TW201722418A - 環苄普林之延釋劑型 - Google Patents

Abstract

本發明揭示將含有環苄普林鹽酸鹽為主成分，經製備成為延釋劑型的方法。該方法步驟包括混合主成分與硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、乳糖、二氧化矽等賦型劑，製備成劑型。

Description

環苄普林之延釋劑型

本發明涉及一種以環苄普林為主成分的藥物組合物，經由混合該主成分與賦型劑，製備成劑型，並適用於肌肉鬆弛劑或骨骼肌疾患治療的延釋劑型。

經由美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)所核准含有主成分環苄普林鹽酸鹽(cyclobenzaprine hydrochloride)，呈現骨骼肌鬆弛活性的Flexeril^®係一立即釋放錠劑。該錠劑係將環苄普林鹽酸鹽和乳糖、澱粉、硬脂酸鎂以及色素製成錠劑。而後塗敷水溶性，藥學上可接受的賦形劑成為包衣錠劑。口服投予10毫克錠劑，環苄普林被吸收後平均生物利用率估計33%至55%。約93%藥物與血漿蛋白結合。

環苄普林的化學式為3-(5H-二苯並[a，d]環庚烯-5-亞基)-N,N-二甲基-1-丙胺(3-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine)，其結構式如式I，于1961年首次合成。

眾所周知，大多數肌肉痙攣患者，投予速釋錠劑(immediate-release tablets)的環苄普林鹽酸鹽錠劑，令藥物提供迅速釋放。因此為維持治療範圍內的有效藥物濃度以獲致所需求的治療作用，通常必須每天投予多次此種類型藥物，以尋求藥物濃度呈現顯著的波動。例如Flexeril^®錠劑，每日3次每次5毫克或增加到10毫克劑量，方可呈現舒緩作用。

在設立對照組的臨床研究，以及上市後品質管理系統(Post Marketing Surveillance Program)的資訊，獲知投予環苄普林進行治療出現一些具相關聯性的嚴重不良現象。依照Borenstein D.G.等人於2003年Clinical Therapeutics第25卷第4期第1056-1073頁報導，每日3次投予環苄普林速釋錠劑，經常發生鎮靜(sedation)現象。

延釋劑型(延長釋放劑型，extended release formulation)與速釋劑型相比較，可提供一些優勢。延釋劑型可降低峰與谷間波動(Peak-trough Fluctuation)期的血漿濃度-時間曲線(Plasma Concentration-Time Profile)，因而減少波動相關的副作用，和/或偏低治療濃度波動的影響，從而提高患者的順從性和治療功效。此外延釋劑型配方可在藥物開發中，使用標準的快速釋放劑型配方，以彌補無法呈現的藥物代謝動力學特性。

由於環苄普林的化學結構式與三環類抗抑鬱藥(Tricyclic Antidepressants，TCAs)類似，而抗抑鬱藥物已知可呈現鎮靜作用的不良現象，常見的不良現象為嗜睡(Somnolence)和口乾。對於老年病，甚至於發生心肌梗塞，青光眼、心律不整、干擾心臟傳導、心臟傳導阻滯、心臟衰竭，以及引起延長心電圖QT波間隔(QT Interval)，眼壓升高(Intraocular Pressure)等不良現象。因而在2007年上市的AMRIX R^®即為多顆粒劑型 延釋膠囊(extended release capsule)。

Weil A.J.等人於2010年Postgraduate Medical Journal第122卷第4期第158-169頁報導，相關製劑大多數都呈現輕度到中度的不良現象。整體上不良現象的發生率，以速釋錠劑環苄普林達48.8%較高，其次為30毫克延釋劑型的39.7%，15毫克延釋劑型的38.6%和安慰劑的28.1%。最常發生的不良現象，口乾發生機率在15毫克延釋劑型為5.5%、30毫克延釋劑型為13.5%、速釋錠劑為13.8%和安慰劑為1.6%。嗜睡係另一常見的不良現象，較明顯的患者投予速釋錠劑的發生率為7.3%，15毫克延釋劑型為0.8%和30毫克延長釋放劑型為1.6%。

美國專利第7,387,793號、第7,790,199號揭示的延釋粒(multi-particulate pharmaceutical dosage beads)，係單獨運用包含水不溶性聚合物，或混合少量水溶性聚合物以形成一功能膜，該膜用以包覆一核心顆粒以形成該延釋粒；該核心顆粒為立即釋放型環苄普林顆粒。其中水不溶性聚合物可為纖維素醋酸酯(Cellulose Acetate)、聚醋酸乙烯酯(Polyvinyl Acetate)、甲基丙烯酸酯共聚物丙烯酸樹脂(Eudragit)等。

