TW202321217A - 嘧啶－４，６－二胺衍生物及其製備方法和藥學上的應用 - Google Patents

嘧啶－４，６－二胺衍生物及其製備方法和藥學上的應用 Download PDF

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Abstract

本發明關於嘧啶-4,6-二胺衍生物及其製備方法和藥學上的應用。特別地，本發明關於一種具有式(I)結構的嘧啶-4,6-二胺衍生物、其製備方法、含有其的醫藥組成物，以及其作為EGFR抑制劑的用途和其在製備治療和/或預防至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物中的用途，特別是在製備治療和/或預防過度增殖性疾病和誘導細胞死亡障礙疾病的藥物中的用途。其中式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

嘧啶-4,6-二胺衍生物及其製備方法和藥學上的應用
本發明屬於藥物合成領域，具體關於嘧啶-4,6-二胺衍生物及其製備方法和藥學上的應用。
肺癌是全球範圍內死亡率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅著人類的健康，其中非小細胞肺癌(Non-small-cell Lung Cancer,NSCLC)約占肺癌總數的85%(Bray,F.et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA：a cancer journal for clinicians 68,394-424,2018)。目前多種基因突變與表達異常等分子機制被證實與NSCLC發病相關，其中EGFR是主要的驅動基因。全球NSCLC患者中EGFR激活突變頻率約為17%(Hirsch,F.R.et al.Lung cancer：current therapies and new targeted treatments.Lancet 389,299-311,2017)，東亞人群較為敏感，突變頻率約為50%(Passaro,A.,Jänne,P.A.,Mok,T.et al.Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer.Nat Cancer 2,377-391, 2021)。EGFR激活突變主要發生在18-21號外顯子，19號外顯子的缺失突變(Del19)和21號外顯子的L858R點突變是最常見的突變亞型，占所有突變類型的80%以上(Passaro,A.et al.Recent Advances on the Role of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon,Non Exon 20 Insertions,EGFR Mutations.Journal of thoracic oncology：official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 16,764-773,2021)。這些突變能夠導致配體非依賴性的受體激活，並且促進腫瘤細胞的存活和增殖。第一和第二代EGFR酪胺酸酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)就是主要針對這兩種激活突變。與鉑類化療相比，第一和第二代EGFR TKI能夠較顯著地延長無進展生存期(Rosell,R.et al.Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(EURTAC)：a multicentre,open-label,randomised phase 3 trial.The Lancet.Oncology 13,239-246,2012)；(Sequist,L.V.et al.Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology 31,3327-3334,2013)，但在用藥10-12個月後往往會出現耐藥(Mitsudomi,T.et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor(WJTOG3405)：an open label,randomised phase 3 trial.The Lancet.Oncology 11,121-128,2010)；(Park,K.et al.Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(LUX-Lung 7)：a phase 2B,open-label,randomised controlled trial.The Lancet.Oncology 17,577-589,2016)。EGFR T790M突變是第一和第二代EGFR TKI耐藥的主要機制，隨後，第三代EGFR TKI奧西替尼被開發用於選擇性地抑制EGFR T790M和EGFR常見突變。在三期臨床FLAURA的研究結果中，奧西替尼比一代EGFR TKI顯示出更優越的療效，顯著改善了無進展生存期(18.9對10.2個月)和總生存率(38.6對31.8個月)(Soria,J.C.et al.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.The New England journal of medicine 378,113-125,2018)，這也直接推動奧西替尼登上一線治療方案的隊列。
儘管奧西替尼的療效顯著，但耐藥不可避免地出現，並導致疾病進展。在臨床前和臨床研究中都報導了幾種EGFR依賴性(on-target)和非依賴性(off-target)的耐藥機制(Passaro,A.,Jänne,P.A.,Mok,T.et al.Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer.Nat Cancer 2,377-391,2021)。三期臨床FLAURA的研究分析顯示，奧西替尼一線治療晚期NSCLC，約10-15%的患者表現為EGFR依賴性耐藥，其中20號外顯子上的C797S是最主要的非依賴性突變，可占7%(Ramalingam,S.S.et al.LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib：preliminary data from the phase III FLAURA study.Ann.Oncol.2018)。C797S突變位於EGFR的酪胺酸激酶區，使奧西替尼無法在EGFR的ATP結合域內形成共價鍵，從而產生耐藥。此外，沒有證 據表明，一線使用奧西替尼的患者會產生EGFR T790M的獲得性突變(Ramalingam,S.S.et al.LBA50 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib：preliminary data from the phase III FLAURA study.Ann.Oncol.2018)。因此，由Del19/L858R和C797S組成的雙突變可能是奧西替尼一線治療耐藥的重要機制之一(Tumbrink,H.L.,Heimsoeth,A.& Sos,M.L.The next tier of EGFR resistance mutations in lung cancer.Oncogene 40,1-11,2021)，而針對Del19/L858R和C797S組成的雙突變具有高度活性和選擇性的新一代EGFR TKI有可能作為奧西替尼一線治療耐藥後的新一代治療手段，滿足這部分病人的臨床需求。
本發明的目的在於提供嘧啶-4,6-二胺衍生物及其製備方法和藥學上的應用，本發明系列化合物對EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變細胞學活性具有很強的抑制作用，並對EGFR野生型具有高選擇性，可廣泛應用於製備治療和/或預防至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物，特別是治療過度增殖性疾病和誘導細胞死亡障礙疾病的藥物，從而有望開發出新一代EGFR抑制劑。
本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 111128800-A0101-12-0005-4
其中，X1和X2各自獨立地為N或CR7；
Z為N或CH；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、羥基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環氧基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳氧基、-SF5、-S(O)rR8、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10和-C(O)NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
R2選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10和-C0-8烷基-C(O)NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、 氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
R3和R4各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基和3-12員雜環基，或者，R3和R4與其直接相連的氮原子一起形成4-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代，上述基團視需要再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
每個R5各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，當m
Figure 111128800-A0101-12-0007-105
2時，其中2個相鄰R5與其直接相連的部分一起形成一個C5-10環烷基、5-10員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1- 10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
每個R7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，兩個R7與其直接相連的部分一起形成一個C5-10環烷基、5-10員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
每個R8獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基和-NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
每個R9獨立地選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
每個R10選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
每個R11和R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、 對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代，
或者，R11和R12與其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基或5-10員雜芳基，該4-10員雜環基或5-10員雜芳基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代；
m為0、1、2、3、4或5；且
每個r各自獨立地為0、1或2。
作為較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，X1和X2各自獨立地為N或CR7；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、羥基、C1-4烷氧基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環氧基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳氧基、-SF5、-S(O)rR8、-C(O)OR9、-C(O)R10和-O-C(O)R10，上 述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
R2選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10和-C0-4烷基-C(O)NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
R3和R4各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R3和R4與其直接相連的氮原子一起形成4-12員單環雜環基或多環雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4 烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代，上述基團視需要再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
每個R5各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，當m
Figure 111128800-A0101-12-0012-102
2時，其中2個相鄰R5與其直接相連的部分一起形成一個C5-8環烷基、5-8員雜環基、C6-8芳基或5-8員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、 -C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
每個R7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，兩個R7與其 直接相連的部分一起形成一個C5-8環烷基、5-8員雜環基、C6-8芳基或5-8員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
其中，R8、R9、R10、R11、R12、m和r如式(I)化合物所述。
作為較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(II)化合物：
Figure 111128800-A0101-12-0014-5
其中，X1和X2各自獨立地為N或CR7；
Z為N或CH；
Y為鍵、O、S、N(R14)或C(R15R16)；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、羥基、C1- 4烷氧基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環氧基、C6-8芳氧基和5-8員雜芳氧基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
R2選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10和-C(O)NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
R5a、R5b、R5c、R5d和R5e各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、 -C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10；
每個R7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10；
R13a、R13b、R13c和R13d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，R13a和R13b、R13c和R13d與其直接相連的碳原子一起形成C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基；
R14選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10和-C0-4烷基-C(O)NR11R12；
R15和R16各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10， 或者，R15和R16與其直接相連的碳原子一起形成一個C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
其中，R8、R9、R10、R11、R12和r如式(I)化合物所述。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R2選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-SF5，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
