TW202321220A - 含吡啶基的化合物 - Google Patents
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Abstract
本申請屬於藥物化學領域，提供了一種式I所示的含吡啶基的化合物及其製備方法，並涉及其在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
Description
本申請屬於藥物化學領域，提供了一種含吡啶基的化合物（核輸出蛋白抑制劑）及其製備方法，並涉及其在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
核輸出蛋白‑1 (exportin‑1，也稱為CRM‑1和XPO‑1)已成為一種關鍵的“載體”蛋白，用於將一些關鍵的生長調節蛋白和腫瘤抑制因數從真核細胞的細胞核轉運到細胞質。當輸出蛋白‑1的外排變得異常高時(例如，由於過度表達的XPO‑1產生)，這些核調節因數的耗盡可觸發各種各樣的疾病。
XPO1是轉運腫瘤抑制因數(例如p53、p27、FOXO1、IkB)的唯一核輸出因數，並且它在各種實體瘤和血液系統惡性腫瘤(例如GBM、卵巢癌、胰腺癌、宮頸癌、AML、MM、CLL和NHL)中過表達。在此，XPO1致癌的主要要點是XPO1蛋白在多種類型的癌細胞中過表達，並且與增殖的細胞週期相關聯，耗盡了細胞核中的腫瘤抑制蛋白(例如p53、p27、FOXO1、IkB)，這允許了癌細胞的生長(例如M .L .Crochiere等人，Oncotarget v .7，第1863‑1877頁(2015))。通常，選擇性核輸出抑制因數(Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE)化合物是一類小分子，它們通過與Exportin 1(XPO1，也稱為CRM1(染色體維持蛋白1))的貨物結合口袋中的第528位半胱氨酸(Cys528)共價結合而抑制貨物蛋白(cargo protein)的核輸出，並發揮抗增殖作用。XPO1與細胞核中活化的小G‑蛋白Ran(Ran‑GTP)之間的相互作用促進了與貨物蛋白的結合，該貨物蛋白包含被稱為核輸出信號 (nuclear export signal，NES)的疏水性殘基的短氨基酸序列。
根據臨床前結果，許多炎症、神經退行性疾病和自身免疫性疾病也涉及類似的病理。因此，例如糖皮質激素是廣泛使用的抗炎和免疫調節藥物，其療效/作用機制主要是基於恢復足夠的類固醇啟動的糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor，GR)來干擾轉錄因數如NF‑κB在細胞核中的過度活性。
如今，雖然抑制由過量XPO‑1外排引起的疾病的藥物已經被美國FDA證明具有臨床療效，但許多疾病仍迫切需要新的藥物治療。
相關申請的交叉引用
本申請要求於2021年10月29日向中華人民共和國國家智慧財產權局提交的第202111269381.X號中國發明專利申請，2022年03月10日向中華人民共和國國家智慧財產權局提交的第202210233624.2號中國發明專利申請，2022年07月19日向中華人民共和國國家智慧財產權局提交的第202210849103.X號中國發明專利申請，以及2022年10月18日向中華人民共和國國家智慧財產權局提交的第202211274771.0號中國發明專利申請的權益和優先權，在此將其全部內容以援引的方式整體併入本文中。
本申請提供了式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體：
其中，
R
1選自-NH
2、C
1-6烷基-O-、C
1-6烷基-NH-或(C
1-6烷基)
2N-；
環A選自C
6-10芳環基或5-10員雜芳環基；
R選自鹵素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷基-O-、C
1-6烷基-S-、鹵代C
1-6烷基-O-、鹵代C
1-6烷基-S-、鹵代C
1-6烷基、3-10員雜環烷基取代的C
1-6烷基、R
aNH-或(R
a)
2N-；
R
a選自C
1-6烷基、C
3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述R
a任選地被一個或多個選自鹵素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷基O-或5-6員雜環烷基的基團取代；
n選自0、1、2、3或4；
R
2選自環丙基或三氟甲基。
在一些實施方案中，所述R
1選自-NH
2、C
1-4烷基-O-或C
1-4烷基-NH-或(C
1-4烷基)
2N-。
在一些實施方案中，所述R
1選自-NH
2、C
1-3烷基-O-或C
1-3烷基-NH-或(C
1-3烷基)
2N-。
在一些實施方案中，所述R
1選自-NH
2、異丙基-O-或甲基-NH-。在一些實施方案中，所述R
1選自-NH
2、或異丙基-O-。在一些實施方案中，所述R
1選自-NH
2。
在一些實施方案中，環A選自苯基或5-10員雜芳環基。在一些實施方案中，環A選自5員、6員、7員、8員、9員或10員雜芳環基。在一些實施方案中，環A選自5-6員或9-10員雜芳環基。在一些實施方案中，環A選自10員雜芳環基。在一些實施方案中，環A選自5-6員雜芳環基。在一些實施方案中，環A選6員雜芳環基。
在一些實施方案中，環A選自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、喹啉基、吲唑基、噠嗪基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、異噻唑基、噁唑基、吲哚基、萘啶基、異喹啉基、喹唑啉基、苯並呋喃基。
在一些實施方案中，環A選自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、喹啉基、吲唑基、萘啶基或異喹啉基。在一些具體實施方案中，環A選自嘧啶基或吡啶基；在一些具體實施方案中，環A選自嘧啶基；在一些具體實施方案中，環A選自吡啶基；在一些具體實施方案中，環A選自吡唑基或異噁唑基；在一些具體實施方案中，環A選自喹啉基、吲唑基、萘啶基或異喹啉基。
在一些實施方案中，環A選自
、
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、
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或
。
在一些實施方案中，環A選自
、
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、
、
、
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、
、
、
、
、
、
或
。
在另外一些實施方案中，環A選自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、喹啉基、吲唑基、噠嗪基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、異噻唑基、噁唑基或吲哚基。
在另外一些實施方案中，環A選自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、喹啉基或吲唑基。
在另外一些實施方案中，環A選自
、
、
、
、
、
、
或
。
在另外一些實施方案中，環A選自
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，所述R選自鹵素、CN、OH、NH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷基-O-、C
1-4烷基-S-、鹵代C
1-4烷基-O-、鹵代C
1-4烷基-S-、鹵代C
1-4烷基、R
aNH-或(R
a)
2N-。
在一些實施方案中，所述R選自鹵素、CN、OH、NH
2、C
1-3烷基、C
1-3烷基-O-、C
1-3烷基-S-、鹵代C
1-3烷基-O-、鹵代C
1-3烷基-S-、鹵代C
1-3烷基、R
aNH-或(R
a)
2N-。在一些實施方案中，所述R選自氟、氯、CN、OH、NH
2、C
1-3烷基、C
1-3烷基-O-、鹵代C
1-3烷基或R
aNH-。
在一些實施方案中，所述R選自氟、CN、NH
2、甲基、甲氧基、三氟甲基或R
aNH-。
在一些實施方案中，所述R
a選自C
1-4烷基、C
3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述R
a任選地被一個或多個選自鹵素、CN、OH、NH
2或5-6員雜環烷基的基團取代。
在一些實施方案中，所述R
a選自C
1-3烷基、C
5-6環烷基或5-6員雜環烷基，所述R
a任選地被一個或多個選自鹵素、CN、OH、NH
2或5-6員雜環烷基的基團取代。
在一些實施方案中，所述R
a選自C
1-3烷基或5-6員雜環烷基，所述R
a任選地被一個或多個選自鹵素、CN、OH、NH
2或5-6員雜環烷基的基團取代。
在一些實施方案中，所述R
a選自C
1-3烷基或6員雜環烷基，所述R
a任選地被一個或多個選自氟、氯、溴、CN、OH、NH
2或6員雜環烷基的基團取代。
在一些實施方案中，所述R
a選自甲基、乙基、丙基或四氫吡喃基，所述R
a任選地被一個或多個氟或二氧六環取代。
在一些實施方案中，所述R
a選自FCH
2CH
2-、F
2CHCH
2-、F
3CCH
2-、CF
3CH(CH
3)-、CH
3CF
2CH
2-、四氫吡喃基或二氧六環-CH
2-。
在一些實施方案中，所述R選自氟、CN、NH
2、甲基、甲氧基、三氟甲基、
、
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、
、
、
或
。
在一些實施方案中，n選自0、1、2或3。
在一些實施方案中，n選自0、1或2。
在一些實施方案中，n選自0或1。
在一些實施方案中，R
2選自環丙基。
在一些實施方案中，結構單員
選自
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或
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在一些實施方案中，結構單員
選自
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或
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在一些實施方案中，結構單員
選自
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在一些實施方案中，結構單員
選自
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在一些實施方案中，結構單員
選自
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或
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在另外一些實施方案中，結構單員
選自
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或
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在一些實施方案中，結構單員
選自
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或
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在一些實施方案中，結構單員
選自
、
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、
或
。
在一些實施方案中，結構單員
選自
、
、
或
。
在一些實施方案中，結構單員
選自
。在一些實施方案中，結構單員
選自
。
在一些實施方案中，結構單員
選自
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在另外一些實施方案中，結構單員
選自
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或
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在一些實施方案中，結構單員
選自
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或
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在另外一些實施方案中，結構單員
選自
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在另外一些實施方案中，結構單員
選自
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或
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在一些實施方案中，所述式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體選自式I-1、I-2化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體
其中，R、n如本申請所述，
T
1、T
2、T
3、T
4或T
5分別獨立地選自鍵、O、S、N或CH，其中不超過一個選自鍵，至少一個選自N；
在一些實施方案中，T
1、T
2、T
3、T
4或T
5分別獨立地選自N或CH，至少一個選自N。
在一些實施方案中，T
2及T
4選自N，T
1、T
3及T
5選自CH。
在一些實施方案中，T
3選自N，T
1、T
2、T
4及T
5選自CH。
在一些實施方案中，T
2選自N，T
1、T
3、T
4及T
5選自CH。
在一些實施方案中，結構單員
選自
。
在一些實施方案中，結構單員
選自
。
在一些實施方案中，結構單員
選自
、
、
、
、
或
。在一些實施方案中，結構單員
選自
、
、
或
。在一些實施方案中，結構單員
選自
。在一些實施方案中，結構單員
選自
。
在一些實施方案中，本申請包含上述定義的變數及其實施方案，以及它們的任意組合。
上述雜環烷基或雜芳環基中的雜原子選自氮、氧或硫，其餘環原子選自碳。上述雜環烷基或雜芳環基中的雜原子選自氮或氧，其餘環原子選自碳。上述雜環烷基或雜芳環基中的雜原子選自氮，其餘環原子選自碳。在一些實施方案中，所述雜原子的個數選自1個、2個、3個或4個。在一些實施方案中，所述雜原子的個數選自1個、2個或3個。在一些實施方案中，所述雜原子的個數選自1個或2個。
本申請提供以下化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體：
。
另一方面，本申請還提供藥物組合物，其包含本申請的上述化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體。在一些實施方案中，本申請的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。
另一方面，本申請還提供一種治療XPO-1相關各種疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，較佳人類，給予治療有效量的本申請的上述化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其藥物組合物。
另一方面，本申請還提供了本申請的上述化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其藥物組合物在製備治療XPO-1相關各種疾病的藥物中的用途。
另一方面，本申請還提供了本申請的上述化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其藥物組合物在治療XPO-1相關各種疾病中的用途。
另一方面，本申請還提供了一種治療XPO-1相關各種疾病的本申請的上述化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其藥物組合物。
在一些實施方案中，所述XPO-1相關各種疾病選自腫瘤；在一些實施方案中，所述XPO-1相關各種疾病選自白血病或淋巴瘤。
技術效果
本申請化合物具有細胞增殖抑制活性(例如針對Jurkat細胞和/或OCI-LY10細胞)；體外肝微粒體代謝穩定，人全血穩定性好；良好的體內藥代動力學資料(例如AUC、Cmax、Tmax或絕對生物利用度等參數)和體內藥效學資料。
定義
除非另有說明，本申請中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的涵義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
本申請中的某些結構單元或者基團中的共價鍵未與具體的原子連接時，表示該共價鍵可以與該結構單元或者基團中的任意原子連接，只要不違背價鍵連接規則。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發生在芳香基上。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的(CH
2CH
3)、單取代的(如CH
2CH
2F)、多取代的(如CHFCH
2F、CH
2CHF
2等)或完全被取代的(CF
2CF
