TW202245840A - 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 - Google Patents
抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202245840A TW202245840A TW111112771A TW111112771A TW202245840A TW 202245840 A TW202245840 A TW 202245840A TW 111112771 A TW111112771 A TW 111112771A TW 111112771 A TW111112771 A TW 111112771A TW 202245840 A TW202245840 A TW 202245840A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- antibody
- seq
- hyaluronidase
- rhuph20
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 50
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 292
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 113
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 113
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 112
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 76
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 70
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 68
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 68
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 68
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 68
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 64
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 57
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 54
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 54
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 49
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 49
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 24
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 16
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 14
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 8
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical group CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical group C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 4
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 claims description 3
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 3
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 claims description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 claims description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 claims description 2
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 2
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 99
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 52
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 47
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 40
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 29
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 25
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 20
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 19
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- -1 coatings Substances 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 14
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 14
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- WRFHGDPIDHPWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-(ethoxymethyl)phenyl]-n-(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(COCC)C(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C(CCCC)=NC21CCCC2 WRFHGDPIDHPWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 9
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229940120723 recombinant human hyaluronidase Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 6
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 6
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012008 microflow imaging Methods 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 5
- 238000000533 capillary isoelectric focusing Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102100021102 Hyaluronidase PH-20 Human genes 0.000 description 4
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 description 4
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 4
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 4
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 4
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102100032965 Myomesin-2 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150055528 SPAM1 gene Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000012906 subvisible particle Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 2-[dimethyl-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]azaniumyl]acetate Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 0.000 description 2
- QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 3-phosphanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCP QEDXSHCYPROEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050008264 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100021761 Alpha-mannosidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YINZYTTZHLPWBO-UHFFFAOYSA-N Kifunensine Natural products COC1C(O)C(O)C(O)C2NC(=O)C(=O)N12 YINZYTTZHLPWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 2
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 2
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 2
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008691 Precursor B-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 108010087667 beta-1,4-mannosyl-glycoprotein beta-1,4-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229950007752 isatuximab Drugs 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- OIURYJWYVIAOCW-VFUOTHLCSA-N kifunensine Chemical compound OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2NC(=O)C(=O)N12 OIURYJWYVIAOCW-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010083819 mannosyl-oligosaccharide 1,3 - 1,6-alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Chemical group 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Chemical group 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl-[3-(16-methylheptadecanoylamino)propyl]azaniumyl]acetate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 2-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(octadecyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(O)=O SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 3-[dimethyl(octadecyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 1
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940086568 Alpha mannosidase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051814 Eschar Diseases 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N HEPPSO Chemical compound OCCN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101001041117 Homo sapiens Hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010053505 Infusion site swelling Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010064255 Paraproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015094 Paraproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010030544 Peptidyl-Lys metalloendopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 241000519999 Stachys Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000282894 Sus scrofa domesticus Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043967 Tongue oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3r,4r)-2,3,4-trihydroxy-5-oxopentyl] hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@H]1O PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 108010076089 accutase Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000037832 acute lymphoblastic B-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- LHAOFBCHXGZGOR-NAVBLJQLSA-N alpha-D-Manp-(1->3)-alpha-D-Manp-(1->2)-alpha-D-Manp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LHAOFBCHXGZGOR-NAVBLJQLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001446 anti-myeloma Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 231100000333 eschar Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001499 laser induced fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 108010049589 leucyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000000638 mature B-cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-16-methylheptadecanamide Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000010915 neoplasm of mature B-cells Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940008606 pomalyst Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940048109 sodium methyl cocoyl taurate Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明係關於抗CD38抗體之皮下調配物及其用途。
Description
本發明係關於抗CD38抗體之皮下調配物及其用途。
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2015年11月3日申請的美國臨時申請案第62/250,016號之權益,上述申請案之全文內容係以引用方式併入本文。
序列表
本申請案含有經由EFS-Web提交之序列表,其全文內容以引用方式整體併入本文。ASCII文字檔案(建立於2016年10月28日)被命名為JBI5070USNP_ST25.txt,且大小為26千位元組。
CD38係一種多功能蛋白,其在受體媒介之黏附及傳訊中起作用,並且經由其胞外酶活性來媒介鈣調動,催化環狀ADP-核糖(cADPR)及ADPR的形成。CD38媒介細胞介素分泌及淋巴細胞之活化及增生(Funaro等人,J Immunol 145:2390-6, 1990;Terhorst等人,Cell 771-80, 1981;Guse等人,Nature 398:70-3, 1999)。CD38經由其NAD糖水解酶活性亦調控細胞外NAD
+水準,該等NAD
+水準牽涉到調節調控型T細胞區室(Adriouch等人,14:1284-92, 2012;Chiarugi等人,Nature Reviews 12:741-52, 2012)。除了經由Ca
2+傳訊外,CD38傳訊經由與在T細胞及B細胞上之抗原-受體複合物或其他類型之受體複合物(例如MHC分子)的串話(cross-talk)而發生,該等受體複合物在若干細胞反應中涉及CD38,而且涉及IgG1之轉換及分泌。CD38在各種惡性細胞上表現。
正在開發用於多發性骨髓瘤及其他血基質惡性腫瘤之治療的抗CD38抗體。抗體係經由靜脈內(IV)途徑來注射或輸注。可經由靜脈內途徑投予之抗體的量受到抗體之物理化學性質的限制,特別是受到其在合適液體調配物中之溶解性和穩定性及受到輸注液之體積的限制。
因此,需要另外的抗CD38抗體調配物及醫藥組成物。
本發明提供一種醫藥組成物,其包含抗CD38抗體及玻尿酸酶。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含抗CD38抗體及具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的玻尿酸酶rHuPH20。
本發明亦提供在對象中治療癌症的方法,其包含向有此需要之對象皮下投予包含抗CD38抗體及玻尿酸酶之醫藥組成物達一段足以治療癌症的時間。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象皮下投予本發明之醫藥組成物達一段足以治療CD38陽性血液惡性腫瘤的時間。
本發明亦提供一種治療多發性骨髓瘤的方法,其包含向有此需要之對象皮下投予本發明之醫藥組成物達一段足以治療多發性骨髓瘤的時間。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含:
約1,200 mg至約5,000 mg之量的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL;
約30,000 U至約45,000 U之量的玻尿酸酶;
約5 mM至約15 mM之濃度的組胺酸;
約100 mM至約300 mM之濃度的山梨醇;
約0.01% w/v至約0.04% w/v之濃度的PS-20;及
約1 mg/mL至約2 mg/mL之濃度的甲硫胺酸,在約5.5之pH下。
本發明亦提供一種如請求項74所述之單位劑型,其包含:
約1,800 mg之量的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL;
約30,000 U之量的玻尿酸酶;
約10 mM之濃度的組胺酸;
約300 mM之濃度的山梨醇;
約0.04% w/v之濃度的PS-20;及
約1 mg/mL之濃度的甲硫胺酸,在約5.5之pH下。
本發明亦提供一種包含本發明之單位劑型的容器。
本發明亦提供一種包含本發明之醫藥組成物的容器。
「CD38」係指人類CD38蛋白(同義字:ADP核糖基環化酶1、cADPr水解酶1、環ADP核糖水解酶1)。人類CD38具有顯示於GenBank登錄號NP_001766及SEQ ID NO: 1中的胺基酸序列。眾所周知,CD38係一種II型單次跨膜蛋白,其具有代表胞質域的胺基酸殘基1-21、代表跨膜域的胺基酸殘基22-42、及代表CD38之細胞外域的殘基43-300。
SEQ ID NO: 1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
「抗體(antibody)」為廣義上的用意並包括免疫球蛋白分子(包括單株抗體,包括鼠、人類、人化、及嵌合單株抗體)、抗原結合片段、雙特異性或多特異性抗體、二聚體、四聚體或多聚體抗體、單鏈抗體、域抗體、及包含所需特異性之抗原結合部位之免疫球蛋白分子的任何其他修飾構型。「全長抗體(full length antibody)」係包含藉由雙硫鍵互連的兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈以及其多聚體(例如IgM)。各重鏈係包含重鏈可變區(VH)及重鏈恆定區(包含域CH1、鉸鏈CH2及CH3)。各輕鏈係包含輕鏈可變區(VL)及輕鏈恆定區(CL)。VH及VL區可進一步次分為散置有架構區(FR)之稱為互補決定區(CDR)的高度變異區。各個VH及VL係由三個CDR及四個FR區段所構成,這些CDR及FR區段自胺基端至羧基端按下列順序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。
「互補決定區(complementarity determining region, CDR)」係抗體中的「抗原結合部位(antigen binding site)」。CDR可使用各種用語來定義:(i)互補決定區(CDR),三個在VH(HCDR1、HCDR2、HCDR3)且三個在VL(LCDR1、LCDR2、LCDR3),其係基於序列變異性(Wu及Kabat,J Exp Med 132:211-50, 1970;Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed.Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991)。(ii)「高度變異區(Hypervariable region)」、「HVR」、或「HV」,三個在VH(H1, H2, H3)且三個在VL(L1, L2, L3),其係指如Chothia及Lesk所定義般在結構上係高度變異之抗體可變域中的區域(Chothia and Lesk, Mol Biol 196:901-17, 1987)。國際免疫遺傳學(International ImMunoGeneTics, IMGT)資料庫(http://www_imgt_org)提供了標準化編號及抗原結合部位的定義。CDR、HV、及IMGT描繪之間的對應性係描述於Lefranc等人,Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003。本文所用之用語「CDR」、「HCDR1」、「HCDR2」、「HCDR3」、「LCDR1」、「LCDR2」、及「LCDR3」包括由前述之任何方法(Kabat、Chothia、或IMGT)所定義的CDR,除非在說明書中另外明確說明。
免疫球蛋白可分為五大類,即IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM,其視重鏈恆定域(constant domain)胺基酸序列而定。IgA及IgG係進一步次分為下列同型(isotype):IgA
1、IgA
2、IgG
1、IgG
2、IgG
3、及IgG
4。任何脊椎動物物種的抗體輕鏈可分派為兩種顯然截然不同的類型(即kappa (κ)及lambda (λ))之一者,視其等恆定域的胺基酸序列而定。
「抗原結合片段(antigen-binding fragment)」係指免疫球蛋白分子之保留親系全長抗體之抗原結合特性的部分。例示性抗原結合片段係重鏈互補決定區(HCDR) 1、2、及/或3、輕鏈互補決定區(LCDR) 1、2、及/或3、重鏈可變區(VH)或輕鏈可變區(VL、Fab、F(ab')2、Fd、及Fv片段、以及由一個VH域或一個VL域所組成的域抗體(dAb)。VH及VL域可經由合成連接子連接在一起以形成各種類型的單鏈抗體設計,其中VH/VL域會進行分子內配對,或者在VH及VL域係由分開之鏈所表現之情況下則會進行分子間配對,以形成單價抗原結合部位,諸如單鏈Fv (scFv)或雙價抗體(diabody);例如描述於下列中者:國際專利公開號WO1998/44001、國際專利公開號WO1988/01649、國際專利公開號WO1994/13804、及國際專利公開號WO1992/01047。
「單株抗體(monoclonal antibody)」係指在各重鏈及各輕鏈中具有單一胺基酸組成之抗體群,除了可能的習知改變,諸如自抗體重鏈移除C端離胺酸。單株抗體通常結合一個抗原表位,除了多特異性單株抗體結合二或更多個截然不同的抗原或表位。雙特異性單株抗體結合兩個截然不同的抗原表位。在抗體群內,單株抗體可具有異質性醣基化。單株抗體可係單特異性或多特異性,或者係單價、二價、或多價。多特異性抗體,諸如雙特異性抗體或三特異性抗體係包括在用語單株抗體中。
「經單離之抗體(isolated antibody)」係指實質上不含其他具有不同抗原特異性之抗體的抗體或其抗原結合片段(例如,特異性結合人類CD38的經單離之抗體實質上不含特異性結合人類CD38以外之抗原的抗體)。在雙特異性抗體的情況下,雙特異性抗體特異性結合兩種感興趣的抗原,且實質上不含特異性結合非為兩種感興趣的抗原之抗原的抗體。「經單離之抗體」涵蓋經單離至較高純度的抗體,諸如係80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%純的抗體。
「人化抗體(humanized antibody)」係指抗原結合部位係衍生自非人類物種且可變區架構係衍生自人類免疫球蛋白序列的抗體。人化抗體可在架構區中包括刻意引入之突變,所以該架構可能不是所表現人類免疫球蛋白或生殖系基因序列的確切複本。
「人類抗體(human antibody)」係指具有重鏈及輕鏈可變區的抗體,其中架構及抗原結合部位兩者皆衍生自人源序列。若抗體含有恆定區或恆定區的一部分,則該恆定區亦衍生自人源序列。
若該抗體的可變區係得自使用人類生殖系免疫球蛋白或重排(rearranged)免疫球蛋白基因的系統,則人類抗體包含衍生自人源序列的重或輕鏈可變區。此等例示性系統係經呈現在噬菌體上的人類免疫球蛋白基因庫(gene library)、及基因轉殖非人類動物(諸如帶有人類免疫球蛋白基因位點的小鼠或大鼠),如本文中所述。人類抗體在與人類生殖系或重排免疫球蛋白序列比較時通常含有胺基酸差異,此係由於例如天然發生之體細胞突變、在架構或抗原結合部位中刻意引入取代、及在非人類動物中選殖及VDJ重組過程中引入的胺基酸變化所致。通常,人類抗體係在胺基酸序列上與由人類生殖系或重排免疫球蛋白基因所編碼的胺基酸序列具有至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%同一性。在一些情況下,人類抗體可能含有自人類架構序列分析導出的共有架構序列,例如Knappik等人所述(J Mol Biol 296:57-86, 2000),或合併至經呈現在噬菌體上的人類免疫球蛋白基因庫的合成HCDR3,例如Shi等人(J Mol Biol 397:385-96, 2010)及國際專利公開號WO2009/085462中所述。
抗原結合部位衍生自非人類物種的抗體不包括在人類抗體的定義中。
「重組體(recombinant)」包括藉由重組手段製備、表現、建立、或單離的抗體及其他蛋白質。
「表位(epitope)」係指與抗體特異性結合的抗原部分。表位通常由分子部分(諸如胺基酸或多醣側鏈)之化學活性(諸如極性、非極性、或疏水性)表面分群(grouping)所組成,並且可具有特定三維結構特性以及特定電荷特性。表位可包含形成構形空間單元之鄰接(contiguous)及/或不鄰接(discontiguous)胺基酸。關於不鄰接表位,來自抗原線性序列之相異部分的胺基酸會透過蛋白質分子的摺疊而在3維空間中緊密靠近。
「多特異性(multispecific)」係指特異性結合至少兩個截然不同的抗原或抗原內之兩個截然不同的表位的抗體,例如三個、四個、或五個截然不同的抗原或表位。
