TW202245745A - Ｎ－（（ｒ）－２，３－二羥基丙氧基）－３，４－二氟－２－（２－氟－４－碘－苯基胺基）－苯甲醯胺之可分散調配物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本揭示案係關於可分散之醫藥組合物，其包含N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑。
Description
本揭示案係關於N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之可分散調配物，其用於投與給有需要之患者；及產生此等可分散調配物之方法。本揭示案進一步係關於包含N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之可分散調配物；產生包含N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之可分散調配物之方法；及治療腫瘤、癌症或RAS病(Rasopathy disorder)之方法及用途，該等方法及用途係藉由向有需要之個體投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺來實施。
1型神經纖維瘤病(「NF1」)之特徵在於多種多樣之進行性皮膚、神經、骨骼及贅瘤臨床表現，無可用之標準藥物治療選擇。神經纖維瘤為良性外周神經鞘瘤，其包含許旺氏細胞(Schwann cell)、纖維母細胞、神經束膜細胞及肥胖細胞之混合物，且見於20%至50%之NF1患者(Tucker等人(2011) J. Histochem. Cytochem.59(6):584-590)。當神經纖維瘤沿神經縱向延伸且累及多個束時，將其歸類為叢狀神經纖維瘤(PN)。叢狀神經纖維瘤罕有自發消退，且其在許多患者中之生長係不間斷的。叢狀神經纖維瘤為患有NF1之個體的發病及外形損毀之主要原因，且當有症狀時與死亡率增加相關(Rasmussen等人(2001) Am. J. Hum.Genet.68(5):1110-1118；Prada等人(2012) J. Pediat.160(3):461-467)。隨著腫瘤生長進展，此等病變產生功能障礙、疼痛及容貌損毀，且可壓迫氣道或脊髓。此外，PN有可能經歷惡性轉變，從而產生惡性外周神經鞘瘤(MPNST)。
先前之縱向回顧性研究已證明叢狀神經纖維瘤存在年齡依賴性差異，PN生長與患者年齡呈高度負相關(Dombi等人(2007) Neurology.68(9):643-647；Nguyen等人(2012) Orphanet J. rare Dis.7(75)；Tucker等人(2008) Am. J. Med.Genet.46:81-85)。在一項回顧性審查中，Tucker等人分析了34名患者(年齡中值為10歲，範圍為1至47歲)之系列MRI，該等患者患有可量測之PN且隨訪時長中值為6年(範圍為1至15年)。此項研究觀察到，年輕個體之初始與最終二維估計腫瘤大小之間的差異與年長個體相比顯著更大；分別為3.2 cm
2對0.2 cm
2(p = 0.031)。另外，＜ 10歲患者之腫瘤生長速率(0.7 cm
2/年)顯著大於＞ 10歲患者之腫瘤生長速率(0.03 cm
2/年，p = 0.014)。類似地，在一項對49名3至25歲(中值為8.3歲)患者之觀察性研究中，Dombi等人觀察到，PN體積隨時間之增加較體重增加更快(p = 0.026)。此外，對於年齡中值小於8.3歲之患者，其相較於年齡較大之兒童存在每年之PN體積增加更大之趨勢；每年之體積變化分別為21.1%對8.4% (p = 0.001)。當相對於體型之增長速率來表述PN生長速率時，此趨勢適用。
基於Tucker及Dombi之發現，Nguyen等人對71名患有可評估PN之患者進行了一項回顧性研究，隨訪中值為2.2年(範圍為1.1至4.9年)。個別腫瘤之生長速率與初次檢查時之年齡呈負相關(斯皮爾曼等級相關係數(Spearman’s rho) = -0.33, p ＜ 0.001)，但與初次MRI檢查時之腫瘤體積無關。此外，每年生長超過20%之腫瘤在兒童中之發生率顯著高於成人(p ＜ 0.001)。總之，來自三項獨立的PN體積回顧性審查之發現清楚地顯示，NF1患者之PN生長速率與年齡呈負相關，此指示兒科群體中存在離散之年齡依賴性腫瘤差異及未滿足之需求。
該等觀察結果表明，最年幼之患者可自療法中得到最大之臨床益處。然而，具有緊急醫學治療需求之最年幼的潛在患者可能因無法吞嚥整個膠囊或錠劑而難以接受治療。因此，業內需要一種適齡之兒科調配物，其允許準確投藥且增強依從性，以使在此群體中之功效及安全性最佳化。
此外，任何需要治療但經歷吞嚥困難(「吞嚥困難(dysphagia)」)之患者將受益於可經口投與之非膠囊或錠劑調配物。吞嚥困難可由多種影響吞嚥過程之一或多種組成要素之情況引起。該等情況可包括(但不限於)：由創傷、感染、增殖性疾病引起的對舌、咽、喉、食管或氣管之物理損害；對此一疾患之治療；先天性解剖學缺陷，諸如腭裂；幼年發育不全；年老衰弱；失智症、記憶喪失或認知減退；或以其他方式削弱或損害吞嚥過程中所用肌肉或神經之任何疾患，諸如帕金森氏病(Parkinson’s disease)、中風或神經系統疾病。
N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺(「米達替尼(mirdametinib)」或「PD-0325901」)係一種小分子藥物，其經設計以抑制促***原活化之蛋白激酶激酶1 (「MEK1」)及促***原活化之蛋白激酶激酶2 (「MEK2」)。MEK1及MEK2係在促***原活化之蛋白激酶(「MAPK」)信號傳導路徑中起關鍵作用之蛋白質。MAPK路徑對於細胞存活及增殖而言至關重要，且已顯示此路徑之過活化導致腫瘤發育及生長。米達替尼係MEK1及MEK2之高度強效及特異性別位非ATP競爭性抑制劑。由於其作用機制，米達替尼顯著抑制細胞外調控之MAP激酶ERK1及ERK2之磷酸化，藉此使得活體外及活體內之腫瘤細胞生長受損。另外，有證據指示，發炎性細胞介素誘導之MEK/ERK活性增加導致與類風濕性關節炎及其他發炎性疾病相關之發炎、疼痛及組織破壞。
先前已闡述N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之晶體形式。WO2002/006213闡述結晶形式I及II，且以引用的方式併入。形式I之特徵在於XRPD含有在10.6、13.7、19.0及23.7度2θ中之一或多者處之峰；形式II之特徵在於XRPD含有在5.5及/或19.6度2θ處之峰。如藉由DSC所測定，形式I之特徵在於熔點為約117℃-118℃，且形式II之特徵為在89℃-90℃熔融。
美國專利第7,060,856號(「'856專利」)闡述產生形式IV之方法，且該專利係以引用的方式併入。'856專利指示，藉由此方法產生之材料為大於90%之形式IV ('856專利，實例1)。'856專利亦陳述，所產生材料之示差掃描量熱法(「DSC」)顯示在110℃開始熔融以及在117℃開始之小峰，此與該材料為兩種形式之混合物一致。含有一種以上多晶形式之組合物通常係不期望的，此乃因一種多晶形式有可能互變成另一種形式。由於溶解度或生物利用度之差異，多晶形互變可導致有效劑量或物理性質之差異，影響藥物加工性。
業內需要用於治療腫瘤、癌症或RAS病之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之可分散調配物，其能安全地投與給難以吞嚥完整膠囊或錠劑之患者(例如兒科患者或患有吞嚥困難之患者)。鑑於先前所揭示形式IV中之明顯的各形式混合物，需要含有N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV之可分散調配物，以限制可能影響溶解度及生物利用度之各形式之間的多晶形互變。
本揭示案係關於可用組合物，其用於治療有需要之個體的涉及異常MEK1或MEK2活性之病症，該等病症為例如腫瘤、癌症或RAS病，諸如1型神經纖維瘤病。在一些態樣中，本文所闡述之方法及組合物可用於治療難以吞嚥整個膠囊或錠劑之患者，例如兒科患者或患有吞嚥困難之個體，諸如患有食管癌、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、中風、弛緩不能或食管狹窄之患者。在一些態樣中，組合物包含N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之形式I、形式II或形式IV。
醫藥組合物
在一些態樣中，本揭示案係關於醫藥組合物，其包含一定量之式(I)之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺
(I)，
其中該醫藥組合物可分散於可飲用液體(例如水)中，或可口腔分散於個體之唾液中。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺為結晶的。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式選自由以下組成之群：(a) N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2及14.6 ± 0.2度2θ處之峰；(b) N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、19.0 ± 0.2及23.7 ± 0.2度2θ處之峰；及(c) N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在5.5 ± 0.2及19.6 ± 0.2度2θ處之峰。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2及14.6 ± 0.2度2θ處之峰。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2、14.6 ± 0.2及25.0 ± 0.2度2θ處之峰。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於實質上如圖1A中所示之XRPD圖案。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線不包括在約117℃開始之吸熱。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於以下中之一者或兩者：(a)實質上如圖1B中所示之TGA曲線；及/或(b)實質上如圖1B中所示之DSC曲線。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式不含任何量之能藉由XRPD及/或DSC偵測到之形式I或形式II。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式係無水的。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式為形式IV。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式為基本上純的形式IV。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存3個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存6個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存1年後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存68個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存≥140個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存≥14年後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
在一些態樣中，使用以下來生成XRPD圖案：PANALYTICAL
®X'Pert Pro繞射儀，使用Ni濾波Cu Kα (45 kV/40 mA)輻射及0.03° 2θ之步長，利用X'CELERATOR
®即時多帶偵測器，(a)入射光束側上之構形如下：可變發散狹縫(10 mm輻照長度)、0.04弧度索勒狹縫(Soller slit)、固定防散射狹縫(0.50°)及10 mm光束遮罩，及(b)繞射光束側上之構形如下：可變防散射狹縫(10 mm觀察長度)及0.04弧度索勒狹縫；或BRUKER
®D8
®ADVANCE
TM系統，使用Cu Kα (40 kV/40 mA)輻射及0.03° 2θ之步長，利用LYNXEYE
TM偵測器，(a)入射光束側上之構形如下：Göebel鏡、鏡出口狹縫(0.2 mm)、2.5°索勒狹縫、光束刀(beam knife)，及(b)繞射光束側上之構形如下：防散射狹縫(8 mm)及2.5°索勒狹縫；其中樣品平坦地安裝在零背景Si晶圓上。在一些態樣中，使用TA Instruments Q100或Q2000示差掃描量熱計以約15℃/min之升溫速率生成DSC圖案。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、19.0 ± 0.2及23.7 ± 0.2度2θ處之峰。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在以下各處之峰：10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.6 ± 0.2、17.3 ± 0.2、18.0 ± 0.2、18.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.3 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.0 ± 0.2、21.9 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.3 ± 0.2、27.6 ± 0.2、28.0 ± 0.2、30.1 ± 0.2、32.1 ± 0.2、32.3 ± 0.2、32.9 ± 0.2、35.8 ± 0.2及37.7 ± 0.2度2θ。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線具有在約117℃開始之吸熱。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式為形式I。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在5.5 ± 0.2及19.6 ± 0.2度2θ處之峰。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在以下各處之峰：5.5 ± 0.2、10.7 ± 0.2、16.5 ± 0.2、19.6 ± 0.2、22.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、23.6 ± 0.2、24.1 ± 0.2、25.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、27.6 ± 0.2、29.1 ± 0.2、30.5 ± 0.2、31.7 ± 0.2、33.3 ± 0.2及39.0 ± 0.2度2θ。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線具有在約87℃開始之吸熱。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式為形式II。
在一些態樣中，醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在一些態樣中，醫藥組合物用於經口投與。在一些態樣中，醫藥組合物為可分散的。在一些態樣中，醫藥組合物為可口腔分散的。
在一些態樣中，醫藥組合物為錠劑、粉末、顆粒、微錠劑或小丸(亦稱為珠粒)。
在一些態樣中，醫藥組合物為粉末。在一些態樣中，醫藥組合物為可分散粉末。在一些態樣中，膠囊或小藥囊包含可分散粉末。
在一些態樣中，醫藥組合物係呈顆粒形式。在一些態樣中，顆粒為可分散顆粒。在一些態樣中，膠囊或小藥囊包含可分散顆粒。
在一些態樣中，醫藥組合物係呈微錠劑形式。在一些態樣中，微錠劑為可分散微錠劑。在一些態樣中，膠囊或小藥囊包含可分散微錠劑。
在一些態樣中，醫藥組合物係呈小丸形式。在一些態樣中，小丸為可分散小丸。在一些態樣中，膠囊或小藥囊包含可分散小丸。
在一些態樣中，醫藥組合物為錠劑。在一些態樣中，錠劑為可分散錠劑。在一些態樣中，錠劑為可口腔分散錠劑。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺，其中醫藥組合物之每一組分如下：(a)約0.1 wt/wt%至約7 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；(b)約50 wt/wt%至約98 wt/wt%之一或多種稀釋劑；(c)約1 wt/wt%至約10 wt/wt%之一或多種崩解劑；(d) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種調味劑；(e) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種甜味劑；及(f) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺，其中醫藥組合物之每一組分如下：(a)約0.2 wt/wt%至約1.5 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；(b)約75 wt/wt%至約98 wt/wt%之一或多種稀釋劑；(c)約3 wt/wt%至約8 wt/wt%之一或多種崩解劑；(d) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種調味劑；(e) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種甜味劑；及(f) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺，其中醫藥組合物之每一組分如下：
(a)約0.5 wt/wt%至約1.2 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；(b)約85 wt/wt%至約95 wt/wt%之一或多種稀釋劑；
(c)約3.5 wt/wt%至約6 wt/wt%之一或多種崩解劑；(d) 0 wt/wt%至約2.5 wt/wt%之一或多種調味劑；(e) 0 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種甜味劑；及(f)約0.5 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.5 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，醫藥組合物包含約1 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約2 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約3 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約4 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
在一些態樣中，至少一種稀釋劑選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、澱粉、預膠凝澱粉、硫酸鈣、碳酸鈣及磷酸氫鈣。在一些態樣中，至少一種稀釋劑為微晶纖維素。
在一些態樣中，至少一種崩解劑選自由以下組成之群：交聯羧甲基纖維素鈉、甘醇酸澱粉鈉、交聚維酮(crospovidone)、微晶纖維素、澱粉、預膠凝澱粉、低取代羥丙基纖維素及海藻酸。在一些態樣中，至少一種崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些態樣中，至少一種調味劑選自由天然或合成調味劑組成之群，包括(但不限於)葡萄調味劑、泡泡糖調味劑、焦糖調味劑、橙味調味劑、檸檬調味劑、草莓調味劑、樹莓調味劑、薄荷調味劑、辣薄荷調味劑、葡萄柚調味劑、菠蘿調味劑、梨味調味劑、桃味調味劑、香草調味劑、香蕉調味劑或櫻桃調味劑。在一些態樣中，至少一種調味劑為葡萄調味劑。
在一些態樣中，至少一種甜味劑選自由以下組成之群：蔗糖素、乙醯舒泛(acesulfame)、糖精、蔗糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖及阿斯巴甜(aspartame)。在一些態樣中，至少一種甜味劑為蔗糖素。
在一些態樣中，至少一種潤滑劑選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、蜂蠟、膠體二氧化矽、氫化植物油、硬脂醯富馬酸鈉、甘油二山崳酸酯及滑石。在一些態樣中，至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂。
治療方法
在一些態樣中，本揭示案提供治療腫瘤、癌症或RAS病之方法，其包括向需要此治療之個體投與本文所闡述之醫藥組合物(例如可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸)。
在一些態樣中，本揭示案提供本文所闡述之醫藥組合物(例如可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸)之用途，其用於製造用以治療腫瘤、癌症或RAS病之藥劑。
在一些態樣中，腫瘤為神經纖維瘤。在一些態樣中，腫瘤為與1型神經纖維瘤病相關之神經纖維瘤。在一些態樣中，腫瘤選自由以下組成之群：皮膚神經纖維瘤、叢狀神經纖維瘤、視路神經膠質瘤、低級別神經膠質瘤、高級別神經膠質瘤或惡性外周神經鞘瘤。在一些態樣中，腫瘤為叢狀神經纖維瘤。
在一些態樣中，個體經診斷患有選自由以下組成之群之RAS病：1型神經纖維瘤病、2型神經纖維瘤病、心面皮膚症候群、克斯提洛氏症候群(Costello syndrome)、雷吉士症候群(Legius syndrome)、努南氏症候群(Noonan syndrome)及多發雀斑樣痣型努南氏症候群(Noonan syndrome with multiple lentigines)。
