TW202346257A - 全身性硬化症及特發性肺纖維化之治療方法 - Google Patents

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Abstract

本文闡述2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸之結晶形式之用途，其用於治療將受益於投與EDG-2受體拮抗劑化合物之疾病或病狀。

Description

全身性硬化症及特發性肺纖維化之治療方法
本文闡述使用溶血磷脂酸受體1 (LPA 1受體、LPAR1，亦稱為內皮分化基因2或EDG-2)拮抗劑化合物及其結晶形式以及其醫藥組合物來治療將受益於使用LPA 1受體拮抗劑化合物之治療之疾病或病狀(例如纖維化疾病或病狀)之方法。
LPA 1受體(LPAR1)係對於脂質信號傳導較為重要之整合膜蛋白之G蛋白質偶合受體家族之成員。正研究LPA 1受體拮抗劑作為異常LPA信號傳導發揮作用之疾病或病狀(例如全身性硬化症、肺纖維化、動脈粥樣硬化症、心肌梗塞及心臟衰竭)之新穎治療劑之潛力。
本發明係關於使用LPA 1受體拮抗劑2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸(化合物I)治療全身性硬化症及肺病(例如肺纖維化)之各種方法。
在一態樣中，本文闡述治療有需要之受試者之全身性硬化症或肺病之方法，其包括向受試者投與治療有效量之2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸(化合物I)或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係以等效於至少約300 mg/天之化合物I之日劑量來投與。在一些實施例中，化合物I係化合物I之結晶形式1，其特徵在於具有含有5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1實質上不含化合物I之結晶形式2。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1包括小於1% w/w之化合物I之結晶形式2。在一些實施例中，化合物I係化合物I之非晶形相，其特徵在於具有：展示無結晶度之X射線粉末繞射(XRPD)圖案及與 圖 16中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
在一些實施例中，全身性硬化症係選自侷限性皮膚全身性硬化症、瀰漫性皮膚全身性硬化症及無硬皮症之全身性硬化症。在一些實施例中，全身性硬化症係瀰漫性皮膚全身性硬化症。在一些實施例中，全身性硬化症係早期瀰漫性皮膚全身性硬化症。在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可獲得大於或等於0.60之CRISS評分。在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可減少皮膚纖維化，如藉由mRSS變化≥5所量測。在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可將HAQ-DI改良≥ 0.14。
在一些實施例中，肺病係肺纖維化。在一些實施例中，肺病係間質性肺病(ILD)。在一些實施例中，肺病係特發性間質性肺炎、結締組織疾病相關性間質性肺病(CTD-ILD)、類肉瘤病、過敏性肺炎、嗜酸性球性ILD或家族性肺纖維化。在一些實施例中，肺病係特發性肺纖維化(IPF)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、隱源性器質化肺炎(COP)、呼吸性細支氣管炎間質性肺病(RBILD)、落屑性間質性肺炎(DIP)、急性間質性肺炎(AIP)或淋巴樣間質性肺炎(LIP)。在一些實施例中，肺病係自體免疫性ILD (例如類風濕性關節炎-ILD、全身性硬化症-ILD、薛格連氏症候群(Sjögren syndrome)-ILD、皮肌炎-ILD、狼瘡-ILD、多肌炎-ILD、類肉瘤病-ILD)。在一些實施例中，肺病係未分類性ILD、過敏性肺炎-ILD或藥物誘導性ILD。在一些實施例中，肺病係輻射誘導性肺損傷(RILI)。在一些實施例中，肺病係特發性肺纖維化(IPF)。在一些實施例中，肺病係慢性纖維化間質性肺病(ILD)。在一些實施例中，肺病係具有進行性表型之慢性纖維化間質性肺病(ILD)。在一些實施例中，肺病係進行性表型，且具有普通型間質性肺炎(UIP)或UIP樣高解析度電腦斷層攝影術(HRCT)纖維化模式。在一些實施例中，肺病係全身性硬化症相關性間質性肺病(SSc-ILD)。在一些實施例中，肺病係全身性硬化症相關性間質性肺病(SSc-ILD)，且其中治療肺病包括減緩患有SSc-ILD之受試者中之肺功能下降速率。
在一些實施例中，治療肺病包括減緩肺功能下降、減小肺病加重之頻率、減小肺病患者之住院率、改良肺病患者之存活或其組合。
在一些實施例中，投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽至少約連續24週之時段。在一些實施例中，投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽至少約36週之時段。在一些實施例中，投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽至少約52週之時段。
在一些實施例中，經口投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，以等效於約300 mg化合物I之劑量每天投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽一次。在一些實施例中，以等效於約300 mg化合物I之劑量每天投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽兩次，且總日劑量等效於約600 mg/天之化合物I。
在一些實施例中，組合投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與止咳藥、皮質類固醇、免疫抑制劑、N-乙醯基半胱胺酸(NAC)、抗纖維化治療劑或其組合。在一些實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽係與以下各項組合投與：N-乙醯基半胱胺酸、皮質類固醇、免疫抑制劑、吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib)、伊馬替尼、酪胺酸激酶抑制劑、PBI-4050、重組五聚環蛋白-2/SAP (PRM-151)、氣溶膠IFN-γ、CTGF活性抑制劑、LPA受體拮抗劑、自毒素抑制劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、LOXL2抑制劑、替布卡特(tipelukast)、整聯蛋白拮抗劑、PI3K抑制劑、JNK抑制劑、ROCK抑制劑、抗IL-13化合物、CCL2拮抗劑、CCR2拮抗劑、抗CD20化合物、抗凝血劑、膠原V治療劑、ASK1抑制劑、貝利尤單抗(belimumamb)、B細胞活化因子抑制劑、貝舒地爾(belumosudil)、Rho相關性捲曲螺旋激酶2 (Rock2)抑制劑、NO獨立性可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑、轉變生長因子β 1拮抗劑、PDE-4b抑制劑或其組合。
在一些實施例中，組合投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與尼達尼布或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，以等效於約200 mg/天或約300 mg/天之尼達尼布之日劑量來投與尼達尼布或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，以等效於約150 mg之劑量每天經口投與尼達尼布或其醫藥上可接受之鹽兩次，其中間隔大約12小時來投與每一劑量。在一些實施例中，以等效於約100 mg之劑量每天經口投與尼達尼布或其醫藥上可接受之鹽兩次，其中間隔大約12小時來投與每一日劑量。
在一些實施例中，組合投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與吡非尼酮。在一些實施例中，以約801 mg/天至約2403 mg/天之劑量來投與吡非尼酮。在一些實施例中，以約267 mg之劑量每天投與吡非尼酮三次。在一些實施例中，以約534 mg之劑量每天投與吡非尼酮三次。
在一些實施例中，以約801 mg之劑量每天投與吡非尼酮三次。
在一些實施例中，以固體形式醫藥組合物之形式來投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，固體形式醫藥組合物係錠劑、丸劑或膠囊。在一些實施例中，固體形式醫藥組合物係錠劑。
在一些實施例中，以一或多片錠劑之形式來投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每一錠劑包括約50 mg至約300 mg化合物I。在一些實施例中，每一錠劑包括約50 mg至約150 mg化合物I。
在一些實施例中，受試者係成人。在一些實施例中，受試者係成年男性。
在一些實施例中，本文亦闡述包括結晶形式化合物I及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。舉例而言，在一些實施例中，本文闡述包括結晶形式1及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以藉由經口投與來投與哺乳動物。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以藉由經口投與以錠劑、丸劑、膠囊、懸浮液或溶液之形式來投與哺乳動物。在一些實施例中，醫藥組合物係呈固體形式醫藥組合物之形式。在一些實施例中，醫藥組合物係呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。在一些實施例中，醫藥組合物實質上不含化合物I雜質。在一些實施例中，醫藥組合物包括小於約1% w/w之化合物I雜質。在一些實施例中，化合物I雜質包括一或多種化合物I降解物、一或多種用於合成化合物I之中間體或其組合。在一些實施例中，化合物I雜質包括一或多種用於合成化合物I之中間體。
自下列詳細說明可明瞭本文所闡述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點。然而，應理解，儘管詳細說明及具體實例指示具體實施例，但僅以闡釋方式給出，此乃因熟習此項技術者自此詳細說明將明瞭在本發明之精神及範圍內之各種變化及修改。
交叉參考
本申請案主張2022年3月2日提出申請之美國臨時申請案第63/315,793號之權益，該申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
化合物I係指「2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸」或「2-[4-甲氧基-3-(2-間-甲苯基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-茚烷-2-甲酸」，其具有下文所展示之化學結構： 化合物 I
參見美國專利第9,328,071號及第8,362,073號；其中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。化合物1亦可稱為CZN001、SAR100842或HZN-825。
化合物I係溶血磷脂酸受體1 (LPAR1)之強效及選擇性之拮抗劑。LPAR1信號傳導與纖維化及發炎有關。具體而言，纖維化之動物模型顯示，LPAR1參與皮膚、肺、腎及心臟之纖維化。發現小鼠中之LPAR1缺失會抵抗真皮及肺纖維化。在肺刺激之實驗模型中，LPAR1拮抗作用減小了肺中之免疫細胞浸潤。全身性硬化症患者中之血清溶血磷脂酸(LPA)含量有所升高。與正常纖維母細胞相比，來自患者之纖維母細胞展示升高之LPAR1含量及增加之LPAR1拮抗作用敏感性。
在皮膚纖維化之小鼠模型中，化合物I在活體內逆轉真皮增厚，且顯著抑制肌纖維母細胞分化並減小膠原含量。機制研究展示，可經由抑制Wnt信號傳導路徑來部分地介導LPA 1阻斷之抗纖維化效應。在臨床環境中，化合物I在瀰漫性皮膚全身性硬化症SSc (dcSSc)患者中充分耐受，顯示靶銜接，並改良結果指標(Y. Allanore等人， Arthritis & Rheumatology ，第70卷，第10期，2018年10月，pp 1634-1643)。 硬皮症
硬皮症或全身性硬化症係病因未知之潛在致命性自體免疫疾病，其特徵在於使用當前可用之藥理學療法極難治療之進行性多器官纖維化。全身性硬化症可視為由組織損傷引發，因此認為傷口癒合過程失調會導致發生纖維化。
在一些實施例中，本文揭示化合物I或其醫藥上可接受之鹽用於治療硬皮症之用途。硬皮症存在以下兩種主要形式：侷限性全身性硬化症(亦稱為 硬斑病或 皮膚硬皮症)及瀰漫性全身性硬化症。在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽來治療侷限性全身性硬化症。在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽來治療瀰漫性全身性硬化症。
如本文中所使用，「侷限性全身性硬皮症」意指特徵在於皮膚及皮下組織因過度膠原沈積而增厚及硬化之病症。其通常伴有下列症狀：鈣質沉著、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、食道功能障礙、指端硬化及毛細管擴張。另外，患有侷限性全身性硬化症之個體可呈現肺動脈高血壓。
如本文中所使用，「瀰漫性全身性硬皮症」意指特徵在於皮膚及皮下組織因過度膠原沈積而增厚及硬化之皮膚及內部器官病症。在某些情況下，瀰漫性全身性硬皮症伴有雷諾氏現象及鈣質沉著。
在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽來治療或預防哺乳動物之下列疾病中之任一者：局部化皮膚硬皮症、局部化硬斑病、硬斑病伴萎縮硬化性苔蘚、全身性硬斑病、帕西尼及皮耶裡尼皮膚萎縮(atrophoderma of Pasini and Pierini)、全硬化性硬斑病、深部硬斑病、線狀硬皮症、全身性硬皮症、CREST症候群、指端硬化、全身性硬化症、進行性全身性硬化症。
無硬皮症之全身性硬化症係一種罕見病症，其中患者在不存在皮膚硬化症下發生內部器官之血管及纖維化損害。
在評估32名患有瀰漫性皮膚SSc之受試者之2a期試驗中，以約300 mg BID之劑量投與化合物I可在數值上改良臨床結果，包含改良羅德南皮膚評分(modified Rodnan skin score, mRSS)、健康評價問卷-失能指數(HAQ-DI)及硬皮症健康評價問卷(SHAQ)之其他組成部分、整體疾病嚴重程度(視覺模擬量表[VAS])及搔癢症(VAS) (Y. Allanore等人， Arthritis & Rheumatology ，第70卷，第10期，2018年10月，pp 1634-1643)。在此試驗中，以約300 mg BID之劑量投與化合物I最長24週且充分耐受。在8週雙盲期期間，化合物I組中之最頻繁治療突發性不良事件(TEAE)係頭痛、腹瀉、噁心及跌倒。 肺纖維化
在IPF之2期臨床試驗中，與安慰劑相比，LPAR1拮抗作用顯著減緩了用力肺活量(FVC)之下降速率[Palmer等人，Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial of BMS-986020, a lysophosphatidic acid receptor antagonist for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2018;154:1061-9]。該等發現表明，LPAR1拮抗劑作為治療性治療劑可用於各種纖維化病狀。
特發性肺纖維化(IPF)係特定形式之病因未知且限於肺中之慢性、進行性、纖維化間質性肺炎。已闡述一百多種不同形式之間質性肺病(ILD)。該等瀰漫性浸潤性肺病症之特徵通常在於存在發炎及肺間質改變。ILD患者之肺中之組織病理學變化可涵蓋類肉瘤病患者中無實質性纖維化之肉芽腫發炎至特發性肺纖維化(IPF)患者中肺結構畸變之廣泛性肺纖維化。一些形式之ILD與特定基因異常(例如赫門斯基-布德拉克症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、家族性肺纖維化)有關，且諸多基因變體與發生ILD病症(例如IPF、類肉瘤病或慢性鈹病(CBD))之風險增加有關。
間質性肺病亦可併發有結締組織病症(CTD)，且肺組織病理學變化可具有CTD相關性ILD中之普通型間質性肺炎(UIP)或非特異性間質性肺炎(NSIP)模式之特徵。
在一些實施例中，間質性肺病(ILD)包含(但不限於)特發性間質性肺炎、硬皮症相關性ILD、結締組織疾病相關性間質性肺病(CTD-ILD)、類肉瘤病、過敏性肺炎、醫源性肺炎/纖維化(藥物誘導性ILD、輻射損傷)、嗜酸性球性ILD (例如嗜酸性球性肺炎)、職業性肺病、遺傳病症(例如家族性肺纖維化、赫門斯基-布德拉克症候群)及原發性病症(例如肺朗格漢斯細胞(Langerhans cell)組織細胞增生症)。在一些實施例中，特發性間質性肺炎包含(但不限於)特發性肺纖維化(IPF)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、隱源性器質化肺炎(COP)、呼吸性細支氣管炎間質性肺病(RBILD)、落屑性間質性肺炎(DIP)、急性間質性肺炎(AIP)、淋巴樣間質性肺炎(LIP)。
在一些實施例中，肺纖維化係特發性間質性肺炎、CTD-ILD、類肉瘤病、過敏性肺炎、嗜酸性球性ILD或家族性肺纖維化。在一些實施例中，肺纖維化係IPF、NSIP、COP、RBILD、DIP、AIP或LIP。在一些實施例中，肺纖維化係自體免疫性ILD (例如類風濕性關節炎-ILD、全身性硬化症-ILD、薛格連氏症候群-ILD、皮肌炎-ILD、狼瘡-ILD、多肌炎-ILD、類肉瘤病-ILD)。在一些實施例中，肺纖維化係未分類性ILD、過敏性肺炎-ILD或藥物誘導性ILD。在一些實施例中，肺纖維化係輻射誘導性肺損傷(RILI)。在一些實施例中，肺纖維化係特發性肺纖維化(IPF)。在一些實施例中，肺纖維化係慢性纖維化間質性肺病(ILD)。在一些實施例中，肺纖維化係具有進行性表型之慢性纖維化間質性肺病(ILD)。在一些實施例中，肺纖維化係進行性表型，且具有普通型間質性肺炎(UIP)或UIP樣高解析度電腦斷層攝影術(HRCT)纖維化模式。在一些實施例中，肺纖維化係全身性硬化症相關性間質性肺病(SSc-ILD)。在一些實施例中，肺纖維化係SSc-ILD，且其中治療肺纖維化包括減緩患有SSc-ILD之受試者中肺功能之下降速率。
IPF係一種進行性及最終致命性肺病，其涉及氣道上皮細胞損害、纖維母細胞活化及增殖以及膠原及其他細胞外基質(ECM)組分之過度沈積。ECM組成及組織之該等變動改變了肺實質之生物力學性質並增加了局部張力，此對於IPF疾病發病機制至關重要。
IPF係特定形式之病因未知之慢性、進行性、纖維化間質性肺炎，其限於肺中，且與UIP或類UIP之組織病理學及/或放射學模式有關。其係臨床特徵在於呼吸困難及肺功能逐漸惡化且病理學特徵在於在不存在任何已知刺激下於肺內形成疤痕組織之疾病。
在2018年，美國胸腔學會(American Thoracic Society, ATS)、歐洲呼吸學會(European Respiratory Society, ERS)、日本呼吸學會(JRS)及拉丁美洲胸腔學會(Latin American Thoracic Society, ALAT)聯合更新了建議以就IPF診斷達成共識[Raghu等人， Am J Respir Crit Car Med. 2018;198:e44-68]。IPF係最常見類型之ILD，其在美國估計會影響132,000至200,000人。在美國，每年診斷大約50,000個新病例，且根據肺纖維化基金會(Pulmonary Fibrosis Foundation)每年多達40,000名患者死於IPF。IPF在男性中之診斷頻率大於女性中，患者通常在40至70歲年齡之間呈現IPF症狀且中值呈現年齡為66歲。IPF之特徵在於進行性呼吸困難、乾咳及進行性肺機能不全並伴有纖維化加重。
有證據表明，IPF發生率逐漸上升[Hutchinson等人， Eur Respir J.2015;46:795-806]。IPF診斷後之死亡率較高，其中自診斷時起之中值存活期為2至3年[Raghu等人， Am J Respir Crit Care Med. 2011 ;1 83:788-824]。
IPF之特徵在於肺功能隨時間而下降。IPF之最突出症狀係運動誘導性呼吸困難及慢性乾咳，其會干擾患者之日常活動。除肺功能之限制性缺陷外，IPF之其他常見臨床特徵包含雙基底吸氣劈啪聲及低血氧症誘導性杵狀膨大。回溯性研究表明，症狀先於IPF診斷持續6個月至2年。症狀之發作較為緩慢，但在數月至數年之時間內，症狀會惡化且肺功能緩慢下降，從而引起缺氧且最終死於呼吸衰竭。IPF具有3個潛在臨床過程：a)呼吸困難嚴重程度惡化之緩慢生理惡化，此過程最為常見；b)快速惡化並進展至死亡；或c)伴有急性呼吸下降期(有時表現為呼吸衰竭住院)之相對穩定期。
儘管根據定義將IPF視為病因未知之病症，但已鑑別出許多潛在風險因素。吸煙與IPF密切相關。另外，對金屬粉塵、木材粉塵、耕作、美髮、石頭切割/拋光、家畜及植物粉塵/動物粉塵之各種其他環境及職業性暴露亦與發生IPF之風險增加相關。
大部分肺纖維化(包含上文所提及疾病)之發病機制尚未充分理解，然而，其特徵皆在於出現發炎性細胞且隨後富膠原細胞外基質之合成及沈積增加。
IPF之特徵在於肺組織之發炎及最終纖維化；但該兩種症狀亦可分開。IPF之病因未知；其可源自自體免疫病症或由感染所致。IPF症狀包含呼吸困難(亦即呼吸短促，其成為疾病進展時之主要症狀)及乾咳。低血氧症、右心衰竭、心臟病發作、肺栓塞、中風或肺感染(皆可由該疾病產生)可引起死亡。
在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽來治療肺之纖維化病狀。在一些實施例中，肺之纖維化病狀選自以下各項中之一或多者：肺纖維化、特發性肺纖維化(IPF)、普通型間質性肺炎(UIP)、間質性肺病、隱原性纖維化肺泡炎(CFA)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、彌漫性實質性肺病(DPLD)、閉塞性細支氣管炎或支氣管擴張。在一些實施例中，肺之纖維化係繼發於疾病、毒素、傷害、醫學治療或其組合。在一些實施例中，肺之纖維化係與以下各項中之一或多者相關：疾病過程，例如石棉及矽肺；職業危害；環境污染物；吸煙；自身免疫性結締組織病症(例如，類風濕性關節炎、硬皮症及全身性紅斑狼瘡(SLE))；結締組織病症，例如類肉瘤病；傳染性疾病，例如感染、具體地慢性感染；醫學治療，包含(但不限於)輻射療法及藥物療法，例如化學療法(例如，利用博來黴素(bleomycin)、胺甲喋呤(methotrexate)、胺碘酮(amiodarone)、硫酸布他卡因(busulfan)及/或呋喃妥因(nitrofurantoin)之治療)。在一些實施例中，利用本發明方法治療之肺之纖維化病況係與癌症治療、例如癌症(例如，利用博來黴素治療之鱗狀細胞癌、睪丸癌、何傑金氏(Hodgkin's)疾病)之治療相關(例如，繼發於其)。
在一些實施例中，將化合物I或其醫藥上可接受之鹽投與患有肺纖維化之成人。在一些實施例中，肺纖維化係IPF。在一些實施例中，成人係＞18歲年齡、＞20歲年齡、＞25歲年齡、＞30歲年齡、＞35歲年齡、＞40歲年齡、＞45歲年齡、＞50歲年齡、＞55歲年齡、＞60歲年齡、＞65歲年齡、＞70歲年齡、＞75歲年齡、＞80歲年齡或＞85歲年齡。在一些實施例中，成人係30至85歲年齡、35至85歲年齡、40至85歲年齡、45至85歲年齡或40至80歲年齡。
特發性肺纖維化對成人男性之影響大於女性。在一些實施例中，將化合物I或其醫藥上可接受之鹽投與患有肺纖維化之成年男性。 化合物 I
先前已闡述化合物I之製備及應用(參見WO 2009/135590、US 8,362,073、US 8,445,530、US 8,802,720、US 9,328,071，其中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中)。
在本文所提供之一些實施例中，化合物I係結晶的。
在本文所提供之一些實施例中，化合物I係單一結晶形式。在本文所提供之一些實施例中，化合物I係實質上不含任何其他結晶形式之單一結晶形式。在一些實施例中，結晶固體形式係單一固態形式，例如結晶形式1。在一些實施例中，「實質上不含」意指在結晶形式1之試樣中具有小於約10% w/w、小於約9% w/w、小於約8% w/w、小於約7% w/w、小於約6% w/w、小於約5% w/w、小於約4% w/w、小於約3% w/w、小於約2.5% w/w、小於約2% w/w、小於約1.5% w/w、小於約1% w/w、小於約0.75% w/w、小於約0.50% w/w、小於約0.25% w/w、小於約0.10% w/w或小於約0.05% w/w之任何其他結晶形式(例如形式2)。在一些實施例中，「實質上不含」意指不可檢測之量(例如藉由XRPD分析)。
在一些實施例中，藉由X射線粉末繞射(XRPD)測定固體形式之結晶度。在一些實施例中，藉由固態NMR測定固體形式之結晶度。在一些實施例中，藉由傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)測定固體形式之結晶度。 化合物 I 之結晶形式 1
在一態樣中，本文提供化合物I之結晶形式1。一些實施例提供包括化合物I之結晶形式1之組合物。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有： •       與 圖 1中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測； •       具有5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ處之峰X射線粉末繞射(XRPD)圖案(使用Cu (Kα)輻射獲得)，如使用Cu (Kα)輻射所量測； •       具有約1739.6 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案； •       在293 K下實質上等於下列各項之晶胞參數：
晶系 三斜
空間群 P-1；Z=2
a (Å) 6.521(6)
b (Å) 10.548(9)
c (Å) 17.453(15)
α (°) 104.080(16)
β (°) 92.430(16)
γ (°) 101.081(17)
V (Å 3) 1137.6(17)
計算密度(Mg / m 3) 1.301
獨特反射數 4753