「雙特異性(bispecific)」係指特異性結合兩個截然不同的抗原或同一抗原內之兩個截然不同的表位的抗體。雙特異性抗體可對其他相關抗原具有交叉反應性,或者可結合二或更多個截然不同的抗原之間共有的表位。
「變體(variant)」係指藉由一或多個修改(例如取代、***、或缺失)而不同於參考多肽或參考多核苷酸的多肽或多核苷酸。
「組合(in combination with)」意指二或更多種治療劑一起以混合物形式投予至對象、其以單劑並行投予或以任何順序以單劑依序投予。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指由抗CD38抗體與玻尿酸酶組合所產生的產物,且包括固定及非固定組合。醫藥組成物通常包括醫藥上可接受之載劑。「固定組合(fixed combination)」係指單一醫藥組成物,其包含以單一實體或劑量形式同時投予的抗CD38抗體及玻尿酸酶。「非固定組合(non-fixed combination)」係指抗CD38抗體及玻尿酸酶之分開醫藥組成物或作為分開實體在沒有特定間隔時間限制的情況下同時、並行、或依序投予的單位劑型,其中此投予提供兩種化合物在對象之身體內的有效水準。
「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」係指活性成分以外之醫藥組成物中的成分,其對對象係無毒的。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑、或防腐劑。
「治療/處理(treat)」或「治療/處理(treatment)」係指治療性處理,其中目標係在於減緩(減輕)非所欲的生理變化或疾病,諸如腫瘤或腫瘤細胞的發展或擴散,或在治療過程中提供有益或所欲的臨床結果。有益或所欲之臨床結果包括緩解症狀、降低疾病程度、穩定化疾病的狀態(即不惡化)、延緩或減慢疾病進程、不發生轉移、改善或緩和疾病狀態、及緩解(無論部分或完全),無論可偵測或不可偵測。「治療/處理(treatment)」亦可意指與未接受治療之對象之預期存活相比而延長存活。那些需要治療的對象包括那些已經患有非所欲的生理變化或疾病的對象,以及那些易患有該生理變化或疾病的對象。
「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指達到所欲治療成果所需之劑量及時間量的有效量。治療有效量可根據不同因素而異,諸如個體之疾病狀態、年齡、性別、及體重、以及治療劑或治療劑的組合在個體中誘發所欲反應的能力。有效治療劑或治療劑組合的例示性指標包括例如病患幸福感的改善、腫瘤負荷的減少、腫瘤生長的減緩或停止、及/或癌細胞未轉移至身體的其他位置。
「抑制生長(inhibit growth)」(例如提及腫瘤細胞時)係指與不存在治療藥物或治療藥物的組合時相同腫瘤細胞或腫瘤組織的生長相比,當與治療劑或與治療劑或藥物的組合接觸時,在體外或體內腫瘤細胞生長或腫瘤組織的可測量的降低。在體外或體內的腫瘤細胞或腫瘤組織生長的抑制可為至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%、或100%。
「CD38陽性血液惡性腫瘤(CD38-positive hematological malignancy)」係指一種血液惡性腫瘤,其特徵為存在表現CD38之腫瘤細胞,其包括白血病、淋巴瘤、及骨髓瘤。此等CD38陽性血液惡性腫瘤之實例包括前體B細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤與B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、急性前骨髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病與成熟B細胞腫瘤,諸如B細胞慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴球漿細胞性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)(包括低級別、中級別、及高級別FL)、皮膚濾泡中心淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤(MALT型、結型、及脾型)、髮樣細胞白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma, BL)、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞白血病、移植後淋巴增生性病症、輕鏈類澱粉變性症、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、漿細胞白血病、及退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。
「大約(about)」意指在由所屬技術領域中具有通常知識者所判定之特定值的可接受誤差範圍內,此判定部分地視如何測量或判定該值而定,即測量系統之限制。除非在實例或說明書的其他部分內在特定測定、結果、或實施例之上下文中另有明確說明,否則「大約」意指根據所屬技術領域的實務在一個標準偏差內,或高達5%的範圍,兩者之間取較大者。
醫藥組成物
本發明提供一種醫藥組成物,其包含抗CD38抗體及玻尿酸酶。
該醫藥組成物係可用於將抗CD38抗體皮下投予至需要抗CD38抗體療法的對象,諸如患有癌症(例如CD38陽性血液惡性腫瘤)的對象。不希望受任何具體理論的束縛,當與靜脈內投予抗CD38抗體相比時,皮下投予抗CD38抗體可減少輸注相關反應並達成改善的回應率。
在一些實施例中,醫藥組成物係固定組合。
在一些實施例中,醫藥組成物係非固定組合。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1 mg/mL至約180 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約10 mg/mL至約180 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約20 mg/mL至約160 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約20 mg/mL至約140 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約20 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約40 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約60 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約80 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約100 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1 mg/mL、約5 mg/mL、約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約30 mg/mL、約40 mg/mL、約50 mg/mL、約60 mg/mL、約70 mg/mL、約80 mg/mL、約90 mg/mL、約100 mg/mL、約110 mg/mL、約120 mg/mL、約130 mg/mL、約140 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL、約170 mg/mL、或約180 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約20 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約100 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約120 mg/mL的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約50 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約500 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,000 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,000 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約50 U/mL至約2,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約500 U/mL至約2,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,000 U/mL至約2,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約500 U/mL、約600 U/mL、約700 U/mL、約800 U/mL、約900 U/mL、約1,000 U/mL、約1,100 U/mL、約1,200 U/mL、約1,300 U/mL、約1,400 U/mL、約1,500 U/mL、約1,600 U/mL、約1,700 U/mL、約1,800 U/mL、約1,900 U/mL、約2,000 U/mL、約2,100 U/mL、約2,200 U/mL、約2,300 U/mL、約2,400 U/mL、約2,500 U/mL、約2,600 U/mL、約2,700 U/mL、約2,800 U/mL、約2,900 U/mL、約3,000 U/mL、約3,100 U/mL、約3,200 U/mL、約3,300 U/mL、約3,400 U/mL、約3,500 U/mL、約3,600 U/mL、約3,700 U/mL、約3,800 U/mL、約3,900 U/mL、約4,000 U/mL、約4,100 U/mL、約4,200 U/mL、約4,300 U/mL、約4,400 U/mL、約4,500 U/mL、約4,600 U/mL、約4,700 U/mL、約4,800 U/mL、約4,900 U/mL、或約5,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約500 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約5,000 U/mL的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,200 mg至約5,000 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,200 mg至約2,400 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,200 mg至約1,800 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,200 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,400 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,600 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,800 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,000 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,200 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,400 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,600 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2800 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約3,000 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約3,500 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約4,000 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約4,500 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約5,000 mg的抗CD38抗體。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約750 U至約75,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約7,500 U至約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約30,000 U至約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約7,500 U、約8,000 U、約8,500 U、約9,000 U、約10,000 U、約15,000 U、約20,000 U、約21,000 U、約22,000 U、約23,000 U、約24,000 U、約25,000 U、約26,000 U、約27,000 U、約28,000 U、約29,000 U、約30,000 U、約31,000 U、約32,000 U、約33,000 U、約34,000 U、約35,000 U、約36,000 U、約37,000 U、約38,000 U、約39,000 U、約40,000 U、約41,000 U、約42,000 U、約43,000 U、約44,000 U、約45,000 U、約46,000 U、約47,000 U、約48,000 U、約49,000 U、約50,000 U、約55,000 U、約60,000 U、約65,000 U、約70,000 U、或約75,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約5,000 mg的抗CD38抗體及約30,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約5,000 mg的抗CD38抗體及約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約3,000 mg的抗CD38抗體及約30,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約3,000 mg的抗CD38抗體及約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,800 mg的抗CD38抗體及約30,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,800 mg的抗CD38抗體及約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,600 mg的抗CD38抗體及約30,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,600 mg的抗CD38抗體及約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,400 mg的抗CD38抗體及約30,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,400 mg的抗CD38抗體及約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,200 mg的抗CD38抗體及約30,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,200 mg的抗CD38抗體及約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,000 mg的抗CD38抗體及約30,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約2,000 mg的抗CD38抗體及約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,800 mg的抗CD38抗體及約30,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,800 mg的抗CD38抗體及約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,600 mg的抗CD38抗體及約30,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,醫藥組成物包含約1,600 mg的抗CD38抗體及約45,000 U的玻尿酸酶。
在一些實施例中,玻尿酸酶係具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的rHuPH20。
rHuPH20係重組玻尿酸酶(HYLENEX®重組體),並描述於國際專利公開號WO2004/078140中。
玻尿酸酶係將玻尿酸降解的酵素(EC 3.2.1.35),且減低細胞外基質中玻尿酸的黏度,藉此增加組織穿透性。
玻尿酸酶(包括rHuPH20)的酶活性可藉由每mL之單位(U/mL)或藉由特定調配物中的總酶活性(U)來定義。
一單位(U)之酶活性的標準定義係每分鐘催化1 nmol受質反應之酶的量。
在一些實施例中,醫藥組成物中的抗CD38抗體與包含SEQ ID NO: 4的重鏈可變區(VH)及SEQ ID NO: 5的輕鏈可變區(VL)的抗體競爭結合至CD38。
在一些實施例中,醫藥組成物中的抗CD38抗體至少結合至人類CD38 (SEQ ID NO: 1)的SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2)區及EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3)區。
在一些實施例中,醫藥組成物中的抗CD38抗體包含分別為SEQ ID NO: 6、7、及8、9、10、及11的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、HCDR3、輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3。
在一些實施例中,醫藥組成物中的抗CD38抗體包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%、或100%同一性的重鏈可變區(VH)及與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%、或100%同一性的輕鏈可變區(VL)。
在一些實施例中,醫藥組成物中的抗CD38抗體包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL。
在一些實施例中,醫藥組成物中的抗CD38抗體包含SEQ ID NO: 12之重鏈及SEQ ID NO: 13之輕鏈。
SEQ ID NO: 2
SKRNIQFSCKNIYR
SEQ ID NO: 3
EKVQTLEAWVIHGG
SEQ ID NO: 4
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSA
ISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 5
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 6
SFAMS
SEQ ID NO: 7
AISGSGGGTYYADSVKG
SEQ ID NO: 8
DKILWFGEPVFDY
SEQ ID NO: 9
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO: 10
DASNRAT
SEQ ID NO: 11
QQRSNWPPTF
SEQ ID NO: 12
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 13
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
可用於本發明的醫藥組成物及方法中的其他例示性抗CD38抗體係:
mAb003,其包含分別為SEQ ID NO: 14及15之VH及VL序列並描述於美國專利第7,829,693號中。mAb003之該VH及該VL可以IgG1/κ表示;
mAb024,其包含分別為SEQ ID NO: 16及17之VH及VL序列並描述於美國專利第7,829,693號中。mAb024之該VH及該VL可以IgG1/κ表示;
MOR-202 (MOR-03087),其包含分別為SEQ ID NO: 18及19之VH及VL序列並描述於美國專利第8,088,896號中。MOR-202之該VH及該VL可以IgG1/κ表示;或
伊沙妥昔單抗(Isatuximab);其包含分別為SEQ ID NO: 20及21之VH及VL序列並描述於美國專利第8,153,765號中。Isatuximab之該VH及該VL可以IgG1/κ表示。
SEQ ID NO: 14
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
SEQ ID NO: 15
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 16
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS
SEQ ID NO: 17
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPGLLIYDASNRASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 18
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 19
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ
SEQ ID NO 20:
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO: 21:
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIK
其他可在本發明之醫藥組成物中使用的例示性抗CD38抗體包括那些在國際專利公開號WO05/103083、國際專利公開號WO06/125640、國際專利公開號WO07/042309、國際專利公開號WO08/047242、或國際專利公開號WO14/178820中所描述者。
可用於本發明之醫藥組成物中的例示性抗CD38抗體係達拉單抗(daratumumab)。達拉單抗包含分別顯示於SEQ ID NO: 4及5的重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)胺基酸序列、分別為SEQ ID NO: 6、7、及8之HCDR1、HCDR2、及HCDR3、分別為SEQ ID NO: 9、10、及11之LCDR1、LCDR2、及LCDR3,且係IgG1/κ亞型並描述於美國專利第7,829,693號中。達拉單抗的重鏈胺基酸序列係顯示於SEQ ID NO: 12且輕鏈胺基酸序列係顯示於SEQ ID NO: 13。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含抗CD38抗體(包含分別為SEQ ID NO: 6、7、及8之HCDR1、HCDR2、及HCDR3、以及分別為SEQ ID NO: 9、10、及11之LCDR1、LCDR2、及LCDR3)及SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含介於約1,200 mg至1,800 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及介於約30,000 U至45,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含約1,800 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約30,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含約1,800 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約45,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含約1,600 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約30,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含約1,600 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約45,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含約1,200 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約30,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含約1,200 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約45,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
SEQ ID NO: 22
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVASL
本發明之醫藥組成物中使用的抗CD38抗體亦可重新選自例如噬菌體呈現庫,其中噬菌體係經工程改造以表現人類免疫球蛋白或其部分,諸如Fab、單鏈抗體(scFv)、或未配對或配對抗體可變區(Knappik等人,J Mol Biol 296:57-86, 2000;Krebs等人,J Immunol Meth 254:67-84, 2001;Vaughan等人,Nature Biotechnology 14:309-314, 1996;Sheets等人,PITAS (USA) 95:6157-6162, 1998;Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381, 1991;Marks等人,J Mol Biol 222:581, 1991)。CD38結合可變域可自例如表現抗體重鏈及輕鏈可變區的噬菌體呈現庫單離為具有噬菌體pIX外殼蛋白的融合蛋白,如Shi等人,J. Mol. Biol. 397:385-96, 2010及國際專利公開號WO09/085462中所述。可針對結合至人類CD38細胞外域之情況對抗體庫進行篩選,所得的陽性株系經進一步表徵,Fab自殖株裂解物(lysate)單離出來,其後經選殖為全長抗體。此種用於單離人類抗體之噬菌體呈現法已於本領域中確立。參見例如:美國專利第5,223,409號、美國專利第5,403,484號、美國專利第5,571,698號、美國專利第5,427,908號、美國專利第5,580,717號、美國專利第5,969,108號、美國專利第6,172,197號、美國專利第5,885,793號、美國專利第6,521,404號、美國專利第6,544,731號、美國專利第6,555,313號、美國專利第6,582,915號、及美國專利第6,593,081號。
可使用習知的體外方法來評價抗體與參考抗體(諸如包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL的抗CD38抗體)對CD38的競爭結合。在一例示性方法中,可將重組表現CD38的CHO細胞與未標記的參考抗體於4℃下培養15分鐘,接著與過量的螢光標記測試抗體於4℃下培育45分鐘。於PBS/BSA中清洗後,可藉由流動式細胞測量術(flow cytometry)使用標準方法來測量螢光。在另一例示性方法中,人類CD38的細胞外部分係經包覆在ELISA盤的表面上。可將過量的未標記參考抗體加入約15分鐘,且隨後可加入經生物素化的測試抗體。在PBS/Tween中清洗後,可使用共軛辣根過氧化酶(horseradish peroxidase (HRP))的鏈親和素(streptavidine)來偵測該測試生物素化抗體的結合並使用標準方法來偵測信號。在該等競爭性測定中,顯而易見的是參考抗體可為經標記的且該測試抗體可為未標記的。當參考抗體抑制測試抗體的結合,或測試抗體抑制參考抗體的結合達至少80%,例如81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%時,測試抗體與參考抗體競爭。該測試抗體的表位可進一步藉由例如肽圖譜(peptide mapping)或氫/氘保護測定使用習知方法來定義,或者藉由晶體結構測定來定義。
結合至人類CD38 (SEQ ID NO: 1)之SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 2)區及EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 3)區的抗體可例如藉由下列產生:使用標準方法及本文中所述之方法以具有如SEQ ID NO: 2及3所示之胺基酸序列的胜肽免疫小鼠,且使用例如ELISA或突變誘發研究以表徵用於結合至胜肽的所得抗體。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含抗CD38抗體(包含下列之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及LCDR3序列:
a. SEQ ID NO: 14之VH及SEQ ID NO: 15之VL;
b. SEQ ID NO: 16之VH及SEQ ID NO: 17之VL;
c. SEQ ID NO: 18之VH及SEQ ID NO: 19之VL;或
d. SEQ ID NO: 20之VH及SEQ ID NO: 21之VL)及SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含抗CD38抗體(包含:
a. SEQ ID NO: 14之VH及SEQ ID NO: 15之VL;