在一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：皮膚癌、惡性外周神經鞘癌、白血病、淋巴瘤、組織細胞性贅瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、腎癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮贅瘤、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、子宮內膜癌、食管癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、***癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、黑色素瘤、肝細胞癌、膽道癌及腹膜漿液性癌。在一些態樣中，白血病選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。在一些態樣中，淋巴瘤選自由以下組成之群：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)。在一些態樣中，肺癌選自由以下組成之群：肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
在一些態樣中，個體在一或多個基因中攜帶突變或其他畸變，該突變或其他畸變引起某些癌症之功能特徵增加或喪失，其中一或多個基因中之該突變或其他畸變為KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MEK1、MEK2、RASA1、MAP2K4、NF1或NF2中之一或多者中之突變或其他畸變。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之個別劑量係以一個以上之可分散錠劑、一劑以上之可分散粉末、一劑以上之可分散顆粒、一劑以上之可分散微錠劑、一劑以上之可分散小丸或其組合之形式投與。舉例而言，3 mg劑量之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺可以兩個可分散錠劑之形式投與(一個含有2 mg且另一個含有1 mg)或以三個可分散錠劑之形式投與(各自含有1 mg)。作為另一實例，1.5 mg劑量之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺可以兩種可分散劑型之形式投與(含有1 mg之一個可分散錠劑及單獨單位之含有0.5 mg之可分散粉末)，或以三個單位之可分散粉末之形式投與(各自含有0.5 mg)。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過20 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過10 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過8 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過6 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過2 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過1 mg之總日劑量來投與。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含：(a) 21天投與總日劑量；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)連續21天投與總日劑量；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i) 5天投與總日劑量及(ii) 2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i)連續5天投與總日劑量及(ii)連續2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
在一些態樣中，重複28天投藥週期，直至總計24個連續28天投藥週期。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含28天投與總日劑量。
在一些態樣中，個體經歷吞嚥困難。在一些態樣中，個體經歷由以下中之一或多者引起的吞嚥困難：神經系統疾病、肌肉衰弱、發育性殘疾、中風、損傷、解剖學缺陷、癌症、癌症治療、過敏反應、失智症、記憶喪失或認知減退。
在一些態樣中，個體為兒科個體。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.1 mg至約10 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.25 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.5 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約1 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約2 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約4 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約5 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約10 mg。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.1 mg至約20 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.5 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約1 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約2 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約4 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約8 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約10 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約20 mg。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過20 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過10 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過8 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過6 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過4 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過2 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過1 mg之總日劑量來投與。
製造醫藥組合物之方法
在一些態樣中，本揭示案提供製造醫藥組合物之方法，該方法包括形成本文所闡述之醫藥組合物。
定義
為有助於理解本文所陳述之揭示內容，下文定義許多術語。
一般而言，本文所用之命名法及本文所闡述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序為此項技術中熟知且常用之彼等程序。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般均具有與熟習本揭示案所屬技術者通常所理解相同之含義。
在本說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一個/種(a、an)」及「該(the)」包括複數個/種指示物。術語「一個/種(a)」(或「一個/種(an)」)以及術語「一或多個/種」及「至少一個/種」在本文中可互換使用。在某些態樣中，術語「一個/種(a或an)」意指「單一的」。在其他態樣中，術語「一個/種(a或an)」包括「兩個/種或更多個/種」或「多個/種」。
此外，「及/或」當在本文中使用時，應視為特定揭示兩種指定特徵或組分中之每一者與另一者一起或不與另一者一起之情況。因此，在本文中諸如「A及/或B」之片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，在諸如「A、B及/或C」之片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
術語「米達替尼」及「PD-0325901」係指單一鏡像異構物N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中關於(例如)哺乳動物個體(諸如人類個體)使用時可互換使用。
術語「兒科」係指在治療時未滿21歲之人類個體。術語「兒科」可進一步分成各個亞群體，包括：新生兒(自出生至28天)；嬰兒(29天至小於兩歲)；兒童(兩歲至小於12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括22歲生日))。例如，參見Berhman R E, Kliegman R, Arvin A M, Nelson W E. Nelson Textbook of Pediatrics，第15版，Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1996；Rudolph A M等人，Rudolph's Pediatrics，第21版，New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery M D, First L R. Pediatric Medicine，第2版，Baltimore: Williams & Wilkins；1994。尤其是年幼兒科患者，諸如新生兒、嬰兒及年幼兒童可能難以吞嚥整個膠囊或錠劑。
如本文所用之術語「可分散」係指當與水或另一可飲用液體(例如非水飲料)組合時，或當置於個體口中與個體自身唾液組合時，在加入或沒有加入攪動或溫度修正之情形下崩解及/或溶解之組合物(例如錠劑、粉末、顆粒、微錠劑或小丸)。在一些態樣中，可分散組合物在與水或另一可飲用液體組合後10分鐘、9分鐘、8分鐘、7分鐘、6分鐘、5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘或1分鐘內崩解或溶解。此崩解或溶解無需完全。舉例而言，可分散錠劑可幾乎完全溶解，但可能保留一些未溶解之微粒物質。
術語「可口腔分散」係指若經口投與即能夠在個體口中溶解或崩解(亦即在個體唾液中溶解或崩解)，而無需首先在單獨容器中溶解或崩解之組合物。
如本文所用，術語「治療(treat、treated及treating)」意指治療性治療及預防性或防禦性措施二者，其中目的為預防或減緩(減輕)不期望之生理疾患、病症或疾病，或獲得有益或期望之臨床結果。因此，需要治療者包括已診斷或疑似患有病症者。有益或期望之臨床結果包括(但不限於)症狀緩和；疾患、病症或疾病之程度減輕；疾患、病症或疾病之狀態穩定(亦即，不惡化)；疾患、病症或疾病進程之發作延遲或減緩；疾患、病症或疾病狀態改善或消退(部分抑或完全)，無論可偵測抑或不可偵測；至少一種可量測之身體參數改善，不一定可為患者所辨別；或疾患、病症或疾病好轉或改善。治療包括引發臨床上顯著之反應而無過度副作用。治療亦包括與未接受治療之預期存活期相比使存活期延長。術語「治療有效量」意欲包括在投與時足以防止所治療之病症、疾病或疾患之一或多種症狀發展或在一定程度上緩和該一或多種症狀的化合物之量。術語「治療有效量」亦指足以引發細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的化合物之量，此反應為研究人員、獸醫、醫師或臨床醫師所尋求的。
在某些態樣中，根據本文所闡述之方法，若患者顯示以下中之一或多者，則個體之腫瘤成功地「治療」：腫瘤大小減小；與具體腫瘤相關之一或多種症狀緩解；腫瘤體積減小；生活品質改善；無進展存活期(PFS)、無病存活期(DFS)、總存活期(OS)、無轉移存活期(MFS)、完全反應(CR)、微量殘存疾病(MRD)、部分反應(PR)、穩定疾病(SD)增加、進行性疾病(PD)減少、疾病進展時間(TTP)增加，或其任何組合。在一些態樣中，可使用給定腫瘤之國家或國際公認之治療結果標準來確定有效量之米達替尼是否滿足該等特定終點中之任一者(例如CR、PFS、PR)。
在某些態樣中，根據本文所闡述之方法，若患者顯示以下中之一或多者，則個體之癌症(例如肺癌或卵巢癌)成功地「治療」：癌細胞之數量減少或完全不存在；與具體癌症相關之一或多種症狀緩解；發病率及死亡率降低；生活品質改善；無進展存活期(PFS)、無病存活期(DFS)、總存活期(OS)、無轉移存活期(MFS)、完全反應(CR)、微量殘存疾病(MRD)、部分反應(PR)、穩定疾病(SD)增加、進行性疾病(PD)減少、疾病進展時間(TTP)增加，或其任何組合。在一些態樣中，可使用給定癌症之國家或國際公認之治療結果標準來確定有效量之米達替尼是否滿足該等特定終點中之任一者(例如CR、PFS、PR)。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體賦形劑、溶劑或囊封材料。在一個態樣中，每一組分在以下意義上係「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；
Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Rowe等人編輯，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及
Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash及Ash編輯，Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，Gibson編輯，CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004 (以引用方式併入本文中)。賦形劑可包括(例如)：抗黏附劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(色彩)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷墨水、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑及水合水。例示性賦形劑包括(但不限於)：二丁基羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸氫鈣、硬脂酸鈣、硫酸鈣、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮(povidone)、預膠凝澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、甘醇酸澱粉鈉、山梨醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
如本文所用，術語「醫藥組合物」代表含有與醫藥學上可接受之賦形劑或多種醫藥學上可接受之賦形劑之組合一起調配的本文所闡述之化合物之組合物，且可在政府監管機構之批准下製造或銷售，作為治療哺乳動物疾病之治療方案之一部分。醫藥組合物可經調配(例如)以供以單位劑型經口投與(例如錠劑(例如可分散錠劑)、粉末(例如可分散粉末)、膠囊、顆粒、微錠劑、小丸、膠囊型錠劑、膠囊錠或糖漿)。
術語「約」或「大約」意指在熟習此項技術者所測定之特定值之可接受誤差範圍內，其部分地取決於該值之量測或測定方式。在一些態樣中，術語「約」或「大約」意指在1、2、3或4個標準偏差內。在一些態樣中，術語「約」或「大約」意指數量、水準、值、數字、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度相對於參考數量、水準、值、數字、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度變化至多30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。
如本文所用，術語「投與」係指向個體或系統投與組合物(例如化合物或包括如本文所闡述之化合物之製劑)。向動物個體(例如人類)投與可藉由任何適當途徑來實施，諸如本文所闡述之途徑。
如本文所用，術語「結晶」係指由結構單元之有序排列組成之固態形式。相同化合物或其鹽、水合物或溶劑合物之不同結晶形式源於固態分子之不同堆積，此導致不同的晶體對稱性及/或單位晶胞參數。不同的結晶形式通常具有不同的X射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶形、光學及電學性質、穩定性及溶解性。例如，參見
Remington's Pharmaceutical Sciences ，第 18 版，Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990)；
The United States Pharmacopeia ，第 23 版，1843-1844 (1995) (以引用方式併入本文中)。
結晶形式通常由X射線粉末繞射(XRPD)表徵。XRPD反射圖案(峰值，通常以度2-θ表示)通常視為特定結晶形式之指紋。XRPD峰之相對強度可廣泛地變化，尤其取決於樣品製備技術、晶體大小分佈、濾波器、樣品安裝程序及所採用之特定儀器。在一些情況下，可能觀察到新的峰或現有的峰可能消失，此取決於儀器類型或設置。在一些情況下，XRPD圖案中之任何特定峰均可能顯示為單峰、雙峰、三重峰、四重峰或多重峰，此取決於儀器類型或設置、儀器靈敏度、量測條件及/或結晶形式之純度。在一些情況下，XRPD中之任何特定峰均可能以對稱形狀或不對稱形狀出現，例如具有肩。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ值。理解該等變化之熟習此項技術者能夠使用XRPD以及使用其他已知物理化學技術來區分或確定特定結晶形式之定義特性或特徵。
術語「無水物」在應用於化合物時係指該化合物在晶格內不含結構水之結晶形式。
如本文所用，關於形式IV之術語「基本上純的」意指包含形式IV之組合物不含可偵測量之另一多晶形式(例如形式I或形式II)，如藉由在單一形式IV晶體與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶組合物之間的XRPD及/或DSC圖案中未觀察到可偵測到之差異所確定。然而，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之「基本上純的」形式IV可包括雜質，諸如(但不限於)在化學合成期間所生成之合成反應物或副產物。
如本文所用，術語「畸變」在應用於基因時係指突變、染色體丟失或融合、表觀遺傳化學修飾或相對於與野生型基因相關之序列、表現水準或加工mRNA序列，改變與基因相關之序列、表現水準或加工mRNA序列之其他事件。
應理解，凡是本文利用言語「包含」來闡述態樣之處，均亦提供以「由......組成」及/或「基本上由......組成」闡述之其他類似態樣。
一或多個態樣之細節在下文說明中予以陳述。其他特徵、目的及優點將自說明及自申請專利範圍顯而易見。
本文闡述N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之可分散調配物(例如可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸)，其能安全地投與給吞嚥困難之患者(例如兒科患者或患有吞嚥困難之患者)。
與所有醫藥化合物及組合物一樣，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之化學及物理性質在其商業開發中係重要的。該等性質包括(但不限於)：(1)填充性質，諸如莫耳體積、容積密度及吸濕性，(2)熱力學性質，諸如熔融溫度、蒸氣壓及溶解度，(3)動力學性質，諸如溶解速率及穩定性(包括在環境條件下之穩定性，尤其是針對潮濕及在儲存條件下之穩定性)，(4)表面性質，諸如表面面積、可濕性、界面張力及形狀，(5)機械性質，諸如硬度、拉伸強度、可壓實性、處置性、流動及摻合；及(6)過濾性質。該等性質可影響(例如)化合物及包含化合物之醫藥組合物之處理及儲存。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之形式I、形式II或形式IV (例如基本上純的形式IV)加上醫藥學上可接受之載劑或賦形劑投與。
醫藥組合物
在一些態樣中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含一定量之式(I)之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺
(I)，
