KR20240060647A - Btk 저해제와 pi3 키나제 저해제의 조합물을 이용하는 암 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
BTK 저해제, 예를 들어, (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 PI3Kδ 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료 또는 암의 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 또는 암 진행의 지연 방법이 본 명세서에 개시된다.
Description
브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK) 저해제(예를 들어, (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 포스포이노시타이드 3-키나제 δ(PI3Kδ) 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료, 암의 진행 지연 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료, 암의 진행 지연 또는 예방 방법이 본 명세서에 개시된다. 또한 BTK 저해제(예를 들어, (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 PI3Kδ 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조합물 및 이의 치료 방법이 본 명세서에 개시된다.
브루톤 티로신 키나제(BTK)는 인간에서 비-수용체 키나제의 두 번째로 큰 패밀리인 세포질 티로신 키나제의 Tec 패밀리에 속한다(Vetrie et al., Nature 361: 226-233, 1993; Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 2010). 이는 T 세포를 제외하고, 조혈계의 모든 세포 계통에서 발현되며, 골수, 비장 및 림프절 조직에 국한된다(Smith et al., J. Immunol. 152: 557-565, 1994). BTK를 암호화하는 유전자의 비활성화 돌연변이는 인간에서의 X-연관 무감마 글로불린증(XLA) 및 마우스에서의 X-연관 면역결핍증(XID)을 초래한다(Conley et al., Annu. Rev. Immunol. 27: 199-227, 2009). 두 질환 모두 B 세포 발생 및 기능에서의 극적인 결함을 특징으로 하는데, 이는 B 세포 발생 및 기능에 대한 BTK의 필수적인 역할을 시사한다. 대조적으로, B 세포에서 BTK의 구성적 활성화는 자가반응성 형질세포의 축적을 초래한다(Kersseboom et al., Eur J Immunol. 40:2643-2654, 2010). BTK는 BCR 신호전달 경로에서 상류의 Src-패밀리 키나제에 의해 활성화된다. 일단 활성화되면, BTK는, 차례로, 포스포리파제-Cγ(PLCγ)를 인산화시켜, NF-κB 및 MAP 키나제 경로의 Ca2+ 동원 및 활성화를 야기한다. 이러한 근위의 신호전달 사건은 증식 및 생존에 관련된 유전자의 발현을 촉진시킨다(Humphries et al., J. Biol.Chem. 279: 37651, 2004). BCR의 하류로서 필수 조절 역할에 추가로, BTK 활성은 또한 FcR 신호전달에서 중요한 역할을 한다. FcRγ 연관 수용체를 통한 신호전달은 또한 대식세포와 같은 세포의 BTK-의존적 전염증 사이토카인을 촉진시킨다(Di Paolo et al., Nat. Chem. Biol. 7: 41-50, 2011). BTK는 BCR 및 FcR 신호전달 경로에서의 이의 근접한 위치로 인해 중요한 표적이다. 전임상 연구는 BTK 결핍 마우스가 콜라겐-유발 관절염의 발생에 내성이 있다는 것을 나타낸다. 또한, 성숙 B-세포를 고갈하는 CD20 항체인 리툭산의 임상 연구는 다수의 염증성 질환, 예컨대, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 및 다발성 경화증에서의 B-세포의 중요한 역할을 나타낸다(Gurcan et al., Int. Immunopharmacol. 9: 10-25, 2009). 또한, BTK의 비정상적 활성화는 혈액 악성종양의 치료에서 BTK의 저해가 유용하다는 것을 나타내는 B-세포 림프종의 발병에서 중요한 역할을 한다(Davis et al., Nature 463: 88-92, 2010).
미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)은 2종의 주요 아형, 즉, 활성화된 B-세포-유사(ABC) 및 배중심 B-세포-유사(GCB) DLBCL을 갖는 공격적 형태의 비호지킨 림프종이다(Wilson et al. Nat Med. 2015;21(8):922-6). PI3Kδ는 CLL/SLL 및 NHL과 같은 B 세포 악성종양을 유발하는 데 중요한 역할을 하는 것이 입증되었고(Do et al., Am J Health Syst Pharm. 2016;73(8):547-55), B 세포암에서 BTK의 역할은 위에 논의된 바와 같았다. 낮은 반응 속도를 고려하여, 1차 내성과 획득 내성 둘 다에 대한 반응의 짧은 지속기간 및 잠재력은 BTK 저해제와 PI3Kδ 저해제의 병용요법의 궁극적인 의학적 필요를 강조한다.
WO2014/173289는 BTK 저해제, 예를 들어, (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(본 명세서에서 이후에 BTK-1)를 개시한다. BTK-1은 BTK에 대해 강하고 비가역적인 저해 활성을 갖는 것으로 입증되었다.
본 개시내용은 단일 제제로서의 각 치료제의 효능에 비해서 암에서 종양 성장의 유의미한 저해를 생성하는 PI3Kδ 저해제와 BTK 저해제(예를 들어, BTK-1)의 조합을 기재한다.
WO2019/047915는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제(PI3K)에 대한 강한 저해 활성이 입증된 PI3Kδ 저해제로서 다음의 일반 화학식 (I)을 갖는 일련의 이미다조[1,5-a]피라진 유도체 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개시한다.
WO2019/047915는 암 치료를 위한 유용한 PI3Kδ 저해제, 예를 들어, (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드(본 명세서에서 이후에 화합물 1)를 개시한다.
일 양상에서, 치료적 유효량의 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(BTK-1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 PI3Kδ 저해제 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료 또는 암의 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 또는 암 진행의 지연 방법이 본 명세서에 개시된다.
또한 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(BTK-1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 PI3Kδ 저해제 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 포함하는, 암 치료 또는 암의 진행 지연에서 사용하기 위한 약제학적 조합물이 본 명세서에 개시된다.
또 다른 양상에서, PI3Kδ 저해제 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료, 암의 진행 지연 또는 예방에서 사용하기 위한 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시된다. 일 실시형태에서, (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료, 암의 진행 지연 또는 예방에서 사용하기 위한 PI3Kδ 저해제 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시된다.
본 개시내용은 또한 치료, 진행 지연 또는 예방에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 약제학적 조합물의 용도를 제공하며, 상기 약제학적 조합물은 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 PI3Kδ 저해제 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
제1 용기, 제2 용기 및 포장 삽입물을 포함하는 제품 또는 "키트"가 또한 포함되되, 제1 용기는 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(BTK-1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 적어도 1용량의 의약을 포함하고, 제2 용기는 PI3Kδ 저해제 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 적어도 1용량의 의약을 포함하며, 포장 삽입물은 의약을 이용해서 대상체의 암을 치료하기 위한 지침을 포함한다.
치료 방법이 제공되며, 암은 혈액암이다.
일 실시형태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종, 골수종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종(HL) 또는 B-세포 악성종양이다. 일 실시형태에서, 혈액암은 B-세포 악성종양이다. 다른 실시형태에서, B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발텐스트롬마크로글로불린혈증(WM), 모세포 백혈병(HCL), 버킷-유사 백혈병(BL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL), 비-배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(비-GCB DLBCL), 미결정 아형을 갖는 DLBCL, 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL), 유방 또는 고환 유래의 2차 중추 신경계 림프종(SCNSL), 다발성 골수종, 림프절 외 변연부 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종(PMBL), 면역아세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 림프종모양 육아종증 또는 이들의 조합이다.
일 실시형태에서, B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. DLBCL은 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), GCB-DLBCL 또는 비-GCB DLBCL일 수 있다. B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 비-CLL/SLL 림프종, 소포성 림프종(FL), 재발/난치성 소포성 림프종(R/R FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종 또는 이들의 조합이다. B-세포 악성종양은 또한 내성 B-세포 악성종양을 포함하되, 내성 B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), GCB-DLBCL 또는 비-GCB DLBCL이다. 다른 실시형태에서, 내성 B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), B-세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 비-CLL/SLL 림프종, 소포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종 또는 이들의 조합이다.
B-세포 악성종양은 또한 전이된 B-세포 악성종양일 수 있다. 전이된 B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 비-CLL/SLL 림프종, 소포성 림프종(FL), 재발/난치성 소포성 림프종(R/R FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종 또는 이들의 조합일 수 있다.
다른 실시형태에서, 암은 진행된 고형 종양이다.
다른 실시형태에서, 암은 육종 또는 암종이다. 암은 담관암(즉, 담관암종); 방광암; 유방암; 자궁경부암; 결장암; 식도암; 안구암; 자궁관암; 위장암; 신장암; 간암; 폐암; 수모세포종; 흑색종; 난소암; 췌장암; 부갑상선병; 음경암; 뇌하수체 종양; 전립선암; 직장암; 피부암; 위암; 고환암; 인후암; 갑상선암; 자궁암; 두경부암, 질암; 외음부암; 또는 이들의 조합이다.
본 개시내용은 또한 암이 내성암인 경우의 치료 방법을 제공한다. 내성암은 담관암(즉, 담관암종); 방광암; 유방암; 자궁경부암; 결장암; 식도암; 안구암; 자궁관암; 위장암; 신장암; 간암; 폐암; 수모세포종; 흑색종; 난소암; 췌장암; 부갑상선병; 음경암; 뇌하수체 종양; 전립선암; 직장암; 피부암; 위암; 고환암; 인후암; 갑상선암; 자궁암; 두경부암, 질암; 외음부암; 또는 이들의 조합이다.
다른 실시형태에서, 암은 전이된 암이되, 전이된 암은 담관암(즉, 담관암종); 방광암; 유방암; 자궁경부암; 결장암; 식도암; 안구암; 자궁관암; 위장암; 신장암; 간암; 폐암; 수모세포종; 흑색종; 난소암; 췌장암; 부갑상선병; 음경암; 뇌하수체 종양; 전립선암; 직장암; 피부암; 위암; 고환암; 인후암; 갑상선암; 자궁암; 두경부암, 질암; 외음부암; 또는 이들의 조합이다.
