TW202325294A - 用於治療纖維化之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於藉由投與嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、諸如阿維來司他(alvelestat)治療纖維化。特定而言，本發明係關於治療纖維化與另一疾病、諸如器官排斥、例如視情況與移植物抗宿主病相關之閉塞性細支氣管炎症候群之組合。

Description

用於治療纖維化之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑
本發明係關於治療或預防纖維化之新方法，該等方法包括向有需要之個體投與嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他(alvelestat)或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
纖維化
纖維化(亦稱為纖維化結瘢)係發病及/或死亡之主要原因，且尚無治療。纖維化係指作為對損傷或損害之修復性反應的纖維性結締組織之發育，且亦係指作為病理過程而發生的過量纖維性結締組織之沈積。纖維性結締組織包含膠原纖維。纖維化可發生於體內之許多組織中，且可由發炎、損傷及/或組織(例如器官)移植引起。組織之實例包括肺、肝臟、腦、心臟、胃腸道及皮膚。
膠原(細胞外基質(ECM)之主要組分)之合成與纖維化之間存在關聯。[1]特定而言，在ECM中，膠原之產生、沈積及重塑處於平衡。然而，在纖維化期間，此平衡被破壞且導致膠原沈積。ECM累積之增加亦可促成纖維化之發病。另外，受發炎影響之組織可易於纖維化。此係由於發炎可引起諸如膠原蛋白等細胞外基質(ECM)組分之過度累積，此導致纖維化，最終干擾正常組織功能。 纖維化及移植物排斥
在器官移植後可觀察到纖維化。器官、骨髓及人類幹細胞之移植已促進人類健康。然而，移植受免疫系統識別非自身組織並與之反應之能力所困擾。當組織來自遺傳學上相似、但不相同之供體且存在人類白血球抗原(HLA)組織類型失配時，此在同種異體移植中尤其危險。
當接受者之免疫系統(特定而言接受者之成熟αβ T細胞)識別在供體器官細胞上表現之外來HLA抗原時，可能發生實體器官移植後之移植物排斥。其係由宿主針對失配供體抗原之同種異體反應性決定的。急性排斥通常發生在移植後之最初幾週至幾個月內，且係慢性排斥發展之主要風險因素。慢性排斥之其他風險因素包括發炎及/或感染。慢性排斥通常在移植後之數月至數年內發生，且係長期移植物損失之主要原因。臨床上，慢性排斥可涉及同種異體移植物實質被纖維性瘢痕組織替換(亦即纖維化)。因此，與移植物排斥相關之纖維化係不期望的。 纖維化及移植
對於患有晚期肺病或不可逆肺衰竭之患者而言，肺移植係重要的治療選擇：全球每年進行大約3,500例肺移植。然而，在移植後第一年內，急性肺排斥影響約三分之一的所有肺移植接受者，且具有增加之發展成慢性肺排斥(或慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD))之風險，此仍為肺移植後長期存活之主要障礙。對於移植後存活超過3個月之肺移植接受者而言，此係同種異體移植物損失及死亡之主要原因。
肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群(LT-BOS)係CLAD之一種形式，且表現為肺功能下降，其通常為進行性的。據認為，該症候群係由肺同種異體移植物中小氣道之發炎、破壞及/或纖維化引起，其導致閉塞性細支氣管炎(OB)。診斷後之中值存活期介於3-5年之間[2]。肺移植相關之限制性同種異體移植物症候群(RAS)係CLAD之另一種形式，其可表現為肺功能之慢性、持續性限制性下降。[3] RAS展現出外周肺纖維化之特徵，且顯著影響肺移植患者之存活。因此，與移植物排斥相關之纖維化係不期望的。
儘管發生率高，但目前尚無針對慢性移植物排斥、特定而言LT-BOS之適當治療。目前針對慢性移植物排斥、特定而言LT-BOS之選擇包括免疫抑制療法(通常為三重組合)及新巨環內酯類(諸如亞茲索黴素(azithromycin))，以及對伴隨的胃食管反流及感染之治療。然而，支持目前可用療法之證據有限，治療反應通常較差，且嚴重不良事件之風險較高：免疫抑制療法極大地損害免疫重建，此增加感染風險。作為最後的手段，可考慮肺再移植，但結果較差且供體器官稀有。因此，ISHLT/ATS/ERS BOS工作組在2014年得出結論，目前尚無可用療法證明產生顯著的預防或治療LT-BOS之益處[4]。 纖維化及移植物抗宿主病
作為移植排斥之另一併發症，移植物中所含之成熟供體αβ T細胞針對同種異體移植物接受者所產生之免疫反應可導致移植物抗宿主病(GVHD)。通常，GVHD見於同種異體造血幹細胞移植之情形中，但其亦可發生於接受輸血之免疫缺失患者中。急性GVHD之特徵在於對皮膚、肝臟、肺及/或胃腸道之損害，而慢性GVHD則具有更多樣之臨床表現，且可類似於自體免疫症候群。標準照護係免疫抑制療法，但如上文所論述，此帶來不良事件之高風險且增加感染風險[5]。在幹細胞移植後，個體可發生GVHD BOS，其中BOS係阻塞性肺病之實例。或者，在幹細胞移植後，個體可發生限制性肺病，諸如GVHD相關之限制性慢性肺功能下降(GVHD R-CLFD)。[6]限制性及阻塞性肺病可包括纖維化態樣。因此，與GVHD相關之纖維化係不期望的。 嗜中性球彈性蛋白酶(NE)抑制劑
NE抑制劑已參與各種疾病之治療。然而，對嗜中性球彈性蛋白酶抑制與減少纖維化(特定而言與GVHD相關之纖維化)之關聯機制知之甚少且未得到充分確立。此外，據信，先前尚未證明在人類中之治療效應。
阿維來司他已在慢性移植物排斥(特定而言LT-BOS)及GVHD之治療中進行研究(參見WO2021/053058，其以引用的方式併入本文中)，且其顯示出改良肺功能。然而，該案中並未揭示使用阿維來司他抑制NE將特別可用於治療與移植物排斥或GVHD相關之纖維化或與其他疾病相關之纖維化。
因此，業內需要用於治療及預防纖維化之新療法。特定而言，業內需要用於治療及預防與選自以下之疾病相關的纖維化之新療法：慢性移植物排斥(特定而言LT-BOS)及GVHD (特定而言GVHD BOS)。另外，業內需要包括減少纖維化的治療及預防疾病之新療法。
令人驚訝的是，已證明嗜中性球彈性蛋白酶(NE)抑制劑(諸如阿維來司他)可用於治療及預防纖維化、特定而言與GVHD BOS相關之纖維化、特定而言在人類個體中。
本文所闡述之發明係出乎意料的，此乃因據吾人所知，纖維化機制與NE之間沒有確立之聯繫。舉例而言，通常認為纖維化之主要驅動因素係細胞外基質(ECM)組分(諸如膠原)之過量累積及/或沈積，而非嗜中性球。先前未證明NE抑制劑有效治療或預防個體之與BOS或GVHD相關之纖維化。實際上，據吾人所知，先前未證明NE抑制用於治療有需要之人類個體之纖維化。
因此，本發明提供用於治療或預防纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防與組織相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防與疾病相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防與移植物排斥相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防移植物排斥之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
本發明進一步提供用於治療或預防與肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群(LT-BOS)相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群(LT-BOS)之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
本發明進一步提供用於治療或預防與肺移植相關之限制性同種異體移植物症候群(LT-RAS)相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防肺移植相關之限制性同種異體移植物症候群(LT-RAS)之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
本發明進一步提供用於治療或預防與移植物抗宿主病(GVHD)相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防移植物抗宿主病(GVHD)之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
本發明進一步提供用於治療或預防與GVHD BOS相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防GVHD BOS之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。在一些實施例中，個體已接受造血幹細胞移植。
本發明進一步提供用於治療或預防與GVHD R-CLFD相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防GVHD R-CLFD之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。在一些實施例中，個體已接受造血幹細胞移植。
在本文所闡述之本發明方法中，個體較佳為人類個體。
另外，如實例中所示，對諸如鎖鏈素及異鎖鏈素(DES及IDES或DES/IDES)等生物標記物之分析指示，NE活性在GVHD BOS中升高。此觀察結果可有助於使用生物標記物來幫助測定NE水準並鑑別需要NE抑制之個體。
因此，本發明提供鑑別需要用阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽治療之個體的方法，其包括測定來自個體之樣品中的鎖鏈素及異鎖鏈素水準，其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線或參考水準升高鑑別該個體需要治療。
本發明亦提供測定嗜中性球彈性蛋白酶活性之方法，其包括評估來自個體之樣品中的鎖鏈素及異鎖鏈素水準，其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線或參考水準升高指示嗜中性球彈性蛋白酶活性升高。
特定而言，本發明提供鑑別需要用NE抑制劑、特定而言阿維來司他治療之個體的方法，其包括以下步驟： -     自個體獲得樣品， -     量測該樣品中之鎖鏈素及異鎖鏈素水準，且將該水準與基線或參考水準進行比較， -     其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於該基線或該參考水準升高指示嗜中性球彈性蛋白酶活性升高且該個體需要用NE抑制劑、特定而言阿維來司他治療。
特定而言，本發明提供測定嗜中性球彈性蛋白酶活性之方法，其包括以下步驟： -     自個體獲得樣品， -     量測該樣品中之鎖鏈素及異鎖鏈素水準，且將該水準與基線或參考水準進行比較， -     其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於該基線或該參考水準升高指示嗜中性球彈性蛋白酶活性升高。
另外，如實例中所示，對兩種生物標記物之比率(諸如膠原合成生物標記物(例如PRO-C3)對膠原降解生物標記物(例如C3M))之分析用作患有GVHD BOS之個體的纖維化活動之指標。此觀察結果可有助於使用生物標記物比率來評價纖維化活動。
因此，本發明亦提供監測正經歷嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他治療之患者的纖維化活動之方法，該方法包括以下步驟： -     自個體獲得樣品， -     量測該樣品中膠原合成生物標記物(例如PRO-C3)之水準且量測該樣品中膠原降解生物標記物(例如C3M)之水準， -     評估個體中該膠原合成生物標記物(例如PRO-C3)之水準對該膠原降解生物標記物(例如C3M)之水準的比率， -     將該比率與基線或參考比率進行比較， -     其中該比率相對於該基線或該參考比率降低指示纖維化活動減少。
因此，本發明亦提供鑑別需要用嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他治療之個體之方法，其中該個體患有纖維化疾病，該方法包括以下步驟： -     自個體獲得樣品， -     量測該樣品中膠原合成生物標記物(例如PRO-C3)之水準且量測該樣品中膠原降解生物標記物(例如C3M)之水準， -     評估個體中該膠原合成生物標記物(例如PRO-C3)之水準對該膠原降解生物標記物(例如C3M)之水準的比率， -     將該比率與基線或參考比率進行比較， -     其中該比率相對於該基線或該參考比率增加鑑別該個體需要用該嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑進行治療。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年10月20日提出申請之美國臨時申請案US 63/262788之優先權權益。該申請案之內容係以引用的方式併入本文中。
下文說明係基於以下理解作出的：本揭示案應視為所主張標的物之例示，而不意欲將隨附申請專利範圍限於所闡釋之具體實施例。本揭示案提供對各種實施例及技術之參考。然而，應理解，可在保持本揭示案之精神及範圍的同時作出許多變化及修改。本揭示案中通篇使用之標題係出於便利性而提供，且並不解釋為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下所闡釋之實施例可與在任何其他標題下所闡釋之實施例組合。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非另有明確說明，否則在整個本說明書及隨後之申請專利範圍中，以下術語定義為以下含義。
