KR20230157314A - N-((r)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 분산성 제형 및 이의 용도 - Google Patents

N-((r)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 분산성 제형 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 분산성 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 분산성 제형 및 이의 용도
본 개시내용은 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 데 사용하기 위한 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 분산성 제형 및 이러한 분산성 제형의 제조 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는 분산성 제형; N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는 분산성 제형의 제조 방법; 및 투여를 필요로 하는 대상체에게 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 투여함으로써 종양, 암 또는 신경발달(Rasopathy) 장애를 치료하는 방법 및 용도에 관한 것이다.
신경섬유종증 1형(neurofibromatosis Type 1)("NF1")은 이용 가능한 표준 약물 치료 옵션이 없는 다양하고 진행성인 피부, 신경, 골격 및 신생물 발현을 특징으로 한다. 신경섬유종(neurofibroma)은 슈반 세포, 섬유아세포, 신경주위 세포 및 비만세포의 혼합물로 구성된 양성 말초 신경초 종양이며, NF1 환자의 20 내지 50%에서 발생한다(Tucker, et al. (2011) J. Histochem. Cytochem. 59(6):584-590). 신경섬유종이 신경을 따라 종방향으로 확장되고 여러 다발을 포함하는 경우, 이는 총상 신경섬유종(PN)으로 분류된다. 총상 신경섬유종은 거의 자발적으로 퇴행하지 않으며, 많은 환자에서 그 성장은 끝없이 이어진다. 총상 신경섬유종은 NF1를 갖는 개체에서 이환율 및 외모손상의 주요 원인을 나타내며, 증상이 있는 경우 사망률 증가와 관련이 있다(Rasmussen, et al. (2001) Am. J. Hum. Genet. 68(5):1110-1118; Prada, et al. (2012) J. Pediat. 160(3):461-467). 종양 성장이 진행됨에 따라 이러한 병변은 기능장애, 통증, 미용적 외모손상을 일으키고, 기도 또는 척수를 압박할 수 있다. 추가로, PN은 악성 말초 신경초 종양(MPNST)을 생성하는 악성 변형을 겪을 가능성이 있다.
이전 종단적 후향적 연구는 총상 신경섬유종의 연령 의존적 차이와 환자 연령에 대한 PN 성장의 높은 역상관관계를 입증하였다(Dombi, et al. (2007) Neurology. 68(9):643-647; Nguyen, et al. (2012) Orphanet J. rare Dis. 7(75); Tucker, et al. (2008) Am. J. Med. Genet. 46:81-85). 후향적 검토에서, Tucker 등은 6년(범위 1 내지 15년)의 중앙 추적관찰 기간 동안 측정 가능한 PN을 사용하여 34명의 환자(중앙값 10세, 범위 1 내지 47세)의 연속 MRI를 분석하였다. 이 연구는 초기와 최종 2차원 추정 종양 크기 사이의 차이가 노인 개체에 비해 젊은 개체에서 훨씬 더 컸다는 것을 관찰하였다; 각각 3.2㎠ 대 0.2㎠(p = 0.031). 또한, 10세 미만 환자의 종양 성장 속도(0.7㎠/년)는 10세 초과 환자의 종양 성장 속도(0.03㎠/년, p=0.014)보다 훨씬 더 컸다. 마찬가지로, 3 내지 25세(중앙값 8.3세)의 환자 49명의 환자의 관찰 연구에서, Dombi 등은 PN 부피가 시간 경과에 따라 체중보다 더 신속하게 증가하는 것으로 관찰되었다(p = 0.026). 또한, 8.3세의 중앙값 연령보다 어린 환자의 경우 나이가 더 많은 어린이에 비해 연간 PN 부피가 더 많이 증가하는 경향이 있었고; 연간 부피 변화는 각각 21.1% 대 8.4%이다(p = 0.001). 이러한 경향은 PN 성장 속도가 신체 크기의 증가율과 관련하여 표현될 때 적용된다.
Tucker 및 Dombi의 발견에 기초하여, Nguyen 등은 2.2년(범위 1.1 내지 4.9년)의 중앙값 추적관찰 기간 동안 평가 가능한 PN을 갖는 71명의 환자의 후향적 연구를 수행하였다. 개별 종양의 성장 속도는 초기 검사 시 연령(Spearman's rho = -0.33, p < 0.001)과 역상관관계가 있었지만 초기 MRI 검사 시 종양 부피와는 상관관계가 없었다. 또한, 연간 20%를 초과하게 증가하는 종양은 성인보다 어린이에서 유의하게 더 자주 발생하였다(p < 0.001). 요약하면, PN 부피의 3개의 독립적인 후향적 검토로부터의 결과는, NF1 환자에서 PN 성장 속도가 연령과 역상관계가 있음을 명확히 나타내는데, 이는 소아 집단에서 개별 연령 의존적 종양 차이 및 충족되지 않은 요구를 나타낸다.
이러한 관찰은 가장 어린 환자가 요법으로부터 가장 큰 임상적 이점을 얻을 수 있음을 시사한다. 그러나, 치료에 대한 긴급한 의학적 요구가 있는 가장 어린 잠재적인 환자는 캡슐 또는 정제 전체를 삼킬 수 없기 때문에 치료를 받는 데 어려움을 겪을 수 있다. 따라서, 이 집단에서 효능 및 안전성을 최적화하기 위해 정확한 용량 및 향상된 순응성을 허용하는 연령에 적절한 소아용 제형이 필요하다.
더욱이, 치료가 필요하지만 삼키는 데 어려움("삼킴곤란")을 겪는 환자는 경구 투여될 수 있는 비캡슐 또는 정제 제형으로부터 이익을 얻을 것이다. 연하곤란은 삼키는 과정의 하나 이상의 성분에 영향을 미치는 다양한 상황으로 인해 발생할 수 있다. 이것은 외상, 감염, 증식성 질환으로 인한 혀, 인두, 후두, 식도 또는 기관에 대한 물리적 손상; 이러한 병태에 대한 치료; 구개열과 같은 선천성 해부학적 결함; 어린 나이의 발달 저조; 노년기에서의 약화; 치매, 기억 상실 또는 인지 저하; 또는 파킨슨병, 뇌졸중 또는 신경계 질환과 같이 삼키는 과정에 사용되는 근육 또는 신경을 달리 약화시키거나 손상시키는 임의의 병태를 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드("미르다메티닙" 또는 "PD-0325901")는 미토겐-활성화 단백질 키나제 1("MEK1") 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 2("MEK2")를 저해하도록 설계된 소분자 약물이다. MEK1 및 MEK2는 미토겐-활성화 단백질 키나제("MAPK") 신호전달 경로에서 중요한 역할을 하는 단백질이다. MAPK 경로는 세포 생존 및 증식에 중요하며, 이러한 경로의 과활성화는 종양 발달 및 성장으로 이어진다고 밝혀져 있다. 미르다메티닙은 MEK1 및 MEK2의 매우 강력하고 특이적인 알로스테릭 비-ATP-경쟁적 저해제이다. 이의 작용 기준으로 인해서, 미르다메티닙은 세포외 조절된 MAP 키나제ERK1 및 ERK2의 인산화를 상당히 저해함으로써, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 종양 세포의 성장을 손상시킨다. 또한, 증거는 MEK/ERK 활성에서의 염증성 사이토카인-유도된 증가가 류마티스 관절염 및 다른 염증성 질환과 연관된 염증, 통증 및 조직 파괴에 기여한다는 것을 나타낸다.
N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 이미 기재되어 있다. WO2002/006213에는 결정 형태 I 및 II가 기재되어 있고, 참조에 의해 포함된다. 형태 I은 10.6, 13.7, 19.0 및 23.7도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 함유하는 XRPD를 특징으로 하고; 형태 II는 5.5 및/또는 19.6도 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD를 특징으로 한다. 형태 I은 DSC에 의해서 결정되는 경우 약 117℃ 내지 118℃의 융점을 특징으로 하고, 형태 II는 89℃ 내지 90℃의 융점을 특징으로 한다.