其中，R8、R9、R10、R11、R12和r如式(I)化合物所述。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、羥基、C1-4烷氧基、C3-6環烷氧基和3-6員雜環氧基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、 3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
R5a、R5b、R5c、R5d和R5e各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
每個R7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
其中，R11和R12如式(I)化合物所述。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R13a、R13b、R13c和R13d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基和C2-4鏈炔基，或者，R13a和R13b、R13c和R13d與其直接相連的碳原子一起形成C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基；
R14選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10和-C(O)NR11R12；
R15和R16各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R15和R16與其直接相連的碳原子一起形成一個C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、 C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
其中，R8、R9、R10、R11、R12和r如式(I)化合物所述。
作為較佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，式(I)化合物為如下式(III)化合物：
Figure 111128800-A0101-12-0019-6
其中，X1和X2各自獨立地為N或CH；
Y為鍵、O、S、N(R14)或C(R15R16)；
R1選自氫、氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、嗎啉、3-6員氧雜環基、3-6員氮雜環基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基和3-6員雜環氧基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、胺基、單C1-4烷基胺基和二C1-4烷基胺基的取代基所取代；
R2選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和***基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基的取代基所取代；
R5a選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；
R5e選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；
R14選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10和-C(O)NR11R12；
R15和R16各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R15和R16與其直接相連的碳原子一起形成一個C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基和=O的取代基所取代；
其中，R8、R9、R10、R11、R12和r如式(I)化合物所述。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，每個R8獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-NR11R12，上 述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
每個R9獨立地選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
每個R10選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
每個R11和R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選 自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代，
或者，R11和R12與其直接相連的氮原子一起形成4-8員雜環基或5-8員雜芳基，該4-8員雜環基或5-8員雜芳基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R2選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和***基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基的取代基所取代。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R1選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、嗎啉、3-6員氧雜環基、3-6員氮雜環基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基和環丁氧基，上述基團獨立地視需要進一步 被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基和環戊基的取代基所取代；
R5a為氫；
R5e選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基。
作為進一步佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，R14選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基和氮雜環丁基；
R15和R16各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基，或者，R15和R16與其直接相連的碳原子一起形成一個C(O)、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基或氮雜環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氮雜環丁基和=O的取代基所取代。
作為最佳的方案，該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物：
Figure 111128800-A0101-12-0024-7
Figure 111128800-A0101-12-0025-8
本發明第二方面提供式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
Figure 111128800-A0101-12-0025-9
其中，X為氯或溴，X1、X2、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m如式(I)化合物所述。
本發明第三方面提供一種醫藥組成物，其包括式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療和/或預防至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突 變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物中的用途。
本發明還關於式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和/或轉移性疾病的藥物中的用途。本發明還關於前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌，卵巢癌，子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌藥物中的用途。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其作用藥物。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於治療和/或預防至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的用途。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和/或轉移性疾病的用途。
本發明還關於該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於治療和/或預防至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌，卵巢癌，子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的用途。
本發明還關於一種治療和/或預防至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。
本發明還關於一種預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和/或轉移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。
本發明還關於一種治療和/或預防至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌，卵巢癌，子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或 鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的方法，其包括向所需患者施用治療有效量的該式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種具有如下式(I)結構的嘧啶-4,6-二胺衍生物，本發明系列化合物可廣泛應用於製備治療和/或預防至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物，特別是治療過度增殖性疾病和誘導細胞死亡障礙疾病的藥物，有望開發成新一代EGFR抑制劑。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述或特別說明，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基團，較佳包括1至10個或1至6個碳原子或1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二 甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。“C1-10烷基”指包括1至10個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C1-4烷基”指包括1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C0-8烷基”指包括0至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C0-4烷基”指包括0至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基。
烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，該部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，環烷基分為單環環烷基、多環環烷基，較佳包括3至12個或3至8個或3至6個碳原子的環烷基，例如，“C3-12環烷基”指包括3至12個碳原子的環烷基，“C3-6環 烷基”指包括3至6個碳原子的環烷基，“C5-10環烷基”指包括5至10個碳原子的環烷基，“C5-8環烷基”指包括5至8個碳原子的環烷基，其中：
單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：
Figure 111128800-A0101-12-0030-10
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：
Figure 111128800-A0101-12-0030-11
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有 一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：
Figure 111128800-A0101-12-0031-12
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，該部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，雜環基其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳，較佳包括3至12個或3至8個或3至6個或5至6個環原子的雜環基，例如，“3-6員雜環基”指包含3至6個環原子的環基，“3- 12員雜環基”指包含3至12個環原子的環基，“4-8員雜環基”指包含4至8個環原子的環基，“4-10員雜環基”指包含4至10個環原子的環基，“4-12員雜環基”指包含4至12個環原子的環基，“5-6員雜環基”指包含5至6個環原子的環基，“5-8員雜環基”指包含5至8個環原子的環基，“5-10員雜環基”指包含5至10個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵(較佳1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：
Figure 111128800-A0101-12-0032-13
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個(較佳1、2、3或4個)環可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH) 或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：
Figure 111128800-A0101-12-0033-14
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個(較佳1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(較佳1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：
Figure 111128800-A0101-12-0033-15
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：
Figure 111128800-A0101-12-0033-16
雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“芳基”或“芳環”指全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳含有6-10個或6-8個或6個碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10個碳的全碳芳基，“C6-8芳基”指含有6-8個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：
Figure 111128800-A0101-12-0034-17
“芳基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“雜芳基”指包含一個或多個(較佳1、2、3或4個)雜原子的雜芳族體系，該雜原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，較佳含有5-10個或5-8個或5-6個環原子的雜芳族體系，例如，“5-8員雜芳基”指含有5-8個環原子的雜芳族體系，“5-10員雜芳基”指含有5-10個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：
Figure 111128800-A0101-12-0035-18
