TW202328130A - Sik抑制劑及其組合物、製備方法和用途 - Google Patents

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欒林波
陳永凱
王朝東
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Abstract

本發明提供了一種式I所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其具有良好的SIK抑制作用，可用於治療與發炎有關的疾病，以及製備用於此類病症或疾病的藥物。並且，所述化合物的藥物代謝動力學等性能良好。

Description

SIK抑制劑及其組合物、製備方法和用途
本發明屬於醫藥領域，具體涉及SIK抑制劑及其組合物、製備方法和用途。
本發明要求享有於2021年10月18日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202111224236.X，名稱為「SIK抑制劑及其組合物、製備方法和用途」的在先申請的優先權，和於2022年6月27日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202210744887.X，名稱為「SIK抑制劑及其組合物、製備方法和用途」的在先申請的優先權。兩件在先申請的全文通過引用的方式結合於本發明中。
蛋白激酶屬於負責控制多種細胞訊號轉導過程的結構上相關的酶的大家族。具體地講，已顯示其在包括例如增殖、代謝和細胞凋亡在內的細胞功能中為關鍵調節因子。因此，引起不受控訊號傳導的蛋白質磷酸化的控制缺陷與包括例如發炎、過敏、癌症、自身免疫性疾病、CNS病症及血管生成在內的多種疾病相關。
在健康個體中，發炎是自限性的，它的消退是通過稱為「抑制性」或「調控性」細胞所產生的抗發炎性介質和細胞因子如介白素-10（IL-10）（其作為負反饋環的一部分產生）的釋放進行控制的。實際上，在身體的正常發炎過程中，初始促進發炎反應之後是促進消退反應，所述促進消退反應在損害已經消退後使發炎消失，導致促進發炎細胞因子如TNFα和IL-12的減少以及抗發炎細胞因子如IL-10和TGF-β的水平增加，從而產生所謂的致耐受性環境。
單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)屬於蛋白激酶家族，該家族包括鹽誘導型激酶(SIK)，其為在體內廣泛表達的絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，特別地牽涉在細胞能量內穩態中。已經識別了三種SIK同工型，命名為SIK1、SIK2和SIK3。
SIK在不同細胞類型中發揮多種作用。已發現它們使包括CREB-反應性轉錄共啟動因子(CRTC)蛋白和組蛋白脫乙醯酶(HDAC)蛋白在內的多種底物磷酸化，從而調節多種不同基因的轉錄。CRTC訊號傳導的作用之一涉及控制巨噬細胞的表現型，特別是巨噬細胞通過CRTC3磷酸化發生的極化，如通過減少的促進發炎細胞因子IL-12分泌和伴隨增加的促進消退細胞因子IL-10分泌所測得的那樣。
研究表明SIK1與肥胖小鼠的骨骼肌敏感性相關，並且可以是預防II型糖尿病和糖尿病性腎病的受關注靶標。
SIK1對ALK5的調控以及SIK2基因作為原發性硬化性膽管炎的風險基因座的鑑定表明SIK蛋白在纖維化疾病中發揮作用。
研究表明SIK2和SIK3通過分泌高水平的抗發炎細胞因子、特別是介白素-10（IL-10）和極低水平的促進發炎細胞因子如TNF-α在發炎反應中發揮作用。
SIK2通過調控IFNγ和IL-12訊號傳導在T輔助（Th）1細胞分化中的作用，這表明SIK2可以是發炎性疾病的受關注靶標。
最近研究表明小分子SIK抑制劑引起HDAC4/5和CRTC2的磷酸化減少和核易位增加。用小分子SIK抑制劑YKL-05-099進行的治療增加了小鼠的骨形成和骨量，這證實了SIK抑制在治療骨轉換疾病中的相關性。
此外，還證明了在氧糖剝奪後SIK2的抑制增強神經元存活或促進黑素瘤細胞中的黑色素生成。在這種情況下，由於需要治療策略來調節應激細胞反應（例如在局部缺血期間和組織再灌注之後、在心臟重構的慢性階段、在糖尿病和神經變性病症中），所以在多種應激後SIK蛋白的快速啟動或降解使其成為發炎性、心臟或代謝疾病以及神經變性疾病中的受關注靶標。SIK抑制還可能應用於美容學或色素沉著相關疾病以誘導黑色素生成。
SIK1對ALK5的調控以及SIK2基因作為原發性硬化性膽管炎的風險基因座的鑑定表明SIK蛋白在纖維化疾病中發揮作用。
除了在細胞能量內穩態中的重要功能外，SIK蛋白還牽涉在細胞週期的調控中。較高的SIK2表達與高級別漿液性卵巢癌患者的存活差顯著相關，此外，SIK3的表達在卵巢癌中、特別是在漿液性亞型及晚期卵巢癌中升高。因此，SIK抑制可用於治療癌症。
基於靶向於促進發炎細胞因子的抗體如抗TNFα治療自身免疫性疾病的患者方面有較大進展，但很大比例的患者對這些療法不回應或經歷嚴重不良事件如機會性感染。因此，對於治療這些疾病仍然存在較大未滿足的醫學需求，並且極需用於預防和/或治療上述疾病的新藥物。
因此，開發具有抗發炎反應效果好，且副作用小的藥物具有重要的研究意義。
為了改善上述技術問題，本發明提供一種如式I所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥；
其中，X和Y為N或C，且X和Y不同時為N或C；
Z為N或CH，且X和Z不同時為N；
T選自N或CR 3；
E選自NHR 4a或NR 4b，當E為NR 4b，其中N原子和R 2與它們所連接的原子一起形成5-14員雜環；
A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的3-14員雜環基；所述3-14員雜環基至少含有一個N原子，其中的一個N原子與母核相連；
每個R 1相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、CN、氧代（=O）、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任選被1個、2個或更多個R基團取代的下列基團：C 1-20烷基；m為0-5的正整數（例如為0、1、2、3、4、5）；n為0-2的正整數（例如為0、1、2）；p為0-5的正整數（例如為0、1、2、3、4、5）；
每個R相同或不同，彼此獨立地選自OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6員雜環基；
R 2選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2、氘取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
R 3選自H、鹵素、羥基、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2、氘取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
R 4a和R 4b相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 3-20環烷基、3-14員雜環基；
Rx選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的基團：C 1-20烷基、C 3-20環烷基；
R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-20烷基、C 1-20烷氧基取代的下列基團：C 1-20烷基、3-14員雜環基、C 3-20環烷基。
根據本發明的實施方案，當X為N時，Y為C，Z為CH；當X為C時，Y為N，Z為N或CH；
T選自N或CR 3；
E選自NHR 4a或NR 4b，當E為NR 4b，其中N原子和R 2與它們所連接的原子一起形成5-8員雜環；
A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的3-8員雜環基；所述3-8員雜環基至少含有一個N原子，其中的一個N原子與母核相連；
每個R 1相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、CN、氧代（=O）、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任選被1個、2個或更多個R基團取代的下列基團：C 1-12烷基；m為0-5的正整數；n為0-2的正整數；p為0-5的正整數；
每個R相同或不同，彼此獨立地選自OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6員雜環基；
R 2選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2、氘取代的下列基團：C 1-12烷基、C 1-12烷氧基；
R 3選自H、鹵素、羥基、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2、氘取代的下列基團：C 1-12烷基、C 1-12烷氧基；
R 4a和R 4b相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的下列基團：C 1-12烷基、C 3-12環烷基、3-8員雜環基；
Rx選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-12烷氧基；
R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的基團：C 1-12烷基、C 3-12環烷基；
R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基取代的下列基團：C 1-12烷基、3-8員雜環基、C 3-12環烷基。
根據本發明的實施方案，當X為N時，Y為C，Z為CH；當X為C時，Y為N，Z為N或CH；
T選自CR 3；
E可以選自NHR 4a或NR 4b，當E為NR 4b，其中N原子和R 2與它們所連接的原子一起形成5-8員雜環；
A可以選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的3-8員雜環基；所述3-8員雜環基至少含有一個N原子，其中的一個N原子與母核相連；
每個R 1可以相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、氧代（=O）、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、二（C 1-6烷基）胺基、二（C 1-6烷基）胺基-C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基胺基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；
R 2可以選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、鹵代烷基；
R 3可以選自C 1-6烷氧基、羥基、鹵素、氘代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基；
R 4a可以選自鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基；
R 4b可以選自H、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基；
Rx可以選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
根據本發明的實施方案，當X為N時，Y為C，Z為CH；當X為C時，Y為N，Z為N或CH；
T選自CR 3；R 3選自甲氧基、羥基、鹵素、氘代甲氧基、CHF 2O-；
E可以選自NHR 4a或NR 4b，當E為NR 4b，其中N原子和R 2與它們所連接的原子一起形成呱啶環；
A可以選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、 、 、 、 ，R 1可取代雜環NH上的氫；
每個R 1可以相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、F、氧代（=O）、甲基、異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、乙醯基、羥基甲基、羥基乙基、羥基乙氧基、甲胺基甲基、二甲胺基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、三氟甲基、CF 3CH 2-、CNCH 2-、 、 、 、 、 、 、 ；
R 2可以選自甲氧基、三氘代甲氧基、二氟甲氧基、二氟亞甲基；
R 3可以選自甲氧基、三氘代甲氧基、二氟甲氧基；
R 4a選自CF 3CH 2-、環丙基；
R 4b選自H、CF 3CH 2-、CN-CH 2-；
Rx可以選自H、F。
在本發明的一些實施方案中，A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、 、 、 、 ，R 1可取代雜環NH上的H；每個R 1可以相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、氧代（=O）、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基。
在本發明的一些實施方案中，A可以選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
一些實施方式中，式I化合物為式II所示的化合物：
其中，A、E、T、X、Y、R 2和R x彼此獨立地具有上文所述定義。
一些實施方式中，式I化合物為式Ia或式Ib所示的化合物：
其中，X、Y、Z、T、R x、R 4a、R 4b和A彼此獨立地具有上文所述定義。
一些實施方式中，式I化合物為式Ⅱa或式Ⅱb所示的化合物：
其中X、Y、T、R x、R 4a、R 4b和A彼此獨立地具有上文所述定義。
一些實施方式中，X為C時，Y為N，Z為CH。
一些實施方式中，T選自CR 3；R 3可以選自C 1-6烷氧基、羥基、鹵素、氘代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基。
一些實施方式中，Rx選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
一些實施方式中，R 4b選自H、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基。
一些實施方式中，R 4a選自鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基。
一些實施方式中，式Ia所示的化合物，其中X為C時，Y為N，Z為CH；A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、 、 、 、 ，R 1可取代雜環NH上的H；每個R 1可以相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、氧代（=O）、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；T選自CR 3；R 3可以選自C 1-6烷氧基、羥基、鹵素、氘代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基；Rx選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R 4b選自H、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基。
一些實施方式中，式Ib所示的化合物，其中X為C時，Y為N，Z為CH；A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、 、 、 、 ，R 1可取代雜環NH上的H；每個R 1可以相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、氧代（=O）、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；T選自CR 3；R 3可以選自C 1-6烷氧基、羥基、鹵素、氘代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基；Rx選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R 4a選自鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基。
一些實施方式中，式IIa所示的化合物，其中X為C時，Y為N；A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、 、 、 、 ，R 1可取代雜環NH上的H；每個R 1可以相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、氧代（=O）、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；T選自CR 3；R 3可以選自C 1-6烷氧基、羥基、鹵素、氘代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基；Rx選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R 4b選自H、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基。
一些實施方式中，式IIb所示的化合物，其中X為C時，Y為N，Z為CH；A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、 、 、 、 ，R 1可取代雜環NH上的H；每個R 1可以相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、氧代（=O）、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；T選自CR 3；R 3可以選自C 1-6烷氧基、羥基、鹵素、氘代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基；Rx選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R 4a選自鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基。
根據本發明的實施方案，式Ⅰ化合物選自以下結構：
編號 結構式 編號 結構式
1 2
3 4
5 6
7 8
9 10
11 12
13 14
15 16
17 18
19 20
21 22
23 24
25 26
27 28
29 30
31 32
33 34
35 36
37 38
39 40
41 42
43 44
45 46
47 48
49 50
51 52
53 54
55 56
57 58
59 60
61 62
63 64
根據本發明的實施方案，式I所示化合物具有以下結構：
本發明提供式Ⅰ所示化合物的製備方法，包括以下步驟：化合物a和化合物b發生偶聯反應得到式Ⅰ所示化合物；
其中，X、Y、Z、T、E、R x、R 2和A彼此獨立地具有上文所述的定義；W選自Cl、Br或I；
根據本發明的實施方案，所述反應在催化劑和/或鹼存在下進行。
根據本發明的實施方案，所述催化劑可以為鈀催化劑，例如Pa(dppf)Cl 2(1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II))、Pa 2(dba) 3(三(二亞苄基丙酮)二鈀)、Pd(OAc) 2(醋酸鈀)中的至少一種。
根據本發明的實施方案，所述鹼可以選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺和吡啶中的至少一種。
本發明還提供式（I）所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種在製備藥物中的用途；所述藥物較佳為SIK抑制劑，更佳為SIK2抑制劑。
根據本發明的實施方案，所述藥物可以為治療和/或預防發炎性疾病、自身發炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨轉換損傷的疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨轉換損傷的疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12和/或IL-23過度分泌相關的疾病、呼吸系統疾病、內分泌和/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病學疾病和/或異常血管生成相關疾病；還例如銀屑病、發炎性腸病（IBD）、類風濕關節炎（RA）、原發性乾燥綜合症、僵直性脊椎炎、冷吡啉相關週期性綜合症（CAPS）。
根據本發明的實施方案，所述發炎性疾病可以選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣道疾病（例如哮喘）、慢性阻塞性肺病（COPD）和發炎性腸病（例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎）。更特別地，該發炎性疾病指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病（COPD）和發炎性腸病（例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎）。
本發明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的式（I）所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物還包括一種或多種藥學上可接受的輔料。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物還可以進一步含有一種或多種額外的治療劑。
本發明的藥物組合物可以通過多種途徑施用，包括口服、經直腸、經皮、皮下、關節內、靜脈內、肌內和鼻內。本發明的化合物較佳被配製成可注射或口服組合物或者均用於經皮施用的藥膏、乳液或貼劑。
用於口服施用的組合物可採取散裝液體溶液或混懸液或散裝粉末的形式。然而，組合物更通常以單位劑型呈現以便於精確給藥。術語「單位劑型」指適宜作為用於人個體和其它哺乳動物的單位劑量的物理離散單元，各單元含有與適宜藥物賦形劑、輔料或載體聯合的經計算產生預期治療作用的預定量的活性材料。典型的單位劑型包括液體組合物的預裝、預測量安瓿或注射器或者就固體組合物而言丸劑、片劑、膠囊等。在這類組合物中，式I的本發明的化合物通常為小量組分（約0.1至約50 %重量或較佳約1至約40 %重量），其餘為有助於形成預期劑型的各種輔料或載體以及加工助劑。
適於口服施用的液體形式可包括含有緩衝劑、混懸和分散劑、著色劑、矯味劑等的適宜的水性或非水性輔料。固體形式可包括例如以下成分或具有類似性質的本發明的化合物中的任一者：黏合劑，例如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如澱粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸或玉米澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；助流劑，例如膠態二氧化矽；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑，例如歐薄荷或橙矯味劑。
可注射組合物通常基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或本領域已知的其它可注射載體。如前所述，該組合物中的式I的本發明的活性化合物通常是小量組分，經常為約0.05至10 %重量，其餘為可注射載體等。
經皮組合物通常配製成含有活性成分的局部用軟膏或乳膏劑，所述活性成分的量通常為約0.01至約20 %重量、較佳約0.1至約20 %重量、較佳約0.1至約10 %重量、更佳約0.5至約15 %重量。當配製成軟膏時，活性成分通常與石蠟或水混溶性軟膏基質組合。或者，活性成分可使用例如水包油型乳膏基質配製成乳膏劑。這類經皮製劑是本領域熟知的，通常包括另外的成分以提高活性成分或製劑的皮膚滲透或穩定性。所有這類已知的經皮製劑和成分均包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物還可以通過經皮裝置施用。因此，經皮施用可以採用儲庫或多孔膜型的貼劑或固體基質類型的貼劑來實現。
本發明還提供式（I）所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物在預防和/或治療發炎性疾病中的用途。
根據本發明的實施方案，所述發炎性疾病可以選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣道疾病（例如哮喘）、慢性阻塞性肺病（COPD）和發炎性腸病（例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎）。更特別地，該發炎性疾病指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病（COPD）和發炎性腸病（例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎）。
本發明還提供一種治療疾病的方法，包括給予患者預防或治療有效量的式（I）所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種，或者給予患者預防或治療有效量的上述藥物組合物。
有益效果
本發明的化合物具有良好的SIK抑制作用，可用於治療與SIK相關的疾病，例如發炎有關的疾病，以及製備用於此類病症或疾病的藥物。並且，所述化合物的藥物代謝動力學等性能良好。
術語定義與說明
除非另有說明，本申請說明書和發明申請專利範圍中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、較佳的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當被理解為本申請說明書和/或發明申請專利範圍記載的範圍內。
除非另有說明，本說明書和發明申請專利範圍記載的數值範圍相當於至少記載了其中每一個具體的整數數值。例如，數值範圍「1-20」相當於記載了數值範圍「1-20」中的每一個整數數值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。此外，當某些數值範圍被定義為「數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點、該範圍內的每一個整數以及該範圍內的每一個小數。例如，「0~10的數」應當理解為不僅記載了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數，還至少記載了其中每一個整數分別與0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
應當理解，本文在描述一個、兩個或更多個中，「更多個」應當是指大於2，例如大於等於3的整數，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
術語「鹵素」表示氟、氯、溴和碘。
術語「C 1-20烷基」應理解為表示具有1~20個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基。例如，「C 1-12烷基」表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子的直鏈和支鏈烷基，「C 1-6烷基」表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構物。
