TW202327611A - 使用ｂｔｋ抑制劑和ｐ１３激酶抑制劑的組合治療癌症之方法 - Google Patents

Abstract

本文揭露了一種用於在受試者中治療癌症或延緩癌症的進展之方法，該方法包括向有需要的受試者投與BTK抑制劑，例如(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和PI3Kδ抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合。

Description

使用BTK抑制劑和PI3激酶抑制劑的組合治療癌症之方法

本文揭露了用於在受試者中治療癌症、延緩癌症的進展或預防癌症之方法，該等方法包括向有需要的受試者投與布魯頓酪胺酸激酶（BTK）抑制劑（例如，(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并-[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽）和磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合。本文還揭露了一種藥物組合，該藥物組合包含BTK抑制劑（例如，(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽）和PI3Kδ抑制劑或其藥學上可接受的鹽、及其治療方法。

布魯頓酪胺酸激酶（BTK）屬於Tec細胞質酪胺酸激酶家族，該家族係人的第二大非受體激酶家族（Vetrie等人, Nature[自然] 361: 226-233, 1993；Bradshaw, Cell Signal.[細胞訊息] 22: 1175-84, 2010）。它在除了T細胞以外的造血系統的所有細胞譜系中表現，並且它位於骨髓、脾臟和淋巴結組織中（Smith等人, J. Immunol.[免疫學雜誌] 152: 557-565, 1994）。編碼BTK的基因中的失活突變在人中導致X性聯無γ球蛋白血症（XLA）並且在小鼠中導致X-連鎖的免疫缺陷（XID）（Conley等人, Annu. Rev. Immunol. [免疫學年度評論] 27: 199-227, 2009）。這兩種疾病都以B細胞發育和功能的巨大缺陷為特徵，表明BTK對B細胞發育和功能的必不可少的作用。相比之下，B細胞中BTK的組成型活化導致自身反應性漿細胞的積累（Kersseboom等人, Eur J Immunol. [歐洲免疫學雜誌] 40:2643-2654, 2010）。BTK被BCR傳訊通路中的上游Src家族激酶活化。一旦被活化，BTK反過來使磷脂酶-Cγ（PLCγ）磷酸化，導致Ca ²⁺動員和NF-κB和MAP激酶通路活化。該等近端傳訊事件促進了參與增殖和存活的基因的表現（Humphries等人, J. Biol.Chem. [生物化學雜誌] 279: 37651, 2004）。除了作為BCR下游的必不可少的調節作用外，BTK活性還在FcR傳訊中發揮關鍵作用。經由FcRγ相關受體的傳訊還促進細胞（如巨噬細胞）產生BTK依賴性促炎性細胞介素（Di Paolo等人, Nat. Chem. Biol. [自然化學生物學] 7: 41-50, 2011）。由於BTK在BCR和FcR傳訊通路中的近端位置，BTK係一個重要的靶標。臨床前研究表明，缺乏BTK的小鼠對發展膠原誘導的關節炎具有抗性。此外，美羅華（Rituxan）（一種消耗成熟B細胞的CD20抗體）的臨床研究表明，B細胞在許多炎性疾病（如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡和多發性硬化症）中起關鍵作用（Gurcan等人, Int. Immunopharmacol.[國際免疫藥理學]9: 10-25, 2009）。此外，BTK的異常活化在B細胞淋巴瘤的發病機制中起重要作用，表明BTK的抑制可用於治療血液惡性腫瘤（Davis等人, Nature [自然] 463: 88-92, 2010）。

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）係一種侵襲性形式的非何杰金氏淋巴瘤，其具有兩種主要亞型，即活化的B細胞樣（ABC）DLBCL和生髮中心B細胞樣（GCB）DLBCL（Wilson等人 Nat Med. [自然醫學] 2015;21(8):922-6）。已證明PI3Kδ在驅動B細胞惡性腫瘤（如CLL/SLL和NHL）中發揮關鍵作用（Do等人, Am J Health Syst Pharm. [美國衛生系統藥學雜誌] 2016;73(8):547-55）並且上面已經討論了BTK在B細胞癌症中的作用。鑒於響應率低，響應的持續時間短以及原發性抗性和獲得性抗性兩者的潛在性突出了對BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑的組合療法的未滿足的醫學需求。

WO 2014/173289揭露了BTK抑制劑（例如，(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（下文稱為 BTK-1））用於治療BTK在其中發揮重要作用的B細胞受體（BCR）和FcR傳訊通路異常的癌症。已證明 BTK-1針對BTK具有強效且不可逆的抑制活性。 BTK-1

本揭露描述了BTK抑制劑（例如， BTK-1）和PI3Kδ抑制劑的組合，與作為單一藥劑的每種治療劑的功效相比，該組合在癌症中產生顯著的腫瘤生長抑制。

WO 2019/047915揭露了作為PI3Kδ抑制劑的一系列具有以下通 式 (I)之咪唑并[1,5-a]吡𠯤衍生物化合物或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽，其已表現出針對磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（ PI3K）的高效抑制活性。 式 (I)

WO 2019/047915揭露了可用於治療癌症的PI3Kδ抑制劑，例如，(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺（下文稱為 化合物 1）。 化合物 1

在一個方面，本文揭露了一種用於在受試者中治療癌症或延緩癌症的進展之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（ BTK-1）或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的PI3Kδ抑制劑或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽的組合。

本文還揭露了一種用於治療癌症或延緩癌症的進展的藥物組合，該藥物組合包含(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（ BTK-1）或其藥學上可接受的鹽和PI3Kδ抑制劑或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽的組合。

在又另一方面，本文揭露了(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，用於與PI3Kδ抑制劑或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽組合以治療癌症、延緩癌症的進展或預防癌症。在一個實施方式中，本文揭露了PI3Kδ抑制劑或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽，用於與(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽組合以治療癌症、延緩癌症的進展或預防癌症。

本揭露還提供了藥物組合在製造用於治療、延緩進展或預防的藥物中之用途，所述藥物組合包含(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和PI3Kδ抑制劑或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽。

還包括製品、或「 套組（ kit ）」，其包含第一容器、第二容器和包裝插頁，其中該第一容器包含至少一個劑量的包含(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（ BTK-1）或其藥學上可接受的鹽的藥物，該第二容器包含至少一個劑量的包含抗PI3Kδ抑制劑或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽的藥物，並且該包裝插頁包含用於在受試者中使用該藥物治療癌症的說明。

在治療方法中提供了癌症係血液癌症。

在一個實施方式中，血液癌症係白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、何杰金氏淋巴瘤（HL）或B細胞惡性腫瘤。在一個實施方式中，血液癌症係B細胞惡性腫瘤。在另一實施方式中，B細胞惡性腫瘤係慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、毛細胞白血病（HCL）、伯基特樣白血病（BL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、非生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（非-GCB DLBCL）、亞型未確定的DLBCL、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、***或睪丸來源的繼發性中樞神經系統淋巴瘤（SCNSL）、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高分級B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBL）、成免疫細胞大細胞淋巴瘤、先質B成淋巴球性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈（胸腺）大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、或其組合。

在一個實施方式中，B細胞惡性腫瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。DLBCL可為活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）、GCB-DLBCL或非GCB DLBCL。B細胞惡性腫瘤係慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、非-CLL/SLL淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤（FL）、復發性/難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、多發性骨髓瘤、或其組合。B細胞惡性腫瘤還包括抗性B細胞惡性腫瘤，其中該抗性B細胞惡性腫瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）、GCB-DLBCL或非GCB DLBCL。在另一實施方式中，抗性B細胞惡性腫瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、非-CLL/SLL淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、多發性骨髓瘤、或其組合。

B細胞惡性腫瘤還可為轉移性B細胞惡性腫瘤。轉移性B細胞惡性腫瘤可為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、非-CLL/SLL淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤（FL）、復發性/難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、多發性骨髓瘤、或其組合。

在另一實施方式中，癌症係晚期實性瘤。

在另一實施方式中，癌症係肉瘤或癌。癌症係膽管癌症（即，膽管癌）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、眼癌、輸卵管癌、胃腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺疾病、陰莖癌、垂體瘤、***癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、頭頸癌、***癌、外陰癌、或其組合。

如果癌症係抗性癌症，本揭露還提供治療方法。抗性癌症係膽管癌症（即，膽管癌）、膀胱癌、乳癌、宮頸癌；大腸癌、食道癌、眼癌、輸卵管癌、胃腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺疾病、陰莖癌、垂體瘤、***癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、頭頸癌、***癌、外陰癌、或其組合。

在另一實施方式中，癌症係轉移性癌症，其中該轉移性癌症係膽管癌症（即，膽管癌）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、眼癌、輸卵管癌、胃腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺疾病、陰莖癌、垂體瘤、***癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、頭頸癌、***癌、外陰癌、或其組合。