•       與 圖 4中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜； •       特徵在於23.35、124.43、126.78、127.42及136.47 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；或 •       其組合。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有在5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有在5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有約1739.6 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有在5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有以下三個吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖：約198.5℃處之開始點及約200.4℃處之峰；約204.8℃處之開始點及約205.8℃處之峰；及約213.9℃處之開始點及約216.3℃處之峰。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有在5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及特徵在於約23.35 ppm、約124.43 ppm、約126.78 ppm、約127.42 ppm及約136.47 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有在5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及特徵在於約23.35 ppm、約124.43 ppm、約126.78 ppm、約127.42 ppm及約136.47 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；及具有以下三個吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖：約198.5℃處之開始點及約200.4℃處之峰；約204.8℃處之開始點及約205.8℃處之峰；及約213.9℃處之開始點及約216.3℃處之峰。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有與 圖 1中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有與 圖 1中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及與 圖 2中所展示實質上相同之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有與 圖 1中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有約1739.6 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有與 圖 1中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有約1739.6 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案；及與 圖 2中所展示實質上相同之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有與 圖 1中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及與 圖 4中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有與 圖 1中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及與 圖 4中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；及與 圖 2中所展示實質上相同之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有與 圖 4中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有與 圖 4中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；及具有約1739.6 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有與 圖 4中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；及與 圖 2中所展示實質上相同之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有特徵在於約23.35 ppm、約124.43 ppm、約126.78 ppm、約127.42 ppm及約136.47 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有特徵在於約23.35 ppm、約124.43 ppm、約126.78 ppm、約127.42 ppm及約136.47 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；及與 圖 2中所展示實質上相同之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有特徵在於約23.35 ppm、約124.43 ppm、約126.78 ppm、約127.42 ppm及約136.47 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；及具有約1739.6 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有在約1739.6 cm -1處具有峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有在約1739.6 cm -1處具有峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案；及與 圖 2中所展示實質上相同之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1之特徵在於具有在約1739.6 cm -1處具有峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案；及具有以下三個吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖：約198.5℃處之開始點及約200.4℃處之峰；約204.8℃處之開始點及約205.8℃處之峰；及約213.9℃處之開始點及約216.3℃處之峰。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有與 圖 2中所展示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶形式1具有具有以下一或多個吸熱事件之DSC溫度記錄圖：約198.5℃處之開始點及約200.4℃處之峰；約204.8℃處之開始點及約205.8℃處之峰；及/或約213.9℃處之開始點及約216.3℃處之峰。在一些實施例中，結晶形式1具有具有以下三個吸熱事件之DSC溫度記錄圖：約198.5℃處之開始點及約200.4℃處之峰；約204.8℃處之開始點及約205.8℃處之峰；及約213.9℃處之開始點及約216.3℃處之峰。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有與 圖 3中所展示實質上相同之TGA圖案。在一些實施例中，結晶形式1具有自約287.9℃至約298.9℃具有15.4% w/w損失之TGA圖案。在一些實施例中，結晶形式1具有在高達200℃時重量損失小於1%之TGA圖案。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1在0與95%相對濕度(RH)之間並無可逆吸水率(約-0.1% w/w)。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1在0與95%相對濕度(RH)之間並無可逆吸水率。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1在0與95%相對濕度(RH)之間具有＜ 1% w/w之可逆吸水率。在一些實施例中，化合物I之結晶形式1在0與95%相對濕度(RH)之間具有約-0.1% w/w之可逆吸水率。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有在約1739.6 cm -1處具有峰之FTIR光譜。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1在儲存於75% RH及80℃下7天之後具有不變之FTIR。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有特徵在於實質上如 表 2中所示之原子坐標之晶體結構；其中在293 K下量測晶體結構。在一些實施例中，結晶形式1之晶體結構之特徵在於實質上等於以下各項之晶胞參數：a = 6.521(6) Å；b = 10.548(9) Å；c = 17.453(15) Å；α = 104.080(16)°；β = 92.430(16)°；γ = 101.081(17)°；且具有三斜空間群= P1 (Z=2)；其中在293 K下量測晶體結構。在一些實施例中，結晶形式1之晶體結構之特徵在於實質上等於以下各項之晶胞參數：a = 6.521(6) Å；b = 10.548(9) Å；c = 17.453(15) Å；α = 104.080(16)°；β = 92.430(16)°；γ = 101.081(17)°；且具有三斜空間群= P1 (Z=2)；其中在293 K下量測晶體結構且其特徵在於實質上如 表 2中所示之原子坐標。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1具有與 圖 4中所展示實質上相同之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式1具有特徵在於23.35、124.43、126.78、127.42及136.47 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式1具有特徵進一步在於54.41、65.40、138.94、142.61、148.68、152.19及174.59 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式1具有特徵在於23.35、36.40、44.12、45.70、54.41、65.40、71.58、110.97、114.45、121.00、124.43、126.78、127.42、131.27、136.47、138.94、142.61、148.68、152.19、172.07及174.59 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。
在一些實施例中，當在60℃或以上之溫度下於溶劑中製成漿液時，化合物I之結晶形式1轉化至結晶形式2。在一些實施例中，當在60℃或70℃之溫度下於MEK或1-戊醇中製成漿液時，結晶形式1轉化至結晶形式2。在一些實施例中，藉由FTIR測定形式轉化。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式1係無水的。 化合物 I 之結晶形式 2
本文亦提供化合物I之結晶形式2。一些實施例提供包括化合物I之結晶形式2之組合物。在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有： •       與 圖 5中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測； •       具有5.6 ±0.2° 2θ、7.6 ±0.2° 2θ、9.4 ±0.2° 2θ、15.5 ±0.2° 2θ及16.3 ±0.2° 2θ處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測； •       具有約1731.7 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案； •       在293 K下實質上等於下列各項之晶胞參數：
晶系 斜方晶
空間群 Pbca；Z=8
a (Å) 6.2823(10)
b (Å) 23.285(4)
c (Å) 31.614(6)
α (°) 90.00°
β (°) 90.00°
γ (°) 90.00°
V (Å 3) 4624.5(14)
計算密度(Mg / m 3) 1.280
獨特反射數 4163
•       與 圖 7中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜； •       特徵在於20.59、126.39、128.34及137.69 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；或 •       其組合。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有與 圖 5中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有與 圖 5中所展示實質上相同之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有約1731.7 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有與 圖 5中所展示實質上相同之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及與 圖 7中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有與 圖 5中所展示實質上相同之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及與 圖 6中所展示實質上相同之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有在5.6 ±0.2° 2θ、7.6 ±0.2° 2θ、9.4 ±0.2° 2θ、15.5 ±0.2° 2θ及16.3 ±0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有在5.6 ±0.2° 2θ、7.6 ±0.2° 2θ、9.4 ±0.2° 2θ、15.5 ±0.2° 2θ及16.3 ±0.2° 2θ處具有峰之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有具有約215.3℃處之開始點及約216.4℃處之峰之吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有在5.6 ±0.2° 2θ、7.6 ±0.2° 2θ、9.4 ±0.2° 2θ、15.5 ±0.2° 2θ及16.3 ±0.2° 2θ處具有峰之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有處約1731.7 cm -1之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有在5.6 ±0.2° 2θ、7.6 ±0.2° 2θ、9.4 ±0.2° 2θ、15.5 ±0.2° 2θ及16.3 ±0.2° 2θ處具有峰之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及特徵在於20.59、126.39、128.34及137.69 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有與 圖 7中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有與 圖 7中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；及具有約1731.7 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有特徵在於20.59、126.39、128.34及137.69 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有特徵在於20.59、126.39、128.34及137.69 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；及具有具有約215.3℃處之開始點及約216.4℃處之峰之吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有特徵在於20.59、126.39、128.34及137.69 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；及具有約1731.7 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2之特徵在於具有在約1731.7 cm -1處具有峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。
在一些實施例中，結晶形式2具有在高達200℃時重量損失小於1%之TGA圖案。在一些實施例中，化合物I之結晶形式2具有與 圖 6中所展示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶形式2具有具有以下吸熱事件之DSC溫度記錄圖：具有約215.3℃處之開始點及約216.4℃處之峰。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2具有在約1731.7 cm -1處具有峰之FTIR光譜。在一些實施例中，化合物I之結晶形式2在儲存於75% RH及80℃下7天之後具有不變之FTIR。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2具有特徵在於實質上如 表 4中所示之原子坐標之晶體結構；其中在293 K下量測晶體結構。在一些實施例中，結晶形式2之晶體結構之特徵在於實質上等於以下各項之晶胞參數：a = 6.2823(10) Å；b = 23.285(4) Å；c = 31.614(6) Å；α = 90.00°；β = 90.00°；γ = 90.00°；且具有斜方晶空間群= Pbca (Z=8)；其中在293 K下量測晶體結構。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式2具有與 圖 7中所展示實質上相同之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式2具有特徵在於20.59、126.39、128.34及137.69 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式2具有特徵進一步在於55.25、66.34、136.78、141.73、149.44、153.68及175.49 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式2具有特徵在於20.59、37.04、44.03、46.84、55.25、66.34、71.74、111.25、116.90、122.48、123.63、126.39、128.34、131.33、136.78、137.69、141.73、149.44、153.68、172.82及175.49 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。
在一些實施例中，當在50℃或以下之溫度下於溶劑中製成漿液時，化合物I之結晶形式2轉化至結晶形式1。在一些實施例中，當在40℃或50℃之溫度下於MEK或甲醇中製成漿液時，結晶形式2轉化至結晶形式1。在一些實施例中，當在室溫(約25℃)下於MEK中製成漿液時，結晶形式2轉化至結晶形式1。在一些實施例中，藉由FTIR測定形式轉化。 化合物 I 之結晶形式 3
本文亦提供化合物I之結晶形式3。一些實施例提供包括化合物I之結晶形式3之組合物。在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有：與 圖 8中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；具有4.2 ±0.2° 2θ、6.8 ±0.2° 2θ、15.1 ±0.2° 2θ、25.0 ±0.2° 2θ、25.5 ±0.2° 2θ及26.4 ±0.2° 2θ處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；具有約1722.0 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案；與 圖 10中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；特徵在於64.56、67.67、122.99及126.71 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜；或其組合。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有與 圖 8中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有與 圖 8中所展示實質上相同之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及與 圖 11中所展示實質上相同之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有與 圖 8中所展示實質上相同之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有約1722.0 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有在4.2 ±0.2° 2θ、6.8 ±0.2° 2θ、15.1 ±0.2° 2θ、25.0 ±0.2° 2θ、25.5 ±0.2° 2θ及26.4 ±0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有在4.2 ±0.2° 2θ、6.8 ±0.2° 2θ、15.1 ±0.2° 2θ、25.0 ±0.2° 2θ、25.5 ±0.2° 2θ及26.4 ±0.2° 2θ處具有峰之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有以下一或多個吸熱事件之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖：約204.2℃處之開始點及約205.3℃處之峰；及/或約213.6℃處之開始點及約215.8℃處之峰。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有在4.2 ±0.2° 2θ、6.8 ±0.2° 2θ、15.1 ±0.2° 2θ、25.0 ±0.2° 2θ、25.5 ±0.2° 2θ及26.4 ±0.2° 2θ處具有峰之XRPD圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測；及具有約1722.0 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有在約1722.0 cm -1處具有峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有與 圖 10中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式3之特徵在於具有特徵在於64.56、67.67、122.99及126.71 ppm處之共振(δc)之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。在一些實施例中，結晶形式3具有在高達200℃時重量損失小於1%之TGA圖案。在一些實施例中，化合物I之結晶形式3具有與 圖 9中所展示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶形式3具有具有以下一或多個吸熱事件之DSC溫度記錄圖：約204.2℃處之開始點及約205.3℃處之峰；及/或約213.6℃處之開始點及約215.8℃處之峰。在一些實施例中，結晶形式3具有具有以下兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖：約204.2℃處之開始點及約205.3℃處之峰；及約213.6℃處之開始點及約215.8℃處之峰。在一些實施例中，結晶形式3具有在約1722.0 cm -1處具有峰之FTIR光譜。在一些實施例中，化合物I之結晶形式3在儲存於75% RH及80℃下7天之後具有不變之FTIR。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式3具有與 圖 10中所展示實質上相同之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式3具有特徵在於64.56、67.67、122.99及126.71 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式3具有特徵進一步在於110.33、146.87、150.90及176.47 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式3具有特徵在於43.81、46.00、54.01、64.56、67.67、109.22、110.33、119.58、122.99、126.71、139.68、140.34、143.63、144.25、146.87、150.90、168.32及176.47 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。在一些實施例中，結晶形式3具有特徵在於21.72、22.23、43.81、46.00、54.01、64.56、67.67、109.22、110.33、119.58、122.99、126.71、130.28、138.46、139.68、140.34、143.63、144.25、146.87、150.90、168.32及176.47 ppm處之共振(δc)之ssNMR光譜。