위에 기재한 실시형태에서, PI3Kδ 저해제는 이델라리시브(Idelalisib), 코판리십(Copanlisib), 두벨리십(Duvelisib), 움브랄리십(Umbralisib), 레니올리십(Leniolisib), 파사클리십(Parsaclisib), AMG-319, ME-401, 테날리십(Tenalisib), 린펄리십(Linperlisib), 셀레탈리십(Seletalisib), 네미랄리십(Nemiralisib), KA-2237, SF-1126, HMPL-689, ACP-319, SHC-014748M, AZD-8154, PI3065 또는 WO2019/047915에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
WO2019/047915에 개시된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 예시된다:
또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
식 중:
R1은 -NRaRb이되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소, F, Cl, Br, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR12, -SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12R13, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이되; 상기 -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 1개의 치환체 R11a로 선택적으로 치환되며;
동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -C1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
동일 또는 상이할 수 있는 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR12, -SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12R13, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이되; 상기 -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 1개의 치환체 R11b로 선택적으로 치환되며;
동일 또는 상이할 수 있는 R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR12, -SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12R13, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이되; 상기 -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 1개의 치환체 R11c로 선택적으로 치환되고;
R9는 -CN, -NO2, -OR12, -SO2R12, -SO2NR12R13, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이며;
동일 또는 상이할 수 있는 R11a, R11b 및 R11c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일, 할로C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, 옥소, -OR12, -SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12R13, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이고; 그리고
동일 또는 상이할 수 있는 R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 1개의 치환체 R15로 선택적으로 치환되며;
대안적으로, (R12 및 R13), 또는 (R13 및 R14), 또는 (R12 및 R14)는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 적어도 1개의 치환체 R15로 선택적으로 치환되고;
R15는, 존재할 때, 수소, 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, 옥소, -OR16, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, -CONR16R17, -C(=NR16)NR17R18, -NR16R17, -C1-6알킬-NR16R17, -NR16COR17, -NR16CONR17R18, -NR16CO2R17, -NR16SONR17R18, -NR16SO2NR17R18 또는 -NR16SO2R17이되, 상기 C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, R19, -OR19, -COR19, -SO2R19 또는 -CO2R19로 선택적으로 치환되며;
R16, R17 또는 R18의 각각은 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일, 할로C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
(R16 및 R17) 또는 (R16 및 R18) 또는 (R17 및 R18)은, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 적어도 1개의 치환체 R19로 선택적으로 치환되며; 그리고
R19는 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일, 할로C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일 또는 할로C2-6알킨일로 각각 선택적으로 치환되고; 상기 -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일 또는 할로C2-6알킨일은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 선택적으로 치환된다.
위에 기재한 실시형태에서, PI3Kδ 저해제는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드)의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다음의 화학식을 갖는 퓨마레이트이다:
식 중, n은 약 0.5 내지 약 2.0의 수이다.
바람직하게는 n은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군으로부터 선택된 수이다.
바람직하게는 n은 1.0±0.1, 1.1±0.1 및 1.5±0.1로부터 선택된 수이고; 바람직하게는, n은 0.95 내지 1.05, 1.05 내지 1.15 또는 1.45 내지 1.55이고; 더 바람직하게는, n은 0.98 내지 1.02, 1.08 내지 1.12 또는 1.48 내지 1.52이고; 더욱더 바람직하게는, n은 1.0, 1.1 또는 1.5이다.
BTK 저해제 및 PI3Kδ 저해제는 동시에, 순차적으로 또는 간헐적으로 투여된다.
대상체의 암 치료 또는 암 진행의 지연 방법으로서, 치료적 유효량의 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(BTK-1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 PI3Kδ 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료 또는 암의 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
위에 기재한 실시형태는 PI3Kδ 저해제 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 움브랄리십, 레니올리십, 파사클리십, AMG-319, ME-401, 테날리십, 린펄리십, 셀레탈리십, 네미랄리십, KA-2237, SF-1126, HMPL-689, ACP-319, SHC-014748M, AZD-8154, PI3065 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 WO2019/047915에 개시된 바와 같은 PI3Kδ 저해제가 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 방법을 제공한다.
기재된 실시형태에서, 암이 혈액암인 방법이 제공된다.
위의 실시형태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종, 골수종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종(HL) 또는 B-세포 악성종양이다.
위의 실시형태는 B-세포 악성종양이 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발텐스트롬마크로글로불린혈증(WM), 모세포 백혈병(HCL), 버킷-유사 백혈병(BL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL), 비-배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(비-GCB DLBCL), 미결정 아형을 갖는 DLBCL, 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL) 또는 유방 또는 고환 유래의 2차 중추 신경계 림프종(SCNSL)인 방법을 포함한다.
위에 기재한 실시형태에서, 상기 방법은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), GCB-DLBCL 또는 비-GCB DLBCL인, 방법을 포함한다.
B-세포 악성종양은 내성 B-세포 악성종양인, 방법.
내성 B-세포 악성종양이 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발텐스트롬마크로글로불린혈증(WM), 모세포 백혈병(HCL), 버킷-유사 백혈병(BL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL), 비-배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(비-GCB DLBCL), 미결정 아형을 갖는 DLBCL, 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL) 또는 유방 또는 고환 유래의 2차 중추 신경계 림프종(SCNSL)인, 방법.
위에 기재한 실시형태, 내성 B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다.
내성 DLBCL이 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), GCB-DLBCL 또는 비-GCB DLBCL인, 방법.
위에 기재한 실시형태에서, 암은 방광암, 유방암, 결장암, 위장암, 신장암, 폐암 (예컨대, 비소세포 폐암), 난소암, 췌장암, 전립선암, 근위 또는 원위 담관암 및 흑색종으로부터 선택된다.
위에 기재한 실시형태, BTK 저해제가 50 내지 600㎎ QD 또는 20 내지 320㎎ BID의 용량으로 투여되는 방법을 제공한다. 바람직하게는 50㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 450㎎, 500㎎, 550㎎ 또는 600㎎ QD 또는 20㎎, 40㎎, 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎, 160㎎, 180㎎, 200㎎, 220㎎, 240㎎, 260㎎, 280㎎, 300㎎ 또는 320㎎ BID.
BTK 저해제가 320 ㎎ QD 또는 160 ㎎ BID의 용량으로 투여되는, 방법.
PI3Kδ 저해제가 20㎎ 내지 600㎎ QD의 용량, 예컨대, 20 내지 120㎎ QD, 40 내지 250㎎ QD, 200 내지 400㎎ QD, 400 내지 600㎎ QD, 20㎎ QD, 40㎎ QD, 60㎎ QD, 80㎎ QD, 100㎎ QD, 120㎎ QD, 140㎎ QD, 160㎎ QD, 180㎎ QD, 200㎎ QD, 220㎎ QD, 240㎎ QD, 260㎎ QD, 280㎎ QD, 300㎎ QD, 320㎎ QD, 340㎎ QD, 360㎎ QD, 380㎎ QD, 400㎎ QD, 420㎎ QD, 440㎎ QD, 460㎎ QD, 480㎎ QD, 500㎎ QD, 520㎎ QD, 540㎎ QD, 560㎎ QD 또는 580㎎ QD로 투여되는, 방법. 다른 실시형태에서, PI3Kδ 저해제는 20㎎ 내지 600㎎ QD의 용량, 예컨대, 50㎎ QD, 100㎎ QD, 150㎎ QD, 200㎎ QD, 250㎎ QD, 300㎎ QD, 350㎎ QD, 400㎎ QD, 450㎎ QD, 500㎎ QD, 550㎎ QD 또는 600㎎ QD로 투여된다. 다른 실시형태에서, PI3Kδ 저해제는 20㎎ 내지 320㎎ BID의 용량, 예컨대, 20㎎ BID, 40㎎ BID, 60㎎ BID, 80㎎ BID, 100㎎ BID, 120㎎ BID, 140㎎ BID, 160㎎ BID, 180㎎ BID, 200㎎ BID, 220㎎ BID, 240㎎ BID, 260㎎ BID, 280㎎ BID, 300㎎ BID 또는 320㎎ BID로 투여된다. PI3Kδ 저해제의 투약량은 캡슐당 5㎎ 내지 80㎎, 예컨대, 캡슐당 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 또는 80㎎이다.
위에 기재한 실시형태에서, PI3Kδ 저해제는 50㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 450㎎, 500㎎, 550㎎ 또는 600㎎ QD 또는 20㎎, 40㎎, 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎, 160㎎, 180㎎, 200㎎, 220㎎, 240㎎, 260㎎, 280㎎, 300㎎ 또는 320㎎ BID의 용량으로 투여된다.
치료적 유효량의 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(BTK-1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 PI3Kδ 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료 또는 암의 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 또는 암의 진행 지연에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
위에 기재한 실시형태에서, PI3Kδ 저해제는 이델라리시브, 코판리십, 두벨리십, 움브랄리십, 레니올리십, 파사클리십, AMG-319, ME-401, 테날리십, 린펄리십, 셀레탈리십, 네미랄리십, KA-2237, SF-1126, HMPL-689, ACP-319, SHC-014748M, AZD-8154, PI3065 또는 WO2019/047915에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
위에 기재한 실시형태에서, PI3Kδ 저해제는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
치료적 유효량의 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(BTK-1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 PI3Kδ 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료 또는 암의 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 또는 암의 진행 지연에서 사용하기 위한 약제학적 조합물.
