CN111432811B - 马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法 - Google Patents

马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111432811B
CN111432811B CN201880074646.0A CN201880074646A CN111432811B CN 111432811 B CN111432811 B CN 111432811B CN 201880074646 A CN201880074646 A CN 201880074646A CN 111432811 B CN111432811 B CN 111432811B
Authority
CN
China
Prior art keywords
polymorph
trimebutine maleate
trimebutine
polymorphs
maleate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880074646.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111432811A (zh
Inventor
安东·彼得罗维奇·佩列夫泽夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Valenta Intellect LLC
Original Assignee
Valenta Intellect LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66540370&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN111432811(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Valenta Intellect LLC filed Critical Valenta Intellect LLC
Publication of CN111432811A publication Critical patent/CN111432811A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111432811B publication Critical patent/CN111432811B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/18—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及医药、药理学以及化学和制药工业领域，尤其涉及马来酸曲美布汀的新型多晶型物及其生产和使用方法。

Description

马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法
本发明涉及医药、药理学以及化学制药工业领域，尤其涉及马来酸曲美布汀的新型多晶型物及其生产和使用方法。
在临床实践中，相当一部分疾病是胃肠道的功能性疾病。功能性肠病(或FBD)包括一组异质性临床病症，表现为胃肠道中下部病症，不伴有任何结构、***或代谢变化。尽管缺乏有机基础，但功能性疾病无论从医疗护理及治疗支出的直接指标方面，还是从临时伤残补偿等间接指标方面，都会降低患者的生活质量，并对社会造成巨大的经济损失。
首先，这些疾病包括肠易激综合症。根据流行病学研究，15-20％的人患有肠易激综合症。这种疾病有几种形式：以腹泻为主的亚型、以便秘为主的亚型、混合亚型。其他功能性结肠疾病，诸如功能性腹泻、功能性便秘、特发性腹痛等较少见。
自1969年以来，许多国家使用曲美布汀治疗主要是肠易激综合症(IBS)情况下的功能性肠疾患。2007年底，它以
Figure BDA0002496842770000011
商标在俄罗斯注册。马来酸曲美布汀对减轻腹痛的有效性已在各种临床研究中得到证实。长期以来，人们认为马来酸曲美布汀的作用与其解痉活性有关，并认为该药的作用类似于美贝维林(mebeverine)——一种亲肌解痉药(myotropic antispasmodic)。然而，后来发现了关于马来酸曲美布汀作用机制的在抗痉挛药物中并不常见的新数据。在实验和临床研究中，显示了马来酸曲美布汀对胃肠道(GIT)运动功能的调节作用，在治疗和手术病理中表现为对GIT运动性的低动和多动障碍的正常化作用。曲美布汀具有明显的镇痛作用。在实验研究中，发现曲美布汀是一种阿片受体激动剂，并且由于该药物对所有类型的外周阿片受体-μ、κ和δ的非特异性作用，决定了其对GIT运动和镇痛的调节作用。它作用于肠的脑啡肽能***，调节GIT蠕动。它作用于整个胃肠道，降低食道***的压力，帮助排空胃并增加肠蠕动，有助于结肠平滑肌对食物刺激的反应。