“雜芳基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷 基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“鏈烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，較佳含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基，例如，“C2-10鏈烯基”指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈烯基，“C2-4鏈烯基”指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“鏈烯基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10取代基所取代。
“鏈炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，較佳含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基，例如，“C2-10鏈炔基”指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈炔基，“C2-4鏈炔基”指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“鏈炔基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰 基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10個碳的烷基氧基，“C1-4烷氧基”指含1-4個碳的烷基氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基，較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“環烷氧基”指-O-環烷基，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-12環烷氧基”指含3-12個碳的環烷基氧基，“C3-8環烷氧基”指含3-8個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
“環烷氧基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“雜環氧基”指-O-雜環基，其中雜環基的定義如上所述，雜環基氧基，包括但不限於氮雜環丁基氧基、氧雜環丁氧基、氮雜環戊基氧基、氮、氧雜環己基氧基等。
“雜環氧基”可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個(較佳1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代。
“C1-10烷醯基”指C1-10烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-9烷基-C(O)-”，例如，“C1烷基-C(O)-”是指乙醯基；“C2烷基-C(O)-”是指丙醯基；“C3烷基-C(O)-”是指丁醯基或異丁醯基。
“C1-4”是指“C1-4烷基”，“C0-4”是指“C0-4烷基”，“C1-8”是指C1-8烷基，“C0-8”是指C0-8烷基，定義如前所述。
“-C0-8烷基-S(O)rR8”指-S(O)rR8中的硫原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-O-R9”指-O-R9中的氧原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)OR9”指-C(O)OR9中的羰基連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)R10”指-C(O)R10中的羰基連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-O-C(O)R10”指-O-C(O)R10中的氧原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-NR11R12”指-NR11R12中的氮原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-C(=NR11)R10”指-C(=NR11)R10中的碳原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10”指-N(R11)-C(=NR12)R10中的氮原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)NR11R12”指-C(O)NR11R12中的羰基連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10”指-N(R11)-C(O)R10中的氮原子連接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定義如上所述。
“鹵取代C1-10烷基”指烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷基團，包括但不限於二氟甲基(-CHF2)、二氯甲基(-CHCl2)、二溴甲基(-CHBr2)、三氟甲基(-CF3)、三氯甲基(-CCl3)、三溴甲基(-CBr3)等。
“鹵取代C1-10烷氧基”指烷基上的氫視需要的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷氧基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氫視需要的被氘原子取代的1-10個碳烷基團。包括但不限於一氘甲基(-CH2D)、二氘甲基(-CHD2)、三氘甲基(-CD3)等。
“氘取代C1-10烷氧基”指烷基上的氫視需要的被氘原子取代的1-10個碳烷基團。包括但不限於一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。“EtOAc”指乙酸乙酯。“PE”指石油醚。“DMF”指二甲基甲醯胺。“DMSO”指二甲基亞碸。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合，也即包括取代的或未取代的兩種情形。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個“氫原子”彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置， 符合化學上的價鍵理論，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“立體異構體”，其英文名稱為stereoisomer，是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，它可分為順反異構體、對映異構體兩種，也可分為對映異構體和非對映異構體兩大類。由於單鍵的旋轉而引起的立體異構體稱為構象異構體(conformational stereo-isomer)，有時也稱為旋轉異構體(rotamer)。因鍵長、鍵角、分子內有雙鍵、有環等原因引起的立體異構體稱為構型異構體(configuration stereo-isomer)，構型異構體又分為兩類。其中因雙鍵或成環碳原子的單鍵不能自由旋轉而引起的異構體成為幾何異構體(geometric isomer)，也稱為順反異構體(cis-trans isomer)，分為Z、E兩種構型。例如：順-2-丁烯和反-2-丁烯是一對幾何異構體，本發明化合物如果包含雙鍵，如未特別指明，可理解為包含E和/或Z型。因分子中沒有反軸對稱性而引起的具有不同旋光性能的立體異構體稱為旋光異構體(optical isomer)，分為R、S構型。在本發明中該“立體異構體”如未特別指明，可理解為包含上述對映異構體、構型異構體和構象異構體中的一種或幾種，較佳為S構型。
“藥學上可接受鹽”在本發明中是指藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽，包括無機酸鹽和有機酸鹽，這些鹽可藉由本專業已知的方法製備。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如 生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400/500核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(MeOH-d 4)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。
一、中間體的製備
中間體1：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0043-19
第一步：1-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0043-20
將1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(1.2g，6.48mmol)，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.43g，7.77mmol)和K2CO3(1.79g，12.96mmol)置於DMSO(25mL)中，氮氣保護下，80℃攪拌過夜。反應液用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後管柱層析分離得到1-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2.15g，收率：95.2%)。MS m/z(ESI)：349.2[M+H]+。
第二步：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0043-21
1-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(1g，2.87mmol)和Pd/C(50mg，10%)置於甲醇(30mL)中，氫氣置換氣，然後在常壓氫氣氛圍下，室溫攪拌1小時。反應完全，過濾，濾液濃縮後管柱層析分離得到2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(900mg，收率：98.5%)。MS m/z(ESI)：319.2[M+H]+。
中間體2：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0044-22
第一步：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0044-23
1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.73g，3.94mmol)加入DMSO(20mL)中，再加入K2CO3(1.09g，7.89mmol)和4-(哌啶-4-基)嗎啉(0.81g，4.73mmol)，80℃反應過夜，再升溫110℃反應5小時。冷卻至室溫，反應液加入二氯甲烷和水進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品管柱層析分離[展開劑：CH2Cl2/MeOH(+1%氨水)=0~10%]得到4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)嗎啉(1.23g，收率：80.9%)。MS m/z(ESI)：336.0[M+H]+。
第二步：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0045-24
4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)嗎啉(1.23g，3.18mmol)溶於甲醇(10mL)中，再加入Pd/C(0.10g，10%)，氫氣置換3次後，常壓氫氣氛圍下室溫反應過夜。反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮後所得粗品經管柱層析分離[展開劑：CH2Cl2/MeOH(+1%氨水)=0~10%]得到2-甲氧基-5-甲基-4-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)苯胺(0.81g，收率：80.2%)。MS m/z(ESI)：306.2[M+H]+。
中間體3：2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0045-25
第一步：1-乙氧基-5-氟-4-甲基-2-硝基苯的合成
Figure 111128800-A0101-12-0045-26
5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(400mg，2.34mmol)溶於DMF(10mL)中，然後加入K2CO3(969.16mg，7.01mmol)和碘乙烷(0.37mL，4.68mmol)，攪拌過夜。反應完畢後，反應液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後得到1- 乙氧基-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(420mg，收率：90.2%)。MS m/z(ESI)：200[M+H]+。
第二步：1-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0046-27
將1-乙氧基-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(420mg，2.11mmol)溶於DMSO(10mL)中，然後加入K2CO3(582mg，4.22mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(580mg，3.16mmol)，90℃下攪拌過夜。反應完畢後反應液用水稀釋，並用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮後得到1-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(700mg，收率：91.6%)。MS m/z(ESI)：363[M+H]+。
第三步：2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0046-28
將1-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(700mg，1.93mmol)溶於甲醇(20mL)和水(5mL)中，然後加入NH4Cl(1.03g，19.31mmol)和Fe粉(1.08g，19.31mmol)，85℃下攪拌2小時。反應完畢後過濾，濾液濃縮。粗品經管柱層析分離得到2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(610mg，收率：95%)。MS m/z(ESI)：333.2[M+H]+。
中間體4：2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0047-29
第一步：1-(二氟甲氧基)-5-氟-4-甲基-2-硝基苯的合成
Figure 111128800-A0101-12-0047-30
5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(400mg，2.34mmol)溶於DMF(10mL)中，加入Na2CO3(743mg，7.01mmol)，將反應液加熱到90℃，再加入ClCF2CO2Na(1247mg，8.18mmol)，反應在90℃下攪拌3小時。反應完畢後冷卻至室溫，加水稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮，得到1-(二氟甲氧基)-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(480mg，收率：92.9%)。MS m/z(ESI)：222.0[M+H]+。
第二步：1-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0047-31
1-(二氟甲氧基)-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(480mg，2.17mmol)溶於DMSO(10mL)中，然後加入K2CO3(750mg，5.43mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(597mg，3.26mmol)，90℃攪拌過夜。反應完畢後加水稀釋，並用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮後得到1-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯 基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(760mg，收率：91.1%)。MS m/z(ESI)：385.0[M+H]+。
第三步：2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0048-32
