TW202410899A - 抗癌組合之化學療法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑之組合，其中該式(I)化合物及該抗癌劑如本說明書中所描述。
Description
本發明係關於用於治療癌症，諸如胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌之特定抗癌化合物之組合，及包含其之醫藥組合物以及套組。
KRAS(基爾斯滕大鼠肉瘤病毒(Kirsten rat sarcoma virus))係提供用於產生蛋白質之指令之基因，該蛋白質稱為K-Ras且係RAS/MAPK路徑之一部分。該蛋白質將來自細胞外部之信號轉送至細胞之核。此等信號指示細胞生長及***(增殖)或成熟且採用特定功能(分化)。
KRAS突變已涉及各種惡性病，包括癌症，諸如肺腺癌、黏液腺瘤、胰臟之導管癌及大腸直腸癌。
大腸直腸癌為具有高發病率及死亡率之癌症，全世界每年報導約1.4百萬新病例(世界癌症報告(World Cancer Report)2014)。用於治療大腸直腸癌之最有效方式為手術，而化學療法、放射療法及類似者近年來已取得顯著進展。主要在歐洲及美國中進行之大規模臨床試驗已揭示，組合若干類型之抗癌劑的組合化學療法對於大腸直腸癌奏效且有助於腫瘤消退及延長預後(J.Clin.Oncol.,22，第229-237頁，2004)。除了化學療法，分子目標藥物，諸如抗VEGF(血管內
皮生長因子)抗體或抗EGFR(表皮生長因子受體)抗體用作與化學療法組合之首選藥物。關於EGFR抗體藥物，顯而易見的是RAS基因中之突變為作用之陰性預測因子(Cancer Res.，66，第3992-3995頁，2006)，且在大腸直腸癌中，EGFR抗體藥物在當前情況下僅適用於具有野生型RAS基因之患者。
另外，由於肺癌所致之死亡數目佔所有癌症所致死亡之19%，其為最高值，且全世界每年報導約1.8百萬新患者(世界癌症報告2014)。特定言之，據報導非小細胞肺癌(NSCLC)患者佔彼等肺癌患者之80%至85%(American Cancer Society,Cancer Facts and Figures,2016)。考慮手術療法直至某一階段，但在該階段之後很少採用手術，且化學療法或放射療法隨後變成主要療法。基於細胞形態學，腺癌及鱗狀細胞癌歸類為最典型類型之NSCLC。此等腫瘤遵循類似臨床病程，但腺癌之特徵在於定位在肺周邊。
主要包括胰管腺癌之胰臟癌為具有極差預後之五年存活率為10%或更少的癌症(CA Cancer J.Clin.,2016,66，第7-30頁)，且全世界每年報導約340,000新病例(GLOBOCAN 2012)。用於治療胰臟癌之最有效療法為手術。然而，因為早期偵測較困難，所以癌症通常已轉移，且癌症通常不可手術。若不可手術，則採用化學療法或放射療法，但存活率並非如此良好。現今，FOLFIRINOX療法(三種化學療法劑5-FU、伊立替康及奧沙利鉑加左亞葉酸鹽(levofolinate)之多藥物治療)用作胰臟癌之標準療法。然而，由於強毒性，個體患者必須謹慎選擇，例如療法僅施用於ECOG體能狀態為1或更小之患者(J.Clin.Oncol.,2018,36，第2545-2556頁)。作為分子目標藥物，表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑埃羅替尼(Erlotinib)已批准用於與吉西他濱之組合療法。然而，相較於單獨的吉西他濱，總存活期之延長僅為約兩週且未實現令人滿意的治療效果。
RAS蛋白為由188至189個胺基酸構成的約21kDa之低分子量三磷酸鳥苷(GTP)結合蛋白，且包括由三種基因KRAS基因、NRAS基因及HRAS基因產生的四種主要類型之蛋白質(KRAS(KRAS 4A及KRAS 4B)、NRAS及HRAS)。RAS蛋白劃分為活性GTP結合型及非活性GDP結合型。由於例如針對膜受體(諸如EGFR)之配位體刺激，RAS蛋白藉由用GTP置換二磷酸鳥苷(GDP)而活化。活性RAS結合至多達二十種之效應蛋白(諸如RAF、PI3K及RALGDS)以活化下游信號級聯。在另一方面，由於固有GTP水解(GTP酶)活性，活性RAS藉由用GDP置換GTP而轉化成非活性類型。GTP酶活性藉由GTP酶活化蛋白(GAP)增強。如自以上陳述可見，RAS在EGFR或類似物之胞內信號轉導路徑中具有「分子開關」之重要功能，且在細胞生長、增殖、血管生成及類似過程中發揮關鍵作用(Nature Rev.Cancer,2011,11，第761-774頁，Nature Rev.Drug Discov.,2014,13，第828-851頁，Nature Rev.Drug Discov.,2016,15，第771-785頁)。
由於RAS作為GTP酶之功能低下或對GAP之低反應性，藉由RAS基因之自發突變取代胺基酸產生恆定活化狀態，且隨後向下游連續傳送信號。過度信號傳導可引起癌發生或癌症生長加速。
舉例而言，已發現胰管腺癌在胰臟上皮內瘤形成(PanIN)中出現較弱異形階段及後續的高度異形階段，且已在PanIN之初始階段中辨識到KRAS基因之突變。隨後，在腫瘤抑制基因INK4A、p53及SMAD4中出現異常，從而導致惡性腫瘤(Nature Rev.Cancer,2010,10，第683-695頁)。此外，在90%或更多之胰管腺癌病例中，在KRAS基因中見到突變，且其中大多數為位於KRAS外
顯子2中之密碼子12中之自發性點突變(Cancer Cell 2017,32，第185-203頁)。如自以上陳述中可見，KRAS在癌發生過程及胰臟癌進展中發揮關鍵作用。
作為KRAS基因之突變，KRAS G12C突變、KRAS G12D突變及類似者為已知的。G12C突變型KRAS通常出現在非小細胞肺癌中，但在胰臟癌中存在極少百分比(Cancer Cell 2014,25，第272-281頁)，且需要針對另一KRAS突變之治療劑。在約34%之胰臟癌病例中見到G12D突變型KRAS，且據報導此比率在KRAS突變中為最高的(Nat.Rev.Cancer,2018,18，第767-777頁)。
WO 2016/049565、WO 2016/049568及WO 2017/172979揭示某些KRAS抑制劑且表明該等試劑適用於在KRAS之密碼子12中具有突變之癌症。G12D突變為此類突變中之一者，但未描述對G12D突變型KRAS癌症之任何作用。
近年來，作為用於誘導目標蛋白之降解的技術，發現共同稱為PROTAC(蛋白質水解靶向嵌合體)或SNIPER(特異性及非遺傳性IAP依賴性蛋白質清除劑)之雙官能性化合物且預期為一種新穎的藥物研發模式技術(Drug.Discov.Today Technol.,2019,31，第15-27頁)。此類雙官能化合物促進在細胞中形成目標蛋白與E3連接酶之複合物，且目標蛋白之降解藉由使用泛素-蛋白酶體系統誘導。泛素-蛋白酶體系統為細胞間蛋白質降解機制之一。稱為E3連接酶之蛋白質鑑別待降解以將蛋白質轉化至泛蛋白中之蛋白質，藉此促進藉由蛋白酶體降解。
六百(600)或更多個E3連接酶存在於生物體中，且大致劃分為四種類型之HECT-域E3、U-盒E3、單體環E3及多次單元E3。用作雙官能性降解誘導劑之E3連接酶(其稱為PROTAC、SNIPER或類似物)當前有限，且其典型
實例包括Von Hippel-Lindau(VHL)、celebron(CRBN)、細胞凋亡蛋白之抑制劑(IAP)及小鼠雙微體2同源物(MDM2)。特定言之，VHL報導於WO 2013/106643中且CRBN報導於WO 2015/160845中。
雙官能性化合物為其中目標蛋白之配位體及E3連接酶之配位體經由連接子結合的化合物，且已報導一些用於降解KRAS蛋白之雙官能性化合物(Cell.Chem.Biol.,2020,27，第19-31頁，ACS Cent.Sci.,2020,6，第1367-1375頁，US 2018/0015087,WO 2019/195609,WO 2020/018788)。
目前出人意料地發現，如本文所定義之式(I)化合物與如本文所定義之某些額外抗癌劑之組合代表用於治療癌症之有前景的策略。
以不受理論約束為前提，咸信如本文所定義之式(I)化合物為雙官能化合物，且其對G12D突變型KRAS蛋白及G12D突變型KRAS抑制活性具有降解誘導作用，且可與抗癌劑一起用於治療癌症。特定言之，咸信式(I)化合物與抗癌劑之組合在治療癌症中引起強效協同作用，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
因此，在本發明之一第一範疇中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療癌症，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥，其中式(I)化合物係選自由以下組成之群：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-
7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-
1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-
唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
本發明之第二範疇為根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症，其中該治療進一步包含投予抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
本發明之替代性第二範疇為用於治療癌症的抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥，其中該治療進一步包含投予根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之第三範疇為醫藥組合物，其包含根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽以及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
本發明之第四範疇為用於治療癌症之醫藥組合物，其包含根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽以及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
本發明之第五範疇為一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量的抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
本發明之第六範疇為根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
本發明之第七範疇為一種組分套組(kit-of-parts)，其包含：
(A)包含以下之醫藥組合物：根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及
(B)包含以下之醫藥組合物：抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥，
該等組分(A)及(B)各自以適用於與另一組分結合投予之形式提供，
該組分套組用於治療癌症。
本發明之第八範疇為根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療癌症，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
除非另外指示，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與本發明所涉及領域中一般熟習此項技術者通常所理解之含義相同之含義。
除非上下文另有指示，否則本發明之給定範疇、實施例、特徵或參數之偏好及選項應視為已與本發明之所有其他範疇、特徵及參數的任何及所有偏好及選項組合地加以揭示。
本文中採用字詞「約」的地方(例如，在活性成分之劑量的上下文中)，應瞭解此類變數為大致的且因此可與本文所指定的數目相差±10%，例如±5%且較佳±2%(例如，±1%)。
熟習此項技術者應理解，對特定病狀之「治療(治療)」(及類似地「治療(treating)」)之提及在醫學領域中採用其標準含義。特定言之，該等術語可指實現降低與病狀相關之一種或多種臨床症狀之嚴重程度或延長將治療之患者之壽命。
如本文所使用，對患者之提及將係指經治療之活個體，包括哺乳動物(例如人類)患者。在本發明之相關範疇(例如，本發明之第一、第二、第四、第五、第六及第八範疇)的特定實施例中，治療係在哺乳動物(例如，人類)中。
如本文所使用，術語治療有效量將係指對所治療之患者賦予治療作用之化合物的量。效果可為客觀的(亦即，可藉由某種測試或標記量測)或主觀的(亦即，個體給出效果之指示及/或感覺到效果)。舉例而言，關於形成為一種或多種實體腫瘤之癌症，該治療作用可觀測為彼等腫瘤中之一或多者之體積減小。
為避免疑問，如本文所描述之式(I)化合物及抗癌劑可以以之形式存在之形式存在，且因此本發明之範疇包括其所有非晶形、結晶及部分結晶形式，且亦可以油狀物之形式存在。當此類化合物以結晶及部分結晶形式存在時，此類形式可包括水合物及溶劑合物，其包括於本發明之範疇中。化合物亦可存在於溶液中。
供使用之化合物
如本文所描述，在本發明之一第一範疇中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療癌症，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥，其中式(I)化合物係選自由以下組成之群：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]
苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-
唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
在本發明之在第二範疇中，提供根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症，其中該治療進一步包含投予抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
在本發明之一替代性第二範疇中，提供用於治療癌症的抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥，其中該治療進一步包含投予根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物
如本文中所提及之式(I)化合物為選自由以下組成之群的化合物：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]
苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-
唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
為避免疑問，式(I)化合物之結構對應於實例1至8中提供之結構。
在一實施例中，式(I)化合物為(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
在一實施例中，式(I)化合物為(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺。
在一實施例中，式(I)化合物為(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
在一實施例中，式(I)化合物為(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
在一實施例中，式(I)化合物為(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
在一實施例中，式(I)化合物為(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
在一實施例中，式(I)化合物為(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
在一實施例中，式(I)化合物為(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-
唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
在特定實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-
基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲
基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-
唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
在某些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-
基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，及
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-
唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
式(I)化合物及抗癌劑視取代基之類型而定可具有互變異構物或幾何異構物。在本說明書中，式(I)化合物及抗癌劑有時可僅描述為異構物中之一者，但本發明包括除所描述之一種以外對互變異構物或幾何異構物，且包括經分離之異構物或其混合物。
式(I)化合物可具有一個或多個不對稱碳原子，且因此可以其特定鏡像異構物及非鏡像異構物之形式存在。本發明包括式(I)化合物之經分離鏡像異構物及非鏡像異構物或其混合物。
具有一個或多個不對稱碳原子之對掌性化合物之鏡像異構物可基於此項技術中已知之方法(例如，使用Cahn-Ingold-Prelog優先規則)相對於各對掌性點以「(R)」及「(S)」標記給出。
在某些實施例中，對式(I)化合物之特定立體異構物的參考可指在基本上不存在其他立體異構物(亦即，立體異構物在一個或多個相關對掌性點處具有不同組態)的情況下所存在的特定立體異構物(例如，所指示之特定鏡像異構物或非鏡像異構物)。
在此類情況下，呈相關組態之化合物可視需要以至少60%(諸如至少70%、80%、90%、95%或98%，或特定言之至少99%，例如至少99.9%)之鏡像異構物過量(e.e.)或非鏡像異構物過量(d.e.)存在。
式(I)化合物可具有軸向對掌性，其可指具有一個或多個軸之化合物，取代基集合圍繞該等軸保持在不與其鏡像重疊之空間排列中。為避免疑問，此類化合物之所有軸向排列均在本發明之範疇內。
軸向對掌性化合物之鏡像異構物可基於此項技術中已知之方法(例如，使用Cahn-Ingold-Prelog優先規則，其中附加規則為兩個「接近的」取代基具有比遠取代基更高的優先級)以「M」及「P」標記給出。
在某些實施例中，對式(I)化合物之特定軸向立體異構物的參考可指在基本上不存在對應相反立體異構物(例如，具有P-對掌性之異構物)的情況下所存在的特定立體異構物(例如，具有M-軸向對掌性之異構物)。
在此類情況下，相對於其他軸向立體異構物(例如，相對於P-軸向對掌性異構物)，式(I)化合物軸向立體異構物(例如，M-軸向異構物)之純度為至少70%(例如，至少80%、90%、95%或99%)。
為避免疑問，在限定位置處具有特定立體化學(例如，軸向對掌性)之化合物亦可在一個或多個其他位置處具有立體化學，且因此可以關於彼等位置處之立體化學的鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物的形式存在。
此外，本發明包括由式(I)表示之化合物及抗癌劑的醫藥學上可接受之前藥(其可稱為前驅物)。醫藥學上可接受之前藥將包括具有可藉由溶劑分解或在生理條件下轉化成胺基、羥基、羧基或類似基團之基團的化合物。可用於形成前藥之基團的實例包括以下中描述之基團：Prog.Med.,1985,5，第2157-2161頁或「Iyakuhin no Kaihatsu(development of pharmaceuticals)」，第7卷，Bunshi-sekkei(molecular design),Hirokawa Shoten,1990，第163-198頁。前藥包括酯及胺基甲酸酯衍生物或諸如結合物之衍生物(例如，白蛋白結合型紫杉醇之結合物)。
前藥可稱為活性化合物(亦即，式(I)化合物及抗癌劑)之前驅物，其可指經代謝以在活體內形成活性化合物之化合物。
醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。此類鹽可藉由習知方式形成，例如藉由使本發明調配物中所包含之化合物的游離酸或游離鹼形式與一種或多種適當酸或鹼之等效物視情況在溶劑中或在該鹽不可溶之介質中反應，隨後使用標準技術(例如藉由在減壓下旋轉蒸發、藉由冷凍乾燥或藉由過濾)移除該溶劑或該介質。鹽亦可藉由例如使用適合之離子交換樹脂交換本發明調配物中所包含之呈鹽形式之化合物的相對離子與另一相對離子來製備。
例示性鹽包括P.Heinrich Stahl,Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use,Wiley-VCH,2008中所示之鹽。特定實例包括與無機酸之酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；或與有機酸之酸加成鹽，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順
丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸或麩胺酸；與無機金屬之鹽，諸如鈉、鉀、鎂、鈣或鋁；與有機鹼之鹽，諸如甲胺、乙胺或乙醇胺；與各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽，諸如乙醯白胺酸、離胺酸及鳥胺酸；以及銨鹽。
在一實施例中，式(I)化合物及/或抗癌劑的醫藥學上可接受之鹽為鹽酸(HCl)鹽。
此外，本發明亦包括式(I)化合物及抗癌劑之多種水合物、溶劑合物、晶體多晶型物質及非晶形固體形式，以及其鹽。另外，本發明亦包括用各種放射性或非放射性同位素標記之化合物。「非晶形固體形式」包括在粉末X射線繞射(XRD)圖案中未展示峰之形式及具有低結晶度之形式兩者。
抗癌劑
如本文所描述，抗癌劑係選自包含以下之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物及氟嘧啶化合物，及其前藥。
術語「紫杉烷」係指一類二萜化合物，其首先源自天然來源，諸如紅豆杉屬之植物，但一些係經人工合成。紫杉烷之特徵在於紫杉烯核心。如本文中所使用，紫杉烷包括紫杉醇、多西他賽、卡巴利他索(cabazitaxel)及巴卡丁III。
在一個實施例中，抗癌劑為紫杉烷。在一特定實施例中，紫杉烷為紫杉醇。
紫杉醇係指具有名稱苯甲酸[(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4,12-二乙醯基氧基-15-[(2R,3S)-3-苯甲醯胺基-2-羥基-3-苯基丙醯基]氧基-1,9-二
羥基-10,14,17,17-四甲基-11-側氧基-6-氧雜四環[11.3.1.03,10.04,7]十七-13-烯-2-基]酯及以下結構的化合物：
在一特定實施例中，紫杉烷為多西他賽。
多西他賽係指具有名稱苯甲酸[(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-乙醯氧基-1,9,12-三羥基-15-[(2R,3S)-2-羥基-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]-3-苯基丙醯基]氧基-10,14,17,17-四甲基-11-側氧基-6-氧雜四環[11.3.1.03,10.04,7]十七-13-烯-2-基]酯及以下結構的化合物：
核苷為諸如DNA及RNA之核酸之結構性次單元，且由核鹼基(亦稱為含氮鹼)及五碳糖(核糖或2'-去氧核糖)組成。
「含氟核苷」係指一類化學治療劑。如本文中所使用，「含氟核苷」包括其中核苷上之氫取代基中之至少一者已經一個或多個氟取代基置換的核苷。「含氟核苷」包括吉西他濱及氟達拉濱(fludarabine)。
在一個實施例中，抗癌劑為含氟核苷。在特定實施例中，含氟核
苷含有核苷之糖單元上之至少一個氟取代基。
在特定實施例中，含氟核苷為吉西他濱。
吉西他濱係指具有名稱4-胺基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-2-基]嘧啶-2-酮及以下結構的化合物：
如本文中所使用，「鉑化合物」係指基於鉑之化學治療劑。「鉑化合物」為鉑之配位複合物，諸如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)及賽特鉑(satraplatin)。
在一個實施例中，抗癌劑為鉑化合物。在特定實施例中，鉑化合物為奧沙利鉑。
奧沙利鉑係指具有名稱[(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺](乙二酸-O,O')鉑(II)及以下結構的化合物：
喜樹鹼類似物係指在結構上與喜樹鹼相關之化合物，諸如伊立替康、胺基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼(盧比替康(rubitecan))、吉馬替康(gimatecan)、拓樸替康(topotecan)、司拉替康(silatecan)、可司替康(cositecan)、依沙替康(exatecan)、勒托替康(lurtotecan)及貝洛替康(belotecan)。術語「喜樹鹼類似物」可包括包含以下子結構之化合物：
在一個實施例中，抗癌劑為喜樹鹼類似物。在一特定實施例中，喜樹鹼類似物為伊立替康。
伊立替康係指具有名稱[(19S)-10,19-二乙基-19-羥基-14,18-二側氧基-17-氧雜-3,13-二氮雜環戊并[11.8.0.02,11.04,9.015,20]二十一碳-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-庚烯-7-基]4-哌啶-1-基哌啶-1-甲酸酯及以下結構之化合物：
「氟嘧啶」化合物係指經至少一個氟取代基取代之嘧啶，且包括卡培他濱、氟尿苷及氟尿嘧啶(5-FU)。熟習此項技術者將理解卡培他濱為5-FU之前藥。
在一個實施例中，抗癌劑為氟嘧啶化合物。在一特定實施例中，氟嘧啶化合物為5-氟尿嘧啶，亦稱為5-FU。
術語「5-氟尿嘧啶」及「5-FU」係指具有名稱5-氟-1H-嘧啶-2,4-二酮及以下結構的化合物：
癌症
如本文中所使用，以下術語可理解為具有如所指示之含義。
「G12D突變」表示其中對應於野生型蛋白質中之密碼子12之胺基酸殘基自甘胺酸轉變成天冬胺酸的突變。
「G12D突變型KRAS」表示具有「G12D突變」之KRAS。
「G12D突變型KRAS陽性癌症」為G12D突變型KRAS-陽性癌症，且例如為其中發生KRAS G12D突變之癌症及具有G12D突變型KRAS之高陽性率的癌症。