약제학적 조합물에서, PI3Kδ 저해제는 이델라리시브, 코판리십, 두벨리십, 움브랄리십, 레니올리십, 파사클리십, AMG-319, ME-401, 테날리십, 린펄리십, 셀레탈리십, 네미랄리십, KA-2237, SF-1126, HMPL-689, ACP-319, SHC-014748M, AZD-8154, PI3065, WO2019/047915에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
약제학적 조합물에서, PI3Kδ 저해제는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
바람직하게는, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 퓨마레이트이다. 본 발명자들은 화합물 1의 상이한 염 중에서, 화합물 1의 퓨마레이트 염이 예측 가능하지 않은 높은 생체이용률을 나타내고, 이것이 약제학적 제형에 적합한 화합물 1의 퓨마레이트 염을 생성한다는 것을 발견하였다.
바람직하게는, PI3Kδ 저해제는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 퓨마레이트(화합물 2)이다.
위에 기재한 실시형태에서, PI3Kδ 저해제는 6-[[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라진일]메틸]-2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-(4-몰폴린일)-티에노[3,2-d]피리미딘(PI3065) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
혈액암이 백혈병, 림프종, 골수종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종(HL) 또는 B-세포 악성종양으로부터 선택되는, 사용을 위한 약제학적 조합물.
B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발텐스트롬마크로글로불린혈증(WM), 모세포 백혈병(HCL), 버킷-유사 백혈병(BL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL), 비-배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(비-GCB DLBCL), 미결정 아형을 갖는 DLBCL, 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL), 유방 또는 고환 유래의 2차 중추 신경계 림프종(SCNSL), 또는 이들 중 둘 이상의 조합이다.
위에 기재한 실시형태에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), GCB-DLBCL 또는 비-GCB DLBCL이다.
위에 기재한 실시형태에서, B-세포 악성종양은 내성 B-세포 악성종양이다.
위에 기재한 실시형태에서, 암은 육종 또는 암종이다.
위에 기재한 실시형태에서, 암은 방광암, 유방암, 결장암, 위장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 근위 또는 원위 담관암 및 흑색종으로부터 선택된다.
위에 기재한 실시형태에서, 암은 내성암이다.
도 1은 화합물 2에 대한 1H-NMR 스펙트럼(유리 염기:퓨마레이트 = 1:1)이다.
도 2는 MCL 이종이식 모델(JeKo-1 세포)에서 BTK1과 화합물 2의 조합을 나타낸다.
도 3은 MCL 이종이식 모델(MINO 세포)에서 BTK1과 화합물 2의 조합을 나타낸다.
도 4는 DLBCL 이종이식 모델(TMD8 세포)에서 BTK1과 화합물 1의 조합을 나타낸다.
도 5는 DLBCL 이종이식 모델(Farage 세포)에서 BTK1과 화합물 2의 조합을 나타낸다.
도 2는 MCL 이종이식 모델(JeKo-1 세포)에서 BTK1과 화합물 2의 조합을 나타낸다.
도 3은 MCL 이종이식 모델(MINO 세포)에서 BTK1과 화합물 2의 조합을 나타낸다.
도 4는 DLBCL 이종이식 모델(TMD8 세포)에서 BTK1과 화합물 1의 조합을 나타낸다.
도 5는 DLBCL 이종이식 모델(Farage 세포)에서 BTK1과 화합물 2의 조합을 나타낸다.
약어:
정의
본 문헌의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
다음의 용어는 본 명세서 전체적으로 표시되는 의미를 갖는다:
첨부된 청구범위를 포함하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수의 형태는 달리 분명하게 표시되지 않는 한 이들의 상응하는 복수의 대상을 포함한다.
용어 "또는"은 문맥에 달리 분명하게 표시되지 않는 한 용어 "및/또는"을 의미하기 위해 사용되고, 상호 호환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 더 광범위한 부류의 입체이성질체 내에 속한다. 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체의 모든 이러한 가능한 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물뿐만 아니라 부분입체이성질체의 혼합물이 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 모든 입체이성질체는 포함되는 것으로 의도된다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 1개의 이성질체에 대한 언급은 임의의 가능한 이성질체에 적용된다. 이성질체 조성물이 명시되지 않는 경우, 모든 가능한 이성질체가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체이성질체가 35중량% 이하, 예컨대, 30중량% 이하, 추가로, 예컨대, 25중량% 이하, 또한 추가로, 예컨대 20중량% 이하의 임의의 다른 입체이성질체(들)를 함유한다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체이성질체가 10중량% 이하, 예를 들어, 5중량% 이하, 예컨대, 1중량% 이하의 임의의 다른 입체이성질체(들)를 함유한다는 것을 의미한다.
호변이성질체로 지칭되는 본 명세서에 개시된 일부의 화합물은 수소의 상이한 부착지점이 존재할 수 있다. 예를 들어, 카보닐 -CH2C(O)-기(케토 형태)를 포함하는 화합물은 호변 이성질화되어 하이드록실-CH=C(OH)-기(엔올 형태)를 형성할 수 있다. 적용 가능한 경우 케토와 엔올 형태 둘 다, 개별뿐만 아니라 이들의 혼합물이 또한 포함되는 것으로 의도된다.
반응 생성물을 서로로부터 그리고/또는 출발 물질로부터 분리시키는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 목적하는 생성물은 당업계의 통상적인 기법에 의해 목적하는 정도의 균질성으로 분리 및/또는 정제된다(본 명세서에서 이후에 분리된다). 전형적으로, 이러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는, 예를 들어: 역상 및 순상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 유사 이동층(simulated moving bed: "SMB") 및 분취 얇은 층 또는 두꺼운 층 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모 얇은 층 및 플래시 크로마토그래피 기법을 포함하는 다수의 방법을 수반할 수 있다. 당업자는 목적하는 분리를 달성할 가능성이 큰 기법을 적용할 것이다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 카이랄 중심을 갖지만 서로 거울상이 아닌 화합물의 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해, 예컨대, 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의해 이들의 물리 화학적 차이에 기반하여 이들 개개 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학적 활성 화합물(예를 들어, 카이랄 보조기, 예컨대, 카이랄 알코올 또는 모셔산(Mosher's acid) 클로라이드)와의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개개 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 카이랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어, 실질적으로 순수한 거울상이성질체는 광학적 활성 분할제(resolving agent)를 이용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용하여 라세미 혼합물을 분할함으로써 얻어질 수 있다[Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302]. 본 발명의 카이랄 화합물의 라세미 혼합물은 하기를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다: (1) 카이랄 화합물에 의한 이온, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 카이랄 유도체화 시약에 의한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 직접적으로 카이랄 조건 하에서 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체의 분리. 문헌[Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993] 참조.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 타당한 의학적 판단의 범주 내이고, 합리적인 유해/유익비에 비례하는 해당 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서 제조될 수 있거나, 또는 별개로 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시키거나 산성기를 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물이 산부가염으로서 얻어지는 경우, 유리 염기는 산성 염 용액을 염기화시킴으로써 얻어질 수 있다. 대조적으로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 부가염은, 염기 화합물로부터 산부기염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부가염을 제조하기 위해 과도한 실험 없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.
본 명세서에 정의되는 바와 같이, "이의 약제학적으로 허용 가능한 염"은 WO2019/047915에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물의 염, 및 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체의 염, 예컨대, 거울상이성질체의 염 및/또는 부분입체이성질체의 염을 포함한다.
본 명세서의 용어 "투여", "투여하는", "치료하는" 및 "치료"는, 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때, 외인성 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물과 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체의 접촉을 의미한다. 세포의 치료는 시약과 세포의 접촉뿐만 아니라 시약과 유체의 접촉을 포괄하며, 여기서, 유체는 세포와 접촉된다. 용어 "투여" 및 "치료"는 또한 시약, 진단제, 결합 화합물에 의한 또는 다른 세포에 의한, 예를 들어, 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 의미한다. 본 명세서의 용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 더 바람직하게는 포유류(예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼) 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
용어 "치료적으로 허용 가능한 양" 또는 "치료적 유효 용량"은 목적하는 결과(즉, 종양 크기의 감소, 종양 성장의 저해, 전이 방지, 바이러스, 박테리아, 진균 또는 기생충 감염의 저해 또는 예방)에 영향을 미치는 데 충분한 양을 상호 호환 가능하게 지칭한다. 일부 양상에서, 치료적으로 허용 가능한 양은 바람직하지 않은 부작용을 유도 또는 야기하지 않는다. 치료적으로 허용 가능한 양은 처음에 저용량을 투여하고, 이어서, 목적하는 효과가 달성될 때까지 해당 용량을 증분적으로 증가시킴으로써 결정될 수 있다. 본 개시내용의 분자의 "예방적 유효 투약량" 및 "치료적 유효 투약량"은 각각 폴리오마 바이러스 감염과 연관된 증상을 포함하는 질환 증상의 발병을 방지하거나 중증도 감소를 초래할 수 있다.
용어 "공동 투여하다"는 개체의 혈액 중 2종의 활성제의 동시 존재를 지칭한다. 공동 투여되는 활성제는 동시에 또는 순차적으로 전달될 수 있다.
"유효량"은 대상체의 질환 또는 장애를 "치료"하는 데 효과적이고 추구 중인, 예컨대, 투여될 때, 치료 중인 병태 또는 장애의 증상 중 하나 이상의 발생을 방지하거나 일정한 정도로 완화하는 데 충분한 조직, 시스템 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 일부 유의미한 정도로 유발하는 적어도 1종의 화합물 및/또는 적어도 1종의 이의 입체이성질체 및/또는 적어도 1종의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료될 포유류의 연령, 체중 등에 따라 다를 것이다.
본 명세서의 용어 "암" 또는 "종양"은 신체의 다른 부분을 침해하거나 확산될 가능성이 있는 비정상적 세포 성장을 수반하는 생리적 병태를 의미하거나 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "내성", "내성암" 또는 "난치성"은 암이 치료제에 대해 감소된 민감도를 보여주는 병태를 지칭한다. 예를 들어, 내성암에서, 동일 유형의 민감한 암에서 암세포를 제거하기 위해 사용되는 치료제의 농도에 따라 더 적은 암세포가 제거된다. 암은 치료적 처치의 시작 시 내성일 수 있거나, 치료 동안 내성이 될 수 있다. 내성은, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 약물 표적의 변경, 감소된 약물 축적, 세포내 약물 분포의 변경, 감소된 약물-표적 상호작용, 증가된 해독 반응, 세포-주기 탈조절(deregulation), 증가된 손상-DNA 수선 및 감소된 세포자멸사 반응과 같은 여러 메커니즘으로 인한 것일 수 있다. 상기 메커니즘 중 몇몇은 동시에 일어날 수 있고/있거나 서로 상호작용할 수 있다.
