JP7374275B2 - 抗cd38抗体の皮下製剤及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、EFS-Webを介して提出される配列表を含み、その全内容はすべて参照
により本明細書に組み込まれている。2016年10月28日に作成されたASCIIテ
キストファイルは、ファイル名がJBI5070WOPCT_ST25.txtであり、
サイズは26キロバイトである。
本発明は、抗CD38抗体の皮下製剤及びその使用に関する。
ト型酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、環状ADP-リボース(cADPR)及
びADPRの形成を触媒する、多機能タンパク質である。CD38は、サイトカインの分
泌並びにリンパ球の活性化及び増殖を媒介する(Funaro et al.,J Im
munol 145:2390~6,1990;Terhorst et al.,Ce
ll 771~80,1981;Guse et al.,Nature 398:70
~3,1999)。CD38はまた、そのNADグリコヒドラーゼ活性を介して、調節性
のT細胞区画を調節することに関与するとされている細胞外NAD+レベルを調節する(
Adriouch et al.,14:1284~92,2012;Chiarugi
et al.,Nature Reviews 12:741~52,2012)。C
a2+を介したシグナル伝達に加えて、CD38シグナル伝達は、T及びB細胞上の抗原
受容体複合体又は他の種類の受容体複合体(例えば、MHC分子)とのクロストークを介
して生じ、このようにして、CD38は、いくつかの細胞応答並びにIgG1のスイッチ
ング及び分泌にも関与している。CD38は、様々な悪性細胞上で発現される。
いる。抗体は、静脈内(IV)経路を介して注射又は注入される。静脈内経路を介して投
与され得る抗体の量は、抗体の物理化学的特性、特に適切な液体製剤における溶解性及び
安定性、並びに注入流体の体積によって制限される。
ーゼrHuPH20と、を含む医薬組成物を提供する。
、抗CD38抗体とヒアルロニダーゼとを含む医薬組成物を、癌を治療するのに十分な時
間にわたって皮下投与することを含む、方法を提供する。
とする対象に、本発明の医薬組成物を、CD38陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分
な時間にわたって皮下投与することを含む、方法を提供する。
本発明の医薬組成物を、多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与する
ことを含む、方法を提供する。
配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,200mg~約5,000mgの
量の抗CD38抗体と、
約30,000U~約45,000Uの量のヒアルロニダーゼと、
約5mM~約15mMの濃度のヒスチジンと、
約100mM~約300mMの濃度のソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vの濃度のPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である
、単位剤形を提供する。
配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,800mgの量の抗CD38抗体
と、
約30,000Uの量のヒアルロニダーゼと、
約10mMの濃度のヒスチジンと、
約300mMの濃度のソルビトールと、
約0.04%w/vの濃度のPS-20と、
約1mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である、請求項74に記
載の単位剤形を提供する。
ADPrヒドロラーゼ1、環状ADPリボースヒドロラーゼ1)を指す。ヒトCD38は
、GenBank受入れ番号NP 001766に、及び配列番号1に示されているアミ
ノ酸配列を有する。CD38が、細胞質ドメインを表すアミノ酸残基1~21と、膜貫通
ドメインを表すアミノ酸残基22~42と、CD38の細胞外ドメインを表す残基43~
300と、を有する単一パスタイプII膜タンパク質であることは周知である。
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVL
AVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRH
VDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPC
NKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTW
CGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEA
ACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLE
AWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIY
RPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
を含むモノクローナル抗体、抗原結合性断片、二重特異性抗体又は多重特異性抗体、二量
体の、四量体の若しくは多量体の抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、及び必要とされる特
異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構造も含む、免疫
グロブリン分子を含む。「全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結されている
2本の重(H)鎖及び2本の軽(L)鎖、並びにそれらの多量体(例えば、IgM)を含
む。各重鎖は、重鎖可変領域(VH)及び重鎖定常領域(ドメインCH1、ヒンジCH2
、及びCH3からなる)から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域(VL)及び軽鎖定常
領域(CL)から構成される。VH領域及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)が
散在しており相補性決定領域(CDR)と呼称される超可変領域に更に分類され得る。各
VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順:FR1、CDR1、
FR2、CDR2、FR3、CDR3、そしてFR4、と並ぶ3つのCDRと4つのFR
断片とからなる。
様々な用語を用いて定義され得る:(i)VH内に3つ(HCDR1、HCDR2、HC
DR3)及びVL内に3つ(LCDR1、LCDR2、LCDR3)存在する配列多様性
に基づく相補性決定領域(CDR)(Wu and Kabat,J Exp Med
132:211~50,1970;Kabat et al.,Sequences o
f Proteins of Immunological Interest,5th
Ed.Public Health Service,National Insti
tutes of Health,Bethesda,Md.,1991)。(ii)「
超可変領域」、すなわち「HVR」又は「HV」、VH内に3つ(H1、H2、H3)及
びVL内に3つ(L1、L2、L3)存在し、これは、Chothia and Les
k(Chothia and Lesk,Mol Biol 196:901~17,1
987)により定義される構造において超可変性である抗体可変ドメインの領域を指す。
International ImMunoGeneTics(IMGT)データベース
(http://www_imgt_org)は、抗原結合部位についての標準化付番及
び定義を提供する。CDR、HV、及びIMGTの表記間の対応関係については、Lef
ranc et al.,Dev Comparat Immunol 27:55~7
7,2003に記載されている。本明細書で使用する場合、用語「CDR」、「HCDR
1」、「HCDR2」、「HCDR3」、「LCDR1」、「LCDR2」、及び「LC
DR3」は、本明細書において別途明示的に記載されない限り、上掲のKabat、Ch
othia、又はIMGTにより記載される方法のいずれかにより定義されるCDRを含
む。
すなわちIgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMに割り当てられ得る。IgA及び
IgGは、アイソタイプIgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3、及びIg
G4に更に下位分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインの
アミノ酸配列に基づいて2つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ(κ)及びラムダ(
λ)のうちの一方に分類することができる。
を指す。例示的な抗原結合性断片は、重鎖相補性決定領域(HCDR)1、2及び/若し
くは3、軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、2及び/若しくは3、重鎖可変領域(VH
)、又は軽鎖可変領域(VL)、Fab、F(ab’)2、Fd及びFv断片、並びに1
つのVHドメイン又は1つのVLドメインからなるドメイン抗体(dAb)である。VH
ドメイン及びVLドメインは、合成リンカーを介して1つに連結されることにより様々な
種類の一本鎖抗体の設計を形成可能であり、ここでVH/VLドメインは、分子内で対形
成するか、又はVHドメイン及びVLドメインが別々の鎖によって発現される場合には分
子間で対形成して、一本鎖Fv(scFv)などの一価の抗原結合部位又は二重特異性抗
体を形成する。例えば、国際公開第1998/44001号、同第1988/01649
号、同第1994/13804号、同第1992/01047号に記載されている。
られた代替物を除き、それぞれの重鎖及びそれぞれの軽鎖において単一のアミノ酸組成を
有する抗体集団を指す。モノクローナル抗体は、2つ以上の異なる抗原又はエピトープに
結合する多特異性のモノクローナル抗体以外は典型的には1つの抗原性エピトープに結合
する。二重特異性のモノクローナル抗体は、2つの異なる抗原性エピトープに結合する。
モノクローナル抗体は、抗体集団内に不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル
抗体は、単一特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。用
語モノクローナル抗体には、二重特異性抗体又は三重特異性抗体などの多特異性抗体が含
まれる。
は抗原結合性断片を指す(例えば、ヒトCD38に特異的に結合する単離された抗体は、
ヒトCD38以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。二重特異性抗体
の場合、二重特異性抗体は、2つの目的の抗原に特異的に結合し、その2つの目的の抗原
以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。「単離された抗体」は、純度8
0%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、9
0%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又
は100%などといった高純度に単離された抗体を包含する。
クがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワーク領
域内に意図的に導入された突然変異を含む可能性があることから、かかるフレームワーク
は、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい
。
る重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域又は定常領域の一
部を含む場合、定常領域もヒト起源の配列に由来する。
ブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域又
は軽鎖可変領域を含む。そのような系の代表的なものには、ファージ上に提示されたヒト
免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及び本明細書に記載されるヒト免疫グロブリン遺伝子
座を保有するマウス又はラットなどといったヒト以外の遺伝子導入動物を含む。ヒト抗体
は、例えば天然に存在する体細胞突然変異、フレームワーク又は抗原結合部位における意
図的な置換の導入、並びにヒト以外の動物におけるクローニング及びVDJ組換えの最中
に導入されたアミノ酸変化により、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と
比較した場合に、アミノ酸の相違を典型的に含み得る。典型的には、ヒト抗体は、アミノ
酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードさ
れるアミノ酸配列と少なくとも約80%、81%、82%、83%、84%、85%、8
6%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、9
6%、97%、98%、99%、又は100%同一である。いくつかの場合では、ヒト抗
体は、例えばKnappik et al.,J Mol Biol 296:57~8
6,2000に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレー
ムワーク配列、又は例えばShi et al.,J Mol Biol 397:38
5~96,2010及び国際公開第2009/085462号に記載されるファージ上に
提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成HCDR3を含有し
得る。
のタンパク質を含む。
的には、アミノ酸又は多糖類側鎖のような部位の化学的に活性な(極性、非極性又は疎水
性など)表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有し得る。エピト
ープは、立体配座の空間単位を形成する連続した及び/又は連続していないアミノ酸から
なり得る。非連続的なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分のアミノ酸が、タン
パク質分子の折り畳みにより三次元空間で近接する。
プ(例えば、3つ、4つ又は5つの異なる抗原又はエピトープ)と特異的に結合する抗体
を指す。
特異的に結合する抗体を指す。二重特異性抗体は、その他の関連する抗原に対し交差反応
性を有し得る、あるいは2つ以上の異なる抗原間で共有されるエピトープに結合し得る。
ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドと異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指
す。
れぞれ単独の薬剤として同時に、又はそれぞれ単独の薬剤として任意の順番で順次に投与
されることを意味する。
て得られた生成物を指し、固定組み合わせ及び非固定組み合わせの両方を含む。医薬組成
物は、典型的には、医薬的に許容される担体を含む。「固定組み合わせ」とは、抗CD3
8抗体とヒアルロニダーゼを含む単一の医薬組成物が、単一の実体の形態又は単一の用量
の形態で同時に投与されることを指す。「非固定組み合わせ」とは、抗CD38抗体及び
ヒアルロニダーゼの別々の医薬組成物又は単位剤形が、異なる実体として、特定の介在時
間の制限なしに同時に、併行的に、又は順次に投与されることを指し、ここで、そのよう
な投与は、対象の体内で2つの化合物の有効なレベルを提供する。
中の成分を指す。医薬的に許容される担体は、緩衝液、賦形剤、安定剤又は防腐剤を含む
が、これらに限定されない。
行を遅らせる(減らす)、例えば、腫瘍又は腫瘍細胞が発生又は伝播するのを遅らせるこ
とであったり、あるいは、治療の間に有益な又は所望の臨床的結果を提供することであっ
たりする、治療的処置を指す。有益な又は所望の臨床的結果としては、検出可能であろう
と又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した(すなわち、悪
化しない)疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、転移の欠如、疾患状態の改善又は緩和
、及び寛解(部分的であろうと又は全体的であろうと)が挙げられる。「治療」はまた、
対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させる
ことを意味し得る。治療を必要とする対象としては、望ましくない生理学的変化又は疾患
を既に有している対象、並びに生理学的変化又は疾患を有しやすい傾向がある対象が含ま
れる。
成するのに有効な量を指す。治療的に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重な
どの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能
力によって様々であってよい。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせを示す指標の例とし
ては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の増殖の停止若しくは鈍化、
及び/又は体内の他の場所への癌細胞の転移の不在が挙げられる。
み合わせの非存在下で同一の腫瘍細胞又は腫瘍組織の増殖と比較して、治療薬又は治療薬
の組み合わせ又は薬剤と接触されるときのインビトロ又はインビボでの腫瘍細胞増殖又は
腫瘍組織における測定可能な減少を指す。インビトロ又はインビボでの腫瘍細胞又は腫瘍
組織の増殖の阻害は、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、
70%、80%、90%、99%又は100%であり得る。
8を発現する腫瘍細胞の存在によって特徴付けられる血液系悪性疾患を指す。このような
CD38陽性血液系悪性疾患の例としては、前駆B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫及
びB細胞非ホジキンリンパ腫、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病並びに成熟B
細胞腫瘍、例えばB細胞慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL
)、B細胞急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫
、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)(低悪性度、中悪性度及び
高悪性度FLを含む)、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫(MALT型、節
性及び脾性型)、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バ
ーキットリンパ腫(BL)、形質細胞腫、多発性骨髄腫、形質細胞白血病、移植後リンパ
増殖性障害、軽鎖アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質
細胞白血病及び未分化大細胞リンパ腫(ALCL)が挙げられる。
意味し、これは、値がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界
に部分的に依存する。特定のアッセイ、結果又は実施形態に関連して実施例又は本明細書
の他の部分において別途明示的に記載されない限り、「約」は、当該技術分野における慣
行に従った1標準偏差内又は最大5%の範囲内のうちのいずれか大きい方を意味する。
本発明は、抗CD38抗体とヒアルロニダーゼを含む医薬組成物を提供する。
クス中のヒアルロナンの粘性を低下させることにより組織の透過性を高める酵素である。
rHuPH20を含むヒアルロニダーゼの酵素活性は、以下に更に説明するように、mL
当たりの単位(U/mL)又は特定の製剤における全酵素活性(U)によって定義するこ
とができる。
であり、国際公開第2004/078140号に記載されている。
触媒する酵素の量であり、例えば、1分当たり1μmole又は1nmolの基質である
。ヒアルロニダーゼ調製物の活性を判定するための技術は、当該技術分野において既知で
あり、ヒアルロニダーゼ調製物の活性は、典型的には、USP単位又は単位(以下「単位
」)で表される。活性を判定するための例示的な方法は、米国特許第7,767,429
号に記載されている。
薬局方(USP)XXIIは、ヒアルロニダーゼに関するアッセイを提供しており、ヒア
ルロニダーゼ活性は、酵素をヒアルロン酸、すなわちヒアルロナン(HA)と30分間3
7℃にて反応させた後に残存する高分子量のHA基質の量を測定することにより、間接的