「胰臟癌」為胰臟中產生之惡性腫瘤。其實例包括胰管癌瘤及胰管腺癌。在一實施例中，「胰臟癌」為胰管癌瘤，且在一實施例中，「胰臟癌」為胰管腺癌。
「大腸直腸癌」為大腸中產生之惡性腫瘤。
「肺癌」為肺中產生之惡性腫瘤。
在一個實施例中，癌症為轉移性、局部晚期、復發性及/或難治性癌症。
在某一實施例中，癌症為關於相關病狀先前未治療之患者(亦即，針對病狀無先前治療醫療史)之癌症，該患者(或特定言之，相關癌症)可稱為未治療。
在又一實施例中，癌症為針對相關病狀已接受治療(亦即，不同治療，除本發明之第一範疇中所定義以外的治療)且未對該治療作出反應或未恰當反應之患者的癌症。
在一個實施例中，癌症定義為難以治療(亦即，耐治療性癌症，為對其他醫學治療不反應或不恰當回應的癌症，該等其他醫學治療將指除本發明之第一範疇中所定義之彼等以外的醫學治療)。難治性癌症可自醫學治療開始呈
現對治療之抗性，或癌細胞可在先前醫學治療之療程期間獲得抗性。
在一特定實施例中，癌症相對於用不存在如本發明之第一範疇中所定義之組合的式(I)化合物之療法為難治性癌症(亦即，其中先前療法包括式(I)化合物，但其中該治療不包含用選自紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物及氟嘧啶化合物之抗癌劑治療)。
在一實施例中，癌症為胰臟癌。在特定實施例中，胰臟癌為胰管癌瘤或胰管腺癌。
在一實施例中，癌症為大腸直腸癌。在特定實施例中，大腸直腸癌症為大腸癌或直腸癌。
在一實施例中，癌症為肺癌。在一特定實施例中，肺癌為小細胞肺癌或非小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症為G12D突變型KRAS陽性癌症。
在一特定實施例中，G12D突變型KRAS陽性癌症為G12D突變型KRAS陽性胰臟癌。在一替代實施例中，G12D突變型KRAS陽性癌症為G12D突變型KRAS陽性大腸直腸癌。在一替代實施例中，G12D突變型KRAS陽性癌症為G12D突變型KRAS陽性肺癌。
根據本發明之第二範疇為用於治療癌症的抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥，其中該治療進一步包含投予根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
為避免疑問，本發明之第二範疇可具有本文關於本發明之第一範疇所描述之特定特徵及實施例中之任一者，包括其所有組合。
醫藥組合物
根據本發明之第三範疇，提供一種醫藥組合物，其包含根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽以及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物其及前藥。
為避免疑問，本發明之第三範疇之醫藥組合物可具有本文關於本發明之其他(例如，第一及第二)範疇所描述之特定特徵及實施例中之任一者，包括其所有組合。
適合之醫藥組合物可為可商購的或以其他方式描述於文獻(參見例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Printing Company，Easton，Pennsylvania(1995)及Martindale-The Complete Drug Reference(第35版)及本文中提及之文獻)中，該等文獻之全部相關揭示內容以引用的方式併入本文中。否則，適合組合物之製備，且特定言之包括式(I)化合物及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合製劑可藉由熟習此項技術者使用常規技術來達成。
提及醫藥學上可接受之賦形劑可理解為包括如熟習此項技術者已知的醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及/或佐劑。
在特定實施例中，醫藥組合物可根據如本文所描述之投予模式中之一或多者投予。
為避免疑問，如本文所描述之醫藥組合物可包含如本文所描述之式(I)化合物及/或抗癌劑的一個或多個劑量，或可包含此等組分之部分劑量(在此
情況下，可在如本文所描述之治療過程中投予多個此類組合物)。
為避免疑問，如本文所描述之醫藥組合物亦可稱為醫藥調配物。
根據本發明之第四範疇，提供一種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽以及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
為避免疑問，本發明之第四範疇之醫藥組合物可具有本文關於本發明之其他(例如，第一至第三)範疇所描述之特定特徵及實施例中之任一者，包括其所有組合。
投予
如本文中所使用，提及涉及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽(均如本發明之第一範疇中所定義)的方法及治療，吾等包括依序、分開或同時投予式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽(包括包含各對應組分之醫藥組合物)，作為針對相關疾病或病症之治療的醫學干預之部分。
因此，在某些實施例中，相比於在相同治療過程中在不存在其他組分的情況下單獨(視情況重複)投予包含式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽的調配物或包含抗癌劑(如本發明之第一範疇中所定義)或醫藥學上可接受之鹽的調配物時，一起或在時間上充分接近地(視情況重複)投予兩種活性成分(亦即，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽)以在治療相關病狀之療程中實現對於患者而言更高的有益作用。判定組合是否提供關於
治療特定癌症及在該療程中之較大有益作用可由熟習此項技術者常規地達成。
在其他實施例中，兩種化合物或組合物係在投予另一組分之前、之後及/或同時(視情況重複)投予。當用於此上下文中時，術語「同時投予(administered simultaneously)」及「同時投予(administered at the same time as)」包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑(如本發明之第一範疇中所定義)或其醫藥學上可接受之鹽之個別劑量係在彼此2小時內(例如，在60分鐘、45分鐘、30分鐘、20分鐘或10分鐘內)投予。
在某些實施例中，兩種化合物或組合物係依序(視情況重複)投予。當用於此上下文中時，術語「依序投予」包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑(如本發明之第一範疇中所定義)或其醫藥學上可接受之鹽的個別劑量係以彼此之2小時及7天(例如，3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、2天、3天、4天、5天或6天)之間的時間間隔投予。
為避免疑問，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)可在投予抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)之前投予。替代地，抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)可在包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)之前投予。
在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)及包含抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)之調配物係依序投予，諸如其中在確定用第一藥物治療有效之後投予第二藥物。用於判定第一藥物之有效性的方法為熟習此項技術者已知的。
熟習此項技術者將理解如本文所定義之化合物及醫藥調配物可藉由與錠劑、丸劑、膠囊、粒劑、散劑、液體或其他藥劑一起經口投予或藉由與關
節內、靜脈內、肌內或其他注射、經黏膜藥劑或吸入劑一起非經腸投予來進行投予。
作為用於經口投予之固體組合物，使用錠劑、散劑、粒劑或其他藥劑。在此類固體組合物中，將一種或兩種或更多種活性成分與至少一種非活性賦形劑混合。組合物可含有非活性添加劑，例如潤滑劑、崩解劑、穩定劑、根據普通方法之溶解助劑。錠劑或丸劑可視需要包覆有糖包衣或可溶於胃或腸道中之膜。
用於經口投予之液體組合物包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酏劑，且含有通常使用之非活性稀釋劑，例如純化水或EtOH(乙醇)。液體組合物可含有除非活性稀釋劑以外的佐劑，諸如增溶劑、濕潤劑或懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑或防腐劑。
用於非經腸投予之注射劑包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液或乳液藥劑。水性溶劑之實例包括注射用蒸餾水或生理食鹽水。非水性溶劑之實例為醇，諸如EtOH。此類組合物可進一步含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑或溶解助劑。此等組合物例如藉由經由細菌保持過濾器過濾、併入殺微生物劑或照射來滅菌。另外，此類組合物可以無菌固體組合物形式產生，在使用之前將其溶解或懸浮於無菌水或注射用無菌溶劑中。
經黏膜藥劑，諸如吸入劑或經鼻藥劑係以固體、液體或半固體形式使用，且可根據常規地已知方法產生。舉例而言，可適當地添加已知賦形劑及另外的pH調節劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑、增稠劑及其類似者。投予可藉由使用用於吸入或吹入之適當裝置來進行。舉例而言，藥劑可以單獨化合物形式或調配之混合物之散劑形式、或以與醫藥學上可接受之載劑組合之溶
液或懸浮液形式使用已知裝置投予，諸如計量及投予吸入裝置、或霧化器。乾粉吸入器或類似物可用於單次投予或多次投予，且可使用乾燥散劑或含散劑之膠囊。替代地，試劑可使用適當的噴射劑，例如適合氣體，諸如氯氟烷烴或二氧化碳以加壓氣溶膠噴霧或類似物之形式使用。
在一個實施例中，如本文所描述之化合物及組合物係經口、關節內、靜脈內、肌內、經黏膜或藉由吸入投予。在一特定實施例中，如本文所描述之化合物及組合物係經靜脈內投予。
在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)係經口、關節內、靜脈內、肌內、經黏膜或藉由吸入，諸如靜脈內投予。
在一個實施例中，抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)係經口、關節內、靜脈內、肌內、經黏膜或藉由吸入，諸如經口或靜脈內投予(藉由所使用之抗癌劑測定)。
在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽經由相同投予途徑(例如，靜脈內)同時或依序投予。
在替代實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽經由不同投予途徑依序投予。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可靜脈內投予且抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽係經口投予。
劑量
熟習此項技術者將能夠使用常規技術及參考關於其之相關文獻(諸如相關市場授權及/或及/或藥物處方集)測定如本文所描述之式(I)化合物及抗
癌劑之適合(亦即，治療有效)劑量。
為避免疑問，本文中提及用途、供使用之化合物、方法、組合、組合物及組分套組應包括本文中以其治療有效量使用之藥劑。
如本文所描述之式(I)化合物及抗癌劑之例示性劑量如下。
在經口投予的情況下，式(I)化合物及/或抗癌劑之日劑量可恰當地為約0.001至100mg/kg體重、較佳0.1至30mg/kg體重、更佳0.1至10mg/kg體重，且劑量一次性給予或分成一天兩次至四次(例如，一天兩次、三次或四次)。
在靜脈內投予的情況下，式(I)化合物及/或抗癌劑之日劑量可恰當地為約0.0001至10mg/kg體重，且一次性給予或分成一天多次(例如，一天兩次、三次或四次)。
另外，經黏膜藥劑之日劑量為約0.001至100mg/kg體重，且一次性給予或分成一天多次(例如，一天兩次、三次或四次)。
熟習此項技術者將理解，使用劑量視個人情況，考慮患者之症狀、年齡、性別及類似者來恰當地決定。
治療方法
根據本發明之第五範疇為一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的本發明之第一範疇的化合物或根據本發明之第一範疇的其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量的抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
為避免疑問，本發明之第五範疇之方法可具有上文針對本發明之其他(例如，第一至第四)範疇所描述之特定特徵及實施例中之任一者，包括其所
有組合。
在製備藥劑中之用途
本發明之第六範疇為根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
為避免疑問，本發明之第六範疇的用途可具有上文針對本發明之其他(例如，第一至第五)範疇所描述的特定特徵及實施例中之任一者，包括其所有組合。
組分套組
根據本發明之第七範疇，提供一種組分套組，其包含：