在上述實施方式中，PI3Kδ抑制劑係艾代拉裡斯（Idelalisib）、庫潘尼西（Copanlisib）、杜韋利西布（Duvelisib）、厄布利塞（Umbralisib）、萊尼利塞（Leniolisib）、帕沙利塞（Parsaclisib）、AMG-319、ME-401、泰那利塞（Tenalisib）、林普利司（Linperlisib）、司來利塞（Seletalisib）、奈米利塞（Nemiralisib）、KA-2237、SF-1126、HMPL-689、ACP-319、SHC-014748M、AZD-8154、PI3065或如WO 2019/047915中所揭露的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。

WO 2019/047915中揭露的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽如下說明： 式 (I) 或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽， 其中： R1係-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地是氫或C1-6烷基； R2係氫、F、Cl、Br、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被至少一個取代基R11a取代； R3和R4可以相同或不同，各自獨立地是氫、-C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R5和R6可以相同或不同，各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被至少一個取代基R11b取代； R7、R8和R10可以相同或不同，各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被至少一個取代基R11c取代； R9係-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13； R11a、R11b、和R11c可以相同或不同，各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、側氧基、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13；並且 R12、R13、和R14可以相同或不同，各自獨立地是氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自獨立地視需要被至少一個取代基R15取代； 可替代地，（R12和R13）、或（R13和R14）、或（R12和R14）與它們所附接的一或多個原子一起形成3員至12員飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的雜原子，並且所述環視需要被至少一個取代基R15取代； 每次出現的R15獨立地是氫、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、側氧基、-OR16、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、-CONR16R17、-C(=NR16)NR17R18、-NR16R17、-C1-6烷基-NR16R17、-NR16COR17、-NR16CONR17R18、-NR16CO2R17、-NR16SONR17R18、-NR16SO2NR17R18、或-NR16SO2R17，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自獨立地視需要被鹵素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19、或-CO2R19取代； 其中R16、R17、或R18中的每一個獨立地是氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；或 （R16和R17）、或（R16和R18）、或（R17和R18）與它們所附接的一或多個原子一起形成3員至12員飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的雜原子，並且所述環視需要被至少一個取代基R19取代；並且 其中R19獨立地是氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，其中所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視需要被氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、或鹵代C2-6炔基取代；並且其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、或鹵代C2-6炔基各自視需要被環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代。

在上述實施方式中，PI3Kδ抑制劑係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺（ 化合物 1）或其藥學上可接受的鹽。

(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽係具有下式之富馬酸鹽 其中n係約0.5至約2.0的數字。

較佳的是，n係選自由0.5 ± 0.1、1.0 ± 0.2和1.5 ± 0.2組成之群組的數字。

較佳的是，n係選自1.0 ± 0.1、1.1 ± 0.1和1.5 ± 0.1的數字；較佳的是，n係0.95-1.05、1.05-1.15、或1.45-1.55；更較佳的是，n係0.98-1.02、1.08-1.12或1.48-1.52；甚至更較佳的是，n係1.0、1.1或1.5。

BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑同時、順序或間歇投與。

一種用於在受試者中治療癌症或延緩癌症的進展之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（ BTK-1）或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的PI3Kδ抑制劑或其藥學上可接受的鹽之組合。

上述實施方式提供了一種方法，其中PI3Kδ抑制劑選自由以下組成之群組：艾代拉裡斯、庫潘尼西、杜韋利西布、厄布利塞、萊尼利塞、帕沙利塞、AMG-319、ME-401、泰那利塞、林普利司、司來利塞、奈米利塞、KA-2237、SF-1126、HMPL-689、ACP-319、SHC-014748M、AZD-8154、PI3065或具有 式 (I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。

本揭露提供了一種方法，其中PI3Kδ抑制劑係如WO 2019/047915中所揭露的(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺（ 化合物 1）或其藥學上可接受的鹽。

在所描述的實施方式中，提供了一種方法，其中癌症係血液癌症。

在上面的實施方式中，其中血液癌症係白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、何杰金氏淋巴瘤（HL）或B細胞惡性腫瘤。

上面的實施方式包括一種方法，其中B細胞惡性腫瘤係慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、毛細胞白血病（HCL）、伯基特樣白血病（BL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、非生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（非GCB DLBCL）、亞型未確定的DLBCL、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、或***或睪丸來源的繼發性中樞神經系統淋巴瘤（SCNSL）。

在上述實施方式中，其中該方法包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）係活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）、GCB-DLBCL或非GCB DLBCL。

該方法，其中該B細胞惡性腫瘤係抗性B細胞惡性腫瘤。

該方法，其中抗性B細胞惡性腫瘤係慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、毛細胞白血病（HCL）、伯基特樣白血病（BL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、非生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（非GCB DLBCL）、亞型未確定的DLBCL、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、或***或睪丸來源的繼發性中樞神經系統淋巴瘤（SCNSL）。

上述實施方式，其中抗性B細胞惡性腫瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

該方法，其中抗性DLBCL係活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）、GCB-DLBCL或非GCB DLBCL。

在上述實施方式中，癌症選自膀胱癌、乳癌、大腸癌、胃腸癌、腎癌、肺癌（如非小細胞肺癌）、卵巢癌、胰臟癌、***癌、近端或遠端膽管癌、和黑色素瘤。

上述實施方式提供了一種方法，其中將BTK抑制劑以50-600 mg QD或20-320 mg BID的劑量投與。較佳的是，50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg QD，或20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg、120 mg、140 mg、160 mg、180 mg、200 mg、220 mg、240 mg、260 mg、280 mg、300 mg或320 mg BID。

該方法，其中將BTK抑制劑以320 mg QD或160 mg BID的劑量投與。

該方法，其中PI3Kδ抑制劑以20 mg至600 mg QD之間（如20-120 mg QD、40-250 mg QD、200-400 mg QD、400-600 mg QD、20 mg QD、40 mg QD、60 mg QD、80 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、140 mg QD、160 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、220 mg QD、240 mg QD、260 mg QD、280 mg QD、300 mg QD、320 mg QD、340 mg QD、360 mg QD、380 mg QD、400 mg QD、420 mg QD、440 mg QD、460 mg QD、480 mg QD、500 mg QD、520 mg QD、540 mg QD、560 mg QD、或580 mg QD）的劑量投與。在另一實施方式中，PI3Kδ抑制劑以20 mg至600 mg QD之間（如50 mg QD、100 mg QD、150 mg QD、200 mg QD、250 mg QD、300 mg QD、350 mg QD、400 mg QD、450 mg QD、500 mg QD、550 mg QD或600 mg QD）的劑量投與。在另一實施方式中，PI3Kδ抑制劑以20 mg至320 mg BID之間（如20 mg BID、40 mg BID、60 mg BID、80 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、140 mg BID、160 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、220 mg BID、240 mg BID、260 mg BID、280 mg BID、300 mg BID或320 mg BID）的劑量投與。PI3Kδ抑制劑的劑量為5 mg至80 mg/膠囊之間，如5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、或80 mg/膠囊。

在上述實施方式中，PI3Kδ抑制劑以如下的劑量投與：50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg QD，或20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg、120 mg、140 mg、160 mg、180 mg、200 mg、220 mg、240 mg、260 mg、280 mg、300 mg或320 mg BID。

一種用於治療癌症或延緩癌症的進展之藥物組成物，該藥物組成物包含向有需要的受試者投與治療有效量的(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（ BTK-1）或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的PI3Kδ抑制劑或其藥學上可接受的鹽之組合。

在上述實施方式中，PI3Kδ抑制劑選自由以下組成之群組：艾代拉裡斯、庫潘尼西、杜韋利西布、厄布利塞、萊尼利塞、帕沙利塞、AMG-319、ME-401、泰那利塞、林普利司、司來利塞、奈米利塞、KA-2237、SF-1126、HMPL-689、ACP-319、SHC-014748M、AZD-8154、PI3065或如WO 2019/047915中所揭露的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。

上述實施方式，其中PI3Kδ抑制劑係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺（化合物1）或其藥學上可接受的鹽。

一種用於治療癌症或延緩癌症的進展的藥物組合，該藥物組合包含向有需要的受試者投與治療有效量的(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（ BTK-1）或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的PI3Kδ抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合。

在藥物組合中，PI3Kδ抑制劑選自由以下組成之群組：艾代拉裡斯、庫潘尼西、杜韋利西布、厄布利塞、萊尼利塞、帕沙利塞、AMG-319、ME-401、泰那利塞、林普利司、司來利塞、奈米利塞、KA-2237、SF-1126、HMPL-689、ACP-319、SHC-014748M、AZD-8154、PI3065、如WO 2019/047915中所揭露的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。

在藥物組合中，PI3Kδ抑制劑係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺（ 化合物 1）或其藥學上可接受的鹽。

較佳的是， 化合物 1的藥學上可接受的鹽係富馬酸鹽。發明人已經發現，在不同的 化合物 1的鹽中， 化合物 1的富馬酸鹽顯示出的不可預料的高生體可用率，這使得 化合物 1的富馬酸鹽適用於藥物配製物。

較佳的是，PI3Kδ抑制劑係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺富馬酸鹽（ 化合物 2）。

在上述實施方式中，PI3Kδ抑制劑係6-[[4-(環丙基甲基)-1-哌𠯤基]甲基]-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-(4-𠰌啉基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶（ PI3065）或其藥學上可接受的鹽。