在一些實施例中，當在室溫(約25℃)下於溶劑中製成漿液時，化合物I之結晶形式3轉化至結晶形式1。在一些實施例中，當在室溫(約25℃)下於甲醇、MEK、甲基-THF或乙酸乙酯中製成漿液時，結晶形式3轉化至結晶形式1。在一些實施例中，藉由FTIR測定形式轉化。 化合物 I 之結晶形式 4
本文亦提供化合物I之結晶形式4。一些實施例提供包括化合物I之結晶形式4之組合物。在一些實施例中，化合物I之結晶形式4之特徵在於具有：與 圖 11中所展示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案；與 圖 13中所展示實質上相同之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖；具有約1743.9 cm -1處之峰之傅立葉轉變IR光譜術(FTIR)圖案；或其組合。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式4具有與 圖 11中所展示實質上相同之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物I之結晶形式4具有與 圖 12中所展示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，結晶形式4具有在約1743.9 cm -1處具有峰之FTIR光譜。在一些實施例中，結晶形式4具有在高達200℃時重量損失小於1%之TGA圖案。 化合物 I 之非晶形相
本文亦提供化合物I之非晶形相。一些實施例提供包括化合物I之非晶形相之組合物。在一些實施例中，化合物I之非晶形相之特徵在於具有展示無結晶度之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物I之非晶形相之特徵在於具有與 圖 14中所展示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
本文闡述實質上不含雜質之化合物I之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物實質上不含化合物I雜質。在一些實施例中，醫藥組合物包括小於約1% w/w之化合物I雜質。在一些實施例中，醫藥組合物包括小於約1% w/w、小於約0.75% w/w、小於約0.50% w/w、小於約0.25% w/w、小於約0.20% w/w、小於約0.15% w/w、小於約0.10% w/w或小於約0.05% w/w之化合物I雜質。在一些實施例中，化合物I雜質之量不可檢測。在一些實施例中，化合物I雜質之量不可藉由NMR、HPLC或諸如此類檢測。
本文所用之「醫藥上可接受」係指材料(例如載劑或稀釋劑)不會消除化合物之生物活性或性質且相對無毒，亦即將材料投與個體而不引起不期望生物效應或以有害方式與組合物中所含之任何組分相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指由以下組成之治療活性劑形式：治療活性劑之陽離子形式與適宜陰離子之組合，或在替代實施例中治療活性劑之陰離子形式與適宜陽離子之組合。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use.國際純化學及應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH 2002。S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯， Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。醫藥鹽通常較非離子物質更加可溶且可更迅速溶於胃及腸液中且由此可用於固體劑型中。另外，因其溶解度通常隨pH而變化，故可選擇性溶於消化道之一部分或另一部分中，且此能力可作為延遲及持續釋放行為之一個態樣來操縱。同樣，因成鹽分子可與中性形式達成平衡，故可調節生物膜中之通過性。
在一些實施例中，藉由使化合物I與鹼進行反應來獲得化合物I之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，鹼係無機鹼。在該等情況下，化合物I之酸性質子由金屬離子(例如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣)代替。用於與化合物I形成鹽之可接受無機鹼包含(但不限於)氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及諸如此類。在一些實施例中，將本文所提供之化合物製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽或鎂鹽。在一些實施例中，本文闡述化合物I之鈉鹽。
應理解，所提及醫藥上可接受之鹽包含溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且係在使用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)進行結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所闡述化合物之溶劑合物係在本文所闡述製程期間方便地製得或形成。另外，本文所提供之化合物視情況以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。
除非另外陳述，否則本申請案中所用之下列術語皆具有下文所給出之定義。術語「包含(including)」以及其他形式(例如「包含(include、includes及included)」)之使用不具有限制性。本文所用之各章節標題僅出於組織目的，而不能理解為限制所闡述標的物。
如本文中所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療受試者之整體健康狀況無持續性不利效應。
本文所用之術語「調節」意指直接或間接與靶相互作用以改變靶活性，其包含(僅舉例而言)增強靶活性、抑制靶活性、限制靶活性或擴展靶活性。
如本文中所使用，術語「調節劑」係指直接或間接與靶相互作用之分子。相互作用包含(但不限於)激動劑、部分激動劑、反激動劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑係激動劑。
本文所用之術語「投與(administer、administering、administration)」及類似用語係指可用於使得能夠將化合物或組合物遞送至生物作用之期望位點之方法。該等方法包含(但不限於)口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包含靜脈內注射、皮下注射、腹膜腔內注射、肌內注射、血管內注射或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟知可用於本文所闡述之化合物及方法之投與技術。在一些實施例中，本文所闡述之化合物及組合物係經口投與。
本文所用之術語「共投與」或類似用語意欲涵蓋向單一患者投與選定治療劑，且意欲包含該等藥劑以相同或不同投與途經或在相同或不同時間投與之治療方案。
本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以將所治療疾病或病狀之一或多種症狀減輕一定程度之所投與藥劑或化合物的量。結果包含減少疾病之體徵、症狀或病因及/或緩解生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需要之包括本文所揭示化合物之組合物之量。任何個別情形下之適宜「有效」量皆係視情況使用諸如劑量漸增研究等技術來確定。
如本文中所使用，術語「增強(enhance或enhancing)」意指增加期望效應之效力或延長其持續時間。因此，就增強治療藥劑之效應而言，術語「增強」係指增加其他治療藥劑對系統之效應之效力或延長其持續時間之能力。本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療藥劑在期望系統中之效應之量。
術語「受試者」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包含(但不限於)任何哺乳動物綱成員：人類、非人類靈長類，例如黑猩猩及其他猿及猴類；農業動物，例如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家畜，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包含齧齒動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠及諸如此類。在一態樣中，哺乳動物係人類。
本文所用之術語「治療(treat、treating或treatment)」包含緩解、減弱或改善疾病或病狀之至少一種症狀、預防額外症狀、抑制疾病或病狀，例如防治性及/或治療性阻止疾病或病狀發展、減輕疾病或病狀、使疾病或病狀消退、減輕由疾病或病狀所引起之狀況或使疾病或病狀之症狀終止。 醫藥組合物
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物調配成醫藥組合物。以習用方式使用一或多種有利於將活性化合物處理成在醫藥上使用之製劑之醫藥上可接受之非活性成分來調配醫藥組合物。適宜調配物取決於所選投與途徑。本文所闡述醫藥組合物之概述參見(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company，1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯之Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該揭示內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物單獨投與或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑以醫藥組合物形式組合投與。可藉由任一使得能夠將化合物遞送至作用位點之方法來投與本文所闡述之化合物及組合物。
在一些實施例中，適於經口投與之醫藥組合物呈現為以下形式：離散單元，例如膠囊、扁囊劑或錠劑，其各自含有預定量之活性成分；粉劑或粒劑；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。在一些實施例中，活性成分呈現為濃注、舐劑或膏糊。
可經口使用之醫藥組合物包含錠劑、由明膠製成之推入配合式(push-fit)膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成之密封軟膠囊。錠劑可藉由壓製或模製視情況與一或多種輔助成分一起製得。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓縮自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分來製備，該活性成分視情況可與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。經模製錠劑可藉由在適宜機器中模製利用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。在一些實施例中，該等錠劑經包衣或刻痕且經調配以緩慢或受控釋放其活性成分。所有用於經口投與之調配物皆應具有適於該投與之劑量。推入配合式膠囊可含有活性成分與填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)以及視情況穩定劑之混合物。在軟質膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。在一些實施例中，添加穩定劑。
應理解，考慮到所述調配物之類型，除上文特別提及之成份外，本文所闡述之化合物及組合物亦可包含業內習用之其他試劑，舉例而言，適於經口投與者可包含矯味劑。 投用方法及治療方案
在一實施例中，使用本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽來製備用於治療哺乳動物中受益於LPA 1受體活性調節之疾病或病狀之藥劑。用於治療需要此治療之哺乳動物之本文所闡述疾病或病狀中任一者之方法涉及向該哺乳動物投與治療有效量之醫藥組合物，該等醫藥組合物包含至少一種本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，投與含有本文所闡述化合物之組合物以預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分阻止疾病或病狀之至少一種症狀之量向已患有該疾病或病狀之患者投與該等組合物。對於該用途有效之量可視疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應及治療醫師之判斷而定。視情況藉由包含(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來確定治療有效量。
對應於此量之所給藥劑之量可根據以下因素變化：諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之屬性(例如體重、性別)，但亦根據該病例之特定情況來確定，包含例如所投與特定藥劑、投與途徑、所治療病狀，及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量範圍通常為25 mg-1000 mg/天。在一個實施例中，所需劑量方便地以單一劑量或分開劑量同時或以適當間隔投與，例如每天兩次、三次、四次或更多次子劑量。
在一個實施例中，適用於本文所揭示化合物或本文所闡述其醫藥上可接受之鹽之每日劑量為約0.01 mg/kg體重至約50 mg/kg體重。在一些實施例中，根據個體治療方案之多個變量，每日劑量或劑型中之活性量比本文所指定範圍低或高。在各個實施例中，每日劑量及單位劑量根據多個變量而變化，該等變量包含(但不限於)所用化合物之活性、所治療之疾病或病狀、投與方式、各別個體之要求、所治療疾病或病狀之嚴重程度，及醫師之判斷。
在上文所提及態樣之任一者中涵蓋其他實施例，其中將有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：(a)全身性投與哺乳動物；及/或(b)經口投與哺乳動物。
在一些實施例中，以選自約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg及約400 mg之劑量來投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天投與劑量一次。在一些實施例中，每天投與劑量兩次。
提供治療有需要之患者之全身性硬化症之方法，其包括：在至少約連續24週之投藥期中向患者投與治療有效量之化合物I或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供減少細胞或組織中之纖維化之方法，該方法包括使以足以降低或抑制纖維化之量及時間使細胞或組織與化合物I或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在某些實施例中，全身性硬化症係選自侷限性皮膚全身性硬化症、瀰漫性皮膚全身性硬化症及無硬皮症之全身性硬化症。
在某些實施例中，全身性硬化症係侷限性皮膚全身性硬化症。
在某些實施例中，全身性硬化症係無硬皮症之全身性硬化症。
在某些實施例中，全身性硬化症係瀰漫性皮膚全身性硬化症。
在某些實施例中，全身性硬化症係早期瀰漫性皮膚全身性硬化症(亦即，其中受試者出現第一非雷諾現象體徵或症狀不到5年。)
在某些實施例中，投藥期為至少36週，例如至少37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或51週。在某些實施例中，投藥期為至少1年(52週)，例如至少2、至少3或至少4年。在某些實施例中，長期投與化合物。
在某些實施例中，經口投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，每天投與300 mg (基於游離酸等效重量)化合物I或其醫藥上可接受之鹽兩次。
在某些實施例中，每天投與300 mg (基於游離酸等效重量)化合物I或其醫藥上可接受之鹽一次。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可改良用力肺活量(FVC) %。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可改良HAQ-DI。HAQ-DI係衡量日常功能之8個領域(穿衣、起床、進食、步行、衛生、伸手、抓握及日常活動)之0-3量表。評分3代表嚴重失能且評分0代表無失能。全身性硬化症之最小臨床重要差異可視為≥ 0.14。參見Sultan等人(2004) Rheumatology 43:472-8，其出於所有目的以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可改良MDGA。醫師整體評價(MDGA)係介於0至10 (0 =極佳至10 =極差)之間之11分李克特量表(Likert scale)，醫師基於該量表來評價受試者在過去一週之整體健康狀況。亦存在5分量表(1至5；1=較佳至5=較差)，醫師基於該量表來評價與最後一次診所訪視相比受試者之整體硬皮症狀況。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可改良PTGA。醫師整體評價(PTGA)係介於0至10 (0 =極佳至10 =極差)之間之11分李克特量表，受試者基於該量表來評價其在過去一週之整體健康狀況及病況相關疼痛程度及由硬皮症所致之皮膚受累干擾日常活動之程度以及皮膚病在過去一個月之進展速度。亦存在5分李克特量表(1至5；1=較佳至5=較差)，受試者基於該量表來評價與最後診所訪視相比之整體硬皮症皮膚受累。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可改良SSPRO-18之身體效應子量表。硬皮症皮膚患者報告性結果工具(SSPRO-18) (經由瀰漫性皮膚全身性硬化症(dcSSc)及侷限性皮膚全身性硬化症(lcSSC)患者中之概念啟發基於三個焦點組所研發)係專門評價全身性硬化症(SSc)患者之皮膚相關性生活品質之18項患者報告性結果工具。SSPRO-18包括4個主要概念結構-身體效應、情緒效應、身體限制及社會效應-且具有再現性及高度內部一致性。此工具自多個不同健康角度反映了受試者之感受及功能。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可改良SSPRO-18之身體限制子量表。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療使得mRSS自基線降低≥5分及25%。改良羅德南皮膚評分(mRSS)係用於估計皮膚增厚之經驗證方法。將17個不同身體區域評分為正常(0)、輕度增厚(1)、中等增厚(2)及嚴重增厚(3)，且最大評分為51。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可獲得大於或等於0.60之CRISS評分。參見Khanna等人(2016) Arthritis Rheumatol. 68(2):299-311，其出於所有目的全文以引用方式併入)。使用美國風濕病學會(American College of Rheumatology)-全身性硬化症之綜合反應指數(CRISS) (dcSSc之一種結果指標)來評估受試者。CRISS包含評價早期dcSSc之2種突出表現(皮膚及ILD)、功能性失能(HAQ-DI)及患者與醫師整體評價之變化之核心項。另外，該評分反映了需要治療之內部器官受累之臨床顯著惡化。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可減少皮膚纖維化，如藉由mRSS變化≥5所量測。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可將HAQ-DI改良≥ 0.14。在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可將HAQ-DI改良約0.14及0.3。
在某些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽進行治療可自基線改良以下5項核心指標中之≥3項：mRSS (≥20%)、HAQ-DI (≥20%)、PTGA (≥20%)、MDGA (≥20%)及預測FVC% (≥5%)。
在一些實施例中，藉由評估症狀、肺功能測試、運動能力、肺結構(使用CT掃描)及使用問卷來評價特發性肺纖維化之嚴重程度。
肺功能測試(PFT)係評價IPF嚴重程度之一種重要工具。最容易實施之測試係肺活量測定法且涉及經由吹口進行最大呼氣及隨後進行最大吸氣。結果係用力肺活量(FVC)。此結果係自最大吸氣開始呼出之空氣量。將結果與年齡、性別及種族匹配之正常值進行比較。結果表示為空氣體積以及預測百分比。正常預測值為約80%或更大。根據FVC進行IPF分期並無單一之商定截止值，但許多臨床醫師使用下列值：輕度IPF為約＞75%預測FVC，中等IPF為約50-75%預測FVC，嚴重IPF為約25-49%預測FVC，且極嚴重IPF為約＜25%預測FVC。比FVC之具體值更重要的係FVC隨時間之變化。FVC下降＞ 5-10%與死亡風險增加有關。
在一些實施例中，向患有肺纖維化之人類投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽可增加人類之FVC。在一些實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽將患有肺纖維化之人類之FVC增加約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或大於100%。
擴散能力係另一類型之肺功能測試。其係肺部氣體交換方式之量度。結果報告為預測百分比。較低值指示較晚期疾病。小於40%之值與較差存活有關。擴散能力下降亦與較差結果有關。肺部一氧化碳擴散能力(DLCO)決定了自肺泡進入血流之氧量。
在一些實施例中，向患有肺纖維化之人類投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽可增加DLCO。在一些實施例中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽將患有肺纖維化之人類之DLCO增加約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%或大於100%。
6分鐘步行測試量測運動能力(步行距離、運動期間之氧飽和度以及心率及血壓)。
高解析度CT掃描可評價纖維化之結構程度-纖維化存在程度。較晚期放射學纖維化與較差結果有關。纖維化程度隨時間之增加亦與不太好之結果有關。
與較差預後有關之其他因素包含高齡、性別、既往研重吸煙史、過瘦、發生肺高血壓及潛在疾病加重。IPF患者亦具有增加之發生肺癌之風險，此對預後具有重大影響。
使用問卷來衡量患者報告性結果(PRO)評價，且包含：IPF生活問卷(L-IPF)、金氏簡明間質性肺病問卷(King's Brief Interstitial Lung Disease questionnaire, K-BILD)、萊斯特咳嗽問卷(Leicester Cough Questionnaire, LCQ)及SF-12健康調查(SF-12)。
IPF生活(L-IPF)係評價患有IPF之受試者之症狀、疾病影響及健康相關性生活品質之經驗證問卷。此問卷包括以下2個模組：關於3個領域(呼吸困難、咳嗽及精力)之15項症狀模組(皆使用24小時回憶)及使用1週回憶之20項影響模組。兩個模組中之所有項皆具有5分(0-4)數字評定量表形式之反應選項。
金氏簡明間質性肺病問卷(K-BILD)係包括15項及7分李克特反應量表之自完成性健康狀態問卷，其經研發及驗證以專門用於IPF患者。此問卷具有以下3個領域：心理學、呼吸困難及活動以及胸部症狀。K-BILD範圍及總評分介於0至100之間；100代表最佳健康狀態。在一些實施例中，向患有肺纖維化之人類投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽可增加K-BILD評分。在一些實施例中，K-BILD評分增加至少1個單位、至少2個單位、至少3個單位、至少4個單位、至少5個單位、至少6個單位、至少7個單位、至少8個單位、至少9個單位、至少10個單位、至少11個單位、至少12個單位或大於12個單位。
萊斯特咳嗽問卷(LCQ)係評估咳嗽對生活品質之影響之患者報告性問卷。LCQ包括19項且需要5至10分鐘來完成。每一項根據7分李克特量表來評價過去2週之症狀或症狀影響。將3個領域(身體、心理及社會)中之評分計算為每一領域之平均值(範圍：1至7)。亦藉由對各領域評分求和來計算總評分(範圍：3至21)。較高評分指示較佳生活品質。在一些實施例中，向患有肺纖維化之人類投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽可增加LCQ評分。在一些實施例中，LCQ評分增加至少1個單位、至少2個單位、至少3個單位、至少4個單位、至少5個單位、至少6個單位、至少7個單位、至少8個單位、至少9個單位、至少10個單位、至少11個單位、至少12個單位或大於12個單位。
SF-12健康調查(SF-12)係用於評價整體健康狀況相關性生活品質之12項調查。對SF-12項進行評分以自受試者之角度生成身體組成部分評分(PCS)及精神組成部分評分(MCS)。SF-12檢驗8個領域之健康結果，包含身體功能、身體角色、身體疼痛、整體健康狀況、生命力、社會功能、情緒角色及心理健康狀況。SF-12係SF-36之較短版本，其已被接受可有效用於患有IPF之受試者[Swigris等人，Respir Med. 2010;104:296-304；Tomioka等人，Intern Med. 2007;46:1533-42]且係用於IPF前瞻性結果(IPF-PRO)中之4份問卷之一，該IPF-PRO係記錄患者報告結果之經證實IPF患者之進行中美國觀察登記。
在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽來減緩患有肺纖維化之人類之肺功能下降。在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽來減小患有肺纖維化之人類之疾病加重頻率。在一些實施例中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽來改良患有肺纖維化之人類之存活。在一些實施例中，在患有肺纖維化之人類中，使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽來減緩肺功能下降、減小加重頻率並改良存活。
因正常肺由疤痕組織代替，肺交換氣體及向血液輸氧之能力受損。若足夠的肺受累，則此可在血液中引起低氧含量。此稱為低血氧症或缺氧。以兩種方式來量測血氧含量。
使用脈搏血氧測定儀進行非侵襲性氧量測。脈搏血氧測定儀讀取衡量攜帶氧之血紅素之百分比之飽和度。正常值介於96-100%之間。
量測血液中之氧量之較準確方式係使用動脈血氣。此需要將針刺入腕動脈中並取出幾毫升血液。然後直接量測氧張力。
在一些實施例中，當在休息、活動或睡眠時飽和度小於88-89%時，向人類輸氧。休息氧飽和度通常高於運動氧飽和度。睡眠氧飽和度通常介於二者之間。