Figure BDA0002496842770000021
3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2-二甲胺基-2-苯基)丁酯马来酸盐(马来酸曲美布汀)
使用马来酸曲美布汀(trimebutine maleate)的主要适应症包括肠易激综合症、术后麻痹性肠梗阻以及准备GIT的X射线和内窥镜检查。
通常，曲美布汀以各种固体剂型(包括片剂)口服给药，其迅速崩解并具有延迟作用。由于曲美布汀难溶于水，因此制备了其更易溶的盐，马来酸盐，并投入临床实践以提高其生物利用度。
在文献[WO2013134869,“Preparation of sulfonate-based trimebutine saltsfor use as gastrointestinal endoscopic and medical imagining and for thetreatment of visceral pain”,publ.09/19/2013]中鉴定了曲美布汀3-硫代氨基甲酰基苯磺酸盐的两种不同的多晶型物。多晶型物A由丙酮和甲醇的混合物结晶而成，而多晶型物B由甲醇结晶而成。多晶型物B在热力学上比多晶型物A更稳定。多晶型物A在约128℃的温度下熔化，而多晶型物B在约180℃的温度下熔化。还鉴定了曲美布汀对甲苯磺酸盐的三种不同的多晶型物。多晶型物A和B是由异丙醇结晶而成。多晶型物B是由乙醇结晶而成。多晶型物C也由乙醇生产。多晶型物C在热力学上比多晶型物A和B更稳定。多晶型物A在约123℃的温度下熔化，多晶型物B在约142℃的温度下熔化，多晶型物C在约173℃的温度下熔化。
在综述[Coquerel G."Limits of the co-crystal concept and beyond",RSCDrug Discovery Series,2012,20Vol.16,pp.300-317]中描述了二马来酸曲美布汀(trimebutine dimaleate)的晶体结构。
例如，在专利GB1342547中描述了马来酸曲美布汀的合成，其中马来酸曲美布汀是由曲美布汀碱与马来酸在水中加热反应并随后结晶而制备的。然而，迄今为止，对马来酸曲美布汀的多晶型物的性质的产生和研究尚未见报道。
本发明的作者出乎意料地发现，马来酸曲美布汀可以以一种新的多晶型晶体形式存在，其性质优于根据GB1342547中所述方法生产的马来酸曲美布汀(以下称为“原型”)。
本发明的说明书中使用的术语的定义如下。
“药剂”(药物物质、医药物质)是指具有药理活性并且作为用于生产和制备药物产品(药物)的药物组合物的活性剂的合成的或其它(生物技术、植物、动物、微生物等)来源的生理活性物质。
“药物(产品)”是以片剂、胶囊、注射剂、软膏和其他制剂的形式存在的物质(或药物组合物形式的物质混合物)，其目的在于恢复、纠正或改变人和动物的生理功能以及在诊断、麻醉、避孕、美容等方面用于疾病的治疗和预防。
“药物组合物”是指包含马来酸曲美布汀的新的多晶型物以及选自由以下组成的组中的组分的至少一种：药物上可接受且药理学上相容的赋形剂、溶剂、稀释剂、载体、辅助剂、分配剂、递送剂，诸如防腐剂、稳定剂、填充剂、分散剂、保湿剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、甜味剂、增香剂、调味剂、抗细菌剂、杀真菌剂、润滑油、延长递送调节剂，其选择和比例取决于它们的性质、组合物的给药方法和剂量。悬浮剂的实例是乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯、山梨醇和山梨醇醚、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶(tragacanth)以及这些物质的混合物。可使用多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如诸如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、山梨酸等)来提供针对抗微生物作用的保护。该组合物还可包含等张剂，例如糖、氯化钠等。组合物的延长作用可以通过使用减缓活性剂吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。合适的载体、溶剂、稀释剂和递送媒介物的实例是水、乙醇、多元醇及其混合物，植物油(诸如橄榄油)和注射有机酯(诸如油酸乙酯)。赋形剂的实例是乳糖、牛乳糖(milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸钙等。分散剂和分配剂的实例是淀粉、藻酸及其盐、硅酸盐。