其中該醫藥組合物可分散於可飲用液體(例如水)中，或可口腔分散於個體之唾液中。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺為結晶的。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式選自由以下組成之群：(a) N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2及14.6 ± 0.2度2θ處之峰；(b) N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、19.0 ± 0.2及23.7 ± 0.2度2θ處之峰；及(c) N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在5.5 ± 0.2及19.6 ± 0.2度2θ處之峰。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2及14.6 ± 0.2度2θ處之峰。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2、14.6 ± 0.2及25.0 ± 0.2度2θ處之峰。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於實質上如圖1A中所示之XRPD圖案。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於以下中之一者或兩者：(a)實質上如圖1B中所示之TGA曲線；及/或(b)實質上如圖1B中所示之DSC曲線。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線不包括在約117℃開始之吸熱。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式不含任何量之能藉由XRPD及/或DSC偵測到之形式I或形式II。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式為無水的。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式為形式IV。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式為基本上純的形式IV。
在一些態樣中，如藉由隨時間實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線所證明，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的結晶形式IV組合物係穩定的。在一些態樣中，結晶形式IV組合物在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、1年、2年、3年、4年、5年、68個月、6年、7年、8年、9年、10年、11年、140個月、12年、13年、14年或15年後，展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式IV組合物在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存3個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式IV組合物在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存6個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式IV組合物在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存1年後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式IV組合物在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存5年後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式IV組合物在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存68個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式IV組合物在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存≥140個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式IV組合物在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存≥14年後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
在一些態樣中，使用以下來生成本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之形式IV之XRPD圖案：PANALYTICAL
®X'Pert Pro繞射儀，使用Ni濾波Cu Kα (45 kV/40 mA)輻射及0.03° 2θ之步長，利用X'CELERATOR
®即時多帶偵測器，(a)入射光束側上之構形如下：可變發散狹縫(10 mm輻照長度)、0.04弧度索勒狹縫、固定防散射狹縫(0.50°)及10 mm光束遮罩，及(b)繞射光束側上之構形如下：可變防散射狹縫(10 mm觀察長度)及0.04弧度索勒狹縫；或BRUKER
®D8
®ADVANCE
TM系統，使用Cu Kα (40 kV/40 mA)輻射及0.03° 2θ之步長，利用LYNXEYE
TM偵測器，(a)入射光束側上之構形如下：Göebel鏡、鏡出口狹縫(0.2 mm)、2.5°索勒狹縫、光束刀，及(b)繞射光束側上之構形如下：防散射狹縫(8 mm)及2.5°索勒狹縫；其中樣品平坦地安裝在零背景Si晶圓上。
在一些態樣中，使用TA Instruments Q100或Q2000示差掃描量熱計以約15℃/min之升溫速率生成DSC圖案。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、19.0 ± 0.2及23.7 ± 0.2度2θ處之峰。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在以下各處之一或多個峰：10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.6 ± 0.2、17.3 ± 0.2、18.0 ± 0.2、18.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.3 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.0 ± 0.2、21.9 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.3 ± 0.2、27.6 ± 0.2、28.0 ± 0.2、30.1 ± 0.2、32.1 ± 0.2、32.3 ± 0.2、32.9 ± 0.2、35.8 ± 0.2及37.7 ± 0.2度2θ。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線具有在約117℃開始之吸熱。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式為形式I。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在5.5 ± 0.2及/或19.6 ± 0.2度2θ處之峰。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在以下各處之峰：5.5 ± 0.2、10.7 ± 0.2、16.5 ± 0.2、19.6 ± 0.2、22.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、23.6 ± 0.2、24.1 ± 0.2、25.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、27.6 ± 0.2、29.1 ± 0.2、30.5 ± 0.2、31.7 ± 0.2、33.3 ± 0.2及39.0 ± 0.2度2θ。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線具有在約87℃開始之吸熱。
在一些態樣中，本文所闡述之醫藥組合物中所包括的N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式為形式II。
在一些態樣中，本揭示案提供醫藥組合物(例如可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸)，其包含N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，醫藥組合物(例如可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸)進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在一些態樣中，醫藥組合物用於經口投與。在一些態樣中，醫藥組合物為可口腔分散的。
在一些態樣中，可飲用液體為水、乳或果汁(例如橙汁或蘋果汁)。在一些態樣中，可飲用液體為水。在一些態樣中，可飲用液體為果汁。
在一些態樣中，醫藥組合物為錠劑、粉末、顆粒、微錠劑或小丸。
在一些態樣中，醫藥組合物為粉末。在一些態樣中，粉末為可分散粉末。在一些態樣中，膠囊或小藥囊包含可分散粉末。
在一些態樣中，醫藥組合物係呈顆粒形式。在一些態樣中，顆粒為可分散顆粒。在一些態樣中，膠囊或小藥囊包含可分散顆粒。
在一些態樣中，醫藥組合物係呈微錠劑形式。在一些態樣中，微錠劑為可分散微錠劑。在一些態樣中，膠囊或小藥囊包含可分散微錠劑。
在一些態樣中，醫藥組合物係呈小丸形式。在一些態樣中，小丸為可分散小丸。在一些態樣中，膠囊或小藥囊包含可分散小丸。
在一些態樣中，醫藥組合物為錠劑。在一些態樣中，錠劑為可分散錠劑。在一些態樣中，可分散錠劑為可口腔分散錠劑。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺，其中醫藥組合物之每一組分如下：(a)約0.1 wt/wt%至約7 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；(b)約50 wt/wt%至約98 wt/wt%之一或多種稀釋劑；(c)約1 wt/wt%至約10 wt/wt%之一或多種崩解劑；(d) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種調味劑；(e) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種甜味劑；及(f)約0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺，其中醫藥組合物之每一組分如下：(a)約0.2 wt/wt%至約1.5 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；(b)約75 wt/wt%至約98 wt/wt%之一或多種稀釋劑；(c)約3 wt/wt%至約8 wt/wt%之一或多種崩解劑；(d) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種調味劑；(e) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種甜味劑；及(f) 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺，其中醫藥組合物之每一組分如下：(a)約0.5 wt/wt%至約1.2 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；(b)約85 wt/wt%至約95 wt/wt%之一或多種稀釋劑；(c)約3.5 wt/wt%至約6 wt/wt%之一或多種崩解劑；(d) 0 wt/wt%至約2.5 wt/wt%之一或多種調味劑；(e) 0 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種甜味劑；及(f)約0.5 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2 mg、約2.5 mg、約3 mg、約3.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9 mg、約9.5 mg或約10 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.5 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約1 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約2 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約3 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約4 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約5 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約6 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約7 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約8 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約9 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約10 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約11 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約12 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約13 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約14 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約15 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約16 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約17 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約18 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約19 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 wt/wt%至約7 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 wt/wt%至約5 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 wt/wt%、 約0.2 wt/wt%、約0.3 wt/wt%、約0.4 wt/wt%、約0.5 wt/wt%、約0.6 wt/wt%、約0.7 wt/wt%、約0.75 wt/wt%、約0.8 wt/wt%、約0.9 wt/wt%、約1 wt/wt%、約1.1 wt/wt%、約1.2 wt/wt%、約1.3 wt/wt%、約1.4 wt/wt%、約1.5 wt/wt%、約1.6 wt/wt%、約1.7 wt/wt%、約1.8 wt/wt%、約1.9 wt/wt%、約2 wt/wt%、約2.1 wt/wt%、約2.2 wt/wt%、約2.3 wt/wt%、約2.4 wt/wt%、約2.5 wt/wt%、約2.6 wt/wt%、約2.7 wt/wt%、約2.8 wt/wt%、約2.9 wt/wt%、約3 wt/wt%、約3.1 wt/wt%、約3.2 wt/wt%、約3.3 wt/wt%、約3.4 wt/wt%、約3.5 wt/wt%、約3.6 wt/wt%、約3.7 wt/wt%、約3.8 wt/wt%、約3.9 wt/wt%、約4 wt/wt%、約4.1 wt/wt%、約4.2 wt/wt%、約4.3 wt/wt%、約4.4 wt/wt%、約4.5 wt/wt%、約4.6 wt/wt%、約4.7 wt/wt%、約4.8 wt/wt%、約4.9 wt/wt%、約5 wt/wt%、約5.1 wt/wt%、約5.2 wt/wt%、約5.3 wt/wt%、約5.4 wt/wt%、約5.5 wt/wt%、約5.6 wt/wt%、約5.7 wt/wt%、約5.8 wt/wt%、約5.9 wt/wt%、約6 wt/wt%、約6.1 wt/wt%、約6.2 wt/wt%、約6.3 wt/wt%、約6.4 wt/wt%、約6.5 wt/wt%、約6.6 wt/wt%、約6.7 wt/wt%、約6.8 wt/wt%、約6.9 wt/wt%或約7 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.5 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.8 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含一或多種稀釋劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約50 wt/wt%至約98 wt/wt%之一或多種稀釋劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約75 wt/wt%至約98 wt/wt%之一或多種稀釋劑。在一些態樣中，醫藥組合物包含約85 wt/wt%至約95 wt/wt%之一或多種稀釋劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約50 wt/wt%、約51 wt/wt%、約52 wt/wt%、約53 wt/wt%、約54 wt/wt%、約55 wt/wt%、約56 wt/wt%、約57 wt/wt%、約58 wt/wt%、約59 wt/wt%、約60 wt/wt%、約61 wt/wt%、約62 wt/wt%、約63 wt/wt%、約64 wt/wt%、約65 wt/wt%、約66 wt/wt%、約67 wt/wt%、約68 wt/wt%、約69 wt/wt%、約70 wt/wt%、約71 wt/wt%、約72 wt/wt%、約73 wt/wt%、約74 wt/wt%、約75 wt/wt%、約76 wt/wt%、約77 wt/wt%、約78 wt/wt%、約79 wt/wt%、約80 wt/wt%、約81 wt/wt%、約82 wt/wt%、約83 wt/wt%、約84 wt/wt%、約85 wt/wt%、約86 wt/wt%、約87 wt/wt%、約88 wt/wt%、約89 wt/wt%、約90 wt/wt%、約91 wt/wt%、約92 wt/wt%、約93 wt/wt%、約94 wt/wt%、約95 wt/wt%、約96 wt/wt%、約97 wt/wt%或約98 wt/wt%之一或多種稀釋劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約90 wt/wt%之一或多種稀釋劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約91 wt/wt%之一或多種稀釋劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約92 wt/wt%之一或多種稀釋劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約93 wt/wt%之一或多種稀釋劑。
在一些態樣中，至少一種稀釋劑選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、預膠凝澱粉、硫酸鈣、碳酸鈣、澱粉及磷酸氫鈣。在一些態樣中，至少一種稀釋劑為微晶纖維素。在一些態樣中，醫藥組合物包含約50 wt/wt%至約98 wt/wt%之微晶纖維素。在一些態樣中，醫藥組合物包含約75 wt/wt%至約98 wt/wt%之微晶纖維素。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約85 wt/wt%至約95 wt/wt%之微晶纖維素。在一些態樣中，醫藥組合物包含約50 wt/wt%、約51 wt/wt%、約52 wt/wt%、約53 wt/wt%、約54 wt/wt%、約55 wt/wt%、約56 wt/wt%、約57 wt/wt%、約58 wt/wt%、約59 wt/wt%、約60 wt/wt%、約61 wt/wt%、約62 wt/wt%、約63 wt/wt%、約64 wt/wt%、約65 wt/wt%、約66 wt/wt%、約67 wt/wt%、約68 wt/wt%、約69 wt/wt%、約70 wt/wt%、約71 wt/wt%、約72 wt/wt%、約73 wt/wt%、約74 wt/wt%、約75 wt/wt%、約76 wt/wt%、約77 wt/wt%、約78 wt/wt%、約79 wt/wt%、約80 wt/wt%、約81 wt/wt%、約82 wt/wt%、約83 wt/wt%、約84 wt/wt%、約85 wt/wt%、約86 wt/wt%、約87 wt/wt%、約88 wt/wt%、約89 wt/wt%、約90 wt/wt%、約91 wt/wt%、約92 wt/wt%、約93 wt/wt%、約94 wt/wt%、約95 wt/wt%、約96 wt/wt%、約97 wt/wt%或約98 wt/wt%之微晶纖維素。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約90 wt/wt%之微晶纖維素。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約91 wt/wt%之微晶纖維素。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約92 wt/wt%之微晶纖維素。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約93 wt/wt%之微晶纖維素。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約1.0 wt/wt%至約10 wt/wt%之一或多種崩解劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約3.5 wt/wt%至約6 wt/wt%之一或多種崩解劑。在一些態樣中，醫藥組合物包含約1.0 wt/wt%、約1.1 wt/wt%、約1.2 wt/wt%、約1.3 wt/wt%、約1.4 wt/wt%、約1.5 wt/wt%、約1.6 wt/wt%、約1.7 wt/wt%、約1.8 wt/wt%、約1.9 wt/wt%、約2.0 wt/wt%、約2.1 wt/wt%、約2.2 wt/wt%、約2.3 wt/wt%、約2.4 wt/wt%、約2.5 wt/wt%、約2.6 wt/wt%、約2.7 wt/wt%、約2.8 wt/wt%、約2.9 wt/wt%、約3.0 wt/wt%、約3.1 wt/wt%、約3.2 wt/wt%、約3.3 wt/wt%、約3.4 wt/wt%、約3.5 wt/wt%、約3.6 wt/wt%、約3.7 wt/wt%、約3.8 wt/wt%、約3.9 wt/wt%、約4.0 wt/wt%、約4.1 wt/wt%、約4.2 wt/wt%、約4.3 wt/wt%、約4.4 wt/wt%、約4.5 wt/wt%、約4.6 wt/wt%、約4.7 wt/wt%、約4.8 wt/wt%、約4.9 wt/wt%、約5.0 wt/wt%、約5.1 wt/wt%、約5.2 wt/wt%、約5.3 wt/wt%、約5.4 wt/wt%、約5.5 wt/wt%、約5.6 wt/wt%、約5.7 wt/wt%、約5.8 wt/wt%、約5.9 wt/wt%、約6.0 wt/wt%、約6.1 wt/wt%、約6.2 wt/wt%、約6.3 wt/wt%、約6.4 wt/wt%、約6.5 wt/wt%、約6.6 wt/wt%、約6.7 wt/wt%、約6.8 wt/wt%、約6.9 wt/wt%、約7.0 wt/wt%、約7.1 wt/wt%、約7.2 wt/wt%、約7.3 wt/wt%、約7.4 wt/wt%、約7.5 wt/wt%、約7.6 wt/wt%、約7.7 wt/wt%、約7.8 wt/wt%、約7.9 wt/wt%、約8.0 wt/wt%、約8.1 wt/wt%、約8.2 wt/wt%、約8.3 wt/wt%、約8.4 wt/wt%、約8.5 wt/wt%、約8.6 wt/wt%、約8.7 wt/wt%、約8.8 wt/wt%、約8.9 wt/wt%、約9.0 wt/wt%、約9.1 wt/wt%、約9.2 wt/wt%、約9.3 wt/wt%、約9.4 wt/wt%、約9.5 wt/wt%、約9.6 wt/wt%、約9.7 wt/wt%、約9.8 wt/wt%、約9.9 wt/wt%或約10.0 wt/wt%之一或多種崩解劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約5 wt/wt%之一或多種崩解劑。
