JP4825194B2 - １，４−ジアリール−ジヒドロピリミジン−２−オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

１，４−ジアリール−ジヒドロピリミジン−２−オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、新規複素環誘導体、それらの製造方法、並びに、特に慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞および心不全の発症の処置用の医薬におけるそれらの使用に関する。
動脈、いくつかの靱帯、肺および心臓などのいくつかの組織において、全タンパク質含量の相当な割合をなす繊維性タンパク質であるエラスチンは、エラスターゼとして分類される選ばれた酵素群により、加水分解されるか、または他のやり方で破壊され得る。ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、ＥＣ３.４.２１.３７）は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られ、グリコシル化された強塩基性のセリンプロテアーゼであり、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のアズール（azurophilic）顆粒に見出される。ＨＮＥは、活性化ＰＭＮから放出され、急性および慢性炎症性疾患の病因に関連付けられてきた。ＨＮＥは、エラスチンおよびコラーゲンを含む幅広いマトリックスタンパク質を分解する能力を有し、これらの結合組織への作用に加え、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現の上方調節、浮腫形成、粘液腺過形成および粘液過剰分泌を含む幅広い炎症作用を有する。それはまた、例えば急性心筋梗塞後または心不全発症中の心臓において、コラーゲン構造を加水分解し、かくして内皮細胞を傷つけ、内皮に接着している好中球の血管外遊走を促進し、接着過程そのものに影響を及ぼすことにより、組織損傷の調節因子としても作用する。
ＨＮＥが役割を果たすと考えられる肺疾患には、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喫煙誘導気腫を含む肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症が含まれる。心血管疾患において、ＨＮＥは、急性心筋梗塞後の虚血性組織損傷の発生の促進に続く心筋機能不全、および心不全発症中に生じるリモデリング（remodelling）過程に関与する。ＨＮＥは、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、癌および好中球の関与を伴う関連症状にも原因として関連付けられてきた。
従って、ＨＬＥ活性の阻害因子は、数々の炎症性疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の処置に、潜在的に有用であり得る［R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)］。ＨＬＥ活性の阻害因子はまた、急性心筋性症候群、不安定狭心症、急性心筋梗塞および冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）[C.P. Tiefenbacher et al., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardinal infraction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570 (1997); Dinerman et al., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990)]、心不全の発症 [S.J. Gilbert et al., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997)] およびアテローム性動脈硬化症 [Dollery et al., neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003)] の処置にも潜在的に有用であり得る。
５−エトキシカルボニル−１−フェニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３,４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成は、J. Heterocyclic Chem. 38, 1051 (2001) に記載されている。この化合物の薬理的活性は言及されていない。
本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0004825194
 式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、
−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（これは、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルにより置換されており、これらは、フェニル部分において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
−Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル（これは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている）、
−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（これは、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノおよび５員または６員の複素環からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、５員または６員の複素環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、
−ヘテロアリールカルボニル（これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルによりさらに置換されていてもよい）、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、Ｃ６−Ｃ１０−アリールにより置換されており、このＣ６−Ｃ１０−アリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
−Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｎ−（Ｃ６−Ｃ１０−アリール）アミノカルボニル（ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されており、ここで、アルキルは、存在する場合、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）アミノカルボニル（ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、ここで、アルキルは、存在する場合、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
−複素環カルボニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、５員または６員の複素環、５員または６員のヘテロアリールおよびＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、ここで、Ｃ６−Ｃ１０−アリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
−Ｎ−（複素環）アミノカルボニル（ここで、複素環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
−式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｂは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
−式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２の基（ここで、Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す）、
を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ホルミル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールおよび複素環は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリル、シアノ、Ｎ−（モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６は、式
Figure 0004825194
 （式中、
Ｒｄは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、そして、
ｎは、１または２の整数を表す）
の部分を表すか、
または、
Ｒ６は、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ６−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ６−アルケンジイル基を表し、
そして、Ｕは、
・Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール｛これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５員または６員のヘテロアリールおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合またはＣ１−Ｃ６−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ６−アルケンジイル基を表し、これらは両方とも、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルによりさらに置換されていてもよく、ＷはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−ＳＯ２−Ｒｆの基｛ここで、Ｒｅは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、ＲｆはＣ１−Ｃ６−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、ＲｆはＣ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈの基｛ここで、Ｒｇは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、そして、ＲｈはＣ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｉ−ＯＲｋの基（ここで、ＲｉおよびＲｋは、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す）、
または、
・Ｃ６−Ｃ１０−アリールアルコキシ（これは、アリール部分で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）
を表す］
を表すか、または、
Ｒ６は、
−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノにより置換されている）、
−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（これは、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルにより置換されており、これは、そのフェニル部分において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されていてもよい）、
または、
−式−ＳＯ２−Ｒｍの基｛ここで、Ｒｍは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｍは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝
を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、該環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
の化合物に関する。
本発明による化合物は、それらの塩、水和物、および／または溶媒和物の形態でも存在できる。
生理的に許容し得る塩が、本発明に関して好ましい。
本発明によると、生理的に許容し得る塩は、一般に化合物（Ｉ）と、この目的で常套に使用される無機または有機の塩基または酸との反応により入手可能な非毒性の塩である。化合物（Ｉ）の医薬的に許容し得る塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩など）、第四級アンモニウム塩（例えば、トリエチルアンモニウム塩）、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩（borates）、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、吉草酸塩、および医療目的に使用される他の塩が含まれる。
本発明の化合物またはそれらの塩の水和物は、例えば、半、一、または二水和物などの、本化合物の水との化学量論的組成物である。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本化合物の溶媒との化学量論的組成物である。
本発明は、本発明による化合物の個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび対応するラセミ体またはジアステレオマー混合物の両方、並びにそれらの各々の塩を含む。加えて、本発明によると、上記の化合物のすべての可能な互変異性体が含まれる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー的方法により個々の異性体に分離できる。ラセミ体は、キラル相のクロマトグラフィー的方法または分割により、各々のエナンチオマーに分解できる。
本発明に関して、置換基は、断りのない限り、一般に以下の意味を有する：
アルキルは、一般に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ.−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同義が、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノなどの基に適用される。
アルカンジイルは、一般に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルカン基を表す。非限定的な例には、１,２−エチレン、１,３−プロピレン、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,４−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、２−メチル−ペンタン−２,４−ジイルが含まれる。
アルケンジイルは、一般に、２個ないし６個、好ましくは２個ないし４個の炭素原子、および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルケン基を表す。非限定的な例には、エテン−１,２−ジイル、エテン−１,１−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、プロペン−３,３−ジイル、プロペン−２,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、１,３−ブタジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,４−ジイル、ヘキサ−２−エン−１,４−ジイルが含まれる。
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ.−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
アリールアルコキシおよびフェニルアルコキシは、一般に、各々アリールまたはフェニル基で置換されている直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。非限定的な例には、ベンジルオキシ、ナフチルメトキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、２−ナフチルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシが含まれる。同義が、フェニルアルコキシカルボニルの基に適用される。
アルケンオキシは、例示的に、そして好ましくは、アリルオキシ、ブト−２−エン−１−オキシ、ペント−３−エン−１−オキシおよびヘキシ−２−エン−１−オキシを表す。
アルキルカルボニルは、一般に、カルボニル官能基を結合位置に有し、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルが含まれる。
アルキルカルボニルアミノは、一般に、結合の位置にカルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）官能基を有し、カルボニル基に結合している、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、ｎ−ヘキサノイルアミノが含まれる。
アルコキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
アルケンオキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、アリルオキシカルボニル、ブト−２−エン−１−オキシカルボニル、ペント−３−エン−１−オキシカルボニルおよびヘキシ−２−エン−１−オキシカルボニルを表す。
アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル残基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ.−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル残基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ.−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
アルキルスルホニルは、一般に、スルホニル官能基を結合位置で有する、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ.−ブチルスルホニルが含まれる。
シクロアルキルは、一般に、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を表す。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。同義が、シクロアルキルカルボニルなどの基に適用される。
アリールは、一般に、６個ないし１４個、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。同義が、アリールカルボニル、アリールアルコキシおよびアリールアミノカルボニルなどの基に適用される。
アリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、ベンゾイルおよびナフトイルを表す。
アリールアミノカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、フェニルアミノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルを表す。
ヘテロアリール自体およびヘテロアリールカルボニル中のものは、一般に、５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される、５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族性の単環式または二環式の基を表し、例示的に、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
ヘテロアリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを表す。