美國專利第20120064164公開號揭示延釋藥學組合物，係具有一核心，該核心先塗佈一層環苄普林藥物層，再塗敷一或多層延釋劑；或將藥物與延釋劑混合後塗佈於該核心，藉以產製延釋顆粒；其係以水不溶性之延釋劑來達成延長釋放效果。

韓國專利第20120091748公開號揭示一種環苄普林延長釋放藥學組合物，其中特別強調使用乙基纖維素、有機酸製備錠劑時一定要添加山嵛酸甘油酯。

本案申請人鑑於習知技術中的不足，經過悉心試驗與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案發明「環苄普林之延釋劑型」，且能 夠克服先前技術的不足，以下為本案之簡要說明。

經探索市售品或文獻資訊，得知環苄普林的延釋劑型，可改善立即釋放環苄普林劑型的常見不良現象。而諸如延長釋放的顆粒充填膠囊劑型，由於其間涉及包衣製程，尚需考量顆粒的機械質地、包覆材質等相關技術，該等製程足以影響顆粒崩散、包覆率的狀態以及溶媒回收等環保問題。爰是之故，申請人有鑑於習知技術尚存在著諸多改善議題，為了令環苄普林以更有效的延釋劑型，呈現消除骨骼肌鬆弛療效，同時改善其劑型製備方法，以達到降低生產成本、提升生產效率以及降低製程對於環境及人體的危害等問題。

本發明的一面向係提供一種延釋劑型組合物，該組合物包含選自環苄普林(Cyclobenzaprine)、丹曲林鈉(Dantrolene Sodium)、美索巴莫(Methocarbamol)、美他沙酮(Metaxalone)、卡立普多(Carisoprodol)、***(Diazepam)或其醫藥學上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯，以及延釋間質、填充賦型劑、潤滑賦型劑、滑動賦型劑等賦型劑。

本發明的提供一種骨骼肌鬆弛的延釋劑型，其中該骨骼肌鬆弛劑選自環苄普林(Cyclobenzaprine)、丹曲林鈉(Dantrolene Sodium)、美索巴莫(Methocarbamol)、美他沙酮(Metaxalone)、卡立普多(Carisoprodol)、***(Diazepam)或其醫藥學上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯，其中特別選定為環苄普林或其醫藥學上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯。所述劑型比照美國藥典溶離度試驗方法，運用每分鐘轉速50rpm，以900mL的0.1N HCl或是適宜的溶離介質(dissolution medium)為溶離液，水浴溫度維持於37℃為溶離條件進行溶離度試驗，可以達到的延釋效果為效果為：2小時內，約30%-45%的總活性成分(藥物)被釋 放；4小時內，約45%-70%的總活性成分被釋放；和8小時內，約65%以上的總活性成分被釋放。

本發明的另一面向係提供一種不含延長釋放包衣(膜)的骨骼肌鬆弛延長釋放劑型；該延釋劑型無須添加任何有機酸、無機酸，特別是指山嵛酸甘油酯。

本發明的另一面向係提供一種環苄普林延長釋放劑型的簡便製備方法，該方法包含下列步驟：將環苄普林或其醫藥學上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質、填充賦型劑、滑動賦型劑均勻混合形成第一混合物；將潤滑賦型劑與第一混合物均勻混合形成第二混合物；將第二混合物直接加壓製成延釋劑型，其製備過程無需添加有機溶媒、水性溶媒、蒸餾水或任何有機酸材質。

本發明為一種創新的配方及工藝，提供製備簡便、經濟效益高的環苄普林或醫藥學上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯之延釋劑型及其制備方法，特別是指錠劑(Tablet)之製備；本發明的延釋劑型所展示的體外藥物釋放曲線具有至少8至12小時的延長釋放效果。