經由鼻插管自罐或濃縮器來輸氧。常用流速始於2公升/分鐘，但可視需要增加。高級遞送系統(例如貯氧鼻導管)可改良需要高流速之患者之輸氧。 組合治療
在某些情況下，可適當或有益地組合投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與一或多種選自以下之其他治療劑：免疫抑制劑(例如胺甲喋呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)及環磷醯胺(cyclophosphamide))、T細胞導向療法(例如哈洛夫酮(halofuginone)、巴利昔單抗(basiliximab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿巴他塞(abatacept)、雷帕黴素(rapamycin))、B細胞導向療法(例如利妥昔單抗(rituximab))、自體造血幹細胞移植、趨化介素配體受體拮抗劑(例如靶向CXCL12/CSCR4軸之藥劑(例如AMD3100))、DNA甲基化抑制劑(5-氮雜胞苷)、組織蛋白去乙醯酶抑制劑(例如曲古抑菌素A (trichostatin A))、斯他汀(statin) (例如阿托伐他汀(atorvastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin))、內皮素受體拮抗劑(例如波生坦(bosentan))、V型磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非(sildenafil))、***環素類似物(例如曲前列環素(trepostinil))、細胞介素合成及/或信號傳導抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼、羅格列酮(rosiglitazone)、雷帕黴素、抗轉變生長因子β 1 (抗TGFβ1)抗體、嗎替麥考酚酯、抗IL-6抗體(例如托珠單抗(tocilizumab)))、皮質類固醇、非類固醇抗發炎藥、光療法及降壓藥(例如ACE抑制劑)。
在一些實施例中，胃食道返流病(GERD)在IPF之發展進程中發揮一定作用。在一些實施例中，共投與抑酸療法與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。抑酸療法包含(但不限於) H2阻斷劑(例如希美替定(cimetidine)、法莫替定(famotidine)、拉呋替定(lafutidine)、尼紮替定(nizatidine)、雷尼替定(ranitidine)、羅沙替定(roxatidine)、替奧替定(tiotidine))及質子幫浦抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole))。
在一些實施例中，共投與針對肺炎之疫苗加晶種與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。適宜疫苗包含(但不限於)多醣疫苗及偶聯疫苗。當前最常使用之多醣疫苗(PneumoVax)由來自23種血清型(1、2、3、4、5、6b、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20、22F、23F及33F)之經純化多醣組成。偶聯疫苗由共價結合至白喉類毒素CRM197之莢膜多醣組成。偶聯疫苗之一實例係Prevnar 13。PneumoVax係以間隔至少5年且與Prevnar間隔至少一年之2個劑量來給予。Prevnar係以一次性劑量來給予。
在一些實施例中，組合實施肺康復與化合物I或其醫藥上可接受之鹽之投與。肺康復係著眼於有氧及力量訓練之有組織運動計劃。
在一些實施例中，共投與一或多種止咳藥與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。咳嗽可為IPF之最苦惱症狀之一。用於咳嗽之治療劑包含(但不限於)祛痰劑、鎮咳劑、止咳劑、抗組胺、去充血劑、類固醇、苯佐那酯(benzonatate)、蜂蜜及糖漿。
祛痰劑包含(但不限於)乙醯基半胱胺酸及愈創甘油醚(guaifenesin)。
鎮咳劑或止咳劑包含(但不限於)可待因(codeine)、福爾可定(pholcodine)、右旋美沙芬(dextromethorphan)、那可丁(noscapine)及布他米酯(butamirate)。
抗組胺包含(但不限於)美吡拉敏(mepyramine) (吡拉敏(pyrilamine))、安他唑啉(antazoline)、苯海拉明(diphenhydramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、多西拉敏(doxylamine)、克雷滿汀(clemastine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、非尼拉敏(pheniramine)、氯苯那敏(chlorphenamine) (氯非尼拉敏(chlorpheniramine))、右氯非尼拉敏(dexchlorpheniramine)、溴非尼拉敏(brompheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、賽克力嗪(cyclizine)、氯環力嗪(chlorcyclizine)、羥嗪(hydroxyzine)、美克洛嗪(meclizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratidine)、異丙嗪(promethazine)、阿利馬嗪(alimemazine) (三甲潑拉嗪(trimeprazine))、賽庚啶(cyproheptadine)、阿紮他定(azatadine)、酮替芬(ketotifen)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奧洛他定(olopatadine)、左西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine)。
去充血劑包含(但不限於)麻黃鹼(ephedrine)。
類固醇包含(但不限於)倍他米松(betamethasone)、普賴松(prednisone)、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松、布***(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮質酮(deoxycorticosterone)、***(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、去氧皮質酮(desoxycortone)、***(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟氯縮松(fluclorolone)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟氫縮松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、乙酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、氟培龍(fluperolone)、氟潑尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西縮松(halcinonide)、鹵米松(halometasone)、氫化可的松(hydrocortisone)/皮質醇(cortisol)、乙丙酸氫可的松(hydrocortisone aceponate)、丁丙酸氫化可的松(hydrocortisone buteprate)、丁酸氫化可的松(hydrocortisone butyrate)、氯替潑諾(loteprednol)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、乙丙酸甲基普賴蘇濃(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、普賴松/普賴蘇濃、利美索龍、替可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)及烏倍他索(ulobetasol)。
在一些實施例中，蜂蜜或糖漿會減輕咳嗽。
在本文所闡述之又一實施例中，共投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與至少一種用於治療呼吸病狀之藥劑。用於治療呼吸病狀之藥劑包含(但不限於)支氣管擴張劑(例如擬交感神經劑及黃嘌呤衍生物)、白三烯受體拮抗劑、白三烯形成抑制劑、白三烯調節劑、鼻去充血劑、呼吸酶、肺表面活性劑、抗組胺(例如美吡拉敏(吡拉敏)、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、克雷滿汀、茶苯海明、非尼拉敏、氯苯那敏(氯非尼拉敏)、右氯非尼拉敏、溴非尼拉敏、曲普利啶、西替利嗪、賽克力嗪、氯環力嗪、羥嗪、美克洛嗪、氯雷他定、地氯雷他定、異丙嗪、阿利馬嗪(三甲潑拉嗪)、賽庚啶、阿紮他定、酮替芬、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那定、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、奧洛他定、左西替利嗪、非索非那定)、化痰劑、皮質類固醇、抗膽鹼藥、鎮咳劑、止痛劑、祛痰劑、阿布丁醇(albuterol)、麻黃鹼、腎上腺素、福莫特羅(fomoterol)、異丙喘寧(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、布***、環索奈德、***、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、丙酮曲安西龍(triamcinolone acetonide)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、假麻黃鹼、茶鹼(theophylline)、孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)、安立生坦(ambrisentan)、波生坦、恩拉生坦(enrasentan)、塞他生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、曲前列環素、吡非尼酮、尼達尼布及5-LO抑制劑。
在本文所闡述之一具體實施例中，共投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與至少一種抗發炎劑。在某些實施例中，共投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與至少一種選自(但不限於)以下之其他藥劑：腎上腺素、異丙腎上腺素(isoproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、支氣管擴張劑、糖皮質激素、白三烯改良劑、肥大細胞穩定劑、黃嘌呤、抗膽鹼藥、β-2激動劑或5-LO抑制劑。β-2激動劑包含(但不限於)短效β-2激動劑(例如沙丁胺醇(salbutamol) (阿布丁醇(albuterol))、左旋阿布丁醇(levalbuterol)、特布他林、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、異丙喘寧、非諾特羅(fenoterol)及甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate))及長效β-2激動劑(例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)及克侖特羅(clenbuterol))。糖皮質激素包含(但不限於)倍氯米松、布***、環索奈德、氟替卡松及莫米松(mometasone)。抗膽鹼藥包含(但不限於)異丙托銨(ipratropium)及噻托銨(tiotropium)。肥大細胞穩定劑包含(但不限於)色甘酸酯(cromoglicate)及奈多羅米(nedocromil)。黃嘌呤包含(但不限於)胺茶鹼、可可鹼及茶鹼。白三烯拮抗劑包含(但不限於)孟魯司特、托魯司特(tomelukast)、普侖司特(pranlukast)及紮魯司特。5-LO抑制劑包含(但不限於)齊留通(zileuton)。
在一態樣中，共投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與一或多種用於治療氣喘之藥劑，該等藥劑包含(但不限於)：組合吸入劑(氟替卡松及沙美特羅口服吸入劑(例如Advair))；吸入之β-2激動劑(阿布丁醇吸入劑；阿布丁醇噴霧劑溶液；福莫特羅；異丙腎上腺素口服吸入劑；左旋阿布丁醇；異丙喘寧吸入劑；乙酸吡布特羅口服吸入劑；沙美特羅氣溶膠吸入劑；沙美特羅粉末吸入劑；特布他林吸入劑)；吸入之皮質類固醇(倍氯米松(beclomethasone)口服吸入劑；布***吸入溶液；布***吸入劑；氟尼縮松口服吸入劑；氟替卡松吸入氣溶膠；用於經口吸入之氟替卡松粉末；莫米松吸入粉末；曲安奈德(triamcinolone)口服吸入劑)；白三烯改良劑(孟魯司特；紮魯司特；齊留通)；肥大細胞穩定劑(色甘酸吸入劑；奈多羅米口服吸入劑)；單株抗體(奧馬佐單抗(omalizumab))；口服β-2激動劑(阿布丁醇口服糖漿；阿布丁醇口服錠劑；異丙喘寧；特布他林)；支氣管擴張劑(胺茶鹼；膽茶鹼；茶鹼)。
在一態樣中，共投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與一或多種用於治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)之藥劑，該等藥劑包含(但不限於)：抗膽鹼藥(異丙托溴銨口服吸入劑)；組合吸入劑(阿布丁醇及異丙托銨(例如Combivent、DuoNeb)；氟替卡松及沙美特羅口服吸入劑(例如Advair))；皮質類固醇(***錠劑；乙酸氟氫可的松；氫化可的松錠劑；甲基普賴蘇濃；普賴蘇濃(prednisolone)液體；口服普賴松；口服曲安奈德)；吸入之β-2激動劑(阿布丁醇吸入劑；阿布丁醇噴霧劑溶液；福莫特羅；異丙腎上腺素口服吸入劑；左旋阿布丁醇；異丙喘寧吸入劑；乙酸吡布特羅口服吸入劑；沙美特羅氣溶膠吸入劑；沙美特羅粉末吸入劑；特布他林吸入劑)；吸入之皮質類固醇(倍氯米松口服吸入劑；布***吸入溶液；布***吸入劑；氟尼縮松口服吸入劑；氟替卡松吸入氣溶膠；用於經口吸入之氟替卡松粉末；曲安奈德口服吸入劑)；化痰劑(愈創甘油醚)；口服β-2激動劑(阿布丁醇口服糖漿；阿布丁醇口服錠劑；異丙喘寧；特布他林)；支氣管擴張劑(胺茶鹼；膽茶鹼；茶鹼)。
在一些實施例中，組合投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與止咳藥、皮質類固醇、免疫抑制劑、N-乙醯基半胱胺酸(NAC)、抗纖維化治療劑或其組合。在一些實施例中，組合投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與N-乙醯基半胱胺酸、皮質類固醇、免疫抑制劑、吡非尼酮、尼達尼布、伊馬替尼、酪胺酸激酶抑制劑、PBI-4050、重組五聚環蛋白-2/SAP (PRM-151)、氣溶膠IFN-γ、CTGF活性抑制劑、LPA受體拮抗劑、自毒素抑制劑、半乳糖凝集素-3抑制劑(GB0139、GB1211)、LOXL2抑制劑(GB2064、PAT1251)、替布卡特、整聯蛋白拮抗劑、PI3K抑制劑、JNK抑制劑、ROCK抑制劑、抗IL-13化合物、CCL2拮抗劑、CCR2拮抗劑、抗CD20化合物、抗凝血劑、膠原V治療劑、ASK1抑制劑、B細胞活化因子抑制劑(貝利尤單抗)、Rho相關性捲曲螺旋激酶2 (Rock2)抑制劑(貝舒地爾)、NO獨立性可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑(利奧西哌(riociguat)、西那西哌(cinaciguat)、維利西哌(vericiguat)、阿塔西哌(ataciguat)、內洛西哌(nelociguat)、利非西哌(lificiguat))、類***素(依前列醇(epoprostenol)、曲前列環素、伊洛前列素)、非類***素之***環素(IP)受體激動劑(雷利帕格(ralnepag)、司來帕格(selexipag))、內皮素受體拮抗劑(西他生坦(sitaxentan)、安立生坦、馬西替坦(macitentan)、波生坦)、5型磷酸二酯酶抑制劑(西地那非、他達拉非(tadalafil))、轉變生長因子β 1拮抗劑、PDE-4b抑制劑或其組合。
在一實施例中，共投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽與吸入之皮質類固醇。在一些實施例中，共投與低劑量之普賴松與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，共投與免疫抑制劑與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。免疫抑制劑包含(但不限於)普賴松及硫唑嘌呤。
在一些實施例中，共投與N-乙醯基半胱胺酸(NAC)與化合物I或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，組合使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽與吡非尼酮及/或尼達尼布。組合考慮其他治療劑與化合物I或其醫藥上可接受之鹽，該等治療劑包含伊馬替尼及其他酪胺酸激酶抑制劑、PBI-4050、重組五聚環蛋白-2/SAP (PRM-151)、氣溶膠IFN-γ、CTGF活性抑制劑(FG-3019)、自毒素抑制劑(GLPG-1690、PAT-409)、半乳糖凝集素-3抑制劑(TD 139；GB0139；GB1211)、LOXL2抑制劑(GB2064；PAT1251；PXS-5382)、SSAO抑制劑(PXS-4728)、替布卡特(MN-001)、整聯蛋白拮抗劑(STX-100/BG00011、GSK3008348)、PI3K抑制劑(GSK2126458)、JNK抑制劑(CC-90001)、ROCK抑制劑(KD025)、抗IL-13化合物(塔羅基奴單抗(Tralokinumab)、萊布基珠單抗(Lebrikizumab)、QAX-576)、CCL2拮抗劑(CNTO888)、CCR2拮抗劑(西克維羅(Cenicriviroc))、抗CD20化合物(利妥昔單抗)、抗凝血劑(達比加群(Dabigatran))、膠原V治療劑(IW001)及ASK1抑制劑(GS4997)。
在一些實施例中，組合使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽與伊馬替尼。
在一些實施例中，組合使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽與吡非尼酮。在一些實施例中，共投與吡非尼酮與化合物I或其醫藥上可接受之鹽，最大日劑量為2,403 mg。
在一些實施例中，組合使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽與尼達尼布。在一些實施例中，共投與尼達尼布與化合物I或其醫藥上可接受之鹽，最大日劑量為300 mg。 實例
僅出於闡釋目的提供下列實例且並不限制本文所提供申請專利範圍之範圍。 實例 1 ： 2-(4- 甲氧基 -3-(3- 甲基苯乙氧基 ) 苯甲醯胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 甲酸 ( 化合物 I) 之製備
先前已闡述化合物I之製備(參見WO 2009/135590、US 8,362,073、US 8,445,530、US 8,802,720、US 9,328,071，其中之每一者之全部內容以引用方式併入)。化合物I之先前所闡述製備會提供形式2。 實例 2 ： 2-(4- 甲氧基 -3-(3- 甲基苯乙氧基 ) 苯甲醯胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 甲酸 ( 化合物 I ， 形式 1) 之製備
將化合物I (形式2)懸浮於THF (使用最小量之THF (5 v/w))中並在約22℃下攪拌約5天至約7天。不使用任何其他溶劑來洗滌容器或濾餅。獲得化合物I (形式1)。在約2至4天內並不發生形式2至形式1之轉化。 實例 3 ： 2-(4- 甲氧基 -3-(3- 甲基苯乙氧基 ) 苯甲醯胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 甲酸 ( 化合物 I ， 形式 1) 之替代製備
此處闡述化合物I之替代製備。
a)皂化：將2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸甲酯( 6a, 10 g, 22 mmol, 1當量)溶於甲醇(164 mL, 1.64體積)中且在攪拌下加熱至50℃。經30 min將NaOH水溶液(1 M, 26 mL, 1.21當量)添加至經攪拌溶液中，隨後添加水(3 mL, 0.3體積)。將反應液在60℃下攪拌3 h，此時LCMS展示 6a之反應已完成。將反應混合物冷卻至20℃並過濾以去除不溶性材料。所得溶液之pH為13.2。
b)酸化/結晶：使用1 M檸檬酸(水溶液)將溶液酸化至pH 7.5。使用形式1之晶體(2質量%)向溶液加晶種，經3 hr冷卻至10℃，且在10℃下保持1 hr。過濾所得懸浮液且使用1:1水:甲醇(2 × 5體積)洗滌固體，隨後使用甲醇(2 × 5體積)洗滌。在真空烘箱中於40℃下乾燥固體以產生化合物 I(9.2 g, 95%，形式1，藉由XRPD測得)。 實例 4 ： X 射線粉末繞射 (XRPD)
儘管使用下列繞射儀，但可使用其他類型之繞射儀。另外，可使用其他波長並轉換至Cu Kα。在一些實施例中，可使用同步輻射X射線粉末繞射(SR-XRPD)來表徵結晶形式。
「特徵峰」就其存在程度而言係觀察峰之子組且用於區分一種結晶多形體與另一結晶多形體(多形體係具有相同化學組成之結晶形式)。藉由評估相對於化合物之所有其他已知結晶多形體何種觀察峰(若存在)存在於該化合物之一種結晶多形體中來確定特徵峰(在±0.2º 2θ內)。 STOE Stadi-P 透射繞射儀
利用STOE Stadi-P透射繞射儀使用Cu-Kα 1輻射來實施X射線粉末繞射。將線性位置敏感檢測器用於毛細管量測及平板製備中之試樣，而將影像板位置敏感檢測器(IP-PSD)用於溫度解析型XRPD、濕度解析型XRPD及96孔板中之機器人試樣。將所量測數據可視化並使用軟體WinXPOW V2.12評估。
XRPD所提供之2θ峰值在±0.2° 2θ內。 化合物 I 之固態形式之表徵
化合物I之結晶形式1之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 1中。化合物I之結晶形式2之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 5中。化合物I之結晶形式3之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 8中。化合物I之結晶形式4之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 11中。 化合物 I 之結晶形式 1 之表徵
化合物I之結晶形式1之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 1中。特徵性XRPD峰包含：5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ。 化合物 I 之結晶形式 2 之表徵
化合物I之結晶形式2之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 5中。特徵性XRPD峰包含：5.6 ±0.2° 2θ、7.6 ±0.2° 2θ、8.1 ±0.2° 2θ、9.4 ±0.2° 2θ、14.9 ±0.2° 2θ及16.3 ±0.2° 2θ。 化合物 I 之結晶形式 3 之表徵
化合物I之結晶形式3之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 8中。特徵性XRPD峰包含：4.2 ±0.2° 2θ、6.8 ±0.2° 2θ、15.1 ±0.2° 2θ、25.0 ±0.2° 2θ、25.5 ±0.2° 2θ及26.4 ±0.2° 2θ。
在一些實施例中，在不同儀器上量測獨立製備之試樣可產生大於±0.2° 2θ之可變性。在三種其他繞射儀上表徵結晶形式1及2之獨立製備之試樣。 Malvern Panalytical Empyrean 繞射儀
儀器：Malvern Panalytical
類型：Empyrean，具有Pixcel 1D檢測器、銅XRD管、θ-θ測角儀及試樣轉換器。 化合物 I 之結晶形式 1 之表徵
化合物I之結晶形式1之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 15中。特徵性XRPD峰包含：5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ。 化合物 I 之結晶形式 2 之表徵
化合物I之結晶形式2之X射線粉末繞射圖案顯示於圖 16中。特徵性XRPD峰包含：5.6 ±0.2° 2θ、7.6 ±0.2° 2θ、8.1 ±0.2° 2θ、9.4 ±0.2° 2θ、14.8 ±0.2° 2θ及16.2 ±0.2° 2θ。 Stoe Stadi P, G.52.SYS.S072
設備及量測參數
繞射儀： Stoe Stadi P, G.52.SYS.S072
試樣架： Stoe透射試樣架，試樣位於其間具有0.4 mm金屬墊圈之兩個乙酸酯箔之間
評估軟體： Stoe之WinXPOW
使用下列儀器參數來記錄X射線繞射圖案：
輻射： Cu Kα1; 40 kV, 40 mA
準直器： 0.5 × 10 mm
檢測器： Mythen1K
檢測器距離： 產生0.01°(2θ)之固有解析度
單色儀： Ge，曲面單色儀
試樣轉速 1 rps
掃描範圍： 至少2-40°(2θ)
步長： 0.020°(2q)
檢測器步時： 48 s
檢測器步階： 1°(2q)
試樣製備 ：使由墊圈及兩個箔片界定之圓柱形體積稍微過填充少量試樣且然後使用兩個載玻片抹平以獲得粉末盤。然後將此樣品固定至經Ni塗覆之金屬試樣架中。 化合物 I 之結晶形式 1 之表徵
化合物I之結晶形式1之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 17中。特徵性XRPD峰包含：5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ。 化合物 I 之結晶形式 2 之表徵
化合物I之結晶形式2之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 18中。特徵性XRPD峰包含：5.5 ±0.2° 2θ、7.5 ±0.2° 2θ、8.0 ±0.2° 2θ、9.4 ±0.2° 2θ、14.8 ±0.2° 2θ及16.2 ±0.2° 2θ。