용어 "고형 종양"은 암 세포의 고형 덩어리를 형성하는 백혈병 또는 림프종(즉, 혈액암) 이외의 종양을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "진행된 고형 종양"은 전이성 또는 국소 진행성이고 수술할 수 없는 악성 종양을 지칭한다.
용어 "질환"은 임의의 질환, 불편함, 질병, 증상 또는 적응증을 지칭하고, 용어 "장애" 또는 "병태"로 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 조합물"은 1 투약 단위 형태의 고정된 조합물, 또는 비고정 조합물 또는 조합 투여를 위한 부품의 키트 중 하나를 지칭하며, 여기서, 2종 이상의 치료제는 독립적으로 동시에 또는 시간 간격을 두고 별개로 투여될 수 있으며, 특히, 이런 시간 간격은 조합 상대가 협력적, 예를 들어, 상승 효과를 나타내는 것을 가능하게 한다.
용어 "병용 요법"은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 암 또는 암의 결과에 대한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐에서와 같이 실질적으로 동시 방식으로 이러한 치료제의 공동 투여를 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각 활성 성분에 대해 여러 용기 또는 별도의 용기(예를 들어, 캡슐, 분말 및 액체)에서의 공동 투여를 포괄한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 재구성되거나 목적하는 용량으로 희석될 수 있다. 또한, 이러한 투여는 또한 거의 동시에 또는 상이한 시간에 순차적 방식으로 각 유형의 치료제의 사용을 포괄한다. 해당 경우 중 하나에서, 치료 요법은 본 명세서에 기재된 병태 또는 장애를 치료하는 데 치료적 조합의 유리한 효과를 제공할 것이다.
본 문헌의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
병용요법은 "상승작용"을 제공할 수 있고, "상승작용적", 즉, 함께 사용되는 활성 성분이 화합물을 별개로 이용하는 것으로부터 초래되는 효과의 합보다 더 클 때 달성되는 효과임을 증명한다. 상승효과는 활성 성분이 하기일 때 달성될 수 있다: (1) 조합된, 단위 투약 제형에서 공동 제형화되고, 동시에 투여되거나 전달됨; (2) 별개 제형으로서 교번으로 또는 병행하여 전달됨; 또는 (3) 일부 다른 요법에 의함. 교번 요법으로 전달될 때, 상승 효과는, 화합물이 순차적으로, 예를 들어, 예를 들어, 별도의 주사기의 다른 주사에 의해 투여 또는 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교번 요법 동안, 각 활성 성분의 유효 투약량은 순차적으로, 즉, 연속하여 투여되는 반면, 병용요법에서, 2종 이상의 활성 성분의 유효 투약량은 함께 투여된다.
BTK 저해제
본 명세서에 개시된 BTK 저해제인 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(BTK-1)는 WO2014/173289에 개시된 합성 경로에 의해 합성될 수 있으며, 이의 전체 개시내용은 본 명세서에 분명하게 참조에 의해 원용된다.
PI3Kδ 저해제
"PI3Kδ 저해제"는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 움브랄리십, 레니올리십, 파사클리십, AMG-319, ME-401, 테날리십, 린펄리십, 셀레탈리십, 네미랄리십, KA-2237, SF-1126, HMPL-689, ACP-319, SHC-014748M, AZD-8154, 6-[[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라진일]메틸]-2-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-4-(4-몰폴린일)-티에노[3,2-d]피리미딘(PI3065), WO2019/047915에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 명세서에 개시된 바와 같이, PI3Kδ 저해제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다,
,
식 중:
R1은 -NRaRb이되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소, F, Cl, Br, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR12, -SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12R13, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이되; 상기 -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 1개의 치환체 R11a로 선택적으로 치환되며;
동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -C1-6알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
동일 또는 상이할 수 있는 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR12, -SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12R13, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이되; 상기 -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 1개의 치환체 R11b로 선택적으로 치환되며;
동일 또는 상이할 수 있는 R7, R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR12, -SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12R13, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이되; 상기 -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 1개의 치환체 R11c로 선택적으로 치환되고;
R9는 -CN, -NO2, -OR12, -SO2R12, -SO2NR12R13, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이며;
동일 또는 상이할 수 있는 R11a, R11b 및 R11c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일, 할로C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, 옥소, -OR12, -SO2R12, -COR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14, -NR12R13, -NR12COR13, -NR12CONR13R14, -NR12CO2R13, -NR12SONR13R14, -NR12SO2NR13R14 또는 -NR12SO2R13이고; 그리고
동일 또는 상이할 수 있는 R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 적어도 1개의 치환체 R15로 선택적으로 치환되며;
대안적으로, (R12 및 R13) 또는 (R13 및 R14) 또는 (R12 및 R14)는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 적어도 1개의 치환체 R15로 선택적으로 치환되고;
R15는, 존재할 때, 수소, 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, 옥소, -OR16, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, -CONR16R17, -C(=NR16)NR17R18, -NR16R17, -C1-6알킬-NR16R17, -NR16COR17, -NR16CONR17R18, -NR16CO2R17, -NR16SONR17R18, -NR16SO2NR17R18 또는 -NR16SO2R17이되, 상기 C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, R19, -OR19, -COR19, -SO2R19 또는 -CO2R19로 선택적으로 치환되며;
R16, R17 또는 R18의 각각은 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일, 할로C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
(R16 및 R17) 또는 (R16 및 R18) 또는 (R17 및 R18)은, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, -NH, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 12-원 포화, 부분 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 적어도 1개의 치환체 R19로 선택적으로 치환되며; 그리고
R19는 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일, 할로C2-6알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일 또는 할로C2-6알킨일로 각각 선택적으로 치환되고; 상기 -C1-6알킬, -C2-6알켄일, -C2-6알킨일, 할로C1-6알킬, 할로C2-6알켄일 또는 할로C2-6알킨일은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R3 및 R4가 부착된 탄소 원자는 R3 및 R4가 상이할 때 (S)-입체배치이다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, PI3Kδ 저해제는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드(화합물 1)이다.
본 명세서에 개시된 PI3Kδ 저해제는 WO2019047915에 개시된 합성 경로에 의해 합성될 수 있으며, 이의 전체 개시내용은 본 명세서에 분명하게 참조에 의해 원용된다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, PI3Kδ 저해제는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 퓨마레이트이다.
(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드)의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다음의 화학식을 갖는 퓨마레이트이다:
식 중, n은 약 0.5 내지 약 2.0의 수이다.
바람직하게는 n은 0.5±0.1, 1.0±0.2 및 1.5±0.2로 이루어진 군으로부터 선택된 수이다.
바람직하게는 n은 1.0±0.1, 1.1±0.1 및 1.5±0.1로부터 선택된 수이고; 바람직하게는, n은 0.95 내지 1.05, 1.05 내지 1.15 또는 1.45 내지 1.55이고; 더 바람직하게는, n은 0.98 내지 1.02, 1.08 내지 1.12 또는 1.48 내지 1.52이고; 더욱더 바람직하게는, n은 1.0, 1.1 또는 1.5이다.
병용요법
병용요법은 동시 또는 별개 또는 순차적 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 별개의 제형을 이용하는 공동 투여 및 순서에 따른 연속 투여를 포함하되, 바람직하게는 두 가지(또는 모든) 활성제가 동시에 이들의 생물 활성을 발휘하는 기간이 있다.
임의의 위에 공동 투여된 제제에 대한 적합한 투약량은 현재 사용되는 것이며, BTK 저해제와 PI3Kδ 저해제의 조합 작용으로 인해 조절되어, 예컨대, 치료 지표를 증가시키거나 독성 또는 다른 부작용 또는 결과를 완화시킬 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 BTK 저해제 및 PI3Kδ 저해제의 양 및 투여의 상대 시기는 치료될 환자 개개의 요구, 투여 경로, 질환 또는 질병의 중증도, 투약 스케줄뿐만 아니라 처방하는 의사의 평가 및 판단에 의해 결정될 수 있다.
추가 치료제, 예를 들어, 면역억제제, 사이토카인, 스테로이드, 화학치료제, 항생제 또는 방사선과 함께 공동 투여 또는 치료를 위한 방법은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hardman et al., (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, N.Y.; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., Pa.; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., Pa.] 참조). 추가 치료제의 유효량은 증상을 적어도 10%만큼; 적어도 20%; 적어도 약 30%; 적어도 40% 또는 적어도 50%만큼 감소시킬 수 있다.
본 개시내용은 또한 주기적으로 투여될 병용요법을 제공한다. 주기적 요법은 요법(예를 들어, 제제) 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나 요법 효능을 개선시키도록 요법(예를 들어, 제제) 중 하나에 대한 내성의 발생을 감소시키기 위해 일정 기간 동안 제1 요법(예를 들어, 제1 화합물 또는 치료제)의 투여 다음에, 일정 기간 동안 제2 요법(예를 들어, 제2 화합물 또는 치료제)의 투여 및 이런 순차적 투여, 즉, 주기를 반복하는 것을 수반한다.