第一圖 不同生理利用劑型的釋放總量圖

A-非堪用劑型 B-可使用劑型 C-最佳劑型 D-Amrix ER

第二圖 錠劑06-09的釋放總量圖

第三圖 錠劑06-09、16的釋放總量圖

第四圖 錠劑10-13的釋放總量圖

第五圖 錠劑10-13、16的釋放總量圖

第六圖 錠劑的乳糖與羥丙基甲基纖維素含量

第七圖 錠劑8、13、16的釋放總量圖

第八圖 錠劑12、27-29的釋放總量圖

第九圖 錠劑03、09的釋放總量圖

第十圖 錠劑12、16、錠劑18、21的釋放總量圖

第十一圖 錠劑12、膜衣錠劑14-15的釋放總量圖

適用於延釋劑型的間質聚合物，包括親水性間質(Hydrophilic Matrix)或疏水性間質(Hydrophobic Matrix)等類型。其中親水性間質可以選用非離子型水溶性纖維素醚(Non-ionic Soluble Cellulose Ether)，如羥基丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)，羥基丙基纖維素(Hydroxylpropylcellulose)，羥基乙基纖維素(Hydroxylethylcellulose)。水溶性天然樹膠(Natural gum)或天然來源的多糖類化合物，如黃原膠(Xanthum gum)、海藻酸鈉(Alginate)和刺槐豆膠(Locust Bean gum)。以及交聯高直鏈澱粉(Cross-linked high amylose starch)、非離子性含環氧乙烷的均聚物(Homopolymer)、聚羧乙烯(Carbopol)、共聚维酮(Kollidone SR)、離子性的甲基丙烯酸酯共聚物丙烯酸樹脂(Eudragit)等與水接觸可膨脹的高分子均聚物。疏水性間質可以選用含脂肪酸的酯類，天然或合成的蠟類，不溶性聚合物包括異丁烯酸銨共聚物(Ammoniomethacrylate)、纖維素和乳膠(Latex)的分散聚合物，等與水接觸呈現疏水性、無膨脹現象的高分子均聚物型。

一般製造錠劑的方法：濕式造粒法、乾式造粒法和直接壓製法，均可運用於間質劑型錠劑。濕式造粒法(Wet Process，Wet Granutaion)，通常將主成分化合物與填充賦型劑、滑動賦型劑等賦型劑混合，添加羧甲基纖維素鈉(Sodium CMC)、蔗糖、微晶纖維素(Microcrystalline Cellulose, MCC)、蜂蜜、澱粉糊等黏合劑，經加壓、粉碎成顆粒(Granules)。製造期間需要運用水或有機溶媒，而必須經由加熱或其他乾燥步驟。乾式造粒法(Dry Process)，將主成分化合物與各種賦型劑混合，雖然排除水或有機溶媒，以及熱源或乾燥步驟，然而亦須經加壓、粉碎成顆粒。直接壓製法，則不需經由造粒步驟，直接將主成分化合物與各種賦型劑混合，加壓製成錠劑。

醫藥品的劑型若影響其擁有療效的活性成分，將左右著產品的臨床療效。為符合活性成分及錠劑的物理特性，選擇製備方法以及添加的賦型劑，而獲致快速的緩減病況效果。以壓製方法製造的錠劑，其外觀、硬度、均勻性，崩解能力，適當的體外溶出等屬性，均受製備方法和製造中添加賦型劑所影響。

以添加蒸餾水採用造粒法製造的間質錠劑，當呈受機械應力則易於壓碎且在水中迅速崩解，造成藥物釋出的加速。而濕式造粒後，製造過程必須經乾燥步驟，方可減少間質錠劑的水份含量以獲得足夠安定的產物。然而乾燥步驟，卻足以影響錠劑的硬度和錠劑褐斑的可能性。而以乙醇等有機溶媒進行造粒，雖然可獲致機械性較強的間質錠劑，且藥物分佈較均勻。然而乙醇於造粒過程所架構的交聯結構，雖可提供較強的機械性，卻導致此類錠劑膨脹性能受損。

本發明製備延釋劑型的製備方法，係包含將活性主成分與必須賦型劑均勻混合，而後採取直接壓製成劑型的方法。上述方法隨藥學上習知或慣用錠劑的方法，依照主成分與賦型劑的物理特性需求，可選擇先行過篩或分批、分次過篩，亦或以達到均勻混合目標，選擇非固定形式的過篩與混合。

在劑型造粒過程，通常會添加有機溶媒協助藥物成分進行混合，然而在中國國家食品藥品監督管理總局揭露指導原則編號【H】GPH7-1 化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則，從理論上述及，藥物製備過程以及參與賦型劑，若其過程使用些許有機溶媒，均可能呈現殘留，其殘留溶劑情況直接影響製劑的品質且諸多有機溶媒對於環境、人體存在著一些不容忽視的危害性。

填充賦形劑包含乳醣、噴霧乾燥乳糖、甘露醇之一或其混合物，滑動賦型劑(glidant)包含二氧化矽、膠化二氧化矽之一或其混合物，潤滑賦型劑選用硬脂酸鎂；延釋間質包含羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素(Hydroxyisopropylcellulose)、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一或其混合物。而可供直接壓片的不同形式乳糖，若非特別情況，均適用於本發明環苄普林的延釋劑型。其中噴霧乾燥乳糖(spray-dried lactose)，具有良好的流動和壓縮特性，即使儲存在潮濕條件下其穩定性仍頗高。二氧化矽作為滑動賦型劑，藥學上可接受的二氧化矽產品頗多，膠化二氧化矽(Aerosil 200)或是二氧化矽，若非特別情況均適用於本發明環苄普林的延釋劑型。羥丙基甲基纖維素(HPMC)，依據不同黏度而有不同型號，包含90SH-4000SR(HPMC 4000)、90SH-15000SR(HPMC 15000)...等，若非特別情況均適用於本發明環苄普林的延釋劑型。