(A)包含以下之醫藥組合物：根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及
(B)包含以下之醫藥組合物：抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥，
該等組分(A)及(B)各自以適用於與另一組分結合投予之形式提供，
該組分套組用於治療癌症。
如本文中所使用，提及彼此結合投予之組分，吾等包括此類組分作為針對治療如本文所描述之相關疾病或病症的醫學干預之部分經依序、分開或同時投予。
在本發明之一替代性第七範疇中，提供一種組分套組，其包含：
(I)如本發明之第七範疇中所描述之組分(A)或(B)中之一者，及
(II)使用與該兩種組分中之另一者結合使用該組分的說明書，
該組分套組用於治療癌症。
為避免疑問，本發明之第七範疇之組分套組可具有上文針對本發明之其他(例如，第一至第六)範疇所描述的特定特徵及實施例中之任一者，包括其所有組合。
用於治療之用途
在本發明之一第八範疇，提供根據本發明之第一範疇的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療癌症，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
為避免疑問，本發明之第八範疇的用途可具有上文針對本發明之其他(例如，第一至第七)範疇所描述的特定特徵及實施例中之任一者，包括其所有組合。
化合物/組合物之製備
如本文所描述之醫藥組合物、組合產物及套組可根據標準及/或公認醫藥實踐來製備。
因此，在本發明之另一範疇中，提供一種用於製備如本文所描述之醫藥組合物的製程，該製程包含使均如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑與一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合。
在本發明之其他範疇中，提供一種用於製備如上文中所定義之組合產品或組分套組的製程。該製程包含使均如本文所描述之式(I)化合物或其醫
藥學上可接受之鹽及抗癌劑結合。
如本文所使用，對結合之提及將意謂使兩種組分適合於彼此一起投予。
因此，關於製備如上文所定義之組分套組之方法，藉由使兩種組分彼此「結合」，吾等包括組分套組之兩種組分可：
(i)提供為單獨調配物(亦即，彼此獨立)，其隨後結合在一起以在組合療法中彼此結合使用；或
(ii)包裝且一起呈現為用於在組合療法中彼此結合使用之「組合包裝」的各別組分。
如本文所描述之化合物，包括式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及如本文所描述之抗癌劑，可根據熟習此項技術者已熟知之技術，諸如下文中提供之實例中描述及/或公開文獻中關於各此類化合物所提供之彼等技術來製備。
如本文所描述之某些化合物，諸如如本文所描述之抗癌劑及包含其之醫藥組合物可購自熟習此項技術者已知之來源。
式(I)化合物及其鹽可藉由應用各種已知合成方法使用基於其基本結構或取代基類型之特徵來產生。此處，視官能基之類型而定，作為生產技術，有時有效的是在原材料至中間物之過程中用適當保護基(可容易轉化成官能基之基團)取代官能基。保護基之實例包括P.G.M.Wuts及T.W.Greene,「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，第5版，John Wiley & Sons Inc.,2014中描述之保護基且適當選自該等保護基之基團視反應條件而使用。在此類方法中，在引入保護基的情況下進行反應，且隨後視需要移除保護基，藉此可獲得所需化
合物。
另外，式(I)化合物之前藥可藉由在原材料至中間物之過程中引入就以上保護基而言之特定基團或藉由使用獲得之式(I)化合物進一步進行反應來產生。此反應可藉由應用熟習此項技術者已知之方法，諸如常用酯化、醯胺化或脫水來進行。
分離及純化藉由應用常用化學操作，諸如萃取、分步結晶或各種類型之溶離層析法來進行。
各種類型之異構物可藉由選擇適當的原材料化合物產生或可使用異構物之間的生理化學特性差異來分離。舉例而言，光學異構物可藉由外消旋物之通用光學離析方法(例如，用於將外消旋物誘導成具有光活性鹼或酸之非鏡像異構物鹽的分步結晶、使用對掌性管柱或類似物之層析，或類似法)獲得且亦可由適當的光活性原材料化合物產生。
另外，式(I)化合物或其中間物有時具有軸向對掌性且以軸向立體異構物之混合物形式獲得，且各軸向立體異構物可藉由使用常用分離操作，例如十八烷基矽基(ODS)管柱層析或矽膠管柱層析進行分離來分離。
本發明之優勢
如本文所描述之治療可具有以下優勢：其可比如先前技術中已知之針對系統病狀之治療更有效、毒性更小、作用愈久、更有效力、產生的副作用更小及/或治療概況更佳。
以不受理論約束為前提，咸信式(I)化合物對G12D突變型KRAS蛋白具有誘導降解作用及G12D突變型KRAS抑制活性，且可與抗癌劑一起使用以在治療癌症，且特定言之G12D突變型KRAS陽性癌症中協同地作用，該
抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
實例
式(I)化合物之製造方法將在下文基於實例進一步詳細地描述。應注意，本發明不限於以下實例中所描述之化合物。原材料化合物之製造方法亦展示於該等製備實例中。式(I)化合物之製造方法不僅限於下文所描述之特定實例之製造方法，且式(I)化合物亦可藉由該等製造方法之組合或熟習此項技術者顯而易見的方法來產生。
在命名法與如以圖形方式所描繪之化合物結構之間存在不一致的情況下，後者係主要的(除非與可給出之任何實驗細節相矛盾及/或除非自上下文中清楚可見)。
出於便利性之目的，濃度mol/L以M展示。舉例而言，1M氫氧化鈉水溶液意謂1mol/L之氫氧化鈉水溶液。
縮寫
本文中可使用以下縮寫。
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMAc：N,N-二甲基乙醯胺
THF：四氫呋喃
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DOX：1,4-二
烷
DMSO：二甲亞碸
TEA：三乙胺
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
tBuOK：三級丁醇鉀
HATU：3-氧化物六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠
DABCO：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
PdCl2(dppf)．CH2Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)-二氯甲烷加合物
Pd/C：鈀/碳
製備實例
製備實例1
將7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(100g)、DOX(1000mL)及THF(500mL)之混合物用冰浴冷卻，隨後添加DIPEA(240mL)及(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(48g)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且隨後在減壓下濃縮直至溶液之總體積變成約400mL。將混合溶劑(己烷/乙酸乙酯=4/1，1000mL)添加至所得溶液中，且將混合物在室溫下攪拌。過濾沈澱之固體，得到呈固體狀之(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(123g)。
製備實例2
在室溫下在氬氣氛圍下在攪拌下向(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-
基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(30g)、四氫-2H-哌喃-4-醇(15.0mL)、DMF(150mL)、THF(100mL)及DABCO(1.15g)之混合物中添加碳酸銫(50.3g)，將混合物在室溫下攪拌隔夜。將約1kg冰水添加至反應混合物中，且將混合物在室溫下攪拌6小時。將沈澱之固體過濾，用水洗滌且在減壓下乾燥隔夜，得到呈固體狀之(1S,4S)-5-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(32.8g)。
製備實例3
在氬氣流下，在冰浴冷卻下向(1S,4S)-5-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(11.9g)、苯甲醇(2.37g)及THF(40mL)之混合物中添加tBuOK(2.54g)，且將混合物在相同溫度下攪拌1.5小時。將冰水及飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取，且有機層經無水硫酸鎂乾燥。將溶液在減壓下濃縮，且將己烷/乙酸乙酯(6/1)之混合溶劑添加至所得殘餘物中。將混合物攪拌片刻，且將沈澱之固體過濾，且乾燥，得到呈固體狀之(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-7-溴-6-碘-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(11.8g)。
製備實例4
在氬氣氛圍下，將(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-7-溴-6-碘-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.47g)、MeCN(88mL)、DOX(10mL)、水(22mL)、環丙基硼酸(1.27g)、磷酸三鉀(5.67g)及PdCl2(dppf)．CH2Cl2(600mg)之混合物在100℃下攪拌3小時。在使反應混合物冷卻至室溫之後，將溶液在減壓下濃縮。將飽和氯化鈉水溶液添加至所得殘餘物中，且混合物用CHCl3萃取。有機層經無水硫酸鎂乾燥，且將溶液在減壓下濃
縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)來純化，得到呈泡沫樣固體狀之(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-7-溴-6-環丙基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.8g)。
製備實例5
將(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-7-溴-6-環丙基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.15g)、6-氟-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲唑(1.92g)、磷酸三鉀(4.1g)、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.12g)、(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)(0.2g)、DOX(40mL)及水(8mL)之混合物脫氣且在室溫下在攪拌下用氬取代，且隨後，將混合物在100℃在氬氣氛圍下攪拌2.5小時。將水(約150mL)添加至經冷卻至室溫之反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取混合物。在有機層經無水硫酸鎂乾燥之後，藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)來純化，且獲得分別含有以下之溶離份：(1)低極性非鏡像異構混合物(峰-1及峰-2；峰-1及峰-2具有相同的軸向對掌性)及(2)高極性非鏡像異構混合物(峰-3及峰-4；峰-3及峰-4具有相同的軸向對掌性)。在此等溶離份中，收集含有低極性非鏡像異構混合物(峰-1及峰-2，相同軸向對掌性)之溶離份，得到呈泡沫樣固體狀之(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.42g)。另外，收集含有高極性非鏡像異構混合物(峰-3及峰-4，相同軸向對掌性)之溶離份，得到呈泡沫樣固體狀之(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧
雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.37g)。將低極性非鏡像異構混合物用於後續反應。
製備實例6
向在製備實例11中獲得之低極性非鏡像異構混合物(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(10g)之MeOH(200mL)溶液中添加10% Pd/C(50%潤濕，2g)，且將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌2小時。所得反應混合物經由矽藻土墊過濾且用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)來純化，得到呈泡沫樣固體狀之(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羥基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(8.11g)。
製備實例7