用於使用的藥物組合，其中血液癌症選自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、何杰金氏淋巴瘤（HL）或B細胞惡性腫瘤。

B細胞惡性腫瘤係慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、毛細胞白血病（HCL）、伯基特樣白血病（BL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、非生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（非GCB DLBCL）、亞型未確定的DLBCL、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、***或睪丸來源的繼發性中樞神經系統淋巴瘤（SCNSL）、或其兩種或更多種的組合。

在上述實施方式中，DLBCL係活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、GCB-DLBCL或非-GCB DLBCL。

在上述實施方式中，B細胞惡性腫瘤係抗性B細胞惡性腫瘤。

在上述實施方式中，癌症係肉瘤或癌。

在上述實施方式中，癌症選自膀胱癌、乳癌、大腸癌、胃腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、近端或遠端膽管癌、和黑色素瘤。

在上述實施方式中，癌症係抗性癌症。

縮寫：

ABC-DLBCL B-PLL BTK BTLA CLL DLBCL DMEM 非-CLL/SLL i.p. NK PBMC PBS PI3Kδ p.o. QD Q4D QW Q2W Q3W SLL mpk

活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤 B細胞幼淋巴球白血病 布魯頓酪胺酸激酶 B和T淋巴球衰減因子，CD272 慢性淋巴球白血病 彌漫性大B細胞淋巴瘤 杜爾貝科最低必需培養基 非-慢性淋巴球白血病/小淋巴球性淋巴瘤 腹膜內或腹膜內地 自然殺手細胞 周圍血單核細胞 磷酸鹽緩衝鹽水 磷脂醯肌醇-3-激酶δ 「口服」或「經口」 每天一次 每四天一次 每週一次 每兩週一次 每三週一次 小淋巴球性淋巴瘤 mg/Kg

定義

除非在本文件的其他地方特別地定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術者通常理解的含義。

以下術語在整個說明書中具有指示的含義：

如本文（包括所附請求項）所用，除非上下文另外明確說明，否則例如「 一個/ 一種（ a， an）」和「 該」的單數形式包括它們相應的複數指代。

除非上下文另外明確說明，否則術語「 或」用於意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。

本文揭露的化合物可以含有不對稱中心，並因此可以作為鏡像異構物存在。「 鏡像異構物」係指化合物的兩種立體異構物，它們係彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們可以另外地作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括所有可能的立體異構物，例如基本上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括本文揭露的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的所有立體異構物。除非另外特別地說明，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物的組成時，均包括所有可能的異構物。

如本文所用，術語「 基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過35%，如不超過30%、進一步如不超過25%、甚至進一步如不超過20%的任何一或多種其他立體異構物。在一些實施方式中，術語「 基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過10%、例如不超過5%、如不超過1%的任何一或多種其他立體異構物。

本文揭露的化合物中的一些可以存在氫的不同附接點，稱為互變異構物。例如，包括羰基-CH ₂C(O)-基團（酮形式）的化合物可經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團（烯醇形式）。在適用的情況下，也旨在包括單獨的酮和烯醇兩種形式以及其混合物。

將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可為有利的。藉由本領域的普通技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（下文稱為分離）至所需均勻度。典型地，這樣的分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及許多方法，包括例如：逆相和正相；粒徑排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床（「SMB」）和製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層和快速層析的技術。熟悉該項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。

「 非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心但彼此不是鏡像的化合物的立體異構物。可以基於其物理化學差異，藉由熟悉該項技術者熟知的方法（如藉由層析法和/或分級結晶）將非鏡像異構物混合物分離成其單獨的非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher's acid chlorid））反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該等非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）成相應的純鏡像異構物。還可以藉由使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。

單一立體異構物（例如基本上純的鏡像異構物）可以藉由使用例如以下方法拆分外消旋混合物而獲得：使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物（Eliel, E.和Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds[有機化合物的立體化學].New York: John Wiley & Sons, Inc.[紐約：約翰威利父子出版公司], 1994；Lochmuller, C. H.等人 "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review[鏡像異構物的層析法拆分：選擇性綜述] ."J. Chromatogr.[層析雜誌], 113(3) (1975): 第283-302頁]）。本發明之手性化合物的外消旋混合物可以藉由任何合適的方法分離和分開，該方法包括：(1) 與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽，並藉由分級結晶或其他方法分離；(2) 與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離該等非鏡像異構物並轉化為純立體異構物；以及 (3) 直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer, Irving W.編輯 Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology.[藥物立體化學：分析方法和藥理學] New York: Marcel Dekker, Inc.[紐約：馬塞爾 德克爾公司], 1993。

「 藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內合適用於與人和低等動物的組織接觸而沒有不適當的毒性、刺激、過敏響應等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而分別製備，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應而分別製備。

此外，如果以酸加成鹽獲得本文揭露的化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液來生產加成鹽（如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將識別可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽而無需過度實驗的各種合成方法。

如本文所定義，「 其藥學上可接受的鹽」包括至少一種如WO 2019/047915中所揭露的具有式 ( I) 之化合物的鹽、和具有式 ( I) 之化合物的立體異構物的鹽，如鏡像異構物的鹽、和/或非鏡像異構物的鹽。

當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，本文的術語「 投與（ administration 、 administering ）」和「 治療（ treating 、 treatment ）」意指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組成物與該動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與該細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中該流體與該細胞接觸。術語「 投與」和「 治療」還意指例如藉由試劑、診斷劑、結合化合物或由另一種細胞進行的細胞的體外和離體處理。本文的術語「 受試者」包括任何生物，優選動物，更優選哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、兔），並且最較佳的是人。

術語「 治療上可接受的量」或「 治療有效劑量」可互換地指足以實現所期望結果（即，腫瘤尺寸減小，抑制腫瘤生長，預防轉移，抑制或預防病毒、細菌、真菌或寄生蟲感染）的量。在一些方面，治療上可接受的量不會誘導或引起不期望的副作用。可以藉由首先投與低劑量並且然後遞增地增加該劑量直至實現所需效果來確定治療上可接受的量。本揭露之分子的「預防有效劑量」和「治療有效劑量」可以分別預防疾病症狀發作或使疾病症狀的嚴重性降低，該疾病症狀包括與多瘤病毒感染相關的症狀。

術語「 共同投與」係指個體的血液中同時存在兩種活性劑。共同投與的活性劑可以並行或順序遞送。

「 有效量」係指有效「治療」受試者的疾病或障礙的至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽的量，並且該量在一些顯著程度上引起所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學響應，例如在投與時足以預防所治療疾病或障礙的一或多種症狀的進展或在一定程度上緩解所治療疾病或障礙的一或多種症狀。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重性以及待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。

本文中的術語「 癌症」或「 腫瘤」意指或描述了涉及可能侵入或擴散到身體其他部位的異常細胞生長的生理狀況。

如本文所用，術語「 抗性」、「 抗性癌症」或「 難治性」係指其中癌症表現出對治療的敏感性降低的狀態。例如，在抗性癌症中，藉由用於消除相同類型的敏感癌症中的癌細胞的治療劑的濃度來消除的癌細胞較少。癌症可以在治療性治療開始時就有抗性，或其可以在治療期間變得有抗性。抗性可為由於若干機制，例如但不限於；藥物-靶標的改變、藥物蓄積的減少、細胞內藥物分佈的改變、藥物-靶標的相互作用減少、解毒響應增加、細胞週期失調、DNA損傷修復增加和凋亡響應減少。幾種所述機制可以同時發生和/或可以彼此相互作用。

術語「實性瘤」係指除了白血病或淋巴瘤（即，血癌）之外的形成癌細胞實性塊的腫瘤。如本文所用，術語「晚期實性瘤」係指轉移性或局部進展且不能手術的惡性腫瘤。

術語「 疾病」係指任何疾病、不適、疾患、症狀或適應證，並且可以被術語「障礙」或「病症」替代。

如本文所用，術語「 藥物組合」係指在一個劑量單位形式中的固定組合、或用於組合投與的非固定組合或套組，其中兩種或更多種治療劑可以在相同的時間獨立地投與或在時間間隔內分別投與，尤其是其中該等時間間隔允許組合配偶體顯示出合作性例如協同效應。

術語「 組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療如本揭露中所述之癌症或癌症後果。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊投與。可替代地，這種投與涵蓋在多個容器中或在每種活性成分的獨立容器（例如，膠囊、粉末和液體）中共同投與。可以將粉末和/或液體在投與之前重構或稀釋到所期望的劑量。此外，這種投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以順序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文描述的病症或障礙方面提供治療劑組合的有益效應。

除非在本文件的其他地方特別地定義，否則本發明中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術者通常理解的含義。

該組合療法可以提供「 協同性」並且證明是「 協同的」，即，當該等活性成分一起使用時所實現的效果大於分開使用該等化合物產生的效果的總和。當將活性成分作如下處理時可以獲得協同效應：(1) 共同配製並以組合的單位劑量配製物的形式同時投與或遞送；(2) 作為單獨的配製物交替或平行遞送；或 (3) 藉由一些其他方案進行。當以交替療法遞送時，可以在順序（例如藉由在獨立注射器中不同的注射）投與或遞送化合物時獲得協同效應。通常，在交替療法期間，將有效劑量的每種活性成分順序地即依次地投與，而在組合療法中，將有效劑量的兩種或更多種活性成分一起投與。