比對市售品與本發明揭示之環苄普林延釋劑型，可獲得以環苄普林為主成分的臨床適宜可利用的劑型。其藥物釋放曲線如第一圖所示之不同生理利用劑型的釋放總量圖，其中適宜臨床的生理可利用率劑型、可使用劑型、非勘用劑型以及目前環苄普林市售品，各種劑型在0.1N HCl溶媒900mL，使用機器VK7010以50rpm震盪頻率，水浴溫度維持於37℃的溶離模式，進行溶離度試驗。

適宜臨床的藥物釋放曲線係於2至16小時皆不宜偏離市 售品之總活性成分被釋放比例約10%以上為佳。

依據環苄普林為主成分於生理可利用劑型釋放總量，如表一所示，可區分符合臨床上生理利用療效劑型的類別係於4小時釋放總量已經多數釋出達51.0-58.2%，被認為可使用或理想釋放的劑型。若溶離實驗，8小時後的釋放總量方接近半量或更低的48.3-62.9%，判定屬於延長釋放的不良延釋劑型。

本發明製備環苄普林的延長釋放錠如表二所示，係依照處方需求精稱適量乳糖、二氧化矽、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂等為賦型劑，各種賦型劑可依照需求逐項過篩，或分批過篩再予以混合，經由加壓製成錠劑。通常環苄普林的延長釋放錠為每錠220-250公絲。其中環苄普林含量佔錠劑整體重量6%(w/w)至14%(w/w)。乳糖含量佔錠劑整體重量5%(w/w)至80%(w/w)，或9%(w/w)至70%(w/w)，亦可為35%(w/w)至65%(w/w)。羥丙基甲基纖維素含量佔錠劑整體重量15%(w/w)至85%(w/w)，或20%(w/w)至81%(w/w)，亦可為25%(w/w)至55%(w/w)。二氧化矽含量佔錠劑整體重量約0.5%-2%，或約0.9%，硬脂酸鎂含量佔錠劑整體重量約0.5%-3.5%，或約1.3%。

本發明環苄普林延長釋放錠的製備方法，包含下列步驟(a.)分別依照處方精稱環苄普林鹽酸鹽、噴霧乾燥乳糖、羥丙基甲基纖維素、膠化二氧化矽200，將該等材料混合均勻後，通過篩網混合成第一混合物；(b.)將精稱的硬脂酸鎂通過篩網，與(a.)混合的第一混合物，再通過篩網形成第二混合物；(c.)直接將第二混合物經由加壓製成錠劑。

釋放錠的乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量的比率，影響錠劑的釋放效果。如表三所示錠劑06-09的配方組成，各個配方內乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量兩者相加總數均約為錠劑整體重量比例90%的配方，而其中羥丙基甲基纖維素含量佔錠劑整體重量從81.81%而調降至50.00%，同時乳糖含量佔錠劑整體重量從9.09%而昇高至40.91%，如表四以及第二圖所示當增高配方內乳糖的含量，同時調低羥丙基甲基纖維素的含量可以令錠劑的延釋效果呈現如預期之延釋效果。

錠劑06-09的配方組成依照乳糖含量佔錠劑整體重量比例從9.09%而至40.91%呈現昇高順序，而表五錠劑16的配方組成為56.82%，相對地羥丙基甲基纖維素的含量比例比錠劑06-09的配方任一者皆更少。如第三圖所示，錠劑06-09與錠劑16的延釋效果相比較，錠劑16呈現非預期的延釋現象。

如表五所示錠劑10-13以及錠劑16的配方組成，其乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量兩者相加總數佔錠劑整體重量90.41%，且錠劑10的乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量相接近，經同時增高乳糖的含量以及調低羥丙基甲基纖維素的含量後，錠劑13的羥丙基甲基纖維素含量佔乳糖含量的29.03%。如表七以及第四圖所示錠劑10-13，於2小時至16小 時釋出總量，可獲得錠劑的延釋作用呈現延長現象，與錠劑06-09的配方組成呈現頗為相近似的現象。

錠劑10-13以及錠劑16的配方組成，其錠劑10乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量比例相接近，而同時增高乳糖的含量以及調低羥丙基甲基纖維素的含量，如表六所示依序於其雙成分比值錠劑06為33.33%，錠劑07為66.67%，錠劑08為11.11%，錠劑09為81.82%，錠劑11為122.22%，錠劑16為166.68%，錠劑12為207.69%，至錠劑13為344.44%。與第三圖所示錠劑06-09與錠劑16間的延釋效果相比較，如表七與第五圖所示，錠劑10-13與錠劑16的延釋效果中錠劑13呈現較佳的延釋現象。