병용요법의 예방적 또는 치료적 제제는 동일한 약제학적 조성물로 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 병용요법의 예방적 또는 치료적 제제는 별개의 약제학적 조성물로 대상체에게 동시에 투여될 수 있다. 예방적 또는 치료적 제제는 대상체에게 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 BTK 저해제 및 PI3Kδ 저해제는 또한 당업계에 알려진 다양한 방법 중 하나 이상을 이용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 다를 것이다. 조성물 또는 조합물에 대한 선택된 투여 경로는 정맥내, 근육내, 예를 들어, 주사 또는 주입을 포함한다. 대안적으로, 본 개시내용의 조합물 또는 각각의 개개 제제는 비경구가 아닌 경로, 예를 들어, 경구로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 BTK 저해제 및 PI3Kδ 저해제는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, BTK 저해제는 경구 투여되고, PI3Kδ 저해제도 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, BTK 저해제는 경구 투여되고, PI3Kδ 저해제는 비경구로 투여된다.
BTK 저해제는 1개월당 1회, 1개월당 2회, 1주 1회, 1주 2회, 1일 1회, 1일당 2회, 1일당 3회, 1일당 4회 또는 1일당 5회 투여될 수 있다. BTK 저해제는 50㎎ 내지 600㎎의 투약량, 예컨대, 약 50㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 450㎎, 500㎎, 550㎎ 또는 600㎎ QD 또는 20㎎ 내지 320㎎, 예컨대, 20㎎, 40㎎, 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎, 160㎎, 180㎎, 200㎎, 220㎎, 240㎎, 260㎎, 280㎎, 300㎎ 또는 320㎎ BID로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, BTK 저해제는 320 ㎎ QD 또는 160 ㎎ BID의 용량으로 투여된다.
PI3Kδ 저해제는 1개월당 1회, 1개월당 2회, 1주 1회, 1주 2회, 1일 1회, 1일당 2회, 1일당 3회, 1일당 4회 또는 1일당 5회 투여될 수 있다. PI3Kδ 저해제는 약 20 ㎎/일, 30 ㎎/일, 40 ㎎/일, 50 ㎎/일, 60 ㎎/일, 70 ㎎/일, 80 ㎎/일, 100 ㎎/일, 200㎎/일, 300㎎/일, 400㎎/일, 500㎎/일, 600㎎/일, 700㎎/일, 800㎎/일, 900㎎/일 내지 1000㎎/일의 투약량으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 치료제는 대상체에게 동시에 투여될 수 있다. 용어 "동시에"는 정확히 동시에 각 화합물 또는 치료제의 투여로 제한되지 않고, 오히려 1종의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물이 순서대로 1종의 치료제가 다른 치료제와 함께 작용하여 이들이 다르게 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하는 시간 간격 내에 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 각 요법은 대상체에게 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있지만; 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 목적하는 치료 또는 예방 효과를 제공하기 위해 충분히 가까운 시간에 투여되어야 한다. 각 요법은 대상체에게 별개로, 임의의 형태로 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 다양한 양상에서, 치료제는 대상체에게 15분 미만, 30분 미만, 1시간 간격, 약 1시간 간격, 약 1시간 내지 약 2시간 간격, 약 2시간 내지 약 3시간 간격, 약 3시간 내지 약 4시간 간격, 약 4시간 내지 약 5시간 간격, 약 5시간 내지 약 6시간 간격, 약 6시간 내지 약 7시간 간격, 약 7시간 내지 약 8시간 간격, 약 8시간 내지 약 9시간 간격, 약 9시간 내지 약 10시간 간격, 약 10시간 내지 약 11시간 간격, 약 11시간 내지 약 12시간 간격, 24시간 간격, 48시간 간격, 72시간 간격 또는 1주 간격으로 투여된다. 다른 양상에서, 개개 치료제는 동일한 환자 방문 내에서 투여된다.
실시예
화합물 1의 제조
(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드.
아래 단계를 이용함으로써 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-아민으로부터 화합물 1(93 ㎎, 72.1%)을 제조하였다.
단계 1: 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐) 에탄-1-온
자기 교반기를 구비한 2ℓ 3구 플라스크에 4-클로로-3-플루오로페놀(160g, 1.1㏖) 및 염화아세틸(129g, 1.6m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화알루미늄(219g, 1.6m㏖)을 혼합물에 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 160℃까지 가열하였고, 160℃에서 2시간 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각시켰고, HCl(2M, 500㎖)로 희석시켰다. 얻어진 뜨거운 액체를 냉각시켰고, EtOAc(500㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(500㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 생성물(200g, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.48 -12.41 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
단계 2: 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온
DMF(1ℓ) 중 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐) 에탄-1-온(110g, 583m㏖)의 용액에 NBS(114g, 640m㏖)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3ℓ)로 희석시키고, EtOAc(1ℓ×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1ℓ×3)로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 생성물(150g, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.21 (d, brs, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 3: 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐) 에탄-1-온
DMF(1ℓ) 중 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐) 에탄-1-온(150g, 560m㏖) 및 2-아이오도프로판(143g, 841m㏖)의 용액에 NaHCO3(71g, 845m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 나서, 물(3ℓ)로 희석시키고, EtOAc(1ℓ×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1ℓ×3)로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 50/1로 용리)에 의해 정제하여 생성물(140g, 80%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 -4.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 4: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐) 프로판나이트릴
DME(420㎖) 중 1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐) 에탄-1-온(165g, 533m㏖)을 TOSMIC(156g, 799m㏖)에 첨가하고, 용액을 0℃에서 교반하였다. t-BuOH(840㎖) 중 t-BuOK(119.6g, 1066m㏖)의 용액을 N2 하에 적가에 의해 위의 용액에 첨가하였고, 10℃ 미만의 온도를 유지하고, 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(1L)로 세척하고, 에틸 아세테이트(500㎖×3)로 추출하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=20: 1 내지 10:1)에 의해 정제하여 생성물(118g, 69.2%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
단계 5: 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐)프로판산
EtOH(307㎖) 중 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2 아이소프로폭시페닐) 프로판나이트릴(118g, 369m㏖)에 수성 NaOH(6N, 307㎖)를 첨가하였고, 얻어진 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl의 첨가에 의해 3 내지 4의 pH로 조절하였고, 에틸 아세테이트(500㎖×3)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 증발시켜 조질의 생성물(122g, 97.4%)을 황색 오일로서 제공하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (M-H) + = 336.9.
단계 6:(S)-2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐) 프로판산
i-PrOH(500㎖) 중 2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2 아이소프로폭시페닐) 프로판산(122g, 359m㏖) 및 (1R, 2S) -1-아미노-2, 3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(54g, 359m㏖)을 100℃에서 1시간 동안 교반하였고, 실온으로 냉각시키고 나서, 농축시켜 조질의 염을 얻었고, 이를 PE/EA=10: 1(500㎖) 중에서 1 내지 2시간 동안 슬러리화하고, 용해되지 않은 고체를 수집하고 나서, PE/EA/i-PrOH=20: 2: 1(230㎖) 중에서 다시 1시간 동안 환류시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였고, 진공 하에 건조시켜 카이랄 염을 제공하고 나서, aq. HCl(1N)의 첨가에 의해 pH 2 내지 3으로 만들고, 에틸 아세테이트(200㎖×3)로 추출하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 생성물(44.2g, 36.2%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 12.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0, 1H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34 -1.26 (m, 6H). LC-MS (M-H) + = 336.9. 카이랄-HPLC에서의 체류시간: 2.61분. 단일 결정의x-선 분석에 의해 카이랄 중심의 절대(S) 입체배치를 확인하였다.
단계 7: (2S)-2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일) 에틸) 프로판아마이드
DCM(500㎖) 중 (S)-2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐) 프로판산(52g, 153m㏖), 1-(3-클로로피라진-2-일) 에탄-1-아민 하이드로클로라이드(29.7g, 153m㏖), EDCI(43.9g, 229.7m㏖), HOBT(31g, 229.7m㏖) 및 Et3N(49.5g, 489.6m㏖)을 실온에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 완료 후, 반응 용액을 H2O(500㎖)로 세척하고 나서, DCM(500㎖×3)으로 추출하고, 합한 DCM 상을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 생성물(69g, 94%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 479.6.
단계 8: (S)-3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐)에틸)-8-클로로-1-메틸이미다조 [1,5-a]피라진
DCM(1ℓ) 중 (2S)-2-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐)-N-(1-(3-클로로피라진-2-일) 에틸) 프로판아마이드(69g, 144m㏖)를 Tf2O(89.4g, 317m㏖)를 0℃에서 적가하였고, 이어서, 피리딘(28.5g, 360m㏖)을 0℃에서 적가하였고, TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈고, H2O(500㎖)를 첨가하고 나서, DCM(500㎖×3)으로 추출하였고, 합한 DCM 상을 MgSO4로 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 i-PrOH(60㎖) 중에서 1 내지 2시간 동안 슬러리화하고, 여과시켜, 순수한 생성물(55g, 83.4%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H) + = 461.9.
단계 9: (S)-3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐) 에틸)-1-메틸이미다조 [1, 5-a]피라진-8-아민
자기 교반기를 구비한 압력 탱크에 i-PrOH(w/w 30%, 300㎖, 과량) 중 (S)-3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐) 에틸)-8-클로로-1-메틸이미다조[1, 5-a]피라진(45g, 97.6m㏖) 및 NH3를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰고, DCM(500㎖)으로 희석시키고, 물(100㎖×3), 염수(100㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 생성물(41g, 95%)을 황색 고체로서 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 -4.69 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS (M+H) + = 441.0, 443.0.
단계 10: (S)-6-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조 [1,5-a]피라진-3-일)에틸)-2-브로모-4-클로로-3-플루오로페놀
DCM(500㎖) 중 (S)-3-(1-(3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-아이소프로폭시페닐)에틸)-1-메틸이미다조[1, 5-a] 피라진-8-아민(41g, 92.8m㏖)의 혼합물에 BBr3(70g, 279m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, MeOH(400㎖)로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM(500㎖)과 i-PrOH(100㎖)의 혼합물로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100㎖×2)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켜 생성물(38g, 100%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 대해 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.08 -398 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LC-MS (M+H) + = 399.0, 401.0.