润滑剂的实例是硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石粉和高分子量聚乙二醇。单独或与另一种活性剂组合用于口服、舌下、经皮、肌内、静脉内、皮下、局部或直肠给药活性剂的药物组合物，可以以与传统药物载体的混合物形式的标准给药形式向动物和人给药。合适的单位剂型包括口服形式，诸如片剂、明胶胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、咀嚼片和口服液或悬浮剂、舌下和颊给药形式、气雾剂、植入物、局部、透皮、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内给药形式和直肠给药形式。
“药学上可接受的盐”是指本发明所要求保护的酸和碱的相对无毒的有机和无机盐。这些盐可以通过化合物的合成、分离或纯化过程原位产生，或有意产生。特别地，可以基于所要求保护的化合物的纯化的游离碱和合适的有机或无机酸专门生产碱盐。由此产生的盐的实例为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐(valeriates)、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、氨基磺酸盐等，优选马来酸盐(这些盐的性质的详细描述见Berge SM,etal.,"Pharmaceutical Salts"J.Pharm.Sci.1977,66:1-19)可用氨基酸生产盐。酸性氨基酸——谷氨酸和天冬氨酸——可用作氨基酸。
本发明的目的是提供一种贮存稳定、不吸湿、易溶解、经济可行、可工业化可生产制备的马来酸曲美布汀的制备型多晶型物。
活性成分在固态中的稳定性和保质期是非常重要的因素。药物化合物和包含该化合物的组合物必须能够长期储存，而活性成分的理化性质(例如，其化学组成、密度、吸湿性和溶解性)没有显着变化。此外，以尽可能纯的形式提供药物也很重要。在这方面，无定形化合物可能存在重大问题。例如，与结晶化合物相比，这类化合物更难于处理并掺入剂型中，而且往往证明它们不稳定且受到化学污染。本领域技术人员将理解，如果可以容易地以稳定的结晶形式获得药物，则可以解决上述问题。本发明的技术效果是当该化合物被制备使用时具有改善的性质，特别是更高的溶解速率、增加的储存稳定性和低吸湿性。
通过获得马来酸曲美布汀的新的多晶型物可以实现上述目的并获得技术结果，该多晶型物在X射线粉末衍射图上具有以下角度的特征峰：2θ,°(±0.1°):8.7；11.6；13.2；15.3；17.6；20.1；20.3；20.8；21.5；23.4；24.7；25.4；27.3；27.9；30.8；34.7；35.8；39.1；45.0。
通过提供用于治疗肠易激综合症、术后麻痹性肠梗阻以及用于准备GIT的X射线和内窥镜检查的包括治疗有效量的上述马来酸曲美布汀化合物的多晶型物和至少一种在药学上可接受的载体的药物组合物，既达到设定的目标，又达到了所述的技术效果。
通过提供用于治疗肠易激综合症、术后麻痹性肠梗阻以及用于准备GIT的X射线和内窥镜检查的以放置在药学上可接受的包装中的片剂、胶囊或注射剂的形式的包括治疗有效量的本发明的马来酸曲美布汀化合物或药物组合物的这种新型多晶型物的药物产品，既达到设定的目标，又达到了所述的技术效果。
药物组合物可以包括药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂应理解为制药领域中使用的稀释剂、辅助剂和/或载体。根据本发明的马来酸曲美布汀化合物的新的多晶型物的药物组合物可包括其他活性物质，包括具有活性的那些，只要它们不会引起不良作用即可。
如果必须在临床实践中使用本发明的药物组合物，则可以将其与常规的药物载体混合。
本发明的药物组合物中使用的载体是在制药领域用于生产常见形式的载体；特别地，以口服形式使用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、调味剂；以注射剂形式使用的防腐剂、增溶剂、稳定剂；以局部形式使用的支持剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂。
药物剂(Medicinal agents)可以口服或非肠道(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药。含有本发明马来酸曲美布汀化合物的新的多晶型物的药剂的临床剂量可根据治疗效果和患者体内活性成分的生物利用度、其代谢率和从体内的***量，以及患者的年龄、性别和疾病阶段在患者中调整，而成人的每日剂量通常为50-1000mg，优选300-600mg。因此，当从药物组合物制备本发明的药物时，必须将上述有效剂量作为剂量单位，每个剂量单位包含10-500mg本发明的马来酸曲美布汀的新的多晶型物，优选为50-300mg。根据医师或药剂师的指示，这些制剂可以在一定时间段内多次服用(优选一到六次)。