如第六圖所示，錠劑8、13以及錠劑16的配方組成，各個錠劑的乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量加總數值接近，約為錠劑整體重量90%，然而其中乳糖含量於錠劑8、16以及錠劑13依序增高，相對地羥丙基甲基纖維素的含量依序調低。則如第七圖所示錠劑8、13與錠劑16間的延釋效果相比較，乳糖含量與羥丙基甲基纖維素含量間的比率，影響著錠劑的釋放效果，錠劑16的延釋效果，較錠劑8與錠劑13更能呈現預期的延釋現象。

錠劑27-29的配方組成，係比照錠劑12的配方組成而分別選用不同的延釋纖維素，以評估纖維素的差異，是否影響著錠劑的釋放效果。如表八所示錠劑27採用低取代羥基丙基纖維素(L-HPC)，錠劑28採用乙基纖維素(Ethylcellulose)，錠劑29採用羥丙基甲基纖維素(HPMC)15000，各配方經由上述製備方法直接加壓製成錠劑。

如表九以及第八圖所示錠劑27-29，於2小時至16小時釋出總量，其中錠劑29可獲得的延釋作用與錠劑12相類似現象，錠劑29的配方採用羥丙基甲基纖維素(HPMC)15000與錠劑12以羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR的組成，頗為相近似。

如表十所示錠劑01-03的配方組成，所壓製的錠劑呈現黏性且硬度不足、容易崩散現象，因而該等錠劑不適用。其中甘油二十二烷酸酯含量佔錠劑整體重量比例從28%而調高至31%以上，於錠劑02的配方令甘油二十二烷酸酯與羥丙基甲基纖維素的含量相同。而另一調整配方方向，選擇將佔錠劑整體重量28%的低取代羥丙基纖維素，改用40%的羥丙基甲基纖維素，甚至令乳糖佔錠劑整體重量從34.0%調整至17.78%，所壓製的錠劑，仍然存在著頂裂(capping)，呈現不適用現象。雖然錠劑03與錠劑09，如第九圖所示於2小時至16小時釋出總量，呈現頗為相近似現象。

(註)合成矽酸鋁為Aluminum Silicate Synthetic

如表十一所示錠劑17-18、錠劑21的配方組成，各個錠劑的乳糖含量、檸檬酸含量與羥丙基甲基纖維素含量加總數值佔錠劑整體重量，錠劑17為91.48%而錠劑18、錠劑21則為90.92%與90.91%，此組成與錠劑01-03的配方組呈現顯著差異性。於錠劑01的配方組成，其甘油二十二烷酸酯含量與羥丙基甲基纖維素含量加總數值佔錠劑整體重量的80%，錠劑03為88.89%，未添加乳糖的錠劑02佔錠劑整體重量的56%。

錠劑16配方的乳糖含量佔錠劑整體重量為56.82%，羥丙基甲基纖維素含量佔錠劑整體重量為34.09%，而錠劑12配方的乳糖含量佔錠劑整體重量為61.36%，羥丙基甲基纖維素含量佔錠劑整體重量為29.55%。由於錠劑18配方的乳糖含量佔錠劑整體重量為56.82%、羥丙基甲基纖維素含量佔錠劑整體重量為29.55%，而錠劑21配方的乳糖含量佔錠劑整體重量為59.09%、羥丙基甲基纖維素含量佔錠劑整體重量為29.55%。

如第十圖所示錠劑12、錠劑16與錠劑18、21的釋放總量相比較，呈現相近似的釋放現象。然而觀察到成品外觀的色澤，當配方內添加檸檬酸，採取直接將主成分與各種賦型劑混合加壓製成錠劑的製程，足以導致錠劑成品其外觀色澤呈現驟變的不穩定現象。

(註)錠劑21以20毫升95% alchol混合後，加壓製成錠劑。

上述錠劑製備方法，必要時可進一步包覆糖衣或膜衣以形成糖衣或膜衣錠劑。一般係先行依照上述配方壓製成錠劑，再將調配的糖衣或膜衣溶液，依照糖衣或膜衣的製備方式，將錠劑置入糖衣或膜衣鍋內，形成糖衣或膜衣。例如依照配方壓製成錠劑12，將其置入膜衣鍋內，添加膜衣I溶液，形成膜衣錠劑14。此外依照配方壓製成錠劑12，將其置入膜衣鍋內，添加膜衣II溶液，形成膜衣錠劑15。

膜衣I溶液與膜衣II溶液組成的主要差異，在於前者以酒精溶解羥丙基甲基纖維素(HPMC 606)，後者僅以蒸餾水溶解全部膜衣組成。另外膜衣I溶液組成含有羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)，而膜衣II溶液組成並無此成分。其他組成的主要差異如表十二所示，膜衣II溶液內二氧化鈦(Titanium Dioxide)以及黃色三氧化二鐵(Iron Sesquioxide Yellow)的含量略低。