1-(1-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(760mg，1.98mmol)溶於甲醇(20mL)和水(5mL)中，然後加入NH4Cl(1057mg，19.77mmol)和Fe粉(1104mg，19.77mmol)，85℃下攪拌2小時。反應完畢後過濾，濾液濃縮後經管柱層析分離，得到2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(310mg，收率：44.2%)。MS m/z(ESI)：355.0[M+H]+。
中間體5：5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0048-33
第一步：1-氟-2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯的合成
Figure 111128800-A0101-12-0048-34
5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(400mg，2.34mmol)溶於DMF(15mL)中，然後加入K2CO3(969mg，7.01mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.67mL，4.68mmol)，室溫攪拌過夜。反應完畢後加水稀 釋，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮後得到1-氟-2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(560mg，收率：94.6%)。MS m/z(ESI)：254.0[M+H]+。
第二步：1-甲基-4-(1-(2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0049-35
將1-氟-2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(580mg，2.29mmol)溶於DMSO(15mL)中，加入K2CO3(792mg，5.73mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(630mg，3.44mmol)，90℃下攪拌6小時。反應完畢後加水稀釋，並用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮後得到1-甲基-4-(1-(2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪(900mg，收率：94.3%)。MS m/z(ESI)：417.0[M+H]+。
第三步：5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0049-36
將1-甲基-4-(1-(2-甲基-4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪(900mg，2.16mmol)溶於甲醇(20mL)和水(5mL)中，然後加入NH4Cl(1156mg，21.61mmol)和Fe粉(1207mg，21.61mmol)， 85℃下攪拌2小時。反應完畢後過濾，濾液濃縮。粗品經管柱層析分離得到5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(780mg，收率：93.4%)。MS m/z(ESI)：387.0[M+H]+。
中間體6：5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0050-37
第一步：1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0050-38
1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(1.40g，5.60mmol)溶於二甲胺(10.0mL)，再加入K2CO3(1.55g，11.20mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.54g，8.40mmol)，氮氣保護下加熱100℃反應2小時。冷卻至室溫，反應液中加入二氯甲烷和水進行萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮。粗品經管柱層析分離得到1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(2.20g，收率：92.9%)。MS m/z(ESI)：413.0，415.0[M+H]+。
第二步：1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0050-39
將1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(400mg，0.97mmol)溶於1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)中，然後加入乙烯基三氟硼酸鉀(259mg，1.94mmol)、Na2CO3(308mg，2.90mmol)和Pd(dppf)Cl2(70.8mg，0.10mmol)，氮氣保護下90℃攪拌2小時。反應完畢後反應液濃縮，粗品用管柱層析分離得到1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(300mg，收率：86.0%)。MS m/z(ESI)：361.0[M+H]+。
第三步：5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0051-40
將1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(300mg，0.83mmol)溶於甲醇(20mL)中，然後加入Pd/C(30mg，10%)，常壓氫氣氛圍下室溫攪拌2小時。反應完畢後過濾，濾液濃縮後粗品用管柱層析分離得到5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(200mg，收率：72.3%)。MS m/z(ESI)：333.2[M+H]+。
中間體7：5-異丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0051-41
第一步：1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0052-42
1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.40g，0.95mmol)置於1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中，再加入Na2CO3(0.30g，2.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g，0.05mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.20mL，1.04mmol)，氮氣保護下加熱90℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水進行萃取。有機相再用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮後粗品用管柱層析分離得到1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.26g，收率：61.0%)。MS m/z(ESI)：375.2[M+H]+。
第二步：5-異丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0052-43
1-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.26g，0.57mmol)溶於甲醇(10mL)，再加入Pd/C(0.05g，10%)，常壓氫氣氛圍下室溫反應3小時。反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮後所得粗品用管柱層析分離[展開劑：CH2Cl2/MeOH(+1%氨水)= 0~10%)]得到5-異丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.14g，收率：67.7%)。MS m/z(ESI)：347.2[M+H]+。
中間體8：5-環丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0053-44
第一步：1-(1-(2-環丙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0053-45
在1-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.40g，0.95mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入K3PO4(0.60g，2.83mmol)和三環己基膦(0.079g，0.28mmol)、Pd(OAc)2(0.03g，0.14mmol)以及環丙基硼酸(0.24g，2.83mmol)，氮氣保護下加熱120℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水進行萃取。有機相再用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮，粗品用管柱層析分離得到1-(1-(2-環丙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.28g，收率：68.5%)。MS m/z(ESI)：375.2[M+H]+。
第二步：5-環丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0054-46
1-(1-(2-環丙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.28g，0.65mmol)溶於甲醇(8mL)和水(2mL)混合液中，再加入Fe粉(0.18g，3.23mmol)和NH4Cl(0.35g，6.47mmol)，氮氣保護下加熱70℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液濃縮後所得粗品用管柱層析分離得到5-環丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.21g，收率：89.2%)。MS m/z(ESI)：345.2[M+H]+。
中間體9：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0054-47
第一步：4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑的合成
Figure 111128800-A0101-12-0054-48
將1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(900mg，3.6mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.12g，5.4mmol)、K2CO3(1.49g，10.8mmol)以及Pd(dppf)Cl2(263mg，0.36mmol)置於1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中，氮氣保護下，加熱100℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。有機相再用飽 和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮後粗品用管柱層析分離得到4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(900mg，收率：99.5%)。MS m/z(ESI)：252.1[M+H]+。
第二步：4-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)嗎啉的合成
Figure 111128800-A0101-12-0055-49
4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(150mg，0.60mmol)和K2CO3(247.6mg，1.80mmol)以及嗎啉(104mg，1.19mmol)置於DMSO(10mL)中，氮氣保護下，加熱100℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。有機相再用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮後粗品用管柱層析分離，得到4-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)嗎啉(160mg，收率：84.2%)。MS m/z(ESI)：319.1[M+H]+。
第三步：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0055-51
4-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)嗎啉(160mg，0.52mmol)，置於甲醇(10mL)中，再加入10% Pd/C(20mg)，常壓氫氣氛圍下室溫攪拌30分鐘。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用管柱層 析分離得到2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基苯胺(106mg，收率：68.3%)。MS m/z(ESI)：289.1[M+H]+。
中間體10：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0056-52
第一步：1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0056-53
4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(150mg，0.60mmol)和K2CO3(248mg，1.80mmol)以及N-甲基哌嗪(119mg，1.19mmol)置於DMSO(10mL)中，氮氣保護下加熱100℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。有機相用再飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮後粗品用管柱層析分離得到1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(150mg，收率：75.8%)。MS m/z(ESI)：332.1[M+H]+。
第二步：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0057-54
1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(150mg，0.45mmol)置於甲醇(10mL)中，再加入10% Pd/C(20mg)，常壓氫氣氛圍下室溫攪拌30分鐘。反應液過濾，濾液濃縮後粗品用管柱層析分離得到2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(68mg，收率：50.3%)。MS m/z(ESI)：302.1[M+H]+。
中間體11：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0057-55
第一步：1-(1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0057-56
4-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(0.30g，1.19mmol)溶於二甲胺(5mL)中，再加入K2CO3(0.50g，3.58mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(0.88g，4.78mmol)，氮氣保護下加熱100℃反應3小時。反應液冷卻至室溫，加水，並用乙酸乙酯萃取。有機相再用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮，粗品經管柱層析 分離得到1-(1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.23g，收率：44.7%)。MS m/z(ESI)：415.2[M+H]+。
第二步：2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0058-57
1-(1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.23g，0.53mmol)置於甲醇(10mL)中，加入10% Pd/C(0.10g)，氫氣置換氣，保持常壓氫氣氛圍下室溫反應過夜。反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮後粗品用管柱層析分離得到2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.16g，收率：72.7%)。MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+。