b. SEQ ID NO: 16之VH及SEQ ID NO: 17之VL;
c. SEQ ID NO: 18之VH及SEQ ID NO: 19之VL;或
d. SEQ ID NO: 20之VH及SEQ ID NO: 21之VL)及SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20。
本發明的醫藥組成物進一步包含醫藥上可接受之載劑。例示性醫藥上可接受之載劑係生理上相容的溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑、及類似者,諸如鹽、緩衝劑、抗氧化劑、醣、水性或非水性載劑、防腐劑、潤濕劑、表面活性劑或乳化劑、或其組合。
可使用的例示性緩衝劑係乙酸、檸檬酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、碳酸、蘋果酸、天冬胺酸、組胺酸、硼酸、Tris緩衝劑、HEPPSO、及HEPES。
可使用的例示性抗氧化劑係抗壞血酸、甲硫胺酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、卵磷脂、檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、及酒石酸。
可使用的例示性胺基酸係組胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、精胺酸、離胺酸、L-白胺酸、三白胺酸、丙胺酸、麩胺酸、L-蘇胺酸、及2-苯基胺。
可使用的例示性表面活性劑係聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80);泊洛沙姆(polyoxamer)(例如泊洛沙姆188);Triton;辛基醣苷鈉(sodium octyl glycoside);月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基-、或硬脂基-磺基甜菜鹼(sulfobetaine);月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基-、或硬脂基-肌胺酸;亞油基-、肉豆蔻基-、或鯨蠟基-甜菜鹼;月桂醯胺基丙基-、椰油醯胺基丙基-、亞油醯胺基丙基-、肉豆蔻醯胺基丙基-、棕櫚醯胺基丙基(palmidopropyl)-、或異硬脂醯胺基丙基-甜菜鹼(例如月桂醯胺基丙基);肉豆蔻醯胺基丙基-、棕櫚醯胺基丙基、-或異硬脂醯胺基丙基-二甲基胺;甲基椰油醯基牛磺酸鈉或甲基油基牛磺酸二鈉(disodium methyl oleyl taurate);及MONAQUA™系列(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.)、聚乙二醇、聚丙二醇、及乙二醇與丙二醇的共聚物(例如PLURONICS™、PF68等等)。
可使用的例示性防腐劑係苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苄醇、亞硝酸苯汞(phenylmercuric nitrite)、苯氧乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化鎂、對羥基苯甲酸烷基酯(alkylparaben)(甲基、乙基、丙基、丁基、及類似者)、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、脫氫乙酸鈉(sodium dehydroacetate)、及硫柳汞(thimerosal,)、或其混合物。
可使用的例示性醣係單醣、雙醣、三醣、多醣、糖醇、還原糖、非還原糖諸如葡萄糖、蔗糖、菌藻糖(trehalose)、乳糖、果糖、麥芽糖、葡聚糖、甘油(glycerin)、葡聚糖、赤蘚醇、甘油醇(glycerol)、***糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、蜜二糖、松三糖、棉子糖、甘露三糖、水蘇糖、麥芽糖、乳酮糖、麥芽酮糖、葡萄糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、或異麥芽酮糖。
可使用的例示性鹽係酸加成鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽包括衍生自無毒無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、及類似者的酸加成鹽,以及衍生自無毒有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、苯基取代的烷酸(alkanoic acid)、羥基烷酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸、及類似者的酸加成鹽。鹼加成鹽包括衍生自鹼土金屬諸如鈉、鉀、鎂、鈣、及類似者的鹽,以及衍生自無毒有機胺諸如N,N'-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、普魯卡因(procaine)、及類似者的鹽。例示性鹽係氯化鈉。
醫藥組成物中醫藥上可接受之載劑的量可基於載劑之活性及調配物之所欲特性(諸如穩定性及/或最小氧化)來實驗判定。
在一些實施例中,醫藥組成物包含乙酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約1 mM至約50 mM的乙酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約10 mM至約40 mM的乙酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM、或約50 mM的乙酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約25 mM的乙酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含氯化鈉(NaCl)。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約20 mM至約100 mM的NaCl。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約40 mM至約80 mM的NaCl。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM、約50 mM、約55 mM、約60 mM、約65 mM、約70 mM、約75 mM、約80 mM、約85 mM、約90 mM、約95 mM、或約100 mM的NaCl。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約60 mM的NaCl。
在一些實施例中,醫藥組成物包含醣。
在一些實施例中,醣係蔗糖。
在一些實施例中,醣係山梨醇。
在一些實施例中,醣係甘露醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約500 mM的醣。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約450 mM的醣。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約400 mM的醣。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約350 mM的醣。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM至約350 mM的醣。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM至約300 mM的醣。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM、約110 mM、約120 mM、約130 mM、約140 mM、約150 mM、約160 mM、約170 mM、約180 mM、約190 mM、約200 mM、約210 mM、約220 mM、約230 mM、約240 mM、約250 mM、約260 mM、約270 mM、約280 mM、約290 mM、約300 mM、約310 mM、約320 mM、約330 mM、約340 mM、約350 mM、約360 mM、約370 mM、約380 mM、約390 mM、約400 mM、約410 mM、約420 mM、約430 mM、約440 mM、約450 mM、約460 mM、約470 mM、約480 mM、約490 mM、或約500 mM的醣。
在一些實施例中,醫藥組成物包含甘露醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM至約180 mM的甘露醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約120 mM至約160 mM的甘露醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM、約105 mM、約110 mM、約115 mM、約120 mM、約125 mM、約130 mM、約135 mM、約140 mM、約145 mM、約150 mM、約155 mM、約160 mM、約165 mM、約170 mM、約175 mM、或約180 mM的甘露醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約140 mM的甘露醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含聚山梨醇酯。
在一些實施例中,醫藥組成物包含聚山梨醇酯-20(PS-20)。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約0.01% w/v至約0.1% w/v的聚山梨醇酯-20(PS-20)。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約0.01% w/v至約0.08% w/v的聚山梨醇酯-20(PS-20)。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約0.01% w/v至約0.04% w/v的聚山梨醇酯-20(PS-20)。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約0.01% w/v、0.02% w/v、0.03% w/v、0.04% w/v、0.05% w/v、0.06% w/v、0.07% w/v、0.08% w/v、0.09% w/v、或0.1% w/v的聚山梨醇酯-20 (PS-20)。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約20 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL,且在約25 mM乙酸、約60 mM氯化鈉、約140 mM甘露醇、及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20 (PS-20)中;pH約5.5;及
約30,000 U至約45,000 U的玻尿酸酶,其在10 mM L-組胺酸、130 mM NaCl、10 mM L-甲硫胺酸、0.02%聚山梨醇酯80中,pH 6.5。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20 (SEQ ID NO: 22)。
在一些實施例中,醫藥組成物係非固定組合。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約20 mg/mL的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL,且在約25 mM乙酸、約60 mM氯化鈉、約140 mM甘露醇、及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20 (PS-20)中;pH約5.5;及
約30,000 U的玻尿酸酶,其在10 mM L-組胺酸、130 mM NaCl、10 mM L-甲硫胺酸、0.02%聚山梨醇酯80中,pH 6.5。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20 (SEQ ID NO: 22)。
在一些實施例中,醫藥組成物係非固定組合。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約20 mg/mL的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL,且在約25 mM乙酸、約60 mM氯化鈉、約140 mM甘露醇、及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20 (PS-20)中;pH約5.5;及
約45,000 U的玻尿酸酶,其在10 mM L-組胺酸、130 mM NaCl、10 mM L-甲硫胺酸、0.02%聚山梨醇酯80中,pH 6.5。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20 (SEQ ID NO: 22)。
在一些實施例中,醫藥組成物係非固定組合。
在一些實施例中,醫藥組成物包含組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約1 mM至約50 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約5 mM至約50 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約5 mM至約30 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約5 mM至約20 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約5 mM至約15 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約5 mM至約10 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約1 mM、約2 mM、約3 mM、約4 mM、約5 mM、約6 mM、約7 mM、約8 mM、約9 mM、約10 mM、約11 mM、約12 mM、約13 mM、約14 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、約20 mM、約21 mM、約22 mM、約23 mM、約24 mM、約25 mM、約26 mM、約27 mM、約28 mM、約29 mM、約30 mM、約31 mM、約32 mM、約33 mM、約34 mM、約35 mM、約36 mM、約37 mM、約38 mM、約39 mM、約40 mM、約41 mM、約42 mM、約43 mM、約44 mM、約45 mM、約46 mM、約47 mM、約48 mM、約49 mM、或約50 mM之組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約5 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約10 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約15 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約20 mM的組胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約500 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約450 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約400 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約350 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM至約350 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM至約300 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM、約110 mM、約120 mM、約130 mM、約140 mM、約150 mM、約160 mM、約170 mM、約180 mM、約190 mM、約200 mM、約210 mM、約220 mM、約230 mM、約240 mM、約250 mM、約260 mM、約270 mM、約280 mM、約290 mM、約300 mM、約310 mM、約320 mM、約330 mM、約340 mM、約350 mM、約360 mM、約370 mM、約380 mM、約390 mM、約400 mM、約410 mM、約420 mM、約430 mM、約440 mM、約450 mM、約460 mM、約470 mM、約480 mM、約490 mM、或約500 mM之山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約150 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約200 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約250 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約300 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約350 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約400 mM的山梨醇。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約500 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約450 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約400 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM至約350 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM至約350 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM至約200 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM、約110 mM、約120 mM、約130 mM、約140 mM、約150 mM、約160 mM、約170 mM、約180 mM、約190 mM、約200 mM、約210 mM、約220 mM、約230 mM、約240 mM、約250 mM、約260 mM、約270 mM、約280 mM、約290 mM、約300 mM、約310 mM、約320 mM、約330 mM、約340 mM、約350 mM、約360 mM、約370 mM、約380 mM、約390 mM、約400 mM、約410 mM、約420 mM、約430 mM、約440 mM、約450 mM、約460 mM、約470 mM、約480 mM、約490 mM、或約500 mM之蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約50 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約100 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約150 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約200 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約250 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約300 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約350 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約400 mM的蔗糖。
在一些實施例中,醫藥組成物包含甲硫胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約0.1 mg/mL至約5 mg/mL的甲硫胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約0.1 mg/mL至約2.5 mg/mL的甲硫胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約1 mg/mL至約2 mg/mL的甲硫胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物包含濃度為約0.5 mg/mL、約1 mg/mL、約1.1 mg/mL、約1.2 mg/mL、約1.3 mg/mL、約1.4 mg/mL、約1.5 mg/mL、約1.6 mg/mL、約1/7 mg/mL、約1.8 mg/mL、約1.9 mg/mL、約2.0 mg/mL、約2.1 mg/mL、約2.2 mg/mL、約2/3 mg/mL、約2.4 mg/mL、約2.5 mg/mL、約2.6 mg/mL、約2.7 mg/mL、約2.8 mg/mL、約2.9 mg/mL、約3 mg/mL、約3.5 mg/mL、約4 mg/mL、約4.5 mg/mL、或約5 mg/mL的甲硫胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物係在pH 5.0至6.0下。
在一些實施例中,醫藥組成物係在pH 5.3至5.8下。
在一些實施例中,醫藥組成物係在pH 5.5下。
在一些實施例中,醫藥組成物係在pH 5.6下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約1 mg/mL至約180 mg/mL的抗CD38抗體;
約50 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶;
約5 mM至約50 mM組胺酸;及
約50 mM至約400 mM山梨醇。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約1 mg/mL至約180 mg/mL的抗CD38抗體;
約50 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶;
約5 mM至約50 mM組胺酸;
約50 mM至約400 mM山梨醇;
約0.01% w/v至約0.1% PS-20;及
約0.1 mg/mL至約2.5 mg/mL甲硫胺酸。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體;
約50 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶;
約10 mM組胺酸;及
約100 mM至約300 mM山梨醇。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
在一些實施例中,醫藥組成物進一步包含約0.01% w/v至約0.04% w/v PS-20。
在一些實施例中,醫藥組成物進一步包含約1 mg/mL至約2 mg/mL甲硫胺酸。
在一些實施例中,醫藥組成物進一步包含約100 mM至約200 mM蔗糖。
在一些實施例中,抗CD38抗體包含:
分別係SEQ ID NO: 6、7、8、9、10、及11之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及LCDR3;
分別係SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;及/或
分別係SEQ ID NO: 12及13之重鏈及輕鏈。
在一些實施例中,抗CD38抗體包含:
分別係SEQ ID NO: 14及15之VH及VL;
分別係SEQ ID NO: 16及17之VH及VL;
分別係SEQ ID NO: 18及19之VH及VL;或
分別係SEQ ID NO: 20及21之VH及VL。
在一些實施例中,玻尿酸酶包含rHuPH20 (SEQ ID NO: 22)。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約1 mg/mL至約180 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約50 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶;
約5 mM至約50 mM組胺酸;及
約50 mM至約400 mM山梨醇。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約1 mg/mL至約180 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約50 U/mL至約5,000 U/mL玻尿酸酶;
約5 mM至約50 mM組胺酸;
約50 mM至約400 mM山梨醇;
約0.01% w/v至約0.1% PS-20;及
約0.1 mg/mL至約2.5 mg/mL甲硫胺酸。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約50 U/mL至約5,000 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約100 mM至約300 mM山梨醇;
約0.01% w/v至約0.04% w/v PS-20;及
約1 mg/mL至約2 mg/mL甲硫胺酸。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約500 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.04% w/v PS-20;及
約2 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.5下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約120 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約2,000 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.04% w/v PS-20;及
約1 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.6下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約500 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;及
約2 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.5下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約500 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.01% w/v PS-20;及
約2 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.5下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約500 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.02% w/v PS-20;及
約2 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.5下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約500 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.06% w/v PS-20;及
約2 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.5下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約50 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.04% w/v PS-20;及
約1 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.5下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約500 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.04% w/v PS-20;及
約1 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.5下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約2,000 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.04% w/v PS-20;及
約1 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.5下。
本發明亦提供一種醫藥組成物,其包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約5,000 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.04% w/v PS-20;及
約1 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.5下。
在一些實施例中,醫藥組成物係固定組合。
用於體內投予的調配物一般係無菌的。無菌性可容易地實現,例如藉由無菌過濾膜過濾。