術語「C 3-14環烷基」應理解為表示飽和的一價單環、二環(如稠環、橋環、螺環)烴環或三環烷烴，其具有3~14個碳原子，較佳「C 3-12環烷基」，更佳「C 3-8環烷基」。術語「C 3-12環烷基」應理解為表示飽和的一價單環、雙環（如橋環、螺環）烴環或三環烷烴，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子。所述C 3-12環烷基可以是單環烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或者是雙環烴基如龍腦基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、2,7-二氮雜螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮雜螺[3,4]辛烷基，或者是三環烴基如金剛烷基。
除非另有定義，術語「3-14員雜環基」是指飽和的或不飽和的非芳族的環或環系，例如，其是4-、5-、6-或7-員的單環、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-員的二環（如稠環、橋環、螺環）或者三環環系，並且含有至少一個，例如1、2、3、4、5個或更多個選自O、S和N的雜原子，其中N和S還可以任選被氧化成各種氧化狀態，以形成氮氧化物、-S(O)-或-S(O) 2-的狀態。較佳地，所述雜環基可以選自「3-8員雜環基」。術語「3-8員雜環基」意指飽和的或不飽和的非芳族的環或環系，並且含有至少一個選自O、S和N的雜原子。所述雜環基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)與分子的其餘部分連接。所述雜環基可以包括稠合的或橋連的環以及螺環的環。特別地，所述雜環基可以包括但不限於：4員環，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；5員環，如四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6員環，如四氫吡喃基、呱啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、呱嗪基或三噻烷基；或7員環，如二氮雜環庚烷基。任選地，所述雜環基可以是苯並稠合的。所述雜環基可以是雙環的，例如但不限於5,5員環，如六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基環，或者5,6員雙環，如3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環，或者螺環，如2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷。雜環基可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限於二氫呋喃基、二氫吡喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯並稠合的，例如但不限於二氫異喹啉基。所述3-14員雜環基與其它基團相連構成本發明的化合物時，可以為3-14員雜環基上的碳原子與其它基團相連，也可以為3-14員雜環基環上雜環原子與其它基團相連。例如當3-14員雜環基選自呱嗪基時，可以為呱嗪基上的氮原子與其它基團相連。或當3-14員雜環基選自呱啶基時，可以為呱啶基環上的氮原子和其對位上的碳原子與其它基團相連。
具體實施方式
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件進行，或按照商品說明書進行。
化合物的結構通過核磁共振（NMR）或/和質譜（MS）來確定。NMR位移(δ)以10 -6（ppm）的單位給出。NMR的測定採用Bruker Avance III 400 MHz核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO- d 6 ），氘代氯仿（CDCl 3），氘代甲醇（CD 3OD），內標為四甲基矽烷（TMS）。
質譜（MS）的測定是通過Waters 2767 HPLC/ Waters SQD，Waters H-class UPLC-SQD2，Agilent HPLC/ Waters 液相質譜聯用儀進行測定。
掌性HPLC分析測定使用Shimadzu LC-20AD進行測定。
薄層層析矽膠板使用於成化工（上海）有限公司GF254矽膠板，薄層層析法（TLC）使用的矽膠板的規格是0.2~0.25 mm，薄層層析分離純化產品採用的矽膠板規格是0.4~0.5 mm。
管柱層析一般使用於成化工（上海）有限公司100~200目矽膠為載體。
高效液相製備使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC製備型層析儀。
掌性製備使用GilsonGX-281製備型HPLC。
下列實施例中如無特殊說明，反應均在氮氣氛下進行。氮氣氛是指反應瓶連接一個約1升容積的氮氣氣球。
室溫的溫度範圍是20 ℃-30 ℃。
中間體 A1的合成
第一步
將化合物 A1-1（8.00 g, 0.0320 mol）加入到甲醇（100 mL）中，在冰浴和氮氣保護下，緩慢加入42 %甲醇鈉甲醇溶液（10.3 g, 0.08 mol）。加完後，撤掉冰浴，升至60 ℃繼續攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（300 mL）中，用1 mol/L稀鹽酸調節pH=4~5，用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。將濾液減壓濃縮得到粗品化合物A1-2（8 g）。
MS m/z(ESI):261.1 (M+H)。
第二步
將化合物 A1-2（8.00 g, 0.0308 mol）加入到甲醇（100 mL）溶劑中，在冰浴下加入濃硫酸（5 mL），加完後撤掉冰浴，將反應液加熱到80 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液冷卻至室溫，並倒入冰水（300 mL）中，用乙酸乙酯（100 mLx3）萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉（200 mL）和飽和食鹽水（200 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物A1-3（8.00 g）。
MS m/z(ESI):251.1 (M+H)。
第三步
將化合物 A1-3（8.00 g, 0.0278 mol）加入到無水四氫呋喃（100 mL）溶劑中，在氮氣保護條件下，控溫在-65 ℃到-60 ℃條件下，緩慢加入1 mol/L的BCl 3溶液（33.4 mL, 0.0334 mol），加完後緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（200 mL）中，用乙酸乙酯（100 mLx3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（200 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物A1-4（5 g, 收率65.6 %）。
MS m/z(ESI):275.1 (M+H)。
第四步
將化合物 A1-4（5.00 g, 0.0182 mol）溶於乙腈（20 mL）和水（20 mL）中，在冰浴下，緩慢加入氫氧化鉀（10.2 g, 0.182 mol）。加完後，撤掉冰浴，反應液在室溫下繼續攪拌1小時，然後在冰浴下緩慢加入（溴二氟甲基）膦酸二乙酯（7.26 g, 0.0273 mol），再將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應4小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（30 mL）中，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（80 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。將濾液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物A1-5（4.10 g, 收率69.6 %）。
MS m/z(ESI):325.1 (M+H)。
第五步
將化合物 A1-5（4.10 g, 0.0126 mol）溶於甲醇（10 mL），在冰浴下，滴加2 mol/L氫氧化鈉水溶液（3 mL），加完後緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（30 mL）中，用1 mol/L的稀鹽酸溶液調節pH=4~5，用乙酸乙酯（50 mLx3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品 A1-6（4 g）。
MS m/z(ESI):297.1（M+H)。
第六步
將化合物 A1-6（2.00 g, 6.76 mmol）溶於二氯甲烷（15 mL）中，然後依次加入2,2,2-三氟乙胺（803 mg, 8.11 mmol）、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯（3.84 g, 10.1 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（3.35 mL, 20.3 mmol）。在室溫下，將反應混合物攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mLx3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。將濾液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到中間體 A1（2.30 g, 收率90.2 %）。
MS m/z(ESI):378.1 (M+H)。
中間體 A2的合成
第一步
將 A1-6（400 mg, 1.35 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，然後依次加入環丙胺（100 mg, 1.76 mmol）、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯（770 mg, 2.03 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（522 mg, 4.05 mmol）。加完後，在室溫下攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（50 mL）中，用二氯甲烷（20 mLx3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到中間體 A2（280 mg, 收率61.7 %）。
MS m/z(ESI):336.0 (M+H)。
中間體 41-3的合成
第一步
依次將 A3-1（5.00 g, 0.0255 mol）、N-Boc-呱嗪（6.18 g, 33.2 mol）、叔丁醇鈉（7.35 g, 0.0765 mol）、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯（2.00 g,5.10 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（2.30 g, 0.00255 mol）加入到甲苯（50 mL）中，在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 A3-2（2.60 g, 收率33.8 %）。
MS m/z(ESI):303.1 (M+H)。
第二步
將 A3-2（2.60 g, 8.61 mmol）加入到無水N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）溶劑中，在氮氣保護下加入N-溴代丁二醯亞胺（1.69 g, 9.47 mmol），加完後，在氮氣保護條件下，室溫攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（100 mL）中，用乙酸乙酯（80 mLx3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（200 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=2:1）得到中間體 41-3（2.00 g, 收率61.2 %）。
MS m/z(ESI): 381.1 (M+H)。
實施例 1 化合物 1 的合成
第一步
將化合物 1-1（500 mg, 2.55 mmol）、化合物 1-2（222 mg, 2.55 mmol）、叔丁醇鈉（736 mg, 7.65 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（162 mg, 0.26 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀（117 mg, 0.13 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應液加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。反應結束後，將反應混合物過濾，濾液濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 1-3（500 mg, 收率96.5 % ）。
MS m/z(ESI):203.9 (M+H)。
第二步
將化合物 1-3（100 mg, 0.49 mmol）、化合物 1-4（166 mg, 0.49 mmol）、三甲基乙酸（50 mg, 0.49 mmol）、無水碳酸鉀（204 mg, 1.48 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（16.8 mg, 0.024 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。反應結束後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 1（11.1 mg, 收率4.90 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.34 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.64 – 3.54 (m, 2H), 3.56 – 3.46 (m, 2H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.06 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.25 – 2.15 (m, 1H), 2.14 – 2.04 (m, 1H)。
MS m/z(ESI):461.2 (M+H)。
按照實施例1的操作，分別由掌性純化合物 和 得到相應的掌性純產物1-P1和1-P2：
實施例 2 化合物 2 的合成
第一步
將化合物 1-1（500 mg, 2.55 mmol）、化合物 2-2（258 mg, 2.55 mmol）、叔丁醇鈉（736 mg, 7.65 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（162 mg, 0.26 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（117 mg, 0.13 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。反應結束後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷:甲醇=1:0-10:1）得到化合物 2-3（500 mg, 收率90.3 %）。
MS m/z(ESI):218.1 (M+H)。
第二步
將化合物 2-3（100 mg, 0.46 mmol）、化合物 1-4（155 mg, 0.46 mmol）、三甲基乙酸（47.0 mg, 0.46 mmol）、無水碳酸鉀（190 mg, 1.38 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（16.8 mg, 0.024 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。反應結束後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 2（30.0 mg, 收率13.8 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.32 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.59 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J= 11.4 Hz, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H)。
MS m/z(ESI):475.2 (M+H)。
按照實施例2的操作，分別由掌性純化合物 和 得到相應的掌性純產物2-P1和2-P2：
化合物2-P1： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.34 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.56 (dt, J= 36.0, 8.7 Hz, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.07 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.31 – 2.14 (m, 2H)。
MS m/z(ESI):475.2 (M+H) ；
化合物2-P2： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.57 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.46 (t, J= 11.1 Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.05 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.17 (dd, J= 14.2, 9.2 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):475.2 (M+H)。
實施例 3 化合物 3-P1 和 3-P2 的合成
依次將化合物 3-1（100 mg, 0.46 mmol）、化合物 A1（186 mg, 0.49 mmol）、三甲基乙酸（50 mg, 0.49 mmol）、無水碳酸鉀（204 mg, 1.48 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（41 mg, 0.049 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 3-P1（25 mg, 收率10.2 %）。
1H NMR (400 MHz,CD 3OD) δ 8.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (s, 0.5H), 6.72 (s, 0.25H), 6.68 (d, J= 7.7, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.08 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.64 – 3.53 (m, 2H), 3.53 – 3.44 (m, 1H), 3.38 – 3.33 (m, 2H), 2.26 – 2.14 (m, 1H), 2.13 – 2.04 (m, 1H)。
MS m/z(ESI):501.1 (M+H)。
参考 3-P1的合成方法，由化合物 3-3和化合物 A1得到化合物 3-P2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 0.25H), 7.26 (s, 0.5H), 7.12 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.98 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 7.7, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.11 – 3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 – 3.45 (m, 2H), 3.34 – 3.27 (m, 2H), 3.19 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.14 – 2.00 (m, 1H), 1.92 (dd, J= 12.8, 3.7 Hz, 1H)。
MS m/z(ESI):501.1 (M+H)。
實施例 4 化合物 4 的合成
 
第一步
依次將化合物1-1（200 mg, 1.03 mmol）、化合物4-2（121 mg, 1.03 mmol）、叔丁醇鈉（297 mg, 3.09 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（128 mg, 0.206 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（94.0 mg, 0.103 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物4-3（100 mg, 收率41.6 %）。MS m/z(ESI):234.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 4-3（100 mg, 0.429 mmol）、化合物 1-4（145 mg, 0.429 mmol）、三甲基乙酸（44.0 mg,0.429 mmol）、無水碳酸鉀（179 mg,1.29 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（32.0 mg, 0.0429 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 4（25.0mg, 收率11.9 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.07 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 – 3.61 (m, 8H), 3.05 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.91 (td, J= 12.3, 3.5 Hz, 1H), 2.68 (t, J= 10.9 Hz, 1H)。
MS m/z(ESI):491.1 (M+H)。
實施例 5 化合物 5 的合成
第一步
依次將化合物1-1（100 mg, 0.510 mmol）、化合物5-2（44.7 mg, 0.612 mmol）、叔丁醇鈉（123 mg, 1.28 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（63.5 mg, 0.102 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（46.7 mg, 0.0510 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物5-3（80.0 mg, 收率83.0 %）。MS m/z(ESI):190.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物5-3（80.0 mg, 0.423 mmol）、化合物1-4（142 mg, 0.423 mmol）、三甲基乙酸（43.1 mg, 0.423 mmol）、無水碳酸鉀（175 mg, 1.27 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（30.9 mg, 0.0423 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物5（20.0 mg, 收率10.6 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (d, J= 33.2 Hz, 2H), 6.45 (dd, J= 7.6, 2.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.80 – 4.65 (m, 1H), 4.40 – 4.19 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.82 – 3.71 (m, 2H), 3.70 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.04 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):447.2 (M+H)。
實施例 6 化合物 6 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（100 mg, 0.510 mmol）、化合物 6-2（61.8 mg, 0.612 mmol）、叔丁醇鈉（123 mg, 1.28 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（63.5 mg, 0.102 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（46.7 mg, 0.0510 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 6-3（70.0 mg, 收率63.2 %）。MS m/z(ESI):218.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 6-3（70.0 mg, 0.323 mmol）、化合物 1-4（109 mg, 0.323 mmol）、三甲基乙酸（32.9 mg, 0.323 mmol）、無水碳酸鉀（134 mg, 0.969 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（23.6 mg, 0.0323 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 6（26.0 mg, 收率17.0 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.35 (q, J= 18.2, 9.1 Hz, 2H), 3.99 – 3.80 (m, 6H), 3.72 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.05 – 1.93 (m, 2H), 1.67 – 1.56 (m, 2H)。
MS m/z(ESI):475.2 (M+H)。