在室溫下在攪拌下向(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羥基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(7.48g)、DMF(70mL)及1-(氯甲基)-4-乙炔苯(1.9g)之混合物中添加碳酸銫(6.2g)，且將混合物在60℃在氬氣氛圍下攪拌2小時。向冷卻至室溫之反應混合物中添加冰水及飽和氯化銨水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。隨後，藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)來純化，且過濾所得固體，得到呈泡沫樣固體狀之(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-
4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(8.12g)。
製備實例8
在室溫下向(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(4.24g)、(4R)-1-[(2S)-2-疊氮基-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(2.30g)、抗壞血酸鈉(1.45g)、三級丁醇(35mL)、THF(35mL)及水(35mL)之混合物中添加無水硫酸銅(II)(389mg)，且將混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加乙酸乙酯及水，且分離水層。水層用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)純化，得到呈固體狀之(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.62g)。
製備實例12
在室溫下向(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.97g)之1,2-二氯乙烷(60mL)
溶液中添加氫氧化三甲基錫(IV)(3.35g)，且將混合物在80℃攪拌18小時。在使混合物冷卻至室溫之後，添加鹽酸(1M，60mL)，且用CHCl3/MeOH(9/1)萃取混合物。有機層用1M鹽酸洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)純化，得到呈固體狀之(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-L-脯胺酸(3.26g)。
製備實例13
在冰浴冷卻下向(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-L-脯胺酸(150mg)、3-{4-[(1R)-1-胺基-2-羥乙基]苯基}-1,3-
唑啶-2-酮單鹽酸鹽(60mg)、DIPEA(70μL)及DMF(3mL)之混合物中添加HATU(70mg)，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時。將水、飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯添加至混合物中，且分離水層。水層用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)純化，得到呈固體狀之(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]
庚烷-2-甲酸三級丁酯(173mg)。
製備實例14
在室溫下向N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥乙基]胺基甲酸三級丁酯(5.01g)於DMAc(80mL)中之溶液中添加4-甲基-1,3-噻唑(2.88mL)及乙酸鉀(3.11g)，且將混合物脫氣且用氬氣填充三次。在室溫下添加乙酸鈀(356mg)且將混合物在100℃攪拌16小時。在將混合物冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水，且藉由用矽藻土墊過濾移除不可溶物質。將水添加至濾液中，且用乙酸乙酯萃取混合物三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈固體狀之{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(4.66g)。
製備實例15
在氬氣氛圍下，向N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥乙基]胺基甲酸三級丁酯(4.43g)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(4.67g)、碳酸鉀(3.87g)、DOX(80mL)及水(8mL)之混合物中添加PdCl2(dppf)．CH2Cl2(1.14g)，且將混合物在100℃攪拌16小時。在使混合物冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯，且經由矽藻土墊過濾混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈固體狀之{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}胺基甲酸三級丁酯(3.74g)。
製備實例17
在冰浴冷卻下向{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(4.41g)於CH2Cl2(50mL)及MeOH(50mL)中之溶液中逐滴添加鹽酸
(4M DOX溶液，20mL)，且將混合物在室溫下攪拌6小時。將二***添加至反應混合物中，且將所得固體過濾，用二***洗滌且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之(2R)-2-胺基-2-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙-1-醇n．鹽酸鹽(2.12g)。在減壓下乾燥濃縮濾液，得到呈固體狀之(2R)-2-胺基-2-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙-1-醇n．鹽酸鹽(2.01g)。
製備實例18
在-20至-10℃向{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}胺基甲酸三級丁酯(3.34g)於CH2Cl2(25mL)及MeOH(25mL)中之溶液中添加鹽酸(4M DOX溶液，25.6mL)，且將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈固體狀之(2R)-2-胺基-2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙-1-醇n．鹽酸鹽(3.06g)。
製備實例20
在冰浴冷卻下向(2R)-2-胺基-2-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙-1-醇n．鹽酸鹽(2.12g)、(4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基-L-脯胺酸(1.76g)及DMF(22mL)之混合物中添加添加DIPEA(4.7mL)，且隨後在冰浴冷卻下逐滴添加HATU(3.02g)以維持內部溫度低於5℃。將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時且在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻下，添加水(120mL)、飽和氯化鈉水溶液(50ml)及乙酸乙酯，且用乙酸乙酯萃取水層三次，且隨後用乙酸乙酯/異丙醇(9/1)萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)純化，得到呈油狀物之(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.09g)。
製備實例21
在冰浴冷卻下向(2R)-2-胺基-2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙-1-醇n．鹽酸鹽(3.43g)、(4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基-L-脯胺酸(2.81g)及DMF(40mL)之混合物中添加DIPEA(7.8mL)，且隨後在冰浴冷卻下逐滴添加HATU(4.5g)。將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時且在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻下，添加水、飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯，且用乙酸乙酯萃取水層，且隨後用乙酸乙酯/異丙醇(9/1)萃取。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)純化，得到呈油狀物之(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(5.01g)。
製備實例23
在冰浴冷卻下向(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.09g)於CH2Cl2(18mL)及MeOH(18mL)中之溶液中添加鹽酸(4M DOX溶液，17mL)，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時、在室溫下攪拌5小時。將反應混合物濃縮且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n．鹽酸鹽(2.92g)。
製備實例24
在-20至-10℃向(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(5.01g)於CH2Cl2(35mL)及MeOH(30mL)中之溶液中添加鹽酸(4M DOX溶液，28mL)，且將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈固體狀之(4R)-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基
-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺n．鹽酸鹽(4.71g)。
製備實例26
向(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n．鹽酸鹽(3.81g)、N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸(2.16g)及DMF(45mL)之混合物中添加DIPEA(6.2mL)，隨後在冰浴冷卻下逐滴添加HATU(3.61g)。將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時且在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻下，添加水、飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯，且用乙酸乙酯萃取水層，隨後用乙酸乙酯/異丙醇(9/1)萃取。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)純化，得到呈固體狀之N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(4.43g)。
製備實例29
在-20至-15℃向N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(4.43g)於CH2Cl2(35mL)及MeOH(35mL)中之溶液中添加鹽酸(4M DOX溶液，20mL)，且將混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈固體狀之L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n．鹽酸鹽(4.21g)。
製備實例33
在冰浴冷卻下歷經10分鐘或更長時間向L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n．鹽酸鹽(1.71g)、TEA(3.2mL)、THF(20mL)及MeCN(20mL)之混合物中逐滴添加2-疊氮基-1,3-二甲
基咪唑鎓六氟磷酸鹽(1.06g)之MeCN(5mL)溶液，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌5小時。添加水、飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯，且分離水層。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)純化，得到呈固體狀之(4R)-1-[(2S)-2-疊氮基-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(1.07g)。
製備實例37