中間體12：5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)六氫吡啶-1-基]苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0058-58
第一步：4,5-二氟-2-甲氧基-1-硝基苯的合成
Figure 111128800-A0101-12-0058-59
冰水浴冷卻下，往0℃濃H2SO4(6.81g,69.39mmol)中加入1,2-二氟-4-甲氧基苯(1.626mL,13.88mmol)，再緩慢滴加濃HNO3 (1.37g,15.27mmol)，加完後室溫反應3小時。反應完全後，將反應液倒入冰水中，用EtOAc萃取，有機相用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl溶液洗滌。合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，粗產品用矽膠管柱色譜純化，得到化合物4,5-二氟-2-甲氧基-1-硝基苯(1.14g，6.00mmol，43.3%)。
第二步：1-(1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure 111128800-A0101-12-0059-60
向4,5-二氟-2-甲氧基-1-硝基苯(1.14g，6.00mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.10g,6.00mmol)和DIPEA(1.94g，14.99mmol)，N2保護下加熱100℃攪拌反應2小時。反應完全，冷卻至室溫。反應液濃縮後，得到粗品1-[1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)六氫吡啶-4-基]-4-甲基哌嗪，直接用於下步反應。
第三步：5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)六氫吡啶-1-基]苯胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0059-61
上述1-[1-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)六氫吡啶-4-基]-4-甲基哌嗪粗品(2.26g，5.99mmol)中加入甲醇(8mL)和水(2mL)，隨後加入Fe粉(1.67g，29.95mmol)和NH4Cl(3.20g，59.90mmol)。N2保護 下，加熱75℃攪拌3小時。反應完全後，冷卻至室溫，用矽藻土過濾。濾液濃縮，殘留物加入氨水，然後用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥。過濾，濾液濃縮，並用矽膠管柱色譜純化，得到化合物5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)六氫吡啶-1-基]苯胺(1.44g,4.42mmol，收率：73.9%)。MS m/z(ESI)：323.2[M+H]+。
中間體13：5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0060-62
參照中間體12的製備方法由1-氯-2-氟-4-甲氧基苯進行合成。MS m/z(ESI)：339.2[M+H]+。
中間體14：2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0060-64
參照中間體12的製備方法由1,4-二氯-2-氟苯進行合成。MS m/z(ESI)：343.2[M+H]+。
中間體15：2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0060-65
參照中間體1的製備方法由1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯進行合成。MS m/z(ESI)：323.2[M+H]+。
中間體16：2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0061-66
參照中間體1的製備方法進行合成。MS m/z(ESI)：333.2[M+H]+。
二、具體實施例的製備
實施例1：N 4 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6 -(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0061-67
第一步：2-(2-氟苯基)吡啶-4-胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0061-68
2-溴吡啶-4-胺(10g，57.80mmol)和(2-氟苯基)硼酸(9.70g，69.36mmol)溶於1,4-二噁烷(170mL)中，再加入Na2CO3水溶液(2M，86.7mL，173.40mmol)和Pd(PPh3)4(1.34g，1.16mmol)。反應液氮氣置 換三次後，升溫至90℃攪拌18小時。反應完成後冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(600mL)，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮。粗產品經管柱層析分離[沖提劑：EtOAc/PE=0~50%]得到2-(2-氟苯基)吡啶-4-胺(10.0g，收率：92%)。MS m/z(ESI)：189.0[M+H]+。
第二步：6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0062-69
2-(2-氟苯基)吡啶-4-胺(5g，26.57mmol)置於DMF(50mL)中，冰水浴冷卻下加入60% NaH(1.59g，39.85mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時，再在冰水浴冷卻下加入4,6-二氯嘧啶(4.75g，31.88mmol)，然後在室溫下攪拌過夜。反應液加入乙醇淬滅，濃縮。粗品經管柱層析分離得到6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(1g，收率：12.5%)。MS m/z(ESI)：301.2[M+H]+。
第三步：N 4 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6 -(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0062-70
6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(50mg，0.17mmol)和2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(63.5mg，0.2mmol)加入乙二醇單甲醚(3mL)中，再加入4M HCl/dioxane溶液(0.17mL，0.67mmol)，混合物在120℃攪拌過夜。反應液用NH3/MeOH溶液中和，濃縮後用反相管柱層析分離得到N4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(21.5mg，收率：22.9%)。MS m/z(ESI)：583.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.27(d,J=5.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.82(s,1H),7.64-6.59(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),6.66(s,1H),5.95(s,1H),3.72(s,3H),3.08(d,J=11.9Hz,2H),2.65-2.53(m,6H),2.48-2.41(m,4H),2.31-2.5(m,1H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),1.94-1.88(m,2H),1.65-1.56(m,2H)。
實施例2：N 4 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6 -(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-嗎啉代哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0063-71
2-甲氧基-5-甲基-4-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)苯胺(0.24g，0.76mmol)和6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.20g，0.64mmol)置於第三丁醇(10mL)中，再加入對甲苯磺酸一水合物(0.60g， 3.18mmol)，加熱100℃反應36小時。反應液冷卻至室溫，加入氨水中和，濃縮後粗品用管柱層析分離得到N4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(80mg，收率：41.1%)。MS m/z(ESI)：570.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.59(s,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.91(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J=5.7,2.2Hz,1H),7.52-7.41(m,1H),7.36-7.26(m,2H),7.21(s,1H),6.72(s,1H),5.90(s,1H),3.76(s,3H),3.59(t,J=4.6Hz,4H),3.11(d,J=11.5Hz,2H),2.92(s,2H),2.64(t,J=11.5Hz,2H),2.35-2.21(m,2H),2.17(s,3H),1.99(dt,J=13.2,7.0Hz,1H),1.89(d,J=11.6Hz,2H),1.64-1.49(m,2H)。
實施例3：N 4 -(2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0064-72
將6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(180mg，0.60mmol)和2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(219mg，0.66mmol)、NaO t Bu(115mg，1.20mmol)以及BrettPhos Pd-G3(109mg，0.12mmol)置於甲苯(10mL)中，氮氣保護下，加熱90℃攪拌過夜。反應液過濾，濾液濃縮後用管柱層析分離得到粗品。粗品再經過製備管柱 分離得到N4-(2-乙氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(65mg，收率：18.0%)。MS m/z(ESI)：597.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.58(s,1H),8.43(d,J=5.7Hz,1H),8.28(d,J=15.0Hz,2H),7.99(s,1H),7.91(td,J=7.9,1.8Hz,1H),7.73(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.37-7.26(m,2H),7.17(s,1H),6.70(s,1H),5.91(s,1H),4.02(q,J=7.0Hz,2H),3.43-3.38(m,2H),3.09(d,J=11.4Hz,2H),2.61(t,J=11.5Hz,4H),2.39-2.26(m,5H),2.16(s,3H),2.15(s,3H),1.85(d,J=11.8Hz,2H),1.62-1.51(m,2H),1.24(t,J=6.9Hz,3H)。
實施例4：N 4 -(2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0065-73
6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(200mg，0.67mmol)和2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(259mg，0.73mmol)、NaO t Bu(128mg，1.33mmol)以及BrettPhos Pd-G3(121mg，0.13mmol)置於甲苯(10mL)中，氮氣保護下，90℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後用管柱層析分離，得到粗品。再用製備管柱分離得到N4-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1- 基)哌啶-1-基)苯基)-N6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(25mg，收率：6.1%)。MS m/z(ESI)：619.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.64(s,1H),8.65(s,1H),8.44(d,J=5.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.00(s,1H),7.91(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.36-7.26(m,3H),7.21(s,0.25H),7.03(s,0.5H),6.84(d,J=3.2Hz,1.25H),5.98(s,1H),3.11(d,J=11.4Hz,2H),2.59(td,J=11.9,2.2Hz,4H),2.41-2.26(m,5H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),1.86(d,J=11.0Hz,2H),1.64-1.52(m,2H)。
實施例5：N 4 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6 -(5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0066-74
將6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(53mg，0.18mmol)和5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(68mg，0.18mmol)、NaO t Bu(34mg，0.35mmol)以及BrettPhos Pd-G3(16mg，0.02mmol)置於甲苯(10mL)中，氮氣保護下，90℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後用管柱層析離得到粗品，再用製備管柱分離得到N4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N6-(5-甲基-4-(4-(4-甲 基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(1.2mg，收率：1%)。MS m/z(ESI)：651.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.58(s,1H),8.43(t,J=2.8Hz,2H),8.25(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.91(td,J=7.9,2.0Hz,1H),7.73(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.46(td,J=5.6,2.6Hz,1H),7.31(dd,J=9.3,6.9Hz,2H),7.16(s,1H),6.84(s,1H),5.88(s,1H),4.68(q,J=8.9Hz,2H),3.11(d,J=11.5Hz,2H),2.92(s,2H),2.68-2.60(m,3H),2.39-2.27(m,6H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.86(d,J=12.1Hz,2H),1.64-1.53(m,2H)。
實施例6：N 4 -(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0067-76