本发明还通过附图进行说明。
图1显示了根据本发明制备的马来酸曲美布汀的新的多晶型物的粉末X射线衍射图。强度I,％对角度2θ,°(±0.1°)的依赖性。
本发明的实施方式的以下实施例是说明性的，并且不以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1.制备马来酸曲美布汀的多晶型物
将10mg马来酸曲美布汀溶于10ml甲醇中，将混合物加热至40℃。在相同温度下于20分钟内向所得溶液中滴加10ml水，并将所得混合物冷却至5℃，持续24小时，然后过滤，并收集结晶物质。将晶体在50℃减压干燥，直到进一步干燥不再降低晶体重量为止；结果，制得9.75mg白色固体物质，熔点为132-133℃。
采用符合国际协调会议(International Conference on Harmonization)Q6A推荐的三种检测方法检测了马来酸曲美布汀中多晶型物的存在：差示扫描量热法(DSC)分析，固态红外分光光度法(FT-IR)和X射线粉末衍射)。
马来酸曲美布汀的差示扫描量热分析是在Perkin Elmer DSC中进行的。在氮气气氛中以5℃/min的加热速率记录温谱图。三个系列的温谱图显示在105.6℃-105.7℃范围内的吸热。
采用Shimadzu FT-IR分光光度计，在固态KBr分散体中记录马来酸曲美布汀的FT-IR光谱。这三个系列的红外光谱是相同的。
采用配备有θ/2θ水平测角仪的衍射仪，获得马来酸曲美布汀的三个系列的X射线粉末衍射图。
在结晶物质的粉末X射线衍射图谱(图1)上，在以下2θ,°(±0.1°)衍射角处观察到特征峰：8.7；11.6；13.2；15.3；17.6；20.1；20.3；20.8；21.5；23.4；24.7；25.4；27.3；27.9；30.8；34.7；35.8；39.1；45.0。(表1)。
表1粉末X射线衍射图的峰值。
Figure BDA0002496842770000071
Figure BDA0002496842770000081
实施例2.确定新型多晶型物的溶解动力学。
通过溶剂介质中的物质含量来评价实施例1中制备的马来酸曲美布汀的新型多晶型物的溶解动力学，并将其与原型的溶解动力学进行比较。测定溶解速率的仪器是1升的三颈容器(three-neck vessel)。将温度计***其中一颈，将用于采集样品及其复合物的玻璃管***第二颈，将仪器的主要部分——高3.6cm，直径2.5cm的圆柱形篮，由不锈钢制成，呈网状，孔直径为40目(约0.351mm)——***第三颈。该篮安装在电动机的轴上。
将溶剂介质(1000ml)倒入容器中，在本实验中为50:50的乙醇和水的混合物，因为它是注射形式的常用载体之一，常被用作化学反应和生物筛选***中的溶剂。将试样放在安装在距容器底部2cm处的圆柱形篮中。
对于比较样品1，在完全溶解后，使用200mg马来酸曲美布汀的新型多晶型物来制备含有200ppm马来酸曲美布汀的溶液；对于比较样品2，在完全溶解后，使用200mg的原型制备含200ppm原型的溶液。
实验期间，溶剂介质的温度保持恒定(37±0.5℃)。调节篮在介质中的转速，精度±5％，其为200rpm。在确定的时间间隔内，取1-2ml样品进行分析，以测定药用物质的含量。立即用新溶剂补充所取溶剂的体积。
所得结果如表2所示(其中值是溶液中样品1或2的量(ppm))。
表2新型多晶型物的溶解动力学。
Figure BDA0002496842770000091
这些结果表明，马来酸曲美布汀的新多晶型物在水-醇混合物中的溶解速率高于原型。特别是，溶解50％马来酸曲美布汀的新型多晶型物的时间在统计学上显著小于原型的比较样品。
实施例3.新型多晶型物在贮存中的稳定性研究。
通过物质含量评价实施例1中制备的马来酸曲美布汀的新型多晶型物的稳定性，并通过加速老化法将其与原型的稳定性进行比较。
在加速测试条件下，将所有样品存储在气候室内的玻璃小瓶中，该玻璃小瓶用带有铝盖的橡胶塞密封。活性物质含量通过HPLC使用相应的标准测定。
“加速老化”法是将受试药物在处理过程中保持在超过其储存温度和湿度的温度和湿度下。通常，在升高的温度下，药剂中发生的物理化学过程会加速，导致一段时间内质量发生不良变化。因此，在升高的温度下，与在储存温度下的保质期相比，在可接受的限度(实验保质期)内保存药剂的受控质量指标的时间段被人为缩短。这样可以大大缩短确定到期期限所需的时间。
根据在药剂的“加速老化”过程中获得的结果，还可以反过来解决问题，即，设置提供规定的保质期的储存温度。
储存温度(tst)下的保质期(C)与升高的实验储存温度(te)下的实验保质期(CE)的关系如下：
C＝K·CE
其中相关系数为：