除非上下文另有要求，否則在整個本說明書及申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應以開放性、包容性意義來解釋，亦即解釋為「包括(但不限於)」。
倘若化合物、鹽及諸如此類係以複數形式使用，則此亦意指單一化合物、鹽或諸如此類。
如本文所用，除非用法之上下文另有明確指示，否則術語「或」通常係以包括「及/或」之意義使用。
同樣在本文中，由端點列舉之數值範圍包括歸屬於該範圍內之所有數值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
如本文所用，術語「約」意指所列舉值±所列舉值之10%。
如本文所用，「治療(treatment或treating)」係為獲得有益或期望結果之方法。出於本發明之目的，有益或期望結果包括(但不限於)緩和與疾病或疾患相關之症狀及/或減弱症狀之程度。「治療(treatment或treating)」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或疾患(例如，減少源自疾病或疾患之一或多種症狀，及/或減弱疾病或疾患之程度)；b)減緩或阻滯與疾病或疾患相關之一或多種症狀之發展(例如，穩定疾病或疾患，延遲疾病或疾患之惡化或進展)；及c)減輕疾病或疾患，例如使臨床症狀消退，改善疾病狀態，延遲疾病之進展，提高生活品質及/或延長存活期。
如本文所用，「預防(prevention或preventing)」係指保護免於疾病或病症發作而使得疾病之臨床症狀不發展之方案。因此，「預防」係指在個體中可偵測到疾病徵象之前向該個體投與療法(例如投與治療性物質)。個體(subject)可為處於發生疾病或病症風險下之個體(individual)，諸如具有一或多種已知與疾病或病症之發展或發作相關的風險因素之個體。因此，本發明中之術語「預防」由此包括向將經歷移植或近期已經歷移植但尚未發生相關疾患之個體進行投與。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」係指有效引發期望生物或醫學反應之量，包括化合物在投與給個體以供治療疾病時足以實現針對該疾病之此治療之量。有效量將端視於特定化合物及欲治療個體之特徵(諸如年齡、體重等)而變化。有效量可包括一定範圍之量。如此項技術中所理解，有效量可呈一或多個劑量，亦即可能需要單一劑量或多個劑量來達成期望治療終點。可在投與一或多種治療劑之背景下考慮有效量，且若單一劑結合一或多種其他劑可達成或達成期望或有益結果，則可認為其係以有效量給予。由於化合物之組合作用(例如加性或協同效應)，可視情況降低任何共投與化合物之適宜劑量。
術語「溶劑合物」在本文中用於闡述包含本發明之化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇或水)之分子複合物。當溶劑為水時，採用術語「水合物」，且為避免任何疑問，術語「溶劑合物」涵蓋術語「水合物」。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意指生理學上或毒物學上可耐受之鹽，且在適當時包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽及醫藥學上可接受之酸加成鹽。舉例而言，倘若化合物含有鹼性基團(諸如胺基)，則可形成之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、昔萘酸鹽(xinafoate)、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽及諸如此類。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。關於適宜鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth，「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」(Wiley-VCH, 2011)。
「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指適於醫藥用途之化合物、鹽、組合物、劑型等。
術語「個體」較佳指人類、通常已接受移植或即將接受移植者。
本文所引用之所有文件各自出於所有目的均係以全文引用的方式併入。 阿維來司他
本發明中所使用之較佳嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑係阿維來司他。
阿維來司他係一種強效、可口服生物利用之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑，其闡述於WO 2005/026123 A1 (實例94，第85頁)及[6]中，該等文獻係以全文引用的方式併入本文中。阿維來司他具有化學名稱N-{[5-(甲磺醯基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-側氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺，及以下化學結構： 阿維來司他亦稱為AZD9668及MPH996。
阿維來司他可以任何醫藥學上可接受之形式用於本發明中，例如任何游離鹼形式、鹽形式及/或溶劑合物形式。阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以任何醫藥學上可接受之物理形式存在，適宜為固體形式。
阿維來司他之某些鹽闡述於WO 2010/094964 A1中，該案係以全文引用的方式併入本文中。所闡述之阿維來司他之鹽包括甲苯磺酸鹽、對二甲苯-2-磺酸鹽、氯化物、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽及硫酸鹽。
較佳地，本發明之方法中使用阿維來司他游離鹼或阿維來司他甲苯磺酸鹽，更佳地使用阿維來司他甲苯磺酸鹽。
阿維來司他亦可以醫藥學上可接受之前藥形式用於本發明之任一方法中。 嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑
嗜中性球彈性蛋白酶(NE)係一種攻擊且逐漸損害肺組織之酶。抑制NE之化合物在[7]中予以綜述，且自各種公開案中已知，包括WO2017207430、WO2017102674、WO2016050835、WO2016050835、WO2016016368、WO2016016366、WO2016016365、WO2016016364、WO2016016363、WO2015124563、WO2016020070、WO2015091281、WO2014135414、WO2014122160、WO2015096873、WO2015096872、WO2014029832、WO2014029831、WO2014029830、WO2014009425、WO2013084199、WO2013037809、WO2011103774、WO2011110858、WO2011110859、WO2011110852、WO2011039528、WO2010034996、WO2009061271、WO2009058076、WO2009060206、WO2007137080、WO2007137080、WO2007140117、WO2008036379、WO2008036379、WO9962538、WO9962538、WO9962514、WO9739028、WO9616080、WO9533763、WO9533762、WO9527055、WO9311760、WO9220357、WO9215605、WO9215605、WO03058237、WO03031574、WO03031574、WO2008030158、WO2007129963、WO2007129962、WO2006098684、WO2005026124、WO2005026123、WO2005021509、WO2005021512、WO2004043924、WO2009060158、WO2009037413、WO2009013444、WO2007129060、WO2007107706、WO2007107706、WO2006136857、WO2006082412、WO2006082412、WO9623812、WO9521855、WO9401455、WO9324519、WO9321214、WO9321210、WO9321213、WO9321209、WO9321212、WO2006070012、WO2005082863、WO2005082863、WO2005082864、WO9912933、WO9912933、WO9912931、WO9736903、WO2004020412、WO2008104752、WO2008097676、WO200809767、WO2008085608，其各自係以引用的方式併入。該等公開案中所闡述之每一嗜中性球抑制劑均可用於本發明之方法中，且提及方式如同其在本文中個別地揭示用於本發明之方法中一般。
除較佳之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑阿維來司他以外，可用於本發明中之其他例示性嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑包括西維來司他(sivelestat)、ONO-5046-Na、地來司他(depelestat)、普拉司汀(Prolastin)、KRP-109、DX-890、前彈力素(pre-elafin)、MNEI、BAY 85-8501、POL6014、α1-AT、西爾替諾(sirtinol)、ONO-6818 (2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫-嘧啶-1-基)-N-[(1R, 2R)-1-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]乙醯胺)、elastatinal、SSR 69071 (2-[[6-甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1,1-二側氧基-3-側氧基-1,2-苯并異噻唑-2(3H)-基]甲氧基]-9-[2-(1-六氫吡啶基)乙氧基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)及M0398 (N-(甲氧基琥珀醯基)-L-丙胺醯基-L-丙胺醯基-L-脯胺醯基-L-纈胺酸氯甲基酮)；及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。除較佳之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑阿維來司他以外，可用於本發明中之其他例示性嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑包括西維來司他、ONO-5046-Na、地來司他、普拉司汀、KRP-109、DX-890、前彈力素、MNEI、BAY-85-8501 (亦稱為PHP-303)、BAY-678、DMP-777、GW-311616、POL6014、α1-AT、西爾替諾、ONO-6818 (2-(5-胺基-6-側氧基-2-苯基-1,6-二氫-嘧啶-1-基)-N-[(1R, 2R)-1-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]乙醯胺)、elastatinal、SSR 69071 (2-[[6-甲氧基-4-(1-甲基乙基)-1,1-二側氧基-3-側氧基-1,2-苯并異噻唑-2(3H)-基]甲氧基]-9-[2-(1-六氫吡啶基)乙氧基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)及M0398 (N-(甲氧基琥珀醯基)-L-丙胺醯基-L-丙胺醯基-L-脯胺醯基-L-纈胺酸氯甲基酮)；及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在某些實施例中，本發明之方法中使用之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑係NE之特異性及可逆性抑制劑，諸如ONO-6818 (亦稱為夫瑞司他(freselestat))。在某些實施例中，本發明之方法中使用之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑係NE之不可逆抑制劑，諸如DMP-777 (CAS編號：157341-41-8)。在某些實施例中，本發明之方法中使用之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑係NE及PR3之抑制劑，諸如：西維來司他、BAY-678 (CAS編號：675103-36-3)、BAY-85-8501 (CAS編號：1161921-82-9)、DMP-777 (CAS編號：157341-41-8)或GW-311616 (CAS編號：198062-54-3)。
術語嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑包括化合物之所有醫藥學上可接受之形式，例如所有醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物及前藥形式。
在某些實施例中，嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑為小分子化合物，亦即分子量小於約900道耳頓(Dalton)。
較佳地，嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑為人類嗜中性球彈性蛋白酶之抑制劑。
儘管本發明之許多實施例係關於阿維來司他，但應理解，對於本文中關於「阿維來司他」所闡述之每一及每個實施例，本發明亦提供涉及使用「嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑」之相應實施例。 治療