BTK 抑制劑

本文揭露的BTK抑制劑(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（ BTK-1）可以藉由WO 2014/173289中揭露的合成途徑合成，將該文獻的全部揭露內容藉由引用明確地併入本文。

PI3Kδ 抑制劑

「PI3Kδ抑制劑」包括但不限於：艾代拉裡斯、庫潘尼西、杜韋利西布、厄布利塞、萊尼利塞、帕沙利塞、AMG-319、ME-401、泰那利塞、林普利司、司來利塞、奈米利塞、KA-2237、SF-1126、HMPL-689、ACP-319、SHC-014748M、AZD-8154、6-[[4-(環丙基甲基)-1-哌𠯤基]甲基]-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-(4-𠰌啉基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶（ PI3065）、如WO 2019/047915中所揭露的具有 式 (I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。

如本文所揭露，PI3Kδ抑制劑係具有 式 (I)之化合物， 式 (I)或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽， 其中： R1係-NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地是氫或C1-6烷基； R2係氫、F、Cl、Br、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被至少一個取代基R11a取代； R3和R4可以相同或不同，各自獨立地是氫、-C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R5和R6可以相同或不同，各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被至少一個取代基R11b取代； R7、R8和R10可以相同或不同，各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被至少一個取代基R11c取代； R9係-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13； R11a、R11b、和R11c可以相同或不同，各自獨立地是氫、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、側氧基、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(=NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14、或-NR12SO2R13；並且 R12、R13、和R14可以相同或不同，各自獨立地是氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自獨立地視需要被至少一個取代基R15取代； 可替代地，（R12和R13）、或（R13和R14）、或（R12和R14）與它們所附接的一或多個原子一起形成3員至12員飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的雜原子，並且所述環視需要被至少一個取代基R15取代； 每次出現的R15獨立地是氫、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-NO2、側氧基、-OR16、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、-CONR16R17、-C(=NR16)NR17R18、-NR16R17、-C1-6烷基-NR16R17、-NR16COR17、-NR16CONR17R18、-NR16CO2R17、-NR16SONR17R18、-NR16SO2NR17R18、或-NR16SO2R17，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自獨立地視需要被鹵素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19、或-CO2R19取代； 其中R16、R17、或R18中的每一個獨立地是氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；或 （R16和R17）、或（R16和R18）、或（R17和R18）與它們所附接的一或多個原子一起形成3員至12員飽和的、部分或完全不飽和的環，該環包含0、1或2個獨立地選自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的雜原子，並且所述環視需要被至少一個取代基R19取代；並且 其中R19獨立地是氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，其中所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視需要被氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、或鹵代C2-6炔基取代；並且其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、或鹵代C2-6炔基各自視需要被環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代。

在一些實施方式中，其中當R ₃和R ₄不同時，R ₃和R ₄所連接的碳原子處於 (S) 組態。

如本文所揭露，PI3Kδ抑制劑係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺（ 化合物 1）。 化合物 1

本文揭露的PI3Kδ抑制劑可以藉由WO 2019047915中揭露的合成途徑合成，將該文獻的全部揭露內容藉由引用明確地併入本文。

如本文所揭露，PI3Kδ抑制劑係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺富馬酸鹽。

(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺的藥學上可接受的鹽係具有下式之富馬酸鹽 其中n係約0.5至約2.0的數字。

較佳的是，n係選自由0.5 ± 0.1、1.0 ± 0.2和1.5 ± 0.2組成之群組的數字。

較佳的是，n係選自1.0 ± 0.1、1.1 ± 0.1和1.5 ± 0.1的數字；較佳的是，n係0.95-1.05、1.05-1.15、或1.45-1.55；更較佳的是，n係0.98-1.02、1.08-1.12或1.48-1.52；甚至更較佳的是，n係1.0、1.1或1.5。

組合療法

組合療法可以作為同時的或分開的或順序的方案投與。當順序投與時，該組合可以在兩次或更多次投與中進行投與。組合投與包括使用分開的配製物的共同投與、和以任一次序連續投與，其中較佳的是存在兩種（或全部）活性劑同時發揮其生物活性的時間段。

任一上面的共同投與的藥劑的合適劑量係目前使用的劑量，並且由於BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑的組合作用而可以調節，例如以提高治療指數或減輕毒性或其他副作用或後果。

在另一實施方式中，本文揭露的BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑的量以及投與的相對計時可以由待治療患者的個體需求、投與途徑、疾病或疾患的嚴重性、給藥方案以及指定醫師的評估和判斷來確定。

用於與另外的治療劑（例如，免疫抑制劑、細胞介素、類固醇、化療劑、抗生素、或輻射）共同投與或使用其治療的方法係本領域已知的（參見例如，Hardman等人, (編輯) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics [Goodman和Gilman治療劑的藥理基礎], 第10版, McGraw-Hill [麥格勞-希爾集團], 紐約（New York, N.Y.）；Poole和Peterson (編輯) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach [藥物治療劑高級實踐：實用方法], Lippincott, Williams & Wilkins [利平科特、威廉姆斯和威爾金斯出版社], 費城（Phila., Pa.）；Chabner和Longo (編輯) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy [癌症化療和生物療法], Lippincott, Williams & Wilkins [利平科特、威廉姆斯和威爾金斯出版社], 費城（Phila., Pa.））。有效量的另外的治療劑可以使症狀減少至少10%、至少20%、至少約30%、至少40%、或至少50%。

本揭露提供也被循環投與的組合療法。循環療法涉及投與第一療法（例如，第一化合物或治療劑）持續一段時間，隨後投與第二療法（例如，第二化合物或治療劑）持續一段時間並重複該順序投與（即，循環），以減少對該等療法（例如，藥劑）中的一種的抗性的發展、避免或減少該等療法（例如，藥劑）中的一種的副作用、和/或改善該等療法的功效。

可以將組合療法的預防劑或治療劑在相同的藥物組成物中向受試者投與。可替代地，可以將組合療法的預防劑或治療劑在獨立的藥物組成物中並行地向受試者投與。可以藉由相同或不同的投與途徑將預防劑或治療劑向受試者投與。

本揭露之BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑也可以使用本領域已知的多種方法中的一或多種經由一或多種投與途徑投與。如熟悉該項技術者將理解的，投與途徑和/或方式將根據所期望的結果而變化。選擇的用於組成物或組合的投與途徑包括靜脈內、肌內，例如藉由注射或輸注。可替代地，本揭露之組合或每種單獨的藥劑可以經由非腸胃外途徑投與，例如口服。

在一個實施方式中，本文揭露的BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑可以以不同的途徑投與。在一個實施方式中，口服投與BTK抑制劑，並且還口服投與PI3Kδ抑制劑。在另一實施方式中，口服投與BTK抑制劑，並且腸胃外投與PI3Kδ抑制劑。

BTK抑制劑可以每月一次、每月兩次、每週一次、每週兩次、每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、或每天五次投與。BTK抑制劑可以以50 mg至600 mg（如約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg）QD、或20 mg至320 mg（如20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg、120 mg、140 mg、160 mg、180 mg、200 mg、220 mg、240 mg、260 mg、280 mg、300 mg或320 mg）BID的劑量投與。在一個實施方式中，BTK抑制劑以320 mg QD或160 mg BID的劑量投與。

PI3Kδ抑制劑可以每月一次、每月兩次、每週一次、每週兩次、每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、或每天五次投與。PI3Kδ抑制劑可以以約20 mg/天、30 mg/天、40 mg/天、50 mg/天、60 mg/天、70 mg/天、80 mg/天、100 mg/天、200 mg/天、300 mg/天、400 mg/天、500 mg/天、600 mg/天、700 mg/天、800 mg/天、900 mg/天至1000 mg/天的劑量投與。

可以並行地向受試者投與本揭露之治療劑。術語「 並行地」不限於在完全相同的時間投與每種化合物或治療劑，而是意指將包含一種治療劑的藥物組成物按順序並且在如下時間間隔內向受試者投與，該時間間隔使得一種治療劑可以與另一種治療劑一起發揮作用，以提供比它們以其他方式投與時更大的益處。例如，可以將每種療法在相同的時間或在不同的時間點以任何次序順序地向受試者投與；然而，如果不在相同的時間投與，它們應該在足夠近的時間投與，以提供所期望的治療或預防效果。每種療法可以以任何適當的形式並藉由任何合適的途徑單獨向受試者投與。在多個方面，向受試者投與的該等治療劑相隔少於15分鐘、少於30分鐘、少於1小時，相隔約1小時，相隔約1小時至約2小時，相隔約2小時至約3小時，相隔約3小時至約4小時，相隔約4小時至約5小時，相隔約5小時至約6小時，相隔約6小時至約7小時，相隔約7小時至約8小時，相隔約8小時至約9小時，相隔約9小時至約10小時，相隔約10小時至約11小時，相隔約11小時至約12小時，相隔24小時，相隔48小時，相隔72小時，或相隔1週。在其他方面，單獨的治療劑在相同的患者就診內投與。

實例

化合物 1 的製備

(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺。 化合物 1

藉由使用以下步驟從2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙-1-胺製備 化合物 1（93 mg，72.1%）。

步驟1：1-(5-氯-4-氟-2-羥苯基)乙-1-酮

向配備有磁力攪拌器的2 L三頸燒瓶中添加4-氯-3-氟苯酚（160 g，1.1 mol）和乙醯氯（129 g，1.6 mmol）。將混合物攪拌1 h。然後將氯化鋁（219 g，1.6 mmol）分批添加至混合物中。將混合物加熱至160°C，並在160°C下保持2小時。將混合物冷卻，並用HCl（2 M，500 mL）稀釋。將所得熱液體冷卻，並用EtOAc（500 mL x 3）萃取。將合併的有機相用水（500 mL）和鹽水（500 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物（200 g，粗品）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.48 -12.41 (m, 1H) , 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 6.77 (d, J= 10.3 Hz, 1H) , 2.61 (s, 3H)。

步驟2：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥苯基)乙-1-酮

向1-(5-氯-4-氟-2-羥苯基)乙-1-酮（110 g，583 mmol）在DMF（1 L）中之溶液中分批添加NBS（114 g，640 mmol）。將混合物在室溫攪拌1 h。將混合物用水（3 L）稀釋，用EtOAc（1 L x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（1 L x 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物（150 g，粗品）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.21 (d, brs, 1H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。

步驟3：1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮

向1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-羥苯基)乙-1-酮（150 g，560 mmol）和2-碘丙烷（143 g，841 mmol）在DMF（1 L）中之溶液中添加NaHCO3（71 g，845 mmol）。將混合物在60°C下攪拌過夜。將混合物冷卻，並用水（3 L）稀釋，用EtOAc（1 L x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（1 L x 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用己烷 /乙酸乙酯 = 50/1洗脫）純化以給出呈黃色油狀物的產物（140 g，80%）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 4.45 -4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J= 6.7 Hz, 6H)。

步驟4：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙腈

向在DME（420 mL）中之1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙-1-酮（165 g，533 mmol）中添加TOSMIC（156 g，799 mmol），將該溶液在0°C下攪拌。將t-BuOK（119.6 g，1066 mmol）在t-BuOH（840 mL）中之溶液在N ₂下逐滴添加至上述溶液，並保持溫度低於10°C，將所得溶液在室溫下攪拌過夜。完成後，將反應混合物用水（1 L）洗滌，並用乙酸乙酯（500 mL x 3）萃取，經MgSO4乾燥，過濾並真空蒸發，將殘餘物藉由柱層析法（PE/EA = 20: 1至10: 1）純化以給出呈黃色固體的產物（118 g，69.2%）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.69 (dt, J= 12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。

步驟5：2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸

向在EtOH（307 mL）中之2-(3-溴-5-氯-4-氟-2異丙氧基苯基)丙腈（118 g，369 mmol）中添加NaOH水溶液（6 N，307 mL），將所得溶液在100°C下攪拌過夜。完成後，將反應冷卻至室溫，藉由添加1N HCl調節pH至3-4，用乙酸乙酯（500 mL x 3）萃取，將合併的乙酸乙酯相經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以給出呈黃色油狀物的粗產物（122 g，97.4%），將其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (M-H) ⁺= 336.9。

步驟6：(S)-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸

將在 i-PrOH（500 mL）中之2-(3-溴-5-氯-4-氟-2異丙氧基苯基)丙酸（122 g，359 mmol）和(1R,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇（54 g，359 mmol）在100°C下攪拌1 h，冷卻至室溫，濃縮以提供粗鹽，將該粗鹽在PE/EA = 10 : 1（500 mL）中漿化1-2 h，將未溶解的固體收集並在PE/EA/i-PrOH = 20 : 2 : 1（230 mL）中再回流1 h，將固體藉由過濾收集並真空乾燥以給出手性鹽，藉由添加HCl水溶液（1 N）至pH為2-3中和該手性鹽，用乙酸乙酯（200 mL x 3）萃取，經MgSO4乾燥，濃縮以提供呈黃色油狀物的產物（44.2 g，36.2%）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) , δ 12.59 (s, 1H) , 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J= 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J= 7.0, 1H), 1.38 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 1.34 -1.26 (m, 6H)。LC-MS (M-H) + = 336.9。手性HPLC中的滯留時間：2.61 min。藉由單晶x射線分析確認手性中心的絕對 (S) 組態。

步驟7：(2S)-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡𠯤-2-基)乙基)丙醯胺

將在DCM（500 mL）中之(S)-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)丙酸（52 g，153 mmol）、1-(3-氯吡𠯤-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽（29.7 g，153 mmol）、EDCI（43.9 g，229.7 mmol）、HOBT（31 g，229.7 mmol）和Et ₃N（49.5 g，489.6 mmol）在N ₂下在室溫下攪拌過夜。完成後，將反應溶液用H 2O（500 mL）洗滌，用DCM（500 mL x 3）萃取，將合併的DCM相經MgSO4乾燥，濃縮並藉由柱層析法（PE/EA=10 : 1至5 : 1）純化以給出呈黃色油狀物的產物（69 g，94%）。LC-MS (M+H)+ = 479.6。

步驟8：(S)-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤

在0°C下向在DCM（1 L）中之(2S)-2-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)-N-(1-(3-氯吡𠯤-2-基)乙基)丙醯胺（69 g，144 mmol）中逐滴添加Tf ₂O（89.4 g，317 mmol），然後在0°C下逐滴添加吡啶（28.5 g，360 mmol），TLC顯示該反應完成，添加H ₂O（500 mL），用DCM（500 mL x 3）萃取，將合併的DCM相經MgSO ₄乾燥，濃縮以提供粗產物，將該粗產物在 i-PrOH（60 mL）中漿化1-2 h，過濾以給出呈白色固體的純產物（55 g，83.4%）。LC-MS (M+H)  + = 461.9。

步驟9：(S)-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-胺

向配備有磁力攪拌器的壓力罐中添加(S)-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-8-氯-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤（45 g，97.6 mmol）和在 i-PrOH中的NH ₃（w/w 30%，300 mL，過量）。然後將混合物在90°C下攪拌兩天。將混合物冷卻，並用DCM（500 mL）稀釋，用水（100 mL x 3）、鹽水（100 mL）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物（41 g，95%），將其不經進一步純化即用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.78 -4.69 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.80 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)  + = 441.0, 443.0。

步驟10：(S)-6-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-2-溴-4-氯-3-氟苯酚

在0°C下，向(S)-3-(1-(3-溴-5-氯-4-氟-2-異丙氧基苯基)乙基)-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-8-胺（41 g，92.8 mmol）在DCM（500 mL）中之混合物中逐滴添加BBr ₃（70 g，279 mmol）。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至0°C，並且然後用MeOH（400 mL）淬滅。將混合物濃縮，將殘餘物用DCM（500 mL）和 i-PrOH（100 mL）的混合物稀釋。然後將混合物用飽和NaHCO ₃溶液（100 mL x 2）洗滌。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物（38 g，100%），將其不經進一步純化即用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.02 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 4.28 (q, J= 7.3 Hz, 1H) , 4.08 -398 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 1.70 (d, J= 7.3 Hz, 3H) , 1.21 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (M+H)  + = 399.0, 401.0。

步驟11：(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-羥苯甲酸乙酯

向(S)-6-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-2-溴-4-氯-3-氟苯酚（38 g，32.5 mmol）在EtOH（1000 mL）中之混合物中添加Pd (dppf) Cl ₂（3.5 g，4.8 mmol）和NaOAc（11.7 g，143 mmol）。將混合物脫氣並用CO（1 atm）再填充。將混合物在70°C下攪拌過夜。將混合物冷卻並真空濃縮。將殘餘物用水（200 mL）稀釋，用EtOAc（200 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（DCM/MeOH，從DCM 100%至20/1）純化以給出呈黃色固體的產物（32 g，82%）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.28 -7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.48 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.74 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。LC-MS (M+H)  + = 393.1。

步驟12：(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲酸乙酯

在室溫下，向在甲苯（400 mL）中之(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-羥苯甲酸乙酯（32 g，81.5 mmol）、 i-PrOH（24.4 g，406.7 mmol）、PPh ₃（49.1 g，187.5 mmol）中添加二三級丁基(E)-二氮烯-1,2-二甲酸酯（43.2 g，187.5 mmol）。將所得溶液在60°C和N ₂下攪拌3小時。完成後，將反應混合物真空濃縮，用H ₂O（500 mL）洗滌，用EtOAc（500 mL x 3）萃取，將合併的EtOAc相經MgSO ₄乾燥，藉由柱層析法（PE/EA=20 : 1）純化以給出呈黃色固體的產物（25.4 g，71.8%）。LC-MS (M+H)  + = 435.1。