Figure BDA0002496842770000101
化学反应速率(A)的温度系数取2.5。这种依赖性基于范特霍夫(Van't-Hoff)规则，即当温度升高10℃时，化学反应速率2-4倍增加。
根据GPM.1.1.0009.15，取决于所选的等于30℃的温度间隔(te–tst)，相关系数(K)的值为15.6。所选保质期3年的实验存储期为71天。
参数的统计处理采用SPSS Statistics 19.0统计软件包进行。
结果表明，与原型相比，根据本发明的马来酸曲美布汀的新型多晶型物具有统计学上显著提高的储存稳定性。
经测定，在加速老化法下储存71天后，根据本发明的马来酸曲美布汀的新型多晶型物具有统计学上显著增加的稳定性并保持化学纯度。原型物质的化学纯度的保持小于10天，然后活性物质的含量减少了3％以上。也就是说，与原型相比，根据本发明的马来酸曲美布汀的新型多晶型物在储存方面明显更稳定。
表3.与原型相比，用加速老化法进行稳定性评价。
Figure BDA0002496842770000111
实施例4.确定吸湿性。
吸湿性降低是马来酸曲美布汀的新型多晶型物在生产和储存过程中的一大优势。
通过将固体化合物在室温下在相对湿度恒定的室内储存96小时来评价吸湿性。将马来酸曲美布汀的无水多晶型物与原型在室温下进行比较，结果表明，该原型是吸湿的，并且显示出从60％的相对湿度开始，湿度的大幅增加。马来酸曲美布汀的新型多晶型物没有显示出湿度的任何显著增加，除了在高于90％的相对湿度下储存，。结果示于下表4。
表4.与原型相比，评价室温(96小时)下的吸湿性。
Figure BDA0002496842770000121
实施例5.片剂的形式的药剂的生产。
将1600mg淀粉、1600mg压碎的乳糖、400mg滑石粉和1000mg马来酸曲美布汀化合物的多晶型物混合并压制成棒。将所得的棒粉碎成颗粒并过筛，并收集14-16目颗粒。将由此获得的颗粒压制成合适的片剂形式，每片重560mg。
实施例6.胶囊的形式药物的生产。
将马来酸曲美布汀化合物的多晶型物与乳糖粉末以2：1的比例小心混合。将得到的粉末混合物包装在适当大小的明胶胶囊中，每个胶囊300mg。
实施例7.用于肌肉内，腹膜内或皮下注射的注射组合物形式的药物的生产。
将500mg马来酸曲美布汀化合物的多晶型物与300mg氯丁醇、2ml丙二醇和100ml注射用水混合。将得到的溶液过滤，并放入安瓿瓶中，每安瓿瓶1ml，然后密封。
实施例8.研究新型多晶型物的解痉活性(antispasmodic activity)。
实验是在体重为173±13g的非线性雌性白鼠的膀胱分离条上进行的[I.V.Gerashchenko,N.A.Mohort"The study of the antispasmodic activity ofimidazo[1,2-a]azepinium derivatives on isolated rat bladder strips".Experimental and Clinical Pharmacology,2014,Volume 77,No.6,p.24-26]。这些动物被置于在22-24℃的温度和65-75％的湿度下，在标准的全粉料日粮情况下，光照14小时，并可自由获得水。实验前，将动物放在无法获得食物和水的笼子中1小时。称重后，将从动物分离出膀胱，并将其置于石蜡外科手术台上的具有下列组成的大量Krebs缓冲溶液中(以mmol/L表示)：NaCl-132；KCl-4.7；NaH2PO4-1.4；NaHCO3-16.3；CaCl2-2.5；MgCl2-1.05；葡萄糖-6.5。溶液用碳合气(含5％CO2/95％O2的气体混合物)通气。
在清理了脂肪和***的膀胱后，将膀胱底部切除，然后切下两个1mm宽的环。将环切成两半以获得条，将其放置在1.5ml/min的流速和37±0.5℃温度的流动室中。分离条的初步拉伸是在0.25g的负荷下进行的。
在用Krebs高钾溶液(KCl 40mM)稳定其对周期性刺激的反应后，研究了所研究的多晶型物对分离条的基础张力(basal tone)的影响。将研究中的多晶型物溶于二甲基亚砜中，并添加到Krebs高钾溶液中，以产生10-7、10-6、10-5、10-4的浓度，将这些溶液累积地泵送通过腔室，每次15分钟。
使用FTC-0.1型电容应变仪在等距模式下测量收缩运动的力。收缩由个人计算机用模拟-数字转换器记录。用记录的机械图以克为单位测量基础张力。然后，取条在Krebs高钾溶液中反应进行100％收缩，计算松弛百分比。
使用Origin 7.5和Microsoft Office Excel 2010软件进行统计数据处理。在指定的浓度下以最大松弛百分比(￡max，％)评估解痉活性。在浓度为10-4mol/L的新多晶型物溶液的背景下，最大松弛达到60％，这表明马来酸曲美布汀化合物的新多晶型物具有高解痉活性。
本发明可应用于医学和药理学。