本發明概言之提供用於治療或預防有需要之個體的纖維化、與組織相關之纖維化或與疾病(例如移植物排斥、肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群(LT-BOS)、移植物抗宿主病(GVHD)或GVHD相關之閉塞性細支氣管炎症候群(BOS))相關之纖維化等之方法，該方法包括向該個體投與有效量之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
因此，本發明提供用於治療或預防纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於減少個體之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在某些實施例中，纖維化可為關節纖維化。關節纖維化係瘢痕組織形成(亦即纖維化)之形式，其可發生於以下中之一或多者中：膝蓋、髖、踝部、足關節、肩(冷凍肩、黏連性囊炎)、肘(肘關節僵硬)、腕、手關節及脊柱。
在某些實施例中，纖維化可為肝臟纖維化。肝臟纖維化可為硬化，其係指替換肝臟組織且破壞肝臟功能之瘢痕組織及結節。肝臟纖維化通常由酒精中毒、脂肪肝病、B型肝炎或C型肝炎引起。肝臟纖維化可由亦稱為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之脂肪肝病引起。在某些實施例中，纖維化可為與非酒精性脂肪肝病(NAFLD)相關之肝臟纖維化。在某些實施例中，纖維化可與非酒精性脂肪肝病(NAFLD)相關。在某些實施例中，NAFLD可包含以下中之一或多者：非酒精性脂肪變性(例如單純性脂肪肝或脂肪變性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化及硬化。在某些實施例中，纖維化可為與非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關之肝臟纖維化。在某些實施例中，纖維化可與非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關。
在某些實施例中，纖維化可為肝纖維化。肝纖維化可為肝臟對反覆損傷之傷口癒合反應之結果。舉例而言，在肝臟損傷(例如由病毒性肝炎引起)後，實質細胞可再生且替代壞死或凋亡細胞。此過程可與發炎反應及ECM沈積相關。若肝損傷持續存在，則最終無法肝臟再生，且肝細胞可經大量ECM取代，從而導致纖維化。
在某些實施例中，纖維化可為心臟纖維化。心臟纖維化可意指因心肌梗塞而受到損害之心臟區域經歷纖維化。心臟纖維化亦稱為心肌纖維化。心肌纖維化具有兩種形式。第一種形式為間質纖維化，其可由鬱血性心臟衰竭、高血壓及衰老引起。第二種形式為替代性纖維化，其可由陳舊性心肌梗塞引起。在某些實施例中，心肌纖維化為間質纖維化或替代性纖維化。
在某些實施例中，纖維化可為縱膈纖維化。縱膈纖維化係纖維化之一種形式，其特徵在於淋巴結之鈣化纖維化，其可阻斷呼吸通道及血管。
在某些實施例中，纖維化可為腹膜後腔纖維化。腹膜後腔纖維化係腹膜後腔中軟組織之纖維化，其含有主動脈、腎臟及多種其他結構。
在某些實施例中，纖維化可為骨髓纖維化。骨髓纖維化(bone marrow fibrosis或myelofibrosis)係骨髓中之結瘢，其阻止骨髓中血球之正常產生。
在某些實施例中，纖維化可為橋接纖維化。橋接纖維化係在若干種類型之肝臟損傷中觀察到之纖維化類型，且描述自門靜脈至門脈三聯管之纖維化。
在某些實施例中，纖維化可為腎因性全身纖維化。腎因性全身纖維化可涉及皮膚、關節、眼睛及/或內部器官之纖維化。
在某些實施例中，纖維化可為皮膚纖維化。皮膚纖維化係皮膚上因應於損傷而形成之瘢痕組織，且亦可稱為瘢瘤。
在某些實施例中，纖維化可為硬皮症或全身性硬化。硬皮症係結締組織之自體免疫疾病，其主要影響皮膚，但亦可累及其他器官，諸如腎臟、心臟及/或肺。
本發明進一步提供用於治療或預防組織纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在某些實施例中，組織為肺組織。在某些實施例中，組織為肝臟組織。在某些實施例中，組織為腦組織。在某些實施例中，組織為心臟組織。在某些實施例中，組織為胃腸組織。在某些實施例中，組織為皮膚組織。
在用於治療或預防組織纖維化之方法之某些實施例中，該組織亦與GVHD相關。因此，本發明進一步提供用於治療或預防與GVHD相關之組織纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在某些實施例中，組織選自包含以下之群：肝臟、腦、心臟、胃腸組織及皮膚組織。在某些實施例中，組織為肺組織。在某些實施例中，組織為肝臟組織。在某些實施例中，組織為腦組織。在某些實施例中，組織為心臟組織。在某些實施例中，組織為胃腸組織。在某些實施例中，組織為皮膚組織。
本發明進一步提供用於治療或預防與疾病相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在某些實施例中，該疾病可選自移植物排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)、肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群(LT-BOS)、閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)、GVHD相關之BOS (GVHD BOS)、肺移植相關之限制性同種異體移植物症候群(LT-RAS)、GVHD相關之限制性慢性肺功能下降(GVHD R-CLFD)、肝病、心臟病、硬化、纖維胸、輻射誘發之肺損傷、膠質瘢痕、動脈僵硬、腎病、克隆氏病(Crohn’s disease)、杜普伊特倫氏攣縮(Dupuytren's contracture)、瘢瘤病症、佩羅尼氏病(Peyronie's disease)及黏連性囊炎、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡及高血壓。特定而言，該疾病可選自LT-BOS、GVHD BOS及BOS。在某些實施例中，該疾病可選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及硬化。
纖維胸之特徵可在於嚴重結瘢(纖維化)及圍繞肺之胸膜腔層之融合，此導致肺及胸腔之運動減少。膠質瘢痕可為定義為涉及星形膠質增生之反應性細胞過程之形成物(膠質增生)，其在中樞神經系統受到損傷後發生。動脈僵硬可為生物性衰老及/或動脈硬化之結果。杜普伊特倫氏攣縮(亦稱為杜普伊特倫氏病(Dupuytren's disease)、杜普伊特倫氏症(Morbus Dupuytren)、維京人病(Viking disease)及凱爾特手(Celtic hand))係一或多個手指以屈曲位永久彎曲之疾患。限制性慢性肺功能下降(R-CLFD)可由肺功能之限制性下降定義，且可涉及肺泡單位之纖維化變化。
本發明進一步提供用於治療或預防與移植物排斥相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防移植物排斥之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
移植物排斥亦可稱為器官移植排斥。
患有急性移植物排斥(諸如急性肺排斥)之個體發生慢性移植物排斥(諸如CLAD及特定而言LT-BOS)之風險增加。因此，本發明進一步提供用於預防患有急性移植物排斥之個體發生纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本文所闡述之方法可用於治療或預防與慢性移植物排斥相關之纖維化。在某些實施例中，該方法用於治療與慢性移植物排斥相關之纖維化。在其他實施例中，該方法用於預防與慢性移植物排斥相關之纖維化。
移植物可包含任何實體器官、特定而言彼等常移植之實體器官。因此，移植物可包含一或多種選自由以下組成之群之器官：皮膚、腎臟、心臟、肝臟、胃腸道、肺及胰臟。
心臟(cardiac)(亦即心臟(heart))同種異體移植物之慢性排斥表現為心臟同種異體移植物血管病變(CAV)。此通常以冠狀血管阻塞為特徵。CAV之5年發病率為30%-40%。因此，本發明提供用於治療或預防有需要之個體之CAV的方法，該方法包括向該個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
腎臟同種異體移植物之慢性排斥表現為心臟同種異體移植物腎病變(CAN)。CAN係腎功能惡化之主要原因，且佔10年移植物損失之近40%。因此，本發明提供用於治療或預防有需要之個體之CAN的方法，該方法包括向該個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在較佳實施例中，移植物包含肺。移植物可為單肺或雙肺移植。移植物可為心臟-肺移植。因此，本發明提供用於治療或預防有需要之個體的與肺移植排斥相關之纖維化的方法，該方法包括向該個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。其可為慢性肺移植排斥。
肺同種異體移植物之慢性排斥表現為慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)。
因此，本發明提供用於治療或預防與CLAD相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防CLAD之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
CLAD之一種表型為肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群(LT-BOS)。閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans)亦可稱為閉塞性細支氣管炎(obliterative bronchiolitis)。纖維化可與閉塞性細支氣管炎相關。典型特徵包括阻塞性肺功能缺陷及呼氣CT上之空氣滯留/馬賽克衰減(mosaic attenuation)。
本發明提供用於治療或預防與LT-BOS相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防LT-BOS之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
CLAD之另一種表型為肺移植相關之限制性同種異體移植物症候群(RAS)。典型特徵包括外周肺纖維化。
本發明提供用於治療或預防與LT-RAS相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防LT-RAS之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
根據本發明之預防與LT-BOS及/或LT-RAS相關之纖維化的方法尤其可用於處於LT-BOS及/或LT-RAS風險下之個體。此等個體可能具有一或多種選自由以下組成之群的風險因素：原發性移植物功能障礙、胃食管反流、感染、氣道缺血、急性排斥、淋巴球性細支氣管炎、微生物(例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)及熏煙色麴菌(Aspergillus fumigatus))感染及定殖、供體及接受者遺傳性、微粒物質及存在HLA抗體或針對自身抗原(諸如K-α1微管蛋白及膠原V)之抗體。
本發明提供用於治療或預防與BOS相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明進一步提供用於治療或預防BOS之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
本發明提供用於治療或預防與GVHD相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供用於治療或預防移植物抗宿主病(GVHD)之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
GVHD纖維化可在組織移植後出現。在一些實施例中，移植物選自由以下組成之群：皮膚、造血幹細胞、血液及骨髓。在較佳實施例中，移植物為造血幹細胞。在某些實施例中，移植物為造血幹細胞，例如同種異體造血細胞移植物。
GVHD可為急性移植物抗宿主病(aGVHD)。該疾病可為慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。急性GVHD之特徵通常在於對皮膚、肝臟及胃腸道之損害，而慢性GVHD則通常具有更多樣之臨床表現，且可類似於自體免疫症候群，伴有例如嗜伊紅球性筋膜炎、硬皮症樣皮膚病以及唾液腺及淚腺受累。
另一實施例提供用於抑制GVHD (包括aGVHD及cGVHD)之症狀(諸如纖維化)發作之方法，該方法包括向移植同種異體造血幹細胞之接受者投與醫藥學上有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在關於GVHD之上述方法中，GVHD之特徵可在於對選自由以下組成之群的一或多者之損害：眼睛、關節、筋膜、生殖器官、肺、肝臟、皮膚或胃腸道(例如口、食管)。
特定而言，在關於GVHD之上述方法中，GVHD之特徵可在於對選自由以下組成之群的一或多者之損害：肺、肝臟、皮膚或胃腸道。特定而言，在關於GVHD之上述方法中，GVHD之特徵可在於對選自由以下組成之群的一或多者之損害：肝臟、皮膚或胃腸道。
慢性GVHD可根據各種準則分類。2005年及2014年美國國立衛生研究院關於慢性GVHD臨床試驗準則之共識開發項目(National Institutes of Health Consensus Development Projects on Criteria for Clinical Trials in Chronic GVHD)對圍繞慢性GVHD分類系統之術語進行標準化[8]。