に判定されている。(USP XXII-NF XVII(1990)644-645
United States Pharmacopeia Convention,In
c(Rockville,Md.))。参照標準溶剤は、任意のヒアルロニダーゼの相対
的活性(単位)を確定するためのアッセイにおいて使用することができる。可溶性rHu
PH20などのヒアルロニダーゼのヒアルロニダーゼ活性を判定するためのインビトロア
ッセイは、当該技術分野において既知であり、本明細書に記載されている。例示的なアッ
セイとしては、開裂していないヒアルロン酸が血清アルブミンと結合したときに形成され
る不溶性沈殿物を検出することにより、ヒアルロニダーゼによるヒアルロン酸の開裂を間
接的に測定する後述の微小濁度(microturbidity)アッセイ(例えば、実施例3参照)が
挙げられる。参照基準は、例えば、試験されているヒアルロニダーゼの活性(単位)を判
定するための標準曲線を生成するために使用することができる。
陽性血液系悪性疾患)を有する対象への抗CD38抗体の皮下投与に有用である。特定の
理論に束縛されるものではないが、抗CD38抗体の皮下投与は、抗CD38抗体の静脈
内投与と比較すると、注入に伴う反応が減少し、奏功率の改善を達成し得る。
D38抗体を含む。
CD38抗体を含む。
CD38抗体を含む。
CD38抗体を含む。
CD38抗体を含む。
CD38抗体を含む。
CD38抗体を含む。
CD38抗体を含む。
抗CD38抗体を含む。
g/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約30mg/mL、約40mg/mL
、約50mg/mL、約60mg/mL、約70mg/mL、約80mg/mL、約90
mg/mL、約100mg/mL、約110mg/mL、約120mg/mL、約130
mg/mL、約140mg/mL、約150mg/mL、約160mg/mL、約170
mg/mL又は約180mg/mLの抗CD38抗体を含む。
。
。
アルロニダーゼを含む。
ヒアルロニダーゼを含む。
Lのヒアルロニダーゼを含む。
Lのヒアルロニダーゼを含む。
アルロニダーゼを含む。
ヒアルロニダーゼを含む。
Lのヒアルロニダーゼを含む。
00U/mL、約800U/mL、約900U/mL、約1,000U/mL、約1,1
00U/mL、約1,200U/mL、約1,300U/mL、約1,400U/mL、
約1,500U/mL、約1,600U/mL、約1,700U/mL、約1,800U
/mL、約1,900U/mL、約2,000U/mL、約2,100U/mL、約2,
200U/mL、約2,300U/mL、約2,400U/mL、約2,500U/mL
、約2,600U/mL、約2,700U/mL、約2,800U/mL、約2,900
U/mL、約3,000U/mL、約3,100U/mL、約3,200U/mL、約3
,300U/mL、約3,400U/mL、約3,500U/mL、約3,600U/m
L、約3,700U/mL、約3,800U/mL、約3,900U/mL、約4,00
0U/mL、約4,100U/mL、約4,200U/mL、約4,300U/mL、約
4,400U/mL、約4,500U/mL、約4,600U/mL、約4,700U/
mL、約4,800U/mL、約4,900U/mL又は約5,000U/mLのヒアル
ロニダーゼを含む。
。
含む。
含む。
D38抗体を含む。
D38抗体を含む。
D38抗体を含む。
ダーゼを含む。
ロニダーゼを含む。
ルロニダーゼを含む。
00U、約9,000U、約10,000U、約15,000U、約20,000U、約
21,000U、約22,000U、約23,000U、約24,000U、約25,0
00U、約26,000U、約27,000U、約28,000U、約29,000U、
約30,000U、約31,000U、約32,000U、約33,000U、約34,
000U、約35,000U、約36,000U、約37,000U、約38,000U
、約39,000U、約40,000U、約41,000U、約42,000U、約43
,000U、約44,000U、約45,000U、約46,000U、約47,000
U、約48,000U、約49,000U、約50,000U、約55,000U、約6
0,000U、約65,000U、約70,000U又は約75,000Uのヒアルロニ
ダーゼを含む。
0,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
5,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
0,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
5,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
0,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
5,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
0,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
5,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
0,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
5,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
0,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
5,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
0,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
5,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
0,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
5,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
0,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
5,000Uのヒアルロニダーゼと、を含む。
rHuPH20である。
域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む抗体と、CD38への結合に関
して競合する。
1)の領域SKRNIQFSCKNIYR(配列番号2)及び領域EKVQTLEAWV
IHGG(配列番号3)に少なくとも結合する。
、8、9、10及び11の、重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCD
R3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2及びLCDR3を含む。
列と95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一である重鎖可変領域(V
H)と、配列番号5のアミノ酸配列と95%、96%、97%、98%、99%又は10
0%同一である軽鎖可変領域(VL)と、を含む。
列番号5のVLを含む。
配列番号13の軽鎖を含む。
SKRNIQFSCKNIYR
EKVQTLEAWVIHGG
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQ
APGKGLEWVSA
ISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAE
DTAVYFCAKDK
ILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQK
PGQAPRLLIYD
ASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQ
QRSNWPPTFGQ
GTKVEIK
SFAMS
AISGSGGGTYYADSVKG
DKILWFGEPVFDY
RASQSVSSYLA
DASNRAT
QQRSNWPPTF
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQ
APGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVT
VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPV
TVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLG
TQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL
LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK
FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWL
NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT
PPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGK
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQK
PGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE
PEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFP
PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS
QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ
GLSSPVTKSFNRGEC
は、
米国特許第7,829,693号に記載される、それぞれ配列番号14及び15のVH
配列及びVL配列を含むmAb003(mAb003のVH及びVLは、IgG1/κと
して表現され得る);
米国特許第7,829,693号に記載される、それぞれ配列番号16及び17のVH
配列及びVL配列を含むmAb024(mAb024のVH及びVLは、IgG1/κと
して表現され得る);
米国特許第8,088,896号に記載される、それぞれ配列番号18及び19のVH
配列及びVL配列を含むMOR-202(MOR-03087)(MOR-202のVH
及びVLは、IgG1/κとして表現され得る);又は
米国特許第8,153,765号に記載される、それぞれ配列番号20及び21のVH
配列及びVL配列を含むイサツキシマブ(イサツキシマブのVH及びVLは、IgG1/
κとして表現され得る)が挙げられる。
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQ
APGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTA
YMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVS
SAS
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQK
PEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQ
PEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQ
MPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTA
YLQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVT
VSS
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQK
PGQAPGLLIYDASNRASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLE
PEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQ
APGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTL
YLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVS
S
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKP
GQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQA
EDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQ
RPGQGLEWIGT
IYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASE
DSAVYYCARGD
YYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQK
PGQSPRRLIYS
ASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQ
QHYSPPYTFGG
GTKLEIK
公開第05/103083号、同第06/125640号、同第07/042309号、
同第08/047242号、又は同第14/178820号に記載されているものがある
。
ある。ダラツムマブは、それぞれ配列番号4及び5に示される重鎖可変領域(VH)アミ
ノ酸配列及び軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列、それぞれ配列番号6、7及び8のHC
DR1、HCDR2及びHCDR3、並びにそれぞれ配列番号9、10及び11のLCD
R1、LCDR2及びLCDR3を含み、IgG1/κサブタイプのものであり、米国特
許第7,829,693号に記載されている。ダラツムマブ重鎖のアミノ酸配列は、配列
番号12に示され、軽鎖のアミノ酸最列は、配列番号13に示されている。
番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物
中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLである、医薬組成物を提供する。
3並びにそれぞれ配列番号9、10及び11のLCDR1、LCDR2及びLCDR3を
含む抗CD38抗体と、配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、を含む医薬
組成物であって、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLである、医薬
組成物を提供する。
800mgの抗CD38抗体と、約30,000U~45,000Uの配列番号22のヒ
アルロニダーゼrHuPH20と、を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗CD3
8抗体濃度は、約20mg/mLである、医薬組成物を提供する。
D38抗体と、約30,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、
を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLで
ある、医薬組成物を提供する。
D38抗体と、約45,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、
を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLで
ある、医薬組成物を提供する。
D38抗体と、約30,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、
を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLで
ある、医薬組成物を提供する。
D38抗体と、約45,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、
を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLで
ある、医薬組成物を提供する。
D38抗体と、約30,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、
を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLで
ある、医薬組成物を提供する。
D38抗体と、約45,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、
を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLで
ある、医薬組成物を提供する。
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFR
APPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSP
RINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKIS
LQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWK
PKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDF
LVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCF
NVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVR
NRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQD
ELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYME
TILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLH
LNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYS
TLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQ
IFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVASL
ブラリから新たに選択されてもよく、このファージは、ヒト免疫グロブリン又はその部分
(例えば、Fab、一本鎖抗体(scFv)、又は対をなさない若しくは対をなす抗体可
変領域)を発現するよう遺伝子操作を受けている(Knappik et al.,J
Mol Biol 296:57~86,2000;Krebs et al.,J I
mmunol Meth 254:67~84,2001;Vaughan et al
.,Nature Biotechnology 14:309~314,1996;S
heets et al.,PITAS(USA)95:6157~6162,1998
;Hoogenboom and Winter,J Mol Biol 227:38
1,1991;Marks et al.,J Mol Biol 222:581,1
991)。CD38結合可変ドメインは、例えば、Shi et al.,J.Mol
Biol.397:385~96,2010及び国際公開第09/085462号)に記
載されるバクテリオファージpIX被覆タンパク質との融合タンパク質として抗体の重鎖
及び軽鎖可変領域を発現するファージ提示ライブラリから単離され得る。抗体ライブラリ
をヒトCD38細胞外ドメインへの結合についてスクリーニングして、得られた陽性クロ
ーンの特徴付けを更に行い、Fabはクローンライセートから単離され、その後全長抗体
としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージ提
示法は、当技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第5,223,409号、同
第5,403,484号、同第5,571,698号、同第5,427,908号、同第
5,580,717号、同第5,969,108号、同第6,172,197号、同第5
,885,793号、同第6,521,404号、同第6,544,731号、同第6,
555,313号、同第6,582,915号及び同第6,593,081号を参照のこ
と。
配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体との競合について評価する
ことができる。例示的な方法では、CD38を組換えにより発現するCHO細胞を非標識
参照抗体と4℃で15分インキュベートした後、過剰量の蛍光標識した試験抗体と4℃で