本發明的醫藥組成物可藉由已知方法製備。例如,醫藥組成物可例如藉由將抗CD38抗體在習用於注射的無菌水性介質或油性介質中溶解、懸浮、或乳化來製備。
投予
本發明的醫藥組成物可以非固定組合投予。
本發明的醫藥組成物亦可以固定組合投予,例如以單位劑型(或劑量單位形式)投予。固定組合可利於容易投予及劑量的均勻性。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含約1,200 mg至約5,000 mg之量的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約30,000 U至約75,000 U之量的rHuPH20。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含約1,200 mg至約4,000 mg之量的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約30,000 U至約75,000 U之量的rHuPH20。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含約1,200 mg至約2,400 mg之量的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約30,000 U至約45,000 U之量的rHuPH20。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含約1,200 mg至約1,800 mg之量的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約30,000 U至約45,000 U之量的rHuPH20。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含:
約1,200 mg至約5,000 mg之量的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL;
約30,000 U至約75,000 U之量的rHuPH20;
約5 mM至約15 mM之濃度的組胺酸;
約100 mM至約300 mM之濃度的山梨醇;
約0.01% w/v至約0.04% w/v之濃度的PS-20;及
約1 mg/mL至約2 mg/mL之濃度的甲硫胺酸,在約5.5之pH下。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含:
約1,200 mg至約2,400 mg之量的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL;
約30,000 U至約45,000 U之量的rHuPH20;
約10 mM之濃度的組胺酸;
約300 mM之濃度的山梨醇;
約0.04% w/v之濃度的PS-20;及
約1 mg/mL之濃度的甲硫胺酸;在約5.5之pH下。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含:
約1,200 mg至約1,800 mg之量的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL;
約30,000 U至約45,000 U之量的rHuPH20;
約10 mM之濃度的組胺酸;
約300 mM之濃度的山梨醇;
約0.04% w/v之濃度的PS-20;及
約1 mg/mL之濃度的甲硫胺酸;在約5.5之pH下。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含:
約1,200 mg至約1,800 mg之量的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL;
約30,000 U至約45,000 U之量的rHuPH20;
約5 mM至約15 mM之濃度的組胺酸;
約100 mM至約300 mM之濃度的山梨醇;
約0.01% w/v至約0.04% w/v之濃度的PS-20;及
約1 mg/mL至約2 mg/mL之濃度的甲硫胺酸,在約5.5之pH下。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含:
約1,800 mg之量的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL;
約30,000 U之量的rHuPH20;
約10 mM之濃度的組胺酸;
約300 mM之濃度的山梨醇;
約0.04% w/v之濃度的PS-20;及
約1 mg/mL之濃度的甲硫胺酸;在約5.5之pH下。
本發明亦提供一種單位劑型,其包含:
約1,800 mg之量的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL;
約45,000 U之量的rHuPH20;
約10 mM之濃度的組胺酸;
約300 mM之濃度的山梨醇;
約0.04% w/v之濃度的PS-20;及
約1 mg/mL之濃度的甲硫胺酸;在約5.5之pH下。
本發明之醫藥組成物可以約80 mL、90 mL、100 mL、110 mL、或120 mL的總體積投予。
本發明之醫藥組成物可以約10 mL、11 mL、12 mL、13 mL、14 mL、15 mL、16 mL、17 mL、18 mL、19 mL、20 mL、25 mL、30 mL、35 mL、40 mL、45 mL、50 mL、55 mL、60 mL、65 mL、70 mL、75 mL、80 mL、85 mL、90 mL、95 mL、100 mL、105 mL、110 mL、115 mL、或120 mL的總體積投予。
本發明之醫藥組成物可以約10 mL的總體積投予。
本發明之醫藥組成物可以約15 mL的總體積投予。
本發明之醫藥組成物可以約20 mL的總體積投予。
當與非固定組合相比時,固定組合之投予的總體積通常可較小。
本發明亦提供一種包含本發明之醫藥組成物的容器。
本發明亦提供一種包含本發明之單位劑型的容器。
容器可為小瓶、藥筒、針筒、預填充針筒、或拋棄式筆。
本發明之醫藥組成物的投予可在一天、兩天、三天、四天、五天、六天、一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、或更久之後重覆進行。重覆治療過程亦為可能者,如為慢性投予。重覆投予可在相同劑量或在不同劑量下。例如,本發明之醫藥組成物可每週投予一次持續八週,接著兩週投予一次持續16週,接著四週投予一次。
本發明之醫藥組成物可以皮下投予。
本發明之醫藥組成物可以皮下投予至腹部區域。
皮下投予可使用裝置來實現。該裝置可為針筒、預填充針筒、拋棄式或可重複使用的自動注射器、筆式注射器、貼片注射器、可配戴式注射器、或具有皮下輸注套組的移動式針筒輸注泵。
對於非固定組合,可將20 mg/mL抗CD38抗體(在pH 5.5的25 mM乙酸鈉、60 mM氯化鈉、140 mM D-甘露醇、0.04%聚山梨醇酯20中)與1 mg/mL (75-150 kH/mL) rHuPH20(在pH 6.5的10 mM L-組胺酸、130 mM NaCl、10 mM L-甲硫胺酸、0.02%聚山梨醇酯-80中)混合,然後將該混合物投予至對象。
本發明之醫藥組合物亦可預防性投予以減少發展癌症之風險、延緩癌症進展事件之開始發生、及/或當癌症處於緩解時減少復發之風險。這可能在已知存在有腫瘤但因其他生物因素而很難定位腫瘤的病患中特別有用。
治療方法
本發明亦提供一種治療癌症的方法,其包含向有此需要之對象投予本發明之醫藥組成物達一段足以治療癌症的時間。
在一些實施例中,該癌症係CD38陽性血液惡性腫瘤。
在一些實施例中,CD38陽性血液惡性腫瘤係多發性骨髓瘤。
在一些實施例中,CD38陽性血液惡性腫瘤係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施例中,CD38陽性血液惡性腫瘤係非霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中,CD38陽性血液惡性腫瘤係急性淋巴母細胞性白血病(ALL)。
在一些實施例中,CD38陽性血液惡性腫瘤係濾泡性淋巴瘤(FL)。
在一些實施例中,CD38陽性血液惡性腫瘤係伯奇氏淋巴瘤(BL)。
在一些實施例中,CD38陽性血液惡性腫瘤係被套細胞淋巴瘤(MCL)。
在一些實施例中,CD38陽性血液惡性腫瘤係輕鏈類澱粉變性症(AL)。
在一些實施例中,CD38陽性血液惡性腫瘤係多發性骨髓瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯奇氏淋巴瘤(BL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、或被套細胞淋巴瘤(MCL)。
B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之實例係淋巴瘤樣肉芽腫病、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、縱膈大B細胞淋巴瘤、重鏈疾病(包括γ、µ、及α疾病)、經由具免疫抑制劑之療法誘導的淋巴瘤(諸如經環孢靈素(cyclosporine)誘導之淋巴瘤及經胺甲喋呤(methotrexate)誘導之淋巴瘤)。
在一些實施例中,癌症係實體腫瘤。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象皮下投予包含抗CD38抗體及玻尿酸酶的醫藥組成物達一段足以治療CD38陽性血液惡性腫瘤的時間,其中醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象皮下投予包含抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20的醫藥組成物達一段足以治療CD38陽性血液惡性腫瘤的時間,其中醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予包含介於約1,200 mg至1,800 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及介於約30,000 U至45,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20的醫藥組成物達一段足以治療CD38陽性血液惡性腫瘤的時間,其中醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予包含介於約1,200 mg及約1,800 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約30,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20的醫藥組成物達一段足以治療CD38陽性血液惡性腫瘤的時間,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予包含介於約1,200 mg及約1,800 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約45,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20的醫藥組成物達一段足以治療CD38陽性血液惡性腫瘤的時間,其中該醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予介於約1,600 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約30,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20達一段足以治療CD38陽性血液惡性腫瘤的時間,其中醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予約1,600 mg的抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及約45,000 U的SEQ ID NO: 22之玻尿酸酶rHuPH20達一段足以治療CD38陽性血液惡性腫瘤的時間,其中醫藥組成物中的抗CD38抗體濃度為約20 mg/mL。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予包含抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及玻尿酸酶的醫藥組成物,其中醫藥組成物係非固定組合。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予醫藥組成物,醫藥組成物包含:
約20 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL,且在約25 mM乙酸、約60 mM氯化鈉、約140甘露醇、及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20 (PS-20)中;pH約5.5;及
約30,000 U至約45,000 U的玻尿酸酶,其在10 mM L-組胺酸、130 mM NaCl、10 mM L-甲硫胺酸、0.02%聚山梨醇酯-80中,pH 6.5。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
在一些實施例中,醫藥組成物係非固定組合。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予醫藥組成物,醫藥組成物包含:
約20 mg/mL的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL,且在約25 mM乙酸、約60 mM氯化鈉、約140甘露醇、及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20 (PS-20)中;pH約5.5;及
約30,000 U的玻尿酸酶,其在10 mM L-組胺酸、130 mM NaCl、10 mM L-甲硫胺酸、0.02%聚山梨醇酯-80中,pH 6.5。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
在一些實施例中,醫藥組成物係非固定組合。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予醫藥組成物,醫藥組成物包含:
約20 mg/mL的抗CD38抗體,其包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL,且在約25 mM乙酸、約60 mM氯化鈉、約140甘露醇、及約0.04% w/v聚山梨醇酯-20 (PS-20)中;pH約5.5;及
約45,000 U的玻尿酸酶,其在10 mM L-組胺酸、130 mM NaCl、10 mM L-甲硫胺酸、0.02%聚山梨醇酯-80中,pH 6.5。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
在一些實施例中,醫藥組成物係非固定組合。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予包含抗CD38抗體(包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL)及玻尿酸酶的醫藥組成物,其中醫藥組成物係固定組合。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予醫藥組成物,醫藥組成物包含:
約1 mg/mL至約180 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約50 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶;
約5 mM至約50 mM組胺酸;及
約50 mM至約400 mM山梨醇。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予醫藥組成物,醫藥組成物包含:
約1 mg/mL至約180 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約50 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶;
約5 mM至約50 mM組胺酸;
約50 mM至約400 mM山梨醇;
約0.01% w/v至約0.1% PS-20;及
約0.1 mg/mL至約2.5 mg/mL甲硫胺酸。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予醫藥組成物,醫藥組成物包含:
約100 mg/mL至約120 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約50 U/mL至約5,000 U/mL的玻尿酸酶;
約10 mM組胺酸;
約100 mM至約300 mM山梨醇;
約0.01% w/v至約0.04% w/v PS-20;及
約1 mg/mL至約2 mg/mL甲硫胺酸。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予醫藥組成物,醫藥組成物包含:
約100 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約500 U/mL的玻尿酸酶;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.04% w/v PS-20;及
約2 mg/mL甲硫胺酸,在pH約5.5下。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
本發明亦提供一種治療CD38陽性血液惡性腫瘤的方法,其包含向有此需要之對象投予醫藥組成物,醫藥組成物包含:
約120 mg/mL的抗CD38抗體,其包含分別為SEQ ID NO: 4及5之VH及VL;
約2,000 U/mL rHuPH20;
約10 mM組胺酸;
約300 mM山梨醇;
約0.04% w/v PS-20;及
約1 mg/mL甲硫胺酸;在pH約5.6下。
在一些實施例中,玻尿酸酶係rHuPH20。
本發明之醫藥組成物中的抗CD38抗體可藉由抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、細胞凋亡、或CD38酶活性之調節來誘導表現CD38的腫瘤細胞之殺滅。本發明之醫藥組成物中的抗CD38抗體亦可藉由其免疫調節效應、藉由誘導CD4+及CD8+ T細胞增生、及/或藉由舒緩由骨髓衍生抑制細胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)及調控型T細胞(Treg)媒介的發炎反應之抑制來媒介抗腫瘤功效。
「抗體依賴性細胞毒性」、「抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性」或「ADCC」是一種誘導細胞死亡的機制,其取決於抗體包覆的目標細胞與具有裂解活性的效應細胞(諸如自然殺手細胞、單核球、巨噬細胞及嗜中性球)之間透過效應細胞上表現的Fcγ受體(FcγR)的相互作用。例如,NK細胞表現FcγRIIIa,而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcvRIIIa。抗體包覆的目標細胞(諸如CD38表現細胞)的死亡會發生是由於效應細胞分泌膜孔形成蛋白(membrane pore-forming protein)及蛋白酶的活性。為了評估特異性結合CD38之抗體的ADCC活性,可將該抗體加至CD38表現細胞與免疫效應細胞的組合,該免疫效應細胞可被抗原抗體複合物活化而導致目標細胞之細胞裂解。細胞裂解一般是透過從裂解細胞中釋放的標記(例如放射性基質、螢光染料或天然的細胞內蛋白)來檢測。用於該等測定之例示性效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及NK細胞。例示性目標細胞包括表現CD38的Treg或MDSC。在一例示性測定中,將目標細胞以20 µCi的
51Cr標記2小時並徹底清洗。可將該等目標細胞的細胞濃度調整至每毫升1×10
6個細胞,並加入各種不同濃度的抗CD38抗體。以效應:目標細胞比為40:1加入目標細胞以開始測定。於37℃培養3小時後,以離心停止測定,並在閃爍計數器中測量從裂解細胞中釋放出的
51Cr。細胞毒性百分比可計算為加入3%過氯酸至目標細胞中可誘導的最大裂解百分比。
「抗體依賴性細胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis)」(「ADCP」)係指一種透過吞噬細胞(諸如巨噬細胞或樹突細胞)內化(internalization)以消滅抗體包覆的目標細胞的機制。ADCP可藉由使用表現CD38的Treg或MDSC作為目標細胞(其等經工程改造以表現GFP或其他標記分子)來評價。效應:目標細胞比可為例如4:1。可將效應細胞與目標細胞在存在或不存在抗CD38抗體的情況下一起培養4小時。培養後,可使用細胞剝離液(accutase)將細胞分離。巨噬細胞可用偶接螢光標記的抗CD11b及抗CD14抗體來鑑定,且吞噬作用百分比可根據在該等CD11
+CD14
+巨噬細胞中的GFP螢光百分比使用標準方法測定。
「補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity)」或「CDC」係指一種誘導細胞死亡的機制,其中與目標結合的抗體的Fc效應域結合並活化補體成分C1q,其轉而再活化補體級聯反應而促使目標細胞死亡。補體的活化亦可導致補體成分沉積在該目標細胞表面上,藉由結合白血球上的補體受體(例如CR3)而促進ADCC。
單株抗體誘導ADCC之能力可藉由工程改造其寡醣組分來增強。人類IgG1或IgG3係在Asn297處經N-醣基化並且大部分聚醣係呈廣為周知之雙觸角(biantennary) G0、G0F、G1、G1F、G2或G2F形式。由未經工程改造之CHO細胞所生產之抗體通常具有約至少85%之聚醣海藻糖(glycan fucose)含量。自附接至Fc區之雙觸角複合型寡醣移除核心海藻糖經由改善FcγRIIIa結合且不改變抗原結合或CDC活性來增強抗體之ADCC。該等mAb可使用已報導會促使成功地表現相對高量去海藻糖基化(defucosylated)抗體(帶有雙觸角複合型之Fc寡醣)的不同方法來達成,諸如控制培養滲透壓(Konno等人,Cytotechnology 64:249-65, 2012)、應用變異體CHO株Lec13作為宿主細胞系(Shields等人,J Biol Chem 277:26733-26740, 2002)、應用變異體CHO株EB66作為宿主細胞系(Olivier等人,MAbs ;2(4), 2010;紙本發行前之電子發行版本;PMID:20562582)、應用大鼠融合瘤細胞系YB2/0作為宿主細胞系(Shinkawa等人
,J Biol Chem 278:3466-3473, 2003)、引入特異性針對α 1,6-海藻糖基轉移酶(
FUT8)基因的短小干擾RNA(Mori等人,Biotechnol Bioeng88:901-908, 2004)、或共表現β-1,4-
N-乙醯葡糖胺基轉移酶III (β-1,4-
N-acetylglucosaminyltransferase III)與高基氏α-甘露糖苷酶II (Golgi α-mannosidase II)或幾夫鹼(kifunensine,一種強效α-甘露糖苷酶I抑制劑)(Ferrara等人,J Biol Chem281:5032-5036, 2006;Ferrara等人,Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006;Xhou等人,Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008)。由在本文所述之方法中,以及在下列每一個編號實施例的一些實施例中所使用的抗CD38抗體所誘發的ADCC亦可透過在抗體Fc中的某些取代來增強。例示性取代例如為在胺基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430處之取代(殘基編號根據EU索引),如美國專利第6,737,056號中所述。
在一些實施例中,抗CD38抗體包含抗體Fc中的取代。
在一些實施例中,抗CD38抗體包含在抗體Fc中胺基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378、或430處的一個取代(殘基編號根據EU索引)。
在一些實施例中,抗CD38抗體具有的雙觸角聚醣結構,其海藻糖含量介於約0%至約15%,例如15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、或0%。
在一些實施例中,抗CD38抗體具有雙觸角聚醣結構,其海藻糖含量係約50%、40%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、14%、13%、12%、11% 10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、或0%。
Fc中的取代及減少的海藻糖含量可增強特異性結合CD38之抗體的ADCC活性。
「海藻糖含量(Fucose content)」意指Asn297處糖鏈中海藻糖單醣的量。海藻糖的相對量係含海藻糖的結構相對於所有醣類結構的百分比。這些可藉由多種方法來表徵及定量,例如:1)使用經N-醣苷酶F處理過的樣品(例如複合、雜合及低聚及高甘露糖(oligo- and high-mannose)結構)的MALDI-TOF,如在國際專利公開號WO2008/077546中所述;2)酶促釋放Asn297聚醣,隨後衍生化並藉由HPLC (UPLC)以螢光檢測及/或HPLC-MS (UPLC-MS)來檢測/定量;3)天然或還原mAb的完整蛋白質分析,將Asn297聚醣以Endo S或其他會在第一與第二GlcNAc單醣之間切割而留下連接至第一GlcNAc的海藻糖的酵素處理或不經處理;4)以酶消化法(enzymatic digestion)(例如胰蛋白酶或內肽酶Lys-C)將mAb消化成構成分(constituent)肽,隨後以HPLC-MS (UPLC-MS)分離、檢測及定量;或5)用PNGase F在Asn 297進行特異性酶促去醣基化(specific enzymatic deglycosylation)以將mAb寡醣從mAb蛋白分離。所釋放出的寡醣可用螢光團標記,藉由各種互補的技術分離和鑑定,該等技術允許:藉由基質輔助雷射脫附遊離(MALDI)質譜術比較實驗質量與理論質量以精細表徵聚醣結構、藉由離子交換HPLC (GlycoSep C)判定唾液酸化(sialylation)程度、藉由正相HPLC (GlycoSep N)根據親水性標準(hydrophilicity criteria)分離及定量寡醣形式、及藉由高效毛細管電泳-雷射誘導螢光(HPCE-LIF)分離及定量寡醣。
本文中所用之「低海藻糖(Low fucose)」或「低海藻糖含量(low fucose content)」係指抗體的海藻糖含量為約0%至15%。
本文中所用之「正常海藻糖(Normal fucose)」或「正常海藻糖含量(normal fucose content)」係指抗體的海藻糖含量約超過50%,通常約超過60%、70%、80%、或超過85%。
在本文所述之方法中,以及在下列每一個編號實施例的一些實施例中,該抗CD38抗體係IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
與包含SEQ ID NO: 4之VH及SEQ ID NO: 5之VL的抗體實質上同一的抗體可在本發明之方法中使用。本文所用之用語「實質上同一(substantially identical)」意指所比較的兩個抗體VH或VL胺基酸序列係同一或具有「無實質差異(insubstantial differences)」。無實質差異係在抗體重鏈或輕鏈中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個不會對抗體性能產生不利影響的胺基酸取代。同一性百分比可例如藉由使用Vector NTI v.9.0.0 (Invitrogen, Carlsbad, CA)之AlignX模組的預設設定進行成對比對來判定。本發明的蛋白質序列可被用作查詢序列(query sequence)來執行針對公開或專利數據庫的檢索以(例如)鑑定相關序列。用來執行該等檢索之例示性程式係XBLAST或BLASTP程式(http_//www_ncbi_nlm/nih_gov),或使用預設設定的GenomeQuest™ (GenomeQuest, Westborough, MA)套件。可在本發明方法中使用之抗CD38抗體上進行的例示性取代係例如以具有相似電荷、疏水性、或立體化學特徵的胺基酸進行的保守型取代(conservative substitution)。亦可進行保守型取代以改良抗體性質(例如穩定性或親和力),或改良抗體的效應功能。例如可在該抗CD38抗體的重鏈或輕鏈中進行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個胺基酸取代。此外,該重鏈或輕鏈中的任何天然殘基亦可經丙胺酸取代,如以前已針對丙胺酸掃描式突變誘發(alanine scanning mutagenesis)所描述者(MacLennan等人,Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67, 1998;Sasaki等人,Adv Biophys 35:1-24, 1998)。所欲之胺基酸取代可在此等取代係所欲時由所屬領域中具有通常知識者決定。胺基酸取代可例如藉由PCR突變誘發(美國專利第4,683,195號)來進行。變異體庫可使用習知方法來產生,例如使用隨機(NNK)或非隨機密碼子(例如DVK密碼子),其編碼11種胺基酸(Ala、Cys、Asp、Glu、Gly、Lys、Asn、Arg、Ser、Tyr、Trp),然後篩選變異體庫以找出具有所欲性質之變異體。所產生的變異體可使用本文所述之方法體外測試彼等與CD38的結合、彼等誘導ADCC、ADCP、或細胞凋亡、或調節CD38酶活性的能力。
在一些實施例中,抗CD38抗體可以一範圍之親和力(K
D)結合人類CD38。在根據本發明的一個實施例中,以及在以下每一個編號實施例的一些實施例中,抗CD38抗體以高親和力結合至CD38,例如K
D等於或小於約10
-7M,諸如但不限於1至9.9(或其中任何範圍或值,諸如1、2、3、4、5、6、7、8或9)× 10
-8M、10
-9M、10
-10M、10
-11M、10
-12M、10
-13M、10
-14M、10
-15M、或其中任何範圍或值,如藉由表面電漿共振或Kinexa方法判定,如所屬技術領域中具有通常知識者所實踐。一例示性親和力係等於或小於1×10
-8M。另一例示性親和力係等於或小於1×10
-9M。