形式1 (上光譜)及形式2 (下光譜)之XRPD之疊加顯示於圖21中。 PANalytical X’Pert PRO MPD 繞射儀
X 射線粉末繞射術(XRPD ， 透射模式)：利用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀使用Cu輻射入射光束(使用Optix長細焦光源產生)來收集XRPD圖案。使用橢圓漸變多層鏡來使Cu Kα X射線聚焦穿過樣品並到達檢測器上。將樣品夾於3-μm厚膜之間並分析透射幾何學。在分析之前，分析矽樣品(NIST SRM 640f)以驗證Si 111峰之觀察位置與NIST認證位置一致。使用光束阻擋件、短抗散射延伸件及防散射刀口來最小化由空氣生成之背景。使用用於入射束與繞射束之索勒狹縫(Soller slit)來最小化源自軸向發散之加寬。使用掃描位置敏感性檢測器(X'Celerator) (位於距樣品240 mm處)及數據收集軟體v. 5.5來收集繞射圖案。
X 射線粉末繞射峰鑑別過程：端視用於收集數據之儀器及/或固有峰解析度，使用捨入演算法將每一峰捨入至最接近之0.1°或0.01° 2Θ。使用TRIADS® v2.1.1軟體來確定圖及表中沿x軸之峰位置(° 2θ)並基於上述準則捨入至小數點後之一或兩個有效數字。基於USP關於X射線粉末繞射可變性之論述(USP discussion of variability in x-ray powder diffraction) (USP-NF 2021，第2期，＜941＞, Characterization of Crystalline and Partially Crystalline Solids by X-Ray Powder Diffraction (XRPD), 1_GUID-14EBB55E-0D24-45A1-A84F-FE4DCAAEE3E8_1_en-US，2013年之前官方)中所概述之建議，峰位置之可變性在±0.2° 2θ內。在一些實施例中，在不同儀器上量測獨立製備之試樣可產生大於±0.2° 2θ之可變性。對於d-間距清單而言，用於計算d-間距之波長為1.5405929Å，其係Cu-Kα1波長(Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997))。 化合物 I 之結晶形式 1 之表徵
化合物I之結晶形式1之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 20中。特徵性XRPD峰包含：5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ。 化合物 I 之結晶形式 2 之表徵
化合物I之結晶形式2之X射線粉末繞射圖案顯示於 圖 21中。特徵性XRPD峰包含：5.5 ±0.2° 2θ、7.5 ±0.2° 2θ、8.0 ±0.2° 2θ、9.4 ±0.2° 2θ、14.8 ±0.2° 2θ及16.2 ±0.2° 2θ。 使用 PANalytical X'Pert PRO MPD 繞射儀之 XRPD 邊界測試方法
闡述用於確定形式1藥物物質中之形式2之XRPD邊界測試之非限制性方法研發。藉由比較形式1及2之XRPD圖案來評價特異性(在預計可能存在之組分存在下明確評價分析物之能力)。形式2在形式1藥物物質中之特異性較為良好，此乃因可使用 圖 22中突出顯示之若干峰來量化形式1 (上光譜)中之形式2 (下光譜)。
校準模型生成：藉由在無需任何額外試樣處理下以幾何方式混合組分來製備含有於形式1中之0-10%形式2之校準標準。
形式 2 形式 1 形式 2 形式 1 XRPD
mg %
0.0000 100.0240 0.00 100.00 1054814
1.0260 98.9810 1.03 98.97 1054212
1.9830 98.0325 1.98 98.02 1054213
2.9730 96.9775 2.97 97.03 1054214
5.0255 94.9725 5.03 94.97 1054215
6.0170 93.9960 6.02 93.98 1054216
7.9800 92.0045 7.98 92.02 1054811
9.0410 90.9795 9.04 90.96 1054812
9.9990 90.0040 10.00 90.00 1054813
校準標準之XRPD疊加展示於 圖 23中。形式2之獨特峰經突出顯示(使用虛線)且基於目測評價展示良好線性。
研發試算表以計算大約5.6°、7.6°及8.1°處之峰面積，將該等峰面積正規化至4.0-25.5°範圍內之總峰面積。
校準曲線展示於 圖 24中。回歸統計學以及檢測限值(LOD)及量化限值(LOQ)匯總於下文中。
回歸統計學
多元R 0.9974
R平方 0.9947
調整R平方 0.9938
標準誤差 0.4316
觀察數 8
ANOVA
   df SS MS F 顯著性F
回歸值 1 210.54 210.54 1130.43 4.60825E-08
殘差 6 1.12 0.19      
總量 7 211.66         
   係數 標準誤差 t Stat P值 下95% 上95%
截距 -0.54 0.25 -2.13 0.08 -1.16 0.08
X變量1 1.42 0.04 33.62 4.6082E-08 1.32 1.53
使用下列方程式計算LOD及LOQ： LOD = (3.3 X σ)/ S LOQ = (10 X σ)/ S 其中σ係線性回歸之標準誤差且S係校準曲線之斜率。經計算，LOD及LOQ分別為1.0%及2.8% (w/總量)。 實例 5 ： 差示掃描量熱法 (DSC) 9.1 METTLER DSC822e
使用METTLER DSC822e (模組DSC822e/700/109/ 414935/0025)實施DSC量測。使用具有密封蓋及針孔之40μl Al坩堝。所有量測皆係在50 mL/min之氮氣流中及10℃/min之典型加熱速率下來實施。經由軟體STARe V8.10評估所量測數據。 9.2 Perkin Elmer Diamond DSC
使用Perkin Elmer Diamond DSC獲得DSC掃描。將試樣囊封於經刺穿以釋放殘餘溶劑之鋁盤中。以10℃/min自25-240℃來獲得掃描。在使用之前使用銦(MP 156.6℃)及錫(MP 231.9℃)校準系統。 化合物 I 之固態形式之表徵
化合物I之結晶形式1之DSC溫度記錄圖顯示於 圖 2中 。
化合物I之結晶形式2之DSC溫度記錄圖顯示於 圖 6中 。
化合物I之結晶形式3之DSC溫度記錄圖顯示於 圖 9中 。
化合物I之結晶形式4之DSC溫度記錄圖顯示於 圖 12中 。
固態形式之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖熱事件係如下表中所闡述：
固態形式 DSC 熱事件
形式1 以下三個吸熱事件：約198.5℃處之開始點及約200.4℃處之峰；約204.8℃處之開始點及約205.8℃處之峰；及約213.9℃處之開始點及約216.3℃處之峰
形式2 具有約215.3℃處之開始點及約216.4℃處之峰之吸熱事件
形式3 以下兩個吸熱事件：約204.2℃處之開始點及約205.3℃處之峰；及約213.6℃處之開始點及約215.8℃處之峰
實例 6 ： 熱重分析 (TGA) 方法 10.1 ： METTLER TGA851e
使用METTLER TGA851e (模組TGA/SDTA851e/SF1100/042)實施熱重分析。使用具有密封蓋及孔之100μl Al坩堝且在50 mL/min之氮氣流中實施量測。經由軟體STARe V8.10評估所量測數據。 方法 10.2 ： Perkin Elmer Pyris 系統
在Perkin Elmer Pyris系統上獲得TGA。自25-200℃以10℃/min來運行試樣。使用二水合氯化鋇驗證系統之準確度。 化合物 I 之固態形式之表徵
化合物I之結晶形式1之TGA圖案顯示於 圖 3中 。
固態形式之熱重分析(TGA)圖案係如下表中所闡述：
固態形式 TGA 圖案
形式1 方法10.1：自約287.9℃至約298.9℃具有15.4% w/w損失； 方法10.2：TGA圖案(高達200℃)展示小於1%之重量損失
形式2 TGA圖案(高達200℃)展示小於1%之重量損失
形式3 TGA圖案(高達200℃)展示小於1%之重量損失
形式4 TGA圖案(高達200℃)展示小於1%之重量損失
實例 7 ： 動態蒸氣吸附 (DVS)
在來自SURFACE MEASUREMENT SYSTEMS之DVS-1上記錄水分吸附/解吸等溫線。在25℃下運行兩個循環，其中相對濕度(RH)自0%漸增至95%並返回0%。使用軟體DVSWin V. 2.15評估數據。
化合物I之形式1之可逆吸水率(如藉由DVS所測定)小於1% (在0－95% RH之間約-0.1% w/w)。 實例 8 ： 傅立葉轉變紅外 (FTIR) 光譜術
使用Nicolet Magna 750系統收集化合物I之不同固態形式之FTIR。在KBr中製備1%濃度之試樣並在10,000 lbs下壓縮。
化合物I之結晶形式1、2、3及4之部分傅立葉轉變紅外(FTIR)圖案疊加顯示於 圖 13中。結晶形式1之FTIR光譜具有約1739.6 cm -1處之峰。結晶形式2之FTIR光譜具有約1731.7 cm -1處之峰。結晶形式3之FTIR光譜具有約1722.0 cm -1處之峰。結晶形式4之FTIR光譜具有約1743.9 cm -1處之峰。 實例 9 ： 傅立葉轉變拉曼光譜術
在界接至Nicolet 6700 IR分光光度計(Thermo Nicolet) (配備有砷化銦鎵(InGaAs)檢測器)之拉曼模組上獲取拉曼光譜。使用硫及環己烷實施波長驗證。製備每一試樣以藉由將試樣置於13 mm直徑不銹鋼杯中並整平材料來進行分析。在數據獲取期間使用Thermo Nicolet Step-and-Repeat配件旋轉杯子。自試樣杯之外圈至內圈收集每一試樣之三個光譜。使用大約0.5 W Nd:YVO4雷射功率(1064 nm激發波長)來輻照試樣。每一光譜由512次共加掃描組成且光譜解析度為2 cm -1。使用Omnic v7.2 (ThermoElectron)將每一試樣之三個光譜平均化。
基於所挑選峰之觀察清晰度及使用1 cm -1數據點間距(2 cm -1解析度)獲取之數據，拉曼峰位置之可變性在± 2 cm -1內。使用OMNIC軟體第7.2版(Thermo Electron Corporation)實施峰挑選。所觀察峰包含既定形式之所有拉曼峰，極弱強度峰及最大值不太明確之寬峰除外。
形式1之拉曼光譜顯示於 圖 25中。
形式2之拉曼光譜顯示於 圖 26中。 實例 10 ： 固態核磁共振 (ssNMR) 光譜術
所有光譜皆係使用配備有11.7 Tesla磁體及4 mm直徑固態探針之Bruker DRX500光譜儀所獲取。採用下列參數：
觀察核心 13C
觀察頻率 125.77 MHz
複雜數據點 2716補零至4096
光譜寬度 34.0 kHz
獲取時間 40 ms
偽瞬態數 2
瞬態數 2048
弛豫延遲 形式1為11.0 s
   形式2為20.0 s
   形式3為12.0 s 非晶形為11.0 s
接觸時間 形式1為5.0 ms
   形式2為3.0 ms
   形式3為2.0 ms 非晶形為3.0 ms
π/2質子脈衝長度 2.9 µs
1H去耦合 TPPM-15
試樣旋轉速率 14.0 kHz
溫度 周圍溫度
使用金剛烷之高頻率信號間接參照關於四甲基矽烷之所有光譜。將所有試樣裝入由氧化鋯構成且配備有Kel-F驅動蓋之4 mm OD轉子中。在傅立葉轉變之前，將高斯捲積(Gaussian convolution)應用於自由感應衰減；GB = 0.035且LB = -10.0 Hz。 化合物 I 之結晶形式 1 之表徵
化合物I之結晶形式1之ssNMR光譜顯示於 圖 4中。形式1之特徵性共振列示於下文中： δc/ppm:  23.35, 36.40, 44.12, 45.70, 54.41, 65.40, 71.58, 110.97, 114.45, 121.00, 124.43, 126.78, 127.42, 131.27, 136.47, 138.94, 142.61, 148.68, 152.19, 172.07, 174.59 化合物 I 之結晶形式 2 之表徵
化合物I之結晶形式2之ssNMR光譜顯示於 圖 7中。形式2之特徵性共振列示於下文中： δc/ppm:  20.59, 37.04, 44.03, 46.84, 55.25, 66.34, 71.74, 111.25, 116.90, 122.48, 123.63, 126.39, 128.34, 131.33, 136.78, 137.69, 141.73, 149.44, 153.68, 172.82, 175.49 化合物 I 之結晶形式 3 之表徵
化合物I之結晶形式3之ssNMR光譜顯示於 圖 10中。形式3之特徵性共振列示於下文中： δc/ppm:  21.72 #, 22.23 #, 43.81, 46.00, 54.01, 64.56, 67.67, 109.22, 110.33, 119.58, 122.99, 126.71, 130.28 #, 138.46 #, 139.68, 140.34, 143.63, 144.25, 146.87, 150.90, 168.32, 176.47 #形狀或化學位移可變之加寬或***信號。 化合物 I 之非晶形形式之表徵
化合物I之非晶形形式之ssNMR光譜顯示於 圖 14中。 實例 11 ： 固態形式之穩定性
在80℃/75% RH下研究形式1、2及3之物理穩定性以確定是否觀察到互變。在開口玻璃小瓶中加壓1週之後藉由FTIR檢驗試樣。
在任一形式中未觀察到FTIR光譜變化，從而表明該等形式之固態相對穩定。 實例 12 ：溶解度研究
在25℃及pH 7.4下於磷酸鹽緩衝液中來測定不同多形體之溶解度。隨時間變化分析試樣之每一形式以測定平衡值。分析每一試樣之殘餘固體以驗證該形式在實驗期間不變。每一形式之濃度(mg/mL)與時間數據列示於下文中：
   1 hr 2hr 3hr 24hr
形式1 0.042 0.041 0.042 0.042
形式2 0.034 0.039 0.043 0.057*
形式3 0.083 0.093 0.095 0.097
形式4 0.079 0.089 0.105 0.102
*其他時間點證實平衡
24小時時之平衡溶解度值展示，形式3及4之溶解度係形式1之兩倍以上。形式2之24小時結果大於形式1之30%以上。
應注意，殘餘固體之分析展示，在實驗過程期間並無多形體轉化。形式3及4之數據在實驗誤差內係等效的。 實例 13 ： 化合物 I 之結晶形式 1 之單晶 X 射線繞射 (SCXRD)
自乙酸丙酯使化合物I結晶可產生大小為0.5 * 0.04 * 0.02 mm 3之晶體，將其密封於林得曼玻璃毛細管(Lindemann-glass capillary)中。在Bruker/AXS三圓繞射儀上收集X射線繞射數據，該繞射儀配備有SMART APEX平面檢測器、低溫裝置(模型LT 2)及鉬-K α旋轉陽極生成器、在50 kV/120 mA下操作並調節至0.5 × 5 mm²之細焦。使用程式包SMART V 5.628 (Bruker AXS, 2001)收集數據框，其中施加步寬為0.3°且暴露時間為60秒之ω掃描。使用程式SAINT + Release 6.45 (Bruker AXS, 2003)進行之數據處理會產生6452個反射( min= 2.04, max= 28.06；-8 ＜ h ＜ 8, -7＜ k ＜ 13, -22＜ l ＜ 22)，其中4753個反射係獨特的(R int= 0.0829, R σ= 0.2353)。使用720個反射來精修晶胞參數。使用直接方法藉由SHELXTL 6.14之XS模組(Bruker AXS, 2000)來解析相問題。
藉由最小平方方法(最小化(F o 2- F c 2) 2)使用SHELXTL 6.14之XL模組(Bruker AXS, 2000)來精修結構。根據差分傅立葉合成圖以實驗方式來確定所有H原子之位置，S 擬合優度= 0.780，R 所有數據= 0.2189 (1479個反射之R 觀察數據= 0.0536且|F obs| ＞ 4σ， wR2 所有數據= 0.1080， wR2 觀察數據= 0.0759)。差分圖中之最大未指派峰對應於-0.193與+0.162個電子/Å 3。C-C鍵之平均估計標準偏差(e.s.d.)為0.005 Å，O-C鍵為0.004 Å，N-C鍵為0.004 Å且C-H鍵角為0.03 Å。C-C-C鍵角之平均e.s.d.為0.4且C-C-C-C扭角為0.5°。
在293 K下確定化合物I之結晶形式1之晶體結構且結構數據之匯總可參見 表 1及 表 2。 表 1. 化合物 I ( 形式 1) 在 293 K 下之晶體數據
晶系 三斜
空間群 P-1；Z=2
a (Å) 6.521(6)
b (Å) 10.548(9)
c (Å) 17.453(15)
α (°) 104.080(16)
β (°) 92.430(16)
γ (°) 101.081(17)
V (Å 3) 1137.6(17)
計算密度(Mg / m 3) 1.301
獨特反射數 4753
模型品質 R 觀察數據= 5.36%
表 2. 化合物 I ( 形式 1) 在 293 K 下之原子坐標及等效各向同性位移參數 [Å]
x Y z U(eq)*
O01 0.5030(4) 0.4696(2) -0.24147(13) 0.0519(8)
O02 0.1244(4) 0.3734(2) -0.21202(13) 0.0517(7)
O03 0.8430(4) 0.7934(2) 0.03104(13) 0.0437(7)
O04 0.8283(4) 1.0809(2) 0.02552(15) 0.0441(7)
O05 1.0255(4) 1.1365(3) 0.14238(14) 0.0665(9)
N01 0.5633(5) 0.8827(3) 0.06678(19) 0.0418(9)
C01 1.0831(7) 0.5910(4) -0.3552(2) 0.0543(12)
C02 1.2317(7) 0.6751(5) -0.3842(3) 0.0661(14)
C03 1.1721(8) 0.7334(5) -0.4423(3) 0.0654(15)
C04 0.9651(7) 0.7091(4) -0.4737(2) 0.0557(12)
C05 0.9012(14) 0.7688(9) -0.5392(4) 0.092(2)
C06 0.8190(7) 0.6242(4) -0.4438(2) 0.0516(12)
C07 0.8725(6) 0.5657(4) -0.3858(2) 0.0435(10)
C08 0.7044(8) 0.4798(5) -0.3518(2) 0.0552(13)
C09 0.6788(7) 0.5492(4) -0.2681(2) 0.0478(12)
C10 0.4477(6) 0.5258(4) -0.1675(2) 0.0403(10)
C11 0.2397(6) 0.4736(3) -0.1521(2) 0.0438(10)
C12 -0.0778(7) 0.3071(5) -0.1940(3) 0.0548(12)
C13 0.1733(7) 0.5270(4) -0.0805(2) 0.0531(12)
C14 0.3017(6) 0.6301(4) -0.0243(2) 0.0515(12)
C15 0.5061(5) 0.6793(3) -0.0386(2) 0.0379(10)
C16 0.5770(6) 0.6257(4) -0.1102(2) 0.0400(10)
C17 0.6506(6) 0.7874(4) 0.0212(2) 0.0388(10)
C18 0.6849(5) 0.9914(3) 0.1310(2) 0.0361(9)
C19 0.7593(6) 0.9353(5) 0.1986(2) 0.0432(11)
C20 0.5965(5) 0.9512(3) 0.2570(2) 0.0402(10)
C21 0.5709(7) 0.8992(5) 0.3221(3) 0.0529(12)
C22 0.4184(7) 0.9324(5) 0.3719(3) 0.0613(13)
C23 0.2946(8) 1.0159(5) 0.3560(3) 0.0607(14)
C24 0.3156(6) 1.0695(4) 0.2899(2) 0.0468(11)
C25 0.4722(6) 1.0356(3) 0.2408(2) 0.0378(10)
C26 0.5351(6) 1.0837(4) 0.1691(2) 0.0405(10)
C27 0.8654(6) 1.0758(4) 0.1007(2) 0.0429(10)
H1 0.448(4) 0.886(3) 0.0505(17) 0.025(11)
H4 0.953(7) 1.131(4) 0.016(2) 0.112(18)
H01 1.122(4) 0.543(3) -0.3064(17) 0.050(10)
H02 1.390(6) 0.700(3) -0.357(2) 0.089(14)
H03 1.276(5) 0.791(3) -0.4616(18) 0.061(12)
H051 0.924(8) 0.726(5) -0.582(3) 0.12(3)
H052 0.999(10) 0.857(6) -0.534(4) 0.24(4)
H053 0.776(7) 0.777(5) -0.536(3) 0.13(3)
H06 0.680(5) 0.607(3) -0.4665(17) 0.041(11)
H081 0.745(5) 0.392(3) -0.3537(19) 0.062(14)
H082 0.571(5) 0.446(3) -0.3879(18) 0.064(12)
H091 0.647(5) 0.645(3) -0.2638(17) 0.052(12)
H092 0.815(5) 0.570(3) -0.2255(19) 0.073(12)
H121 -0.175(6) 0.376(4) -0.183(2) 0.086(15)
H122 -0.130(5) 0.245(3) -0.244(2) 0.079(14)
H123 -0.054(6) 0.267(4) -0.136(3) 0.131(18)
H13 0.035(5) 0.500(3) -0.073(2) 0.076(14)
H14 0.256(4) 0.664(3) 0.0241(17) 0.044(11)
H16 0.716(4) 0.667(2) -0.1171(14) 0.025(9)
H191 0.750(4) 0.844(3) 0.1739(17) 0.041(11)
H192 0.902(5) 0.999(3) 0.2276(15) 0.043(9)
H21 0.651(5) 0.842(3) 0.3281(19) 0.047(13)
H22 0.399(5) 0.900(3) 0.426(2) 0.085(13)
H23 0.181(6) 1.031(4) 0.385(2) 0.082(15)
H24 0.227(5) 1.130(3) 0.2714(17) 0.047(11)
H261 0.611(5) 1.188(3) 0.1875(16) 0.051(10)
H262 0.427(5) 1.084(3) 0.1328(17) 0.051(12)
*U(eq)定義為正交化Uij張量之跡線之三分之一。 實例 14 ： 化合物 I 之結晶形式 2 之單晶 X 射線繞射 (SCXRD)
自N-甲基-2-吡咯啶酮/甲醇使化合物I結晶可產生大小為0.6 * 0.2 * 0.2 mm 3之晶體，將其密封於林得曼玻璃毛細管中。在Bruker/AXS三圓繞射儀上收集X射線繞射數據，該繞射儀配備有SMART APEX平面檢測器、低溫裝置(模型LT 2)及銅-K α微聚焦生成器、在45 kV/650 µA下操作且具有影像焦點直徑為約250 µm之聚焦光束Montel多層光學裝置(Wiesmann等人，2007)。使用程式包SMART V 5.628 (Bruker AXS, 2001)收集數據框，其中施加步寬為0.3°且暴露時間為5秒之ω掃描。使用程式SAINT + Release 6.45 (Bruker AXS, 2003)進行之數據處理會產生23571個反射( min= 2.80, max= 69.16；-7 ＜ h ＜ 6, -28＜ k ＜ 26, -34＜ l ＜ 38)，其中4163個反射係獨特的(R int= 0.0242, R σ= 0.0190)。使用在數據整合期間觀察之99個所測定局部晶胞參數來精修晶胞參數。使用程式SADABS (SAINT 6.45之模組，Bruker AXS, 2003)來實施經驗吸收校正。使用直接方法藉由SHELXTL 6.14之XS模組(Bruker AXS, 2000)來解析相問題。
藉由最小平方方法(最小化(F o 2- F c 2) 2)使用SHELXTL 6.14之XL模組(Bruker AXS, 2000)來精修結構。根據差分傅立葉合成圖以實驗方式來確定所有H原子之位置，S 擬合優度= 1.039，R 所有數據= 0.0490 (3283個反射之R 觀察數據= 0.0379且|F obs| ＞ 4σ， wR2 所有數據= 0.1041， wR2 觀察數據= 0.0971)。差分圖中之最大未指派峰對應於-0.179與+0.185個電子/Å 3。C-C鍵之平均估計標準偏差(e.s.d.)為0.002 Å，O-C鍵為0.002 Å，N-C鍵為0.002 Å且C-H鍵角為0.02 Å。C-C-C鍵角之平均e.s.d.為0.2且C-C-C-C扭角為0.2°。
在293 K下確定化合物I之結晶形式2之晶體結構且結構數據之匯總可參見 表 3及 表 4。 表 3. 化合物 I ( 形式 2) 在 293 K 下之晶體數據
晶系 斜方晶
空間群 Pbca；Z=8
a (Å) 6.2823(10)
b (Å) 23.285(4)
c (Å) 31.614(6)
α (°) 90.00　
β (°) 90.00　
γ (°) 90.00　
V (Å 3) 4624.5(14)
計算密度(Mg / m 3) 1.280
獨特反射數 4163
模型品質 R 觀察數據= 3.79%
表 4. 化合物 I ( 形式 2) 在 293 K 下之原子坐標及等效各向同性位移參數 [Å]
x Y z U(eq)*
O01 0.64153(19) 0.50661(5) 0.18516(3) 0.0611(3)
O02 0.28437(18) 0.45533(5) 0.19955(3) 0.0633(3)
O03 0.90062(15) 0.41927(4) 0.04333(3) 0.0463(3)
O04 0.80055(16) 0.50310(4) -0.02774(3) 0.0502(3)
O05 0.9886(2) 0.44424(5) -0.06867(4) 0.0775(4)
N01 0.5874(2) 0.41538(5) 0.00862(4) 0.0430(3)
C01 1.1636(3) 0.63689(10) 0.18246(6) 0.0685(5)
C02 1.2638(4) 0.68761(11) 0.17096(6) 0.0805(6)
C03 1.1664(4) 0.73952(10) 0.17789(6) 0.0800(6)
C04 0.9689(3) 0.74237(8) 0.19659(6) 0.0720(5)
C05 0.8583(8) 0.79928(13) 0.20384(14) 0.1180(11)