一種分類系統係NIH嚴重程度評分，其基於受累器官之數量及嚴重程度分為輕度、中度或重度。因此，在關於治療cGVHD之本發明方法中，個體可患有根據NIH嚴重程度評分為輕度、中度或重度之cGVHD。特定而言，cGVHD可為中度或重度，通常為重度。此外，本文提供用於改善患有cGVHD之個體的cGVHD嚴重程度評分之方法，該方法包括投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
基於患者報告結果之另一分類系統係Lee cGVHD症狀量表[9]。因此，本文提供用於改善患有cGVHD之患者的Lee cGVHD症狀量表之方法，該方法包括投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。特定而言，本文提供用於改善患有影響肺之cGVHD之個體的Lee cGVHD症狀量表肺評分之方法，該方法包括投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)係移植物抗宿主病(GVHD)之一種罕見但具有毀滅性之併發症，且此併發症可稱為GVHD BOS (或GVHD相關之BOS)。
本發明亦提供用於治療或預防與GVHD BOS相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦提供用於治療或預防GVHD BOS之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
在較佳實施例中，個體已接受造血幹細胞移植，諸如同種異體造血細胞移植。
在較佳實施例中，個體為人類個體。
因此，本發明提供用於治療或預防與GVHD BOS相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該個體已接受造血細胞移植。
在關於GVHD BOS之上述方法中，GVHD之特徵可在於對選自由以下組成之群的一或多者之損害：眼睛、關節、筋膜、生殖器官、肺、肝臟、皮膚或胃腸道(例如口、食管)。特定而言，在關於GVHD BOS之上述方法中，GVHD之特徵可在於對選自由以下組成之群的一或多者之損害：肝臟、皮膚或胃腸道。
在某些實施例中，個體患有嗜中性球增多症，例如氣道嗜中性球增多症。
亦提供用於治療或預防與GVHD BOS相關之纖維化的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽。特定而言，亦提供用於治療或預防人類個體之與GVHD BOS相關之纖維化的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類個體已接受造血細胞移植。
亦提供阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防與GVHD BOS相關之纖維化的藥劑。特定而言，亦提供阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防人類個體之與GVHD BOS相關之纖維化的藥劑，其中該人類個體已接受造血細胞移植。
限制性慢性肺功能下降(R-CLFD)亦為移植物抗宿主病(GVHD)之毀滅性併發症，且此併發症可稱為GVHD R-CLFD (或GVHD相關之R-CLFD)。
本發明亦提供用於治療或預防與GVHD R-CLFD相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦提供用於治療或預防GVHD R-CLFD之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
在較佳實施例中，個體已接受造血幹細胞移植，諸如同種異體造血細胞移植。
在較佳實施例中，個體為人類個體。
在一些實施例中，治療、預防或減少纖維化包括降低一或多種生物標記物之水準。在一些實施例中，個體之一或多種生物標記物之水準升高，例如在投與NE抑制劑之前，個體之一或多種生物標記物之水準升高。在一些實施例中，個體之NE活性升高，例如在投與NE抑制劑之前，個體之NE活性升高。在一些實施例中，治療、預防或減少纖維化包括在8週內降低一或多種生物標記物之水準。
在膠原轉換期間，產生不同的肽作為膠原合成及降解之副產物。膠原合成之副產物包括原膠原之前肽，其在膠原併入至細胞外基質中之前裂解。[10][11]此導致每一個別膠原形式釋放獨特片段(例如新抗原決定基)，其可在血液中偵測到。膠原降解之副產物由特異性金屬蛋白酶(MMP)引起，其裂解膠原纖維，從而顯露出不同的新抗原決定基。合成肽及降解新抗原決定基二者均釋放至循環中，且可在血液中偵測到。膠原合成對膠原降解副產物(例如生物標記物)之比率係膠原重塑及由此纖維化之有用指標。舉例而言，膠原合成副產物水準對膠原降解副產物水準之比率降低可與纖維化減少相關。
在一些實施例中，生物標記物為膠原生物標記物。在一些實施例中，生物標記物為膠原合成生物標記物。在一些實施例中，膠原合成生物標記物為III型膠原生物標記物及/或VI型膠原生物標記物。在一些實施例中，膠原合成生物標記物為III型膠原生物標記物及VI型膠原生物標記物。在一些實施例中，III型膠原生物標記物為III型膠原之N末端前肽(PRO-C3)。在一些實施例中，VI型膠原生物標記物為VI型膠原之N末端前肽(PRO-C6)。在一些實施例中，生物標記物為PRO-C3。在一些實施例中，生物標記物為PRO-C6。
在健康志願者中，如藉由競爭性ELISA所量測，血漿PRO-C3水準(亦即參考水準)為大約10 +/- 2 ng/ml。[1]在一些實施例中，PRO-C3之參考水準為約8-12 ng/ml、約9-11 ng/ml或約10 ng/ml。在一些實施例中，藉由競爭性ELISA量測參考水準。
在健康志願者中，如藉由競爭性ELISA所量測，血漿PRO-C6水準(亦即參考水準)為大約8 +/- 1 ng/ml。[1]在一些實施例中，PRO-C3之參考水準為約7-9 ng/ml或約8 ng/ml。在一些實施例中，藉由競爭性ELISA量測參考水準。
在一些實施例中，治療、預防或減少纖維化包括降低PRO-C3及/或PRO-C6之水準。
在一些實施例中，生物標記物為膠原降解生物標記物。在一些實施例中，膠原降解生物標記物為III型膠原生物標記物(C3M)及/或VI型膠原生物標記物(C6M)。在一些實施例中，膠原生物標記物為III型膠原生物標記物(C3M)及VI型膠原生物標記物(C6M)。在一些實施例中，生物標記物為C3M。在一些實施例中，生物標記物為C6M。
在一些實施例中，生物標記物為彈性蛋白生物標記物。在一些實施例中，彈性蛋白生物標記物選自鎖鏈素(DES)及異鎖鏈素(IDES)。在一些實施例中，彈性蛋白生物標記物為鎖鏈素(DES)。在一些實施例中，彈性蛋白生物標記物為異鎖鏈素(IDES)。
在健康志願者中，使用LC-MS/MS，血漿DES/IDES水準(亦即參考水準)為大約0.2 ng/ml。血漿DES/IDES水準係指DES及IDES之總濃度。因此，在一些實施例中，鎖鏈素(DES)及異鎖鏈素(IDES)之水準係鎖鏈素(DES)及異鎖鏈素(IDES)之總水準。在一些實施例中，鎖鏈素(DES)及異鎖鏈素(IDES)之參考水準為0.2 ng/ml。在一些實施例中，藉由LC-MS/MS量測參考水準。
因此，在一些實施例中，治療、預防或減少纖維化包括降低鎖鏈素(DES)及異鎖鏈素(IDES)之水準。
因此，在一些實施例中，治療、預防或減少纖維化包括降低鎖鏈素(DES)、異鎖鏈素(IDES)、PRO-C3及PRO-C6之水準。
因此，在一些實施例中，治療、預防或減少纖維化包括降低鎖鏈素(DES)、異鎖鏈素(IDES)及PRO-C3之水準。
因此，在一些實施例中，治療、預防或減少纖維化包括降低PRO-C3:C3M比率。在一些實施例中，治療、預防或減少纖維化包括降低PRO-C6:C6M比率。
本文所闡述之任一生物標記物(例如PRO-C3、PRO-C6、DES及IDES、C3M及C6M中之一或多者)之水準降低可藉由方法(例如離體方法)來測定。舉例而言，生物標記物之水準可藉由自個體採集血液樣品且以離體方法評估該樣品來測定。生物標記物水準之降低可藉由在投與本文所闡述之NE抑制劑之前確立該生物標記物之基線或參考水準，且接著在投與本文所闡述之NE抑制劑之後測定該生物標記物之水準來測定。
在所闡述之方法中，NE抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可在移植之前投與給個體。舉例而言，可在移植之前14天、7天、3天、2天或1天開始阿維來司他投與。
在所闡述之方法中，NE抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可在移植之後投與給個體。舉例而言，可在移植當日或移植之後1天、2天、3天、7天或14天開始阿維來司他投與。
關於BOS、特定而言LT-BOS或GVHD BOS之本發明方法亦可包括改善個體之一或多種肺功能參數。關於限制性肺病、特定而言LT-RAS、R-CLFD或GVHD R-CLFD之本發明方法亦可包括改善個體之一或多種肺功能參數。
特定而言，本發明方法可改善個體之FEV1。用力呼氣容積(FEV)係在所設定時間段內、例如1秒內所量測之最大用力產生的空氣呼氣容積(FEV1)。
特定而言，本發明方法可改善個體之預測FEV1%。預測FEV1%係個體之FEV1對具有相似匹配種族或民族、性別、年齡、身高及體重之正常人的預測FEV1之比率，其以百分比表示。
因此，亦提供增加患有纖維化及LT-BOS之個體的預測FEV1%之方法，該方法係藉由投與有效量之NE抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物來實施。
因此，亦提供增加患有纖維化及GVHD BOS之個體的預測FEV1%之方法，該方法係藉由投與有效量之NE抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物來實施。
在特定實施例中，與基線FVC%預測量測值相比，用有效量之阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物治療使預測FEV1%增加至少約1%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%、10%、15%、20%、30%、40%或50%。在其他實施例中，用有效量之阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物治療防止FEV1%惡化。
關於LT-BOS或GVHD BOS之本發明方法亦可包括改善個體之BOS等級。1993年採用之BOS分類方案提供基於移植後肺功能下降嚴重程度之分級系統，且已用於臨床決策及研究目的。此分級系統最近一次修改係在2002年[2]。根據本發明使用2002年之BOS分類方案：
閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)之評級(分級) #
BOS 等級 基線之肺計量 %
0 FEV 1＞ 90%且FEF 25%-75%＞ 75%
0-p + FEV 181%-90%及/或FEF 25%-75%≤ 75%
1 FEV 166%-80%
2 FEV 151%-65%
3 FEV 1≤ 50%
FEV1：1 s內之用力呼氣容積；FEF 25%-75%：用力肺活量25%-75%時之用力呼氣流量。 #：肺功能下降之其他原因必須排除(例如急性排斥、感染、單肺接受者之天然肺問題、接受者增重過多、吻合功能障礙、呼吸肌功能障礙、滲出物或技術問題，諸如因裝置功能障礙所致之錯誤量測)； ¶：基線定義為肺移植後機能恢復及穩定後兩個最佳之FEV 1(或FEF 25%-75%)值(間隔≥ 3週)之平均值； +：在等級(階段) 0-p中，「p」表示「可能的」早期BOS，且用於指示基線FEV1下降10%-20%，此有可能係由於早期BOS不符合BOS等級1之準則所致。
因此，在關於治療與LT-BOS或GVHD BOS相關之纖維化之實施例中，用有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物治療將BOS評級提高至少1級。在關於治療與LT-BOS或GVHD BOS相關之纖維化之其他實施例中，用有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物治療防止BOS評級惡化。
BOS之診斷可由熟練臨床醫師進行。成像測試(諸如高解析度胸部CT掃描)及肺功能測試可幫助偵測BOS。亦可使用胸部x射線。亦可進行手術肺生檢以診斷BOS。肺生檢可顯示小氣道受累伴管腔之纖維蛋白性閉塞。支氣管肺泡灌洗(BAL)可顯示嗜中性球性及/或淋巴球性發炎。
本發明亦提供用於治療或預防與BOS及結締組織病、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、感染、有毒煙霧暴露或史蒂芬-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
在本發明之方法中欲治療之患者在一些實施例中之基線FEV1可為30%或更高之預測FEV1，例如基線FEV1為35%或更高或40%或更高。患者之基線FEV1可為20%-90%之預測FEV1，例如30%-80%、35%-75%或40%-50%。
不希望受理論束縛，由於阿維來司他能夠抑制嗜中性球彈性蛋白酶，故認為其在本發明之方法中有益。因此，本發明亦提供抑制患有或處於本文所闡述之任一疾患(包括與移植物排斥相關之纖維化、與GVHD相關之纖維化、與LT-BOS相關之纖維化、與BOS相關之纖維化或與GVHD BOS相關之纖維化)風險下的個體中之嗜中性球彈性蛋白酶之方法，該方法包括向該個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
因此，本發明提供抑制患有或處於與LT-BOS、BOS或GVHD BOS相關之纖維化風險下的個體中之嗜中性球彈性蛋白酶之方法，該方法包括向該個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
特定而言，本發明亦提供抑制患有或處於與GVHD BOS相關之纖維化風險下的個體中之嗜中性球彈性蛋白酶之方法，該方法包括向該個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該個體已接受造血細胞移植。