複素環それ自体および複素環カルボニル中のものは、４個ないし１０個、そして好ましくは５個ないし８個の環の原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する、５員ないし８員の単環式飽和複素環の基、例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、１,３−ジオキソラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどである。
複素環カルボニルは、例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、１,３−ジオキソラン−４−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３ 、Ｙ ４ およびＹ ５ がＣＨまたはＮを表すと述べられる場合、ＣＨはまた、置換基Ｒ３またはＲ７で置換されている環の炭素原子も表す。
結合に隣接する＊記号は、分子中の結合点を示す。
他の好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ４が、
−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニル（これは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている）、
−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（これは、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノおよび５員または６員の複素環からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、５員または６員の複素環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、
−ヘテロアリールカルボニル（これは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルによりさらに置換されていてもよい）、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、Ｃ６−Ｃ１０−アリールにより置換されており、このＣ６−Ｃ１０−アリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
−複素環カルボニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、５員または６員の複素環、５員または６員のヘテロアリールおよびＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、Ｃ６−Ｃ１０−アリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
または、
−式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これは、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｂは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表し、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよく、
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは複素環カルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６が、式
Figure 0004825194
 （式中、
Ｒｄは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、そして、
ｎは、１または２の整数を表す）
の部分を表すか、
または、
Ｒ６が、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ４−アルケンジイル基を表し、
そして、Ｕは、
・Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５員または６員のヘテロアリール｛これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、５員または６員のヘテロアリール、式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合、Ｃ２−Ｃ６−アルケンジイル基またはＣ１−Ｃ６−アルカンジイル基を表し、これらの後者は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルによりさらに置換されていてもよく、そして、Ｗは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆの基｛ここで、Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、ＲｆはＣ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｈの基｛ここで、Ｒｈは、Ｃ６−Ｃ１０−アリール（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表す］
を表すか、または、
Ｒ６が、
−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）、
または、
−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（これは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）
を表し、
Ｒ７が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基でさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、該環は、０個、１個または２個の窒素原子を含有する、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
他の特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、フェニル、ナフチルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４が、
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
−ベンゾイル（これは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されている）、
−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（これは、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、
−フリルカルボニル、チエニルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピリジルカルボニルまたはピリミジニルカルボニル（これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、これらの各々は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによりさらに置換されていてもよい）、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、フェニルにより置換されており、このフェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
−テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニル（これらの各々は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
または、
−式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｂは、フェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表し、
Ｒ５が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたは複素環カルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基で置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６が、式
Figure 0004825194
 （式中、
Ｒｄは、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、そして、
ｎは、１または２の整数を表す）
の部分を表すか、
または、
Ｒ６が、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ４−アルカンジイル基を表し、
そして、Ｕは、
・フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジル｛これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、チエニル、ピリジルおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合またはＣ１−Ｃ４−アルカンジイルまたはＣ２−Ｃ４−アルケンジイル基を表し、Ｗは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆの基｛ここで、Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｆはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｈの基｛ここで、Ｒｈはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表す］
を表すか、
または、
Ｒ６が、
−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
または、
−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている）、
を表し、
Ｒ７が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、各々ＣＨを表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
他のことさら特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１およびＲ３が、各々水素を表し、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ４が、
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
−ベンゾイル（これは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されており）、
−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（これは、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、
−フリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニルまたはピリジルカルボニル（これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、これらの各々は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによりさらに置換されていてもよい）、
−モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、フェニルにより置換されており、フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
−ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニル（これらの各々は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
または、
−式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｂは、フェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表し、
Ｒ５が、メチルを表し、
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される基で置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６が、式
Figure 0004825194
 （式中、Ｒｄは、水素およびメチルからなる群から選択される）
の部分を表すか、
または、
Ｒ６が、式−Ｔ−Ｕの基
［式中、Ｔは−ＣＨ２−基を表し、
そして、Ｕは、
・フェニル、フリルまたはオキサゾリル｛これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合、−ＣＨ２−基または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、ＷはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆの基｛ここで、Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｆはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
または、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｈの基｛ここで、Ｒｈはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
を表す］
を表すか、
または、
Ｒ６が、
−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
または、
−−ＣＨ＝ＣＨ−基（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている）
を表し、
Ｒ７が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々ＣＨを表す、
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ａがフェニルまたはピリジルである、一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が水素である一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２がシアノである一般式（Ｉ）による化合物に関し、特にＡがフェニルまたはピリジルであり、かつＲ２が中央のジヒドロピリミジン環に対してパラ位に位置するシアノであるものに関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３が水素である一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ５がメチルである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである、特にＲ７が中央のジヒドロピリミジノン環に対してメタ位に位置するトリフルオロメチルである、一般式（Ｉ）による化合物に関する。
他の同様に特に好ましい実施態様では、本発明は、一般式（ＩＡ）の化合物に関する。
Figure 0004825194
 式中、ＺはＣＨまたはＮを表し、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記の意味を有する。
Ｒ６が水素である本発明の化合物は、対応するヒドロキシアミジン類にエノール化できる：
Figure 0004825194
他の実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の各々の化合物の合成方法に関する。
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、各々、一般式（ＩＩ）
Figure 0004825194
 （式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
Figure 0004825194
 （式中、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物および一般式（ＩＶ）
Figure 0004825194
 （式中、Ｒ３、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物と、酸または酸無水物の存在下、三成分／一工程反応で、または連続的に、縮合し、一般式（ＩＢ）
Figure 0004825194
 （式中、Ａ、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより合成でき、
Ｒ６が水素を表さない場合、続いて、一般式（ＩＢ）の化合物を、一般式（Ｖ）
Ｒ６＊−Ｘ （Ｖ）
（式中、Ｒ６＊は、上記のＲ ６ の意味を有するが、水素を表さず、そして、
Ｘは、ハロゲン、トシラート、メシラートまたはサルフェートなどの脱離基を表す）
の化合物と、塩基の存在下で反応させてもよい。
方法（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（ＩＢ）に適する溶媒は、一般的に反応条件下で変化しない、常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、または、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。本方法に好ましいのは、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。
方法（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（ＩＢ）に適する酸は、一般的に無機または有機酸または酸無水物である。これらには、好ましくは、例えば、カルボン酸、例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸など、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸など、塩酸、リン酸またはホスホン酸またはこれらの無水物、例えばポリリン酸またはプロパンホスホン酸無水物が含まれる。好ましいのは、ポリリン酸エチルエステルである。この酸は、一般式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.２５ｍｏｌないし１００ｍｏｌの量で用いる。
本方法は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば０.５ないし５ｂａｒの範囲）。
方法（ＩＢ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲノ−炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法に好ましいのは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである。
方法（ＩＢ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩などのアルカリ炭酸塩、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類、または例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミン類、または水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ水素化物が含まれる。好ましいのは、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムである。塩基は、一般式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.１ｍｏｌないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌないし３ｍｏｌの量で用いる。
本方法は、一般に０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で、特に室温で実施する。