C06 0.8710(3) 0.69112(8) 0.20812(5) 0.0636(5)
C07 0.9644(3) 0.63853(7) 0.20097(5) 0.0578(4)
C08 0.8452(4) 0.58411(10) 0.21203(6) 0.0732(6)
C09 0.7850(3) 0.55127(9) 0.17367(5) 0.0629(5)
C10 0.5684(2) 0.47210(6) 0.15318(4) 0.0460(3)
C11 0.3731(2) 0.44413(6) 0.16110(4) 0.0472(4)
C12 0.1001(3) 0.42334(10) 0.21130(7) 0.0692(5)
C13 0.2878(3) 0.40883(7) 0.13037(5) 0.0517(4)
C14 0.3910(2) 0.40118(7) 0.09210(5) 0.0493(4)
C15 0.5845(2) 0.42789(6) 0.08447(4) 0.0416(3)
C16 0.6729(2) 0.46302(6) 0.11559(4) 0.0444(3)
C17 0.7039(2) 0.42086(5) 0.04418(4) 0.0404(3)
C18 0.6857(2) 0.40508(6) -0.03269(4) 0.0422(3)
C19 0.7875(3) 0.34474(7) -0.03372(5) 0.0502(4)
C20 0.6175(2) 0.30717(6) -0.05197(4) 0.0481(4)
C21 0.6098(4) 0.24762(8) -0.05344(6) 0.0662(5)
C22 0.4395(4) 0.22158(9) -0.07369(6) 0.0783(6)
C23 0.2804(4) 0.25389(9) -0.09190(6) 0.0736(6)
C24 0.2872(3) 0.31333(8) -0.09077(5) 0.0579(4)
C25 0.4573(2) 0.33957(6) -0.07050(4) 0.0459(3)
C26 0.5073(3) 0.40272(7) -0.06663(5) 0.0471(4)
C27 0.8436(2) 0.45215(6) -0.04449(5) 0.0479(4)
H1 0.453(3) 0.4252(7) 0.0094(5) 0.054(5)
H4 0.906(3) 0.5274(9) -0.0346(6) 0.087(6)
H01 1.231(3) 0.5999(10) 0.1763(6) 0.084(6)
H02 1.396(4) 0.6848(9) 0.1581(7) 0.097(7)
H03 1.243(4) 0.7768(10) 0.1684(6) 0.100(7)
H051 0.899(7) 0.8235(19) 0.1837(13) 0.20(2)
H052 0.835(7) 0.8063(18) 0.2320(14) 0.208(19)
H053 0.704(11) 0.798(2) 0.1966(18) 0.28(3)
H06 0.731(3) 0.6930(8) 0.2207(6) 0.076(6)
H081 0.719(4) 0.5932(11) 0.2274(8) 0.121(9)
H082 0.919(3) 0.5607(10) 0.2329(7) 0.096(7)
H091 0.733(3) 0.5726(9) 0.1502(7) 0.086(6)
H092 0.923(4) 0.5349(9) 0.1618(7) 0.103(7)
H121 -0.019(4) 0.4312(9) 0.1902(7) 0.092(7)
H122 0.063(3) 0.4362(9) 0.2379(7) 0.092(7)
H123 0.136(3) 0.3791(10) 0.2109(6) 0.090(6)
H13 0.158(3) 0.3900(7) 0.1360(5) 0.059(5)
H14 0.332(3) 0.3756(7) 0.0716(5) 0.054(4)
H16 0.803(2) 0.4808(6) 0.1100(4) 0.046(4)
H191 0.835(3) 0.3324(7) -0.0053(5) 0.060(5)
H192 0.912(3) 0.3445(7) -0.0524(5) 0.065(5)
H21 0.717(3) 0.2274(8) -0.0407(6) 0.072(6)
H22 0.433(3) 0.1802(9) -0.0748(6) 0.083(6)
H23 0.157(3) 0.2352(9) -0.1048(6) 0.090(6)
H24 0.174(3) 0.3357(8) -0.1036(6) 0.070(5)
H261 0.566(2) 0.4176(6) -0.0943(5) 0.058(4)
H262 0.385(3) 0.4262(7) -0.0586(5) 0.053(4)
*U(eq)定義為正交化Uij張量之跡線之三分之一
以實驗方式測定之粉末繞射圖案與自晶體結構計算者一致。 實例 A-1 ： 錠劑調配物
製備含有10 mg、100 mg、150 mg或200 mg化合物I及下列賦形劑之膜包衣錠劑：甘露醇、微晶纖維素、交聚維酮(crospovidone)、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、聚維酮(povidone)、聚乙二醇、二氧化鈦、月桂基硫酸鈉及多庫酯鈉。 實例 B-1 ： 化合物 I 之抗纖維化效應在來自全身性硬化症患者之真皮纖維母細胞中及在皮膚、腎及心臟纖維化之若干模型中評估化合物I (一種選擇性LPAR1受體拮抗劑)之活性。
使用兩種皮膚纖維化模型來評估化合物I與甲磺酸伊馬替尼(用作參考)相比之效應。在博來黴素誘導性皮膚纖維化之模型中，使用治療方案，50 mg/kg/天化合物I能夠逆轉小鼠皮膚中之真皮厚度、肌纖維母細胞分化及膠原含量。對該等標記物之效應與伊馬替尼之效應相當。在針對導致在不存在發炎性浸潤物下過度產生基質蛋白之微纖維蛋白基因突變係雜合性之緻密皮膚(Tsk-1)小鼠中，30 mg/kg/天化合物I亦能夠以類似於伊馬替尼之程度抑制皮膚纖維化之進展。
除對皮膚纖維化之效應外，化合物I亦在高血壓誘導性或腎毒性誘導性腎衰竭之模型中改良腎功能，在高血壓或糖尿病相關性心肥大、纖維化及心臟衰竭之不同模型中展示對心臟功能及結構之有益效應。同時，化合物I在凝血及動脈血栓形成之急性模型中展示中等但顯著之抗血栓活性。所有該等病理學事件皆可不同程度地觀察於SSc患者中且進一步支持化合物I在該等患者中之應用。
最後，在經卵白蛋白治療之預敏化小鼠之支氣管-肺泡灌洗中，化合物I對白血球及總發炎性細胞之累積具有顯著抑制效應。
總而言之，化合物1抑制不同器官(皮膚、腎及心臟)中之纖維化。其改良心臟收縮及舒張功能並在血壓幾乎不變之情況下對動脈僵硬具有正面效應，且在兩種大鼠血栓形成模型及一種小鼠模型中顯示抗血栓活性。另外，化合物I亦減少展現主要Th2型反應之肺損傷模型中之發炎。 實例 B-2 ： 瀰漫性皮膚全身性硬化症 (dcSSc) 患者中之 8 週雙盲、隨機化、安慰劑對照研究
在基線改良羅德南皮膚厚度評分(mRSS)為至少15之早期dcSSc患者中使用化合物I實施8週雙盲、隨機化、安慰劑對照研究，隨後進行16週開放標記擴展。主要終點係試驗之雙盲期期間之安全性。探索性端點包含鑑別患者皮膚中之LPA誘導性基因印記。
32名患者中之17名經隨機指派以接受安慰劑且15名接受化合物I。30名患者參與開放標記擴展研究。在盲期期間針對化合物I所報告之最頻繁不良事件係頭痛、腹瀉、噁心及跌倒，且安全特徵在開放標記擴展期間可接受。在第8週，化合物I組中之MRSS數值減小大於安慰劑組中(平均值± SD變化-3.57 ± 4.18對-2.76 ± 4.85；治療效應-1.2 [95%置信區間-4.37, 2.02])。在第8週於來自化合物I組之皮膚試樣中觀察到LPA相關基因之較大減少，此指示LPA 1靶銜接。
16週開放標記擴展研究之臨床結果提供於下文中。
   mRSS 之中值降低 反應速率
24週連續治療 -7.5 78.6%
自安慰劑轉至化合物1之受試者 -7.0 69.2%
皮膚生檢之生物標記物分析展示了LPA相關基因之減少。當治療持續時間延長至24週時，在初始化合物I組中觀察到一些疾病生物標記物(COMP及TSP1)相對於基線之數值改良。
化合物I (一種經口可用之選擇性LPA1受體拮抗劑)在dcSSc患者中充分耐受。MRSS在研究期間有所改良，但差異並不顯著，且其他基因印記分析表明了靶銜接。另外，在第24週HAQ-DI (評價功能失能)在臨床上顯著改良。 實例 B-3 ： 瀰漫性皮膚全身性硬化症 (dcSSc) 患者中之 52 週雙盲、隨機化、安慰劑對照研究
總體目標係研究每天一次(QD)或每天兩次(BID)投與52週之化合物I之2劑量方案在治療患有瀰漫性皮膚全身性硬化症(瀰漫性皮膚SSc)之受試者中的效能、安全性及耐受性。 主要目標
主要目標係證實化合物I與安慰劑之1或2劑量方案在患有瀰漫性皮膚SSc之受試者中之效能，如藉由比較在52週治療之後之預測用力肺活量(FVC)%變化所測定。 次要目標
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對健康評價問卷-失能指數[HAQ-DI]之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對醫師整體評價(MDGA)之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對患者整體評價(PTGA)之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對硬皮症皮膚患者報告結果(SSPRO-18)之身體效應子量表之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對SSPRO-18之身體限制子量表之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對改良羅德南皮膚評分(mRSS)之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對美國風濕病學會-全身性硬化症綜合反應指數(ACR-CRISS)之效應，其定義為mRSS、HAQ-DI、PTGA、MDGA及預測FVC%自基線之改良。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對ACR-CRISS-20之效應，其定義為≥3個以下核心組測量自基線之改良：mRSS≥20%、HAQ-DI≥20%、PTGA≥20%、MDGA≥20%，及預測FVC% ≥5%。
評價化合物I對不良事件(AE)、尤其關注之不良事件(AESI) (直立性低血壓)、伴隨藥劑應用、生命體徵、12引線(12-lead)心電圖(ECG)及臨床安全性實驗室評估(血液學、化學、發炎參數、凝血板(panel)及尿分析)之安全性及耐受性。
評估化合物I及代謝物之藥物動力學(PK)。 探索性目標
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對SSPRO-18之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對加州大學洛杉磯分校硬皮症臨床試驗聯盟胃腸道(University of California Los Angeles Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract, UCLA SCTC GIT 2.0)指標之效應。
使用雷諾氏評價來評估化合物I與安慰劑之2劑量方案對雷諾氏現象之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在第52週對硬皮症HAQ (SHAQ)之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案對全身性硬化症生活品質問卷(SScQoL)評分自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案對SF-12®健康調查(SF-12)評分自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案對疼痛及疼痛組成部分量表評分自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案對基於慢性病況療法功能評價-疲勞量表(FACIT-F)評分之疲勞自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案對皮膚生檢中發炎及纖維化之標記物蛋白質表現自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案對皮膚生檢中與LPAR1路徑、發炎及纖維化有關之轉錄組學自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後於具有適宜基線高解析度電腦斷層攝影術(HRCT)之受試者中對肺纖維化自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對肺部一氧化碳擴散能力(DLCO)自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案對與LPAR1路徑、發炎及/或纖維化有關之血清及血漿生物標記物自基線之變化之效應。 試驗設計 ：
此係隨機化、雙盲、安慰劑對照、重複劑量、多中心試驗。在基線(第1天)訪視之前4週內篩選受試者。使滿足試驗合格準則之大約300名受試者在第1天以1:1:1比率隨機接受化合物I 300 mg QD、化合物I 300 mg BID或安慰劑52週。根據是否使用嗎替麥考酚酯(是/否)及是否存在間質性肺病(ILD) (是/否)之篩選基於篩選HRCT掃描來將隨機化分級。
該試驗最多包含4週篩選期及52週雙盲治療期。受試者將在診所服用試驗藥物之第一劑量並將在第4週及然後每6週返回診所進行試驗訪視直至第52週。完成雙盲治療期(第52週)之所有受試者方有資格參加52週擴展試驗。未進入擴展之受試者將在試驗藥物之最後劑量之後4週返回診所進行安全性隨訪訪視。
若受試者過早中斷試驗藥物，則將要求其留在試驗中參與排定試驗訪視直至第52週。若受試者過早中斷試驗藥物且不希望繼續進行試驗，則將要求其返回進行診所訪視並進行第52週評價。 納入準則 ：
合格受試者必須滿足/提供所有下列準則：
提供書面知情同意書。在篩選時年齡介於18歲與75歲(包含二者)之間之男性或女性。滿足之2013 美國風濕病學會/歐洲風濕病聯盟SSc分類準則且總評分≥9 (Van den Hoogen等人，2013)。歸類為具有鄰近肘部及/或膝蓋之皮膚受累(瀰漫性皮膚SSc子組，LeRoy及Medsger, 2001)。在招募時，自開始首次SSc表現起小於36個月，除雷諾氏現象外。在前臂中具有適用於重複生檢之SSc皮膚增厚。在篩選時mRSS單位≥15。在篩選時預測FVC ≥45%，如藉由肺活量測定法所測定。願意且能夠遵守在試驗期間所規定之治療方案及評估。 排除準則 ：
受試者在滿足下列準則中之任一者時將不適於參與試驗：
針對抗著絲粒抗體係陽性。經診斷無硬皮症或患有侷限性皮膚SSc。經診斷患有其他自體免疫結締組織疾病，纖維肌痛、硬皮症相關性肌肉病變及繼發性薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)除外。在篩選訪視6個月內診斷有硬皮症腎危象。患有下列心血管疾病中之任一者：在篩選後6個月內之不受控、嚴重高血壓(≥160/100 mmHg)或持續性低血壓(收縮壓＜90 mmHg)、在篩選後6個月內之心肌梗塞、在篩選後6個月內之不穩定型心絞痛。預測DLCO ＜40% (針對血紅素進行校正)。若任何受試者之嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)暴露引起臨床關注，則在篩選訪視之前考慮使用DLCO最多6個月。患有由右心導管***術引起且需要使用1種以上口服PAH批准療法或任何非經腸療法治療之肺動脈高血壓(PAH)。容許治療***功能障礙及/或雷諾氏現象/指潰瘍。在篩選之前4週內使用皮質類固醇治療除SSc外之病狀(容許用於皮膚學病狀之局部類固醇及吸入/鼻內/關節內類固醇)。在篩選後4週內使用任何其他非類固醇免疫抑制劑、小生物分子、細胞毒性或抗纖維化藥物，包含環磷醯胺、硫唑嘌呤(Imuran®)或其他免疫抑制性或細胞毒性藥劑。例外包含嗎替麥考酚酯(CellCept®)、黴酚酸(mycophenolic acid) (Myfortic®)、胺甲喋呤及低劑量普賴松，如下所述：容許使用CellCept ≤3 g/天、Myfortic ≤2.14 g/天、胺甲喋呤≤15 mg/週及普賴松≤10 mg/天(或等效劑量之糖皮質激素)。完整細節參見表9.1。服用CellCept、Myfortic或胺甲喋呤之受試者必須已進行≥6個月且在第1天訪視之前劑量必須已穩定≥16週。在第1天訪視之前普賴松必須已處於穩定劑量下≥8週。背景低劑量普賴松及抗瘧疾藥與CellCept、Myfortic或胺甲喋呤一起使用可以接受。在第1天訪視後6個月內必須不能使用利妥昔單抗。患有已知活性細菌、病毒、真菌、分支桿菌或其他感染，包含結核病或非典型分支桿菌疾病(容許指甲床之真菌感染)。在篩選之前90天或5個半衰期(以較長者為準)內使用或預計在試驗過程期間使用美國食品藥物監督管理局(United States Food and Drug Administration)批准藥劑(用於SSc)或研究藥(用於任何病狀)。在過去5年內患有惡性病狀(成功治療之原位皮膚或子宮頸癌之基底/鱗狀細胞癌除外)。在整個試驗中及在試驗藥物之最後劑量之後1個月內不同意使用高效節育方法之育齡女性(WOCBP)或男性受試者。懷孕或哺乳女性。
先前已招募至此試驗中或參與先前化合物I臨床試驗。
患有自研究者看來將妨礙招募至試驗中之任何其他病狀。 劑型、濃度、劑量方案、投與途徑 ：
在此試驗中使用150 mg化合物I錠劑及匹配安慰劑錠劑。
受試者將在早晨及晚上與膳食一起經口服用試驗藥物之2片錠劑。
300 mg化合物I QD方案：在早晨2片化合物I錠劑且在晚上2片安慰劑錠劑。
化合物I 300 mg BID方案：在早晨2片化合物I錠劑且在晚上2片化合物I錠劑。
安慰劑方案：在早晨2片安慰劑錠劑且在晚上2片安慰劑錠劑 治療持續時間及隨訪 ：
雙盲治療期之計劃持續時間為52週。完成雙盲治療期之所有受試者將有資格參加52週擴展試驗。未進入擴展試驗之受試者將在試驗藥物之最後劑量之後4週返回診所以進行安全性隨訪訪視。 評估準則 ：
藉由以下各項來評價效能：預測FVC%、MDGA、mRSS、ACR-CRISS、患者報告性結果(HAQ-DI、SHAQ綜合性問題、PTGA、SSPRO-18、UCLA SCTC GIT 2.0及雷諾氏評價)、生活品質、健康狀態及疲勞評估(SScQoL、SF-12、疼痛評分及疲勞評分[FACIT-F])、HRCT及DLCO。
收集用於化合物I及代謝物PK評價、藥物遺傳評價(用於藥物代謝酶及/或轉運蛋白)、自體抗體及與LPAR1路徑、發炎或纖維化有關之生物標記物之血樣。
自前臂(病灶)獲取總共4片3-mm活體組織切片(2片在投藥前之基線下[第1天]且2片在第16週)以分析LPAR路徑、纖維化及發炎之標記物在皮膚中之轉錄組學以及蛋白質表現。若累及皮膚位於該區域中，則應使用累及皮膚。
經由AE、伴隨藥劑應用、體檢、生命體徵、直立性低血壓評價、實驗室評估及12引線ECG來評價安全性。 效能變量 肺活量測定法
使用由委託者提供之裝置來評價肺活量測定法(包含預測FVC%)。肺活量測定法應僅由經訓練評價者實施且除非不可能，否則在整個試驗期間應由同一評價者完成針對既定受試者之程序。
必須根據美國胸腔學會(ATS)/歐洲呼吸學會(ERS) 2019導則[Graham等人，Standardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:e70-e88]來實施肺活量量測。測試將一式三份(擬提供3個曲線)進行且根據導則來選擇最佳結果。3次結果中之最佳者將定義為最高FVC，其係在滿足ATS/ERS準則之3次吹氣之任一者中獲得且最多8次操作。
應自基線開始在每天之大約相同時間嘗試肺活量量測。在診所訪視之日，受試者必須在肺功能測試之前至少12小時避免劇烈活動。在整個訪視期中應禁止吸煙且在肺活量測定法之前之30分鐘時段中亦不允許。受試者亦應避免低溫、環境煙霧、粉塵或具有強烈氣味(例如香水)之區域。若使用支氣管擴張劑治療，則應在肺活量測定法之前觀察24小時(對於長效支氣管擴張劑)及8小時(對於短效支氣管擴張劑)之清除。 醫師整體評價
MDGA係介於0至10 (0 =極佳至10 =極差)之間之11分李克特量表，醫師基於該量表來評價受試者在過去一週之整體健康狀況。亦存在5分量表(1至5；1=較佳至5=較差)，醫師基於該量表來評價與最後一次診所訪視相比受試者之整體硬皮症狀況。 改良羅德南皮膚評分
mRSS係用於估計皮膚增厚之經驗證方法。將17個不同身體區域評分為正常(0)、輕度增厚(1)、中等增厚(2)及嚴重增厚(3)，且最大評分為51。應由在皮膚評分中訓練之研究者(或指派者)實施評價。除非完全不可避免，否則在試驗期間之每一評估中應由同一人實施評價。 美國風濕病學會 - 全身性硬化症綜合反應指數
使用ACR-CRISS (瀰漫性皮膚SSc之結果指標)來評估受試者。ACR-CRISS包含評價早期瀰漫性皮膚SSc之2種突出表現(皮膚及ILD)、功能性失能(HAQ-DI)及患者與醫師整體評價之變化之核心項。另外，該評分反映了需要治療之內部器官受累之臨床顯著惡化。
ACR-CRISS係指派受試者之改良機率(介於0.0 (無改良)至1.0 (顯著改良)之間)之2步驟過程。步驟1將作為AE評價之一部分來評估，此時研究者將評價受試者是否因SSc而發生新或惡化心肺及/或腎受累，如下文所概述。
新硬皮症腎危象如下所定義(改編自Steen等人，Assessment of kidney involvement. Clin Exp Rheumatol. 2003;21(3Suppl29):S29-31)： ¡   高血壓硬皮症腎危象： 1.      新發作之高血壓，其定義為下列各項中之任一者： • 收縮壓為2140 mmHg • 舒張壓為290 mmHg • 收縮壓升高230 mmHg • 舒張壓升高220 mmHg 及 2.      下列5個特徵中之一者： • 血清肌酸酐較基線增加250%或血清肌酸酐為當地實驗室ULN之2120% • 蛋白尿試紙為22+ • 血尿症試紙為22+或具有210個紅血球/高倍視野 • 血小板減少症：＜100,000個血小板/mm3 • 溶血，其定義為並非由其他病因所致之貧血及下列各項中之一者： • 裂紅細胞或可見於血塗片上之其他紅血球片段 • 網織紅細胞計數增加 ¡   血壓正常之硬皮症腎危象： 1.      血清肌酸酐較基線增加＞50%或血清肌酸酐為當地實驗室ULN之2120%： 及 2.       下列5個特徵中之一者： • 蛋白尿試紙為22+ • 血尿症試紙為22+或具有210個紅血球/高倍視野 • 血小板減少症：＜100,000個血小板/mm3 • 溶血，其定義為並非由其他病因所致之貧血及下列各項中之一者： • 裂紅細胞或可見於血塗片上之其他紅血球片段 • 網織紅細胞計數增加 • 與硬皮症腎危象(微血管病變)一致之腎生檢發現
預測FVC%之下降≥15% (相對)，如藉由一個月內之另一FVC%、證實ILD之HRCT (若先前掃描不展示ILD)及預測FVC% ＜80%所證實
需要治療之新發作之左心室衰竭(定義為射血分數≤45%)
需要治療之新發作之右心導管***術PAH。
需要經腸(管飼)或非經腸營養之胃腸道運動障礙
需要治療之指缺血伴壞疽、截肢或住院
若受試者滿足該等準則中之任一者，則向受試者指派機率0。另外，在步驟2中，基於納入ACR-CRISS中之5個核心指標(包含mRSS、預測FVC%、HAQ-DI、PTGA及MDGA之變化)來計算改良機率[Khanna及Berrocal等人，The American College of Rheumatology Provisional Composite Response Index for Clinical Trials in Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(2):299-311]。 皮膚 ( 病灶 ) 生檢
自前臂之中背表面(鄰近尺骨莖突150 ± 20 mm)獲得皮膚(病灶)活體組織切片。若累及皮膚位於該區域中，則應使用累及皮膚。不論是否存在累及皮膚，皆應實施生檢。使用生檢分析皮膚中LPAR路徑、纖維化及發炎之標記物之轉錄組學以及蛋白質表現。
在收集活體組織切片之每一天，獲取兩片緊挨之3-mm皮膚穿刺活體組織切片。根據標準皮膚學實踐來實施生檢。在實施生檢之後，研究者將向受試者提供關於該部位之護理之建議。應自同一臂(距先前活體組織切片大約25 mm)獲取活體組織切片以避免先前活體組織切片發生癒合而干擾分析。
記載活體組織切片之位置(右或左前臂)及距尺骨莖突之距離。若自研究者看來中背前臂不適當，則可選擇腹側前臂作為生檢之部位。記載替代部位及部位改變原因。
研究者有權根據其場所之標準護理來管理生檢部位閉合；然而，推薦縫合或使用止血膠棉。
僅前110名同意之受試者該完成等生檢。 血漿及血清生物標記物
在投藥之前於第1天、第4週及第28週以及在第52週訪視時收集血樣以分析與LPAR1路徑、發炎或纖維化有關之血漿及血清生物標記物。可量測之生物標記物之實例包含(但不限於)與補體路徑及細胞外基質路徑組分有關之蛋白質。
僅能夠提供血清及血漿生物標記物之基線血樣之受試者完成此評價。 肺高解析度電腦斷層攝影術
藉由中央閱讀器評審肺HRCT。在隨機化之前必須獲得該等結果。若已在篩選之前3個月內實施臨床護理HRCT且經中央閱讀器評審視為可接受，則在篩選時無需實施HRCT。 肺部一氧化碳擴散能力
該場所將使用其自有DLCO設備並在現場具有若干可用裝置之情況下使用相同DLCO設備來實施所有量測。根據DLCO量測之ATS導則來實施單呼吸DLCO量測[Graham等人，Executive Summary: 2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung. Eur Respir J. 2017;49:16E0016]。
根據海拔、一氧化碳血紅素及最新血紅素值來調節DLCO值。DLCO評價應總是實施於FVC量測之後且應總是開始於每一天之大致相同時間。 患者報告性結果評價 健康評價問卷 - 失能指數
HAQ-DI (其係SHAQ之一部分)評價受試者之功能能力值，且包含上肢細微動作、下肢運動活動及涉及上肢及下肢之活動等問題。存在8個功能類別(包含穿衣、起床、進食、步行、衛生、伸手、抓握及日常活動)之20問題[Cole等人，Single-factor scoring validation for the Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) in patients with systemic sclerosis and comparison with early rheumatoid arthritis patients. Qual Life Res. 2006;15(8):1383-94]。將受試者在過去一週完成每一活動之能力指示為：無任何困難、具有一定困難、具有較大困難及不能完成。亦評價通常用於完成活動之任何裝置及需要他人幫助之任何類別。 患者整體評價