단계 11: 에틸(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-하이드록시벤조에이트
EtOH(1000㎖) 중 (S)-6-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일) 에틸)-2-브로모-4-클로로-3-플루오로페놀(38g, 32.5m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(3.5g, 4.8m㏖) 및 NaOAc(11.7g, 143m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, CO(1atm)로 다시 채웠다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물(200㎖)로 희석시키고, EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(DCM 100% 내지 20/1의 DCM /MeOH)에 의해 정제하여 생성물(32g, 82%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 -7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (M+H) + = 393.1.
단계 12: 에틸(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조 [1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시벤조에이트
톨루엔(400㎖) 중 에틸(S) -3- (1- (8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(32g, 81.5m㏖), i-PrOH(24.4g, 406.7m㏖), PPh3(49.1g, 187.5m㏖)에 다이-tert-뷰틸(E)-다이아젠-1, 2-다이카복실레이트(43.2g, 187.5m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 3시간 동안 N2하에 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰고, H2O(500㎖)로 세척하고 나서, EtOAc(500㎖×3)로 추출하고, 합한 EtOAc 상을 MgSO4로 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1)에 의해 정제하여 생성물(25.4g, 71.8%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H) + = 435.1.
단계 13: (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸) -5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시벤조산
MeOH(100㎖) 및 H2O(100㎖) 중 에틸(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조 [1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시벤조에이트(25.4g, 58.5m㏖)에 NaOH(18.7g, 468m㏖)를 첨가하였고, 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 대부분의 MeOH를 제거하였고, 남아있는 용액을 EtOAc(100㎖×2)로 추출하고, 수성상을 pH 2 내지 3으로 조절하고, 갈색 고체가 침전되고 나서, 여과에 의해 수집하였고, 진공 하에 건조시켜 생성물(15.8g)을 제공하였고, 수성상을 DCM(100㎖×5)으로 추출하고 나서, 합한 DCM 상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물의 다른 부분(2.2g)을 총 수율(18g, 75.6%)로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (brs, 2H), 7.40 -7.32 (m, 2H), 6.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (M+H) + = 407.1.
(S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드.
이 화합물(93 ㎎, 72.1%)을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-아민으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64-8.61 (t, 1H), 7.39-7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.25-7.24 (d, J=5.2Hz,1H), 6.86-6.85 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.41-3.28 (m,4H), 2.56 (s, 3H), 2.43-2.18 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.59-1.57 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19-1.18(d, J=5.6Hz, 3H), 1.10-1.08(d, J=5.6Hz,3H). LC-MS (M+H)+=532.1. HPLC: 214㎚, 96.79%; 254㎚, 100%. 카이랄-HPLC에서의 체류 시간: 3.67분.
화합물 2(퓨마레이트)의 제조
EtOH 중 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드(5.0g, 화합물 1의 유리 염기)의 용액에 EtOH 중 퓨마르산(970 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 바닥에 약 24g의 잔류물이 생길 때까지 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 생성물을 얻었다(화합물 2). 1H NMR 스펙트럼은 산/유리 염기의 몰비가 1:1이었다는 것을 나타냈다(도 1). 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.47 (brs, 2H), 4.77 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.33 q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 3H).
실시예 1: MCL 이종이식 마우스 모델에서 BTK 저해제와 PI3Kδ 저해제의 조합
JeKo-1 세포는 외투세포 림프종(MCL) 유래이다. 이러한 세포를 10% (v/v) 소태아 혈청 및 100㎍/㎖의 페니실린 및 스트렙토마이신을 보충한 RPMI1640 완전 배지에서 배양시켰다. NOD/SCID 마우스를 사이클로포스파마이드(식염수 중 제조, 100㎎/㎏, i.p.) 및 다이설피람(식염수 중 0.8% Tween-80 중 제조, 125㎎/㎏, p.o., 사이클로포스파마이드의 각 용량 후 2시간)으로 2일 동안 1일 1회 전처리하였다.
이식일에, 응집 세포를 분산시켰다. 4시간 후에, 배지를 제거하고 나서, 세포를 수집하고 1×108개 세포/㎖의 최종 농도로 차가운(4℃) DPBS 중에서 재현탁시켰다. 재현탁된 세포를 접종 전에 얼음에 두었다. 각 마우스의 우측 옆구리 영역을 세포 접종 전에 75% 에탄올로 닦았다. 이어서, 동물에 26-게이지 바늘을 통해 우측 앞쪽 옆구리에서 100㎕의 세포 현탁액 중 1×107개 JeKo-1 세포로 피하로 공동 주사하였다.
동물을 그룹당 10마리의 마우스가 있는 6개의 그룹으로 나누었다. 그룹은 비히클 그룹(0.5% (w/v) 메틸셀룰로스 용액), 7.5㎎/㎏ BTK-1(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해), 12㎎/㎏ 화합물 2(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해), 36㎎/㎏ 화합물 2(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해) 및 화합물 2/BTK-1(12㎎/㎏ 화합물 2와 7.5㎎/㎏ BTK-1) 또는 (36㎎/㎏ 화합물 2 및 7.5㎎/㎏ BTK-1)의 조합물로 이루어졌다, 표 1 참조. 화합물 2는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 퓨마레이트였다.
화합물 둘 다 경구 위관영양법(p.o.)으로 1일 2회(BID) 투여하였다. 이식 후, 캘리퍼를 이용하여 원발성 종양 용적을 2차원으로 측정하였다.
개개 체중을 매주 2회 기록하였고, 마우스를 연구의 지속기간 동안 독성의 임상 징후에 대해 모니터링하였다. 마우스의 종양 용적이 2,000㎣에 도달되거나, 종양에 궤양이 생기거나, 체중 감소가 20%를 초과하였을 때, 마우스를 안락사시켰다.
하기 식을 이용해서 종양 용적을 계산하였다: V = 0.5×(a×b2) 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 직영과 짧은 직경이다. 다음의 식을 이용해서 종양 성장 저해(TGI)를 계산하였다: TGI% = 100×[1-(처리t/비히클t)]
(처리 t = 시점 t에서의 처리된 종양 용적) 및 (비히클 t = 시점 t에서의 비히클 종양 용적)
BTK-1과 화합물 2 조합물의 생체내 효능을 JeKo-1 이종이식 모델에서 시험하였다. 단일 제제로서 BTK-1에 의한 치료는 이 모델에서 활성인 것으로 나타났고, 제21일에 43% TGI였다. 단일 제제로서 화합물 2는 12㎎/kg의 용량에서 치료 제21일에 59% TGI였고, 36㎎/㎏(mpk)에서 제21일에 62% TGI였다. 이러한 두 제제의 조합은 12㎎/㎏ 화합물 2/7.5㎎/㎏BTK-1 조합에 의해 제21일에 75% TGI였고, 36㎎/㎏ 화합물 2/7.5㎎/㎏ BTK-1에 의해 제21일에 84% TGI였는데, 이는 단일 제제 중 하나보다 유의미하게 더 효능이 있었다. 이 결과를 표 1에 나타낸다.
JeKo-1 마우스 모델은 7.5㎎/㎏에서 BTK-1로 21일 동안, 12㎎/㎏에서 화합물 2로 24일 동안 또는 36㎎/㎏에서 화합물 2로 처리하였고, 각 화합물을 단일 제제로서 투여하였다. BTK-1과 화합물 2의 조합물을 BTK-1(7.5㎎/㎏) 및 화합물 2(12㎎/㎏) 또는 BTK-1(7.5㎎/㎏) 및 화합물 2(36㎎/㎏)으로 투여하였다. 이 결과를 도 2에 그래프로 나타낸다. 가장 고용량의 조합물(7.5㎎/㎏ BTK-1 /36㎎/㎏ 화합물 2의 조합물)은 가장 효능이 있었고, 이 결과를 도 2에 나타낸다. 조합물은 일반적으로 잘 용인되었고, 체중 감소는 언급되지 않았다(데이터 미제시).
실시예 2: MCL 이종이식 마우스 모델에서 BTK 저해제와 PI3Kδ 저해제의 조합
MINO 세포는 MCL 유래이다. MINO 세포를 10% (v/v) 소태아 혈청 및 100㎍/㎖의 페니실린 및 스트렙토마이신을 보충한 RPMI1640 완전 배지에서 배양시켰다. 이식일에, 응집 세포를 분산시켰다. 4시간 후에, 배지를 제거하고, 세포를 위에 기재한 바와 같이 수집하였다. 세포를 1×108개 세포/㎖의 최종 농도로 차가운(4℃) PBS 중에서 재현탁시켰다. 재현탁된 세포를 접종 전에 얼음에 두었다. 각 마우스(NOD/SCID)의 우측 옆구리 영역을 세포 접종 전에 75% 에탄올로 닦았다. 이어서, 동물에 26-게이지 바늘을 통해 우측 앞쪽 옆구리에서 100㎕의 세포 현탁액 중 1×107개 MINO-세포로 피하로 주사하였다.
접종 1일 후에, 동물을 접종 순서에 따라 그룹당 10마리 마우스가 있는 6개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 그룹은 비히클 그룹(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액), 7.5㎎/㎏ BTK-1(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해), 12㎎/㎏ 화합물 2(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해), 36㎎/㎏ 화합물 2(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해) 및 화합물 2/BTK-1(12㎎/㎏ 화합물 2와 7.5㎎/㎏ BTK-1) 또는 (36㎎/㎏ 화합물 2 및 7.5㎎/㎏ BTK-1)의 조합물로 이루어졌다, 표 2 참조. 화합물을 경구 위관영양법(p.o.)으로 1일 2회(BID) 투여하였다. 이식 후, 캘리퍼를 이용하여 원발성 종양 용적을 2차원으로 측정하였다. 화합물 2는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 퓨마레이트였다.