亦提供藉由抑制嗜中性球彈性蛋白酶治療或預防本文所闡述之任一疾患的上述方法中之每一者，該等方法中之每一者包括向個體投與有效量的嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦係關於用於改善本揭示案中所提及之個體、特定而言患有與影響肺之GVHD相關之纖維化之個體的肺功能之方法，該方法包括向該個體投與有效量的NE抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一些實施例中，GVHD為慢性GVHD。
本發明亦係關於用於預防本揭示案中所提及之個體、特定而言患有與影響肺之GVHD相關之纖維化之個體的肺功能惡化之方法，該方法包括向該個體投與有效量的NE抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一些實施例中，GVHD為慢性GVHD。
本發明亦係關於用於穩定本揭示案中所提及之個體、特定而言患有與影響肺之GVHD相關之纖維化之患者的肺功能之方法，該方法包括向該個體投與有效量的NE抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。在一些實施例中，GVHD為慢性GVHD。
本發明亦係關於用於預防本揭示案中所提及之個體、特定而言患有GVHD (諸如cGVHD)之個體的纖維化進展或惡化之方法。本發明亦係關於用於穩定本揭示案中所提及之個體、特定而言患有GVHD (諸如cGVHD)之個體的纖維化之方法。在一些實施例中，GVHD為慢性GVHD。
本發明亦係關於用於預防本揭示案中所提及之個體、特定而言患有GVHD (諸如cGVHD)之個體的纖維化進展之方法。本發明亦係關於用於穩定本揭示案中所提及之個體、特定而言患有GVHD (諸如cGVHD)之個體的纖維化之方法。
亦提供阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其用於治療或預防與移植物排斥相關之纖維化。在一些實施例中，移植物排斥係慢性或急性移植物排斥。亦提供阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防與肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群相關之纖維化。亦提供阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防與GVHD相關之纖維化。
亦提供阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之用途，其用於製造用以治療或預防與移植物排斥相關之纖維化之藥劑。在一些實施例中，移植物排斥係慢性的。亦提供阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防與肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群相關之纖維化之藥劑。亦提供阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療或預防與GVHD相關之纖維化之藥劑。
一般而言，包括向有需要之個體投與有效量產品之治療或預防本文所闡述疾病之任何方法提供該產品用於治療或預防本文所闡述該疾病之方法中之相應實施例。另外，提供如下實施例：該產品在製造用以治療或預防本文所闡述疾病之藥劑中之用途。 方法
如上文所闡述，本發明證明生物標記物水準增加之個體具有升高之活性水準，例如NE活性。
因此，本發明提供鑑別需要用阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽治療之個體的方法，其包括測定來自個體之樣品中的鎖鏈素及異鎖鏈素水準，其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線或參考水準升高鑑別該個體需要治療。
鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線或參考水準升高相當於嗜中性球彈性蛋白酶活性升高。鎖鏈素及異鎖鏈素之水準可藉由採集樣品(例如來自個體之血液樣品)，且以方法(例如離體方法)測定生物標記物之水準來測定。
因此，本發明進一步提供測定嗜中性球彈性蛋白酶活性之方法，其包括評估來自個體之樣品中的鎖鏈素及異鎖鏈素水準，其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線或參考水準升高指示嗜中性球彈性蛋白酶活性升高。
本發明亦提供鑑別需要用阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽治療之個體的方法，其包括測定來自個體之樣品中的PRO-C3及/或PRO-C6水準，其中PRO-C3及/或PRO-C6之水準相對於基線或參考水準升高鑑別該個體需要治療。
本發明亦提供監測正經歷嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他治療之患者的纖維化活動之方法，該方法包括以下步驟： -     自個體獲得樣品， -     量測該樣品中膠原合成生物標記物(例如PRO-C3)之水準且量測該樣品中膠原降解生物標記物(例如C3M)之水準， -     評估個體中該膠原合成生物標記物(例如PRO-C3)之水準對該膠原降解生物標記物(例如C3M)之水準的比率， -     將該比率與基線或參考比率進行比較， -     其中該比率相對於該基線或該參考比率降低指示纖維化活動減少。
本發明亦提供鑑別需要用嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑、特定而言阿維來司他治療之個體之方法，其中該個體患有纖維化疾病，該方法包括以下步驟： -     自個體獲得樣品， -     量測該樣品中膠原合成生物標記物(例如PRO-C3)之水準且量測該樣品中膠原降解生物標記物(例如C3M)之水準， -     評估個體中該膠原合成生物標記物(例如PRO-C3)之水準對該膠原降解生物標記物(例如C3M)之水準的比率， -     將該比率與基線或參考比率進行比較， -     其中該比率相對於該基線或該參考比率增加鑑別該個體需要用該嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑進行治療。
在一些實施例中，個體經診斷患有BOS。在一些實施例中，BOS為GVHD BOS。在一些實施例中，個體已接受造血幹細胞移植。
在一些實施例中，藉由層析及/或質譜法(例如同位素稀釋液相層析串聯質譜法)量測PRO-C3、PRO-C6、C3M及/或C6M之水準。在一些實施例中，來自個體之樣品為血漿樣品。 投藥
對於上文所提及之治療適應症，欲投與之嗜中性球抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量將取決於所治療之疾病、疾病之嚴重程度、投與模式、患者之年齡、體重及性別。此等因素可由主治醫師決定。然而，一般而言，當化合物以介於0.1 mg/kg至100 mg/kg (以活性成分量測)之間的日劑量投與給人類時，獲得令人滿意之結果。
適當地，日劑量為0.5至1000 mg/天，例如50至800 mg/天，特定而言50至600 mg/天，更特定而言120 mg至550 mg，甚至更特定而言200至500 mg。舉例而言，日劑量為約240、270、300、330、360、390、420、450或480 mg/天。劑量可以單次劑量或以分次劑量投與，例如其中將總日劑量分成兩份或更多份，在一天期間投與。劑量可每天、或一天多次(例如每天兩次)、或一週多次、或每月一次、或一月多次投與。
在特定實施例中，阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物一天投與兩次(BID投藥)。在另一實施例中，阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物一天投與兩次，其中每次劑量等效於高達240 mg之阿維來司他游離鹼，例如60 mg一天兩次、90 mg一天兩次、120 mg一天兩次、150 mg一天兩次、180 mg一天兩次、210 mg一天兩次或240 mg一天兩次。特定而言，120 mg一天投與兩次或240 mg一天投與兩次。
可根據有效投藥方案將化合物投與給個體達期望時間段或持續時間，諸如至少一週、至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約12個月、至少約24個月或更久。舉例而言，在個體之生命持續期間，化合物可按每天或間歇時間表投與。
在本發明之所有方法中，可根據劑量遞增方案投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之劑量。此容許安全地逐步增加至阿維來司他之標準日劑量，例如240 mg每天兩次。舉例而言，根據本發明，達到標準每天兩次240 mg劑量之阿維來司他之劑量遞增方案包括在第一時間段內以每天兩次60 mg阿維來司他之劑量投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，之後在第二時間段內以120 mg每天兩次投與，之後在第三時間段內以180 mg每天兩次投與，且此後以240 mg每天兩次投與。第一、第二及第三時間段可各自為10-20天，例如各自約兩週。特定而言，阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物以60 mg每天兩次投與兩週，之後120 mg每天兩次持續兩週，之後180 mg每天兩次持續兩週，且此後240 mg每天兩次。劑量係指阿維來司他游離鹼之當量。 組合物
嗜中性球抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物係以醫藥組合物之形式投與給個體。
因此，本發明提供治療或預防本文所闡述之任一疾患之方法，其包括向有需要之個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之嗜中性球抑制劑、特定而言阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
醫藥組合物可與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起製備，該等賦形劑可根據通常實踐進行選擇。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)已經美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)批准為人類使用可接受之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。所有組合物均可視情況含有賦形劑，諸如Shesky等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第8版，2017中所陳述之彼等賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸及諸如此類。
醫藥組合物包括適於各種投與途徑(包括經口投與)之彼等醫藥組合物。組合物可以單位劑型呈現，且可藉由藥學技術中所熟知之任一方法來製備。此等方法包括使活性成分(例如本揭示案之化合物或其醫藥鹽)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑締合之步驟。組合物可藉由使活性成分與液體賦形劑或精細固體賦形劑或二者均勻且充分締合，且接著(若需要)使產物成形來製備。技術及調配物通常參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第22版，2012。
較佳之醫藥組合物為固體劑型，包括固體口服劑型，諸如錠劑。錠劑可含有賦形劑，包括助流劑、填充劑、黏合劑及諸如此類。
在實現本文所闡述之方法中，醫藥組合物可以使化合物生物可利用之任何形式及途徑來投與。因此，醫藥組合物可藉由多種途徑來投與，包括經口及非經腸途徑，更特定而言藉由吸入、皮下、肌內、靜脈內、經皮、鼻內、經直腸、經***、經眼、經表面、舌下及經頰、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌內、經直腸、穿頰(transbuccally)、鼻內、脂肪內、鞘內及經由局部遞送(例如藉由導管或支架)。較佳地，經口投與醫藥組合物。
當用於經口使用時，可製備錠劑、糖錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬質或軟質膠囊、糖漿或酏劑。本文所闡述之適於經口投與之組合物可以離散單元形式(單位劑型)呈現，包括(但不限於)膠囊、扁囊劑或錠劑，其各自含有預定量之活性成分。較佳地，醫藥組合物為錠劑。
水性組合物可以無菌形式製備，且在意欲藉由除經口投與外遞送時，通常可等滲。
可與無活性成分組合以產生單一劑型之活性成分之量可端視於預期治療個體及特定投與模式而變化。 組合療法
在本發明中，該等方法可進一步包括向個體投與一或多種其他治療劑之步驟。該一或多種其他治療劑之投與可在嗜中性球抑制劑投與之前、與其同時或在其之後發生。
其他治療劑包括免疫抑制劑、抗感染劑、抗炎劑、抗纖維化劑及鎮痛劑。
在特定實施例中，該一或多種其他治療劑為免疫抑制劑。舉例而言，可投與一種、兩種或較佳三種免疫抑制劑。