PTGA係介於0至10 (0 =極佳至10 =極差)之間之11分李克特量表，受試者基於該量表來評價其在過去一週之整體健康狀況及病況相關疼痛程度及由硬皮症所致之皮膚受累干擾日常活動之程度以及皮膚病在過去一個月之進展速度。亦存在5分李克特量表(1至5；1=較佳至5=較差)，受試者基於該量表來評價與最後診所訪視相比之整體硬皮症皮膚受累。 硬皮症皮膚患者報告性結果工具
SSPRO-18 (經由瀰漫性皮膚及侷限性皮膚SSC患者中之概念啟發基於三個焦點組所研發)係專門評價SSc患者之皮膚相關性生活品質之18項患者報告性結果工具，且係使用大量患者輸入且根據FDA患者報告性結果導則所研發[Man等人，Development and validation of a patient-reported outcome instrument for skin involvement in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76:1374-80]。SSPRO-18包括4個主要概念結構-身體效應、情緒效應、身體限制及社會效應-且具有再現性及高度內部一致性。此工具自多個不同健康角度反映了受試者之感受及功能。已展示良好之測試-再測試可靠性及結構有效性。已展示對萊納蘇姆(lenabasum)與安慰劑之反應性[Spiera等人，Safety and efficacy of lenabasum in a Phase II, randomized, placebo-controlled trial in adults with systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2020;72(8):1350-60]。 硬皮症健康評價問卷
SHAQ由HAQ-DI (8個領域)組成且亦包含疼痛VAS及下列硬皮症特異性VAS：患者整體評價、血管潰瘍、指潰瘍、肺受累及胃腸道受累[Steen及Medsger, 1997]。研發者基於University of Pittsburgh Scleroderma Clinic對SSc患者之評估、其HAQ評分、患者報告性症狀及實驗室測試將綜合性問題添加至HAQ-DI中。5個硬皮症特異性VAS詢問受試者有多少症狀干擾日常活動且類似於疼痛VAS進行評分。個別地報告每一VAS評分。研究已根據SHAQ之綜合性問題證實了極佳測試-再測試可靠性及結構有效性(與預期方向及量級之其他指標相關)及阿巴他塞與安慰劑之反應性[Johnson等人，The Health Assessment Questionnaire Disability Index and Scleroderma Health Assessment Questionnaire in scleroderma trials: an evaluation of their measurement properties. Arthritis Rheum. 2005;53:256-62；Smyth等人，A cross-sectional comparison of three self-reported functional indices in scleroderma. Rheumatology. 2003;42(6):732-8；Khanna等人，Abatacept in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: results of a phase 2 investigator-initiated, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheumatol. 2020;72:125-36]。 UCLA 硬皮症臨床試驗聯盟胃腸道工具
UCLA SCTC GIT 2.0反映了SSc相關性胃腸道活動及嚴重程度。此工具係硬皮症胃腸道(SSC-GIT 1.0)工具之改良形式，此乃因其係區分返流症狀與膨脹/腹脹症狀之較簡單(34項對52項)但仍可靠及有效之工具，增加了用以評估由高SSc盛行率所致之直腸失禁之量表，且研發了反映與SSc有關之整體胃腸道負擔之複合評分[Khanna等人，Reliability and validity of UCLA Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract (UCLA SCTC GIT 2.0) instrument. Arthritis Rheumatol. 2009;61(9):1257-63]。
UCLA SCTC GIT 2.0具有以下7個量表-返流、膨脹/腹脹、腹瀉、大便失禁、便秘、情緒幸福感及社會功能；亦計算總GIT評分以反映SSc相關性胃腸道受累之整體負擔。根據0至3量表對各項評分且無需轉換成0至100量表。 雷諾氏評價
雷諾氏病狀評分日記記錄雷諾氏現象活動之頻率、持續時間及嚴重程度且在患有SSc之受試者中具有面孔、內容、準則、判別及結構有效性[Merkel等人，Current status of outcome measure development for clinical trials in systemic sclerosis. Report from OMERACT 6. J Rheumatol. 2003;30:1630-47]。向受試者提供電子裝置以記錄直至第52週之每天症狀。 全身性硬化症生活品質問卷
SScQoL (經由瀰漫性皮膚及侷限性皮膚SSc患者中之概念啟發面談所研發)係具有29個問題之經驗證工具，該等問題分成與身體功能、情緒功能、社會功能、睡眠及疼痛相關之5個子量表，該等領域係與SSc生活品質有關之重要疾病特異性因素[Sierakowska等人，Factors associated with quality of life in systemic sclerosis: a cross-sectional study. Qual Life Res. 2019;28:3347-54]。已展示良好之測試-再測試可靠性及結構有效性[Reay N. The quality of life in patients with diffuse and limited systemic sclerosis. Published online 2008. https://etheses.whiterose.ac.uk/26111/1/503274.pdf]。迄今為止尚無研究已確定反應性。 SF-12 健康調查
SF-12 [Ware等人，A 12-Item Short-Form Health Survey: construction of scales and preliminary tests of reliability and validity. Med Care. 1996;34:220-33]係用於評價整體健康狀況相關性生活品質之12項調查。對SF-12項進行評分以自受試者之角度生成身體組成部分評分(PCS)及精神組成部分評分(MCS)。SF-12檢驗8個領域之健康結果，包含身體功能、身體角色、身體疼痛、整體健康狀況、生命力、社會功能、情緒角色及心理健康狀況。 疼痛問卷
受試者將完成具有3個問題之疼痛問卷，該等問題係關於在過去一週期間因雷諾氏病狀、關節炎及手指潰瘍及/或鈣質沉著所經歷之疼痛之嚴重程度。受試者將其疼痛評級為0 (無疼痛)至10 (極嚴重疼痛)。 慢性病況療法之功能評價 - 疲勞量表
FACIT-F係評價自報告疲勞及其對日常活動及功能之影響之13項指標。其研發於1990年代中期以滿足對更精確地評估癌症患者中與貧血有關之疲勞之不斷增長之需求。在研發後，其已採用於超過150個公開研究(包含超過40,000名患者)中。研究組包含患有癌症、類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、關節黏連性脊椎炎、多發性硬化症、牛皮癬及SSc之患者。FACIT-F在患有SSc之受試者中較為可靠及有效[Harel等人，Canadian Scleroderma Research Group. Measuring fatigue in SSc: a comparison of the Short Form-36 Vitality subscale and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue scale. Rheumatology (Oxford) 2012:51:2177-85；Strickland等人，Predictors of health-related quality of life and fatigue in systemic sclerosis: evaluation of the EuroQol-5D and FACIT-F assessment tools. Clin Rheumatol. 2012;31:1215-22]。 實例 B-4 ： 化合物 I 之藥物動力學 (PK) 及食物在健康成人受試者中之效應
在健康志願者之開放標記研究中評估化合物I之PK及食物效應以獲得錠劑調配物之劑量及投藥條件。使用雙向、雙期交叉設計在以下兩個小組中評估劑量比例性及食物效應：小組1 - 150 mg及300 mg單一劑量、禁食條件；及小組2：450 mg單一劑量、禁食及高脂肪、高卡路里膳食條件。使用雙期、固定序列交叉設計來評估多劑量PK。受試者每天兩次(BID)接受300 mg (小組3)或450 mg (小組4)化合物I，其中在1期中以低脂肪膳食投與且在2期中以高脂肪膳食投與。
PK試樣收集：對於小組1及2而言，在投藥前、投藥後0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72、96及120 h收集血樣。對於小組3及4而言，在投藥前、第1天第一劑量之後0.5、1、2、4、5、12 hr收集血樣。在第5天最後劑量之後，在1期中之投藥前、0.5、1、2、4、6、12、24、36、60、84、108 hr及2期中之投藥前、最後劑量後0.5、1、2、4、6、12小時獲取PK試樣。
使用驗證之高效液相層析-串聯質譜(HPLC MS/MS)方法測定化合物I之血漿濃度。化合物I之分析範圍為250-50,000 ng/mL (高範圍)及25 -25,000 ng/mL (低範圍)。藉由方差分析(ANOVA)檢驗藥物動力學參數之劑量比例性，其中將AUC0-last、AUC0-inf及Cmax參數劑量正規化。藉由對針對治療LSM (最小均方)之間之差異獲得之CI求冪來推導90%置信區間(CI)。若劑量正規化參數之幾何平均值之比率之90% CI在限值(0.7, 1.43)內，則可確定劑量比例性。
使用ANOVA評估食物對ln轉換性PK參數之效應。ANOVA模型包含序列、治療及時段作為固定效應且序列內嵌套之受試者作為隨機效應。自ANOVA模型計算幾何最小均方、幾何平均比率(高脂肪對禁食)及PK參數(AUC及Cmax)之90%置信區間。
化合物I Cmax及AUC以小於劑量比例之方式自150 mg至450 mg有所增加，其中在300 mg至450 mg時具有最小暴露增加(參見下表)。藉由ANOVA分析小於劑量比例性之PK。 在禁食條件下投與 150 、 300 及 450 mg 劑量後之 PK 參數
化合物 I 劑量 Cmax (ng/mL) AUC0-inf (ng*h/mL) AUC0-last (ng*h/mL) Tmax (hr) t1/2 (hr)
150 mg 11100 (47%) 85200 (37%) 83800 (37%) 3.5 21.8
300 mg 14500 (40%) 120000 (32%) 118000 (32%) 4.0 22.4
450 mg 15200 (49%) 126000 (47%) 125000 (47%) 3.0 18.3
數據呈現為平均值(%CV)，只是Tmax及t1/2呈現為中值。
在450 mg下，高脂肪、高卡路里膳食增加了化合物I之暴露。與禁食條件下之投藥相比，高脂肪膳食投藥之HZN825 AUC0-last、AUC0-inf及Cmax之GMR分別為大約212%、212%及191% (參見下表)。 在 450 mg 與進食及禁食條件下化合物 I 藥物動力學參數之統計學對比匯總
幾何 LSM 1
   進食 3 禁食 GMR 2(%) 90% 置信區間 (%)
AUC0-last (ng.hr/mL) 245900 115800 212.37 175.15 - 257.49
AUC0-inf (ng.hr/mL) 248300 117000 212.23 175.12 - 257.20
Cmax (ng/mL) 26680 13980 190.85 1.64- 225.34
1.幾何最小均方(LSM)藉由對來自ANOVA之LSM求冪來計算。2.幾何平均比率(GMR) = 100*(測試/參考)。3.高脂肪、高卡路里膳食如FDA導則中所述，其含有55-65 g脂肪、800-1000總卡路里(50%之卡路里來自脂肪)。
與實例B-3研究中所看到之結果相比，在投與300 mg BID與膳食後達成類似化合物I暴露。因此，選擇與膳食一起之300 mg BID作為下列研究之最高劑量，且亦包含300 mg QD劑量以獲得化合物I之劑量-反應關係。 穩態及進食條件下之化合物 I 藥物動力學參數
劑量 (mg) 膳食條件 Cmax,ss (ng/mL) AUCtau (ng∙h/mL) C 波谷 (ng/mL) t1/2 (h)
300 低脂肪膳食 1 15900 (28%) 129000 (23%) 6570 (13%) 24.6
300 高脂肪膳食 2 21700 (29%) 166000 (24%) 8627 (17%) 24.6
450 低脂肪膳食 1 18400 (22%) 163000 (23%) 11000 (35%) 27.7
450 高脂肪膳食 3 25800 (35%) 204000 (35%) 11000 (23%) 27.7
1.低脂肪膳食如FDA導則中所述，其含有11-14 g脂肪、400-500總卡路里(25%之卡路里來自脂肪)。2.高脂肪、低卡路里膳食，其含有33-44 g脂肪、600-800總卡路里(50%之卡路里來自脂肪)。3.高脂肪、高卡路里膳食如FDA導則中所述，其含有55-65 g脂肪、800-1000總卡路里(50%之卡路里來自脂肪)。數據呈現為平均值(%CV)，只是t1/2呈現為中值。 實例 B-5 ： 用以評估化合物 I 在患有瀰漫性皮膚全身性硬化症之受試者中之效能、安全性及耐受性之多中心、開放標記擴展試驗
此係實例B-3之開放標記、重複劑量、多中心擴展試驗。完成試驗實例B-3中之雙盲治療期(第52週)之受試者方有資格參加此52週擴展試驗。
在第1天(實例B-3之第52週訪視)，受試者將在診所於此擴展試驗中接受化合物I之第一劑量，並將在第4週返回診所以進行試驗訪視且然後每6週進行一次直至第52週。
若受試者過早中斷試驗藥物，則將要求其留在試驗中參與排定試驗訪視直至第52週。若受試者過早中斷試驗藥物且不希望繼續進行試驗，則其將返回進行診所訪視並進行第52週評價。在化合物I之最後劑量之後4週，受試者將返回診所以進行安全性隨訪訪視。 受試者群體 ： 納入準則 ：
提供書面知情同意書。
完成試驗實例B-3中之雙盲治療期(第52週)；出於除安全性或毒性外之原因在試驗實例B-3中過早中斷試驗藥物之受試者可在研究者的判斷下在完成試驗實例B-3排定訪視(包含第52週評價)之後包含在內。
願意且能夠遵守在試驗期間所規定之治療方案及評估。 排除準則 ：
在試驗過程期間預計使用用於任何病狀之另一試驗藥。在招募至試驗實例B-3中之後新診斷有惡性病狀(成功治療之原位皮膚或子宮頸癌之基底/鱗狀細胞癌除外)。在整個試驗中及在試驗藥物之最後劑量之後1個月內不同意使用高效節育方法之育齡女性(WOCBP)或男性受試者。懷孕或哺乳女性。在試驗實例B-3之過程期間，受試者新發生自研究者看來可能將受試者置於不可接受之風險下之任何疾病或病狀或任何顯著實驗室測試異常。若自研究者看來受試者不可能遵守試驗方案或患有可干擾試驗實施之伴隨疾病或病狀，則該等受試者不合格。 劑型、濃度、劑量方案、投與途徑 ：
在此試驗中使用化合物I 150 mg錠劑。所有受試者之劑量方案為化合物I 300 mg BID。受試者將在早晨及晚上與膳食一起經口服用2片化合物I 150 mg錠劑。 終點
定義以下兩類基線：試驗基線，其定義為此擴展試驗中在化合物I之第一劑量之前之最新量測。化合物I基線，其定義為試驗實例B-3或此擴展試驗中在化合物I之第一劑量之前之最新量測。對於在試驗實例B-3中接受安慰劑之受試者而言，試驗基線與化合物I基線相同。 主要效能終點
主要終點係在第52週預測FVC%自兩種基線之變化。 探索性效能終點
在第52週HAQ-DI自兩種基線之變化。
在第52週MDGA自兩種基線之變化。
在第52週PTGA自兩種基線之變化。
在第52週SSPRO-18之身體效應子量表自兩種基線之變化。
在第52週SSPRO-18之身體限制子量表自兩種基線之變化。
在第52週mRSS自兩種基線之降低≥5分及25%之受試者之比例。
第52週之反應率(定義為至少0.6之ACR-CRISS [預測機率])。
在第52週5個核心指標中之≥3者自兩種基線具有以下改良之受試者之比例：mRSS≥20%、HAQ-DI≥20%、PTGA≥20%、MDGA≥20%及預測FVC%≥5% (ACR-CRISS-20)。
在第52週SSPRO-18自兩種基線之變化。
在第52週UCLA SCTC GIT 2.0之每一量表及總GIT評分自兩種基線之變化。
在第52週使用雷諾氏評價之雷諾氏現象自兩種基線之變化。
在第52週SHAQ自兩種基線之變化。
在第52週SScQoL評分自兩種基線之變化。
在第52週SF-12評分自兩種基線之變化。
在第52週疼痛及疼痛組成部分量表評分自兩種基線之變化。
在第52週FACIT-F評分自兩種基線之變化。
在第52週mRSS自兩種基線之變化。
在第52週基於HRCT之肺纖維化自兩種基線之變化。
在第52週DLCO自兩種基線之變化。
在第52週與LPAR1路徑、發炎及/或纖維化有關之血清及血漿生物標記物自兩種基線之變化。 安全性及耐受性終點
TEAE及AESI (直立性低血壓)之發生率。伴隨藥劑應用。生命體徵自兩種基線之變化。12引線ECG量測值自兩種基線之變化。臨床安全性實驗室測試結果自兩種基線之變化。 藥物動力學終點
化合物I及代謝物之投藥前及投藥後濃度。 因臨床顯著之惡化而容許使用搶救藥劑
在臨床顯著之惡化之情形下允許開始/改變劑量，該惡化定義為：預測FVC%自試驗基線起之絕對下降≥10%或預測FVC%自試驗基線起之絕對下降≥5至9%且同時DLCO自試驗基線起之下降≥15%；或mRSS自試驗基線起之相對變化＞25%及自試驗基線起之絕對變化＞5分；或其他器官系統中或不滿足上述準則之臨床顯著之惡化根據研究者評價可為適當的(應事先諮詢醫療監測者)。
應排除FVC下降(亦即呼吸道感染)之其他病因。若根據研究者之臨床判斷測試品質及受試者良好狀況之充分疑問證實了受試者護理之相關延遲及受試者的風險增加，則應實施重複FVC/肺活量測定法並在開始搶救藥劑之前加以證實。
化合物I係有機陰離子轉運蛋白1及3 (OAT1及OAT3)之活體外抑制劑並可增加胺甲喋呤之全身性暴露。
DLCO =肺部一氧化碳擴散能力；FVC =用力肺活量；mRSS =改良羅德南皮膚評分；OATP =有機陰離子轉運蛋白多肽。
藥劑 治療及治療後隨訪期
非類固醇藥劑
使用≤3 g/天嗎替麥考酚酯/CellCept、≤2.14 g/天Myfortic之穩定療法 繼續試驗前劑量，除非惡化
≤15 mg/週胺甲喋呤 繼續試驗前劑量，除非惡化(在任何情形下≤15 mg/週)
硫唑嘌呤 不允許，除非惡化
環磷醯胺 不允許，除非惡化
羥基氯喹 繼續試驗前劑量，除非惡化
秋水仙鹼(colchicine)、D-青黴胺(D-penicillamine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine) 不允許，除非惡化
利妥昔單抗 不允許，除非惡化
托珠單抗、阿巴他塞、來氟米特(leflunomide)、他克莫司(tacrolimus)、新型抗關節炎治療劑(例如托法替尼(tofacitinib)、對-胺基苯甲酸鉀) 不允許，除非惡化
吡非尼酮 不允許，除非惡化
尼達尼布 不允許，除非惡化
類固醇
＞10 mg/天普賴松 不允許，除非惡化
實例 B-6 ： 用以評估化合物 I 在患有特發性肺纖維化 (IPF) 之受試者中之效能、安全性及耐受性之 2b 期試驗
該試驗將實施於以下2個部分中：部分1 (核心期)，隨後部分2 (擴展期)。核心期包含52週、隨機化、雙盲、安慰劑對照治療期且擴展期包含52週、開放標記擴展(OLE)。 部分 1 ( 核心期 )
核心期之總體目標在於研究化合物I (LPAR1之一種選擇性拮抗劑，以QD或BID投與52週)之2劑量方案在治療患有IPF之受試者中的效能、安全性及耐受性。 主要目標
主要目標係證實化合物I與安慰劑之2劑量方案在患有IPF之受試者中之效能，如藉由比較在52週治療之後之預測FVC %變化所測定。 次要目標
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對預測FVC%自基線之下降≥10%之受試者的比例之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對6分鐘步行測試(6MWT)自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對金氏簡明間質性肺病問卷(K-BILD)之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對L-IPF之效應。
評估在52週治療之後化合物I與安慰劑之2劑量方案對萊斯特咳嗽問卷(LCQ)之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案直至52週治療時對由呼吸窘迫所致之住院率之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案對無進展存活(PFS)之複合終點之效應，其中進展包含在52週治療中預測FVC%自基線之下降≥10%或死亡。
評價化合物I之安全性及耐受性，包含(但不限於)不良事件(AE)、SAE及AESI。
評估化合物I之PK。 探索性目標
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對SF-12®健康調查(SF-12)評分自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對滴定需氧量(TOR)自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對DLCO自基線之變化之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案直至52週治療時對首次IPF相關性急性加重(如由Collard等人，Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. an international working group report. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(3):265-75所定義)自基線起之時間之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案直至52週治療時對全因死亡率之效應。
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案直至52週治療時對由呼吸惡化所致之死亡率之效應
評估化合物I與安慰劑之2劑量方案直至52週治療時對由IPF疾病相關事件所致之死亡率之效應。
在具有適當基線(篩選時或在篩選之前6個月內)及52週HRCT掃描之受試者中，評估化合物I與安慰劑之2劑量方案在52週治療之後對下列各項之效應：
高解析度電腦斷層攝影術(HRCT)之總肺體積自基線之變化
基於HRCT之肺纖維化評分之體積自基線之變化
基於HRCT之肺纖維化評分之總肺體積自基線之變化%
基於HRCT之正常肺之體積自基線之變化
預測FVC%自基線之變化%及與肺纖維化評分自基線之平均變化%之關係 部分 2 ( 擴展期 )
擴展期之總體目標在於研究化合物I (以300 mg BID之劑量投與患有IPF之受試者)在完成試驗之核心期後於52週OLE中之長期效能、安全性及耐受性。可基於核心期之結果來改變擴展期之劑量。
定義擴展期之以下兩類基線：OLE基線，其定義為擴展期中在化合物I之第一劑量之前之最新量測；或化合物I基線，其定義為核心期或擴展期中在化合物I之第一劑量之前之最新量測。對於在核心期中接受安慰劑之受試者而言，OLE基線與化合物I基線相同。 主要目標
主要效能目標在於評價在52週之開放標記治療之後化合物I在患有IPF之受試者中的效能。 安全目標
安全目標在於基於以下各項來檢驗使用化合物I之52週開放標記治療之安全性及耐受性：TEAE評價；伴隨藥劑應用；生命體徵；12引線心電圖(ECG)；臨床安全性實驗室結果。 探索性目標
探索性效能目標在於經由以下其他效能指標來評估使用化合物I之52週開放標記治療之效能：預測FVC%下降≥10%之受試者比例；6MWT；K-BILD；L-IPF；LCQ；SF-12評分；由呼吸窘迫所致之住院；PFS之複合終點，其中進展包含預測FVC%下降≥10%或死亡；TOR；DLCO；IPF相關性急性加重；全因死亡率；由IPF疾病相關事件所致之死亡率；HRCT掃描：總肺體積、肺纖維化評分之體積、肺纖維化評分之總肺體積、基於HRCT之正常肺體積。
探索性PK目標在於評估化合物I之PK 總體試驗設計及計劃
此係用以評估化合物I在患有IPF之受試者中之效能、安全性及耐受性之隨機化、雙盲、安慰劑對照、重複劑量、多中心試驗。在基線(第1天)訪視之前8週內篩選受試者。使用下列2分級因素，在第1天以1:1:1比率隨機指派滿足試驗合格性準則之大約135名受試者以接受每天一次(QD)之300 mg化合物I、每天兩次(BID)之300 mg化合物I或安慰劑52週： • 先前使用經批准IPF療法(亦即尼達尼布或吡非尼酮)：是或否 • 基線下之預測FVC%：≥70%或＜70%
核心期最多包含8週篩選期及52週雙盲治療期。受試者將在診所於第1天(第0週)服用試驗藥物之第一劑量且將在第4週及然後每6週參與試驗訪視直至第52週。完成52週雙盲治療期之受試者方可有資格招募至試驗之擴展期中。若受試者未被招募至擴展期中，則在試驗藥物之最後劑量之後4週進行安全性隨訪訪視。
若受試者過早中斷試驗藥物，則將要求其留在試驗中參與排定試驗訪視直至第52週。若受試者過早中斷試驗藥物且不希望繼續進行試驗，則將要求其返回進行診所訪視並進行第52週評價。
試驗之擴展期係核心期之可選、開放標記、重複劑量、多中心擴展。在試驗之核心期中完成雙盲治療期(第52週)之受試者方可有資格參加此52週擴展期。參加擴展期之受試者將完成第52週訪視(其可視為擴展期之第1天)，且將在診所於擴展期中接受開放標記之化合物I之第一劑量並返回診所以在第56、62及68週進行試驗訪視，然後每12週進行試驗訪視直至第104週。第52週訪視活性將用作擴展期之基線。在化合物I之最後劑量之後4週，受試者將返回診所以進行安全性隨訪訪視。
若受試者過早中斷化合物I，則將要求其留在試驗中參與排定試驗訪視直至第104週。若受試者過早中斷化合物I且不希望繼續進行試驗，則將要求其返回進行診所訪視並進行第104週評價。 核心期之納入準則
合格受試者必須滿足/提供所有下列準則：
提供書面知情同意書。
在篩選時年齡≥18歲之男性或女性。
