TW202246284A - 三并環類hpk1抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於醫藥技術領域，具體關於一類三并環類HPK1抑制劑化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，含有該化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其異構體的藥物組合物及製劑，製備所述化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體的方法，以及該化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體的用途。

Description

三并環類HPK1抑制劑及其用途
本發明屬於醫藥技術領域，具體關於通式(I)所示的三并環類HPK1化合物、其醫藥學上可接受之鹽、及其立體異構體，含有該化合物、其醫藥學上可接受之鹽及其立體異構體的藥物組合物及製劑，製備該化合物、其醫藥學上可接受之鹽及其立體異構體的方法，以及該化合物、其醫藥學上可接受之鹽及其立體異構體的用途。
T細胞受體(TCR)介導之T細胞活化在胸腺T細胞發育、T細胞亞群分化以及效應T細胞功能發揮過程中均起著重要的作用。TCR可以識別抗原呈遞細胞表面的MHC (主要組織相容性複合物)，進而識別向細胞內部傳遞的信號。信號傳遞後引起下游信號通路的活化。TCR活化的典型胞內信號包括MAPK (絲裂原活化蛋白激酶)、PKC (蛋白激酶C)以及鈣離子等信號通路。此等信號的活化最終激活T細胞的特異性基因表現，引起細胞的增殖，並使得T細胞分化為效應T細胞。內源性或過繼轉移的效應T細胞為抗腫瘤免疫的重要介質。持續性的抗原暴露會導致T細胞逐漸分化為耗竭狀態，其特徵為效應子功能及增殖能力的層次性喪失，以及明顯的轉錄、表觀遺傳及代謝變化。如何預防T細胞耗竭並拓展效應T細胞功能係目前腫瘤免疫學中最緊迫的問題之一。
造血祖細胞激酶HPK1 (HematopoieticProgenitor Kinase1)為一種免疫抑制調節激酶，在造血幹細胞中限制性表現。HPK1為T細胞受體(TCR)的負信號調節劑。TCR激活後，胞質HPK1被募集至細胞膜附近，活化的HPK1磷酸化銜接蛋白SLP76，以此激活SLP76作為負調節蛋白14-3-3的停靠位點，最終導致TCR信號複合物的不穩定，從而下調TCR信號。文獻(Shui等人，Nature Immunology (2007)8：84-91)披露HPK1缺乏導致TCR誘導的SLP-76及Erk磷酸化增強，Ca通量增加以及細胞因子及抗原特異性抗體的產生增加，表明HPK1負調節TCR信號傳導及T細胞介導的免疫反應。此外，Sawasdikosol等人發現HPK1 (- / -) T細胞對***素PGE2的抑制及凋亡作用有抵抗力(Sawasdikosol等人, Cancer Immunol. Immunother. (2010) 59:419-429)。2020年清華大學廖學斌課題組報導了HPK1在T細胞免疫療法中的功能意義，[Si等人, Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies, Cancer Cell (2020)]研究人員首先在公開的腫瘤數據庫中分析得知MAP4K1 (編碼HPK1)與T細胞耗竭相關的信號分子(如：PDCD1、TIGIT、CTLA4、LAG3等)呈現很強的正相關性。在低惡性度膠質瘤(LGG)、浸潤性乳腺癌(BRAC)等腫瘤中顯著的表現出，MAP4K1低表現的患者有著更長的生存期。接下來，研究人員選取多發性骨髓瘤組織活檢，分選測量T細胞中HPK1與免疫抑制分子的蛋白表現情況，實驗結果可知在耗竭的T細胞中，HPK1的表現上調。此實驗結果表明HPK1與腫瘤浸潤性T細胞耗竭的正相關性，HPK1可能為調節T細胞耗竭並抑制抗腫瘤免疫反應的一個重要激酶。
HPK1亦稱為MAP4K1，屬於MAP4K家族的成員，該家族中亦有其他5位成員MAP4K2 (GCK激酶)、MAP4K3 (GLK激酶)、MAP4K4 (HGK激酶)、MAP4K5 (KHS激酶)及MAP4K6 (MINK激酶)。其中GLK激酶的生物學作用與HPK1的作用正好相反，GLK可以藉由與下游接頭蛋白結合，促進TCR通路的激活。而文獻[Huai-Chia Chuang等人, Chapter Seven - MAP4K Family Kinases in Immunity and Inflammation, Advances in Immunology, 2016 (129) 277-314]發現HGK激酶的丟失會導致小鼠自發性全身炎症及2型糖尿病，家族中其他激酶的作用暫時不詳。為了保證更好的安全性，需要找到對MAP4K家族其他成員具有高選擇性的HPK1激酶抑制劑。
目前，該靶點藥物的研究仍處於臨床實驗階段，尚無藥物上市，為了更好的滿足臨床需求，開發一款選擇性高、活性高、安全性強的HPK1激酶抑制劑具有重要的臨床意義。
本發明要解決的技術問題係提供一種結構新穎的、對HPK1有良好抑制活性的HPK1抑制劑化合物。另外，該類化合物可用於抑制HPK1激酶活性，從而增強機體對腫瘤的免疫作用。又另外，該類化合物亦可用於治療或預防由HPK1所介導的相關疾病，尤其是癌症。該類化合物對多種癌細胞具有良好的抑制作用，並具有良好的成藥性。
本發明的技術方案如下：
在一態樣中，本發明提供了如下通式(I)所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，
Figure 02_image004
， 其中， X 1、Y 1分別獨立地選自-C(R 2)(R 3)-、-O-、-N(R 4)-或-S-； X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-； Y 2、Y 4分別獨立地選自-C(R 2)或-N -； Y 3選自-C(R 5)或-N-； Y 5選自-C(R 6)； Y 6選自-C(R 7)或-N-； 各R 2、R 3、各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基； R 5及R 7中有一個與R 6以及與其各自相連的環原子一起形成視情況經1-5個Q1取代的3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；未成環的R 5或R 7選自氫、鹵素、羥基、巰基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基； R 1選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、胺基C 1-6烷基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-NR a-C(O)-R b-、-C(O)R a、-C(O)NR a、-C(O)OR a或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-10員環烷基、-(CH 2) p-3-10員雜環基、-(CH 2) p-5-10員雜芳基、-(CH 2) p-6-10員芳基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 各Q1分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的以下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、-(CH 2) m-3-10員環烷基、-(CH 2) m-3-10員雜環基、-(CH 2) m-5-10員雜芳基或-(CH 2) m-6-10員芳基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基； 各R a、各R b分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、胺基C 1-6烷基、C 1-6烷硫基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷硫基、羥基C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷硫基、胺基C 1-6烷氧基、胺基C 1-6烷硫基或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) m-3-10員環烷基、-(CH 2) m-3-10員雜環基、-(CH 2) m-5-10員雜芳基、-(CH 2) m-6-10員芳基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 各m、各p分別獨立地選自0、1、2、3、4或5。
在某些實施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(II-1)或通式(II-2)所示的結構，
Figure 02_image006
， 其中， X 1、Y 1分別獨立地選自-C(R 2)(R 3)-、-O-、-N(R 4)-或-S-； X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-； Y 2、Y 4分別獨立地選自-C(R 2)或-N -； Y 3選自-C(R 5)或-N-； Y 6選自-C(R 7)或-N-； 各R 2、各R 3、各R 4、R 5、R 7分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基； R 1選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、胺基C 1-6烷基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-NR a-C(O)-R b-、-C(O)R a、-C(O)NR a、-C(O)OR a或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-10員環烷基、-(CH 2) p-3-10員雜環基、-(CH 2) p-5-10員雜芳基、-(CH 2) p-6-10員芳基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 環A選自3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基； 各Q1分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的以下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、-(CH 2) m-3-10員環烷基、-(CH 2) m-3-10員雜環基、-(CH 2) m-5-10員雜芳基或-(CH 2) m-6-10員芳基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基； 各R a、各R b分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、胺基C 1-6烷基、C 1-6烷硫基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷硫基、羥基C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷硫基、胺基C 1-6烷氧基、胺基C 1-6烷硫基或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) m-3-10員環烷基、-(CH 2) m-3-10員雜環基、-(CH 2) m-5-10員雜芳基、-(CH 2) m-6-10員芳基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 各m、各n、各p分別獨立地選自0、1、2、3、4或5。
在某些實施方案中，通式(I)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， X 1、Y 1分別獨立地選自-C(R 2)(R 3)-、-O-、-N(R 4)-或-S-； X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-； Y 2、Y 4分別獨立地選自-C(R 2)或-N -； Y 3選自-C(R 5)或-N-；Y 6選自-C(R 7)或-N-； 各R 2、R 3、各R 4、R 5、R 7分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、胺基、硝基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或鹵代C 1-4烷氧基； R 1選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、羥基C 1-4烷基、胺基C 1-4烷基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-NR a-C(O)-R b-、-C(O)R a、-C(O)NR a、-C(O)OR a或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-6員環烷基、-(CH 2) p-3-6員雜環基、-(CH 2) p-5-8員雜芳基、-(CH 2) p-苯基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 環A選自5-10員環烷基、5-10員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基； 各Q1分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的以下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、-(CH 2) m-3-8員環烷基、-(CH 2) m-3-8員雜環基、-(CH 2) m-5-8員雜芳基或-(CH 2) m-苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環基、5-8員雜芳基或苯基； 各R a、各R b分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、鹵代C 1-4烷基、羥基C 1-4烷基、胺基C 1-4烷基、C 1-4烷硫基、鹵代C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷硫基、羥基C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷硫基、胺基C 1-4烷氧基、胺基C 1-4烷硫基或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) m-3-8員環烷基、-(CH 2) m-3-8員雜環基、-(CH 2) m-5-8員雜芳基、-(CH 2) m-苯基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 各m、各n、各p分別獨立地選自0、1、2或3。
在某些實施方案中，通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， X 1、Y 1分別獨立地選自-C(R 2)(R 3)-、-O-、-N(R 4)-或-S-； X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-； Y 2、Y 4分別獨立地選自-C(R 2)-或-N-； Y 3選自-C(R 5)或-N-； Y 6選自-C(R 7)或-N-； 各R 2、R 3、各R 4、R 5、R 7分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； R 1選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b、-OR a或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-6員環烷基、-(CH 2) p-3-6員雜環基；該取代基選自鹵素、羥基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 環A選自5-10員環烷基或5-10員雜環基； 各Q1分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、-NR aR b、-OR a、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的以下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、-(CH 2) m-3-6員環烷基、-(CH 2) m-3-6員雜環基、-(CH 2) m-5-6員雜芳基或-(CH 2) m-苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環基、5-8員雜芳基或苯基； 各R a、各R b分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基或視情況經取代基取代的如下基團：-(CH 2) m-3-8員環烷基、-(CH 2) m-3-8員雜環基；該取代基選自鹵素、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或鹵代C 1-4烷基； 各m、各n、各p分別獨立地選自0、1、2或3。
在某些實施方案中，X 1、Y 1分別獨立地選自-C(R 2)(R 3)-、-O-、-N(R 4)-或-S-；各R 2、各R 3、各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基。
在某些實施方案中，X 1、Y 1分別獨立地選自-C(R 2)(R 3)-、-O-或-N(R 4)-；各R 2、各R 3、各R 4分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
在某些實施方案中，X 1、Y 1分別獨立地選自CH 2、O或NH。
在某些實施方案中，Y 2、Y 4分別獨立地選自-C(R 2)或-N-；各R 2分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基。
在某些實施方案中，Y 2、Y 4分別獨立地選自-C(R 2)或-N-；各R 2分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
在某些實施方案中，R 7選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基。
在某些實施方案中，R 7選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
在某些實施方案中，R 5為氫。
在某些實施方案中，Y 2為N。
在某些實施方案中，Y 3、Y 4分別獨立地選自CH或N。
在某些實施方案中，X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-；各R 2、各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基。
在某些實施方案中，X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-；各R 2、各R 4分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
在某些實施方案中，X 2、X 3、X 4中之一者選自S、O、N或-N(R 4)-，另兩者分別獨立地為-C(R 2)-；各R 2、各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基。
在某些實施方案中，X 2、X 3、X 4中之一者選自S、O、N或-N(R 4)-，另兩者分別獨立地為-C(R 2)-；各R 2、各R 4分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
在某些實施方案中，X 2、X 3、X 4中之一者選自-C(R 2)-，另兩者分別獨立地為S、O、N或-N(R 4)-；各R 2、各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基。
在某些實施方案中，X 2、X 3、X 4中之一者選自-C(R 2)-，另兩者分別獨立地為S、O、N或-N(R 4)-；各R 2、各R 4分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
在某些實施方案中，X 2、X 3、X 4中之一者選自S或O，另兩者分別獨立地為-C(R 2)-；各R 2分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基。
在某些實施方案中，X 2、X 3、X 4中之一者選自S或O，另兩者分別獨立地為-C(R 2)-；各R 2分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
在某些實施方案中，X 3選自-C(R 2)-，其中R 2選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。在某些實施方案中，X 2、X 3、X 4中之一者選自-C(R 2)-，另兩者分別獨立地為N或-N(R 4)-；各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基。
在某些實施方案中，X 3為N，X 2及X 4中之一者為-N(R 4)-，另一個為-C(R 2)-；R 2及R 4分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基。
在某些實施方案中，R 1選自氫、鹵素、硝基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、-(CH 2) p-3-6員環烷基、-(CH 2) p-3-6員雜環基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b或-OR a；各p分別獨立地選自0、1、2或3。
在某些實施方案中，R 1選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b、-OR a、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丙基、氧雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基或四氫噻吩基。
在某些實施方案中，環A選自5-8員環烷基或5-8員雜環基。
在某些實施方案中，環A選自5-8員環烷基或5-8員含氮雜環基。
在某些實施方案中，環A選自5-8員單環烷基、5-8員單雜環基、6-8員稠雜環基、6-8員橋雜環基或6-8員螺雜環基。
在某些實施方案中，環A選自7-8員單環烷基、7-8員單雜環基或8員含氮橋雜環基。
在某些實施方案中，環A選自7-8員含氮單雜環基或7-8員含氧單雜環基。
在某些實施方案中，各Q1分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、羥基、胺基、氰基、羧基、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的以下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、-(CH 2) m-3-6員環烷基、-(CH 2) m-3-6員雜環基、-(CH 2) m-5-8員雜芳基或-(CH 2) m-苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、羥基C 1-4烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環基、5-8員雜芳基或苯基。
在某些實施方案中，各Q1分別獨立地選自-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、-(CH 2) m-3-6員環烷基、-(CH 2) m-3-6員雜環基、-(CH 2) m-5-6員雜芳基或-(CH 2) m-苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基或羥基C 1-4烷基。
在某些實施方案中，各Q1分別獨立地選自氟、氯、溴、胺基、氰基、羥基、羧基、硝基、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、異丙氧基甲基、異丙氧基乙基、-(CH 2) m-環丙基、-(CH 2) m-環丁基、-(CH 2) m-環戊基、-(CH 2) m-環己基、-(CH 2) m-氧雜環丙基、-(CH 2) m-氧雜環丁基、-(CH 2) m-四氫呋喃基、-(CH 2) m-氧雜環己基、-(CH 2) m-四氫哌喃基、-(CH 2) m-氮雜環丙基、-(CH 2) m-氮雜環丁基、-(CH 2) m-吡咯啶基、-(CH 2) m-哌啶基、-(CH 2) m-哌𠯤基、-(CH 2) m-四氫吡咯基、-(CH 2) m-吡唑啶基、-(CH 2) m-咪唑啶基、-(CH 2) m-哌啶基、-(CH 2) m-吡唑基、-(CH 2) m-吡咯基、-(CH 2) m-咪唑基、-(CH 2) m-吡啶基、-(CH 2) m-嘧啶基、-(CH 2) m-嗒𠯤基、-(CH 2) m-吡𠯤基或-(CH 2) m-苯基；該Q2分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、胺基、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某些實施方案中，各Q1分別獨立地選自-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、異丙氧基甲基、異丙氧基乙基、-(CH 2) m-環丙基、-(CH 2) m-環丁基、-(CH 2) m-環戊基、-(CH 2) m-環己基、-(CH 2) m-氧雜環丙基、-(CH 2) m-氧雜環丁基、-(CH 2) m-四氫呋喃基、-(CH 2) m-氧雜環己基、-(CH 2) m-四氫哌喃基、-(CH 2) m-氮雜環丙基、-(CH 2) m-氮雜環丁基、-(CH 2) m-吡咯啶基、-(CH 2) m-哌啶基、-(CH 2) m-哌𠯤基、-(CH 2) m-吡啶基、-(CH 2) m-嘧啶基、-(CH 2) m-嗒𠯤基、-(CH 2) m-吡𠯤基；該Q2分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、胺基、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某些實施方案中，各R a、各R b分別獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、鹵代C 1-4烷基、羥基C 1-4烷基、胺基C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷氧基、胺基C 1-4烷氧基或視情況經取代基取代的如下基團：-(CH 2) m-3-8員環烷基、-(CH 2) m-3-8員雜環基、-(CH 2) m-5-8員雜芳基或-(CH 2) m-苯基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或鹵代C 1-4烷基。
在某些實施方案中，各R a分別獨立地選自氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基或視情況經取代基取代的如下基團：-(CH 2) m-3-8員環烷基、-(CH 2) m-3-8員雜環基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或鹵代C 1-4烷基；各R b分別獨立地選自氫或C 1-4烷基。
在某些實施方案中，各R a分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟乙氧基或視情況經取代基取代的如下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、氮雜環丁基、氮雜環丙基、四氫吡咯基、吡唑啶基、咪唑啶基、哌𠯤基或哌啶基；該取代基選自氟、氯、溴、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；各R b分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在某些實施方案中，各R a分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或視情況經取代基取代的如下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基或吡咯啶基；該取代基選自氟、氯、溴、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；各R b分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在某些實施方案中，通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(III-1)或通式(III-2)所示的結構：
Figure 02_image008
， 其中，Y 1選自-C(R 2)(R 3)-、-O-、-N(R 4)-或-S-； Y 4選自-C(R 2)或-N-； Y 3選自-C(R 5)或-N-； Y 6選自-C(R 7)或-N-； X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-； 各R 2、R 3、R 4、R 5、R 7分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； R 1選自氫、鹵素、硝基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b、-OR a或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-6員環烷基、-(CH 2) p-3-6員雜環基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或鹵代C 1-4烷基； 環A選自
Figure 02_image010
Figure 02_image012
Figure 02_image014
，其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自鹵素、硝基、胺基、氰基、羧基、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、-(CH 2) m-3-6員環烷基、-(CH 2) m-3-6員雜環基、-(CH 2) m-5-6員雜芳基或-(CH 2) m-苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基或羥基C 1-4烷基； 各R a分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟乙氧基、三氟甲氧基或視情況經取代基取代的以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡咯基、吡唑啶基或咪唑啶基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基； 各R b分別獨立地選自氫或C 1-4烷基； 各m、各n、各p分別獨立地選自0、1、2或3。
在某些實施方案中，通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， Y 1選自-C(R 2)(R 3)-、-O-、-N(R 4)-或-S-； Y 4選自-C(R 2)或-N-； Y 3選自-C(R 5)或-N-； Y 6選自-C(R 7)或-N-； X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-； 各R 2、R 3、各R 4、R 5、R 7分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基； R 1選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丙基、氧雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b或-OR a，較佳選自-NR aR b； 環A選自
Figure 02_image016
Figure 02_image018
Figure 02_image020
，其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自鹵素、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、異丙氧基甲基、異丙氧基乙基、-(CH 2) m-環丙基、-(CH 2) m-環丁基、-(CH 2) m-環戊基、-(CH 2) m-環己基、-(CH 2) m-氧雜環丙基、-(CH 2) m-氧雜環丁基、-(CH 2) m-氮雜環丙基、-(CH 2) m-氮雜環丁基、-(CH 2) m-四氫呋喃基、-(CH 2) m-氧雜環己基、-(CH 2) m-四氫哌喃基、-(CH 2) m-吡咯啶基、-(CH 2) m-哌啶基、-(CH 2) m-哌𠯤基、-(CH 2) m-吡啶基、-(CH 2) m-嘧啶基、-(CH 2) m-嗒𠯤基、-(CH 2) m-吡𠯤基；該Q2分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、胺基、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、羥基乙基或羥基丙基；各R a分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟乙氧基、三氟甲氧基或視情況經取代基取代的以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡咯基、吡唑啶基或咪唑啶基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基； 各R b分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基； 各m、各n分別獨立地選自0、1、2或3。 在某些實施方案中，環A選自
Figure 02_image022
Figure 02_image024
Figure 02_image026
，其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自-C(O)R a、-C(O)OR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、異丙氧基甲基、異丙氧基乙基、-(CH 2) m-環丙基、-(CH 2) m-環丁基、-(CH 2) m-環戊基、-(CH 2) m-環己基、-(CH 2) m-氧雜環丙基、-(CH 2) m-氧雜環丁基、-(CH 2) m-四氫呋喃基、-(CH 2) m-氧雜環己基、-(CH 2) m-四氫哌喃基、-(CH 2) m-氮雜環丙基、-(CH 2) m-氮雜環丁基、-(CH 2) m-吡咯啶基、-(CH 2) m-哌啶基、-(CH 2) m-哌𠯤基、-(CH 2) m-吡啶基、-(CH 2) m-嘧啶基、-(CH 2) m-嗒𠯤基、-(CH 2) m-吡𠯤基；該Q2分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、胺基、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、羥基乙基或羥基丙基； 各m、各n分別獨立地選自0、1、2或3。
在某些實施方案中，環A選自
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
；較佳選自
Figure 02_image034
；較佳選自
Figure 02_image036
Figure 02_image038
；其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自鹵素、-C(O)R a、-C(O)OR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、異丙氧基甲基、異丙氧基乙基、-(CH 2) m-環丙基、-(CH 2) m-環丁基、-(CH 2) m-環戊基、-(CH 2) m-環己基、-(CH 2) m-氧雜環丙基、-(CH 2) m-氧雜環丁基、-(CH 2) m-四氫呋喃基、-(CH 2) m-氧雜環己基、-(CH 2) m-四氫哌喃基、-(CH 2) m-氮雜環丙基、-(CH 2) m-氮雜環丁基、-(CH 2) m-吡咯啶基、-(CH 2) m-哌啶基、-(CH 2) m-哌𠯤基、-(CH 2) m-吡啶基、-(CH 2) m-嘧啶基、-(CH 2) m-嗒𠯤基、-(CH 2) m-吡𠯤基；該Q2分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、胺基、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、羥基乙基或羥基丙基； 各m、各n分別獨立地選自0、1、2或3。
在某些實施方案中，各Q1分別獨立地選自-C(O)R a、-C(O)OR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、環丙基、環丁基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、氧雜環己基、四氫哌喃基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡啶基或嗒𠯤基；該Q2分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、胺基、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
在某些實施方案中，通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)或通式(III-2)所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的結構：
Figure 02_image040
， 其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 1、R 2、R 4、R a、R b、Q1、Q2、m、n、p的定義如前文任一方案所述。
在某些實施方案中，通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(V-1)或通式(V-2)所示的結構：
Figure 02_image042
， 其中，X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-；環A、R 1、R 2、Q1、Q2、R a、R b、m、n、p的定義如前文任一方案所述。
在某些實施方案中，通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)或通式(III-2)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(V-3)或通式(V-4)所示的結構：
Figure 02_image044
， 其中，X 2、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-；環A、R 1、R 2、R 4、Q1、Q2、R a、R b、m、n、p的定義如前文任一方案所述。
在某些實施方案中，通式(I)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III-1)或通式(III-2)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(VI-1)或通式(VI-2)所示的結構：
Figure 02_image046
， 其中，X 2、X 3分別獨立地選自-C(R 2)-；環A、R 1、R 2、Q1、Q2、R a、R b、m、n、p的定義如前文任一方案所述。
在某些實施方案中，通式(V-1)、通式(V-2)、通式(V-3)、通式(V-4)、通式(VI-1)或通式(VI-2)所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-； 各R 2、各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； R 1選自氫、鹵素、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-NH-C(O)-R b-、或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-6員環烷基、-(CH 2) p-3-6員雜環基；該取代基選自鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； 環A選自