Claims (3)

1.一种马来酸曲美布汀的多晶型物，其特征在于，该多晶型物在X-射线粉末衍射图上具有以下角度的特征峰：2θ,°(±0.1°):8.7；11.6；13.2；15.3；17.6；20.1；20.3；20.8；21.5；23.4；24.7；25.4；27.3；27.9；30.8；34.7；35.8；39.1；45.0。
2.一种用于治疗肠易激综合症、术后麻痹性肠梗阻以及用于准备GIT的X射线和内窥镜检查的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的马来酸曲美布汀的多晶型物和至少一种药学上可接受的载体。
3.一种以放置在药学上可接受的包装内的片剂、胶囊或注射剂的形式用于治疗肠易激综合症、术后麻痹性肠梗阻以及用于准备GIT的X射线和内窥镜检查的药物，其特征在于：所述药物包括治疗有效量的根据权利要求1所述的多晶型物或根据权利要求2所述的药物组合物。
CN201880074646.0A 2017-11-20 2018-11-08 马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法 Active CN111432811B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017140269 2017-11-20
RU2017140269A RU2706166C2 (ru) 2017-11-20 2017-11-20 Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения
PCT/RU2018/000729 WO2019098883A1 (ru) 2017-11-20 2018-11-08 Полиморфные формы тримебутина малеата и способ применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111432811A CN111432811A (zh) 2020-07-17
CN111432811B true CN111432811B (zh) 2023-06-23