3)。本領域技術人員可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的“一個或多個”指一個至十個以內的整數。例如“一個或多個”指一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個；或者，“一個或多個”指一個、兩個、三個、四個、五個或六個；或者，“一個或多個”指一個、兩個或三個。
本文中的C
m-n，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如“C
1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。例如C
1-3是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被2個R所取代，則每個R都有獨立的選項。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CH
2)
0-，表示該連接基團為共價鍵。
當其中一個變數選自共價鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L’-Z中L’代表共價鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如，結構單元
或
表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“烷基”是指通式為C
nH
2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語“C
1-
6烷基”指含有1至6個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。類似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定義。又例如，術語“C
1-
3烷基”指含有1至3個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和異丙基)。
術語“烷氧基”指-O-烷基。
術語“環烷基”指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3 至10員環(例如3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員環)。環烷基非限制性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基(雙環[2.2.1] 庚基)、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、二環[1.1.1]戊-1-基等。例如，C
3-4環烷基包括環丙基和環丁基。
術語“雜環烷基”是指完全飽和的並且可以以單環、橋環(包括並環)或螺環存在的環狀基團。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子(較佳1或2個雜原子)的3至7員環(例如3員、4員、5員、6員或7員環)。3員雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基，4員雜環烷基的非限制性實例包括但不限於吖丁啶基、噁丁環基、噻丁環基，5員雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基，6員雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六環基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7員雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基。較佳為具有5或6個環原子的單環雜環烷基。
術語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個碳原子。芳基的非限制性實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氫化萘等。
術語“雜芳基”或術語“雜芳環基”是指單環或稠合多環體系，其中含有至少一個選自N、O、S的環原子，其餘環原子為C，並且具有至少一個芳香環。較佳的雜芳基具有單個5至8員環(例如5員、6員、7員或8員環)，或包含6至14個，尤其是6至10個環原子的多個稠合環(例如6員、7員、8員、9員或10員環)。雜芳基的非限制性實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、***基、三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、萘啶基、吲唑基和異吲哚基等。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：
(i) 抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；
(ii) 緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“預防”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語“治療有效量”意指(i)治療或預防特定疾病、病況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本申請化合物的用量。構成“治療有效量”的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本公開內容而確定。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機堿形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性氨基酸形成的鹽等。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本申請的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。
術語“藥學上可接受的輔料”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔料。合適的輔料是本領域技術人員熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
詞語“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本申請的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本申請的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組的互變。
本申請還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本申請化合物。可結合到本申請化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F、
123I、
125I和
36Cl等。
某些同位素標記的本申請化合物(例如用
3H及
14C標記的那些)可用於化合物和/或底物組織分佈分析中。氚化(即
3H)和碳-14(即
14C)同位素對於由於它們易於製備和可檢測性是尤其較佳的。正電子發射同位素，諸如
15O、
13N、
11C和
18F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以測定底物佔有率。通常可以通過與公開於下文的方案和/或實施例中的那些類似的下列程式，通過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本申請化合物。
此外，用較重同位素(諸如氘(即
2H))取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點(例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是較佳的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代，所有這樣的形式的化合物包含於本申請的範圍內。
本申請化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。除非另有說明，所有立體異構體都包括，如對映異構體和非對映異構體。本申請的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或通過使用手性原料或手性試劑合成。
本申請的藥物組合物可通過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的輔料組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本申請化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、***內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本申請的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的輔料混合，來配製該藥物組合物。這些輔料能使本申請的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如，可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體輔料混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔料，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於：粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。
藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。
本申請化合物的治療劑量可根據例如以下而定：治療的具體用途、給予化合物的方式、患者的健康和狀態，以及簽處方醫師的判斷。本申請化合物在藥用組合物中的比例或濃度可不固定，取決於多種因素，它們包括劑量、化學特性(例如疏水性)和給藥途徑。例如可通過含約0.1~10％w/v 該化合物的生理緩衝水溶液提供本申請化合物，用於腸胃外給藥。某些典型劑量範圍為約1μg/kg~約1g/kg 體重/日。在某些實施方案中，劑量範圍為約0.01mg/kg~約100mg/kg 體重/日。劑量很可能取決於此類變數，如疾病或病症的種類和發展程度、具體患者的一般健康狀態、所選擇的化合物的相對生物學效力、輔料製劑及其給藥途徑。可通過由體外或動物模型試驗系統匯出的劑量-反應曲線外推，得到有效劑量。
本申請的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團(如本申請中的氨基)選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.
在一些方案中，可以採用以下製備路線結合本領域已知的方法製備得到本申請化合物：
，
其中，環A、R、n、R
2及R
1的定義如本申請所述。
本申請採用下述縮略詞：
Pd(dppf)Cl
2代表[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DABCO代表三亞乙基二胺；THF代表四氫呋喃；SEM代表三甲基甲矽烷基乙氧基甲基。
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本申請，但是實施例並非限制本申請的範圍。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
具體實施方式
實施例
1
(1)
化合物
1-2
的製備
將聯硼酸頻那醇酯(2.13 g)、4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(18.7 mg)、甲氧基(環辛二烯)合銥二聚體(23.1 mg)加到環己烷中(30 mL)，在氮氣保護下，攪拌十分鐘，加入3,5-雙(三氟甲基)吡啶(化合物
1-1，3.0 g)，在氮氣保護及55℃條件下攪拌。反應完全後，反應液加冰水(20 mL)淬滅，用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取，收集有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
1-2，直接用於下一步反應。
(2)
化合物
1-3
的製備
將化合物
1-2(4.7 g)加入乙二醇二甲醚(50mL)中，並加入3-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-***(3.9 g)、碳酸鉀(5.8 g)水溶液(10 mL)，氮氣保護室溫攪拌，1h後加入四(三苯基膦)鈀(805.8 mg)氮氣保護90℃攪拌。反應完全後，反應液加冰水(40 mL)淬滅，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，收集有機相用鹽水洗滌(50 mL*2)，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
1-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
1-4
的製備
將化合物
1-3(5.7 g)分散於4M HCl/二氧六環(50 mL)中， 60
oC攪拌，反應完畢後。將反應液緩慢倒入冰的飽和碳酸氫鈉溶液中，用碳酸氫鈉調節pH=6-7，乙酸乙酯(100 mL*3)萃取，飽和食鹽水洗滌有機相(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至無液體流出，柱層析純化得化合物
1-4。
(4)
化合物
1-5
的製備
將化合物
1-4(900 mg)分散於DMF(20 mL)中，加入DABCO(716 mg)，20-25
oC攪拌30 分鐘後，降溫至0-10
oC，滴加化合物
1-4a(1.15 g)，滴畢，20-25
oC攪拌1.5 小時，反應完畢後。將反應液倒入50 mL水中，乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，柱層析得化合物
1-5(750 mg)。
(5)
化合物
1-6
的製備
將化合物
1-5(750 mg)加入二氯甲烷(20 mL)中，降溫至0 ℃，滴加液溴(605 mg)，15分鐘內滴加完畢，緩慢升至室溫攪拌4小時。反應完畢後，將反應混合物倒入至30 mL冰水中，並用二氯甲烷(30 mL*3)萃取，合併有機相，用飽和亞硫酸氫鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至無液體流出，柱層析純化得化合物
1-6。
(6)
化合物
1-7
的製備
將化合物
1-6(1.05 g)加入THF(20 mL)中，降溫至0 ℃滴加三乙胺(383.5 mg)，加畢，緩慢升至室溫反應12小時。反應完畢。加入20 mL水稀釋反應液，並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，柱層析純化得化合物
1-7。
(7)
化合物
1-8
的製備
將化合物
1-7(700 mg)、5-嘧啶硼酸(220 mg)、醋酸鉀(435.7 mg)、Pd(dppf)Cl
2(54 mg)加入20 mL二氧六環與2 mL水中，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液加水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取，收集有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾、柱層析純化得化合物
1-8(200 mg)。
(8)
化合物
1-9
的製備
將化合物
1-8(200 mg)溶於四氫呋喃(15 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鈉(33.9 mg)和水(15 mL)的溶液，室溫反應過夜，反應液用鹽酸調節至酸性(pH 3-5)，用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
1-9，直接用於下一步反應。
(9)
實施例
1
的製備
將化合物
1-9(182 mg)加入四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(85.6 mg)、氯甲酸異丁酯(115.5 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(88.8 mg)冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得實施例
1(13 mg)。ESI-MS: m/z = 430.26 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.22 (d,
J= 9.8 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H).