實施例 7 化合物 7 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（100 mg, 0.510 mmol）、化合物 7-2（61.2 mg, 0.612 mmol）、叔丁醇鈉（123 mg, 1.28 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（63.5 mg, 0.102 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（46.7 mg, 0.0510 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 7-3（100 mg, 收率90.7 %）。MS m/z(ESI):217.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 7-3（100 mg, 0.463 mmol）、化合物 1-4（156 mg, 0.463 mmol）、三甲基乙酸（47.2 mg, 0.463 mmol）、無水碳酸鉀（192 mg, 1.39 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（33.8 mg, 0.0463 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 7（20.0 mg, 收率9.13 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 4H), 3.05 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.70 – 2.56 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)。
MS m/z(ESI):474.2 (M+H)。
實施例 8 化合物 8 的合成
第一步
將化合物 1-3（440 mg, 2.17 mmol）溶於二甲基甲醯胺（10 mL）中，在冰浴及氮氣保護條件下，緩慢加入鈉氫（262 mg, 6.51 mmol，60 %）。在冰浴條件下繼續攪拌反應20分鐘。在此溫度下，緩慢加入化合物 8-1（678 mg, 3.26 mmol）。然後將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（20 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL×1）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。將濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 8-2（120 mg, 收率16.7 %）。
MS m/z(ESI):332.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 8-2（120 mg, 0.36 mmol）、化合物 1-4（121 mg, 0.36 mmol）、三甲基乙酸（37 mg, 0.36 mmol）、碳酸鉀（150 mg, 1.09 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（30 mg, 0.036 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 8-3（70 mg, 收率33.2 %）。
MS m/z(ESI):589.2 (M+H)。
第三步
將化合物 8-3（70 mg, 0.12 mmol）溶於二氯甲烷（3mL）中，在冰浴條件下緩慢加入4 mol/L鹽酸二氧六環（1 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 8（2.8 mg,收率4.67 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.70 (dd, J= 7.7, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.39 – 4.27 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.74 – 3.65 (m, 4H), 3.64 – 3.56 (m, 3H), 3.54 – 3.46 (m, 3H), 3.05 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.30 – 2.09 (m, 2H)。
MS m/z(ESI):505.3 (M+H)。
實施例 9 化合物 9 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（250 mg, 1.27 mmol）、化合物 9-2（155 mg, 1.53 mmol）、叔丁醇鈉（366 mg, 3.81 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（158 mg, 0.254 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（116 mg, 0.127 mmol）加入到甲苯（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 9-3（220 mg, 收率79.8 %）。MS m/z(ESI):218.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 9-3（100 mg, 0.461 mmol）、化合物 1-4（155 mg, 0.461 mmol）、三甲基乙酸（47.0 mg, 0.461 mmol）、無水碳酸鉀（191 mg, 1.38 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（33.7 mg, 0.0461 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 9（20.0 mg, 收率9.15 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.35 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 – 3.42 (m, 8H), 3.07 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.69 – 2.54 (m, 1H), 2.28 – 2.14 (m, 1H), 1.98 – 1.81 (m, 1H)。
MS m/z(ESI):475.2 (M+H)。
實施例 10 化合物 10 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 10-1（218 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.20 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（94 mg, 0.10 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 10-2（140 mg, 收率41.5 %）。
MS m/z(ESI):331.2 (M+H)。
第二步
依次將化合物 10-2（140 mg, 0.42 mmol）、化合物 1-4（143 mg, 0.42 mmol）、三甲基乙酸（43 mg, 0.42 mmol）、碳酸鉀（175 mg, 1.27 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（35 mg, 0.042 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 10-3（140 mg, 收率41.5 %）。
MS m/z(ESI):588.3 (M+H)。
第三步
將化合物 10-3（140 mg, 0.24 mmol）溶於二氯甲烷（6 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（2 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 10（25 mg, 收率21.6 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (d, J= 29.2 Hz, 2H), 6.66 (dd, J= 7.6, 2.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.53 (dt, J= 11.3, 5.7 Hz, 1H), 3.42 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.77 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.60 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32 – 2.22 (m, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 1H)。
MS m/z(ESI):488.2 (M+H)。
實施例 11 化合物 11 的合成
依次將化合物 9-3（100 mg, 0.461 mmol）、化合物 A1（174 mg, 0.461 mmol）、三甲基乙酸（47.0 mg, 0.461 mmol）、無水碳酸鉀（191 mg, 1.38 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（33.7 mg, 0.0461 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 11（15.0 mg, 收率5.05 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 – 6.87 (m, 1.65H), 6.73 (s, 0.35H), 6.49 (s, 1H), 4.09 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 – 3.44 (m, 6H), 2.68 – 2.57 (m, 1H), 2.30 – 2.15 (m, 1H), 2.00 – 1.86 (m, 1H)。
MS m/z(ESI):515.2 (M+H)。
實施例 12 化合物 12 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（250 mg, 1.27 mmol）、化合物 12-2（199 mg, 1.53 mmol）、叔丁醇鈉（366 mg, 3.81 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（158 mg, 0.254 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（116 mg, 0.127 mmol）加入到甲苯（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 12-3（210 mg, 收率67.2 %）。MS m/z(ESI):247.2 (M+H)。
第二步
依次將化合物 12-3（100 mg, 0.406 mmol）、化合物 1-4（137 mg, 0.406 mmol）、三甲基乙酸（41.4 mg, 0.406 mmol）、無水碳酸鉀（168 mg, 1.22 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（29.7 mg, 0.0406 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 12（30.0 mg, 收率14.7 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.34 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 – 3.67 (m, 4H), 3.41 – 3.34 (m, 4H), 3.06 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.78 – 2.69 (m, 4H), 2.61 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):504.2 (M+H)。
實施例 13 化合物 13 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 13-2（116 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.204 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀（94 mg, 0.102 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 13-3（160 mg, 收率68.4 %）。MS m/z(ESI):231.1 (M+H) +。
第二步
依次將化合物 13-3（160 mg, 0.684 mmol）、化合物 1-4（231 mg, 0.684 mmol）、三甲基乙酸（70.0 mg, 0.684 mmol）、碳酸鉀（284 mg, 2.05 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（56.0 mg, 0.0684 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 13（22.0 mg,收率6.61 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.42 (dd, J= 7.4, 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (dt, J= 12.9, 6.3 Hz, 4H), 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.67 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H)。
MS m/z(ESI):488.2 (M+H)。
實施例 14 化合物 14 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 14-2（102 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（295 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.204 mmol）和三(二亞苄基丙酮)二鈀（93.0 mg, 0.102 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 14-3（150 mg, 收率68.1 %）。
MS m/z(ESI): 217.14 (M+H)
第二步
依次將化合物 14-3（150 mg, 0.694 mmol）、化合物 1-4（233 mg, 0.694 mmol）、三甲基乙酸（71.0 mg, 0.694 mmol）、無水碳酸鉀（288 mg, 2.08 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)（50.0 mg, 0.0694 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反相製備得到化合物 14（5.0 mg, 收率1.52 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.48 (dd, J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (dd, J= 8.0, 5.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.35 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H)。
MS m/z(ESI): 474.2 (M+H)。
實施例 15 化合物 15 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 15-2（89.0 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（295 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.204 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（93.0 mg, 0.102 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 15-3（130 mg, 收率68.1 %）。MS m/z(ESI): 203.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 15-3（130 mg, 0.641 mmol）、化合物 1-4（216 mg, 0.641 mmol）、三甲基乙酸（65.0 mg, 0.641 mmol）、碳酸鉀（266 mg, 1.923 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（53.0 mg, 0.0641 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 15（4.70 mg, 收率6.61 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.46 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (t, J= 6.4 Hz, 4H), 3.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H)。
MS m/z(ESI): 461.2 (M+H)。
實施例 16 化合物 16 的合成
第一步
將化合物 16-1（300 mg, 1.49 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，在冰浴下加入三氟乙酸（2 mL）。加完後，撤去冰浴，反應液在室溫下攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液減壓濃縮得粗品 16-2（150 mg, 收率99.1 %）。MS m/z(ESI):102.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 1-1（294 mg， 1.50 mmol）、化合物 16-2（150 mg， 1.50 mmol）、叔丁醇鈉（433 mg， 4.50 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（125 mg， 0.300 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（92.0 mg， 0.150 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 16-3（100 mg, 收率30.7 %）。MS m/z(ESI):218.1 (M+H) +。
第三步
依次將化合物 16-3（100 mg, 0.460 mmol）、化合物 1-4（155 mg, 0.460 mmol）、三甲基乙酸（47.0 mg, 0.460 mmol）、碳酸鉀（191 mg, 1.38 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（40 mg, 0.046 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 16（8.70 mg, 收率4.10 %）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.33 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.96 – 2.79 (m, 1H), 1.92 (q, J = 6.7 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):475.2 (M+H)。
實施例 17 化合物 17 的合成
第一步
將化合物 16（60 mg, 0.13 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，在冰浴及氮氣保護下，依次加入三乙胺（40 mg, 0.39 mmol）和甲磺醯氯（23 mg, 0.20 mmol），加完後，在室溫下攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（10 mL）中，用二氯甲烷（30 mL×3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL×1）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 17-1（65 mg, 收率91.5 %）。
MS m/z(ESI):553.1 (M+H) +。
第二步
將化合物 17-1（65 mg，0.12 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，依次加入碳酸鉀（50 mg，0.36 mmol）和2 mol/L二甲胺四氫呋喃溶液（0.18 mL），加完後，將反應液升至80 ℃攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，將反應液倒入水（10 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 17（1.9 mg, 收率3.2 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.37 – 4.31 (m, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.19 (d, J= 9.0 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):502.2 (M+H)。
實施例 18 化合物 18 的合成
依次將化合物 10（50 mg, 0.10 mmol）和37 %甲醛水溶液 （25 mg, 0.31 mmol）溶於甲醇（2 mL）中，在冰浴下，緩慢加入三乙醯基硼氫化鈉（65 mg, 0.31 mmol），加完後，緩慢升至室溫並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（20 mL）中，用乙酸乙酯（20 mL×4）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 18（4.0 mg，收率7.7 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.66 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.43 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 3.09 (dt, J= 23.2, 7.2 Hz, 3H), 2.69 – 2.58 (m, 1H), 2.46 (dd, J= 7.3, 3.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 7H), 1.86 – 1.73 (m, 1H)。
MS m/z(ESI): 502.3 (M+H)。
實施例 19 化合物 19 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（100 mg, 0.51 mmol）、化合物 19-2（59.0 mg, 0.510 mmol）、叔丁醇鈉（147 mg, 1.53 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（64.0 mg, 0.102 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（30.0 mg, 0.0510 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 19-3（90 mg, 收率81.2 %）。MS m/z(ESI):218.12 (M+H)。
第二步
依次將化合物 19-3（90.0 mg, 0.420 mmol）、化合物 1-4（142 mg, 0.420 mmol）、三甲基乙酸（43.0 mg, 0.420 mmol）、碳酸鉀（174 mg, 1.26 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（35.0 mg, 0.0420 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 19（10.0 mg, 收率5.10 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.26 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 7.6, 2.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 5H), 3.72 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.09 (dt, J= 12.5, 5.9 Hz, 3H)。
MS m/z(ESI):475.2 (M+H)。
實施例 20 化合物 20 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 20-2（117 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.204 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（94 mg, 0.102 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 20-3（100 mg, 收率42.4 %）。MS m/z(ESI):232.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 20-3（100 mg, 0.433 mmol）、化合物 1-4（146 mg, 0.433 mmol）、三甲基乙酸（44.0 mg, 0.433 mmol）、碳酸鉀（180 mg, 1.299 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（36.0 mg, 0.0433 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 20（5.00 mg, 收率2.40 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.34 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.53 (dt, J= 29.1, 7.8 Hz, 3H), 3.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.76 – 2.64 (m, 1H), 2.20 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 1.94 – 1.83 (m, 1H)。