마우스의 종양 용적이 2회 측정 후에 2,000㎣에 도달되거나, 종양에 궤양이 생기거나, 체중 감소가 20%를 초과하였을 때, 마우스를 안락사시켰다.
하기 식을 이용해서 종양 용적을 계산하였다: V = 0.5×(a×b2) 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 직영과 짧은 직경이다. 다음의 식을 이용해서 종양 성장 저해(TGI)를 계산하였다: TGI% = 100×[1-(처리t/비히클t)]
(처리 t = 시점 t에서의 처리된 종양 용적) 및 (비히클 t = 시점 t에서의 비히클 종양 용적)
제24일에, BTK-1에 의한 처리는 22%의 종양 성장 저해(TGI)만을 초래하였다. 단일 제제로서 화합물 2에 의한 처리는 12㎎/㎏의 농도에서 치료 제24일에 26% TGI 및 36㎎/㎏에서 제24일에 36% TGI였다. 이러한 두 제제의 조합물은 12㎎/㎏ 화합물 2/7.5㎎/㎏ BTK-1 조합물에 의해 제24일에 75% TGI 및 36㎎/㎏ 화합물 2/7.5㎎/㎏ BTK-1에 의해 제24일에 66% TGI를 생성하였는데, 이는 단일 제제 중 하나보다 유의미하게 더 효능이 있었고, 이러한 결과를 표 2에 나타낸다.
MINO 마우스 모델은 7.5㎎/㎏에서 BTK-1로 24일 동안, 12㎎/㎏에서 화합물 2로 27일 동안 또는 36㎎/㎏에서 화합물 2로 처리하였고, 각 화합물을 단일 제제로서 투여하였다. BTK-1과 화합물 2의 조합물을 BTK-1(7.5㎎/㎏) 및 화합물 2(12㎎/㎏) 또는 BTK-1(7.5㎎/㎏) 및 화합물 2(36㎎/㎏)으로 투여하였다. 12㎎/㎏의 BTK-1과 화합물 2의 조합물이 이 모델에서 가장 효능있는 용량이었고, 이 결과를 도 3에 나타낸다. 조합물은 보다 저용량에서뿐만 아니라 더 높은 36㎎/㎏ 용량에서 주목되는 체중 감소 없이 잘 용인되었다.
실시예 3: DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 BTK 저해제와 PI3Kδ 저해제의 조합
TMD8 세포는 DLBCL 유래이다. TMD8 세포를 10%(v/v) 소태아 혈청 및 100㎍/㎖의 페니실린 및 스트렙토마이신을 보충한 RPMI1640 완전 배지에서 배양시켰다. 이식일에, 응집 세포를 분산시켰다. 4시간 후에, 배지를 제거하고, 세포를 위에 기재한 바와 같이 수집하였다. 세포를 차가운(4℃) PBS에서 재현탁시켰고, 동일 용적의 매트리겔(matrigel)을 첨가하여 TMD8에 대해 5×107개 세포/㎖의 최종 농도를 제공하였다. 재현탁된 세포를 접종 전에 얼음에 두었다. 각 마우스(NOD/SCID)의 우측 옆구리 영역을 세포 접종 전에 75% 에탄올로 닦았다. 이어서, 동물에 26-게이지 바늘을 통해 우측 앞쪽 옆구리에서 200㎕의 세포 현탁액 중 1×107개 TMD8-세포로 피하로 주사하였다.
접종 15일 후에, 동물을 종양 용적에 따라 그룹당 10마리 마우스가 있는 8개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 그룹은 비히클 그룹(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액), 2.5㎎/㎏ BTK-1(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해), 10㎎/㎏ 화합물 1(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해), 30㎎/㎏ 화합물 1(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해), 100㎎/㎏ 화합물 1(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해) 및 화합물 1/BTK-1(10㎎/㎏ 화합물 1 및 2.5㎎/㎏ BTK-1), (30㎎/㎏ 화합물 1 및 2.5㎎/㎏ BTK-1) 또는 (100㎎/㎏ 화합물 1과 2.5㎎/㎏ BTK-1)의 조합물로 이루어졌다, 표 3 참조. BTK-1과 화합물 1을 경구 위관영양법(p.o.)으로 1일 2회(BID) 투여하였다. 이식 후, 캘리퍼를 이용하여 원발성 종양 용적을 2차원으로 측정하였다. 화합물 1은 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드였다.
개개 체중을 매주 2회 기록하였고, 마우스를 연구의 지속기간 동안 독성의 임상 징후에 대해 모니터링하였다. 마우스의 종양 용적이 2회 측정 후에 2,000㎣에 도달되거나, 종양에 궤양이 생기거나, 체중 감소가 20%를 초과하였을 때, 마우스를 안락사시켰다.
하기 식을 이용해서 종양 용적을 계산하였다: V = 0.5×(a×b2) 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 직영과 짧은 직경이다. 위 실시예의 식을 이용해서 종양 성장 저해(TGI)를 계산하였다.
치료 후 제14일에, 단일 제제로서 BTK-1에 의한 처리는 68%의 종양 성장 저해(TGI)만을 초래하였다. 단일 제제로서 화합물 1은 10㎎/kg 농도에서 치료 제14일에 27% TGI, 30㎎/㎏ 용량에 의해 26% TGI 및 100㎎/kg 용량에 의해 43% TGI를 가졌다. BTK-1과 화합물 1의 조합물과 10㎎/㎏ 화합물 1/2.5㎎/㎏ BTK-1 조합물은 제14일에 77% TGI, 30㎎/㎏ 화합물 1/2.5㎎/㎏ BTK-1 조합물에 의해 95%TGI를 초래하였다. 최종적으로, 100㎎/㎏ 화합물 1/2.5㎎/㎏ BTK-1의 조합물은 101% TGI를 초래하였다. 이러한 결과를 표 3에 나타낸다.
TMD8 마우스 모델을 20일 동안 2.5㎎/㎏의 BTK-1, 10㎎/㎏의 화합물 1, 30㎎/㎏의 화합물 1 또는 100㎎/㎏의 화합물 1로 처리하였고, 각 화합물을 단일 제제로서 투여하였다. BTK-1과 화합물 1의 조합물에 BTK-1(2.5㎎/㎏)과 화합물 1(10㎎/㎏), BTK-1(2.5㎎/㎏)과 화합물 1(30㎎/㎏) 또는 BTK-1(2.5㎎/㎏)과 화합물 1(100㎎/㎏)을 투여하였다. BTK-1(2.5㎎/㎏)과 100㎎/㎏ 용량의 화합물 1의 조합물이 이 모델에서 가장 효능이 있었고, 이 결과를 도 4에 나타낸다. 조합물은 체중 감소 없이 모든 용량에서 잘 용인되었다.
실시예 4: DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 BTK 저해제와 PI3Kδ 저해제의 조합
Farage 세포는 DLBCL 유래이다. Farage 세포를 10%(v/v) 소태아 혈청 및 100㎍/㎖의 페니실린 및 스트렙토마이신을 보충한 RPMI1640 완전 배지에서 배양시켰다. 이식일에, 응집 세포를 분산시켰다. 4시간 후에, 배지를 제거하고, 세포를 위에 기재한 바와 같이 수집하였다. 세포를 차가운(4℃) PBS에서 재현탁시켰고, 동일 용적의 매트리겔을 첨가하여 Farage에 대해 1.5×107개 세포/㎖의 최종 농도를 제공하였다. 재현탁된 세포를 접종 전에 얼음에 두었다. 각 마우스(NCG)의 우측 옆구리 영역을 세포 접종 전에 75% 에탄올로 닦았다. 이어서, 동물에 26-게이지 바늘을 통해 우측 앞쪽 옆구리에서 100㎕의 세포 현탁액 중 3×106개 Farage-세포로 피하로 주사하였다.
동물을 그룹당 10마리의 마우스가 있는 6개의 그룹으로 나누었다. 그룹은 비히클 그룹(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액), 7.5㎎/㎏ BTK-1(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해), 12㎎/㎏ 화합물 2(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해), 36㎎/㎏ 화합물 2(0.5%(w/v) 메틸셀룰로스 용액 중 용해) 및 화합물 2와 BTK-1(각각 12㎎/㎏과 7.5㎎/㎏) 또는 (각각 36㎎/㎏ 및 7.5㎎/㎏)의 조합물로 이루어졌다, 표 4 참조. 조합물로서 BTK-1과 화합물 2를 경구 위관영양법(p.o.)으로 1일 2회(BID) 투여하였다. 이식 후, 캘리퍼를 이용하여 원발성 종양 용적을 2차원으로 측정하였다. 화합물 2는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 벤즈아마이드 퓨마레이트였다.
개개 체중을 매주 2회 기록하였고, 마우스를 연구의 지속기간 동안 독성의 임상 징후에 대해 모니터링하였다. 마우스의 종양 용적이 2회 측정 후에 2,000㎣에 도달되거나, 종양에 궤양이 생기거나, 체중 감소가 20%를 초과하였을 때, 마우스를 안락사시켰다.
하기 식을 이용해서 종양 용적을 계산하였다: V = 0.5×(a×b2) 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 직영과 짧은 직경이다. 위 실시예의 식을 이용해서 종양 성장 저해(TGI)를 계산하였다.
제25일에, BTK-1 단독에 의한 처리는 43% TGI만을 초래하였다. 단일 제제로서 화합물 2는 12㎎/㎏의 농도에서 제25일 치료 시 40% TGI 및 36㎎/㎏에서 제25일에 52% TGI였다. BTK-1과 화합물 2의 조합물은 12㎎/㎏ 화합물 2/7.5㎎/㎏ BTK-1 조합물에 의해 제25일에 64% TGI, 36㎎/㎏ 화합물 2/7.5㎎/㎏ BTK-1에 의해 제25일에 76% TGI를 유도하였다. 이를 표 4에 나타낸다.