45分インキュベートすることができる。PBS/BSA中での洗浄後、常法を用いてフ
ローサイトメトリーにより蛍光を測定することができる。別の例示的な方法においては、
ヒトCD38の細胞外部分が、ELISAプレートの表面上にて被覆され得る。過剰の非
標識参照抗体を、約15分間添加し、その後ビオチン化試験抗体を添加することができる
。PBS/Tween中で洗浄後、試験ビオチン化抗体の結合を、西洋わさびペルオキシ
ダーゼ(HRP)結合ストレプトアビジンと、標準的な方法を用いて検出されたシグナル
とを用いて検出し得る。競合アッセイにおいて、参照抗体が標識され、試験抗体が標識さ
れない場合があるということは、容易に明らかである。参照抗体が試験抗体の結合を阻害
するか、又は試験抗体が参照抗体の結合を少なくとも80%、例えば、81%、82%、
83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、
93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%阻害する場合、
試験抗体は参照抗体と競合する。試験抗体のエピトープは、例えば、ペプチドマッピング
により、又は既知の方法を用いる水素/重水素保護アッセイにより、又は結晶構造判定に
より、更に定義され得る。
領域EKVQTLEAWVIHGG(配列番号3)に結合する抗体は、例えば、標準的な
方法及び本明細書に記載される方法を用いて、マウスを、配列番号2及び3に示したアミ
ノ酸配列を有するペプチドで免疫化し、得られた抗体をこれらのペプチドとの結合に関し
て、例えばELISA又は突然変異誘発実験を用いて特徴付けることによって生成するこ
とができる。
a.配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
b.配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
c.配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
d.配列番号20のVH及び配列番号21のVLのHCDR1配列、HCDR2配列、
HCDR3配列、LCDR1配列、LCDR2配列及びLCDR3配列を含む抗CD38
抗体と、配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、を含む医薬組成物を提供す
る。
a.配列番号14のVH及び配列番号15のVL、
b.配列番号16のVH及び配列番号17のVL、
c.配列番号18のVH及び配列番号19のVL、又は
d.配列番号20のVH及び配列番号21のVLを含む抗CD38抗体と、配列番号2
2のヒアルロニダーゼrHuPH20と、を含む医薬組成物を提供する。
れる担体は、生理学的に適合性の溶剤、分散媒体、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、
等張及び吸収遅延剤などであり、例えば、塩、緩衝液、抗酸化剤、糖類、水性若しくは非
水性担体、防腐剤、湿潤剤、界面活性剤若しくは乳化剤、又はそれらの組み合わせである
。
ンゴ酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、ホウ酸、トリス緩衝剤、HEPPSO及びHEP
ESである。
重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、レシチン、クエン酸、
エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール及び酒石酸である。
、アルギニン、リシン、L-ロイシン、トリロイシン、アラニン、グルタミン酸、L-ス
レオニン及び2-フェニルアミンである。
又はポリソルベート-80);ポリオキサマー(例えば、ポロキサマー188);トリト
ン;オクチル配糖体ナトリウム(sodium octyl glycoside);ラウリル-、ミリスチル-
、リノレイル-又はステアリル-スルホベタイン;ラウリル-、ミリスチル-、リノレイ
ル-又はステアリル-サルコシン;リノレイル-、ミリスチル-又はセチル-ベタイン;
ラウロアミドプロピル-、コカミドプロピル-、リノレアミドプロピル-、ミリストアミ
ドプロピル-、パルミドプロピル-又はイソステアラミドプロピル-ベタイン(例えば、
ラウロアミドプロピル);ミリストアミドプロピル-、パルミドプロピル-又はイソステ
アラミドプロピル-ジメチルアミン;ナトリウム=メチルココイル-又はジナトリウム=
メチルオレイル-タウレート;並びにMONAQUA(商標)シリーズ(Mona In
dustries,Inc.(Paterson,N.J.))、ポリエチルグリコール
、ポリプロピルグリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー(例え
ば、PLURONICS(商標)、PF68など)である。
クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエ
タノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン
(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はそれらの混合物である。
フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール
、グリセロール、アラビトール、シリトール(sylitol)、ソルビトール、マンニトール
、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マル
トース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール又は
イソマルツロースなどの、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非
還元糖である。
ば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無毒性無機酸
由来、並びに、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸由来のもの
が挙げられる。塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウムなどのアルカリ土類金属由来、並びに、例えばN,N’-ジベンジルエチレンジア
ミン、N-メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、プロカインなどの非毒性有機アミン類由来のものが挙げられる。例示的な塩
は、塩化ナトリウムである。
)の活性及び製剤の所望の特性、例えば安定性及び/又は最小酸化に基づいて実験的に決
定され得る。
。
5mM、約30mM、約35mM、約40mM、約45mM又は約50mMの濃度の酢酸
を含む。
を含む。
含む。
5mM、約40mM、約45mM、約50mM、約55mM、約60mM、約65mM、
約70mM、約75mM、約80mM、約85mM、約90mM、約95mM又は約10
0mMの濃度のNaClを含む。
む。
む。
む。
む。
含む。
含む。
、約130mM、約140mM、約150mM、約160mM、約170mM、約180
mM、約190mM、約200mM、約210mM、約220mM、約230mM、約2
40mM、約250mM、約260mM、約270mM、約280mM、約290mM、
約300mM、約310mM、約320mM、約330mM、約340mM、約350m
M、約360mM、約370mM、約380mM、約390mM、約400mM、約41
0mM、約420mM、約430mM、約440mM、約450mM、約460mM、約
470mM、約480mM、約490mM又は約500mMの濃度の糖類を含む。
トールを含む。
トールを含む。
、約115mM、約120mM、約125mM、約130mM、約135mM、約140
mM、約145mM、約150mM、約155mM、約160mM、約165mM、約1
70mM、約175mM又は約180mMの濃度のマンニトールを含む。
。
度のポリソルベート-20(PS-20)を含む。
濃度のポリソルベート-20(PS-20)を含む。
濃度のポリソルベート-20(PS-20)を含む。
.03%w/v、0.04%w/v、0.05%w/v、0.06%w/v、0.07%
w/v、0.08%w/v、0.09%w/v又は0.1%w/vの濃度のポリソルベー
ト-20(PS-20)を含む。
pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140mMのマ
ンニトール及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、配列番
号4のVH及び配列番号5のVLを含む約20mg/mL~約120mg/mLの抗CD
38抗体と、
pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メ
チオニン、0.02%のポリソルベート80中の、約30,000U~約45,000U
のヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を提供する。
る。
pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140mMのマ
ンニトール及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、配列番
号4のVH及び配列番号5のVLを含む約20mg/mLの抗CD38抗体と、
pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メ
チオニン、0.02%のポリソルベート80中の、約30,000Uのヒアルロニダーゼ
と、を含む医薬組成物を提供する。
る。
pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140mMのマ
ンニトール及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、配列番
号4のVH及び配列番号5のVLを含む約20mg/mLの抗CD38抗体と、
pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メ
チオニン、0.02%のポリソルベート80中の、約45,000Uのヒアルロニダーゼ
と、を含む医薬組成物を提供する。
る。
含む。
含む。
含む。
含む。
含む。
含む。
約5mM、約6mM、約7mM、約8mM、約9mM、約10mM、約11mM、約12
mM、約13mM、約14mM、約15mM、約16mM、約17mM、約18mM、約
19mM、約20mM、約21mM、約22mM、約23mM、約24mM、約25mM
、約26mM、約27mM、約28mM、約29mM、約30mM、約31mM、約32
mM、約33mM、約34mM、約35mM、約36mM、約37mM、約38mM、約
39mM、約40mM、約41mM、約42mM、約43mM、約44mM、約45mM
、約46mM、約47mM、約48mM、約49mM又は約50mMの濃度のヒスチジン
を含む。
ールを含む。
ールを含む。
ールを含む。
ールを含む。
トールを含む。
トールを含む。
、約130mM、約140mM、約150mM、約160mM、約170mM、約180
mM、約190mM、約200mM、約210mM、約220mM、約230mM、約2
40mM、約250mM、約260mM、約270mM、約280mM、約290mM、
約300mM、約310mM、約320mM、約330mM、約340mM、約350m
M、約360mM、約370mM、約380mM、約390mM、約400mM、約41
0mM、約420mM、約430mM、約440mM、約450mM、約460mM、約
470mM、約480mM、約490mM又は約500mMの濃度のソルビトールを含む
。
スを含む。
スを含む。
スを含む。
スを含む。
ースを含む。
ースを含む。
、約130mM、約140mM、約150mM、約160mM、約170mM、約180
mM、約190mM、約200mM、約210mM、約220mM、約230mM、約2
40mM、約250mM、約260mM、約270mM、約280mM、約290mM、
約300mM、約310mM、約320mM、約330mM、約340mM、約350m
M、約360mM、約370mM、約380mM、約390mM、約400mM、約41
0mM、約420mM、約430mM、約440mM、約450mM、約460mM、約
470mM、約480mM、約490mM又は約500mMの濃度のスクロースを含む。
のメチオニンを含む。
濃度のメチオニンを含む。
チオニンを含む。
.1mg/mL、約1.2mg/mL、約1.3mg/mL、約1.4mg/mL、約1
.5mg/mL、約1.6mg/mL、約1/7mg/mL、約1.8mg/mL、約1
.9mg/mL、約2.0mg/mL、約2.1mg/mL、約2.2mg/mL、約2
/3mg/mL、約2.4mg/mL、約2.5mg/mL、約2.6mg/mL、約2
.7mg/mL、約2.8mg/mL、約2.9mg/mL、約3mg/mL、約3.5
mg/mL、約4mg/mL、約4.5mg/mL又は約5mg/mLの濃度のメチオニ
ンを含む。
約1mg/mL~約180mg/mLの抗CD38抗体と、
約50U/mL~約5,000U/mLのヒアルロニダーゼと、
約5mM~約50mMのヒスチジンと、
約50mM~約400mMのソルビトールと、を含む医薬組成物を提供する。
約1mg/mL~約180mg/mLの抗CD38抗体と、
約50U/mL~約5,000U/mLのヒアルロニダーゼと、
約5mM~約50mMのヒスチジンと、
約50mM~約400mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.1%のPS-20と、
約0.1mg/mL~約2.5mg/mLのメチオニンと、を含む医薬組成物を提供す
る。
約100mg/mL~約120mg/mLの抗CD38抗体と、
約50U/mL~約5,000U/mLのヒアルロニダーゼと、
約10mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、を含む医薬組成物を提供する。
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20を更に含む。
ンを更に含む。
更に含む。
それぞれ配列番号6、7、8、9、10及び11のHCDR1、HCDR2、HCDR
3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVL、並びに/又は
それぞれ配列番号12及び13の重鎖及び軽鎖を含む。
それぞれ配列番号14及び15のVH及びVL、
それぞれ配列番号16及び17のVH及びVL、
それぞれ配列番号18及び19のVH及びVL、又は
それぞれ配列番号20及び21のVH及びVLを含む。
む。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約1mg/mL~約180mg/mL
の抗CD38抗体と、
約50U/mL~約5,000U/mLのヒアルロニダーゼと、
約5mM~約50mMのヒスチジンと、
約50mM~約400mMのソルビトールと、を含む医薬組成物を提供する。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約1mg/mL~約180mg/mL
の抗CD38抗体と、
約50U/mL~約5,000U/mLのヒアルロニダーゼと、
約5mM~約50mMのヒスチジンと、
約50mM~約400mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.1%のPS-20と、
約0.1mg/mL~約2.5mg/mLのメチオニンと、を含む医薬組成物を提供す
る。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mL~約120mg/
mLの抗CD38抗体と、
約50U/mL~約5,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンと、を含む医薬組成物を提供する。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約500U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%w/vのPS-20と、
約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を提供する
。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約120mg/mLの抗CD38抗体
と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.6である、医薬組成物を提供する
。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約500U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を提供する
。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約500U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/vのPS-20と、
約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を提供する
。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約500U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.02%w/vのPS-20と、
約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を提供する
。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約500U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.06%w/vのPS-20と、
約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を提供する
。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約50U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を提供する
。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約500U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を提供する
。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を提供する
。
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約5,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を提供する
。
過膜を通した濾過によって容易に実現され得る。
例えば、注射に従来的に使用されている無菌水性媒体又は油性媒体中で、抗CD38抗体
を溶解、懸濁又は乳化することによって調製することができる。
本発明の医薬組成物は、非固定組み合わせとして投与することができる。
して投与することができる。固定組み合わせは、投与の容易さ及び投与量の均一性におい
て有利であり得る。
,000mgの量の抗CD38抗体と、約30,000U~約75,000Uの量のrH
uPH20と、を含む、単位剤形を提供する。
,000mgの量の抗CD38抗体と、約30,000U~約75,000Uの量のrH
uPH20と、を含む、単位剤形を提供する。
,400mgの量の抗CD38抗体と、約30,000U~約45,000Uの量のrH
uPH20と、を含む、単位剤形を提供する。
,800mgの量の抗CD38抗体と、約30,000U~約45,000Uの量のrH
uPH20と、を含む、単位剤形を提供する。
配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,200mg~約5,000mgの
量の抗CD38抗体と、
約30,000U~約75,000Uの量のrHuPH20と、
約5mM~約15mMの濃度のヒスチジンと、
約100mM~約300mMの濃度のソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vの濃度のPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である
、単位剤形を提供する。
配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,200mg~約2,400mgの
量の抗CD38抗体と、
約30,000U~約45,000Uの量のrHuPH20と、
約10mMの濃度のヒスチジンと、
約300mMの濃度のソルビトールと、
約0.04%w/vの濃度のPS-20と、