MS m/z(ESI):489.2 (M+H)。
實施例 21 化合物 21 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 21-2（190 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.204 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（94.0 mg, 0.102 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 21-3（90.0 mg, 收率29.2 %）。MS m/z(ESI):303.2 (M+H) +。
第二步
依次將化合物 21-3（90.0 mg, 0.298 mmol）、化合物 1-4（100 mg, 0.298 mmol）、三甲基乙酸（31.0 mg, 0.298 mmol）、碳酸鉀（124 mg, 0.894 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（25.0 mg, 0.0298 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 21-5（70.0 mg, 收率41.9 %）。MS m/z(ESI):560.2 (M+H)。
第三步
將化合物 21-5（70.0 mg, 0.125 mmol）溶於二氯甲烷（6 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（2 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 21（25.0 mg,收率43.9 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (dd, J= 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.07 (dt, J= 11.3, 5.6 Hz, 6H)。
MS m/z(ESI):460.2 (M+H)。
實施例 22 化合物 22 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（100 mg, 0.510 mmol）、化合物 22-2（65.0 mg, 0.510 mmol）、叔丁醇鈉（147 mg, 1.53 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（63.0 mg, 0.102 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（30.0 mg, 0.0510 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 22-3（80.0 mg, 收率64.0 %）。MS m/z(ESI):245.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 22-3（80.0 mg, 0.330 mmol）、化合物 1-4（111 mg, 0.330 mmol）、三甲基乙酸（34.0 mg, 0.330 mmol）、碳酸鉀（137 mg, 0.990 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（27.0 mg, 0.0330 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 22（10.0 mg, 收率6.10 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (dd, J= 7.8, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.38 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.13 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 3.06 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.80 – 2.73 (m, 4H), 1.14 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
MS m/z(ESI):502.2 (M+H)。
實施例 23 化合物 23 的合成
將化合物 21溶於無水二氯甲烷（5 mL），在冰浴和氮氣保護條件下，依次加入三乙胺（27 mg, 0.26 mmol）和乙醯氯（10 mg, 0.13 mmol），加完後，反應液緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（10 mL）中，用二氯甲烷（20 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL×1）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。將濾液減壓濃縮得粗品，經反相製備分離純化得到化合物 23（15 mg, 收率34.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.34 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 – 3.71 (m, 6H), 3.43 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
MS m/z(ESI):502.2 (M+H)。
實施例 24 化合物 24 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（500 mg, 2.55 mmol）、化合物 24-2（383 mg, 3.83 mmol）、磷酸鉀（1.63 g, 7.65 mmol）、[(2,6-二甲苯基)胺基](氧)乙酸（99.0 mg, 0.510 mmol）、碘化亞銅（49.0 mg, 0.255 mmol）加入到二甲基亞碸（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至90 ℃並攪拌反應48小時。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 24-3（50 mg, 收率9.1 %）。
MS m/z(ESI):217.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 24-3（50.0 mg, 0.230 mmol）、化合物 1-4（78.0 mg, 0.230 mmol）、三甲基乙酸（23.0 mg, 0.230 mmol）、碳酸鉀（95.0 mg, 0.690 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（19.0 mg, 0.0230 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 24（11 mg, 收率10.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.51 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.2 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):474.1 (M+H)。
實施例 25 化合物 25 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（100 mg, 0.510 mmol）、化合物 25-2（58.0 mg, 0.510 mmol）、叔丁醇鈉（147 mg, 1.53 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（63.0 mg, 0.102 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（47.0 mg, 0.0510 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 25-3（48.0 mg, 收率41.1 %）。MS m/z(ESI):231.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 25-3（48.0 mg, 0.210 mmol）、化合物 1-4（71.0 mg, 0.210 mmol）、三甲基乙酸（22.0 mg, 0.210 mmol）、碳酸鉀（87.0 mg, 0.630 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（18.0 mg, 0.0210 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 25（5.00 mg, 收率4.90 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.34 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, J= 6.6 Hz, 4H), 3.59 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.06 (d, J= 6.1 Hz, 5H)。
MS m/z(ESI):488.1 (M+H)。
實施例 26 化合物 26 的合成
第一步
將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 26-2（58 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（295 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.20 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（94 mg, 0.10 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 26-3（130 mg, 收率44.8 %）。
MS m/z(ESI):285.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 26-3（130 mg, 0.46 mmol）、化合物 1-4（155 mg, 0.46 mmol）、三甲基乙酸（47 mg, 0.46 mmol）、碳酸鉀（191 mg, 1.38 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（38 mg, 0.046 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 26（5.7 mg, 收率2.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.16 (q, J= 9.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 4.9 Hz, 4H)。
MS m/z(ESI):542.1 (M+H)。
實施例 27 化合物 27 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（100 mg, 0.51 mmol）、化合物 27-2（45 mg, 0.51 mmol）、叔丁醇鈉（147 mg, 1.53 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（63 mg, 0.10 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（47 mg, 0.051 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 27-3（60 mg, 收率57.7 %）。
MS m/z(ESI):204.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 27-3（60 mg, 0.30 mmol）、化合物 1-4（101 mg, 0.30 mmol）、三甲基乙酸（31 mg, 0.30 mmol）、碳酸鉀（124 mg, 0.90 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（25 mg, 0.030 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 27（25 mg, 收率18.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 7.8, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 – 3.83 (m, 4H), 3.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.29 (d, J= 5.9 Hz, 4H), 3.06 (t, J= 6.2 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):461.2 (M+H)。
實施例 28 化合物 28 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（300 mg, 1.53 mmol）、化合物 21-2（285 mg, 1.53 mmol）、叔丁醇鈉（441 mg, 4.59 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（191 mg, 0.31 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（140 mg, 0.15 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 28-1（150 mg, 收率32.5 %）。
MS m/z(ESI):303.1 (M+H)。
第二步
將化合物 28-1（150 mg, 0.50 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，在冰浴保護條件下，緩慢加入4 mol/L鹽酸二氧六環溶液（2 mL），加完後撤去冰浴並於室溫攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。將反應液減壓濃縮得粗品化合物 28-2（130 mg）。
MS m/z(ESI):203.1 (M+H) +。
第三步
將粗品化合物 28-2（58 mg, 0.64 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，然後依次加入化合物 28-3（130 mg, 0.64 mmol）、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（367 mg, 0.97 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（0.32 mL, 1.93 mmol）。將反應混合物在室溫條件下攪拌過夜。LCMS監測反應完全。將反應混合液倒入冰水（30 mL）中，用二氯甲烷（20 mL×3）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 28-4（90 mg, 收率50.8 %）。
MS m/z(ESI):275.1 (M+H) +。
第四步
依次將化合物 28-4（130 mg, 0.33 mmol）、6-溴-8-甲氧基-2-（2,2,2-三氟乙基）-3,4-二氫異喹啉-1（2H）-酮 1-4（111 mg, 0.33 mmol）、三甲基乙酸（34 mg, 0.33 mmol）、碳酸鉀（136 mg, 0.98 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（34 mg, 0.033 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 28（3.1 mg, 收率1.7 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.35 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (t, J= 6.2 Hz, 4H), 3.51 (s, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.08 (t, J= 6.2 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):532.2 (M+H)。
實施例 29 化合物 29 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（100 mg, 0.51 mmol）、化合物 29-2（58.0 mg, 0.510 mmol）、叔丁醇鈉（147 mg, 1.53 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（63.0 mg, 0.102 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（47.0 mg, 0.0510 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 29-3（110 mg, 收率94.1 %）。MS m/z(ESI):231.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 29-3（110 mg, 0.480 mmol）、化合物 1-4（162 mg, 0.480 mmol）、三甲基乙酸（49.0 mg, 0.480 mmol）、碳酸鉀（199 mg, 1.44 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（39.0 mg, 0.0480 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 29（5.00 mg, 收率2.10 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 – 3.66 (m, 4H), 3.10 – 2.93 (m, 4H), 2.62 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 2.52 – 2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 4H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
MS m/z(ESI):488.2 (M+H)。
實施例 30 化合物 30 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（150 mg, 0.765 mmol）、化合物 30-2（117 mg, 0.918 mmol）、叔丁醇鈉（292 mg, 2.30 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（95.3 mg, 0.153 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（70.1 mg, 0.0765 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 30-3（120 mg, 收率64.6 %）。
MS m/z(ESI): 245.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 30-3（120 mg, 0.494 mmol）、化合物 1-4（166 mg, 0.494 mmol）、三甲基乙酸（50.4 mg, 0.494 mmol）、碳酸鉀（205 mg, 1.48 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（40.4 mg, 0.0494 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 30（15.0 mg, 收率6.07 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。
MS m/z(ESI): 502.2 (M+H)。
實施例 31 化合物 31 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 31-2（216 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.20 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（94 mg, 0.10 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 31-3（180 mg, 收率53.7 %）。
MS m/z(ESI):329.2 (M+H)。
第二步
依次將化合物 31-3（80 mg, 0.24 mmol）、化合物 1-4（100 mg, 0.24 mmol）、三甲基乙酸（31 mg, 0.24 mmol）、碳酸鉀（101 mg, 0.73 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（20 mg, 0.024 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 31-4（120 mg, 收率83.9 %）。
MS m/z(ESI):586.2 (M+H)。
第三步
將化合物 31-4（120 mg, 0.21 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（3 mL），將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，將反應液減壓濃縮得到粗品 31-5（70 mg）。
MS m/z(ESI):486.2 (M+H)。
第四步
將化合物 31-5（70 mg，0.14 mmol）溶於甲醇（3 mL）中，在冰浴下，依次加入35 %甲醛水溶液（0.05 mL）和氰基硼氫化鈉（27 mg，0.29 mmol）。將反應液在室溫下攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液減壓濃縮得到粗品,經反相製備分離純化得到化合物 31（14 mg，兩步收率13.7 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (dd, J= 7.8, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.61 – 3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.15 – 3.03 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.18 – 2.11 (m, 2H), 1.81 (d, J= 7.8 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):500.2 (M+H)。
實施例 32 化合物 32 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（250 mg, 1.28 mmol）、化合物 32-2（197 mg, 1.28 mmol）、叔丁醇鈉（369 mg, 3.84 mmol）、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯（101 mg, 0.256 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（117 mg, 0.128 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 32-3（110 mg, 收率31.8 %）。MS m/z(ESI):271.1 (M+H)。
第二步
將化合物 32-3（110 mg, 0.407 mmol）溶於甲醇（5 mL）中，在冰浴及氮氣保護條件下，加入30 %甲醛水溶液（83.0 mg, 0.814 mmol），保持冰浴條件下繼續攪拌20分鐘，然後緩慢加入氰基硼氫化鈉（51.0 mg, 0.814 mmol）。將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（20 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 32-4（60.0 mg, 收率51.7 %）。
MS m/z(ESI):285.1 (M+H)。
第三步
依次將化合物 32-4（60.0 mg, 0.211 mmol）、化合物 1-4（71.0 mg, 0. 211 mmol）、三甲基乙酸（22.0 mg, 0. 211 mmol）、碳酸鉀（87.0 mg, 0.633 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（17.0 mg, 0.0211 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 32（6 mg, 收率5.30 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.34 (q, J= 9.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83 – 3.74 (m, 2H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 3.56 – 3.45 (m, 2H), 3.41 – 3.34 (m, 1H), 3.27 – 3.21 (m, 1H), 3.10 – 3.03 (m, 2H), 2.82 – 2.72 (m, 1H), 2.57 (s, 3H)。
MS m/z(ESI):542.2 (M+H)。
實施例 33 化合物 33 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 33-1（231 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯（81 mg, 0.20 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（93 mg, 0.10 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 33-2（190 mg, 收率54.4 %）。
MS m/z(ESI):343.2(M+H) +。
第二步