實施例
2
(1)
化合物
2-2
的製備：
將化合物
1-7(394 mg)、
2-1(285 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(244 mg)、Pd(dppf)Cl
2(29 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
2-2。
(2)
化合物
2-3
的製備：
將化合物
2-2(100 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(38.1 mg)和水(5 mL)的溶液，室溫反應2 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
2-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
2
的製備：
將化合物
2-3(91 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(36 mg)、氯甲酸異丁酯(49 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(38 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
2 (41mg)。ESI-MS: m/z =509.32 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.25 (d,
J= 10.4 Hz, 5H), 7.76 (t,
J= 6.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.09 (tt,
J= 56.5, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (dddd,
J= 19.0, 14.9, 8.2, 5.2 Hz, 2H).
實施例
3
(1)
化合物
3-2
的製備：
將化合物
1-7(394 mg)、
3-1(299 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(244 mg)、Pd(dppf)Cl
2(29 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮, 柱層析純化得化合物
3-2。
(2)
化合物
3-3
的製備：
將化合物
3-2(360 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(133.6 mg)和水(5 mL)的溶液，室溫反應2 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
3-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
3
的製備：
將化合物
3-3(335 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(129 mg)、氯甲酸異丁酯(175 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(134 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得到化合物
3(90 mg)。ESI-MS: m/z =523.37 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.21 (d,
J= 5.5 Hz, 3H), 7.76 (t,
J= 6.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.83 (td,
J= 13.6, 6.6 Hz, 2H), 1.61 (t,
J= 19.0 Hz, 3H).
實施例
4
(1)
化合物
4-2
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、
4-1(230 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(46 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
4-2。
(2)
化合物
4-3
的製備：
將化合物
4-2(302 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(44.6 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
4-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
4
的製備：
將化合物
4-3(280 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(107 mg)、氯甲酸異丁酯(145 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(111 mg)，冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得到化合物
4(30mg)。ESI-MS: m/z =527.17 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.24 (d,
J= 4.6 Hz, 5H), 7.99 (t,
J= 6.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.18 (q,
J= 8.7, 8.3 Hz, 2H).
實施例
5
(1)
化合物
5-2
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、
5-1(241 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(187 mg)、Pd(dppf)Cl
2(23 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮，柱層析純化得化合物
5-2。
(2)
化合物
5-3
的製備：
將化合物
5-2(200 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(29 mg)和水(10 mL)的溶液，0-10 ℃反應3 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
5-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
5
的製備：
將化合物
5-3(185 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(69 mg)、氯甲酸異丁酯(94 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(72 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得到化合物
5(50mg)。ESI-MS: m/z =541.25 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.17 (d,
J= 3.5 Hz, 1H), 8.25 (q,
J= 3.8 Hz, 5H), 7.96 (dd,
J= 9.3, 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.02 – 4.86 (m, 1H), 1.36 (dd,
J= 7.3, 3.2 Hz, 3H).
實施例
6
(1)
化合物
6-1
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、吡啶-4-硼酸(62.35 mg)分散於1,4-二氧六環中(10 mL)，加入乙酸鉀(124.4 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(1 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮，柱層析純化得化合物
6-1。
(2)
化合物
6-2
的製備：
將化合物
6-1(150 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(67.14 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
6-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
6
的製備：
將化合物
6-2(137.4 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(64.74 mg)、氯甲酸異丁酯(87.41 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(67.2 mg)，冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
6(10mg)。ESI-MS: m/z =429.19 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.65 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H).
實施例
7
(1)
化合物
7-1
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(158.3 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(46 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮後得化合物
7-1，直接用於下一步反應；
(2)
化合物
7-2
的製備：
將化合物
7-1(298 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(52.87 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
7-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
7
的製備：
將化合物
7-2(270 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(127.45 mg)、氯甲酸異丁酯(154.41 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(132.3 mg)冰水浴反應10分鐘後，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
7(77 mg) ESI-MS: m/z =432.18 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 0.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
實施例
8
(1)
化合物
8-1
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、5-氟-3-吡啶硼酸(75.03 mg)分散於1,4-二氧六環中(10 mL)，加入乙酸鉀(124.4 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(1 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
8-1。
(2)
化合物
8-2
的製備：
將化合物
8-1(150 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(65.1 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
8-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
8
的製備：
將化合物
8-2(138.65 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(62.71 mg)、氯甲酸異丁酯(84.68 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(65.1 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
8(43 mg)。ESI-MS: m/z =447.14 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.63 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.76 (dt,
J= 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (s, 1H).
實施例
9
(1)
化合物
9-1
的製備：
將化合物
1-7(500 mg)溶於四氫呋喃(12 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鈉(84.5 mg)和水(12 mL)的溶液，室溫反應過夜，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(30 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
9-1，直接用於下一步反應。
(2)
化合物
9-2
的製備：
將化合物
9-1(455 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(213.7 mg)、氯甲酸異丁酯(288.6 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(222 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得
9-2。ESI-MS: m/z =430.04/432.06 [M+H]
+。
(3)
化合物
9
的製備：
將化合物
9-2(180 mg)、4-硼酸-2-三氟甲基吡啶(95.9 mg)分散於1,4-二氧六環中(6 mL)，加入乙酸鉀(123 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.3 mg)和水(0.6 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮，經製備液相純化得化合物
9(18 mg)。ESI-MS: m/z = 497.09[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.83 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H).
實施例
10
(1)
化合物
10-1
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、5-氰基-3-吡啶基硼酸(75.03 mg)分散於1,4-二氧六環中(10 mL)，加入乙酸鉀(124.4 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(1 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮，柱層析純化得化合物
10-1。
(2)
化合物
10-2
的製備：
將化合物
10-1(173 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(73.12 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
10-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
10
的製備：
將化合物
10-2(159 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(70.8 mg)、氯甲酸異丁酯(95.6 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(73.5 mg)，冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
10(23mg)。ESI-MS: m/z = 454.20 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.21 (s, 1H), 9.09 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (t,
J= 2.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (s, 1H).
實施例
11
(1)
化合物
11-1
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、3-喹啉硼酸(131.61 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(46 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮後得化合物
11-1，直接用於下一步反應；
(2)
化合物
11-2
的製備：
將化合物
11-1(328 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(52.87 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
11-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
11
的製備：
將化合物
11-2(301 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(127.45 mg)、氯甲酸異丁酯(154.41 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(132.3 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
11(30 mg) ESI-MS: m/z =479.31 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.76 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd,
J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.84 (ddd,
J= 8.5, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.36 (s, 1H).
實施例
12
(1)
化合物
12-1
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、吲唑-6-硼酸(123.22 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(46 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮後得化合物
12-1，直接用於下一步反應；
(2)
化合物
12-2
的製備：
將化合物
12-1(321 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(52.87 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
12-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
12
的製備：
將化合物
12-2(295 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(127.45 mg)、氯甲酸異丁酯(154.41 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(132.3 mg)冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
12(40 mg)。 ESI-MS: m/z =468.22 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (t,
J= 1.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.82 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 – 7.43 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (dd,
J= 8.3, 1.4 Hz, 1H).