將N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥乙基]胺基甲酸三級丁酯(2.04g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼戊烷(2.05g)、乙酸鉀(1.91g)、DOX(40mL)及雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(460mg)之混合物在氬氣氛圍下在100℃攪拌隔夜。經冷卻至室溫之反應溶液用乙酸乙酯稀釋，且經由矽藻土墊過濾混合物。濾液用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈油狀物之{(1R)-2-羥基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(3.21g)。
製備實例38
在氬氣氛圍下，在室溫下向{(1R)-2-羥基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(3.21g)、5-溴-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(2.6g)、磷酸三鉀(3.8g)、二環己基(2',6'-二甲氧基二苯基-2-基)膦(730mg)、DOX(30mL)及水(6mL)之混合物中添加乙酸鈀(II)(200mg)，且將混合物在100℃攪拌3小時。在使混合物冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯，且用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物。在有機層經無水硫酸鎂乾燥之後，藉由過濾移除不可溶物質，且在
減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)來純化，得到呈固體狀之5-(4-{(1R)-1-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-羥基乙基}苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(1.48g)。
製備實例39
在氮氣氛下，在冰浴冷卻下向5-(4-{(1R)-1-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-羥基乙基}苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(1.01g)之CH2Cl2(20mL)溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液，11mL)，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時。在冰浴冷卻下，反應物用MeOH淬滅，且添加10%酒石酸鈉鉀水溶液(60mL)及CHCl3，且將混合物攪拌隔夜。將混合物分成各層，水層用CHCl3萃取，且有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH(10mL)中，且在冰浴冷卻下添加硼氫化鈉(350mg)。將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時。添加水且用CHCl3萃取混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)純化，得到呈固體狀之[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]胺基甲酸三級丁酯(588mg)。
製備實例41
向N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥乙基]胺基甲酸三級丁酯(1g)、2,2-二甲氧基丙烷(3.3mL)及丙酮(15mL)之混合物中添加三氟化硼-二***複合物(26μL)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。將TEA(66μL)添加至混合物中，且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈固體狀之(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-
唑啶-3-甲酸三級丁酯(1.09g)。
製備實例42
在室溫下向(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-
唑啶-3-甲酸三級丁酯(300mg)及1,3-
唑啶-2-酮(183mg)之DOX(1.69mL)溶液中添加碘化銅(I)(32mg)、外消旋-(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(20μL)及碳酸鉀(290mg)。在微波照射下，將混合物在140℃攪拌2小時且在150℃攪拌1小時。添加乙酸乙酯及水，且經由矽藻土墊過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈固體狀之(4R)-2,2-二甲基-4-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]-1,3-
唑啶-3-甲酸三級丁酯(120mg)。
製備實例48
在冰浴冷卻下在攪拌下向(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-2-(乙基硫基)-7-[6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(350mg)及CH2Cl2(7mL)之混合物中添加間氯過苯甲酸(約30%含水量，100mg)。將反應混合物在冰浴冷卻下攪拌1.5小時，且用CH2Cl2稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液，得到亞碸。將所得亞碸與(S)-2-甲氧基丙醇(45mg)及THF(4mL)混合。在冰甲醇浴冷卻下向混合物中添加KOtBu(80mg)，且將混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。將冰水及氯化銨水溶液添加至反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取產物兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)來純化，得到呈泡沫樣固體狀之(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑-4-基]-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二
環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(280mg)。
製備實例51
將MeOH(3mL)添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑-4-基]-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(211mg)中且在室溫下在攪拌下添加4-甲基苯-1-磺酸單水合物(48mg)。隨後，將混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。將冰及飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，且用乙酸乙酯萃取混合物兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)來純化，得到呈固體狀之低極性非鏡像異構物(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(單軸向立體異構物，87mg)及呈固體狀之高極性非鏡像異構物(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(單軸向立體異構物，59mg)。將低極性非鏡像異構物用於後續反應。
製備實例52
在室溫下向(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(80mg)於t-BuOH(0.7mL)、THF(0.7mL)、水(0.7mL)中之溶液中添加(4R)-1-[(2S)-2-疊氮基-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(53mg)、抗壞血酸鈉(33mg)及CuI(12
mg)，且將混合物在50℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加EDTA二鈉鹽於水中之溶液。混合物用CH2Cl2萃取三次，且有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，CHCl3/MeOH)純化，得到呈泡沫樣固體狀之(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(102mg)。
製備實例57
在室溫下向4-溴-6-氟-1H-吲唑(235g)、TEA(183mL)及CH2Cl2(1880mL)之混合物中添加1,1',1"-(氯甲烷三基)三苯(335g)。且將混合物在25℃攪拌16小時。將反應混合物傾入冰水(1.5L)中，且分離有機層及水層。用CH2Cl2(400mL)萃取水層三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。隨後，藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。將石油醚(550mL)添加至所得殘餘物中以用於研磨(0℃，2小時)，且隨後藉由過濾收集及在減壓下乾燥獲得呈固體狀之4-溴-6-氟-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(508.98g)。
製備實例58
在-78℃在氮氣氛下向4-溴-6-氟-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(100g)及2-甲基四氫呋喃(1000mL)之混合物中添加二異丙胺鋰(2M THF溶液，214.28mL)，且將混合物在-78℃攪拌2.5小時。在-78℃添加碘甲烷(26.68mL)，且將混合物在25℃攪拌2.5小時。添加水(2000mL)以淬滅反應物，且用乙酸乙酯(800mL)萃取混合物兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。隨後，藉由過濾移除不可溶物質，且
在減壓下濃縮濾液。將乙酸乙酯(50mL)/石油醚(50mL)添加至所得殘餘物中以用於研磨，且隨後藉由過濾及在減壓下乾燥獲得呈固體狀之4-溴-6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(81g)。
製備實例59
在室溫下在氮氣氛下向4-溴-6-氟-5-甲基-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(100g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼戊烷(61.42g)、三苯膦(10.57g)、乙酸鉀(59.34g)及DOX(1000mL)之混合物中添加乙酸鈀(4.52g)。將反應混合物脫氣且每次用氮氣填充三次之後，將混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌12小時在冷卻至環境溫度之後，添加水(1500mL)，且用乙酸乙酯(900mL)萃取混合物三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且隨後藉由過濾移除不可溶材料。將活化碳(50g)添加至所得溶液中，且將溶液在20℃攪拌1小時且過濾，同時用乙酸乙酯(50ml)洗滌三次。濃縮濾液。將甲醇(200mL)添加至所得殘餘物中以用於研磨，且將所得固體過濾且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之6-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三苯基甲基)-2H-吲唑(110g)。
製備實例60
在氬氣氛圍下，將雙(三-三級丁基膦)鈀(0)(18mg)添加至4-甲基-1,3-
唑-5-甲酸(178mg)、氯化四正丁銨(195mg)、(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-
唑啶-3-甲酸三級丁酯(250mg)、碳酸銫(344mg)及DMF(2.5mL)之混合物中，且將混合物在170℃在微波照射下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫且隨後用乙酸乙酯稀釋，且藉由經由矽藻土墊進行過濾移除不可溶物質。濾液用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)來純化，得到呈固體狀之(4R)-
2,2-二甲基-4-[4-(4-甲基-1,3-
唑-5-基)苯基]-1,3-
唑啶-3-甲酸三級丁酯(215mg)。
在下表中，「PEx」表示「製備實例」且「PSyn」指示其他製備實例亦使用該表之相同列中與「PEx」相同之方法製備(亦即，「PEx」使用與用於製備「PSyn」欄中指示之製備實例數值的方法相同方法製備)。