依次將化合物 33-2（190 mg, 0.56 mmol）、化合物 1-4（187 mg, 0.56 mmol）、三甲基乙酸（57 mg, 0.56 mmol）、碳酸鉀（230 mg, 1.67 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（46 mg, 0.056 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 33-3（120 mg, 收率36.1 %）。
MS m/z(ESI):600.2 (M+H) +。
第三步
將化合物 33-3（120 mg, 0.20 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（1 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品化合物 33-4（100 mg）。
MS m/z(ESI):500.2 (M+H) +。
第四步
將粗品化合物 33-4（100 mg, 0.20 mmol）溶於甲醇（5 mL）中，在冰浴下，加入30 %甲醛水溶液（40 mg, 0.40 mmol），保持冰浴條件下繼續攪拌20分鐘，之後緩慢加入氰基硼氫化鈉（25 mg, 0.40 mmol）。將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（20 mL）中，用乙酸乙酯（30 mLx3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100 mLx1）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 33（10 mg, 收率9.8 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.46 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.93 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 1.29 (s, 2H)。
MS m/z(ESI):514.2 (M+H)。
實施例 34 化合物 34 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（150 mg, 0.765 mmol）、化合物 34-2（117 mg, 0.918 mmol）、叔丁醇鈉（292 mg, 2.30 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（95.3 mg, 0.153 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（70.1 mg, 0.0765 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物34-3（120 mg, 收率64.6 %）。
MS m/z(ESI): 244.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 34-3（120 mg, 0.494 mmol）、化合物 1-4（166 mg, 0.494 mmol）、三甲基乙酸（50.4 mg, 0.494 mmol）、碳酸鉀（205 mg, 1.48 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（40.4 mg, 0.0494 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 34（15.0 mg, 收率6.07 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 3.70 (q, J= 5.6, 4.8 Hz, 6H), 3.05 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.87 (t, J= 5.1 Hz, 4H)。
MS m/z(ESI): 501.2 (M+H)。
實施例 35 化合物 35 的合成
第一步
將化合物 35-1（5.00 g, 0.022 mol）溶於無水四氫呋喃（50 mL）中。在氮氣保護條件下，控溫在-65 ℃到-60 ℃條件下，緩慢滴加2 mol/L的二異丙基胺基鋰（16.4 mL, 0.033 mol, 2 M）。所得反應液保持-65 ℃到-60 ℃條件下繼續攪拌30分鐘，之後分批加入化合物 35-2（8.25 g, 0.026 mol）。將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，將反應液倒入冰水（100 mL）中，用乙酸乙酯（150 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL×1）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物 35-3（1.30 g）。
MS m/z(ESI):248.1 (M+H)。
第二步
將粗品化合物 35-3（1.30 g, 5.26 mmol）溶於甲醇（10 mL），在冰浴條件下滴加2 mol/L的LiOH溶液（3 mL），加完後緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（30 mL）中，用1 mol/L的稀鹽酸溶液調節pH=4~5，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物 35-4（1.10 g）。
MS m/z(ESI):234.1（M+H)。
第三步
將粗品化合物 35-4（1.10 g, 7.33 mmol）溶於二氯甲烷（15 mL）中，然後依次加入2 mol/L二甲胺的四氫呋喃溶液（4.72 mL, 9.44 mmol）、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（2.69 g, 7.08 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（2.40 mL, 14.2 mmol）。將所得反應液置於室溫下攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL×1）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物 35-5（1.10 g, 三步收率19.3 %）。
MS m/z(ESI):261.1 (M+H)。
第四步
將化合物 35-5（1.10 g，4.23 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中。在冰浴和氮氣保護下，將1 mol/L的硼烷四氫呋喃溶液（42.3 mL，42.3 mmol）緩慢滴加到反應液中，加完後，撤掉冰浴，在室溫下繼續攪拌反應過夜。TLC監測反應完全。將反應液置於冰浴下，用甲醇（20 mL）淬滅反應，減壓濃縮得到粗品。將該粗品溶於乙醇（30 mL）中，並加熱到90 ℃攪拌2小時。LCMS監測反應完全，將反應液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物 35-6（500 mg, 收率48.1 %）。
MS m/z(ESI):247.1 (M+H)。
第五步
將化合物 35-6（250 mg）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入4 mol/L鹽酸二氧六環溶液（2 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品 35-7（150 mg）。
MS m/z(ESI):147.1 (M+H)。
第六步
依次將化合物 1-1（202 mg, 1.03 mmol）、粗品化合物 35-7（150 mg, 1.03 mmol）、叔丁醇鈉（297 mg, 3.09 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（129 mg, 0.206 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（95 mg, 0.103 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 35-8（130 mg, 收率48.1 %）。
MS m/z(ESI):263.1 (M+H)。
第七步
依次將化合物 35-8（130 mg, 0.496 mmol）、化合物 1-4（167 mg, 0.496 mmol）、三甲基乙酸（51.0 mg, 0.496 mmol）、碳酸鉀（206 mg, 1.49 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（41.0 mg, 0.0496 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 35（23.6 mg, 收率9.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.03 (dd, J= 21.6, 12.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.78 – 3.69 (m, 3H), 3.09 (s, 8H), 2.65 (td, J= 15.6, 15.2, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (ddt, J= 39.2, 13.8, 9.9 Hz, 1H)。
MS m/z(ESI):520.2 (M+H)。
實施例 36 化合物 36 的合成
第一步
將化合物 36-1（10.0 g, 0.0465 mol）溶於無水四氫呋喃（50 mL）中，在氮氣保護條件下，控溫在-65 ℃到-60 ℃條件下，緩慢滴加2 mol/L的二異丙基胺基鋰（34.9 mL, 0.0698 mol），保持-65 ℃到-60 ℃條件下繼續攪拌30分鐘，然後分批加入化合物 35-2（17.6 g, 0.0262 mol）。將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，將反應液倒入冰水（100 mL）中，用乙酸乙酯（150 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 36-3（2.30 g）。
MS m/z(ESI):234.1 (M+H)。
第二步
將化合物 36-3（2.30 g, 9.87 mmol）溶於甲醇（20 mL），在冰浴條件下滴加2 mol/L的LiOH溶液（3 mL），加完後緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（30 mL）中，用1 mol/L的稀鹽酸溶液調節pH=4~5，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 36-4（2.10 g）。MS m/z(ESI):220.1（M+H) 。
第三步
將粗品化合物 36-4（2.10 g, 9.59 mmol）溶於乙腈（15 mL）中，然後依次加入2 mol/L二甲胺的四氫呋喃溶液（9.60 mL, 19.2 mmol），1-丙基磷酸酐（11.45 mL, 19.2 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（4.75 mL, 28.8 mmol）。然後在室溫下將反應混合物攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（50 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物 36-5（430 mg, 前三步收率3.76 %）。MS m/z(ESI):247.1 (M+H)。
第四步
將化合物 36-5（430 mg，1.75 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，在冰浴和氮氣保護下，將1 mol/L的硼烷四氫呋喃溶液（17.5 mL，17.5 mmol）緩慢滴加到反應液中，加完後，撤掉冰浴，在室溫下繼續攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，在冰浴下，反應液用甲醇（20 mL）淬滅，減壓濃縮得到的粗品溶於乙醇（30 mL）中，並加熱到90 ℃攪拌2小時。LCMS監測反應完全，將反應液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物 36-6（220 mg, 收率54.2 %）。MS m/z(ESI):233.1 (M+H)
第五步
將化合物 36-6（220 mg）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入4 mol/L鹽酸二氧六環溶液（2 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品化合物 36-7（180 mg）。MS m/z(ESI):133.1 (M+H)。
第六步
依次將化合物 1-1（267 mg, 1.36 mmol）、化合物 36-7（180 mg, 1.36 mmol）、叔丁醇鈉（392 mg, 4.08 mmol）、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯（107 mg, 0.272 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（125 mg, 0.136 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 36-8（80.0 mg, 收率23.7 %）。MS m/z(ESI):249.1 (M+H)。
第七步
依次將化合物 36-8（80.0 mg, 0.323 mmol）、化合物 1-4（109 mg, 0.323 mmol）、三甲基乙酸（33.0 mg, 0.323 mmol）、碳酸鉀（134 mg, 0.969 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（26.0 mg, 0.0323 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 36（1.20 mg, 收率0.74 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.27 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 7.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 4.53 – 4.46 (m, 2H), 4.35 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.03 – 3.87 (m, 5H), 3.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H)。
MS m/z(ESI):506.2 (M+H)。
實施例 37 化合物 37 的合成
第一步
將化合物 9（100 mg, 0.22 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，在冰浴及氮氣保護下，依次滴加入三乙胺（66 mg, 0.65 mmol）和甲磺醯氯（38 mg, 0.323 mmol）。滴加完畢後，將反應液置於室溫下攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（10 mL）中，用二氯甲烷（30 mLx3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100 mLx1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 37-1（80 mg, 收率68.4 %）。
MS m/z(ESI):539.1 (M+H)。
第二步
將化合物 37-1（80 mg，0.15 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，依次加入碳酸鉀（62 mg，0.45 mmol）和N-甲基乙胺（18 mg，0.30 mmol）。加完後，將反應液升至80 ℃攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，將反應液倒入水（10 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（100 mL×1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 37（12 mg, 收率16.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.72 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.44 – 4.31 (m, 4H), 4.02 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.68 – 3.59 (m, 1H), 3.56 – 3.47 (m, 1H), 3.45 – 3.37 (m, 1H), 3.27 – 3.16 (m, 2H), 3.08 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
MS m/z(ESI):502.2 (M+H)。
實施例 38 化合物 38 的合成
將化合物 37-1（80.0 mg，0.149 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，依次加入碳酸鉀（62.0 mg，0.447 mmol）和N-甲基丙烷-2-胺（22.0 mg，0.298 mmol），加完後，將反應液升至80 ℃攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，將反應液倒入水（10 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。將濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 38（16.5 mg, 收率20.8 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (d, J= 31.0 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 4.16 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 – 3.63 (m, 4H), 3.14 – 2.98 (m, 4H), 2.97 – 2.85 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
MS m/z(ESI):516.2 (M+H)。
實施例 39 化合物 39 的合成
第一步
將化合物 39-1（250 mg, 1.03 mmol）加入到四氫呋喃（10 mL）溶劑中，在冰浴和氮氣保護下加入1 mol/L的LiHMDS四氫呋喃溶液（1.6 mL, 1.60 mmol），所得反應液繼續在此溫度下攪拌30分鐘。在此溫度下，向前述反應液中滴加化合物 39-2（478 mg, 2.06 mmol）。滴加完畢後，將反應液置於80 ℃加熱攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。冷卻，將反應液倒入冰水（20 mL）中，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL×1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得到化合物 39-3（220 mg, 收率65.7 %）。
MS m/z(ESI): 326.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 1-1（150 mg, 0.765 mmol）、化合物 39-4（87.0 mg, 0.765 mmol）、叔丁醇鈉（220 mg, 2.29 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（95.0 mg, 0.153 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（70.0 mg, 0.0765 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 39-5（107 mg, 收率60.8 %）。
MS m/z(ESI):231.1 (M+H)。
第三步
依次將化合物 39-5（107 mg, 0.465 mmol）、化合物 39-3（157 mg, 0.465 mmol）、三甲基乙酸（48.0 mg, 0.465 mmol）、碳酸鉀（192 mg, 1.39 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（38.0 mg, 0.0465 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 39（2.70 mg, 收率1.20 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.49 – 6.43 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.68 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H)。
MS m/z(ESI):476.2 (M+H)。
實施例 40 化合物 40 的合成
第一步
將化合物 1-4（50 mg, 0.15 mmol）溶於無水二氯甲烷（2 mL）中。在冰浴及氮氣保護條件下，緩慢滴加1 mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液（0.52 mL, 0.52 mmol），加完後，反應液緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（20 mL）中，二氯甲烷（20 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（50 mL×1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物 40-2（40 mg, 收率83.3 %）。
MS m/z(ESI):324.1 (M+H) +。
第二步
依次將化合物 40-3（29.0 mg, 0.124 mmol）、化合物 40-2（40.0 mg, 0.124 mmol）、三甲基乙酸（13.0 mg, 0.124 mmol）、碳酸鉀（52.0 mg, 0.372 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（10.0 mg, 0.0124 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 40（2 mg, 收率3.40 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.44 – 4.29 (m, 4H), 4.05 – 3.99 (m, 2H), 3.83 – 3.78 (m, 2H), 3.57 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.43 – 3.36 (m, 1H), 3.16 – 3.10 (m, 2H), 2.94 (s, 6H)。
MS m/z(ESI):474.2 (M+H)。
實施例 41 化合物 41 的合成
第一步
將化合物 1-4（250 mg，0.774 mmol）溶於乙腈（10 mL）中，依次加入碳酸銫（757 mg，2.32 mmol）和D3-對甲苯磺醯甲酯（190 mg，1.01 mmol）。然後將反應液在室溫下攪拌過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物 41-1（160 mg, 收率60.8 %）。
MS m/z(ESI):341.0 (M+H)。
第二步
依次將化合物 41-1（160 mg, 0.471 mmol）、聯硼酸頻那醇酯（155 mg, 0.612 mmol）、乙酸鉀（138 mg, 1.41 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（38.5 mg, 0.0471 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物 41-2（160 mg, 收率87.5 %）。
MS m/z(ESI):389.2 (M+H)。
第三步
依次將化合物 41-3（130 mg, 0.343 mmol）、化合物 41-2（160 mg, 0.412 mmol）、碳酸鉀（118 mg, 0.858 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（28.1 mg, 0.0343 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）和水（1 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物 41-4（148 mg, 收率76.7 %）。
MS m/z(ESI):563.3 (M+H)。
第四步
將化合物 41-4（148 mg, 0.263 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（2 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品化合物 41-5（130 mg）。
MS m/z(ESI):463.3 (M+H)。
第五步
將化合物 41-5（130 mg，0.281 mmol）溶於乙腈（5 mL）中，依次加入N,N-二異丙基乙胺（109 mg，0.844 mmol）和2-溴乙腈（50.2 mg，0.421 mmol）。然後將反應液室溫攪拌過夜。TLC監測反應完全，將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 41（35.0 mg, 兩步收率26.6 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J= 9.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.19 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.03 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J= 4.9 Hz, 4H)。
MS m/z(ESI):502.3 (M+H)。
實施例 42 化合物 42 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 42-1（216 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.204 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（93.0 mg, 0.102 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 42-2（110 mg, 收率32.8 %）。
MS m/z(ESI):329.2 (M+H)。