實施例
13
(1)
化合物
13-2
的製備：
將化合物
13-1(15 g)、環丙基硼酸(11.4 g)、碳酸鉀(27.5 g)、Pd(dppf)Cl
2(2.4 g)分散於150 mL二氧六環與15 mL水中，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液加水(1000 mL)稀釋，用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾柱層析純化得化合物
13-2。
(2)
化合物
13-3
的製備：
將聯硼酸頻那醇酯(6.51 g)、4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(76.16 mg)、甲氧基(環辛二烯)合銥二聚體(70.82 mg)分散於環己烷中(80 mL)，氮氣保護攪拌10分鐘，加入化合物
13-2(8.0 g)，氮氣保護55℃攪拌。反應完畢後，反應液加冰水(80 mL)淬滅，用乙酸乙酯(80 mL*3)萃取，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
13-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
13-4
的製備：
將
13-3(10.7 g)分散於乙二醇二甲醚(80 mL)中，並加入3-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-***(10.5 g)、碳酸鉀(14.18 g)水溶液(16 mL)，氮氣保護室溫攪拌，1 h後加入四(三苯基膦)鈀(1.97 g)，氮氣保護90℃攪拌。反應完全後，反應液加冰水(60 mL)淬滅，用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取，收集有機相用鹽水洗滌(60 mL*2)，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
13-4，直接用於下一步反應。
(4)
化合物
13-5
的製備：
將化合物
13-4(6.0 g)分散於氯化氫1,4-二氧六環溶液(4.0M，50 mL)中， 60
oC攪拌至反應完畢後，將反應液緩慢倒入冰的飽和碳酸氫鈉溶液中，用碳酸氫鈉調節pH=7-8，乙酸乙酯(100 mL*3)萃取，飽和食鹽水(100 mL)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至無液體流出，柱層析純化得化合物
13-5。
(5)
化合物
13-6
的製備：
將化合物
13-5(4 g)分散於DMF(20 mL)與二氧六環(20 mL)中，加入DABCO(3.5 g)，20-25
oC攪拌30 分鐘後，降溫至0-10
oC，滴加化合物
13-5a(5.6 g)，滴畢，20-25
oC攪拌1.5 小時。反應完畢後，將反應液倒入100 mL水中，乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，柱層析純化得化合物
13-6(3.0 g)。
(6)
化合物
13-7
的製備：
將化合物
13-6(3 g)分散於二氯甲烷(30 mL)中，降溫至0 ℃，滴加液溴(2.6 g)，15分鐘內滴加完畢，緩慢升至室溫攪拌6小時。反應完畢後，將反應混合物倒入至40 mL冰水中，並用二氯甲烷(40 mL*3)萃取，合併有機相，用飽和亞硫酸氫鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至無液體流出，柱層析純化得化合物
13-7。
(7)
化合物
13-8
的製備：
將化合物
13-7(4.3 g)分散於四氫呋喃(40 mL)中，降溫至0 ℃滴加三乙胺(1.65 g)，加畢，緩慢升至室溫反應6小時。反應完畢後，加入40 mL水稀釋反應液，並用乙酸乙酯(40 mL*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，柱層析純化得化合物
13-8(2 g)。
(8)
化合物
13-9
的製備：
將
13-8(300 mg)、5-嘧啶硼酸(100 mg)、醋酸鉀(198 mg)、Pd(dppf)Cl
2(24.6 mg)分散於8 mL二氧六環與0.8 mL水中，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液加水(15 mL)稀釋，用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取，收集有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾柱層析純化得化合物
13-9(200 mg)。
(9)
化合物
13-10
的製備：
將化合物
13-9(200 mg)溶於四氫呋喃(8 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鈉(36 mg)和水(8 mL)的溶液，室溫反應過夜，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
13-10，直接用於下一步反應。
(10)
化合物
13
的製備：
將化合物
13-10(181 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(91 mg)、氯甲酸異丁酯(123 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(95 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
13(57mg)。ESI-MS: m/z = 402.27 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.24 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.28 (tt,
J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.10 (dq,
J= 6.6, 3.8 Hz, 2H), 0.99 – 0.91 (m, 2H).
實施例
14
(1)
化合物
14-2
的製備：
將化合物
13-8(300 mg)、
14-1(228 mg)分散於1,4-二氧六環中(15 mL)，加入乙酸鉀(196 mg)、Pd(dppf)Cl
2(22 mg)和水(1.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮，柱層析純化得化合物14
-2。
(2)
化合物
14-3
的製備：
將化合物
14-2(100 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(40.1 mg)和水(5 mL)的溶液，室溫反應2 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
14-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
14
的製備：
將化合物
14-3(60 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(26 mg)、氯甲酸異丁酯(35 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(27 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得到化合物
14(10 mg)。ESI-MS: m/z =481.3 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.21 (s, 3H), 7.84 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.76 (t,
J= 6.2 Hz, 1H), 7.71 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.10 (tt,
J= 56.5, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (tdd,
J= 15.0, 6.2, 4.1 Hz, 2H), 2.30 (tt,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.08 (dt,
J= 8.1, 3.2 Hz, 2H), 0.99 – 0.95 (m, 2H).
實施例
15
(1)
化合物
15-2
的製備：
將化合物
13-8(371 mg)、
15-1(299 mg)分散於1,4-二氧六環中(55 mL)，加入乙酸鉀(244 mg)、Pd(dppf)Cl
2(30 mg)和水(1.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮，柱層析純化得化合物
15-2。
(2)
化合物
15-3
的製備：
將化合物
15-2(340 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(132.7 mg)和水(5 mL)的溶液，室溫反應2 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
15-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
15
的製備：
將化合物
15-3(312 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(127 mg)、氯甲酸異丁酯(172 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(132 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
15(70mg)。ESI-MS: m/z =495.39 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.20 (d,
J= 3.2 Hz, 3H), 7.84 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.77 (t,
J= 6.6 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.83 (td,
J= 13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.29 (tt,
J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.61 (t,
J= 19.0 Hz, 3H), 1.08 (dt,
J= 8.0, 3.2 Hz, 2H), 1.00 – 0.94 (m, 2H).
實施例
16
(1)
化合物
16-2
的製備：
將化合物
13-8(400 mg)、
16-1(327 mg)分散於1,4-二氧六環中(15 mL)，加入乙酸鉀(264 mg)、Pd(dppf)Cl
2(65.7 mg)和水(1.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮，柱層析純化得化合物
16-2。
(2)
化合物
16-3
的製備：
將化合物
16-2(300 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(46.5 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3 h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
16-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
16
的製備：
將化合物
16-3(276 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(112 mg)、氯甲酸異丁酯(151 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(116 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
16(58.4 mg)。ESI-MS: m/z = 499.28[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.23 (d,
J= 6.1 Hz, 3H), 8.00 (t,
J= 6.7 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.18 (qd,
J= 9.5, 6.6 Hz, 2H), 2.28 (tt,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.08 (dt,
J= 8.0, 3.2 Hz, 2H), 0.99 – 0.94 (m, 2H).
實施例
17
(1)
化合物
17-2
的製備：
將化合物
13-8(400 mg)、
17-1(342 mg)分散於1,4-二氧六環中(15 mL)，加入乙酸鉀(264 mg)、Pd(dppf)Cl
2(65.7 mg)和水(1.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完畢後，反應液減壓濃縮，柱層析純化得化合物
17-2。
(2)
化合物
17-3
的製備：
將化合物
17-2(400 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(91 mg)和水(10 mL)的溶液，控溫0-10℃反應3h，反應液用鹽酸調節pH至3-5，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
17-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
17
的製備：
將化合物
17-3(370 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(146 mg)、氯甲酸異丁酯(197 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(151 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
17(49 mg)。ESI-MS: m/z = 513.33[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.23 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 7.96 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.95 (h,
J= 7.2 Hz, 1H), 2.29 (tt,
J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.35 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.07 (dt,
J= 8.3, 3.1 Hz, 2H), 0.98 (dq,
J= 7.0, 3.4 Hz, 2H).
實施例
18
(1)
化合物
18-2
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、2-氟吡啶-4-硼酸(
18-1，107 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(23.2 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
18-2。
(2)
化合物
18-3
的製備：
將化合物
18-2(240 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(61.7 mg)和水(10 mL)的溶液，0-5℃反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7,用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
18-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
18
的製備：
將化合物
18-3(219 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(99 mg)、氯甲酸異丁酯(133.8 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(102.9 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
18(57 mg)。ESI-MS: m/z =447.17 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (dt,
J= 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (d,
J= 1.6 Hz, 1H).
實施例
19
(1)
化合物
19-2
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、2-氟吡啶-5-硼酸(
19-1，71.5 mg)分散於1,4-二氧六環中(10 mL)，加入乙酸鉀(124.4 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(1 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
19-2。
(2)
化合物
19-3
的製備：
將化合物
19-2(205 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(35.4 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
19-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
19
的製備：
化合物
19-3(137.4 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(64.74 mg)、氯甲酸異丁酯(87.41 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(67.2 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
19(70mg)。ESI-MS: m/z =447.15 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.89 (td,
J= 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (dd,
J= 8.4, 2.7 Hz, 2H).
實施例
20
(1)
化合物
20-2
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、2-氟吡啶-3-硼酸(
20-1，71.5 mg)分散於1,4-二氧六環中(10 mL)，加入乙酸鉀(124.4 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(1 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
20-2。
(2)
化合物
20-3
的製備：
將化合物
20-2(205 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(35.4 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
20-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
20
的製備：
化合物
20-3(137.4 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(64.74 mg)、氯甲酸異丁酯(87.41 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(67.2 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
20(15mg)。ESI-MS: m/z =447.16 [M+H]
+
實施例
21
(1)
化合物
21-2
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、6-甲基吡啶-3-硼酸(
21-1，104 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(23.2 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
21-2；
(2)
化合物
21-3
的製備：
將化合物
21-2(120 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(20.7 mg)和水(10 mL)的溶液，0-5℃反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
21-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
21
的製備：
將化合物
21-3(109 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(50 mg)、氯甲酸異丁酯(67.5 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(51.9 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
21(42mg)。ESI-MS: m/z =443.17[M+H]
+
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.32 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (dd,
J= 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
實施例
22
(1)
化合物
22-2
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、2-甲基吡啶-4-硼酸(
22-1，104 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(23.2 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
22-2；
(2)
化合物
22-3
的製備：
將化合物
22-2(170 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(29 mg)和水(10 mL)的溶液，0-5℃反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
22-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
22
的製備
將化合物
22-3(155 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(70.8 mg)、氯甲酸異丁酯(95.6 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(73.5 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
22(57mg)。 ESI-MS: m/z =443.16 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.49 (dd,
J= 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (dd,
J= 5.1, 1.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
實施例
23
(1)
化合物
23-2
的製備
將化合物
1-7(300 mg)、6-甲氧基-3-吡啶硼酸(
23-1，116.23 mg)分散於1,4-二氧六環中(10 mL)，加入乙酸鉀(186.7 mg)、Pd(dppf)Cl
2(23.2 mg)和水(1 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
23-2。
(2)
化合物
23-3
的製備
將化合物
23-2(306 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(53.2 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
23-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
23
的製備
化合物
23-3(289 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(128.3 mg)、氯甲酸異丁酯(173.2 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(133.1 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
23(100mg)。ESI-MS: m/z =459.22 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.07 – 8.04 (m, 1H), 7.58 (dd,
J= 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (dd,
J= 8.6, 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
實施例
24
(1)
化合物
24-2
的製備
將化合物
1-7(300 mg)、2-甲基吡啶-3-硼酸(
24-1，104 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(23.2 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
24-2。
(1)
化合物
24-3
的製備
將化合物
24-2(150 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(38.9 mg)和水(10 mL)的溶液，0-25℃反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
24-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
24
的製備
將化合物
24-3(137 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(62.5 mg，)、氯甲酸異丁酯(84.4 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(64.9 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
24(82 mg)。ESI-MS: m/z = 443.28[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.51 (dd,
J= 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd,
J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd,
J= 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
實施例
25
(1)
化合物
25-2
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、
25-1(195 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入乙酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(46 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後得化合物
25-2。
(2)
化合物
25-3
的製備：
將化合物
25-2(240 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(57.8 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
25-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
25
的製備：
將化合物
25-3(220 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(93 mg)、氯甲酸異丁酯(125 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(96 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
25(86mg)。ESI-MS: m/z = 480.24 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.22 (s, 1H), 9.04 (dd,
J= 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.89 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 8.53 – 8.45 (m, 2H), 8.34 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J= 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 1H).