免疫抑制劑可(例如)選自由以下組成之群：皮質類固醇(例如甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇濃、布***(budesonide)、***(dexamethasone))、詹納斯激酶(janus kinase)抑制劑(例如托法替尼(tofacitinib))、鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus))、mTOR抑制劑(例如西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus))、生物製劑(例如阿巴西普(abatacept)、阿達木單抗(adalimumab)、阿那白滯素(anakinra)、賽妥珠單抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗(infliximab)、艾克珠單抗(ixekizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、蘇金單抗(secukinumab)、托珠單抗(tocilizumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維多珠單抗(vedolizumab))、單株抗體(例如巴利昔單抗(basiliximab)、達克珠單抗(daclizumab))、酪胺酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib))、沙利竇邁(thalidomide)、噴司他汀(pentostatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、麥考酚酯(mycophenolate)及胺甲喋呤(methotrexate)。
在某些實施例中，該等方法進一步包括向個體投與免疫抑制劑之三重組合(例如他克莫司、麥考酚酯及皮質類固醇)之步驟。
該一或多種其他治療劑可為抗感染劑。抗感染劑包括抗生素、抗真菌劑、驅蟲劑、抗瘧疾藥、抗原生動物藥、抗結核劑及抗病毒劑。
該一或多種其他治療劑可為抗炎劑。抗炎劑包括類固醇，諸如糖皮質激素。抗炎劑可選自氫化可體松(hydrocortisone)、可體松(cortisone)、普賴松、普賴蘇濃、甲基普賴松、甲基普賴蘇濃、***、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、乙酸氟氫可體松、乙酸去氧皮質固酮、醛固酮及倍氯米松(beclometasone)。
該一或多種其他治療劑可為抗纖維化劑。抗纖維化劑可選自尼達尼布(nintedanib)及吡非尼酮(pirfenidone)。
該一或多種其他治療劑可選自以下之群：布***、二丙酸倍氯米松、環孢素、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、噻氯咪索(tilomisole)、依木巰(imuthiol)、抗胸腺細胞球蛋白、硫唑嘌呤、偶氮二甲醯胺(azodiacarbonide)、雙吲哚基馬來醯亞胺VIII、布喹那(brequinar)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CTLA4-Ig、環磷醯胺、去氧精胍菌素、來氟米特(leflunomide)、巰嘌呤、6-巰嘌呤、胺甲喋呤、咪唑立賓(mizoribine)、單磷酸咪唑立賓、莫羅單抗CD3 (muromonab CD3)、嗎替麥考酚酯、OKT3、rho (D)免疫球蛋白、維生素D類似物、MC1288、達克珠單抗、英利昔單抗、利妥昔單抗、托珠單抗、阿倫單抗(alemtuzumab)、胺甲喋呤、抗胸腺細胞球蛋白、地尼介白素2 (denileukin diftitox)、Campath-1H、角質細胞生長因子、阿巴西普、瑞美特塞-L (remestemcel-L)、辛二醯苯胺羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)、噴司他汀、沙利竇邁、甲磺酸伊馬替尼、環磷醯胺、氟達拉濱(fludarabine)、OKT3、美法侖(melphalan)、噻替派(thiopeta)及淋巴球免疫球蛋白、抗胸腺細胞及球蛋白。
亦應理解，個別或在組合療法或方案中組合投與之劑各自可以初始劑量投與，接著隨時間推移，醫學專業人士可降低該初始劑量以達到較低之有效劑量。舉例而言，在本文之組合及方案中，全身性糖皮質類固醇(皮質類固醇)(諸如普賴松及甲基普賴松)可以約1-2 mg/kg/天之劑量投與給人類患者。mTOR劑之初始日劑量包括西羅莫司(2-40 mg，每天給予一次)及依維莫司(0.25-1 mg，每天給予兩次)。鈣調神經磷酸酶劑之初始日劑量包括他克莫司(約0.025-0.2 mg/kg/天)及環孢素(約2.5-9 mg/kg/天)。嗎替麥考酚酯(CellCept®)可以約250-3,000 mg/天之初始日劑量投與。在造血細胞移植後，該等劑各自可與如本文所闡述之醫藥學上有效量之Syk抑制劑組合投與。在本文之不同實施例中，可用於治療GVHD之劑可經表面投與給需要此治療之人類，諸如以外用軟膏或乳霜或以滴眼劑調配物之形式。
本發明亦提供用於治療GVHD之方法，其進一步包括投與光療法(亦稱為體外光分離置換法)之步驟。 實例
藉由參考以下實例可更全面地理解本文所提供之實施例。該等實例意欲闡釋本文所提供之方法，但不以任何方式具有限制性。熟習此項技術者將明瞭，可作出各種改變及修改。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。
以下實例中所用之阿維來司他可根據WO 2005/026123 A1 (實例94，第85頁)來合成。
在WO2021/053058 (以引用方式併入本文中，且特定而言參見實例1-實例5)中，阿維來司他： -     係嗜中性球彈性蛋白酶(NE)之強效及特異性抑制劑； -     顯示針對GVHD之保護效應； -     可用作肺移植後患者發生BOS之預防劑； -     可用於治療肺移植後患者之BOS；且 -     在造血細胞移植(HCT)後患有閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)之患者的阿維來司他1期研究中進行評估。
實例1：阿維來司他(一種口服嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑)在造血細胞移植後患有閉塞性細支氣管炎症候群之患者中之1b期研究：對升高之彈性蛋白酶及膠原轉換生物標記物之效應 引言
閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)係在同種異體造血細胞移植(HCT)後發生的一種罕見但具毀滅性之慢性移植物抗宿主病(GVHD)併發症，且與高發病率及死亡率相關。業內缺乏BOS之治療選擇且需要新的策略。即使在不存在感染之情形下，氣道嗜中性球增多症亦係BOS之標誌，且嗜中性球彈性蛋白酶(NE)係一種與BOS之發病機制相關之酶。正在進行口服NE抑制劑(阿維來司他)在HCT後患有BOS之患者中之1b期研究。使用生物標記物(包括彈性蛋白分解肽鎖鏈素(DES)及異鎖鏈素(IDES)以及經刺激之嗜中性球彈性蛋白酶)評價對NE活性之直接效應。量測3型及6型膠原合成之新抗原決定基副產物(PRO-C3及PRO-C6)作為纖維化/組織塑造之生物標記物。亦可量測3型及6型膠原降解之新抗原決定基副產物(C3M及C6M)作為纖維化/組織塑造之生物標記物。 方法
招募≥18歲之HCT後患有BOS及慢性GVHD之患者參與美國國家癌症研究院方案(NCT02669251)。此1期研究具有2個部分：8週患者內劑量遞增期，之後為容許長達6個月治療之持續期。經口給予阿維來司他，以60 mg每天兩次開始，每2週增加至120 mg每天兩次、180 mg每天兩次及最終240 mg每天兩次。
在基線時(用阿維來司他治療前)且在阿維來司他劑量遞增期間每2週後(亦即在60 mg bid、120 mg bid、180 mg bid及240 mg bid後)收集嗜中性球彈性蛋白酶活性之血液生物標記物鎖鏈素、異鎖鏈素、PRO-C3及PRO-C6。
藉由同位素稀釋液相層析/質譜法量測血漿中之DES及IDES水準(Huang等人，Thorax 2012;67:502-508)。[12][13]
藉由競爭性酶聯免疫吸附分析(ELISA) (Nordic Biosciences, Denmark)量測與膠原轉換及纖維化有關之新的抗原決定基(新抗原決定基)之生物標記物(PRO-C6、PRO-C3、C3M及C6M)。[1]
藉由以下分析量測離體酵母聚糖刺激之嗜中性球彈性蛋白酶(NE)活性：將酵母聚糖添加至全血中以誘導白血球(包括嗜中性球)之去顆粒，從而將過量游離活性NE釋放至血漿中。將血液離心且取出血漿。藉由ProteaseTag®活性嗜中性球彈性蛋白酶免疫分析(ProAxsis Ltd, Belfast, Northern Ireland)量測血漿樣品中之NE水準。
結果以平均值及平均值標準誤差(SEM)呈現。在基線時且在每次劑量遞增階段結束時採集樣品。 結果
7名患者入選(3名男性及4名女性)。入選時，在支氣管擴張劑後之中值FEV1預測值為44% (範圍38%-74%)。所有7名患者均能夠耐受每天兩次最大劑量240 mg之阿維來司他劑量遞增。
基線時DES及IDES升高(平均值0.464 (SEM 0.0508) ng/ml，7名個體中有6名高於正常值上限(ULN, 0.280 ng/ml))。在劑量遞增期期間，至第8週時水準逐步下降至0.380 (SEM 0.0419) ng/ml，此代表個體內自基線之平均變化% (CFB)為-16.2% (SEM 6.794，圖1)。
離體酵母聚糖刺激之彈性蛋白酶活性亦顯示出在劑量遞增期內逐步降低，其中一些個體展示100%之抑制(圖2)。
如藉由PRO-C3及PRO-C6所量測之膠原合成在基線時增加至高於ULN，且在用阿維來司他治療時下降(圖3A及3B)。
在7名治療患者中之6名中，對彈性蛋白酶活性及膠原轉換之生物標記物之抑制效應係持續的，所有該等患者之肺病均改善或穩定(定義為在治療結束時預測FEV1%不差於低於基線水準10%)。
在圖4中可觀察到纖維化活動減少之跡象，其顯示在研究期間PRO-C3 (一種膠原合成生物標記物)對C3M (一種膠原合成生物標記物)之比率降低。
該等結果亦支持阿維來司他對彈性蛋白酶之抑制與抗纖維化效應之間的機制關聯。圖5顯示個體中DES/IDES (彈性蛋白生物標記物)對PRO-C3 (膠原合成生物標記物)自基線之變化百分比(CFB%)。如自圖5中可見，存在正相關，此指示機制關聯。 結論
此係首次在患有cGVHD BOS之患者中如藉由彈性蛋白分解所偵測到之彈性蛋白酶活性升高之證據。
用選擇性NE抑制劑阿維來司他治療與8週內隨著劑量遞增血漿鎖鏈素及異鎖鏈素水準之進行性降低及刺激之嗜中性球彈性蛋白酶活性之降低相關。用選擇性NE抑制劑阿維來司他治療與8週內隨著劑量遞增至少血漿PRO-C3之進行性降低相關。
因此，抑制NE即抑制彈性蛋白酶活性，此乃因彈性蛋白分解生物標記物之水準降低。抑制NE亦抑制纖維化，此乃因與膠原合成相關之生物標記物之水準降低。此外，數據亦表明，鑑於彈性蛋白及膠原合成生物標記物之串聯抑制，阿維來司他對NE之抑制與纖維化減少之間存在機制關聯。一種觀察纖維化減少之方式可為相關生物標記物之比率，諸如膠原合成生物標記物之水準對膠原降解生物標記物之水準(指示纖維化重塑)，例如PRO-C3:C3M。
阿維來司他治療後對彈性蛋白酶及膠原合成生物標記物之持續性抑制令人鼓舞，此乃因阿維來司他有可能影響進行性纖維化、例如與cGVHD BOS相關之纖維化或肺纖維化。
該等數據使得用嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑治療個體之纖維化變得合理。
實例2：用阿維來司他或安慰劑治療參與者之12週研究(NCT03636347)。
如上文所提及，膠原(細胞外基質(ECM)之主要組分)合成與纖維化之間存在關聯。實際上，與穩定疾病相比，COPD中之膠原降解及形成(例如藉由ECM重塑)升高[Chest 2018; 154(4):798-807]，且ECM重塑係纖維化之關鍵要素[Matrix Biol. (2018) 68-69, 122-149]。
NCT03636347之一個態樣係研究阿維來司他對患有PiZZ、無效或罕見變異體表型/基因型α-1抗胰蛋白酶缺乏肺病之患者中的膠原生物標記物之效應。在12週時期內，在阿維來司他及安慰劑小組中量測多種膠原降解生物標記物自基線之變化%。 方法
納入準則：確診為α-1-抗胰蛋白酶缺乏且PiZZ、無效或其他罕見基因型/表型及血清抗α1抗胰蛋白酶水準低於11 uM之患者(18歲至75歲)；預測FEV1 ≥20%；肺氣腫之電腦化斷層攝影(CT)掃描證據；及不吸煙者。以120 mg每天兩次、240 mg每天兩次或劑量遞增至240 mg每天兩次經口給予阿維來司他，故有三個阿維來司他治療小組。
在基線時(例如在用阿維來司他或安慰劑治療前)且在用阿維來司他或安慰劑治療後12週後收集膠原降解生物標記物C1M (1型膠原)、C6M (6型膠原)、C4Ma3 (4型膠原)、C3M (3型膠原)。
藉由競爭性酶聯免疫吸附分析(ELISA) (Nordic Biosciences, Denmark)量測與C3M及C6M有關之生物標記物。[1]利用Nordic Bioscience分析量測與C1M及C4Ma3有關之生物標記物[Chest. 2017;151(1):47-59；及Lancet Respir Med. 2015;3(6):462-472]。C1M、C6M、C4Ma3及C3M濃度係以ng/mL量測。
在基線時(基線定義為研究藥物之第一次劑量前的最後一個值)且在投與阿維來司他或安慰劑後12週(亦即第12週之值或試驗結束值)採集樣品。 結果及討論
在ANCOVA分析以獲得自基線之變化後，結果呈現為12週後阿維來司他(三個治療小組以一個數據點表示)及安慰劑中每一生物標記物自基線之變化百分比(最小平方(LS)平均值及LS平均差取自無相互作用之模型)。SE =標準誤差。N =研究中之患者數。
生物標記物 自基線之變化 (%) ，阿維來司他，第 12 週 自基線之變化 (%) ，安慰劑，第 12 週
C1M N= 32 N= 22
LS平均值(SE) -0.6 (49.42) 17.9 (38.64)
C6M N=36 N=29
LS平均值(SE) 1.1 (5.52) 4.5 (5.98)
C4Ma3 N=17 N=11
LS平均值(SE) -6.6 (8.96) 1.9 (8.63)
C3M N=34 N=28
LS平均值(SE) -1.7 (4.08) 4.0 (4.26)