當前診斷有IPF，如藉由ATS/ERS/JRS/ALAT導則所定義[Raghu等人，Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18-47]；初次診斷IPF之日期應在篩選之前≤7年。
IPF療法之劑量或方案並無最新變化或計劃變化，其定義為：在第1天之前接受IPF批准療法(亦即尼達尼布或吡非尼酮)之穩定劑量最少3個月且並不計劃在試驗參與期間改變背景方案；或在篩選時當前未接受背景IPF批准療法(未進行IPF批准療法或在第1天之前至少4週或藥物特異性、5-半衰期消除期(若長於4週)時預先中斷任何IPF批准療法)，且當前並不計劃在試驗參與期間重啟治療。接受IPF療法之任何其他藥劑之受試者必須在第1天之前使用穩定方案至少3個月且當前並不計劃在試驗參與期間改變治療方案。在第1天之前至少4週必須已中斷用於治療IPF之任何先前中斷之療法或必須已經過該特定療法之5個半衰期(以較長者為準)，且並不計劃在試驗參與期間重啟療法。
過去在篩選訪視之前6個月內且根據IPF診斷之最低要求藉由基於受試者HRCT之集中評審來實施肺HRCT。若在篩選訪視之前6個月內並無可用之可評估HRCT，則在篩選時實施HRCT以根據與歷史HRCT相同之要求來確定合格性。基於集中評審供應商之詮釋，HRCT必須顯示普通型間質性肺炎或可能性普通型間質性肺炎圖案。可提交證實IPF或IPF樣診斷(根據Raghu等人，2022)之組織病理學與HRCT之組合結果以證實受試者合格性。
HRCT展示≥10%至＜50%之實質纖維化(網狀)且纖維化變化程度大於最新HRCT掃描上之肺氣腫程度。
藉由集中評審確定在篩選期期間滿足所有下列準則： FVC ≥45%之正常預測值；1秒用力呼氣量(FEV1)/FVC ≥0.7；針對血紅素校正之DLCO ≥25%且≤90%之正常預測值。
自研究者看來，關於非IPF相關疾病之估計最小預期壽命≥30個月。
迄今為止已接種疫苗。
願意且能夠遵守在試驗期間所規定之治療方案及評估。 核心期之排除準則
受試者在滿足下列準則中之任一者時將不適於參與試驗：患有下列心血管疾病中之任一者：在篩選後6個月內之不受控、嚴重高血壓(≥160/100 mmHg)；在篩選後6個月內之心肌梗塞；在篩選後6個月內之不穩定型心絞痛。
患有與已知原發性疾病(例如類肉瘤病、類澱粉變性及冠狀病毒疾病2019 [COVID-19])、結締組織病症(例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、薛格連氏病、皮肌炎、硬皮症)、暴露(例如輻射、二氧化矽、石棉及煤塵)或藥物(例如胺碘酮)有關之ILD。
患有已知活性細菌、病毒、真菌、分支桿菌或其他感染，包含結核病或非典型分支桿菌疾病(容許指甲床之真菌感染)。若受試者患有先前感染，則任何急性COVID-19感染必須已過3個月。
患有需要慢性醫學療法之臨床顯著之肺高血壓。
在篩選之前4週內、在篩選期期間或在試驗期間計劃使用下列療法中之任一者：穩定劑量＞10 mg/天之普賴松或等效物或環孢素。在篩選期期間至試驗參與結束任何免疫抑制劑之方案或劑量變化需要諮詢試驗醫療監測者並由其批准。避免使用所列示違禁治療必須不能視為有害且必須由治療醫師指示。受試者必須不能自被視為係受試者之臨床管控所需之任何標準護理治療退出以滿足試驗合格性要求。
在第1天之前2週內或在試驗期間計劃使用利福平(rifampin)。
在過去5年內患有惡性病狀(成功治療之原位皮膚或子宮頸癌之基底/鱗狀細胞癌除外)。
在整個試驗中及在試驗藥物之最後劑量之後4週內不同意使用高效節育方法之育齡女性(WOCBP)或男性受試者。在試驗期間及在之後試驗藥物之最後劑量4週內之懷孕或哺乳女性及計劃懷孕或哺乳之女性。
自研究者看來或如由受試者所報告，當前具有藥物或酒精濫用或在前2年內具有任一者之歷史。
先前已招募至此試驗中或參與先前化合物I臨床試驗。在第1天之前，已在30天、測試藥劑之5個半衰期或測試藥劑之生物效應持續時間之兩倍(以最長者為準)內暴露於實驗藥物或實驗疫苗。
具有人類免疫缺陷病毒(HIV)之已知陽性測試史。患有活動性肝炎。
當前患有酒精性肝病、原發性膽管肝硬化症或原發性硬化性膽管炎。
先前已進行器官移植(包含同種異體及自體骨髓移植)。
在篩選時國際正規化比率＞2、延長凝血酶原時間＞1.5 ×正常上限(ULN)或部分促凝血酶原激酶時間＞1.5 × ULN。丙胺酸胺基轉移酶(ALT)或天門冬胺酸胺基轉移酶(AST) ＞2.0 × ULN。在篩選時估計腎小球過濾速率＜30 mL/min/1.73 m2。
具有任何經證實之3級或更高級實驗室異常。在篩選時具有自研究者看來將妨礙受試者參與試驗之任何實驗室異常。
患有自研究者看來將妨礙招募至試驗中之任何其他病狀。 擴展期之納入準則
合格受試者必須滿足/提供所有下列準則：
提供書面知情同意書。
完成試驗核心期之雙盲治療期(第52週)；出於除安全性或耐受性外之原因在試驗核心期中過早中斷試驗藥物之受試者可在研究者的判斷下在完成排定訪視(包含第52週評價)之後包含在內。
願意且能夠遵守在試驗核心期期間所規定之治療方案及評估。 擴展期之排除準則
受試者在滿足下列準則中之任一者時將不適於參與試驗：在試驗過程期間預計使用用於任何病狀之另一試驗藥；在招募至試驗HZNP-HZN-825-303中之後新診斷有惡性病狀(成功治療之原位皮膚或子宮頸癌之基底/鱗狀細胞癌除外)；自研究者看來估計最小預期壽命≤18個月；在整個試驗中及在化合物I之最後劑量之後1個月不同意使用高效節育方法之WOCBP或男性受試者；懷孕或哺乳女性；在試驗核心期之過程期間，新發生自研究者看來可能將受試者置於不可接受之風險下之任何其他疾病/病狀/顯著實驗室測試異常；自研究者看來，不可能遵守試驗方案或患有可干擾試驗實施之伴隨疾病或病狀。 投與治療
在試驗之核心期期間，於雙盲治療期之第1天，使受試者以1:1:1比率隨機接受以下各項52週：化合物I 300 mg QD或化合物I 300 mg BID或安慰劑。
在擴展期期間，所有受試者將接受開放標記之化合物I 300 mg BID 52週。可基於核心期之結果來改變擴展期之劑量。
將化合物I提供為膜包衣之150 mg錠劑以供經口投與。
安慰劑錠劑匹配活性錠劑之外觀。
受試者將在早晨及晚上與膳食一起經口服用2片化合物I 150 mg錠劑。可基於核心期之結果來改變擴展期之劑量。 伴隨療法及限制藥劑
在試驗期間限制使用之藥劑呈現於下表中：
藥劑 限制時間段
穩定劑量＞10 mg/天之普賴松或等效物或環孢素A 在篩選之前4週直至試驗完成，在試驗期間容許用於皮膚條件之局部類固醇及吸入/鼻內/關節內類固醇。 允許短暫發作急性病況(氣喘、過敏性反應)
其他免疫抑制劑 在篩選期期間至試驗參與結束使用任何其他免疫抑制劑之治療需要諮詢試驗醫療監測者並由其批准。
用於間質性肺病之商業批准藥或用於任何病狀之試驗藥 在篩選之前90天或5個半衰期(以較長者為準)直至試驗完成
藥物/酒精濫用 在過去2年內具有濫用史或在試驗期間具有濫用史
利福平* 在投藥之前2週直至試驗完成
OATP抑制劑：克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)及吉非羅齊(gemfibrozil) 在投藥之前3天直至試驗完成
P-gp抑制劑：胺碘酮、卡維地洛(carvedilol)、決奈達隆(dronedarone)、伊曲康唑(itraconazole)、普羅帕非酮(propafenone)、奎寧定(quinidine)、雷諾嗪(ranolazine)及維拉帕米(verapamil)   
BCRP抑制劑：艾曲波帕(eltrombopag)   
*利福平係CYP酶誘導劑及OATP抑制劑。
在肺功能發生臨床顯著之惡化之情形下，在第28週之後容許開始其他療法，如下表中所闡述。臨床顯著之惡化包含： • 預測FVC%自基線起之絕對下降≥10%或預測FVC%自基線起之絕對下降≥5至9%且同時DLCO自基線起之下降≥15%，或 • 根據研究者評價，其他器官系統中之臨床顯著之惡化。
DLCO =肺部一氧化碳擴散能力；FVC =用力肺活量。
應排除FVC下降(亦即呼吸道感染)之其他病因。若根據研究者之臨床判斷測試品質及受試者良好狀況之充分疑問證實了受試者護理之相關延遲及受試者的風險增加，則應實施重複FVC/肺活量測定法並在開始搶救藥劑之前加以證實。 在第 28 週之後因臨床顯著之惡化而容許使用之搶救藥劑
藥劑 篩選期 治療及治療後隨訪期  
非類固醇藥劑
尼達尼布    不允許 不允許，除非惡化*
吡非尼酮 不允許 不允許，除非惡化*
≤3 g/天嗎替麥考酚酯/CellCept、≤2.14 g/天Myfortic 不允許 不允許，除非惡化*
環磷醯胺 在篩選之前4週及整個篩選中不允許 不允許，除非惡化*
類固醇
＞10 mg/天普賴松 在篩選之前4週及整個篩選中不允許 不允許，除非惡化*
*在臨床顯著之惡化之情形下於第28週訪視之後允許開始/改變劑量，該惡化定義為： • 預測FVC%自基線起之絕對下降≥10%或預測FVC%自基線起之絕對下降≥5至9%且同時DLCO自基線起之下降≥15%，或 • 根據研究者評價，其他器官系統中之臨床顯著之惡化。 應排除FVC下降(亦即呼吸道感染)之其他病因。若根據研究者之臨床判斷測試品質及受試者良好狀況之充分疑問證實了受試者護理之相關延遲及受試者的風險增加，則應實施重複FVC/肺活量測定法並在開始搶救藥劑之前加以證實。 效能變量 肺活量測定法
使用由委託者提供之裝置來評價肺活量測定法(包含預測FVC%)。肺活量測定法應僅由經訓練評價者實施且同一評價者應完成既定受試者在整個試驗期間之程序，除非不能完成。
必須根據ATS/ERS 2019導則[Graham等人， Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:e70-e88]來實施肺活量量測。測試將一式三份(擬提供3個曲線)進行且根據導則來選擇最佳結果。3次結果中之最佳者將定義為最高FVC，其係在滿足ATS/ERS準則之3次吹氣之任一者中獲得且最多8次操作。
應自基線開始在每天之大約相同時間嘗試肺活量量測。在診所訪視之日，受試者必須在肺功能測試之前至少12小時避免劇烈活動。在整個訪視期中應禁止吸煙且在肺活量測定法之前之30分鐘時段中亦不允許。受試者亦應避免低溫、環境煙霧、粉塵或具有強烈氣味(例如香水)之區域。若使用支氣管擴張劑治療，則應在肺活量測定法之前觀察24小時(對於長效支氣管擴張劑)及8小時(對於短效支氣管擴張劑)之清除。
以電子方式來傳送肺活量測定法結果。為確保主要終點量測之品質，進行肺活量測定法集中評審。藉由中央閱讀器通讀結果，藉由臨床場所證實且將數據轉移至臨床資料庫中。
對最後一週內之呼吸問題之嚴重程度進行評級：0：無呼吸問題；1：輕度呼吸問題；2：中度呼吸問題；3：嚴重呼吸問題；4：極嚴重呼吸問題。
自開始試驗起呼吸問題發生何種改變？ +3：極佳；+2：較佳；+1：略佳；0：無變化；-1：略差；-2：較差；-3：極差。 6 分鐘步行測試
6MWT量測受試者可在6分鐘內於平坦之硬表面上迅速步行之距離(6分鐘步行距離)。此測試評估在運動期間所涉及之所有系統(包含肺及心血管系統、全身性循環、周邊循環、血液、神經肌肉單元及肌肉代謝)之整體及綜合反應。根據6MWT之ATS導則[Lancaster, Multidiscip Respir Med. 2018;13;13:45]來實施6MWT。 滴定需氧量
實施氧滴定以測定在站立姿勢(TOR)中維持296%之氧飽和度(Sp ,O2)所需之最低氧流速。滴定自受試者呼吸室內空氣開始。監測Sp ,O21分鐘。若Sp ,O2為296%，則終止測試。若Sp ,O2＜96%，則使用下列滴定步驟每分鐘一次增加氧流速以達成296%之目標Sp ,O2：1、2、3、4、5、6、8、12及15 L·min −1。 肺部一氧化碳擴散能力
該場所將使用其自有DLCO設備並在現場具有若干可用裝置之情況下使用相同DLCO設備來實施所有量測。根據 DLCO量測之ATS導則[Graham等人， Eur Respir J.2017 ;49:16E00 16]來實施單呼吸DLCO量測。
根據海拔、一氧化碳血紅素及最新血紅素值來調節DLCO值。DLCO評價應總是實施於FVC量測之後且應總是開始於每一天之大致相同時間。 肺高解析度電腦斷層攝影術
藉由中央閱讀器評審肺HRCT。在隨機化之前必須獲得該等結果。若已在篩選之前6個月內實施臨床護理HRCT且經中央閱讀器評審視為可接受，則在篩選時無需實施HRCT。 患者報告性結果評價 IPF 生活
L-IPF係評價患有IPF之受試者之症狀、疾病影響及健康相關性生活品質之經驗證問卷 [Swigris等人，2020]。此問卷係使用FDA輸入所研發且包括以下2個模組：關於3個領域(呼吸困難、咳嗽及精力)之15項症狀模組(皆使用24小時回憶)及使用1週回憶之20項影響模組。兩個模組中之所有項皆具有5分(0-4)數字評定量表形式之反應選項。 金氏簡明間質性肺病問卷
K-BILD係包括15項及7分李克特反應量表之自完成性健康狀態問卷，其經研發及驗證以專門用於IPF患者[Patel等人，2012]。此問卷具有以下3個領域：心理學、呼吸困難及活動以及胸部症狀。K-BILD範圍及總評分介於0至100之間；100代表最佳健康狀態。隨著logit轉換步驟之引入，K-BILD評分最近已發生改變。K-BILD總評分之最小臨床重要差異(logit版，如藉由基於錨定及分佈之方法所確定)係5個單位之變化[Sinha等人，2019]。 萊斯特咳嗽問卷
LCQ係評估咳嗽對生活品質之影響之患者報告性問卷。此問卷最初研發用於患有特發性慢性咳嗽者且此後經驗證用於患有支氣管擴張及慢性阻塞性肺疾病者[Birring等人， Thorax. 2003;58:339-43]。
LCQ包括19項且需要5至10分鐘來完成。每一項根據7分李克特量表來評價過去2週之症狀或症狀影響。將3個領域(身體、心理及社會)中之評分計算為每一領域之平均值(範圍：1至7)。亦藉由對各領域評分求和來計算總評分(範圍：3至21)。較高評分指示較佳生活品質。 SF-12 健康調查
SF-1 2 [Ware等人，Med Care. 1996;34:220-33]係用以評價整體健康狀況相關性生活品質之12項調查。對SF-12項進行評分以自受試者之角度生成身體組成部分評分(PCS)及精神組成部分評分(MCS)。SF-12檢驗8個領域之健康結果，包含身體功能、身體角色、身體疼痛、整體健康狀況、生命力、社會功能、情緒角色及心理健康狀況。SF-12係SF-36之較短版本，其已被接受可有效用於患有IPF之受試者[Swigris等人， Respir Med. 2010;104:296-304；Tomioka等人， Intern Med. 2007;46:1533-42]且係用於IPF前瞻性結果(IPF-PRO)中之4份問卷之一，該IPF-PRO係記錄患者報告結果之經證實IPF患者之進行中美國觀察登記。
本文所闡述之實例及實施例僅用於闡釋目的，且熟習此項技術者所建議之各種修改或改變皆包含於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範圍內。
圖1展示形式1之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖2展示形式1之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
圖3展示形式1之熱重分析(TGA)圖案。
圖4展示形式1之固態 13碳NMR光譜。
圖5展示形式2之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖6展示形式2之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
圖7展示形式2之固態 13碳NMR光譜。
圖8展示形式3之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖9展示形式3之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
圖10展示形式3之固態 13碳NMR光譜。
圖11展示形式4之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖12展示形式4之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
圖13展示形式1、2、3及4之傅立葉轉變IR光譜術(Fourier Transform IR Spectroscopy, FTIR)圖案疊加。
圖14展示非晶形形式之固態 13碳NMR光譜。
圖15展示使用Malvern Panalytical Empyrean繞射儀獲得之形式1之XRPD圖案。
圖16展示使用Malvern Panalytical Empyrean繞射儀獲得之形式2之XRPD圖案。
圖17展示使用Stoe Stadi P, G.52.SYS.S072繞射儀獲得之形式1之XRPD圖案。
圖18展示使用Stoe Stadi P, G.52.SYS.S072繞射儀獲得之形式2之XRPD圖案。
圖19展示使用Stoe Stadi P, G.52.SYS.S072繞射儀獲得之形式1 (上XRPD)形式2 (下XRPD)之XRPD圖案之疊加。
圖20展示使用PANalytical X’Pert PRO MPD繞射儀獲得之形式1之XRPD圖案。
圖21展示使用PANalytical X’Pert PRO MPD繞射儀獲得之形式2之XRPD圖案。
圖22展示形式1 (上XRPD)及2 (下XRPD)之XRPD圖案之對比，其突出顯示了用於量化形式1中之形式2之形式2峰。
圖23展示用於研發XRPD邊界測試之校準標準之XRPD疊加，該XRPD邊界測試用於確定形式1藥物物質中之形式2。
圖24展示用於研發XRPD邊界測試之校準曲線，該XRPD邊界測試用於確定形式1藥物物質中之形式2。
圖25展示形式1之拉曼光譜(Raman spectrum)。
圖26展示形式2之拉曼光譜。

Claims (47)

  1. 一種治療有需要之個體之全身性硬化症或肺病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸(化合物I)或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係以等效於至少約300 mg/天之化合物I之每日劑量投與。
  2. 如請求項1之方法，其中化合物I係化合物I之結晶形式(形式1)且特徵在於具有在5.2 ±0.2° 2θ、9.0 ±0.2° 2θ、14.4 ±0.2° 2θ及17.7 ±0.2° 2θ具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，如使用Cu (Kα)輻射所量測。
  3. 如請求項2之方法，其中化合物I之結晶形式(形式1)實質上不含化合物I之結晶形式2。
  4. 如請求項2之方法，其中化合物I之結晶形式(形式1)包括小於1% w/w之化合物I之結晶形式2。
  5. 如請求項1之方法，其中化合物I係化合物I之非晶形相且特徵在於具有：顯示無結晶度之X射線粉末繞射(XRPD)圖案及與 圖 16中所示實質上相同之固態 13碳核磁共振(ssNMR)光譜。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該全身性硬化症係選自侷限性皮膚全身性硬化症、瀰漫性皮膚全身性硬化症，及無硬皮症之全身性硬化症(systemic sclerosis sine scleroderma)。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該全身性硬化症係瀰漫性皮膚全身性硬化症。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該全身性硬化症係早期瀰漫性皮膚全身性硬化症。
  9. 如請求項6至9中任一項之方法，其中使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽治療造成大於或等於0.60之CRISS評分。
  10. 如請求項6至9中任一項之方法，其中使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽治療造成皮膚纖維化減少，如藉由mRSS變化≥5所量測。
  11. 如請求項6至10中任一項之方法，其中使用化合物I或其醫藥上可接受之鹽治療造成≥ 0.14之HAQ-DI改良。
  12. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係肺纖維化。
  13. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係間質性肺病(ILD)。
  14. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係特發性間質性肺炎、結締組織疾病相關性間質性肺病(CTD-ILD)、類肉瘤病、過敏性肺炎、嗜酸性球性ILD，或家族性肺纖維化。
  15. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係特發性肺纖維化(IPF)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、隱源性器質化(organizing)肺炎(COP)、呼吸性細支氣管炎間質性肺病(RBILD)、落屑性(Desquamative)間質性肺炎(DIP)、急性間質性肺炎(AIP)，或淋巴樣間質性肺炎(LIP)。
  16. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係特發性肺纖維化(IPF)。
  17. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係慢性纖維化間質性肺病(ILD)。
  18. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係具有進行性表型之慢性纖維化間質性肺病(ILD)。
  19. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係進行性表型，且具有普通型間質性肺炎(UIP)樣高解析度電腦斷層攝影術(HRCT)纖維化模式。
  20. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係全身性硬化症相關性間質性肺病(SSc-ILD)。
  21. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該肺病係全身性硬化症相關性間質性肺病(SSc-ILD)，且其中治療該肺病包括減緩患有SSc-ILD之個體中肺功能之下降速率。
  22. 如請求項1至5或12至20中任一項之方法，其中治療肺病包括減緩肺功能下降、減小肺病加重之頻率、改良患有肺病之個體之存活，或其組合。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽至少約連續24週之時段。
  24. 如請求項1至22中任一項之方法，其中投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽至少約36週之時段。
  25. 如請求項1至22中任一項之方法，其中投與化合物I或其醫藥上可接受之鹽至少約52週之時段。
  26. 如請求項1至22中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽係經口投與。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係以等效於約300 mg化合物I之劑量每天投與一次。
  28. 如請求項1至26中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係以等效於約300 mg化合物I之劑量每天投與兩次，總每日劑量等效於約600 mg/天之化合物I。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係與止咳藥、皮質類固醇、免疫抑制劑、N-乙醯基半胱胺酸(NAC)、抗纖維化治療劑或其組合組合投與。
  30. 如請求項1至28中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係與以下組合投與：N-乙醯基半胱胺酸、皮質類固醇、免疫抑制劑、吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib)、伊馬替尼(imatinib)、酪胺酸激酶抑制劑、PBI-4050、重組五聚環蛋白(pentraxin)-2/SAP (PRM-151)、氣溶膠IFN-γ、CTGF活性抑制劑、LPA受體拮抗劑、自毒素(autotaxin)抑制劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、LOXL2抑制劑、替布卡特(tipelukast)、整聯蛋白(integrin)拮抗劑、PI3K抑制劑、JNK抑制劑、ROCK抑制劑、抗IL-13化合物、CCL2拮抗劑、CCR2拮抗劑、抗CD20化合物、抗凝血劑、膠原V治療劑、ASK1抑制劑，或其組合。
  31. 如請求項1至28中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係與尼達尼布或其醫藥上可接受之鹽組合投與。
  32. 如請求項31之方法，其中尼達尼布或其醫藥上可接受之鹽係以等效於約200 mg/天或約300 mg/天之尼達尼布之每日劑量投與。
  33. 如請求項31之方法，其中尼達尼布或其醫藥上可接受之鹽係以等效於約150 mg之劑量每天兩次經口投與，其中每一劑量係間隔大約12小時投與。
  34. 如請求項31之方法，其中尼達尼布或其醫藥上可接受之鹽係以等效於約100 mg之劑量每天兩次經口投與，其中每一日劑量係間隔大約12小時投與。
  35. 如請求項1至28中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係與吡非尼酮組合投與。
  36. 如請求項35之方法，其中吡非尼酮係以約801 mg/天至約2403 mg/天之劑量投與。
  37. 如請求項35之方法，其中吡非尼酮係以約267 mg之劑量每天投與三次。
  38. 如請求項35之方法，其中吡非尼酮係以約534 mg之劑量每天投與三次。
  39. 如請求項35之方法，其中吡非尼酮係以約801 mg之劑量每天投與三次。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係以固體形式醫藥組合物之形式投與。
  41. 如請求項40之方法，其中該固體形式醫藥組合物係錠劑、丸劑或膠囊。
  42. 如請求項40之方法，其中該固體形式醫藥組合物係錠劑。
  43. 如請求項1至39中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥上可接受之鹽係以一或多片錠劑之形式投與。
  44. 如請求項43之醫藥組合物，其中每一錠劑包括約50 mg至約300 mg化合物I。
  45. 如請求項43之醫藥組合物，其中每一錠劑包括約50 mg至約150 mg化合物I。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該個體係成人。
  47. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該個體係成年男性。
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