在一些態樣中，至少一種崩解劑選自由以下組成之群：交聯羧甲基纖維素鈉、甘醇酸澱粉鈉、交聚維酮、微晶纖維素、澱粉、預膠凝澱粉、低取代羥丙基纖維素及海藻酸。在一些態樣中，至少一種崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。在一些態樣中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約1.0 wt/wt%至約10 wt/wt%之交聯羧甲基纖維素鈉。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約3.5 wt/wt%至約6 wt/wt%之交聯羧甲基纖維素鈉。在一些態樣中，醫藥組合物包含約1.0 wt/wt%、約1.1 wt/wt%、約1.2 wt/wt%、約1.3 wt/wt%、約1.4 wt/wt%、約1.5 wt/wt%、約1.6 wt/wt%、約1.7 wt/wt%、約1.8 wt/wt%、約1.9 wt/wt%、約2.0 wt/wt%、約2.1 wt/wt%、約2.2 wt/wt%、約2.3 wt/wt%、約2.4 wt/wt%、約2.5 wt/wt%、約2.6 wt/wt%、約2.7 wt/wt%、約2.8 wt/wt%、約2.9 wt/wt%、約3.0 wt/wt%、約3.1 wt/wt%、約3.2 wt/wt%、約3.3 wt/wt%、約3.4 wt/wt%、 3.5 wt/wt%、約3.6 wt/wt%、約3.7 wt/wt%、約3.8 wt/wt%、約3.9 wt/wt%、約4.0 wt/wt%、約4.1 wt/wt%、約4.2 wt/wt%、約4.3 wt/wt%、約4.4 wt/wt%、約4.5 wt/wt%、約4.6 wt/wt%、約4.7 wt/wt%、約4.8 wt/wt%、約4.9 wt/wt%、約5 wt/wt%、約5.1 wt/wt%、約5.2 wt/wt%、約5.3 wt/wt%、約5.4 wt/wt%、約5.5 wt/wt%、約5.6 wt/wt%、約5.7 wt/wt%、約5.8 wt/wt%、約5.9 wt/wt%、約6.0 wt/wt%、 約6.1 wt/wt%、約6.2 wt/wt%、約6.3 wt/wt%、約6.4 wt/wt%、約6.5 wt/wt%、約6.6 wt/wt%、約6.7 wt/wt%、約6.8 wt/wt%、約6.9 wt/wt%、約7.0 wt/wt%、約7.1 wt/wt%、約7.2 wt/wt%、約7.3 wt/wt%、約7.4 wt/wt%、約7.5 wt/wt%、約7.6 wt/wt%、約7.7 wt/wt%、約7.8 wt/wt%、約7.9 wt/wt%、約8.0 wt/wt%、約8.1 wt/wt%、約8.2 wt/wt%、約8.3 wt/wt%、約8.4 wt/wt%、約8.5 wt/wt%、約8.6 wt/wt%、約8.7 wt/wt%、約8.8 wt/wt%、約8.9 wt/wt%、約9.0 wt/wt%、約9.1 wt/wt%、約9.2 wt/wt%、約9.3 wt/wt%、約9.4 wt/wt%、約9.5 wt/wt%、約9.6 wt/wt%、約9.7 wt/wt%、約9.8 wt/wt%、約9.9 wt/wt%或約10.0 wt/wt%之交聯羧甲基纖維素鈉。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約5 wt/wt%之交聯羧甲基纖維素鈉。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種調味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約2.5 wt/wt%之一或多種調味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%、約0.1 wt/wt%、約0.2 wt/wt%、約0.3 wt/wt%、約0.4 wt/wt%、約0.5 wt/wt%、約0.6 wt/wt%、約0.7 wt/wt%、約0.8 wt/wt%、約0.9 wt/wt%、約1 wt/wt%、約1.1 wt/wt%、約1.2 wt/wt%、約1.3 wt/wt%、約1.4 wt/wt%、約1.5 wt/wt%、1.6 wt/wt%、約1.7 wt/wt%、約1.8 wt/wt%、約1.9 wt/wt%、約2 wt/wt%、約2.1 wt/wt%、約2.2 wt/wt%、約2.3 wt/wt%、約2.4 wt/wt%、約2.5 wt/wt%、約2.6 wt/wt%、約2.7 wt/wt%、約2.8 wt/wt%、約2.9 wt/wt%、約3.0 wt/wt%、約3.1 wt/wt%、約3.2 wt/wt%、約3.3 wt/wt%、約3.4 wt/wt%、約3.5 wt/wt%、約3.6 wt/wt%、約3.7 wt/wt%、約3.8 wt/wt%、約3.9 wt/wt%、約4.0 wt/wt%、約4.1 wt/wt%、約4.2 wt/wt%、約4.3 wt/wt%、約4.4 wt/wt%、約4.5 wt/wt%、約4.6 wt/wt%、約4.7 wt/wt%、約4.8 wt/wt%、約4.9 wt/wt%或約5.0 wt/wt%之一或多種調味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約2 wt/wt%之一或多種調味劑。
在一些態樣中，至少一種調味劑選自由天然或合成調味劑組成之群，包括(但不限於)葡萄調味劑、泡泡糖調味劑、焦糖調味劑、橙味調味劑、檸檬調味劑、草莓調味劑、樹莓調味劑、薄荷調味劑、辣薄荷調味劑、葡萄柚調味劑、菠蘿調味劑、梨味調味劑、桃味調味劑、香草調味劑、香蕉調味劑或櫻桃調味劑。在一些態樣中，至少一種調味劑為葡萄調味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約5.0 wt/wt%之葡萄調味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約2.5 wt/wt%之葡萄調味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%、約0.1 wt/wt%、約0.2 wt/wt%、約0.3 wt/wt%、約0.4 wt/wt%、約0.5 wt/wt%、約0.6 wt/wt%、約0.7 wt/wt%、約0.8 wt/wt%、約0.9 wt/wt%、約1 wt/wt%、約1.1 wt/wt%、約1.2 wt/wt%、約1.3 wt/wt%、約1.4 wt/wt%、約1.5 wt/wt%、1.6 wt/wt%、約1.7 wt/wt%、約1.8 wt/wt%、約1.9 wt/wt%、約2 wt/wt%、約2.1 wt/wt%、約2.2 wt/wt%、約2.3 wt/wt%、約2.4 wt/wt%、約2.5 wt/wt%、約2.6 wt/wt%、約2.7 wt/wt%、約2.8 wt/wt%、約2.9 wt/wt%、約3.0 wt/wt%、約3.1 wt/wt%、約3.2 wt/wt%、約3.3 wt/wt%、約3.4 wt/wt%、約3.5 wt/wt%、約3.6 wt/wt%、約3.7 wt/wt%、約3.8 wt/wt%、約3.9 wt/wt%、約4.0 wt/wt%、約4.1 wt/wt%、約4.2 wt/wt%、約4.3 wt/wt%、約4.4 wt/wt%、約4.5 wt/wt%、約4.6 wt/wt%、約4.7 wt/wt%、約4.8 wt/wt%、約4.9 wt/wt%或約5.0 wt/wt%之葡萄調味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約2 wt/wt%之葡萄調味劑。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種甜味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種甜味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%、約0.1 wt/wt%、約0.2 wt/wt%、約0.3 wt/wt%、約0.4 wt/wt%、約0.5 wt/wt%、約0.6 wt/wt%、約0.7 wt/wt%、約0.8 wt/wt%、約0.9 wt/wt%、約1 wt/wt%、約1.1 wt/wt%、約1.2 wt/wt%、約1.3 wt/wt%、約1.4 wt/wt%、約1.5 wt/wt%、1.6 wt/wt%、約1.7 wt/wt%、約1.8 wt/wt%、約1.9 wt/wt%、約2 wt/wt%、約2.1 wt/wt%、約2.2 wt/wt%、約2.3 wt/wt%、約2.4 wt/wt%、約2.5 wt/wt%、約2.6 wt/wt%、約2.7 wt/wt%、約2.8 wt/wt%、約2.9 wt/wt%、約3.0 wt/wt%、約3.1 wt/wt%、約3.2 wt/wt%、約3.3 wt/wt%、約3.4 wt/wt%、約3.5 wt/wt%、約3.6 wt/wt%、約3.7 wt/wt%、約3.8 wt/wt%、約3.9 wt/wt%、約4.0 wt/wt%、約4.1 wt/wt%、約4.2 wt/wt%、約4.3 wt/wt%、約4.4 wt/wt%、約4.5 wt/wt%、約4.6 wt/wt%、約4.7 wt/wt%、約4.8 wt/wt%、約4.9 wt/wt%或約5.0 wt/wt%之一或多種甜味劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約1 wt/wt%之一或多種甜味劑。
在一些態樣中，至少一種甜味劑選自由以下組成之群：蔗糖素、乙醯舒泛、糖精、蔗糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖及阿斯巴甜。在一些態樣中，至少一種甜味劑為蔗糖素。在一些態樣中，甜味劑為蔗糖素。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約5 wt/wt%之蔗糖素。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約2 wt/wt%之蔗糖素。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%、約0.1 wt/wt%、約0.2 wt/wt%、約0.3 wt/wt%、約0.4 wt/wt%、約0.5 wt/wt%、約0.6 wt/wt%、約0.7 wt/wt%、約0.8 wt/wt%、約0.9 wt/wt%、約1 wt/wt%、約1.1 wt/wt%、約1.2 wt/wt%、約1.3 wt/wt%、約1.4 wt/wt%、約1.5 wt/wt%、1.6 wt/wt%、約1.7 wt/wt%、約1.8 wt/wt%、約1.9 wt/wt%、約2 wt/wt%、約2.1 wt/wt%、約2.2 wt/wt%、約2.3 wt/wt%、約2.4 wt/wt%、約2.5 wt/wt%、約2.6 wt/wt%、約2.7 wt/wt%、約2.8 wt/wt%、約2.9 wt/wt%、約3.0 wt/wt%、約3.1 wt/wt%、約3.2 wt/wt%、約3.3 wt/wt%、約3.4 wt/wt%、約3.5 wt/wt%、約3.6 wt/wt%、約3.7 wt/wt%、約3.8 wt/wt%、約3.9 wt/wt%、約4.0 wt/wt%、約4.1 wt/wt%、約4.2 wt/wt%、約4.3 wt/wt%、約4.4 wt/wt%、約4.5 wt/wt%、約4.6 wt/wt%、約4.7 wt/wt%、約4.8 wt/wt%、約4.9 wt/wt%或約5 wt/wt%之蔗糖素。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約1 wt/wt%之蔗糖素。
在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種潤滑劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種潤滑劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.5 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種潤滑劑。在一些態樣中，醫藥組合物包含0 wt/wt%、約0.1 wt/wt%、約0.2 wt/wt%、約0.3 wt/wt%、約0.4 wt/wt%、約0.5 wt/wt%、約0.6 wt/wt%、約0.7 wt/wt%、約0.8 wt/wt%、約0.9 wt/wt%、約1 wt/wt%、約1.1 wt/wt%、約1.2 wt/wt%、約1.3 wt/wt%、約1.4 wt/wt%、約1.5 wt/wt%、1.6 wt/wt%、約1.7 wt/wt%、約1.8 wt/wt%、約1.9 wt/wt%、約2 wt/wt%、約2.1 wt/wt%、約2.2 wt/wt%、約2.3 wt/wt%、約2.4 wt/wt%、約2.5 wt/wt%、約2.6 wt/wt%、約2.7 wt/wt%、約2.8 wt/wt%、約2.9 wt/wt%、約3.0 wt/wt%、約3.1 wt/wt%、約3.2 wt/wt%、約3.3 wt/wt%、約3.4 wt/wt%、約3.5 wt/wt%、約3.6 wt/wt%、約3.7 wt/wt%、約3.8 wt/wt%、約3.9 wt/wt%、約4.0 wt/wt%、約4.1 wt/wt%、約4.2 wt/wt%、約4.3 wt/wt%、約4.4 wt/wt%、約4.5 wt/wt%、約4.6 wt/wt%、約4.7 wt/wt%、約4.8 wt/wt%、約4.9 wt/wt%或約5 wt/wt%之一或多種潤滑劑。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約1 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
在一些態樣中，至少一種潤滑劑選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、甘油二山崳酸酯、硬脂酸、氫化植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、蜂蠟、膠體二氧化矽及滑石。在一些態樣中，至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%至約5 wt/wt%之硬脂酸鎂。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.1 wt/wt%至約2 wt/wt%之硬脂酸鎂。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約0.5 wt/wt%至約2 wt/wt%之硬脂酸鎂。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%、約0.1 wt/wt%、約0.2 wt/wt%、約0.3 wt/wt%、約0.4 wt/wt%、約0.5 wt/wt%、約0.6 wt/wt%、約0.7 wt/wt%、約0.8 wt/wt%、約0.9 wt/wt%、約1 wt/wt%、約1.1 wt/wt%、約1.2 wt/wt%、約1.3 wt/wt%、約1.4 wt/wt%、約1.5 wt/wt%、約1.6 wt/wt%、約1.7 wt/wt%、約1.8 wt/wt%、約1.9 wt/wt%、約2 wt/wt%、約2.1 wt/wt%、約2.2 wt/wt%、約2.3 wt/wt%、約2.4 wt/wt%、約2.5 wt/wt%、約2.6 wt/wt%、約2.7 wt/wt%、約2.8 wt/wt%、約2.9 wt/wt%、約3.0 wt/wt%、約3.1 wt/wt%、約3.2 wt/wt%、約3.3 wt/wt%、約3.4 wt/wt%、約3.5 wt/wt%、約3.6 wt/wt%、約3.7 wt/wt%、約3.8 wt/wt%、約3.9 wt/wt%、約4.0 wt/wt%、約4.1 wt/wt%、約4.2 wt/wt%、約4.3 wt/wt%、約4.4 wt/wt%、約4.5 wt/wt%、約4.6 wt/wt%、約4.7 wt/wt%、約4.8 wt/wt%、約4.9 wt/wt%或約5 wt/wt%之硬脂酸鎂。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含0 wt/wt%之硬脂酸鎂。在一些態樣中，作為可分散錠劑、可分散粉末、可分散顆粒、可分散微錠劑或可分散小丸之醫藥組合物包含約1 wt/wt%之硬脂酸鎂。
治療方法及用途
在一些態樣中，本揭示案提供治療腫瘤、癌症或RAS病之方法，其包括向需要此治療之個體投與本文所闡述之醫藥組合物。
在一些態樣中，腫瘤為神經纖維瘤。在一些態樣中，腫瘤為與1型神經纖維瘤病相關之神經纖維瘤。在一些態樣中，腫瘤選自由以下組成之群：皮膚神經纖維瘤、叢狀神經纖維瘤、視路神經膠質瘤、低級別神經膠質瘤、高級別神經膠質瘤或惡性外周神經鞘瘤。在一些態樣中，腫瘤為叢狀神經纖維瘤。
在一些態樣中，個體經診斷患有選自由以下組成之群之RAS病：1型神經纖維瘤病、2型神經纖維瘤病、心面皮膚症候群、克斯提洛氏症候群、雷吉士症候群、努南氏症候群及多發雀斑樣痣型努南氏症候群。
在一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：皮膚癌、惡性外周神經鞘癌、白血病、淋巴瘤、組織細胞性贅瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、腎癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮贅瘤、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、子宮內膜癌、食管癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、***癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、黑色素瘤、肝細胞癌、膽道癌及腹膜漿液性癌。在一些態樣中，白血病選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。在一些態樣中，淋巴瘤選自由以下組成之群：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及瓦登斯特隆巨球蛋白血症。在一些態樣中，肺癌選自由以下組成之群：肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
在一些態樣中，個體在一或多個基因中攜帶突變或其他畸變，該突變或其他畸變引起某些癌症之功能特徵增加或喪失，其中一或多個基因中之該突變或其他畸變為KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MEK1、MEK2、RASA1、MAP2K4、NF1或NF2中之一或多者中之突變或其他畸變。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之個別劑量係以一個以上之錠劑、一劑以上之可分散粉末、一劑以上之可分散顆粒、一劑以上之微錠劑、一劑以上之小丸或其組合之形式投與。舉例而言，3 mg劑量之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺可以兩個可分散錠劑之形式投與(一個含有2 mg且另一個含有1 mg)或以三個可分散錠劑之形式投與(各自含有1 mg)。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑本文所闡述之醫藥組合物約0.1 mg至約20 mg之量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg或約20 mg之量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑約0.5 mg之量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑約1 mg之量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑約2 mg之量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑約3 mg之量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑約4 mg之量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑約5 mg之量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑約10 mg之量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以每劑約20 mg之量提供。