將6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.33mmol)和5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(122mg，0.37mmol)、NaO t Bu(63.9mg，0.67mmol)以及BrettPhos Pd-G3(60.3mg，0.07mmol)置於甲苯(10mL)中，氮氣保護下，90℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後用管柱層析分離得到粗品，粗品再用製備管柱分離得到N4-(5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1- 基)苯基)-N6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(38mg，收率：19.2%)。MS m/z(ESI)：597.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.59(s,1H),8.47-8.36(m,2H),8.26(s,1H),7.98(t,J=1.9Hz,1H),7.91(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J=5.6,2.1Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),7.37-7.27(m,2H),7.23(s,1H),6.78(s,1H),5.90(s,1H),3.76(s,3H),3.29-3.23(m,2H),3.03(d,J=11.3Hz,2H),2.71-2.64(m,2H),2.57(q,J=7.5Hz,4H),2.38-2.25(m,5H),2.15(s,3H),1.85(d,J=11.7Hz,2H),1.61-1.51(m,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例7：N 4 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6 -(5-異丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0068-77
5-異丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.14g，0.39mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.12g，0.39mmol)、BrettPhos Pd-G3(0.04g，0.04mmol)以及NaO t Bu(0.07g，0.77mmol)，氮氣保護下加熱80℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，濃縮後用管柱層析分離，所得粗品再用製備管柱分離得到N4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N6-(5-異丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌 嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(50.5mg，收率：21.3%)。MS m/z(ESI)：611.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.60(s,1H),8.43(d,J=4.6Hz,2H),8.26(s,1H),7.98(s,1H),7.91(t,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=4.4Hz,1H),7.46(q,J=6.9Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,2H),7.26(s,1H),6.81(s,1H),5.88(s,1H),3.76(s,3H),2.98(d,J=11.1Hz,2H),2.71(t,J=11.6Hz,2H),2.32(s,5H),2.15(s,3H),1.85(d,J=11.9Hz,2H),1.64-1.50(m,2H),1.14(d,J=6.8Hz,6H)。
實施例8：N 4 -(5-環丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0069-78
5-環丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.20g，0.55mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.16g，0.49mmol)、BrettPhos Pd-G3(0.05g，0.06mmol)以及NaO t Bu(0.11g，1.10mmol)，氮氣保護下加熱80℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，濃縮後用管柱層析分離，所得粗品再用製備管柱分離得到N4-(5-環丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(96.8mg，收率：28.8%)。MS m/z(ESI)：609.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.58(s,1H),8.42(d,J=5.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.24(d,J=0.9Hz,1H),7.98(t,J=1.9Hz,1H),7.91(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.46(tdd,J=7.7,5.1,1.9Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),6.78(s,1H),6.71(s,1H),5.83(s,1H),3.75(s,3H),2.67(t,J=11.2Hz,2H),2.41-2.23(m,5H),2.19-2.07(m,4H),1.87(d,J=11.7Hz,2H),1.67-1.54(m,2H),0.97-0.87(m,2H),0.63-0.54(m,2H)。
實施例9：N 4 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6 -(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0070-79
2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.16g，0.39mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.12g，0.39mmol)、BrettPhos Pd-G3(0.06g，0.07mmol)以及NaO t Bu(0.07g，0.78mmol)，氮氣保護下加熱80℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，濃縮後用管柱層析分離，所得粗品再用製備管柱分離得到N4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N6-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(65mg，收率：25.2%)。MS m/z(ESI)：649.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.60(s,1H),8.45-8.39(m,2H),8.26(d,J=0.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(t,J=1.9Hz,1H),7.91(td,J=8.0,1.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.73(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.36-7.25(m,2H),6.80(s,1H),5.93(s,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.12(d,J=11.1Hz,2H),2.63-2.53(m,4H),2.39-2.27(m,4H),2.26-2.19(m,1H),2.15(s,3H),1.82(d,J=11.5Hz,2H),1.61-1.48(m,2H)。
實施例10：N 4 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6 -(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基苯基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0071-80
6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(100mg，0.33mmol)和2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基苯胺(106mg，0.37mmol)、NaO t Bu(64mg，0.67mmol)以及BrettPhos Pd-G3(30mg，0.03mmol)置於甲苯(15mL)中，氮氣保護下，加熱90℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後用管柱層析分離得到粗品，再用製備管柱分離得到N4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N6-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-N-嗎啉基苯基)嘧啶-4,6-二胺(40.5mg，收率：22.0%)。MS m/z(ESI)：553.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.62(s,1H),8.46(s,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.13(s,1H),8.00(t,J=2.0Hz, 1H),7.94-7.88(m,2H),7.75-7.73(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.34-7.28(m,2H),6.83(s,1H),5.96(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.75-3.72(m,4H),2.87-2.83(m,4H)。
實施例11：N 4 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N 6 -(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0072-81
6-氯-N-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(62mg，0.21mmol)和2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(68mg，0.23mmol)、NaO t Bu(40mg，0.41mmol)以及BrettPhos Pd-G3(18mg，0.02mmol)置於甲苯(10mL)中，氮氣保護下，加熱90℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後用管柱層析分離得到粗品，再用製備管柱分離得到N4-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)-N6-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(25.5mg，收率：21.9%)。MS m/z(ESI)：566.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.61(s,1H),8.47-8.40(m,2H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.99(t,J=2.0Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),7.74-7.72(dd,J=5.7,2.2Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.33-7.28(m,2H),6.81(s,1H),5.94(s,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),2.88-2.84(m,4H),2.48-2.41(m,4H),2.24(s,3H)。
實施例12：N 4 -(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-N 6 -(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0073-82
第一步：5-(2-氟苯基)吡啶-3-胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0073-83
參照實施例1第一步操作。
第二步：N 4 -(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-N 6 -(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺的合成
Figure 111128800-A0101-12-0073-84
將4,6-二氯嘧啶(60mg，0.40mmol)、5-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(76mg，0.40mmol)以及2-甲氧基-5-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(130mg，0.40mmol)溶於無水1,4-二噁烷(8mL)中，氮氣保護下加入BrettPhos Pd-G3(37mg，0.04mmol)和NaO t Bu(77mg，0.81mmol)，加熱85℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，濃縮後管柱層析分離， 得到粗品再經高效液相色譜管柱分離得到N4-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-N6-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(14mg，收率：6.1%)。MS m/z(ESI)：583.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.32(s,1H),8.74(d,J=2.1Hz,1H),8.30-8.26(m,2H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.57(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.44-7.29(m,2H),7.21(s,1H),6.70(s,1H),5.85(s,1H),3.75(s,3H),3.09(d,J=11.3Hz,2H),2.63(t,J=11.4Hz,3H),2.37-2.25(m,5H),2.16(s,3H),2.15(s,3H),1.86(d,J=11.9Hz,2H),1.67-1.47(m,2H)。
實施例13：N 4 -(5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0074-85
6-氯-N-[2-(2-氟苯基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺(101.6mg，0.338mmol)和5-氟-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)六氫吡啶-1-基]苯胺(100mg，0.307mmol)溶於2-丁醇(2.0mL)中，加入TFA(0.4mL，5.385mmol)，N2保護下，於封管中加熱130℃反應過夜。冷卻至室溫，濃縮反應液，殘餘物用矽膠管柱色譜分離得到化合物N4-(5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N6-(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺(35.0mg，0.060mmol，收率：19.3%)。MS m/z(ESI)：587.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.68(s,1H),8.55(s,1H),8.45(d,J=5.7Hz,1H),8.31(d,J=0.9Hz,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.92(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.74(dd,J=5.8,2.1Hz,1H),7.57-7.39(m,2H),7.37-7.27(m,2H),6.68(d,J=8.3Hz,1H),6.14(s,1H),3.80(s,3H),3.39(d,J=11.7Hz,2H),2.68(t,J=11.5Hz,2H),2.29(dd,J=13.7,8.9Hz,5H),2.14(s,3H),1.85(d,J=12.3Hz,2H),1.55(dd,J=13.1,9.4Hz,2H).