本方法は、一般的に、常圧で実施する。しかしながら、加圧または減圧下で実施することも可能である（例えば０.５ないし５ｂａｒの範囲）。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）は、それ自体知られているか、またはそれらは常套の方法により製造できる。
本発明の化合物はまた、必要に応じて、個々の置換基、特に上記の方法により得られる一般式（Ｉ）の化合物のＲ４およびＲ６で列挙されるものの、官能基成分置換（transformation）により製造できる。これらの成分置換は、標準的合成法を使用して、例えば、エステル化、エステル切断／加水分解、アミド形成、触媒的水素化、アルキル化および／またはアリールカップリング反応により実施される。
上述の方法は、以下のスキームにより例示説明できる：
スキーム
Figure 0004825194
本発明による化合物は、予期できない、有用な薬理学的および薬物動態的活性スペクトルを示す。従って、それらはヒトおよび動物における障害の処置および／または予防のための医薬としての使用に適している。
驚くべきことに、本発明の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害活性を示し、従って、ＨＮＥ活性に関連する疾患の処置用医薬の製造に適する。これらは、従って、急性および慢性炎症性過程、例えばリウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、とりわけ急性および慢性肺疾患、例えば肺線維症、嚢胞性線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特に喫煙誘発気腫を含む肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気管支拡張症の有効な処置をもたらし得る。本発明の化合物は、さらに、心血管虚血性疾患、例えば急性冠症候群、急性心筋梗塞、不安定および安定狭心症、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）および心不全の発症の、アテローム性動脈硬化症、僧帽弁膜症、心房中隔欠損症、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓切開手術後の炎症の、および肺高血圧の有効な処置を提供し得る。それらはまた、リウマチ性関節炎、急性炎症性関節炎、癌、急性膵炎、潰瘍性大腸炎、歯周病、チャーグ・ストラウス症候群（Chury-Strauss syndrome）、急性および慢性アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、水疱性天疱瘡、敗血症、アルコール性肝炎、肝線維症、ベーチェット病、アレルギー性真菌副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、クローン病、川崎病、糸球体腎炎、急性腎盂腎炎、結腸直腸疾患、慢性化膿性中耳炎、慢性静脈下肢潰瘍、炎症性腸疾患、細菌およびウイルス感染、脳外傷、卒中および好中球の関与を伴う他の症状の有効な処置にも有用であると証明され得る。
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の薬理学的に安全な補助剤または担体物質と共に含有する医薬、および上記の目的へのそれらの使用も提供する。
有効成分は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、それを適するやり方で、例えば経口で、非経腸で、肺に、経鼻で、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントとして投与できる。
これらの投与経路のために、活性成分を適する投与形で投与できる。
有用な経口投与形には、例えば錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を有するもの）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤のような、有効成分を急速におよび／または修飾された形態で放出する投与形が含まれる。
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を伴って（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、実施できる。有用な非経腸投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤が含まれる。
他の投与経路に適する形態には、例えば吸入用医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻／溶液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与する錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用の製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントが含まれる。
活性成分は、それ自体既知の方法で、列挙した投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する賦形剤を使用して実施する。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶性セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような無機色素）または味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
ヒトでの使用のために、経口投与の場合、０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与することが推奨される。例えば、静脈内または粘膜を通した経鼻、頬側または吸入のような非経腸投与の場合、０.００１ｍｇ／ｋｇないし０.５ｍｇ／ｋｇの用量を使用することが推奨される。
それにも関わらず、ある状況下で、即ち、体重、投与経路、活性成分に対する個々の挙動、製剤の様式、および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。例えば、上述の最小量より少なく使用して十分な場合もあり、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それらを１日中に分散させた複数回の単回用量に分割することが望ましいであろう。
下記の試験および実施例中のパーセントは、断りのない限り、重量によるものである；部は重量による。液体／液体溶液について報告する溶媒比、希釈比および濃度は、各々容量をベースとする。
Ａ. 生理的活性の評価
本発明の化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する能力は、例えば、下記のアッセイを使用して証明し得る：
Ｉ. ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のインビトロ酵素アッセイ
アッセイ内容物
アッセイ緩衝液：０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液、ｐＨ７.４、０.５Ｍ ＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度（下記参照）のＨＮＥ（１８Ｕ／ｍｇ凍結乾燥物、#20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany）；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度（下記参照）の基質；
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からアッセイ緩衝液で希釈した適当な濃度の試験化合物。
実施例Ｉ−Ａ
蛍光発生ペプチド基質を使用するＨＮＥのインビトロ阻害（連続的読み出しシグナル、３８４ＭＴＰアッセイフォーマット）：
このプロトコールでは、エラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany）を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物１０μｌ、ＨＮＥ酵素希釈物２０μｌ（最終濃度８−０.４μＵ／ｍｌ、慣用的に２.１μＵ／ｍｌ）および基質希釈物２０μｌ（最終濃度１ｍＭ−１μＭ、慣用的に２０μＭ）を各々混合することにより調製する。溶液を、０−２時間、３７℃でインキュベートする（慣用的に１時間）。酵素反応により遊離したＡＭＣの蛍光を３７℃で測定する（TECAN スペクトル蛍光・プラス・プレートリーダー）。蛍光の増加速度（励起３９５ｎｍ、放出４６０ｎｍ）は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、ＲＦＵ−対−［Ｉ］プロットにより決定する。ＫｍおよびＫｍ（ａｐｐ.）値を、Lineweaver-Burk プロットにより決定し、Dixon プロットによりＫｉ値に変換する。
製造実施例は、このアッセイで５ｎＭ−５μＭの範囲のＩＣ５０値を有する。代表的データを表１に示す：
表１
Figure 0004825194
実施例Ｉ−Ｂ
蛍光発生、不溶性エラスチン基質を使用する、ＨＮＥのインビトロ阻害（非連続的読み出しシグナル、９６ＭＴＰアッセイフォーマット）：
このプロトコールでは、エラスターゼ基質のエラスチン−フルオレセイン（#100620, ICN-Biomedicals GmbH, Eschwege, Germany）を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物３μｌ、ＨＮＥ酵素希釈物７７μｌ（最終濃度０.２２Ｕ／ｍｌ−２.２ｍＵ／ｍｌ、慣用的に２１.７μＵ／ｍｌ）および基質懸濁液８０μｌ（最終濃度２ｍｇ／ｍｌ）を混合することにより調製する。懸濁液を０−１６時間、３７℃で（慣用的に４時間）、わずかに震盪させた条件下でインキュベートする。酵素反応を停止させるために、０.１Ｍ酢酸１６０μｌを試験溶液に添加する（最終濃度５０ｍＭ）。重合体エラスチン−フルオレセインを、遠心分離により落とす（Eppendorf 5804 遠心機、３.０００ｒｐｍ、１０分間）。上清を新しいＭＴＰに移し、酵素反応による遊離ペプチドフルオレセインの蛍光を測定する（BMG Fluostar プレートリーダー）。蛍光の速度（励起４９０ｎｍ、放出５２０ｎｍ）はエラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、ＲＦＵ−対−［Ｉ］プロットにより決定する。
II. インビトロヒト好中球アッセイ
実施例ＩＩ−Ａ
インビトロＰＭＮエラストリシス（elastolysis）アッセイ：
このアッセイは、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のエラストリシス能力の決定および好中球エラスターゼによる分解の割合の評価に使用する [Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993) 参照]。
懸濁液中のトリチウム化エラスチンにより、９６ウェルプレートを１０μｇ／ウェルで被覆する。試験および参照［ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181(1997), WO 95/21855）およびα１プロテアーゼ阻害因子（α１ＰＩ）］化合物を、適切な濃度でウェルに添加する。ヒトＰＭＮを、健康ドナーの末梢静脈血から分離し、培養培地に再懸濁する。好中球を、被覆したウェルに１×１０６ないし１×１０５細胞／ウェルの範囲の濃度で添加する。ブタ膵臓エラスターゼ（１.３μＭ）をこのアッセイの正の対照として使用し、α１ＰＩ（１.２μＭ）を好中球エラスターゼの正の阻害因子として使用する。細胞対照は、化合物なしの各々適切な細胞密度のＰＭＮである。細胞と化合物を加湿インキュベーター中、３７℃で４時間インキュベートする。プレートを遠心分離して細胞上清のみの回収を可能にする。上清を７５μｌ容量で９６ウェル Lumaplate（商標）（固体シンチラント含有プレート）の対応するウェルに移す。ウェル中に液体が見えなくなるまでプレートを乾燥させ、ベータ・カウンター中、３分／ウェルで読む。
３Ｈ−エラスチンのエラストリシスは、上清の計数の増加をもたらす。このエラストリシスの阻害は、細胞対照からの、上清中のトリチウムの減少を示す。α１ＰＩは、１.２μＭで、８３.４６±３.９７％（平均±ｓ.ｅ.ｍ.）阻害した（ｎ＝３人の異なるドナー、３.６×１０５細胞／ウェル）。参照化合物ＺＤ−０８９２について、４５.５０±７.７５ｎＭ（平均±ｓ.ｅ.ｍ.）のＩＣ５０値を得た（ｎ＝２人の異なるドナー、３.６×１０５細胞／ウェル）。
α１ＰＩ阻害のデータと共に、ＺＤ−０８９２がＰＭＮエラスターゼの選択的阻害因子であることを考慮すれば、これらの結果は、ＰＭＮによるエラスチン分解の大部分が好中球エラスターゼの放出によるものであり、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のような他のエラストリシス性酵素によるものではないことを示す。本発明の化合物を、この好中球エラストリシスのＨＮＥ依存モデルにおけるそれらの阻害活性について評価する。
実施例ＩＩ−Ｂ
膜結合エラスターゼのインビトロ阻害：
好中球膜に結合しているエラスターゼの阻害の測定を、ヒト好中球アッセイを使用して実施する。好中球を、ＬＰＳを用いて３７℃で３５分間刺激し、次いで１６００ｒｐｍで回転させる。続いて、膜結合エラスターゼを、３％パラホルムアルデヒドおよび０.２５％グルタルアルデヒドを用いて、３分間、４℃で好中球に固定する。次いで、好中球を回転させ、媒体と、評価する化合物を添加し、続いて基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany）を２００μＭで添加する。２５分間、３７℃でのインキュベーション後、反応をＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフルオリド）で停止させ、蛍光を励起：４００ｎｍおよび放出：５０５ｎｍで読む。ＩＣ５０値を、相対的蛍光対阻害因子濃度のプロットから内挿法により決定する。
ＩＩＩ.インビボモデル
実施例ＩＩＩ−Ａ
ラットの急性肺傷害のインビボモデル：
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のラット肺への注入は、急性肺損傷を引き起こす。この傷害の程度を、肺出血の測定により評価できる。
ラットを Hypnorm／Hypnovel／水で麻酔し、ＨＮＥまたは塩水を、微小吸入器により肺に送達して注入する。試験化合物を、静脈注射、経口胃管栄養または吸入により、ＨＮＥ投与前の設定時間に投与する。エラスターゼ投与の６０分後、動物を過剰投与の麻酔（ペントバルビタールナトリウム）で殺し、肺を２ｍｌヘパリン化リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）容量を記録し、サンプルを氷上で維持する。各ＢＡＬサンプルを、９００ｒ.ｐ.ｍ.で１０分間、４−１０℃で遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁し、サンプルを再び遠沈する。上清を再び廃棄し、細胞ペレットを０.１％セチルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）／ＰＢＳ１ｍｌに再懸濁して細胞を溶解する。サンプルを、血液含量をアッセイするまで凍結しておく。出血アッセイの前にサンプルを融解し、混合する。各サンプル１００μｌを９６ウェル平底プレートの別々のウェルに入れる。全サンプルを二重に試験する。０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ１００μｌをブランクとして含める。ウェル内容物の吸光度を、分光光度計を使用して４１５ｎｍで測定する。標準曲線を、０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ中の様々な濃度の血液をＯＤ４１５ｎｍで測定することにより構築する。血液濃度値を、標準曲線（各プレートに含まれる）との比較により計算し、回収したＢＡＬ流体の容積について標準化する。
本発明の化合物を、このラットにおけるＨＮＥ誘発出血モデルにおけるそれらの阻害活性について、静脈内、経口または吸入により評価する。
実施例ＩＩＩ−Ｂ
ラットにおける急性心筋梗塞のインビボモデル：
エラスターゼ阻害因子を、ラット糸梗塞モデルで試験する。雄の Wistar ラット（体重＞３００ｇ）は、アスピリン１０ｍｇ／ｋｇを手術の３０分前に受容する。全手術中、それらをイソフランで麻酔し、通気する（１２０−１３０ストローク／分、２００−２５０μｌストローク容量；MiniVent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Germany）。第４肋間腔での左開胸に続き、心膜を開き、心臓を短く体外に出す。糸を左冠動脈（ＬＡＤ）の周りに動脈を塞ぐことなく巻く。糸を動物の首まで皮膚の下を通す。胸郭を閉じ、動物を４日間回復させる。５日目に、ラットをエーテルで３分間麻酔し、糸を結び、ＬＡＤをＥＣＧコントロール下で塞ぐ。試験化合物を、ＬＡＤ閉塞の前または後に、経口、腹腔内または静脈内（ボーラスまたは持続点滴）で投与する。１時間の閉塞の後、糸を再び緩め、再潅流させる。心臓を摘出し、再閉塞した心臓をエバンス・ブルーで染色し、続いて、２ｍｍ心臓切片をＴＴＣ（トリフェニルテトラゾリウムクロリド）染色することにより、梗塞部の大きさを４８時間後に測定する。正常酸素（Normoxic）（閉塞していない組織）領域は青色に染まり、虚血（閉塞したが生存している組織）領域は赤色に染まり、そして壊死（閉塞し、死滅した組織）領域は白色のままである。各組織切片をスキャンし、梗塞部のサイズをコンピューター面積測定により決定する。
Ｂ.実施例
略号：
Figure 0004825194
一般法：
全反応は、特記しない限り、アルゴン雰囲気下で実施する。溶媒は、Aldrich から購入したまま、さらなる精製をせずに使用する。「シリカゲル」または「シリカ」は、Merck KGaA company の Silica gel 60（０.０４０ｍｍ−０.０６３ｍｍ）を示す。融点は、Buechi 512 または類似の融点装置で得、補正しない。
分取ＨＰＬＣにより精製される化合物は、ＲＰ１８カラムでアセトニトリルおよび水を溶離剤として用い、１：９ないし９：１の勾配を使用して、精製する。
ＬＣ−ＭＳ／ＨＰＬＣ方法：
ＨＰＬＣ方法１
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４／ｌ水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ方法２
器具：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-Sil120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ方法３
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
ＨＰＬＣ方法４
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ： DAD 検出を有するHP 1100 Series；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ方法５
器具：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
ＨＰＬＣ方法６
器具：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
Figure 0004825194
 Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素７.０ｇ（３４.２９ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド８.９９ｇ（６８.５８ｍｍｏｌ）、エチル３−オキソブタノエート８.９２ｇ（６８.５８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸エチルエステル２０ｇを、テトラヒドロフラン２５０ｍｌに懸濁する。混合物を還流で１８時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する。
収量：１３.４ｇ（理論値の９１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H), 2.0 (s, 3H), 4.0 (q, 2H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 3H), 7.9 (m, 2H), 8.4 (d, 1H) ppm.