膜衣I溶液的製備，係將3.5公克的羥丙基甲基纖維素(HPMC 606)溶於104毫升的95%酒精，1.5公克的聚乙二醇(Polyethylene glycol 6000，PEG 6000)溶於26毫升的蒸餾水，9公克的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，HP-55)溶於50毫升的蒸餾水，添加0.77公克的 二氧化鈦(Titanium Dioxide)，0.2公克的黃色三氧化二鐵(Iron Sesquioxide Yellow)。

膜衣II溶液的製備，係將3.5公克的羥丙基甲基纖維素(HPMC606)，1.5公克的聚乙二醇(PEG 6000)溶於50毫升的蒸餾水，添加0.38公克的二氧化鈦(Titanium Dioxide)，0.1公克的黃色三氧化二鐵(Iron Sesquioxide Yellow)。

依照配方組成壓製成錠劑12，再添加膜衣I溶液形成膜衣錠劑14，或是變更為膜衣II溶液，將錠劑12形成膜衣錠劑15。如表十二以及第十一圖所示添加膜衣I溶液，或是膜衣II溶液，在0.1N HCl溶媒900mL，以50rpm震盪頻率的偏酸溶解模式，所製備錠劑12、膜衣錠劑14與膜衣錠劑15，三種錠劑的釋放總量，其差異性有限。

術語「約」及一般之使用範圍(無論是否受術語約限定)皆意指所包含之數值並非限於本文所闡述之確切數值，且意指實質上在所引用範圍內而不背離本發明範圍之範圍。如本文所使用，「約」將為本領域技術者所知悉並瞭解，且其將在使用其之上下文中在一定程度上有所變化。若本領域技術者在使用該術語之上下文中對該術語之使用並不清楚，則 「約」將意指至多具體數值之±10%。

術語「藥物」、「活性成分」、「藥物主成分」、「活性主成分」等用語，皆是指化合物、抗體、蛋白質等成分具有醫藥學上生理活性的功效，用語可以互換使用，其意義、內涵皆相同。

術語「延長釋放(Extended release)」、「延釋」、「緩釋」等可以互換使用，其意義、內涵皆相同。「無添加有機溶媒或溶媒混合物(free solvent or solvent mixture)」、「無添加有機溶媒(free solvent)」等用語，皆是指製備劑型的步驟並未採用添加有機溶媒或溶媒混合物的乾式造粒法，而採取直接壓製法，且並未添加有機溶媒、水性溶媒、蒸餾水以溶解主成分或賦型劑。

術語『賦型劑』或『藥學上可接受的載體或賦型劑』和『生物可用的載體或賦型劑』，於製備劑型過程所使用任何適當的化合物，均包括已知的賦型劑如溶劑、分散劑、塗料、抗生素、抗真菌劑和防腐劑或延遲吸水劑。通常情況下，載體或賦型劑本身不具備療效。本發明揭露將衍生物和藥學上可接受的載體或賦型劑結合的配方，投予於動物或人類，不致於產生意外反應、過敏或其他不適當的影響。因此，在本發明將藥學上可接受的載體或賦型劑與衍生物結合所揭露的配方，均適用於人類臨床的應用。

綜上所述，本說明書所敘述的所有技術性及科學術語，除非另外有所定義，皆隸屬於該所屬領域內具有通常技藝者可共同瞭解的意義。本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。本發明所運用的藥物、材料皆屬於市售易於取得，下列僅為示例可取得的管道。

本發明實屬創新發明，選用環苄普林(cyclobenzaprine)或其醫藥學上可接受的鹽類、溶劑合物及/或酯，與延釋間質、填充賦型劑、滑動賦型劑、潤滑賦型劑等賦型劑。製備過程係將該等材質均勻混合，無 需添加有機溶媒、水性溶媒、蒸餾水或任何有機酸材質，直接加壓製成延釋劑型。而運用體外溶離實驗證實該等延釋錠劑具備臨床的生理可利用釋放總量，深具產業價值，援依法提出申請。此外，本發明可以由本領域技術人員做任何修改，但不脫離如所附申請專利範圍所要保護的範圍。

本案將可由以下的實施例說明而得到充分瞭解，使得熟習本技藝之人士可以據以完成之，然而本案之實施並非可由下列實施例而被限制其實施型態，熟習本技藝之人士仍可依據除既揭露之實施例的精神推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明之範圍。