在一些實施例中,抗CD38抗體係雙特異性抗體。現有的抗CD38抗體之VL及/或VH區或如本文所述重新鑑定之VL及VH區可經工程改造至雙特異性全長抗體中。此等雙特異性抗體可藉由調節介於單特異性抗體重鏈之間的CH3相互作用以形成雙特異性抗體來製作,其係使用諸如在以下文獻中所描述的技術:美國專利第7,695,936號;國際專利公開號WO04/111233;美國專利公開號US2010/0015133;美國專利公開號US2007/0287170;國際專利公開號WO2008/119353;美國專利公開號US2009/0182127;美國專利公開號US2010/0286374;美國專利公開號US2011/0123532;國際專利公開號WO2011/131746;國際專利公開號WO2011/143545;或美國專利公開號US2012/0149876。可併入本發明抗體之VL及/或VH區的另外雙特異性結構係例如雙重可變域免疫球蛋白(國際專利公開號WO2009/134776)、或包括各種二聚化域以連接具有不同特異性的兩個抗體臂的結構,諸如白胺酸拉鍊(leucine zipper)或膠原蛋白二聚化域(國際專利公開號WO2012/022811,美國專利第5,932,448號;美國專利第6,833,441號)。
例如,雙特異性抗體可在無細胞環境中體外產生,此係藉由在兩個單特異性同二聚體抗體之CH3區中引入非對稱突變,且在還原條件中(以讓雙硫鍵異構化)以兩個親系單特異性同二聚體抗體形成該雙特異性異二聚體抗體,其係根據描述於國際專利公開號WO2011/131746。在該等方法中,第一單特異性雙價抗體(例如,抗CD38抗體)及第二單特異性雙價抗體係經工程改造以在CH3域具有某些促進異二聚體穩定性之取代;該等抗體係在足以讓絞鏈區中之半胱胺酸進行雙硫鍵異構化的還原條件下一起培養;從而藉由Fab臂交換來產生該雙特異性抗體。培養條件可最佳地被回復為非還原性(non-reducing)。可使用之例示性還原劑係2-巰基乙胺(2-MEA)、二硫蘇糖醇(dithiothreitol, DTT)、二硫赤蘚醇(dithioerythritol, DTE)、麩胱甘肽、參(2-羧乙基)膦(TCEP)、L-半胱胺酸及β-巰基乙醇,還原劑較佳係選自由下列所組成之群組:2-巰基乙胺、二硫蘇糖醇及參(2-羧乙基)膦。舉例而言,可使用在至少20℃之溫度且有至少25 mM之2-MEA存在下或於至少0.5 mM之二硫蘇糖醇存在且在5至8之pH下(例如在7.0之pH下或在7.4之pH下)培養至少90 min。
可在該雙特異性抗體之第一重鏈中及在第二重鏈中使用的例示性CH3突變係K409R及/或F405L。
本發明之方法可用來治療屬於任何分類之動物病患。此等動物之實例包括哺乳動物,諸如人、鼠、犬、貓及農畜(farm animal)。
組合療法
本發明之醫藥組成物可與第二治療劑或其組合來組合投予。
第二治療劑可為黴法蘭(melphalan)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、硫替派(thioepa)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine, BSNU)、洛莫司汀(lomustine, CCNU)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇、鏈脲佐菌素(streptozotocin)、達卡巴嗪(dacarbazine, DTIC)、丙卡巴肼(procarbazine)、絲裂黴素C、順氯氨鉑(cisplatin)及其他鉑衍生物(諸如卡鉑(carboplatin)、沙利度胺(thalidomide)或沙利度胺類似物)、來那度胺(lenalidomide)或CC4047、蛋白酶體抑制劑(諸如硼替佐米(bortezomib))、或長春花生物鹼(vinca alkaloid,諸如長春新鹼(vincristine))、或蒽環黴素(anthracycline,諸如多柔比星(doxorubicin))。
在一些實施例中,第二治療劑係蛋白酶體抑制劑。
在一些實施例中,蛋白酶體抑制劑係硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、或伊沙佐米(ixazomib)。
在一些實施例中,第二治療劑係烷化劑。
在一些實施例中,烷化劑係白消安、環磷醯胺、苯達莫司汀(bendamustine)、苯丁酸氮芥、卡鉑、順氯氨鉑、替莫唑胺(temozolomide)、黴法蘭、白消安、苯達莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、達卡巴嗪、奧沙利鉑(oxaliplatin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺、噻替派(thiotepa)、曲貝替定(trabectedin)、或鏈脲黴素(streptozocin)。
在一些實施例中,第二治療劑係麩胺酸衍生物。
在一些實施例中,麩胺酸衍生物係Revlimid
®(來那度胺)、沙利度胺、或Pomalyst
®(泊馬度胺(pomalidomide))。
在一些實施例中,向對象進一步投予皮質類固醇。
在一些實施例中,皮質類固醇係迪皮質醇(dexamethasone)或潑尼松(predisone)。
第二治療劑或其組合通常以針對該藥劑推薦的劑量投予。
本發明之醫藥組成物可與第二治療劑或其組合同時或依序投予。
雖然已用一般用語描述了本發明,本發明之實施例將進一步揭露於下列實例中,但其不應被解釋為限制權利要求的範圍。
實例1.在微型豬模型中皮下遞送2%人類免疫球蛋白G (IgG)與重組人類玻尿酸酶PH20 (rHuPH20)
概述
微型豬係臨床前模型,其適於評價生物治療劑之皮下(SC)投予條件,此係由於其與人類皮膚的解剖學相似性及臨床可轉譯性(translatability)(Mahj等人,Exp Toxicol Path 57: 341-5,2006)。本研究之目標係評估及評價在兩種不同流速(2及4 mL/min)下投予100 mL含200、500、或800 U/mL rHuPH20的20 mg/mL人類IgG溶液的條件。終點包括定量輸注壓力測量以及局部輸注部位之定性評估,諸如腫脹大小及堅實度。
將尤卡坦微型豬(Yucatan miniature pig)以2或4 mL/min之流速皮下輸注100 mL含有20 mg/mL免疫球蛋白G (IgG)與200、500、或800 U/mL rHuPH20的溶液。在輸注期間測量即時在線(in-line)壓力。在輸注完成後,若存在可見腫脹,則測量局部輸注部位的可見腫脹體積及面積,並針對紅斑之存在及嚴重程度、腫脹/水泡之尺寸及堅實度、及大體觀察對輸注部位進行定性評分。對於兩個流速,輸注壓力總體上較低,且範圍係〜40至60 mmHg(〜1 PSI)。
在各種濃度的rHuPH20及兩種不同流速之間沒有壓力上的統計學差異,並如預期,在2 mL/min流速下總體壓力略低。
意外發現係對於較低的2 mL/min流速,在輸注部位具有可見及可測量腫脹的輸注之次數(12次中10次)。在所有三種濃度的rHuPH20下觀察到該觀察結果。相比之下,在較高的4 mL/min流速下,12次輸注中只有3次導致可見及可測量的局部腫脹。再次,在各個濃度的rHuPH20下觀察到此情況。
在可見局部腫脹的所有情況下,腫脹在一小時內消退。另外,在輸注部位的局部腫脹一般觸摸起來是柔軟的而不是堅硬的,如藉由腫脹/硬化指數(平均評分<2)所示。在2 mL/min流速下輸注時,紅斑之盛行較為頻繁;然而,總體上,紅斑的嚴重程度係輕微的,並在隔天完全消退。在研究中沒有注意到輸注部位的其他大體觀察結果。
在此研究中評價三種不同濃度的rHuPH20(200、500、或800 U/mL),基於研究之終點在濃度之間沒有統計學差異。總體上,比起2 mL/min流速,較高的4 mL/min流速導致較低的紅斑頻率、可見腫脹、及局部輸注部位堅實度。
測試物品及方法
測試物品
調配物緩衝劑中的材料:
• 25 mM乙酸鈉(Spectrum; PN#S0104; Lot#1DI0271)
• 60 mM氯化鈉(Spectrum; PN#S0155; Lot#1CE0421)
• 140 mM D-甘露醇(Spectrum; PN#MA165; Lot#1EB0316)
• 0.04%聚山梨醇酯20 (JT Baker; PN#4116-04; Lot#0000017659)
• pH 5.5(使用冰乙酸調節至適當pH;Fisher Scientific;PN#A491-212;Lot#080972)
藥物物質中的材料:
• 人類γ球蛋白(BioMed Supply; PN#HGG-1005; Lot#BMS31309013)
• rHuPH20 [(由Cook Pharmica針對Halozyme製造;Halozyme Lot#462-
• 021B(重新裝瓶,Cook Lot#104-001-HSTFIL-9054)]
調配物
在研究開始前4天將20 mg/mL IgG與200、500、或800 U/mL的rHuPH20共混合。將溶液等分到個別的玻璃瓶中,用塞子密封,並捲邊加蓋。所有溶液在2至8℃下儲存直至研究開始,但在輸注前使其適應室溫。另外,自各個調配物中採取樣品用於rHuPH20酶活性測試。酶活性測定之結果證實所有給藥溶液皆在目標濃度之10%內(數據未顯示)。
動物描述
• 物種:豬(
Sus scrofa domestica)
• 品系:尤卡坦微型
• 性別:雌性
• 年齡:> 3個月
• 重量:~12 kg
• 數量:12
• 來源:S&S Farms (Ramona,CA)
飼養
將動物安置在鋼製圍欄中,並無限制提供自動給水。動物每天餵食兩次(AM及PM),除了在研究日(僅PM)外。從遞送日到研究完成後一天量取並記錄動物體重以評估動物健康狀況。在此期間所有動物保持體重(數據未顯示)。房間環境經設定以保持〜17至27℃的溫度及40至70%的相對濕度,具有12小時光照/12小時黑暗的時間循環。在研究開始前7天,使動物適應設施環境。
測試材料
• 高壓針筒泵(KD Scientific; Holliston, MA)
• 具有12吋管材的23 ga x ¾吋翼型輸注針套組(Terumo Medical
Corporation; Somerset, NJ)
• 140-cc Luer-lock針筒(Covidien;Mansfield, MA)
• 延長管(Extension set) 7吋(B/Braun;Bethlehem, PA)
• PowerLab 4/30 (AD Instruments;Colorado Springs, CO)
• Deltran-1拋棄式壓力傳感器(Utah Medical Products; Midvale, UT)
• 數位卡尺(Preisser Messtechnik; Gammertingen, Germany)
• 異氟烷(Minrad International Company, Orchard Park, NY)
• 異氟烷蒸發器(VetEquip; Pleasanton, CA)
實驗設計
實驗設計係概述於群組描述(表1)及每隻動物之輸注描述(表2)中。簡言之,將100 mL含有與200、500、或800 U/mL rHuPH20共混合的20 mg/mL IgG的溶液以2或4 mL/min之流速投予至經麻醉的尤卡坦微型豬之腹部區域。研究之終點包括使用在線壓力傳感器的輸注壓力測量、局部輸注後腫脹(水泡)體積及面積(若可能)、及輸注部位的定性評估,包括照片。
表1
表2
研究程序
群組 | 測試物品 | 流速(mL/min) |
1 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | 2 mL/min |
2 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 | |
3 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 | |
4 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | 4 mL/min |
5 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 | |
6 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 |
動物ID | 流速(mL/min) | 左側輸注 | 右側輸注 |
1 | 2 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 |
2 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 | |
3 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | |
4 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 | |
5 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | |
6 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 | |
7 | 4 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 |
8 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 | |
9 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | |
10 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 | |
11 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 | IgG + 200 U/mL rHuPH20 | |
12 | IgG + 800 U/mL rHuPH20 | IgG + 500 U/mL rHuPH20 | |
n =每個流速下每個群組輸注4次 各動物接受2次不同的同時輸注(在各對側部位一次) rHuPH20濃度:200 U/mL =總共20,000 U;500 U/mL =總共50,000 U; 800 U/mL =總共80,000 U 輸注體積100 mL 終點: o在線(輸注)壓力 o測量腫脹/水泡體積及面積 o紅斑及硬化的定性評估,包括照片 |
在開始研究前,評估動物的一般健康狀況,並收集體重。在研究當天,將動物用異氟烷氣體麻醉,且背朝下置於加熱手術台上,並在整個程序期間保持在異氟烷氣體下。用異丙醇清潔腹部區域並用乾淨的紗布擦拭。輸注部位係位於左及右腹部區域,自腹股溝皺褶之頭端(cranial end)開始朝向中線~3至4 cm處,然後距頭端〜6 cm。將輸注部位用永久性標誌標示,然後拍照。在輸注前使測試物品適應室溫。將測試物品抽吸至140 cc針筒中(> 100 mL,以考慮到裝入管線所需的體積)。將壓力傳感器附接到針筒。然後將具有附接23 ga x ¾吋翼型輸注針的管線延長套組附接到傳感器。然後將輸注硬體裝入針尖。將針筒裝填至針筒泵中。該過程重複兩次進行,各個針筒含有不同測試物品。將針皮下置於動物之經標示的左及右腹部輸注部位。將在線
壓力傳感器歸零。開始在線壓力記錄,然後同時啟動兩個針筒泵,以2或4 mL/min之流速輸注100 mL的測試物品。在輸注完成後,停止在線壓力數據收集,移除針,並用VetBond液體黏合劑密封針***孔以防止任何滲漏。使用數位卡尺測量局部輸注部位腫脹/水泡面積及體積。亦使用5點評分系統來定性評估局部輸注部位的外觀(紅斑)、腫脹/水泡尺寸、及堅實度(硬化)(分別為表3、表4、及表5)。最後,拍攝輸注部位的照片。
表3
表4
表5
計算及統計方法
輸注壓力的評估:
量表 | 說明 |
0 | 沒有紅斑 |
1 | 非常輕微的紅斑(幾乎不能察覺到) |
2 | 清晰的紅斑 |
3 | 中度至重度紅斑 |
4 | 重度紅斑(甜菜紅)到輕微的焦痂形成 |
量表 | 說明 |
0 | 沒有腫脹 |
1 | 非常輕微腫脹 |
2 | 輕微腫脹 |
3 | 中度腫脹 |
4 | 重度腫脹 |
量表 | 說明 |
0 | 注射後在堅實度上沒有可察覺到的差異 |
1 | 非常輕微的堅硬(幾乎不能察覺到) |
2 | 輕度堅硬 |
3 | 中度堅硬 |
4 | 非常堅硬 |
使用LabChart 7記錄經由在線傳感器測量的輸注壓力,並計算在整個輸注期間的平均壓力。
局部腫脹體積及面積的評估:
輸注後腫脹的體積及面積係使用數位卡尺來測量並手動記錄。測量結果記錄為長度、寬度、及高度。使用橢圓體的公式來計算體積。體積= 4/3πABC,其中A =長度的半徑,B =寬度的半徑,C =高度的半徑。使用長度x寬度的簡單公式來計算面積。
局部輸注部位的評估:
在輸注完成後,藉由三位單獨的評價者獨立評估局部輸注部位。各評價者針對紅斑之存在、局部腫脹之大小、及堅實度來評估各個輸注部位的皮膚。使用0至4分級量表的評分來評價三個評估區域,評分為0表示沒有影響,評分為4表示重度。另外,使用紅斑及腫脹評分來計算主要刺激指數(PII),此計算係使用公式PII =平均值[(紅斑級別的Σ+腫脹級別的Σ)÷2]。此外,使用腫脹及堅實度評分來計算腫脹/硬化指數(SII),此計算係使用公式SII =平均值[(腫脹級別的Σ+硬度級別的Σ)÷2]。SII評分≤2不被視為是堅硬的。
統計分析:
群組之間的統計比較係使用單因子變異數分析(ANOVA)來進行,該分析使用用於連續變數的Tukey多重比較測試以及用於類別變數的Dunn多重比較測試的非參數Krusal-Wallis測試。統計學顯著性判定為p < 0.05。
結果
輸注壓力的評估:
將100 mL的與200、500、或800 U/mL rHuPH20共混合的20 mg/mL IgG以2或4 mL/min之流速投予至尤卡坦微型豬的腹部區域。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG而言,以2 mL/min之流速輸注分別導致40.5±0.1、40.0±0.1、及37.1±0.1 mmHg±SEM的平均輸注壓力。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG而言,以4 mL/min之流速輸注分別導致49.9±0.1、55.5±0.1、及61.9±0.2 mmHg±SEM的平均壓力。對於各個流速而言,在各種濃度的rHuPH20之間沒有輸注壓力的統計學差異,且在兩個流速之間沒有統計學差異。
局部腫脹體積及面積的評估:
在各輸注完成後,若局部輸注部位腫脹係可見的,則將其加以標示並使用數位卡尺測量。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,以2 mL/min之流速進行的輸注分別導致36.6±14.4、19.5±6.5、及31.4±6.0 cm3±SEM的平均腫脹體積,其中12次輸注中有10次出現可見及可測量的腫脹。相反地,在4 mL/min之流速下,在12次輸注中僅3次偵測到腫脹體積,在各個rHuPH20濃度下出現一次。對於各流速,在各種濃度的rHuPH20之間,沒有局部腫脹體積的統計學差異,且在兩個流速之間沒有統計學差異。
除了體積計算以外,測量輸注後可見腫脹的局部面積。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,以2 mL/min之流速進行的輸注分別導致78.2±26.4、59.7±20.0、及94.9±9.7 cm2±SEM的平均腫脹面積。以4 mL/min之流速進行的輸注,在12次輸注中僅3次導致可測量的腫脹面積,在各個rHuPH20濃度下出現一次。對於各流速,在各種濃度的rHuPH20之間,沒有局部腫脹面積的統計學差異,且在兩個流速之間沒有統計學差異。
局部輸注部位的評估:
在輸注完成後,藉由三個單獨的評價者對局部輸注部位針對下列進行定性評分:紅斑的存在及嚴重程度、腫脹的可見大小、皮膚的物理堅實度、將紅斑與腫脹評分合併的主要刺激指數(PII)、及腫脹/硬化指數(SII),該腫脹/硬化指數將腫脹與堅實度評分結合以判定是否存在硬化。
評價紅斑的存在及嚴重程度。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20混合的IgG,以2 mL/min之流速進行的輸注分別導致0.8±0.2、0.4±0.1、及1.0±0.3的平均紅斑評分(±SEM)。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,以4 mL/min之流速進行的輸注分別導致0.3±0.1、0.3±0.1、及0.2±0.1的的平均紅斑評分(±SEM)。對於各流速,在各種濃度的rHuPH20之間,沒有局部紅斑評分的統計學差異,且在兩個流速之間沒有統計學差異。評價可見局部腫脹的大小,且對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,以2 mL/min之流速進行的輸注分別導致1.9±0.4、1.4±0.3、及2.0±0.2的平均腫脹評分(±SEM)。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,以4 mL/min之流速進行的輸注具有較少的可見腫脹,且平均紅斑評分(±SEM)分別為0.6±0.3、0.9±0.4、及0.9±0.4。對於各流速,在各種濃度的rHuPH20之間,沒有局部紅斑評分的統計學差異,且在兩個流速之間沒有統計學差異,除了在2 mL/min流速下輸注IgG + 800 U/mL的rHuPH20相對於在4 mL/min流速下輸注IgG +200 U/mL的rHuPH20(p <0.05)以外。評價在局部輸注部位的皮膚之物理堅實度,且對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,以2 mL/min之流速進行的輸注分別導致1.5±0.3、1.0±0.2、及1.4±0.2的平均堅實度評分(±SEM)。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,以4 mL/min之流速進行的輸注具有較小的局部輸注部位堅實度,且平均堅實度評分(±SEM)分別為0.5±0.3、0.7±0.2、及0.7±0.3。對於各流速,在各種濃度的rHuPH20之間,沒有局部輸注部位堅實度的統計學差異,且在兩個流速之間沒有統計學差異。基於紅斑及腫脹評分來計算主要刺激指數。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,2 mL/min的輸注分別具有1.4±0.3、0.9±0.2、及1.5±0.2的平均PII評分(±SEM)。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,以4 mL/min之流速進行的輸注具有較低的PII評分,平均評分(±SEM)為0.4±0.2、0.6±0.3、及0.5±0.3。對於各流速,在各種濃度的rHuPH20之間,沒有PII評分的統計學差異,且在兩個流速之間沒有統計學差異,除了在2 mL/min流速下輸注IgG + 800 U/mL的rHuPH20相對於在4 mL/min流速下輸注IgG +200 U/mL的rHuPH20(p <0.05)以外。基於腫脹及堅實度評分來計算腫脹/硬化指數。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,2 mL/min的輸注分別具有1.7±0.3、1.2±0.2、及1.7±0.2的平均SII評分(±SEM)。對於與200、500、及800 U/mL rHuPH20共混合的IgG,以4 mL/min之流速進行的輸注具有較低的SII評分,平均評分為0.6±0.3、0.8±0.3、及0.8±0.3(±SEM)。對於各個流速,在各種濃度的rHuPH20之間,沒有SII評分的統計學差異,且在兩個流速之間沒有統計學差異。基於平均SII值(評分≤2),局部輸注部位不被視為是堅硬的。最後,在完成各輸注之前及之後拍攝照片。
實例2.評估皮下遞送達拉單抗加上重組人類玻尿酸酶(rHuPH20)用於治療患有復發性或難治性多發性骨髓瘤的對象之安全性及藥物動力學的開放標籤、多中心、劑量遞增階段1b研究
研究之目的係評價達拉單抗之皮下(SC)或靜脈內(IV)遞送至患有復發性或難治性多發性骨髓瘤的參與者之安全性、藥物動力學、及抗腫瘤活性。此係開放標籤的多中心、2部分、階段1b劑量遞增/擴展研究,以評價達拉單抗之SC或IV遞送至患有復發性或難治性多發性骨髓瘤的參與者之安全性、藥物動力學、及抗腫瘤活性。在第1部分中將登記約48名參與者且在第2部分中將登記80名參與者。第1部分劑量遞增階段旨在基於達拉單抗之安全性及藥物動力學(PK)數據來判定推薦的第2階段劑量(RP2D)。研究之各個部分將具有3個階段:篩選階段、開放標籤治療階段、及治療後階段(從研究藥物的最後一次劑量直到治療後第8週)。在第1部分,參與者將被依序分配到群組,各個群組具有大約8個參與者。在循環1(各個循環28天)及循環2中,每週向參與者藉由SC輸注以DARA PH20(達拉單抗加上重組人類玻尿酸酶[rHuPH20])給藥一次,在循環3至6中每2週一次,且在各個群組的後續循環中每4週一次。在各個群組中的最後一名參與者完成循環3第1天治療後,安全性評價小組(SET)將根據方案定義的標準來評價安全性及藥物動力學數據,並決定是否在新群組中遞增劑量。在第2部分開始之前,SET將檢視來自第1部分的所有安全性及PK數據以判定RP2D。在第2部分中,參與者將以1:1隨機分組以接受DARA PH20之推薦的第2階段劑量或IV遞送1200 mg DARA。將評價達拉單抗之SC及IV遞送的安全性、藥物動力學、及抗腫瘤活性。在整個研究期間將監測參與者的安全。
初級療效評估:
達拉單抗之血清谷濃度(Ctrough)(時間範圍:直到第2部分循環3(各個循環28天)第1天)。Ctrough:投予研究藥物前的濃度。
第1部分及第2部分:具有不良事件(AE)及嚴重不良事件的參與者之數目(時間範圍:從篩選直至隨訪(最後一次劑量投予之後30天)不良事件(AE)係在不考慮可能因果關係的情況下接受研究藥物的參與者中的任何不利醫學事件。嚴重不良事件(SAE)係導致任何下列後果或出於任何其他原因被視為意義重大的AE:死亡;初次或長期病人住院;危及生命的經歷(死亡的直接危險);持續或顯著的殘疾/喪失能力;先天性異常。
次級療效評估:
• 第1部分及第2部分:達拉單抗及重組人類玻尿酸酶(rHuPH20)(血漿)抗體的血清濃度(時間範圍:大約2年)。用於評價潛在免疫原性的針對達拉單抗及rHuPH20的抗體的血清水準。
• 第1部分及第2部分:具有完全反應(CR)的參與者之百分比(時間範圍:大約2年)。CR定義為達到根據國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group, IMWG)標準的CR(包括sCR)的參與者之比例。
• 第1部分及第2部分:具有總體反應率(ORR)的參與者之百分比(時間範圍:大約2年)。總體反應率定義為在研究治療期間或之後達到根據國際骨髓瘤工作組標準的完全反應或部分反應的參與者之百分比。
• 第1部分及第2部分:反應的持續時間(DR)(時間範圍:大約2年)。如IMWG標準定義,DR係從反應(CR或PR)之初次記載之日期到第一次記載PD之日期的時間。
• 第1部分及第2部分:反應時間(時間範圍:大約2年)。反應時間定義為從研究治療之第一次給藥之日期到觀察到的反應(CR或PR)之第一次記載之日期的時間。
表6顯示研究設計。表7顯示干預。
表6
表7
資格
支組編號或名稱 | 類型 | 說明 |
第1部分:群組1 | 實驗 | 參與者將在 循環1(各個循環為28天)及2中每週藉由皮下(SC)輸注接受1200 mg DARAPH20(達拉單抗1200毫克(mg)與重組人類玻尿酸酶[rHuPH20] 30,000 U)一次,在循環3至6中每2週一次,然後在後續循環中每4週一次直到疾病進展。 |
第1部分:群組2 | 實驗 | 參與者將在循環1及2中每週藉由SC輸注接受1800 mg DARAPH20(達拉單抗1800毫克(mg)與重組人類玻尿酸酶[rHuPH20] 45,000 U)一次,在循環3至6中每2週一次,然後在後續循環中每4週一次直到疾病進展。 |
第1部分:群組3 | 實驗 | 參與者將在循環1及2中每週藉由SC輸注以由研究評價小組(SET)決定的劑量接受DARAPH20一次,在循環3至6中每2週一次,然後在後續循環中每4週一次直到疾病進展。亦可登記多達三個另外的可選群組(群組3b、3c、及3d)以重複達拉單抗的劑量水準 |
第2部分:群組4 | 實驗 | 在循環1及2中每週藉由SC輸注向參與者投予在第1部分中鑑定之RP2D(推薦的第2階段劑量)的DARA-PH20 SC輸注一次,在循環3至6中每2週一次,然後在後續循環中每4週一次直到疾病進展。 |
第2部分:群組5 | 實驗 | 在循環1及2中每週向參與者靜脈內(IV)投予1200 mg達拉單抗一次,在循環3至6中每2週一次,然後在後續循環中每4週一次直到疾病進展。 |
干預名稱 | 類型 | 相關支組 | 說明 |
達拉單抗 皮下(SC) 輸注 | 藥物 | 第1部分:群組1第 1部分:群組2第1部分: 群組3第2部分: 群組4 | 參與者在循環1(每個循環28天)及循環2中,每週藉由SC輸注接受達拉單抗一次,在循環3至6中每2週一次,且在後續循環中每4週一次。 |
重組人類 玻尿酸酶 [rHuPH20]) SC輸注 | 第1部分:群組1第 1部分:群組2第1部分: 群組3第2部分: 群組4 | 參與者在循環1(每個循環28天)及2中,每週接受重組人類玻尿酸酶[rHuPH20])與達拉單抗以SC輸注一次,在循環3至6中每2週一次,且每4週一次 | |
達拉單抗 靜脈內(IV)輸注 | 第2部分:群組5 | 參與者在循環1(每個循環28天)及2中,每週接受1200 mg達拉單抗以IV輸注一次,在循環3至6中每2週一次,且在後續循環中每4週 一次。 |
根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)診斷標準證明患有具有症狀性(具有症狀)多發性骨髓瘤(MM)的參與者:
- 由下列任一項定義之可測量的疾病:(a)免疫球蛋白(Ig) G骨髓瘤(血清單株副蛋白[M-蛋白]水準≥1.0公克/分升[g/dL]或尿液M-蛋白水準大於或等於(>=) 200毫克[mg]/24小時[hrs];或(b)IgA、IgD、或IgE多發性骨髓瘤(血清M-蛋白水準≥0.5 g/dL或尿液M蛋白水準≥200 mg/24 hrs);或(c)輕鏈多發性骨髓瘤(血清免疫球蛋白游離輕鏈>= 10 mg/dL及異常血清免疫球蛋白κλ游離輕鏈比)
- 參與者必須具有0、1、或2的東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)表現狀態評分
- 在篩選階段,治療前臨床實驗室值必須滿足方案定義的參數
- 當研究者認為有必要時,與育兒婦女性行為活躍且未進行輸精管切除術的男性必須同意使用研究者認為恰當的適當避孕方法,且亦必須同意在研究期間及在接受最後一劑達拉單抗後4個月內不捐精
排除標準:
- 參與者以前接受過達拉單抗或其他抗分化簇38(抗CD38)療法
- 參與者在循環1第1天之前的2週內接受抗骨髓瘤治療
- 參與者以前接受過同種異體幹細胞移植;或參與者在循環1第1天之前的12週內接受自體幹細胞移植(ASCT)
- 參與者在循環1第1天之前的5年內具有惡性腫瘤(除了多發性骨髓瘤)之病史(例外是皮膚的鱗狀及基底細胞癌及
子宮頸原位癌、或者按照研究者的觀點,在實施醫療監護的發起人的同意下,被認為可治癒且具有最小