實施例
26
(1)
化合物
26-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、3-喹啉硼酸(
26-1，76.6 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入乙酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
26-2 。
(2)
化合物
26-3
的製備：
將化合物
26-2(120 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(30.6 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
26-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
26
的製備：
將化合物
26-3(100 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(44.5 mg)、氯甲酸異丁酯(60.1 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(46.2 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
26(40mg)；ESI-MS: m/z =451.20[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.74 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd,
J= 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.01 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (ddd,
J= 8.5, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd,
J= 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 2H), 7.48 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 2.07 (tt,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.06 – 0.97 (m, 2H), 0.83 – 0.75 (m, 2H).
實施例
27
(1)
化合物
27-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、5-氟-3-吡啶硼酸(
27-1，76.1 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入乙酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
27-2。
(2)
化合物
27-3
的製備：
將化合物
27-2(120 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(32.8 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
27-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
27
的製備：
將化合物
27-3(100 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(48.6 mg)、氯甲酸異丁酯(65.6 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(50.4 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物2
7(40mg)。ESI-MS: m/z =419.22 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.63 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 8.34 (d,
J= 19.3 Hz, 2H), 7.79 – 7.69 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.28 (tt,
J= 8.4, 4.7 Hz, 1H), 1.10 (dd,
J= 8.0, 3.0 Hz, 2H), 0.93 (dd,
J= 4.7, 2.6 Hz, 2H).
實施例
28
(1)
化合物
28-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、2-氨基嘧啶-5-硼酸(
28-1，75 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入乙酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後經柱層析得化合物
28-2。
(2)
化合物
28-3
的製備：
將化合物
28-2(102 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(27.7 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
28-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
28
的製備：
將化合物
28-3(100 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(48.6 mg)、氯甲酸異丁酯(65.6 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(50.4 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
28(45mg)；ESI-MS: m/z =417.22[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.85 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 2.36 – 2.28 (m, 1H), 1.09 (dt,
J= 8.0, 3.2 Hz, 2H), 0.98 (dq,
J= 6.9, 3.9 Hz, 2H).
實施例
29
(1)
化合物
29-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(
29-1，68 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入乙酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
29-2。
(2)
化合物
29-3
的製備：
將化合物
29-2(100 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(27.7 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
29-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
29
的製備：
將化合物
29-3(88.96 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(44.5 mg)、氯甲酸異丁酯(60.09 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(46.2 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
29(30mg)。ESI-MS: m/z =404.24[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.08 – 8.03 (m, 1H), 7.94 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (tt,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.10 (dt,
J= 8.1, 3.2 Hz, 2H), 1.00 (dq,
J= 7.0, 4.3, 3.9 Hz, 2H).
實施例
30
(1)
化合物
30-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、5-氰基-吡啶-3-硼酸(
30-1，79.8 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入乙酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
30-2 ；
(2)
化合物
30-3
的製備：
將化合物
30-2(150 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(40.28 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
30-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
30
的製備：
將化合物
30-3(136.44 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(64.74 mg)、氯甲酸異丁酯(87.4 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(67.2 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
30(45mg)。ESI-MS: m/z =426.21[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.12 (s, 1H), 9.09 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (t,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.29 (tt,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.10 (dt,
J= 8.1, 3.3 Hz, 2H), 0.97 – 0.89 (m, 2H).
實施例
31
(1)
化合物
31-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、3,5-二甲基異惡唑-4-硼酸(
31-1，76.1 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
31-2。
(2)
化合物
31-3
的製備：
將化合物
31-2(150mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(41.54 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
31-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
31
的製備：
將化合物
31-3(134 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(64.74 mg)、氯甲酸異丁酯(87.4 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(67.2 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
31(30mg)。ESI-MS: m/z =419.23[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 2.31 (tt,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.14 – 1.08 (m, 2H), 1.01 – 0.95 (m, 2H).
實施例
32
(1)
化合物
32-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、2-氟-吡啶-3-硼酸(
32-1，76.1 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
32-2。
(2)
化合物
32-3
的製備：
將化合物
32-2(70 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(18.9 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
32-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
32
的製備：
將化合物
32-3(50 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(24.3 mg)、氯甲酸異丁酯(32.7 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(25.2 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
32(10mg)。ESI-MS: m/z =419.21[M+H]
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (dd,
J= 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (ddd,
J= 9.5, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.44 (ddd,
J= 7.1, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.27 (tt,
J= 8.2, 4.7 Hz, 1H), 1.10 (dt,
J= 8.1, 3.3 Hz, 2H), 0.97 – 0.90 (m, 2H).
實施例
33
(1)
化合物
33-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、[1,5]萘啶-3-硼酸(
33-1，138.3 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
33-2 。
(2)
化合物
33-3
的製備：
將化合物
33-2(160 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(40.28 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
33-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
33
的製備：
將化合物
33-3(144.7 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(64.74 mg)、氯甲酸異丁酯(87.4 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(67.2 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
33(20mg)。ESI-MS: m/z =452.21[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.12 (s, 1H), 9.03 (dd,
J= 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.87 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.51 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd,
J= 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 – 7.14 (m, 1H), 2.10 (tt,
J= 8.4, 4.7 Hz, 1H), 1.01 (dt,
J= 6.4, 3.3 Hz, 2H), 0.79 (dq,
J= 6.9, 4.0 Hz, 2H).
實施例
34
(1)
化合物
34-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、2-甲氧基吡啶-5-硼酸(
34-1，82.6 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
34-2。
(2)
化合物
34-3
的製備：
將化合物
34-2(180 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(47.9 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
34-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
34
的製備：
將化合物
34-3(163.9 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(76.8 mg)、氯甲酸異丁酯(103.8 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(79.8 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
34(80mg)。ESI-MS: m/z =431.19[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (tt,
J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.12 – 1.05 (m, 2H), 0.98 – 0.93 (m, 2H).
實施例
35
(1)
化合物
35-1
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(56.65 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
35-1，直接用於下一步反應。
(2)
化合物
35-2
的製備：
將化合物
35-1(181.4 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(91.04 mg)、氯甲酸異丁酯(122.9 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(94.5 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，得化合物
35-2，直接用於下一步反應。
(2)
化合物
35
的製備：
將化合物
35-2(200 mg)、2-氟-嘧啶-5-硼酸(
35-3，134.4 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(147.21 mg)、Pd(dppf)Cl
2(18.3 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後經製備液相純化得化合物
35(30mg)。ESI-MS: m/z =420.19[M+H]
+
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.28 (tt,
J= 8.4, 4.7 Hz, 1H), 1.11 (dq,
J= 6.7, 3.9 Hz, 2H), 1.00 – 0.89 (m, 2H).
實施例
36
(1)
化合物
36-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、2-氟-吡啶-4-硼酸(
36-1，76.09 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
36-2。
(2)
化合物
36-3
的製備：
將化合物
36-2(150 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(40.3 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
36-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
36
的製備：
將化合物
36-3(100 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(48.5 mg)、氯甲酸異丁酯(65.5 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(50.4 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
36(30mg)。ESI-MS: m/z =419.19[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.29 (d,
J= 5.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.18 (d,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.26 (tt,
J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.10 (dq,
J= 6.8, 3.9 Hz, 2H), 0.94 (dq,
J= 6.7, 4.0 Hz, 2H).
實施例
37
(1)
化合物
37-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、6-氟-吡啶-2-硼酸(
37-1，76.09 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
37-2。
(2)
化合物
37-3
的製備：
將化合物
37-2(170 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(46.4 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節 pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
37-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
37
的製備：
將化合物
37-3(155.2 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(74.8 mg)、氯甲酸異丁酯(101.1 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(77.7 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
37(40mg)。ESI-MS: m/z =419.19[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.01 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.27 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.05 (q,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J= 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd,
J= 8.5, 2.3 Hz, 2H), 2.29 (tt,
J= 8.4, 4.7 Hz, 1H), 1.09 (dq,
J= 6.5, 3.8 Hz, 2H), 0.94 (dt,
J= 5.0, 3.3 Hz, 2H).
實施例
38
(1)
化合物
38-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、2-甲基-吡啶-5-硼酸(
38-1，73.95 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
38-2。
(2)
化合物
38-3
的製備：
將化合物
38-2(105 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(28.95 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
38-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
38
的製備：
將化合物
38-3(95.5 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(46.5 mg)、氯甲酸異丁酯(62.8 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(48.3 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
38(30mg)。ESI-MS: m/z =415.24[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.30 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd,
J= 8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.53 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (tt,
J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.09 (dt,
J= 8.1, 3.3 Hz, 2H), 1.00 – 0.89 (m, 2H).
實施例
39
(1)
化合物
39-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、2-氟-吡啶-5-硼酸(
39-1，76.09 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
39-2。
(2)
化合物
39-3
的製備：
將化合物
39-2(180 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(49.1 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯,萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
39-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
39
的製備：
將化合物
39-3(163 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(78.9 mg)、氯甲酸異丁酯(106.5 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(81.9 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
39(40mg)。ESI-MS: m/z =419.20[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.88 (td,
J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd,
J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.28 (tt,
J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.09 (dt,
J= 8.0, 3.3 Hz, 2H), 0.99 – 0.89 (m, 2H).
實施例
40
(1)
化合物
40-2
的製備：
將化合物1
3-8(200 mg，0.45mmol，1.0 eq)、2-三氟乙胺基吡啶-5-硼酸(
40-1，118.08 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
40-2。
(2)
化合物
40-3
的製備：
將化合物
40-2(130 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(30.3 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
40-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
40
的製備：
將化合物
40-3(119.6 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(48.6 mg)、氯甲酸異丁酯(65.6 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(50.4 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
40(50mg)。ESI-MS: m/z =498.29[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 7.75 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 1H), 7.39 (t,
J= 6.6 Hz, 1H), 7.32 (dd,
J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.69 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 4.19 (qd,
J= 9.7, 6.5 Hz, 2H), 2.30 (tt,
J= 8.2, 4.7 Hz, 1H), 1.08 (dt,
J= 8.0, 3.2 Hz, 2H), 1.02 – 0.91 (m, 2H).
實施例
41
(1)
化合物
41-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、6-(2，2-二氟乙基氨基)吡啶-3-硼酸(
41-1，108.86 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析化合物
41-2。
(2)
化合物
41-3
的製備：
將化合物
41-2(120 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(28.9 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
41-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
41
的製備：
將化合物
41-3(110.5 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(46.5 mg)、氯甲酸異丁酯(62.8 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(48.3 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
41(40mg)。ESI-MS: m/z =480.31[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (dd,
J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 2H), 6.64 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.09 (tt,
J= 56.6, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (tdd,
J= 15.4, 6.1, 4.1 Hz, 2H), 2.31 (tt,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.08 (dt,
J= 8.0, 3.2 Hz, 2H), 1.00 – 0.94 (m, 2H).
實施例
42
(1)
化合物
42-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、吡啶-3-硼酸(
42-1，66.37 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析化合物
42-2。
(2)
化合物
42-3
的製備：
將化合物
42-2(85 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(24.1 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
42-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
42
的製備：
將化合物
42-3(76.28 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(38.4 mg)、氯甲酸異丁酯(51.9 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(39.9 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
42(20mg)。ESI-MS: m/z =401.32[M+H]
+。
實施例
43
(1)
化合物
43-2
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、4-吡啶硼酸(
43-1，66.37 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入醋酸鉀(132.5 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
43-2。
(2)
化合物
43-3
的製備：
將化合物
43-2(120 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(34.06 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
43-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
43
的製備：
將化合物
43-3(108.4 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(54.6 mg)、氯甲酸異丁酯(73.7 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(56.7 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
43(60mg)。ESI-MS: m/z =401.24[M+H]
+。
實施例
44
(1)
化合物
44-2
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、吡啶-3-硼酸(
44-1，62.4 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入碳酸鉀(175 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
44-2。
(2)
化合物
44-3
的製備：
將化合物
44-2(100 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(290 mg)和水(5 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
44-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
44
的製備：
將化合物
44-3(91 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(42.9 mg)、氯甲酸異丁酯(58 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(44.5 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
44(60mg)。ESI-MS: m/z = 429.29M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.62 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.70 (dt,
J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd,
J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H).
實施例
45
(1)
化合物
45-2
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、3,5-二甲基異噁唑-4-硼酸(
45-1，71.6 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入碳酸鉀(175 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
45-2。
(2)
化合物
45-3
的製備：
將化合物
45-2(159 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(44.7 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
45-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
45
的製備：
將化合物
45-3(145 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(65.7 mg)、氯甲酸異丁酯(88.7 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(68 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
45(66mg)。ESI-MS: m/z = 447.29[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
實施例
46
(1)
化合物
46-2
的製備：
將化合物
1-7(250 mg)、6-(2,2,2三氟乙基氨基)吡啶-3-硼酸(
46-1，140 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入碳酸鉀(219 mg)、Pd(dppf)Cl
2(19.3 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
46-2。
(2)
化合物
46-3
的製備：
將化合物
46-2(220 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(48.7 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
46-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
46
的製備：
將化合物
46-3(203 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(78 mg)、氯甲酸異丁酯(106 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(81 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
46(30mg)。ESI-MS: m/z = 526.33[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (t,
J= 6.5 Hz, 1H), 7.33 (dd,
J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 4.18 (qd,
J= 9.7, 6.4 Hz, 2H).
實施例
47
(1)
化合物
47-2
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、4-喹啉硼酸(
47-1，87.7 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入醋酸鉀(124 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
47-2。
(2)
化合物
47-3
的製備：
將化合物
47-2(200 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(48 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
47-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
47
的製備：
將化合物
47-3(184 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(77.7 mg)、氯甲酸異丁酯(105 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(80 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
47(90mg)。ESI-MS: m/z = 479.22 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.95 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (ddd,
J= 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.52 (ddd,
J= 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H).
實施例
48
(1)
化合物
48-2
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、8-異喹啉硼酸(
48-1，87.7 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入醋酸鉀(124 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
48-2。
(2)
化合物
48-3
的製備：
將化合物
48-2(170 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(41 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
48-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
48
的製備：
將化合物
48-3(156 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(66 mg)、氯甲酸異丁酯(89 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(68 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
48(45mg)。ESI-MS: m/z = 479.24 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.10 (d,
J= 43.7 Hz, 2H), 8.54 (d,
J= 37.6 Hz, 2H), 8.08 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 – 7.81 (m, 2H), 7.66 (s, 3H), 7.55 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H).
實施例
49
(1)
化合物
49-2
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、5-喹啉硼酸(
49-1，87.7 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入碳酸鉀(175 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
49-2。
(2)
化合物
49-3
的製備：
將化合物
49-2(200 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(48 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
49-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
49
的製備：
將化合物
49-3(184 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(77.7 mg)、氯甲酸異丁酯(105 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(80 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
49(62mg)。ESI-MS: m/z = 479.25 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.93 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (dd,
J= 18.0, 8.5 Hz, 2H), 7.88 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 2H), 7.15 (s, 1H).
實施例
50
(1)
化合物
50-2
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、6-喹啉硼酸(
50-1，87.7 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入碳酸鉀(175 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
50-2。
(2)
化合物
50-3
的製備：
將化合物
50-2(150 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(36 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
50-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
50
的製備：
將化合物
50-3(138 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(58 mg)、氯甲酸異丁酯(78.7 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(60.5 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
50(87mg)。ESI-MS: m/z = 479.22 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.00 (dd,
J= 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.45 (dd,
J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.65 – 7.62 (m, 1H), 7.62 – 7.58 (m, 1H), 7.19 (s, 1H).
實施例
51
(1)
化合物
51-2
的製備：
將化合物
1-7(200 mg)、5-喹啉硼酸(
51-1，87.7 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入碳酸鉀(175 mg)、Pd(dppf)Cl
2(15.5 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，TLC檢測至原料反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
51-2。
(2)
化合物
51-3
的製備：
將化合物
51-2(200 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(48 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
51-3，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
51
的製備：
將化合物
51-3(184 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(77.7 mg)、氯甲酸異丁酯(105 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(80 mg)，冰水浴反應10分鐘，加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
51(29mg)。ESI-MS: m/z = 479.23 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.39 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.24 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.90 – 7.49 (m, 6H), 7.16 (s, 1H).
實施例
52
(1)
化合物
52-1
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、5-喹啉硼酸(131.6 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入碳酸鉀(263 mg)、Pd(dppf)Cl
2(23.2 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
52-1。
(2)
化合物
52-2
的製備：
將化合物
52-1(200 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(48 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
52-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
52
的製備：
將化合物
52-2(184 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(77.7 mg)、氯甲酸異丁酯(105 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(80 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
52共90 mg。ESI-MS: m/z = 479.14 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.96 (s, 1H), 8.92 (dd,
J= 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd,
J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (dd,
J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (dd,
J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H).
實施例
53
(1)
化合物
53-1
的製備：
將化合物
1-7(300 mg)、6-三氟甲基-3-吡啶硼酸(145 mg)分散於1,4-二氧六環中(8 mL)，加入碳酸鉀(138.2 mg)、Pd(dppf)Cl
2(23.2 mg)和水(0.8 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
53-1。
(2)
化合物
53-2
的製備：
將化合物
53-1(300 mg)溶於四氫呋喃(10 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(70 mg)和水(10 mL)的溶液，室溫反應3h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
53-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
53
的製備：
化合物
53-2(276 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(112 mg)、氯甲酸異丁酯(152 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(117 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
53共150mg。ESI-MS: m/z = 497.05 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.68 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (d,
J= 4.4 Hz, 3H), 7.98 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H).