在一些態樣中，包含N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之醫藥組合物每天投與一次、兩次、三次或四次。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過8 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過2 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過1 mg之總日劑量來投與。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含：(a) 21天投與總日劑量；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)連續21天投與總日劑量；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i) 5天投與總日劑量及(ii) 2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i)連續5天投與總日劑量及(ii)連續2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含28天投與總日劑量。
在一些態樣中，重複28天投藥週期，直至總計24個連續28天投藥週期。
在一些態樣中，個體經歷吞嚥困難。在一些態樣中，個體經歷由以下中之一或多者引起的吞嚥困難：神經系統疾病、肌肉衰弱、發育性殘疾、中風、損傷、解剖學缺陷、癌症、癌症治療、過敏反應、失智症、記憶喪失或認知減退。在一些態樣中，個體經診斷患有泛自閉症障礙。在一些態樣中，個體經診斷患有顱面病症。在一些態樣中，個體經診斷患有重症肌無力。在一些態樣中，個體經診斷患有遲發性運動障礙。
在一些態樣中，個體為兒科個體。在一些態樣中，個體不滿18歲、不滿17歲、不滿16歲、不滿15歲、不滿14歲、不滿13歲、不滿12歲、不滿11歲、不滿10歲、不滿9歲、不滿8歲、不滿7歲、不滿6歲、不滿5歲、不滿4歲、不滿3歲、不滿2歲或不滿1歲。在一些態樣中，個體為1歲、2歲、3歲、4歲、5歲、6歲、7歲、8歲、9歲、10歲、11歲、12歲、13歲、14歲、15歲、16歲或17歲。在一些態樣中，個體不滿13歲。在一些態樣中，個體不滿12歲。在一些態樣中，個體不滿11歲。在一些態樣中，個體不滿10歲。在一些態樣中，個體不滿9歲。在一些態樣中，個體不滿8歲。在一些態樣中，個體不滿7歲。在一些態樣中，個體不滿6歲。在一些態樣中，個體不滿5歲。在一些態樣中，個體不滿4歲。在一些態樣中，個體不滿3歲。在一些態樣中，個體不滿2歲。在一些態樣中，個體不滿1歲。在一些態樣中，個體為約2至約18歲。在一些態樣中，個體為約3至約17歲。在一些態樣中，個體為約4至約16歲。在一些態樣中，個體為約5至約15歲。在一些態樣中，個體為約6至約14歲。在一些態樣中，個體為約7至約13歲。在一些態樣中，個體為約8至約12歲。
在一些態樣中，個體為老年個體。在一些態樣中，個體超過30歲、超過35歲、超過40歲、超過45歲、超過50歲、超過55歲、超過60歲、超過65歲、超過70歲、超過75歲、超過80歲、超過85歲、超過90歲、超過95歲或超過100歲。在一些態樣中，個體超過50歲。在一些態樣中，個體超過60歲。在一些態樣中，個體超過70歲。在一些態樣中，個體超過80歲。在一些態樣中，個體超過90歲。在一些態樣中，個體超過100歲。
在一些態樣中，若N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺在一天中欲投與一次以上，則可將N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量分開，使得患者在每次投與時接受不同的劑量。舉例而言，若N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量為2 mg，每天投與兩次，則患者可在早晨接受0.5 mg (例如一個0.5 mg可分散錠劑)，且在晚上接受1.5 mg (例如一個0.5 mg可分散錠劑及一個1 mg可分散錠劑)。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.1 mg至約10 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，劑量為約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg或約10 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.25 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.5 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約1 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約2 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約4 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約5 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約10 mg。
在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.1 mg至約20 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg或約20 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.5 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約1 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約2 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約4 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約8 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約10 mg。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約20 mg。
在一些態樣中，經由本文所闡述之醫藥組合物投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺，其中N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg之總日劑量提供。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過20 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過10 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過8 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過6 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過4 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過2 mg之總日劑量來投與。在一些態樣中，N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過1 mg之總日劑量來投與。
在一些態樣中，本揭示案提供本文所闡述之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療腫瘤、癌症或RAS病之藥劑。
實例
實例1：形式IV晶種之產生
步驟1：PD-0337792「側鏈」之製備
將14.4 kg醇(化學純度99.4%，光學純度99.6%鏡像異構物過量)轉化成97.5 kg 9.7% w/w PD-0337792 (IPGA)於甲苯中之溶液(總產率約60%)。在三氟甲磺酸酐添加期間藉由維持溫度低於-20℃在200 L反應器中實施三氟甲磺酸酯活化。接著將所產生之活化醇轉移至含有固體N-羥基酞醯亞胺(NHP)之400 L反應器中，且使反應在環境溫度下進行至完成。藉由添加氨水(約28%溶液，5當量，34 kg)實施最終的鹼去保護。在反應完成後，藉由蒸餾自甲苯中去除水，且過濾出所得固體副產物以產生產物溶液。
步驟2：PD-0315209之製備
該製程產生21.4 kg (99.4% w/w分析)，其為自起始材料2,3,4-三氟苯甲酸(12 kg, 1當量)及2-氟-4-碘苯胺(16.4 kg, 1.02當量)與胺化鋰鹼(5 kg, 3.2當量)之理論值之80%。藉由在50℃下將TFBA及FIA總溶液之5%添加至胺化鋰漿液中起始反應。此反應展示最短起始期為約10分鐘，其可藉由色彩變化及輕微放熱觀察到。經由壓力罐在一小時內緩慢添加剩餘的TFBA/FIA於THF中之溶液，同時將反應溫度維持在45℃-55℃內。在整個操作期間，未觀察到明顯的壓力上升(由於氨氣釋放)。
步驟3：PD-0325901之製備
對CDI裝料進行改進，以減少潛在氣體生成。在溶劑添加之前及之後，將兩等份CDI添加至固體FIPFA中(經由注入式裝載器(shot loader))。兩次固體CDI添加(每次4.6 kg)之間的時間不應超過30分鐘。接著用乙醇溶解兩個中間濾餅。在PD-0325901重結晶前，蒸餾過量乙醇且用甲苯替換至大約5% v/v乙醇。實驗室研究表明，自甲苯及乙腈結晶以及自甲苯中之乙醇重結晶無法減少雜質，此為多晶型物轉變所必需。已知二聚體雜質(PF-00191189)之存在水準大於0.2%會導致形成不期望之多晶型物。
自最終反應混合物粗結晶使二聚體雜質PF-00191189減少至大約1.9%，且後續重結晶使其進一步減少至大約0.4%。結果，產生不期望之多晶型物。DSC圖案指示兩種不同的熔點約80℃ (低熔點形式II)及約117℃ (形式I)。此外在處理期間，固體在較預期顯著更低之溫度下結晶(實際約10℃，預期約40℃)。懷疑重結晶不成功係由於粗製物乾燥不完全所致之溶劑組成的變化。在約36小時後，當粗產物為約28 kg (理論值為26 kg)時，停止乙醇溶解前之粗製濕濾餅乾燥。
多晶型物轉變
將來自最終EtOH/水結晶之大約7.4 kg PD-0325901 (混合多晶型物)及來自早期EtOH/甲苯濾液之沈澱材料進行多晶型物轉變。將兩個批次在過濾器中單獨乾燥至恆重，且將每一者溶解於EtOH中。藉由HPLC分析合併的EtOH溶液且得到16.4 kg估計量之PD-0325901。在經由真空蒸餾去除EtOH且在65℃下將溶劑組成調整為於甲苯中之約5% EtOH (亦即在65℃下逐滴添加EtOH直至固體完全溶解)後，開始重結晶。
實施緩慢4小時冷卻斜坡至5℃，之後攪拌12 h以確保結果滿意。過濾所得漿液，且在過濾器中再次將其完全乾燥至恆重(大約3天)。經純化之固體顯示99.8%純的PD-0325901，不含偵測水準之二聚體雜質PF-00191189。
將經乾燥之固體(15.4 kg)重新溶解於恰好4體積之EtOH (62 L)中，自過濾器轉移至反應器中，且藉由在30℃-35℃下緩慢(約3 h)添加水(308 L)進行沈澱，冷卻至20℃並攪拌12 h。在2 h採集之漿液樣品之DSC分析顯示，固體完全為形式IV (期望之多晶型物)。
使用21.4 kg PD-0315209、9.7 kg CDI (1.05當量)、91 kg於甲苯中之9.7% PD-0337792溶液(1.1當量)，且產生12.74 kg PD-0325901 (分析99.4%，100%形式IV，產率為約48%)。
實例2：PD-0325901之分析/雜質及鑑別
藉由反相液相層析(275 nm UV偵測)將PD-0325901與製程雜質及降解物分離。除HPLC滯留時間以外，亦藉由獲得紅外光譜或質子NMR譜來鑑別PD-0325901。對於純度評估，藉由特徵性相對滯留時間來鑑別製程雜質及降解物且藉由面積正規化來定量。
層析條件：Agilent Zorbax SB C18, 5 µm, 4.6 x 250 mm (或等效物)；流量為1.0 mL/min；管柱溫度為30℃；偵測器波長為275 nm；稀釋劑為50/50乙腈/水；移動相A為0.1%三氟乙酸(TFA)水溶液；移動相B為甲醇；及下文梯度條件。針對參考標準測定分析且在無水、無溶劑之基礎上進行報告。按面積百分比報告指定及未指定雜質之量化。總雜質為高於報告臨限值(0.05%)存在之所有雜質之總和。
實例3：製備形式IV之改良製程
| 時間(分鐘) | 0 | 15 | 40 | 45 | 46 |
| 移動相B% | 70 | 70 | 100 | 100 | 70 |
如實例1中所闡述，產生呈形式IV之米達替尼之合成方法產生含有二聚體雜質PF-00191189之形式IV，且需要進一步的步驟以將產物轉變成不含不期望之多晶型物形式I及形式II之基本上純的形式IV。因此，有必要開發一種無需額外處理步驟即產生基本上純的形式IV之方法。
米達替尼製造製程
使用所提出之起始材料(
S)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醇(SGA)、2,3,4-三氟苯甲酸(TFBA)、2-氟-4-碘苯胺(FIA)及
N-羥基酞醯亞胺(NHP)，該途徑為匯聚式四步合成，共有六個化學步驟。最終步驟(步驟4)提供米達替尼之基本上純的形式IV。
製備米達替尼之方案：
步驟 1 ( 製備 PD-0337792 (IPGA)) ：向潔淨、乾燥之100加侖反應器中裝填甲苯(139.3 kg, 8體積)及(S)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醇(SGA；20.0 kg, 1.0當量)。向反應器中裝填三乙胺(18.8 kg, 1.22當量)。攪動反應器內容物且冷卻至-10 ± 10℃。在氮氣下將三氟甲磺酸酐(43.5 kg, 1.02當量)添加至潔淨之50-L圓底燒瓶中，接著冷卻至≤ -10℃之溫度。將冷卻之三氟甲磺酸酐緩慢轉移至100加侖反應器中，同時維持內部溫度處於-10 ± 10℃。將反應混合物在-10 ± 10℃下攪動30分鐘。藉由TLC之反應監測指示轉化完成。在維持內部溫度處於-10 ± 10℃的同時，向反應器中裝填無水甲苯(99.8 kg, 5.75體積)，之後裝填N-羥基酞醯亞胺(26.4 kg, 1.07當量)。使內容物升溫至20 ± 5℃，接著在此溫度下攪動至少5小時，直至藉由TLC偵測不到三氟甲磺酸酯中間體為止。將反應混合物分成兩等份。每份甲苯溶液用USP純化水(66 kg, 6.7體積)淬滅。接著用USP純化水(66 kg, 6.7體積)將甲苯溶液洗滌兩次。
將甲苯溶液重新合併於100加侖反應器中。用28%氫氧化銨溶液(41.5 kg, 7.8當量)處理有機溶液。將內容物加熱至35 ± 5℃，接著攪動不少於(「NLT」) 12小時。反應完成後，去除下部水相。經由甲苯共沸蒸餾乾燥甲苯溶液。接著將甲苯溶液濃縮至最小攪拌體積。過濾濃縮溶液以去除副產物固體。用甲苯洗滌濾餅，且將濾液合併。甲苯溶液之分析指示存在8.6 kg (36.7%產率) PD-0337792 (IPGA)。
步驟 2 ( 製備 PD-0315209) ：用氮氣吹掃潔淨、乾燥之100加侖反應器，接著裝填胺化鋰(LiNH2, 8.8 kg, 3.4當量)，之後裝填四氫呋喃(THF, 56.8 kg, 3.2體積)。使混合物冷卻至10 ± 10℃，接著再向反應器中裝填THF (15.1 kg, 0.85體積)，之後裝填2,3,4-三氟苯甲酸(TFBA, 20.0 kg, 1.0當量)於THF (26.4 kg, 1.15體積)中之溶液。將反應混合物加熱至NMT (「不超過」) 50℃。向反應器中逐份添加2-氟-4-碘苯胺(FIA, 27.5 kg, 1.02當量)於THF (17.8 kg, 1體積)中之溶液，維持批料溫度處於NMT 50℃且在添加之間攪拌1小時。在添加完成後，將反應混合物在50 ± 10℃下再攪拌3小時。反應完成後，使混合物冷卻至NMT 10℃，接著用USP純化水(120.3 kg, 6體積)淬滅。將反應混合物蒸餾至大約30加侖，之後添加甲基第三丁基醚(MTBE, 118.6 kg, 8體積)。接著用2 M鹽酸溶液(89.5 kg)將MTBE溶液淬滅至pH = 7。接著去除水相。經由矽藻土過濾MTBE溶液，接著用5%鹽水溶液(104.1 kg, 5.2體積)洗滌兩次，之後用1 M鹽酸溶液(77.4 kg)洗滌。將MTBE溶液與甲苯進行溶劑交換，之後將體積調整至大約50加侖。將此混合物加熱至75 ± 5℃持續1小時，接著冷卻至20 ± 5℃並攪拌1小時。過濾產物，用甲苯(68.1 kg, 約4體積)洗滌，接著在40℃下真空乾燥，獲得25.2 kg PD-0315209 (56.4%產率)。
步驟 3 ( 製備粗製 PD-0325901) ：用氮氣吹掃潔淨、乾燥之100加侖反應器，接著裝填PD-0315209 (18.0 kg, 1當量)及THF (113.0 kg, 7體積)。使混合物冷卻至5 ± 5℃。裝填N,N-二異丙基乙胺(15.1 kg, 2.55當量)，維持溫度NMT 25℃。使混合物冷卻至5 ± 5℃，接著攪拌10分鐘。在5 ± 5℃下向反應器中裝填PD-0337792於甲苯中之溶液(總計121.7 kg, 1.3當量)，之後裝填於乙酸乙酯中之50% T3P (42.0 kg, 1.45當量)。將反應混合物在10 ± 5℃下攪拌NLT 3小時。再次裝填N,N-二異丙基乙胺(1.9 kg, 0.3當量)及於乙酸乙酯中之50% T3P (4.1 kg, 0.15當量)，以促進偶合完成。將反應反向淬滅在5%氫氧化鈉溶液(50 kg)中，之後用5%鹽水(55.4 kg)洗滌。濃縮有機溶液，接著與甲苯進行溶劑交換。將乙腈(43.0 kg, 2.4體積)添加至反應器中，之後添加2 M鹽酸(117.6 kg, 5.1當量)。在25 ± 5℃下攪拌混合物，直至16小時後反應完成。去除底部水相，接著將反應混合物用5%鹽水(75.2 kg)洗滌。濃縮有機相，接著與甲苯進行溶劑交換至適當體積。接著將混合物加熱至75 ± 5℃持續30分鐘，接著緩慢冷卻至20℃。過濾固體，接著用甲苯(31.1 kg, 1.7體積)洗滌。
將粗製固體裝填回至100加侖反應器中，之後裝填於甲苯中之5%乙醇(170.0 kg)。將混合物加熱至75 ± 5℃持續60分鐘以得到溶液，接著緩慢冷卻至20℃。過濾固體，接著用甲苯(31 kg, 1.7體積)洗滌兩次。在45℃下真空乾燥濕濾餅，獲得8.2 kg粗製PD-0325901 (37.1%產率)。
步驟 4 ( 製備基本上純的形式 IV 米達替尼 ) ：用氮氣吹掃潔淨、乾燥之100加侖反應器，接著裝填USP純化水(164.1 kg, 20體積)，之後裝填乙醇(200標準酒精度, 20.8 kg, 3.25體積)。將溶液加熱至35 ± 5℃。在單獨容器中，將粗製PD-0325901 (8.1 kg, 1當量)溶解於乙醇(200標準酒精度, 40.5 kg, 6.3體積)中。經60分鐘將一部分此溶液(14.4 kg)添加至100加侖反應器中。將如實例1中所製備之PD-0325901形式IV晶種(82.6 g, 1% wt)添加至反應器中，以促進沈澱。經90分鐘將剩餘之粗製PD-0325901/乙醇溶液(34.3 kg)添加至反應器中，同時在35 ± 5℃下攪拌混合物。將反應器內容物在35 ± 5℃下繼續攪拌5.5小時，接著緩慢冷卻至20℃。接著過濾固體，用USP純化水(16.5 kg, 2體積)洗滌，接著在45℃下真空乾燥16小時。經由10目網篩篩選乾燥固體，獲得5.7 kg PD-0325901形式IV (70.4%產率)。
本文所用之基本上純的形式IV之XRPD圖案示於圖1A中。本文所用之基本上純的形式IV之TGA及DSC分析示於圖1B中。
實例4：0.5 mg及1.0 mg可分散錠劑調配物
可分散錠劑調配物之實例示於表1中。
表1。
a =基於1.000之理論效能。量可基於實際效能進行調整。
b =微晶纖維素之量可針對米達替尼之輕微效能變化進行調整。
實例5：米達替尼可分散錠劑之製造製程
| 成分 | 功能 | 調配物組成 | |||
| 0.5 mg | 1.0 mg | ||||
| % (w/w) | mg/ 錠劑 | % (w/w) | mg/ 錠劑 | ||
| 米達替尼 a | 活性成分 | 0.75 | 0.50 | 0.75 | 1.00 |
| 微晶纖維素 b | 稀釋劑 | 90.52 | 60.60 | 90.52 | 121.20 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 崩解劑 | 4.85 | 3.25 | 4.85 | 6.50 |
| 葡萄調味劑 | 調味劑 | 1.94 | 1.30 | 1.94 | 2.60 |
| 蔗糖素 | 甜味劑 | 0.97 | 0.65 | 0.97 | 1.30 |
| 硬脂酸鎂 | 潤滑劑 | 0.97 | 0.65 | 0.97 | 1.30 |
| 總計 | 100.00 | 66.95 | 100.00 | 133.90 |
本文闡述產生米達替尼可分散錠劑之例示性製程之非限制性實例。