미국 특허 제7,060,856호("'856 특허")에는 형태 IV의 제조 방법이 기재되어 있고, 이것은 참조에 의해 포함된다. '856 특허는 이 방법에 의해서 제조된 물질이 90%초과의 형태 IV였다는 것을 나타낸다('856 특허, 실시예 1). '856 특허에는 또한 제조된 물질의 시차주사 열량측정법("DSC")이 110℃에서 용융 시작 및 117℃에서 시작되는 작은 피크를 나타내는 것으로 언급되어 있는데, 이것은 이 물질이 두 형태의 혼합물이라는 것과 일치한다. 하나를 초과하는 다형성 형태를 함유하는 조성물은 일반적으로 바람직하지 않은데, 그 이유는 하나의 다형성 형태가 또 다른 다형성 형태로 상호전환될 가능성이 있기 때문이다. 다형성 상호전환은 용해도 또는 생체이용률에서의 차이에 의해서 유발되는, 약물의 가공성에 영향을 미치는 유효 용량 또는 물성의 차이로 이어질 수 있다.
종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료에 사용하기 위한, 전체 캡슐 또는 정제를 삼키기 어려운 환자(예를 들어, 소아 환자 또는 연하곤란이 있는 환자)에게 안전하게 투여할 수 있는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 분산성 제형에 대한 요구가 있다. 이전에 개시된 형태 IV에서 명백한 형태의 혼합물을 고려할 때, 용해도 및 생체이용률에 영향을 미칠 수 있는 형태 간의 다형성 상호전환을 제한하기 위한 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV를 함유하는 분산성 제형에 대한 요구가 있다.
도 1A는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 결정 형태 IV에 상응하는 X선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern: "XRPD").
도 1B는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 결정 형태 IV에 상응하는 열중량 분석 온도기록도(thermogravimetric analysis thermogram: "TGA") 및 시차주사 열량측정법 온도기록도("DSC").
도 2는 처음에 제조된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV의 배취에 상응하는 XRPD 및 형태 IV의 알려진 참조 표준의 XRPD.
도 3A는 제조 후 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도에서 68개월 동안 저장 후 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV에 상응하는 XRPD.
도 3B는 제조 후 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도에서 140개월 동안 저장 후 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV에 상응하는 XRPD.
본 발명의 간단한 개요
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 이상 MEK1 또는 MEK2 활성이 연관된 장애, 예를 들어, 종양, 암 또는 신경발달 장애, 예컨대, 신경섬유종증 제1형을 치료하는 데 유용한 조성물을 특징으로 한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 전체 캡슐 또는 정제를 삼키기 어려운 환자, 예를 들어, 소아 환자 또는 연하곤란을 겪고 있는 대상체, 예컨대, 식도암, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 이완불능증 또는 식도 협착을 갖는 환자의 치료에 유용하다. 일부 양상에서, 조성물은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 형태 I, 형태 II 또는 형태 IV를 포함한다.
약제학적 조성물
일부 양상에서, 본 개시내용은 임의의 양의 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며:
상기 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체(예를 들어, 물)에 분산성이거나 대상체의 타액에 구강붕해성(orodispersible)이다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에서 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 결정형이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 4.6±0.2, 7.3±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; (b) 10.6±0.2, 13.7±0.2, 19.0±0.2 및 23.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; 및 (c) 5.5±0.2 및 19.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 7.3±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 7.3±0.2, 14.6±0.2 및 25.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 1A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 117℃에서 개시되는 흡열을 포함하지 않는 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 (a) 실질적으로 도 1B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 (b) 실질적으로 도 1B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일 중 하나 또는 둘 다를 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 임의의 양의 XRPD 및/또는 DSC에 의해서 검출 가능한 형태 I 또는 형태 II를 함유하지 않는다.
일부 양상에서, 결정 형태 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 무수이다.
일부 양상에서, 결정 형태 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 형태 IV이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 본질적으로 순수한 형태 IV이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 3개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 6개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 1년 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 68개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 140개월 이상 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 본질적으로 순수한 형태 IV는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 14년 이상 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다.
일부 양상에서, XRPD 패턴은 (a) 거울, 거울 출구 슬롯(0.2mm), 2.5° Soller 슬릿, 빔 나이프와 같은 입사 빔 측면 및 (b) 안티-스캐터 슬릿(8mm) 및 2.5° Soller 슬릿과 같은 회절 빔 측면을 기준으로 구성된, (a) 가변 발산 슬릿(10mm 조사 길이), 0.04㎭ Soller 슬릿, 고정된 안티-스캐터 슬릿(anti-scatter slit)(0.50°) 및 10mm 빔 마스크와 같은 입사 빔 측면 및 (b) LYNXEYETM 검출기와 함께 Cu Kα(40kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 증감 크기를 사용한 가변 안티-스캐터 슬릿(10mm 관찰 길이) 및 0.04㎭ Soller 슬릿 또는 BRUKER® D8® ADVANCETM 시스템과 같은 회절 빔 측면을 기준으로 구성된, X'CELERATOR® Real Time Multi-Strip 검출기와 함께 Ni-필터링된 Cu Kα(45kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 증감 크기를 사용하여 PANALYTICAL® X'Pert Pro 회절계를 사용하여 생성되고; 여기서 샘플은 제로-배경 Si 웨이퍼 상에 편평하게 장착된다. 일부 양상에서, DSC 패턴은 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 생성된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 13.7±0.2, 19.0±0.2 및 23.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 13.7±0.2, 14.6±0.2, 17.3±0.2, 18.0±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 19.3±0.2, 20.1±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.4±0.2, 23.7±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 26.3±0.2, 27.6±0.2, 28.0±0.2, 30.1±0.2, 32.1±0.2, 32.3±0.2, 32.9±0.2, 35.8±0.2 및 37.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 결정 형태 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 약 117 ℃에서 개시되는 흡열을 갖는 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 결정 형태 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 형태 I이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2 및 19.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 10.7±0.2, 16.5±0.2, 19.6±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.6±0.2, 24.1±0.2, 25.0±0.2, 26.2±0.2, 27.6±0.2, 29.1±0.2, 30.5±0.2, 31.7±0.2, 33.3±0.2 및 39.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 87 ℃에서 개시되는 흡열을 갖는 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 II이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분산성이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 구강붕해성이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿(비드라고도 불림)이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분말이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분산성 분말이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐(sachet)는 분산성 분말을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 과립의 형태이다. 일부 양상에서, 과립은 분산성 과립이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 과립을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 미니정제의 형태이다. 일부 양상에서, 미니정제는 분산성 미니정제이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 미니정제를 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 펠릿의 형태이다. 일부 양상에서, 펠릿은 분산성 펠릿이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 펠릿을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제이다. 일부 양상에서, 정제는 분산성 정제이다. 일부 양상에서, 정제는 구강붕해 정제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.2wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 75wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3wt/wt% 내지 약 8wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 3㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 4㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다.
일부 양상에서, 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전분, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스이다.
일부 양상에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐이다.
일부 양상에서, 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 착향료 중 적어도 하나는 포도향이다.
일부 양상에서, 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스이다.
일부 양상에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소, 수소화 식물유, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트이다.
치료 방법
일부 양상에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물(예를 들어, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 신경발달 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물(예를 들어, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿)의 용도를 제공한다.
일부 양상에서, 종양은 신경섬유종이다. 일부 양상에서, 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종이다. 일부 양상에서, 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종(총상 신경섬유종), 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 또는 악성 말초 신경 시간층 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 종양은 총상 신경섬유종이다.
일부 양상에서, 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군(cardio-facio-cutaneous syndrome), 코스텔로 증후군(Costello syndrome), 레지우스 증후군(Legius syndrome), 누난 증후군(Noonan syndrome) 및 다발성 흑자증이 동반된 누난 증후군(Noonan syndrome with multiple lentigines)으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있다.
일부 양상에서, 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양상에서, 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 분산성 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 분산성 과립, 1개 초과의 용량의 분산성 미니정제, 1개 초과의 용량의 분산성 펠릿 또는 이들의 조합으로 투여된다. 예를 들어, 3㎎ 용량의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2개의 분산성 정제로서 - 하나는 2㎎을 함유하고 나머지는 1㎎을 함유함 - 또는 각각 1㎎을 함유하는 3개의 분산성 정제로서 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 1.5㎎ 용량의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2개의 분산성 투여 형태로서 - 하나의 분산성 정제는 1㎎을 함유하고 분산성 분말의 개별 단위는 0.5㎎을 함유함 - 또는 각각 0.5㎎을 함유하는 분산성 분말의 3개의 단위로서 투여될 수 있다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 총 1일 용량이 투여되는 28일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, 대상체는 연하곤란을 경험한다. 일부 양상에서, 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험한다.
일부 양상에서, 대상체는 소아 대상체이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.25㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 10㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 4㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다.
약제학적 조성물의 제조 방법
일부 양상에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함한다.
정의
본 명세서에 기재된 개시내용 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기에 정의된다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 본 명세서에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서 실험 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고, 일반적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속한 기술분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 단수 표현뿐만 아니라 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 특정 양상에서, 단수 표현은 "단을"을 의미한다. 다른 양상에서, 단수 표현은 "2개 이상" 또는 "복수"를 포함한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 명시된 특징 또는 성분 각각의 구체적인 개시로서 간주되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 "및/또는"이라는 용어는 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "A, B, 및/또는 C" 등의 어구에서 사용되는 바와 같은 "및/또는"이라는 용어는 하기의 각각의 양상을 포함하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C (단독).
용어 "미르다메티닙" 및 "PD-0325901"은 단일 거울상이성질체 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 지칭한다.
용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대, 인간 대상체와 관련하여, 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
용어 "소아"는 치료 시기에 21세 미만의 인간 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아(출생부터 생후 첫 28일까지); 유아(29일부터 2세 미만까지); 어린이(2세부터 12세 미만까지); 및 청소년(12세부터 21세 미만까지(22세 생일은 포함하지 않음))를 포함하는 다양한 하위집단으로 추가로 나뉠 수 있다. 예를 들어, 문헌[Berhman R E, Kliegman R, Arvin A M, Nelson W E. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph A M, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery M D, First L R. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994] 참조. 특히 신생아, 유아 및 어린이와 같은 어린 소아 환자는 전체 캡슐 또는 정제를 삼키는 데 어려움을 겪을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "분산성"은 교반 또는 온도 변형의 추가 유무에 관계없이 대상체의 입에 넣을 때 물 또는 다른 음용 가능한 액체(예를 들어, 물이 아닌 음료) 또는 대상체 자신의 타액과 합쳐지는 경우 붕해 및/또는 용해되는 조성물(예를 들어, 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿)을 지칭한다. 일부 양상에서, 분산성 조성물은 물 또는 또 다른 음용 가능한 액체와 합쳐진 후 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분 또는 1분 이내에 붕해되거나 용해된다. 이러한 붕해 또는 용해는 완전할 필요는 없다. 예를 들어, 분산성 정제는 거의 완전히 용해될 수 있지만 일부 용해되지 않은 미립자 물질이 남아 있을 수 있다.
용어 "구강붕해성"은 별도의 용기에서 먼저 용해 또는 붕해될 필요 없이, 경구 투여되는 경우 대상체의 입에서 용해 또는 붕해(즉, 대상체의 타액에서 용해 또는 붕해)될 수 있는 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료되는" 및 "치료하는"은 그 목적이 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 예방하거나 둔화(줄이는)시키거나 이로운 또는 바람직한 임상적 결과를 얻기 위한 치료적 처치 및 예방적 또는 예방학적 조치 둘 다를 의미한다. 따라서, 치료가 필요한 대상체는 이미 그 장애를 진단받았거나 의심되는 대상체를 포함한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 증상 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도 감소; 병태, 장애 또는 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태; 병태, 장애 또는 질환 진행의 발병 지연 또는 둔화; 검출 가능 여부에 관계없이 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선 또는 완화(부분적이든 전체적이든); 환자가 반드시 식별할 수는 없지만 적어도 하나의 측정 가능한 신체적 매개변수의 개선; 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다. 치료는 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간을 연장하는 것을 또한 포함한다. 용어 "치료적 유효량"은, 투여되는 경우에, 치료되는 장애, 질환 또는 병태의 발병을 예방하거나 이의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 의미이다. 용어 "치료적 유효량"은 또한 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분한 화합물의 양을 지칭하고, 이는 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되고 있다.
특정 양상에서, 대상체는, 환자가 하기 중 하나 이상을 나타내는 경우, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 종양에 대해서 성공적으로 "치료"된다: 종양 크기의 감소; 특정 종양과 관련된 하나 이상의 증상의 완화; 종양 부피의 감소; 삶의 질 개선; 무진행 생존(PFS), 무질환 생존(DFS), 전체 생존(OS), 무전이 생존(MFS), 완전 반응(CR), 최소 잔존 질환(MRD), 부분 반응(PR), 안정적인 질환(SD)의 증가, 진행성 질환의 감소(PD), 진행까지의 시간 증가(TTP) 또는 이들의 임의의 조합. 일부 양상에서, 해당 종양의 치료 결과에 대해 국내 또는 국제적으로 인정되는 표준을 사용하여 미르다메티닙의 유효량이 이러한 특정 평가변수(예를 들어, CR, PFS, PR)를 충족하는지 여부를 결정할 수 있다.
특정 양상에서, 대상체는, 환자가 하기 중 하나 이상을 나타내는 경우, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 암, 예를 들어, 폐암 또는 난소암에 대해서 성공적으로 "치료"된다: 암 세포의 수의 감소 또는 완전한 부재; 특정 암과 관련된 하나 이상의 증상의 완화; 이환율 및 사망률의 감소; 삶의 질 개선; 무진행 생존(PFS), 무질환 생존(DFS), 전체 생존(OS), 무전이 생존(MFS), 완전 반응(CR), 최소 잔존 질환(MRD), 부분 반응(PR), 안정적인 질환(SD)의 증가, 진행성 질환의 감소(PD), 진행까지의 시간 증가(TTP) 또는 이들의 임의의 조합. 일부 양상에서, 해당 암의 치료 결과에 대해 국내 또는 국제적으로 인정되는 표준을 사용하여 미르다메티닙의 유효량이 이러한 특정 평가변수(예를 들어, CR, PFS, PR)를 충족하는지 여부를 결정할 수 있다.
용어 "약제적으로 허용 가능한 담체", "약제학적으로 허용 가능한 부형제", "생리학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "생리학적으로 허용 가능한 부형제"는 액체 또는 고체 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 일 양상에서, 각각의 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이고 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 합리적인 유해/유익 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약제학적으로 허용 가능"하다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004](본 명세서에 참조에 의해 포함됨) 참조. 부형제는 예를 들어, 항부착제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향, 향료, 활택제(유동 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미료 및 수화수를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 스테아르산칼슘, 황산칼슘, 크로스카멜로스, 가교결합된 폴리바이닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸파라벤, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 솔비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 자일리톨을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 다수의 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 조합물과 함께 제형화되는 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 나타내며, 포유동물에서 질환의 치료를 위해서 치료 요법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인을 받아 제조 또는 판매될 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어, 단위 투여 형태(예를 들어 정제(예를 들어, 분산성 정제), 분말(예를 들어, 분산성 분말) 캡슐, 과립, 미니정제, 펠릿, 캐플릿, 젤캡 또는 시럽)로 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 부분적으로 그 값이 측정되거나 결정되는 방법에 좌우된다. 일부 양상에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 일부 양상에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해서 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 만큼 달라지는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템에 대한 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물을 포함하는 제제)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체(예를 들어, 인간)에 대한 투여는 본 명세서에 기재된 것과 같은 임의의 적절한 경로에 의해 이루어질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "결정형"은 구조 단위의 규칙적인 배열로 이루어진 고체 상태를 지칭한다. 동일한 화합물, 이의 염, 수화물 또는 용매화물의 상이한 결정 형태는 고체 상태에서 분자의 상이한 패킹으로 인해 발생하며, 이로 인해 결정 대칭 및/또는 단위 셀 매개변수가 달라진다. 상이한 결정 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23 rd ed., 1843-1844 (1995)](본 명세서에 참조에 의해 포함됨) 참조.
결정 형태는 일반적으로 X선 분말 회절(XRPD)에 의해서 특징규명된다. 반사의 XRPD 패턴(피크, 전형적으로 2-쎄타로 표현됨)은 일반적으로 특정 결정 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 특히 샘플 준비 기술, 결정 크기 분포, 필터, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 크게 달라질 수 있다. 일부 경우에, 기기 유형 또는 설정에 따라 새로운 피크가 관찰되거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 일부 경우에, XRPD 패턴의 임의의 특정 피크는 기기 유형 또는 설정, 기기의 감도, 측정 조건 및/또는 결정 형태의 순도에 따라 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선 또는 다중선으로 나타날 수 있다. 일부 경우에, XRPD의 임의의 특정 피크는 대칭 모양 또는 비대칭 모양(예를 들어, 숄더 포함)으로 나타날 수 있다. 또한 기기 변동 및 다른 인자가 2-쎄타 값에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변형을 이해하는 당업자는 XRPD를 사용할 뿐만 아니라 다른 공지된 물리화학적 기술을 사용하여 특정 결정 형태의 정의 특징 또는 특징을 식별하거나 확인할 수 있다.
화합물에 적용되는 바와 같은 용어 "무수물"은 화합물이 결정 격자 내에 구조적 물을 함유하지 않는 결정 형태를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 형태 IV와 관련하여 "본질적으로 순수한"이라는 용어는 형태 IV를 포함하는 조성물이 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 단일 형태 IV 결정과 결정형 조성물 사이에 XRPD 및/또는 DSC 패턴의 검출 가능한 차이가 없다는 것을 관찰함으로써 결정되는 바와 같은 검출 가능한 양의 또 따른 다형성 형태(예를 들어, 형태 I 또는 형태 II)를 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 그러나, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 "본질적으로 순수한" 형태 IV는 비제한적으로 화학 합성 중에 생성된 합성 반응물 또는 부산물과 같은 불순물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 유전자에 적용되는 용어 "이상"은 돌연변이, 염색체 손실 또는 융합, 후성적 화학적 변형, 또는 야생형 유전자와 연관된 서열, 발현 수준 또는 가공된 mRNA 서열에 비해서 유전자와 연관된 서열, 발현 수준 또는 가공된 mRNA 서열을 변경하는 다른 사건을 지칭한다.
본 명세서에서 양상이 "포함하는"이라는 표현과 함께 기재되는 경우에는 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"이라는 용어로 기재된 다른 유사한 양상이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
하나 이상의 양상의 상세사항이 하기 설명에 제시된다. 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
본 발명의 상세한 설명
삼키는 데 어려움이 있는 환자(예를 들어, 소아 환자 또는 연하 곤란이 있는 환자)에게 안전하게 투여할 수 있는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 분산성 제형(예를 들어, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿)이 본 명세서에 기재된다.
모든 약제학적 화합물 및 조성물과 관련하여, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 화학적 및 물리적 특성은 이의 상업적인 개발에 중요하다. 이들 특성은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: (1) 패킹 특성, 예컨대, 몰 부피, 벌크 밀도 및 흡습성, (2) 열역학적 특성, 예컨대, 용융 온도, 증기압 및 용해도, (3) 동역학적 특성, 예컨대, 용해 속도 및 안정성(주변 조건, 특히 습기 및 환경 조건에서의 안정성 포함), (4) 표면 특성, 예컨대, 표면적, 습윤성, 계면 장력 및 형상, (5) 기계적 특성, 예컨대, 경도, 인장 강도, 압축성, 취급, 유동 및 블렌드; 및 (6) 여과 특성. 이러한 특성은 예를 들어, 화합물 및 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 가공 및 저장에 영향을 미칠 수 있다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제에 더하여 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 형태 I, 형태 II 또는 형태 IV(예를 들어, 본질적으로 순수한 형태 IV)로서 투여된다.
약제학적 조성물
일부 양상에서, 본 개시내용은 임의의 양의 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며:
상기 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체(예를 들어, 물)에 분산성이거나 대상체의 타액에 구강붕해성이다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 결정형이다. 일부 양상에서, 의 결정 형태 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) 4.6±0.2, 7.3±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; (b) 10.6±0.2, 13.7±0.2, 19.0±0.2 및 23.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; 및 (c) 5.5±0.2 및 19.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 7.3±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 7.3±0.2, 14.6±0.2 및 25.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 1A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 (a) 실질적으로 도 1B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는 (b) 실질적으로 도 1B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일 중 하나 또는 둘 다를 특징으로 한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 117℃에서 개시되는 흡열을 포함하지 않는 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 임의의 양의 XRPD 및/또는 DSC에 의해서 검출 가능한 형태 I 또는 형태 II를 함유하지 않는다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 무수이다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 IV이다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 본질적으로 순수한 형태 IV이다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 결정 형태 IV 조성물은 시간 경과에 따라서 실질적으로 변화되지 않은 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일로 나타나는 바와 같이 안정적이다. 일부 양상에서, 결정 형태 IV 조성물은 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 68개월, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 11년, 140개월, 12년, 13년, 14년 또는 15년 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 IV 조성물은 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 3개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 IV 조성물은 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 6개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 IV 조성물은 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 1년 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 IV 조성물은 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 5년 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 IV 조성물은 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 68개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 IV 조성물은 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 140개월 이상 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태 IV 조성물은 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 14개월 이상 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타낸다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 형태 IV에 대한 XRPD 패턴은 (a) 거울, 거울 출구 슬롯(0.2mm), 2.5° Soller 슬릿, 빔 나이프와 같은 입사 빔 측면 및 (b) 안티-스캐터 슬릿(8mm) 및 2.5° Soller 슬릿과 같은 회절 빔 측면을 기준으로 구성된, (a) 가변 발산 슬릿(10mm 조사 길이), 0.04㎭ Soller 슬릿, 고정된 안티-스캐터 슬릿(anti-scatter slit)(0.50°) 및 10mm 빔 마스크와 같은 입사 빔 측면 및 (b) LYNXEYETM 검출기와 함께 Cu Kα(40kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 증감 크기를 사용한 가변 안티-스캐터 슬릿(10mm 관찰 길이) 및 0.04㎭ Soller 슬릿 또는 BRUKER® D8® ADVANCETM 시스템과 같은 회절 빔 측면을 기준으로 구성된, X'CELERATOR® Real Time Multi-Strip 검출기와 함께 Ni-필터링된 Cu Kα(45kV/40mA) 방사선 및 0.03° 2θ의 증감 크기를 사용하여 PANALYTICAL® X'Pert Pro 회절계를 사용하여 생성되고; 여기서 샘플은 제로-배경 Si 웨이퍼 상에 편평하게 장착된다.
일부 양상에서, DSC 패턴은 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 생성된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 13.7±0.2, 19.0±0.2 및 23.7±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 13.7±0.2, 14.6±0.2, 17.3±0.2, 18.0±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 19.3±0.2, 20.1±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.4±0.2, 23.7±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 26.3±0.2, 27.6±0.2, 28.0±0.2, 30.1±0.2, 32.1±0.2, 32.3±0.2, 32.9±0.2, 35.8±0.2 및 37.7±0.2도 2쎄타에서 하나 이상의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 117℃에서 개시되는 흡열을 갖는 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 I이다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2 및/또는 19.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 10.7±0.2, 16.5±0.2, 19.6±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.6±0.2, 24.1±0.2, 25.0±0.2, 26.2±0.2, 27.6±0.2, 29.1±0.2, 30.5±0.2, 31.7±0.2, 33.3±0.2 및 39.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 87℃에서 개시되는 흡열을 갖는 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 포함된 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 형태 II이다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿)을 제공한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물(예를 들어, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿)은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 구강붕해성이다.