實施例：

實例1 環苄普林(cyclobenzaprine)延釋劑型

製備方法：(a.)分別依照處方精稱環苄普林、乳糖、羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR、膠化二氧化矽200，將該等材料混合均勻後，通過篩網，混合之；(b.)將硬脂酸鎂通過篩網，與(a.)混合之材料，再通過篩網加以混合；(c.)直接經由加壓製成錠劑。上述製備過程中無須額外添加有機溶媒、水性溶媒或是蒸餾水。本配方在0.1N HCl溶媒中，其溶離速率與市售品Amrix ER Capsules相仿。

實例2 可供臨床運用錠劑06-09的製備

錠劑06-09的配方組成

製備方法比照實例1直接經由加壓製成錠劑。

實例3 可供臨床運用錠劑10-13的製備

錠劑10-13的配方組成

製備方法比照實例1直接經由加壓製成錠劑。

實例4 可供臨床運用錠劑16與錠劑29的製備

錠劑16與錠劑29的配方組成

製備方法比照實例1直接經由加壓製成錠劑。

實例5 非堪用劑型

製備方法：(a.)將環苄普林、乳糖、檸檬酸、羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR、膠化二氧化矽200混合均勻後，通過篩網，混合之；(b.)將硬脂酸鎂通過篩網，與a.混合之，再通過篩網；(c.)經由加壓製成錠劑。

實例6 非堪用劑型

製備方法：(a.)將環苄普林、乳糖、山嵛酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素90SH-4000SR、膠化二氧化矽200混合均勻後，通過篩網，混合之；(b.)將硬脂酸鎂通過篩網，與(a.)混合之，再通過篩網；(c.)直接加壓製成錠劑。該製備方法在最終加壓製成錠劑後，發現錠劑呈現硬度不足，甚至黏著狀態，因此屬於不堪使用的狀態。

其他實施例

1.一種製備延釋劑型的製備方法，該方法包含下列無添加有機溶媒、水性溶媒、蒸餾水或溶媒混合物的步驟：(a)將環苄普林(cyclobenzaprine)或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質、填充賦型劑、滑動賦型劑均勻混合形成第一混合物；(b)將硬脂酸鎂與第一混合物均勻混合形成第二混合物；(c)將第二混合物加壓製成劑型。

2.如實施例1的製備方法，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧乾燥乳糖、甘露醇之一；延釋間質為羥丙基甲基纖維素(HPMC)之一；其中填充賦型劑佔該劑型總重量5%(w/w)至80%(w/w)，二氧化矽佔該劑型總重量0.5%(w/w)至2%(w/w)，硬脂酸鎂佔該劑型總重量0.5%(w/w)至3.5%(w/w)，延釋間質占該劑型總重量15%(w/w)至85%(w/w)。

3.一種無添加有機溶媒製備間質劑型方法，該方法製備的劑型可呈現骨骼肌鬆弛活性，其步驟包含：(a.)將環苄普林(cyclobenzaprine)或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質、填充賦型劑、滑動賦型劑均勻混合形成第一混合物；(b.)將硬脂酸鎂與第一混合物均勻混合形成第二混合物；(c.)將第二混合物加壓製成延釋劑型；無添加有機溶媒係有機溶媒、水性溶媒、蒸餾水或溶媒混合物。

4.如實施例3的製備方法，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧乾燥乳糖、甘露醇之一；滑動賦型劑為二氧化矽、膠化二氧化矽之一；延釋間質為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素(Hydroxybutylcellulose)、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一；填充賦型劑佔該劑型總重量9%(w/w)至70%(w/w)，滑動賦型劑佔該劑型總重量0.5%(w/w)至2%(w/w)，硬脂酸鎂佔該劑型總重量0.5%(w/w)至3.5%(w/w)，延釋間質占該劑型總重量20%(w/w)至82%(w/w)。

5.一種延釋劑型的醫藥組合物，其中包含：主要活性成分為環苄普林(cyclobenzaprine)或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；以及延釋間質、填充賦型劑、二氧化矽、硬脂酸鎂，必要時更可添加醫藥上容許之賦型劑。

6. 如實施例5的醫藥組合物，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧乾燥乳糖、甘露醇之一；延釋間質為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素(Hydroxyphenylcellulose)、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一；其中填充賦型劑佔該劑型總重量9%(w/w)至70%(w/w)，二氧化矽佔該劑型總重量0.5%(w/w)至2%(w/w)，硬脂酸鎂佔該劑型總重量0.5%(w/w)至3.5%(w/w)，延釋間質占該劑型總重量20%(w/w)至82%(w/w)。

7.一種製備延釋劑型的方法，該方法包含下列步驟：(a)將環苄普林(cyclobenzaprine)或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質、填充賦型劑、滑動賦型劑均勻混合形成第一混合物；(b)將硬脂酸鎂與第一混合物均勻混合形成第二混合物；(c)將第二混合物加壓製成劑型。

8.如實施例7的方法，該填充賦型劑為乳糖、噴霧乾燥乳 糖、甘露醇之一；滑動賦型劑為二氧化矽、膠化二氧化矽之一；延釋間質為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一。

9. 如實施例7的方法，其中填充賦型劑佔該劑型總重量5%(w/w)至80%(w/w)，二氧化矽佔該劑型總重量0.5%(w/w)至2%(w/w)，硬脂酸鎂佔該劑型總重量0.5%(w/w)至3.5%(w/w)，延釋間質占該劑型總重量15%(w/w)至85%(w/w)。

10. 一種組合物，其係用於製備一延釋劑型，該組合物包含：主要活性成分為環苄普林(cyclobenzaprine)或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；以及延釋間質、填充賦型劑、二氧化矽、硬脂酸鎂，必要時更可添加醫藥上容許之賦型劑；該組合物可呈現骨骼肌鬆弛活性。

11. 如實施例10的醫藥組合物，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧乾燥乳糖、甘露醇之一；延釋間質為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一；其中填充賦型劑佔該劑型總重量9%(w/w)至70%(w/w)，二氧化矽佔該劑型總重量0.5%(w/w)至2%(w/w)，硬脂酸鎂佔該劑型總重量0.5%(w/w)至3.5%(w/w)，延釋間質占該劑型總重量20%(w/w)至82%(w/w)。

參考文獻

如說明書之定義

Claims (10)

1. 一種製備延釋劑型的方法，該方法包含下列步驟：a. 將環苄普林(cyclobenzaprine)或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質均勻混合形成第一混合物；b. 將潤滑賦型劑與第一混合物均勻混合形成第二混合物；將第二混合物加壓製成劑型。
2. 如請求項第1項的方法，其中第一混合物尚添加填充賦型劑、滑動賦型劑加以均勻混合。
3. 如請求項第2項的方法，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧乾燥乳糖、甘露醇之一或其混合物；滑動賦型劑為二氧化矽、膠化二氧化矽之一或其混合物；延釋間質為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一或其混合物。
4. 如請求項第2項的方法，其中填充賦型劑佔該劑型總重量5%(w/w)至80%(w/w)，滑動賦型劑佔該劑型總重量0.5%(w/w)至2%(w/w)，潤滑賦型劑佔該劑型總重量0.5%(w/w)至3.5%(w/w)，延釋間質占該劑型總重量15%(w/w)至85%(w/w)。
5. 如請求項第1項的方法，其中該該製備方法必要時可進一步將劑型包覆一層糖衣或膜衣。
6. 一種醫藥組合物，其係用於製備一延釋劑型，該醫藥組合物包含：主要活性成分為環苄普林(cyclobenzaprine)或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；以及延釋間質、填充賦型劑、滑動賦型劑、潤滑賦型劑，必要時更可添加醫藥上容許之其他 賦型劑；該醫藥組合物可呈現骨骼肌鬆弛活性。
7. 如請求項第6項的醫藥組合物，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧乾燥乳糖、甘露醇之一；滑動賦型劑為二氧化矽、膠化二氧化矽之一；延釋間質為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一；潤滑賦型劑包括硬脂酸鎂；其中填充賦型劑佔該醫藥組合物總重量5%(w/w)至80%(w/w)，滑動賦型劑佔該醫藥組合物總重量0.5%(w/w)至2%(w/w)，潤滑賦型劑佔該醫藥組合物總重量0.5%(w/w)至3.5%(w/w)，延釋間質占該醫藥組合物總重量15%(w/w)至85%(w/w)。
8. 如請求項第6項的醫藥組合物，其中該醫藥組成物必要時可進一步包覆一層糖衣或膜衣。
9. 一種無添加有機溶媒製備間質劑型的方法，該方法製備的劑型可呈現骨骼肌鬆弛活性，其步驟包含：a.將環苄普林(cyclobenzaprine)或其醫藥學上可接受之鹽類、溶劑合物及/或酯；和延釋間質、填充賦型劑、滑動賦型劑均勻混合形成第一混合物；b.將硬脂酸鎂與第一混合物均勻混合形成第二混合物；c.將第二混合物加壓製成延釋劑型。
10. 如請求項第9項的方法，其中填充賦型劑為乳糖、噴霧乾燥乳糖、甘露醇之一；滑動賦型劑為二氧化矽、膠化二氧化矽之一；延釋間質為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯羥丙基纖維素、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維 素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素和羥戊基纖維素之一；填充賦型劑佔該劑型總重量5%(w/w)至80%(w/w)，滑動賦型劑佔該劑型總重量0.5%(w/w)至2%(w/w)，硬脂酸鎂佔該劑型總重量0.5%(w/w)至3.5%(w/w)，延釋間質占該劑型總重量15%(w/w)至85%(w/w)。