結構：化學結構式(化學結構式中具有「*」之化合物表示該化合物為單軸向立體異構物)。n HCl：n鹽酸鹽(「n HCl」展示該化合物為單鹽酸鹽至三鹽酸鹽)，資料：生理化學資料，ESI+：質譜分析中之m/z值(離子化方法ESI，除非另外指定，否則為[M+H]+)，ESI-：質譜分析中之m/z值(離子化方法ESI，除非另外指定，否則為[M-H]-)，NMR：δDMSO-d6中1H-NMR(500MHz)中之峰值(ppm)，NMR(100℃)：δ在100℃下DMSO-d6中1H-NMR(500MHz)中之峰值(ppm)，s：單峰(光譜)，d：二重峰(光譜)，dd：雙重二重峰(光譜)，t：三重峰(光譜)，q：四重峰(光譜)，m：多重峰(光譜)，br：寬峰(光譜)(實例：br s)。
實例
以下為式(I)化合物及其特徵之實例。
在以下實例中，星號指示化合物為單軸向立體異構物。
實例1：(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺
在冰浴冷卻下向(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-
吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.61g)及CH2Cl2(60mL)之混合物中添加三氟乙酸(27mL)，且隨後將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得反應混合物在減壓下濃縮，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘餘物中。混合物用CHCl3/MeOH(5/1)萃取三次，且隨後合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。將溶液在減壓下濃縮，且所得粗產物藉由ODS管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)純化。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至含有目標化合物之溶離份中，且用CHCl3/MeOH(5/1)萃取混合物三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮溶液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，CHCl3/MeOH)純化，得到產物。將乙酸異丙酯(70mL)添加至所得產物中，且將混合物在80℃攪拌10分鐘且在室溫下攪拌隔夜。添加己烷(70mL)且將混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，將所得固體過濾，用乙酸異丙酯/己烷(1/1)洗滌，且在40℃在減壓下乾燥隔夜，得到呈固體狀之標題化合物(3.01g)。
ESI+：1117.3；
NMR(100℃)：0.48-0.68(4H,m),0.77(3H,br d),1.07(3H,br d),1.35-1.43(1H,m),1.66-1.77(3H,m),1.87(1H,br d),1.89-1.97(1H,m),1.98-2.10(3H,m),2.01(3H,d),2.10-2.21(1H,m),2.45(3H,s),2.50-2.59(1H,m),3.06(1H,dd),3.13(1H,d),3.35-3.45(2H,m),3.57-3.64(1H,m),3.65-3.75(3H,m),3.75-3.79(1H,m),3.80-3.90(3H,m),4.16(1H,dd),4.35(1H,br s),4.41-4.48(1H,m),4.48-4.56(1H,m),4.78-4.84(2H,m),4.84-4.95(1H,m),5.13(1H,br s),5.17-5.24(1H,m),5.24-5.31(2H,m),6.82(2H,d),7.30(1H,d),7.38-7.44(4H,m),7.44-7.48(2H,m),7.61(2H,br d),8.00(1H,br d),8.43(1H,br s),8.88(1H,s),12.75(1H,br s)。
實例2：(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺三鹽酸鹽
在氮氣氛下，在冰浴冷卻下向(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-L-脯胺酸(65mg)、(2R)-2-胺基-2-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙-1-醇二鹽酸鹽(25mg)及DMF(1mL)之混合物中依序添加DIPEA(50μL)及HATU(35mg)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH)來純化，得到醯胺產物(59mg)。隨後，將所得化合物溶解於CH2Cl2(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中，且在冰浴冷卻下添加鹽酸(4M DOX溶液，0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將二***添加至所得殘餘物中，且將沈澱之固體過濾，用二***洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(43mg)。
ESI+：1133.3。
實例3：(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺
在冰浴冷卻下向(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-
唑啶-3-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(170mg)、CH2Cl2(2mL)及MeOH(2mL)之混合物中添加鹽酸(4M DOX溶液，0.988mL)，且將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，添加CHCl3及飽和碳酸氫鈉水溶液，且將混合物攪拌片刻。隨後，用CHCl3/MeOH(5/1)萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，CHCl3/MeOH)純化，且隨後藉由ODS管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液溶液)純化。合併含有目標化合物之溶離份，用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，且隨後用CHCl3/MeOH(5/1)萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾
移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液。所得固體用二***洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(74mg)。
ESI+：1105.7。
實例4：(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺
此化合物使用與以下實例5提供之方法類似的方法製備。
ESI+：1100.4；
NMR(100℃)：0.48-0.68(4H,m),0.77(3H,br d),1.03-1.10(3H,m),1.35-1.44(1H,m),1.66-1.77(3H,m),1.87(1H,br d),1.89-1.97(1H,m),1.98-2.10(3H,m),2.01(3H,d),2.11-2.24(1H,m),2.50-2.60(1H,m),3.06(1H,dd),3.14(1H,d),3.36-3.44(2H,m),3.56-3.64(1H,m),3.65-3.75(3H,m),3.77(1H,br s),3.80-3.92(6H,m),4.16(1H,dd),4.36(1H,br s),4.41-4.48(1H,m),4.49-4.57(1H,m),4.73-4.84(2H,m),4.87-4.96(1H,m),5.13(1H,br s),5.17-5.24(1H,m),5.24-5.32(2H,m),6.31(1H,d),6.82(2H,d),7.30(1H,d),7.38-7.45(5H,m),7.45(1H,d),7.47(1H,br s),7.61(2H,br d),8.01(1H,br d),8.43(1H,s),12.75(1H,br s)。
實例5：(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺
在冰浴冷卻下歷經20分鐘向(1S,4S)-5-(6-環丙基-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.72g)於CH2Cl2(55mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(27mL)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得反應混合物在減壓下濃縮，且將飽和碳酸氫鈉水溶液及CHCl3/MeOH(9/1)添加至殘餘物中。混合物用CHCl3/MeOH(9/1)萃取三次，且隨後合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。將溶液在減壓下濃縮，且所得粗產物藉由ODS管柱層析(MeCN/0.1%甲酸水溶液)純化。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至含有目標化合物之溶離份中，且用CHCl3/MeOH(9/1)萃取混合物三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮溶液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(鹼性矽膠，CHCl3/MeOH)純化，得到產物。將EtOH添加至所得產物中，且在減壓下濃縮混合物。將二***添加至殘餘
物中且將所得沈澱物過濾，用二***洗滌，且在減壓下乾燥至呈固體狀之(2.98g)。
ESI+：1114.5；
NMR(100℃)：0.48-0.68(4H,m),0.77(3H,br d),1.03-1.10(3H,m),1.30(3H,t),1.35-1.43(1H,m),1.66-1.77(3H,m),1.87(1H,br d),1.89-1.97(1H,m),1.98-2.10(3H,m),2.01(3H,d),2.11-2.20(1H,m),2.50-2.60(1H,m),3.06(1H,dd),3.13(1H,d),3.35-3.45(2H,m),3.57-3.64(1H,m),3.65-3.75(3H,m),3.75-3.79(1H,m),3.80-3.93(3H,m),4.11(2H,q),4.16(1H,dd),4.35(1H,br s),4.41-4.48(1H,m),4.49-4.57(1H,m),4.78-4.84(2H,m),4.87-4.96(1H,m),5.12(1H,br s),5.17-5.24(1H,m),5.24-5.32(2H,m),6.27(1H,d),6.82(2H,d),7.30(1H,d),7.35-7.40(2H,m),7.40-7.48(5H,m),7.61(2H,br d),8.01(1H,br d),8.43(1H,s),12.75(1H,br s)。
實例6：(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺
在冰甲醇浴冷卻下向(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲
酸三級丁酯(98mg)及CH2Cl2(3mL)之混合物中添加三氟乙酸(1mL)，且隨後將混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌2小時。將所得反應混合物在減壓下濃縮，且將冰、飽和碳酸氫鈉水溶液及CHCl3/MeOH(10/1)添加至殘餘物中。將混合物攪拌10分鐘，且隨後用CHCl3/MeOH(10/1)萃取，且隨後合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥。將溶液在減壓下濃縮，且將所得產物溶解於MeOH中且濃縮，在減壓下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(73mg)。
ESI+：1105.7；
NMR(100℃)：0.48-0.68(4H,m),0.77(3H,br d),1.04-1.10(3H,m),1.14(3H,d),1.35-1.43(1H,m),1.74(1H,br d),1.87(1H,br d),1.89-1.97(1H,m),2.00(3H,d),2.01-2.10(1H,m),2.10-2.32(1H,m),2.45(3H,s),2.45-2.60(1H,m),3.06(1H,dd),3.14(1H,d),3.30(3H,s),3.60(1H,br d),3.65-3.78(5H,m),3.84(1H,dd),4.16(1H,dd),4.28(1H,dd),4.32-4.38(2H,m),4.45(1H,br t),4.52(1H,br t),4.78-4.85(2H,m),4.86-4.94(1H,m),5.14(1H,br s),5.28(2H,d),6.83(2H,d),7.30(1H,d),7.37-7.43(4H,m),7.45(1H,d),7.47(1H,s),7.59(2H,br d),8.00(1H,br d),8.42(1H,s),8.88(1H,s),12.75(1H,br s)。