於容器中摻和微晶纖維素(最終組合物中大約有30% w/w之微晶纖維素)。向該容器中添加米達替尼、交聯羧甲基纖維素及微晶纖維素(最終組合物中大約有50% w/w之微晶纖維素)並摻和。將剩餘微晶纖維素添加至該容器中並摻和。添加顆粒內硬脂酸鎂以進行潤滑，且將摻合物碾壓成乾顆粒。將葡萄調味劑及蔗糖素摻和至顆粒中，且添加顆粒外硬脂酸鎂以進行潤滑。壓製摻合物，且基於外觀、重量、厚度、硬度、易碎性及崩解性檢查製程中之控制。對錠劑進行除塵且檢查金屬雜質，接著散裝包裝。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均係以全文引用的方式併入本文中，其併入程度如同每一個別公開案、專利或專利申請案明確地且個別地指示以全文引用的方式併入一般。倘若發現本申請案中之術語在以引用方式併入本文中之文獻中定義不同，則將本文所提供之定義用作該術語之定義。
儘管本發明已結合其具體態樣予以描述，但應理解，本發明能夠進行進一步修改且本申請案意欲涵蓋任何變更、用途或改動，該等變更、用途或改動一般遵循本揭示案之原則且包括本揭示案之偏離情況，此類偏離情況處於本發明所屬技術內之已知或常規慣例範圍內，且可應用於前文所陳述及以下所主張之範疇內的基本特徵。
除本文所闡述之各個實施例以外，本揭示案亦包括以E1至E141編號之以下實施例。此實施例清單以例示性清單呈現，且本申請案不限於該等實施例。
E1. 一種醫藥組合物，其包含一定量之式(I)之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺
(I)，
其中該醫藥組合物可分散於可飲用液體中，或可口腔分散於個體之唾液中。
E2. 如E1之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺為結晶的。
E3. 如E2之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式選自由以下組成之群：
N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2及14.6 ± 0.2度2θ處之峰；
N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、19.0 ± 0.2及23.7 ± 0.2度2θ中之一或多者處之峰；及
N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在5.5 ± 0.2及19.6 ± 0.2度2θ中之一或多者處之峰。
E4. 如E2或E3之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2及14.6 ± 0.2度2θ處之峰。
E5. 如E2至E4中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2、14.6 ± 0.2及25.0 ± 0.2度2θ處之峰。
E6. 如E2至E5中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於實質上如圖1A中所示之XRPD圖案。
E7. 如E2至E6中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於以下中之一者或兩者：
a) 實質上如圖1B中所示之TGA曲線；及/或
b) 實質上如圖1B中所示之DSC曲線。
E8. 如E2至E7中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線不包括在約117℃開始之吸熱。
E9. 如E2至E8中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式不含任何量之能藉由XRPD及/或DSC偵測到之形式I或形式II。
E10. 如E2至E9中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存3個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
E11. 如E2至E10中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存6個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
E12. 如E2至E11中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存1年後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
E13. 如E2至E12中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存68個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
E14. 如E2至E13中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存≥140個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
E15. 如E2至E14中任一項之醫藥組合物，其中DSC圖案係使用TA Instruments Q100或Q2000示差掃描量熱計以約15℃/min之升溫速率生成。
E16. 如E2至E15中任一項之醫藥組合物，其中該結晶形式係無水的。
E17. 如E2至E16中任一項之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式IV。
E18. 如E2或E3之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、19.0 ± 0.2及23.7 ± 0.2度2θ中之一或多者處之峰。
E19. 如E2、E3或E18之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在以下中之一或多者處之峰：10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.6 ± 0.2、17.3 ± 0.2、18.0 ± 0.2、18.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.3 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.0 ± 0.2、21.9 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.3 ± 0.2、27.6 ± 0.2、28.0 ± 0.2、30.1 ± 0.2、32.1 ± 0.2、32.3 ± 0.2、32.9 ± 0.2、35.8 ± 0.2及37.7 ± 0.2度2θ。
E20. 如E2、E3、E18或E19之醫藥組合物，其中該結晶形式之特徵在於DSC曲線具有在約117℃開始之吸熱。
E21. 如E2、E3及E18至E20中任一項之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式I。
E22. 如E2或E3之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在5.5 ± 0.2及/或19.6 ± 0.2度2θ處之峰。
E23. 如E2、E3或E22之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在以下中之一或多者處之峰：5.5 ± 0.2、10.7 ± 0.2、16.5 ± 0.2、19.6 ± 0.2、22.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、23.6 ± 0.2、24.1 ± 0.2、25.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、27.6 ± 0.2、29.1 ± 0.2、30.5 ± 0.2、31.7 ± 0.2、33.3 ± 0.2及39.0 ± 0.2度2θ。
E24. 如E2、E3、E22或E23之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線具有在約87℃開始之吸熱。
E25. 如E2、E3及E22至E24中任一項之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式II。
E26. 如E1至E25中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。
E27. 如E1至E26中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物用於經口投與。
E28. 如E1至E27中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為可口腔分散的。
E29. 如E1至E28中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑、粉末、顆粒、微錠劑或小丸。
E30. 如E29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為粉末。
E31. 如E30之醫藥組合物，其中該粉末為可分散粉末。
E32. 如E30或E31之醫藥組合物，其中膠囊或小藥囊包含該粉末或該可分散粉末。
E33. 如E29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈顆粒形式。
E34. 如E33之醫藥組合物，其中該等顆粒為可分散顆粒。
E35. 如E33或E34之醫藥組合物，其中膠囊或小藥囊包含該等顆粒或該等可分散顆粒。
E36. 如E29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈微錠劑形式。
E37. 如E36之醫藥組合物，其中該等微錠劑為可分散微錠劑。
E38. 如E36或E37之醫藥組合物，其中膠囊或小藥囊包含該等微錠劑或該等可分散微錠劑。
E39. 如E29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈小丸形式。
E40. 如E39之醫藥組合物，其中該等小丸為可分散小丸。
E41. 如E39或E40之醫藥組合物，其中膠囊或小藥囊包含該等微錠劑或該等可分散微錠劑。
E42. 如E29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑。
E43. 如E42之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為可分散錠劑。
E44. 如E1至E43中任一項之醫藥組合物，其包含：
約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；
且其中該醫藥組合物之每一組分如下：
a. 約0.1 wt/wt%至約7 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；
b. 約50 wt/wt%至約98 wt/wt%之一或多種稀釋劑；
c. 約1 wt/wt%至約10 wt/wt%之一或多種崩解劑；
d. 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種調味劑；
e. 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種甜味劑；及
f. 約0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
E45. 如E1至E43中任一項之醫藥組合物，其包含：
約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；
且其中該醫藥組合物之每一組分如下：
a. 約0.5 wt/wt%至約1.2 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；
b. 約85 wt/wt%至約95 wt/wt%之一或多種稀釋劑；
c. 約3.5 wt/wt%至約6 wt/wt%之一或多種崩解劑；
d. 0 wt/wt%至約2.5 wt/wt%之一或多種調味劑；
e. 0 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種甜味劑；及
f. 約0.5 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
E46. 如E44或E45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約0.5 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E47. 如E44或E45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約1 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E48. 如E44或E45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約2 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E49. 如E44或E45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約3 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E50. 如E44或E45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約4 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E51. 如E44至E50中任一項之醫藥組合物，其中該等稀釋劑中之至少一者選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、甘露醇、澱粉、山梨醇、木糖醇、蔗糖、預膠凝澱粉、硫酸鈣、碳酸鈣及磷酸氫鈣。
E52. 如E51之醫藥組合物，其中該等稀釋劑中之至少一者為微晶纖維素。
E53. 如E44至E52中任一項之醫藥組合物，其中該等崩解劑中之至少一者選自由以下組成之群：交聯羧甲基纖維素鈉、甘醇酸澱粉鈉、交聚維酮、微晶纖維素、澱粉、預膠凝澱粉、低取代羥丙基纖維素及海藻酸。
E54. 如E53之醫藥組合物，其中該等崩解劑中之至少一者為交聯羧甲基纖維素鈉。
E55. 如E44至E54中任一項之醫藥組合物，其中該等調味劑中之至少一者選自由天然或合成調味劑組成之群，包括(但不限於)葡萄調味劑、泡泡糖調味劑、焦糖調味劑、橙味調味劑、檸檬調味劑、草莓調味劑、樹莓調味劑、薄荷調味劑、辣薄荷調味劑、葡萄柚調味劑、菠蘿調味劑、梨味調味劑、桃味調味劑、香草調味劑、香蕉調味劑或櫻桃調味劑。
E56. 如E55之醫藥組合物，其中該等調味劑中之至少一者為葡萄調味劑。
E57. 如E44至E56中任一項之醫藥組合物，其中該等甜味劑中之至少一者選自由以下組成之群：蔗糖素、乙醯舒泛、糖精、蔗糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖及阿斯巴甜。
E58. 如E57之醫藥組合物，其中該等甜味劑中之至少一者為蔗糖素。
E59. 如E44至E58中任一項之醫藥組合物，其中該等潤滑劑中之至少一者選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、甘油二山崳酸酯、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、蜂蠟、膠體二氧化矽、氫化植物油及滑石。
E60. 如E59之醫藥組合物，其中該等潤滑劑中之至少一者為硬脂酸鎂。
E61. 如E1至E60中任一項之醫藥組合物，其中該可飲用液體為水、乳或果汁。
E62. 如E1至E60中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物可分散於個體之唾液中。
E63. 一種治療腫瘤、癌症或RAS病之方法，其包括向需要此治療之個體投與如E1至E62中任一項之醫藥組合物。
E64. 如E63之方法，其中該腫瘤為神經纖維瘤。
E65. 如E64之方法，其中該腫瘤為與1型神經纖維瘤病相關之神經纖維瘤。
E66. 如E63至E65中任一項之方法，其中該腫瘤選自由以下組成之群：皮膚神經纖維瘤、叢狀神經纖維瘤、視路神經膠質瘤、低級別神經膠質瘤、高級別神經膠質瘤或惡性外周神經鞘瘤。
E67. 如E66之方法，其中該腫瘤為叢狀神經纖維瘤。
E68. 如E67之方法，其中該個體經診斷患有選自由以下組成之群之RAS病：1型神經纖維瘤病、2型神經纖維瘤病、心面皮膚症候群、克斯提洛氏症候群、雷吉士症候群、努南氏症候群及多發雀斑樣痣型努南氏症候群。
E69. 如E63之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：皮膚癌、惡性外周神經鞘癌、白血病、淋巴瘤、組織細胞性贅瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、腎癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮贅瘤、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、子宮內膜癌、食管癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、***癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、黑色素瘤、肝細胞癌、膽道癌及腹膜漿液性癌。
E70. 如E69之方法，其中該白血病選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。
E71. 如E69之方法，其中該淋巴瘤選自由以下組成之群：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及瓦登斯特隆巨球蛋白血症。
E72. 如E69之方法，其中該肺癌選自由以下組成之群：肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
E73. 如E63至E72中任一項之方法，其中該個體在一或多個基因中攜帶突變或其他畸變，該突變或其他畸變引起某些癌症之功能特徵增加或喪失，其中一或多個基因中之該突變或其他畸變為KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MEK1、MEK2、RASA1、MAP2K4、NF1或NF2中之一或多者中之突變或其他畸變。
E74. 如E63至E73中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之個別劑量係以一個以上之錠劑、一劑以上之可分散粉末、一劑以上之可分散顆粒、一劑以上之微錠劑、一劑以上之小丸或其組合之形式投與。
E75. 如E63至E74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含：(a) 21天投與總日劑量；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E76. 如E63至E74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)連續21天投與總日劑量；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E77. 如E63至E74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i) 5天投與總日劑量及(ii) 2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E78. 如E63至E74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i)連續5天投與總日劑量及(ii)連續2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E79. 如E63至E74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含28天投與總日劑量。
E80. 如E78至E79中任一項之方法，其中重複該28天投藥週期，直至總計24個連續28天投藥週期。
E81. 如E63至E80中任一項之方法，其中該個體經歷吞嚥困難。
E82. 如E81之方法，其中該個體經歷由以下中之一或多者引起的吞嚥困難：神經系統疾病、肌肉衰弱、發育性殘疾、中風、損傷、解剖學缺陷、癌症、癌症治療、過敏反應、失智症、記憶喪失或認知減退。
E83. 如E63至E80中任一項之方法，其中該個體為兒科個體。
E84. 如E63至E83中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與。
E85. 如E84之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.1 mg至約10 mg。
E86. 如E85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.25 mg。
E87. 如E85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.5 mg。
E88. 如E85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約1 mg。
E89. 如E85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約2 mg。
E90. 如E85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約4 mg。
E91. 如E85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約5 mg。
E92. 如E85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約10 mg。
E93. 如E63至E83中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與。
E94. 如E93之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.1 mg至約20 mg。