第二步
依次將化合物 42-2（110 mg, 0.335 mmol）、化合物 1-4（113 mg, 0.335 mmol）、三甲基乙酸（34.0 mg, 0.335 mmol）、碳酸鉀（139 mg, 1.01 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（27.0 mg, 0.0335 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 42-3（120 mg, 收率61.2 %）。
MS m/z(ESI):586.3 (M+H)。
第三步
將化合物 42-3（120 mg, 0.205 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（1 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品化合物 42-4（100 mg）。MS m/z(ESI):486.2 (M+H) +。
第四步
將粗品化合物 42-4（100 mg, 0.205 mmol）溶於甲醇（5 mL）中，在冰浴及氮氣保護條件下，加入30 %甲醛水溶液（40.0 mg, 0.410 mmol），保持冰浴條件下繼續攪拌20分鐘，然後緩慢加入氰基硼氫化鈉（25.0 mg, 0.410 mmol）。將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（20 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 42（11.0 mg, 收率10.8 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (dd, J= 7.2, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.33 (q, J= 9.6 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.43 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (t, J= 8.1 Hz, 4H)。
MS m/z(ESI):500.2 (M+H)。
實施例 43 化合物 43 的合成
第一步
將化合物 43-1（1.00 g, 4.53 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，在冰浴及氮氣保護下，依次加入三乙胺（1.39 g, 13.60 mmol）和甲磺醯氯（775 mg, 6.79 mmol）。在室溫下將反應混合物攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（10 mL）中，二氯甲烷（30 mLx3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（100 mLx1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 43-2（1.20 g, 收率88.9 %）。
MS m/z(ESI):300.1 (M+H)。
第二步
將粗品化合物 43-2（1.20 g，4.01 mmol）溶於乙腈（10 mL）中，依次加入碳酸鉀（1.66 g，12.00 mmol）和N-甲基丙烷-2-胺（585 mg，8.02 mmol）。將反應液升至70 ℃攪拌反應過夜。TLC監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得到化合物 43-3（350 mg, 收率31.8 %）。
MS m/z(ESI):277.2 (M+H)。
第三步
將化合物 43-3（350 mg, 1.27 mmol）加入到無水乙醇（10 mL）溶劑中，加入10 % 鈀碳（40 mg）。在氫氣球填充下，將反應混合物加熱到50 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 43-4（170 mg, 收率94.5 %）。
MS m/z(ESI): 143.1 (M+H)。
第四步
依次將化合物 43-4（170 mg, 1.19 mmol）、化合物 1-1（233 mg, 1.19 mmol）、叔丁醇鈉（343 mg, 3.57 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（148 mg, 0.238 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（109 mg, 0.119 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得 43-5（68.0 mg, 收率22.1 %）。
MS m/z(ESI):259.1 (M+H)。
第五步
依次將化合物 43-5（68.0 mg, 0.264 mmol）、化合物 1-4（89.0 mg, 0.264 mmol）、三甲基乙酸（27.0 mg, 0.264 mmol）、碳酸鉀（109 mg, 0.792 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（22.0 mg, 0.0264 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 43（3.10 mg, 收率2.30 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.40 – 4.23 (m, 3H), 4.13 – 4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 3.76 – 3.66 (m, 3H), 3.65 – 3.56 (m, 1H), 3.09 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.73 – 2.64 (m, 1H), 2.43 – 2.31 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.3 Hz, 6H)。
MS m/z(ESI):516.2 (M+H)。
實施例 44 化合物 44 的合成
第一步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 44-1（218 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.204 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（93.0 mg, 0.102 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 44-2（100 mg, 收率29.7 %）。
MS m/z(ESI):331.2 (M+H)。
第二步
依次將化合物 44-2（100 mg, 0.303 mmol）、化合物 1-4（102 mg, 0.303 mmol）、三甲基乙酸（31.0 mg, 0.303 mmol）、碳酸鉀（126 mg, 0.909 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（25.0 mg, 0.0303 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 44-3（130 mg, 收率73.1 %）。
MS m/z(ESI):588.2 (M+H)。
第三步
將化合物 44-3（130 mg, 0.221 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入4 mol/L鹽酸二氧六環溶液（1 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品化合物 44-4（100 mg）。
MS m/z(ESI):488.2 (M+H)。
第四步
將化合物 44-4（100 mg, 0.205 mmol）溶於甲醇（5 mL）中，在冰浴及氮氣保護條件下，加入30 %甲醛水溶液（40 mg, 0.410 mmol），保持冰浴條件下繼續攪拌20分鐘。然後緩慢加入氰基硼氫化鈉（25 mg, 0.410 mmol），加完後，反應液緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（20 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 44（4.80 mg, 收率4.70 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 – 6.89 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.34 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.06 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.16 (s, 6H)。
MS m/z(ESI):502.2 (M+H)。
實施例 45 化合物 45 的合成
第一步
將化合物 45-2（1.50 g, 6.33 mmol）溶於二氯甲烷（15 mL）中，在冰浴及氮氣保護條件下，依次滴加化合物 45-1（886 mg, 6.33 mmol）和三氟乙酸（108 mg, 0.95 mmol）。然後將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。將反應液減壓濃縮得到粗品 45-3（2.00 g）。
MS m/z(ESI):274.1 (M+H)。
第二步
將化合物 45-3（2.00 g, 7.33 mmol）溶於二氯甲烷（30 mL）中，然後依次加入2 mol/L二甲胺的四氫呋喃溶液（5.5 mL, 10.90 mmol）、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（4.14 g, 10.90 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（2.83 g, 21.90 mmol）。然後在室溫下將反應混合物攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。將反應液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 45-4（1.20 g, 兩步收率63.0 %）。
MS m/z(ESI):301.1 (M+H)。
第三步
將化合物 45-4（1.20 g，4.00 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，在冰浴和氮氣保護下，將1 mol/L的硼烷四氫呋喃溶液（40 mL，40 mmol）緩慢滴加到反應液中。加完後，撤掉冰浴，將反應混合物加熱到60 ℃繼續攪拌反應過夜。TLC監測反應完全。在冰浴下，反應液用甲醇（100 mL）淬滅，減壓濃縮得到的粗品溶於乙醇（150 mL）中，並加熱到90 ℃攪拌2小時。LCMS監測反應完全。將反應液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 45-5（680 mg, 收率56.7 %）。
MS m/z(ESI):287.1 (M+H)。
第四步
將化合物 45-5（680 mg, 2.38 mmol）溶於乙醇（5 mL）中，加入10 %鈀碳（70 mg）和1滴醋酸。在室溫和氫氣氣氛下，將反應混合物攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 45-6（480 mg）。
MS m/z(ESI):197.1 (M+H) +。
第五步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 45-6（200 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.204 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（93.0 mg, 0.102 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 45-7（180 mg, 收率56.6 %）。
MS m/z(ESI):313.1 (M+H)。
第六步
依次將化合物 45-7（90.0 mg, 0.288 mmol）、化合物 1-4（97.0 mg, 0.288 mmol）、三甲基乙酸（29.0 mg, 0.288 mmol）、碳酸鉀（119 mg, 0.864 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（24.0 mg, 0.0288 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 45（30.0 mg, 收率18.3 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.74 (dd, J= 7.7, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.67 – 3.50 (m, 4H), 3.06 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.69 (q, J= 14.7 Hz, 2H), 2.40 – 2.25 (m, 8H)。
MS m/z(ESI):570.2 (M+H)。
實施例 46 化合物 46 的合成
第一步
依次將化合物 46-1（3.00 g, 16.20 mmol），對甲氧基苄胺（2.22 g，16.20 mmol）和4A分子篩（3.00 g）加入無水甲苯（50 mL）中。在氮氣保護下，將前述反應液加熱到30 ℃並攪拌反應2天。反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 46-2（4.00 g）。
MS m/z(ESI): 305.1 (M+H)。
第二步
將化合物 46-2（4.00 g, 13.20 mmol）溶於乙腈（40 mL）中。在冰浴下，依次加入三氟乙酸（1.96 g, 17.20 mmol），二氟氫鉀（ 827 mg, 10.60 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）。所得反應液在冰浴下繼續攪拌5分鐘，然後加入三氟甲基三甲基矽烷（ 2.93 mL, 19.80 mmol）。反應液升至室溫並繼續攪拌反應16小時。反應完成。將反應倒入冰的飽和碳酸氫鈉（50 mL）中，乙酸乙酯（30 mL×3），合併有機相，飽和食鹽水（100 mL×1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-10:1）得到化合物 46-3（530 mg, 兩步收率8.7 %）。
MS m/z(ESI): 374.1 (M+H)。
第三步
在氮氣保護下，向化合物 46-3（530 mg, 1.42 mmol）的無水甲醇（10 mL）溶液中加入10 % 鈀碳（50 mg）。用氫氣置換氮氣三次，然後將反應液置於氫氣氛（氫氣球）下，在室溫下攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品 46-4（410 mg）。
MS m/z(ESI): 255.1 (M+H)。
第四步
將化合物 46-4（410 mg, 1.62 mmol）溶於甲醇（5 mL）中，在冰浴及氮氣保護條件下，加入30 %甲醛水溶液（487 mg, 4.86 mmol）。反應液於冰浴條件下繼續攪拌20分鐘，緩慢加入氰基硼氫化鈉（204 mg, 3.24 mmol）。然後將反應液緩慢升至室溫並繼續攪拌反應16小時。將反應液倒入冰水（20 mL）中，乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（100 mL×1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-3:1）得到化合物 46-5（100 mg, 收率21.9 %）。
MS m/z(ESI): 283.1 (M+H)。
第五步
將化合物 46-5（100 mg, 0.36 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（1 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品化合物 46-6（70 mg）。
MS m/z(ESI):183.1 (M+H)。
第六步
依次將化合物 1-1（75.0 mg, 0.385 mmol）、化合物 46-6（70.0 mg, 0.385 mmol）、叔丁醇鈉（112 mg, 1.16 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（48.0 mg, 0.077 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（35 mg, 0.0385 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃並攪拌反應24小時。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 46-7（45.0 mg, 收率39.1 %）。
MS m/z(ESI):299.1 (M+H)。
第七步
依次將化合物 46-7（45.0 mg, 0.151 mmol）、化合物 1-4（51.0 mg, 0.151 mmol）、三甲基乙酸（15.0 mg, 0.151 mmol）、碳酸鉀（53.0 mg, 0.453 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（12.0 mg, 0.0151 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷:甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 46（1.8 mg, 收率2.20 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.35 (q, J= 9.7, 9.3 Hz, 2H), 4.03 – 3.84 (m, 4H), 3.78 – 3.65 (m, 4H), 3.64 – 3.50 (m, 1H), 3.07 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.62 – 2.40 (m, 8H)。
MS m/z(ESI):556.2 (M+H)。
實施例 47 化合物 47 的合成
第一步
依次將化合物 47-1（2.00 g, 3.87 mmol），對甲氧基苄胺（530 mg，3.87 mmol）和4A分子篩（2 g）加入無水甲苯（30 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱到30 ℃並攪拌反應2天。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物 47-2（4.10 g）。
MS m/z(ESI): 319.1 (M+H)。
第二步
將粗品化合物 47-2（4.10 g, 12.9 mmol）溶於乙腈（40 mL）中，在冰浴下，依次加入三氟乙酸（1.91 g, 16.8 mmol）、二氟氫鉀（ 805 mg, 10.3 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（4 mL），加完後在冰浴下，繼續攪拌5分鐘，然後加入三氟甲基三甲基矽烷（ 2.86 mL, 19.4 mmol）。撤掉冰浴，在常溫下攪拌反應16小時。將反應倒入冰的飽和碳酸氫鈉（50 mL）中，用乙酸乙酯（30 mLx3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-10:1）得到化合物 47-3（1.20 g, 兩步收率80.0 %）。
MS m/z(ESI): 389.2 (M+H)。
第三步
將化合物 47-3（1.2 g, 3.09 mmol）加入到無水甲醇（10 mL）溶劑中，在氮氣保護下加入10 % 鈀碳（120 mg）。在氫氣保護條件下，將反應混合物室溫攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 47-4（900 mg）。
MS m/z(ESI): 269.1 (M+H)。
第四步
將粗品化合物 47-4（410 mg, 1.62 mmol）溶於甲醇（5 mL）中，在冰浴及氮氣保護條件下，加入30 %甲醛水溶液（673 mg, 6.72 mmol），保持冰浴條件下繼續攪拌20分鐘，然後緩慢加入氰基硼氫化鈉（282 mg, 4.48 mmol）。將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應16小時。將反應液倒入冰水（20 mL）中，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（80 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-3:1）得到化合物 47-5（160 mg, 收率24.1 %）。
MS m/z(ESI): 297.1 (M+H)。
第五步
將化合物 47-5 （160 mg, 0.541 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（1 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品化合物 47-6（100 mg）。
MS m/z(ESI):197.1 (M+H)。
第六步
依次將化合物 1-1（100 mg, 0.510 mmol）、化合物 47-6（100 mg, 0.510 mmol）、叔丁醇鈉（147 mg, 1.53 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（64.0 mg, 0.102 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（47.0 mg, 0.0510 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 47-7（35.0 mg, 收率22.1 %）。
MS m/z(ESI):313.1 (M+H)。
第七步
依次將化合物 47-7（35.0 mg, 0.112 mmol）、化合物 1-4（38.0 mg, 0.112 mmol）、三甲基乙酸（11.0 mg, 0.112 mmol）、碳酸鉀（47.0 mg, 0.336 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（10.0 mg, 0.0112 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 47（3.8 mg, 收率5.90 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.27 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 18.3 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.35 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.55 (q, J= 2.1 Hz, 6H), 2.30 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 2.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.03 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 1.93 – 1.83 (m, 2H)。
MS m/z(ESI):570.2 (M+H)。
實施例 48 化合物 48 的合成
第一步
在冰浴和氮氣條件下，向化合物 48-1（1.00 g, 8.77 mmol）的無水二氯甲烷（10 mL）溶液中依次加入吡啶（0.74 mL, 9.21 mmol）和三氟甲磺酸酐（1.48 mL, 8.77 mmol）。加完後，撤掉冰浴，反應混合物在室溫繼續攪拌反應30分鐘。反應液直接用於下一步。
第二步
在冰浴和氮氣保護下，向化合物 48-3（1.90 g，8.77 mmol）的1，4-二氧六環（20 mL）溶液中依次加入N,N-二異丙基乙胺（2.89 mL，17.5 mmol）和化合物 48-2（上一步反應液）。加完後，將反應液加熱至90 ℃攪拌反應3小時。冷卻，將反應液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-10：1）得到化合物 48-4（168 mg, 收率6.1 %）。
MS m/z(ESI):317.2 (M+H)。
第三步
在氮氣保護下，向化合物 48-4（168 mg, 0.53 mmol）的無水乙醇（10 mL）溶劑中加入10 %鈀碳（20 mg）。反應液用氫氣置換三次後置於氫氣氛（氫氣球）下，加熱到40 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物 48-5（90 mg, 收率92.8 %）。
MS m/z(ESI): 183.1 (M+H)。
第四步
依次將粗品化合物 48-5（90.0 mg, 0.495 mmol）、化合物 1-1（97.0 mg, 0.495 mmol）、叔丁醇鈉（143 mg, 1.49 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（62.0 mg, 0.0990 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（45.0 mg, 0.0495 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 48-6（60.0 mg, 收率40.5 %）。
MS m/z(ESI):299.1 (M+H)。
第五步
依次將化合物 48-6（60.0 mg, 0.201 mmol）、化合物 1-4（68.0 mg, 0.201 mmol）、三甲基乙酸（21.0 mg, 0.201 mmol）、碳酸鉀（83.0 mg, 0.603 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（17.0 mg, 0.0201 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 48（19.2 mg, 收率16.9 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 – 6.92 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.34 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.42 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.35 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.06 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.98 – 2.84 (m, 4H), 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