實施例14：N 4 -(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0075-86
參照實施例13製備方法合成。MS m/z(ESI)：603.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.69(s,1H),8.59(s,1H),8.45(d,J=5.7Hz,1H),8.32(d,J=0.9Hz,1H),8.00(d,J=1.9Hz,1H),7.92(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.78-7.66(m,2H),7.46(ddd,J=7.6,5.3,1.9Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),6.80(s,1H),6.12(s,1H),3.83(s,3H),2.73-2.62(m,2H),2.37-2.24(m,5H),2.14(s,3H),1.86(d,J=12.1Hz,2H),1.65-1.51(m,2H).
實施例15：N 4 -(5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0076-87
參照實施例3製備方法合成。MS m/z(ESI)：647.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.72(s,1H),8.63(s,1H),8.45(d,J=5.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.00(s,1H),7.96-7.86(m,2H),7.75(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.52-7.42(m,1H),7.36-7.28(m,2H),6.83(s,1H),6.12(s,1H),3.83(s,3H),3.28(t,2H),2.94(t,2H),2.71-2.64(m,2H),2.32(m,5H),2.15(s,3H),2.00(q,J=7.0Hz,2H),1.86(d,J=11.9Hz,2H),1.59(q,J=11.0Hz,2H).
實施例16：N 4 -(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0076-88
參照實施例3製備方法合成。MS m/z(ESI)：597.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.59(s,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.91(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.46(tdd,J=7.5,5.1,1.9Hz,1H),7.42-7.27(m,2H),7.20(s,1H),6.72(s,1H),5.90(s,1H), 3.76(s,3H),3.10(d,J=11.3Hz,2H),2.69-2.59(m,2H),2.37(brs,4H),2.29(q,J=7.4Hz,2H),2.16(s,3H),1.97-1.78(m,2H),1.66-1.48(m,2H),0.98(t,J=7.1Hz,3H).
實施例17：N 4 -(2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0077-89
參照實施例13製備方法合成。MS m/z(ESI)：607.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.75(s,1H),8.96(s,1H),8.46(d,J=5.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.92(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.74(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.47(tdd,J=7.3,5.0,1.9Hz,1H),7.31(d,J=7.9Hz,2H),7.23(s,1H),6.07(s,1H),2.71-2.61(m,2H),2.37-2.25(m,4H),2.14(s,3H),1.90-1.82(m,2H),1.57(dd,J=11.9,3.6Hz,2H).
實施例18：N 4 -(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N 6 -(2-(2-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-4,6-二胺的製備
Figure 111128800-A0101-12-0078-90
參照實施例13製備方法合成。MS m/z(ESI)：587.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.67(s,1H),8.82(s,1H),8.44(d,J=5.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.91(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.73(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),7.46(ddd,J=7.4,5.2,2.1Hz,1H),7.37-7.23(m,3H),7.08(s,1H),5.87(s,1H),3.10(d,J=11.3Hz,2H),2.60(t,J=11.6Hz,2H),2.30(tt,J=11.0,3.4Hz,4H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),1.86(d,J=12.0Hz,2H),1.56(tt,J=11.8,5.9Hz,2H).
生物學測試評價
(細胞增殖實驗)
(一)試劑和耗材
DMEM培養基(Gibco,11965118)
RPMI1640培養基(Gibco,11875119)
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)
CellTiter-Glo®發光法細胞活力檢測試劑盒(Promega,Cat#G7572)
黑色透明平底96孔板(Corning®,Cat# 3603)
(二)儀器
SpectraMax多標記微孔板檢測儀MD,2104-0010A；
二氧化碳培養箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全櫃，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置顯微鏡，Olympus,CKX41SF；
西門子冰箱，KK25E76TI。
(三)細胞系和培養條件
Figure 111128800-A0101-12-0079-91
(四)實驗步驟
1、細胞培養和接種：
(1)收穫處於對數生長期的細胞，並使用血小板計數器對細胞進行計數。藉由台盼藍排除法檢測細胞活力，以確保細胞活力在90%以上。
(2)調整細胞濃度以達到所需的最終密度；將90μL細胞懸液添加到96孔板中。
(3)將細胞在96孔板中於37℃，5%CO2和95%濕度下孵育過夜。
2、T0基準數據：
(1)在裝有細胞的T0平板的每個孔中加入10μL PBS。
(2)解凍CTG試劑，並將細胞板平衡至室溫30分鐘。
(3)向每個孔中添加等體積的CTG溶液。
(4)在定軌搖床上振動5分鐘以裂解細胞。
(5)將細胞板在室溫下放置20分鐘以穩定發光信號。
(6)讀取T0螢光信號值。
3、化合物稀釋和添加
(1)根據化合物信息表，將相應體積的DMSO加入相應的化合物粉末中，以製備10mM儲備液。
(2)準備1000倍，3.16倍稀釋的化合物溶液。
(3)用PBS將1000×稀釋的化合物溶液稀釋100倍，以製備10倍的化合物溶液，最高濃度為10μM，9種濃度，稀釋3.16倍，在接種有96孔板的每個孔中加入10μL藥物溶液，接種細胞。每個化合物的濃度設置三個重複孔，DMSO的最終濃度為0.1%。
(4)將細胞置於裝有藥物的96孔板中，溫度為37℃，5%CO2和95%濕度，繼續培養72小時，然後進行CTG分析。
4、螢光信號讀取
(1)解凍CTG試劑，並將細胞板平衡至室溫30分鐘。
(2)向每個孔中添加等體積的CTG溶液。
(3)在定軌搖床上振動5分鐘以裂解細胞。
(4)將細胞板在室溫放置20分鐘以穩定螢光信號。
(5)讀取螢光值。
5、數據處理
使用GraphPad Prism 7.0軟體分析數據，並使用非線性S曲線回歸擬合數據以獲得劑量效應曲線，並據此計算IC50值(單位：nM)，具體實驗結果見表1：
細胞存活率(%)=(Lum試驗藥物-Lum培養液對照)/(Lum細胞對照-Lum培養液對照)×100%。
表1：生物學測試結果
Figure 111128800-A0101-12-0081-92
Figure 111128800-A0101-12-0082-93
從具體實施例化合物生物活性數據來看，本發明系列化合物在細胞水平上對EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變都具有很強的抑制作用，且對EGFR WT具有很高的選擇性。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述公開內容之後，所屬技術領域具有通常知識者可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 111128800-A0101-11-0003-3

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 111128800-A0101-13-0001-108
    其中，X1和X2各自獨立地為N或CR7；
    Z為N或CH；
    R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、羥基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環氧基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳氧基、-SF5、-S(O)rR8、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10和-C(O)NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    R2選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷 基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10和-C0-8烷基-C(O)NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    R3和R4各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基和3-12員雜環基，或者，R3和R4與其直接相連的氮原子一起形成4-12員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代，上述基團視需要再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷 基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    每個R5各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，當m
    Figure 111128800-A0101-13-0003-103
    2時，其中2個相鄰R5與其直接相連的部分一起形成一個C5-10環烷基、5-10員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12 和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    每個R7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，兩個R7與其直接相連的部分一起形成一個C5-10環烷基、5-10員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10烷基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR8、-C0-8烷基-O-R9、-C0-8烷基-C(O)OR9、-C0-8烷基-C(O)R10、-C0-8烷基-O-C(O)R10、-C0-8烷基-NR11R12、-C0-8烷基-C(=NR11)R10、-C0-8烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-8烷基-C(O)NR11R12和-C0-8烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    每個R8獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基和-NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    每個R9獨立地選自氫、氘、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    每個R10選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    每個R11和R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯 磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代，
    或者，R11和R12與其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基或5-10員雜芳基，該4-10員雜環基或5-10員雜芳基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、鹵取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷基、C3-12環烷氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、胺基、單C1-10烷基胺基、二C1-10烷基胺基和C1-10烷醯基的取代基所取代；
    m為0、1、2、3、4或5；且
    每個r各自獨立地為0、1或2。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，X1和X2各自獨立地為N或CR7；
    R1選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、羥基、C1-4烷氧基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環氧基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳氧基、-SF5、-S(O)rR8、-C(O)OR9、-C(O)R10和-O-C(O)R10，上述基團獨立 地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    R2選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10和-C0-4烷基-C(O)NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    R3和R4各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R3和R4與其直接相連的氮原子一起形成4-12員單環雜環基或多環雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基- C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代，上述基團視需要再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    每個R5各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，當m