實施例
54
(1)
化合物
54-1
的製備：
將化合物5-溴-2-氯吡啶(2.4 g)、2,2-二氟乙胺(1.76 g)分散於1,4-二氧六環中(30 mL)，加入雙二亞苄基丙酮鈀(420 mg)、1,1'-雙(二叔丁基膦)二茂鐵(710 mg)與叔丁醇鉀(5.6 g)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
54-1。
(2)
化合物
54-2
的製備：
將化合物
54-1(200 mg )分散於1,4-二氧六環(10 mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(236 mg)、乙酸鉀(331 mg)、Pd(dppf)Cl
2(62 mg)，氮氣保護下，90 ℃反應3小時。加水(10 ml)稀釋，加入乙酸乙酯萃取(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出得化合物
54-2。
(3)
化合物
54-3
的製備：
將化合物
1-7(332 mg)、
54-2(240 mg)分散於1,4-二氧六環中(10 mL)，加入醋酸鉀(207 mg)、Pd(dppf)Cl
2(25.7 mg)和水(1 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
54-3。
(4)
化合物
54-4
的製備：
將化合物
54-3(180 mg)溶於四氫呋喃(8 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(41 mg)和水(8 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
54-4，直接用於下一步反應。
(5)
化合物
54
的製備：
將化合物
54-4(166 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(66 mg)、氯甲酸異丁酯(89 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(69 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得73 mg 化合物
54。ESI-MS: m/z =508.16 [M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 6.64 (dd,
J= 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.08 (tt,
J= 56.6, 4.1 Hz, 1H), 3.73 (tdd,
J= 15.4, 6.1, 4.2 Hz, 2H).
實施例
55
(1)
化合物
55-1
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、異喹啉-8-硼酸(93.4 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.57 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
55-1。
(2)
化合物
55-2
的製備：
將化合物
55-1(170 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(43.4 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
55-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
55
的製備：
將化合物
55-2(171.5 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(76.8 mg)、氯甲酸異丁酯(103.8 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(79.8 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得30mg 化合物
55。ESI-MS: m/z =451.23[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.51 (d,
J= 12.6 Hz, 2H), 8.07 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 8.01 – 7.76 (m, 2H), 7.71 – 7.47 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.05 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 0.84 (s, 2H).
實施例
56
(1)
化合物
56-1
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、喹啉-4-硼酸(93.4 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.57 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
56-1。
(2)
化合物
56-2
的製備：
將化合物
56-1(160 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(40.8 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
56-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
56
的製備：
將化合物
56-2(144.4 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(64.7 mg)、氯甲酸異丁酯(87.4 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(67.2 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得60mg 化合物
56。ESI-MS: m/z =451.26[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.95 (d,
J= 4.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 – 7.70 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d,
J= 4.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.14 (tt,
J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.06 (dd,
J= 8.1, 3.0 Hz, 2H), 0.90 – 0.75 (m, 2H).
實施例
57
(1)
化合物
57-1
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、喹啉-6-硼酸(93.4 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.57 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
57-1。
(2)
化合物
57-2
的製備：
將化合物
57-1(150 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(38.3 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
57-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
57
的製備：
將化合物
57-2(135.4 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(60.7 mg)、氯甲酸異丁酯(81.9 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(63 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得30 mg化合物
57。ESI-MS: m/z =451.21[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.96 (dd,
J= 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (dd,
J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.65 – 7.53 (m, 4H), 7.37 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.10 (ddd,
J= 8.2, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 1.03 – 0.98 (m, 2H), 0.82 – 0.77 (m, 2H).
實施例
58
(1)
化合物
58-1
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、異喹啉-5-硼酸(93.4 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.57 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
58-1。
(2)
化合物
58-2
的製備：
將化合物
58-1(160 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(40.8 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
58-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
58
的製備：
將化合物
58-2(144.4 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(64.7 mg)、氯甲酸異丁酯(87.4 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(67.2 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得40mg化合物
58。ESI-MS: m/z =451.20[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 8.23 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd,
J= 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd,
J= 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 2.18 (tt,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 1.05 (dd,
J= 8.2, 2.9 Hz, 2H), 0.85 (d,
J= 7.0 Hz, 2H).
實施例
59
(1)
化合物
59-1
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、喹啉-7-硼酸(93.4 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.57 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
59-1。
(2)
化合物
59-2
的製備：
將化合物
59-1(145 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(37 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
59-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
59
的製備：
將化合物
59-2(135.4 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(60.6 mg)、氯甲酸異丁酯(81.9 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(63 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得40 mg化合物
59。ESI-MS: m/z =451.22[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.93 (dd,
J= 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (dd,
J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 3H), 7.46 (dd,
J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.12 (tt,
J= 8.4, 4.7 Hz, 1H), 1.01 (dt,
J= 8.1, 3.3 Hz, 2H), 0.83 – 0.77 (m, 2H).
實施例
60
(1)
化合物
60-1
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、6-三氟甲基吡啶-3-硼酸(103.1 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.57 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
60-1。
(2)
化合物
60-2
的製備：
將化合物
60-1(130 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(32 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
60-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
60
的製備：
將化合物
60-2(117.3 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(50.6 mg)、氯甲酸異丁酯(68.3 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(52.5 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得45mg化合物
60。ESI-MS: m/z =469.19[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.66 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 – 7.94 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.24 (tt,
J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.06 (dt,
J= 8.0, 3.3 Hz, 2H), 0.99 – 0.86 (m, 2H).
實施例
61
(1)
化合物
61-1
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、喹啉-5-硼酸(93.4 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.57 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析得化合物
61-1。
(2)
化合物
61-2
的製備：
將化合物
61-1(220 mg)溶於四氫呋喃(4 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(56.6 mg)和水(4 mL)的溶液，室溫反應4h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
61-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
61
的製備：
將化合物
61-2(203.1 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(91 mg)、氯甲酸異丁酯(123 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(94 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得70 mg 化合物
61。ESI-MS: m/z =451.21[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.89 (dd,
J= 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 – 8.08 (m, 2H), 7.84 (dd,
J= 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (dd,
J= 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd,
J= 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.32 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.16 (tt,
J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.06 (dd,
J= 8.2, 2.8 Hz, 2H), 0.85 (q,
J= 4.2 Hz, 2H).
實施例
62
(1)
化合物
62-1
的製備：
將化合物
13-8(200 mg)、2-甲基吡啶-3-硼酸(73.95 mg)分散於1,4-二氧六環中(5 mL)，加入碳酸鉀(186.6 mg)、Pd(dppf)Cl
2(14.6 mg)和水(0.5 mL)，氮氣保護下升溫到90℃反應，反應完全，反應液減壓濃縮後柱層析純化得化合物
62-1。
(2)
化合物
62-2
的製備：
將化合物
62-1(140 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)，冰水浴下滴加氫氧化鋰水合物(38.5 mg)和水(5 mL)的溶液，室溫反應2h，反應液用鹽酸調節pH至6-7，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸乾得化合物
62-2，直接用於下一步反應。
(3)
化合物
62
的製備：
將化合物
62-2(124.6 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，冰水浴下加入N-甲基嗎啉(60.7 mg)、氯甲酸異丁酯(81.9 mg)，攪拌30分鐘，滴加氨水(63 mg)冰水浴反應10分鐘加水淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮至無液體流出，經製備液相純化得化合物
62(72 mg)。ESI-MS: m/z = 415.27[M+H]
+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.52 (dd,
J= 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 1H), 7.50 (dt,
J= 4.4, 2.4 Hz, 2H), 7.29 (dd,
J= 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 – 2.23 (m, 1H), 1.09 (dt,
J= 8.3, 3.2 Hz, 2H), 0.96 – 0.90 (m, 2H).