MS m/z(ESI):556.2 (M+H)。
實施例 49 化合物 49 的合成
第一步
在冰浴和氮氣保護下，向化合物 49-1（10.00 g, 38.90 mmol）的四氫呋喃（100 mL）溶液中依次加入三氟甲基三甲基矽烷（11.00 g, 77.80 mmol）和TBAF（四丁基氟化銨）（3.90 mL, 3.9 mmol, 1 M 於THF）。所得反應液升至室溫並攪拌過夜。TLC監測反應完全。將反應液倒入冰水（200 mL）中，乙酸乙酯（100 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（300 mL×1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-3:1）得到化合物 49-2（9.00 g, 收率70.9 %）。
MS m/z(ESI): 328.1 (M+H)。
第二步
在冰浴和氮氣保護下，向化合物 49-2（9.00 g, 27.50 mmol）的吡啶（200 mL）溶液中緩慢滴加氯化亞碸（33.00 g, 0.28 mol）。滴加完畢後，撤掉冰浴，將反應液加熱到110 ℃並攪拌反應15分鐘。TLC監測反應完全。冷卻，將反應液倒入冰水（400 mL）中，乙酸乙酯（50 mLx3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（100 mL×1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-3:1）得到化合物 49-3（2.50 g, 收率29.4 %）。
第三步
在氮氣保護下，向化合物 49-3（2.50 g, 8.09 mmol）的無水甲醇（30 mL）溶液中加入10 % 鈀碳（250 mg）。所得反應液用氫氣置換三次後置於氫氣氛（氫氣球）下，並加熱到50 ℃反應24小時。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物 49-4（1.70 g, 收率67.5 %）。
MS m/z(ESI): 312.1 (M+H)。
第四步
在冰浴條件下，向粗品化合物 49-4（1.70 g, 5.47 mmol）的甲醇（20 mL）溶液中加入2 mol/L NaOH水溶液（8.2 mL,16.4 mmol）。加完後，撤掉冰浴，反應液在室溫下繼續攪拌反應2小時。TLC監測反應完全。將反應液倒入冰水（20 mL）中，用1 mol/L稀鹽酸調節pH=4~5，乙酸乙酯（40 mLx3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物 49-5（1.50 g, 收率96.8 %）。
MS m/z(ESI): 284.1 (M+H)。
第五步
將粗品化合物 49-5（1.50 g, 5.30 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，然後依次加入2 mol/L二甲胺的四氫呋喃溶液（5 mL, 10.00 mmol）、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（3.02 g, 7.95 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（2.05 g, 15.9 mmol）。加完後，在室溫下攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。將反應液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-3:1）得到化合物 49-6（360 mg, 收率21.9 %）。
MS m/z(ESI):311.1 (M+H)。
第六步
將化合物 49-6（360 mg, 1.16 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，在冰浴和氮氣保護下，將1 mol/L的硼烷四氫呋喃溶液（12 mL，11.6 mmol）緩慢滴加到反應液中。加完後，撤掉冰浴，將反應液加熱到60 ℃並攪拌反應過夜。TLC監測反應完全。在冰浴下，用甲醇（50 mL）淬滅反應。減壓濃縮得到的粗品溶於乙醇（50 mL）中，加熱到90 ℃攪拌2小時。LCMS監測反應完全。冷卻，將反應液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-1:1）得到化合物 49-7（300 mg, 收率87.5 %）。
MS m/z(ESI):297.1 (M+H)。
第七步
將化合物 49-7（300 mg, 1.01 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下，緩慢加入4 mol/L鹽酸二氧六環溶液（1 mL）。加完後，撤掉冰浴，反應液室溫下繼續攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。反應液減壓濃縮得到粗品化合物 49-8（200 mg）。
MS m/z(ESI):197.1 (M+H)。
第八步
依次將化合物 1-1（200 mg, 1.02 mmol）、化合物 49-8（200 mg, 1.02 mmol）、叔丁醇鈉（294 mg, 3.06 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（127 mg, 0.204 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（93.0 mg, 0.102 mmol）加入到甲苯（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 49-9（75.0 mg, 收率23.6 %）。
MS m/z(ESI):313.2 (M+H)。
第九步
依次將化合物 49-9（75.0 mg, 0.240 mmol）、化合物 1-4（81.0 mg, 0.240 mmol）、三甲基乙酸（25.0 mg, 0.240 mmol）、碳酸鉀（100 mg, 0.720 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（20.0 mg, 0.0240 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 49（20.0 mg, 收率14.6 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 7.7, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.59 (dd, J= 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.38 – 3.34 (m, 1H), 3.22 – 3.16 (m, 1H), 3.06 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.86 – 2.81 (m, 1H), 2.50 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H)。
MS m/z(ESI):570.2 (M+H)。
實施例 50 化合物 50 的合成
第一步
將化合物 37-1（130 mg，0.242 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，依次加入碳酸鉀（100 mg，0.726 mmol）和TMSCN（三甲基氰矽烷）（36.0 mg，0.363 mmol）。將反應液升至60 ℃攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，將反應液倒入水（10 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 50（6.00 mg, 收率5.31 %）。
1H NMR 400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 7.5, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 4.19 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (dd, J= 7.9, 5.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.15 – 3.11 (m, 1H), 3.05 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.89 (d, J= 6.8 Hz, 2H)。
MS m/z(ESI):470.2 (M+H)。
實施例 51 化合物 51 的合成
第一步
將化合物 9（120 mg, 0.253 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，在冰浴條件及氮氣保護下，依次加入三乙胺（77.0 mg, 0.759 mmol）和甲磺醯氯（43.0 mg, 0.380 mmol）。然後在室溫下攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（10 mL）中，用二氯甲烷（30 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 51-1（100 mg, 收率 71.4 %）。
MS m/z (ESI):553.2 (M+H)。
第二步
將粗品化合物 51-1（100 mg，0.181 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，依次加入碳酸鉀（75.0 mg，0.543 mmol）和TMSCN（三甲基氰矽烷）（27.0 mg，0.272 mmol）。然後將反應液升至60 ℃攪拌反應過夜。TLC監測反應完全，將反應液倒入水（10 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 51（3.40 mg, 收率 3.89 %）。
1H NMR 400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 – 3.61 (m, 5H), 3.56 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.75 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)。
MS m/z (ESI):484.2 (M+H)。
實施例 52 化合物 52 的合成
依次將化合物 26-3（100 mg, 0.35 mmol）、化合物 A2（118 mg, 0.35 mmol）、三甲基乙酸（36 mg, 0.35 mmol）、碳酸鉀（146 mg, 1.06 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（29 mg, 0.035 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至110 ℃攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經製備板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 52（30 mg, 收率15.8 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (dd, J= 7.7, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 0.25H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.16 (q, J= 9.7 Hz, 2H), 2.91 – 2.82 (m, 5H), 0.86 – 0.77 (m, 2H), 0.65 – 0.57 (m, 2H)。
MS m/z(ESI):540.2 (M+H)。
實施例 53 化合物 53 的合成
第一步
依次將化合物 A3-1（500 mg, 2.55 mmol）、化合物 53-2（395 mg, 2.55 mmol）、叔丁醇鈉（735 mg, 7.65 mmol）、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯（201 mg, 0.51 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（233 mg, 0.255 mmol）加入到甲苯（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應液加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-10:1）得到化合物 53-3（480 mg, 收率 69.5 %）。
MS m/z(ESI):272.1 (M+H) 。
第二步
將化合物 53-3（480 mg, 1.77 mmol）加入到乙腈（10 mL）溶劑中，在氮氣保護下加入N-碘代丁二醯亞胺（439 mg, 1.95 mmol）。在氮氣保護條件下，反應液於室溫攪拌過夜。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（30 mL）中，用乙酸乙酯（30 mLx3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（100 mLx1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=2：1）得到化合物 53-4（250 mg, 收率35.6 %）。
MS m/z(ESI): 398.1 (M+H)。
第三步
依次將 1-4（300 mg, 0.890 mmol）、聯硼酸頻那醇酯（294 mg, 1.16 mmol）、乙酸鉀（262 mg, 2.67 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（72.8 mg, 0.089 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（5 mL）中，在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-3:1）得到目標化合物 53-5（260 mg, 收率75.9 %）。
MS m/z(ESI):386.2 (M+H)。
第四步
依次將化合物 53-4（250 mg, 0.63 mmol）、化合物 53-5（242 mg, 0.63 mmol）、碳酸鉀（261 mg, 1.89 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（52 mg, 0.063 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）和水（1 mL）的混合溶劑中。在氮氣保護下，將反應液加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 53（17 mg, 收率5.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.33 (q, J= 9.2 Hz, 3H), 4.15 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 – 3.85 (m, 1H), 3.71 – 3.66 (m, 3H), 3.46 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.94 – 2.79 (m, 2H)。
MS m/z(ESI):529.2 (M+H)。
實施例 54 化合物 54 的合成
第一步
將化合物A3-2（150 mg, 0.50 mmol）加入到乙腈（5 mL）中。在冰浴和氮氣保護下，緩慢加入N-碘代丁二醯亞胺（123 mg, 0.55 mmol）。加完後，撤掉冰浴，反應液於室溫攪拌過夜。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（30 mL）中，用乙酸乙酯（30 mLx3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（100 mLx1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（乙酸乙酯：石油醚=0:1-2:1）得到化合物54-2（120 mg, 收率 56.3 %）。
MS m/z(ESI): 429.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 54-2（120 mg, 0.28 mmol）、化合物 53-5（108 mg, 0.28 mmol）、碳酸鉀（116 mg, 0.84 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（23 mg, 0.028 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）和水（1 mL）混合溶劑中。在氮氣保護下，將反應液加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（甲醇：二氯甲烷=0:1-10:1）得到化合物 54-3（45 mg, 收率28.7 %）。
MS m/z(ESI):560.2 (M+H)。
第三步
將化合物 54-3（45 mg, 0.081 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（2 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全。反應液減壓濃縮得到粗品化合物 54-4（33 mg, 收率89.2 %）。
MS m/z(ESI):460.2 (M+H)。
第四步
將粗品化合物 54-4（33 mg，0.072 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，依次加入N,N-二異丙基乙胺（28 mg，0.22 mmol）和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯（25 mg，0.11 mmol）。將所得反應液於室溫攪拌反應2小時。TLC監測反應完全。將反應液倒入水（10 mL）中，用乙酸乙酯（30 mLx3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（100 mL×1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 54（5 mg, 收率12.8 %）。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.21 – 3.09 (m, 6H), 3.02 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.87 (dd, J= 6.0, 3.6 Hz, 4H)。
MS m/z(ESI):542.2 (M+H)。
實施例 55 化合物 55 的合成
第一步
將化合物 55-1（360 mg，2.79 mmol）溶於乙腈（5 mL）中，在氮氣保護下，依次加入化合物 26-2（874 mg，3.63 mmol）和N,N-二異丙基乙胺 （1.40 mL，8.37 mmol）。然後將反應液加熱到80 ℃並攪拌反應3小時。LCMS監測反應完全。冷卻，將反應液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1-2:1）得到化合物 55-2（320 mg，收率 44.0 %）。
MS m/z(ESI): 262.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 55-2（320 mg, 1.23 mmol），碳酸氫鈉（207 mg, 2.46 mmol），40 %氯乙醛水溶液（1.45 g, 7.38 mmol）加入到乙醇（5 mL）中。在氮氣保護下，將反應液加熱至90 ℃攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。冷卻，將反應液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到化合物 55-3（200 mg, 收率 56.2 %）。
MS m/z (ESI):286.1 (M+H)。
第三步
將化合物 55-3（200 mg, 0.70 mmol）溶於乙腈（5 mL）中，在冰浴下，緩慢加入N-溴代丁二醯亞胺（137 mg, 0.77 mmol）。加完後，撤掉冰浴，在室溫攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（30 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物 55-4（40 mg, 收率15.7 %）。
MS m/z(ESI): 364.0 (M+H)。
第四步
依次將化合物 55-4（40 mg, 0.11 mmol）、化合物 53-5（63.6 mg, 0.17 mmol）、碳酸鉀（46 mg, 0.33 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（9 mg, 0.011 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（5 mL）和水（1 mL）的混合溶劑中。在氮氣保護下，將反應液加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠板分離純化（二氯甲烷：甲醇=1:0-10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 55（12 mg, 收率 20.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.95 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.30 – 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.67 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.10 – 2.98 (m, 4H), 2.79 (t, J= 5.0 Hz, 4H)。
MS m/z(ESI):543.2 (M+H)。
實施例 56 化合物 56 的合成
第一步
將化合物 54-4（100 mg，0.22 mmol）溶於乙腈（3 mL）中，依次加入碳酸銫（142 mg，0.44 mmol）和溴乙腈（52 mg，0.44 mmol）。然後將反應液在室溫下攪拌反應過夜。TLC監測反應完全。將反應液倒入水（30 mL）中，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（100 mLx1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 56（17 mg,收率 13.6 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J= 9.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.19 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.03 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 4.9 Hz, 4H)。
MS m/z (ESI):499.2 (M+H)。
實施例 57 化合物 57 的合成
第一步
將化合物 39-1（300 mg, 1.23 mmol）加入到甲醇（100 mL）中。在冰浴和氮氣保護下，緩慢加入42 %甲醇鈉甲醇溶液（470 mg, 3.09 mmol）。加完後，撤掉冰浴，升至60 ℃繼續攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（300 mL）中，用1 mol/L稀鹽酸調節pH=4~5，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物 57-1（362 mg）。
MS m/z(ESI):256.1 (M+H)。
第二步
依次將化合物 57-1（360 mg, 1.41 mmol）、聯硼酸頻那醇酯（466 mg, 1.84 mmol）、乙酸鉀（415 mg, 4.23 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（115 mg, 0.14 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（8 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物 57-2（320 mg, 兩步收率 85.8 %）。
MS m/z (ESI):304.1 (M+H)。
第三步
依次將化合物 57-2（100 mg, 0.33 mmol）、化合物 41-3（100 mg, 0.26 mmol）、碳酸鉀（109 mg, 0.79 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（22 mg, 0.026 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（5 mL）和水（1 mL）的混合溶劑中。在氮氣保護下，將反應液加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物 57-4（54 mg, 收率 52.5 %）。
MS m/z (ESI):478.2 (M+H)。
第四步
將化合物 57-4（54 mg）溶於二氯甲烷（2 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（1 mL）。加完後，撤掉冰浴，反應液在室溫下攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品化合物 57-5（50 mg）。
MS m/z(ESI):378.2 (M+H)。
第五步
將粗品化合物 57-5（50 mg，0.13 mmol）溶於乙腈（2 mL）中。依次加入N,N-二異丙基乙胺（52 mg，0.40 mmol）和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯（37 mg，0.16 mmol）。然後將反應液在室溫下攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。將反應液減壓濃縮得粗品，經矽膠板分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 57（10 mg, 兩步收率 15.2 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53 – 3.44 (m, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 4H), 3.07 (q, J= 9.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.93 – 2.86 (m, 4H)。
MS m/z(ESI):460.2 (M+H)。