E95. 如E94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.5 mg。
E96. 如E94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約1 mg。
E97. 如E94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約2 mg。
E98. 如E94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約4 mg。
E99. 如E94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約8 mg。
E100. 如E94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約10 mg。
E101. 如E94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約20 mg。
E102. 如E63至E101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過20 mg之總日劑量投與。
E103. 如E63至E101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過10 mg之總日劑量投與。
E104. 如E63至E101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過8 mg之總日劑量投與。
E105. 如E63至E101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過6 mg之總日劑量投與。
E106. 如E63至E101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過4 mg之總日劑量投與。
E107. 如E63至E101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過2 mg之總日劑量投與。
E108. 如E63至E101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過1 mg之總日劑量投與。
E109. 一種如E1至E62中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療腫瘤、癌症或RAS病之藥劑。
E110. 如E109之用途，其中該腫瘤為神經纖維瘤。
E111. 如E110之用途，其中該腫瘤為與1型神經纖維瘤病相關之神經纖維瘤。
E112. 如E109至E111中任一項之用途，其中該腫瘤選自由以下組成之群：皮膚神經纖維瘤、叢狀神經纖維瘤、視路神經膠質瘤、低級別神經膠質瘤、高級別神經膠質瘤或惡性外周神經鞘瘤。
E113. 如E112之用途，其中該腫瘤為叢狀神經纖維瘤。
E114. 如E109之用途，其中該個體經診斷患有選自由以下組成之群之RAS病：1型神經纖維瘤病、2型神經纖維瘤病、心面皮膚症候群、克斯提洛氏症候群、雷吉士症候群、努南氏症候群及多發雀斑樣痣型努南氏症候群。
E115. 如E109之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：皮膚癌、惡性外周神經鞘癌、白血病、淋巴瘤、組織細胞性贅瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、腎癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮贅瘤、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、子宮內膜癌、食管癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、***癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、黑色素瘤、肝細胞癌、膽道癌及腹膜漿液性癌。
E116. 如E115之用途，其中該白血病選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。
E117. 如E115之用途，其中該淋巴瘤選自由以下組成之群：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及瓦登斯特隆巨球蛋白血症。
E118. 如E115之用途，其中該肺癌選自由以下組成之群：肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
E119. 如E109至E118中任一項之用途，其中該個體在一或多個基因中攜帶突變或其他畸變，該突變或其他畸變引起某些癌症之功能特徵增加或喪失，其中一或多個基因中之該突變或其他畸變為KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MEK1、MEK2、RASA1、MAP2K4、NF1或NF2中之一或多者中之突變或其他畸變。
E120. 如E109至E119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之個別劑量係以一個以上之錠劑、一劑以上之可分散粉末、一劑以上之可分散顆粒、一劑以上之微錠劑、一劑以上之小丸或其組合之形式投與。
E121. 如E109至E119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含：(a) 21天投與總日劑量；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E122. 如E109至E119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)連續21天投與總日劑量；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E123. 如E109至E119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i) 5天投與總日劑量及(ii) 2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E124. 如E109至E119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i)連續5天投與總日劑量及(ii)連續2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
E125. 如E109至E119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含28天投與總日劑量。
E126. 如E124至E125中任一項之用途，其中重複該28天投藥週期，直至總計24個連續28天投藥週期。
E127. 如E109至E126中任一項之用途，其中該個體經歷吞嚥困難。
E128. 如E127之用途，其中該個體經歷由以下中之一或多者引起的吞嚥困難：神經系統疾病、肌肉衰弱、發育性殘疾、中風、損傷、解剖學缺陷、癌症、癌症治療、過敏反應、失智症、記憶喪失或認知減退。
E129. 如E109至E128中任一項之用途，其中該個體為兒科個體。
E130. 如E109至E129中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與。
E131. 如E130之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.1 mg至約10 mg。
E132. 如E131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.25 mg。
E133. 如E131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.5 mg。
E134. 如E131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約1 mg。
E135. 如E131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約2 mg。
E136. 如E131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約4 mg。
E137. 如E131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約5 mg。
E138. 如E131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約10 mg。
E139. 如E109至E129中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與。
E140. 如E139之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.1 mg至約20 mg。
E141. 如E140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.5 mg。
E142. 如E140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約1 mg。
E143. 如E140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約2 mg。
E144. 如E140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約4 mg。
E145. 如E140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約8 mg。
E146. 如E140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約10 mg。
E147. 如E140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約20 mg。
E148. 如E109至E147中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過20 mg之總日劑量投與。
E149. 如E109至E148中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過10 mg之總日劑量投與。
E150. 如E109至E148中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過8 mg之總日劑量投與。
E151. 如E109至E148中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過6 mg之總日劑量投與。
E152. 如E109至E148中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過4 mg之總日劑量投與。
E153. 如E109至E148中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過2 mg之總日劑量投與。
E154. 如E109至E148中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過1 mg之總日劑量投與。
圖1A係對應於N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的結晶形式IV之X射線粉末繞射圖案(「XRPD」)。
圖1B係對應於N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的結晶形式IV之熱重分析溫度記錄圖(「TGA」)及示差掃描量熱法溫度記錄圖(「DSC」)。
圖2係對應於如最初製備之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV批料之XRPD以及形式IV之已知參考標準之XRPD。
圖3A係對應於N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV在產生後在25℃及≤65%相對濕度下儲存68個月後之XRPD。
圖3B係對應於N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之基本上純的形式IV在產生後在25℃及≤65%相對濕度下儲存140個月後之XRPD。
Claims (154)
- 一種醫藥組合物，其包含一定量之式(I)之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺(I)， 其中該醫藥組合物可分散於可飲用液體中，或可口腔分散於個體之唾液中。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺為結晶的。
- 如請求項2之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式選自由以下組成之群： a) N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2及14.6 ± 0.2度2θ處之峰； b) N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、19.0 ± 0.2及23.7 ± 0.2度2θ中之一或多者處之峰；及 c) N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式，其特徵在於XRPD圖案具有在5.5 ± 0.2及19.6 ± 0.2度2θ中之一或多者處之峰。
- 如請求項2或3之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2及14.6 ± 0.2度2θ處之峰。
- 如請求項2至4中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在4.6 ± 0.2、7.3 ± 0.2、14.6 ± 0.2及25.0 ± 0.2度2θ處之峰。
- 如請求項2至5中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於實質上如圖1A中所示之XRPD圖案。
- 如請求項2至6中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於以下中之一者或兩者： a) 實質上如圖1B中所示之TGA曲線；及/或 b) 實質上如圖1B中所示之DSC曲線。
- 如請求項2至7中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線不包括在約117℃開始之吸熱。
- 如請求項2至8中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式不含任何量之能藉由XRPD及/或DSC偵測到之形式I或形式II。
- 如請求項2至9中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存3個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
- 如請求項2至10中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存6個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
- 如請求項2至11中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存1年後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
- 如請求項2至12中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存68個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
- 如請求項2至13中任一項之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式在標準倉庫條件(15℃-25℃及≤65%相對濕度)下儲存≥140個月後展現實質上不變之XRPD圖案及/或DSC曲線。
- 如請求項2至14中任一項之醫藥組合物，其中DSC圖案係使用TA Instruments Q100或Q2000示差掃描量熱計以約15℃/min之升溫速率生成。
- 如請求項2至15中任一項之醫藥組合物，其中該結晶形式係無水的。
- 如請求項2至16中任一項之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式IV。
- 如請求項2或3之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、19.0 ± 0.2及23.7 ± 0.2度2θ中之一或多者處之峰。
- 如請求項2、3或18之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在以下中之一或多者處之峰：10.6 ± 0.2、13.7 ± 0.2、14.6 ± 0.2、17.3 ± 0.2、18.0 ± 0.2、18.2 ± 0.2、19.0 ± 0.2、19.3 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.0 ± 0.2、21.9 ± 0.2、22.4 ± 0.2、23.7 ± 0.2、24.0 ± 0.2、24.9 ± 0.2、26.3 ± 0.2、27.6 ± 0.2、28.0 ± 0.2、30.1 ± 0.2、32.1 ± 0.2、32.3 ± 0.2、32.9 ± 0.2、35.8 ± 0.2及37.7 ± 0.2度2θ。
- 如請求項2、3、18或19之醫藥組合物，其中該結晶形式之特徵在於DSC曲線具有在約117℃開始之吸熱。
- 如請求項2、3及18至20中任一項之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式I。
- 如請求項2或3之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在5.5 ± 0.2及/或19.6 ± 0.2度2θ處之峰。
- 如請求項2、3或22之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於XRPD圖案具有在以下中之一或多者處之峰：5.5 ± 0.2、10.7 ± 0.2、16.5 ± 0.2、19.6 ± 0.2、22.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、23.6 ± 0.2、24.1 ± 0.2、25.0 ± 0.2、26.2 ± 0.2、27.6 ± 0.2、29.1 ± 0.2、30.5 ± 0.2、31.7 ± 0.2、33.3 ± 0.2及39.0 ± 0.2度2θ。
- 如請求項2、3、22或23之醫藥組合物，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之結晶形式之特徵在於DSC曲線具有在約87℃開始之吸熱。
- 如請求項2、3及22至24中任一項之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式II。
- 如請求項1至25中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項1至26中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物用於經口投與。
- 如請求項1至27中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為可口腔分散的。
- 如請求項1至28中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑、粉末、顆粒、微錠劑或小丸。
- 如請求項29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為粉末。
- 如請求項30之醫藥組合物，其中該粉末為可分散粉末。
- 如請求項30或31之醫藥組合物，其中膠囊或小藥囊包含該粉末或該可分散粉末。
- 如請求項29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈顆粒形式。
- 如請求項33之醫藥組合物，其中該等顆粒為可分散顆粒。
- 如請求項33或34之醫藥組合物，其中膠囊或小藥囊包含該等顆粒或該等可分散顆粒。
- 如請求項29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈微錠劑形式。
- 如請求項36之醫藥組合物，其中該等微錠劑為可分散微錠劑。
- 如請求項36或37之醫藥組合物，其中膠囊或小藥囊包含該等微錠劑或該等可分散微錠劑。
- 如請求項29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈小丸形式。
- 如請求項39之醫藥組合物，其中該等小丸為可分散小丸。
- 如請求項39或40之醫藥組合物，其中膠囊或小藥囊包含該等微錠劑或該等可分散微錠劑。
- 如請求項29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑。
- 如請求項42之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為可分散錠劑。
- 如請求項1至43中任一項之醫藥組合物，其包含： 約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺； 且其中該醫藥組合物之每一組分如下： a. 約0.1 wt/wt%至約7 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺； b. 約50 wt/wt%至約98 wt/wt%之一或多種稀釋劑； c. 約1 wt/wt%至約10 wt/wt%之一或多種崩解劑； d. 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種調味劑； e. 0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種甜味劑；及 f. 約0 wt/wt%至約5 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
- 如請求項1至43中任一項之醫藥組合物，其包含： 約0.1 mg至約20 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺； 且其中該醫藥組合物之每一組分如下： a. 約0.5 wt/wt%至約1.2 wt/wt%之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺； b. 約85 wt/wt%至約95 wt/wt%之一或多種稀釋劑； c. 約3.5 wt/wt%至約6 wt/wt%之一或多種崩解劑； d. 0 wt/wt%至約2.5 wt/wt%之一或多種調味劑； e. 0 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種甜味劑；及 f. 約0.5 wt/wt%至約2 wt/wt%之一或多種潤滑劑。
- 如請求項44或45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約0.5 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項44或45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約1 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項44或45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約2 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項44或45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約3 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項44或45之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含約4 mg之N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項44至50中任一項之醫藥組合物，其中該等稀釋劑中之至少一者選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、甘露醇、澱粉、山梨醇、木糖醇、蔗糖、預膠凝澱粉、硫酸鈣、碳酸鈣及磷酸氫鈣。
- 如請求項51之醫藥組合物，其中該等稀釋劑中之至少一者為微晶纖維素。
- 如請求項44至52中任一項之醫藥組合物，其中該等崩解劑中之至少一者選自由以下組成之群：交聯羧甲基纖維素鈉、甘醇酸澱粉鈉、交聚維酮(crospovidone)、微晶纖維素、澱粉、預膠凝澱粉、低取代羥丙基纖維素及海藻酸。
- 如請求項53之醫藥組合物，其中該等崩解劑中之至少一者為交聯羧甲基纖維素鈉。
- 如請求項44至54中任一項之醫藥組合物，其中該等調味劑中之至少一者選自由天然或合成調味劑組成之群，包括但不限於葡萄調味劑、泡泡糖調味劑、焦糖調味劑、橙味調味劑、檸檬調味劑、草莓調味劑、樹莓調味劑、薄荷調味劑、辣薄荷調味劑、葡萄柚調味劑、菠蘿調味劑、梨味調味劑、桃味調味劑、香草調味劑、香蕉調味劑或櫻桃調味劑。
- 如請求項55之醫藥組合物，其中該等調味劑中之至少一者為葡萄調味劑。
- 如請求項44至56中任一項之醫藥組合物，其中該等甜味劑中之至少一者選自由以下組成之群：蔗糖素、乙醯舒泛(acesulfame)、糖精、蔗糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖及阿斯巴甜(aspartame)。
- 如請求項57之醫藥組合物，其中該等甜味劑中之至少一者為蔗糖素。
- 如請求項44至58中任一項之醫藥組合物，其中該等潤滑劑中之至少一者選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、甘油二山崳酸酯、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、蜂蠟、膠體二氧化矽、氫化植物油及滑石。
- 如請求項59之醫藥組合物，其中該等潤滑劑中之至少一者為硬脂酸鎂。
- 如請求項1至60中任一項之醫藥組合物，其中該可飲用液體為水、乳或果汁。
- 如請求項1至60中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物可分散於個體之唾液中。
- 一種治療腫瘤、癌症或RAS病(Rasopathy disorder)之方法，其包括向需要此治療之個體投與如請求項1至62中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項63之方法，其中該腫瘤為神經纖維瘤。
- 如請求項64之方法，其中該腫瘤為與1型神經纖維瘤病相關之神經纖維瘤。
- 如請求項63至65中任一項之方法，其中該腫瘤為皮膚神經纖維瘤、叢狀神經纖維瘤、視路神經膠質瘤、低級別神經膠質瘤、高級別神經膠質瘤或惡性外周神經鞘瘤。
- 如請求項66之方法，其中該腫瘤為叢狀神經纖維瘤。
- 如請求項67之方法，其中該個體經診斷患有選自由以下組成之群之RAS病：1型神經纖維瘤病、2型神經纖維瘤病、心面皮膚症候群、克斯提洛氏症候群(Costello syndrome)、雷吉士症候群(Legius syndrome)、努南氏症候群(Noonan syndrome)及多發雀斑樣痣型努南氏症候群(Noonan syndrome with multiple lentigines)。
- 如請求項63之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：皮膚癌、惡性外周神經鞘癌、白血病、淋巴瘤、組織細胞性贅瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、腎癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮贅瘤、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、子宮內膜癌、食管癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、***癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、黑色素瘤、肝細胞癌、膽道癌及腹膜漿液性癌。
- 如請求項69之方法，其中該白血病選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。
- 如請求項69之方法，其中該淋巴瘤選自由以下組成之群：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)。
- 如請求項69之方法，其中該肺癌選自由以下組成之群：肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
- 如請求項63至72中任一項之方法，其中該個體在一或多個基因中攜帶突變或其他畸變，該突變或其他畸變引起某些癌症之功能特徵增加或喪失，其中一或多個基因中之該突變或其他畸變為KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MEK1、MEK2、RASA1、MAP2K4、NF1或NF2中之一或多者中之突變或其他畸變。
- 如請求項63至73中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之個別劑量係以一個以上之錠劑、一劑以上之可分散粉末、一劑以上之可分散顆粒、一劑以上之微錠劑、一劑以上之小丸或其組合之形式投與。
- 如請求項63至74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含：(a) 21天投與總日劑量；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項63至74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)連續21天投與總日劑量；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項63至74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i) 5天投與總日劑量及(ii) 2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項63至74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i)連續5天投與總日劑量及(ii)連續2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項63至74中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含28天投與總日劑量。
- 如請求項78至79中任一項之方法，其中重複該28天投藥週期，直至總計24個連續28天投藥週期。
- 如請求項63至80中任一項之方法，其中該個體經歷吞嚥困難。
- 如請求項81之方法，其中該個體經歷由以下中之一或多者引起的吞嚥困難：神經系統疾病、肌肉衰弱、發育性殘疾、中風、損傷、解剖學缺陷、癌症、癌症治療、過敏反應、失智症、記憶喪失或認知減退。
- 如請求項63至80中任一項之方法，其中該個體為兒科個體。
- 如請求項63至83中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與。
- 如請求項84之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.1 mg至約10 mg。
- 如請求項85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.25 mg。
- 如請求項85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.5 mg。
- 如請求項85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約1 mg。
- 如請求項85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約2 mg。
- 如請求項85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約4 mg。
- 如請求項85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約5 mg。
- 如請求項85之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約10 mg。
- 如請求項63至83中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與。
- 如請求項93之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.1 mg至約20 mg。
- 如請求項94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.5 mg。
- 如請求項94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約1 mg。
- 如請求項94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約2 mg。
- 如請求項94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約4 mg。
- 如請求項94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約8 mg。
- 如請求項94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約10 mg。
- 如請求項94之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約20 mg。
- 如請求項63至101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過20 mg之總日劑量投與。
- 如請求項63至101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過10 mg之總日劑量投與。
- 如請求項63至101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過8 mg之總日劑量投與。
- 如請求項63至101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過6 mg之總日劑量投與。
- 如請求項63至101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過4 mg之總日劑量投與。
- 如請求項63至101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過2 mg之總日劑量投與。
- 如請求項63至101中任一項之方法，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過1 mg之總日劑量投與。
- 一種如請求項1至62中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療腫瘤、癌症或RAS病之藥劑。
- 如請求項109之用途，其中該腫瘤為神經纖維瘤。
- 如請求項110之用途，其中該腫瘤為與1型神經纖維瘤病相關之神經纖維瘤。
- 如請求項109至111中任一項之用途，其中該腫瘤選自由以下組成之群：皮膚神經纖維瘤、叢狀神經纖維瘤、視路神經膠質瘤、低級別神經膠質瘤、高級別神經膠質瘤或惡性外周神經鞘瘤。
- 如請求項112之用途，其中該腫瘤為叢狀神經纖維瘤。
- 如請求項109之用途，其中該個體經診斷患有選自由以下組成之群之RAS病：1型神經纖維瘤病、2型神經纖維瘤病、心面皮膚症候群、克斯提洛氏症候群、雷吉士症候群、努南氏症候群及多發雀斑樣痣型努南氏症候群。
- 如請求項109之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：皮膚癌、惡性外周神經鞘癌、白血病、淋巴瘤、組織細胞性贅瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、腎癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮贅瘤、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、子宮內膜癌、食管癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、***癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、黑色素瘤、肝細胞癌、膽道癌及腹膜漿液性癌。
- 如請求項115之用途，其中該白血病選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及慢性骨髓性白血病。
- 如請求項115之用途，其中該淋巴瘤選自由以下組成之群：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及瓦登斯特隆巨球蛋白血症。
- 如請求項115之用途，其中該肺癌選自由以下組成之群：肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
- 如請求項109至118中任一項之用途，其中該個體在一或多個基因中攜帶突變或其他畸變，該突變或其他畸變引起某些癌症之功能特徵增加或喪失，其中一或多個基因中之該突變或其他畸變為KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MEK1、MEK2、RASA1、MAP2K4、NF1或NF2中之一或多者中之突變或其他畸變。
- 如請求項109至119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之個別劑量係以一個以上之錠劑、一劑以上之可分散粉末、一劑以上之可分散顆粒、一劑以上之微錠劑、一劑以上之小丸或其組合之形式投與。
- 如請求項109至119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含：(a) 21天投與總日劑量；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項109至119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)連續21天投與總日劑量；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項109至119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i) 5天投與總日劑量及(ii) 2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；及(b) 7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項109至119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含(a)三個7天期，每期包含(i)連續5天投與總日劑量及(ii)連續2天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺；之後(b)連續7天不投與N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺。
- 如請求項109至119中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以28天投藥週期投與，該投藥週期包含28天投與總日劑量。
- 如請求項124至125中任一項之用途，其中重複該28天投藥週期，直至總計24個連續28天投藥週期。
- 如請求項109至126中任一項之用途，其中該個體經歷吞嚥困難。
- 如請求項127之用途，其中該個體經歷由以下中之一或多者引起的吞嚥困難：神經系統疾病、肌肉衰弱、發育性殘疾、中風、損傷、解剖學缺陷、癌症、癌症治療、過敏反應、失智症、記憶喪失或認知減退。
- 如請求項109至128中任一項之用途，其中該個體為兒科個體。
- 如請求項109至129中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與。
- 如請求項130之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.1 mg至約10 mg。
- 如請求項131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.25 mg。
- 如請求項131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約0.5 mg。
- 如請求項131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約1 mg。
- 如請求項131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約2 mg。
- 如請求項131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約4 mg。
- 如請求項131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約5 mg。
- 如請求項131之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天兩次來投與，每次劑量為約10 mg。
- 如請求項109至129中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與。
- 如請求項139之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.1 mg至約20 mg。
- 如請求項140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約0.5 mg。
- 如請求項140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約1 mg。
- 如請求項140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約2 mg。
- 如請求項140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約4 mg。
- 如請求項140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約8 mg。
- 如請求項140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約10 mg。
- 如請求項140之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺之總日劑量係以每天一次來投與，劑量為約20 mg。
- 如請求項109至147中任一項之用途，其中該N-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯甲醯胺係以不超過20 mg之總日劑量投與。
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