試驗例
1
、體外細胞增殖抑制活性
1.1 Jurkat細胞增殖抑制活性測定
取處於生長狀態良好的Jurkat細胞，收集至離心管，調整細胞密度至5×10
4個/mL，接種於96孔板上(100μL/孔)，細胞培養箱中培養過夜，使用納升加樣儀進行化合物加樣，使化合物終濃度為1000 nM-0.46 nM，2個複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養72小時後，加入檢測試劑CCK-8(廠家：北京同仁化學，10μL /孔)，細胞培養箱中孵育2小時後，Envision酶標儀450nm處檢測其吸光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC
50。
1.2 OCI-LY10細胞增殖抑制活性測定
取處於生長狀態良好的OCI-LY10細胞，收集至離心管，調整細胞密度至9×10
4個/mL，接種於96孔板上(100μL/孔)，細胞培養箱中培養過夜，使用納升加樣儀進行化合物加樣，使化合物終濃度為1000 nM-0.46 nM，2個複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養72小時後，加入檢測試劑CCK-8(廠家：北京同仁化學，10μL /孔)，細胞培養箱中孵育2小時後，Envision酶標儀450nm處檢測其吸光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC
50。
具體結果見表1，針對Jurkat細胞增殖抑制活性，其中A表示IC
50≤20 nM；針對OCI-LY10細胞增殖抑制活性，+表示IC
50≤40nM。
表1：化合物活性測試結果
| 化合物編號 | Jurkat細胞增殖抑制活性(IC 50, nM) | OCI-LY10細胞增殖抑制活性(IC 50, nM) |
| 1 | A | + |
| 2 | A | + |
| 3 | A | + |
| 4 | A | + |
| 5 | A | + |
| 10 | A | + |
| 11 | A | + |
| 13 | A | + |
| 14 | A | + |
| 15 | A | + |
| 16 | A | + |
| 17 | A | + |
| 25 | A | + |
| 26 | A | + |
| 30 | A | + |
| 32 | A | + |
| 33 | A | + |
| 36 | A | + |
| 37 | A | + |
| 38 | A | + |
| 39 | A | + |
| 40 | A | + |
| 41 | A | + |
| 43 | A | + |
| 46 | A | + |
| 53 | A | + |
| 54 | A | + |
| 57 | A | + |
| 59 | A | + |
| 60 | A | + |
試驗例
2
、體外肝微位體穩定性
肝微粒體溫孵樣本製備為混合PBS緩衝液(pH=7.4)、肝微粒體溶液(0.5mg/mL)、受試化合物及NADPH+MgCl
2溶液於37℃及300rpm孵育1小時。0小時樣本製備為混合PBS緩衝液(pH=7.4)、肝微粒體溶液(0.5mg/mL)、受試化合物。樣本加入含內標的乙腈溶液經蛋白沉澱製備上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定，試驗結果見表2。
表 2 相關化合物體外各種屬肝微粒體代謝穩定性
| 化合物編號 | 小鼠肝微粒體 | 人肝微粒體 |
| 60min剩餘量(%) | ||
| 1 | 97.97% | 101.38% |
| 2 | 87.82% | 92.23% |
| 3 | 94.26% | 95.65% |
| 4 | 93.27% | 100.33% |
| 5 | 99.03% | 97.64% |
| 8 | 98.98% | 101.7% |
| 10 | 93.99% | 95.75% |
| 11 | 89.63% | 86.18% |
| 13 | 91.15% | 93.23% |
| 14 | 83.14% | 80.48% |
| 15 | 88.38% | 87.55% |
| 16 | 90.60% | 88.75% |
| 17 | 95.11% | 93.92% |
| 21 | 99.28% | 94.26% |
| 25 | 94.66% | 110.48% |
| 26 | 90.27% | 96.64% |
| 27 | 94.24% | 102.54% |
| 30 | 89.94% | 98.75% |
| 32 | 95.08% | 100.32% |
| 33 | 98.21% | 104.79% |
| 34 | 87.79% | 101.21% |
| 38 | 83.25% | 102.40% |
| 39 | 89.18% | 106.91% |
試驗例
3
、體內藥代動力學
小鼠藥代動力學
ICR小鼠，體重18~22 g，適應3~5天后，隨機分組，每組9只，按3mg/kg劑量灌胃。
采血時間點15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，於眼眶取血製備待測血漿樣品。
吸取20µL待測血漿樣品和標曲樣品，加入含內標的乙腈溶液經蛋白沉澱得到上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定。
採用非房室模型擬合藥代參數，試驗結果見表3。
表3
| 化合物編號 | 小鼠單次靜注 1mpk | 小鼠灌胃 3mpk | ||||||||
| AUC(0-24) (h*ng/mL) | AUC(0-∞)h*ng/mL | t1/2 (h) | CL (L/h/kg) | AUC(0-24) (h*ng/mL) | AUC(0-∞)h*ng/mL | Tmax(h) | t1/2 (h) | Cmax (ng/mL) | 絕對生物利用度F(%) | |
| 2 | 874 | 879 | 1.26 | 1.14 | 2726 | 2731 | 3.0 | 2.57 | 483 | 103.93% |
| 3 | 1544 | 1574 | 1.66 | 0.635 | 5277 | 5296 | 3.0 | 2.80 | 681 | 113.9% |
| 15 | 1619 | 1629 | 1.34 | 0.614 | 4604 | 4654 | 3.0 | 3.48 | 599 | 94.77% |
| 21 | 1629 | 1633 | 3.02 | 0.61 | 4754 | 4759 | 1.0 | 2.35 | 871 | 97.31% |
| 38 | 1037 | 1044 | 1.41 | 0.958 | 3485 | 3804 | 1.0 | 2.55 | 874 | 112.06% |
無
無
無
Claims (15)
- 一種式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體：其中， R 1選自-NH 2、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-NH-或(C 1-6烷基) 2N-； 環A選自C 6-10芳環基或5-10員雜芳環基； R選自鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-S-、鹵代C 1-6烷基-O-、鹵代C 1-6烷基-S-、鹵代C 1-6烷基、3-10員雜環烷基取代的C 1-6烷基、R aNH-或(R a) 2N-； R a選自C 1-6烷基、C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述R a任選地被一個或多個選自鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷基O-或5-6員雜環烷基的基團取代； n選自0、1、2、3或4； R 2選自環丙基或三氟甲基。
- 如請求項1所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，所述R 1選自-NH 2、C 1-4烷基-O-或C 1-4烷基-NH-或(C 1-4烷基) 2N-； 或者，所述R 1選自-NH 2、C 1-3烷基-O-或C 1-3烷基-NH-或(C 1-3烷基) 2N-； 或者，所述R 1選自-NH 2、異丙基-O-或甲基-NH-； 或者，所述R 1選自-NH 2、或異丙基-O-； 或者，所述R 1選自-NH 2。
- 如請求項1或2所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，所述環A選自苯基或5-10員雜芳環基； 或者，所述環A選自5員、6員、7員、8員、9員或10員雜芳環基； 或者，所述環A選自5-6員或9-10員雜芳環基； 或者，所述環A選自10員雜芳環基； 或者，所述環A選自5-6員雜芳環基； 或者，所述環A選自6員雜芳環基； 或者，所述環A選自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、喹啉基、吲唑基、噠嗪基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、異噻唑基、噁唑基、吲哚基、萘啶基、異喹啉基、喹唑啉基或苯並呋喃基； 或者，所述環A選自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、異噁唑基、喹啉基、吲唑基、萘啶基或異喹啉基； 或者，所述環A選自嘧啶基或吡啶基； 或者，所述環A選自嘧啶基； 或者，所述環A選自吡啶基； 或者，所述環A選自吡唑基或異噁唑基； 或者，所述環A選自喹啉基、吲唑基、萘啶基或異喹啉基； 或者，所述環A選自、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1-3任一項所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，所述R選自鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷基-O-、C 1-4烷基-S-、鹵代C 1-4烷基-O-、鹵代C 1-4烷基-S-、鹵代C 1-4烷基、R aNH-或(R a) 2N-； 或者，所述R選自鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-、C 1-3烷基-S-、鹵代C 1-3烷基-O-、鹵代C 1-3烷基-S-、鹵代C 1-3烷基、R aNH-或(R a) 2N-； 或者，所述R選自氟、氯、CN、OH、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷基-O-、鹵代C 1-3烷基或R aNH-； 或者，所述R選自氟、CN、NH 2、甲基、甲氧基、三氟甲基或R aNH-； 或者，所述R選自氟、CN、NH 2、甲基、甲氧基、三氟甲基、、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1-4任一項所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，所述R a選自C 1-4烷基、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述R a任選地被一個或多個選自鹵素、CN、OH、NH 2或5-6員雜環烷基的基團取代； 或者，所述R a選自C 1-3烷基、C 5-6環烷基或5-6員雜環烷基，所述R a任選地被一個或多個選自鹵素、CN、OH、NH 2或5-6員雜環烷基的基團取代； 或者，所述R a選自C 1-3烷基或5-6員雜環烷基，所述R a任選地被一個或多個選自鹵素、CN、OH、NH 2或5-6員雜環烷基的基團取代； 或者，所述R a選自C 1-3烷基或6員雜環烷基，所述R a任選地被一個或多個選自氟、氯、溴、CN、OH、NH 2或6員雜環烷基的基團取代； 或者，所述R a選自甲基、乙基、丙基或四氫吡喃基，所述R a任選地被一個或多個氟或二氧六環取代； 或者，所述R a選自FCH 2CH 2-、F 2CHCH 2-、F 3CCH 2-、CF 3CH(CH 3)-、CH 3CF 2CH 2-、四氫吡喃基或二氧六環-CH 2-。
- 如請求項1-5任一項所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，其中n選自0、1、2或3； 或者，n選自0、1或2； 或者，n選自0或1。
- 如請求項1-6任一項所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，其中R 2選自環丙基。
- 如請求項1-7任一項所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，其中結構單元選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
； 或者，結構單元
選自、、、、或； 或者，結構單元選自、、、、、、、或； 或者，結構單元選自、、或； 或者，結構單元選自； 或者，結構單元選自。 - 如請求項1-8任一項所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，其中結構單元選自、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
； 任選地，結構單元
選自、、
、
、
、
、
、
、、
、
、
、
、、、
、
、
、
、
、、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、、、、、或
。 - 如請求項1-9任一項所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，選自式I-1、I-2化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體
T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分別獨立地選自鍵、O、S、N或CH，其中不超過一個選自鍵，至少一個選自N；
表示單鍵或雙鍵； 任選地，T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分別獨立地選自N或CH，至少一個選自N； 或者，T 2及T 4選自N，T 1、T 3及T 5選自CH； 或者，T 3選自N，T 1、T 2、T 4及T 5選自CH； 或者，T 2選自N，T 1、T 3、T 4及T 5選自CH。
- 如請求項10所述的式I化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體，其中，結構單元選自
； 或者，結構單元
選自； 或者，結構單元
選自、
、
、
、
或
； 或者，結構單元
選自、、或； 或者，結構單元選自； 或者，結構單元選自。 - 以下化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體：
或
。
- 一種藥物組合物，其包含請求項1-12任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體。
- 請求項1-12任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或請求項13所述的藥物組合物在製備治療XPO-1相關各種疾病的藥物中的用途； 任選地，所述XPO-1相關各種疾病選自腫瘤； 或者，所述XPO-1相關各種疾病選自白血病或淋巴瘤。
- 請求項1-12任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或請求項13所述的藥物組合物在治療XPO-1相關各種疾病中的用途； 任選地，所述XPO-1相關各種疾病選自腫瘤； 或者，所述XPO-1相關各種疾病選自白血病或淋巴瘤。
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