実施例２Ａ
アリル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0004825194
 エチルポリホスフェート４５.０ｇを、ジオキサン１５０ｍｌに溶解し、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素１５.０ｇ（７３.５ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド１９.３ｇ（１４７ｍｍｏｌ）およびアリルアセトアセテート２０.９ｇ（１４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜撹拌する。揮発性成分を真空で蒸発させ、残部を酢酸エチルに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発乾固する。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。
収量：１８.４ｇ（理論値の５０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.05-5.18 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.82 (dddd, 1H), 7.54-7.92 (m, 8H), 8.41 (d, 1H) ppm.
実施例３Ａ
アリル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0004825194
 実施例２Ａのエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［モノマーのＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メチルアミドをベースとするキラルシリカゲルセレクター（ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）；２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル→メタノール→酢酸エチル；流速５０ｍｌ／分；温度２４℃；検出２８０ｎｍ］により分離する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.05-5.18 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.82 (dddd, 1H), 7.54-7.92 (m, 8H), 8.41 (d, 1H) ppm.
［α］２０＝＋２５.９°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝５４０ｍｇ／１００ｍｌ）
実施例４Ａ
４−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素３０ｇ（１４７ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド１９.３ｇ（１４７ｍｍｏｌ）および２,４−ペンタンジオン１４.７ｇ（１４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌに懸濁し、ポリリン酸エチルエステル９０ｇを添加する。混合物を還流で４時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残部を酢酸エチルに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。
収量：１６.８ｇ（理論値の２９％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 5.5 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.5 (d, 1H) ppm.
実施例５Ａ
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸
Figure 0004825194
 方法Ａ：
実施例１Ａ３ｇ（７ｍｍｏｌ）を、水５０ｍｌおよびエタノール中の５％水酸化カリウム１００ｍｌの混合物に溶解する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いて精製する。
収量：１.２７ｇ（理論値の４５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 3H), 8.3 (d, 1H), 12.5 (s, 1H) ppm.
方法Ｂ：
実施例２Ａ３.００ｇ（６.８０ｍｍｏｌ）およびモルホリン８８８ｍｇ（１０.２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン３０ｍｌに室温で溶解する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３９２ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間室温で反応させる。溶媒を真空で蒸発させ、残部を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：１.５１ｇ（理論値の５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ：上記参照
実施例６Ａ
（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸
Figure 0004825194
 方法Ａ：
実施例５Ａのエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［モノマーのＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メチルアミドをベースとするキラルシリカゲルセレクター（ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）；２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル→メタノール→酢酸エチル；流速２５ｍｌ／分；温度２３℃；検出２５４ｎｍ］により分離する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 12.5 (s, 1H) ppm.
［α］２０＝＋２.５°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝５０５ｍｇ／１００ｍｌ）
方法Ｂ：
実施例５Ａ（方法Ｂ）と同様に、実施例３Ａからこの化合物を収率８７％で製造する。
実施例７Ａ
２−ヒドロキシエチル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
Figure 0004825194
 アルゴン下、実施例６Ａ１５６０ｍｇ（３.８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１９.６ｍｌに添加する。トリエチルアミン１.０９５ｍｌ（７.８６ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール１.１１ｍｌ（１５.７ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を約７０℃で８時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を真空で蒸発させる。残渣をメタノール８ｍｌに取り、分取ＨＰＬＣ（カラム：Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 20 x 50 mm, 5μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０.３％蟻酸；勾配：０分１０％Ａ→２分１０％Ａ→６分９０％Ａ→７分９０％Ａ→７.１分１０％Ａ→８分１０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５００μｌ；注入数：１８）により精製する。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥する。
収量：１２９０ｍｇ（理論値の７４.５％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (d, 3H), 3.5 (q, 2H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.75 (tr, 1H), 5.45 (d, 1H), 7.55-7.75 (m, 5H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.35 (d, 1H) ppm.
［α］２０＝＋１４.３°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝４５５ｍｇ／１００ｍｌ）
実施例８Ａ
５−（ベンジルオキシ）−ヘキサン−２,４−ジオン
Figure 0004825194
 ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中のエチル３−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノエート（１３.４ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２.５７ｇ、６４.３４ｍｍｏｌ；鉱油中６０％分散）を添加する。５分間撹拌した後、アセトン（２.３７ｍｌ、３２.１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（３０ｍｌ）を添加し、反応を６０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル６０（３００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１ないし５：１）を溶離剤として用いて精製する。表題化合物をエノールエーテルの混合物として単離する。
収量：４.９２ｇ（理論値の６９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.１７分および４.７５分,λｍａｘ＝２８０ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９Ａ
１−ベンジル２−エチルピペリジン−１,２−ジカルボキシレート
Figure 0004825194
 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のエチルピペリジン−２−カルボキシレート（１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７ｍｌ、１９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.５８ｇ、４.８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でベンジルクロリドカルボネート（１７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。反応をゆっくりと室温に温まらせる。それを室温で終夜（１６時間）撹拌し、次いで２日間静置する。粗生成物をジクロロメタンで抽出し、１Ｎ塩酸で洗浄し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲル６０（３００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、淡黄色油状物を得る。
収量：１７.９ｇ（理論値の６２％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.９１分、λｍａｘ＝２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
実施例１０Ａ
ベンジル２−アセトアセチルピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0004825194
 表題化合物を実施例８に記載の操作に従い製造し、エノールエーテルとして単離する。
収量：２.１３ｇ（理論値の８２％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４５および４.９８分、λｍａｘ＝２７６ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 15.4 (br s, 1H), 7.45-7.20 (m, 5H), 5.62-4.68 (m, 3H), 4.29-3.63 (m, 2H), 3.15-2.80 (m, 1H), 2.37-1.10 (m, 6H), 2.01 (s, 3H) ppm.
実施例１１Ａ
２−（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エチル３−オキソブタノエート
Figure 0004825194
 １,３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール１.００ｇ（３.６７ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３.７２ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃で撹拌する。ジケテン４０１ｍｇ（４.７７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続する。混合物を室温に冷却し、氷水で希釈し、トルエンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。収量：１.０３ｇ（理論値の６９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 6H), 4.44 (dd, 2H), 5.67 (q, 1H), 7.23-7.40 (m, 10H) ppm.
実施例１２Ａ
（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−オキソエチル３−オキソブタノエート
Figure 0004825194
 実施例１１Ａの操作と同様に、（Ｓ）−ベンジルラクテートを使用して、理論値の８０％の収率で、表題化合物を合成する。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 5.11 (q, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.30-7.43 (m, 5H) ppm.
実施例１３Ａ
アリル３−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0004825194
 実施例２Ａ１０００ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３４４ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート４８６ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルと水性リン酸二水素カリウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）に分配する。合わせた有機抽出物を水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。
収量：９８５ｍｇ（理論値の７８％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 3.88 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 5.09-5.15 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.71-5.92 (m, 1H), 7.60-7.93 (m, 8H) ppm.
実施例１４Ａ
３−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
Figure 0004825194
 実施例１３Ａ９８５ｍｇ（１.７７ｍｍｏｌ）およびモルホリン２３１ｍｇ（２.６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに室温でアルゴン雰囲気下に溶解する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０２ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残部を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ塩酸、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させる。ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、水／アセトニトリル勾配を用いて、粗生成物を精製する。
収量：６６２ｍｇ（理論値の７０％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 3.85 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.57-7.90 (m, 8H), 12.6 (br s, 1H) ppm.
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 実施例１４Ａ３７２ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、１,１'−カルボニルジイミダゾール３５１ｍｇ（２.１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発乾固する。
収量：３９２ｍｇ（理論値の９０％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 3.83 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68-7.90 (m, 7H), 7.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H) ppm.
実施例１６Ａ
４−｛５−［（１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）カルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例５Ａ５００ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド−塩酸塩３１０ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２０２ｍｇ（１.４９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物をさらなる反応に直接使用する。
収量：５８０ｍｇ（理論値の７６％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 5.82 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35-8.03 (m, 10H), 8.10 (d, 1H), 8.82 (d, 1H) ppm.
実施例１７Ａ
トリベンジル２−｛４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝エタン−１,１,１−トリカルボキシレート
Figure 0004825194
 ２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の実施例１、トリベンジルメタントリカルボキシレート２５９ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２０３ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌにアルゴン雰囲気下で溶解する。溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１５６ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を室温に終夜温め、蒸発乾固し、シリカの真空フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル２：１→１：１）により、その後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水勾配）により、直接精製する。
収量：６０ｍｇ（理論値の１４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 3H), 2.74 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.16 (s, 6H), 7.18-7.33 (m, 15H), 7.38 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H) ppm.
実施例１８Ａ
（４Ｒ）−４−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例４Ａのエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［モノマーのＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メチルアミドをベースとするキラルシリカゲルセレクター（ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）；２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル→メタノール→酢酸エチル；流速２５ｍｌ／分；温度２３℃；検出２５４ｎｍ］により分離する。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 5.5 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.5 (d, 1H) ppm.