約1mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である、単位剤形を提供
する。
配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,200mg~約1,800mgの
量の抗CD38抗体と、
約30,000U~約45,000Uの量のrHuPH20と、
約10mMの濃度のヒスチジンと、
約300mMの濃度のソルビトールと、
約0.04%w/vの濃度のPS-20と、
約1mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である、単位剤形を提供
する。
配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,200mg~約1,800mgの
量の抗CD38抗体と、
約30,000U~約45,000Uの量のrHuPH20と、
約5mM~約15mMの濃度のヒスチジンと、
約100mM~約300mMの濃度のソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vの濃度のPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である
、単位剤形を提供する。
配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,800mgの量の抗CD38抗体
と、
約30,000Uの量のrHuPH20と、
約10mMの濃度のヒスチジンと、
約300mMの濃度のソルビトールと、
約0.04%w/vの濃度のPS-20と、
約1mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である、単位剤形を提供
する。
配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,800mgの量の抗CD38抗体
と、
約45,000Uの量のrHuPH20と、
約10mMの濃度のヒスチジンと、
約300mMの濃度のソルビトールと、
約0.04%w/vの濃度のPS-20と、
約1mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である、単位剤形を提供
する。
Lの総体積で投与することができる。
mL、16mL、17mL、18mL、19mL、20mL、25mL、30mL、35
mL、40mL、45mL、50mL、55mL、60mL、65mL、70mL、75
mL、80mL、85mL、90mL、95mL、100mL、105mL、110mL
、115mL又は120mLの総体積で投与することができる。
り小さくてもよい。
ってもよい。
、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月
後に、又はそれ以上後に繰り返すことができる。治療過程を繰り返すことも可能であり、
長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であるか、又は異なる
用量であってもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、週1回を8週間、その後に2週に
1回を16週間、その後に4週に1回投与することができる。
射器、使い捨て又は再使用可能なオートインジェクタ、ペンインジェクタ、パッチインジ
ェクタ、装着式インジェクタ、又は皮下注入セットを有する携帯型注射器注入ポンプであ
ってもよい。
の酢酸ナトリウム、60mMの塩化ナトリウム、140mMのD-マンニトール、0.0
4%のポリソルベート20中の、20mg/mLの抗CD38抗体を、pH6.5の、1
0mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メチオニン、0.02
%のポリソルベート-80中の、1mg/mL(75~150kU/mL)のrHuPH
20と混合してもよい。
発生の開始を遅延させ、かつ/又は癌が寛解した際の再発リスクを低下させるために、予
防的に投与されてもよい。これは、他の生物学的要因のために、存在することが知られて
いる腫瘍の位置を特定することが難しい患者において特に有用であり得る。
本発明はまた、癌を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、本発明の医
薬組成物を、癌を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供す
る。
ンパ腫(DLBCL)である。
。
L)である。
ある。
)である。
CL)である。
L)である。
性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBC
L)、バーキットリンパ腫(BL)、濾胞性リンパ腫(FL)又はマントル細胞リンパ腫
(MCL)である。
内大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、重鎖病(γ、μ、及びa病を
含む)、免疫抑制薬による治療によって誘発されるリンパ腫、例えばサイクロスポリン誘
発性リンパ腫及びメトトレキサート誘発性リンパ腫である。
とする対象に、抗CD38抗体とヒアルロニダーゼを含む医薬組成物を、CD38陽性血
液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含み、医薬組成物
中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLである、方法を提供する。
とする対象に、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体と、配列番
号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、を含む医薬組成物を、CD38陽性血液系
悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含み、医薬組成物中の
抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLである、方法を提供する。
とする対象に、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,200mg~1,8
00mgの抗CD38抗体と、約30,000U~45,000Uの配列番号22のヒア
ルロニダーゼrHuPH20と、を含む医薬組成物を、CD38陽性血液系悪性疾患を治
療するのに十分な時間にわたって投与することを含み、医薬組成物中の抗CD38抗体濃
度は、約20mg/mLである、方法を提供する。
とする対象に、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,200mg~約1,
800mgの抗CD38抗体と、約30,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼr
HuPH20と、を含む医薬組成物を、CD38陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分
な時間にわたって投与することを含み、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20m
g/mLである、方法を提供する。
とする対象に、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,200mg~約1,
800mgの抗CD38抗体と、約45,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼr
HuPH20と、を含む医薬組成物を、CD38陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分
な時間にわたって投与することを含み、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20m
g/mLである、方法を提供する。
とする対象に、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,600mgの抗CD
38抗体と、約30,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、を
、CD38陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み
、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLである、方法を提供する。
とする対象に、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,600mgの抗CD
38抗体と、約45,000Uの配列番号22のヒアルロニダーゼrHuPH20と、を
、CD38陽性血液系悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含み
、医薬組成物中の抗CD38抗体濃度は、約20mg/mLである、方法を提供する。
とする対象に、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体と、ヒアル
ロニダーゼと、を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、非固定組み合わ
せである、方法を提供する。
とする対象に、
pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140のマンニ
トール及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、配列番号4
のVH及び配列番号5のVLを含む約20mg/mL~約120mg/mLの抗CD38
抗体と、
pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メ
チオニン、0.02%のポリソルベート-80中の、約30,000U~約45,000
Uのヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
とする対象に、
pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140のマンニ
トール及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、配列番号4
のVH及び配列番号5のVLを含む約20mg/mLの抗CD38抗体と、
pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メ
チオニン、0.02%のポリソルベート-80中の、約30,000Uのヒアルロニダー
ゼと、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
とする対象に、
pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140のマンニ
トール及び約0.04%w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、配列番号4
のVH及び配列番号5のVLを含む約20mg/mLの抗CD38抗体と、
pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メ
チオニン、0.02%のポリソルベート-80中の、約45,000Uのヒアルロニダー
ゼと、を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
とする対象に、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む抗CD38抗体と、ヒアル
ロニダーゼと、を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、固定組み合わせ
である、方法を提供する。
とする対象に、
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約1mg/mL~約180mg/mL
の抗CD38抗体と、
約50U/mL~約5,000U/mLのヒアルロニダーゼと、
約5mM~約50mMのヒスチジンと、
約50mM~約400mMのソルビトールと、を含む医薬組成物を投与することを含む
、方法を提供する。
とする対象に、
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約1mg/mL~約180mg/mL
の抗CD38抗体と、
約50U/mL~約5,000U/mLのヒアルロニダーゼと、
約5mM~約50mMのヒスチジンと、
約50mM~約400mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.1%のPS-20と、
約0.1mg/mL~約2.5mg/mLのメチオニンと、を含む医薬組成物を投与す
ることを含む、方法を提供する。
とする対象に、
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mL~約120mg/
mLの抗CD38抗体と、
約50U/mL~約5,000U/mLのヒアルロニダーゼと、
約10mMのヒスチジンと、
約100mM~約300mMのソルビトールと、
約0.01%w/v~約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンと、を含む医薬組成物を投与することを
含む、方法を提供する。
とする対象に、
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約100mg/mLの抗CD38抗体
と、
約500U/mLのヒアルロニダーゼと、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%w/vのPS-20と、
約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、医薬組成物を投与する
ことを含む、方法を提供する。
とする対象に、
それぞれ配列番号4及び5のVH及びVLを含む約120mg/mLの抗CD38抗体
と、
約2,000U/mLのrHuPH20と、
約10mMのヒスチジンと、
約300mMのソルビトールと、
約0.04%w/vのPS-20と、
約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.6である、医薬組成物を投与する
ことを含む、方法を提供する。
)、抗体依存性細胞貪食作用(ADCP)、補体依存性細胞傷害(CDC)、アポトーシ
ス、又はCD38酵素活性の調節によって、CD38発現腫瘍細胞の殺傷を誘発すること
ができる。本発明の医薬組成物中の抗CD38抗体はまた、CD4+及びCD8+T細胞
増殖を誘発することによって、かつ/又は、骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)及び調
節性T細胞(Treg)により媒介される炎症反応の抑制を緩和することによって、抗C
D38抗体の免疫調節性の作用により、抗腫瘍効果を媒介することができる。
エフェクター細胞で発現されるFcγ受容体(FcγR)を介し、抗体被覆標的細胞の、
ナチュラルキラー細胞、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を有するエフ
ェクター細胞との相互作用に基づき、細胞死を誘導する機構である。例えば、NK細胞は
、FcγRIIIaを発現し、一方単球は、FcγRI、FcγRII、及びFcvRI
IIaを発現する。CD38発現細胞などの抗体被覆標的細胞の死滅は、膜孔形成タンパ
ク質及びプロテアーゼの分泌を通してのエフェクター細胞活性の結果として生じる。CD
38と特異的に結合する抗体のADCC活性を評価するために、抗体を、免疫エフェクタ
ー細胞と組み合わせてCD38発現細胞に添加することができるが、これらが抗原抗体複
合体によって活性化されると、標的細胞の細胞溶解をもたらし得る。細胞溶解は、通常、
溶解した細胞からの標識(例えば、放射性基質、蛍光染料、又は天然の細胞内タンパク質
)の放出によって検出される。そのようなアッセイ用のエフェクター細胞の例としては、
末梢血単核球(PBMC)及びNK細胞が挙げられる。例示的な標的細胞としては、CD
38を発現するTreg又はMDSCが挙げられる。例示的なアッセイにおいて、標的細
胞は、20μキュリーの51Crによって2時間にわたり標識化され、広範囲で洗浄され
る。標的細胞の細胞濃度は、1×106個/mLに調整され得るが、抗CD38抗体は様
々な濃度で添加される。アッセイは、エフェクター対標的細胞の比40:1で標的細胞を
添加することにより開始される。37℃で3時間にわたるインキュベーション後、アッセ
イは遠心分離により停止され、溶解した細胞からの51Crの放出を、シンチレーション
計数管内で測定する。細胞傷害性のパーセンテージは、3%の過塩素酸を標的細胞に添加
することにより誘発され得る最大溶解パーセントとして計算され得る。
胞などの貪食細胞による取り込みを通じ、抗体被覆標的細胞を排除する機構を指す。AD
CPは、CD38を発現するTreg又はMDSCを、GFP又は他の標識された分子を
発現するように遺伝子操作された標的細胞として用いることによって、評価することがで
きる。エフェクター対標的細胞の比は、例えば4:1とすることができる。エフェクター
細胞は、標的細胞と共に4時間にわたり、抗CD38抗体と共に又はそれなしでインキュ
ベートされ得る。インキュベーション後、細胞は、Accutaseを用い剥離できる。
マクロファージは、蛍光標識に結合した抗CD11b抗体及び抗CD14抗体により識別
され得るが、貪食作用の割合(%)は、標準的な方法を用いて、CD11+及びCD14
+マクロファージにおけるGFP蛍光の割合(%)に基づいて決定され得る。
が補体成分C1qに結合してこれを活性化し、かかる補体成分C1qが次に補体カスケー
ドを活性化して標的細胞の細胞死を導く、細胞死を誘導する機構を指す。補体の活性化は
また、標的細胞表面に対する補体成分の沈着を生じさせて、白血球への補体受容体(例え
ば、CR3)の結合によって、ADCCを容易にする。
を遺伝子操作することによって増強させることができる。ヒトIgG1又はIgG3は、
Asn297において、N-グリコシル化される。ここで、グリカンの大部分は、周知の
二分岐G0、G0F、G1、G1F、G2、又はG2Fの形態にある。遺伝子操作されて
いないCHO細胞により生成される抗体は、典型的には、少なくとも約85%のグリカン
フコース含量を有する。Fc領域に結合した二分岐の複合体型オリゴ糖からのコアフコー
スの除去は、抗原結合又はCDC活性を変更することなく、改善されたFcγRIIIa
結合を介して抗体のADCCを増強する。このようなmAbsは、培地の重量オスモル濃
度の制御(Konno et al.,Cytotechnology 64:249~
65,2012)、変異体CHO系Lec13の宿主細胞系としての適用(Shield
s et al.,J Biol Chem 277:26733~26740,200
2)、変異体CHO系EB66の宿主細胞系としての適用(Olivier et al
.,MAbs;2(4),2010、印刷に先立って電子公開、PMID:205625
82)、ラットハイブリドーマ細胞株YB2/0の宿主細胞株としての適用(Shink
awa et al.,J Biol Chem 278:3466~3473,200
3)、α 1,6-フコシルトランスフェラーゼ(FUT8)遺伝子に対して特異的な低
分子干渉RNAの導入(Mori et al.,Biotechnol Bioeng
88:901~908,2004)、あるいはβ-1,4-N-アセチルグルコサミニル
トランスフェラーゼIII及びゴルジα-マンノシダーゼII又は強力なα-マンノシダ
ーゼI阻害物質のキフネンシンの共発現(Ferrara et al.,J Biol
Chem 281:5032~5036,2006、Ferrara et al.,
Biotechnol Bioeng 93:851~861,2006、Xhou e
t al.,Biotechnol Bioeng 99;652~65,2008)な
どの、Fcオリゴ糖の二分岐複合型を有する比較的高度に脱フコシル化された抗体の効果
的な発現につながることが報告されている様々な方法を用いて得ることができる。本発明
の方法において、及び以下に列挙される番号付けされた、あらゆる実施形態のうちのいく
つかの実施形態において用いられる抗CD38抗体によって誘発されるADCCはまた、
抗体Fcにおけるある特定の置換によって増強されてもよい。例示的な置換は、例えば、
米国特許第6,737,056号に記載されたように、アミノ酸位置256、290、2
98、312、356、330、333、334、360、378、又は430(EUイ
ンデックスに従った残基番号付け)における置換である。
、290、298、312、356、330、333、334、360、378、又は4
30(EUインデックスに従った残基番号付け)における置換を含む。
14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%