일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물, 우유 또는 주스(예를 들어, 오렌지 주스 또는 사과 주스)이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 물이다. 일부 양상에서, 음용 가능한 액체는 주스이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿이다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 분말이다. 일부 양상에서, 분말은 분산성 분말이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐(sachet)는 분산성 분말을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 과립의 형태이다. 일부 양상에서, 과립은 분산성 과립이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 과립을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 미니정제의 형태이다. 일부 양상에서, 미니정제는 분산성 미니정제이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 미니정제를 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 펠릿의 형태이다. 일부 양상에서, 펠릿은 분산성 펠릿이다. 일부 양상에서, 캡슐 또는 사쉐는 분산성 펠릿을 포함한다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물은 정제이다. 일부 양상에서, 정제는 분산성 정제이다. 일부 양상에서, 분산성 정제는 구강붕해 정제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.2wt/wt% 내지 약 1.5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 75wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3wt/wt% 내지 약 8wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되, 약제학적 조성물의 각각의 성분은 (a) 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드; (b) 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제; (c) 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제; (d) 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료; (e) 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및 (f) 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제이다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 1.5㎎, 약 2㎎, 약 2.5㎎, 약 3㎎, 약 3.5㎎, 약 4㎎, 약 4.5㎎, 약 5㎎, 약 5.5㎎, 약 6㎎, 약 6.5㎎, 약 7㎎, 약 7.5㎎, 약 8㎎, 약 8.5㎎, 약 9㎎, 약 9.5㎎ 또는 약 10㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 3㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 4㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 6㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 7㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 8㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 9㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 10㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 11㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 12㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 13㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 14㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 15㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 16㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 17㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 18㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 19㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.75wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt%, 약 5wt/wt%, 약 5.1wt/wt%, 약 5.2wt/wt%, 약 5.3wt/wt%, 약 5.4wt/wt%, 약 5.5wt/wt%, 약 5.6wt/wt%, 약 5.7wt/wt%, 약 5.8wt/wt%, 약 5.9wt/wt%, 약 6wt/wt%, 약 6.1wt/wt%, 약 6.2wt/wt%, 약 6.3wt/wt%, 약 6.4wt/wt%, 약 6.5wt/wt%, 약 6.6wt/wt%, 약 6.7wt/wt%, 약 6.8wt/wt%, 약 6.9wt/wt% 또는 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.5wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.8wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함한다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 75wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 50wt/wt%, 약 51wt/wt%, 약 52wt/wt%, 약 53wt/wt%, 약 54wt/wt%, 약 55wt/wt%, 약 56wt/wt%, 약 57wt/wt%, 약 58wt/wt%, 약 59wt/wt%, 약 60wt/wt%, 약 61wt/wt%, 약 62wt/wt%, 약 63wt/wt%, 약 64wt/wt%, 약 65wt/wt%, 약 66wt/wt%, 약 67wt/wt%, 약 68wt/wt%, 약 69wt/wt%, 약 70wt/wt%, 약 71wt/wt%, 약 72wt/wt%, 약 73wt/wt%, 약 74wt/wt%, 약 75wt/wt%, 약 76wt/wt%, 약 77wt/wt%, 약 78wt/wt%, 약 79wt/wt%, 약 80wt/wt%, 약 81wt/wt%, 약 82wt/wt%, 약 83wt/wt%, 약 84wt/wt%, 약 85wt/wt%, 약 86wt/wt%, 약 87wt/wt%, 약 88wt/wt%, 약 89wt/wt%, 약 90wt/wt%, 약 91wt/wt%, 약 92wt/wt%, 약 93wt/wt%, 약 94wt/wt%, 약 95wt/wt%, 약 96wt/wt%, 약 97wt/wt% 또는 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 90wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 91wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 92wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 93wt/wt%의 1종 이상의 희석제를 포함한다.
일부 양상에서, 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘, 전분 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스이다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt% 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 75wt/wt% 내지 약 98wt/wt% 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 50wt/wt%, 약 51wt/wt%, 약 52wt/wt%, 약 53wt/wt%, 약 54wt/wt%, 약 55wt/wt%, 약 56wt/wt%, 약 57wt/wt%, 약 58wt/wt%, 약 59wt/wt%, 약 60wt/wt%, 약 61wt/wt%, 약 62wt/wt%, 약 63wt/wt%, 약 64wt/wt%, 약 65wt/wt%, 약 66wt/wt%, 약 67wt/wt%, 약 68wt/wt%, 약 69wt/wt%, 약 70wt/wt%, 약 71wt/wt%, 약 72wt/wt%, 약 73wt/wt%, 약 74wt/wt%, 약 75wt/wt%, 약 76wt/wt%, 약 77wt/wt%, 약 78wt/wt%, 약 79wt/wt%, 약 80wt/wt%, 약 81wt/wt%, 약 82wt/wt%, 약 83wt/wt%, 약 84wt/wt%, 약 85wt/wt%, 약 86wt/wt%, 약 87wt/wt%, 약 88wt/wt%, 약 89wt/wt%, 약 90wt/wt%, 약 91wt/wt%, 약 92wt/wt%, 약 93wt/wt%, 약 94wt/wt%, 약 95wt/wt%, 약 96wt/wt%, 약 97wt/wt% 또는 약 98wt/wt%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 90wt/wt%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 91wt/wt%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 92wt/wt%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 93wt/wt%의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 1.0wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1.0wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2.0wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt%, 약 5.0wt/wt%, 약 5.1wt/wt%, 약 5.2wt/wt%, 약 5.3wt/wt%, 약 5.4wt/wt%, 약 5.5wt/wt%, 약 5.6wt/wt%, 약 5.7wt/wt%, 약 5.8wt/wt%, 약 5.9wt/wt%, 약 6.0wt/wt%, 약 6.1wt/wt%, 약 6.2wt/wt%, 약 6.3wt/wt%, 약 6.4wt/wt%, 약 6.5wt/wt%, 약 6.6wt/wt%, 약 6.7wt/wt%, 약 6.8wt/wt%, 약 6.9wt/wt%, 약 7.0wt/wt%, 약 7.1wt/wt%, 약 7.2wt/wt%, 약 7.3wt/wt%, 약 7.4wt/wt%, 약 7.5wt/wt%, 약 7.6wt/wt%, 약 7.7wt/wt%, 약 7.8wt/wt%, 약 7.9wt/wt%, 약 8.0wt/wt%, 약 8.1wt/wt%, 약 8.2wt/wt%, 약 8.3wt/wt%, 약 8.4wt/wt%, 약 8.5wt/wt%, 약 8.6wt/wt%, 약 8.7wt/wt%, 약 8.8wt/wt%, 약 8.9wt/wt%, 약 9.0wt/wt%, 약 9.1wt/wt%, 약 9.2wt/wt%, 약 9.3wt/wt%, 약 9.4wt/wt%, 약 9.5wt/wt%, 약 9.6wt/wt%, 약 9.7wt/wt%, 약 9.8wt/wt%, 약 9.9wt/wt% 또는 약 10.0wt/wt%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 5wt/wt%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 양상에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐이다. 일부 양상에서, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐이다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 1.0wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 크로스카멜로스 소듐을 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 크로스카멜로스 소듐을 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 약 1.0wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2.0wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 3.5wt/wt% 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt%, 약 5wt/wt%, 약 5.1wt/wt%, 약 5.2wt/wt%, 약 5.3wt/wt%, 약 5.4wt/wt%, 약 5.5wt/wt%, 약 5.6wt/wt%, 약 5.7wt/wt%, 약 5.8wt/wt%, 약 5.9wt/wt%, 약 6.0wt/wt%, 약 6.1wt/wt%, 약 6.2wt/wt%, 약 6.3wt/wt%, 약 6.4wt/wt%, 약 6.5wt/wt%, 약 6.6wt/wt%, 약 6.7wt/wt%, 약 6.8wt/wt%, 약 6.9wt/wt%, 약 7.0wt/wt%, 약 7.1wt/wt%, 약 7.2wt/wt%, 약 7.3wt/wt%, 약 7.4wt/wt%, 약 7.5wt/wt%, 약 7.6wt/wt%, 약 7.7wt/wt%, 약 7.8wt/wt%, 약 7.9wt/wt%, 약 8.0wt/wt%, 약 8.1wt/wt%, 약 8.2wt/wt%, 약 8.3wt/wt%, 약 8.4wt/wt%, 약 8.5wt/wt%, 약 8.6wt/wt%, 약 8.7wt/wt%, 약 8.8wt/wt%, 약 8.9wt/wt%, 약 9.0wt/wt%, 약 9.1wt/wt%, 약 9.2wt/wt%, 약 9.3wt/wt%, 약 9.4wt/wt%, 약 9.5wt/wt%, 약 9.6wt/wt%, 약 9.7wt/wt%, 약 9.8wt/wt%, 약 9.9wt/wt% 또는 약 10.0wt/wt%의 크로스카멜로스 소듐을 포함한다. 일부 양상에서, 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 5wt/wt%의 크로스카멜로스 소듐을 포함한다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5.0wt/wt%의 1종 이상의 착향료를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 2wt/wt%의 1종 이상의 착향료를 포함한다.
일부 양상에서, 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 착향료 중 적어도 하나는 포도향이다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5.0wt/wt%의 포도향을 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 포도향을 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5.0wt/wt%의 1종 이상의 포도향을 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 2wt/wt%의 포도향을 포함한다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5.0wt/wt%의 1종 이상의 감미료를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 1wt/wt%의 1종 이상의 감미료를 포함한다.
일부 양상에서, 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스이다. 일부 양상에서, 감미료는 수크랄로스이다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 수크랄로스를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 수크랄로스를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5wt/wt%의 수크랄로스를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 1wt/wt%의 수크랄로스를 포함한다.
일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 1wt/wt%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다.
일부 양상에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.1wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt%, 약 0.1wt/wt%, 약 0.2wt/wt%, 약 0.3wt/wt%, 약 0.4wt/wt%, 약 0.5wt/wt%, 약 0.6wt/wt%, 약 0.7wt/wt%, 약 0.8wt/wt%, 약 0.9wt/wt%, 약 1wt/wt%, 약 1.1wt/wt%, 약 1.2wt/wt%, 약 1.3wt/wt%, 약 1.4wt/wt%, 약 1.5wt/wt%, 약 1.6wt/wt%, 약 1.7wt/wt%, 약 1.8wt/wt%, 약 1.9wt/wt%, 약 2wt/wt%, 약 2.1wt/wt%, 약 2.2wt/wt%, 약 2.3wt/wt%, 약 2.4wt/wt%, 약 2.5wt/wt%, 약 2.6wt/wt%, 약 2.7wt/wt%, 약 2.8wt/wt%, 약 2.9wt/wt%, 약 3.0wt/wt%, 약 3.1wt/wt%, 약 3.2wt/wt%, 약 3.3wt/wt%, 약 3.4wt/wt%, 약 3.5wt/wt%, 약 3.6wt/wt%, 약 3.7wt/wt%, 약 3.8wt/wt%, 약 3.9wt/wt%, 약 4.0wt/wt%, 약 4.1wt/wt%, 약 4.2wt/wt%, 약 4.3wt/wt%, 약 4.4wt/wt%, 약 4.5wt/wt%, 약 4.6wt/wt%, 약 4.7wt/wt%, 약 4.8wt/wt%, 약 4.9wt/wt% 또는 약 5wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 0wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 양상에서, 분산성 정제, 분산성 분말, 분산성 과립, 분산성 미니정제 또는 분산성 펠릿인 약제학적 조성물은 약 1wt/wt%의 마그네슘 스테아레이트.
치료 방법 및 용도
일부 양상에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 종양은 신경섬유종이다. 일부 양상에서, 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종이다. 일부 양상에서, 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종(총상 신경섬유종), 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 또는 악성 말초 신경 시간층 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 종양은 총상 신경섬유종이다.
일부 양상에서, 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레지우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 흑자증이 동반된 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있다.
일부 양상에서, 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양상에서, 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 분산성 과립, 1개 초과의 용량의 미니정제, 1개 초과의 용량의 펠릿 또는 이들의 조합으로 투여된다. 예를 들어, 3㎎ 용량의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2개의 분산성 정제로서 - 하나는 2㎎을 함유하고 나머지는 1㎎을 함유함 - 또는 각각 1㎎을 함유하는 3개의 분산성 정제로서 투여될 수 있다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 용량당 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 용량당 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 11㎎, 약 12㎎, 약 13㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎ 또는 약 20㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 용량당 약 0.5㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 용량당 약 1㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 용량당 약 2㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 용량당 약 3㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 용량당 약 4㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 용량당 약 5㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 용량당 약 10㎎의 양으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 용량당 약 20㎎의 양으로 제공된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는 약제학적 조성물은 1일당 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일당 2회 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 9㎎ 또는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 총 1일 용량이 투여되는 28일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여된다.
일부 양상에서, 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복된다.
일부 양상에서, 대상체는 연하곤란을 경험한다. 일부 양상에서, 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험한다. 일부 양상에서, 대상체는 자폐 스펙트럼 장애로 진단된 적이 있다. 일부 양상에서, 대상체는 두개안면 장애로 진단된 적이 잇다. 일부 양상에서, 대상체는 중증 근무력증으로 진단된 적이 있다. 일부 양상에서, 대상체는 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)로 진단된 적이 있다.
일부 양상에서, 대상체는 소아 대상체이다. 일부 양상에서, 대상체는 18세 미만, 17세 미만, 16세 미만, 15세 미만, 14세 미만, 13세 미만, 12세 미만, 11세 미만, 10세 미만, 9세 미만, 8세 미만, 7세 미만, 6세 미만, 5세 미만, 4세 미만, 3세 미만, 2세 미만 또는 1세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 1세, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 12세, 13세, 14세, 15세, 16세 또는 17세이다. 일부 양상에서, 대상체는 13세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 12세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 11세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 10세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 9세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 8세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 7세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 6세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 5세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 4세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 3세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 2세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 1세 미만이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 2 내지 약 18세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 3 내지 약 17세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 4 내지 약 16세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 5 내지 약 15세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 6 내지 약 14세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 7 내지 약 13세이다. 일부 양상에서, 대상체는 약 8 내지 약 12세이다.
일부 양상에서, 대상체는 노인 대상체이다. 일부 양상에서, 대상체는 30세 초과, 35세 초과, 40세 초과, 45세 초과, 50세 초과, 55세 초과, 60세 초과, 65세 초과, 70세 초과, 75세 초과, 80세 초과, 85세 초과, 90세 초과, 95세 초과 또는 100세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 50세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 60세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 70세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 80세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 90세 초과이다. 일부 양상에서, 대상체는 100세 초과이다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 1일에 1회 초과의 횟수로 투여되는 경우, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 환자가 각각의 투여에서 상이한 용량을 제공받도록 분할될 수 있다. 예를 들어, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량이 1일당 2회 2㎎으로 투여되는 경우, 환자는 아침에 0.5㎎(예를 들어, 1개의 0.5㎎의 분산성 정제로서) 및 저녁에 1.5㎎(예를 들어, 1개의 0.5㎎의 분산성 정제 및 1개의 1㎎의 분산성 정제로서)이 제공될 수 있다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎ 또는 약 10㎎의 용량으로 1일 2회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.25㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎, 약 10㎎, 약 11㎎, 약 12㎎, 약 13㎎, 약 14㎎, 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎ 또는 약 20㎎의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 10㎎의 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 통해서 투여되되, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 9㎎, 10㎎, 11㎎, 12㎎, 13㎎, 14㎎, 15㎎, 16㎎, 17㎎, 18㎎, 19㎎ 또는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 제공된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 4㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다. 일부 양상에서, N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, 본 개시내용은 종양, 암 또는 신경발달 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
실시예
실시예 1: 형태 IV의 시드 결정의 제조
단계 1: "측쇄", PD-0337792의 제조
14.4㎏의 알코올(화학 순도 99.4%, 광학 순도 99.6% 거울상이성질체 과잉률)을 톨루엔 중의 9.7% w/w의 PD-0337792(IPGA) 용액 97.5㎏(전체 수율 약 60%)으로 전환시켰다. 트라이플산 무수물 첨가 동안 -20℃ 하에서 온도를 유지시킴으로써 200ℓ 반응기에서 트라이플레이트 활성화를 수행하였다. 이어서, 생성된 활성화된 알코올을 고체 N-하이드록시프탈이미드(NHP)를 함유하는 400ℓ 반응기로 옮기고, 반응이 주변 온도에서 일어나 완료되도록 두었다. 수성 암모니아(약 28% 용액, 5당량, 34㎏)를 첨가함으로써 최종 염기 탈보호를 수행하였다. 반응이 완료된 후, 톨루엔으로부터의 증류에 의해서 물을 제거하고, 생성된 고체 부산물을 여과하여 생성물 용액을 얻었다.
단계 2: PD-0315209의 제조
공정은 21.4㎏(99.4% w/w 검정)을 산출하였는데, 이것은 출발 물질 2,3,4-트라이플루오로벤조산(12㎏, 1당량) 및 2-플루오로-4-아이오도아닐린(16.4㎏, 1.02당량)과 리튬 아마이드 베이스(5㎏, 3.2당량)로부터 이론치의 80%이다. TFBA와 FIA의 전체 용액 중 5%를 50℃에서 리튬 아마이드 슬러리에 첨가하여 반응을 시작하였다. 이 반응은 약10분의 최소 개시 기간을 나타냈으며, 이는 색상 변화 및 약간의 발열로 관찰되었다. THF 중의 잔류하는 TFBA/FIA 용액을 반응 온도를 45 내지 55℃내로 유지하면서 1시간 동안 압력 캔을 통해 서서히 첨가하였다. 전체 작업 동안 인지할 수 있는 압력 상승(암모니아 가스 방출로 인해)은 관찰되지 않았다.
단계 3: PD-0325901의 제조
잠재적인 가스 발생을 완화하기 위해 CDI 충전에 대한 변형을 만들었다. 용매 첨가 전후에(샷 로더(shot loader)를 통해) 2개의 동일한 분획의 CDI를 고체 FIPFA에 첨가하였다. 2개의 고체 CDI 첨가(각각 4.6㎏) 사이의 시간은 30분을 초과해서는 안 된다. 그 다음 2개의 중간 필터 케이크를 에탄올로 용해시켰다. PD-0325901 재결정화 전에 과량의 에탄올을 증류시키고 대략 5% v/v 에탄올까지 톨루엔으로 대체하였다. 실험실 연구는, 톨루엔 및 아세토나이트릴로부터의 결정화와, 톨루엔 중의 에탄올로부터의 재결정화는 다형체 변환에 필수적인 불순물을 감소시킬 수 없다는 것을 시사하였다. 0.2%를 초과하는 수준의 이량체 불순물(PF-00191189)의 존재는 원하지 않는 다형체를 형성시키는 것으로 알려져 있다.
최종 반응 혼합물로부터의 조물질 결정화는 이량체 불순물 PF-00191189를 대략 1.9%로 감소시켰고, 후속 재결정화는 이를 대략 0.4%로 추가로 감소시켰다. 그 결과, 원하지 않는 다형체가 생성되었다. DSC 패턴은 2개의 상이한 용융점 약 80℃(저융점 형태 II)와 약 117℃(형태 I)를 나타내었다. 또한 처리 동안 고체는 예상보다 훨씬 더 낮은 온도(실제 약 10℃, 예상 약 40℃)에서 결정화되었다. 성공적이지 않은 재결정화는 조물질의 불완전 건조로 인한 용매 조성의 변화로 인한 것으로 의심된다. 에탄올 용해 전 조물질 습윤 케이크의 건조는 조 생성물이 약 28㎏(이론치 26㎏)인 경우 약 36시간 후에 중단하였다.
다형체 전환
최종 EtOH/물 결정화로부터의 대략 7.4㎏의 PD-0325901(혼합 다형체) 및 이전 EtOH/톨루엔 여과액으로부터 침전된 물질을 다형체 변환에 사용하였다. 두 크롭(crop)을 각각 일정한 중량이 될 때까지 필터에서 건조시키고 각각을 EtOH에 용해시켰다. 합친 EtOH 용액을 HPLC로 분석하였고, 추정량은 16.4㎏ PD-0325901이었다. 진공 증류를 통해 EtOH를 제거하고 65℃에서 톨루엔 중의 약 5% EtOH까지 용매 조성을 조정한 후 재결정화를 시작하였다(즉, 고체가 완전히 용해될 때까지 EtOH를 65℃에서 적가한다).
만족스러운 결과를 보장하기 위해 5℃까지 4시간 동안 천천히 냉각한 후 12시간 동안 교반을 수행하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 그것을 다시 필터 내에서 일정 중량이 될 때까지 완전히 건조시켰다(대략 3일). 정제된 고체는 검출되지 않은 수준의 이량체 불순물 PF-00191189를 갖는 99.8%의 순수한 PD-0325901을 나타내었다.
건조된 고체(15.4㎏)를 필터에서 정확히 4부피의 EtOH(62ℓ)에 재용해시키고 반응기로 옮기고, 30 내지 35℃에서 서서히(약 3시간) 물(308ℓ)을 첨가하여 침전시키고, 20℃까지 냉각시키고 12시간 동안 교반하였다. 2시간에 취한 슬러리 샘플의 DSC 분석은 고체가 완전히 형태 IV(원하는 다형체)임을 나타낸다.
21.4㎏의 PD-0315209, 9.7㎏의 CDI(1.05당량), 톨루엔 중 9.7% PD-0337792의 용액 91㎏(1.1당량)을 사용하여 12.74㎏의 PD-0325901(검정 99.4%, 100% 형태 IV, 수율 약 48%)을 생성하였다.
실시예 2: PD-0325901의 검정/불순물 및 식별
275nm에서 UV 검출을 사용하는 역상 액체 크로마토그래피에 의해서 공정 불순물 및 분해물로부터 PD-0325901을 분리시킨다. HPLC 체류 시간 외에 적외선 또는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻음으로써 PD-0325901의 식별을 수행한다. 순도 평가를 위해서, 공정 불순물 및 분해물을 특징적인 상대 체류 시간으로 식별하고 면적 정규화로 정량화한다.
크로마토그래피 조건: Agilent Zorbax SB C18, 5μm, 4.6 x 250mm(또는 등가물); 유량은 1.0mℓ/분이고; 칼럼 온도는 30℃이고; 검출기 파장은 275nm이고; 희석제는 50/50 아세토나이트릴/물이고; 이동상 A는 물에 용해된 0.1% 트라이플루오로아세트산(TFA)이고; 이동상 B는 메탄올이고; 구배 조건은 다음과 같다. 참조 표준에 대해서 검정을 결정하고, 무수, 무용매 기준으로 보고한다. 규명된 불순물 및 규명되지 않은 불순물의 정량을 면적 백분율로 보고한다. 총 불순물은 0.05%의 보고 역치를 초과하여 존재하는 모든 불순물의 합이다.
실시예 3: 형태 IV의 개선된 제조 방법
실시예 1에 기재된 바와 같이, 미르다메티닙을 형태 IV로 제조하는 합성 방법은 이량체 불순물 PF-00191189를 갖는 형태 IV를 생성하였고, 생성물을 원하지 않는 다형체 형태 I 및 형태 II가 없는 본질적으로 순수한 형태 IV로 변환시키기 위해서는 추가 단계가 필요하였다. 따라서 추가적인 가공 단계 없이 본질적으로 순수한 형태 IV를 제조하는 방법을 개발할 필요가 있었다.
미르다메티닙 제조 공정
경로는 제안된 출발 물질 (S)-(+)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올(SGA), 2,3,4-트라이플루오로벤조산(TFBA), 2-플루오로-4-아이오도아닐린(FIA) 및 N-하이드록시프탈이미드(NHP)를 사용하여 전체적으로 6개의 화학적 단계를 갖는 수렴 4단계 합성이다. 마지막 단계(단계 4)는 미르다메티닙의 본질적으로 순수한 형태 IV를 제공한다.