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
；較佳選自
Figure 02_image054
Figure 02_image056
；較佳選自
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
，其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自鹵素、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、-(CH 2) m-3-6員環烷基、-(CH 2) m-3-6員雜環基、-(CH 2) m-5-6員雜芳基或-(CH 2) m-苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基或羥基C 1-4烷基； 各R a分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) m-3-6員環烷基、-(CH 2) m-3-6員雜環基；該取代基選自鹵素、羥基、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 各R b分別獨立地選自氫或C 1-4烷基； 各m、各n、各p分別獨立地選自0、1或2。
在某些實施方案中，所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(VII-1)或通式(VII-2)所示的結構：
Figure 02_image064
， 其中，環A、R 1、Q1、Q2、R a、R b、m、n、p的定義如前文任一方案所述。 在某些實施方案中，所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(VII-3)或通式(VII-4)所示的結構：
Figure 02_image066
， 其中，環A、R 1、Q1、Q2、R a、R b、m、n、p的定義如前文任一方案所述。
在某些實施方案中，所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(VII-5)或通式(VII-6)所示的結構：
Figure 02_image068
， 其中，環A、R 1、R 4、Q1、Q2、R a、R b、m、n、p的定義如前文任一方案所述。
在某些實施方案中，所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，具有如下通式(VII-7)或通式(VII-8)所示的結構：
Figure 02_image070
， 其中，環A、R 1、R 4、Q1、Q2、R a、R b、m、n、p的定義如前文任一方案所述。
在某些實施方案中，通式(VII-1)、通式(VII-2)、通式(VII-3)、通式(VII-4)、通式(VII-5)、通式(VII-6)、通式(VII-7)或通式(VII-8)所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， R 1選自-NR aR b、-OR a、-SR a、-NH-C(O)-R b-、或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-6員環烷基、-(CH 2) p-3-6員雜環基；該取代基選自鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； 各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； 環A選自
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
，其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； 各R a分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、或視情況經取代基取代的以下基團：3-6員環烷基、3-6員雜環基；該取代基選自鹵素、羥基、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 各R b分別獨立地選自氫或C 1-4烷基； 各n、各p分別獨立地選自0、1或2。
在某些實施方案，R 1選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b或-OR a，較佳選自-NR aR b。
在某些實施方案中，通式(VII-1)、通式(VII-2)、通式(VII-3)、通式(VII-4)、通式(VII-5)、通式(VII-6)、通式(VII-7)或通式(VII-8)所示的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， R 1選自氮雜環丁基、氧雜環丁基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b或-OR a，各R a分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟乙氧基、三氟甲氧基或視情況經取代基取代的以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡咯基、吡唑啶基或咪唑啶基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基；各R b分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
各R 4分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基； 環A選自
Figure 02_image078
Figure 02_image080
Figure 02_image082
，其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自-C(O)R a、-C(O)OR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、氧雜環己基、四氫哌喃基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡啶基或嗒𠯤基；該Q2分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基； 各R a分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟乙氧基、三氟甲氧基或視情況經取代基取代的以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡咯基、吡唑啶基或咪唑啶基；該取代基選自鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基；
各R b分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在某些實施方案中，R 1選自-NH 2、
Figure 02_image084
Figure 02_image086
。
在本發明技術方案中，所述環A中環氮原子上的氫可視情況被Q1取代。在某些實施方案，Q1對環A中環氮原子上的一或多個氫進行取代。
在某些實施方案中，各Q1分別獨立地選自甲基、乙基、環丙基、環丁基、
Figure 02_image088
Figure 02_image090
Figure 02_image092
Figure 02_image093
。
本發明中各技術方案之間可以相互組合形成新的技術方案，所形成的新的技術方案同樣包括在本發明的範圍之內。
在某些實施方案中，前述通式(I)所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，選自如下化合物：
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
。
本發明亦提供一種藥物組合物，其含有本發明的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，及一或多種藥用載體及/或稀釋劑；該藥物組合物可以製成臨床上或醫藥學上可接受的任一劑型，如錠劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑等。
在本發明的某些實施方案中，上述藥物製劑可以經口、非經腸、直腸或經肺給藥等方式施用於需要此治療的患者或個體。經口給藥時，該藥物組合物可製成口服製劑，例如可以製成常規的口服固體製劑，如錠劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；亦可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服懸浮劑、糖漿劑等。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。用於非經腸給藥時，上述藥物製劑亦可製成注射劑、包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，調配注射劑時，可以不添加附加劑，亦可以根據藥物的性質添加適宜的附加劑。用於直腸給藥時，該藥物組合物可製成栓劑等。用於經肺給藥時，該藥物組合物可製成吸入劑或噴霧劑等。
本發明的藥物組合物或藥物製劑中可用的藥用載體及/或稀釋劑可以是藥物製劑領域中任何常規的載體及/或稀釋劑，特定載體及/或稀釋劑的選擇將取決於用於治療特定患者的給藥方式或疾病類型及狀態。適用於特定給藥模式之藥物組合物的製備方法完全在藥物領域技術人員的知識範圍內。
在另一態樣中，本發明亦關於本發明的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體在製備預防及/或治療由HPK1所介導之疾病及相關疾病的藥物中的用途，該藥物可與一或多種其他藥物聯用以預防或治療由HPK1所介導的疾病及相關病症。所述疾病及相關病症選自癌症或良性腫瘤，所述癌症包括原位癌及轉移的癌症。另外，所述癌症包括但不限於肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰臟癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、***癌、甲狀腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神經纖維瘤、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸道間質瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、膠質瘤或肉瘤等。
另外，本發明亦關於含有本發明的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體的藥物製劑在製備藥物中的用途，所述藥物可與一或多種藥物聯用以治療及/或預防由HPK1所介導的疾病及相關病症。
在另一態樣中，本發明涉及的含有本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體的藥物可以單獨給藥，或者與一或多種第二治療活性劑聯合使用，所述第二治療活性劑與本申請案的HPK1抑制劑化合物組合用於治療及/或預防由HPK1所介導的疾病及相關病症。因此，在某些實施方案中，所述的藥物組合物亦含有一或多種第二治療活性劑。在某些實施方案中，所述的第二治療活性劑選自抗癌劑，包括有絲***抑制劑、烷化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、抗腫瘤抗生素、生長因子抑制劑、信號傳導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類維生素A受體調控劑、蛋白酶體抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、激素類藥物、血管再生抑制劑、細胞生長抑制劑、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑。
在某些實施方案中，待組合的各成分(例如，本發明的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體與第二治療活性劑)可同時給藥或依次順序地分開用藥。例如，可以在施用本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體之前、同時或之後，施用第二治療活性劑。此外，待組合的各成分亦可以同一製劑形式或以分開的不同製劑形式聯合給藥。
在另一態樣中，本發明亦提供了一種治療由HPK1介導之疾病及相關病症的方法，該方法包括向有需要之患者施用有效量之前述通式(I)所述的化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，前述製劑或藥物組合物；所述由HPK1介導的疾病及相關病症如上定義。
所述的「有效量」係指能夠減輕、延緩、抑制或治癒個體病症的藥物劑量。給藥劑量的大小依藥物給藥方式、藥劑的藥代動力學、疾病的嚴重程度、個體的個性體徵(性別、體重、身高、年齡)等來確定。
[發明詳述] 在本發明中，除非另有說明，否則本文中使用的科學及技術名詞具有本領域具通常知識者所理解的含義，然而為了更好地理解本發明，下面提供了部分術語的定義。當本發明所提供術語的定義及解釋與本領域具通常知識者所通常理解的含義不符的時候，以本發明所提供的術語的定義及解釋為準。
本發明所述的「鹵素」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本發明所述的「C 1-6烷基」表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如「C 1-4烷基」、「C 1-3烷基」、「C 1-2烷基」、「C 2-6烷基」、「C 2-5烷基」、「C 2-4烷基」、「C 2-3烷基」、「C 3-6烷基」、「C 3-5烷基」、「C 3-4烷基」等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本發明所述的「C 1-4烷基」指C 1-6烷基中含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的「C 1-6烷氧基」係指「C 1-6烷基-O-」，所述的「C 1-6烷基」如前文所定義。本發明所述的「C 1-4烷氧基」係指「C 1-4烷基-O-」，所述的「C 1-4烷基」如前文所定義。
本發明所述的「C 1-6烷硫基」係指「C 1-6烷基-S-」，所述的「C 1-6烷基」如前文所定義。本發明所述的「C 1-4烷硫基」係指「C 1-4烷基-S-」，所述的「C 1-4烷基」如前文所定義。
本發明所述的「羥基C 1-6烷基、胺基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基」係指C 1-6烷基中之一或多個氫分別被一或多個羥基、胺基或鹵素取代。C 1-6烷基如前文所定義。
本發明所述「羥基C 1-6烷氧基、胺基C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基」係指「C 1-6烷氧基」中之一或多個氫被一或多個羥基、胺基或鹵素取代。
本發明所述「羥基C 1-6烷硫基、胺基C 1-6烷硫基、鹵代C 1-6烷硫基」係指「C 1-6烷硫基」中之一或多個氫被一或多個羥基、胺基或鹵素取代。
本發明所述的「C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基」分別係指C 1-6烷基-NH-、
Figure 02_image105
。
本發明所述的「C 2-6烯基」係指含有至少一個雙鍵且碳原子數為2-6的直鏈、支鏈或環狀烯基，包括例如「C 2-4烯基」等。其實例包括但不限於：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基、環戊烯基、1,3-環戊二烯基、環己烯基、1,4-環己二烯基等。
本發明所述的「C 2-6炔基」係指含有至少一個三鍵且碳原子數為2-6的直鏈或支鏈炔基，包括例如「C 2-4炔基」等。其實例包括但不限於：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本發明所述的「3-10員環烷基」係指包含3-10個碳原子的飽和或部分飽和的且不具有芳香性之單環或多環基團。所述「單環環烷基」較佳為「3-8員單環烷基」，所述「多環環烷基」包括「稠環基、橋環基及螺環基」，較佳為「7-10員稠環烷基」、「7-10員橋環基」及「7-10員螺環基」。
本發明所述的「3-8員單環烷基」係指含有3-8個碳原子的飽和或部分飽和的且不具有芳香性之單環環狀烷基，包括「3-8員飽和單環烷基」及「3-8員部分飽和單環烷基」；較佳為「3-4元單環烷基」、「3-5元單環烷基」、「3-6員單環烷基」、「3-7員單環烷基」、「4-5元單環烷基」、「4-6員單環烷基」、「4-7員單環烷基」、「4-8員單環烷基」、「5-6員單環烷基」、「5-7員單環烷基」、「5-8員單環烷基」、「6-7員單環烷基」、「6-8員單環烷基」、「7-8員單環烷基」、「3-6員飽和單環烷基」、「5-8員飽和單環烷基」、「5-7員飽和單環烷基」、「5-6員飽和單環烷基」等，視情況，環狀結構中的環碳原子可以被氧代。所述的「3-8員飽和單環烷基」的具體實例包括但不限於：環丙烷基(環丙基)、環丁烷基(環丁基)、環戊烷基(環戊基)、環己烷基(環己基)、環庚烷基(環庚基)、環辛烷基(環辛基)等；所述「3-8員部分飽和單環烷基」的具體實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己-1,3-二烯、環己-1,4-二烯、環庚烯基、環庚-1,3-二烯基、環庚-1,4-二烯基、環庚-1,3,5-三烯基，環辛烯基、環辛-1,3-二烯基、環辛-1,4-二烯基、環辛-1,5-二烯基、環辛-1,3,5-三烯基、環辛四烯基等。
本發明所述的「7-10員稠環基」係指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰碳原子所形成的含有7-10個環原子、飽和或部分飽和、非芳族環狀基團，所述稠環中之一者環可為芳族環，但稠環整體不具備芳香性；包括「8-9員稠環基」、「9-10員稠環基」等，其稠合方式可為：5-6員環烷基并5-6員環烷基、苯并5-6員環烷基、苯并5-6員飽和環烷基等，視情況，環狀結構中的環原子可以被氧代。其實例包括但不限於：二環[3.1.0]己烷基、二環[4.1.0]庚烷基、二環[2.2.0]己烷基、二環[3.2.0]庚烷基、二環[4.2.0]辛烷基、八氫并環戊二烯基、八氫-1H-茚基、十氫化萘基、十四氫菲基、雙環[3.1.0]己-2-烯基、雙環[4.1.0]庚-3-烯基、雙環[3.2.0]庚-3-烯基、雙環[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氫并環戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氫化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氫化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氫菲基、苯并環戊基、苯并環己基、苯并環己烯基、苯并環戊烯基等。
本發明所述的「7-10員橋環基」係指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰碳原子所形成的、含有7-10個環碳原子的環狀結構。視情況，環狀結構中的碳原子可以被氧代。具體實例包括但不僅限於：
Figure 02_image107
Figure 02_image109
等。
本發明所述的「7-10員螺雜環基」係指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個碳原子所形成的、含有7-10個環碳原子的環狀結構。視情況，環狀結構中的碳原子可以被氧代。其具體實例包括但不僅限於：
Figure 02_image111
Figure 02_image113
等。
本發明所述的「3-10員雜環基」係指由3-10個碳原子以及選自氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分飽和(包含1或2個雙鍵)的非芳族環狀基團，此環狀基團可為單環或多環基團，在本發明中，雜環基中雜原子個數較佳為1、2、3或4，雜環基中的氮、碳或硫原子可視情況被氧化。氮原子可視情況進一步被其他基團取代而形成三級胺或季銨鹽。
單環雜環基較佳為「3-8員單雜環基」，係指至少含有一個雜原子(例如，含有1個、2個、3個、4個或5個)的且環原子數為3-8個的飽和或部分飽和且不具有芳香性之單環環狀基團，所述雜原子為氮原子、氧原子及/或硫原子，視情況，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本發明所述的「3-8員單雜環基」包括「3-8員飽和單雜環基」及「3-8員部分飽和單雜環基」。較佳地，本發明所述的「3-8員單雜環基」含有1-3個雜原子；較佳地，本發明所述的「3-8員單雜環基」含有1-2個雜原子，且所述的雜原子選自氮原子及/或氧原子；較佳地，本發明所述的「3-8員單雜環基」含有1個氮原子。所述「3-8員單雜環基」較佳為「3-7員單雜環基」、「3-6員單雜環基」、「4-7員單雜環基」、「4-6員單雜環基」、「6-8員單雜環基」、「5-7員單雜環基」、「5-6員單雜環基」、「3-6員飽和單雜環基」、「5-6員飽和單雜環基」、「3-6員含氮單雜環基」、「3-6員飽和含氮單雜環基」、「5-6員含氮單雜環基」、「5-6員飽和含氮單雜環基」等。例如，僅包含1個或2個氮原子，或者，包含一個氮原子及其他1個或2個雜原子(例如氧原子及/或硫原子)。「3-8員單雜環基」的具體實例包括但不僅限於：氮雜環丙烷基、2H-氮雜環丙烷基、二氮雜環丙烷基、3H-二氮雜環丙烯基、氮雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二氧雜環己二烯基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、吡咯啶基、咪唑啶基、4,5-二氫咪唑基、吡唑啶基、4,5-二氫吡唑基、2,5-二氫噻吩基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、噻唑啶基、哌啶基、四氫吡啶基、哌啶酮基、四氫吡啶酮基、二氫哌啶酮基、哌𠯤基、嗎啉基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基、2,3-二氫異噁唑基、噁唑啶基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-哌喃基、2H-哌喃-2-酮基、3,4-二氫-2H-哌喃基等。
多環雜環基包括「稠雜環基」、「螺雜環基」及「橋雜環基」，較佳為「7-10員稠雜環基」、「7-10員螺雜環基」及「7-10員橋雜環基」。
本發明所述「7-10員稠雜環基」係指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰原子所形成之含有7-10個環原子、且至少一個環原子為雜原子的、飽和或部分飽和的、非芳族環狀基團，所述稠環中其中一個環可為芳族環，但稠環整體不具備芳香性，所述雜原子為氮原子、氧原子及/或硫原子，視情況，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限於「8-9員稠雜環基」、「9-10員稠雜環基」等，其稠合方式可為5-6員雜環基并5-6員雜環基、5-6員雜環基并5-6員環烷基、苯并5-6員雜環基、苯并5-6員飽和雜環基、5-6員雜芳基并5-6員雜環基、5-6員雜芳基并5-6員飽和雜環基；5-6員雜芳基如前文所定義；所述「8-10員稠雜環基」具體實例包括但不僅限於：吡咯啶基并環丙基、環戊基并氮雜環丙基、吡咯啶基并環丁基、吡咯啶基并吡咯啶基、吡咯啶基并哌啶基、吡咯啶基并哌𠯤基、吡咯啶基并嗎啉基、哌啶基并嗎啉基、苯并吡咯啶基、苯并環戊基、苯并環己基、苯并四氫呋喃基、苯并吡咯啶基、苯并咪唑啶基、苯并噁唑啶基、苯并噻唑啶基、苯并異噁唑啶基、苯并異噻唑啶基、苯并哌啶基、苯并嗎啉基、苯并哌𠯤基、苯并四氫哌喃基、吡啶并環戊基、吡啶并環己基、吡啶并四氫呋喃基、吡啶并吡咯啶基、吡啶并咪唑啶基、吡啶并噁唑啶基、吡啶并噻唑啶基、吡啶并異噁唑啶基、吡啶并異噻唑啶基、吡啶并哌啶基、吡啶并嗎啉基、吡啶并哌𠯤基、吡啶并四氫哌喃基、嘧啶并環戊基、嘧啶并環己基、嘧啶并四氫呋喃基、嘧啶并吡咯啶基、嘧啶并咪唑啶基、嘧啶并噁唑啶基、嘧啶并噻唑啶基、嘧啶并異噁唑啶基、嘧啶并異噻唑啶基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并嗎啉基、嘧啶并哌𠯤基、嘧啶并四氫哌喃基；四氫咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氫喹唑啉基、1,2-二氫喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氫-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氫-苯并[d]咪唑基、十氫喹啉基、六氫噻吩并咪唑基、六氫呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑基、八氫環戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
術語「苯并環戊基」，其結構係指
Figure 02_image115
(亦可稱之為2,3-二氫-1H-茚基)；術語「苯并吡咯啶」其結構包括
Figure 02_image117
等；術語「吡啶并四氫呋喃基」其結構包括
Figure 02_image119
Figure 02_image121
。前文所定義的其他「定義的其他稠雜環基」具體實例具有與之類似的環狀結構。
本發明所述的「7-10員螺雜環基」係指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的、含有7-10個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀結構，包括「7-10員飽和螺雜環基」及「7-10員部分飽和螺雜環基」。視情況，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。其具體實例包括但不僅限於：
Figure 02_image123
Figure 02_image125
等。
本發明所述的「7-10員橋雜環基」係指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的、含有7-10個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的環狀結構，包括「7-10員飽和橋雜環基」及「7-10員部分飽和橋雜環基」。視情況，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。具體實例包括但不僅限於：
Figure 02_image127
Figure 02_image129
等。
本發明所述的「6-10員芳基」 包括「6-8員單環芳基」及「8-10員稠環芳基」。
本發明所述的「6-8員單環芳基」係指含有6-8個環碳原子的單環芳基，其實例包括但不限於：苯基、環辛四烯基等；較佳為苯基。
本發明所述的「8-10員稠環芳基」係指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有8-10個環碳原子的、不飽和的、具有芳香性的環狀基團，較佳為「9-10員稠環芳基」，具體實例如萘基等。
本發明所述的「5-10員雜芳基」 包括「5-8員單雜芳基」及「8-10員稠雜芳基」。
本發明所述的「5-8員單雜芳基」係指含有5-8個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)之具有芳香性的單環環狀基團。視情況，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。「5-8員單雜芳基」包括例如「5-7員單雜芳基」、「5-6員單雜芳基」、「5-6員含氮單雜芳基」、「6員含氮單雜芳基」等，所述「含氮雜芳基」中的雜原子至少含有一個氮原子，例如，僅包含1個或2個氮原子，或者，包含一個氮原子及其他1個或2個雜原子(例如氧原子及/或硫原子)，或者，包含2個氮原子及其他1個或2個雜原子(例如氧原子及/或硫原子)。「5-8員單環雜芳基」的具體實例包括但不僅限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環庚三烯基、1,3-二氮雜環庚三烯基、氮雜環辛四烯基等。所述「5-6員單雜芳基」係指5-8員雜芳基中含有5-6個環原子的具體實例。
本發明所述的「8-10員稠雜芳基」係指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰原子所形成的、含有8-10個環原子(其中至少一個環原子為雜原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的不飽和芳族環狀結構。視情況，環狀結構中的環原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括「9-10員稠雜芳基」，「8-9員稠雜芳基」等，其稠合方式可為苯并5-6員雜芳基、5-6員雜芳基并5-6員雜芳基等；具體實例包括但不限於：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-異喹啉酮基、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并嗒𠯤基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本發明所述的「碳原子、氮原子或硫原子被氧代」係指形成C=O、N=O、S=O或SO 2的結構。
本發明所述「視情況經取代」係指被取代基上的一或多個氫原子可以被一或多個取代基「取代」或「不取代」的兩種情形。
本發明所述的「醫藥學上可接受之鹽」指化合物中存在的酸性官能基(例如-COOH、-OH、-SO 3H等)與適當的無機或者有機陽離子(鹼)形成的鹽，包括與鹼金屬或鹼土金屬形成的鹽、銨鹽，以及與含氮有機鹼形成的鹽；以及化合物中存在的鹼性官能基(例如-NH2等)與適當無機或者有機陰離子(酸)形成的鹽，包括與無機酸或有機酸(例如羧酸等)形成的鹽。其實例包括但不限於鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉍鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、四氟硼酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽及麩胺酸等。
本發明所述的「異構體」係指當本發明化合物含有一或多個不對稱中心，因而可作為外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及單一非對映異構體。本發明化合物可以有不對稱中心，此類不對稱中心各自獨立地產生兩個光學異構體。本發明的範圍包括所有可能的光學異構體及其混合物。本發明所述的化合物若含有烯烴雙鍵，除非特別說明，包括順式異構體及反式異構體。本發明所述的化合物可以互變異構體(官能基異構體的一種)形式存在，其藉由一或多個雙鍵位移而具有不同的氫連接點，例如，酮及其烯醇形式為酮-烯醇互變異構體。本發明化合物含有螺環結構，受環的立體空間結構的影響，環上的取代基可存在於環兩側，從而形成相對的順式(cis)及反式(trans)異構體。各互變異構體及其混合物都包括在本發明的範圍中。所有化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、內消旋體、順反異構體、互變異構體、幾何異構體、差向異構體及其混合物等，均包括在本發明範圍中。
本發明化合物可藉由對映體特異性合成或自對映異構體混合物解析以得到個別對映異構體的形式製備。常規解析技術包括使用光學活性酸形成對映異構體對之各異構體之游離鹼的鹽(接著分步結晶及游離鹼再生)、使用光學活性胺形成對映異構體對之各對映異構體之酸形式的鹽(接著分步結晶及游離酸再生)、使用光學純酸、胺或醇形成對映異構體對之各對映異構體中之每一者的酯或醯胺(接著為層析分離及對掌性助劑去除)或使用各種熟知的層析方法解析起始物質或最終產物之對映異構體的混合物。
當所公開化合物的立體化學藉由結構命名或描繪時，命名或描繪的立體異構體相對於其他立體異構體為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%純。當單一異構體藉由結構命名或描繪時，所描繪或命名的對映異構體為至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%純。光學純度重量%為對映異構體的重量與對映異構體重量加上其光學異構體的重量比率。
本發明所述的「劑型」指將藥物製成的適用於臨床使用之形式，包括但不限於散劑、錠劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳液、懸浮劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、洗劑、搽劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑、含漱劑或栓劑，更佳為散劑、錠劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑、軟膏劑、含漱劑或栓劑。
發明的有益效果1、本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體具有優異的HPK1活性抑制作用，其在生物體內具有良好的藥代動力學性質，作用持久，具有良好的肝微粒體穩定性、暴露量及生物可及性，能夠治療及/或預防由HPK1介導的疾病。 2、本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體對HPK1介導的癌症具有較好的治療作用。 3、本發明化合物製備方法簡單，藥品純度高，質量穩定，易於進行大規模工業生產。
下面將結合具體實施方式對本發明技術方案進行描述，對本發明上述內容作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
下述實驗中所用縮寫代表的含義如下： LiAlH 4：氫化鋁鋰 LDA：二異丙基胺基鋰 DCC：二環己基碳二亞胺
製備例 1 ： 7- 胺基 -6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮製備 ( 化合物 1)
Figure 02_image131
1. 2,2'-(1,2- 伸苯基 ) 雙 ( 乙烷 -1- 醇 ) 的製備將2,2'-(1,2-伸苯基)二乙酸(10.0 g, 51.5 mmol)溶於四氫呋喃(200 mL)。0℃下分批次添加LiAlH 4(5.9 g, 0.15 mol)，加畢，15℃下反應18 小時。LCMS偵測反應結束，0℃下添加5.9 mL水淬滅反應，有固體析出，矽藻土過濾，固體用四氫呋喃洗滌，濾液乾燥濃縮得標題化合物7.0 g，產率：81.8%。 2. 1,2- 伸苯基雙 ( 乙烷 -2,1- 二基 ) 二甲磺酸酯的製備將2,2'-(1,2-伸苯基)雙(乙烷-1-醇) (7.0 g, 42.2 mmol) 溶於二氯甲烷 (150 mL)，0 ℃下添加三乙胺(8.5 g, 84.4 mmol)及甲基磺醯氯(9.8 g, 84.4 mmol)，加畢，0℃下反應1小時。1 M稀鹽酸淬滅反應，分液，有機相乾燥濃縮直接用於下一步。 3. 2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯的製備將1,2-伸苯基雙(乙烷-2,1-二基)二甲磺酸酯 (N/A, 42.2 mmol)溶於乙腈 (50 mL)，加入氨水(50 mL)，悶罐90℃反應2小時。降溫至15℃，濃縮溶劑，加水稀釋，濃鹽酸調pH=4，乙酸乙酯萃取，水相用氫氧化鈉水溶液調pH=11，混合溶劑 (二氯甲烷:甲醇=10:1)萃取，有機相乾燥濃縮得目標化合物3.0 g，兩步產率：48.4%。 4. 2,2,2- 三氟 -1-(1,2,4,5- 四氫 -3H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -3- 基 ) 乙基 -1- 酮的製備將2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯(3.0 g, 20.4 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)，添加吡啶(2.4 g, 30.6 mmol)，0℃下滴加三氟乙酸酐(5.4 g,25.5 mmol)，加畢，15℃下反應15小時。LCMS偵測反應結束，加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得目標化合物4.0 g，產率：80.8%。 5. 2,2,2- 三氟 -1-(7- 硝基 -1,2,4,5- 四氫 -3H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -3- 基 ) 乙烷 -1- 酮的製備將2,2,2-三氟-1-(1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮雜環庚三烯-3-基)乙基-1-酮(4.0 g, 16.5 mmol)溶於濃硫酸(30 mL)，0℃下，分批次添加硝酸鉀(1.7 g, 16.5 mmol)，加畢，15℃下反應16小時。LCMS偵測反應結束。反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得目標化合物3.0 g，產率：63.3%。 6. 7- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯的製備將2,2,2-三氟-1-(7-硝基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮雜環庚三烯-3-基)乙烷-1-酮(3.0 g, 10.4 mmol)溶於甲醇 (50 mL)，添加碳酸鉀 (2.9 g, 20.8 mmol)，加畢15℃反應15小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濃縮溶劑，C18管柱純化(甲醇=0-70%)得目標化合物1.9 g，產率：95.5%。 7. 3- 甲基 -7- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯的製備將7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯(65 mg, 0.19 mmol)溶於甲醛(37%)(10 mL)，甲酸(5 mL)加畢15℃反應1小時，升溫至70℃反應1小時。LCMS偵測反應結束。飽和碳酸氫鈉溶液調pH=9，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮得目標化合物1.9 g，產率：93.1%。 8. 3- 甲基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將3-甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯(1.9 g, 9.2 mmol)溶於甲醇(30 mL)，添加Pd/C (1.0 g)，加畢15℃氫化反應1 小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濾液乾燥濃縮得目標化合物1.6 g，產率：98.6%。 9. N-(3- 甲基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(1.6 g, 9.1 mmol)溶於乙酸(5 mL)，添加乙酸酐(1.5 mL)，加畢15℃反應12 小時。LCMS偵測反應結束。加水稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液調pH=9，二氯甲烷萃取，水相濃縮，C18管柱純化(甲醇=0-80%)得目標化合物1.9 g，產率：96.0%。 10. N-(3- 甲基 -8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將N-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(1.9 g, 8.7 mmol)溶於濃硫酸(16 mL)，0℃下滴加發煙硝酸(799.0 mg, 11.3 mmol)，加畢0℃下反應10分鐘。LCMS偵測反應結束。倒入冰水中，氫氧化鈉水溶液調pH=7，濃縮溶劑，固體用二氯甲烷及甲醇洗滌，有機相濃縮得粗品直接用於下一步。 11. 3- 甲基 -8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將N-(3-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺 (N/A, 8.7 mmol)溶於甲醇(20 mL)，添加碳酸鉀(2.4 g, 17.4 mmol)，加畢，55℃下反應36小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濾液濃縮，C18管柱純化(甲醇=0-80%)得目標化合物1.6 g，產率：83.2%。 12. 2-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑基并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將3-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(1.6 g, 7.2 mmol)溶於乙醇(30 mL)，添加Pd/C(1.0 g)，加畢15℃下氫化反應2小時。LCMS偵測反應結束。添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(3.4 g. 17.4 mmol)，升至50℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濾液濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=8:1)得目標化合物1.2 g，產率：57.7%。 13. 7- 羥基 -4-(4- 甲氧基苄基 )-6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)1- 酮的製備將2-(7-甲基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑基苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(200 mg, 0.7 mmol)，1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-噻吩并[3,2-d] [1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(221.5 mg, 0.77 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，添加LDA (1.4 mL,2.8 mmol)，加畢40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化 (二氯甲烷:甲醇=4:1)得目標化合物60 mg，產率：17.7%。 14. 4-(4- 甲氧基苯甲基 )-6-(7- 甲基 -1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5': 4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基三氟甲磺酸酯的製備將7-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(7-甲基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)1-酮(60 mg, 0.12 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，0℃下添加吡啶(189.8 mg, 2.4 mmol)，三氟甲磺酸酐(203.1 mg，0.72 mmol)，加畢。0℃下反應1小時。LCMS偵測反應結束。添加二氯甲烷稀釋，碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相乾燥濃縮直接用於下一步。 15. 7-(((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-6-(1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5': 4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)-1- 酮製備將4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(7-甲基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基三氟甲磺酸酯(N/A, 0.12 mmol)溶於乙腈(5 mL)，添加2,4-二甲氧基苯甲胺(60.1 mg, 0.36 mmol)，加畢升至45℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物90.0 mg，兩步產率95.0%。 16. 7- 胺基 -6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮製備將7-(((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-1-酮(90 mg, 0.12 mmol)溶於濃鹽酸(1 mL)，三氟乙酸(7 mL)，加畢升至110℃反應24小時。LCMS偵測反應結束。飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=7，濃縮溶劑，Pre-HPLC純化(乙腈=0-40%)得標題化合物10.0 mg，產率23.4%。 分子式: C 19H 19N 5OS 分子量: 365.5     LC-MS (M/e): 366.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.83(s, 1H),9.67(m, 1H), 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.55-3.95 (m, 4H), 2.95-3.28(m, 4H), 2.88 (s, 3H)。
製備例 2 ： 4- 胺基 -5-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑基 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮的製備 ( 化合物 2)
Figure 02_image133
將2-(7-甲基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(100 mg, 0.35 mmol)、2-胺基噻吩-3-甲腈(47.5 mg, 0.38 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，加熱至40℃，滴加LDA (0.53 mL, 1.05 mmol)，加畢40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。飽和氯化銨淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，C18管柱純化 (乙腈=0-60%)得目標化合物6.6 mg，產率：5.2%。 分子式: C 19H 19N 5OS 分子量: 365.5     LC-MS (M/e): 366.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.91(m, 1H),7.57(m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.20-3.34 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.98-3.14(m, 4H)。
製備例 3 ： 4- 胺基 -5-(7- 甲基 -5,6,7,8,9,10- 六氫 -1H- 咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環辛四烯 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮的製備 ( 化合物 4)
Figure 02_image135
1. 2,3,5,6- 四氫苯并 [d] 氮雜環辛四烯 -4(1H)- 酮的製備將5,6,8,9-四氫-7H-苯并[7]輪烯-7-酮(8.0 g, 49.9 mmol)溶於三氟乙酸(60 mL)，添加疊氮化鈉(4.9 g, 75.4 mol)。65℃下反應7小時。用飽和碳酸氫鈉(200 mL)及乙酸乙酯(100 mL)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得目標化合物5.0 g，產率：57.1%。 2. 1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [d] 氮雜環辛四烯的製備將2,3,5,6-四氫苯并[d]氮雜環辛四烯-4(1H)-酮(5.0 g, 28.5 mmol)溶於四氫呋喃(200 mL)，0℃下添加四氫鋁鋰(4.3 g, 113.2 mmol)，75℃下反應1小時。加水(4.3 mL)淬滅反應，添加10%氫氧化鈉(4.3 mL)溶液及水(12.9 mL)，過濾除去固體，用水(100 mL)及乙酸乙酯(200 mL)萃取，得粗品4.2 g。 3. 3- 甲基 -1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [d] 氮雜環辛四烯的製備將1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]氮雜環辛四烯(2.0 g)溶於甲酸(10 mL)，添加甲醛(37%)(20 mL)，70℃反應1小時。用飽和碳酸氫鈉(200 mL)調節pH至9，乙酸乙酯(200 mL)萃取，得粗品2.0 g。 4. 3- 甲基 -8- 硝基 -1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [d] 氮雜環辛四烯的製備將3-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]氮雜環辛四烯(2.0 g)溶於濃硫酸(15 mL)，降溫至0℃，添加硝酸鉀(1.2 g, 11.9 mmol)，15℃下反應15小時。用2N氫氧化鈉調節pH至12，用二氯甲烷/甲醇=9:1 (100 mL)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=9:1)得目標化合物1.3 g。 5. 3- 甲基 -1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [d] 氮雜環辛四烯 -8- 胺製備將3-甲基-8-硝基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]氮雜環辛四烯(1.2 g, 5.4 mmol)溶於甲醇(40 mL)，添加Pd/C(1.0 g)，加畢，15℃氫化反應1小時。矽藻土過濾，濾液乾燥濃縮得目標化合物1.0 g，產率96.46%。 6. N-(3- 甲基 -1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [d] 氮雜環辛四烯 -8- 基 ) 乙醯胺的製備將3-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]氮雜環辛四烯-8-胺(1.0 g, 5.2 mmol)溶於乙酸(8 mL)，添加乙酸酐(2 mL)，加畢，15℃反應12 小時。LCMS偵測反應結束。加水稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液調pH=9，二氯甲烷/甲醇=9:1(100 mL)萃取，濃縮，C18管柱純化(甲醇=0-60%)得目標化合物1.0 g，產率：81.9%。 7. N-(3- 甲基 -9- 硝基 -1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [d] 氮雜環辛四烯 -8- 基 ) 乙醯胺的製備將N-(3-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]氮雜環辛四烯-8-基)乙醯胺(1.0 g, 4.3 mmol)溶於濃硫酸(15 mL)，0℃下滴加發煙硝酸(339 mg, 5.4 mmol)，加畢，0℃下反應10分鐘。LCMS偵測反應結束。倒入冰水中，用2N氫氧化鈉水溶液調pH=10，二氯甲烷/甲醇=9:1 (100 mL)萃取，有機相濃縮得粗品1.8 g。 8. 3- 甲基 -9- 硝基 -1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [d] 氮雜環辛四烯 -8- 胺的製備將N-(3-甲基-9-硝基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]氮雜環辛四烯-8-基)乙醯胺 (1.8 g)溶於甲醇(50 mL)，添加碳酸鉀(1.7 g, 12.3 mmol)，加畢，55℃下反應48小時。濃縮，用二氯甲烷/甲醇=9:1 (100 mL)萃取，C18管柱純化(甲醇=0-70%)得目標化合物800 mg，兩步產率：79.0%。 9. 2-(7- 甲基 -5,6,7,8,9,10- 六氫 -1H- 咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環辛四烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將3-甲基-9-硝基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[d]氮雜環辛四烯-8-胺(800 mg, 3.4 mmol)溶於乙醇(30 mL)，添加Pd/C(320 mg)，加畢，15℃下氫化反應1小時。添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.66 g, 8.5 mmol)，升溫至50℃反應2小時。矽藻土過濾，濾液濃縮，經矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=6:1)得目標化合物500 mg，產率：48.8%。 10. 4- 胺基 -5-(7- 甲基 -5,6,7,8,9,10- 六氫 -1H- 咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環辛四烯 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮的製備將2-(7-甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-1H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環辛四烯-2-基)乙酸乙酯(70 mg, 0.23 mmol)、2-胺基噻吩-3-甲腈(32 mg, 0.26 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)，40℃下添加LDA (0.3 mL, 0.9 mmol)，加畢，40℃下反應2小時。飽和氯化銨淬滅反應，乙酸乙酯(50 mL)萃取，有機相經乾燥、濃縮、製備板純化(二氯甲烷:甲醇=6:1)得目標化合物粗品40 mg，再次經製備板純化(二氯甲烷:甲醇=6:1)得目標化合物2.8 mg，產率：3.2%。 分子式: C 20H 21N 5OS      分子量: 379.5     LC-MS (M/e): 380.1(M+H+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 7.45(s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.70-2.54 (m, 3H), 1.95-1.79 (m, 2H)。
製備例 4: 7- 胺基 -6-(5,8- 二甲基 -5,6,7,8,9,10- 六氫 -3H- 咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-e][1,4] 二氮雜環辛四烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 7)
Figure 02_image137
1. 2-(2- 氯 -4-((3,4- 二甲基苯甲基 ) 胺基 )-5- 硝基苯基 ) 乙 -1- 醇的製備將2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯基)乙-1-醇(4.0 g, 18.3mmol)溶於NMP(50 mL)中，添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(3.7 g, 21.9 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.7 g, 36.4 mmol)，加畢，50℃下反應0.5小時。LCMS偵測反應結束，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得目標化合物4.0 g，產率：68.1%。 2. 2-(2- 氯 -4-((3,4- 二甲基苯甲基 ) 胺基 )-5- 硝基苯基 ) 乙醛的製備將2-(2-氯-4-((3,4-二甲基苯甲基)胺基)-5-硝基苯基)乙-1-醇(4.0 g, 10.9 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)，0℃下添加戴斯-馬丁試劑(5.6 g, 13.1 mmol)，加畢，15℃下反應1小時。LCMS偵測反應結束。向反應液添加二氯甲烷，然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得目標化合物3.9 g，產率：98.3%。 3. (2-((2- 氯 -4-((3,4- 二甲基苯甲基 ) 胺基 )-5- 硝基苯乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯的製備將2-(2-氯-4-((3,4-二甲基苯甲基)胺基)-5-硝基苯基)乙醛(2.5 g, 6.9 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)，添加甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.6 g, 8.2 mmol)，加畢15℃反應10分鐘後。添加乙酸硼氫化鈉(3.2 g, 15.0 mmol)及乙酸(900 mg, 15.0 mmol)，15℃反應16小時。LCMS偵測反應結束。添加1M氫氧化鈉水溶液後用二氯甲烷萃取，收集有機相，乾燥，濃縮溶劑管柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-8%)得目標化合物3.1 g，產率：83.8%。 4. N 1-(4- 胺基 -2- 氯 -5- 硝基苯乙基 )-N 1,N 2- 二甲基乙烷 -1,2- 二胺的製備將(2-((2-氯-4-((3,4-二甲基苯甲基)胺基)-5-硝基苯乙基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(3.1 g, 5.8 mmol)溶於二氯甲烷 (30 mL)，三氟乙酸(10 mL)，加畢，10℃反應1 小時。LCMS偵測反應結束。濃縮後直接投入下一步。 5. 1,4- 二甲基 -8- 硝基 -1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [e][1,4] 二氮雜環辛四烯 -9- 胺的製備將N 1-(4-胺基-2-氯-5-硝基苯乙基)-N 1,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺粗品溶於N,N-二甲基乙醯胺(50 mL)，添加碳酸鉀(3.3 g, 23.8 mmol)，加畢110℃反應2 小時。LCMS偵測反應結束。添加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，收集有機相，乾燥，濃縮溶劑管柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-8%)得目標化合物0.3 g，兩步產率：20.6%。 6. 1,4- 二甲基 -1,2,3,4,5,6- 六氫苯并 [e][1,4] 二氮雜環辛四烯 -8,9- 二胺的製備將1,4-二甲基-8-硝基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[e][1,4]二氮雜環辛四烯-9-胺(300 mg, 1.2 mmol)溶於乙醇(10 mL)，添加Pd/C(150 mg)，加畢，在氮氣保護下10℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濃縮溶劑得目標化合物直接投入下一步。 7. 2-(5,8- 二甲基 -5,6,7,8,9,10- 六氫 -3H- 咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-e][1,4] 二氮雜環辛四烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將1,4-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫苯并[e][1,4]二氮雜環辛四烯-8,9-二胺粗品溶於乙醇(10 mL)，添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(704 mg, 3.6 mmol)，加畢50℃下反應3小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑管柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-15%)得目標化合物300mg，兩步產率：79.1%。 8. 1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2H- 噻吩并 [3,2-d][1,3] 噁嗪 -2,4(1H)- 二酮的製備將2H-噻吩并[3,2-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(5.0 g, 29.5 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)，添加對甲氧基苯甲基氯(7.9 g, 50.2 mmol)、碳酸鉀(4.9 g, 35.5 mmol)、碘化鉀(2.0 g, 12.0 mmol)，加畢10℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。向反應液中添加水，固體析出，過濾得標題化合物3.0g，產率35.1%。 9. 6-(5,8- 二甲基 -5,6,7,8,9,10- 六氫 -3H- 咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-e][1,4] 二氮雜環辛四烯 -2- 基 )-7- 羥基 -4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)-1- 酮的製備將2-(5,8-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-3H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-e][1,4]二氮雜環辛四烯-2-基)乙酸乙酯(350 mg, 1.1 mmol)、1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-噻吩并[3,2-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(415 mg, 1.4 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)，加熱至40℃，在氮氣保護下，滴加LDA (1.7 mL, 3.3 mmol)，加畢40℃下反應2小時。飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，管柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-15%)得中間物，複添加四氫呋喃(10 mL)，在氮氣保護下滴加LDA (1.2 mL)，反應兩個小時，重複上面操作得目標化合物150 mg，產率：26.5%。 10. 6-(5,8- 二甲基 -5,6,7,8,9,10- 六氫 -3H- 咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-e][1,4] 二氮雜環辛四烯 -2- 基 )-7- 羥基 -4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)-1- 酮的製備將6-(5,8-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-3H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-e][1,4]二氮雜環辛四烯-2-基)-7-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-1-酮(150 mg, 0.29 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，0℃下添加吡啶(460 mg, 5.8 mmol)，三氟甲磺酸酐(490 mg，1.74 mmol)，加畢。0℃下反應1小時。LCMS偵測反應結束。添加二氯甲烷稀釋，碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相乾燥濃縮直接用於下一步。 11. 6-(5,8- 二甲基 -3-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,7,8,9,10- 六氫 -3H- 咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-e][1,4] 二氮雜環辛四烯 -2- 基 )-7-((3,4- 二甲基苯甲基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(5,8-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-3H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-e][1,4]二氮雜環辛四烯-2-基)-7-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-1-酮(N/A, 0.29 mmol)溶於乙腈(5 mL)，添加2,4-二甲氧基苯甲胺(130 mg, 0.78 mmol)，加畢升至45℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得標題化合物200 mg，兩步產率90.2%。 12. 7- 胺基 -6-(5,8- 二甲基 -5,6,7,8,9,10- 六氫 -3H- 咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-e][1,4] 二氮雜環辛四烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(5,8-二甲基-3-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-3H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-e][1,4]二氮雜環辛四烯-2-基)-7-((3,4-二甲基苯甲基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(200 mg, 0.25 mmol)溶於濃鹽酸(1 mL)，三氟乙酸(7 mL)，加畢升至110℃反應24小時。LCMS偵測反應結束。調節pH=7，濃縮溶劑，Pre-HPLC純化(乙腈=0-40%)得標題化合物20 mg，產率20.1%。 分子式: C 20H 22N 6OS 分子量: 394.5     LC-MS (M/e): 395.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz,MeOD) δ: 7.83 (d, J=5.2 Hz, 1H),7.37-7.52 (m, 2H), 7.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.89-2.90 (m, 7H), 2.48(s, 3H),2.21-2.37 (m, 2H)。
製備例 5: 4- 胺基 -5-(5,8- 二甲基 -5,6,7,8,9,10- 六氫 -3H- 咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-e][1,4] 二氮雜環辛四烯 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮的製備 ( 化合物 8)
Figure 02_image139
將2-(5,8-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-3H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-e][1,4]二唑-2-基)乙酸乙酯(100 mg, 0.32 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，在氮氣保護下添加2-胺基噻吩-3-甲腈(40 mg, 0.32 mmol)，添加LDA(0.32 mL, 0.64 mmol)，加畢40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，C18拌樣，反向管柱層析純化(甲醇/水=0-45%)得標題化合物30.0 mg，產率23.7%。 分子式: C 20H 22N 6OS 分子量: 394.5     LC-MS (M/e): 395.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 7.34-7.41 (m, 1H),7.28 (s, 1H), 6.95 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H), 2.90-2.91 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 5H), 2.41-2.46 (m, 3H), 2.02-2.04 (m, 2H)。
製備例 6: 4- 胺基 -5-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮鹽酸鹽的製備 ( 化合物 9 的鹽酸鹽 )
Figure 02_image141
1. 1-(7- 胺基 -1,2,4,5- 四氫 -3H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙烷 -1- 酮的製備將2,2,2-三氟-1-(7-硝基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮雜環庚三烯-3-基)乙-1-酮(3.0 g, 10.4 mmol)溶於甲醇(50 mL)，添加Pd/C (1.0 g)，加畢15℃反應15小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濃縮溶劑得目標化合物2.6 g，產率：96.7%。 2. N-(3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將1-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮雜環庚三烯-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(2.6 g, 10.1 mmol)溶於乙酸(30 mL)，添加乙酸酐(1.5 mL)加畢15℃反應16 小時。LCMS偵測反應結束。加水，繼續攪拌1小時，固體析出，過濾，固體用水洗滌，乾燥得目標化合物2.3 g，產率：76.2%。 3. N-(8- 硝基 -3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將N-(3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(2.3 g, 7.7 mmol)溶於濃硫酸(16 mL)，0℃下，添加發煙硝酸(700.0 mg, 10.0 mmol)，加畢，0℃下反應2 小時。LCMS偵測反應結束。倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮得目標化合物2.3 g，產率：86.9%。 4. 7- 胺基 -8- 硝基 -1,2,4,5- 四氫 -3H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -3- 羧酸三級丁酯的製備將N-(8-硝基-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(2.3 g, 6.7 mmol)溶於甲醇(30 mL)，升溫至55℃，添加碳酸鉀(2.8 g, 20.1 mmol)，加畢55℃反應16 小時。矽藻土過濾，濾液中添加Boc 2O (2.2 g, 10.1 mmol)，加畢，15℃反應2小時。濃縮矽膠管柱純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得目標化合物1.7 g，產率：82.9%。 5. 2-(2- 乙氧基 -2- 氧乙基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將7-胺基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮雜環庚三烯-3-甲酸三級丁酯(1.7 g, 5.5 mmol)溶於乙醇(100 mL)，添加Pd/C (800 mg)，加畢15℃下氫化反應2小時。LCMS偵測反應結束。添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.6 g, 13.3 mmol)，加畢，升溫至50℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濾液濃縮，矽膠管柱純化(乙酸乙酯)得目標化合物1.6 g，產率：60.4% 6. 2-(4- 胺基 -6- 側氧基 -6,7- 二氫噻吩并 [2,3-b] 吡啶基 -5- 基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 - 7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(2-乙氧基-2-氧乙基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(300 mg, 0.8 mmol)、2-胺基噻吩-3-甲腈(109.9 mg, 0.88 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，氮氣保護下加熱至40℃，滴加LDA (1.2 mL, 2.4 mmol)，加畢40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。飽和氯化銨淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化 (石油醚:乙酸乙酯=5:1)得目標化合物260 mg，產率：71.7% 7. 4- 胺基 -5-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮鹽酸鹽的製備將2-(4-胺基-6-側氧基-6,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶基-5-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯7(1H)-羧酸三級丁酯(45.0 mg, 0.1 mmol)溶於乙醇(2 mL)，添加HCl/乙醇(1.5 mL)，加畢15℃下反應4小時。LCMS偵測反應結束。添加0.5 mL水，過濾，固體乾燥得目標化合物12.0 mg，產率：31.0%。 分子式: C 18H 17N 5OS 分子量: 351.4     LC-MS (M/e): 352.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.39(m, 2H),7.67(s, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.26-3.36 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H)。
製備例 7 ： 7- 胺基 -6-(7- 乙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑基 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 10)
Figure 02_image143
1. 7- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯的製備將2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯(5.0 g, 34.0 mmol)溶於三氟乙酸(20 mL)，降溫至0℃，添加濃硫酸(7.5 mL)及硝酸鉀(5.5 g, 56.7 mmol)，0℃下反應2小時。將反應液傾入冰水中，用2N氫氧化鈉調節pH至11，用二氯甲烷/甲醇=9:1 (100 mL)萃取，得粗品5.0 g。 2. 3- 乙基 -7- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯的製備將7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯(5.0 g, 粗品)溶於四氫呋喃(100 mL)，添加乙醛水溶液(40%)(15.75 g, 142.9 mmol)、乙酸(3.1 g, 51.6 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(9.65 g, 45.5 mmol)，15℃下反應2小時。用1N氫氧化鈉調節pH至10左右，用二氯甲烷/甲醇=9:1 (200 mL)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物2.0 g，兩步反應產率26.8%。 3. 3- 乙基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將3-乙基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯(2.0 g, 9.1 mmol)溶於甲醇 (40 mL)，添加Pd/C (500 mg)，用氫氣換氣3次，在氫氣下15℃氫化反應2 小時。矽藻土過濾，濾液乾燥濃縮得目標化合物1.9 g。 4. N-(3- 乙基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(1.9 g, 粗品)溶於乙酸(16 mL)，添加乙酸酐(4 mL)，加畢15℃反應1小時。加水稀釋，用氫氧化鈉調pH=11，二氯甲烷/甲醇=9:1(100 mL)萃取，C18管柱純化(甲醇=0-60%)得目標化合物1.5 g，兩步產率71.4%。 5. N-(3- 乙基 -8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將N-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(1.5 g, 6.5 mmol)溶於濃硫酸(30 mL)，0℃下滴加發煙硝酸(470 mg, 7.5 mmol)，加畢0℃下反應10分鐘。LCMS偵測反應結束。倒入冰水中，用2 N氫氧化鈉水溶液調pH=10，二氯甲烷/甲醇=9:1 (100 mL)萃取，C18管柱純化(甲醇=0-65%)得目標化合物1.2 g，產率：66.7%。 6. 3- 乙基 -8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將N-(3-乙基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(1.2 g, 4.33 mmol)溶於甲醇(150 mL)，添加碳酸鉀(2.3 g, 16.6 mmol)，加畢，50℃下反應2小時。濃縮，用矽膠管柱層析純化(二氯甲烷:甲醇=8:1)得目標化合物1.0 g，產率：98.2%。 7. 2-(7- 乙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將3-乙基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(1.0 g, 4.2 mmol)溶於乙醇(100 mL)，添加Pd/C (300 mg)，用氫氣換氣3次，在氫氣下15℃氫化反應4 小時。添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.0 g, 10.2 mmol)，升至50℃反應2小時。矽藻土過濾，濾液濃縮，用飽和碳酸氫鈉(10 mL)、水(20 mL)及二氯甲烷/甲醇=9:1(100 mL)萃取，矽膠管柱管柱純化(二氯甲烷:甲醇=15:1)得目標化合物800 mg，產率：63.5%。 8. 7- 胺基 -6-(7- 乙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑基 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-乙基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(50 mg, 0.17 mmol)、3-胺基噻吩-2-甲腈(21 mg, 0.17 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)，40℃下添加LDA (0.43 mL, 0.86 mmol)，加畢40℃下反應3小時。飽和氯化銨淬滅反應，用水(15 mL)及乙酸乙酯(15 mL)萃取，添加甲醇(3 mL)，過濾，乾燥，得目標化合物21 mg，產率：32.6%。 分子式: C 20H 21N 5OS 分子量: 379.5     LC-MS (M/e): 380.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.77 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.85-10.51 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.98-7.71 (brs, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.72-2.44 (m, 6H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