、2%、1%、又は0%のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有する。
5%、30%、25%、20%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9
%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、又は0%のフコース含量を有す
る二分岐グリカン構造を有する。
C活性を増強することができる。
。フコースの相対量は、全糖構造に対するフコース含有構造の割合である。これらの糖構
造は、複数の方法、例えば、1)国際公開第2008/077546号に記載されるよう
に、N-グリコシダーゼF処理試料のMALDI-TOF(例えば、複合体、ハイブリッ
ド、並びに糖構造及び高マンノース構造)の使用、2)Asn297グリカンの酵素放出
、その後の誘導体化、並びに蛍光検出を備えたHPLC(UPLC)及び/又はHPLC
-MS(UPLC-MS)による検出/定量、3)第1のGlcNAc単糖類と第2のG
lcNAc単糖類との間を切断し、フコースを第1のGlcNAcに結合させる、End
o S又は他の酵素によるAsn297のグリカンの処理を伴うか又はこの処理なしでの
、天然又は還元mAbのインタクトプロテイン分析、4)酵素を用いた消化(例えば、ト
リプシン又はエンドペプチダーゼLys-C)による、mAbの成分ペプチドへの消化後
、HPLC-MS(UPLC-MC)による分離、検出、及び定量化、又は5)Asn2
97で、PNGase Fを用いた酵素による特異的脱グリコシル化を通じた、mAbオ
リゴ糖のmAbタンパク質からの分離、により特徴付けられ、定量化され得る。放出され
るオリゴ糖は、フルオロフォアで標識され、グリカン構造の細かな特性評価を可能にする
様々な補足的技術によって分離かつ特定することが可能であり、これらは、実験的質量の
理論的質量との比較によるマトリックス支援レーザ誘起蛍光(MALDI)質量分析、イ
オン交換HPLC(GlycoSep C)によるシアル化の程度の決定、順相HPLC
(GlycoSep N)による親水性の基準に準拠するオリゴ糖型の分離及び定量、並
びに高性能キャピラリー電気泳動-レーザ誘起蛍光(HPCE-LIF)によるオリゴ糖
の分離及び定量による。
15%のフコース含量を有することを指す。
が約50%を超える、通常約60%、70%、80%を超える、又は85%を超えるフコ
ース含量を有することを指す。
実施形態のうちのいくつかの実施形態において、抗CD38抗体は、IgG1、IgG2
、IgG3、又はIgG4アイソタイプのものである。
明の方法において用いられ得る。本明細書で使用する場合、用語「実質的に同一の」は、
比較される2つの抗体VH又はVLのアミノ酸配列が同一であるか又は「ごくわずかな相
違」を有するということを意味する。ごくわずかな相違とは、抗体の特性に悪影響を及ぼ
さない抗体重鎖又は軽鎖における1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、1
2、13、14、又は15個のアミノ酸の置換である。同一性パーセントは、例えば、V
ector NTI v.9.0.0(Invitrogen(Carlsbad,CA
))のAlignXモジュールの初期設定を使用するペアワイズアライメントによって決
定することができる。本発明のタンパク質配列を問い合わせ配列として用いて、公共又は
特許データベースに対する検索を実行して、例えば、関連配列を特定してもよい。かかる
検索を実行するために使用される例示的なプログラムは、初期設定を使用する、XBLA
ST若しくはBLASTPプログラム(http_//www_ncbi_nlm/ni
h_gov)、又はGenomeQuest(商標)(GenomeQuest(Wes
tborough,MA))スイートである。本発明の方法において用いられる抗CD3
8抗体に対して行われ得る例示的な置換は、例えば、同様な電荷、疎水性、立体化学特性
を有するアミノ酸を用いる保存的置換である。保存的置換はまた、例えば安定性又は親和
性といった抗体の特性を向上させるために、又は抗体エフェクターの機能を改善するため
にも行われ得る。1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14
、又は15個のアミノ酸置換が、例えば、抗CD38抗体の重鎖又は軽鎖に対して行われ
得る。更に、アラニンスキャニング変異導入法についてこれまでに述べられているように
(MacLennan et al.,Acta Physiol Scand Sup
pl 643:55~67,1998;Sasaki et al.,Adv Biop
hys 35:1~24,1998)、重鎖又は軽鎖内の任意の天然残基をアラニンで置
換することもできる。所望のアミノ酸置換は、そのような置換が望まれる時点で当業者が
決定しうる。アミノ酸置換は、例えば、PCR突然変異誘発(米国特許第4,683,1
95号)によって行うことができる。変異体のライブラリは、周知の方法を用いて、例え
ば、ランダムコドン(NNK)又は非ランダムコドン、例えば11個のアミノ酸(Ala
、Cys、Asp、Glu、Gly、Lys、Asn、Arg、Ser、Tyr、Trp
)をコードするDVKコドンを用い、そして所望の特性を有する変異体を求めてライブラ
リをスクリーニングすることで生成されてもよい。生成された変異体は、インビトロでの
CD38へのそれらの結合、ADCC、ADCP、若しくはアポトーシスを誘発する又は
CD38酵素活性を調節するそれらの能力に関して、本明細書に記載される方法を用いて
試験することができる。
8に結合することができる。本発明による一実施形態において、及び以下に列挙される番
号付けされた、あらゆる実施形態のうちのいくつかの実施形態において、当業者により実
施される表面プラズモン共鳴又は結合平衡除外(Kinexa)法によって決定されるよ
うに、抗CD38抗体は、高い親和性で、例えば、約10-7M以下のKDで、例えば、
限定はしないが、1~9.9(又は1、2、3、4、5、6、7、8、若しくは9などの
、これに収まる任意の範囲若しくは値)×10-8M、10-9M、10-10M、10
-11M、10-12M、10-13M、10-14M、10-15M、又はこれに収ま
る任意の範囲若しくは値のKDで、CD38に結合する。親和性の1つの例は、1×10
-8M以下である。親和性の別の1つの例は、1×10-9M以下である。
8抗体のVL及び/若しくはVH領域、又は本明細書に記載されるようにして新たに特定
されたVL及びVH領域は、遺伝子操作を受けて二重特異性の全長抗体にされてもよい。
このような二重特異性抗体は、米国特許第7,695,936号、国際公開第04/11
1233号、米国特許出願公開第2010/0015133号、同第2007/0287
170号、国際公開第2008/119353号、米国特許出願公開第2009/018
2127号、同第2010/0286374号、同第2011/0123532号、国際
公開第2011/131746号、同第2011/143545号、又は米国特許出願公
開第2012/0149876号に記載されるような技術を用いて、単一特異性抗体重鎖
間のCH3相互作用を調節して二重特異性抗体を形成することによって、作製することが
できる。本発明の抗体のVL及び/又はVH領域が組み込まれ得る付加的な二重特異性構
造は、例えば、二重可変ドメイン免疫グロブリン(国際公開第2009/134776号
)であるか、又はロイシンジッパー若しくはコラーゲン二量化ドメインなど、異なる特異
性を有する2つの抗体アームを結合するために様々な二量化ドメインを含む構造(国際公
開第2012/022811号、米国特許第5,932,448号、同第6,833,4
41号)である。
て、無細胞環境下、インビトロにおいて、2つの単一特異性ホモ二量体抗体のCH3領域
中に異なる(asymmetrical)変異を導入し、ジスルフィド結合を異性化させる還元条件下
において、2つの親単一特異性ホモ二量体抗体から二重特異性ヘテロ二量体抗体を形成す
ることにより生成されてもよい。この方法においては、第1の単一特異性二価抗体(例え
ば、抗CD38抗体)及び第2の単一特異性二価抗体は、ヘテロ二量体の安定性を促進す
るCH3ドメインにおける特定の置換を有するように遺伝子操作されるが、これらの抗体
は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合異性化を受けるのに十分な還元条
件下において共にインキュベートされ、これにより、Fabアーム交換による二重特異性
抗体が生成される。インキュベート条件は、最適には、非還元条件に戻されてもよい。使
用され得る例示的な還元剤は、2-メルカプトエチルアミン(2-MEA)、ジチオスレ
イトール(DTT)、ジチオエリスリトール(DTE)、グルタチオン、トリス(2-カ
ルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、L-システイン、及びβ-メルカプトエタノ
ールであり、好ましくは、2-メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトール、及びトリ
ス(2-カルボキシエチル)ホスフィンからなる群から選択される還元剤である。例えば
、少なくとも20℃の温度において、少なくとも25mMの2-MEAの存在下又は少な
くとも0.5mMのジチオスレイトールの存在下で、pH5~8、例えば、pH7.0又
はpH7.4において、少なくとも90分のインキュベートを用いることができる。
09R及び/又はF405Lである。
ような動物の例としては、ヒト、齧歯類、イヌ、ネコ、及び家畜などの哺乳動物が挙げら
れる。
本発明の医薬組成物は、第2の治療薬と併用して、又はこれらの組み合わせで投与する
ことができる。
スチン(BSNU)、ロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジ
ブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン(DTIC)、プロカルバジン
、マイトマイシンC、シスプラチン、及び他の白金誘導体(例えば、カルボプラチン、サ
リドマイド若しくはサリドマイド類似体、レナリドミド、又はCC4047)、プロテア
ソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)又はビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチ
ン)、あるいはアントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン)であってもよい。
又はイキサゾミブである。
ダムスチン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、テモゾロミド、メルファ
ラン、ブスルファン、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、オキ
サリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、チオテパ、トラベクテジン又はストレ
プトゾシンである。
ナリドミド)、サリドマイド又はPomalyst(登録商標)(ポマリドミド)である
。
edisone)である。
与される。
せで、投与することができる。
定するものとして解釈されるべきではない以下の実施例において更に開示する。
H20)を伴う2%のヒト免疫グロブリンG(IgG)の皮下送達
概要
ミニブタは、ヒトの皮膚に対する解剖学的類似性及び臨床への移行可能性(clinical t
ranslatability)から、生物治療薬の皮下(SC)投与の条件を評価するのに好適な前臨
床モデルである(Mahj et al.,Exp Toxicol Path 57:
341~5,2006)。この試験の目的は、2つの異なる流量(2及び4mL/分)に
おける、200、500又は800U/mLのrHuPH20を含有する20mg/mL
のヒトIgG溶液を100mL投与するための条件を評価及び評定することであった。エ
ンドポイントには、局所注入部位の注入圧力の定量的測定及び定性的評価(例えば、腫れ
の大きさ及び硬さ)が含まれていた。
/mLのrHuPH20と共に、20mg/mLの免疫グロブリンG(IgG)を含有す
る100mLの溶液の皮下注入を行った。注入中、リアルタイムのインライン圧力を測定
した。注入の終了後、視認可能な腫れの体積及び面積(存在する場合)、紅斑の有無及び
重症度、腫れ/ブレブの大きさ及び硬さ、並びに粗観察についての注入部位の定性スコア
リングに関して、局所注入部位を測定した。注入圧力は、全体的に低く、両方の流量にお
いて、約5.3~8.0kPa(約40~60mmHg(約1PSI))の範囲であった
。
く、全体の圧力は、予想どおり2mL/分の流量で僅かに低かった。
を有した注入の回数(12回中10回)であった。この観察結果は、rHuPH20の3
つすべての濃度で観察された。これに対して、速い方の4mL/分の流量では、視認可能
かつ測定可能な、局所的な腫れをもたらしたのは、12回の注入中3回のみであった。同
様に、この観察結果は、rHuPH20の各濃度で観察された。
た。加えて、腫れ/硬化指数(平均スコア2未満)に示されるように、注入部位での局所
的な腫れは、概して、触ると柔らかく、硬化していなかった。紅斑の出現は、2mL/分
の流量での注入においてより頻繁に見られたが、全体的に、紅斑の重症度は軽症で、翌日
には完全に治まった。この試験では、注入部位の他の粗観察は述べられていない。
L)が評価され、この試験のエンドポイントに基づくこれらの濃度間に統計的な差異はな
かった。全体として、速い方の4mL/分の流量では、2mL/分の流量よりも、紅斑の
頻度は低く、視認可能な腫れは少なく、局所注入部位は柔らかかった。
試験物品
製剤緩衝液中の物質:
・25mMの酢酸ナトリウム(Spectrum;PN#S0104;Lot#1DI
0271)
・60mMの塩化ナトリウム(Spectrum;PN#S0155;Lot#1CE
0421)
・140mMのD-マンニトール(Spectrum;PN#MA165;Lot#1
EB0316)
・0.04%のポリソルベート20(JT Baker;PN#4116-04;Lo
t#0000017659)
・pH5.5(pHに対する氷酢酸;Fisher Scientific;PN#A
491-212;Lot#080972)
・ヒトガンマグロブリン(BioMed Supply;PN#HGG-1005;L
ot#BMS31309013)
・rHuPH20[(Cook PharmicaによりHalozyme用に製造;
Halozyme Lot#462-
・021B(公表済み、Cook Lot#104-001-HSTFIL-9054
)]
試験開始の4日前に、20mg/mLのIgGを、200、500又は800U/mL
のrHuPH20と、共混合(co-mixed)した。溶液は、別個のガラス瓶に等分し、栓で
封止し、圧着により蓋をした。溶液はすべて、試験開始までは2~8℃で保存したが、注
入に先立って室温に順化させた。加えて、rHuPH20酵素活性試験のために、各製剤
から試料を採取した。酵素活性アッセイの結果から、すべての投与溶液が目標濃度の10
%以内であったことが確認された(データは示していない)。
・種:ブタ(Sus scrofa domestica)
・品種:ユカタンミニブタ
・性別:雌
・年齢:3ヶ月以上
・体重:約12kg
・頭数:12
・供給元:S&S Farms(Ramona,CA)
動物は、自動給水機が適宜設けられた鉄製の囲いの中に収容した。試験日(午後のみ)
を除いて、動物には、1日2回(午前及び午後)餌を与えた。動物の健康状態を評価する
ために、納入日から試験終了後翌日まで、動物の体重を計測し、記録した。この期間中、
すべての動物が体重を維持した(データは示していない)。室内環境は、約17~27℃
の温度、40~70%の相対湿度、照明12時間/暗時12時間の周期を維持するように
設定した。動物は、試験の開始に先立って7日間、この施設に環境順応させた。
・高圧力注射器ポンプ(KD Scientific(Holliston,MA))
・30センチメートル(12インチ)の管がセットされた23ga×1.9cm(23
ga×3/4インチ)の翼付注入針(Terumo Medical
Corporation(Somerset,NJ))
・140ccルアーロック注射器(Covidien(Mansfield,MA))
・18センチメートル(7インチ)の延長セット(B/Braun(Bethlehe
m,PA))
・PowerLab 4/30(AD Instruments(Colorado
Springs,CO))
・Deltran-1使い捨て圧力トランスデューサ(Utah Medical P
roducts(Midvale,UT))
・デジタルノギス(Preisser Messtechnik(Gammertin
gen,Germany))
・イソフルラン(Minrad International Company(Or
chard Park,NY))
・イソフルラン気化器(VetEquip(Pleasanton,CA))
実験計画は、コーホートの説明(表1)及び動物毎の注入の説明(表2)にまとめられ
ている。簡潔に述べると、200、500又は800U/mLのrHuPH20と共混合
した20mg/mLのIgGを含有する100mLの溶液を、2又は4mL/分の流量で
、麻酔が施されたユカタンミニブタの腹部に投与した。試験のエンドポイントには、イン
ライン圧力トランスデューサ並びに局所的な注入後の腫れ(ブレブ)の体積及び面積(可
能であれば)を用いた注入圧力測定と、写真撮影を含む注入部位の定性的評価と、が含ま
れていた。
試験を開始する前に、総合的な健康状態について動物を評価し、体重を取得した。試験
当日、動物は、イソフルランガスでの麻酔が施され、加熱された外科手術台上に背臥位に
配置され、全処置時間にわたってイソフルランガス下に維持された。腹部は、イソプロパ
ノールで洗浄し、清潔なガーゼで拭いて乾燥させた。注入部位は、左右の腹部上(鼠径溝
の頭方端部から開始する正中線に向かって約3~4cm、次いで約6cm頭方)に位置し
ていた。注入部位は、油性マーカーで印を付けた後、写真撮影を行った。試験物品は、注
入に先立って、室温に順化させた。試験物品を、140cc注射器(ラインに呼び水を差
すのに必要な体積を考慮して、100mL以上)に吸引した。注射器には、圧力トランス
デューサが取り付けられた。次に、23ga×1.9cm(23ga×3/4インチ)の
翼付注入針付きのライン延長セットを、トランスデューサに取り付けた。次いで、注入ハ
ードウェアを、針の先端にプライミングした。注射器を、注射器ポンプに装填した。この
プロセスを、異なる試験物品を収容する各注射器に対して繰り返した。針は、印を付けた
動物の左右の腹部の注入部位の皮下に配置した。インライン圧力トランスデューサの目盛
りをゼロに合わせた。インライン圧力の記録を開始した後、2つの注射器ポンプを同時に
起動して、100mLの試験物品を2又は4mL/分の流量で注入した。注入が終了する
と、インライン圧力データの収集を停止し、針を取り外し、漏出を防止するために針挿入
孔をVetBond液状接着剤で封止した。デジタルノギスを用いて局所注入部位の腫れ
/ブレブの面積及び体積を測定した。また、局所注入部位を、5点スコアリングシステム
を用いて、外観(紅斑)、腫れ/ブレブの大きさ、及び硬さ(硬化)に関して定性的に評
価した(それぞれ表3、表4及び表5)。最後に、注入部位の写真撮影を行った。
注入圧力の評価:
インライントランスデューサを介して測定した注入圧力を、LabChart7を用い
て記録し、注入期間全体にわたる平均圧力を計算した。
注入後の腫れの体積及び面積をデジタルノギスを用いて測定し、手作業で記録した。測
定値は、長さ、幅、高さとして記録した。楕円体の式を使用して、体積を計算した。体積
=4/3πABC(式中、Aは、長さの半径、Bは、幅の半径、Cは、高さの半径である
。)長さ×幅の単純な式を使用して、面積を計算した。
局所注入部位は、注入の終了後、3人の別の評価者によって独立して評価した。各評価
者は、紅斑の有無、局所的な腫れの大きさ、及び硬さに関して、各注入部位の皮膚を評価
した。0~4のグレードによるスケールでのスコアを用いて、3つの評価領域を評価した
(スコア0は、影響なし、スコア4は、重度であることを示す)。加えて、式PII=平
均[(紅斑グレードのΣ+腫れグレードのΣ)÷2]を使用して一次刺激性インデックス
(PII)を計算するために、紅斑及び腫れのスコアを用いた。更に、式SII=平均[
(腫れグレードのΣ+硬さグレードのΣ)÷2]を使用して腫れ/硬化インデックス(S
II)を計算するために、腫れ及び硬さのスコアを用いた。2以下のSIIスコアは、硬
化しているとはみなされなかった。
コーホート間の統計的比較は、連続変数に関してはテューキーの多重比較検定を用いた
一元配置分散分析(ANOVA)、カテゴリー変数に関してはダンの多重比較検定を用い
たノンパラメトリックなKrusal-Wallis検定を使用して実施した。統計的有
意性は、p<0.05であると決定した。
注入圧力の評価:
200、500又は800U/mLのrHuPH20と共混合した20mg/mLのI
gGを100mL、2又は4mL/分の流量で、ユカタンミニブタの腹部に投与した。2
mL/分の流量での注入では、200、500及び800U/mLのrHuPH20と共
混合したIgGに対する平均注入圧力は、それぞれ、40.5±0.1、40.0±0.