在表1中，投與阿維來司他之患者(阿維來司他小組)之膠原降解生物標記物C1M自基線之變化為-0.6%。相比之下，投與安慰劑之患者(安慰劑小組)之膠原降解生物標記物C1M自基線之變化為17.9%。對於C6M而言，阿維來司他小組自基線之變化為1.1%，且安慰劑小組自基線之變化為4.5%。對於C4Ma3而言，阿維來司他小組自基線之變化為-6.6%，且安慰劑小組自基線之變化為1.9%。對於C3M而言，阿維來司他小組自基線之變化為-1.7%，且安慰劑小組自基線之變化為4.0%。一般而言，與安慰劑小組相比，阿維來司他小組顯示生物標記物自基線之變化%較少。 結論
此指示，相較於安慰劑，用阿維來司他時，所有四種生物標記物在數值上均顯示出更少之轉換(例如『較低數量』及『變化』值)。此支持ECM轉換速率及膠原重塑之降低。ECM重塑係纖維化之關鍵要素，且經由減弱此過程，阿維來司他可影響纖維化。
該等數據使得用嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑治療個體之纖維化變得合理。 參考文獻 [1]  Organ et al. Respiratory Research (2019) 20:148 (https://doi.org/10.1186/s12931-019-1118-7) [2]  Verleden SE, Vos R, Vanaudenaerde BM, Verleden GM, J Thorac Dis 2017;9(8):2650-2659 [3]  Geert M. Verleden . The Journal of Heart and Lung Transplantation, Vol 38, No 5, 2019, pp493-503 [4]  Meyer KC, Raghu G, Verleden GM, Corris PA, Aurora P, Wilson KC, Brozek J, Glanville AR and the ISHLT/ATS/ERS BOS Task Force Committee; Eur Respir J 2014; 44: 1479-1503 [5]  Schlomchik WD, Nature Reviews Immunology, vol. 7, pages 340-352 (2007). [6]  Tiberi S. et al. Eur. Respir. J. 2016; 47: 333-336. [7]  Stevens T, Ekholm K, Granse M, Lindahl M, Kozma V, Jungar C, Ottosson T, Falk-Hakansson H, Churg A, Wright JL, Lal H, Sanfridson A. AZD9668: pharmacological characterization of a novel oral inhibitor of neutrophil elastase. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2011; 339(1):313-20. Epub 2011/07/28. doi: 10.1124/jpet.111.182139. PubMed PMID: 21791628 [8]  Groutas WC, Dou D, Alliston KR, Expert Opin Ther Pat. 2011 March ; 21(3): 339-354 [9]  Lee SJ, Blood (2017) 129 (1): 30-37 [10] Lee SJ et al; Biol Blood Marrow Transplant 2002;8(8):444-52 [11] Nielsen NJ et al. Am J Transl Res. 2013 Apr 19;5(3):303-15 [12] Nedergaard A. et al.  J Cachexia Sarcopenia Muscle (2013) 4:267-275. [13] Huang et al. Thorax 2012;67:502-508 [14] Albarbarawi O. et al. Bioanalysis. 2013 Aug;5(16):1991-2001 (doi:10.4155/bio.13.164)
本發明亦提供以下編號實施例。
1.    一種用於治療或預防纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
2.    如實施例1之方法，其中該纖維化選自由以下組成之群：關節纖維化、肝臟纖維化、心臟纖維化、縱膈纖維化、腹膜後腔纖維化、骨髓纖維化、橋接纖維化、腎因性全身纖維化、皮膚纖維化、硬皮症及全身性硬化。
3.    一種用於治療或預防與組織相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
4.    如實施例3之方法，其中該組織包含一或多種選自由以下組成之群的組織：肺組織、肝臟組織、腦組織、心臟組織、胃腸組織及皮膚組織。
5.    如實施例3或4之方法，其中該組織為肺組織。
6.    如實施例3至5中任一項之方法，其中該組織與移植物抗宿主病(GVHD)相關。
7.    一種用於治療或預防與疾病相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
8.    如實施例7之方法，其中該疾病為選自由以下組成之群之一或多者：移植物排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)、肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群(LT-BOS)、肺移植相關之限制性同種異體移植物症候群(LT-RAS)、閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)、移植物抗宿主病相關之閉塞性細支氣管炎症候群(GVHD BOS)、移植物抗宿主病相關之限制性慢性肺功能下降(GVHD R-CLFD)、肝病、心臟病、硬化、纖維胸、輻射誘發之肺損傷、膠質瘢痕、動脈僵硬、腎病、克隆氏病、杜普伊特倫氏攣縮、瘢瘤病症、黏連性囊炎、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡及高血壓。
9.    一種用於治療或預防與移植物排斥相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
10.  一種用於治療或預防移植物排斥之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
11.  如實施例8至10中任一項之方法，其中該移植物包含一或多種選自由以下組成之群的器官：皮膚、腎臟、心臟、肝臟、肺及胰臟。
12.  如實施例11之方法，其中該移植物包含肺。
13.  如任一前述實施例之方法，其中該個體患有肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群或處於患有肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群之風險下。
14.  如任一前述實施例之方法，其中該移植物排斥係慢性移植物排斥。
15.  一種用於治療或預防與肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
16.  一種用於治療或預防肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
17.  一種用於治療或預防與移植物抗宿主病(GVHD)相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
18.  一種用於治療或預防移植物抗宿主病(GVHD)之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
19.  如實施例8或17至18中任一項之方法，其中該GVHD為慢性GVHD (cGVHD)。
20.  如實施例19之方法，其中該GVHD為急性GVHD (aGVHD)。
21.  如實施例8或17至20中任一項之方法，其中該GVHD係在骨髓移植後出現。
22.  如實施例8或17至21中任一項之方法，其中該GVHD係在造血幹細胞移植後出現。
23.  如實施例8或17至22中任一項之方法，其中該GVHD之特徵在於對選自由以下組成之群的一或多者之損害：眼睛、關節、筋膜、生殖器官、肺、肝臟、皮膚或胃腸道(例如口、食管)。
24.  如實施例8或17至23中任一項之方法，其中該GVHD之特徵在於對選自由以下組成之群的一或多者之損害：肺、肝臟、皮膚或胃腸道。
25.  如實施例8或17至24中任一項之方法，其中該個體患有中度或重度cGVHD。
26.  如實施例8或17至25中任一項之方法，其中該個體患有閉塞性細支氣管炎症候群或處於患有閉塞性細支氣管炎症候群之風險下。
27.  一種用於治療或預防與閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)及GVHD相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
28.  一種用於治療或預防與GVHD相關之閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
29.  如實施例8或27至28中任一項之方法，其中該BOS與造血幹細胞移植相關。
30.  如實施例29之方法，其中該造血幹細胞移植為同種異體造血細胞移植。
31.  如實施例8或27至28中任一項之方法，其中該BOS與骨髓移植相關。
32.  如任一前述實施例之方法，其中該個體患有嗜中性球增多症。
33.  如實施例32之方法，其中該嗜中性球增多症為氣道嗜中性球增多症。
34.  如任一前述實施例之方法，其中在移植至該個體中之前投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
35.  如實施例1至33中任一項之方法，其中在移植至該個體中之後投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
36.  如任一前述實施例之方法，其中該治療或預防包括抑制嗜中性球彈性蛋白酶。
37.  如任一前述實施例之方法，其中該治療、預防或減少纖維化包括降低一或多種生物標記物之水準。
38.  如任一前述實施例之方法，其中該個體之一或多種生物標記物之水準升高。
39.  如任一前述實施例之方法，其中該治療、預防或減少纖維化包括在12週內降低一或多種生物標記物之水準。
40.  如實施例37至39中任一項之方法，其中該生物標記物為膠原生物標記物。
41.  如實施例40之方法，其中該膠原生物標記物為III型膠原生物標記物及/或IV型生物標記物。
42.  如實施例40或41之方法，其中該膠原生物標記物為III型膠原之N末端前肽(PRO-C3)及/或VI型膠原之N末端前肽(PRO-C6)。
43.  如實施例40或41之方法，其中該膠原生物標記物為III型膠原之N末端前肽(PRO-C3)。
44.  如實施例37至39中任一項之方法，其中該生物標記物為彈性蛋白生物標記物。
45.  如實施例44之方法，其中該彈性蛋白生物標記物選自鎖鏈素(DES)及異鎖鏈素(IDES)。
46.  如任一前述實施例之方法，其中該治療或預防包括改善該個體之預測FEV1%或防止其惡化。
47.  如任一前述實施例之方法，其中該治療或預防包括改善該個體之BOS等級或防止其惡化。
48.  如任一前述實施例之方法，其中cGVHD之治療包括改善個體之cGVHD嚴重程度評分。
49.  如任一前述實施例之方法，其中cGVHD之治療包括改善個體之Lee cGVHD症狀量表、特定而言患有影響肺之cGVHD之個體的Lee cGVHD症狀量表肺評分。
50.  如任一前述實施例之方法，其包括改善個體之肺功能。
51.  如任一前述實施例之方法，其包括預防個體之肺功能惡化。
52.  如任一前述實施例之方法，其包括預防個體之疾病進展或惡化。
53.  如任一前述實施例之方法，其中阿維來司他係呈游離鹼形式。
54.  如任一前述實施例之方法，其中阿維來司他係呈阿維來司他甲苯磺酸鹽形式。
55.  如任一前述實施例之方法，該方法包括每天投與兩次阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
56.  如任一前述實施例之方法，該方法包括以每天兩次最多240 mg之阿維來司他劑量投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
57.  如任一前述實施例之方法，該方法包括以每天兩次60 mg、120 mg、180 mg或240 mg之阿維來司他劑量投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
58.  如任一前述實施例之方法，該方法包括以每天兩次240 mg之阿維來司他劑量投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
59.  如任一前述實施例之方法，該方法包括在第一時間段內以每天兩次60 mg之阿維來司他劑量、之後在第二時間段內以每天兩次120 mg、之後在第三時間段內以每天兩次180 mg且此後以每天兩次240 mg投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
60.  如任一前述實施例之方法，該方法包括以每天兩次60 mg之阿維來司他劑量持續兩週、之後以每天兩次120 mg持續兩週、之後以每天兩次180 mg持續兩週且此後以每天兩次240 mg投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
61.  如任一前述實施例之方法，該方法包括藉由經口投與來投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
62.  如任一前述實施例之方法，其進一步包括向該個體投與一或多種免疫抑制劑。
63.  一種鑑別需要用阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽治療之人類個體之方法，該方法包括測定來自該個體之樣品中的鎖鏈素及異鎖鏈素水準，其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線升高鑑別該個體需要治療。
64.  如實施例63之方法，其中該鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線升高相當於嗜中性球彈性蛋白酶活性升高。
65.  一種測定嗜中性球彈性蛋白酶活性之方法，該方法包括評估來自人類個體之樣品中的鎖鏈素及異鎖鏈素水準，其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線升高指示嗜中性球彈性蛋白酶活性升高。
66.  如實施例63至65中任一項之方法，其中該個體經診斷患有GVHD。
67.  如實施例66之方法，其中該GVHD為GVHD BOS。
68.  如實施例66或67之方法，其中該個體已接受造血幹細胞移植。
69.  如實施例63至68中任一項之方法，其中藉由層析及/或質譜法、例如同位素稀釋液相層析串聯質譜法量測諸如鎖鏈素及異鎖鏈素等生物標記物之水準。
70.  如實施例63至69中任一項之方法，其中來自該個體之該樣品為血液樣品，例如血漿樣品。
圖 1顯示患者(N=7)之血漿鎖鏈素(DES)及異鎖鏈素(IDES)在遞增劑量(0-240 mg)之阿維來司他期間隨時間(週)自基線之變化百分比(CFB%)。在x軸上，0 (mg)代表基線(亦即在第0週之治療前)，在2週時投與60 mg，在4週時投與120 mg，在6週時投與180 mg，且在8週時投與240 mg。盒=自基線之平均變化，且鬚=標準偏差。 圖 2顯示隨著阿維來司他之劑量增加(0-240 mg)，患者血液樣品(N=7)中嗜中性球彈性蛋白酶活性隨時間(wk =週)自基線之變化百分比(CFB%)。藉由量測因應於酵母聚糖刺激之嗜中性球彈性蛋白酶釋放離體評價。 圖 3A顯示如在正經歷阿維來司他治療之個體中量測的PRO-C3水準(ng/mL)隨時間之變化。ULN =正常值上限(亦即參考範圍之上限)。每兩週對個體進行測試。 圖 3B顯示如在正經歷阿維來司他治療之個體中量測的PRO-C6水準(ng/mL)隨時間之變化。每兩週對個體進行測試。 圖 4顯示正經歷阿維來司他治療之個體(n=7)之血液樣品中PRO-C3:C3M比率隨時間之變化。在阿維來司他劑量遞增期間，每兩週對個體進行測試。 圖 5顯示在研究持續時間內，來自每一個體(n=7)之血液樣品中PRO-C3及DES/IDES自基線之變化% (CFB%)。在阿維來司他劑量遞增期間，每兩週對個體進行測試。

Claims (30)

  1. 一種用於治療或預防纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他(alvelestat)或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該纖維化選自由以下組成之群：肝臟纖維化、關節纖維化、心臟纖維化、縱膈纖維化、腹膜後腔纖維化、骨髓纖維化、橋接纖維化、肝纖維化、腎因性全身纖維化、皮膚纖維化、硬皮症及全身性硬化，例如肝臟纖維化。
  3. 一種用於治療或預防與組織相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  4. 如請求項3之方法，其中該組織包含一或多種選自由以下組成之群的組織：肝臟組織、肺組織、腦組織、心臟組織、胃腸組織及皮膚組織，例如其中該組織為肺組織。
  5. 如請求項3或4之方法，其中該組織與移植物抗宿主病(GVHD)相關。
  6. 一種用於治療或預防與疾病相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  7. 如請求項6之方法，其中該疾病為選自由以下組成之群之一或多者：移植物排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)、肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群(LT-BOS)、肺移植相關之限制性同種異體移植物症候群(LT-RAS)、閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)、移植物抗宿主病相關之閉塞性細支氣管炎症候群(GVHD BOS)、移植物抗宿主病相關之限制性慢性肺功能下降(GVHD R-CLFD)、肝病、心臟病、硬化、纖維胸、輻射誘發之肺損傷、膠質瘢痕、動脈僵硬、腎病、克隆氏病(Crohn’s disease)、杜普伊特倫氏攣縮(Dupuytren's contracture)、瘢瘤病症、黏連性囊炎、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、高血壓、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；例如，其中疾病為選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及硬化之一或多者。
  8. 一種用於治療或預防與移植物排斥相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  9. 一種用於治療或預防移植物排斥之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
  10. 如請求項7至9中任一項之方法，其中該移植物包含一或多種選自由以下組成之群的器官：皮膚、腎臟、心臟、肝臟、肺及胰臟，例如其中該移植物包含肺。
  11. 如任一前述請求項之方法，其中： (i)      該個體患有肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群或處於患有肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群之風險下；及/或 (ii)     該移植物排斥為慢性移植物排斥。
  12. 一種用於治療或預防與肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群相關之纖維化的方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  13. 一種用於治療或預防肺移植相關之閉塞性細支氣管炎症候群之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
  14. 一種用於治療或預防與移植物抗宿主病(GVHD)相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  15. 一種用於治療或預防移植物抗宿主病(GVHD)之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
  16. 如請求項7或14至15中任一項之方法，其中： (i)      該GVHD為慢性GVHD (cGVHD)，或其中該GVHD為急性GVHD (aGVHD)；及/或 (ii)     該GVHD係在骨髓移植後出現；及/或 (iii)    該GVHD係在造血幹細胞移植後出現；及/或 (iv)    該GVHD之特徵在於對選自由以下組成之群的一或多者之損害：眼睛、關節、筋膜、生殖器官、肺、肝臟、皮膚或胃腸道(例如口、食管)；及/或 (v)     該GVHD之特徵在於對選自由以下組成之群的一或多者之損害：肺、肝臟、皮膚或胃腸道；及/或 (vi)    該個體患有中度或重度cGVHD；及/或 (vii)   該個體患有閉塞性細支氣管炎症候群或處於患有閉塞性細支氣管炎症候群之風險下。
  17. 一種用於治療或預防與閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)及GVHD相關之纖維化之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  18. 一種用於治療或預防與GVHD相關之閉塞性細支氣管炎症候群(BOS)之方法，該方法包括向有需要之人類個體投與有效量的阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中該治療包括減少該個體之纖維化。
  19. 如請求項7或17至18中任一項之方法，其中： (i)      該BOS與造血幹細胞移植相關，例如其中該造血幹細胞移植為同種異體造血細胞移植；或 (ii)     該BOS與骨髓移植相關。
  20. 如任一前述請求項之方法，其中： (i)      該個體患有嗜中性球增多症，例如其中該嗜中性球增多症為氣道嗜中性球增多症；及/或 (ii)     在移植至該個體中之前或之後投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；及/或 (iii)    該治療或預防包括抑制嗜中性球彈性蛋白酶。
  21. 如任一前述請求項之方法，其中： (i)      該治療、預防或減少纖維化包括降低一或多種生物標記物之水準；及/或 (ii)     該個體之一或多種生物標記物之水準升高；及/或 (iii)    該治療、預防或減少纖維化包括在12週內降低一或多種生物標記物之水準。
  22. 如請求項21之方法，其中： (i)      該生物標記物為膠原生物標記物， 例如其中該膠原生物標記物為III型膠原生物標記物及/或IV型生物標記物，視情況： 其中該膠原生物標記物為III型膠原之N末端前肽(PRO-C3)及/或VI型膠原之N末端前肽(PRO-C6)，例如 其中該膠原生物標記物為III型膠原之該N末端前肽(PRO-C3)；或 (ii)     該生物標記物為彈性蛋白生物標記物， 例如其中該彈性蛋白生物標記物選自鎖鏈素(DES)及異鎖鏈素(IDES)。
  23. 如任一前述請求項之方法，其中： (i)      該治療或預防包括改善該個體之預測FEV1%或防止其惡化；及/或 (ii)     該治療或預防包括改善該個體之BOS等級或防止其惡化；及/或 (iii)    cGVHD之治療包括改善個體之cGVHD嚴重程度評分；及/或 (iv)    cGVHD之治療包括改善個體之Lee cGVHD症狀量表、特定而言患有影響肺之cGVHD之個體的Lee cGVHD症狀量表肺評分。
  24. 如任一前述請求項之方法，該方法 (i)      包括改善個體之肺功能；及/或 (ii)     包括預防個體之肺功能惡化；及/或 (iii)    包括預防個體之疾病進展或惡化。
  25. 如任一前述請求項之方法，其中： (i)      阿維來司他係呈游離鹼形式，及/或 (ii)     阿維來司他係呈阿維來司他甲苯磺酸鹽形式。
  26. 如任一前述請求項之方法，該方法 (i)      包括每天投與兩次阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；及/或 (ii)     包括以每天兩次最多240 mg之阿維來司他劑量投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；及/或 (iii)    包括以每天兩次60 mg、120 mg、180 mg或240 mg之阿維來司他劑量投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；及/或 (iv)    包括以每天兩次240 mg之阿維來司他劑量投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；及/或 (v)     包括在第一時間段內以每天兩次60 mg之阿維來司他劑量、之後在第二時間段內以每天兩次120 mg、之後在第三時間段內以每天兩次180 mg且此後以每天兩次240 mg投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；及/或 (vi)    包括以每天兩次60 mg之阿維來司他劑量持續兩週、之後以每天兩次120 mg持續兩週、之後以每天兩次180 mg持續兩週且此後以每天兩次240 mg投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；及/或 (vii)   包括藉由經口投與來投與阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物；及/或 (viii)  進一步包括向該個體投與一或多種免疫抑制劑。
  27. 一種鑑別需要用阿維來司他或其醫藥學上可接受之鹽治療之人類個體之方法，該方法包括測定來自該個體之樣品中的鎖鏈素及異鎖鏈素水準，其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線升高鑑別該個體需要治療。
  28. 如請求項27之方法，其中該鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線升高相當於嗜中性球彈性蛋白酶活性升高。
  29. 一種測定嗜中性球彈性蛋白酶活性之方法，該方法包括評估來自人類個體之樣品中的鎖鏈素及異鎖鏈素水準，其中鎖鏈素及異鎖鏈素之水準相對於基線升高指示嗜中性球彈性蛋白酶活性升高。
  30. 如請求項27至29中任一項之方法，其中： (i)      該個體經診斷患有GVHD，視情況：其中該GVHD為GVHD BOS，及/或該個體已接受造血幹細胞移植；及/或 (ii)     藉由層析及/或質譜法、例如同位素稀釋液相層析串聯質譜法量測諸如鎖鏈素及異鎖鏈素等生物標記物之水準；及/或 (vi)    其中來自該個體之該樣品為血液樣品，例如血漿樣品。
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