步驟13：(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲酸

向在MeOH（100 mL）和H ₂O（100 mL）中之(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基苯甲酸乙酯（25.4 g，58.5 mmol）中添加NaOH（18.7 g，468 mmol），將所得溶液在室溫下攪拌過夜。完成後，將反應溶液真空濃縮以去除大多數MeOH，將剩餘的溶液用EtOAc（100 mL x 2）萃取，將水相調整pH至2-3，將棕色固體沈澱，藉由過濾收集，真空乾燥以給出產物（15.8 g），將水相用DCM（100 mL x 5）萃取，將合併的DCM相經MgSO ₄乾燥並真空濃縮以給出另一部分產物（2.2 g），總產率（18 g，75.6%）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.78 (brs, 2H) , 7.40 -7.32 (m, 2H), 6.93 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.80 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.55 (dt, J= 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (M+H) + = 407.1。

(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺。 化合物 1

由2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙-1-胺製備此化合物（93 mg，72.1%）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.61 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.25-7.24 (d, J=5.2Hz,1H), 6.86-6.85 (d, J=4.8Hz, 1H) , 6.43 (brs, 2H) , 4.80-4.74 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.41-3.28 (m,4H), 2.56 (s, 3H), 2.43-2.18 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.59-1.57 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19-1.18(d, J=5.6Hz, 3H), 1.10-1.08(d, J=5.6Hz,3H)。LC-MS (M+H) ⁺=532.1。HPLC：214 nm，96.79%；254 nm，100%。手性HPLC的滯留時間：3.67 min。

化合物 2 （富馬酸鹽）的製備

向(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺（5.0 g， 化合物 1的游離鹼）在EtOH中之溶液中添加富馬酸（970 mg）在EtOH中之溶液。將混合物攪拌30分鐘。然後將混合物濃縮直至底部有約24 g殘餘物。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後獲得了產物（ 化合物 2）。 ¹H NMR譜顯示酸/游離鹼的莫耳比為1 : 1（ 圖 1）。 ¹H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.47 (brs, 2H), 4.77 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.33 q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 3H)。

實例 1 ： MCL 異種移植小鼠模型中 BTK 抑制劑和 PI3Kδ 抑制劑的組合

JeKo-1細胞係套細胞淋巴瘤（MCL）來源的。將該等細胞在補充有10%（v/v）胎牛血清以及100 μg/mL的青黴素和鏈黴素的RPMI1640完全培養基中培養。將NOD/SCID小鼠用環磷醯胺（在鹽水中製備，100 mg/kg，i.p.）和二硫龍（在鹽水中之0.8% Tween-80中製備，125 mg/kg，p.o.，每個劑量的環磷醯胺後兩小時）進行預處理，每天一次，持續兩天。

在植入當天，將聚集的細胞分散。四小時後，去除培養基，並且收集細胞並重懸於冷（4°C）DPBS中，最終濃度為1 × 10 ⁸個細胞/mL。在接種前，將重懸的細胞置於冰上。在細胞接種前，將每隻小鼠的右脅腹區用75%乙醇清潔。然後經由26號針頭，在右前脅腹中向動物皮下注射在100 μL細胞懸液中之1 × 10 ⁷個JeKo-1細胞。

將動物隨機分成六組，每組10隻小鼠。該等群組由以下組成：媒介物組（0.5%（w/v）甲基纖維素溶液）、7.5 mg/kg BTK-1（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、12 mg/kg 化合物 2（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、36 mg/kg 化合物 2（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、以及 化合物 2/ BTK-1的組合（12 mg/kg化合物2和7.5 mg/kg BTK-1）或（36 mg/kg化合物2和7.5 mg/kg BTK-1），參見 表 1。化合物2係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺富馬酸鹽。

[ 表 1]

實例	細胞系	腫瘤類型	群組	劑量（mg/Kg）	%TGI
1	JeKo-1	MCL	BTK-1	7.5	43
化合物2	12	59
化合物2 + BTK1	12 + 7.5	75**
化合物2	36	62
化合物2 + BTK1	36 + 7.5	84***

**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001

兩種化合物均藉由口服管飼（p.o.）每天兩次（BID）投與。植入之後，使用卡尺在兩個維度測量原始腫瘤體積。

每週兩次記錄個體體重，在研究期間每天監測小鼠的毒性臨床體征。當小鼠的腫瘤體積達到2,000 mm ³、腫瘤潰爛或體重減輕超過20%時，使用二氧化碳對小鼠進行安樂死。

使用下式計算腫瘤體積：V = 0.5 × (a × b ²)，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。使用下式計算腫瘤生長抑制（TGI）：%TGI = 100 × [1- (治療的 _t/媒介物 _t)] （治療的 _t= 時間t處的治療的腫瘤體積）並且（媒介物t = 時間t處的媒介物腫瘤體積）

在JeKo-1異種移植模型中檢查BTK-1和 化合物 2組合的體內功效。用BTK-1作為單一藥劑的治療在該模型中顯示出活性，第21天TGI為43%。作為單一藥劑的 化合物 2在以12 mg/kg的劑量治療的第21天具有59%的TGI，並且在36 mg/kg（mpk）劑量的第21天具有62%的TGI。這兩種藥劑的組合在使用12 mg/kg 化合物 2/7.5 mg/kg BTK-1組合的第21天誘導出75%的TGI，並且在使用36 mg/kg 化合物 2/7.5 mg/kg BTK-1的第21天誘導出84%的TGI，這比任一種單一藥劑都顯著更有效。該結果在 表 1中顯示。

將JeKo-1小鼠模型用7.5 mg/kg的BTK-1治療21天，用12 mg/kg的 化合物 2或36 mg/kg的 化合物 2治療24天，每種化合物作為單一藥劑投與。將BTK-1和 化合物 2 的組合以BTK-1（7.5 mg/kg）和 化合物 2（12 mg/kg）、或BTK-1（7.5 mg/kg）和 化合物 2（36 mg/kg）投與。該結果在 圖 2中以圖形顯示。最高劑量的組合（7.5 mg/kg的BTK-1 /36 mg/kg的 化合物 2 的組合）係最有效的，並且該結果在 圖 2中顯示。該組合總體上耐受良好，並且沒有注意到體重減輕（數據未顯示）。

實例 2 ： MCL 異種移植小鼠模型中 BTK 抑制劑和 PI3Kδ 抑制劑的組合

MINO細胞係MCL來源的。將MINO細胞在補充有10%（v/v）胎牛血清以及100 μg/mL的青黴素和鏈黴素的RPMI1640完全培養基中培養。在植入當天，將聚集的細胞分散。四小時後，去除培養基，並且如上所述收集細胞。將細胞重懸於冷（4°C）PBS中，最終濃度為1 × 10 ⁸個細胞/mL。在接種前，將重懸的細胞置於冰上。在細胞接種前，將每隻小鼠（NOD/SCID）的右脅腹區用75%乙醇清潔。然後經由26號針頭，在右前脅腹中向動物皮下注射在100 μl細胞懸液中的1 × 10 ⁷個MINO細胞。

接種後第1天，按照接種次序將動物隨機分為6組，每組10隻小鼠。該等群組由以下組成：媒介物組（0.5%（w/v）甲基纖維素溶液）、7.5 mg/kg BTK-1（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、12 mg/kg 化合物 2（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、36 mg/kg 化合物 2（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、以及 化合物 2/ BTK-1 的組合（12 mg/kg化合物2和7.5 mg/kg BTK-1）或（36 mg/kg化合物2和7.5 mg/kg BTK-1），參見 表 2。該等化合物均藉由口服管飼（p.o.）每天兩次（BID）投與。植入之後，使用卡尺在兩個維度測量原始腫瘤體積。化合物2係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺富馬酸鹽。

[ 表 2]

實例	細胞系	腫瘤類型	組	劑量（ mg/Kg ）	% TGI
2	MINO	MCL	BTK-1	7.5	22
化合物 2	12	26
化合物 2+ BTK1	12 + 7.5	75
化合物 2	36	36
化合物 2+ BTK1	36 + 7.5	66

當小鼠的腫瘤體積在兩次測量後達到2,000 mm ³、腫瘤潰爛或體重減輕超過20%時，使用二氧化碳對小鼠進行安樂死。

使用下式計算腫瘤體積：V = 0.5 × (a × b ²)，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。使用下式計算腫瘤生長抑制（TGI）：%TGI = 100 × [1- (治療的 _t/媒介物 _t)] （治療的 _t= 時間t處的治療的腫瘤體積）並且（媒介物t = 時間t處的媒介物腫瘤體積）

在第24天，用BTK-1治療僅導致22%的腫瘤生長抑制（TGI）。用作為單一藥劑的 化合物 2進行的治療在以12 mg/kg的濃度治療的第24天具有26%的TGI，並且在36 mg/kg的第24天具有36%的TGI。這兩種藥劑的組合在使用12 mg/kg 化合物 2/7.5 mg/kg BTK-1組合的第24天產生75%的TGI，並且在使用36 mg/kg 化合物 2/7.5 mg/kg BTK-1的第24天產生66%的TGI，這比任一種單一藥劑都顯著更有效，並且該等結果在 表 2中顯示。