1及び37.1±0.1mmHg±SEMとなった。4mL/分の流量での注入では、2
00、500及び800U/mLのrHuPH20と共混合したIgGに対する平均注入
圧力は、それぞれ、49.9±0.1、55.5±0.1及び61.9±0.2mmHg
±SEMとなった。注入圧力は、各流量のrHuPH20の様々な濃度の間に統計的な差
異はなく、かつ、2つの流量の間に統計的な差異はなかった。
各注入が終了した後、局所的な注入部位の腫れを、視認可能であれば印を付け、デジタ
ルノギスを用いて測定した。2mL/分の流量での注入については、200、500及び
800U/mLのrHuPH20と共混合したIgGに対して、それぞれ、36.6±1
4.4、19.5±6.5及び31.4±6.0cm3±SEMの平均腫れ体積となり、
12回中10回の注入で視認可能かつ測定可能であった。これに対して、4mL/分の流
量においては、腫れの体積は、rHuPH20の各濃度において1回ずつ、12回中3回
の注入において検出されただけであった。局所的な腫れの体積は、各流量のrHuPH2
0の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、2つの流量の間に統計的な差異はなか
った。
の注入については、200、500及び800U/mLのrHuPH20と共混合したI
gGに対して、それぞれ、78.2±26.4、59.7±20.0及び94.9±9.
7cm2±SEMの平均腫れ面積であった。4mL/分の流量での注入については、rH
uPH20の各濃度において1回ずつ、12回中3回の注入においてのみ測定可能な腫れ
面積となった。局所的な腫れの面積は、各流量のrHuPH20の様々な濃度の間に統計
的な差異はなく、かつ、2つの流量の間に統計的な差異はなかった。
注入が終了すると、局所注入部位を、3人の別の評価者によって、紅斑の有無及び重症
度、腫れの視認可能な大きさ、皮膚の物理的な硬さ、紅斑及び腫れのスコアを組み入れた
一次刺激性インデックス(PII)、並びに硬化が存在したか否かを判定するための腫れ
及び硬さのスコアを組み入れた腫れ/硬化インデックス(SII)に関して定性的にスコ
アリングした。
00及び800U/mLのrHuPH20と共混合したIgGに対して、それぞれ、0.
8±0.2、0.4±0.1及び1.0±0.3の(±SEM)の平均紅斑スコアであっ
た。4mL/分の流量での注入では、200、500及び800U/mLのrHuPH2
0と共混合したIgGに対して、それぞれ、0.3±0.1、0.3±0.1及び0.2
±0.1の平均紅斑スコア(±SEM)であった。局所紅斑のスコアは、各流量のrHu
PH20の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、2つの流量の間に統計的な差異
はなかった。視認可能な局所的な腫れの大きさを評価した。2mL/分の流量での注入に
ついては、200、500及び800U/mLのrHuPH20と共混合したIgGに対
して、それぞれ、1.9±0.4、1.4±0.3及び2.0±0.2の平均腫れスコア
(±SEM)であった。4mL/分の流量での注入では、視認可能な腫れはより少なく、
200、500及び800U/mLのrHuPH20と共混合したIgGに対して、それ
ぞれ、0.6±0.3、0.9±0.4及び0.9±0.4の平均紅斑スコア(±SEM
)であった。局所的な腫れのスコアは、2mL/分の流量でのIgG+800U/mLの
rHuPH20対4mL/分の流量でのIgG+200U/mLのrHuPH20(p<
0.05)を除いて、各流量のrHuPH20の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、
かつ、2つの流量の間に統計的な差異はなかった。局所注入部位における皮膚の物理的な
硬さを評価した。2mL/分の流量での注入については、200、500及び800U/
mLのrHuPH20と共混合したIgGに対して、それぞれ、1.5±0.3、1.0
±0.2及び1.4±0.2の平均硬さスコア(±SEM)であった。4mL/分の流量
の注入では、局所注入部位の硬さの程度は小さく、200、500及び800U/mLの
rHuPH20と共混合したIgGに対して、それぞれ、0.5±0.3、0.7±0.
2及び0.7±0.3の平均硬さスコア(±SEM)であった。局所注入部位の硬さのス
コアは、各流量のrHuPH20の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、2つの
流量の間に統計的な差異はなかった。一次刺激性インデックスは、紅斑及び腫れのスコア
に基づいて計算した。2mL/分での注入は、200、500及び800U/mLのrH
uPH20と共混合したIgGに対して、それぞれ、1.4±0.3、0.9±0.2及
び1.5±0.2の平均PIIスコア(±SEM)であった。4mL/分の流量の注入で
は、PIIスコアはより小さく、200、500及び800U/mLのrHuPH20と
共混合したIgGに対して、それぞれ、0.4±0.2、0.6±0.3及び0.5±0
.3の平均スコア(±SEM)であった。PIIスコアは、2mL/分の流量でのIgG
+800U/mLのrHuPH20対4mL/分の流量でのIgG+200U/mLのr
HuPH20(p<0.05)を除いて、各流量のrHuPH20の様々な濃度の間に統
計的な差異はなく、かつ、2つの流量の間に統計的な差異はなかった。腫れ/硬さインデ
ックスは、腫れ及び硬さのスコアに基づいて計算した。2mL/分での注入は、200、
500及び800U/mLのrHuPH20と共混合したIgGに対して、それぞれ、1
.7±0.3、1.2±0.2及び1.7±0.2の平均SIIスコア(±SEM)であ
った。4mL/分の流量の注入では、SIIスコアはより小さく、200、500及び8
00U/mLのrHuPH20と共混合したIgGに対して、それぞれ、0.6±0.3
、0.8±0.3及び0.8±0.3(±SEM)の平均スコアであった。SIIスコア
は、各流量のrHuPH20の様々な濃度の間に統計的な差異はなく、かつ、2つの流量
の間に統計的な差異はなかった。平均SII値(スコアが2以下)に基づいて、局所注入
部位は、硬化しているとはみなされなかった。最後に、各注入の終了の前及び後に、写真
撮影を行った。
ルロニダーゼ(rHuPH20)を添加したダラツムマブの皮下送達の安全性及び薬物動
態を評価するための、多施設共同による非盲検の用量漸増第1b相試験
試験の目的は、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する参加者に対する、ダラツムマブ
の皮下(SC)又は静脈内(IV)送達の安全性、薬物動態及び抗腫瘍活性を評価するこ
とである。この試験は、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する参加者に対する、ダラツ
ムマブのSC又はIV送達の安全性、薬物動態及び抗腫瘍活性を評価するための、多施設
共同による非盲検の2パートからなる第1b相用量漸増/拡大試験である。パート1では
、最大約48名の参加者、パート2では、最大約80名の参加者を組み入れる。パート1
の用量漸増相は、ダラツムマブの安全性及び薬物動態(PK)データに基づいて、推奨第
2相用量(RP2D)を決定するように設計されている。試験の各パートは、スクリーニ
ング相、非盲検処置相、及び処置後相(試験薬物の最終投与から処置後8週目まで)の3
つの相を有する。パート1では、参加者は、各コーホート約8名の参加者からなる連続コ
ーホートに割り当てられる。参加者には、サイクル1(各サイクル28日)及び2では週
1回、サイクル3~6では2週間に1回、各コーホートの後続のサイクルでは4週間に1
回、SC注入によって、DARA PH20(組換えヒトヒアルロニダーゼ[rHuPH
20]を添加したダラツムマブ)を投与する。各コーホートにおける最後の参加者がサイ
クル3の1日目を終了した後、安全性評価チーム(SET)は、プロトコル定義基準に従
って安全性及び薬物動態データを評価し、新しいコーホートにおいて用量を漸増させるか
どうかを決定する。SETは、パート1からのすべての安全性及びPKデータを検証して
、パート2の開始前にRP2Dを決定する。パート2では、参加者は、1:1にランダム
化され、DARA PH20の推奨第2相用量又は1200mgのDARAのIV送達を
受ける。ダラツムマブのSC及びIV送達の安全性、薬物動態及び抗腫瘍活性を評価する
。参加者の安全性は、試験の間終始監視される。
ダラツムマブの血清トラフ濃度(Ctrough)(時間フレーム:パート2サイクル
3(各サイクル28日)1日目まで)。Ctrough:試験薬物投与前の濃度。
:フォローアップまでスクリーニング(最終用量投与後30日))
任意の不都合な医療上の出来事である。重篤な有害事象(SAE)は、次の結果のうちの
いずれかをもたらすか、又は他の理由のために重大であると考えられるAEである:死亡
、初期の又は延長された入院患者の入院期間、生死にかかわる体験(死の即時リスク)、
持続的又は重大な障害/不能状態、先天性異常。
・パート1及び2:ダラツムマブ及び組換えヒトヒアルロニダーゼ(rHuPH20)
(血漿)抗体の血清濃度(時間フレーム:約2年)。潜在的な免疫原性の評価のための、
ダラツムマブ及びrHuPH20に対する抗体の血清レベル。
・パート1及び2:完全寛解(CR)の参加者の割合(時間フレーム:約2年)。CR
は、国際骨髄腫作業部会(IMWG)基準に従ってCR(sCRを含む)を達成した参加
者の割合として定義される。
・パート1及び2:全奏功率(ORR)に対する参加者の割合(時間フレーム:約2年
)。全奏功率は、試験治療中又は試験治療後に、国際骨髄腫作業部会基準に従って完全寛
解又は部分寛解を達成した参加者の割合として定義される。
・パート1及び2:奏功期間(DR)(時間フレーム:約2年)。DRは、IMWG基
準によって定義されるように、寛解(CR又はPR)の初期記録の日から、PDが初めて
記録された日までの時間である。
・パート1及び2:寛解までの時間(時間フレーム:約2年)。寛解までの時間は、試
験治療の第1回目の投与の日から、観測された寛解(CR又はPR)が初めて記録された
日までの時間として定義される。
参加者は、国際骨髄腫作業部会(IMWG)診断基準に従って多発性骨髄腫(MM)の
徴候を有する(症状を有する)と証明された:
-次のうちのいずれかによって定義される測定可能な疾患:(a)免疫グロブリン(I
g)G骨髄腫(血清モノクローナルパラプロテイン[M蛋白]レベルが1.0グラム/デ
シリットル[g/dL]以上若しくは尿M蛋白レベルが200ミリグラム[mg]/24
時間[hrs]以上;又は(b)IgA、IgD若しくはIgE多発性骨髄腫(血清M蛋
白レベルが0.5g/dL以上若しくは尿M蛋白レベルが200mg/24hrs以上)
;又は(c)軽鎖多発性骨髄腫(血清免疫グロブリン遊離軽鎖が10mg/dL以上及び
異常な血清免疫グロブリンカッパラムダ遊離軽鎖比)
-参加者は、米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperativ
e Oncology Group:ECOG)の一般全身状態スコアが0、1又は2で
ある必要がある。
-治療前の臨床検査室での値が、スクリーニング相中のプロトコル定義パラメータを満
たす必要がある。
-妊娠可能な女性に対して性的に活発で、精管切除術を受けていない男性であり、調査
者が好適であると判断した適切な避妊法を用いることに同意し、また、試験中及びダラツ
ムマブの最終投与後4ヶ月は***提供を行わないことに同意する必要がある。
-以前にダラツムマブ又は分化38(抗CD38)療法の他の抗クラスターを受けたこ
とがある参加者
-サイクル1の1日目の前2週間以内に、抗骨髄腫治療を受けた参加者
-以前に同種幹細胞移植を受けたことがある参加者、又は、サイクル1の1日目の前1
2週間以内に、自家幹細胞移植(ASCT)を受けた参加者
-サイクル1、1日目の前5年以内に、悪性疾患(多発性骨髄腫を除く)の病歴を有す
る参加者(皮膚の扁平上皮及び基底細胞癌並びに頚部上皮内癌、又はスポンサーの医療モ
ニタと一致する調査者の意見として、最小限の再発リスクで治癒すると考えられる悪性疾
患は例外である)
-多発性骨髄腫の髄内障害の臨床徴候を示している参加者
性別:両方
年齢制限:18歳
健康なボランティアの受け入れ:なし
7月21日、効果データは2016年7月28日)
方法
患者は、RRMMを有し、プロテアソーム阻害剤(PI)及び免疫調節薬(IMiD)
を含む2ライン以上の前治療歴を有していた。2パートからなる試験のパート1では、パ
ート2のための推奨SC用量を決定するために、1200mg及び1800mgのDAR
A用量レベルでの連続コーホートを組み入れた。DARA-PH20は、4週間の治療サ
イクルで投与した(1週間に1回を8週間、2週間に1回を16週間、その後は4週間に
1回)。DARA-PH20は、腹部の回旋部位において注射器ポンプを介して、120
0mg用量の60mLを20分にわたって、又は1800mg用量の90mLを30分に
わたって、注入した。注入前及び/又は注入後薬物には、パラセタモール、ジフェンヒド
ラミン、モンテルカスト、メチルプレドニゾロンが含まれていた。パート2では、参加者
は、1:1にランダム化され、SC DARA-PH20の推奨第2相用量(RP2D)
又はIV DARA(16mg/kg)を受ける。DARA-PH20のRP2Dは、パ
ート1から得た薬物動態及び安全性のデータの累積レビューに基づいて選択され、承認さ
れた16mg/kgのIV用量に関して観察されたものと同等又はそれ以上の週間投与中
の最大血清Ctroughを達成すべきである。一次エンドポイントは、サイクル3の1
日目までのDARAのCtrough及び安全性であった。二次エンドポイントには、全
奏功率(ORR)が含まれていた。
これまでに、パート1において、1200mg(n=8)及び1800mg(n=33
)の用量レベルのSC DARA-PH20で、41人の参加者を治療した。注入に伴う
反応(IRR)は、41人中9人(22%)の参加者において報告され、多くの場合、悪
寒、発熱、硬直、嘔吐、かゆみ感、舌の浮腫、非心臓性胸痛及び喘鳴を含む重症度は、グ
レード1/2と評価された。1回目の注入後、1人の参加者がグレード3の呼吸困難とな
り、1人の参加者が発熱及び悪寒(どちらもグレード2)により入院が必要となった。I
RRはすべて、1回目のSC注入中又は注入後6時間以内に生じ、抗ヒスタミン薬、コル
チコステロイド、制吐薬又は気管支拡張薬による処置によって制御した。その後の注入に
おいては、IRRは報告されなかった。全体として、DARA-PH20の有害事象プロ
ファイルは、IV DARAと一致していた。グレード3以上の薬物関連有害事象は、疲
労(2人)、インフルエンザ、高血圧症、呼吸困難及び腫瘍溶解症候群を含み、41人中
5人(12%)の参加者において報告された。DARA-PH20のSC投与は、腹壁注
入部位において良好に許容され、グレード1の紅斑、硬化又は灼熱感が報告されたのは、
41人中3人(7%)の参加者であった。分析は、IV DARA(16mg/kg)に
続いて達成された最大Ctroughと比較して、1800mgのコーホートにおいてよ
り高い最大Ctroughを示した。
2~10];ASCT前、63%;PIに対する治療抵抗性のみ、0%;IMiDに対す
る治療抵抗性のみ、13%;PI及びIMiDの両方に対する治療抵抗性、63%)にお
いて、2人の部分寛解(PR)を含む、25%のORRが観察された。寛解までの中位時
間は、14(値域8~20)週間であった。サイクル3の1日目の評価での、1800m
gコーホートにおける17人の寛解として評価可能な参加者(4ラインの前治療歴の中央
値[[値域2~7];ASCT前、76%;PIに対する治療抵抗性のみ、6%;IMi
Dに対する治療抵抗性のみ、12%;PI及びIMiDの両方に対する治療抵抗性、65
%)のうち、3人の非常に良好な部分寛解及び4人のPRを含む、41%のORRが観測
された。寛解までの中位時間は、4(値域4~8)週間であった。
SC DARA-PH20は、良好に許容され、著しく短い注入時間でのIV DAR
Aと比較して、より低いIRRの割合で、IV DARAと同等又はそれ以上の血清トラ
フ濃度を達成した。予備データは、この参加者集団において、SC DARA-PH20
がIV DARA単独療法と類似の奏功率を可能にすることを示唆する。この試験のパー
ト2のためのRP2Dとして、1800mg用量レベルのDARA-PH20を選択した
。これらの早期データは、臨床治験におけるSC DARAの更なる試験をサポートする
。
合剤製品でのダラツムマブ及びrHuPH20の総合的な物理化学的安定性及び送達を
確立するために、様々な合剤を評価した。製剤中の活性成分及び/又は賦形剤の濃度の影
響を、安定性試験及び/又は動物試験(保存安定性、振とう安定性及びブタにおける注入
試験)のうちのいくつかにおいて評価した。表8は、様々な試験で使用された製剤の概要
を提示する。
ズ排除クロマトグラフィー(SEC)、キャピラリー等電点電気泳動(cIEF)、SD
S-PAGE(非還元及び還元)、ペプチドマッピング、採取体積、濁度、重量オスモル
濃度及びpHの評価を含む、製剤の特性に関する様々なアッセイにおいて試験した。
粒子のサイズの数は、一般的に、タンパク質分子の凝集体であり、光不明瞭化(light ob
scuration)HIAC法によって分析することができる。光不明瞭化HIAC法では、小
さな開口に溶液を通過させて、光の遮断により、通過する粒子のサイズに関する情報を提
供する。
)は、流れる粒子のスナップショットイメージを取り込み、特定の量の液体中に存在する
粒子の数に再変換する。この方法は、溶液中に存在するタンパク質の大きな凝集体に関す
る情報を提供する。
の分子を、その広いサイズ範囲に応じて分配する。単量体、凝集体及び断片は、カラムか
ら異なる時間で溶出するので、標準的なUV検出器を使用して、試料中のそれらの相対的
な割合を定量することができる。
的な化学的安定性の良好な指標である。例えば、脱アミド化は、分子の電荷の変化をもた
らし得るため、この方法により収集されるであろう。本方法は、溶液中に存在する分子の
全体的な酸性、塩基性及びインタクトの割合(%)の概念を提供する。
提供する。SDSは、溶液中に存在する、インタクトで、凝集かつ断片化された種の測定
を提供する。非還元下のSDSは、対応する抗体のインタクトで、凝集かつ断片化された
成分に関する情報を提供し、還元下のSDS(ジスルフィド***後)は、抗体の重鎖及び
軽鎖に関する同一の情報を提供する。
必須な技術である。組換えタンパク質製薬に関して、ペプチドマッピングは、構造特性決
定の初期的な手掛かりとして用いられる。ペプチドマッピングはまた、脱アミド化、酸化
などの翻訳後修飾に関する情報を提供する。
積に関する情報を提供する。
イズの増加が、光散乱信号の増大をもたらし、その結果、溶液の濁度(乳白光)として得
られる。濁度は、比濁法濁度単位(NTU)で測定される。
濃度が乗算された活性係数)を提供する。溶液は、注入可能な血清の重量オスモル濃度に
近似している必要がある。
である。
性化血清と結合したときの沈殿物の形成に基づく。ヒアルロニダーゼをHAで30分、9
6ウェルプレート形式で37℃にて培養した後、酸性化した血清を添加して未消化HAを
沈殿させることにより活性を測定する。得られた濁度は、640nmで測定し、HA基質
の酵素的開裂に起因する濁度の低下は、ヒアルロニダーゼ活性の尺度である。
ビトール、0.04%のPS20、2mg/mLのメチオニン、500U/mLのPrH
uh20、pH5.5)の保存安定性は、記載したアッセイを用いて評価した。試料は、
25Rバイアル(16mLの用量で充填)において異なる温度(5、25及び40℃)で
安定化させ、バイアルは、異なる時点(0、1、2、3、4、5及び/又は6ヶ月)で、
様々なアッセイを用いた分析のために取り出した。データは、様々なアッセイによって示