實施例 58 化合物 58 的合成
第一步
將化合物 57（160 mg，0.35 mmol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中。在冰浴和氮氣保護下，向反應液緩慢加入60 %鈉氫（28 mg，0.70 mmol）。加完後，反應液在冰浴下繼續攪拌反應30分鐘，然後緩慢加入溴乙腈（84 mg，0.70 mmol）。加完後，撤掉冰浴，反應液在室溫下攪拌反應過夜。TLC監測反應完全。將反應液倒入冰水（30 mL）中，乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（100 mL×1）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經反向製備分離純化得到化合物 58（25 mg, 收率 14.4 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.25 – 3.12 (m, 4H), 3.12 – 3.01 (m, 4H), 2.93 – 2.83 (m, 4H)。
MS m/z (ESI):499.2 (M+H)。
實施例 59 化合物 59 的合成
第一步
將化合物 1-4（810 mg, 2.51 mmol）溶於乙腈（10 mL）和水（10 mL）中，在冰浴及氮氣保護條件下，緩慢加入氫氧化鉀（1.00 g, 25.1 mmol），撤掉冰浴，反應液在室溫下繼續攪拌1小時。然後在冰浴下緩慢加入（溴二氟甲基）膦酸二乙酯（1.00 g, 3.77 mmol），再將反應液緩慢升至室溫並攪拌反應4小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入冰水（50 mL）中，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=1:0-2:1）得到化合物 59-1（750 mg, 收率80.1 %）。
MS m/z(ESI):374.0 (M+H)。
第二步
依次將化合物 59-1（750 mg, 2.01 mmol）、聯硼酸頻那醇酯（613 mg, 2.41 mmol）、乙酸鉀（591 mg, 6.03 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（164 mg, 0.201 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物 59-2（1.30 g）。
第三步
依次將粗品化合物 59-2（380 mg, 1.01 mmol）、化合物 41-3（1.30 g, 2.01 mmol）、碳酸鉀（418 mg, 3.03 mmol）、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（82.6 mg, 0.101 mmol）加入到無水1,4-二氧六環（10 mL）和水（1 mL）中。在氮氣保護下，將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得粗品，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物 59-3（230 mg, 收率38.3 %）。
MS m/z(ESI):596.2 (M+H)。
第四步
將化合物 59-3（230 mg, 0.387 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中，在冰浴條件下緩慢加入三氟乙酸（2 mL）。將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到粗品化合物 59-4（210 mg）。
MS m/z(ESI):496.2 (M+H)。
第五步
將化合物 59-4溶於乙腈（5 mL）中，依次加入N,N-二異丙基乙胺（164 mg，1.27 mmol）和2-溴乙腈（76 mg，0.64 mmol）。將反應液在室溫下攪拌過夜。TLC監測反應完全，將反應液倒入水（50 mL）中，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 59（35 mg, 兩步收率16.9 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 0.25H), 7.13 (s, 0.5H), 6.94 (s, 0.25H), 4.36 (q, J= 9.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.24 – 3.15 (m, 4H), 3.06 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.72 – 2.63 (m, 4H)。
MS m/z(ESI):535.3(M+H)。
實施例 60 化合物 60 的合成
第一步
在氮氣保護下，依次將化合物 A3-1（200 mg, 1.01 mmol）、化合物 60-1（304 mg, 1.52 mmol）、叔丁醇鈉（293 mg, 3.03 mmol）、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯（80 mg, 0.20 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（91 mg, 0.10 mmol）加入到無水甲苯（5 mL）中。將反應混合物加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=1：0-20:1）得到化合物 60-2（102 mg, 收率32.1 %）。
MS m/z(ESI):317.2 (M+H)。
第二步
在氮氣保護和-65 ℃條件下，向化合物 60-2（102 mg, 0.32 mmol）的無水DMF（5 mL）溶劑中加入NBS（63 mg, 0.36 mmol）。加完後，在此溫度下繼續攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。將反應液倒入冰水（10 mL）中，乙酸乙酯（10 mLx3）萃取，飽和食鹽水（15 mLx1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經矽膠柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯=2:1）得到化合物 60-3（113 mg, 收率88.9 %）。
MS m/z(ESI): 395.1 (M+H)。
第三步
在氮氣保護下，將化合物 60-3（113 mg, 0.29 mmol）、化合物 53-5（166 mg, 0.43 mmol）、碳酸鉀（99 mg, 0.72 mmol）和1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀（24 mg, 0.029 mmol）的1,4-二氧六環（10 mL）和水（1 mL）的混合溶液加熱至100 ℃並攪拌反應過夜。LCMS監測反應完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，經矽膠柱分離純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物 60-4（125 mg, 收率75.8 %）。
MS m/z(ESI):574.2(M+H)。
第四步
在冰浴條件下，向化合物60-4（125 mg, 0.22 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中緩慢滴加三氟乙酸（1 mL）。滴加完畢後，將反應液升至室溫並攪拌反應1小時。LCMS監測反應完全，反應液減壓濃縮得到化合物 60-5（125 mg）。
MS m/z(ESI):474.2(M+H)。
第五步
在氮氣保護下，向化合物 60-5（125 mg，0.26 mmol）、碳酸銫（258 mg，0.80 mmol）的乙腈（2 mL）溶液中加入溴乙腈（63 mg，0.53 mmol）。所得反應液於室溫攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全。將反應液倒入水（10 mL）中，乙酸乙酯（30 mLx3）萃取，飽和食鹽水（10 mLx1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 60（40 mg, 收率29.6 %）。
MS m/z(ESI):513.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.22 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 3.66 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 3.49 – 3.37 (m, 2H), 3.02 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.94 – 2.76 (m, 4H), 2.55 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實施例 61 化合物 61 的合成
將化合物 54-4（115 mg，0.251 mmol）溶於乙腈（2 mL）中，依次加入碳酸銫（245 mg，0.750 mmol）和2-溴丙腈（67.0mg，0.502 mmol）。然後反應液在室溫下繼續攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全，將反應液倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯（30 mLx3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得粗品，再經反向製備分離純化得到化合物 61（8.40 mg, 收率6.50 %）。
MS m/z(ESI):513.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.12-8.02 (m, 2H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.23 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.42 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 3.09 – 2.90 (m, 4H), 2.70 (brs, 2H), 1.53 (d, J= 4.0 Hz, 3H)。
生物學評價
測試例 SIK2 激酶活性測試實驗
DMSO溶解受試化合物至10 mM母液，-20 ℃保存待用。化合物起始濃度為20 μM，1 % DMSO，5倍倍比稀釋，10個濃度，雙複孔；25 mM Tris pH 7.5, 5 mM MgCl 2、0.01 % Triton X-100、0.5 mM EGTA、 2.5 mM DTT作為反應緩衝液用來配置2.5x SIK2-AMARA混合液，以及2.5x ATP工作液，最終5 μL的反應體系在384孔板（Corning, 4512）中進行，含有0.0625 ng/μL SIK2（ThermoFisherScientific, PV4792）, 45 μM AMARA（SignalCjem, A11-58）, 5 μM ATP；陰性對照孔不含SIK2蛋白以及化合物，陽性對照孔不含化合物。室溫反應2小時後，5 μL ADP-Glo Reagent（Promega, V912B），短暫離心，室溫孵育40分鐘後，每孔加入10 μL Kinase Detection Reagent（Promega, V913B+V914B），短暫離心，室溫孵育30分鐘後，酶標儀檢測（Luminescence）。用GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線，並計算50 %抑制效果的化合物濃度，即IC 50。
實施例化合物 SIK2 IC 50(nM)
化合物1 36
化合物1-P1 40
化合物1-P2 57
化合物2 50
化合物2-P1 36
化合物2-P2 51
化合物4 31
化合物5 17
化合物6 53
化合物7 16
化合物10 66
化合物11 11
化合物12 29
化合物14 21
化合物15 3
化合物16 22
化合物17 13
化合物24 17
化合物25 10
化合物26 29
化合物27 24
化合物28 41
化合物29 12
化合物30 23
化合物31 52
化合物32 75
化合物33 6
化合物34 37
化合物35 9
化合物36 99
化合物37 9
化合物38 16
化合物39 107
化合物40 298
化合物43 25
化合物44 73
化合物45 159
化合物46 24
化合物47 36
化合物48 23
化合物49 19
化合物50 71
化合物51 295
化合物52 13
化合物53 110
化合物54 27
化合物56 12
化合物57 9
化合物58 12
化合物59 25
化合物60 19
化合物61 3
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無

Claims (10)

  1. 一種如式I所示的化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥； 其中，X和Y為N或C，且X和Y不同時為N或C； Z為N或CH，且X和Z不同時為N； T選自N或CR 3； E選自NHR 4a或NR 4b，當E為NR 4b，其中N原子和R 2與它們所連接的原子一起形成5-14員雜環； A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的3-14員雜環基；該3-14員雜環基至少含有一個N原子，其中的一個N原子與母核相連； 每個R 1相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、CN、氧代（=O）、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任選被1個、2個或更多個R基團取代的下列基團：C 1-20烷基；m為0-5的正整數（例如為0、1、2、3、4、5）；n為0-2的正整數（例如為0、1、2）；p為0-5的正整數（例如為0、1、2、3、4、5）； 每個R相同或不同，彼此獨立地選自OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6員雜環基； R 2選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2、氘取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基； R 3選自H、鹵素、羥基、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2、氘取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基； R 4a和R 4b相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 3-20環烷基、3-14員雜環基； Rx選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基； R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的基團：C 1-20烷基、C 3-20環烷基； R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-20烷基、C 1-20烷氧基取代的下列基團：C 1-20烷基、3-14員雜環基、C 3-20環烷基； 較佳地，式I化合物為式II所示的化合物： 其中，X和Y為N或C，且X和Y不同時為N或C； T選自N或CR 3； E選自NHR 4a或NR 4b，當E為NR 4b，其中N原子和R 2與它們所連接的原子一起形成5-14員雜環； A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的3-14員雜環基；該3-14員雜環基至少含有一個N原子，其中的一個N原子與母核相連； 每個R 1相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、CN、氧代（=O）、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任選被1個、2個或更多個R基團取代的下列基團：C 1-12烷基；m為0-5的正整數（例如為0、1、2、3、4、5）；n為0-2的正整數（例如為0、1、2）；p為0-5的正整數（例如為0、1、2、3、4、5）； 每個R相同或不同，彼此獨立地選自OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6員雜環基； R 2選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基； R 3選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基； R 4a和R 4b相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 3-20環烷基、3-14員雜環基； Rx選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基； R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的基團：C 1-20烷基、C 3-20環烷基； R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-20烷基取代的下列基團：C 1-20烷基、3-14員雜環基、C 3-20環烷基。
  2. 根據請求項1所述的化合物，其中，當X為N時，Y為C，Z為CH；當X為C時，Y為N，Z為N或CH； 較佳地，T選自N或CR 3； 較佳地，E選自NHR 4a或NR 4b，當E為NR 4b，其中N原子和R 2與它們所連接的原子一起形成5-8員雜環； 較佳地，A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的3-8員雜環基；該3-8員雜環基至少含有一個N原子，其中的一個N原子與母核相連； 較佳地，每個R 1相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、CN、氧代（=O）、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任選被1個、2個或更多個R基團取代的下列基團：C 1-12烷基；m為0-5的正整數；n為0-2的正整數；p為0-5的正整數； 較佳地，每個R相同或不同，彼此獨立地選自OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6員雜環基； 較佳地，R 2選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2、氘取代的下列基團：C 1-12烷基、C 1-12烷氧基； 較佳地，R 3選自H、鹵素、羥基、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2、氘取代的下列基團：C 1-12烷基、C 1-12烷氧基； 較佳地，R 4a和R 4b相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的下列基團：C 1-12烷基、C 3-12環烷基、3-8員雜環基； 較佳地，Rx選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-20烷基、C 1-12烷氧基； 較佳地，R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、CN、NH 2取代的基團：C 1-12烷基、C 3-12環烷基； 較佳地，R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此獨立地選自H、未取代或任選被1個、2個或更多個OH、CN、鹵素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基取代的下列基團：C 1-12烷基、3-8員雜環基、C 3-12環烷基。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物，其中，當X為N時，Y為C，Z為CH；當X為C時，Y為N，Z為N或CH； T選自CR 3； 較佳地，E選自NHR 4a或NR 4b，當E為NR 4b，其中N原子和R 2與它們所連接的原子一起形成5-8員雜環； 較佳地，A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的3-8員雜環基；該3-8員雜環基至少含有一個N原子，其中的一個N原子與母核相連； 較佳地，每個R 1相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、氧代（=O）、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、二（C 1-6烷基）胺基、二（C 1-6烷基）胺基-C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基胺基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基； 較佳地，R 2選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、鹵代烷基； 較佳地，R 3選自C 1-6烷氧基、羥基、鹵素、氘代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基； 較佳地，R 4a可以選自鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 較佳地，R 4b可以選自H、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6環烷基； 較佳地，Rx選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
  4. 根據請求項1至3任一項所述的化合物，其中，當X為N時，Y為C，Z為CH；當X為C時，Y為N，Z為N或CH； 較佳地，T選自CR 3；R 3選自甲氧基、羥基、鹵素、氘代甲氧基、CHF 2O-； 較佳地，E選自NHR 4a或NR 4b，當E為NR 4b，其中N原子和R 2與它們所連接的原子一起形成呱啶環； 較佳地，A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、 、 、 、 ； 較佳地，每個R 1相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、F、氧代（=O）、甲基、異丙基、甲氧基、乙醯基、羥基甲基、羥基乙基、羥基乙氧基、甲氧基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基、二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、三氟甲基、CF 3CH 2-、CNCH 2-、 、 、 、 、 、 、 ； 較佳地，R 2選自甲氧基、三氘代甲氧基、二氟甲氧基、二氟亞甲基； 較佳地，R 3可以選自甲氧基、三氘代甲氧基、二氟甲氧基； 較佳地，R 4a選自CF 3CH 2-、環丙基； 較佳地，R 4b選自H、CF 3CH 2-、CN-CH 2-； 較佳地，Rx可以選自H、F。
  5. 根據請求項1至4任一項所述的化合物，其中，A選自無取代或任選被1個、2個或更多個R 1所取代的氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、 、 、 、 ，R 1可取代雜環NH上的H；每個R 1可以相同或不同，彼此獨立地選自H、OH、鹵素、氧代（=O）、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基； 較佳地，A選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  6. 根據請求項1至5任一項所述的化合物，其中，該化合物具有式Ia或式Ib所示的結構： 其中X、Y、Z、T、R x、R 4a、R 4b和A彼此獨立地具有請求項1-5任一項所述定義； 較佳地，該化合物具有式Ⅱa或式Ⅱb所示的結構： 其中X、Y、T、R x、R 4a、R 4b和A彼此獨立地具有請求項1-5任一項所述定義。
  7. 根據請求項1至6任一項所述的化合物，其中，該化合物具有以下結構： 編號 結構式 編號 結構式 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64
    較佳地，該化合物具有以下結構：
    。
  8. 一種根據請求項1至7任一項所述化合物的製備方法，包括以下步驟：化合物a和化合物b發生偶聯反應得到式Ⅰ所示化合物； 其中，X、Y、Z、T、E、R x、R 2和A彼此獨立地具有請求項1-7任一項所述的定義；W選自Cl、Br或I； 較佳地，所述反應在催化劑和/或鹼存在下進行； 較佳地，該催化劑為鈀催化劑，例如Pa(dppf)Cl 2、Pa 2(dba) 3、Pd(OAc) 2中的至少一種； 較佳地，該鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺和吡啶中的至少一種。
  9. 一種根據請求項1至7任一項所述化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種在製備藥物中的用途；該藥物較佳為SIK抑制劑，更佳為SIK2抑制劑； 較佳地，該藥物為治療和/或預防發炎性疾病、自身發炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨轉換損傷的疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨轉換損傷的疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12和/或IL-23過度分泌相關的疾病、呼吸系統疾病、內分泌和/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病學疾病和/或異常血管生成相關疾病；還例如銀屑病、發炎性腸病（IBD）、類風濕關節炎（RA）、原發性乾燥綜合症、僵直性脊椎炎、冷吡啉相關週期性綜合症（CAPS）； 較佳地，該發炎性疾病選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣道疾病（例如哮喘）、慢性阻塞性肺病（COPD）和發炎性腸病（例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎）。更特別地，該發炎性疾病指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病（COPD）和發炎性腸病（例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎）。
  10. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的請求項1至7任一項所述化合物、其消旋物、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種。
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