將MINO小鼠模型用7.5 mg/kg的BTK-1治療24天，用12 mg/kg的 化合物 2或36 mg/kg的 化合物 2治療27天，每種化合物作為單一藥劑投與。將BTK-1和 化合物 2 的組合以 BTK-1（7.5 mg/kg）和 化合物 2（12 mg/kg）、或BTK-1（7.5 mg/kg）和 化合物 2（36 mg/kg）投與。BTK-1和12 mg/kg的 化合物 2 的組合係該模型中最有效的劑量，並且該結果在 圖 3中顯示。該組合在較低劑量和較高的36 mg/kg劑量下耐受良好，沒有注意到體重減輕。

實例 3 ： DLBCL 異種移植小鼠模型中 BTK 抑制劑和 PI3Kδ 抑制劑的組合

TMD8細胞係DLBCL來源的。將TMD8細胞在補充有10%（v/v）胎牛血清以及100 μg/mL的青黴素和鏈黴素的RPMI1640完全培養基中培養。在植入當天，將聚集的細胞分散。四小時後，去除培養基，並且如上所述收集細胞。將細胞重懸於冷（4°C）PBS中並添加相同體積的基質膠以針對TMD8給出5 × 10 ⁷個細胞/mL的最終濃度。在接種前，將重懸的細胞置於冰上。在細胞接種前，將每隻小鼠（NOD/SCID）的右脅腹區用75%乙醇清潔。然後經由26號針頭，在右前脅腹中向動物皮下注射在200 μl細胞懸液中的1 × 10 ⁷個TMD8細胞。

接種後第15天，按照接腫瘤體積將動物隨機分為8組，每組10隻小鼠。該等群組由以下組成：媒介物組（0.5%（w/v）甲基纖維素溶液）、2.5 mg/kg BTK-1（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、10 mg/kg 化合物 1（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、30 mg/kg 化合物 1（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、100 mg/kg 化合物 1（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、以及 化合物 1/ BTK-1的組合（10 mg/kg 化合物 1和2.5 mg/kg BTK-1）、（30 mg/kg 化合物 1和2.5 mg/kg BTK-1）、或（100 mg/kg 化合物 1和2.5 mg/kg BTK-1），參見 表 3。將 BTK-1和 化合物 1藉由口服管飼（p.o.）每天兩次（BID）投與。植入之後，使用卡尺在兩個維度測量原始腫瘤體積。 化合物 1係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺。

[ 表 3]

實例	細胞系	腫瘤類型	組	劑量（ mg/Kg ）	% TGI
3	TMD8	DLBCL	BTK-1	2.5	68
化合物 1	10	27
化合物 1+ BTK1	10 + 2.5	77
化合物 1	30	26
化合物 1+ BTK1	30 + 2.5	95***
化合物 1	100	43
化合物 1+ BTK1	100 + 2.5	101***

**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001

每週兩次記錄個體體重，在研究期間每天監測小鼠的毒性臨床體征。當小鼠的腫瘤體積在兩次測量後達到2,000 mm ³、腫瘤潰爛或體重減輕超過20%時，使用二氧化碳對小鼠進行安樂死。

使用下式計算腫瘤體積：V = 0.5 × (a × b ²)，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。使用上面實例中的式計算腫瘤生長抑制（TGI）。

在治療後第14天，用 BTK-1作為單一藥劑治療僅導致68%的腫瘤生長抑制（TGI）。作為單一藥劑的 化合物 1在以10 mg/kg的濃度治療的第14天具有27%的TGI，使用30 mg/kg的劑量時具有26%的TGI，並且使用100 mg/kg的劑量時具有43%的TGI。 BTK-1和 化合物 1的組合在使用10 mg/kg 化合物 1/2.5 mg/kg BTK-1組合時在第14天導致77%的TGI，在使用30 mg/kg 化合物 1/2.5 mg/kg BTK-1組合時導致95%的TGI。最後，100 mg/kg 化合物 1/2.5 mg/kg BTK-1的組合導致101%的TGI。該等結果在 表 3中顯示。

將TMD8小鼠模型用2.5 mg/kg的BTK-1、10 mg/kg的化合物1、30 mg/kg的化合物1或100 mg/kg的化合物1治療20天，每種相應化合物作為單一藥劑投與。將BTK-1和化合物1的組合以BTK-1（2.5 mg/kg）和化合物1（10 mg/kg）、BTK-1（2.5 mg/kg）和化合物1（30 mg/kg）、或BTK-1（2.5 mg/kg）和化合物1（100 mg/kg）投與。BTK-1（2.5 mg/kg）和100 mg/kg劑量的化合物1的組合係該模型中最有效的，並且該結果在 圖 4中顯示。該組合在所有劑量下都具有耐受良好，體重沒有減輕。

實例 4 ： DLBCL 異種移植小鼠模型中 BTK 抑制劑和 PI3Kδ 抑制劑的組合

Farage細胞係DLBCL來源的。將Farage細胞在補充有10%（v/v）胎牛血清以及100 μg/mL的青黴素和鏈黴素的RPMI1640完全培養基中培養。在植入當天，將聚集的細胞分散。四小時後，去除培養基，並且如上所述收集細胞。將細胞重懸於冷（4°C）PBS中並添加相同體積的基質膠以針對Farage給出1.5 × 10 ⁷個細胞/mL的最終濃度。在接種前，將重懸的細胞置於冰上。在細胞接種前，將每隻小鼠（NCG）的右脅腹區用75%乙醇清潔。然後經由26號針頭，在右前脅腹中向動物皮下注射在100 μl細胞懸液中的3 × 10 ⁶個Farage細胞。

將動物隨機分成6組，每組10隻小鼠。該等群組由以下組成：媒介物組（0.5%（w/v）甲基纖維素溶液）、7.5 mg/kg BTK-1（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、12 mg/kg 化合物 2（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、36 mg/kg 化合物 2（溶解在0.5%（w/v）甲基纖維素溶液中）、以及 化合物 2和 BTK-1的組合（分別為12 mg/kg和7.5 mg/kg）或（分別為36 mg/kg和7.5 mg/kg），參見 表 4。將 BTK-1和 化合物 2作為組合藉由口服管飼（p.o.）每天兩次（BID）投與。植入之後，使用卡尺在兩個維度測量原始腫瘤體積。 化合物 2係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺富馬酸鹽。

[ 表 4]

實例	細胞系	腫瘤類型	組	劑量（ mg/Kg ）	% TGI
4	Farage	DLBCL	BTK-1	7.5	43
化合物2	12	40
化合物2 + BTK1	12 + 7.5	64
化合物2	36	52
化合物2 + BTK1	36 + 7.5	76

每週兩次記錄個體體重，在研究期間每天監測小鼠的毒性臨床體征。當小鼠的腫瘤體積在兩次測量後達到2,000 mm ³、腫瘤潰爛或體重減輕超過20%時，使用二氧化碳對小鼠進行安樂死。

使用下式計算腫瘤體積：V = 0.5 × (a × b ²)，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。使用上面實例中的式計算腫瘤生長抑制（TGI）。

在第25天，用單獨的 BTK-1治療僅導致43%的TGI。用作為單一藥劑的 化合物 2在以12 mg/kg的濃度治療的第25天具有40%的TGI，並且在36 mg/kg的第25天具有52%的TGI。 BTK-1和 化合物 2的組合在使用12 mg/kg 化合物 2/7.5 mg/kg BTK-1組合的第25天誘導出64%的TGI，在使用36 mg/kg 化合物 2/7.5 mg/kg BTK-1的第25天誘導出76%的TGI。這在 表 4中顯示。

將Farage小鼠模型用7.5 mg/kg的 BTK-1或12 mg/kg的 化合物 2BID治療25天，每種化合物作為單一藥劑投與。將 BTK-1和 化合物 2的組合以 BTK-1（7.5 mg/kg）和 化合物 2（12 mg/kg）、或 BTK-1（7.5 mg/kg）和 化合物 2（36 mg/kg）投與。該結果在 圖 5中以圖形顯示。該組合在較低劑量和較高的36 mg/kg劑量下耐受良好，沒有注意到體重減輕。

實例 5 BTK 抑制劑與 PI3Kδ 抑制劑組合的臨床試驗

試驗之目的係評價BTK-1和 化合物 2在成熟B細胞惡性腫瘤（如MZL、FL、MCL或DLBCL）患者中的安全性和有效性。

確定化合物 2 與 BTK-1 的組合的 MTD/RP2D 的劑量遞增階段

將 化合物 2以低於單一療法劑量遞增和RP2D中鑒定的RP2D的劑量水平QD口服投與，與 BTK-1160 mg（2 * 80 mg膠囊）組合，將其每天兩次（BID）口服投與。

在 R/R FL 、 R/R MCL 和 R/R DLBCL 患者中在 RP2D 中評價化合物 2 與 BTK-1 的組合的劑量擴展階段

將 化合物 2與 BTK-1組合，將 化合物 2在RP2D中QD口服投與，將 BTK-1160 mg（2 * 80 mg膠囊）BID口服投與。

如由盧加諾分類定義的，藉由電腦斷層掃描（CT）掃描或磁共振成像（MRI），MZL、FL、MCL或DLBCL患者必須至少有一個二維可測量的、最長直徑＞ 1.5 cm的結節病變或最長直徑＞ 1 cm的結外病變。