されるように、合剤製品が、ダラツムマブ及びrHuPH20の両方において、保存条件
下で安定であることを示している。粒子、色、濁度、secなどについて観察されたプロ
ファイルは、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似しており、データは、いくつかの商
用mAb製剤の安定性データと同等である。
。
経時的に示す。
を経時的に示す。
性を経時的に示す。
行い、製剤中のPS20濃度のみを変化させることにより(PS20を0、0.01、0
.02、0.04、0.06%に変化させた表8に示す製剤1、3、4、5及び6)PS
濃度の影響を試験した。データは、様々なアッセイによって示されるように、合剤が、ダ
ラツムマブ及び酵素の両方において、振とう条件下で安定であったことを示した。粒子、
色、濁度、secなどについて観察されたプロファイルは、0%以外のPSのすべての濃
度に関して、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似しており(PS20が0%の製剤は
、粒子を有し、安定していなかった)、データは、いくつかの商用mAb製剤の安定性デ
ータ(データは示していない)と同等であった。
ビトール、0.04%のPS20、1mg/mLのメチオニン、2000U/mLのrh
uPH20、pH5.5)の保存安定性は、記載したアッセイを用いて評価した。試料は
、オーバーフィル(1500mg用量)によって13.27mLの用量で充填される25
Rバイアルにおいて異なる温度で安定化させ、下記のような様々なアッセイを用いた分析
のためにバイアルを取り出した。収集したデータは、合剤製品が、ダラツムマブ及びrH
uPH20の両方において、保存条件下で安定であることを示した。粒子、色、濁度、s
ecなどについて観察されたプロファイルは、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似し
ており、データは、いくつかの商用mAb製剤の安定性データと同等であった。rhuP
H20は、高い温度において非常に影響を受けやすく、40℃で保存すると非常に速い速
度で全活性を失う。表19は、製剤の特性を示す。
とう安定性について試験した。データは、製剤3~8が、ダラツムマブ及びHuPH20
の両方において、評価した条件下で安定であったことを示した(製剤7及び8は、rHu
PH20を有していなかった)。追加的な酸化安定性を付与するために、製剤1~6及び
9~12にメチオニンを含ませた。粒子、色、濁度、secなどについて観察されたプロ
ファイルは、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似しており、データは、いくつかの商
用mAb製剤の安定性データ(データは示していない)と同等であった。
行い、製剤中のPS20濃度のみを変化させることにより(PS20を0、0.01、0
.02、0.04、0.06%に変化させた表8に示す製剤1、3、4、5及び6)PS
20濃度の影響を試験した。データは、様々なアッセイによって示されるように、合剤が
、ダラツムマブ及びrHuPH20の両方において、振とう条件下で安定であったことを
示した。粒子、色、濁度、secなどについて観察されたプロファイルは、0%以外のP
Sのすべての濃度に関して、良好に挙動する安定な抗体と非常に類似しており、データは
、いくつかの商用mAb製剤の安定性データ(データは示していない)と同等であった。
以下の態様を包含し得る。
[1] 抗CD38抗体と、ヒアルロニダーゼと、を含む医薬組成物。
[2] 医薬的に許容される担体を更に含む、上記[1]に記載の医薬組成物。
[3] 固定組み合わせ又は非固定組み合わせである、上記[1]又は[2]に記載の医薬組成物。
[4] 約1mg/mL~約180mg/mLの前記抗CD38抗体を含む、上記[1]~[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[5] a)約10mg/mL~約180mg/mLの前記抗CD38抗体、
b)約20mg/mL~約160mg/mLの前記抗CD38抗体、
c)約20mg/mL~約140mg/mLの前記抗CD38抗体、
d)約20mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体、
e)約40mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体、
f)約60mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体、
g)約80mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体、又は
h)約100mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含む、上記[1]~[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6] a)約20mg/mLの前記抗CD38抗体、
b)約100mg/mLの前記抗CD38抗体、又は
c)約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含む、上記[1]~[5]のいずれかに記載の医薬組成物。
[7] 約50U/mL~約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼを含む、上記[1]~[6]のいずれかに記載の医薬組成物。
[8] a)約50U/mL~約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼ、
b)約500U/mL~約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼ、
c)約1,000U/mL~約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼ、
d)約2,000U/mL~約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼ、
e)約50U/mL~約2,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼ、
f)約500U/mL~約2,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼ、又は
g)約1,000U/mL~約2,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼを含む、上記[1]~[7]のいずれかに記載の医薬組成物。
[9] a)約50U/mLの前記ヒアルロニダーゼ、
b)約500U/mLの前記ヒアルロニダーゼ、
c)約2,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼ、又は
d)約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼを含む、上記[1]~[8]のいずれかに記載の医薬組成物。
[10] 約1,200mg~約5,000mgの前記抗CD38抗体を含む、上記[1]~[9]のいずれかに記載の医薬組成物。
[11] 約750U~約75,000Uの前記ヒアルロニダーゼを含む、上記[1]~[10]のいずれかに記載の医薬組成物。
[12] 約30,000U~約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼを含む、上記[1]~[11]のいずれかに記載の医薬組成物。
[13] a)約2,400mgの前記抗CD38抗体及び約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
b)約2,400mgの前記抗CD38抗体及び約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
c)約2,200mgの前記抗CD38抗体及び約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
d)約2,200mgの前記抗CD38抗体及び約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
e)約2,000mgの前記抗CD38抗体及び約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
f)約2,000mgの前記抗CD38抗体及び約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
g)約1,800mgの前記抗CD38抗体及び約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
h)約1,800mgの前記抗CD38抗体及び約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
i)約1,600mgの前記抗CD38抗体及び約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
j)約1,600mgの前記抗CD38抗体及び約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、
k)約1,200mgの前記抗CD38抗体及び約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼ、又は
l)約1,200mgの前記抗CD38抗体及び約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼを含む、上記[1]~[12]のいずれかに記載の医薬組成物。
[14] 前記抗CD38抗体は、
a)それぞれ配列番号6、7、8、9、10及び11の重鎖可変領域1(HCDR1)配列、HCDR2配列、HCDR3配列、軽鎖可変領域1(LCDR1)配列、LCDR2配列及びLCDR3配列、
b)配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)、並びに/又は
c)配列番号12の重鎖及び配列番号13の軽鎖を含む、上記[1]~[13]のいずれかに記載の医薬組成物。
[15] 前記抗CD38抗体は、
a)それぞれ配列番号14及び15、
b)それぞれ配列番号16及び17、
c)それぞれ配列番号18及び19、又は
d)それぞれ配列番号20及び21の前記VH及び前記VLを含む、上記[1]~[13]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16] a)pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140のマンニトール及び約0.04% w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約20mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メチオニン、0.02%のポリソルベート-80中の、約30,000U~約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[1]~[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17] 前記ヒアルロニダーゼは、rHuPH20(配列番号22)である、上記[16]に記載の医薬組成物。
[18] 非固定組み合わせである、上記[17]に記載の医薬組成物。
[19] a)pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140のマンニトール及び約0.04% w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約20mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メチオニン、0.02%のポリソルベート-80中の、約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[1]~[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[20] 前記ヒアルロニダーゼは、rHuPH20(配列番号22)である、上記[19]に記載の医薬組成物。
[21] 非固定組み合わせである、上記[20]に記載の医薬組成物。
[22] a)pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140のマンニトール及び約0.04% w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約20mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メチオニン、0.02%のポリソルベート-80中の、約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[1]~[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[23] 前記ヒアルロニダーゼは、rHuPH20(配列番号22)である、上記[22]に記載の医薬組成物。
[24] 非固定組み合わせである、上記[23]に記載の医薬組成物。
[25] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約1mg/mL~約180mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約50U/mL~約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼと、
c)約5mM~約50mMのヒスチジンと、
d)約50mM~約400mMのソルビトールと、を含む、上記[1]~[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[26] a)約0.01% w/v~約0.1%のPS-20、及び/又は
b)約0.1mg/mL~約2.5mg/mLのメチオニンを更に含む、上記[25]に記載の医薬組成物。
[27] 前記ヒアルロニダーゼは、rHuPH20である、上記[25]又は[26]に記載の医薬組成物。
[28] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約50U/mL~約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼと、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約100mM~約300mMのソルビトールと、を含む、上記[25]に記載の医薬組成物。
[29] a)約0.01% w/v~約0.04% w/vのPS-20と、
b)約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンと、を更に含む、上記[28]に記載の医薬組成物。
[30] 前記ヒアルロニダーゼは、rHuPH20である、上記[25]~[29]のいずれかに記載の医薬組成物。
[31] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約2,000U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04% w/vのPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[1]~[14]又は[25]~[30]のいずれかに記載の医薬組成物。
[32] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約500U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04% w/vのPS-20と、
f)約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[1]~[14]又は[25]~[30]のいずれかに記載の医薬組成物。
[33] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約500U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.01% w/vのPS-20と、
f)約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[1]~[14]又は[25]~[30]のいずれかに記載の医薬組成物。
[34] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約500U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.02% w/vのPS-20と、
f)約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[1]~[14]又は[25]~[30]のいずれかに記載の医薬組成物。
[35] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約500U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.06% w/vのPS-20と、
f)約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[1]~[14]又は[25]~[30]のいずれかに記載の医薬組成物。
[36] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約50U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04% w/vのPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[1]~[14]又は[25]~[30]のいずれかに記載の医薬組成物。
[37] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約500U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04% w/vのPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[1]~[14]又は[25]~[30]のいずれかに記載の医薬組成物。
[38] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約2,000U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04% w/vのPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[1]~[14]又は[25]~[30]のいずれかに記載の医薬組成物。
[39] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mLの前記抗CD38抗体と、
b)約5,000U/mLのrHuPH20と、
c)約10mMのヒスチジンと、
d)約300mMのソルビトールと、
e)約0.04% w/vのPS-20と、
f)約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[1]~[14]又は[25]~[30]のいずれかに記載の医薬組成物。
[40] 前記ヒアルロニダーゼは、rHuPH20(配列番号22)である、上記[1]~[39]のいずれかに記載の医薬組成物。