Farage 마우스 모델을 7.5㎎/㎏의 BTK-1 또는 12㎎/㎏ BID의 화합물 2로 25일 동안 처리하였고, 각 화합물을 단일 제제로서 투여하였다. BTK-1과 화합물 2의 조합물을 BTK-1(7.5㎎/㎏) 및 화합물 2(12㎎/㎏) 또는 BTK-1(7.5㎎/㎏) 및 화합물 2(36㎎/㎏)으로 투여하였다. 이 결과를 도 5에 그래프로 나타낸다. 조합물은 보다 저용량에서뿐만 아니라 더 높은 36㎎/㎏ 용량에서 주목되는 체중 감소 없이 잘 용인되었다.
실시예 5 PI3Kδ 저해제와 병용한 BTK 저해제의 임상시험
시험 목적은 성숙 B-세포 악성종양, 예컨대, MZL, FL, MCL 또는 DLBCL을 갖는 환자에서 BTK-1 및 화합물 2의 안전성 및 유효성을 평가하는 것이다.
BTK-1와 병용한 화합물 2의 MTD/RP2D를 결정하기 위한 용량 증량 단계
화합물 2를 단일요법 용량 증량 및 1일 2회(BID) 경구 투여한 BTK-1 160㎎(2*80㎎ 캡슐)과 병용한 RP2D에서 확인한 RP2D보다 더 적은 용량 수준에서 QD로 경구 투여하였다.
R/R FL, R/R MCL 및 R/R DLBCL을 갖는 환자의 RP2D에서 BTK-1과 병용한 화합물 2의 평가를 위한 용량 확장 단계
화합물 2를 BID로 경구 투여하는 BTK-1 160㎎(2*80㎎ 캡슐)과 병용하여 RP2D에서 QD로 경구 투여하였다.
MZL, FL, MCL 또는 DLBCL을 갖는 환자는 루가노 분류(Lugano Classification)에 의해 정의되는 바와 같이, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기 공명 영상화(MRI)에 의해 가장 긴 직경이 1.5㎝ 초과인 적어도 1개의 2차원으로 측정 가능한 결절성 병변 또는 가장 긴 직경이 1㎝ 미만인 결절외 병변을 가져야 한다.
중요 제외 기준:
-
동종이계 줄기-세포 이식의 이력, 및
-
PI3K 저해제 및/또는 BTK 저해제에 대한 사전 노출.
호르몬 요법 또는 임의의 연구 제제를 포함하는 임의의 승인된 항암 요법 또는 제1 용량 전 14일 또는 더 짧은 5-반감기 이내에 치료 의향으로 다른 임상 연구에 참가.
다음과 같은 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 활성 B형 바이러스(HBV) 또는 C형 바이러스(HCV) 감염을 반영하는 혈청학적 상태:
HBsAg (+) 또는
HBcAb (+) 및 HBV DNA 검출, 또는
HCV 항체의 존재. HCV 항체가 존재하는 환자는 HCV 리보핵산(RNA)이 검출 가능하지 않은 경우에 적격이다.
앞서 언급한 실시예 및 특정 실시형태의 설명은 청구범위에 의해서 정해지는 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 취해져야 한다. 용이하게 인식될 바와 같이, 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 위에 제시한 특징의 수많은 변화 및 조합이 이용될 수 있다. 모든 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 인용된 모든 참고문헌은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
Claims (36)
- 대상체의 암 치료 또는 암 진행의 지연 방법으로서, 치료적 유효량의 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 PI3Kδ 저해제와 병용하여 암 치료 또는 암 진행의 지연을 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, PI3Kδ 저해제는 이델라리시브(Idelalisib), 코판리십(Copanlisib), 두벨리십(Duvelisib), 움브랄리십(Umbralisib), 레니올리십(Leniolisib), 파사클리십(Parsaclisib), AMG-319, ME-401, 테날리십(Tenalisib), 린펄리십(Linperlisib), 셀레탈리십(Seletalisib), 네미랄리십(Nemiralisib), KA-2237, SF-1126, HMPL-689, ACP-319, SHC-014748M, AZD-8154, PI3065 또는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 PI3Kδ 저해제는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 퓨마레이트인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 혈액암인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 혈액암은 백혈병, 림프종, 골수종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종(HL) 또는 B-세포 악성종양인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발텐스트롬마크로글로불린혈증(WM), 모세포 백혈병(HCL), 버킷-유사 백혈병(BL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL), 비-배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(비-GCB DLBCL), 미결정 아형을 갖는 DLBCL, 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL) 또는 유방 또는 고환 유래의 2차 중추 신경계 림프종(SCNSL)인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)은 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), GCB-DLBCL 또는 비-GCB DLBCL인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 B-세포 악성종양은 내성 B-세포 악성종양인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 내성 B-세포 악성종양이 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발텐스트롬마크로글로불린혈증(WM), 모세포 백혈병(HCL), 버킷-유사 백혈병(BL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL), 비-배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(비-GCB DLBCL), 미결정 아형을 갖는 DLBCL, 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL) 또는 유방 또는 고환 유래의 2차 중추 신경계 림프종(SCNSL)인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 내성 B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 내성 DLBCL은 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), GCB-DLBCL 또는 비-GCB DLBCL인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 육종 또는 암종인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 암은 방광암, 유방암, 결장암, 위장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 근위 또는 원위 담관암 및 흑색종으로부터 선택된, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 암은 내성암인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 내성암은 방광암, 유방암, 결장암, 위장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 근위 또는 원위 담관암 또는 흑색종으로부터 선택된, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BTK 저해제는 50㎎ 내지 320㎎, 예컨대, 50㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 450㎎, 500㎎, 550㎎ 또는 600㎎ QD 또는 20㎎, 40㎎, 60㎎, 80㎎, 100㎎, 120㎎, 140㎎, 160㎎, 180㎎, 200㎎, 220㎎, 240㎎, 260㎎, 280㎎, 300㎎ 또는 320㎎ BID의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 BTK 저해제는 320 ㎎ QD 또는 160 ㎎ BID의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3Kδ 저해제는 20㎎ 내지 600㎎ QD, 예컨대, 20 내지 120㎎ QD, 40 내지 250㎎ QD, 200 내지 400㎎ QD, 400 내지 600㎎ QD, 20㎎ QD, 40㎎ QD, 60㎎ QD, 80㎎ QD, 100㎎ QD, 120㎎ QD, 140㎎ QD, 160㎎ QD, 180㎎ QD, 200㎎ QD, 220㎎ QD, 240㎎ QD, 260㎎ QD, 280㎎ QD, 300㎎ QD, 320㎎ QD, 340㎎ QD, 360㎎ QD, 380㎎ QD, 400㎎ QD, 420㎎ QD, 440㎎ QD, 460㎎ QD, 480㎎ QD, 500㎎ QD, 520㎎ QD, 540㎎ QD, 560㎎ QD 또는 580㎎ QD의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3Kδ 저해제는 20㎎ 내지 320㎎ BID, 예컨대, 20㎎ BID, 40㎎ BID, 60㎎ BID, 80㎎ BID, 100㎎ BID, 120㎎ BID, 140㎎ BID, 160㎎ BID, 180㎎ BID, 200㎎ BID, 220㎎ BID, 240㎎ BID, 260㎎ BID, 280㎎ BID, 300㎎ BID 또는 320㎎ BID의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3Kδ 저해제의 투약량은 캡슐당 5㎎ 내지 80㎎, 예컨대, 캡슐당 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎ 또는 80㎎인, 방법.
- 치료적 유효량의 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(BTK-1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 PI3Kδ 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료 또는 암의 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 또는 암의 진행 지연에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 PI3Kδ 저해제는 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 움브랄리십, 레니올리십, 파사클리십, AMG-319, ME-401, 테날리십, 린펄리십, 셀레탈리십, 네미랄리십, KA-2237, SF-1126, HMPL-689, ACP-319, SHC-014748M, AZD-8154, PI3065 또는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 PI3Kδ 저해제는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 퓨마레이트인, 약제학적 조성물.
- 치료적 유효량의 (S)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아마이드(BTK-1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량의 PI3Kδ 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용하여 암 치료 또는 암의 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 또는 암의 진행 지연에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 PI3Kδ 저해제는 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 움브랄리십, 레니올리십, 파사클리십, AMG-319, ME-401, 테날리십, 린펄리십, 셀레탈리십, 네미랄리십, KA-2237, SF-1126, HMPL-689, ACP-319, SHC-014748M, AZD-8154, PI3065 또는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조합물.
- 제26항에 있어서, 상기 PI3Kδ 저해제는 (S)-3-(1-(8-아미노-1-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-5-클로로-6-플루오로-2-아이소프로폭시-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조합물.
- 제27항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 퓨마레이트인, 약제학적 조합물.
- 제25항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 골수종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종(HL) 또는 B-세포 악성종양으로부터 선택되는, 약제학적 조합물.
- 제29항에 있어서, 상기 B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 발텐스트롬마크로글로불린혈증(WM), 모세포 백혈병(HCL), 버킷-유사 백혈병(BL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL), 비-배중심 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(비-GCB DLBCL), 미결정 아형을 갖는 DLBCL, 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL), 유방 또는 고환 유래의 2차 중추 신경계 림프종(SCNSL) 또는 이들 중 둘 이상의 조합인, 약제학적 조합물.
- 제30항에 있어서, 상기 DLBCL은 활성화된 B-세포 미만성 거대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), GCB-DLBCL 또는 비-GCB DLBCL인, 약제학적 조합물.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B-세포 악성종양은 내성 B-세포 악성종양인, 약제학적 조합물.
- 제25항에 있어서, 상기 암은 육종 또는 암종인, 약제학적 조합물.
- 제33항에 있어서, 상기 암은 방광암, 유방암, 결장암, 위장암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 근위 또는 원위 담관암 및 흑색종으로부터 선택된, 약제학적 조합물.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 암은 BTK 저해제 내성암인, 약제학적 조합물.
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