關鍵排除標準： - 同種異體幹細胞移植史，以及 -  之前暴露於PI3K抑制劑和/或BTK抑制劑。

在第一次劑量前14天或5個半衰期（以較短者為準）內的任何獲批的抗癌療法（包括激素療法）、或任何研究性藥劑或參與另一項旨在治療的臨床研究。

已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、或如下的反映活動性病毒性B型肝炎（HBV）或病毒性C型肝炎（HCV）感染的血清學狀態： 檢測到HBsAg（+），或 HBcAb（+）和HBV DNA，或 存在HCV抗體。如果未檢測到HCV核糖核酸（RNA），則存在HCV抗體的患者係有資格的。

前述實例和某些實施方式的描述應被視為是說明性的，而非限制由申請專利範圍所限定的本發明。如將容易理解的，在不脫離如申請專利範圍中所闡述的本發明的情況下，可以使用上面闡述的特徵的許多變化和組合。所有該等變化都意圖包括在本發明的範圍之內。引用的所有參考文獻都藉由引用以其全文併入本文。

無

圖1顯示了化合物2（游離鹼 : 富馬酸鹽 = 1 : 1）的 ¹H-NMR譜。 圖2顯示了MCL異種移植模型（JeKo-1細胞）中的BTK1和化合物2的組合。 圖3顯示了MCL異種移植模型（MINO細胞）中的BTK1和化合物2的組合。 圖4顯示了DLBCL異種移植模型（TMD8細胞）中的BTK1和化合物1的組合。 圖5顯示了DLBCL異種移植模型（Farage細胞）中的BTK1和化合物2的組合。

Claims (36)

1. 一種用於在受試者中治療癌症或延緩癌症的進展之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的PI3Kδ抑制劑的組合。
2. 如請求項1所述之方法，其中PI3Kδ抑制劑選自由以下組成之群組：艾代拉裡斯、庫潘尼西、杜韋利西布、厄布利塞、萊尼利塞、帕沙利塞、AMG-319、ME-401、泰那利塞、林普利司、司來利塞、奈米利塞、KA-2237、SF-1126、HMPL-689、ACP-319、SHC-014748M、AZD-8154、PI3065、或(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
3. 如請求項2所述之方法，其中該PI3Kδ抑制劑係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
4. 如請求項3所述之方法，其中該藥學上可接受的鹽係富馬酸鹽。
5. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係血液癌症。
6. 如請求項5所述之方法，其中該血液癌症係白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、何杰金氏淋巴瘤（HL）或B細胞惡性腫瘤。
7. 如請求項6所述之方法，其中該B細胞惡性腫瘤係慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、毛細胞白血病（HCL）、伯基特樣白血病（BL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、非生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（非GCB DLBCL）、亞型未確定的DLBCL、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、或***或睪丸來源的繼發性中樞神經系統淋巴瘤（SCNSL）。
8. 如請求項7所述之方法，其中該彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）係活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）、GCB-DLBCL或非GCB DLBCL。
9. 如請求項6所述之方法，其中該B細胞惡性腫瘤係抗性B細胞惡性腫瘤。
10. 如請求項9所述之方法，其中該抗性B細胞惡性腫瘤係慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、毛細胞白血病（HCL）、伯基特樣白血病（BL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、非生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（非GCB DLBCL）、未確定亞型的DLBCL、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、或***或睪丸起源的繼發性中樞神經系統淋巴瘤（SCNSL）。
11. 如請求項10所述之方法，其中該抗性B細胞惡性腫瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。
12. 如請求項11所述之方法，其中該抗性DLBCL係活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）、GCB-DLBCL或非GCB DLBCL。
13. 如請求項1所述之方法，其中該癌症係肉瘤或癌。
14. 如請求項13所述之方法，其中該癌症選自膀胱癌、乳癌、大腸癌、胃腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、近端或遠端膽管癌、和黑色素瘤。
15. 如請求項14所述之方法，其中該癌症係抗性癌症。
16. 如請求項15所述之方法，其中該抗性癌症選自膀胱癌、乳癌、大腸癌、胃腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、近端或遠端膽管癌、或黑色素瘤。
17. 如請求項1-16中任一項所述之方法，其中該BTK抑制劑以50 mg至320 mg，如50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg QD，或20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg、120 mg、140 mg、160 mg、180 mg、200 mg、220 mg、240 mg、260 mg、280 mg、300 mg或320 mg BID的劑量投與。
18. 如請求項17所述之方法，其中該BTK抑制劑以320 mg QD或160 mg BID的劑量投與。
19. 如請求項1至請求項16中任一項所述之方法，其中該PI3Kδ抑制劑以20 mg至600 mg QD，如20-120 mg QD、40-250 mg QD、200-400 mg QD、400-600 mg QD、20 mg QD、40 mg QD、60 mg QD、80 mg QD、100 mg QD、120 mg QD、140 mg QD、160 mg QD、180 mg QD、200 mg QD、220 mg QD、240 mg QD、260 mg QD、280 mg QD、300 mg QD、320 mg QD、340 mg QD、360 mg QD、380 mg QD、400 mg QD、420 mg QD、440 mg QD、460 mg QD、480 mg QD、500 mg QD、520 mg QD、540 mg QD、560 mg QD、或580 mg QD的劑量投與。
20. 如請求項1至請求項16中任一項所述之方法，其中該PI3Kδ抑制劑以20 mg至320 mg BID，如20 mg BID、40 mg BID、60 mg BID、80 mg BID、100 mg BID、120 mg BID、140 mg BID、160 mg BID、180 mg BID、200 mg BID、220 mg BID、240 mg BID、260 mg BID、280 mg BID、300 mg BID或320 mg BID的劑量投與。
21. 如請求項1至請求項18中任一項所述之方法，其中該PI3Kδ抑制劑的劑量為5 mg至80 mg/膠囊之間，如5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、或80 mg/膠囊。
22. 一種用於治療癌症或延緩癌症的進展之藥物組成物，該藥物組成物包含向有需要的受試者投與治療有效量的(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（ BTK-1）或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的PI3Kδ抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合。
23. 如請求項21所述之藥物組成物，其中該PI3Kδ抑制劑選自由以下組成之群組：艾代拉裡斯、庫潘尼西、杜韋利西布、厄布利塞、萊尼利塞、帕沙利塞、AMG-319、ME-401、泰那利塞、林普利司、司來利塞、奈米利塞、KA-2237、SF-1126、HMPL-689、ACP-319、SHC-014748M、AZD-8154、PI3065、或(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
24. 如請求項22所述之藥物組成物，其中該PI3Kδ抑制劑係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
25. 如請求項23所述之藥物組成物，其中該藥學上可接受的鹽係富馬酸鹽。
26. 一種用於治療癌症或延緩癌症的進展的藥物組合，該藥物組合包含向有需要的受試者投與治療有效量的(S)-7-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四-氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺（ BTK-1）或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的PI3Kδ抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合。
27. 用於如請求項25所述使用的藥物組合，其中該PI3Kδ抑制劑選自由以下組成之群組：艾代拉裡斯、庫潘尼西、杜韋利西布、厄布利塞、萊尼利塞、帕沙利塞、AMG-319、ME-401、泰那利塞、林普利司、司來利塞、奈米利塞、KA-2237、SF-1126、HMPL-689、ACP-319、SHC-014748M、AZD-8154、 PI3065或(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
28. 用於如請求項26所述使用的藥物組合，其中該PI3Kδ抑制劑係(S)-3-(1-(8-胺基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-異丙氧基-N-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)苯甲醯胺、或其藥學上可接受的鹽。
29. 用於如請求項27所述使用的藥物組合，其中該藥學上可接受的鹽係富馬酸鹽。
30. 用於如請求項25所述使用的藥物組合，其中該癌症選自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、何杰金氏淋巴瘤（HL）或B細胞惡性腫瘤。
31. 用於如請求項29所述使用的藥物組合，其中該B細胞惡性腫瘤係慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、毛細胞白血病（HCL）、伯基特樣白血病（BL）、B細胞幼淋巴球白血病（B-PLL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、非生髮中心B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（非GCB DLBCL）、亞型未確定的DLBCL、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、***或睪丸來源的繼發性中樞神經系統淋巴瘤（SCNSL）、或其兩種或更多種的組合。
32. 用於如請求項30所述使用的藥物組合，其中該DLBCL係活化的B細胞彌漫性大B細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）、GCB-DLBCL或非GCB DLBCL。
33. 用於如請求項29至請求項31中任一項所述使用的藥物組合，其中該B細胞惡性腫瘤係抗性B細胞惡性腫瘤。
34. 用於如請求項25所述使用的藥物組合，其中該癌症係肉瘤或癌。
35. 用於如請求項33所述使用的藥物組合，其中該癌症選自膀胱癌、乳癌、大腸癌、胃腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、近端或遠端膽管癌、和黑色素瘤。
36. 用於如請求項33或請求項34所述使用的藥物組合，其中該癌症係BTK抑制劑抗性癌症。