復發風險的惡性腫瘤)
- 參與者表現出多發性骨髓瘤涉及腦膜的臨床跡象
性別:兩者
年齡限制:18歲
接受健康的志願者:否
第1部分之臨時讀數(關於安全性/人口統計/病史的數據截止21JUL2016,且療效數據截止28JUL2016)
方法
患者患有RRMM,且經≥2種先前療法,包括蛋白酶體抑制劑(PI)及免疫調節藥物(IMiD)。2部分研究之第1部分將1200 mg及1800 mg DARA劑量水準群組進行依序登記,以判定第2部分推薦的SC劑量。在4週治療循環中投予DARA-PH20:QW持續8週,Q2W持續16週,且Q4W持續剩餘時間。在腹部的輪換部位,經由針筒泵以60 mL中的120 mg劑量在20分鐘內或以90 mL中的1800 mg劑量在30分鐘內輸注DARA-PH20。輸注前及/或輸注後藥物包括乙醯胺苯酚、苯海拉明(diphenhydramine)、孟魯司特(montelukast)、及甲基潑尼松龍(methylprednisolone)。在第2部分中,將患者(pt) 1:1隨機分組以接受SC DARA-PH20或IV DARA (16 mg/kg)之推薦的第2階段劑量(RP2D)。DARA-PH20之RP2D將基於自第1部分獲得的藥物動力學及安全性數據之累積審查來選擇,且應當在每週給藥期間達到與對於經批准的16 mg/kg IV劑量所觀察到之最大血清Ctrough類似或更高的最大血清Ctrough。主要終點係直到循環3第1天的DARA之Ctrough及安全性。次要終點包括總體反應率(ORR)。
結果
到目前為止,在第1部分中用1200 mg(n=8)及1800 mg(n=33)劑量水準的SC DARA-PH20治療41名患者。在41名患者中有9名患者(22%)中報告了輸注相關反應(IRR),並在嚴重程度上大部分係1/2級,包括發冷、發燒、僵直、嘔吐、瘙癢、舌頭水腫、非心源性胸痛、及喘息。在第一次輸注後,一名患者發生3級呼吸困難,且1名患者因發燒及發冷(均為2級)而需要住院。所有IRR在第一次SC輸注期間或6小時內發生,並用抗組胺、皮質類固醇、止吐藥、或支氣管擴張劑治療來控制。對於後續輸注,沒有IRR的報告。總體而言,DARA-PH20的不良事件概況與IV DARA一致。在41名患者中有5名患者(12%)報告了3級或更高的藥物相關不良事件,包括疲勞(2名患者)、流感、高血壓、呼吸困難、及腫瘤溶解症候群。DARA-PH20在腹壁注射部位的SC投予具有良好的耐受性,在41名患者中有3名患者(7%)報告了1級紅斑、硬化、或灼熱感。分析顯示與在IV DARA(16 mg/kg)後達成的最大Ctrough相比,在1800 mg群組中的最大Ctrough較高。
在8名患者之1200 mg群組(經中值為5的先前療法[範圍2至10];先前ASCT,63%;僅PI難治性,0%;僅IMiD難治性,13%;PI及IMiD雙重難治性,63%)中,觀察到25%的ORR,包括2個部分反應(PR)。中值反應時間為14(範圍8至20)週。在循環3第1天進行評估的1800 mg群組中的17個可評價反應之患者(經中值為4的先前療法[範圍2至10];先前ASCT,76%;僅PI難治性,6%;僅IMiD難治性,12%;PI及IMiD雙重難治性,65%)中,觀察到41%的ORR,其由3個非常好的部分反應及4個PR組成。中值反應時間為4(範圍4至8)週。
結論:
SC DARA-PH20具有良好的耐受性,且與IV DARA相比,在顯著更短的輸注時間內,達到與IV DARA類似或更大的血清谷濃度,且IRR率更低。初步數據表明,在此患者群中,SC DARA-PH20可賦予與IV DARA單一療法相似的反應率。選擇1800 mg劑量水準的DARA-PH20作為研究之第2部分的RP2D。這些早期數據支持SC DARA在臨床試驗中的進一步研究。自第1部分的患者的額外數據將在會上提出。
實例3.達拉單抗與玻尿酸酶之共調配物的開發
評價各種共調配物以確立共配製產物中達拉單抗及rHuPH20的總體物理化學穩定性及遞送。在一些穩定性及/或動物研究(儲放穩定性、震盪穩定性、及豬輸注研究)中評價調配物中活性成分及/或賦形劑之濃度的影響。表8提供已用於各種研究中的調配物之概述。
表8
調配物 | 達拉單抗(mg/mL) | rHuPH20 (U/mL) | His (mM) | 山梨醇/蔗糖(mM) | PS20 (%w/v) | Met (mg/mL) | pH |
1 | 100 | 500 | 10 | 300 | 0.04 | 2 | 5.5 |
2 | 120 | 2000 | 10 | 300 | 0.04 | 1 | 5.6 |
3 | 100 | 500 | 10 | 300 | 0.0 | 2 | 5.5 |
4 | 100 | 500 | 10 | 300 | 0.01 | 2 | 5.5 |
5 | 100 | 500 | 10 | 300 | 0.02 | 2 | 5.5 |
6 | 100 | 500 | 10 | 300 | 0.06 | 2 | 5.5 |
7 | 100 | 0 | 10 | 200/ 100 | 0.04 | 0 | 5.5 |
8 | 100 | 0 | 10 | 100/ 200 | 0.04 | 0 | 5.5 |
9 | 100 | 50 | 10 | 300 | 0.04 | 1 | 5.5 |
10 | 100 | 500 | 10 | 300 | 0.04 | 1 | 5.5 |
11 | 100 | 2000 | 10 | 300 | 0.04 | 1 | 5.5 |
12 | 100 | 5000 | 10 | 300 | 0.04 | 1 | 5.5 |
His:組胺酸 Met:甲硫胺酸 |
測試調配物中的賦形劑及活性成分之範圍係顯示於表9。
表9
調配物組分 | 範圍 |
rHuPH20 | 0至2000 U/mL |
達拉單抗 | 100至120 mg/mL |
組胺酸 | 10 mM |
山梨醇 | 100至300 mM |
蔗糖 | 0至200 mM |
聚山梨醇酯-20 (PS20) | 0.0至0.04% (w/v) |
甲硫胺酸 | 0至2 mg/mL |
在各種測定中測試所產生之調配物的特徵,包括次可見(sub-visible)顆粒之評價、微血流成像(MFI)、粒徑排阻層析(SEC)、毛細管等電聚焦(cIEF)、SDS-PAGE(非還原及還原)、肽圖譜、可提取體積、濁度、滲透壓、及pH。
次可見顆粒(Sub-vis):粒徑> 10 µm或> 25 µm的許多次可見顆粒經常係蛋白質分子之聚集體,並可藉由光遮蔽HIAC方法測定,其中溶液穿過小孔且光之阻擋提供關於穿過的顆粒粒徑的資訊。
MFI:作為一種光遮蔽正交方法,微血流成像(MFI)對流過的顆粒拍攝快照影像,並將這些影像再次轉換成存在於特定體積的液體中的顆粒數目。該方法提供關於溶液中存在的蛋白質之較大聚集體的資訊。
SEC:粒徑排阻層析分離方法,其中根據分子的較寬粒徑範圍,使用管柱將該等分子在流過的溶液內加以分佈。單體、聚集體、及片段在不同時間自管柱沖提,故彼等在樣品中的相對比例可使用標準UV偵測器來定量。
cIEF:毛細管等電聚焦根據分子上的電荷將分子加以分佈,且係總體化學穩定性之良好指標。例如,脫醯胺可導致分子電荷之變化,因此藉由該方法拾取。該方法提供溶液中存在的分子的總酸性、鹼性、及完整%的概念。
SDS(還原及非還原條件):SDS方法提供關於分子之物理穩定性的資訊。SDS提供溶液中存在的完整、聚集、及片段化物種之量度。非還原SDS提供關於抗體之相應完整、聚集、及片段化成分的資訊,而還原SDS(在二硫化物斷裂後)為抗體之重鏈及輕鏈提供相同的資訊。
肽圖譜:肽圖譜係研究蛋白質一級結構的必要技術。對於重組蛋白藥物,肽圖譜係用於結構表徵之初步證據。肽圖譜亦提供了關於轉譯後修飾的資訊,諸如脫醯胺、氧化等等。
可提取體積:該方法提供關於在相應時間點後可自小瓶中取出的液體之量/體積的資訊。
濁度:用於評價溶液之物理穩定性的基於光散射的方法。顆粒或聚集體之大小的增加導致光散射信號的增加,故係以溶液之濁度(乳光)拾取。濁度係以比濁法濁度單位(Nephelometric Turbidity Unit, NTU)測量。
滲透壓:提供總滲透活性之量度,其取決於分子之總真實活性(活性係數乘以濃度)。溶液必須接近於血清之滲透壓以為可注射的。
pH:提供總體穩定性之概念且重要的是pH在整個儲放壽命內維持恆定。
rHuPH20酶活性:玻尿酸酶活性之判定係基於當玻尿酸酶(HA)與酸化血清結合時沉澱物之形成。藉由在37℃下在96孔盤形式中將玻尿酸酶與HA培養30分鐘,然後藉由加入酸化血清使未消化的HA沉澱來測量活性。在640 nm處測量所得濁度,且由HA受質之酶裂解所導致的濁度降低係玻尿酸酶活性的量度。
使用所述的測定來評價調配物1(100 mg/mL達拉單抗、10 mM組胺酸、300 mM山梨醇、0.04% PS20、2 mg/mL甲硫胺酸、500 U/mL PrHuh20,pH 5.5)之儲放穩定性。在不同溫度(5、25、及40℃)下將樣品穩定地置於25R小瓶(填充至16 mL體積),並在不同時間點(0、1、2、3、4、5、及/或6個月)將小瓶取出以使用各種測定來進行分析。數據表明,共配製產物在儲存條件下相對於達拉單抗以及rHuPH20皆係穩定的,如藉由各種測定所指示。所觀察到的關於顆粒、顏色、濁度、sec等等的概況與表現良好的穩定抗體的概況非常相似,且數據與一些商業mAb調配物之穩定性數據相當。
表10顯示使用HIAC評估的隨著時間在調配物1中顆粒之數目。
表11顯示使用MFI評估的隨著時間在調配物1中顆粒之數目。
表12顯示隨著時間的調配物1之pH。
表13顯示隨著時間的調配物1之濁度。
表14顯示隨著時間在調配物1中高分子量聚集體及低分子量片段之比例。
表15顯示使用cIEF評估的隨著時間在調配物1中的酸性及鹼性物種。
表16顯示使用還原SDS-PAGE評估的隨著時間的調配物1之純度百分比(%)。
表17顯示使用非還原SDS-PAGE評估的隨著時間的調配物1之純度百分比(%)。
表18顯示隨著時間在調配物1中達拉單抗之生物活性及rhPH20之酶活性的百分比(%)。
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
儲存溫度(℃) | 粒徑 >10 µM或 >25 µM的顆粒之 平均累積計數/mL | |||||
0個月 | 3個月 | 6個月 | ||||
≥ 10 µm | ≥ 25 µm | ≥ 10 µm | ≥ 25 µm | ≥ 10 µm | ≥ 25 µm | |
5 | 7.17 | 6.33 | 6.5 | 4.8 | 42.50 | 30.83 |
25 | 7.17 | 6.33 | 5.5 | 1.8 | 110.50 | 81.83 |
40 | 7.17 | 6.33 | 64.5 | 44.8 |
0個月 | 3個月 | 6個月 | ||||
溫度(℃) | 5 | 5 | 25 | 40 | 5 | 25 |
顆粒/mL ≥ 2至< 10 µm ECD | 539 | 1155 | 3668 | 3371 | 686 | 3581 |
顆粒/mL ≥ 10至< 25 µm ECD | 9.3 | 39 | 93 | 80 | 36 | 105 |
顆粒/mL ≥ 25至< 70 µm ECD | 1.4 | 2.6 | 13 | 9.3 | 7.4 | 7.2 |
顆粒/mL ≥ 70 µm ECD | 0.5 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.0 | 0.5 |
儲存溫度(℃) | 隨著儲存時間(月))的pH | ||||
0m | 1m | 2m | 3m | 6m | |
5 | 5.7 | NA | 5.7 | 5.7 | 5.6 |
25 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.7 | 5.6 |
40 | 5.7 | 5.7 | 5.6 | 5.7 | NA |
m:月 | |||||
NA:未分析 |
儲存溫度(℃) | 隨著儲存時間(月)的平均NTU | ||||
0m | 1m | 2m | 3m | 6m | |
5 | 3.5 | 3.5 | 3.5 | 3.4 | |
25 | 3.5 | 3.5 | 3.6 | 3.7 | 4.6 |
40 | 3.5 | 4 | 5.5 | 8.2 | NA |
m:月 | |||||
NTU:比濁法濁度單位 | |||||
NA:未分析 |
物種之百分比(%) | ||||
儲存時間(月) | 儲存溫度(℃) | HMW | 單體 | LMW |
0 | 5 | 0.74 | 99.25 | 0.01 |
25 | 0.74 | 99.25 | 0.01 | |
40 | 0.74 | 99.25 | 0.01 | |
3 | 5 | 0.84 | 99.16 | 0.02 |
25 | 1.11 | 98.75 | 0.14 | |
40 | 1.87 | 94.50 | 3.64 | |
6 | 5 | 0.89 | 99.10 | NA |
25 | 1.30 | 98.38 | NA | |
40 | NA | NA | NA | |
HMW:高分子量物種 | ||||
LMW:低分子量物種 | ||||
NA:未分析 |
儲存時間(月) | 儲存溫度(℃) | 主峰% | 酸性峰% | 鹼性峰% |
0 | 5 | 69.2 | 27.8 | 3 |
25 | 69.2 | 27.8 | 3 | |
40 | 69.2 | 27.8 | 3 | |
3 | 5 | 68.2 | 28.9 | 2.9 |
25 | 63 | 32.8 | 4.2 | |
40 | 31.3 | 60.2 | 8.5 | |
6 | 5 | 68.1 | 28.7 | 3.2 |
25 | 55.4 | 38 | 6.6 | |
40 | NA | NA | NA | |
NA:未分析 |
儲存溫度(℃) | 隨著儲存時間(月)的純度% | ||||
0m | 1m | 2m | 3m | 6m | |
5 | 98.16 | NA | 97.96 | 98 | 98.02 |
25 | 98.16 | 97.87 | 97.66 | 97.57 | 96.75 |
40 | 98.16 | 96.4 | 95 | 92.88 | NA |
m:月 | |||||
NA:未分析 |
儲存溫度(℃) | 隨著儲存時間(月)的純度% | ||||
0 | 1 | 2 | 3 | 6 | |
5 | 97.56 | 97.64 | 97.64 | 97.5 | |
25 | 97.56 | 97.27 | 96.97 | 96.62 | 95.63 |
40 | 97.56 | 94.84 | 92.61 | 89.37 | NA |
m:月 | |||||
NA:未分析 |
分子 | 測定 | 儲存時間及溫度 | ||
0個月 | 6個月 | 6個月 | ||
5℃ | 25℃ | |||
達拉單抗 | ADCC* | 102 | 103 | 83 |
CDC* | 95 | 101 | 93 | |
PH20 | 酶活性** | 574 | 600或584? | 609 |
*對照百分比 **U/mL |
亦使用上述測定來評估調配物1之攪動(震盪))穩定性,以對調配物進行表徵,並藉由僅變更此調配物中的PS20濃度來研究PS濃度之影響(表8中的調配物1、3、4、5、及6,其中PS20係變更至0、0.01、0.02、0.04、0.06%)。數據表明,共調配物在震盪條件下相對於達拉單抗以及酶皆係穩定的,如藉由各種測定所指示。對於所有濃度的PS但除了0%外(0% PS20調配物具有顆粒且不穩定),所觀察到的關於顆粒、顏色、濁度、sec等等的概況與表現良好的穩定抗體的概況非常相似,且數據與一些商業mAb調配物之穩定性數據(數據未顯示)相當。
使用所描述的測定來評價調配物2(120 mg/mL達拉單抗、10 mM組胺酸、300 mM山梨醇、0.04% PS20、1 mg/mL甲硫胺酸、2000 U/mL rhuPH20,pH 5.5)的之儲放穩定性。在不同溫度下將樣品穩定地置於25R小瓶中,以過量填充(1500 mg劑量)將該等小瓶填充至13.27 mL體積,並將小瓶取出以使用如下各種測定來進行分析。收集的數據表明,共配製產物在儲存條件下相對於達拉單抗以及rHuPH20皆係穩定的。所觀察到的關於顆粒、顏色、濁度、sec等等的概況與表現良好的穩定抗體的概況非常相似,且數據與一些商業mAb調配物之穩定性數據相當。rhuPH20在較高溫度下非常易受影響,且在40℃下儲存時非常快速地喪失所有活性。表19顯示調配物之特徵。
表19
儲存時間、溫度、及相對濕度(RH) | |||
特徵及/或測定 | 0個月 | 1個月 | 1個月 |
5℃ | 40℃/ 75%RH | 25℃/ 60%RH | |
粒徑為2至10 µm的顆粒之平均累積計數/mL | 58.89 | 375.68 | 4285.81 |
粒徑為10至25 µm的顆粒之平均累積計數/mL | 3.34 | 12.96 | 1.98 |
粒徑≥25 µm的顆粒之平均累積計數/mL | 1.23 | .49 | .12 |
PS20 (% w/v) | 0.038 | 0.02 | 0.03 |
pH | 5.6 | 5.6 | 5.6 |
濁度(NTU) | 5 | 11 | 6 |
純度%(cSDS,還原) | 98.4 | 98.6 | 98.1 |
AGHC%,非醣基化重鏈(cSDS,還原) | 0.4 | 0.5 | 0.4 |
純度%(cSDS,非還原) | 97.7 | 95.2 | 97.7 |
單體%,SE-HPLC | 99.1 | 98.0 | 98.8 |
聚集體%,SE-HPLC | 0.9 | 1.6 | 1.1 |
片段% SE-HPLC | <0.10 | 0.4 | <0.10 |
達拉單抗生物活性,CDC(對照%) | 105 | 88 | 99 |
達拉單抗生物活性,ADCC(對照%) | 99 | 73 | 103 |
rhuPH20活性(U/mL) | 2205 | 0 | 2258 |
使用所描述的一些或所有測定來測試調配物3至8的儲放穩定性或震盪穩定性。數據表明調配物3至8在評估條件下相對於達拉單抗以及HuPH20(調配物7及8不具有rHuPH20)皆係穩定的。甲硫胺酸係包括在調配物1至6及9至12中以提供附加的氧化穩定性。所觀察到的關於顆粒、顏色、濁度、sec等等的概況與表現良好的穩定抗體的概況非常相似,且數據與一些商業mAb調配物之穩定性數據(數據未顯示)相當。
亦使用上述測定來評估調配物1之攪動(震盪)穩定性,以對調配物進行表徵,並藉由僅變更此調配物中的PS20濃度來研究PS20濃度之影響(表8中的調配物1、3、4、5、及6,其中PS20係變更至0、0.01、0.02、0.04、0.06%)。數據表明,共調配物在震盪條件下相對於達拉單抗以及rHuPH20皆係穩定的,如藉由各種測定所指示。對於所有濃度的PS但除了0%以外,所觀察到的關於顆粒、顏色、濁度、sec等等的概況與表現良好的穩定抗體的概況非常相似,且數據與一些商業mAb調配物之穩定性數據(數據未顯示)相當。
如實例2所述,亦對調配物9至12以在豬模型中針對評估達拉單抗及不同濃度的酶之皮下投予來進行評價。進行這些研究以判定對遞送16 mL達拉單抗的rhPH20之合適濃度。終點係輸注壓力、腫脹或水泡之面積,若此面積係可測量的、及部位之定性評估。看到輸注壓力的劑量依賴性增加。所有測試的rhPH20濃度(50、500、2000、5000 U/mL)係足以遞送16 mL的達拉單抗。
無
Claims (30)
- 一種醫藥組成物,其包含約1,800 mg之抗CD38抗體以及約30,000 U之玻尿酸酶,其中該抗CD38抗體包含: 分別為SEQ ID NO: 6、7、8、9、10、及11的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、HCDR3、輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3。
- 如請求項1之醫藥組成物,其中該玻尿酸酶為rHuPH20重組玻尿酸酶。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,其包含自約20 mg/mL至約160 mg/mL的該抗CD38抗體。
- 如請求項3之醫藥組成物,其包含約120 mg/mL的該抗CD38抗體。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,其包含自約1,000 U/ml至約5,000 U/ml的該玻尿酸酶。
- 如請求項5之醫藥組成物,其包含約2,000 U/ml的該玻尿酸酶。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含自約5 mM至約50 mM組胺酸。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含約10 mM組胺酸。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含自約50 mM至約400 mM山梨醇。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含自約100 mM至約300 mM山梨醇。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含約300 mM山梨醇。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含自約0.01% w/v至約0.1% w/v聚山梨醇酯-20 (PS-20)。
- 如請求項12之醫藥組成物,更包含自約0.01% w/v至約0.04% w/v聚山梨醇酯-20 (PS-20)。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含約0.04% w/v PS-20。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含自約0.1 mg/mL至約2.5 mg/mL甲硫胺酸。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含自約1 mg/mL至約2 mg/mL甲硫胺酸。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含約1 mg/mL甲硫胺酸。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,其包含該抗CD38抗體在約25 mM乙酸、約60 mM氯化鈉、約140 mM甘露醇與約0.04% w/v聚山梨醇酯-20 (PS-20),pH約5.5。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,其包含該玻尿酸酶在10 mM L-組胺酸、130 mM NaCl、10 mM L-甲硫胺酸、0.02% w/v聚山梨醇酯-80 (PS-80),pH約6.5。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,更包含醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項1或2之醫藥組成物,其為固定組合。
- 一種如請求項1至21中任一項之醫藥組成物用於製備於個體治療CD38陽性血液惡性腫瘤之藥物之用途。
- 如請求項22之用途,其中該CD38陽性血液惡性腫瘤係多發性骨髓瘤(MM)。
- 如請求項22之用途,其中該CD38陽性血液惡性腫瘤係輕鏈類澱粉變性症(AL)。
- 如請求項22之用途,更包含投予第二治療劑。
- 如請求項25之用途,其中該第二治療劑係蛋白酶體抑制劑、烷化劑或麩胺酸衍生物、或其組合。
- 如請求項26之用途,其中: a) 該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)或伊沙佐米(ixazomib);及 b) 該烷化劑係白消安(busulfan)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯達莫司汀(bendamustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡鉑(carboplatin)、順氯氨鉑(cisplatin)、替莫唑胺(temozolomide)、黴法蘭(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、噻替派(thiotepa)、曲貝替定(trabectedin)或鏈脲黴素(streptozocin);以及 c) 該麩胺酸衍生物係來那度胺(lenalidomide)、沙利度胺(thalidomide)或泊馬度胺(pomalidomide)。
- 如請求項27之用途,更包含投予皮質類固醇。
- 如請求項28之用途,其中該皮質類固醇係迪皮質醇(dexamethasone)或強體松(prednisone)。
- 如請求項28之用途,其中該皮質類固醇係迪皮質醇。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562250016P | 2015-11-03 | 2015-11-03 | |
US62/250,016 | 2015-11-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202245840A true TW202245840A (zh) | 2022-12-01 |
TWI800341B TWI800341B (zh) | 2023-04-21 |
Family
ID=58634408
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW112112501A TWI838196B (zh) | 2015-11-03 | 2016-11-01 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
TW105135346A TWI724048B (zh) | 2015-11-03 | 2016-11-01 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
TW110112466A TWI760170B (zh) | 2015-11-03 | 2016-11-01 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
TW111112771A TWI800341B (zh) | 2015-11-03 | 2016-11-01 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW112112501A TWI838196B (zh) | 2015-11-03 | 2016-11-01 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
TW105135346A TWI724048B (zh) | 2015-11-03 | 2016-11-01 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
TW110112466A TWI760170B (zh) | 2015-11-03 | 2016-11-01 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US10385135B2 (zh) |
EP (3) | EP4085929A1 (zh) |
JP (4) | JP7027321B2 (zh) |
KR (1) | KR20180067693A (zh) |
CN (1) | CN108472369A (zh) |
AR (1) | AR106582A1 (zh) |
AU (2) | AU2016350717B2 (zh) |
BR (1) | BR112018008901A8 (zh) |
CA (2) | CA3004152C (zh) |
CL (1) | CL2018001202A1 (zh) |
CO (1) | CO2018005616A2 (zh) |
CR (1) | CR20180251A (zh) |
CY (1) | CY1124004T1 (zh) |
DK (2) | DK3827845T3 (zh) |
EA (2) | EA202190808A2 (zh) |
EC (1) | ECSP18040758A (zh) |
ES (2) | ES2862425T3 (zh) |
HR (2) | HRP20220680T1 (zh) |
HU (1) | HUE053366T2 (zh) |
IL (1) | IL259075A (zh) |
LT (2) | LT3827845T (zh) |
MA (2) | MA53356B1 (zh) |
MD (2) | MD3827845T2 (zh) |
MX (3) | MX2018005613A (zh) |
MY (1) | MY202415A (zh) |
NI (1) | NI201800056A (zh) |
PE (1) | PE20181365A1 (zh) |
PH (1) | PH12018500950A1 (zh) |
PL (2) | PL3827845T3 (zh) |
PT (2) | PT3370770T (zh) |
RS (2) | RS63210B1 (zh) |
SG (1) | SG11201803678SA (zh) |
SI (2) | SI3827845T1 (zh) |
SV (1) | SV2018005683A (zh) |
TW (4) | TWI838196B (zh) |
WO (1) | WO2017079150A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201907815B (zh) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
AU2015315396B2 (en) | 2014-09-09 | 2020-10-08 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
AU2015358615B2 (en) | 2014-12-04 | 2021-08-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
EP3297729A4 (en) | 2015-05-20 | 2019-04-10 | Janssen Biotech, Inc. | ANTI-CD38 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF LIGHT CHAINS AMYLOIDOSIS AND OTHER CD38-POSITIVE HEMATOLOGICAL TUMORS |
US10668149B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-06-02 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies for heme malignancies with anti-CD38 antibodies and survivin inhibitors |
US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
RS63210B1 (sr) | 2015-11-03 | 2022-06-30 | Janssen Biotech Inc | Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba |
US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
WO2018222722A2 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
CN110720039A (zh) | 2017-05-30 | 2020-01-21 | 百时美施贵宝公司 | Lag-3阳性肿瘤的治疗 |
AU2018359527A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-05-07 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
CN110144008B (zh) * | 2018-02-12 | 2021-03-19 | 杭州尚健生物技术有限公司 | Cd38蛋白抗体及其应用 |
EP3774915A1 (en) * | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies |
WO2019220368A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Janssen Biotech, Inc. | Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy |
BR112021011399A2 (pt) | 2018-12-14 | 2021-09-14 | Morphosys Ag | Formulação farmacêutica liofilizada, método para preparar uma formulação líquida de um anticorpo anti-cd38, formulação farmacêutica reconstituída e uso de uma formulação farmacêutica |
SG11202108767PA (en) | 2019-02-12 | 2021-09-29 | Prothena Biosciences Ltd | Treatment of al amyloidosis with the combination of monoclonal antibodies against immunoglobulin light chains and the cd38 cell membrane molecule on antibody-producing and other immune cells |
MX2021010665A (es) | 2019-03-05 | 2021-12-10 | Prothena Biosciences Ltd | Metodos de tratamiento de amiloidosis al. |
EP3935087A4 (en) * | 2019-03-08 | 2022-12-07 | Cedars-Sinai Medical Center | ANTI-CD38 AGENTS FOR DESENSITIZATION AND THE TREATMENT OF ANTIBODY-MEDIATED REJECTION OF ORGAN TRANSPLANTS |
WO2020194241A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses |
WO2020194243A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone |
US20200330593A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-22 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone |
US20200308296A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone |
WO2020194244A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with bortezomib and dexamethasone |
US20200330594A1 (en) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses |
WO2020212911A2 (en) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies comprising daratumumab, bortezomib, thalidomide and dexamethasone and their uses |
US20200397896A1 (en) * | 2019-04-19 | 2020-12-24 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses |
JP2022529502A (ja) * | 2019-04-23 | 2022-06-22 | サノフイ | 抗cd38抗体および製剤 |
US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
TW202112373A (zh) * | 2019-06-10 | 2021-04-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 使用抗cd38抗體之組合療法 |
IL293563A (en) * | 2019-12-05 | 2022-08-01 | Sanofi Aventis Us Llc | Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration |
JP2023520771A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-19 | シージェン インコーポレイテッド | 多発性骨髄腫を処置する方法 |
CN115443140A (zh) * | 2020-04-02 | 2022-12-06 | 苏州恒康生命科学有限公司 | 人ror-1抗体和抗ror-1-car-t细胞 |
EP4143232A1 (en) * | 2020-04-29 | 2023-03-08 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple myeloma with a triplet therapy of carfilzomib, dexamethasone, and an antibody that specifically recognizes cd38 |
WO2021231877A1 (en) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and anti-cd38 antibodies |
US20220202859A1 (en) * | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Crispr Therapeutics Ag | Cancer treatment using cd38 inhibitor and/or lenalidomide and t-cells expressing a chimeric antigen receptor |
AU2022262606A1 (en) | 2021-04-21 | 2023-11-09 | Indapta Therapeutics, Inc. | Methods of treatment and dosing of natural killer cell compositions |
US11694876B2 (en) | 2021-12-08 | 2023-07-04 | Applied Materials, Inc. | Apparatus and method for delivering a plurality of waveform signals during plasma processing |
WO2024007020A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Indapta Therapeutics, Inc. | Combination of engineered natural killer (nk) cells and antibody therapy and related methods |
WO2024025440A1 (en) * | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Joint Stock Company "Biocad" | Pharmaceutical composition of anti-cd20 antibody and use thereof |
Family Cites Families (169)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US250016A (en) | 1881-11-22 | Refrigerating apparatus | ||
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
ATE87659T1 (de) | 1986-09-02 | 1993-04-15 | Enzon Lab Inc | Bindungsmolekuele mit einzelpolypeptidkette. |
WO1989008114A1 (en) | 1988-02-25 | 1989-09-08 | The General Hospital Corporation | Rapid immunoselection cloning method |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
PT98326B (pt) | 1990-07-13 | 1999-01-29 | Gen Hospital Corp | Processos para a preparacao de antigenios de superficie celular, cd27, cd53 e tlisa, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os referidos antigenios |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
US5837242A (en) | 1992-12-04 | 1998-11-17 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
AU6123894A (en) | 1993-01-29 | 1994-08-15 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto |
GB9424449D0 (en) | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Antibodies |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
AUPO591797A0 (en) | 1997-03-27 | 1997-04-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | High avidity polyvalent and polyspecific reagents |
WO1998016245A1 (fr) | 1996-10-15 | 1998-04-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de determination d'un auto-anticorps |
WO1998016254A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-23 | Immunomedics, Inc. | Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system |
WO2000006194A2 (en) | 1997-02-05 | 2000-02-10 | Biotransplant, Inc. | Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection |
AU745823B2 (en) | 1997-05-02 | 2002-04-11 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Immunotoxins, comprising an onc protein, directed against malignant cells |
WO1999062526A2 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7829693B2 (en) | 1999-11-24 | 2010-11-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene |
WO2001060803A1 (fr) | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'imidazolium fondus |
FR2807767B1 (fr) | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
CA2412901A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Idec Pharmaceutical Corporation | Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells |
EP1174440A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-23 | U-BISys B.V. | A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment |
US20070042436A1 (en) | 2000-10-17 | 2007-02-22 | Lund Frances E | CD38 modulated chemotaxis |
JP4139214B2 (ja) | 2000-10-17 | 2008-08-27 | トリュデュ インスティチュート,インク. | Cd38により調節される走化性 |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
US20040166490A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-08-26 | Morris David W. | Novel therapeutic targets in cancer |
US7550140B2 (en) | 2002-06-13 | 2009-06-23 | Crucell Holland B.V. | Antibody to the human OX40 receptor |
ATE448323T1 (de) | 2003-03-05 | 2009-11-15 | Halozyme Inc | Lösliches hyaluronidase-glycoprotein (shasegp), verfahren zu seiner herstellung, verwendungen und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
KR101015034B1 (ko) | 2003-04-15 | 2011-02-16 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 브롬화물 및 이의 결정 |
US7543051B2 (en) | 2003-05-30 | 2009-06-02 | Borland Software Corporation | Method of non-intrusive analysis of secure and non-secure web application traffic in real-time |
EP1629010A1 (en) | 2003-05-30 | 2006-03-01 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-vegf antibodies |
US8597911B2 (en) | 2003-06-11 | 2013-12-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing antibodies |
US7902338B2 (en) | 2003-07-31 | 2011-03-08 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD19 antibodies |
CA2542840A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-12 | University Of Rochester | Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis |
WO2005044855A2 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Chiron Corporation | Use of antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies for treatment of multiple myeloma |
ES2378767T3 (es) | 2003-12-23 | 2012-04-17 | Crucell Holland B.V. | Molécula de unión humana contra CD1a |
AU2005235811B2 (en) | 2004-02-06 | 2011-11-03 | Morphosys Ag | Anti-CD38 human antibodies and uses therefor |
WO2006125640A2 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Morphosys Ag | Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38 |
SG142330A1 (en) | 2004-02-06 | 2008-05-28 | Morphosys Ag De | Anti-cd38 human antibodies and uses therefor |
NZ561883A (en) * | 2005-03-23 | 2010-11-26 | Genmab As | Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma |
ES2592271T3 (es) | 2005-03-31 | 2016-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Métodos de producción de polipéptidos mediante la regulación de la asociación de los polipéptidos |
PT2439273T (pt) | 2005-05-09 | 2019-05-13 | Ono Pharmaceutical Co | Anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd- 1) e métodos para o tratamento de cancro utilizando anticorpos anti-pd-1 isoladamente ou em combinação com outros imunoterapêuticos |
CN103145840A (zh) | 2005-06-30 | 2013-06-12 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
KR101512853B1 (ko) | 2005-10-12 | 2015-04-28 | 모르포시스 아게 | 인간 cd38에 특이적인 완전 인간 hucalgold-유도 치료 항체들의 생성 및 프로파일링 |
KR20080079301A (ko) | 2005-12-09 | 2008-08-29 | 시애틀 지네틱스, 인크. | Cd40 결합제를 이용하는 방법 |
EP1999154B1 (en) | 2006-03-24 | 2012-10-24 | Merck Patent GmbH | Engineered heterodimeric protein domains |
EP2035456A1 (en) | 2006-06-22 | 2009-03-18 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
CA2659861A1 (en) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of certain hematologic disorders |
WO2008073160A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-06-19 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for converting or inducing protective immunity |
PT2081595T (pt) * | 2006-09-26 | 2019-07-16 | Genmab As | Anti-cd38 mais corticosteroides mais um quimioterápico não corticosteroide para tratar tumores |
EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
US7618992B2 (en) | 2006-12-29 | 2009-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents |
KR20090113340A (ko) * | 2007-03-22 | 2009-10-29 | 임클론 엘엘씨 | 안정한 항체 제제 |
EP2139924B1 (en) | 2007-03-29 | 2016-07-06 | Genmab A/S | Bispecific antibodies and methods for production thereof |
CA2682170A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Medimmune, Llc | Antibodies with decreased deamidation profiles |
PE20090329A1 (es) | 2007-05-30 | 2009-03-27 | Abbott Lab | Anticuerpos humanizados contra el globulomero ab(20-42) y sus usos |
US20100330081A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-12-30 | Biogen Idec Ma Inc. | Cripto binding molecules |
NZ600758A (en) | 2007-06-18 | 2013-09-27 | Merck Sharp & Dohme | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
US20090076249A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Michel De Weers | Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma |
KR20100088621A (ko) | 2007-11-09 | 2010-08-09 | 노파르티스 아게 | 항-cd40 항체의 용도 |
WO2009062504A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Tnm Farmguard Aps | Secure communication between a client and devices on different private local networks using the same subnet addresses |
US8440199B2 (en) | 2007-12-12 | 2013-05-14 | Imperial Innovations Limited | Methods for mobilizing mesenchymal stem cells in a patient |
ES2564523T3 (es) | 2007-12-19 | 2016-03-23 | Janssen Biotech, Inc. | Diseño y generación de bibliotecas de presentación en fago por pIX de novo humanas mediante fusión con pIX o pVII, vectores, anticuerpos y métodos |
JP6157046B2 (ja) | 2008-01-07 | 2017-07-05 | アムジェン インコーポレイテッド | 静電的ステアリング(electrostaticsteering)効果を用いた抗体Fcヘテロ二量体分子を作製するための方法 |
JP2011517320A (ja) | 2008-03-03 | 2011-06-02 | ダイアックス コーポレーション | メタロプロテアーゼ9結合タンパク質およびメタロプロテアーゼ2結合タンパク質 |
EP3760715B1 (en) | 2008-03-06 | 2021-08-04 | Halozyme, Inc. | Large-scale production of soluble hyaluronidase |
TWI532498B (zh) | 2008-03-17 | 2016-05-11 | 巴克斯特保健公司 | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
SI2268310T1 (sl) | 2008-03-25 | 2016-11-30 | Roche Glycart Ag | Uporaba protitelesa proti CD-20 tipa II s povišano celično citotoksičnostjo, odvisno od protitelesa (ADCC), v kombinaciji s ciklofosfamidom, vinkristinom in doksorubicinom, za zdravljenje ne-hodgkinovih limfomov |
WO2009128917A2 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Halozyme, Inc. | Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions |
TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
BRPI0910482A2 (pt) | 2008-04-29 | 2019-09-24 | Abbott Lab | imunoglobinas de domínio variável duplo e usos das mesmas |
RS54456B1 (en) | 2008-11-07 | 2016-06-30 | Amgen Research (Munich) Gmbh | TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA |
EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
CA2749966A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Abbott Laboratories | Il-1 binding proteins |
SG173705A1 (en) | 2009-03-05 | 2011-09-29 | Abbott Lab | Il-17 binding proteins |
EP3505636A1 (en) | 2009-04-27 | 2019-07-03 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
LT2429524T (lt) | 2009-05-14 | 2020-05-11 | Ambit Biosciences Corporation | Purškiant džiovinta ac220 kompozicija |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
EP2477603B1 (en) | 2009-09-17 | 2016-03-30 | Baxalta Incorporated | Stable co-formulation of hyaluronidase and immunoglobulin, and methods of use thereof |
TR201804897T4 (tr) | 2009-10-07 | 2018-06-21 | Macrogenics Inc | Fukosi̇lasyon ölçüsünün deği̇şi̇mleri̇nden dolayi geli̇şmi̇ş efektör i̇şlevi̇ sergi̇leyen fc bölgesi̇ni̇ i̇çeren poli̇pepti̇tler ve bunlarin kullanimlarina yöneli̇k yöntemler |
EP2327725A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-01 | InflaRx GmbH | Anti-C5a binding moieties with high blocking activity |
WO2011109365A2 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Concentrated protein formulations and uses thereof |
GB201003701D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Cilian Ag | System for the expression of a protein |
US20130137134A1 (en) | 2010-03-29 | 2013-05-30 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Method and system for detecting and monitoring hematological cancer |
US9150663B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-10-06 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof |
EP2569337A1 (en) | 2010-05-14 | 2013-03-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
PT2580243T (pt) | 2010-06-09 | 2020-01-22 | Genmab As | Anticorpos contra cd38 humana |
EP2420253A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-22 | Leadartis, S.L. | Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain |
SG188345A1 (en) * | 2010-09-27 | 2013-04-30 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and nhl |
CA2815266C (en) | 2010-11-05 | 2023-09-05 | Zymeworks Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain |
WO2012064627A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Genentech, Inc. | Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
CL2013001944A1 (es) | 2010-12-30 | 2014-09-12 | Takeda Pharmaceutical | Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune. |
ES2543569T3 (es) | 2011-03-23 | 2015-08-20 | Amgen Inc. | Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3 |
AR085934A1 (es) | 2011-04-08 | 2013-11-06 | Ab Science | Tratamiento de mieloma multiple con masitinib |
US20130011378A1 (en) | 2011-06-17 | 2013-01-10 | Tzung-Horng Yang | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
EP2561868A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-02-27 | Anton Bernhard Van Oosten | Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field |
EP2747571A4 (en) | 2011-08-24 | 2015-05-27 | David Kerr | COMBINED COMBINED CHEMOTHERAPY |
SG10201603411WA (en) | 2011-10-28 | 2016-07-28 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Polypeptide constructs and uses thereof |
WO2013083140A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | N.V. Nutricia | Beta-lactoglobulin peptides for treating cow's milk protein allergy |
BR112014016195A2 (pt) | 2011-12-30 | 2020-10-27 | Halozyme, Inc. | variantes de polipeptídio ph20, formulações e usos das mesmas |
EP2822591B1 (en) * | 2012-03-07 | 2018-05-02 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies |
JP6042527B2 (ja) | 2012-04-04 | 2016-12-14 | ハロザイム インコーポレイテッド | 抗ヒアルロナン剤と腫瘍標的タキサンの組み合わせ治療 |
EA037351B8 (ru) | 2012-05-15 | 2021-04-29 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Способ лечения злокачественных опухолей с использованием комбинации антител против pd-1 и ctla-4 |
US9682143B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
NZ706147A (en) | 2012-09-25 | 2018-10-26 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibody and melphalan for the treatment of multiple myeloma |
ES2621377T3 (es) | 2012-11-05 | 2017-07-03 | Morphosys Ag | Anticuerpo marcado radiactivamente y usos del mismo |
UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
EA031025B1 (ru) | 2012-12-21 | 2018-11-30 | Сиэтл Дженетикс, Инк. | Антитела против ntb-a и связанные с ними композиции и способы |
RU2664463C2 (ru) | 2012-12-24 | 2018-08-17 | Эббви Инк. | Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение |
WO2014142220A1 (ja) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | アステラス製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
US20140271644A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease |
BR112015027313A2 (pt) | 2013-04-29 | 2017-09-26 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | anticorpos anti-cd38 e fusões ao interferon alfa-2b atenuado |
US20140356318A1 (en) | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Israel Barken | Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes |
CA2919513A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Matthew J. Goldstein | Medical uses of cd38 agonists |
NZ719784A (en) | 2013-10-31 | 2022-02-25 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
WO2015067570A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations comprising cd33 antibodies and de-methylating agents |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
WO2015121454A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Cellectis | Cells for immunotherapy engineered for targeting antigen present both on immune cells and pathological cells |
US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
US10106620B2 (en) | 2014-06-16 | 2018-10-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells |
WO2015195555A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells |
US9499514B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-11-22 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and methods of use thereof |
AU2015315396B2 (en) | 2014-09-09 | 2020-10-08 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
AU2015358615B2 (en) | 2014-12-04 | 2021-08-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
MA41555A (fr) | 2015-02-17 | 2017-12-26 | Millennium Pharm Inc | Polythérapie pour le traitement du cancer |
EP3297729A4 (en) | 2015-05-20 | 2019-04-10 | Janssen Biotech, Inc. | ANTI-CD38 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF LIGHT CHAINS AMYLOIDOSIS AND OTHER CD38-POSITIVE HEMATOLOGICAL TUMORS |
US10668149B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-06-02 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies for heme malignancies with anti-CD38 antibodies and survivin inhibitors |
CN107921120A (zh) | 2015-06-24 | 2018-04-17 | 詹森生物科技公司 | 用特异性结合cd38的抗体免疫调节和治疗实体瘤 |
US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
EA201890159A1 (ru) | 2015-06-29 | 2018-11-30 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРОМ mTOR В ВИДЕ НАНОЧАСТИЦ |
US20170121417A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-04 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses |
RS63210B1 (sr) * | 2015-11-03 | 2022-06-30 | Janssen Biotech Inc | Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba |
US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
JP2019527678A (ja) | 2016-06-28 | 2019-10-03 | ユーエムセー・ユトレヒト・ホールディング・ベー・フェー | CD38に特異的に結合する抗体によるIgE媒介疾患の治療 |
US20180117150A1 (en) | 2016-11-01 | 2018-05-03 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide |
AU2018270112A1 (en) | 2017-05-18 | 2019-12-12 | Tesaro, Inc. | Combination therapies for treating cancer |
AU2018359527A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-05-07 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
EP3774915A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies |
US20190298827A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-03 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of Treating Multiple Myeloma |
WO2019220368A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Janssen Biotech, Inc. | Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy |
MA53920A (fr) | 2018-10-17 | 2021-09-15 | Janssen Biotech Inc | Procédé de fourniture d'administration sous-cutanée d'anticorps anti-cd38 |
US11634499B2 (en) * | 2018-11-13 | 2023-04-25 | Janssen Biotech, Inc. | Control of trace metals during production of anti-CD38 antibodies |
JP2022523372A (ja) | 2019-02-22 | 2022-04-22 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Cd38に特異的に結合する抗体、レナリドミド、及びデキサメタゾンの組み合わせを用いて、新たに診断された多発性骨髄腫を治療する方法 |
WO2020194243A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone |
WO2020194244A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with bortezomib and dexamethasone |
WO2020194241A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses |
US20200330593A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-22 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone |
US20200308296A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone |
US20200397896A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-12-24 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses |
US20200392242A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-12-17 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses |
US20200405854A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-12-31 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses |
WO2020243911A1 (zh) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | 上海科技大学 | Nad+和/或nad+抑制剂和/或nad+激动剂的用途及其联合制剂 |
US20220275090A1 (en) | 2021-02-22 | 2022-09-01 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies and PARP or Adenosine Receptor Inhibitors |
-
2016
- 2016-11-01 RS RS20220396A patent/RS63210B1/sr unknown
- 2016-11-01 MA MA53356A patent/MA53356B1/fr unknown
- 2016-11-01 TW TW112112501A patent/TWI838196B/zh active
- 2016-11-01 CN CN201680077740.2A patent/CN108472369A/zh active Pending
- 2016-11-01 TW TW105135346A patent/TWI724048B/zh active
- 2016-11-01 HU HUE16862791A patent/HUE053366T2/hu unknown
- 2016-11-01 CR CR20180251A patent/CR20180251A/es unknown
- 2016-11-01 BR BR112018008901A patent/BR112018008901A8/pt active Search and Examination
- 2016-11-01 AU AU2016350717A patent/AU2016350717B2/en active Active
- 2016-11-01 KR KR1020187015075A patent/KR20180067693A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-11-01 ES ES16862791T patent/ES2862425T3/es active Active
- 2016-11-01 ES ES20215879T patent/ES2912729T3/es active Active
- 2016-11-01 EA EA202190808A patent/EA202190808A2/ru unknown
- 2016-11-01 HR HRP20220680TT patent/HRP20220680T1/hr unknown
- 2016-11-01 CA CA3004152A patent/CA3004152C/en active Active
- 2016-11-01 EA EA201891083A patent/EA201891083A1/ru unknown
- 2016-11-01 DK DK20215879.6T patent/DK3827845T3/da active
- 2016-11-01 JP JP2018543011A patent/JP7027321B2/ja active Active
- 2016-11-01 EP EP22165016.1A patent/EP4085929A1/en active Pending
- 2016-11-01 MA MA43187A patent/MA43187B1/fr unknown
- 2016-11-01 US US15/340,290 patent/US10385135B2/en active Active
- 2016-11-01 SG SG11201803678SA patent/SG11201803678SA/en unknown
- 2016-11-01 MY MYPI2018701739A patent/MY202415A/en unknown
- 2016-11-01 MD MDE20210542T patent/MD3827845T2/ro unknown
- 2016-11-01 EP EP16862791.7A patent/EP3370770B1/en active Active
- 2016-11-01 SI SI201631528T patent/SI3827845T1/sl unknown
- 2016-11-01 MD MDE20180897T patent/MD3370770T2/ro unknown
- 2016-11-01 PT PT168627917T patent/PT3370770T/pt unknown
- 2016-11-01 PT PT202158796T patent/PT3827845T/pt unknown
- 2016-11-01 TW TW110112466A patent/TWI760170B/zh active
- 2016-11-01 SI SI201631078T patent/SI3370770T1/sl unknown
- 2016-11-01 PL PL20215879T patent/PL3827845T3/pl unknown
- 2016-11-01 PE PE2018000731A patent/PE20181365A1/es unknown
- 2016-11-01 CA CA3233159A patent/CA3233159A1/en active Pending
- 2016-11-01 EP EP20215879.6A patent/EP3827845B1/en active Active
- 2016-11-01 DK DK16862791.7T patent/DK3370770T3/da active
- 2016-11-01 LT LTEP20215879.6T patent/LT3827845T/lt unknown
- 2016-11-01 RS RS20210319A patent/RS61651B1/sr unknown
- 2016-11-01 MX MX2018005613A patent/MX2018005613A/es unknown
- 2016-11-01 WO PCT/US2016/059893 patent/WO2017079150A1/en active Application Filing
- 2016-11-01 PL PL16862791T patent/PL3370770T3/pl unknown
- 2016-11-01 TW TW111112771A patent/TWI800341B/zh active
- 2016-11-01 LT LTEP16862791.7T patent/LT3370770T/lt unknown
- 2016-11-03 AR ARP160103354A patent/AR106582A1/es unknown
-
2018
- 2018-05-01 IL IL259075A patent/IL259075A/en unknown
- 2018-05-02 NI NI201800056A patent/NI201800056A/es unknown
- 2018-05-03 SV SV2018005683A patent/SV2018005683A/es unknown
- 2018-05-03 MX MX2021014955A patent/MX2021014955A/es unknown
- 2018-05-03 PH PH12018500950A patent/PH12018500950A1/en unknown
- 2018-05-03 CL CL2018001202A patent/CL2018001202A1/es unknown
- 2018-05-03 MX MX2021014956A patent/MX2021014956A/es unknown
- 2018-05-28 CO CONC2018/0005616A patent/CO2018005616A2/es unknown
- 2018-05-30 EC ECIEPI201840758A patent/ECSP18040758A/es unknown
-
2019
- 2019-07-02 US US16/460,754 patent/US20200002433A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-26 ZA ZA2019/07815A patent/ZA201907815B/en unknown
-
2020
- 2020-04-03 US US16/840,153 patent/US11566079B2/en active Active
- 2020-07-13 US US16/927,947 patent/US11732051B2/en active Active
- 2020-12-09 US US17/116,835 patent/US11708420B2/en active Active
- 2020-12-09 US US17/116,822 patent/US11708419B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-17 HR HRP20210274TT patent/HRP20210274T1/hr unknown
- 2021-04-02 JP JP2021063314A patent/JP7169396B2/ja active Active
- 2021-04-06 CY CY20211100294T patent/CY1124004T1/el unknown
-
2022
- 2022-09-26 JP JP2022152551A patent/JP7374275B2/ja active Active
-
2023
- 2023-06-05 US US18/329,562 patent/US20240092927A1/en active Pending
- 2023-09-29 AU AU2023237196A patent/AU2023237196A1/en active Pending
- 2023-10-24 JP JP2023182287A patent/JP2024010079A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11708420B2 (en) | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses | |
US10781261B2 (en) | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses | |
US20170121417A1 (en) | Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses | |
CA3116878A1 (en) | Method of providing subcutaneous administration of anti-cd38 antibodies | |
EA042589B1 (ru) | Составы антител к cd38 для подкожного введения и их применение | |
US20210393775A1 (en) | Daratumumab and Hyaluronidase for the Treatment of Multiple Myeloma | |
KR20240099411A (ko) | 항-cd38 항체를 사용한 치료에서 코르티코스테로이드 감소 |