［α］２０＝＋４５.９°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝５３０ｍｇ／１００ｍｌ）
実施例１９Ａ
（４Ｒ）−トリベンジル２−｛４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝エタン−１,１,１−トリカルボキシレート
Figure 0004825194
 １.０ｇ（２.５８ｍｍｏｌ）の実施例４、トリベンジルメタントリカルボキシレート１.３ｇ（３.１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１.０２ｇ（３.８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌにアルゴン雰囲気下で溶解する。溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０.６７ｇ（３.８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を室温に終夜温め、蒸発乾固し、シリカの真空フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：１）により直接精製する。
収量：０.６５ｍｇ（理論値の３１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 3H), 2.7 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.2 (s, 6H), 7.2 (m, 6H), 7.3 (m, 9H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 3H) ppm.
実施例２０Ａ
１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−ブタン−１,３−ジオン
Figure 0004825194
 水素化ナトリウム（３.７ｇ、９３ｍｍｏｌ；鉱油中６０％分散）に、アルゴン雰囲気下でＤＭＳＯ（３０ｍｌ）を添加し、続いてＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のメチル２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（１５ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。次いで、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のアセトン（２.７ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下して添加する。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３５０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（１ｌ）で抽出する。エーテル層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲル６０でジクロロメタンを溶離剤としてクロマトグラフィーする。化合物をそのエノールエーテルとして単離する。
収量：３.９８ｇ（理論値の４６％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.90 (s, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) ppm.
製造実施例：
実施例１
４−｛５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例１Ａ２.０５ｇ（４.７７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解する。０℃で、テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム９.５５ｍｌ（９.５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。溶液を０℃で２時間撹拌し、次いでメタノールでクエンチする。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：１.０８ｇ（理論値の５８％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (s, 3H), 3.7 (dd, 1H), 4.1 (dd, 1H), 4.8 (dd, 1H), 5.1 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 6H), 7.9 (m, 3H) ppm.
実施例２および３
４−｛５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例４Ａ２００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム４９ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍｌに溶解する。水素化ホウ素ナトリウム４７ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで水を添加する。生成物は、ジアステレオマー（９４ｍｇ）の混合物として沈殿する。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣにより分離する。
実施例２（ジアステレオマーＩ）：
収量：５２ｍｇ（理論値の２６％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8 (d, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 4.9 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 6H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (m, 2H) ppm.
実施例３（ジアステレオマーＩＩ）：
収量：４１ｍｇ（理論値の２０％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (d, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 7.9 (d, 1H) ppm.
実施例４
（４Ｒ）−４−｛−５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例３Ａ３.００ｇ（６.８０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム６.８０ｍｌ（６.８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、撹拌を３０分間０℃で継続する。飽和塩化アンモニウム溶液を注意深く添加して過剰の水素化リチウムアルミニウムを加水分解し、続いて酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水を滴下して添加して無機塩を沈殿させる。有機相をデカンタし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：０→９５：５）により精製する。
収量：１.３８ｇ（理論値の４０％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.77 (t, 1H), 5.09 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.55-7.75 (m, 5H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (d, 2H) ppm.
実施例５
（４Ｒ）−［５−｛［２−（カルボキシメトキシ）エトキシ］カルボニル｝−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 実施例７Ａ８０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）３６ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）を添加する。１時間室温で撹拌した後、ブロモ酢酸５０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で４時間撹拌した後、混合物をメタノールでクエンチし、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２１ｍｇ（理論値の２１％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.5-3.7 (m, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 5.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 6H), 7.8 (m, 3H) ppm.
実施例６
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0004825194
 実施例５Ａ１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３９ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１５６ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン２９ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で７２時間撹拌する。混合物を真空で蒸発乾固し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７１ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.９８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６の操作と同様に、以下の化合物を製造する：
Figure 0004825194
Figure 0004825194
Figure 0004825194
実施例１８および１９
４−｛５−［２−（ベンジルオキシ）プロパノイル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）ヘキサン−２,４−ジオン（２５０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ；実施例８Ａ）、４−シアノベンズアルデヒド（１４９ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（２３２ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ポリリン酸エチルエステル（７００ｍｇ）を添加する。１６時間後、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％水性蟻酸１０：９０→９０：１０）により直接精製する。生成物を含有する画分を濃縮し、再度分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％水性蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製する。
実施例１８（ジアステレオマーＩ）：
収量：２８ｍｇ（理論値の４.７５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８６分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.46 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.93-7.12 (m, 13H), 5.59 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.30-4.11 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.32-1.11 (m, 3H) ppm.
実施例１９（ジアステレオマーＩＩ）：
収量：２４.３ｍｇ（理論値の４.１２％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.９３分、λｍａｘ＝２３２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.90-7.13 (m, 13H), 5.48 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.50-4.27 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J = 6.4 Hz) ppm.
実施例２０
４−｛５−（シクロブチルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の１−シクロブチルブタン−１,３−ジオン（６９ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（１００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）および４−シアノベンズアルデヒド（６４.２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ポリリン酸エチルエステル（３００ｍｇ）を添加する。反応混合物を還流で１８時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％水性蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製する。
収量：５４.６ｍｇ（理論値の２０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.５７分
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.９１分、λｍａｘ＝２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.98-7.48 (m, 8H), 5.36 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 3.56-3.43 (m, 1H), 2.22-1.40 (m, 6H), 1.94 (s, 3H) ppm.
実施例２１
４−｛５−（シクロヘキシルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例２０に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：７２.８ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６３分
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝５.１８分、λｍａｘ＝１９６ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 1H), 7.95-7.47 (m, 8H), 5.47 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.88-0.92 (m, 10H) ppm.
実施例２２
４−｛５−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例１８に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：１１３ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.４６分
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.７２分、λｍａｘ＝２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.91-7.51 (m, 8H), 5.53 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 3.56-3.43 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 0.93-0.72 (m, 4H) ppm.
実施例２３
（４Ｒ）−４−｛５−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例２２のエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラルシリカゲルセレクター；カラム：２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；勾配：０−６分酢酸エチル、６−８分メタノール、８−１０分酢酸エチル；流速：２５ｍｌ／分；検出：ＵＶ２５４ｎｍ］により分離する。
［α］２０＝＋３２.０°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝６３３ｍｇ／１００ｍｌ）
実施例２４
４−｛５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例１８に記載の操作に従い、表題化合物を製造する。
収量：６９.７ｍｇ（理論値の２８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５８分
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.８３分、λｍａｘ＝２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.75-7.39 (m, 10H), 6.89 (d, 2H), 5.67 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.49 (s, 3H) ppm.
実施例２５
４−｛５−［（２−アミノ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例１８に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：６３ｍｇ（理論値の２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.78-7.20 (m, 9H), 6.56-6.40 (m, 2H), 5.69 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.93 (s, 3H) ppm.
実施例２６
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロブチルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の４−｛５−（シクロブチルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２０）（２９ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６.４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、ｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート（１４.２ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で終夜（１６時間）撹拌する。反応溶液を水（３ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。
収量：４０ｍｇ（理論値の９４.４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.０５分
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.４３分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80-7.55 (m, 8H), 5.58 (br s, 1H), 4.19-3.91 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 1H), 2.40-0.85 (m, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.26 (s, 9H) ppm.
実施例２７
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 実施例２２から、実施例２６に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：８９ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.９３分
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.２７分、λｍａｘ＝２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95-7.54 (m, 8H), 5.73 (s, 1H), 4.16-3.83 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.91-0.72 (m, 4H) ppm.
実施例２８
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 実施例２１から、実施例２６に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：６５ｍｇ（理論値の９０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.６５分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90-7.52 (m, 8H), 5.68 (s, 1H), 4.20-3.88 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.69-1.00 (m, 10H), 1.29 (s, 9H) ppm.
実施例２９
ｔｅｒｔ.−ブチル［５−［（２−アミノ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 実施例２５から、実施例２６に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：３８ｍｇ（理論値の６０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.75-7.20 (m, 8H), 6.28 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 1.47-1.35 (m, 15H) ppm.
実施例３０
［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロブチルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロブチルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート（実施例２６）（３５ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解する。５分間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％水性蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製する。
収量：２３.７ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５１分
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８２分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.5 (br s, 1H), 7.96-7.54 (m, 8H), 5.61 (s, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 2.30-1.60 (m, 7H), 1.91 (s, 3H) ppm.
実施例３１
［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 実施例２７から、実施例３０に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：２７.１ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２０分
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.４７分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (br s, 1H), 7.93-7.53 (m, 8H), 5.76 (s, 1H), 4.23-3.71 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 0.96-0.73 (m, 4H) ppm.
実施例３２
［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 実施例２８から、実施例３０に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：１８ｍｇ（理論値の３９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.６９分
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝５.０１分、λｍａｘ＝２３６ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.5 (br s, 1H), 7.99-7.50 (m, 8H), 5.70 (s, 1H), 4.25-3.74 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.78-0.80 (m, 10H) ppm.
実施例３３
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 実施例２４から、実施例２６に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：１４１.２ｍｇ（理論値の７６％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝５.３６分、λｍａｘ＝１８９ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.79-7.40 (m, 8H), 7.38 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (d, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) ppm.
実施例３４
［６−（４−シアノフェニル）−５−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 実施例３３から、実施例３０に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：８１ｍｇ（理論値の８１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３４分
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.７５分、λｍａｘ＝２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.72 (br s, 1H), 7.96-7.54 (m, 10H), 6.98 (d, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (d, 1H), 1.41 (s, 3H) ppm.
実施例３５
ｔｅｒｔ.−ブチル３−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004825194
 水素化ナトリウム（１２.１ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ；鉱油中６０％懸濁液）を、ペンタン（３ｘ３ｍｌ）で洗浄し、次いで、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−｛５−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２２）（１００ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。５分後、反応物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ.−ブチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（７７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、次いで室温で終夜（１６時間）撹拌する。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％水性蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製する。
収量：１２４ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０４分
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝５.５９分、λｍａｘ＝１９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.93-7.83 (m, 2H), 7.73-7.58 (m, 4H), 7.54-7.35 (m, 6H), 5.50 (s, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.08-0.79 (m, 4H) ppm.