Family

ID=66540370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880074646.0A Active CN111432811B (zh) 2017-11-20 2018-11-08 马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法

Country Status (7)

Country Link
KR (1) KR102509190B1 (zh)
CN (1) CN111432811B (zh)
BR (1) BR112020010135A2 (zh)
EA (1) EA202091237A1 (zh)
RU (1) RU2706166C2 (zh)
UA (1) UA124755C2 (zh)
WO (1) WO2019098883A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2752086C1 (ru) * 2020-04-27 2021-07-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новое соединение [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-2н-хромен-2-он-7-илсульфат и его применение

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967977A (en) * 1971-03-12 1975-05-20 Dieran R. Torossian Preparation of esters of amino alcohols
CN1226162A (zh) * 1996-08-07 1999-08-18 帕克－戴维斯公司 包膜马来酸三甲丁酯片剂
CN102188389A (zh) * 2010-03-18 2011-09-21 杭州赛利药物研究所有限公司 马来酸曲美布汀干混悬剂及其制备方法
EP2481403A1 (en) * 2011-02-01 2012-08-01 Deva Holding Anonim Sirketi Pharmaceutical combination of otilonium and trimebutine
CN104254517A (zh) * 2012-03-12 2014-12-31 吉卡尔制药公司 新的基于磺酸盐的曲美布汀盐

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101220829B1 (ko) * 2010-07-16 2013-01-10 안국약품 주식회사 트리메부틴 함유 서방성 정제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967977A (en) * 1971-03-12 1975-05-20 Dieran R. Torossian Preparation of esters of amino alcohols
CN1226162A (zh) * 1996-08-07 1999-08-18 帕克－戴维斯公司 包膜马来酸三甲丁酯片剂
CN102188389A (zh) * 2010-03-18 2011-09-21 杭州赛利药物研究所有限公司 马来酸曲美布汀干混悬剂及其制备方法
EP2481403A1 (en) * 2011-02-01 2012-08-01 Deva Holding Anonim Sirketi Pharmaceutical combination of otilonium and trimebutine
CN104254517A (zh) * 2012-03-12 2014-12-31 吉卡尔制药公司 新的基于磺酸盐的曲美布汀盐

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020010135A2 (pt) 2021-03-23
RU2017140269A3 (zh) 2019-05-20
RU2706166C2 (ru) 2019-11-14
UA124755C2 (uk) 2021-11-10
KR102509190B1 (ko) 2023-03-14
RU2017140269A (ru) 2019-05-20
CN111432811A (zh) 2020-07-17
WO2019098883A1 (ru) 2019-05-23
EA202091237A1 (ru) 2020-08-17
KR20200110308A (ko) 2020-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9951082B2 (en) Crystal of 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivative and method for producing the same
JP2021105030A (ja) ニコチンアミドリボシドの結晶形
CN113993853A (zh) 氯苯唑酸及其盐的固态形式
EA022310B1 (ru) Солевые формы органического соединения
TW200812943A (en) Processes for preparation of tigecycline crystalline forms I and II
WO2011047767A1 (en) Novel polymorphic forms of (s)-2-[-4-(3-fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
CN111432811B (zh) 马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法
WO2017109772A1 (en) Amorphous form of selexipag
CN111194312A (zh) 依地普仑的新盐和固态形式
CN103209958A (zh) 胍法辛前药
CN109843300B (zh) 一种化合物的结晶多晶型形式
RU2770300C2 (ru) Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения
RU2770301C2 (ru) Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения
EA044497B1 (ru) Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения
EA041334B1 (ru) Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения
JP5968881B2 (ja) カルシウム模倣化合物の新規多形
AU2010277947B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
CN102245606A (zh) 新化合物
JP2006511614A (ja) ナテグリニドの多形性形状
KR102659846B1 (ko) 치환된-퀴녹살린-유형 브리지된-피페리딘 화합물의 다형체 형태
RU2802964C2 (ru) Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида
KR20160146428A (ko) 솔리페나신 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 락토즈를 포함하는 안정한 무정형 솔리페나신 약학 조성물 및 그의 제조방법
CN105142626A (zh) Vsn16的结晶形态
PL244458B1 (pl) Sól memantyny, sposób jej otrzymywania, kompozycja i zastosowanie
TW200835691A (en) Motilide polymorphs

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40028824

Country of ref document: HK

CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Anton Petrovich Perevzev

Inventor before: Kirill Konstantinovich Serov

Inventor before: Vladimir Viktorovich Nesteruk

CB03 Change of inventor or designer information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant