TW202321272A - 肽衍生物和作為食慾激素促效劑之相關用途 - Google Patents

Abstract

本發明關於具有序列之肽，該序列包含： Z ₁X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇X ₈X ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂-NH ₂(SEQ ID NO: 1)， 且關於彼等之異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥、使用方法及彼等之製備方法。本文揭示之肽可用於調節食慾激素受體活性且可用於治療牽涉食慾激素受體活性之病症，諸如猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症。

Description

肽衍生物和作為食慾激素促效劑之相關用途

本申請案關於肽衍生物和作為食慾激素促效劑之相關用途的技術領域。 相關申請案 本申請案主張於2021年8月13日提出申請之美國臨時專利申請案號63/232,998之權益，其全文以引用方式併入本文中。

本發明關於小肽食慾激素受體促效劑，其經設計用於治療猝睡症或與食慾激素不足及/或過度嗜睡相關聯之其他病症。全世界每2000人中有1人受猝睡症所苦。可能在青少年時期發病而持續終生並造成生活品質每況愈下的影響。第1型猝睡症(NT1)係由腦中生產食慾激素神經肽之神經元喪失所造成。無已知的治癒方法，且目前核准的治療係對症性，並不處理病症之潛在原因。因此，發展醫藥治療劑以恢復喪失的食慾激素傳訊對於治療NT1之根本原因至關重要。

在第1型猝睡症中，腦中生產食慾激素A及B(亦稱為下視丘分泌素-1及2)肽之唯一神經元族群受到免疫介導之機制破壞，造成喚醒狀態邊界功能異常。第1型猝睡症小鼠模型重演食慾激素神經退化及在NT1患者觀察到的二種主徵，特別是過度嗜睡及類猝倒事件。第1型及第2型猝睡症之症狀可包括日間過度嗜睡、夜間睡眠受擾、入睡前及入睡後幻覺、及不當時間的快速動眼(REM)睡眠。猝倒係回應於情緒刺激而突然可逆性肌肉張力喪失(REM睡眠之鬆弛)入侵清醒狀態(wakefulness)，此係NT1之特殊病徵。在猝睡症特別是NT1個體中亦觀察到代謝症候群，包括胰島素抗性。

第1型猝睡症的兩種主要症狀(過度嗜睡及猝倒)可藉由再活化OX2R處之食慾激素神經傳導來減少。原本在橋腦之背側縫核及下視丘之結節乳突神經核缺乏食慾激素受體之小鼠，藉由基因、局部恢復該些區域之OX2R傳訊已分別達成逆轉類猝倒事件及睡眠/清醒碎斷。腦室內(ICV)投予食慾激素A (OXA)已顯示增加食慾激素神經元切除小鼠之清醒時間且降低類猝倒行為。腹膜內或ICV投予選擇性OX2R促效劑YNT-185適度增加野生型(WT)及食慾激素配體缺乏小鼠之清醒狀態，且在NT1小鼠模型中降低入睡出現之REM期及類猝倒事件。皮下投予TAK-925適度增加WT小鼠之清醒狀態，但OX2R基因剔除小鼠則否。腦穿透及穩定OX2R促效劑在替代性投予途徑(包括但不限於口服、鼻內、穿黏膜及穿皮)之後具生物可利用性，且以高親和力結合以有效激發喚醒狀態調節神經元，將提供用於NT1患者之目前治療劑的改善。事實上，TAK-925之初始臨床研究報告同時顯示大幅程度之增加清醒狀態及降低NT1個體猝倒之趨勢。OX1R之活化牽涉情緒及獎賞行為之調節，且可能有助於喚醒。

目前療法無法適當處理臨床上在各種適應症中觀察到之過度嗜睡。食慾激素受體促效劑亦可用於特徵為某些程度之食慾激素神經退化、降低食慾激素水準(例如在CSF所測量到者)、或降低食慾激素傳訊及/或日間過度嗜睡之其他適應症，諸如第2型猝睡症、自發性睡眠過度、巴金森氏症、阿茲海默症、亨汀頓氏病、Prader-Willi氏症候群、多發性硬化症、憂鬱症(包括非典型憂鬱症及重度憂鬱症)及創傷性腦損傷。食慾激素受體促效劑亦可減少在諸如猝睡症及自發性睡眠過度病症中之過度嗜睡、睡眠麻痺、睡眠慣性及睡眠酩酊。由於刺激OX2R促進食慾激素完整動物之清醒狀態，食慾激素受體促效劑可治療或降低(「具有正常」或)不具有減少的食慾激素水準之患者的日間過度嗜睡，包括第2型猝睡症、自發性睡眠過度、睡眠呼吸中止及其他潛在睡眠障礙。類似地，食慾激素受體促效劑可對復發性睡眠過度之病症(諸如Klein-Levin氏症候群)或不當時間睡眠(即晝夜節律睡眠障礙，諸如睡眠相位後移或前移病症、輪班工作病症(shift work disorder)及時差症)及因破壞睡眠週期所造成之過度嗜睡授予促進清醒效益。食慾激素受體促效劑可緩和一些罕見基因病症(例如ADCA-DN、肌強直性營養不良、Coffin-Lowry氏症候群、Moebius氏症候群、Norrie氏病、Niemann-Pick氏病C型、Smith-Magenis氏症候群(SMS)、黏多醣(MPS)症及Prader-Willi氏症候群)的異常日間嗜睡、入睡出現之REM期及類猝倒症狀。建議食慾激素受體促效劑以授予效益之其他適應症包括注意力缺失過動症、與年齡、疾病或藥物相關之認知功能異常、代謝症候群及肥胖、憂鬱症、疲勞、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷及麻醉甦醒。

本發明源自於提供用於調節腦中食慾激素受體活性(包括活化食慾激素-2受體)且具有改善治療潛力之肽的需求。具體而言，相對於既有化合物具有改善的物理化學、藥理及醫藥性質之肽係為所欲。

在一些態樣中，本發明提供一種具有序列之肽，該序列包含： Z ₁X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇X ₈X ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂-NH ₂(SEQ ID NO: 1)， 或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： Z ₁係端蓋基團、Arg或hArg(Et) ₂； X ₁係不存在或包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₂係不存在或包含帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₃係Gly或Gly衍生基； X ₄係包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₅係包含極性帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₆係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₇係Gly、Gly衍生基或Nag(1)； X ₈係Gly或Gly衍生基； X ₉係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₁₀係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₁₁係包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基；且 X ₁₂係2-AOC、2-AHP、NLE、NVA、Phe或Phe(3-Br)，其中X ₁₂之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、 C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些態樣中，本發明提供一種肽，其係藉由本文所述之方法可獲得或獲得。

在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含如本文所揭示之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

在一些態樣中，本發明提供一種調節食慾激素-2受體活性之方法，其包含使細胞與有效量的本文揭示之肽接觸。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的疾病或病症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本文揭示之肽或醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種用於調節食慾激素-2受體活性之本文揭示之肽或醫藥組成物；可選地，該活性係活體外或活體內。

在一些態樣中，本發明提供一種用於治療或預防疾病或病症之本文揭示之肽或醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種本文揭示之肽於製造用於調節食慾激素-2受體活性之藥物之用途。

在一些態樣中，本發明提供一種本文揭示之肽於製造用於治療或預防疾病或病症之藥物之用途。

除非另行定義，此處所使用之所有技術及科學用語和本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常瞭解之意義相同。在本說明書中，單數形式亦包括多數形式，除非上下文中另外清楚地指示。雖然與此處所描述之方法及材料類似或相等者可被用於實施或測試本發明，以下描述適當之方法及材料。所有此處所提及之公開資料、專利申請案、專利及其他參考文獻係以參照方式納入。此處之引證文獻並不被承認為本申請專利之發明的現有技術。若發生衝突，以本說明書(包括定義)為主。此外，該等材料、方法及實例僅用來示例而非意圖限制。若本文揭示之肽的化學結構與名稱之間有所衝突，則以化學結構為準。

本發明之其他特徵及優點將可自以下之詳細說明及申請專利範圍中顯見。

本發明關於肽衍生物、前藥及其醫藥上可接受之鹽，其可調節食慾激素受體活性，且因此可用於治療人類或動物身體之方法。本發明亦關於製備這些肽之過程、包含彼等之醫藥組成物及彼等治療牽涉食慾激素受體之病症(諸如猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症)之用途。 定義

除非另行說明，否則本說明書及請求項中所使用之下列用語具有於下闡述之下列意義。

在不希望受到本陳述之限制下，應理解雖然本文描述變項之各種選項，但本發明傾向於涵蓋具有選項組合之可操作實施態樣。本發明可被解讀為排除由選項之某些組合所造成之不可操作實施態樣。例如，雖然本文描述變項X、L及Y之各種選項，本發明可被解讀為排除由變項X、L及Y之某些組合(例如當X、L及Y之各者係-O-時)所造成之不可操作肽之結構。

此處所使用之「烷基」、「C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅或C ₆烷基」或「C ₁-C ₆烷基」係意圖包括C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅或C ₆直鏈(線性)飽和脂族烴基及C ₃、C ₄、C ₅或C ₆分支飽和脂族烴基。例如，C ₁-C ₆烷基係意圖包括C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅及C ₆烷基。烷基之實例包括具有一至六個碳原子之部份，諸如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、或正己基。在一些實施態樣中，直鏈或分支烷基具有六個或更少之碳原子(例如C ₁-C ₆直鏈、C ₃-C ₆分支)，且在另一實施態樣中，直鏈或分支烷基具有四個或更少之碳原子。

如本文中所使用，用語「可選地經取代的烷基(optionally substituted alkyl)」係指未經取代之烷基或具有指定取代基置換烴主鏈之一或多個碳上的一或多個氫原子之烷基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。

如本文中所使用，用語「烯基(alkenyl)」包括長度及可能的取代基類似於上述烷基之不飽和脂族基團，但其含有至少一個雙鍵。例如，用語「烯基」包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)及分支烯基。在某些實施態樣中，直鏈或分支烯基在其主鏈上具有六個或更少之碳原子(例如C ₂-C ₆直鏈、C ₃-C ₆分支)。用語「C ₂-C ₆」包括含有二至六個碳原子之烯基。用語「C ₃-C ₆」包括含有三至六個碳原子之烯基。

如本文中所使用，用語「可選地經取代的烯基(optionally substituted alkenyl)」係指未經取代之烯基或具有指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上的一或多個氫原子之烯基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。

如本文中所使用，用語「炔基(alkynyl)」包括長度及可能的取代基類似於上述烷基之不飽和脂族基團，但其含有至少一個三鍵。例如，「炔基」包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)及分支炔基。在某些實施態樣中，直鏈或分支炔基在其主鏈上具有六個或更少之碳原子(例如C ₂-C ₆直鏈、C ₃-C ₆分支)。用語「C ₂-C ₆」包括含有二至六個碳原子之炔基。用語「C ₃-C ₆」包括含有三至六個碳原子之炔基。如本文中所使用，「C ₂-C ₆伸烯基連接子」或「C ₂-C ₆伸炔基連接子」係意圖包括C ₂、C ₃、C ₄、C ₅或C ₆鏈(直鏈或分支)二價不飽和脂族烴基團。例如，C ₂-C ₆伸烯基連接子係意圖包括C ₂、C ₃、C ₄、C ₅及C ₆伸烯基連接子基團。

如本文中所使用，用語「可選地經取代的炔基(optionally substituted alkynyl)」係指未經取代之炔基或具有指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上的一或多個氫原子之炔基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。

其他可選地經取代的部份(諸如可選地經取代的環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)包括未經取代之部份及具有一或多個指定取代基之部份兩者。例如，經取代之雜環烷基包括該些經一或多個烷基取代之雜環烷基，諸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基及2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。

如本文中所使用，用語「環烷基(cycloalkyl)」係指具有3至30個碳原子(例如C ₃-C ₁₂、C ₃-C ₁₀或C ₃-C ₈)之飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如稠合、橋聯或螺環)系統。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基及金剛烷基。在多環環烷基的情況下，環烷基中僅一個環必須是非芳族。

如本文中所使用，用語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指飽和或部分不飽和3至8員單環、7至12員雙環(稠合、橋聯或螺環)或11至14員三環環系(稠合、橋聯或螺環)，其具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、P或Se)，例如1個或1至2個或1至3個或1至4個或1至5個或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子，其獨立地選自由氮、氧及硫所組成之群組，除非另外指明。雜環烷基之實例包括但不限於哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、二噁烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、環氧乙烷基、吖呾基、氧雜環丁烷基、硫呾基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、嗎啉基、四氫噻喃基、1,4-二吖環庚烷基、1,4-噁吖環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧雜-8-二氮雜螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜螺[4.5]癸烷基、1-氮雜螺[4.5]癸烷基、3’H-螺[環己烷-1,1’-異苯并呋喃]-基、7’H-螺[環己烷-1,5’-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3’H-螺[環己烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基、5,6-二氫-4H-環戊[b]苯硫基及類似物。在多環雜環烷基的情況下，雜環烷基中僅一個環必須是非芳族(例如4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑基)。

如本文中所使用，用語「芳基(aryl)」包括具有芳族性之基團，包括具有一或多個芳族環且環結構中不含有任何雜原子之「共軛(conjugated)」或多環系統。用語芳基包括單價物種及二價物種。芳基之實例包括但不限於苯基、聯苯基、萘基及類似物。合宜地，芳基係苯基。

如本文中所使用，用語「雜芳基(heteroaryl)」係意圖包括穩定之5元、6元或7元單環或7元、8元、9元、10元、11元或12元雙環芳族雜環，該環係由碳原子及一或多個雜原子(例如1個或1至2個或1至3個或1至4個或1至5個或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子)所組成，該一或多個雜原子獨立地選自由氮、氧及硫所組成之群組。氮原子可經取代或未經取代(即N或NR，其中R係H或如定義之其他取代基)。氮及硫雜原子可選地可經氧化(即N→O及S(O) _p，其中p=1或2)。應注意的是，芳族雜環之S及O原子的總數不超過1。雜芳基之實例包括吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異惡唑基、異噻唑基、吡啶基、吡井基、嗒井基、嘧啶基及類似物。雜芳基亦可與不是芳族之脂環或雜環稠合或橋聯，以便形成多環系統(例如4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑基)。在一些實施態樣中，雜芳基係苯硫基或苯并苯硫基。在一些實施態樣中，雜芳基係苯硫基。在一些實施態樣中，雜芳基係苯并苯硫基。

另外，用語「芳基」及「雜芳基」包括多環芳基及雜芳基，例如三環、雙環，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、㖠啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤、吲嗪。

環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環之一或多個環位置(例如環形成碳或雜原子諸如N)可經如上述之該等取代基取代，例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫羰基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。芳基及雜芳基亦可與不是芳族之脂環或雜環稠合或橋聯，以便形成多環系統(例如萘滿、亞甲基二氧基苯基，諸如苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)。

如本文中所使用，用語「經取代」係指在指定原子上之任一或多個氫原子係經選自指示之基團取代，惟其不超過該指定原子之正常價數，且該取代導致穩定肽。當取代基係側氧基或酮基(即，=O)時，則原子上的2個氫原子經置換。酮取代基不存在於芳族部份上。如本文中所使用之環雙鍵係在二個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。「穩定肽」及「穩定結構」係用來指足夠強健以承受自反應混合物單離至有用程度之純度且調配成有效治療劑之肽。

當取代基之鍵結係顯示為跨越連接環上之二個原子的鍵結，則該等取代基可與該環上之任一原子鍵接。當不指明經列示之取代基係經由哪一個原子與給定化學式之肽的其餘部分鍵結時，則該取代基可經由該化學式中之任一原子鍵結。取代基及/或可變基團之組合係被允許的，但條件是該組合必須導致穩定肽。

當任何可變基團(例如R)在肽的任何組成份或化學式中出現超過一次時，其每次出現時之定義無關於其在其他每次出現時之定義。因此舉例來說，若基團顯示經0至2個R部份取代，則基團可選地可經至多二個R部份取代且R每次出現時係獨立地選自R之定義。此外，取代基及/或可變基團之組合是允許的，只要該組合導致穩定肽。

如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy/ hydroxyl)」包括具有-OH或-O ^-之基團。

如本文中所使用，用語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。

用語「鹵烷基(haloalkyl)」或「鹵烷氧基(haloalkoxyl)」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。

如本文中所使用，用語「可選地經取代的鹵烷基(optionally substituted haloalkyl)」係指未經取代之鹵烷基或具有指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上的一或多個氫原子之鹵烷基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。

如本文中所使用，用語「烷氧基(alkoxy/ alkoxyl)」包括與氧原子共價連接之經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基之實例包括鹵化之烷氧基。該等烷氧基可經下列基團取代，諸如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。經鹵素取代之烷氧基之實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。

如本文中所使用，用語「hArg(Et) ₂」係指

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如本文中所使用，用語「2-AOC」係指

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如本文中所使用，用語「2-AHP」係指

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如本文中所使用，用語「NVA」係指

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如本文中所使用，用語「Phe(3-Br)」係指

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如本文中所使用，用語「NLE」係指

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如本文中所使用，用語「Phg」係指

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如本文中所使用，用語「Phg(4-OH)」係指

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如本文中所使用，用語「Nag(1)」係指

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如本文中所使用，用語「Phg(4-OMe)」係指

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如本文中所使用，用語「Phg(3-OH)」係指

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如本文中所使用，用語「Hyp(4-OH)」係指

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如本文中所使用，用語「N-Me-Asn」係指

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如本文中所使用，用語「N-苯乙基-Gly」係指

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如本文中所使用，用語「N(萘-2-基-乙基)-Gly」係指

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如本文中所使用，用語「N(萘-1-基-乙基)-Gly」係指

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如本文中所使用，用語「N-(4-OMe-苯乙基)-Gly」係指

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如本文中所使用，用語「N-(3-EtNH ₂-苯乙基)-Gly」係指

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應理解用語「極性不帶電側鏈」係指在生理pH下可與另一分子氫鍵結之親水性部份。

應理解用語「帶電側鏈」係指在生理pH下帶電的部份(例如負電或正電)。

應理解用語「極性帶電側鏈」係指在生理pH下可與另一分子氫鍵結之帶電部份。

應理解用語「疏水性側鏈」係指具有可排斥水之小偶極矩之部份。

所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的是某些胺基酸取代可發生在具有類似性質(即分類)之胺基酸之間。例如，當疏水性性質係胺基酸序列中之位置處所欲時，經分類為「疏水性」之胺基酸可經分類為「疏水性」之不同胺基酸取代。其他分類可以類似方式用於胺基酸取代，諸如帶電分類(例如中性、正電或負電)、疏水性、親水性、極性、非極性、酸性、鹼性、脂族及芳族胺基酸。應理解胺基酸可具有一或多個分類。例如，胺基酸可為「極性帶電」或「極性不帶電」。本文所述之胺基酸序列考慮以一個胺基酸取代另一個相同分類之胺基酸。例示性、非限制性胺基酸分類概述如下：

如本文中所使用，表示法「A、B或C中之一或多者(one or more of A, B, or C)」、「一或多個A、B或C (one or more A, B, or C)」、「A、B及C中之一或多者(one or more of A, B, and C)」、「一或多個A、B及C (one or more A, B, and C)」、「選自由A、B及C所組成之群組(selected from the group consisting of A, B, and C)」、「選自A、B及C (selected from A, B, and C)」及類似表示法可交換使用，且所有皆指選自由A、B及/或C所組成之群組，即一或多個A、一或多個B、一或多個C或彼等之任何組合，除非另有指示。

應理解本發明提供用於合成具有本文所述之任何化學式之肽的方法。本發明亦提供用於根據實例合成本發明之各種經揭示肽的詳細方法。

應理解在本說明書通篇中，當組成物被描述為具有、包括或包含特定組分時，應考慮組成物亦為由該列舉組分實質上組成或組成。類似地，當方法或過程被描述為具有、包括或包含特定程序步驟，該過程亦由該列舉之程序步驟實質上組成或組成。進一步應了解的是，步驟的順序或實施某些作用的順序並不重要，只要本發明仍為可操作即可。再者，二個或超過二個步驟或反應可被同時進行。

應了解本發明之合成過程可耐受廣泛種類之官能基，因此可使用各種經取代之起始材料。該等過程通常在整個過程結束或靠近結束時提供所欲之最終肽，不過在某些情況中可能希望進一步轉換該肽成為彼之醫藥上可接受之鹽。

應理解本發明之肽可藉由採用所屬技術領域中具有通常知識者已知或該等具有通常知識者在考慮此處之揭示內容後將顯見之標準合成方法及程序，使用市售起始材料、文獻中已知之肽或可輕易製備之中間物以各種方式製備。用於製備有機分子及官能基轉變及操作之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自該領域之標準教科書取得。雖然不限於任一或數個來源，經典文本諸如Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5 ^thedition, John Wiley & Sons: New York, 2001；Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 ^rdedition, John Wiley & Sons: New York, 1999；R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)(以引用方式併入本文中)係所屬技術領域中具有通常知識者已知之有用且公認之有機合成的參考書。

所屬技術領域中具有通常知識者應注意在本文所述之反應次序及合成途徑期間，可變化某些步驟之順序，諸如保護基的導入及移除。所屬技術領域中具有通常知識者應辨識某些基團可能需要經由使用保護基來免於反應條件的影響。保護基亦可用於區別分子中類似的官能基。保護基之清單及如何導入及移除這些基團可見Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 ^rdedition, John Wiley & Sons: New York, 1999。

應理解除非另行說明，治療或預防之方法的任何說明包括使用肽以提供如本文所述之該治療或預防。應進一步理解除非另行說明，治療或預防之方法的任何說明包括使用肽以製備治療或預防該病況之藥物。治療或預防包括人類或非人類動物(包括齧齒動物)及其他疾病模型之治療或預防。

應理解除非另行說明，治療之方法的任何說明包括使用肽以提供如本文所述之該治療。應進一步理解除非另行說明，治療之方法的任何說明包括使用肽以製備治療該病況之藥物。治療包括人類或非人類動物(包括齧齒動物)及其他疾病模型之治療。

如本文中所使用，用語「個體(subject)」可與用語「有需要之個體(subject in need thereof)」互換，兩者皆指患有疾病或具有增加之疾病發展風險之個體。「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可為例如人類或適當非人類哺乳動物，諸如靈長動物、小鼠、大鼠、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。個體亦可為鳥或家禽。在一些實施態樣中，哺乳動物係人類。有需要之個體可為先前經診斷或識別為具有在本文中揭示之疾病或病症之個體。有需要之個體亦可為罹患在本文中揭示之疾病或病症之個體。替代地，有需要之個體可為相對於廣大族群具有發展此類疾病或病症之增加風險之個體(即相對於廣大族群傾向於發展此類病症之個體)。有需要之個體可具有在本文中揭示之難治性或抗性疾病或病症(即對治療無反應或尚未有反應之在本文中揭示之疾病或病症)。個體可在開始治療時具有抗性或可在治療期間變成具有抗性。在一些實施態樣中，有需要之個體接受在本文中揭示之疾病或病症之所有已知有效療法且失敗。在一些實施態樣中，有需要之個體接受至少一種先前療法。

如本文中所使用之用語「治療(treating/ treat)」描述對患者之處理及照顧以達到打擊疾病、病況或病症之目的，包括投予本發明之肽(或彼之醫藥上可接受之鹽、多晶形或溶劑合物)以緩和疾病、病況或病症之症狀或併發症或消除該疾病、病況或病症。用語「治療」亦可包括在活體外細胞或動物模型的處理。應理解的是指涉「治療」包括緩和病況之已建立之症狀。狀態、病症或病況之「治療」因此包括：(1)預防或延遲狀態、病症或病況之臨床症狀的出現，該狀態、病症或病況在可罹患或易患狀態、病症或病況但尚未經歷或展示狀態、病症或病況之臨床或亞臨床症狀之人類中發展、(2)抑制狀態、病症或病況，即停止、減少或延遲疾病之發展或其復發(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀、或(3)和緩或減弱疾病，即造成狀態、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀之至少一者的消退。

應理解本發明之肽或其醫藥上可接受之鹽、多晶形或溶劑合物可或亦可用於預防相關疾病、病況或病症或用於識別出於此類目的之合適候選物。

如本文中所使用之用語「預防(preventing/ prevent/protecting against)」描述減少或消除該疾病、病況或病症之症狀或併發症的開始。

應了解所屬技術領域中具有通常知識者可參照一般性參考文本有關此處所討論之已知技術或相等技術之詳細說明。這些文本包括Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual(3 ^rdedition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 ^thedition (1990)。當然在製作或使用本發明之態樣時也可參照這些文本。

應理解本發明亦提供醫藥組成物，其包含本文所述之任何肽與至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑之組合。

如本文中所使用，用語「醫藥組成物」係一種調配物，其含有呈現適合用於投予至個體之形式的本發明之肽。在一些實施態樣中，醫藥組成物係呈散裝或單位劑量形式。單位劑量形式係任何種類之形式，包括例如膠囊、靜脈輸液袋、錠劑、在氣霧機上之單一泵或小瓶。在單位劑量之組成物中的活性成分(例如該揭示肽或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物)之量係有效量，且根據所涉及之特定治療而異。所屬技術領域中具有通常知識者將了解，依照患者之年齡及狀況的不同，有時必須對該劑量做出例行性的調整。該劑量亦將取決於投予途徑而定。各種途徑皆被考慮，包括經口、經肺、經直腸、腸胃外、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、經頰、舌下、胸膜內、脊椎鞘內、鼻內及該類似途徑。用於局部或經皮投予本發明之肽的劑量形式包括粉末、噴霧、軟膏、糊料、乳膏、乳液、膠體、溶液、貼片及吸入劑。在一些實施態樣中，該活性肽係於無菌狀態下與醫藥上可接受之載劑以及任何需要之保存劑、緩衝劑或推進劑混合。

如本文中所使用，用語「醫藥上可接受」係指該些在合理醫學判斷之範疇內適合用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症且符合合理利益/風險比之肽、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑及/或劑型。

如本文中所使用之用語「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」是指可用於製備通常為安全、無毒性、不是生物非所欲也不是其他方式非所欲之醫藥組成物的賦形劑，且包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。在說明書及申請專利範圍內所使用之「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種及一種以上之該等賦形劑。

應了解本發明之醫藥組成物係經調配為與彼之意圖投予途徑相容。投予途徑之實例包括腸胃外(例如靜脈內、皮內、皮下)、經口(例如攝入)、吸入、經皮(局部)、及經黏膜投予。用於腸胃外、皮內或皮下投予之溶液或懸浮液可包括下列成份：無菌稀釋劑諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑諸如苄醇或甲基苯甲酸酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑諸如伸乙二胺四乙酸；緩衝劑諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用於調整張力之劑諸如氯化鈉或葡萄糖。pH可利用酸或鹼調整，諸如鹽酸或氫氧化鈉。腸胃外製劑可被包封於安瓿、丟棄式注射器或以玻璃或塑膠製成之多劑量小瓶中。

應了解本發明之肽或醫藥組成物可利用目前用於化學治療性治療之許多眾所周知之方法向個體投予。例如，本發明之肽可注射至血流或體腔中、或經口服用、或以貼劑經由皮膚施用。經選擇之劑量應足以構成有效治療，但不至於高到造成無法接受之副作用。疾病病況(例如在本文中揭示之疾病或病症)之狀態及患者之健康應較佳地在治療期間及治療後之合理期間予以密切監測。

如本文中所使用，用語「治療有效量」係指治療、改善或預防經識別之疾病或病況，或展現可偵測之治療或抑制效應之醫藥劑的量。該效應可藉由該領域中任何已知之測定方法偵測。用於個體之精準有效量將取決於該個體之體重、體積及健康；病況之性質及範圍；及經選擇以用於投予之治療劑或治療劑之組合而定。用於給定情況之治療性有效量可藉由例行性實驗決定，該例行性實驗係屬於臨床醫師之技術領域及判斷範疇之內。

如本文中所使用，用語「治療有效量」係指治療或改善經識別之疾病或病況，或展現可偵測之治療或抑制效應之醫藥劑的量。該效應可藉由該領域中任何已知之測定方法偵測。用於個體之精準有效量將取決於該個體之體重、體積及健康；病況之性質及範圍；及經選擇以用於投予之治療劑或治療劑之組合而定。用於給定情況之治療性有效量可藉由例行性實驗決定，該例行性實驗係屬於臨床醫師之技術領域及判斷範疇之內。

應了解以任何肽而言，治療有效量最初可在細胞培養測定(例如腫瘤細胞)或動物模型(通常為大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中預測。該動物模式亦可被用於測定適當之濃度範圍及投予途徑。該等資訊接著可被用於決定用於人之有效劑量及投予途徑。治療性/預防性療效及毒性可藉由在細胞培養或實驗動物中所進行之標準醫藥程序測定，例如ED ₅₀(對50%之群體治療有效之劑量)及LD ₅₀(對50%之群體致死之劑量)。該毒性效應及治療效應之間的劑量比係治療指數，可由LD ₅₀/ED ₅₀之比表示。展現高治療指數之醫藥組成物係為較佳。該劑量在此範圍內依所採用之劑量形式、患者之敏感性及投予途徑而不等。

劑量及投藥係經調整以提供足夠量之活性劑或維持該所欲之效應。可能要顧及之因子包括疾病狀態之嚴重性、個體之整體健康、個體之年齡、體重及性別、飲食、投藥時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對治療之耐受性/反應。長效醫藥組成物可能每3至4天、每週或每二週投予一次，視該特定調配物之半衰期及廓清率而定。

本發明之含有活性肽之醫藥組成物可藉由普遍已知之方式製造，例如利用習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨粉、乳化、膠囊化、包封、或冷凍乾燥過程。可使用一或多種醫藥上可接受之載劑以習知方式調配醫藥組成物，該載劑包含有助於將活性肽處理成可供醫藥使用之製劑的賦形劑及/或助劑。適當之調配物係取決於所選擇之投予途徑而定。

適用於注射用途之醫藥組成物包括無菌水溶液(其為水溶性)或分散劑及供立即製備無菌注射溶液或分散劑之無菌粉末。就靜脈投予而言，合適載劑包括生理鹽水、制菌水、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組成物必須為無菌且應呈容易灌注之流體程度。該組成物必須在製造及儲存條件下維持穩定，且必須以防止微生物諸如細菌及真菌之汙染作用的方式保存。載劑可為溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及該類似物)及彼等之適當混合物。藉由例如使用包覆劑諸如卵磷脂、藉由維持在分散液中需要之顆粒大小及藉由使用表面活性劑可維持適當之流動性。防止微生物之作用可藉由使用各種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及該類似物。在許多情況下，較佳的是組成物包括等滲劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇及山梨醇)及氯化鈉。延長注射型組成物之吸收可藉由在組成物中包含延長吸收之劑達成，例如單硬脂酸鋁及明膠。

無菌注射溶液可藉由將所需量之活性肽及視需要之一或多種上述成分併入適當溶劑，接著過濾滅菌而製備。通常，分散液係藉由將活性肽併入無菌媒劑中來製備，該無菌媒劑含有基本分散介質及來自上述列舉之所需之其他成分。以用於製備無菌注射溶液之無菌粉末為例，製備方法係真空乾燥和冷凍乾燥，以自彼等先前經過濾滅菌之溶液產生活性成分以及任何額外所欲之成分之粉末。

口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食性醫藥上可接受之載劑。彼等可被包封於明膠膠囊中或壓製成錠劑。出於口服治療劑投予之目的，活性肽可與賦形劑合併，並以錠劑、***錠或膠囊之形式使用。口服組成物亦可使用流體載劑製備以用來作為漱口藥，其中在流體載劑中之肽係施用於口且用於漱口，然後吐掉或吞下。醫藥相容性結合劑及/或佐劑物質可被包括為組成物的一部分。錠劑、丸劑、膠囊、***錠及該類似物可含有下列成份之任一者或具有類似性質之肽：結合劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如澱粉或乳糖；崩解劑諸如藻酸、普摩膠(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或硬脂酸類潤滑黏結劑(Sterotes)；助流劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或調味劑諸如薄荷、柳酸甲酯、橘子香料。

以藉由吸入之投予而言，肽係以氣體噴霧之形式自加壓容器或分配器中遞送，該加壓容器或分配器包含適當之推進劑(例如氣體諸如二氧化碳)或噴霧器。

以鼻內投予而言，肽係以溶液或實體調配物遞送。在一些實施態樣中，肽係以溶液作為煙霧、滴液或拭子遞送。在一些實施態樣中，肽係作為粉末遞送。在一些實施態樣中，肽係包括於套組中，該套組進一步包括鼻內施用器。

系統性投予亦可藉由經黏膜或經皮裝置進行。以經黏膜或經皮投予而言，適用於穿透障壁之穿透劑被用於調配物中。該等穿透劑通常為該領域已知，且包括例如用於經黏膜投予之洗滌劑、膽鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可經由使用鼻噴霧劑或栓劑達成。以經皮投予而言，活性肽係經調配為該領域所廣為週知之軟膏、藥膏、凝膠或乳膏。

活性肽可與預防該肽自體內快速排出之醫藥上可接受之載劑一起製備，諸如控制釋放之調配物，包括植入物及微膠囊釋放系統。可使用可生物降解、生物相容性之聚合物，諸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、及聚乳酸。用於製備該等調配物之方法將為所屬技術領域中具有通常知識者所顯而易知。材料亦可自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc.商業獲得。脂質體懸浮液(包括以針對病毒抗原之單株抗體靶向經感染之細胞的脂質體)亦可用來作為醫藥上可接受之載劑。這些可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法製備，例如於美國專利第4,522,811號中所述。

特別有利的是將口服或腸胃外組成物調配成劑量單位形式，以易於投予及統一劑量。本文中所使用之劑量單位形式係指適用於所欲治療之個體作為單位劑量之物理分離單位；各單位含有預定量之活性肽，該預定量係經計算以在與所需之醫藥載劑締合下產生該所欲治療效應。本發明之劑量單位型式之規格係取決於且直接依賴活性肽之獨特特徵及想要達成之特定治療效應而定。

在治療性應用中，本發明所使用之醫藥組成物的劑量將視該劑、該接受患者之年齡、體重及臨床狀況及投予該治療之臨床醫師或開業醫師的經驗及判斷等其他會影響該選擇劑量之因素而定。通常，劑量應足以導致本文揭示之疾病或病症之症狀延緩及較佳地消退，亦較佳地造成疾病或病症之完全消退。劑量可介於約每天0.01毫克/公斤至約每天5000毫克/公斤。該藥劑之有效量係指提供由臨床醫師或其他符合資格之觀察者所注意到之客觀可識別之改善之量。存活及生長之改善指示消退。如本文中所使用，用語「劑量有效方式」係指可在個體或細胞中產生該所欲之生物效應之活性肽的量。

應理解醫藥組成物可隨投予說明一起被包括於容器、包裝或分配器中。

應理解以能進一步形成鹽之本發明之肽而言，所有這些形式亦考慮為在主張權利之揭露的範疇內。

如本文中所使用，用語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明之肽的衍生物，其中母體肽係藉由製備彼之酸式或鹼式鹽加以改質。醫藥上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺之礦物有機酸式鹽、酸性殘基諸如羧酸之鹼性有機鹽及該類似物。醫藥上可接受之鹽包括例如自非毒性無機有機酸形成之母體肽之慣用非毒性鹽類或四級銨鹽類。舉例來說，該慣用之非毒性鹽類包括但不限於該些衍生自選自下列之無機及有機酸者：乙醯水楊酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙二磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩酸、乙醇酸、阿散酸、己基雷鎖辛酸、海巴酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多半乳糖醛酸、丙醯酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、及該些常見之胺酸例如甘胺酸、丙胺酸、***酸、精胺酸等。

在一些實施態樣中，醫藥上可接受之鹽係鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、二乙胺鹽、膽鹼鹽、葡甲胺鹽、苄星鹽、胺基丁三醇鹽、氨鹽、精胺酸鹽或離胺酸鹽。

其他醫藥上可接受之鹽類之實例包括己酸、環戊基丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、桂皮酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、黏康酸、及該類似物。本發明亦涵蓋當母體肽中存在的酸性質子被金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)所置換而形成的鹽；或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位所形成的鹽。在鹽形式中，應理解肽對鹽之陽離子或陰離子之比例可為1:1，或除1:1以外之任何比例，例如3:1、2:1、1:2或1:3。

應理解所有指涉醫藥上可接受之鹽包括相同鹽之如本文所定義之溶劑添加形式(溶劑合物)或結晶形式(多晶形)。

肽或其醫藥上可接受之鹽係經口、經鼻、穿皮、經肺、吸入、經頰、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、直腸、胸膜內、脊椎鞘內及腸胃外投予。在一些實施態樣中，肽係經口投予。所屬技術領域中具有通常知識者將知道某些投予途徑之優點。

利用肽之劑量方案係根據多種因素選擇，包括患者類型、物種、年齡、體重、性別及醫療病況、欲治療之病況的嚴重性、投予途徑、患者之腎功能及肝功能、及採用之特定肽或其鹽。所屬技術領域中具有通常知識之醫師或獸醫師可輕易地決定及開立用於預防、反制或停止病況之進展所需之藥物的有效量。所屬技術領域中具有通常知識之醫師或獸醫師可輕易地決定及開立用於反制或停止病況之進展所需之藥物的有效量。

用於調配及投予本發明所揭示之肽之技術可見於 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19 ^thedition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)。在一些實施態樣中，本文所述之肽及其醫藥上可接受之鹽係用於與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合之醫藥製劑。適當醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填料或稀釋劑及無菌水性有機溶液。肽將以足以提供本文所述之範圍內之所欲劑量的量存在於該等醫藥組成物中。

此處所使用之所有百分比及比例除非另外標示否則皆以重量計算。本發明之其他特徵及優點係顯見於不同的實例。以下提供之實例示範可用於實施本發明之不同的組分及方法。實例不限制所主張之揭露。根據本揭示內容，所屬技術領域中具有通常知識者可識別及採用可用於實施本發明之其他組分及方法。

在本文所述之合成途徑中，為了簡單起見，肽可以一種特定組態繪製。不應將該特定組態解讀為限制本發明至一種或另一種異構物、互變異構物、區域位置異構物或立體異構物，也不應排除異構物、互變異構物、區域位置異構物或立體異構物之混合物；然而，應理解給定異構物、互變異構物、區域位置異構物或立體異構物比起另一種異構物、互變異構物、區域位置異構物或立體異構物可具有較高的活性程度。

所有本發明所引述之公開資料及專利文件係以參照方式納入此處，如同將各份公開資料或文件特別且分開說明以藉由參照方式納入本發明。公開資料及專利文獻之引用並非意圖用來承認任一者係相關先前技術，其亦不構成對該相同者之內容或日期之任何承認。本發明現藉由書面說明描述，所屬技術領域中具有通常知識者當能了解本發明可以各種較佳體系實施，且前述之說明及以下之實例是為了說明之目的，並非用於限制後文之申請專利範圍。

如本文所用，短語「本發明之肽(peptide of the disclosure)」係指該些在本文中一般及具體揭示之肽。 本發明之肽

在一些態樣中，本發明提供一種具有序列之肽，該序列包含： Z ₁X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇X ₈X ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂-NH ₂(SEQ ID NO: 1)， 或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： Z ₁係端蓋基團、Arg或hArg(Et) ₂； X ₁係不存在或包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₂係不存在或包含帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₃係Gly或Gly衍生基； X ₄係包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₅係包含極性帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₆係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₇係Gly、Gly衍生基或Nag(1)； X ₈係Gly或Gly衍生基； X ₉係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₁₀係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₁₁係包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基；且 X ₁₂係2-AOC、2-AHP、NLE、NVA、Phe或Phe(3-Br)，其中X ₁₂之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些態樣中，本發明提供一種具有序列之肽，該序列包含： Z ₁X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇X ₈X ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂-NH ₂(SEQ ID NO: 2)， 或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： Z ₁係端蓋基團、Arg或hArg(Et) ₂； X ₁係不存在、Gln、Asn、N-Me-Asn、Thr或Ser； X ₂係不存在、Arg、hArg(Et) ₂、Hyp(4-OH)、His、Lys、Asp或Glu； X ₃係N-苯乙基-Gly、N-(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(萘-1-基-乙基)-Gly、N-(3-EtNH ₂-苯乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly、Phg、Phg(4-OH)或Gly，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₄係Asn、N-Me-Asn、Ser、Thr或Gln； X ₅係Hyp(4-OH)、His、Arg、Lys、Asp、Gln或Glu； X ₆係Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp，其中X ₆之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、    -CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₇係Phg、Phg(4-OH)、Phg(3-OH)、Phg(4-OMe)、N-苯乙基-Gly、N(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly、Gly或Nag(1)，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N  (C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₈係Phg、Phg(4-OH)、N-苯乙基-Gly、N(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly或Gly，其中X ₈之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH (C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₉係Ile、Ala、Val、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp，其中X ₉之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₁₀係N-Me-Leu、Leu、Ala、Val、Ile、Met、Phe、Tyr或Trp，其中X ₁₀之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O  (C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₁₁係Thr、Ser、Asn或Gln；且 X ₁₂係2-AOC、2-AHP、NLE、NVA、Phe或Phe(3-Br)，其中X ₁₂之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、 C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

應理解以本發明之肽而言，可變基團Z ₁、X ₁、X ₂、X ₃、X ₄、X ₅、X ₆、X ₇、X ₈、X ₉、X ₁₀、X ₁₁或X ₁₂(當適用時)可各自選自本文所述之基團，且本文所述之用於可變基團Z ₁、X ₁、X ₂、X ₃、X ₄、X ₅、X ₆、X ₇、X ₈、X ₉、X ₁₀、X ₁₁或X ₁₂之任一者之任何基團(當適用時)可與本文所述之用於剩餘可變基團Z ₁、X ₁、X ₂、X ₃、X ₄、X ₅、X ₆、X ₇、X ₈、X ₉、X ₁₀、X ₁₁或X ₁₂之一或多者之任何基團組合。

在一些實施態樣中，本發明之肽包含10至12個胺基酸。

在一些實施態樣中，本發明之肽包含10個胺基酸。

在一些實施態樣中，本發明之肽包含11個胺基酸。

在一些實施態樣中，本發明之肽包含12個胺基酸。

在一些實施態樣中，Z ₁係端蓋基團、Arg或hArg(Et) ₂。

在一些實施態樣中，Z ₁係端蓋基團。

在一些實施態樣中，Z ₁係Arg或hArg(Et) ₂。

在一些實施態樣中，Z ₁係Arg。在一些實施態樣中，Z ₁係hArg(Et) ₂。

在一些實施態樣中，X ₁係不存在或包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₁係包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₁係包含極性不帶電側鏈之胺基酸。

在一些實施態樣中，X ₁係不存在、Gln、Asn、N-Me-Asn、Thr或Ser。

在一些實施態樣中，X ₁係不存在。

在一些實施態樣中，X ₁係Gln、Asn、N-Me-Asn、Thr或Ser。

在一些實施態樣中，X ₁係Gln。在一些實施態樣中，X ₁係Asn。在一些實施態樣中，X ₁係N-Me-Asn。在一些實施態樣中，X ₁係Thr。在一些實施態樣中，X ₁係Ser。

在一些實施態樣中，X ₂係不存在或包含帶電側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₂係包含帶電側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₂係包含帶電側鏈之胺基酸。

在一些實施態樣中，X ₂係不存在、Arg、hArg(Et) ₂、Hyp(4-OH)、His、Lys、Asp或Glu。

在一些實施態樣中，X ₂係不存在。

在一些實施態樣中，X ₂係Arg、hArg(Et) ₂、Hyp(4-OH)、His、Lys、Asp或Glu。在一些實施態樣中，X ₂係Arg。在一些實施態樣中，X ₂係hArg(Et) ₂。在一些實施態樣中，X ₂係Hyp(4-OH)。在一些實施態樣中，X ₂係His。在一些實施態樣中，X ₂係Lys。在一些實施態樣中，X ₂係Asp。在一些實施態樣中，X ₂係Glu。

在一些實施態樣中，X ₃係Gly或Gly衍生基。

在一些實施態樣中，X ₃係Gly。在一些實施態樣中，X ₃係Gly衍生基。

在一些實施態樣中，X ₃係N-苯乙基-Gly、N-(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(萘-1-基-乙基)-Gly、N-(3-EtNH ₂-苯乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly、Phg、Phg(4-OH)或Gly。

在一些實施態樣中，X ₃係N-苯乙基-Gly、N-(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(萘-1-基-乙基)-Gly、N-(3-EtNH ₂-苯乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly、Phg、Phg(4-OH)或Gly，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、 C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₃係N-苯乙基-Gly。

在一些實施態樣中，X ₃係N-苯乙基-Gly，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₃係N-(萘-2-基-乙基)-Gly。

在一些實施態樣中，X ₃係N-(萘-2-基-乙基)-Gly，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、 C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₃係N-(萘-1-基-乙基)-Gly。

在一些實施態樣中，X ₃係N-(萘-1-基-乙基)-Gly，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、 C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₃係N-(3-EtNH ₂-苯乙基)-Gly。

在一些實施態樣中，X ₃係N-(3-EtNH ₂-苯乙基)-Gly，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₃係N-(4-OMe-苯乙基)-Gly。

在一些實施態樣中，X ₃係N-(4-OMe-苯乙基)-Gly，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₃係Phg。

在一些實施態樣中，X ₃係Phg，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、 -NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₃係Phg(4-OH)。

在一些實施態樣中，X ₃係Phg(4-OH)，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、 -NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、 C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₃係Gly。

在一些實施態樣中，X ₄係包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₄係包含極性不帶電側鏈之胺基酸。

在一些實施態樣中，X ₄係Asn、N-Me-Asn、Ser、Thr或Gln。

在一些實施態樣中，X ₄係Asn。在一些實施態樣中，X ₄係N-Me-Asn。在一些實施態樣中，X ₄係Ser。在一些實施態樣中，X ₄係Thr。在一些實施態樣中，X ₄係Gln。

在一些實施態樣中，X ₅係包含極性帶電側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₅係包含極性帶電側鏈之胺基酸。

在一些實施態樣中，X ₅係Hyp(4-OH)、His、Arg、Lys、Asp、Gln或Glu。

在一些實施態樣中，X ₅係Hyp(4-OH)。在一些實施態樣中，X ₅係His。在一些實施態樣中，X ₅係Arg。在一些實施態樣中，X ₅係Lys。在一些實施態樣中，X ₅係Asp。在一些實施態樣中，X ₅係Gln。在一些實施態樣中，X ₅係Glu。

在一些實施態樣中，X ₆係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₆係包含疏水性側鏈之胺基酸。

在一些實施態樣中，X ₆係Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp。

在一些實施態樣中，X ₆係Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp，其中X ₆之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₆係Ala。在一些實施態樣中，X ₆係Val。在一些實施態樣中，X ₆係Ile。在一些實施態樣中，X ₆係Leu。在一些實施態樣中，X ₆係Met。

在一些實施態樣中，X ₆係Phe。

在一些實施態樣中，X ₆係Phe，其中X ₆之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、 -NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₆係Tyr。

在一些實施態樣中，X ₆係Tyr，其中X ₆之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、 -NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₆係Trp。

在一些實施態樣中，X ₆係Trp，其中X ₆之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、 -NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₇係Gly、Gly衍生基或Nag(1)。

在一些實施態樣中，X ₇係Gly。在一些實施態樣中，X ₇係Gly衍生基。在一些實施態樣中，X ₇係Nag(1)。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg、Phg(4-OH)、Phg(3-OH)、Phg(4-OMe)、N-苯乙基-Gly、N(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly、Gly或Nag(1)。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg、Phg(4-OH)、Phg(3-OH)、Phg(4-OMe)、N-苯乙基-Gly、N(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly、Gly或Nag(1)，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、 -NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg(4-OH)。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg(4-OH)，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、 -NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、 C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg(3-OH)。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg(3-OH)，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、 -NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、 C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg(4-OMe)。

在一些實施態樣中，X ₇係Phg(4-OMe)，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、 -NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、 C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₇係N-苯乙基-Gly。

在一些實施態樣中，X ₇係N-苯乙基-Gly，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₇係N(萘-2-基-乙基)-Gly。

在一些實施態樣中，X ₇係N(萘-2-基-乙基)-Gly，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、 C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₇係N-(4-OMe-苯乙基)-Gly。

在一些實施態樣中，X ₇係N-(4-OMe-苯乙基)-Gly，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₇係Gly。

在一些實施態樣中，X ₇係Nag(1)。

在一些實施態樣中，X ₇係Nag(1)，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₈係Gly或Gly衍生基。

在一些實施態樣中，X ₈係Gly。在一些實施態樣中，X ₈係Gly衍生基。

在一些實施態樣中，X ₈係Phg、Phg(4-OH)、N-苯乙基-Gly、N(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly或Gly。

在一些實施態樣中，X ₈係Phg、Phg(4-OH)、N-苯乙基-Gly、N(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly或Gly，其中X ₈之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O  (C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₈係Phg。

在一些實施態樣中，X ₈係Phg，其中X ₈之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、 -NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₈係Phg(4-OH)。

在一些實施態樣中，X ₈係Phg(4-OH)，其中X ₈之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、 -NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、 C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₈係N-苯乙基-Gly。

在一些實施態樣中，X ₈係N-苯乙基-Gly，其中X ₈之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₈係N(萘-2-基-乙基)-Gly。

在一些實施態樣中，X ₈係N(萘-2-基-乙基)-Gly，其中X ₈之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、 C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₈係N-(4-OMe-苯乙基)-Gly。

在一些實施態樣中，X ₈係N-(4-OMe-苯乙基)-Gly，其中X ₈之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₈係Gly。

在一些實施態樣中，X ₉係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₉係包含疏水性側鏈之胺基酸。

在一些實施態樣中，X ₉係Ile、Ala、Val、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp。

在一些實施態樣中，X ₉係Ile、Ala、Val、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp，其中X ₉之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₉係Ile。在一些實施態樣中，X ₉係Ala。在一些實施態樣中，X ₉係Val。在一些實施態樣中，X ₉係Leu。在一些實施態樣中，X ₉係Met。

在一些實施態樣中，X ₉係Phe。

在一些實施態樣中，X ₉係Phe，其中X ₉之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、 -NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₉係Tyr。

在一些實施態樣中，X ₉係Tyr，其中X ₉之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、 -NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₉係Trp。

在一些實施態樣中，X ₉係Trp，其中X ₉之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、 -NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₁₀係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₁₀係包含疏水性側鏈之胺基酸。

在一些實施態樣中，X ₁₀係N-Me-Leu、Leu、Ala、Val、Ile、Met、Phe、Tyr或Trp。

在一些實施態樣中，X ₁₀係N-Me-Leu、Leu、Ala、Val、Ile、Met、Phe、Tyr或Trp，其中X ₁₀之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH (C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₁₀係N-Me-Leu。

在一些實施態樣中，X ₁₀係Leu。在一些實施態樣中，X ₁₀係Ala。在一些實施態樣中，X ₁₀係Val。在一些實施態樣中，X ₁₀係Ile。在一些實施態樣中，X ₁₀係Met。

在一些實施態樣中，X ₁₀係Phe。

在一些實施態樣中，X ₁₀係Phe，其中X ₁₀之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₁₀係Tyr。

在一些實施態樣中，X ₁₀係Tyr，其中X ₁₀之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₁₀係Trp。

在一些實施態樣中，X ₁₀係Trp，其中X ₁₀之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₁₁係包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基。

在一些實施態樣中，X ₁₁係包含極性不帶電側鏈之胺基酸。

在一些實施態樣中，X ₁₁係Thr、Ser、Asn或Gln。

在一些實施態樣中，X ₁₁係Thr。在一些實施態樣中，X ₁₁係Ser。在一些實施態樣中，X ₁₁係Asn。在一些實施態樣中，X ₁₁係Gln。

在一些實施態樣中，X ₁₂係2-AOC、2-AHP、NLE、NVA、Phe或Phe(3-Br)。

在一些實施態樣中，X ₁₂係2-AOC、2-AHP、NLE、NVA、Phe或Phe(3-Br)，其中X ₁₂之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₁₂係2-AOC。在一些實施態樣中，X ₁₂係2-AHP。在一些實施態樣中，X ₁₂係NLE。在一些實施態樣中，X ₁₂係NVA。

在一些實施態樣中，X ₁₂係Phe。

在一些實施態樣中，X ₁₂係Phe，其中X ₁₂之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，X ₁₂係Phe(3-Br)。

在一些實施態樣中，X ₁₂係Phe(3-Br)，其中X ₁₂之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、 C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。

在一些實施態樣中，端蓋基團具有式(I)：

其中：

指示該端蓋基團與該肽之連接； Z係-C(O)-、-C(O)-O-或-C(O)-C(R ₁) ₂-C(O)-； 各R ₁獨立地係H或C ₁-C ₆烷基； R ₂係-(CH ₂CH ₂O) _0-10-R _2a、C ₁-C ₆烷基或N(R _2b) ₂，其中該烷基係可選地經一或多個R _2c取代； R _2a係-(CH ₂CH ₂)-NH ₂、-(CH ₂CH ₂)-N(C _1-C ₆烷基) ₂或 C ₁-C ₆烷基； 各R _2b獨立地係H或C ₁-C ₆烷基，其中該烷基係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代；且 各R _2c獨立地係C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基。

在一些實施態樣中，

指示該端蓋基團與該肽之連接。

在一些實施態樣中，Z係-C(O)-、-C(O)-O-或-C(O)-C(R ₁) ₂-C(O)-。

在一些實施態樣中，Z係-C(O)-。在一些實施態樣中，Z係-C(O)-O-。在一些實施態樣中，Z係     -C(O)-C(R ₁) ₂-C(O)-。

在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係H或C ₁-C ₆烷基。

在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係H。

在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係C ₁-C ₆烷基。

在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係甲基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係乙基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係丙基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係丁基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係戊基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係己基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係異丙基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係異丁基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係異戊基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係異己基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係二級丁基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係二級戊基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係二級己基。在一些實施態樣中，各R ₁獨立地係三級丁基。

在一些實施態樣中，R ₂係-(CH ₂CH ₂O) _0-10-R _2a、C ₁-C ₆烷基或N(R _2b) ₂，其中該烷基係可選地經一或多個R _2c取代。

在一些實施態樣中，R ₂係-(CH ₂CH ₂O) _0-10-R _2a。在一些實施態樣中，R ₂係N(R _2b) ₂。

在一些實施態樣中，R ₂係C ₁-C ₆烷基。

在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之C ₁-C ₆烷基。

在一些實施態樣中，R ₂係甲基。在一些實施態樣中，R ₂係乙基。在一些實施態樣中，R ₂係丙基。在一些實施態樣中，R ₂係丁基。在一些實施態樣中，R ₂係戊基。在一些實施態樣中，R ₂係己基。在一些實施態樣中，R ₂係異丙基。在一些實施態樣中，R ₂係異丁基。在一些實施態樣中，R ₂係異戊基。在一些實施態樣中，R ₂係異己基。在一些實施態樣中，R ₂係二級丁基。在一些實施態樣中，R ₂係二級戊基。在一些實施態樣中，R ₂係二級己基。在一些實施態樣中，R ₂係三級丁基。

在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之甲基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之乙基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之丙基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之丁基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之戊基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之己基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之異丙基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之異丁基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之異戊基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之異己基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之二級丁基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之二級戊基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之二級己基。在一些實施態樣中，R ₂係可選地經一或多個R _2c取代之三級丁基。

在一些實施態樣中，R _2a係-(CH ₂CH ₂)-NH ₂、-(CH ₂CH ₂)-N(C _1-C ₆烷基) ₂或C ₁-C ₆烷基。

在一些實施態樣中，R _2a係-(CH ₂CH ₂)-NH ₂。

在一些實施態樣中，R _2a係 -(CH ₂CH ₂)-N(C _1-C ₆烷基) ₂。

在一些實施態樣中，R _2a係C ₁-C ₆烷基。

在一些實施態樣中，R _2a係甲基。在一些實施態樣中，R _2a係乙基。在一些實施態樣中，R _2a係丙基。在一些實施態樣中，R _2a係丁基。在一些實施態樣中，R _2a係戊基。在一些實施態樣中，R _2a係己基。在一些實施態樣中，R _2a係異丙基。在一些實施態樣中，R _2a係異丁基。在一些實施態樣中，R _2a係異戊基。在一些實施態樣中，R _2a係異己基。在一些實施態樣中，R _2a係二級丁基。在一些實施態樣中，R _2a係二級戊基。在一些實施態樣中，R _2a係二級己基。在一些實施態樣中，R _2a係三級丁基。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係H或  C ₁-C ₆烷基，其中該烷基係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係H。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係C ₁-C ₆烷基。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係甲基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係乙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係異丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係異丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係異戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係異己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係二級丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係二級戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係二級己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係三級丁基。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係C ₁-C ₆烷基，其係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之甲基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之乙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之異丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之異丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之異戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之異己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之二級丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之二級戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之二級己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之三級丁基。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係C ₁-C ₆烷基，其係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之甲基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之乙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之異丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之異丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之異戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之異己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之二級丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之二級戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之二級己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代之三級丁基。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係C ₁-C ₆烷基，其係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之甲基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之乙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之異丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之異丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之異戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之異己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之二級丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之二級戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經 C ₆-C ₁₀芳基取代之二級己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經C ₆-C ₁₀芳基取代之三級丁基。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係C ₁-C ₆烷基，其係經C ₆-C ₁₀芳基取代。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之甲基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之乙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之異丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之異丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之異戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之異己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之二級丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之二級戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之二級己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經C ₆-C ₁₀芳基取代之三級丁基。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係C ₁-C ₆烷基，其係可選地經5至10員雜芳基取代。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之甲基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之乙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之異丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之異丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之異戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之異己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之二級丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之二級戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之二級己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係可選地經5至10員雜芳基取代之三級丁基。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係C ₁-C ₆烷基，其係經5至10員雜芳基取代。

在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之甲基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之乙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之異丙基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之異丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之異戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之異己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之二級丁基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之二級戊基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之二級己基。在一些實施態樣中，各R _2b獨立地係經5至10員雜芳基取代之三級丁基。

在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基。

在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係C ₆-C ₁₀芳基。

在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係C ₆芳基(例如苯基)。

在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係C ₈芳基(例如苯基)。在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係C ₁₀芳基(例如苯基)。

在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係5至10員雜芳基。

在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係5員雜芳基。在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係6員雜芳基。在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係7員雜芳基。在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係8員雜芳基。在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係9員雜芳基。在一些實施態樣中，各R _2c獨立地係10員雜芳基。

在一些實施態樣中，端蓋基團係選自：

(即H ₂N-(PEG) ₆)；

(即N(CH ₃) ₂-(PEG) ₆)；

(即H ₂N-(PEG) ₈)；

(即CH ₃-(PEG) ₆)；

(即H ₂N-(PEG) ₄)；

(Cbz)；及

(CAP)。

在一些實施態樣中，端蓋基團係

(即H ₂N-(PEG) ₆)。

在一些實施態樣中，端蓋基團係

(即N(CH ₃) ₂-(PEG) ₆)。

在一些實施態樣中，端蓋基團係

(即H ₂N-(PEG) ₈)。

在一些實施態樣中，端蓋基團係

(即CH ₃-(PEG) ₆)。

在一些實施態樣中，端蓋基團係

(即H ₂N-(PEG) ₄)。

在一些實施態樣中，端蓋基團係

(Cbz)。

在一些實施態樣中，端蓋基團係

(CAP)。

在一些實施態樣中，肽具有SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4： H ₂N-(PEG) ₆-X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇X ₈X ₉X ₁₀X ₁₁-(2-AOC)-NH ₂(SEQ ID NO: 3)、 Z ₁X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇-GLY-ILE-LEU-THR-X ₁₂-NH ₂(SEQ ID NO: 4)， 或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些實施態樣中，肽具有SEQ ID NO: 5： H ₂N-(PEG) ₆-X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇-GLY-ILE-LEU-THR-(2-AOC)-NH ₂(SEQ ID NO: 5)， 或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些實施態樣中，肽係選自表1所述之肽及其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施態樣中，肽係表1所述之肽中任一者的醫藥上可接受之鹽。

在一些態樣中，本發明提供一種肽，其係本文揭示之化學式之肽中任一者的同位素衍生物(例如經同位素標示之肽)。

在一些實施態樣中，肽係表1所述之肽中任一者的同位素衍生物及其前藥及醫藥上可接受之鹽。

在一些實施態樣中，肽係表1所述之肽中任一者的同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施態樣中，肽係表1所述之肽的前藥中任一者的同位素衍生物及其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施態樣中，肽係表1所述之肽中任一者的同位素衍生物。

應理解同位素衍生物可使用多種所屬技術領域公認技術之任一者製備。例如，同位素衍生物通常可藉由以經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑進行本文所述之實例中所揭示之程序來製備。

在一些實施態樣中，同位素衍生物係經氘標示之肽。

在一些實施態樣中，同位素衍生物係本文揭示之化學式之肽中任一者的經氘標示之肽。

如本文中所使用，用語「同位素衍生物(isotopic derivative)」係指一種肽之衍生物，其中一或多個原子係經同位素富集或標示。例如，SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽的同位素衍生物相較於SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之對應肽，就一或多種同位素而言係經同位素富集或經其標示。在一些實施態樣中，同位素衍生物就選自 ²H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ²⁹Si、 ³¹P及 ³⁴S之一或多個原子而言係經富集或經其標示。在一些實施態樣中，同位素衍生物係經氘標示之肽(即，就其一或多個原子而言係經 ²H富集)。在一些實施態樣中，肽係經 ¹⁸F標示之肽。在一些實施態樣中，肽係經 ¹²³I標示之肽、經 ¹²⁴I標示之肽、經 ¹²⁵I標示之肽、經 ¹²⁹I標示之肽、經 ¹³¹I標示之肽、經 ¹³⁵I標示之肽或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，肽係經 ³³S標示之肽、經 ³⁴S標示之肽、經 ³⁵S標示之肽、經 ³⁶S標示之肽或彼等之任何組合。

應理解經 ¹⁸F、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁹I、 ¹³¹I、 ¹³⁵I、 ³²S、 ³⁴S、 ³⁵S及/或 ³⁶S標示之肽可使用多種所屬技術領域公認技術中任一者製備。例如，經氘標示之肽通常可藉由以經 ¹⁸F、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁹I、 ¹³¹I、 ¹³⁵I、 ³S、 ³⁴S、 ³⁵S及/或 ³⁶S標示之試劑取代未經同位素標示之試劑進行本文所述之實例中所揭示之程序來製備。

含有前述 ¹⁸F、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁹I、 ¹³¹I、 ¹³⁵I、 ³²S、 ³⁴S、 ³⁵S及 ³⁶S原子中一或多者之本發明之肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係在本發明之範圍內。另外，以同位素(例如 ¹⁸F、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁹I、 ¹³¹I、 ¹³⁵I、 ³S、 ³⁴S、 ³⁵S及/或 ³⁶S)取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優點，例如增加活體內半衰期或減少劑量需求。

為避免疑義，應理解在本說明書中，基團以「本文所述(described herein)」限定時，該基團涵蓋第一次出現及最廣的定義以及該基團之各個及所有特定定義。

一般選擇構成SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽的各種官能基及取代基，以使肽的分子量不超過1000道爾頓。更通常而言，肽之分子量將為小於900道爾頓，例如小於800、或小於750、或小於700、或小於650道爾頓。更合宜地，分子量小於600道爾頓，且例如550道爾頓或更小。

本發明之肽之合適醫藥上可接受之鹽係例如足夠鹼性之本發明之肽的酸加成鹽，例如與例如無機有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸、甲烷磺酸或順丁烯二酸)之酸加成鹽。此外，足夠酸性的本發明之肽之合適醫藥上可接受之鹽係鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、銨鹽、或與提供醫藥上可接受之陽離子的有機鹼之鹽(例如與甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參-(2-羥乙基)胺之鹽)。

應理解本文揭示之序列中任一者之肽及其任何醫藥上可接受之鹽包含該肽之立體異構物、立體異構物之混合物、所有異構形式之多晶形。

應理解本文揭示之肽可以一種特定組態呈現。此類特定組態不被解讀為限制本發明為一種或另一種異構物、互變異構物、區域位置異構物或立體異構物，也不排除異構物、互變異構物、區域位置異構物或立體異構物之混合物。在一些實施態樣中，本文肽呈特定組態之示意圖意圖涵蓋且係指肽之可得異構物、互變異構物、區域位置異構物及立體異構物之各者或其任何混合物；雖然示意圖進一步意圖指稱肽之特定組態。

應理解本文揭示之肽可在不指明組態下呈現(例如不指明立體化學)。此類示意圖意圖涵蓋肽之所有可得異構物、互變異構物、區域位置異構物及立體異構物。在一些實施態樣中，本文肽在不指明組態下之示意圖意圖指稱肽之可得異構物、互變異構物、區域位置異構物及立體異構物之各者或其任何混合物。

如本文中所使用，用語「異構性」係指具有相同分子式但彼等之原子的鍵結順序或彼等之原子在空間中的排列不同之肽。彼等之原子在空間中的排列不同之異構物被稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物(diastereoisomer)」，彼此係為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物(enantiomer)」或有時稱為光學異構物。含有等量之相反掌性的個別鏡像形式之混合物稱為「外消旋混合物(racemic mixture)」。

如本文中所使用，用語「掌性中心」係指鍵結至四個非相同取代基之碳原子。

如本文中所使用，用語「掌性異構物」是指具有至少一個掌性中心之肽。具有超過一個掌性中心之肽可以個別非鏡像異構物或以非鏡像異構物之混合物(稱為「非鏡像異構混合物」)存在。當存在一個掌性中心時，立體異構物可由掌性中心之絕對組態(R或S)表示。絕對組態係指與掌性中心連接之取代基在空間中之排列。連接至所考慮的掌性中心之取代基係根據坎-殷高-普利洛(Cahn, Ingold and Prelog)序列法則排列。(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem.1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc.1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ.1964, 41, 116)。

如本文中所使用，用語「幾何異構物」是指其存在是因雙鍵或環烷基連接子(例如1,3-環丁基)之旋轉受阻所致的非鏡像異構物。根據坎-殷高-普利洛法則，這些組態在彼等之名稱中以前綴順式及反式(或Z及E)區別，以表示該等基團係位於該分子之雙鍵的同側或反側。

應理解本發明之肽可被描繪為不同掌性異構物或幾何異構物。亦應理解當肽具有掌性異構或幾何異構形式時，所有異構形式係意圖被包括在本發明之範疇中，且肽之命名不排除任何異構形式，應理解並非所有異構物可具有相同程度之活性。

應理解本發明中所討論之結構及其他肽包括其所有阻轉異構物。亦應理解並非所有阻轉異構物可具有相同程度的活性。

如本文中所使用，用語「阻轉異構物(atropic isomer)」係一種立體異構物，其中二個異構物之原子係在空間中不同地排列。阻轉異構物係因圍繞中心鍵之大型基團旋轉受阻所造成之旋轉限制而存在。該等阻轉異構物一般以混合物存在，然而由於近來在層析技術上之進步，已經可能在選定情況下分離二種阻轉異構物之混合物。

如本文中所使用，用語「互變異構物(tautomer)」係平衡存在之二或多種結構異構物中之一者，其可自一種異構形式輕易地轉換成另一種。此轉變造成氫原子之正式移動並伴隨相鄰共軛雙鍵之轉換。互變異構物在溶液中以一組互變異構性之混合物存在。在可能互變異構化之溶液中，將達到互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比例將視多種因素而定，包括溫度、溶劑及pH。互變異構物可藉由互變異構化互相轉換之觀念被稱為互變異構現象。在各種可能的互變異構現象中，最常觀察到兩種現象。在酮-烯醇之互變異構現象中，發生電子及氫原子之同時轉移。環-鏈互變異構係因糖鏈分子中之醛基 (-CHO)與該相同分子中之一個羥基(-OH)反應而產生，以得到如葡萄糖所示之環(環狀)形式。

應理解本發明之肽可被描繪為不同互變異構物。亦應理解當肽具有互變異構形式時，所有互變異構形式係意圖被包括在本發明之範疇中，且肽之命名不排除任何互變異構形式。應理解某些互變異構物比起他者可具有較高的活性程度。

具有相同分子式但其原子之鍵結性質或順序或其原子在空間中的排列不同之肽稱為「異構物(isomer)」。原子在空間中的排列不同之異構物稱為「立體異構物(stereoisomer)」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物(diastereomer)」，彼此係為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」。當肽具有不對稱中心時，例如其與四個不同基團鍵結時，可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可以其不對稱中心之絕對組態為特徵，且以坎及普利洛之R-及S-序列法則描述，或藉由分子旋轉偏振光平面之方式描述，且指定為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構物)。掌性肽可存在為個別鏡像異構物或其混合物。含有相等比例之鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物」。

本發明之肽可具有一或多個不對稱中心；此類肽因此可生產為個別(R)-或(S)-立體異構物或為其混合物。除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中對特定肽的描述或命名係意圖包括兩種個別的鏡像異構物、及彼等之外消旋混合物或其他混合物。用於判定立體化學及分離立體異構物之方法係所屬技術領域中已知(見“Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001第4章中的討論)，例如藉由自光學活性起始材料合成或藉由拆分外消旋形式。一些本發明之肽可具有幾何異構中心(E-及Z-異構物)。應理解本發明涵蓋具有發炎體抑制活性之所有光學、非鏡像異構物及幾何異構物及其混合物。

本發明亦涵蓋包含一或多個同位素取代之如本文中定義之本發明之肽。

應理解本文所述之任何序列之肽包括肽本身以及其鹽及其溶劑合物(如果適用的話)。例如，鹽可在陰離子與本文所揭示之經取代肽上之帶正電基團(例如胺基)之間形成。合適陰離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸、葡糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、柳酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽及乙酸鹽(例如三氟乙酸鹽)。

如本文中所使用，用語「醫藥上可接受之陰離子」係指適用於形成醫藥上可接受之鹽之陰離子。同樣地，鹽亦可在陽離子與本文所揭示之經取代肽上之帶負電基團(例如羧酸根)之間形成。合適陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子，諸如四甲銨離子或二乙胺離子。本文揭示之經取代之肽亦包括該些含有四級氮原子之鹽。

應理解本發明之肽(例如肽之鹽)可以水合或非水合(脫水)形式存在，或作為與其他溶劑分子之溶劑合物存在。水合物之非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。

如本文中所使用，用語「溶劑合物(solvate)」係指含有化學計量之量或非化學計量之量的溶劑之溶劑加成形式。有些肽傾向於截留固定莫耳比之呈結晶固體狀態之溶劑分子，因此形成溶劑合物。若該溶劑係水，則該形成之溶劑合物係水合物；若該溶劑係醇，則該形成之溶劑合物係醇化物。水合物係藉由組合一或多分子之水與一分子之物質形成，其中該水維持彼之分子狀態為H ₂O。

如本文中所使用，用語「類似物(analog)」係指結構類似於另一種化學肽但在組成上稍微不同(例如以不同元素之原子置換一原子或存在特定官能基，或以另一官能基置換一個官能基)之化學肽。因此，類似物係功能及外觀上類似或可比擬該參照肽，但在結構或來源上不同之肽。

如本文中所使用，用語「衍生物(derivative)」係指具有共同核心結構，且經本文所述之各種基團取代之肽。

如本文中所使用，用語「生物電子等排體(bioisostere)」係指由交換一原子或一群原子與大致類似之另一原子或另一群原子所導致之肽。生物電子等排體置換之目的係產生具有與母體肽類似之生物特性的新肽。生物電子等排體置換可基於物理化學或拓撲學。羧酸生物電子等排體之實例包括但不限於醯基磺醯胺、四唑、磺酸鹽及膦酸鹽。見例如Patani and LaVoie, Chem. Rev.96, 3147-3176, 1996。

亦應理解本文揭示之序列中任一者之某些肽可以溶劑合形式以及未溶劑合形式(諸如例如水合形式)存在。合適醫藥上可接受之溶劑合物係例如水合物，諸如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。應理解本發明涵蓋具有發炎體抑制活性之所有此類溶劑合形式。

亦應理解本文揭示之序列中任一者之某些肽可展現多晶形，且本發明涵蓋具有發炎體抑制活性之所有此類形式或其混合物。通常已知結晶材料可使用習知技術分析，諸如X射線粉末繞射分析、微差掃描熱量法、熱重量分析、漫射反射紅外線傅立葉變換(DRIFT)光譜學、近紅外線(NIR)光譜學、溶液及/或固態核磁共振光譜法。此類結晶材料之水含量可藉由Karl Fischer分析判定。

本文揭示之序列中任一者之肽可以多種不同的互變異構形式存在且指涉SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽包括所有此類形式。為避免疑義，當肽可以數種互變異構形式中之一者存在，但僅具體描述或顯示一種時，所有其他形式仍由SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2所涵蓋。互變異構形式之實例包括酮基、烯醇及烯醇化物形式，例如在下列互變異構對中：酮基/烯醇(說明於下)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)及硝基/酸-硝基。

本文揭示之序列中任一者之含有胺官能基之肽亦可形成N-氧化物。本文所指涉之含有胺官能基之SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽亦包括N-氧化物。當肽含有數個胺官能基時，一個或超過一個氮原子可氧化以形成N-氧化物。N-氧化物之具體實例係三級胺或含氮雜環之氮原子的N-氧化物。N-氧化物可藉由用氧化劑諸如過氧化氫或過氧酸(例如過氧羧酸)處理對應胺來形成，見例如Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages。更具體地，N-氧化物可藉由L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)之程序製造，其中使胺肽與間氯過氧苯甲酸(mCPBA)在例如惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中反應。

本文揭示之序列中任一者之肽可以在人類或動物體內分解以釋放本發明之肽的前藥形式投予。前藥可用於改變本發明之肽之物理性質及/或藥物動力學性質。當本發明之肽含有可連接改質基團之合適基團或取代基時，可形成前藥。前藥之實例包括在本文揭示之化學式中任一者之酯或醯胺基團含有活體內可切割之烷基或醯基取代基之衍生物。

因此，本發明包括該些當藉由有機合成可取得時及當在人類或動物體內可藉由切割其前藥取得時之如本文以上定義之本文揭示之序列中任一者之肽。因此，本發明包括該些藉由有機合成手段產生之本文揭示之序列中任一者之肽，且亦包括在人類或動物體內藉由代謝前驅物肽所產生之此類肽，也就是說本文揭示之序列中任一者之肽可為合成產生之肽或代謝產生之肽。

本文揭示之序列中任一者之肽的合適醫藥上可接受之前藥係一種基於合理醫學判斷為適用於向人類或動物身體投予而無非所欲藥理活性且無異常毒性之前藥。各種前藥形式已描述於例如下列文件中：a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；g) T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14；及h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。

具有羥基之本文揭示之序列中任一者之肽的合適醫藥上可接受之前藥係例如其活體內可切割之酯或醚。含有羥基之本文揭示之序列中任一者之肽的活體內可切割之酯或醚係例如在人類或動物體內切割以產生母體羥基肽之醫藥上可接受之酯或醚。用於羥基之合適醫藥上可接受之酯形成基團包括無機酯諸如磷酸酯(包括磷酸醯胺環酯(phosphoramidic cyclic ester))。用於羥基之進一步合適醫藥上可接受之酯形成基團包括C ₁-C ₁₀烷醯基(諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基)、C ₁-C ₁₀烷氧羰基(諸如乙氧基羰基)、N,N-(C ₁-C ₆烷基) ₂胺甲醯基、2-二烷胺基乙醯基及2-羧基乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基的實例包括胺甲基、N-烷胺基甲基、N,N-二烷胺基甲基、N-嗎啉基甲基、哌𠯤-1-基甲基及4-(C ₁-C ₄烷基)哌𠯤-1-基甲基。用於羥基之合適醫藥上可接受之醚形成基團包括α-醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基及三甲基乙醯基氧基甲基。

具有羧基之本文揭示之序列中任一者之肽的合適醫藥上可接受之前藥係例如其活體內可切割醯胺，例如與胺(諸如氨)、C _1-4烷基胺(諸如甲胺)、(C ₁-C ₄烷基) ₂胺(諸如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺)、C ₁-C ₄烷氧基-C ₂-C ₄烷基胺(諸如2‑甲氧基乙胺)、苯基-C ₁-C ₄烷基胺(諸如苄胺)及胺基酸(諸如甘胺酸)或其酯所形成之醯胺。

具有胺基之本文揭示之序列中任一者之肽的合適醫藥上可接受之前藥係例如其活體內可切割之醯胺衍生物。來自胺基之合適醫藥上可接受之醯胺包括例如與C ₁-C ₁₀烷醯基(諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基)所形成之醯胺。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基的實例包括胺甲基、N-烷胺基甲基、N,N-二烷胺基甲基、N-嗎啉基甲基、哌𠯤-1-基甲基及4-(C ₁-C ₄烷基)哌𠯤-1-基甲基。

本文揭示之序列中任一者之肽的活體內效應可藉由投予本文揭示之序列中任一者之肽之後在人類或動物體內所形成之一或多種代謝物來部分發揮。如前所述，本文揭示之序列中任一者之肽的活體內效應亦可藉由前驅物肽(前藥)的代謝來發揮。

合適地，本發明排除不具有本文所定義之生物活性的任何個別肽。 合成方法

在一些態樣中，本發明提供一種製備本發明之肽之方法。

在一些態樣中，本發明提供一種製備肽之方法，其包含本文所述之一或多個步驟。

在一些態樣中，本發明提供一種肽，其係藉由本文所述之用於製備肽之方法可獲得或獲得或直接獲得。

在一些實施態樣中，本發明提供分子量約0.6 kDa至0.9 kDa之肽。

在一些態樣中，本發明提供一種如本文所述之中間物，其適用於本文所述之用於製備肽之方法。

本發明之肽可藉由該領域已知之任何合適技術製備。用於製備這些肽之特定過程進一步描述於隨附實例中。

在本文所述之合成方法的說明中及在用於製備起始材料之任何參照合成方法中，應理解所有提出之反應條件，包括溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間及後處理程序之選擇可由所屬技術領域中具有通常知識者來選擇。

有機合成技術領域中具有通常知識者應理解存在分子之各個部分上之官能性必須與所利用之試劑及反應條件相容。

應理解在本文所定義之過程中合成本發明之肽的期間，或在合成某些起始材料的期間，所欲的是保護某些取代基以避免其非所欲之反應。具有通常知識之化學家將理解何時需要此類保護，及如何放置此類保護基定位及稍後如何移除。關於保護基之實例，參見關於該主題的許多一般性文本之一，例如’Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)。保護基可藉由文獻所述或具有通常知識之化學家已知之適用於移除所討論之保護基的任何合宜方法移除，選擇此類方法以使在最小干擾分子之他處基團下致效保護基之移除。因此，若反應物包括例如基團諸如胺基、羧基或羥基，則所欲的是在本文提及之一些反應中保護基團。

舉例來說，用於胺基或烷基胺基之合適保護基係例如醯基，例如烷醯基(諸如乙醯基)、烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或三級丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧羰基)或芳醯基(例如苯甲醯基)。用於以上保護基之去保護條件有必要隨著保護基的選擇而改變。因此，例如醯基(諸如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基)可藉由例如以合適鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而移除。替代地，醯基(諸如三級丁氧基羰基)可例如藉由用合適酸(如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理而移除，且芳基甲氧基羰基(諸如苄氧羰基)可例如藉由催化劑(諸如碳載鈀)之氫化或藉由用Lewis酸(例如參(三氟乙酸鹽)硼)處理而移除。用於一級胺基之合適替代物保護基係例如酞醯基，其可藉由用烷基胺(例如二甲胺基丙胺)或用肼處理而移除。

用於羥基之合適保護基係例如醯基(例如烷醯基，諸如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)或芳基甲基(例如苄基)。用於以上保護基之去保護條件有必要隨著保護基的選擇而改變。因此，例如醯基(諸如烷醯基或芳醯基)可藉由例如以合適鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氨)水解而移除。替代地，芳基甲基(諸如苄基)可藉由例如催化劑(諸如碳載鈀)之氫化移除。

用於羧基之合適保護基係例如酯化基團，例如可藉由例如用鹼(諸如氫氧化鈉)水解而移除之甲基或乙基，或例如可藉由例如用酸(例如有機酸，諸如三氟乙酸)處理而移除之三級丁基，或例如可藉由例如催化劑(諸如碳載鈀)之氫化移除之苄基。

在SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽已藉由本文所定義之過程中任一者合成後，該過程可接著進一步包含下列額外步驟：(i)移除存在之任何保護基；(ii)將SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽轉換成SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之另一種肽；(iii)形成其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及/或(iv)形成其前藥。

所得之SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽可使用所屬技術領域中廣知的技術單離及純化。

合宜地，肽之反應係在合適溶劑存在下進行，該溶劑較佳地在各別反應條件下係惰性。合適溶劑之實例包含但不限於烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚，諸如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚(CPME)、甲基三級丁基醚(MTBE)或二噁烷；二醇醚，諸如乙二醇單甲基或單乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘二甲醚)；酮，諸如丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)；腈，諸如乙腈；亞碸，諸如二甲亞碸(DMSO)；硝基肽，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如乙酸乙酯或甲基乙酸酯；或該等溶劑之混合物或與水之混合物。

取決於所使用之反應步驟及條件，反應溫度係合適地介於約-100℃與300℃之間。

取決於各別肽之反應性及各別反應條件，反應時間通常在不到一分鐘與數天之間的範圍內。合適反應時間可藉由所屬技術領域中已知之方法(例如反應監測)輕易地判定。基於以上給定之反應溫度，合適反應時間通常在10分鐘與48小時之間的範圍內。

再者，藉由利用本文所述之程序配合所屬技術領域中之尋常技能，可輕易製備本發明之額外肽。所屬技術領域中具有通常知識者將輕易理解下列製備程序之條件及過程之已知變異可用於製備這些肽。

如有機合成技術領域中具有通常知識者將理解，本發明之肽係藉由各種合成途徑輕易獲得，一些途徑係在隨附之實例中例示。在一些實施態樣中，合成途徑係固相肽合成。所屬技術領域中具有通常知識者將輕易地辨識應使用哪些種類的試劑及反應條件及如何在必要或適用時將其施用及調適於任何特定情況下以獲得本發明之肽。另外，本發明之一些肽可輕易地藉由使本發明之其他肽在合適條件下反應，例如藉由施用標準合成方法(如還原、氧化、加成或取代反應；該些方法係所屬技術領域中具有通常知識者所廣為周知)將存在於本發明之肽或其合適前驅物分子之一個特定官能基轉換成另一個官能基而合成。同樣地，所屬技術領域中具有通常知識者在必要或適用時將施用合成的保護基；合適保護基以及將其導入及移除之方法係化學合成技術領域中具有通常知識者所廣為周知且更詳細地描述於例如P.G.M. Wuts, T.W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition (2006) (John Wiley & Sons)。 生物測定

藉由上述方法設計、選擇及/或最佳化之肽在生產後可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之各種測定表徵，以判定肽是否具有生物活性。例如，分子可藉由習知測定表徵，包括但不限於該些以下描述之測定，以判定彼等是否具有預期活性、結合活性及/或結合特異性。

另外，可使用高通量篩選以加速使用此類測定之分析。因此，可能使用所屬技術領域中已知之技術快速篩選本文所述之分子的活性。用於實施高通量篩選之常規方法係描述於例如Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker及美國專利第5,763,263號。高通量測定可使用一或多種不同測定技術，包括但不限於該些以下所述者。

各種活體外或活體內生物測定可適用於偵測本發明之肽之效應。這些活體外或活體內生物測定可包括但不限於酶活性測定、電泳位移測定、報導基因測定、活體外細胞生存性測定及本文所述之多種測定。

儘管在NT1中食慾激素細胞喪失且腦脊髓液中的食慾激素肽降低，但突觸後神經元上之食慾激素受體仍是醫藥治療劑介入之完整合適目標。食慾激素肽A及B (OXA及OXB)可自僅在側下視丘生產之單一前驅物分子(原前食慾激素(prepro-orexin))切割。兩種食慾激素肽皆以類似高親和力與OX2R結合，但食慾激素-1受體(OX1R)可優先與OXA結合。這些經G-蛋白偶合之食慾激素受體的突觸後激發可刺激單胺能及膽鹼能神經傳導物(其促進清醒狀態)及抑制性神經傳導物(其抑制REM睡眠鬆弛)之釋放。

在一些實施態樣中，測定使用穩定表現人類食慾激素第2型或人類食慾激素第1型受體之細胞。在一些實施態樣中，藉由將食慾激素受體cDNA***pcDNA3.1(+)質體載體中，以G418抗藥性選擇識別殖株及/或大量生長OX2R-CHO及OX1R-CHO之單一殖株來獲得細胞。在一些實施態樣中，使用螢光成像板讀取儀TETRA(FLIPR TETRA：由Molecular Devices製造)偵測測定。在一些實施態樣中，假設僅添加稀釋緩衝劑之孔的螢光值為0%且添加10 nM人類食慾激素A (Tocris)緩衝劑之孔的螢光值為100%，計算測試肽之促效劑活性。

在一些實施態樣中，生物測定係描述於本文之實例中。 醫藥組成物

在一些態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本發明之肽作為有效成分。在一些實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本文所述之化學式之各者的至少一種肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含選自表1之至少一種肽。

如本文中所使用，用語「組成物(composition)」係意圖涵蓋包含指定量之指定成分的產物以及直接或間接來自指定量之指定成分的組合之任何產物。

本發明之肽可經調配用於以諸如錠劑、膠囊(其等之各者包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉末、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、漿料及乳液之形式口服投予。本發明之肽亦可經調配用於靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、局部、皮下、肌肉內或穿皮(例如貼布)投予，所有皆使用醫藥技術領域中具有通常知識者所廣為周知之形式。

本發明之調配物可呈包含水性媒劑之水溶液之形式。水性媒劑組分可包含水及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。合適可接受之賦形劑包括該些選自由下列所組成之群組者：溶解度增強劑、螯合劑、保存劑、張力劑、黏性/懸浮劑、緩衝劑及pH改良劑及其混合物。

可使用任何合適的溶解度增强劑。溶解度增強劑之實例包括環糊精，諸如該些選自由下列所組成之群組者：羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、無規甲基化-β-環糊精、乙基化-β-環糊精、三乙酸-β-環糊精、過乙醯基化-β-環糊精、羧基甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2-羥基-3-(三甲基銨基)丙基-β-環糊精、葡苷基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、麥芽糖基-β-環糊精、β-環糊精磺酸基丁基醚、分支-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、無規甲基化-γ-環糊精及三甲基-γ-環糊精及其混合物。

可使用任何合適的螯合劑。合適螯合劑之實例包括該些選自由下列所組成之群組者：伸乙二胺四乙酸及其金屬鹽、依地酸二鈉、依地酸三鈉及依地酸四鈉及其混合物。

可使用任何合適的保存劑。保存劑之實例包括該些選自由下列所組成之群組者：四級銨鹽，諸如苄烷銨鹵化物(較佳地氯化苄烷銨)、氯己定葡萄糖酸鹽、苄索氯銨、氯化鯨蠟基吡啶鎓、溴化苄基、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞(merthiolate)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙胺基丙基雙胍、及對羥基苯甲酸丁酯、及山梨酸、及其混合物。

水性媒劑亦可包括張力劑以調整張力(滲透壓)。張力劑可選自由下列所組成之群組：二醇(諸如丙二醇、二伸乙甘醇、三甘醇)、甘油、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化鉀及氯化鈉及其混合物。

水性媒劑亦可含有黏性/懸浮劑。合適黏性/懸浮劑包括該些選自由下列所組成之群組者：纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇(諸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及交聯丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))，諸如與聚烯醚或二乙烯基二醇交聯之丙烯酸的聚合物(卡波姆(Carbopol)，諸如Carbopol 934、Carbopol 934P、Carbopol 971、Carbopol 974及Carbopol 974P)及其混合物。

為了將調配物調整至可接受之pH(一般pH範圍為約5.0至約9.0，更佳為約5.5至約8.5，特別為約6.0至約8.5、約7.0至約8.5、約7.2至約7.7、約7.1至約7.9或約7.5至約8.0)，調配物可含有pH改良劑。pH改良劑一般係選自下列群組之礦酸或金屬氫氧化物鹼：氫氧化鉀、氫氧化鈉及鹽酸及其混合物，且較佳為氫氧化鈉及/或鹽酸。添加這些酸性及/或鹼性pH改良劑以將調配物調整至可接受之目標pH範圍。因此可能不需要同時使用酸及鹼，取決於調配物而添加酸或鹼中之一者可足以使混合物來到所欲pH範圍。

水性媒劑亦可含有緩衝劑以穩定pH。當使用時，緩衝劑係選自由下列所組成之群組：磷酸鹽緩衝劑(諸如磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉)、硼酸鹽緩衝劑(諸如硼酸或其鹽，包括四硼酸二鈉)、檸檬酸鹽緩衝劑(諸如檸檬酸或其鹽，包括檸檬酸鈉)及ε-胺基己酸及其混合物。

調配物可進一步包含潤濕劑。合適類型之潤濕劑包括該些選自由下列所組成之群組者：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))、蓖麻油之聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化去水山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧基乙基化辛基苯酚之聚合物(泰洛沙泊(Tyloxapol))、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酯及聚氧乙烯脂肪酯及其混合物。

口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食性醫藥上可接受之載劑。彼等可被包封於明膠膠囊中或壓製成錠劑。出於口服治療劑投予之目的，活性肽可與賦形劑合併，並以錠劑、***錠或膠囊之形式使用。口服組成物亦可使用流體載劑製備以用來作為漱口藥，其中在流體載劑中之肽係施用於口且用於漱口，然後吐掉或吞下。醫藥相容性結合劑及/或佐劑物質可被包括為組成物的一部分。錠劑、丸劑、膠囊、***錠及該類似物可含有下列成份之任一者或具有類似性質之肽：結合劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如澱粉或乳糖；崩解劑諸如藻酸、普摩膠(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或硬脂酸類潤滑黏結劑(Sterotes)；助流劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或調味劑諸如薄荷、柳酸甲酯、橘子香料。

根據本發明之進一步態樣，提供一種醫藥組成物，其包含與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑締合之如本文以上定義之本發明之肽、或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。

本發明之組成物可呈適合用於口服用途(例如作為錠劑、菱形錠、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉末或顆粒劑、漿料或酏劑)、用於局部用途(例如作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)、用於藉由吸入投予(例如作為經細分之粉末或液體氣霧劑)、用於藉由吹入投予(例如作為經細分之粉末)或用於腸胃外投予(例如作為用於靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肌肉內投藥之無菌水性或油性溶液或作為用於直腸投藥之栓劑)之形式。

本發明之組成物可藉由習知程序使用所屬技術領域中廣知的習知醫藥賦形劑來獲得。因此，意圖用於口服用途之組成物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或保存劑。

用於療法之有效量的本發明之肽係足以治療或預防本文指涉之發炎體相關病況、延緩其進展及/或減少與病況相關聯之症狀的量。

用於療法之有效量的本發明之肽係足以治療本文指涉之發炎體相關病況、延緩其進展及/或減少與病況相關聯之症狀的量。

根據廣為周知之醫學原理，SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽出於治療性或預防性目的之劑量的大小將根據病況之性質及嚴重性、動物或患者的年齡及性別及投予途徑而自然改變。 使用方法

在一些態樣中，本發明提供一種調節食慾激素受體活性(例如活體外或活體內)之方法，其包含使細胞與有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥接觸。

在一些態樣中，本發明提供一種調節食慾激素-2受體活性(例如活體外或活體內)之方法，其包含使細胞與有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥接觸。

在一些態樣中，本發明提供一種調節食慾激素受體活性(例如活體外或活體內)之方法，其包含使細胞與本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥接觸。

在一些態樣中，本發明提供一種調節食慾激素-2受體活性(例如活體外或活體內)之方法，其包含使細胞與本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥接觸。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的本文所揭示之疾病或病症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的本文所揭示之疾病或病症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的本文所揭示之疾病或病症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的本文所揭示之疾病或病症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些實施態樣中，該疾病或病症係與所牽涉之食慾激素受體活性相關聯。在一些實施態樣中，該疾病或病症係一種牽涉食慾激素受體活性之疾病或病症。

在一些實施態樣中，該疾病或病症係與所牽涉之食慾激素-2受體活性相關聯。在一些實施態樣中，該疾病或病症係一種其中牽涉食慾激素-2受體活性之疾病或病症。

在一些實施態樣中，該疾病或病症係猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的猝睡症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的睡眠過度病症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的神經退化性病症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的罕見基因病症之症狀之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的心理健康病症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的代謝症候群之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的骨質疏鬆症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的心臟衰竭之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的昏迷之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的麻醉甦醒之併發症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的猝睡症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的睡眠過度病症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的神經退化性病症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的罕見基因病症之症狀之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的心理健康病症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的代謝症候群之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的骨質疏鬆症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的心臟衰竭之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的昏迷之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的麻醉甦醒之併發症之方法，其包含向個體投予治療有效量的本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的猝睡症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的睡眠過度病症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的神經退化性病症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的罕見基因病症之症狀之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的心理健康病症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的代謝症候群之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的骨質疏鬆症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的心臟衰竭之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的昏迷之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的麻醉甦醒之併發症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的猝睡症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的睡眠過度病症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的神經退化性病症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的罕見基因病症之症狀之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的心理健康病症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的代謝症候群之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的骨質疏鬆症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的心臟衰竭之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的昏迷之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種治療有該治療需要之個體的麻醉甦醒之併發症之方法，其包含向個體投予本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或本發明之醫藥組成物。

在一些態樣中，本發明提供一種用於調節食慾激素受體活性(例如活體外或活體內)之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供一種用於調節食慾激素-2受體活性(例如活體外或活體內)之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防本文揭示之疾病或病症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療本文揭示之疾病或病症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的猝睡症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的睡眠過度病症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的神經退化性病症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的罕見基因病症之症狀之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的心理健康病症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的代謝症候群之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的骨質疏鬆症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的心臟衰竭之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的昏迷之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的麻醉甦醒之併發症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥用於治療有該治療需要之個體的猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的猝睡症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的睡眠過度病症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的神經退化性病症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的罕見基因病症之症狀之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的心理健康病症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的代謝症候群之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的骨質疏鬆症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的心臟衰竭之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的昏迷之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供用於治療有該治療需要之個體的麻醉甦醒之併發症之本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造用於調節食慾激素活性(例如活體外或活體內)的藥物之用途。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造用於調節食慾激素-2活性(例如活體外或活體內)的藥物之用途。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療本文所揭示之疾病或病症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的猝睡症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的睡眠過度病症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的神經退化性病症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的罕見基因病症之症狀。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的心理健康病症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的代謝症候群。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的骨質疏鬆症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的心臟衰竭。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的昏迷。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療或預防有該治療或預防需要之個體的麻醉甦醒之併發症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的猝睡症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的睡眠過度病症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的神經退化性病症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的罕見基因病症之症狀。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的心理健康病症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的代謝症候群。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的骨質疏鬆症。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的心臟衰竭。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的昏迷。

在一些態樣中，本發明提供一種本發明之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥於製造藥物之用途，該藥物用於治療有該治療需要之個體的麻醉甦醒之併發症。

本發明提供肽，其作用為食慾激素受體活性之調節劑。

在一些實施態樣中，本發明之肽係食慾激素受體之促效劑。

本發明提供肽，其作用為食慾激素-2受體活性之調節劑。

在一些實施態樣中，本發明之肽係食慾激素-2受體之促效劑。

在一些實施態樣中，調節食慾激素受體係活化食慾激素受體。

本發明之肽的有效性可藉由業界接受之測定/疾病模型根據與所屬技術領域中所述者相同且見於目前一般知識之標準實務的闡明來判定。

本發明亦提供一種治療需要該治療之患者的牽涉食慾激素受體活性之疾病或病症之方法，該方法包含向該患者投予治療有效量的如本文中定義之肽、或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或醫藥組成物。

本發明亦提供一種治療需要該治療之患者的牽涉食慾激素-2受體活性之疾病或病症之方法，該方法包含向該患者投予治療有效量的如本文中定義之肽、或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥或醫藥組成物。

在一些實施態樣中，本發明亦提供一種藉由降低過度嗜睡及/或日間過度嗜睡來治療疾病或病症之方法。

在一些實施態樣中，本發明亦提供一種藉由降低過度嗜睡來治療疾病或病症之方法。

在一些實施態樣中，本發明亦提供一種藉由降低日間過度嗜睡來治療疾病或病症之方法。

在一些實施態樣中，疾病或病症係與過度嗜睡及/或日間過度嗜睡相關聯。

在一些實施態樣中，該疾病或病症係原發性睡眠過度病症、神經退化性病症、睡眠過度/神經退化性病症之症狀、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒。

在一些實施態樣中，該疾病或病症係原發性睡眠過度病症、神經退化性病症、睡眠過度/神經退化性病症之症狀、罕見基因病症之症狀、心理健康病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症。

在一些實施態樣中，日間過度嗜睡係與神經退化性病症相關聯。

在一些實施態樣中，與日間過度嗜睡相關聯之神經退化性病症係巴金森氏症、阿茲海默症、亨汀頓氏病或多發性硬化症。

在一些實施態樣中，疾病或病症係睡眠過度之復發。

在一些實施態樣中，睡眠過度之復發係第1型猝睡症、第2型猝睡症或自發性睡眠過度。

在一些實施態樣中，疾病或病症係睡眠呼吸中止、腦部外傷、年齡相關認知功能異常或日間過度嗜睡。

在一些實施態樣中，日間過度嗜睡係與睡眠呼吸中止、腦部外傷或年齡相關認知功能異常相關聯。

在一些實施態樣中，該病症係猝睡症。在一些實施態樣中，猝睡症係第1型猝睡症。在一些實施態樣中，猝睡症係第2型猝睡症。

在一些實施態樣中，睡眠過度係猝睡症之症狀。

在一些實施態樣中，疾病或病症係猝睡症之症狀。

在一些實施態樣中，猝睡症之症狀係偏頭痛、日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、入睡後及入睡前幻覺、夜間睡眠受擾或不當時間的快速動眼(REM)睡眠。

在一些實施態樣中，猝睡症之症狀係偏頭痛。

在一些實施態樣中，猝睡症之症狀係日間過度嗜睡。

在一些實施態樣中，猝睡症之症狀係猝倒。在一些實施態樣中，猝倒係猝睡症(例如第1型猝睡症)之特殊病徵。

在一些實施態樣中，猝睡症之症狀係睡眠麻痺。

在一些實施態樣中，猝睡症之症狀係入睡後及入睡前幻覺。

在一些實施態樣中，猝睡症之症狀係夜間睡眠受擾。

在一些實施態樣中，猝睡症之症狀係不當時間的快速動眼(REM)睡眠。

在一些實施態樣中，神經退化性病症之特徵在於猝倒。

在一些實施態樣中，神經退化性病症之特徵在於日間過度嗜睡。

在一些實施態樣中，神經退化性病症係巴金森氏症。

在一些實施態樣中，神經退化性病症係阿茲海默症。

在一些實施態樣中，神經退化性病症係亨汀頓氏病。

在一些實施態樣中，神經退化性病症係多發性硬化症。

在一些實施態樣中，神經退化性病症係腦部外傷。

在一些實施態樣中，神經退化性病症係睡眠呼吸中止。

在一些實施態樣中，神經退化性病症係年齡相關認知功能異常。

在一些實施態樣中，神經退化性病症係復發性睡眠過度之病症。

在一些實施態樣中，復發性睡眠過度之病症係Klein-Levin氏症候群、不當時間睡眠(例如睡眠相位後移或前移病症)、輪班工作病症或時差病症。

在一些實施態樣中，該疾病或病症係罕見基因病症之症狀。

在一些實施態樣中，罕見基因病症之症狀係日間異常嗜睡。

在一些實施態樣中，罕見基因病症之症狀係日間過度嗜睡。

在一些實施態樣中，罕見基因病症之症狀係入睡出現之REM期。

在一些實施態樣中，罕見基因病症之症狀的特徵在於類猝倒症狀。

在一些實施態樣中，罕見基因病症係肌強直性營養不良、ADCA-DN、Coffin-Lowry氏症候群、Moebius氏症候群、Norrie氏病、Niemann-Pick氏病C型或Prader-Willi氏症候群。

在一些實施態樣中，疾病或病症係心理健康病症。

在一些實施態樣中，心理健康病症係注意力缺失過動症。

在一些實施態樣中，心理健康病症係注意力缺失症。

在一些實施態樣中，疾病或病症係代謝症候群。

在一些實施態樣中，代謝症候群係肥胖。

在一些實施態樣中，疾病或病症係骨質疏鬆症。

在一些實施態樣中，疾病或病症係心臟衰竭。

在一些實施態樣中，疾病或病症係昏迷。

在一些實施態樣中，疾病或病症係麻醉甦醒。

在一些實施態樣中，疾病或病症係麻醉甦醒之併發症。

如前述請求項中任一項之方法、肽、醫藥組成物或用途，其中該疾病或病症係猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、神經性病症、罕見基因病症之症狀、精神異常、心理健康病症、晝夜節律病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症。

在一些實施態樣中，疾病或病症係猝睡症、自發性睡眠過度或睡眠呼吸中止。

在一些實施態樣中，疾病或病症係猝睡症、自發性睡眠過度或睡眠呼吸中止。

在一些實施態樣中，具有11個胺基酸序列之肽具有足夠效力。

在一些實施態樣中，具有12個胺基酸序列之肽具有足夠效力。

在一些實施態樣中，具有13個胺基酸序列之肽不具有足夠效力。

在一些實施態樣中，本發明之肽具有自10.0至12.0之範圍內的hOX2 pEC ₅₀。

在一些實施態樣中，本發明之肽具有自小於8.0至9.0之範圍內的hOX1 pEC ₅₀。

在一些實施態樣中，本發明之肽具有大於或等於90之hOX2 E _max。

在一些實施態樣中，本發明之肽具有大於或等於90之hOX1 E _max。 投予途徑

本發明之肽或其醫藥上可接受之鹽可作為唯一療法單獨投予或可另外與一或多種其他物質及/或治療一起投予。該聯合治療可藉由同時、依序或分開投予該治療之個別組分之方式達成。

例如，治療有效性可藉由投予佐劑來增強(即，佐劑本身可能僅具有最小治療效益，但與另一治療劑組合時增強對個體之整體治療效益)。替代地，僅舉例來說，個體所經歷之效益可藉由投予SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽與亦具有治療效益之另一種治療劑(其亦包括治療方案)來增加。

在其中本發明之肽係與其他治療劑組合投予的情況下，本發明之肽不需要經由與其他治療劑相同之途徑投予，且因為不同物理及化學特徵而可藉由不同途徑投予。例如，本發明之肽可口服投予以產生及維持其良好的血液水準，然而其他治療劑可靜脈內投予。初始投予可根據所屬技術領域中已知之已建立規程進行，接著可由具有通常知識之臨床醫師基於所觀察到之效應來修改劑量、投予模式及投予時間。

其他治療劑之特定選擇將取決於主治醫師之診斷及他們對個體病況之判斷及適當治療規程而定。根據本發明之此態樣，提供一種用於治療牽涉食慾激素活性之疾病之組合，其包含如本文以上定義之本發明之肽、或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥及另一合適藥劑。

根據本發明之進一步態樣，提供一種醫藥組成物，其包含與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑締合之本發明之肽、或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥與合適者之組合。

除了其在治療藥物中的用途之外，SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽及其醫藥上可接受之鹽亦可用來作為發展及標準化用於評估食慾激素受體活性調節劑在實驗動物(諸如犬、兔、猴、大鼠及小鼠)中之效應的活體外及活體內測試系統之藥理學工具，作為搜尋新治療劑的一部分。

除了其在治療藥物中的用途之外，SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2之肽及其醫藥上可接受之鹽亦可用來作為發展及標準化用於評估食慾激素-2受體活性調節劑在實驗動物(諸如犬、兔、猴、大鼠及小鼠)中之效應的活體外及活體內測試系統之藥理學工具，作為搜尋新治療劑的一部分。

在以上提及本發明之醫藥組成物、過程、方法、用途、藥物及製造特徵之任一者中，本文所述之本發明之分子的替代實施態樣之任一者亦適用。

本發明之肽或包含這些肽之醫藥組成物可藉由任何合宜投予途徑向個體投予，不論是全身性、周邊性或局部性(即在所欲之作用部位處)。

投予途徑包括但不限於口服(例如藉由攝取)；頰側；舌下；穿皮(包括例如藉由貼布、硬膏劑等)；穿黏膜(包括例如藉由貼布、硬膏劑等)；鼻內(例如藉由鼻噴霧或粉末)；眼(例如藉由點眼劑)；肺(例如藉由吸入或吹入療法，使用例如經由氣霧劑，例如經由口或鼻)；直腸(例如藉由栓劑或灌腸劑)；***(例如藉由子宮托)；腸胃外，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心臟內、鞘內、脊椎內、囊內、囊下、眼眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蜘蛛膜下腔及胸骨內；藉由貯劑或貯槽植入物，例如皮下或肌肉內。 實例 一般程序

當無包括製備途徑時，相關中間物係市售可得的。商業試劑在不經進一步純化下利用。室溫(rt)係指大約20至27℃。 ¹H NMR光譜在Bruker儀器上以400 MHz記錄。化學偏移值係以百萬分率(ppm)表現，即(δ)值。下列縮寫用於NMR信號的***：s=單峰、br=寬、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、quint=五重峰、td=三雙重峰、tt=三三重峰、qd=四雙重峰、ddd=雙雙雙重峰、ddt=雙雙三重峰、m=多重峰。偶合常數係列出為以Hz測量之 J值。NMR及質譜結果根據背景尖峰校正。 縮寫

ACN	乙腈
aq	水性
Cbz-OSu	N-(苄氧羰基氧基)琥珀醯亞胺
DCM	二氯甲烷
DMF	N, N-二甲基甲醯胺
DIC	N, N’-二異丙基碳二亞胺
DIEA	N, N-二異丙基乙胺
DMSO	二甲亞碸
EtOAc	乙酸乙酯
Fmoc	茀基甲氧基羰基
h	小時
HATU	1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-***并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HBTU	(2-(1 H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
HOAt	1-羥基-7-氮苯并***
HOBt	羥基苯并***
HPLC	高效液相層析法
L	升
LC	液相層析術
MeCN	乙腈
MS	質譜法
NMR	核磁共振
Pbf	2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基
PDA	光二極體陣列
rt	室溫
s	秒
SQD	單四極桿偵測器
SPPS	固相肽合成
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
Tis	三異丙基矽烷
Trt或三苯甲基(trityl)　　　三苯基甲基
TrCl	三苯基甲基氯化物
UPLC	超高效液相層析法

前綴 n-、 s-、 i-、 t-及 tert-具有其通常意義：正常、二級、異( iso)、及三級。 分析方法

LCMS 方法 A：儀器：Waters Acquity UPLC，Waters 3100 PDA偵測器SQD；管柱：Acquity HSS-T3，1.8微米，2.1 x 100 mm；梯度[時間(min)/溶劑B於A中(%)]：0.00/10、1.00/10、2.00/15、4.50/55、6.00/90、8.00/90、9.00/10、10.00/10；溶劑：溶劑A = 0.1% TFA酸於水中；溶劑B = MeCN；注射體積1 μL；偵測波長214 nm；管柱溫度30℃；流速每min 0.3 mL。

LCMS 方法 B ：儀器：Waters Acquity H型LCMS，PDA偵測器及QDa質量偵測器，Mass Lynx軟體；管柱：Gemini-NX C18，3 μm，30 x 2mm；梯度[時間(min)/溶劑B於A中(%)]：0.00/0、1.30/100、1.55/100、1.60/0、3.00/0；溶劑：溶劑A = 50 mM乙酸銨水溶液且pH為7.4；溶劑B = MeCN；注射體積1 μL；偵測波長範圍200至500 nm；管柱溫度40℃；流速每min 0.5 mL。 合成中間物及肽

提供下列實例以說明本發明之較佳態樣，但無意限制本發明之範圍。 合成中間物

所有Fmoc-胺基酸係市售可得，但中間物1除外。 實例 1. 合成 2,2- 二甲基 -3- 側氧基 -3-((2-(1- 三苯甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丙酸 ( 中間物 1)

步驟 1 ：合成 2,2,2- 三氟 - N-(2-(1- 三苯甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺 (2) ：向2-(1 H-咪唑-4-基)乙-1-胺二鹽酸鹽( 1, 25.0 g, 136.6 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液，在rt下添加Et ₃N (67 mL, 464.4 mmol)且將反應混合物冷卻至0℃。將三氟乙酸乙酯(20 mL, 164.0 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液在0℃下在30 min內添加至反應混合物，並將反應混合物在rt下攪拌4 h。將此反應混合物用無水DCM (200 mL)及Et ₃N (60 mL, 409.8 mmol)稀釋，且將反應混合物冷卻至0℃。將三苯甲基氯(76 g, 273.2 mmol)分批添加，且將所得反應混合物在rt下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物用水(300 mL)淬熄且用氯仿(3 x 150 mL)萃取水層。將有機層合併、乾燥(Na ₂SO ₄)且在真空中濃縮。將粗殘餘物用正己烷研磨，以給出呈白色固體之2,2,2-三氟- N-(2-(1-三苯甲基-1 H-咪唑-4-基)乙基)乙醯胺( 2, 50.10 g, 81%)。 MS (ESI +ve):450。 ¹ H-NMR(400 MHz; CDCl ₃): δ 2.75 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.65 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 6H), 7.31 - 7.38 (m, 9H), 7.40 (s, 1H), 8.41 (bs, 1H)。

步驟 2 ：合成 2-(1- 三苯甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 ) 乙 -1- 胺 (3) ：向2,2,2-三氟- N-(2-(1-三苯甲基-1 H-咪唑-4-基)乙基)乙醯胺( 2, 50.0 g, 111.3 mmol)於THF (150 mL)及MeOH (180 mL)中之溶液，在0℃下緩慢添加NaOH (22.0 g, 556.7 mmol)於水(100 mL)中，並將反應混合物在rt下攪拌2 h。在完成後，將反應混合物用水(300 mL)淬熄且用氯仿(3 x 150 mL)萃取水層。將有機層合併、乾燥(Na ₂SO ₄)且在真空中濃縮，以給出呈黃色黏性固體之2-(1-三苯甲基-1 H-咪唑-4-基)乙-1-胺( 3, 34.0 g, 86%)。粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。 MS (ESI +ve):354。 ¹ H-NMR(400 MHz; CDCl ₃): δ1.53 (bs, 2H), 2.65 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 6H), 7.28 - 7.38 (m, 10H)。

步驟 3 ：合成 2,2,5,5- 四甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 (5)：向2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮( 4, 20.0 g, 138.8 mmol)於ACN (200 mL)中之溶液，在rt下添加K ₂CO ₃(96 g, 694.0 mmol)及MeI (26 mL, 416.6 mmol)且使反應混合物回流10 h。在完成後，將反應混合物冷卻至rt、透過矽藻土墊過濾、用EtOAc (3 x 50 mL)洗滌。將有機層用10% aq. Na ₂S ₂O ₃(100 mL)洗滌、乾燥(Na ₂SO ₄)且在真空中濃縮，以給出呈黃色固體之2,2,5,5-四甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮( 5, 21 g, 88%)。粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。 ¹ H-NMR(400 MHz; CDCl ₃): δ1.63 (s, 6H), 1.73 (s, 6H)。

步驟 4 ：合成 2,2- 二甲基 -3- 側氧基 -3-((2-(1- 三苯甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丙酸 ( 中間物 1)：將2-(1-三苯甲基-1 H-咪唑-4-基)乙-1-胺( 3, 8.0 g, 22.6 mmol)及Et ₃N (16.0 mL, 113.0 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液在60 min內在75℃下逐滴添加至2,2,5,5-四甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5, 5.8 g, 29.76 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液。將反應混合物在相同溫度下進一步攪拌3 h。在完成後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於氯仿(100 mL)中且用10%檸檬酸水溶液(pH大約為6至6.5)洗滌。將有機層乾燥(Na ₂SO ₄)且在真空中濃縮。將所獲得之粗殘餘物用熱氯仿(150 mL)及正己烷(75 mL)研磨且將懸浮液在rt下攪拌16 h。將固體過濾、用氯仿:正己烷(1:1, 2 x 50 mL)洗滌且在真空中乾燥，以給出呈白色固體之2,2-二甲基-3-側氧基-3-((2-(1-三苯甲基-1 H-咪唑-4-基)乙基)胺基)丙酸( 中間物 1，6.8 g，64%)。 LCMS( 方法 A)：m/z 468 [M+H] ⁺(ES ⁺)，在5.38 min下，99.31%。 ¹ H-NMR(400 MHz; DMSO-d ₆): δ1.21 (s, 6H), 2.57 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.27 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 8H), 7.64 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.44 (bs, 1H)。 實例 2. 合成實例 1 至 31本文所述之肽實例可藉由化學合成，使用諸如該些以下描述之固相技術製備：G. Barany and R. B. Merrifield, “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”; Volume 2—“Special Methods in Peptide Synthesis, Part A”, pp. 3-284, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, 1980；及J. M. Stewart and J. D. Young, “Solid-Phase Peptide Synthesis”, 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, 111., 1984。合成策略係基於用於暫時保護α-胺基之Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)基團，與用於暫時保護胺基酸側鏈之保護基諸如三級丁基(-tBu)、三級丁基氧基羰基  (-Boc)、三苯甲基(-Trt)之組合(見例如E. Atherton and R. C. Sheppard, “The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group”, in “The Peptide Analysis, Synthesis, Biology”; Volume 9-“Special Methods in Peptide Synthesis, Part C”, pp. 1-38, S. Undenfriend and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, San Diego, 1987)。可在不溶的聚合物支撐物(亦稱為「樹脂」)上自肽之C端開始以逐步方式合成肽。透過醯胺或酯鍵聯之形成，使肽之C端胺基酸附接至樹脂來開始合成。此允許最終釋放分別作為C端醯胺或羧酸之所得肽。合成中所使用之C端胺基酸及所有其他胺基酸的α-胺基及側鏈官能基(若存在的話)必須具有差別性保護，以使α-胺基保護基可在合成期間選擇性地移除。胺基酸之偶合係藉由活化其羧基為活性酯及與附接至樹脂之 N-端胺基酸之非封端α-胺基反應來實施。重複α-胺基去保護及偶合之序列直到組裝整個肽序列。接著自樹脂釋放肽且伴隨側鏈官能基之去保護，通常在適當清除劑存在下以限制不良反應。所得肽最後藉由逆相HPLC純化。 肽合成之常規方法：

用於實例1之肽合成之常規方法係詳述於下。 1)   添加DMF至含有Fmoc Rink醯胺AM樹脂(sub: 0.26 mmol/g, 0.30 mmol, 1.14 g)之容器且腫脹2 h。 2)   添加20%哌啶/DMF且混合30 min。 3)   引流，接著用DMF洗滌30 s 5次。 4)   添加Fmoc-胺基酸溶液且混合30 s，接著添加活化緩衝劑，N ₂鼓泡大約1 h。 5)   添加20%哌啶/DMF且混合30 min。 6)   重複步驟2至5以進行下一個胺基酸偶合。

偶合反應係藉由茚三酮測試監測，且將樹脂用DMF洗滌5次。將樹脂用MeOH洗滌3次且在真空中乾燥。 肽切割及純化：1)   在rt下添加切割緩衝劑(95%TFA/2.5%Tis/ 2.5%H ₂O)至含有側鏈保護肽之培養瓶且攪拌3h。 2)   過濾且收集濾液。 3)   將肽用冷異丙醚沉澱且離心(在3000 rpm下3 min)。 4)   用異丙醚洗滌額外二次。 5)   使粗製肽在真空中乾燥2 h。 6)   粗製肽係藉由製備型HPLC純化(溶劑：A：0.075% TFA於H ₂O中，B：MeCN)且轉換成AcOH鹽以給出呈白色固體之最終產物(51.2 mg，97.0%純度，10.4%產率)。

使用與以上實例1詳述之類似程序合成及純化肽編號2至31。以下實例使用不同材料及/或不同偶合劑及/或不同當量之偶合劑。

實例 3. 例示性肽之食慾激素第 2 型受體促效劑活性。

穩定細胞系產生。獲得穩定表現人類食慾激素第2型或人類食慾激素第1型受體之細胞：為了獲得穩定細胞系，將食慾激素受體cDNA***pcDNA3.1(+)質體載體中且藉由G418抗藥性選擇識別殖株。選擇顯示功能活性食慾激素A之殖株且進行連續培養。使OX2R-CHO及OX1R-CHO之單一殖株大量生長且冷凍以產生用於例行篩選之細胞庫。

測量食慾激素第 1 型受體促效劑活性。將表現人類食慾激素第1型受體(hOX1R)之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞以每孔10,000個細胞接種於384孔黑色透明底板(BD Flacon)之各孔中且在含有10%胎牛血清(Sigma Aldrich)之Ham’s F12 (Gibco)培養基中在37℃、5 % CO ₂之條件下培養24 h。在移除培養基之後，添加50 µL之測定緩衝劑1(0.1 %牛血清白蛋白(Sigma Aldrich)、20 mM HEPES (Molecular Dimensions)、250 mM丙磺舒(Sigma Aldrich)、1X鈣5染料(Molecular Devices)於Hank氏平衡鹽溶液(Invitrogen)中)，且使細胞在37℃、5 % CO ₂之條件下培育60 min。將測試肽溶解於二甲亞碸(Sigma Aldrich)中至1 mM，接著用測定緩衝劑2(20 mM HEPES、Hank氏平衡鹽溶液、0.1 %牛血清白蛋白)稀釋。以反應而言，添加測試肽溶液(10 µl)，使用螢光成像板讀取儀TETRA(FLIPR TETRA：由Molecular Devices製造)，每一秒測量各孔之螢光值(激發波長488 nm，測量波長570 nm)達2 min，且使用螢光值之面積作為胞內Ca ²⁺濃度之指標來判定促效劑活性。假設僅添加稀釋緩衝劑之孔的螢光值為0 %且添加10 nM人類食慾激素A (Tocris)緩衝劑之孔的螢光值為100 %，計算測試肽之促效劑活性。各肽之促效劑活性值EC ₅₀及E _max顯示於下表1。如本文中所使用，E _max指示在1 µM濃度下當食慾激素A轉換成完全促效劑時之值(促效劑活性之最大值：100 %)。

測量食慾激素第 2 型受體促效劑活性。將表現人類食慾激素第2型受體(hOX2R)之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞以每孔10,000個細胞接種於384孔黑色透明底板(BD Flacon)之各孔中且在含有10%胎牛血清(Sigma Aldrich)之Ham’s F12 (Gibco)培養基中在37℃、5 % CO ₂之條件下培養24 h。在移除培養基之後，添加50 µL之測定緩衝劑1(0.1 %牛血清白蛋白(Sigma Aldrich)、20 mM HEPES (Molecular Dimensions)、250 mM丙磺舒(Sigma Aldrich)、1X鈣5染料(Molecular Devices)於Hank氏平衡鹽溶液(Invitrogen)中)，且使細胞在37℃、5 % CO ₂之條件下培育60 min。將測試肽溶解於二甲亞碸(Sigma Aldrich)中至1 mM，接著用測定緩衝劑2(20 mM HEPES、Hank氏平衡鹽溶液、0.1 %牛血清白蛋白)稀釋。以反應而言，添加測試肽溶液(10 µl)，使用螢光成像板讀取儀TETRA(FLIPR TETRA：由Molecular Devices製造)，每一秒測量各孔之螢光值(激發波長488 nm，測量波長570 nm)達2 min，且使用螢光值之面積作為胞內Ca ²⁺濃度之指標來判定促效劑活性。假設僅添加稀釋緩衝劑之孔的螢光值為0 %且添加10 nM人類食慾激素A (Tocris)緩衝劑之孔的螢光值為100 %，計算測試肽之促效劑活性。各肽之促效劑活性值EC ₅₀及E _max顯示於下表A。如本文中所使用，E _max指示在1 µM濃度下當食慾激素A轉換成完全促效劑時之值(促效劑活性之最大值：100 %)。 在表A中，hOX1及hOX2 pEC ₅₀之值係以範圍呈現，其中「+」＜ 8.0，8.0 ≤「++」＜ 9.0，9.0 ≤「+++」＜ 10.0，且10.0 ≤「++++」。 在表A中，hOX1及hOX2 E _max之值係以範圍呈現，其中40 ≤「F」＜ 50，50 ≤「E」＜ 60，60 ≤「D」＜ 70，70 ≤「C」＜ 80，80 ≤「B」＜ 90，且90 ≤「A」。

等效物

本發明之一或多個實施態樣之細節係於以上隨附之說明中闡述。雖然任何與此處所描述之方法及材料類似或相等者均可被用於實施或測試本發明，較佳方法及材料係於此描述。本發明之其他特徵、目的及好處將自詳細說明及申請專利範圍請求項中顯而易見。在本說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式包括複數指稱物，除非上下文以其他方式清楚說明。除非另行定義，此處所使用之所有技術及科學用語和本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常瞭解之意義相同。本說明書中引述之所有專利及公開案係以引用方式併入本文中。

前述內容僅為了說明之目的呈現，無意將本發明限制於所揭示之精確形式，而是由隨附於此之申請專利範圍來限制。

Claims (35)

1. 一種具有序列之肽，該序列包含： Z ₁X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇X ₈X ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂-NH ₂(SEQ ID NO: 1)， 或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： Z ₁係端蓋基團、Arg或hArg(Et) ₂； X ₁係不存在或包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₂係不存在或包含帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₃係Gly或Gly衍生基； X ₄係包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₅係包含極性帶電側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₆係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₇係Gly、Gly衍生基或Nag(1)； X ₈係Gly或Gly衍生基； X ₉係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₁₀係包含疏水性側鏈之胺基酸或其衍生基； X ₁₁係包含極性不帶電側鏈之胺基酸或其衍生基；且 X ₁₂係2-AOC、2-AHP、NLE、NVA、Phe或Phe(3-Br)，其中X ₁₂之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。
2. 一種具有序列之肽，該序列包含： Z ₁X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇X ₈X ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂-NH ₂(SEQ ID NO: 2)， 或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： Z ₁係端蓋基團、Arg或hArg(Et) ₂； X ₁係不存在、Gln、Asn、N-Me-Asn、Thr或Ser； X ₂係不存在、Arg、hArg(Et) ₂、Hyp(4-OH)、His、Lys、Asp或Glu； X ₃係N-苯乙基-Gly、N-(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(萘-1-基-乙基)-Gly、N-(3-EtNH ₂-苯乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly、Phg、Phg(4-OH)或Gly，其中X ₃之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₄係Asn、N-Me-Asn、Ser、Thr或Gln； X ₅係Hyp(4-OH)、His、Arg、Lys、Asp、Gln或Glu； X ₆係Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp，其中X ₆之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₇係Phg、Phg(4-OH)、Phg(3-OH)、Phg(4-OMe)、N-苯乙基-Gly、N(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly、Gly或Nag(1)，其中X ₇之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N  (C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₈係Phg、Phg(4-OH)、N-苯乙基-Gly、N(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(4-OMe-苯乙基)-Gly或Gly，其中X ₈之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH (C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₉係Ile、Ala、Val、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp，其中X ₉之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₁₀係N-Me-Leu、Leu、Ala、Val、Ile、Met、Phe、Tyr或Trp，其中X ₁₀之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O  (C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代； X ₁₁係Thr、Ser、Asn或Gln；且 X ₁₂係2-AOC、2-AHP、NLE、NVA、Phe或Phe(3-Br)，其中X ₁₂之苯基係可選地經鹵基、-OH、-O(C ₁-C ₆烷基)、-CN、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₆烷基)、-N(C ₁-C ₆烷基) ₂、 C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆炔基取代。
3. 如前述請求項中任一項之肽，其中Z ₁係端蓋基團。
4. 如前述請求項中任一項之肽，其中Z ₁係Arg或hArg(Et) ₂。
5. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₁係不存在或Gln。
6. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₂係不存在、Arg或hArg(Et) ₂。
7. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₃係Gly。
8. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₃係N-苯乙基-Gly、N-(萘-2-基-乙基)-Gly、N-(萘-1-基-乙基)-Gly、N-(3-EtNH ₂-苯乙基)-Gly或N-(4-OMe-苯乙基)-Gly。
9. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₄係Asn或N-Me-Asn。
10. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₅係Hyp(4-OH)、His或Gln。
11. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₆係Ala。
12. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₇係Phg、Phg(4-OH)、Phg(3-OH)、Phg(4-OMe)或Nag(1)。
13. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₈係Gly。
14. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₉係Ile。
15. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₁₀係N-Me-Leu或Leu。
16. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₁₁係Thr。
17. 如前述請求項中任一項之肽，其中X ₁₂係2-AOC、2-AHP、NLE或Phe(3-Br)。
18. 如前述請求項中任一項之肽，其中該端蓋基團具有式(I)：

    

    其中：

    

    指示該端蓋基團與該肽之連接； Z係-C(O)-、-C(O)-O-或-C(O)-C(R ₁) ₂-C(O)-； 各R ₁獨立地係H或C ₁-C ₆烷基； R ₂係-(CH ₂CH ₂O) _0-10-R _2a、C ₁-C ₆烷基或N(R _2b) ₂，其中該烷基係可選地經一或多個R _2c取代； R _2a係-(CH ₂CH ₂)-NH ₂、-(CH ₂CH ₂)-N(C _1-C ₆烷基) ₂或 C ₁-C ₆烷基； 各R _2b獨立地係H或C ₁-C ₆烷基，其中該烷基係可選地經C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基取代；且 各R _2c獨立地係C ₆-C ₁₀芳基或5至10員雜芳基。
19. 如前述請求項中任一項之肽，其中該端蓋基團係選自：

    

    ；

    

    ；

    

    ；

    

    ；

    

    ；

    

    ；及

    

    。
20. 如前述請求項中任一項之肽，其具有SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 4： H ₂N-(PEG) ₆-X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇X ₈X ₉X ₁₀X ₁₁-(2-AOC)-NH ₂(SEQ ID NO: 3)、 Z ₁X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇-GLY-ILE-LEU-THR-X ₁₂-NH ₂(SEQ ID NO: 4)， 或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。
21. 如前述請求項中任一項之肽，其具有SEQ ID NO: 5： H ₂N-(PEG) ₆-X ₁X ₂X ₃X ₄X ₅X ₆X ₇-GLY-ILE-LEU-THR-(2-AOC)-NH ₂(SEQ ID NO: 5)， 或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥。
22. 如前述請求項中任一項之肽，其中該肽係選自表1所述之肽及其醫藥上可接受之鹽。
23. 一種肽，其係藉由本文所述之方法可獲得或獲得。
24. 一種醫藥組成物，其包含如前述請求項中任一項之肽或其異構物、醫藥上可接受之鹽或前藥及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
25. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其中該肽係選自表1所述之肽。
26. 一種調節食慾激素受體活性之方法，其包含使細胞與如前述請求項中任一項之肽接觸；可選地該活性係活體外活性或活體內活性。
27. 一種治療或預防有該治療或預防需要之個體的疾病或病症之方法，其包含向該個體投予如前述請求項中任一項之肽或醫藥組成物。
28. 如前述請求項中任一項之肽或醫藥組成物，其用於調節食慾激素受體活性。
29. 如前述請求項中任一項之肽或醫藥組成物，其用於治療或預防疾病或病症。
30. 一種如前述請求項中任一項之肽於製造用於調節食慾激素受體活性之藥物之用途。
31. 一種如前述請求項中任一項之肽於製造用於治療或預防疾病或病症之藥物之用途。
32. 如前述請求項中任一項之方法、肽、醫藥組成物或用途，其中該疾病或病症係與所牽涉之食慾激素受體相關聯。
33. 如前述請求項中任一項之方法、肽、醫藥組成物或用途，其中該疾病或病症係與所牽涉之食慾激素-2受體相關聯。
34. 如前述請求項中任一項之方法、肽、醫藥組成物或用途，其中該疾病或病症係猝睡症、睡眠過度病症、神經退化性病症、神經性病症、罕見基因病症之症狀、精神異常、心理健康病症、晝夜節律病症、代謝症候群、骨質疏鬆症、心臟衰竭、昏迷、或麻醉甦醒之併發症。
35. 如前述請求項中任一項之方法、肽、醫藥組成物或用途，其中該疾病或病症係猝睡症、自發性睡眠過度或睡眠呼吸中止。