実施例３６
３−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
Figure 0004825194
 実施例３５から、実施例３０に記載の操作に従い、但し、反応時間を３０分間とし、表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水３０：７０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：６７ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.90 (br s, 1H), 7.86-7.35 (m, 12H), 5.68 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 0.95-0.76 (m, 4H) ppm.
実施例３７
ｔｅｒｔ.−ブチル４−（｛４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0004825194
 実施例１８に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：２０ｍｇ（理論値の２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７３分
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝５.０９分、λｍａｘ＝１９６ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40 (br d, 1H), 8.17-7.19 (m, 8H), 5.51 (br d, 1H), 4.00-3.70 (m, 1H), 3.03-2.39 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.56-1.00 (m, 2H) ppm.
実施例３８
ｔｅｒｔ.−ブチル３−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾエート
Figure 0004825194
 実施例２１から、実施例３５に記載の操作に従い表題化合物を製造する。
収量：６５ｍｇ（理論値の４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90-7.39 (m, 12 H), 5.58 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.70-0.85 (m, 10 H) ppm.
実施例３９
ｔｅｒｔ.−ブチル４−（｛３−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0004825194
 ジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）中のｔｅｒｔ.−ブチル４−（｛４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３７）（４３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、ｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート（１６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で終夜（１６時間）撹拌する。次いで、反応溶液をメタノール（７ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により直接精製する。
収量：２６.５ｍｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝５.４４分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.43-7.34 (m, 8H), 5.71 (s, 1H), 4.22-3.74 (m, 4H), 3.10-2.39 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.88-1.69 (m, 1H), 1.54-1.00 (s, 20H) ppm.
実施例４０
３−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
Figure 0004825194
 実施例３８から、実施例３０に記載の操作に従い、但し、反応時間は３０分間とし、表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水３０：７０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：４０ｍｇ（理論値の７７％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝５.１５分、λｍａｘ＝２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.95 (s, 1H), 7.94-7.40 (m, 12H), 5.51 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 2.77-2.60 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.68-1.36 (m, 5H), 1.29-0.90 (m, 5H) ppm.
実施例４１
ジエチル｛４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝ホスホネート
Figure 0004825194
 テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のジエチル（２−オキソプロピル）ホスホネート（２５０ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（１６８.８４ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（２６３ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）およびポリリン酸エチルエステル（０.７０ｇ）の溶液を、撹拌しながら終夜還流する。反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により直接精製する。生成物を含有する画分を真空で濃縮し、シリカゲル６０のフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いて再精製する。
収量：２０ｍｇ（理論値の３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３１分、λｍａｘ＝２３６ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39-8.27 (m, 1H), 7.07-7.48 (m, 8H), 4.98-4.84 (m, 1H), 3.79-3.19 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.95 (t, 3H) ppm.
実施例４２
メチル５−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロエート
Figure 0004825194
 ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の４−｛５−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２２）（１５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メチル５−（クロロメチル）−２−フロエート（９２ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を室温で終夜（１６時間）撹拌し、次いでさらなるメチル５−（クロロメチル）−２−フロエート（６.１ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をさらに７２時間撹拌する。反応混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により直接精製する。表題化合物を茶色がかった無定形固体として単離する。
収量：７２ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.９８分、λｍａｘ＝１９６ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99-7.41 (m, 8H), 7.13 (d, 1H, J = 3.58 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 3.58 Hz), 5.73 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.03-0.73 (m, 4H) ppm.
実施例４３
メチル２−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
Figure 0004825194
 ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の４−｛５−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（実施例２２）（１５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メチル２−（クロロメチル）−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート（９３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでさらに等量の炭酸カリウム（０.３５ｍｍｏｌ）およびメチル２−（クロロメチル）−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート（０.３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに７２時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水３０：７０→９０：１０）により残渣を精製する。
収量：７４ｍｇ（理論値の３７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.６１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.７８分、λｍａｘ＝１９６ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.68 (s, 1H), 7.92-7.48 (m, 8H), 5.84 (s, 1H), 4.91-4.51 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 0.96-0.72 (m, 4H) ppm.
実施例４４
２−［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［（４−シアノフェニル）スルホニル］アセトアミド
Figure 0004825194
 ジクロロメタン（４ｍｌ）中の［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（実施例３１）（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４１.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゼン−１−スルホンアミド（４１.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間撹拌する。生成物をジクロロメタンで抽出し、２Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水１０：９０→９０：１０）により残渣を精製する。
収量：４５ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８３分、λｍａｘ＝１９８ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22-7.98 (m, 4H), 7.93-7.45 (m, 9H), 5.65 (s, 1H), 4.30-3.63 (m, 2H), 2.34-2.13 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 0.98-0.70 (m, 4H) ppm.
実施例４５
２−［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニル］アセトアミド
Figure 0004825194
 ジクロロメタン（４ｍｌ）中の［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（実施例３１）（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド（３７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間撹拌する。粗生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、２Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル６０（５０ｇ）および２：１シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として精製する。
収量：７３ｍｇ（理論値の５６％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８４分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94-7.48 (m, 9H), 5.75 (s, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.44-2.25 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 0.99-0.72 (m, 4H) ppm.
実施例４６
メチル５−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロエート
Figure 0004825194
 実施例２１から、実施例４２に記載の操作に従い、但し、１.５当量のメチル５−（クロロメチル）−２−フロエートおよび２当量の炭酸カリウムのみを使用して、表題化合物を製造する。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％水性蟻酸３０：７０→９０：１０）により精製する。
収量：６５ｍｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95-7.48 (m, 8H), 7.19 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78-2.65 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.70-0.97 (m, 10H).
実施例４７
メチル２−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
Figure 0004825194
 実施例２１から、実施例４３に記載の操作に従い、但し、２当量の炭酸カリウムおよび１.５当量のメチル２−（クロロメチル）−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレートのみを使用して、表題化合物を製造する。反応時間は７２時間である。
収量：８０ｍｇ（理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.４１分、λｍａｘ＝１９４ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.71 (s, 1H), 7.93-7.54 (m, 8H), 5.74 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.79-2.67 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.69-0.97 (m, 10H) ppm.
実施例４８
５−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロ酸
Figure 0004825194
 テトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）中のメチル５−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロエート（実施例４２）（５０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水酸化リチウム（２.３４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の水溶液（１.５ｍｌ）で処理する。３時間室温で撹拌した後、さらなる水酸化リチウム（２.３４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を終夜（１６時間）撹拌し、次いで４８時間静置する。溶液を１Ｎ塩酸（５００μｌ）で酸性化する。５分間撹拌した後、沈殿を得る。メタノール（３ｍｌ）を添加し、粗製の反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水３０：７０→９０：１０）により直接精製する。表題化合物を茶色がかった固体として単離する。
収量：２７.５ｍｇ（理論値の５６.４％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.７１分、λｍａｘ＝２４４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.1 (br s, 1H), 7.90-7.76 (m, 4H), 7.74 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 0.98-0.75 (m, 4H) ppm.
実施例４９
２−［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［（４−シアノフェニル）スルホニル］アセトアミド
Figure 0004825194
 実施例３２から、実施例４４に記載の操作に従い、但し、表題化合物をＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水３０：７０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：６５ｍｇ（理論値の４８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.２８分、λｍａｘ＝１９８ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.57 (br s, 1H), 8.06 (d of d, 4H), 7.84 (d, 2H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.58-7.49 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.68-0.93 (m, 10H) ppm.
実施例５０
２−［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［（２,２,２−トリフルオロエチル）スルホニル］アセトアミド
Figure 0004825194
 実施例３２から、実施例４５に記載の操作に従い、但し、表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／水３０：７０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：５２ｍｇ（理論値の４０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.３０分、λｍａｘ＝２３８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.91-0.96 (m, 10H) ppm.
実施例５１
２−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 0004825194
 テトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）中のメチル２−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例４３）（５０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４.２４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の水溶液（１.５ｍｌ）を添加する。反応溶液を室温で終夜（１６時間）撹拌する。溶液のｐＨを１Ｎ塩酸（５００μｌ）でｐＨ７より低く合わせる。５分間撹拌した後、沈殿を得る。メタノール（３ｍｌ）を添加し、粗製反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％水性蟻酸３０：７０→９０：１０）により直接精製する。表題化合物を無色固体として単離する。
収量：４１ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.01 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90-7.52 (m, 8H), 5.84 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 0-96-0.73 (m, 4H) ppm.
実施例５２
５−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−フロ酸
Figure 0004825194
 実施例４６から、実施例４８に記載の操作に従い、但し、表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％水性蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：４３ｍｇ（理論値の７７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.２０分、λｍａｘ＝２０２ｎｍ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (br s, 1H), 7.90-7.65 (m, 5H), 7.63-7.46 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.68-1.37 (m, 5H), 1.31-0.93 (m, 5H) ppm.
実施例５３
２−｛［６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 0004825194
 実施例４７から、実施例５１に記載の操作に従い、但し、表題化合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル／０.１％水性蟻酸１０：９０→９０：１０）により精製し、表題化合物を製造する。
収量：４６ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.０７分、λｍａｘ＝１９４ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.0 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.83-7.60 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.69-0.95 (m, 10H) ppm.
実施例５４
ベンジル２−（｛４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0004825194
 メチルｔｅｒｔ.−ブチルエーテル（４４ｍｌ）中のベンジル２−アセトアセチルピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１０Ａ）（１.７４ｇ、５.７４ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（７５２ｍｇ、５.７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（９７６ｍｇ、４.７８ｍｍｏｌ）および２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスフィナン２,４,６−トリオキシド無水物（６.１ｇ、９.５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、終夜（１６時間）還流する。生成物をメチルｔｅｒｔ.−ブチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲル６０で、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して、クロマトグラフィーする。
収量：８５８ｍｇ（理論値の３０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.１６分、λｍａｘ＝２３２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６６分
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.8-7.1 (m, 14H), 5.80-4.80 (m, 3H), 4.2-3.8 (m, 1H), 3.3-2.9 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 2.1-0.8 (m, 6H) ppm.
実施例５５
ベンジル２−（｛３−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0004825194
 実施例５４から、実施例２６に記載の操作に従い、表題化合物を製造する。
収量：５３ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０８分
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.６２分、λｍａｘ＝２３４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.72-7.12 (m, 13H), 5.64-4.56 (m, 5H), 4.18-3.92 (m, 1H), 3.52-3.12 (m, 2H), 2.35-0.73 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (s, 9H) ppm.
実施例５６
［５−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 実施例５５から、実施例３０に記載の操作に従い、表題化合物を製造する。
収量：３５ｍｇ（理論値の８４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.７０分、λｍａｘ＝２５４ｎｍ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.5 (br s, 1H), 7.91-7.01 (m, 13H), 5.86 (d, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.00-4.76 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.93-3.68 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.9-0.7 (m, 8H) ppm.
実施例２Ａの操作と同様に、以下の化合物を製造する：
Figure 0004825194
実施例５９
ベンジルｔｅｒｔ.−ブチル（｛４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝カルボニル）マロネート
Figure 0004825194
 ベンジルｔｅｒｔ.−ブチルマロネート１４０１ｍｇ（５.６０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４ｍｌにアルゴン雰囲気下で溶解する。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム１５６ｍｇ（３.９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、３０分間撹拌する。実施例１６Ａ５８０ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の溶液として添加する。反応混合物を還流下で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→０：１）により精製し、その後水／アセトニトリル勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：ジアステレオマーの混合物として、２７０ｍｇ（理論値の３８％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21/1.36 (2s, 9H), 1.88/1.92 (2s, 3H), 4.95 (s, 1H), 5.10-5.23 (m, 2H), 5.47/5.51 (2d, 1H), 7.21-7.90 (m, 13H), 8.58/8.61 (2d, 1H) ppm.
実施例６０
ベンジル３−｛４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝−３−オキソプロパノエート
Figure 0004825194
 １００ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の実施例５９を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）２ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌する。揮発性成分を真空で蒸発させ、粗生成物をシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：３９ｍｇ（理論値の４２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.99 (s, 3H), 3.58 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.48-7.55 (br d, 1H), 7.60-7.73 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.55 (d, 1H) ppm.
実施例６１
２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0004825194
 ２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の実施例６Ａを、ジメチルホルムアミド２.０ｍｌに溶解する。ベンジルブロモアセテート４５６ｍｇ（１.９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１００ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→０：１）により精製する。
収量：２６０ｍｇ（理論値の９５％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 4.74 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.41 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.77-7.86 (m, 3H), 8.45 (d, 1H) ppm.
実施例１３Ａの操作と同様に、以下の化合物を製造する：
Figure 0004825194
実施例６４
２−［（ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル３−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0004825194
 実施例１５Ａ７０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−ヒドロキシエチルカルバメート５２１ｍｇ（３.２３ｍｍｏｌ）を、１００℃で１５０分間反応させる。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水勾配）を使用して精製する。
収量：４１.９ｍｇ（理論値の５２％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.80-4.1 (m, 4H), 5.10 (s, 1H), 6.82-6.95 (m, 1H), 7.60-7.93 (m, 8H) ppm.
実施例６５
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル３−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0004825194
 実施例６４と同様に、実施例１５Ａから、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンをｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−ヒドロキシエチルカルバメートの代わりに使用して、表題化合物を合成する。
収率：理論値の７４％
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 1.81 (q, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (t, 2H), 3.13-3.5 (m, 4H), 3.84 (d, 1H), 4.00-4.20 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 7.60-7.92 (m, 8H) ppm.
実施例６６
２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル３−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0004825194
 実施例６４と同様に、実施例１５Ａから、ベンジルヒドロキシアセテートをｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−ヒドロキシエチルカルバメートの代わりに使用して、表題化合物を合成する。
収率：理論値の３２％
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 3.87 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5 H), 7.60-7.85 (m, 8H) ppm.
実施例６７
［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−５−｛［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］カルボニル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 ３４.９ｍｇの実施例６５を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）２ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。揮発性成分を真空で蒸発させ、残部をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を使用して精製する。
収量：１８ｍｇ（理論値の５７％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (q, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.13 (t, 2H), 3.10-3.55 (m, 4H), 3.72 (d, 1H), 4.00-4.22 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 7.58-7.93 (m, 8H), 12.75 (br s, 1H) ppm.
実施例６８
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−５−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 実施例１４Ａ１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド３６.９ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド４４.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２６.１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、終夜反応させる。反応混合物を濾過し、濾液を２Ｍ塩酸、水および飽和塩化アンモニウム溶液で連続的に洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸５０：５０：１）により精製する。
収量：５０ｍｇ（理論値の４１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.56-7.95 (m, 8H), 11.70 (br s, 1H) ppm.
実施例６８の操作と同様に、以下の化合物を製造する：
Figure 0004825194
Figure 0004825194
実施例７４
［６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−５−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 ４５.６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例６８を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）２ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌する。揮発性成分を真空で蒸発させ、残部をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：１３ｍｇ（理論値の３１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 7.52-8.10 (m, 8H), 11.70 (br s, 1H), 12.70 (br s, 1H) ppm.
実施例７４の操作と同様に、以下の化合物を製造する：
Figure 0004825194
実施例７７
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 ５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例１を、テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０.８ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間室温で撹拌する。ｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート２７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：１７.７ｍｇ（理論値の２７％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (s, 9H), 1.56 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.92-4.12 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.52-7.80 (m, 6H), 7.88 (d, 2H) ppm.
実施例７８
３−｛４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝プロパン酸
Figure 0004825194
 実施例１７Ａ４５.０ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭（１０％）５.００ｍｇを、エタノール５ｍｌに懸濁し、１ａｔｍ水素下、室温で１２分間水素化する。反応混合物をセライトで濾過し、残渣をエタノールで洗浄する。濾液を真空で蒸発乾固し、残部を、溶媒なしで、１３０℃でアルゴン雰囲気下に２０分間加熱する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：９ｍｇ（理論値の２６％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.53 (s, 3H), 1.92-2.42 (m, 4H), 4.93 (s, 1H), 7.50-7.94 (m, 9H), 12.08 (br s, 1H) ppm.
実施例７９
（｛（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝メチル）マロン酸
Figure 0004825194
 実施例１９Ａ２００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭（１０％）５.０ｍｇを、エタノール１０ｍｌに懸濁し、１ａｔｍ水素下、室温で１５分間水素化する。反応混合物をセライトで濾過し、残渣をエタノールで洗浄する。濾液を真空で蒸発乾固し、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：８７ｍｇ（理論値の７２％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (s, 3H), 2.2 (dd, 2H), 2.6 (dd, 2H), 3.5 (dd, 1H), 5.0 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 12.8 (br s, 2H) ppm.
実施例８０
３−｛（４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝プロパン酸
Figure 0004825194
 ４０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例７９を、溶媒なしで、１３０℃、アルゴン雰囲気下に２０分間加熱する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール２０：１）により精製する。
収量：３６ｍｇ（理論値の９９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (s, 3H), 1.9-2.2 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 7.50-7.7 (m, 6H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 12.1 (br s, 1H) ppm.
実施例８１および８２
４−｛（４Ｒ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 ３００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の実施例１８Ａを、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解する。０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液として）２８.５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。暗赤色溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで水を添加する。ｐＨを１Ｎ塩酸で３−４に合わせる。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、精製し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール４０：１）により分離する。
実施例８１（ジアステレオマーＩ）：
収量：１５ｍｇ（理論値の５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (d, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.8 (m, 2H), 7.9 (d, 1H) ppm.
実施例８２（ジアステレオマーＩＩ）：
収量：１５ｍｇ（理論値の５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8 (d, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (m, 2H) ppm.
実施例８３
４−｛５−（４−ブロモベンゾイル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素４.２３ｇ（２０.７４ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド２.７２ｇ（２０.７４ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）ブタン−１,３−ジオン５.００ｇ（２０.７４ｍｍｏｌ）およびポリリン酸エチルエステル６.５ｇを、テトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁する。混合物を還流で２０時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：５.３２ｇ（理論値の４５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.6-7.9 (m, 12H), 8.4 (d, 1H) ppm.
実施例８４
ｔｅｒｔ.−ブチル［５−（４−ブロモベンゾイル）−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 ５.３２ｇ（９.８５ｍｍｏｌ）の実施例８３を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０.９８ｇ（２４.６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。１時間室温で撹拌した後、ｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート２.８８ｇ（１４.７７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１、５：１）により精製する。
収量：３.１２ｇ（理論値の４８％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 9H), 1.4 (s, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 5.6 (s, 1H), 7.7 (m, 7H), 7.8 (m, 5H) ppm.
実施例８５
［５−（４−ブロモベンゾイル）−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 １００ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の実施例８４をジクロロメタン１０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０.２５ｍｌに溶解し、混合物を室温で終夜撹拌する。揮発性成分を真空で蒸発させ、残部をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を使用して精製する。
収量：４７ｍｇ（理論値の５２％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 3H), 3.7 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 7.7 (m, 8H), 7.8 (m, 4H) ppm.
実施例８６
ｔｅｒｔ.−ブチル［５−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 １００ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の実施例８４をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌにアルゴン雰囲気下で溶解し、フェニルボロン酸１９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１００ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）およびジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィノ）］パラジウム５ｍｇを添加する。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を使用して精製する。
収量：３９ｍｇ（理論値の３９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.7-7.9 (m, 14H) ppm.
実施例８７
［５−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 ３０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の実施例８６を、ジクロロメタン２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０.０７ｍｌに溶解し、混合物を室温で終夜撹拌する。揮発性成分を真空で蒸発させ、残部をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を使用して精製する。
収量：２３ｍｇ（理論値の８３％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (s, 3H), 3.7 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.6-7.9 (m, 14H) ppm.
実施例８８
４−｛５−（４−ニトロベンゾイル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素９.８５ｇ（４８.２７ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド６.３３ｇ（４８.２７ｍｍｏｌ）、１−（４−ニトロフェニル）ブタン−１,３−ジオン１０.００ｇ（４８.２７ｍｍｏｌ）およびポリリン酸エチルエステル１５ｇを、テトラヒドロフラン１００ｍｌに懸濁する。混合物を還流で２０時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて精製する。
収量：７.８４ｇ（理論値の３２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 3H), 8.3 (m, 2H), 8.5 (d, 1H) ppm.
実施例８９
ｔｅｒｔ.−ブチル［５−（４−ニトロベンゾイル）−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 ５.２７ｇ（１０.４１ｍｍｏｌ）の実施例８８を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）１.０４ｇ（２６.０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。１時間室温で撹拌した後、ｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート３.０４ｇ（１５.６１ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌した後、混合物を水でクエンチし、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１、５：１）により精製する。
収量：０.１６ｇ（理論値の３％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 5.6 (s, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.8-7.9 (m, 6H), 8.3 (m, 2H) ppm.
実施例９０
ｔｅｒｔ.−ブチル［５−（４−アミノベンゾイル）−６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 １６０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の実施例８９およびパラジウム／炭（１０％）５ｍｇを、テトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、１ａｔｍ水素下、室温で、１８時間水素化する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空で蒸発乾固し、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル勾配を用いて精製する。
収量：６９ｍｇ（理論値の４５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 9H), 1.4 (s, 3H), 3.7 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 5.6 (s, 1H), 6.2 (m, 2H), 6.5 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 4H) ppm.
実施例９１
ｔｅｒｔ.−ブチル［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 実施例２３から、実施例２６に記載の操作に従い、表題化合物を製造する。
収量：１０８ｍｇ（理論値の８５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90-7.58 (m, 8H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.15-3.85 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.90-0.73 (m, 4H) ppm.
実施例９２
［（６Ｒ）−６−（４−シアノフェニル）−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
Figure 0004825194
 実施例９１から、実施例３０に記載の操作に従い、表題化合物を製造する。
収量：８０ｍｇ（理論値の８９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.62 (br s, 1H), 7.91-7.55 (m, 8H), 5.77 (s, 1H), 4.23-3.70 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 0.94-0.72 (m, 4H) ppm.
実施例９３
４−｛５−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）カルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 メチルｔｅｒｔ.−ブチルエーテル（５ｍｌ）中の実施例２０Ａ（１２０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（１０９ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）および４−シアノベンズアルデヒド（８４.５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスフィナン２,４,６−トリオキシド（６８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を終夜アルゴン下で還流し、次いで室温に冷却し、水（２００ｍｌ）でクエンチし、メチルｔｅｒｔ.−ブチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１５ｍｇ（理論値の５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (m, 1H), 8.00-7.38 (m, 8H), 5.66-5.40 (m, 1H), 4.99-4.74 (m, 1H), 4.16-3.85 (m, 2H), 1.94 (d, 3H), 1.35-1.11 (m, 6H) ppm.
実施例９４
４−｛５−（シクロヘキシルカルボニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の実施例２１（７８０ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；６５３ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで２−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジエチルエタンアミン（６５３ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を終夜（１６時間）室温で撹拌する。反応混合物をメタノール（１０ｍｌ）でクエンチし、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１７５ｍｇ（理論値の１８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98-7.50 (m, 8H), 5.71 (s, 1H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.69-2.30 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.73-1.00 (m, 10H), 0.93 (t, 6H) ppm.
実施例９５
４−｛５−（シクロプロピルカルボニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例２２から、実施例９４に記載の操作に従い、表題化合物を製造する。
収量：２３５ｍｇ（理論値の５９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93-7.54 (m, 8H), 5.81 (s, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 0.97-0.78 (m, 10H) ppm.
実施例９６
ｔｅｒｔ.−ブチル［６−（４−シアノフェニル）−５−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）カルボニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 実施例９３から、実施例２６に記載の操作に従い、表題化合物を製造する。
収量：１４５ｍｇ（理論値の６２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92-7.56 (m, 8H), 5.77 および 5.62 (s, 1H; ジアステレオマー A および B), 4.97 および 4.82 (t, 1H; ジアステレオマー A および B), 4.19-3.83 (m, 4H), 1.96 および 1.93 (s, 3H; ジアステレオマー A および B), 1.34-1.20 (m, 15H) ppm.
実施例９７
メチル［６−（４−シアノフェニル）−５−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）カルボニル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
Figure 0004825194
 実施例９３から、実施例２６に記載の操作に従い、表題化合物を製造する。
収量：７７ｍｇ（理論値の６５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94-7.55 (m, 8H), 5.81 および 5.66 (s, 1H; 2 ジアステレオマー), 4.99 および 4.87 (t, 1H; 2 ジアステレオマー), 4.35-3.85 (m, 4H), 3.57 および 3.55 (s, 3H; 2 ジアステレオマー), 1.95 および 1.92 (s, 3H; 2 ジアステレオマー), 1.25 (dd, 6H) ppm.
実施例９８
４−｛（４Ｒ）−５−（シクロプロピルカルボニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例９５のエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm; 250 mm x 20 mm；溶離剤：８０：２０イソヘキサン／イソプロパノール、０.２％ジエチルアミンを含む；流速１５ｍｌ／分；温度２５℃；検出２２０ｎｍ］により分離する。
Ｒｔ＝４.５８分［Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm; 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：８０：２０イソヘキサン／イソプロパノール、０.２％ジエチルアミンを含む；流速１.０ｍｌ／分；温度３５℃；検出２２０ｎｍ］
実施例９９
４−｛（４Ｒ）−５−（シクロヘキシルカルボニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル
Figure 0004825194
 実施例９４のエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣ［Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm; 250 mm x 20 mm；溶離剤：８０：２０イソヘキサン／イソプロパノール、０.２％ジエチルアミンを含む；流速１５ｍｌ／分；温度２５℃；検出２２０ｎｍ］により分離する。
Ｒｔ＝４.２４分.［Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm; 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：８０：２０イソヘキサン／イソプロパノール、０.２％ジエチルアミンを含む；流速１.０ｍｌ／分；温度３５℃；検出２２０ｎｍ］
Ｃ. 医薬組成物に関する操作実施例
本発明による化合物を、以下のように医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、メイズスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して成形する（錠剤の形状は上記参照）。適用する成形力は、典型的に１５ｋＮである。
経口投与可能な懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（FMC, Pennsylvania, USA からのキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物の単回用量１００ｍｇが、１０ｍｌの経口懸濁液によりもたらされる。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。撹拌を、約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで継続する。

Claims (10)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0004825194
    式中、
    Ａは、フェニルまたはピリジル環を表し、
    Ｒ１およびＲ３ は、各々水素を表し、
    Ｒ２ は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
    Ｒ４ は、
    −Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
    −Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される２個までの基により置換されていてもよい）、
    −ベンゾイル（これは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されており）、
    −Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（これは、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されている）、
    −フリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニルまたはピリジルカルボニル（これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、これらの各々は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによりさらに置換されていてもよい）、
    −モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル（ここで、アルキル部分または少なくとも１個のアルキル部分は、各々、フェニルにより置換されており、フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
    −ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニル（これらの各々は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されており、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルによりさらに置換されており、フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から独立して選択される３個までの基によりさらに置換されていてもよい）、
    または、
    −式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂの基｛ここで、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは、トリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｂは、フェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
    を表し、
    Ｒ５ は、メチルを表し、
    Ｒ６ は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される基で置換されていてもよいか、
    または、
    Ｒ６ は、式
    Figure 0004825194
    （式中、Ｒｄは、水素およびメチルからなる群から選択される）
    の部分を表すか、
    または、
    Ｒ６ は、式−Ｔ−Ｕの基
    ［式中、Ｔは−ＣＨ２−基を表し、
    そして、Ｕは、
    ・フェニル、フリルまたはオキサゾリル｛これらの各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび式−Ｖ−Ｗの基（ここで、Ｖは、結合、−ＣＨ２−基または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、ＷはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルを表す）からなる群から独立して選択される１個または２個の基により置換されている｝、
    ・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆの基｛ここで、Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表すか、または、Ｒｆはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）を表す｝、
    または、
    ・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｈの基｛ここで、Ｒｈはフェニル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）を表す｝、
    を表す］
    を表すか、
    または、
    Ｒ６ は、
    −Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されていてもよい）、
    または、
    −−ＣＨ＝ＣＨ−基（これは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルにより置換されている）
    を表し、
    Ｒ７ は、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
    そして、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々ＣＨを表す、
    の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはその互変異性体。
  2. Ｒ２がシアノである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 一般式（ＩＡ）
    Figure 0004825194
    式中、ＺはＣＨまたはＮを表し、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１または請求項２に記載の意味を有する、
    の化合物。
  4. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
    一般式（ＩＩ）
    Figure 0004825194
    （式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
    Figure 0004825194
    （式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物および一般式（ＩＶ）
    Figure 0004825194
    （式中、Ｒ３、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物と、酸または酸無水物の存在下で縮合し、一般式（ＩＢ）
    Figure 0004825194
    （式中、Ａ、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ７およびＹ１ないしＹ５は、請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を得、
    Ｒ６が水素を表さない場合、続いて、一般式（ＩＢ）の化合物を、一般式（Ｖ）
    Ｒ６＊−Ｘ （Ｖ）
    （式中、Ｒ６＊は、請求項１に記載のＲ６の意味を有するが、水素を表さず、そして、
    Ｘは脱離基を表す）
    の化合物と、塩基の存在下で反応させることによる、方法。
  5. 少なくとも１種の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物と、薬理的に許容し得る希釈剤を含有する、医薬組成物。
  6. 急性または慢性炎症および／または虚血の処置のための、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を、慣用の助剤と一緒に適する投与形にすることを特徴とする、請求項５または請求項６に記載の医薬組成物の製造方法。
  8. 医薬を製造するための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. 急性または慢性炎症および／または虚血の処置用の医薬を製造するための、請求項８に記載の使用。
  10. 慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全の処置用の医薬を製造するための、請求項８に記載の使用。
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