製備例 8 ： 7- 胺基 -6-(7- 環丁基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 11)
Figure 02_image145
1. 8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將N-(8-硝基-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(1.0 g, 2.9 mmol)溶於甲醇(10.0 mL)中，添加碳酸鉀(600.0 mg, 4.3 mmol)，20℃反應2.0小時，反應結束後，經過濾、水洗、二氯甲烷萃取濃縮後，粗品直接用於下一步反應。 2. 3- 環丁基 -8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(上步粗品)溶於10.0 mL甲醇中，添加氰基硼氫化鈉(550.0 mg, 8.8 mmol)、乙酸(1.7 g, 28.3 mmol)，0℃下滴加環丁酮(410.0 mg, 5.8 mmol)，20℃下反應2.0小時。向反應液中加水(100 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥、旋乾，得目標化合物300 mg，兩步產率39.6%。 3. 3- 環丁基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7,8- 二胺的製備將3-環丁基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(250 mg)溶於乙醇(10 mL)中，添加Pd/C (50.0 mg)，氫氣條件下25℃下反應1.5小時結束，反應液直接用於下一步反應。 4. 2-(7- 環丁基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑基 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備向上步反應液中添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(330.0 mg, 1.7 mmol)，系統升至80℃後反應2小時結束。過濾後用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8，經濃縮後管柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物200 mg，兩步產率為63.9%。 5. 7- 胺基 -6-(7- 環丁基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-環丁基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑基[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(30.0 mg, 0.09 mmol)及3-胺基噻吩-2-腈(13.0 mg, 0.10mmol)溶於四氫呋喃(3.0 mL)中，氮氣保護下，40℃下滴加LDA (0.3 mL, 0.60 mmol)，繼續反應2.0小時。反應完成後，將系統倒入飽和氯化銨溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相旋乾，粗品經矽膠管柱層析分離(DCM:MeOH=10:1)純化，甲醇打漿純化得產品12.0 mg，產率32.3%。 分子式: C 22H 23N 5OS   分子量: 405.5   LC-MS (M/e): 406.0 (M+H +) 1H-NMR(400MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.73 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 10.80-10.55 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.90-7.75 (brs, 1H), 7.40 (s,1H), 7.31 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 4H), 2.08-1.98 (m,2H), 1.90-1.85(m, 2H), 1.65-1.51(m, 2H)。
製備例 9 ： 7- 胺基 -6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑基 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 12)
Figure 02_image147
1. 3- 環丙基 -7- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯的製備將7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯(4.2 g, 21.8 mmol)、氰基硼氫化鈉(8.7 g, 139.5mmol)、乙酸(13.6 g, 230.6 mmol)溶於甲醇(120 mL)中，0℃下滴加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(8.7 g, 50.1 mmol)，60℃下反應4小時，LCMS偵測反應完成，向反應液中加水(100 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得目標化合物4 g，產率78.7%。 2. 3- 環丙基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將3-環丙基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯(3.8 g, 16.3 mmol)溶於甲醇(50 mL)中，添加Pd/C (1.9 g)，氫氣條件下25℃下反應16小時，LCMS偵測反應完成，抽濾，濾液旋乾得粗品3.5 g。 3. N-(3- 環丙基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將3-環丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(3.5 g, 粗品)溶於乙酸(20 mL)中，添加乙酸酐(3 mL)，25℃下反應4小時，LCMS偵測反應完成，反應液旋乾，飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8-9，二氯甲烷萃取，有機相旋乾，矽膠管柱層析分離(二氯甲烷:甲醇=20：1)得目標化合物2.12 g，產率53.1%。 4. N-(3- 環丙基 -8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將N-(3-環丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(2.12 g, 8.65 mmol)溶於濃硫酸(22 mL)中，0℃下添加發煙硝酸(849 mg,  13 mmol)，25℃下反應0.5小時，LCMS偵測反應完成，用5M氫氧化鈉溶液調pH至8-9，DCM萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，旋乾得產品2 g，產率79.7%。 5. 3- 環丙基 -8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將N-(3-環丙基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(1.96 g, 6.76 mmol)溶於甲醇(35 mL)中，添加碳酸鉀(4.6 g, 33.4 mmol)，65℃反應8小時，LCMS偵測反應完成，矽藻土過濾，矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1：15)得目標化合物1.1 g，產率65.1%。 6. 2-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將3-環丙基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(1.1 g, 4.4 mmol)溶於乙醇(25 mL)中，氫氣條件下 25℃下反應2小時，添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.7 g, 8.8 mmol)，LCMS偵測反應完成，過濾，濾液旋乾，矽膠管柱層析分離(二氯甲烷:甲醇=10:1)得產品900 mg，產率65.1%。 7. 7- 胺基 -6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑基 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-環丙基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(200 mg, 0.64 mmol)及3-胺基噻吩-2-腈(76 mg, 0.61 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，氮氣保護， 40℃下滴加LDA(1.5 mL, 2.88mmol)，繼續反應6小時，LCMS偵測反應完成。倒入飽和氯化銨溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相旋乾，粗品經矽膠管柱層析分離(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化，甲醇打漿純化得產品77 mg，產率30.7%。 分子式: C 21H 21N 5OS   分子量: 391.5   LC-MS (M/e): 392.0 (M+H +) 1H-NMR(400MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.96 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 10.55-10.80 (brs,1H), 7.98 (s, 1H), 7.75-7.95 (brs, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.85-2.95 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 1H), 0.30-0.50 (m, 4H)。
製備例 10 ： 6-(7- 乙醯基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7- 胺基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮 的製備 ( 化合物 13)
Figure 02_image149
1. 2-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯鹽酸鹽的製備將2-(2-乙氧基-2-氧乙基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(373 mg, 1.0 mmol)溶於4 M HCl/二氧六環(10 mL)，15℃反應2小時，濃縮得241 mg，用於下一步。 2. (7- 乙醯基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑基 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將2-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(210 mg, 粗品)溶於二氯甲烷(10 mL)，0℃下滴加乙酸酐(86 mg, 0.85 mmol)，0℃反應2小時。濃縮，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物200 mg，兩步產率：63.5% 3. 6-(7- 乙醯基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7- 胺基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮 的製備將7-乙醯基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑基[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(170 mg, 0.54 mmol)、3-胺基噻吩-2-甲腈(74 mg, 0.59 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)，40℃下添加LDA (1.1 mL, 2.16 mmol)，加畢40℃下反應5小時。飽和氯化銨淬滅反應，乙酸乙酯(15 mL)萃取，添加甲醇(1 mL)及乙酸乙酯(1 mL)，過濾，乾燥，得目標化合物7.5 mg，產率：3.5 %。 分子式: C 20H 19N 5O 2S 分子量: 393.13   LC-MS (M/e):394.47(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.81(s, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.85-10.51 (brs, 1H), 7.95(s, 1H), 7.94-7.71 (brs, 1H), 7.46-7.40(m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)。
製備例 11 ： 7-(((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 14-1)
Figure 02_image151
1. 7-(((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-6-(7- 甲基 -1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(7-甲基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基三氟甲磺酸酯(N/A, 0.37 mmol)溶於乙腈(20 mL)，添加(1s,4s)-4-胺基環己-1-醇(170.5 mg, 1.48 mmol )，加畢45℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。反應液濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物216 mg，兩步產率：81.8%。 2. 7-(((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將7-(((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(7-甲基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(216 mg, 0.3 mmol)溶於濃鹽酸(2 mL)，三氟乙酸(14 mL)，加畢，升至110℃反應24小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相乾燥濃縮，Pre-TLC純化(二氯甲烷:甲醇=7:1)得標題化合物12.7 mg，產率9.1%。 分子式: C 25H 29N 5O 2S     分子量: 463.6     LC-MS (M/e): 464.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.08(s, 1H), 12.24(d, J=8.4 Hz 1H), 11.87(s, 1H), 8.03 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.65(d, J=3.2 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.05-3.17(m, 4H), 2.56-2.72(m, 4H), 2.51(s, 3H), 1.81-1.95(m, 4H), 1.65-1.80 (m, 4H)。
製備例 12 ： 7-( 異丙基胺基 )-6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 15)
Figure 02_image153
1. 7-( 異丙胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-6-(7- 甲基 -1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(7-甲基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基三氟甲磺酸酯(N/A, 0.23 mmol)溶於乙腈 (10 mL)，添加異丙胺(54.3 mg, 0.92 mmol)，加畢40℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。反應液濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得目標化合物100 mg。 2. 7-( 異丙基胺基 )-6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將7-(異丙胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(7-甲基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(100 mg, 0.15 mmol)溶於濃鹽酸(1.5 mL)，三氟乙酸(10.5 mL)，加畢，升至110℃反應24小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相乾燥濃縮，Pre-TLC純化(二氯甲烷:甲醇=7:1)得標題化合物12.5 mg，產率20.2%。 分子式: C 22H 25N 5OS     分子量: 407.5     LC-MS (M/e): 408.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.05(s, 1H),12.14(d, J=8.0 Hz 1H), 11.87(s, 1H), 8.04 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.45-4.54(m, 1H), 3.04-3.14(m, 4H), 2.74-2.83(m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
製備例 13 ： 4- 胺基 -5-(8- 甲基 -1,6,7,8,9,10- 六氫咪唑并 [4',5':3,4] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮的製備 ( 化合物 19)
Figure 02_image155
1. N-(6- 硝基 -3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將N-(3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(5.5 g, 18.3 mmol)溶於濃硫酸(50 mL)中，0℃下滴加發煙硝酸(1.5 g, 22.0 mmol)，加畢，0℃反應1.5小時。LCMS偵測反應結束。倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得標題化合物800 mg，產率12.6%。 2. 6- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將N-(6-硝基-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(800 mg, 2.3 mmol)溶於甲醇(20 mL)，添加碳酸鉀(960 mg, 6.9 mmol)，加畢，55℃反應24小時。矽藻土過濾，濾液濃縮，C18管柱純化(甲醇=0-50%)得標題化合物400 mg，產率83.3%。 3. 3- 甲基 -6- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將6-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(400 mg, 1.9 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，添加甲醛(37%)(791.2 mg, 9.7 mmol)、乙酸(114.0 mg, 1.9 mmol)，15℃反應1小時，添加氰基硼氫化鈉(601.4 mg, 9.7 mmol)，加畢，15℃反應1小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，固體用二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:10)得標題化合物有280 mg，產率65.6%。 4. 2-(8- 甲基 -1,6,7,8,9,10- 六氫咪唑并 [4',5':3,4] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將3-甲基-6-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(280 mg, 1.3 mmol)溶於乙醇(10 mL)中，添加Pd/C(100 mg)，加畢15℃下氫化反應1小時，添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(594.8 mg, 3.0 mmol)，加畢，55℃反應1小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濾液濃縮，得固體用二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:4)得標題化合物250 mg，產率68.8%。 5. 4- 胺基 -5-(8- 甲基 -1,6,7,8,9,10- 六氫咪唑并 [4',5':3,4] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮的製備將2-(8-甲基-1,6,7,8,9,10-六氫咪唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(100 mg, 0.35 mmol)及2-胺基-3-氰基噻吩(43.4 mg, 0.35 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，氮氣保護下40℃下滴加LDA(0.7 mL, 1.4 mmol)，加畢，40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮得固體，固體用甲醇打漿得標題化合物16.2 mg，產率12.7%。 分子式: C 19H 19N 5OS   分子量: 365.5   LC-MS (M/e): 366.0 (M+H +) 1H-NMR(400MHz,MeOD) δ: 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.03-7.06(m, 3H), 3.31-3.34(m, 3H), 3.07-3.10(m, 2H), 2.20-2.35 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.47(s, 3H)。
製備例 14 ： 6-(7-(2- 羥乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮鹽酸鹽 ( 化合物 20 的鹽酸鹽 )
Figure 02_image157
1. 2-(7-( 異丙基胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(500 mg, 0.60 mmol)溶於乙腈(10 mL)，添加異丙胺(141.8 mg, 2.4 mmoL )，加畢，40℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。反應液濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯:石油醚=1:1)得目標化合物180 mg，產率40.2%。 2. 6-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(異丙基胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(180 mg, 0.24 mmol)溶於濃鹽酸(1.0 mL)及三氟乙酸(7.0 mL)，110℃下反應48小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，直接用於下一步反應。 3. 6-(7-(2-((( 三級丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-(異丙基胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(N/A, 0.51 mmol)溶於甲醇(10 mL)，25℃下添加2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙醛(266.7 mg, 1.5 mmol)及乙酸(30.6 mg, 0.51 mmol))，添加氰基硼氫化鈉(96.1 mg, 1.5 mmol)，繼續反應4小時。反應添加水淬滅反應，二氯甲烷(50 mL)萃取，有機相濃縮，矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=1:10)得目標化合物170.0 mg，兩步產率60.5%。 4. 6-(7-(2- 羥乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮鹽酸鹽的製備將6-(7-(2-(((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-(異丙基胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(160.0 mg, 0.29 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)及濃鹽酸(4 mL)中，反應1小時。反應完畢後，過濾，收集濾餅，乙酸乙酯及二氯甲烷洗滌，得目標化合物19.4 mg，產率15.3%。 分子式: C 23H 27N 5O 2S 分子量: 437.6    LC-MS (M/e): 438.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 5H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.35 (s, 6H)。
製備例 15 ： 7-(((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 21-1)
Figure 02_image159
將6-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-(((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(80 mg, 0.18 mmol)，溶於甲醇(10 mL)中，添加3-氧雜環丁酮(38.5 mg, 0.54 mmol)\乙酸(10.8 mg, 0.18 mmol)，20℃反應30分鐘，添加氰基硼氫化鈉(33.5 mg, 0.54 mmol)，加畢，20℃反應17小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，固體用二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:15)得目標化合物13.6 mg，產率15.1%。 分子式: C 27H 31N 5O 3S   分子量: 505.6   LC-MS (M/e): 506.0 (M+H +) 1H-NMR(400MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.97 (s, 1H), 12.24 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 11.80 (s,1H), 7.98 (d, J= 5.2 Hz, 1H),7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H),7.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.45-4.52 (m, 4H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 4H),2.90-3.01 (m, 4H), 1.65-1.86 (m, 8H)。
製備例 16 ： 7-(((1s,3s)-3- 羥基環丁基 ) 胺基 )-6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5': 4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)-1- 酮的製備 ( 化合物 22-1)
Figure 02_image161
1. 2-(7-(((1s,3s)-3- 羥基環丁基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6 - 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1 -((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(500 mg, 0.6 mmol)溶於乙腈(10 mL)中，添加順式-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(295.7 mg, 2.4 mmol)，加畢，40℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，經矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:20)得目標化合物400 mg，產率86.6%。 2. 6-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-(((1s,3s)-3- 羥基環丁基 ) 胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(400 mg, 0.52 mmol)溶於濃鹽酸(2 mL)及三氟乙酸(14 mL)中，110℃反應20小時。濃縮溶劑，固體用二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，C18管柱層析分離(甲醇=0-60%)得目標化合物150 mg，產率68.8%。 3. 7-(((1s,3s)-3- 羥基環丁基 ) 胺基 )-6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)-1- 酮的製備將6-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-(((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(150 mg, 0.36 mmol)溶於甲醇(15 mL)中，添加3-氧雜環丁酮(77.1 mg, 1.1 mmol)、乙酸(21.6 mg, 0.36 mmol)，20℃反應30分鐘，添加氰基硼氫化鈉(68.2 mg, 1.1 mmol)，加畢，20℃反應17小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，固體用二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:15)得目標化合物16.9 mg，產率9.9%。 分子式: C 25H 27N 5O 3S   分子量: 477.6   LC-MS (M/e): 478.0 (M+H +) 1H-NMR(400MHz,DMSO- d 6 ) δ: 12.93(s, 1H), 12.26(d, J= 6.8 Hz, 1H), 11.83(s,1H), 8.01(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.01(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.60(s, 1H), 4.43-4.53(m, 4H), 4.19-4.21(m, 1H), 3.96-4.06(m, 1H), 3.45-3.48(m, 1H), 2.91-3.15(m, 8H), 2.33(m, 4H)。
製備例 17 ： 6-(7-( 環丙烷羰基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-(((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 23-1)
Figure 02_image163
1. 2-(7-( 環丙烷羰基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將2-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(1.7 g, 5.5 mmol)、三乙胺(3.9 g, 38.5 mmol)及環丙醯氯(600 mg, 5.7 mmol)溶於40 mL二氯甲烷中，在0℃下反應1.5小時。反應結束後，濃縮，經矽膠管柱純化(甲醇:二氯甲烷=10%)得目標化合物1.5 g，產率：71.8%。 2. (E)-2-(7-( 環丙烷羰基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-3- 羥基 -3-(3-((4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 噻吩 -2- 基 ) 丙酸乙酯的製備將2-(7-(環丙烷羰基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(850 mg, 2.5 mmol)及1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-噻吩并[3,2-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(790 mg, 2.7 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)，40℃下添加LDA (5.0 mL, 10.0 mmol)，並反應2小時。反應結束後，添加飽和氯化銨水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，濃縮有機相，粗品直接用於下一步。 3. 6-(7-( 環丙烷羰基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7- 羥基 -4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將上步粗品溶於15 mL四氫呋喃中，在40℃下滴加LDA (5.0 mL)，並反應1.5小時結束，結束後添加飽和氯化銨水溶液淬滅，二氯甲烷萃取，濃縮有機相，得目標化合物粗品650 mg。 4. 6-(7-( 環丙烷羰基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -7- 基三氟甲磺酸酯的製備將6-(7-(環丙烷羰基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(600 mg, 1.1 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)，降溫至-15℃，添加吡啶(1.8 g, 22.8 mmol)及三氟甲磺酸酐(3.0 g, 10.6 mmol)，並反應1.0小時結束，添加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相經乾燥濃縮得目標化合物粗品，直接用於下一步反應。 5. 6-(7-( 環丙烷羰基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-(((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮製備將上步粗品溶於10 mL乙腈中，添加(1s,4s)-4-胺基環己-1-醇(160 mg, 1.4 mmol)，加畢，50℃反應1小時。矽藻土過濾，濾液乾燥、濃縮、經管柱層析(甲醇:二氯甲烷=10%)得目標化合物300 mg，兩步產率為35.1%。 6. (1s,4s)-4-((6-(7-( 環丙烷羰基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基 ) 胺基 ) 環己基 -2,2,2- 三氟乙酸酯的製備將6-(7-(環丙烷羰基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-(((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(300 mg, 0.39 mmol)溶於三氟乙酸(3 mL)及濃鹽酸1 mL中，在115℃下反應22小時後，濃縮，直接進行下一步反應。 7. 6-(7-( 環丙烷羰基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-(((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將上步粗品溶於甲醇10 mL中，添加碳酸鉀150 mg，在25℃下反應1小時。反應結束後，濃縮溶劑，經管柱層析得目標產物16 mg，兩步產率為7.9%。 分子式: C 28H 31N 5O 3S 分子量: 517.6     LC-MS (M/e): 518.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 12.99 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 11.92-11.82 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.91-1.61(m, 8H), 0.88-0.71 (m, 4H)。
製備例 18 ： 7- 胺基 -6-(7-(3- 羥基環丁基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 24 的溴酸鹽 )
Figure 02_image165
1. 2-(7-(3-( 苯甲氧基 ) 環丁基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯 ) 的製備將2-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(230 mg, 0.74 mmol)、3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(196 mg, 1.11 mmol)、乙酸(44 mg, 0.74 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，0℃下添加乙酸硼氫化鈉(314 mg, 1.48 mmol)，25℃下反應8小時，LCMS偵測反應完成。反應液倒入飽和氫氧化鈉水溶液(50 mL)中，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:10)得目標化合物260 mg，產率81.0%。 2. 7- 胺基 -6-(7-(3-( 苯甲氧基 ) 環丁基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(150 mg, 0.35 mmol)及3-胺基噻吩-2-腈(43 mg, 0.35 mmol)溶於四氫呋喃 (5 mL)中，40℃下滴加LDA (1.05 mL, 2.1mmol)，繼續反應4小時，LCMS偵測反應完成，反應液倒入飽和氯化銨水溶液中淬滅，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:10)得目標化合物100 mg，產率55.8%。 3. 7- 胺基 -6-(7-(3- 羥基環丁基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮溴酸鹽的製備將7-胺基-6-(7-(3-(苯甲氧基)環丁基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(50 mg, 0.10 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，-40℃下滴加三溴化硼(100 mg, 0.40 mmol)，25℃下反應1小時，LCMS偵測反應完成。添加甲醇淬滅，溶劑旋乾，粗品經甲醇打漿得目標化合物19 mg，產率37.8%。 分子式: C 22H 24BrN 5O 2S  分子量: 502.4 LC-MS (M/e): 422.0 (M+H +) 1H-NMR(400MHz,DMSO- d 6 ) δ: 11.81(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.95(d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.51(s, 2H), 6.99 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 3H), 3.02-3.17(m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 2H)。
製備例 19 ： 7- 胺基 -6-(7-(2- 羥乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 - 吡啶 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮鹽酸鹽的製備 ( 化合物 25 的鹽酸鹽 )
Figure 02_image167
1. 2-(7-(2-(( 三級丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 乙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將2-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(240 mg, 0.88 mmol)溶於甲醇(10 mL)，20℃下添加2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙醛(352 mg, 2.0 mmol)及乙酸(560 mg, 9.3 mmol)，20℃下反應5分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(352 mg, 6.4 mmol)，加畢20℃反應6小時。反應完畢後，旋乾溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50 mL)萃取，有機相濃縮，經矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=1:20)得目標化合物250 mg，產率65.8%。 2. 7- 胺基 -6-(7-(2-(( 三級丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)乙基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(250mg, 0.58 mmol)與3-胺基噻吩-2-腈(71 mg, 0.57 mmol)溶於無水四氫呋喃(5 mL)，40℃下添加LDA (1.2 ml，2.3 mmol)。反應結束後，0℃下添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，有機相乾燥，濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物80 mg，產率：27.0%。 3. 7- 胺基 -6-(7-(2- 羥乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 - 吡啶 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮鹽酸鹽的製備將7-胺基-6-(7-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(50 mg, 0.1 mmol)溶於1mL四氫呋喃及1 mL濃鹽酸中，反應0.5小時。反應完畢後，過濾收集濾餅，乙酸乙酯及二氯甲烷洗滌，得目標化合物12.4 mg，產率26.4%。 分子式: C 20H 22ClN 5O 2S   分子量: 431.9   LC-MS (M/e): 396.5(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.98-7.96 (m, 1H), 7.65(s, 2H), 7.09-7.08(m, 1H), 3.97-3.90(m, 4H), 3.55-3.48(m, 2H), 3.40-3.30(m, 4H), 3.24-3.18(m, 2H)。
製備例 20 ： 7- 胺基 -6-(7-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 26)
Figure 02_image169
1. 2-(7-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )- 乙酸乙酯的製備將2-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(309.1 mg, 1.0 mmol) 溶於甲醇(30 mL)中，添加3-氧雜環丁酮(216.3 mg, 3.0 mmol)，乙酸(60.0 mg, 1.0 mmol)，20℃反應30分鐘，添加氰基硼氫化鈉(186.0 mg, 3.0 mmol)，加畢，20℃反應17小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，固體用二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:15)得標題化合物200 mg，產率60.8%。 2. 7- 胺基 -6-(7-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-(((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(150 mg, 0.36 mmol)溶於甲醇(15 mL)中，添加3-氧雜環丁酮(77.1 mg, 1.1 mmol)、乙酸(21.6 mg, 0.36 mmol)，20℃反應30分鐘，添加氰基硼氫化鈉(68.2 mg, 1.1 mmol)，加畢，20℃反應17小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，固體用二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:15)得目標化合物16.9 mg，產率9.1%。 分子式: C 21H 21N 5O 2S   分子量: 407.5   LC-MS (M/e): 408.1 (M+H +) 1H-NMR(400MHz,DMSO- d 6 ) δ: 12.74 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 10.54-10.62(m, 1H), 7.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72-7.91 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.98 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.44-4.53 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 4H), 2.25-2.40 (m, 4H)。
製備例 21 ： 7-(((1 s,4 s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-3- 甲基 -6-(7- 甲基 -1-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2- b] 吡啶 -5(4H)- 酮鹽酸鹽 ( 化合物 27-1 的鹽酸鹽 )
Figure 02_image171
1. 3- 胺基 -4- 甲基噻吩 -2- 羧酸的製備將3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1.71 g, 10 mmol)及氫氧化鉀(1.12 g, 20 mmol)溶於水(20 mL)中，90℃下反應1小時。反應液直接用於下一步。 2. 7- 甲基 -2 H- 噻吩并 [3,2- d][1,3] 噁嗪 -2,4-(1 H)- 二酮的製備將3-胺基-4-甲基噻吩-2-羧酸(上步反應液)降溫至0℃，添加氯甲酸三氯甲酯(2.37 g, 12 mol)，加畢，20℃下反應2小時。抽濾，收集固體旋乾得標題化合物1.6 g，產率87.3 %。 3. 1-(4- 甲氧基苯甲基 )-7- 甲基 -2 H- 噻吩并 [3,2- d][1,3] 噁嗪 -2,4-(1 H)- 二酮的製備將7-甲基-2 H-噻吩并[3,2- d][1,3]噁嗪-2,4-(1 H)-二酮(1.6 g, 8.7 mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.65 g, 10.5 mmol)、碳酸鉀(1.45 g, 10.5 mmol)及碘化鉀(282 mg, 1.7 mmol)溶於 N, N-二甲基甲醯胺(23 mL)，20℃下反應16小時。將反應液倒入水(100 mL)中，抽濾，收集固體，旋乾，矽膠管柱純化(二氯甲烷)得目標化合物1.5 g，產率64.7 %。 4. 3-(3-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4- 甲基噻吩 -2- 基 )-2-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-3- 側氧基丙酸乙酯的製備將2-(7-甲基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑基[4',5':4,5]苯并[1,2- d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(475 mg, 1.65 mmol)及1-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2 H-噻吩并[3,2- d][1,3]噁嗪-2,4(1 H)-二酮(500 mg, 1.65 mmol)溶於四氫呋喃 (20 mL)。氮氣保護下，40℃下添加LDA (3.3 mL, 6.6 mmol)，加畢，40℃下反應4小時。0℃下飽和氯化銨水溶液淬滅反應，有機相乾燥，濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物480 mg，產率53.3%。 5. 7- 羥基 -4-(4- 甲氧基苯甲基 )-3- 甲基 -6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2- b] 吡啶 -5(4 H)- 酮的製備將3-(3-(((4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-(7-甲基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(480 mg, 0.88 mmol)溶於四氫呋喃(8 mL)，氮氣保護下，40℃下添加LDA (1.76 mL, 3.52 mol)，加畢，40℃下反應2 小時。用飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅反應，有機相濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=4:1)得標題化合物390 mg，產率88.7 %。 6. 4-(4- 甲氧基苯甲基 )-3- 甲基 -6-(7- 甲基 -1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2- b] 吡啶 -7- 基三氟甲磺酸酯的製備將7-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-6-(7-甲基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2- d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2- b]吡啶-5(4 H)-酮(390 mg, 0.78 mmol)溶於二氯甲烷 (8 mL)，0℃下添加吡啶(1232 mg, 15.6 mmol)，三氟甲磺酸酐(1318 mg, 4.68 mmol)，加畢，0℃下反應1小時。飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮直接用於下一步。 7. 7-(((1 s,4 s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-3- 甲基 -6-(7- 甲基 -1-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2- b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-6-(7-甲基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑[4',5':4,5]苯并[1,2- d]氮雜環庚三烯-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基三氟甲磺酸酯(N/A, 0.39 mmol)溶於乙腈(5 mL)，添加(1s,4s)-4-胺基環己-1-醇(179 mg, 1.56 mmol)，加畢40℃反應2小時。反應液濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物180 mg，兩步產率63.3%。 8. 7-(((1 s,4 s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-3- 甲基 -6-(7- 甲基 -1-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2- b] 吡啶 -5(4H)- 酮鹽酸鹽的製備將7-(((1 s,4 s)-4-羥基環己基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-6-(7-甲基-1-(((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2- d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2- b]吡啶-5(4H)-酮(180 mg, 0.25 mmol)溶於濃鹽酸(1 mL)與三氟乙酸(7 mL)，加畢升至110℃反應24小時。濃縮溶劑，添加二氯甲烷(20 mL)溶解，添加NaOH (1N, 20 mL)溶液攪拌0.2小時，有機相濃縮，經中壓反相製備(0-50%甲醇/水(0.5%濃鹽酸))得標題化合物70 mg，產率59.4%。 分子式: C 26H 32ClN 5O 2S   分子量: 514.1   LC-MS (M/e): 478.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.08(s, 1H), 12.08(s, 1H), 11.47(s, 1H), 10.39(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.47(s, 2H), 4.28-4.26(m, 1H), 3.75-3.65(m, 2H), 3.40-3.25(m, 4H), 3.10-2.90(m, 4H), 2.81(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.91-1.75(m, 4H), 1.75-1.60(m, 4H)。
製備例 22 ： 7-(((1S,4S)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-2- 甲基 -6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4, 5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮 ( 化合物 28-1)
Figure 02_image173
1. 7-(((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-2- 甲基 -6-(7- 甲基 -1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備選用3-胺基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯作為起始原料，參照製備例21的方法製備得到7-(((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-6-(7-甲基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮。 2. (1s,4s)-4-((2- 甲基 -6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基 ) 胺基 ) 環己基 2,2,2- 三氟乙酸鹽的製備將7-(((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-6-(7-甲基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(150 mg, 0.21 mmol)溶於濃鹽酸(1 mL)與三氟乙酸(4 mL)，加畢升至115℃反應5.0小時。濃縮溶劑，直接用於下一步反應。 3. 7-(((1S,4S)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-2- 甲基 -6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將上步粗品溶於5mL甲醇中，添加碳酸鉀(300 mg, 2.2 mmol)，在25℃反應1小時後濃縮溶劑，經管柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物15 mg，兩步產率為15.3%。 分子式: C 26H 31N 5O 2S     分子量: 477.6   LC-MS (M/e): 478.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.00(s, 1H), 12.13(s, 1H), 11.74(s, 1H), 10.39(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.62-4.58(s, 1H), 4.28-4.21(m, 1H) 3.75-3.65(m, 1H), 3.10-3.25(m, 8H), 2.48(m, 3H), 1.91-1.75(m, 4H), 1.75-1.60(m, 4H)。
製備例 23 ： 7-(((1 s,4 s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-2,3- 二甲基 -6-(7- 甲基 -1-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2- b] 吡啶 -5(4H)- 酮鹽酸鹽 ( 化合物 29-1 的鹽酸鹽 )
Figure 02_image175
選用3-胺基-4,5-二甲基噻吩-2-羧酸作為起始原料，參照製備例21的方法製備得到7-(((1 s,4 s)-4-羥基環己基)胺基)-2,3-二甲基-6-(7-甲基-1-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2- d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2- b]吡啶-5(4H)-酮鹽酸鹽。 分子式: C 27H 34ClN 5O 2S   分子量: 528.1   LC-MS (M/e): 492.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.08(s, 1H), 11.98(s, 1H), 11.33(s, 1H), 10.64(s, 1H), 7.47(s, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.80-3.70(m, 4H), 3.40-3.30(m, 2H), 3.10-2.90(m, 4H), 2.80(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.80-1.60(m, 8H)。
製備例 24 ： 7-((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-4- 甲基 -6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮 ( 化合物 30-1)
Figure 02_image177
1. 2-(7- 羥基 -4- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(2-乙氧基-2-氧乙基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(1.8 g, 4.83 mmol)及1-甲基-2H-噻吩并[3,2-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(972 mg, 5.3 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)。氮氣保護下，40℃下添加LDA (9.7 mL, 19.3 mmol)，加畢，40℃下反應4小時。0℃下添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取分液，有機相濃縮得到產物與中間物混合粗品。將上步粗品溶於四氫呋喃(20 mL)，氮氣保護下，40℃下添加LDA (9.7 mL, 19.3 mmol)，加畢，40℃下反應2小時。飽和氯化銨水溶液淬滅反應，有機相濃縮，矽膠管柱純化(100%乙酸乙酯)得標題化合物710 mg，產率31%。 2. 2-(4- 甲基 -5- 側氧基 -7-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(7-羥基-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(710 mg, 1.52 mmol)溶於二氯甲烷 (15 mL)，0℃下添加吡啶(2.4 g, 30.4 mmol)，三氟甲磺酸酐(2.6 g, 9.12 mmol)，加畢，0℃下反應1小時。濃縮反應液，二氯甲烷萃取，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，管柱層析(乙酸乙酯/正庚烷=0-60%)得到目標化合物450 mg，產率41%。 3. 2-(7-(((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(4-甲基-5-側氧基-7-((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(450 mg, 0.62 mmol)溶於乙腈(10 mL)，添加(1s,4s)-4-胺基環己-1-醇(284 mg, 2.5 mmol )，加畢40℃反應2小時。反應液濃縮，經矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物430 mg，產率99%。 4. 6-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-4- 甲基噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(120 mg, 0.17 mmol)溶於三氟乙酸(4 mL)，25℃反應1小時，濃縮。將四氫呋喃/水(5/5 mL)混合溶劑添加反應液，添加NaOH調節pH= 10, 25℃反應1小時，濃縮直接用於下步反應。 5. 7-((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-4- 甲基 -6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)-4-甲基噻吩[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(上步粗品)溶於10mL甲醇中添加40%甲醛水溶液(0.1 mL)及氰基硼氫化鈉(70 mg, 1.1 mmol)，在20℃反應3小時後濃縮溶劑，經管柱層析(二氯甲烷:甲醇=7:1)，(含0.3% TFA的MeOH/H 2O=0-75%)得目標化合物40 mg，兩步產率為49%。 分子式: C 26H 31N 5O 2S     分子量: 477.6   LC-MS (M/e): 478.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.95 (m, 1H), 7.49(s, 2H), 7.31(m, 1H), 7.4(m, 1H), 3.87-3.68(m, 6H), 3.38-2.95(m, 9H), 2.12-1.73(m, 8H)。
製備例 25 ： 7- 胺基 -6-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 33)
Figure 02_image179
1. 2-(7-(((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(N/A, 0.26 mmol)溶於乙腈 (10 mL)，添加2,4-二甲氧基苯甲胺(130.3 mg, 0.78 mmoL )，加畢40℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。反應液濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得目標化合物80 mg，兩步產率：37.4%。 2. 7- 胺基 -6-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(80 mg, 98.3 μmol)溶於濃鹽酸(0.5 mL)，三氟乙酸 (3.5 mL)，110℃下反應48小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=8，Pre-TLC板純化(二氯甲烷：甲醇=7:1)得目標化合物4.2 mg，產率：12.8%。 分子式: C 18H 17N 5OS 分子量: 351.4    LC-MS (M/e): 352.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.85(s, 1H),11.83(m, 1H), 7.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H),7.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.07-4.11 (m, 2H),3.18-3.23(m, 4H), 3.13-3.17(m, 4H)。
製備例 26 ： 2-(7- 胺基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸異丙酯的製備 ( 化合物 37)
Figure 02_image181
1. 2-(2- 乙氧基 -2- 氧乙基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸異丙酯的製備將2-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(330 mg, 1.2 mmol)，三乙胺(607 mg, 6.0 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，降溫至-10℃，添加氯甲酸異丙酯(111 mg, 0.91 mmol)，-10℃下反應2小時，系統用甲醇(1 mL)淬滅反應。系統旋乾，經矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:15)得目標化合物110 mg，產率25.5%。 2. 2-(7- 胺基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸異丙酯的製備將2-(2-乙氧基-2-氧乙基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸異丙酯(90 mg, 0.25 mmol)及3-胺基噻吩-2-腈(32 mg，0.26 mmol)溶於四氫呋喃(8 mL)中，40℃下滴加LDA (2M, 0.63 mL, 1.26 mmol)，繼續反應2小時。反應結束後，添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)淬滅，後添加乙酸乙酯(20 mL)及水(10 mL)萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品80 mg，後添加甲醇(5 mL)超音打漿，析出固體後經減壓抽濾得目標化合物40 mg，產率36.6%。 分子式: C 22H 23N 5O 3S   分子量: 437.5   LC-MS (M/e): 438.0 (M+H +) 1H-NMR(400MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.77(s, 1H), 11.76 (s, 1H), 10.70-10.55(m, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.84-7.71(m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.99 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 4H), 1.22-1.18(m, 6H)。
製備例 27 ： 2-(7- 胺基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸甲酯的製備 ( 化合物 40)
Figure 02_image183
1. 2-(2- 乙氧基 -2- 氧乙基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸甲酯的製備將2-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(300 mg, 1.1 mmol)，三乙胺(445 mg, 4.4 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)中，降溫至0℃後，添加氯甲酸甲酯溶液(0.3M/L, 3.7 mL, 1.1 mmol)，0℃下反應2小時，系統用甲醇(2 mL)淬滅反應。系統旋乾，經矽膠管柱層析分離後(甲醇:二氯甲烷=1:20)得目標化合物220 mg，產率60.4%。 2. 2-(7- 胺基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸甲酯的製備將2-(2-乙氧基-2-氧乙基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸甲酯(100 mg, 0.30 mmol)及3-胺基噻吩-2-腈(45 mg, 0.36 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，40℃下滴加LDA (2 M, 0.75 mL, 1.5 mmol)，繼續反應2小時。反應液添加飽和氯化銨水溶液(3 mL)淬滅，後添加乙酸乙酯(20 mL)及水(10 mL)萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾得粗品，添加甲醇(10 mL)超音打漿，析出固體後經減壓抽濾得目標化合物35 mg，產率28.5%。 分子式: C 20H 19N 5O 3S   分子量: 409.5   LC-MS (M/e): 409.9 (M+H +) 1H-NMR(400MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.77(s, 1H), 11.77 (s, 1H), 10.70-10.55(m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.45-7.32(m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 4H)。
製備例 28 ： 6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 氧雜 -3- 環丁胺基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 42)
Figure 02_image185
1. 7- 氯 -6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將7-氯-5-側氧基-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-6-甲醛(500 mg, 2.35 mmol)、3-環丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7,8-二胺(510 mg, 2.35 mmol)、三氯化鐵(1.5 g, 9.4 mmol)溶於1,4-二氧六環(30 mL)，升溫至110℃，反應1小時。LCMS偵測反應結束。降至25℃，飽和碳酸氫鈉水溶液調節系統pH=9，用二氯甲烷萃取，有機相經乾燥、濃縮、矽膠管柱純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)得目標化合物220 mg，產率22.9%。 2. 6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 氧雜 -3- 環丁胺基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將7-氯-6-(7-環丙基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(220 mg, 0.54 mmol)、3-胺基氧雜環丁烷(59.2 mg, 0.81 mmol)、碳酸氫鈉(136.1 mg, 1.6 mmol)及四丁基碘化銨(19.9 mg, 54.0 μmol)溶於水(3 mL)及氯仿(18 mL)中，升溫至60℃，反應16小時。LCMS偵測反應結束。降溫至25℃，添加二氯甲烷稀釋，加水洗滌，有機相經乾燥、濃縮得固體，固體用甲醇打漿得目標化合物14.5 mg，產率6.0%。 分子式: C 24H 25N 5O 2S     分子量: 447.6     LC-MS (M/e): 448.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.91(s, 1H), 12.74(d, J=6.0 Hz, 1H), 11.96(s, 1H), 8.05(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.06(d, J=5.2 Hz, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 5.06-5.10(m, 2H), 4.67-4.70(m, 2H), 2.90-2.92(m, 4H), 2.76-2.90(m, 4H), 1.75-1.85(m, 1H), 0.48-0.49(m, 2H), 0.35-0.40(m, 2H)。
製備例 29 ： 7-(((1r,4r)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 44)
Figure 02_image187
1. 2-(((1r,4r)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,7,8,9- 六氫 -7λ 4- 咪唑 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7- 羧酸三級丁酯的製備將2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧)-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,7,8,9-六氫-7λ 4-咪唑[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7-羧酸三級丁酯(200.0 mg, 0.24 mmol)溶於乙腈(5 mL)中，添加(1r,4r)-4-胺基環己烷-1-醇(110.1 mg, 0.96 mmol)，加畢，45℃下反應2小時。反應液經濃縮、矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物200.0 mg粗品。 2. 6-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-((1r,4r)-4- 羥基環己基 ) 胺基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,7,8,9-六氫-7λ 4-咪唑[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7-羧酸三級丁酯(200.0 mg粗品, N/A)溶於濃鹽酸(4 mL)與三氟乙酸(28 mL)中，加畢，升溫至110℃反應24小時。濃縮溶劑，用二氯甲烷(20 mL)溶解，1N NaOH (20 mL)攪拌0.2小時，有機相濃縮，經中壓反相製備(0-50%甲醇/水(0.5%濃鹽酸))得目標化合物75.0 mg，兩步產率70.8%。 3. 7-(((1r,4r)-4- 羥基環己基 ) 胺基 )-6-(7- 甲基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4 ' ,5 ' :4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)噻吩[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(75.0 mg, 0.17 mmol)溶於10.0 mL甲醇中，添加1.0 mL甲醛，氰基硼氫化鈉(21.0 mg，0.33 mmol)，25℃攪拌1小時，濃縮溶劑，過正相管柱分離(甲醇:二氯甲烷=1:99)得7.6 mg，產率9.8%。 分子式: C 25H 29N 5O 2S     分子量: 463.2   LC-MS (M/e): 464.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.99 (s, 1H), 12.17(s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.66-4.65(m, 1H), 4.21-4.12 (m,1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.32 (d, 4H), 2.95(s, 4H), 2.27(s, 3H), 2.17-2.16(m, 2H), 1.99-1.96(m, 2H), 1.58-1.56(m, 2H), 1.45-1.42(m, 2H)。
製備例 30 ： 7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 45)
Figure 02_image189
1. 2-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7-羧酸三級丁酯(200 mg, 0.24 mmol)溶於乙腈 (5 mL)，添加氮雜環丁烷(55 mg, 0.96 mmol )，加畢，40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。反應液經濃縮、矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物粗品。 2. 7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(粗品)溶於濃鹽酸(1 mL)及三氟乙酸(7 mL)中，加畢，升溫至110℃反應24小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，用二氯甲烷溶解，經飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相乾燥濃縮Pre-TLC純化(二氯甲烷:甲醇=7:1)得目標化合物40 mg，兩步反應產率43%。 3. 7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(40 mg, 0.1mmol)溶於甲醇(6 mL)中，添加3-氧雜環丁酮(22 mg, 0.3 mmol)及冰乙酸(6 mg, 0.1 mmol)，20℃下反應30分鐘，添加氰基硼氫化鈉(19 mg, 0.3 mmol)，20℃下反應4小時。反應完畢，添加二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉溶液分液萃取三次，有機相旋乾，經正相製備分離(二氯甲烷:甲醇=5:1)得目標化合物5 mg 。 分子式: C 24H 25N 5O 2S     分子量: 447.5   LC-MS (M/e): 448.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.10(s, 1H),11.50(s, 1H),7.90-7.91(d, J=4Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.97-6.98(d, J=4Hz, 1H), 4.46-4.55(m, 4H), 3.94(s, 4H), 3.48-3.51(t, 1H), 2.96(s, 4H), 2.36(s, 4H), 2.09-2.11(m, 2H)。
製備例 31 ： 7- 胺基 -6-(7-(6- 氯吡 𠯤 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2- b] 吡啶 -5(4 H)- 酮的製備 ( 化合物 46)
Figure 02_image191
1. 3-(6- 氯吡 𠯤 -3- 基 )-7- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ d] 氮雜環庚三烯的製備將7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯(961 mg, 5 mmol)，三乙胺(1012 mg, 10 mmol)與3,6-二氯吡𠯤(894 mg, 6 mmol)溶於二甲基亞碸(50 mL)，110℃下反應1小時。反應結束後使用水(50 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50 mL)萃取，有機相濃縮經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/二氯甲烷=1:9)得目標化合物500 mg，產率32.8%。 2. 3-(6- 氯吡 𠯤 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將3-(6-氯吡𠯤-3-基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ d]氮雜環庚三烯(500 mg, 1.64 mmol) 、氯化銨(351 mg, 6.56 mmol)與鐵粉(275 mg, 4.92 mmol)溶於乙醇(15 mL)及水(15 mL)中，95℃下反應3小時。二氯甲烷(50 mL)萃取，有機相濃縮直接用於下一步。 3. N-(3-(6- 氯吡 𠯤 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將3-(6-氯吡𠯤-3-基)-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ d]氮雜環庚三烯-7-胺(上步粗品)溶於乙酸酐 (2 mL)及乙酸(5 mL)中，25℃反應1小時。添加水(50 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50 mL)萃取，有機相濃縮得目標化合物400 mg，兩步反應產率76.9%。 4. N-(3-(6- 氯吡 𠯤 -3- 基 )-8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將 N-(3-(6-氯吡𠯤-3-基)-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(400 mg, 1.26 mmol)溶於濃硫酸(4 mL)。0℃下滴加發煙硝酸(95 mg, 1.52 mmol)，滴畢，0℃下反應1小時。反應結束後使用二氯甲烷(50 mL)稀釋，水(50 mL)洗滌，有機相濃縮經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/二氯甲烷=1:4)得目標化合物230 mg，產率50.3%。 5. 3-(6- 氯吡 𠯤 -3- 基 )-8- 硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將 N-(3-(6-氯吡𠯤-3-基)-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(230 mg, 0.64 mol)與碳酸鉀(263 mg, 1.91 mol)溶於甲醇(6 mL)，50℃下反應2小時。水(30 mL)淬滅，抽濾，收集固體旋乾得目標化合物200 mg，產率98.4%。 6. 3-(6- 氯吡 𠯤 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1 H- 苯并 [ d] 氮雜環庚三烯 -7,8- 二胺的製備將3-(6-氯吡𠯤-3-基)-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ d]氮雜環庚三烯-7-胺(200 mg, 0.63 mmol)、氯化銨(167 mg, 3.13 mmol)與鐵粉(105 mg, 1.88 mmol)溶於乙醇(10 mL)及水(10 mL)中，95℃下反應2小時。二氯甲烷(50 mL)萃取，水(20 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，經過濾、濃縮得目標化合物180 mg，產率99.3%。 7. 2-(7-(6- 氯吡 𠯤 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將3-(6-氯吡𠯤-3-基)-2,3,4,5-四氫-1 H-苯并[ d]氮雜環庚三烯-7,8-二胺(180 mg, 0.62 mmol)及3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(292 mg, 1.49 mmol)溶於乙醇(10 mL)。55℃下反應1小時。旋乾，二氯甲烷(50 mL)稀釋，氨水(10 mL)洗滌，有機相乾燥，濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=19:1)得目標化合物160 mg，產率66.8%。 8. 7- 胺基 -6-(7-(6- 氯吡 𠯤 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2- d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2- b] 吡啶 -5(4 H)- 酮的製備將2-(7-(6-氯吡𠯤-3-基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2- d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(60 mg, 0.16 mmol)與3-胺基噻吩-2-甲腈(20 mg, 0.16 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)，氮氣保護下，40℃下添加LDA (0.32 mL, 0.64 mol)，加畢，40℃下反應2小時。飽和氯化銨水溶液(8 mL)淬滅反應，有機相濃縮，經反相管柱純化(乙腈:水(0.5%鹽酸)=30%)得目標化合物7 mg，產率9.7 %。 分子式: C 22H 18ClN 7OS    分子量: 463.9   LC-MS (M/e): 464.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.92(s, 2H), 8.25-8.09(m, 1H), 8.02(d, J=5.2, 1H), 7.60-7.50(m, 4H), 7.03(d, J=5.2, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.15-3.05(m, 4H)
製備例 32 ： 7- 胺基 -6-(7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 噁唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 47)
Figure 02_image193
1. 2-(7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 噁唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備向3-甲基-8-胺基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-醇的乙醇溶液中添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(3.75 g, 19.3 mmol)，升至50℃反應16小時。反應結束後，用矽藻土過濾，濾液添加碳酸氫鈉溶液調節pH至8左右，用二氯甲烷(100 mL)萃取，有機相乾燥濃縮，經矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)，得目標化合物820 mg，反應產率59.0%。 2. 2-(7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 噁唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸的製備將2-(7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-噁唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(750 mg, 2.6 mmol)溶於甲醇(10 mL)及水(10 mL)中，添加氫氧化鈉(312.0 mg, 7.8 mmol)，25℃下反應3小時。反應結束後，向系統中添加2 M稀鹽酸溶液調節pH至中性，系統經濃縮旋乾得到目標化合物粗品直接用於下一步反應。 3. N-(2- 氰基噻吩 -3- 基 )-2-(7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 噁唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙醯胺的製備將2-(7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-噁唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸(N/A, 2.6 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，依次添加2-胺基噻吩-3-甲腈(387.5 mg, 3.1 mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.5 g, 3.9 mmol)及三乙胺(526.2 mg, 5.2 mmol)，系統於25℃下反應8小時。反應結束後，系統加水淬滅反應，用二氯甲烷(100 mL)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=9:1)得目標化合物粗品700 mg，直接用於下一步反應。 4. 7- 胺基 -6-(7- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 噁唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將N-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-噁唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙醯胺(600 mg, 1.6 mmol)溶於甲醇(50 mL)中，添加甲醇鈉(5.2 g, 28.9 mmol)後將系統置於70℃下反應2小時。反應結束後，添加2M稀鹽酸溶液調節系統pH至中性，濃縮旋乾，經矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=7:3)、旋乾溶劑、甲醇打漿、過濾、洗滌、乾燥後得目標化合物19.0 mg，三步反應產率2.3%。 分子式: C 19H 18N 4O 2S 分子量: 366.4   LC-MS (M/e): 367.4.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 11.51 (s, 1H), 9.30-8.40 (m, 2H), 7.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.94 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)。
製備例 33 ： 6-(7-(2,2- 二氟乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 48)
Figure 02_image195
1. 2-(7-( 異丙基胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(500mg, 0.60 mmol)溶於乙腈(10 mL)，添加異丙胺(106 mg, 1.80 mmoL)，升溫至40℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。反應液濃縮經矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得目標化合物300 mg，產率：67.1%。 2. 7-( 異丙基胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-6-(1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(異丙基胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(300 mg, 0.4 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，添加三氟乙酸(2 ml)反應1小時。LCMS偵測反應結束。二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相乾燥濃縮直接用於下一步。 3. 6-(7-(2,2- 二氟乙基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將7-(異丙基胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(N/A, 0.4  mmol )溶於乙腈 (5 mL)，添加N,N-二異丙基乙胺(155mg, 1.2 mmol)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(256mg, 1.2 mmol)，加畢反應2小時。LCMS偵測反應結束。反應液濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯:石油醚=1:1)得目標化合物150 mg，兩步產率：52.9%。 4. 6-(7-(2,2- 二氟乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(7-(2,2-二氟乙基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-(異丙基胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(180 mg, 0.25mmol)溶於濃鹽酸(0.5 mL)，添加三氟乙酸 (3.5 mL)，110℃下反應48小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節系統pH=8，經Pre-TLC板純化(二氯甲烷:甲醇=7:1)得目標化合物17 mg，產率：14.9%。 分子式: C 23H 25F 2N 5OS 分子量: 457.5    LC-MS (M/e): 458.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.00(s, 1H), 11.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 11.84(s, 1H), 8.03 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.18-6.14(m, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 6H), 2.87-2.78 (m, 4H), 1.45-1.44(m, 6H)。
製備例 34 ： 6-(7-(2,2- 二氟乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 49)
Figure 02_image197
1. 7- 胺基 -6-(7-(2,2- 二氟乙基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將7-((3,4-二甲基苯甲基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(400mg, 0.53 mmoL)溶於乙腈(5 mL)，添加N,N-二異丙基乙胺(206mg, 1.6 mmoL )、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(342mg, 1.6 mmoL )，加畢反應2小時。LCMS偵測反應結束。反應液濃縮矽膠管柱純化(乙酸乙酯:石油醚=1:1)得目標化合物250 mg，產率：70.7%。 2. 6-(7-(2,2- 二氟乙基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將7-胺基-6-(7-(2,2-二氟乙基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5] 苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(180 mg, 0.27mmol)溶於濃鹽酸(0.5 mL)，添加三氟乙酸 (3.5 mL)，110℃下反應48小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節系統pH=8，經Pre-TLC板純化(二氯甲烷:甲醇=7:1)得目標化合物20 mg，產率：17.8%。 分子式: C 20H 19F 2N 5OS 分子量: 415.5   LC-MS (M/e): 416.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.99(s, 1H),7.92 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.19-6.23(m, 1H), 2.95-2.90(m, 6H), 2.87-2.78(m, 4H)。
製備例 35 ： 6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 50)
Figure 02_image199
1. 6-(7- 環丙基 -1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5:4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩 [3,2-b] 吡啶 -7- 基三氟甲磺酸酯的製備將6-(7-環丙基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(600 mg, 1.2 mmol)溶於二氯甲烷(12 mL)，0℃下添加吡啶(1.90 g, 24 mmol)、三氟甲磺酸酐(2.03 g, 7.2 mmol)，加畢，0℃下反應30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮直接用於下一步。 2. 6-(7- 環丙基 -1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5:4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(7-環丙基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5:4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-7-基三氟甲磺酸鹽酯(上步粗品)溶於乙腈(10 mL)，添加2,2-二氟乙胺(389 mg, 4.8 mmol)，加畢，40℃反應1小時。反應液濃縮，經矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=13:1)得目標化合物300 mg，兩步產率36.2%。 3. 6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(7-環丙基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5:4,5]苯并[1,2-d]氮雜吡啶-2-基)-7-((2,2-二氟乙基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(150 mg, 0.21 mmol )溶於濃鹽酸(1 mL)，添加三氟乙酸(7 mL)，加畢，升溫至110℃反應24小時。濃縮溶劑，二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相乾燥，經中壓反相純化(40%甲醇/水(0.5%濃鹽酸))得目標化合物40 mg，產率41.4%。 分子式: C 23H 23F 2N 5OS   分子量: 455.5    LC-MS (M/e): 456.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.21 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.50 (s,2H), 7.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.46 (t, J=14.8 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 2H)。
製備例 36 ： 6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮鹽酸鹽的製備 ( 化合物 52 的鹽酸鹽 )
Figure 02_image201
1. 6-(7- 環丙基 -1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5:4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7- 異丙基胺基 -4-(4- 甲氧基苯甲基 )- 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H) 酮的製備將6-(7-環丙基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5:4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩[3,2-b]吡啶-7-基三氟甲磺酸酯溶於乙腈(30 mL)，添加異丙胺(141.6 mg, 2.4 mmol )，加畢，45℃下反應1小時。反應液濃縮，經矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得目標化合物200 mg。 2. 6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮鹽酸鹽的製備將6-(7-環丙基-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑[4',5:4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-異丙基胺基-4-(4-甲氧基苯甲基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)酮(200 mg, 0.29 mmol)溶於濃鹽酸(2 mL)，添加三氟乙酸(14 mL)，加畢，升至110℃反應16小時。濃縮溶劑，經C 18管柱純化(乙腈=0-30%)得目標化合物11.5 mg，產率8.4%。 分子式: C 24H 28N 5OSCl   分子量: 469.2   LC-MS (M/e): 434.0(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.11 (m, 1H), 12.09 (m, 1H), 11.87 (s, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.04 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.05 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 2.96-3.05 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.02-1.10 (m, 2H), 0.89-0.91 (m, 2H)。
製備例 37 ： 7- 胺基 -6-(7- 乙基 -6- 側氧基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 53)
Figure 02_image203
1. 1,5- 二氫苯并 [d] 氧雜環庚三烯 -2,4- 二酮的製備將2,2'-(1,2-伸苯基)二乙酸(12 g, 61.9 mmol)溶於二氯甲烷(200 mL)中，25℃下添加DCC (12.8 g, 61.9 mmol)，25℃下反應4小時，LCMS偵測反應完成，過濾，濾餅乾燥得目標化合物粗品12 g。 2. 2-(2-(2-( 乙胺基 )-2- 氧乙基 ) 苯基 ) 乙酸的製備將1,5-二氫苯并[d]氧雜環庚三烯-2,4-二酮(12 g，粗品)溶於二氯甲烷(200 mL)中，0℃下添加乙胺鹽酸鹽(2.7 g, 33 mmol)及三乙胺(13.7 g,136 mmol) ，25℃下反應4小時，LCMS偵測反應完成，向系統中添加水淬滅反應，二氯甲烷萃取有機相，有機相濃縮，經矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=1:10)得目標化合物7 g，兩步產率50.9%。 3. N- 乙基 -2-(2-(2- 羥乙基 ) 苯基 ) 乙醯胺的製備將2-(2-(2-(乙胺基)-2-氧乙基)苯基)乙酸(7 g, 31.5 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，0℃下滴加硼烷(37.8 mL, 37.8mmol)，滴加完畢，系統於25℃下反應3小時，LCMS偵測反應完成，向系統中添加甲醇淬滅反應，經水洗、乙酸乙酯萃取、有機相濃縮、矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=1:10)得目標化合物5 g，產率76.3%。 4. 2-(2-( 乙基胺基 )-2- 氧乙基 ) 苯乙基甲磺酸鹽的製備將N-乙基-2-(2-(2-羥乙基)苯基)乙醯胺(5 g, 24 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，0℃下滴加甲磺醯氯(5.6 g, 48 mmol)及三乙胺(7.3 g, 72 mmol)，滴加完畢，系統於0℃下反應3小時，LCMS偵測反應完成，向系統中添加水淬滅反應，經乙酸乙酯萃取、有機相濃縮、矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=1:10)得目標化合物4.9 g，產率71.4%。 5. 3- 乙基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -2- 酮的製備將2-(2-(乙基胺基)-2-氧乙基)苯乙基甲磺酸鹽(4.5g, 15.7 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，0℃下滴加氫化鈉(1.2 g, 31.4mmol)，滴加完畢後，系統於0℃下反應2小時，LCMS偵測反應完成，系統添加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=1:1)得粗品2.35 g。 6. 3- 乙基 -8- 硝基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -2- 酮的製備將3-乙基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[d]氮雜環庚三烯-2-酮(2.35 g, 粗品)溶於濃硫酸(10 mL)中，0℃下添加硝酸鉀(1.4 g, 13.8 mmol)，滴加完畢後，系統於0℃下反應2小時，LCMS偵測反應完成。將反應液滴加至冰水中淬滅反應，經乙酸乙酯萃取、有機相濃縮、矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=1:3)得目標化合物1 g，兩步產率27.1% 7. 8- 胺基 -3- 乙基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -2- 酮的製備將3-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[d]氮雜環庚三烯-2-酮(1 g, 4.3 mmol)溶於甲醇(20 mL)中，添加Pd/C (500 mg)，25℃反應2小時，LCMS偵測反應完成。過濾，濾液旋乾得目標化合物860 mg，產率90.4%。 8. N-(3- 乙基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將8-胺基-3-乙基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[d]氮雜環庚三烯-2-酮(860 mg, 4.20 mmol)溶於乙酸(10 mL)中，添加乙酸酐(2 mL)，25℃下反應2小時，LCMS 偵測反應完成。反應液旋乾，經二氯甲烷稀釋、飽和碳酸氫鈉溶液洗、有機相旋乾、矽膠管柱層析分離純化(甲醇/二氯甲烷=1:1)得目標化合物650 mg，產率62.7%。 9. N-(3- 乙基 -8- 硝基 -4- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將N-(3-乙基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(580 mg, 2.35 mmol)溶於濃硫酸(10 mL)中，0℃下滴加發煙硝酸(181 mg, 2.82 mmol)，25℃反應2小時，LCMS偵測反應完成，反應液滴加至冰水中淬滅反應，二氯甲烷萃取有機相，有機相濃縮，矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=1:10)得目標化合物230 mg，產率33.5%。 10. 7- 胺基 -3- 乙基 -8- 硝基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -2- 酮的製備將N-(3-乙基-8-硝基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(230 mg, 0.79 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，添加碳酸鉀(327 mg, 2.37 mmol)，25℃反應4小時，LCMS偵測反應完成，反應液旋乾，粗品經矽膠管柱純化(甲醇/二氯甲烷=1:10)得目標化合物190 mg，產率96.54%。 11. 2-(7- 乙基 -6- 側氧基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將7-胺基-3-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[d]氮雜環庚三烯-2-酮(190 mg, 0.76 mmol)溶於乙醇(10 mL)中，添加Pd/C (120 mg)，25℃下反應2小時，LCMS 偵測反應完成，添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(297 mg, 1.52 mmol)，50℃下反應2小時，LCMS偵測反應完成。過濾，濾液旋乾，用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相旋乾，經矽膠管柱層析分離(甲醇/二氯甲烷=1:10)得目標化合物150 mg，產率62.4%。 12. 7- 胺基 -6-(7- 乙基 -6- 側氧基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-乙基-6-側氧基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(100 mg, 0.32 mmol)及3-胺基噻吩-2-甲腈(40 mg, 0.32 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，40℃下添加LDA (1 mL, 1.92 mmol)，40℃下反應2小時，LCMS偵測反應完成。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中淬滅，經乙酸乙酯萃取，有機相旋乾，甲醇打漿後得目標化合物18.5 mg，產率14.7%。 分子式: C 20H 19N 5O 2S    分子量: 393.5    LC-MS (M/e): 394.0 (M+H+) 1H-NMR(400 MHz,DMSO- d 6 ) δ: 12.80 (d, J=6.0 Hz, 1H ), 11.79(d, J=6.8 Hz, 1H), 10.50- 10.70 (brs,1H), 7.94 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.80-7.94 (brs,1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.03 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.88(d, J=9.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
製備例 38 ： 7- 胺基 -6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫 -5,9- 橋亞甲基咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 54)
Figure 02_image205
1. 7,8- 二硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H-1,5- 甲醇苯并 [d] 氮雜環庚三烯製備將1-(7,8-二硝基-1,2,4,5-四氫-3H-1,5-甲氧基苯并[d]氮雜環庚三烯-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(200.0 mg, 0.58 mol)溶於甲醇(8 mL)及水(3 mL)中，添加碳酸鈉(127.2 mg, 1.2 mmol)，繼續反應16小時。向系統中加水淬滅反應，用二氯甲烷(100 mL)萃取，有機相經乾燥濃縮得目標化合物粗品170 mg，直接用於下一步反應。 2. 3- 環丙基 -7,8- 二硝基 -2,3,4,5- 四氫 -1H-1,5- 甲基苯并 [d] 氮雜環庚三烯的製備將7,8-二硝基-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-甲醇苯并[d]氮雜環庚三烯(粗品)(170.0 mg, 0.68 mmol)溶於甲醇(10.0 mL)中，添加乙酸(432.0 mg, 7.2 mmol)、氰基硼氫化鈉(276.3 mg, 4.4 mmol)及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(278.9 mg, 1.6 mmol)，系統於65℃下反應3小時。向系統中添加水淬滅反應，用二氯甲烷萃取有機相，有機相濃縮，經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚=2:3)得目標化合物127.0 mg，兩步產率75.7%。 3. 3- 環丙基 -7,8- 二胺基 -2,3,4,5- 四氫 -1H-1,5- 甲基苯并 [d] 氮雜環庚三烯的製備將3-環丙基-7,8-二硝基-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-甲基苯并[d]氮雜環庚三烯(320.0 mg, 1.1 mmol)溶於乙醇(10 mL)中，添加Pd/C(200.0 mg)，氫氣氣氛下將系統置於25℃氫化反應40分鐘。反應液直接用於下一步反應。 4. 2-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備向上一步反應液中添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(508.6 mg. 2.6 mmol)，升至50℃反應2小時。矽藻土過濾，濾液濃縮旋乾，添加水稀釋，用碳酸氫鈉溶液調節pH至鹼性，用二氯甲烷(100 mL)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)，得目標化合物250.0 mg，產率(兩步)：69.4 %。 5. 7- 胺基 -6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫 -5,9- 橋亞甲基咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-環丙基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(250 mg, 0.66 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，添加2-胺基噻吩-3-甲腈(113.1 mg, 0.91 mmol)，氮氣氣氛下將混合物置於40℃下，添加二異丙基胺基鋰(1.5 mL, 3.0 mmol)，繼續攪拌1小時。向系統中加氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，有機相經乾燥濃縮、矽膠管柱純化(乙酸乙酯=100%)得目標化合物19.0 mg，產率：7.1%。 分子式: C 22H 21N 5OS 分子量: 403.5    LC-MS (M/e): 404.0 (M+H +) 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 12.75(s, 1H), 11.75(s, 1H), 10.72-10.52 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.8 HZ, 1H), 7.91-7.67 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J=5.2 HZ, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H),0.30-0.20 (m, 2H), -0.1- -0.2 (m, 2H)。
製備例 39 ： 7- 胺基 -6-(7- 環丙基 -6- 側氧基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5:4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 55)
Figure 02_image207
1. 2-(7- 環丙基 -6- 側氧基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備選用1,5-二氫苯并[d]氧雜環庚三烯-2,4-二酮及環丙胺作為起始原料，參照製備例37的製備方法，製備得到2-(7-環丙基-6-側氧基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯。 2. 7- 胺基 -6-(7- 環丙基 -6- 側氧基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 并 [4',5:4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-環丙基-6-側氧基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯吡啶-2-基)乙酸乙酯(32.7 mg, 0.1 mmol)、2-氰基-3-胺基噻吩(12.4 mg, 0.1 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，氮氣保護下升溫至40℃，40℃下滴加2 M二異丙基胺基鋰溶液(0.25 mL, 0.5 mmol)，加畢，40℃反應3小時。LCMS偵測反應結束。降溫至25℃，飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，得到的固體用甲醇打漿，過濾得固體，固體乾燥得標題化合物14.5 mg，產率：35.8%。 分子式: C 21H 19N 5O 2S    分子量: 405.5     LC-MS (M/e): 406.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.80 (s, 1H), 11.81 (m, 1H), 7.94 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.0 1(d, J=5.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 0.69-0.71(m, 2H), 0.60-0.62 (m, 2H)。
製備例 40 ： 7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮三氟乙酸鹽的製備 ( 化合物 58 的三氟乙酸鹽 )
Figure 02_image209
1. 2-(7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 )- 1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -7(1H)- 羧酸三級丁酯的製備將2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(500 mg, 0.60 mmol)，溶於乙腈(5 mL)中，添加2,2-二氟乙基-1-胺(388 mg, 4.78 mmol)，40℃下反應2小時。LCMS偵測反應完成，旋乾溶劑，經矽膠管柱層析分離(乙酸乙酯:石油醚=1:1)得目標化合物300 mg，產率65.4%。 2. 7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-6-(1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-((2,2-二氟乙基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-7(1H)-羧酸三級丁酯(300 mg, 0.39 mmol)溶於三氟乙酸(3.5 ml)及鹽酸(0.5 mL)中，升溫至110℃反應24小時，LCMS偵測反應完成。將反應液旋乾，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節系統pH=8，經二氯甲烷萃取、乾燥、濃縮得目標化合物粗品200 mg。 3. 7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮三氟乙酸鹽的製備將7-((2,2-二氟乙基)胺基)-6-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(200 mg，N/A)溶於甲醇(5 mL)中，添加氧雜環丁烷-3-酮(30 mg, 0.40 mmol)及乙酸(144 mg, 2.4 mmol)，25℃下反應1小時後，添加氰基硼氫化鈉(150mg, 2.4 mmol)，繼續反應8小時，LCMS偵測反應完成。向系統中添加碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取，收集有機相溶劑旋乾，經反相管柱層析(甲醇/水=0-40%，其中兩相各含有0.3%三氟乙酸)得目標化合物19 mg，產率37.8%。 分子式: C 25H 24F 5N 5O 3S  分子量: 569.15  LC-MS (M/e): 472.5 (M+H +) 1H-NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.06 (s, 1H), 12.35-12.33 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.10-7.08 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.46-6.33 (m, 1H), 4.91-4.89 (m, 2H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.47-4.41 (m, 3H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H)。
製備例 41 ： 6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚烷基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 )-7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 59)
Figure 02_image211
1. 6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚烷基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 )-7- 羥基 -4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-1,5,6,7,8,9-六氫環庚烷基[4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)乙酸乙酯(130 mg, 0.4 mmol)及1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-噻吩并[3,2-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(173 mg，0.6 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，升溫至40℃，氮氣保護下添加LDA (2 mL, 4 mmol)，添加完畢後反應2小時。LCMS偵測反應結束。添加飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯及甲醇混合溶液萃取(乙酸乙酯:甲醇=10:1 (100 mL×4))萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物190 mg，產率90%。 2. 6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚烷基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基三氟甲磺酸鹽的製備0℃下，將6-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-1,5,6,7,8,9-六氫環庚烷基[4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-7-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(190 mg，0.36 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，添加吡啶(285 mg, 3.3 mmol)及三氟甲磺酸酐(620 mg, 2 mmol)，反應1小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，添加飽和碳酸氫鈉淬滅反應，二氯甲烷(100 mL ×4次)萃取，有機相乾燥濃縮，得標題化合物粗品390 mg，不作進一步處理，投入下一步。 3. 6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚烷基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 )-7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫環庚烷基[4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基三氟甲磺酸鹽(390 mg)溶於乙腈(100 mL)，添加二氟乙氨(291 mg, 3.6 mmol)，升溫至40℃下反應4小時。LCMS偵測反應結束。有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物140 mg，兩步產率66%。 4. 6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚烷基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 )-7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫環庚烷基[4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-7-((2,2-二氟乙基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(140 mg, 0.24 mmol)置於100 mL單口瓶中，添加三氟乙酸(6 mL)及濃鹽酸(1 mL)，升溫至110℃反應24小時。LCMS偵測反應結束。有機相濃縮，反相管柱層析純化(水:甲醇=10:3)得標題化合物52 mg，產率57%。 分子式: C 24H 25F 2N 5OS  分子量: 469.6   LC-MS (M/e): 470.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.22 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.6Hz 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.07 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.57-6.29 (t, J=15.2 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.15-1.08 (m, 2H)。
製備例 42 ： 7- 胺基 -6-(5,6,8,9- 四氫 -1H- 氧雜環庚三烯并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 60)
Figure 02_image213
1. 7- 胺基 -1,2,4,5- 四氫苯并 [d] 氧雜環庚三烯的製備將7-硝基-1,2,4,5-四氫苯并[d]氧雜環庚三烯(140 mg, 0.73 mmol)溶於甲醇(5 mL)，添加鈀碳(100mg, N/A)，在氫氣氣氛下反應2小時。LCMS偵測反應結束。過濾，收集濾液濃縮得目標化合物粗品，直接用於下一步。 2. N-(1,2,4,5- 四氫苯并 [d] 氧雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將7-胺基-1,2,4,5-四氫苯并[d]氧雜環庚三烯(上一步粗品)溶於乙酸(2 mL)，添加乙酸酐(2mL)，加畢15℃反應1小時。LCMS偵測反應結束。加水稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液調pH=9，二氯甲烷萃取，水相濃縮，經C18管柱純化(甲醇=0-80%)得目標化合物100 mg，兩步產率66.8%。 3. N-(8- 硝基 -1,2,4,5- 四氫苯并 [d] 氧雜環庚三烯 -7- 基 ) 乙醯胺的製備將N-(1,2,4,5-四氫苯并[d]氧雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(100 mg, 0.49 mmol)溶於濃硫酸(2 mL)，0℃下滴加發煙硝酸(38 mg, 0.61 mmol)，加畢，0℃下反應10分鐘。LCMS偵測反應結束。倒入冰水中，氫氧化鈉水溶液調pH=7，濃縮溶劑，固體用二氯甲烷及甲醇洗滌，有機相濃縮得目標化合物粗品，直接用於下一步。 4. 8- 硝基 -1,2,4,5- 四氫苯并 [d] 氧雜環庚三烯 -7- 胺的製備將N-(8-硝基-1,2,4,5-四氫苯并[d]氧雜環庚三烯-7-基)乙醯胺(N/A, 0.49 mmol)溶於甲醇(5 mL)，添加碳酸鉀(166 mg, 1.2 mmol)，加畢，55℃下反應8小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濾液濃縮，經C18管柱純化(甲醇=0-80%)得目標化合物80 mg，產率78.1%。 5. 2-(5,6,8,9- 四氫 -1H- 氧雜環庚三烯并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將8-硝基-1,2,4,5-四氫苯并[d]氧雜環庚三烯-7-胺(80 mg, 0.38 mmol)溶於乙醇(3 mL)，添加Pd/C (100 mg)，加畢，15℃下氫化反應2小時。LCMS偵測反應結束。添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(149 mg, 0.76 mmol)，升至50℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土過濾，濾液濃縮，經矽膠管柱管柱純化(二氯甲烷:甲醇=15:1)得目標化合物100 mg，產率94.9%。 6. 7- 胺基 -6-(5,6,8,9- 四氫 -1H- 氧雜環庚三烯并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(5,6,8,9-四氫-1H-氧雜環庚三烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)乙酸乙酯(50 mg, 0.18mmol)、3-胺基噻吩-2-腈(27 mg, 0.22 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)，添加LDA(0.41 mL, 0.81 mmol)，加畢，40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。添加飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相經乾燥、濃縮、甲醇打漿得目標化合物5 mg，產率7.98%。 分子式: C 18H 16N 4O 2S 分子量: 352.1     LC-MS (M/e): 353.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.78 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.17-3.00 (m, 4H)。
製備例 43 ： 7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-6-(5,6,8,9- 四氫 -1H- 氧雜環庚三烯并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 61)
Figure 02_image215
1. 7- 羥基 -4-(4- 甲氧基苯甲基 )-6-(5,6,8,9- 四氫 -1H- 氧雜環庚三烯并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(5,6,8,9-四氫-1H-氧雜環庚三烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)乙酸乙酯(500 mg, 1.8 mmol)及1-(4-甲氧基苯甲基)-2H-噻吩并[3,2-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(686 mg, 2.4 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)。氮氣保護下，40℃下添加LDA (4.5 mL, 5 mol)，加畢，40℃下反應1小時。LCMS偵測反應結束，降溫至15℃，飽和氯化銨水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，得目標化合物粗品。將目標化合物粗品再次添加四氫呋喃(10 mL)中，在氮氣保護下添加LDA (4.5 mL, 5 mol)，加畢，40℃下反應1 小時。降溫至15℃，添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相經乾燥、濃縮、矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得目標化合物320 mg，產率37.1%。 2. 4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -6-(1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫 -1H- 氧雜環庚三烯并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 )-4,5- 二氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 基三氟甲基磺酸酯的製備將7-羥基-4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(5,6,8,9-四氫-1H-氧雜環庚三烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(320 mg, 0.68 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，0℃下添加吡啶(1.1 g, 13.6 mmol)及三氟甲磺酸酐(1.2 g, 4.1 mmol)，加畢，0℃下反應30分鐘。LCMS偵測反應結束。添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，直接用於下一步。 3. 7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 )-6-(1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-5,6,8,9- 四氫 -1H- 氧雜環庚三烯并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-6-(1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫-1H-氧雜環庚三烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-4,5-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基三氟甲基磺酸酯(N/A, 0.68 mmol)溶於乙腈(10 mL)，添加2,2-二氟乙-1-胺(440 mg, 5.4 mmol)，加畢40℃反應2小時。LCMS偵測反應結束。反應液濃縮矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=20:1)得目標化合物130 mg，兩步產率28.6%。 4. 7-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-6-(5,6,8,9- 四氫 -1H- 氧雜環庚三烯并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將7-((2,2-二氟乙基)胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-6-(1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,8,9-四氫-1H-氧雜環庚三烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(130 mg, 0.19 mmol)溶於濃鹽酸(1.5 mL)，添加三氟乙酸(10.5 mL)，加畢，升至110℃反應24小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，二氯甲烷溶解，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾，濾餅用甲醇打漿得目標化合物40 mg，產率50.5%。 分子式: C 20H 18F 2N 4O 2S   分子量: 416.4   LC-MS (M/e): 417.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.96 (s, 1H), 12.38 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.75-6.38 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.88-3.74(m, 4H), 3.02-2.98 (m, 4H)。
製備例 44 ： 7- 胺基 -6-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 酮的製備 ( 化合物 62)
Figure 02_image217
將2-(7-環丙基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(50 mg, 0.16 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)中，在氮氣保護下添加4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-腈(20 mg, 0.16 mmol)，40℃下添加二異丙基胺基鋰(0.40 mL, 0.80 mmol)，加畢，40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。添加飽和氯化銨淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相經乾燥、濃縮、甲醇打漿得標題化合物33 mg，產率53.0%。 分子式: C 21H 23N 7O     分子量: 389.5   LC-MS (M/e): 390.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.90 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 4.27 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 4H),1.78-1.76 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H)。
製備例 45 ： 7- 胺基 -6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 63)
Figure 02_image219
1. 2- 硝基 -5,6,8,9- 四氫 -7H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 酮的製備將5,6,8,9-四氫-7H-苯并[7]輪烯-7-酮(2.0 g, 12.4 mmol)溶於濃硫酸(20 mL)，攪拌1小時後，分批次緩慢添加硝酸鉀(1.5 g, 14.9 mmol)，加畢，0℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。倒入冰水(200 mL)中，乙酸乙酯(100 mL ×4次)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(正庚烷:乙酸乙酯=5:1)得標題化合物2.0 g，產率79%。 2. 1-(2- 硝基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -7- 基 ) 氮雜環丁烷的製備將2-硝基-5,6,8,9-四氫-7H-苯并[7]輪烯-7-酮(2.0 g, 9.7 mmol)溶於甲醇(100 mL)中，添加氰基硼氫化鈉(1.6 g, 23.5 mmol)及氮雜環丁烷( 673 mg, 11.8 mmol )，加畢，35℃下反應12小時。LCMS偵測反應結束。濃縮溶劑，添加飽和碳酸氫鈉淬滅反應，乙酸乙酯(100 mL×4次)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物2.3 g，產率96%。 3. 7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 胺的製備將1-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-7-基)氮雜環丁烷(2.3 g, 9.3 mmol)溶於甲醇(100 mL)，添加雷尼鎳(790 mg, 9.3 mmol)，30℃下反應4小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土抽濾，濃縮得標題化合物1.6 g，粗品產率80%。 4. N-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ) 乙醯胺的製備將7-(氮雜環丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-胺(1.6 g, 7.5 mmol)置於100 mL單口瓶中，添加乙酸(5 mL)及乙酸酐(5 mL)，25℃反應1小時。LCMS偵測反應結束。濃縮半乾，用飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯與甲醇混合溶液(乙酸乙酯:甲醇= 5:1)(100 mL×4次)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物1.5 g，產率78%。 5. N-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 硝基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 基 ) 乙醯胺的製備將N-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)乙醯胺(1.5 g, 5.9 mmol)溶於濃硫酸(15 mL)中，0℃下攪拌1小時，分批次添加硝酸鉀(656 mg, 6.5 mmol)，加畢，0℃反應1小時。LCMS偵測反應結束。倒入冰水中，用飽和碳酸鈉淬滅反應，用乙酸乙酯與甲醇混合溶液(乙酸乙酯:甲醇= 10:1)(200 mL×4次)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物1.6 g，產率89%。 6. 7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 硝基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 苯并 [7] 輪烯 -2- 胺的製備將N-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-2-基)乙醯胺(1.6 g, 5.3 mmol)溶於甲醇 (100 mL)，添加碳酸鉀(2.2 g, 15.8 mmol)，加畢，50℃下繼續反應4小時。LCMS偵測反應結束。矽藻土抽濾，有機相乾燥濃縮矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇酯=10:1)得標題化合物854 mg，產率62%。 7. 2-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將7-(氮雜環丁烷-1-基)-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]環烯-2-胺(854 mg, 3.3 mmol)溶於乙醇(50 mL)，添加Pd/C (489 mg, 1.7mmol)，加畢，25℃下氫化反應8小時。LCMS偵測反應結束。添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.5 g, 7.9 mmol)，升溫至50℃，攪拌回流反應3小時，LCMS偵測反應結束。添加矽藻土過濾，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇酯=10:1)得標題化合物755 mg，兩步產率70.6%。 8. 7- 胺基 -6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將2-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-1,5,6,7,8,9-六氫環庚基[4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)乙酸乙酯(755 mg, 2.3 mmol)及2-氰基-3-胺基噻酚(682 mg, 5.5 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，氮氣保護下升溫至40℃，緩慢添加LDA (1.2 mmol, 0.6 mL)，加畢，40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，用乙酸乙酯與甲醇混合溶液(乙酸乙酯:甲醇= 10:1)(200 mL×4次)萃取，有機相乾燥濃縮，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物401mg，產率：43%。 分子式: C 22H 23N 5OS    分子量: 405.5     LC-MS (M/e): 406.1(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.73 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.01-7.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.12-3.09 (m, 4H), 2.93-2.92 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.30-1.23 (m, 2H)。
製備例 46 ： 7-( 異丙基胺基 )-6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5:4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 噻吩 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備 ( 化合物 64)
Figure 02_image221
將6-(1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)-7-(異丙基胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(120 mg, 0.30 mmol)溶於甲醇(10 mL)中，添加3-氧雜環丁酮(90 mg, 0.54 mmol)及乙酸(186 mg, 0.18 mmol)，25℃反應30分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(96 mg, 0.54 mmol)，加畢，35℃反應16小時。LCMS偵測反應結束。添加飽和碳酸氫鈉調節pH=8，用二氯甲烷(40 mL)萃取，用矽膠管柱層析分離(甲醇:二氯甲烷=1:15)得目標化合物60 mg，產率43.8%。 分子式: C 24H 27N 5O 2S   分子量: 449.6     LC-MS (M/e): 450.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.00 (s, 1H), 12.15 (d, J=8.2, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.2, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.54-4.45 (m, 5H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 4H), 2.49-2.25 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 6H)。
製備例 47 ： 6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮 ( 化合物 65)
Figure 02_image223
1. 6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 )-4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫環庚基[4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基三氟甲磺酸鹽(315 mg, 0.4 mmol)及異丙胺(235 mg, 4 mmol)溶於乙腈 (50 mL)，升溫至40℃後反應3小時。LCMS偵測反應結束。管柱層析分離，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得標題化合物157 mg，產率56.5%。 2. 6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚基 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 )-7-( 異丙基胺基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5(4H)- 酮的製備將6-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-1-((三氟甲基)磺醯基)-1,5,6,7,8,9-六氫環庚基[4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-7-(異丙基胺基)-4-(4-甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(157 mg, 0.22 mmol)置於100 mL單口瓶中，添加三氟乙酸(6 mL)及濃鹽酸(1 mL)，升溫至110℃反應24小時。LCMS偵測反應結束。有機相濃縮，經反相管柱層析純化(水:甲醇=10:3)得目標化合物38 mg，產率39%。 分子式: C 25H 29N 5OS   分子量: 447.6     LC-MS (M/e): 480.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.08-13.03 (d, J=5.2Hz, 1H), 12.15-12.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=5.2 Hz,1H), 7.43-7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (s,1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.08-3.30 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.24-2.23 (m, 4H), 2.22-2.00 (m, 6H), 1.89-1.97 (m, 2H)。
製備例 48 ： 2-(7- 胺基 -1- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -6- 基 )-7- 環丙基 -5,7,8,9- 四氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -6(1H)- 酮 ( 化合物 66)
Figure 02_image225
將2-(7-環丙基-6-側氧基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(200 mg, 0.61 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，添加4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈(89 mg, 0.73 mmol)，40℃滴加LDA(2.44 mL, 4.88 mmol)，繼續反應6小時，LCMS偵測反應完成。倒入飽和氯化銨水溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相旋乾，甲醇打漿得目標化合物粗品40 mg，經反相層析純化(甲醇:水=0-50%)得目標化合物2.4 mg，產率1.0%。 分子式: C 21H 21N 7O 2分子量: 403.4   LC-MS (M/e): 404.1 (M+H +) 1H-NMR(400MHz,DMSO- d 6 ) δ: 12.93 (d, J=10.4 Hz,1H), 11.23 (d , J=7.9 Hz,1H ), 7.35-7.45 (m, 3H), 4.46 (s, 3H), 4.26 (s, 3H), 3.88 (d , J= 11.6 Hz, 2H ), 3.71 (t , J=5.4 Hz, 2H ), 3.15-3.19 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 1H), 0.68-0.73 (m, 2H), 0.50-0.60 (m, 2H)。
製備例 49 ： 7- 胺基 -1- 甲基 -6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-1,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 酮的製備 ( 化合物 67)
Figure 02_image227
1. 8- 硝基 -3-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [d] 氮雜環庚三烯 -7- 胺的製備將8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(500 mg, 5.42 mmol)、氧雜環丁酮(523 mg, 7.26 mmol)溶於甲醇(20 mL)中，添加乙酸(1.5 g, 24.2 mmol)及氰基硼氫化鈉(900 mg, 14.5 mmol)，25℃下反應16小時，LCMS偵測反應完成。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=7-8，二氯甲烷萃取，有機相旋乾，矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=15:1)得目標化合物420 mg，產率66.0%。 2. 2-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯的製備將8-硝基-3-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環庚三烯-7-胺(420 mg, 1.6 mmol)溶於乙醇(10 mL)中，添加Pd/C (200 mg)，25℃下氫化反應2小時。添加3-乙氧基-3-亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(657 mg, 3.36 mmol)，升溫至50℃繼續反應4小時。LCMS偵測反應完成。矽藻土過濾，濾液旋乾，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉洗滌，有機相旋乾，經矽膠管柱純化(二氯甲烷:甲醇=10:1)得目標化合物370 mg，產率70.1%。 3. 7- 胺基 -1- 甲基 -6-(7-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-1,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 酮的製備將2-(7-(氧雜環丁烷-3-基)-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(80 mg, 0.24 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，添加4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈(29 mg, 0.24 mmol)，45℃下滴加LDA(0.96 mL, 1.92 mmol)，繼續反應5小時，LCMS偵測反應完成。倒入飽和氯化銨水溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相旋乾，甲醇打漿得目標化合物17.5mg，產率17.8%。 分子式: C 21H 23N 7O 2分子量: 405.5   LC-MS (M/e): 406.2 (M+H +) 1H-NMR(400MHz,DMSO- d 6 ) δ: 12.90 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 4.40-4.58 (m, 4H), 4.26(s, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 4H)。
製備例 50 ： 7- 胺基 -6-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1,5,6,7,8,9- 六氫環庚基并 [4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 -2- 基 ) -1- 甲基 -1,4- 二氫 -5H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 酮的製備 ( 化合物 68)
Figure 02_image229
將2-(7-(氮雜環丁烷-1-基)-1,5,6,7,8,9-六氫環庚基[4,5]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)乙酸乙酯(200 mg, 0.61 mmol)及3-胺基-1,5-二甲基-1氫-吡咯-2-氰基(112 mg, 0.92 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)中，氮氣保護下升溫至40℃，緩慢添加LDA (3.1 mL, 6.1 mmoL)，加畢，40℃下反應2小時。LCMS偵測反應結束。添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，用乙酸乙酯/甲醇混合溶劑(乙酸乙酯:甲醇=10:1, 200mL × 4次)萃取，有機相乾燥濃縮，經反相管柱層析純化(水:甲醇=10:4)得目標化合物100 mg，產率40.6%。 分子式: C 22H 25N 7O     分子量: 403.5     LC-MS (M/e): 404.2(M+H +) 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.87 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 4.27 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.23-1.4 (m, 2H)。
製備例 51 ： 4- 胺基 -5-(7- 環丙基 -1,5,6,7,8,9- 六氫咪唑 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 氮雜環庚三烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1,7- 二氫 -6H- 吡唑 [3,4-b] 吡啶 -6- 酮的製備 ( 化合物 69)
Figure 02_image231
將2-(7-環丙基-1,5,6,7,8,9-六氫咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]氮雜環庚三烯-2-基)乙酸乙酯(100 mg, 0.32 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，在氮氣保護下添加6-甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(39 mg, 0.32 mmol)，40℃下添加LDA (2 M, 1.3 mL, 2.6 mmol)，加畢，40℃下反應3小時。LCMS偵測反應結束。倒入飽和氯化銨溶液中淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相經乾燥、濃縮後，經甲醇及二氯甲烷打漿得目標化合物10 mg，產率8.1%。 分子式: C 21H 23N 7O 2分子量: 389.5   LC-MS (M/e): 390.2 (M+H +) 1H-NMR(400MHz,DMSO- d 6 ) δ: 12.17 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 4.40-2.72 (s, 4H), 1.75 (s, 1H), 0.37-0.46 (d, 4H)。 使用與上述製備例相同或相似的方法製備下表所示的化合物：
化合物編號 LC-MS (M/e, M+H +) 化合物編號 LC-MS (M/e, M+H +) 化合物編號 LC-MS (M/e, M+H +)
3 380.2 5 381.1 6 381.1
14 464.0 16 366.2 17 366.2
18 366.2 21 506.0 22 478.0
23-2 518.0 27 478.2 28 478.0
29 492.0 30 478.2 31 481.2
31-1 481.2 32 465.2 32-1 465.2
34 423.2 35 472.2 36 450.2
38 430.1 39 486.2 41 429.1
43 449.2 51 410.1 56 366.1
57 448.2 70 410.2 71 421.1
72 392.2 73 449.2 74 436.2
實驗方案以下提供本發明部分化合物的示例性實驗方案，以顯示本發明化合物有利活性及有益技術效果。但是應當理解，下述實驗方案僅僅是對本發明內容的示例，而非對本發明範圍的限制。
實驗例 1 本發明化合物對體外激酶活性的抑制實驗測試物：本發明部分化合物，其結構式及製備方法見本發明製備例。 下述實驗中所用縮寫代表的含義如下： DMSO：二甲基亞碸； HEPES：羥乙基哌嗪乙硫磺酸 實驗方法：用Lantha screen Assay方法，在體外6個激酶上對化合物進行評價。 實驗步驟： 1. 製備含50 mM HEPES溶液，10 mM氯化鎂，4 mM二硫蘇糖醇，0.01%牛血清白蛋白及0.01% 吐溫-20的1×激酶緩衝液： 2. 化合物稀釋： 1)取90 μl的100% DMSO，再添加10μl 10mM化合物溶液，即調配成1 mM化合物溶液。在96孔盤上第二個孔中添加90 μl的100% DMSO，再添加10 μl 1 mM化合物溶液，即調配成100 μM化合物溶液，其他孔添加60 μl的100% DMSO。自第二孔中取30 μl化合物添加第三孔中，依次往下做3倍稀釋，共稀釋10個濃度。 轉移40 μl上述調配的100 μM化合物溶液至384孔Echo盤中； 2)轉移40 μl 100% DMSO至兩個空孔中作為不加化合物的陽性對照及不加酶的陰性對照； 3)使用Echo 550轉移100 nl化合物至384孔測試盤中，化合物的偵測起始濃度為1 μM。 3. 用1×激酶緩衝液調配2×激酶溶液，轉移5 μl 2×激酶溶液至384孔盤反應孔中，陰性對照孔添加1×激酶緩衝液，450轉/分鐘振盪混勻，室溫下靜置孵育10分鐘。 4. 用1×激酶緩衝液配置2×受質溶液，轉移5 μl 2×受質溶液至384孔盤反應孔中，450轉/分鐘振盪混勻。 5. 室溫進行反應90分鐘。 6. 調配2×含抗體的終止反應液，轉移10 μl 2×終止反應液至384孔盤反應孔中，1000轉/分鐘離心1分鐘，室溫放置60分鐘，偵測。 7. 數據讀取：Envision2104 Multilable Reader上讀取340 nm激發、520 nm及495nm發射的數值。 8. 數據計算 1)將螢光讀數的數值比(Lantha信號(520 nm/495 nm))藉由公式換算為抑制百分率： 抑制百分率 = (最大值-Lantha信號)/(最大值-最小值)*100 「最小值」為不加酶的陰性對照樣孔讀數；「最大值」為不加化合物的陽性對照孔讀數。 2)將數據導入MS Excel，IC 50結果使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8進行曲線擬合。 實驗結果表1 本發明化合物體外酶抑制活性
測試物 酶抑制活性IC 50(nM)
MAP4K1/ HPK1 MAP4K2/GCK MAP4K3/GLK MAP4K4/HGK MAP4K5/KHS MAP4K6/MINK
化合物1的 鹽酸鹽 0.27 38 4.9 13    21
化合物3 1.21 245 16.14 84    157
化合物7 0.80    9.4         
化合物10 0.5    14         
化合物11 0.2               
化合物12 0.26    2.7         
化合物13 0.3    1.9         
化合物14-1 0.071               
化合物15 0.13    0.68         
化合物20的 鹽酸鹽 0.11               
化合物21-1 0.11 2.1 1.0 1.2    0.88
化合物22-1 0.19 11 1.3 3.6    5.1
化合物23-1 0.13    0.67         
化合物24 0.19 13 3.3 6.6 0.93 12
化合物25 0.19 24 3.4 8.1 0.95 16
化合物26 0.24 24 4.0 4.7 1.9 7.5
化合物33 0.61    4.7         
化合物37 1.9    40    18   
化合物40 1.2 223 37 30 12 53
化合物42 0.51 63 3.7 26 2.5 37
化合物44 0.22               
化合物48 2.6               
化合物49 0.68 32          23
化合物50 0.26 11    16    28
化合物52 0.23 16    14    19
化合物53 0.42 66 7.9 10    15
化合物54 3.3 763 99 198 66 418
化合物55 0.36 66 6.2 11 3.8 21
化合物58的 三氟乙酸鹽 0.25 10 1.8 7.9 1.9 8.8
化合物59 0.24 4.5 1.7 13    26
化合物60 0.65 56 16.1 10 6.8 14
化合物61 1.58               
化合物62 0.51               
化合物63 0.27 9.3 2.0 13    22
化合物64 0.16 12    4.9    4.4
化合物65 0.34 5.3    10    10
化合物67 0.40 14    2.1    2.9
化合物68 0.76 11    10    18
實驗結論本發明化合物對MAP4K1/HPK1有很好的抑制活性，並且本發明化合物對HPK1具有優異的選擇性。
實驗例 2 本發明化合物對體外細胞學活性的抑制實驗測試物：本發明部分化合物，其結構式及製備方法見本發明製備例。 下述實驗中所用縮寫代表的含義如下： ELISA：酶聯免疫吸附試驗； Jurkat：人急性 T 細胞白血病細胞； SLP76：含SH2結構域的76 kDa白細胞蛋白； CD3：分化叢集3 (白血球分化抗原)； PBS緩衝液：磷酸鹽平衡生理鹽水； TMB：3,3',5,5'-四甲基聯苯胺。 實驗方法：用ELISA方法，在體外Jurkat細胞上偵測化合物對SLP76之376位絲胺酸磷酸化的抑制水準。 實驗步驟： 1. 細胞準備：收穫對數生長期的Jurkat細胞，調節至合適的細胞濃度；向96孔盤中添加每孔81 µL細胞懸液。 2. 藥物稀釋及加藥： 1) 調配10倍藥物溶液，最高濃度為3 µM，3倍稀釋，6個濃度； 2) 在接種有細胞的96孔盤中每孔添加9 µL藥物溶液，每個藥物濃度設置兩個複孔。將96孔盤中的細胞置於37℃、5% CO 2條件下培養1小時。 3. 細胞刺激：每孔添加10 μL 50 μg/mL的CD3抗體處理30分鐘，裂解細胞進行pSLP76偵測。 4. 細胞收集、裂解 1) 將細胞吹起轉移到離心管中，3000 rpm 4℃離心3分鐘； 2) 棄上清液，添加100 μL/孔預冷的PBS緩衝液重懸，3000 rpm 4℃離心3分鐘； 3) 棄上清液，添加100 μL/管細胞裂解液； 4) 超音裂解5分鐘，14000 rpm離心5分鐘。 5. pSLP76偵測 1) 轉移50 μL/孔樣品上清液至96孔盤中； 2) 添加50 μL/孔混合抗體； 3) 室溫震盪1小時； 4) 棄上清液，用清洗液清洗3次，200 μL/孔； 5) 添加100 μL/孔TMB受質，室溫震盪15分鐘； 6) 添加100 μL/孔終止液，30分鐘內在450 nm下偵測。 6、數據處理 使用GraphPad Prism 5.0軟體分析數據，利用非線性S曲線回歸來擬合數據得出劑量-效應曲線，並由此計算IC 50值。 pSLP76抑制(%)=(測試物孔讀數-細胞不加CD3孔讀數均值)/(細胞加CD3孔讀數均值-細胞不加CD3孔讀數均值)×100%
實驗結論實驗結果證明，本發明化合物對MAP4K1/HPK1下游蛋白SLP76之376位絲胺酸磷酸化有很好的抑制活性，例如化合物1、化合物10、化合物11、化合物12、化合物14-1、化合物15、化合物23-1、化合物26、化合物49、化合物50、化合物53、化合物55、化合物58、化合物63、化合物64等的IC 50值均小於100nM，即本發明化合物對HPK1具有很好的抑制活性。
Figure 111108814-A0101-11-0001-2

Claims (14)

  1. 一種式(I)所示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，
    Figure 03_image233
    ， 其中， X 1、Y 1分別獨立地選自-C(R 2)(R 3)-、-O-、-N(R 4)-或-S-； X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-； Y 2、Y 4分別獨立地選自-C(R 2)或-N -； Y 3選自-C(R 5)或-N-； Y 5選自-C(R 6)； Y 6選自-C(R 7)或-N-； 各R 2、R 3、各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基； R 5及R 7中有一者與R 6以及與其各自相連的環原子一起形成視情況經1-5個Q1取代的3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；未成環的R 5或R 7選自氫、鹵素、羥基、巰基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基； R 1選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、胺基C 1-6烷基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-NR a-C(O)-R b-、-C(O)R a、-C(O)NR a、-C(O)OR a或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-10員環烷基、-(CH 2) p-3-10員雜環基、-(CH 2) p-5-10員雜芳基、-(CH 2) p-6-10員芳基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 各Q1分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的以下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、-(CH 2) m-3-10員環烷基、-(CH 2) m-3-10員雜環基、-(CH 2) m-5-10員雜芳基或-(CH 2) m-6-10員芳基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基； 各R a、各R b分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、胺基C 1-6烷基、C 1-6烷硫基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷硫基、羥基C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷硫基、胺基C 1-6烷氧基、胺基C 1-6烷硫基或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) m-3-10員環烷基、-(CH 2) m-3-10員雜環基、-(CH 2) m-5-10員雜芳基、-(CH 2) m-6-10員芳基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 各m、各p分別獨立地選自0、1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其具有通式(II-1)或通式(II-2)所示的結構：
    Figure 03_image235
    ， 其中， 各R 2、各R 3、各R 4、R 5、R 7分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基； R 1選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、胺基C 1-6烷基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-NR a-C(O)-R b-、-C(O)R a、-C(O)NR a、-C(O)OR a或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-10員環烷基、-(CH 2) p-3-10員雜環基、-(CH 2) p-5-10員雜芳基、-(CH 2) p-6-10員芳基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 環A選自3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基； 各Q1分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的以下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、-(CH 2) m-3-10員環烷基、-(CH 2) m-3-10員雜環基、-(CH 2) m-5-10員雜芳基或-(CH 2) m-6-10員芳基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基； 各R a、各R b分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、胺基C 1-6烷基、C 1-6烷硫基、鹵代C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷硫基、羥基C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷硫基、胺基C 1-6烷氧基、胺基C 1-6烷硫基或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) m-3-10員環烷基、-(CH 2) m-3-10員雜環基、-(CH 2) m-5-10員雜芳基、-(CH 2) m-6-10員芳基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 各m、各n、各p分別獨立地選自0、1、2、3、4或5； X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6如請求項1所定義。
  3. 如請求項2之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， 各R 2、R 3、各R 4、R 5、R 7分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、胺基、硝基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或鹵代C 1-4烷氧基； R 1選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、羥基C 1-4烷基、胺基C 1-4烷基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-NR a-C(O)-R b-、-C(O)R a、-C(O)NR a、-C(O)OR a或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-6員環烷基、-(CH 2) p-3-6員雜環基、-(CH 2) p-5-8員雜芳基、-(CH 2) p-苯基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 環A選自5-10員環烷基、5-10員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基； 各Q1分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、-NR aR b、-OR a、-SR a、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-3個Q2取代的以下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、-(CH 2) m-3-8員環烷基、-(CH 2) m-3-8員雜環基、-(CH 2) m-5-8員雜芳基或-(CH 2) m-苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環基、5-8員雜芳基或苯基； 各R a、各R b分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二(C 1-4烷基)胺基、鹵代C 1-4烷基、羥基C 1-4烷基、胺基C 1-4烷基、C 1-4烷硫基、鹵代C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷硫基、羥基C 1-4烷氧基、羥基C 1-4烷硫基、胺基C 1-4烷氧基、胺基C 1-4烷硫基或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) m-3-8員環烷基、-(CH 2) m-3-8員雜環基、-(CH 2) m-5-8員雜芳基、-(CH 2) m-苯基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； 各m、各n、各p分別獨立地選自0、1、2或3。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其具有通式(III-1)或通式(III-2)所示的結構：
    Figure 03_image237
    ， 其中，Y 1選自-C(R 2)(R 3)-、-O-、-N(R 4)-或-S-； Y 4選自-C(R 2)或-N-； Y 3選自-C(R 5)或-N-； Y 6選自-C(R 7)或-N-； X 2、X 3、X 4分別獨立地選自-C(R 2)-、-O-、-N-、-N(R 4)-或-S-； 各R 2、R 3、R 4、R 5、R 7分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； R 1選自氫、鹵素、硝基、氰基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b、-OR a或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-6員環烷基、-(CH 2) p-3-6員雜環基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或鹵代C 1-4烷基； 環A選自
    Figure 03_image239
    Figure 03_image241
    Figure 03_image243
    Figure 03_image245
    ，其中，環A中的各環原子視情況被氧代， 各Q1分別獨立地選自鹵素、硝基、胺基、氰基、羧基、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、-(CH 2) m-3-6員環烷基、-(CH 2) m-3-6員雜環基、-(CH 2) m-5-6員雜芳基或-(CH 2) m-苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或羥基C 1-4烷基； 各R a分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟乙氧基、三氟甲氧基或視情況經取代基取代的以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡咯基、吡唑啶基或咪唑啶基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基； 各R b分別獨立地選自氫或C 1-4烷基； 各m、各n、各p分別獨立地選自0、1、2或3。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中： 各R 2、R 3、各R 4、R 5、R 7分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基； R 1選自氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丙基、氧雜環丙基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫呋喃基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b或-OR a，較佳選自-NR aR b； 環A選自
    Figure 03_image247
    Figure 03_image249
    Figure 03_image251
    ；較佳選自
    Figure 03_image253
    Figure 03_image255
    Figure 03_image257
    ；較佳選自
    Figure 03_image259
    Figure 03_image261
    ；較佳選自
    Figure 03_image263
    Figure 03_image265
    ，其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自鹵素、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、異丙氧基甲基、異丙氧基乙基、-(CH 2) m-環丙基、-(CH 2) m-環丁基、-(CH 2) m-環戊基、-(CH 2) m-環己基、-(CH 2) m-氧雜環丙基、-(CH 2) m-氧雜環丁基、-(CH 2) m-氮雜環丙基、-(CH 2) m-氮雜環丁基、-(CH 2) m-四氫呋喃基、-(CH 2) m-氧雜環己基、-(CH 2) m-四氫哌喃基、-(CH 2) m-吡咯啶基、-(CH 2) m-哌啶基、-(CH 2) m-哌𠯤基、-(CH 2) m-吡啶基、-(CH 2) m-嘧啶基、-(CH 2) m-嗒𠯤基、-(CH 2) m-吡𠯤基；該Q2分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、胺基、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、羥基乙基或羥基丙基； 各R a分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟乙氧基、三氟甲氧基或視情況經取代基取代的以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡咯基、吡唑啶基或咪唑啶基；該取代基選自鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基； 各R b分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基； 各m、各n分別獨立地選自0、1、2或3。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， X 2、X 3、X 4中之一者選自S、O、N或-N(R 4)-，另兩者分別獨立地為-C(R 2)-。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其具有通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的結構：
    Figure 03_image267
    ， 其中，X 2、X 3、X 4、環A、R 1、R 2、R 4、R a、R b、Q1、Q2、m、n、p的定義如請求項1至5中任一項所述。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其具有通式(VII-1)、通式(VII-2)、通式(VII-3)、通式(VII-4)、通式(VII-5)或通式(VII-6)所示的結構：
    Figure 03_image269
    ， 其中，環A、R 1、R 4、R a、R b、Q1、Q2、m、n、p的定義如請求項1至3中任一項所述。
  9. 如請求項8之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， R 1選自-NR aR b、-OR a、-SR a、-NH-C(O)-R b-、或視情況經取代基取代的以下基團：-(CH 2) p-3-6員環烷基、-(CH 2) p-3-6員雜環基；該取代基選自鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； 各R 4分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； 環A選自
    Figure 03_image271
    Figure 03_image273
    Figure 03_image275
    ，其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基；該Q2分別獨立地選自鹵素、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基或羥基C 1-4烷基； 各R a分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、或視情況經取代基取代的以下基團：3-6員環烷基、3-6員雜環基；該取代基選自鹵素、羥基、C 1-6烷基或鹵代C 1-6烷基； 各R b分別獨立地選自氫或C 1-4烷基； 各n、各p分別獨立地選自0、1或2。
  10. 如請求項9之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，其中， R 1選自氮雜環丁基、氧雜環丁基、-NR a-C(O)-R b-、-NR aR b或-OR a； 各R 4分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基； 環A選自
    Figure 03_image277
    Figure 03_image279
    Figure 03_image281
    ；其中，環A中的各環原子視情況被氧代； 各Q1分別獨立地選自-C(O)R a、-C(O)OR a或視情況經1-2個Q2取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、氧雜環己基、四氫哌喃基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡啶基或嗒𠯤基；該Q2分別獨立地選自氟、氯、溴、羥基、胺基、氰基、羧基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基； 各R a分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟乙氧基、三氟甲氧基或視情況經取代基取代的以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌啶基、哌𠯤基、四氫吡咯基、吡唑啶基或咪唑啶基；該取代基選自鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基； 各R b分別獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。
  11. 如請求項1之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體，選自如下化合物：
    Figure 03_image283
    Figure 03_image285
    Figure 03_image287
    Figure 03_image289
    。
  12. 一種含有如請求項1至11中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體的藥物製劑，其特徵在於，包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該藥物製劑為醫藥學上可接受之任一劑型。
  13. 一種含有如請求項1至11中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體的藥物組合物，其特徵在於，包含一或多種第二治療活性劑，該等第二活性治療劑選自有絲***抑制劑、烷化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、抗腫瘤抗生素、生長因子抑制劑、信號傳導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類維生素A受體調控劑、蛋白酶體抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、激素類藥物、血管再生抑制劑、細胞生長抑制劑、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體、如請求項12之藥物製劑、或如請求項13之藥物組合物在製備用於治療及/或預防由HPK1介導之疾病及相關病症之藥物中的用途，由HPK1介導的該等疾病及相關病症選自癌症或良性腫瘤，該癌症選自肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰臟癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、***癌、甲狀腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神經纖維瘤、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃腸道間質瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、膠質瘤或肉瘤。
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