    Figure 111128800-A0101-13-0008-104
    2時，其中2個相鄰R5與其直接相連的部分一起形成一個C5-8環烷基、5-8員雜環基、C6-8芳基或5-8員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0- 4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    每個R7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，兩個R7與其直接相連的部分一起形成一個C5-8環烷基、5-8員雜環基、C6-8芳基或5-8員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、 硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    其中，R8、R9、R10、R11、R12、m和r如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(II)化合物：
    Figure 111128800-A0101-13-0010-109
    其中，X1和X2各自獨立地為N或CR7；
    Z為N或CH；
    Y為鍵、O、S、N(R14)或C(R15R16)；
    R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、羥基、C1-4烷氧基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環氧基、C6-8芳氧基和5-8員雜芳氧基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷 基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    R2選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10和-C(O)NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    R5a、R5b、R5c、R5d和R5e各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10；
    R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10；
    每個R7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10；
    R13a、R13b、R13c和R13d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10、-C0-4烷基-O-C(O)R10、-C0-4烷基-NR11R12、-C0-4烷基-C(=NR11)R10、-C0-4烷基-N(R11)-C(=NR12)R10、-C0-4烷基-C(O)NR11R12和-C0-4烷基-N(R11)-C(O)R10，或者，R13a和R13b、R13c和R13d與其直接相連的碳原子一起形成C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基；
    R14選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-C0-4烷基-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C0-4烷基-C(O)OR9、-C0-4烷基-C(O)R10和-C0-4烷基-C(O)NR11R12；
    R15和R16各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10，或者，R15和R16與其直接相連的碳原子一起形成一個C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、 硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    其中，R8、R9、R10、R11、R12和r如請求項1中所定義。
  4. 如請求項3所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-SF5，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR8、-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    其中，R8、R9、R10、R11、R12和r如請求項1中所定義。
  5. 如請求項3所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、羥基、C1-4烷氧基、C3-6環烷氧基和3-6員雜環氧基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    R5a、R5b、R5c、R5d和R5e各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基；
    R6選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
    每個R7各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
    其中，R11和R12如請求項1中所定義。
  6. 如請求項3所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R13a、R13b、R13c和R13d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基和C2-4鏈炔基，或者，R13a和R13b、R13c和R13d與其直接相連的碳原子一起形成C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基；
    R14選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10和-C(O)NR11R12；
    R15和R16各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R15和R16與其直接相連的碳原子一起形成一個C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、=O、-SF5、-S(O)rR8、-O- R9、-C(O)OR9、-C(O)R10、-O-C(O)R10、-NR11R12、-C(=NR11)R10、-N(R11)-C(=NR12)R10、-C(O)NR11R12和-N(R11)-C(O)R10的取代基所取代；
    其中，R8、R9、R10、R11、R12和r如請求項1中所定義。
  7. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物為如下式(III)化合物：
    Figure 111128800-A0101-13-0015-110
    其中，X1和X2各自獨立地為N或CH；
    Y為鍵、O、S、N(R14)或C(R15R16)；
    R1選自氫、氘、鹵素、氰基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、嗎啉、3-6員氧雜環基、3-6員氮雜環基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基和3-6員雜環氧基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、胺基、單C1-4烷基胺基和二C1-4烷基胺基的取代基所取代；
    R2選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和***基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、 甲基、乙基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基的取代基所取代；
    R5a選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；
    R5e選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和C3-6環烷基；
    R14選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)rR8、-C0-4烷基-O-R9、-C(O)OR9、-C(O)R10和-C(O)NR11R12；
    R15和R16各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，或者，R15和R16與其直接相連的碳原子一起形成一個C(O)、C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基和=O的取代基所取代；
    其中，R8、R9、R10、R11、R12和r如請求項1中所定義。
  8. 如請求項7所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，每個R8獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基和-NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜 環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    每個R9獨立地選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基和5-8員雜芳基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、=O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    每個R10選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基和-NR11R12的取代基所取代；
    每個R11和R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-8芳基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、胺基磺醯基、二甲胺基磺醯基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧 基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代，
    或者，R11和R12與其直接相連的氮原子一起形成4-8員雜環基或5-8員雜芳基，該4-8員雜環基或5-8員雜芳基視需要進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、胺基、單C1-4烷基胺基、二C1-4烷基胺基和C1-4烷醯基的取代基所取代。
  9. 如請求項7所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R2選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和***基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基的取代基所取代。
  10. 如請求項7所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R1選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、嗎啉、3-6員氧雜環基、3-6員氮雜環基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基和環丁氧基，上述基團獨立地視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基和環戊基的取代基所取代；
    R5a為氫；
    R5e選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基。
  11. 如請求項7所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，R14選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基和氮雜環丁基；
    R15和R16各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基，或者，R15和R16與其直接相連的碳原子一起形成一個C(O)、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基或氮雜環丁基，上述基團視需要進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氮雜環丁基和=O的取代基所取代。
  12. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
    Figure 111128800-A0101-13-0019-111
    Figure 111128800-A0101-13-0020-112
    Figure 111128800-A0101-13-0021-113
  13. 一種如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：
    Figure 111128800-A0101-13-0021-114
    其中，X為氯或溴，X1、X2、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m如請求項1中所定義。
  14. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  15. 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備治療和/或預防至少部分與 EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的癌症、腫瘤或轉移性疾病的藥物中的用途。
  16. 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療由過度增殖和誘導細胞死亡障礙引起的腫瘤、癌症和/或轉移性疾病的藥物中的用途。
  17. 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽在製備預防和/或治療至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的藥物中的用途。
  18. 如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其用於治療和/或預防至少部分與EGFR Del19突變、EGFR L858R突變、EGFR L858R/C797S雙突變或EGFR Del19/C797S雙突變相關的肺癌、結腸癌、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髓增生異常綜合症、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、胸腔腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳 腺和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤、皮膚腫瘤、肉瘤、鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤或鼻腔鼻竇內翻性乳頭狀瘤相關的鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌的用途。
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