[41] 投与単位形態である、上記[1]~[40]のいずれかに記載の医薬組成物。
[42] 対象における癌を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記対象に、抗CD38抗体とヒアルロニダーゼとを含む医薬組成物を、前記癌を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含む、方法。
[43] 前記医薬組成物は、固定組み合わせ又は非固定組み合わせである、上記[42]に記載の方法。
[44] 前記抗CD38抗体は、配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む、上記[42]又は[43]に記載の方法。
[45] 前記医薬組成物は、約10mg/mL~約180mg/mL、約20mg/mL~約160mg/mL、約20mg/mL~約140mg/mL、約20mg/mL~約120mg/mL、約40mg/mL~約120mg/mL、約60mg/mL~約120mg/mL、約80mg/mL~約120mg/mL、約100mg/mL~約120mg/mL、約20mg/mL、約100mg/mL又は約120mg/mLの前記抗CD38抗体を含む、上記[42]~[44]のいずれかに記載の方法。
[46] 前記医薬組成物は、約50U/mL~約5,000U/mL、約500U/mL~約5,000U/mL、約1,000U/mL~約5,000U/mL、約2,000U/mL~約5,000U/mL、約50U/mL~約2,000U/mL、約500U/mL~約2,000U/mL、約1,000U/mL~約2,000U/mL、約50U/mL、約500U/mL、約2,000U/mL又は約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼを含む、上記[42]~[45]のいずれかに記載の方法。
[47] 前記医薬組成物は、約1,200mg~約5,000mg、約1,200mg~約4,000mg、約1,200mg~約3,000mg、約1,200mg~約2,400mg、約1,200mg~約1,800mg、約1,200mg、約1,400mg、約1,600mg、約1,800mg、約2,000mg、約2,200mg、約2,400mg、約2,600mg、約2,800mg、約3,000mg、約3,200mg、約3,400mg、約3,600mg、約3,800mg、約4,000mg、約4,200mg、約4,400mg、約4,600mg、約4,800mg又は約5,000mgの前記抗CD38抗体を含む、上記[42]~[46]のいずれかに記載の方法。
[48] 前記医薬組成物は、約750U~約75,000U、約30,000U~約45,000U、約30,000U又は約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼを含む、上記[42]~[47]のいずれかに記載の方法。
[49] 前記医薬組成物は、約2,400mgの前記抗CD38抗体と、約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[42]~[48]のいずれかに記載の方法。
[50] 前記医薬組成物は、約2,400mgの前記抗CD38抗体と、約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[42]~[48]のいずれかに記載の方法。
[51] 前記医薬組成物は、約2,200mgの前記抗CD38抗体と、約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[42]~[48]のいずれかに記載の方法。
[52] 前記医薬組成物は、約2,200mgの前記抗CD38抗体と、約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[42]~[48]のいずれかに記載の方法。
[53] 前記医薬組成物は、約1,800mgの前記抗CD38抗体と、約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[42]~[48]のいずれかに記載の方法。
[54] 前記医薬組成物は、約1,800mgの前記抗CD38抗体と、約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[42]~[48]のいずれかに記載の方法。
[55] 前記医薬組成物は、約1,600mgの前記抗CD38抗体と、約30,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[42]~[48]のいずれかに記載の方法。
[56] 前記医薬組成物は、約1,600mgの前記抗CD38抗体と、約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、を含む、上記[42]~[48]のいずれかに記載の方法。
[57] 前記抗CD38抗体は、
a)それぞれ配列番号14及び15、
b)それぞれ配列番号16及び17、
c)それぞれ配列番号18及び19、又は
d)それぞれ配列番号20及び21のVH及びVLを含む、上記[42]、[43]又は[45]~[56]のいずれかに記載の方法。
[58] 前記医薬組成物は、配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約20mg/mLの前記抗CD38抗体と、約30,000U~約45,000Uの前記ヒアルロニダーゼと、約25mMの酢酸と、約60mMの塩化ナトリウムと、約140mMのマンニトールと、約0.04% w/vのポリソルベート-20(PS-20)と、を含み、pH約5.5である、上記[42]~[44]又は[46]~[56]のいずれかに記載の方法。
[59] 前記医薬組成物は、配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約1mg/mL~約180mg/mLの前記抗CD38抗体と、約50U/mL~約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼと、約5mM~約50mMのヒスチジンと、約50mM~約400mMのソルビトールと、を含み、約0.01% w/v~約0.1% w/vのPS-20及び/又は約0.1mg/mL~約2.5mg/mLのメチオニンを任意選択的に更に含む、上記[42]~[44]又は[46]~[56]のいずれかに記載の方法。
[60] 前記医薬組成物は、配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mL~約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、約50U/mL~約5,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼと、約10mMのヒスチジンと、約100mM~約300mMのソルビトールと、を含み、約0.01% w/v~約0.04% w/vのPS-20及び/又は約1mg/mL~約2mg/mLのメチオニンを任意選択的に更に含む、上記[42]~[44]、[46]~[56]又は[59]のいずれかに記載の方法。
[61] 前記医薬組成物は、配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約120mg/mLの前記抗CD38抗体と、約2,000U/mLの前記ヒアルロニダーゼと、約10mMのヒスチジンと、約300mMのソルビトールと、約0.04% w/vのPS-20と、約1mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[42]~[44]、[46]~[56]又は[59]~[60]のいずれかに記載の方法。
[62] 前記医薬組成物は、配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約100mg/mLの前記抗CD38抗体と、約500U/mLの前記ヒアルロニダーゼと、約10mMのヒスチジンと、約300mMのソルビトールと、約0.04% w/vのPS-20と、約2mg/mLのメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[42]~[44]、[46]~[56]又は[59]~[60]のいずれかに記載の方法。
[63] 前記ヒアルロニダーゼは、rHuPH20(配列番号22)である、上記[42]~62]のいずれかに記載の方法。
[64] 前記癌は、CD38陽性血液系悪性疾患である、上記[42]~[63]のいずれかに記載の方法。
[65] 前記CD38陽性血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、軽鎖アミロイドーシス、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病又は慢性リンパ性白血病である、上記[64]に記載の方法。
[66] 前記CD38陽性血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫である、上記[65]に記載の方法。
[67] 前記癌は、固形腫瘍である、上記[42]~[63]のいずれかに記載の方法。
[68] 第2の治療薬を更に投与する、上記[42]~[67]のいずれかに記載の方法。
[69] 前記第2の治療薬は、プロテアソーム阻害剤、アルキル化剤若しくはグルタミン酸誘導体又はそれらの組み合わせである、上記[68]に記載の方法。
[70] a)前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブであり、
b)前記アルキル化剤は、ブスルファン、シクロホスファミド、ベンダムスチン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、テモゾロミド、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、チオテパ、トラベクテジン又はストレプトゾシンであり、
c)前記グルタミン酸誘導体は、レナリドミド、サリドマイド又はポマリドミドである、上記[69]に記載の方法。
[71] コルチコステロイドを更に投与する、上記[42]~[70]のいずれかに記載の方法。
[72] 前記コルチコステロイドは、デキサメサゾン又はプレドニゾンである、上記[71]に記載の方法。
[73] 前記コルチコステロイドは、デキサメサゾンである、上記[72]に記載の方法。
[74] a)配列番号4のVH及び配列番号5のVLを含む約1,200mg~約5,000mgの量の抗CD38抗体と、
b)約30,000U~約45,000Uの量のヒアルロニダーゼと、
c)約5mM~約15mMの濃度のヒスチジンと、
d)約100mM~約300mMの濃度のソルビトールと、
e)約0.01% w/v~約0.04% w/vの濃度のPS-20と、
f)約1mg/mL~約2mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である、単位剤形。
[75] 前記抗CD38抗体は、約1,200mg、1,400mg、1,600mg、1,800mg、2,000mg、2,200mg、2,400mg、2,600mg、2,800mg、3,000mg、3,200mg、3,400mg、3,600mg又は4,000mgの量で存在する、上記[74]に記載の単位剤形。
[76] 前記ヒアルロニダーゼは、約30,000Uの量で存在する、上記[74]又は[75]に記載の単位剤形。
[77] ヒスチジンは、約10mMの濃度で存在する、上記[74]~[76]のいずれかに記載の単位剤形。
[78] ソルビトールは、約300mMの濃度で存在する、上記[74]~[78]のいずれかに記載の単位剤形。
[79] ポリソルベートは、約0.04% w/vの濃度で存在する、上記[74]~[79]のいずれかに記載の単位剤形。
[80] メチオニンは、約1mg/mLの濃度で存在する、上記[74]~[80]のいずれかに記載の単位剤形。
[81] 約100mM~約200mMの濃度のスクロースを任意選択的に含む、上記[74]~[80]のいずれかに記載の単位剤形。
[82] 前記ヒアルロニダーゼは、rHuPH20(配列番号22)である、上記[74]~81]のいずれかに記載の単位剤形。
[83] 上記[74]~[82]のいずれかに記載の単位剤形を含む容器。
[84] a)配列番号4の前記VH及び配列番号5の前記VLを含む約1,800mgの量の前記抗CD38抗体と、
b)約30,000Uの量のヒアルロニダーゼと、
c)約10mMの濃度のヒスチジンと、
d)約300mMの濃度のソルビトールと、
e)約0.04% w/vの濃度のPS-20と、
f)約1mg/mLの濃度のメチオニンと、を含み、pH約5.5である、上記[74]に記載の単位剤形。
[85] 上記[84]に記載の単位剤形を含む容器。
Claims (30)
- 約1,800mgの抗CD38抗体及び約30,000Uのヒアルロニダーゼを含む医薬組成物であって、
a)前記抗CD38抗体が、IgG1アイソタイプのものであり、それぞれ配列番号6、7及び8の、重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2及びHCDR3アミノ酸配列、並びにそれぞれ配列番号9、10及び11の、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2及びLCDR3アミノ酸配列を含み、
b)前記ヒアルロニダーゼは、rHuPH20組換えヒアルロニダーゼであり、
c)前記医薬組成物は、約15mLの総体積を有する、医薬組成物。 - 前記抗CD38抗体が、配列番号4の重鎖可変領域(VH)及び配列番号5の軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38抗体は、配列番号12の重鎖及び配列番号13の軽鎖を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38抗体は、ダラツムマブである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容される担体を更に含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 固定組み合わせである、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 非固定組み合わせである、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約5mM~約10mMの濃度でヒスチジンを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0.1mg/mL~約2.5mg/mLの濃度でメチオニンを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約1mg/mLの濃度でメチオニンを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 約100mM~約300mMの濃度でソルビトールを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約270mMの濃度でソルビトールを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 約0.01% w/v~約0.1% w/vのポリソルベート-20(PS-20)を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0.01% w/v~約0.04% w/vのPS-20を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 約0.04% w/vのPS-20を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- a)pH約5.5の、約25mMの酢酸、約60mMの塩化ナトリウム、約140mMのマンニトール及び約0.04% w/vのポリソルベート-20(PS-20)中の、前記抗CD38抗体と、
b)pH6.5の、10mMのL-ヒスチジン、130mMのNaCl、10mMのL-メチオニン、0.02 w/v%のポリソルベート-80中の、前記ヒアルロニダーゼと、を含む、請求項1~6及び8~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - それを必要とする対象における癌を治療する方法での使用のための、請求項1~16のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
前記方法が、前記対象に、前記医薬組成物を、前記癌を治療するのに十分な時間にわたって皮下投与することを含む、医薬組成物。 - 前記癌は、CD38陽性血液系悪性疾患である、請求項17に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記CD38陽性血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、軽鎖アミロイドーシス、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病又は慢性リンパ性白血病である、請求項18に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記CD38陽性血液系悪性疾患は、多発性骨髄腫である、請求項19に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記CD38陽性血液系悪性疾患は、軽鎖アミロイドーシスである、請求項19に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記癌は、固形腫瘍である、請求項17に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記方法が、第2の治療薬を更に投与することを含む、請求項17~22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、プロテアソーム阻害剤、アルキル化剤若しくはグルタミン酸誘導体又はそれらの組み合わせである、請求項23に記載の使用のための医薬組成物。
- a)前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ又はイキサゾミブであり、
b)前記アルキル化剤は、ブスルファン、シクロホスファミド、ベンダムスチン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、テモゾロミド、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、チオテパ、トラベクテジン又はストレプトゾシンであり、
c)前記グルタミン酸誘導体は、レナリドミド、サリドマイド又はポマリドミドである、請求項24に記載の使用のための医薬組成物。 - 前記方法が、コルチコステロイドを投与することを更に含む、請求項17~25のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記コルチコステロイドは、デキサメサゾン又はプレドニゾンである、請求項26に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記コルチコステロイドは、デキサメサゾンである、請求項27に記載の使用のための医薬組成物。
- 請求項1~16のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、単位剤形。
- 請求項29に記載の単位剤形を含む容器。
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