實例7：(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺
此化合物使用與以上實例6提供之方法類似的方法製備。
ESI+：1102.8；
NMR(100℃)：0.48-0.68(4H,m),0.77(3H,br d),1.07(3H,d),1.14(3H,d),1.30(3H,t),1.35-1.43(1H,m),1.75(1H,br d),1.85-1.98(2H,m),2.00(3H,d),2.01-2.10(1H,m),2.42-2.51(1H,m),2.51-2.60(1H,m),3.07(1H,dd),3.16(1H,d),3.30(3H,s),3.60(1H,br d),3.65-3.78(4H,m),3.80(1H,br s),3.84(1H,br dd),4.07-4.15(2H,m),4.17(1H,dd),4.28(1H,dd),4.32-4.39(2H,m),4.42-4.48(1H,m),4.52(1H,br t),4.73-4.85(2H,m),4.87-4.96(1H,m),5.14(1H,br s),5.28(2H,br d),6.27(1H,d),6.83(2H,d),7.30(1H,d),7.35-7.40(2H,m),7.40-7.49(5H,m),7.59(2H,br d),8.01(1H,br d),8.42(1H,s),12.75(1H,br s)。
實例8：(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-
唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺
此化合物使用與以上實例6提供之方法類似的方法製備。
ESI+：1089.9。
生物實例
實例A：人類KRAS G12D突變陽性PK-59胰臟癌細胞株衍生之異種移植小鼠中與SOC之活體內組合療法
將PK-59細胞(RIKEN，目錄號RCB1901)在補充有10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中在37℃下在空氣中5% CO2之氣氛中培養。將6至8週齡雌性裸鼠(BALB/c裸鼠，來自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd)皮下接種含PK-59細胞(3×106)之0.2mL DPBS(含有50% BD基質膠(Corning Incorporated))以形成腫瘤。將動物隨機分組且在腫瘤接種之後的第7天開始處理，此時平均腫瘤大小達至大約120mm3。基於動物之腫瘤體積使用執行分層隨機化的基於Excel之隨機化軟體將動物分配至各組中。各組由5隻小鼠組成。如表2中所示投予測試物品。藉由將4體積%之乙醇、1體積%之50%(2-羥丙基)-β-環糊精、9體積%之聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-40)混合於5%葡萄糖溶液中來製備溶劑A。將實例1之化合物溶解於其中。將吉西他濱及AbraxaneTM(奈米粒子白蛋白結合型(nab)紫杉醇)溶解於鹽水中。一週量測腫瘤大小及體重兩次至三次。使用下式計算腫瘤體積。
[腫瘤體積(mm3)]=[腫瘤之長直徑(mm)]×[腫瘤之短直徑(mm)]2×0.5
使用下式計算各組之測試化合物的腫瘤生長抑制(TGI)率(%)：TGI(%)=[1-(Ti-T1)/(Vi-V1)]×100；Ti為治療組在給定日之平均腫瘤體積，T1為治療組在治療第一天之平均腫瘤體積，Vi為媒劑對照組在與Ti同一天之平均腫瘤體積，且V1為媒劑組在治療第一天之平均腫瘤體積。
如表2中所描述之測試結果中所示，實例1之化合物與吉西他濱或AbraxaneTM組合在攜帶具有KRAS G12D突變之人類胰臟癌細胞之小鼠中顯示抗腫瘤活性，表明針對G12D突變型KRAS-陽性胰臟癌之治療，與實例1之化合物組合優於吉西他濱或AbraxaneTM單藥療法。
實例B：人類KRAS G12D突變陽性GP2d大腸直腸癌細胞株衍生之異種移植小鼠中與SOC之活體內組合療法
將GP2d細胞(European Collection of Authenticated Cell Cultures，目錄號95090714)在補充有10%胎牛血清(2mM麩醯胺酸)之DMEM培養基中在37℃在空氣中5% CO2之氣氛中培養。將6至8週齡雌性裸鼠(BALB/c裸鼠，來自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd)皮下接種含GP2d細胞(3×106)之0.2mL DPBS(含有50% BD基質膠(Corning Incorporated))以形成腫
瘤。將動物隨機分組且在腫瘤接種之後的第10天開始處理，此時平均腫瘤大小達至大約150mm3。基於動物之腫瘤體積使用執行分層隨機化的基於Excel之隨機化軟體將動物分配至各組中。各組由5隻小鼠組成。如表3中所示投予測試物品。藉由將4體積%之乙醇、1體積%之50%(2-羥丙基)-β-環糊精、9體積%之HCO-40混合於5%葡萄糖溶液中來製備溶劑A。將實例1之化合物溶解於其中。將5-FU、伊立替康溶解於鹽水中。將奧沙利鉑溶解於5%葡萄糖中。一週量測腫瘤大小及體重兩次至三次。使用下式計算腫瘤體積。
[腫瘤體積(mm3)]=[腫瘤之長直徑(mm)]×[腫瘤之短直徑(mm)]2×0.5
使用下式計算各組之測試化合物的TGI率(%)：TGI(%)=[1-(Ti-T1)/(Vi-V1)]×100；Ti為治療組在給定日之平均腫瘤體積，T1為治療組在治療第一天之平均腫瘤體積，Vi為媒劑對照組在與Ti同一天之平均腫瘤體積，且V1為媒劑組在治療第一天之平均腫瘤體積。
如表3中所描述之測試結果中所示，實例1之化合物與5-FU、伊立替康或奧沙利鉑組合在攜帶具有KRAS G12D突變之人類大腸直腸癌細胞之小鼠中顯示抗腫瘤活性，表明針對G12D突變型KRAS-陽性大腸直腸癌之治療，與實例1之化合物組合優於5-FU、伊立替康或奧沙利鉑單藥療法。
實例C：KRAS G12D突變陽性人類肺癌患者衍生之異種移植小鼠中與多西他賽之活體內組合療法
將4至6週齡雌性裸鼠(對照：NMRI-Foxnlnu，來自Charles River)關進倉庫且皮下接種人類肺癌患者衍生之腫瘤(模型名稱：LXFA 2204(來自Charles River))。基於動物之腫瘤體積使用執行分層隨機化的基於Excel之隨機化軟體將動物分配至各組中。各組由8隻小鼠組成。如表4中所示投予測試物品。藉由將4體積%之乙醇、1體積%之50%(2-羥丙基)-β-環糊精、9體積%之HCO-40混合於5%葡萄糖溶液中來製備溶劑A。將實例1之化合物溶解於其中。將多西他賽溶解於0.9% NaCl溶液中。一週量測腫瘤直徑及重量體積兩次。使用下式計算腫瘤體積。
[腫瘤體積(mm3)]=[腫瘤之長直徑(mm)]×[腫瘤之短直徑(mm)]2×0.5
計算測試化合物之腫瘤生長抑制(TGI)率(%)，測試化合物-處理組在開始處理前一天對腫瘤體積為100%抑制及媒劑組在第一次處理後3週結束時對腫瘤體積為0%抑制。
獲得以下結果(表4)。
如表4中所描述之測試結果所示，實例1之化合物與多西他賽組合在人類G12D突變型KRAS-陽性肺癌細胞株腫瘤攜帶小鼠中之抗腫瘤活性表明與實例1之化合物的組合可優於多西他賽單藥療法。
產業可利用性
本發明在抗腫瘤活性方面極佳，且可用於治療G12D突變型KRAS-陽性癌症，尤其G12D突變型KRAS-陽性胰臟癌、大腸直腸癌及/或肺癌及類似者。
Claims (22)
- 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療癌症，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺，(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，
(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]- 7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺，(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺，及(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺。
- 如請求項1所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症，其中該治療進一步包含投予抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽以及視情況選用之一種或多種醫藥可接受之賦形劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟 核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
- 如請求項3所述之醫藥組合物，其用於治療癌症。
- 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的如請求項1所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療有效量的抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
- 一種如請求項1所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療癌症，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
- 一種如請求項1所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥。
- 一種組分套組(kit-of-parts)，其包含：(A)包含以下之醫藥組合物：如請求項1所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及(B)包含以下之醫藥組合物：抗癌劑或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗癌劑選自由以下組成之群：紫杉烷化合物、含氟核苷、鉑化合物、喜樹鹼類似物、氟嘧啶化合物及其前藥，該等組分(A)及(B)各自以適用於與另一組分結合投予之形式提供，該組分套組用於治療癌症。
- 如請求項1至8中任一項所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該抗癌劑為紫杉烷化合物。
- 如請求項9所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該紫杉烷化合物為紫杉醇。
- 如請求項9所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該紫杉烷化合物為多西他賽(docetaxel)。
- 如請求項1至8中任一項所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該抗癌劑為含氟核苷。
- 如請求項12所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該含氟核苷為吉西他濱(gemcitabine)。
- 如請求項1至8中任一項所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該抗癌劑為鉑化合物。
- 如請求項14所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該鉑化合物為奧沙利鉑(oxaliplatin)。
- 如請求項1至8中任一項所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該抗癌劑為喜 樹鹼類似物。
- 如請求項16所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該喜樹鹼類似物為伊立替康(irinotecan)。
- 如請求項1至8中任一項所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該抗癌劑為氟嘧啶化合物。
- 如請求項18所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該氟嘧啶化合物為5-FU。
- 如請求項1至19中任一項所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該癌症為胰臟癌。
- 如請求項1至19中任一項所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該癌症為大腸直腸癌。
- 如請求項1至19中任一項所述之供使用之化合物、醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、方法、用途或供使用之組分套組，其中該癌症為肺癌。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| EP22190142.4 | 2022-08-12 |
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