미르다메티닙의 제조를 위한 반응식:
단계 1(PD-0337792(IPGA)의 제조): 깨끗하고 건조한 100갤런 반응기에 톨루엔(139.3㎏, 8부피) 및 (S)-(+)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올(SGA; 20.0㎏, 1.0당량)을 충전하였다. 트라이에틸아민(18.8㎏, 1.22당량)을 반응기에 충전하였다. 반응기 내용물을 교반하고, -10±10℃까지 냉각시켰다. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(43.5㎏, 1.02당량)을 질소 하에서 깨끗한 50ℓ 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후 -10℃ 이하의 온도까지 냉각시켰다. 냉각된 트라이플루오로메탄설폰산 무수물을 내부 온도를 -10±10℃로 유지하면서 100갤런 반응기로 천천히 옮겼다. 반응 혼합물을 -10±10 ℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 모니터링은 전환이 완료되었음을 나타내었다. 내부 온도를 -10±10℃로 유지하면서, 무수 톨루엔(99.8㎏, 5.75부피)을 반응기에 충전한 다음 N-하이드록시프탈이미드(26.4㎏, 1.07당량)를 반응기에 충전하였다. 내용물을 20±5℃로 가온한 다음 TLC로 트라이플레이트 중간체가 검출되지 않을 때까지 이 온도에서 적어도 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2개의 동일한 분획으로 나누었다. 각각의 톨루엔 용액을 USP 정제수(66㎏, 6.7부피)로 켄칭하였다. 이어서, 톨루엔 용액을 USP 정제수(66㎏, 6.7부피)로 2회 세척하였다.
톨루엔 용액을 100갤런 반응기에서 다시 합쳤다. 유기 용액을 28% 수산화암모늄 용액(41.5㎏, 7.8당량)으로 처리하였다. 내용물을 35±5℃까지 가열한 후 12시간 이상(not less than)("NLT") 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 하부 수성상을 제거하였다. 톨루엔 용액을 톨루엔의 공비 증류를 통해 건조시켰다. 이어서, 톨루엔 용액을 최소 교반 부피까지 농축시켰다. 농축된 용액을 여과하여 부산물 고체를 제거하였다. 케이크를 톨루엔으로 세척하고 여과액을 합쳤다. 톨루엔 용액 검정은 8.6㎏(36.7% 수율)의 PD-0337792(IPGA)가 존재하는 것을 나타내었다.
단계 2(PD-0315209의 제조): 깨끗하고 건조한 100갤런 반응기를 질소로 퍼징한 다음 리튬 아마이드(LiNH2, 8.8㎏, 3.4당량), 그 다음 테트라하이드로푸란(THF, 56.8㎏, 3.2부피)을 충전하였다. 혼합물을 10±10℃까지 냉각시킨 후 추가 THF(15.1㎏, 0.85부피)를 반응기에 충전한 다음, THF 중 2,3,4-트라이플루오로벤조산(TFBA, 20.0㎏, 1.0당량)의 용액(26.4㎏, 1.15부피)을 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃이하(not more than)")까지 가열시켰다. 배취 온도를 50℃ NMT로 유지하고 첨가 사이에 1시간 동안 교반하면서 THF(17.8㎏, 1부피) 중 2-플루오로-4-아이오도아닐린(FIA, 27.5㎏, 1.02당량) 용액을 반응기에 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50±10℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 혼합물을 10℃ NMT까지 냉각시킨 후 USP 정제수(120.3㎏, 6부피)로 반응정지시켰다. 반응 혼합물을 약 30갤런으로 증류한 후 메틸 t-부틸 에터(MTBE, 118.6㎏, 8부피)를 첨가하였다. 이어서 MTBE 용액을 2M 염산 용액(89.5㎏)으로 pH = 7로 반응정지시켰다. 이어서 수성상을 제거하였다. MTBE 용액을 셀라이트를 통해 여과한 후 5% 염수 용액(104.1㎏, 5.2부피), 이어서 1M 염산 용액(77.4㎏)으로 2회 세척하였다. MTBE 용액을 톨루엔으로 용매 교환한 후 대략 50갤런으로 부피를 조정하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 75±5℃까지 가열시킨 다음, 20±5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 톨루엔(68.1㎏, 약 4부피)으로 세척한 후, 40℃에서 진공 하에서 건조시켜 25.2㎏의 PD-0315209(56.4% 수율)를 얻었다.
단계 3(조물질 PD-0325901의 제조): 깨끗하고 건조한 100갤런 반응기를 질소로 퍼징한 다음 PD-0315209(18.0㎏, 1당량) 및 THF(113.0㎏, 7부피)를 충전하였다. 혼합물을 5±5℃까지 냉각시켰다. N,N-다이이소프로필에틸아민(15.1㎏, 2.55당량)을 25℃ NMT의 온도를 유지하면서 충전하였다. 혼합물을 5±5℃로 냉각시킨 후 10분 동안 교반하였다. 톨루엔 중 PD-0337792 용액(총 121.7㎏, 1.3당량)을 5±5℃에서 반응기에 충전한 후, 에틸 아세테이트 중 50% T3P(42.0㎏, 1.45당량)를 충전하였다. 반응 혼합물을 10±5℃에서 3 NLT 시간 동안 교반하였다. 커플링을 완료하기 위해 N,N-디이소프로필에틸아민(1.9㎏, 0.3당량) 및 에틸 아세테이트 중 50% T3P(4.1㎏, 0.15당량)를 추가로 충전하였다. 반응물을 5% 수산화나트륨 용액(50㎏)으로 역 반응정지시킨 후, 5% 염수(55.4㎏)로 세척하였다. 유기 용액을 농축한 다음 용매를 톨루엔으로 교환하였다. 아세토나이트릴(43.0㎏, 2.4 부피)을 반응기에 첨가한 후 2M 염산(117.6 ㎏, 5.1 당량)을 첨가하였다. 16시간 후 반응이 완료될 때까지 혼합물을 25±5℃에서 교반하였다. 하부 수성 물질을 제거한 후 반응 혼합물을 5% 염수(75.2㎏)로 세척하였다. 유기상을 농축한 다음 용매를 톨루엔으로 적절한 부피로 교환하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 75±5℃로 가열시킨 다음, 20℃로 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과한 후 톨루엔(31.1㎏, 1.7부피)으로 세척하였다.
조물질 고체를 100갤런 반응기에 다시 충전한 다음, 톨루엔 중 5% 에탄올(170.0㎏)을 충전하였다. 혼합물을 60분 동안 75±5℃까지 가열시켜 용액을 얻은 다음 20℃까지 천천히 냉각하였다. 고체를 여과한 후 톨루엔(31㎏, 1.7부피)으로 2회 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에서 45℃에서 건조시켜 8.2㎏의 조물질 PD-0325901(37.1% 수율)을 얻었다.
단계 4(본질적으로 순수한 형태 IV 미르다메티닙의 제조): 깨끗하고 건조한 100갤런 반응기를 질소로 퍼징한 다음 USP 정제수(164.1㎏, 20부피), 그 다음 에탄올(200 프루프, 20.8㎏, 3.25부피)을 충전하였다. 용액을 35±5℃까지 가열시켰다. 별도의 용기에서, 조물질 PD-0325901(8.1㎏, 1당량)을 에탄올(200프루프, 40.5㎏, 6.3부피)에 용해시켰다. 이 용액의 일부(14.4㎏)를 60분에 걸쳐 100갤런 반응기에 첨가하였다. 실시예 1에서 제조된 PD-0325901 형태 IV 시드(82.6g, 1%wt)를 반응기에 첨가하여 침전을 촉진시켰다. 혼합물을 35±5℃에서 교반하면서 조물질 PD-0325901/에탄올 용액(34.3㎏)의 나머지 부분을 90분에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 반응기 내용물을 5.5시간 동안 35±5℃에서 계속 교반한 후, 20℃까지 천천히 냉각시켰다. 그런 다음 고체를 여과하고, USP 정제수(16.5㎏, 2부피)로 세척한 다음 진공 하에서 45℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 건조된 고체를 10메쉬 체를 통해 스크리닝하여 5.7㎏의 PD-0325901 형태 IV(70.4% 수율)를 얻었다.
본 명세서에서 사용된 본질적으로 순수한 형태 IV에 대한 XRPD 패턴을 도 1A에 도시한다. 본 명세서에서 사용된 본질적으로 순수한 형태 IV의 TGA 및 DSC 분석을 도 1B에 도시한다.
실시예 4: 0.5㎎ 및 1.0㎎ 분산성 정제 제형
분산성 정제 제형의 예를 표 1에 제시한다.
실시예 5: 미르다메티닙 분산성 정제의 제조 방법
미르다메티닙 분산성 정제의 예시적인 제조 방법의 비제한적인 예가 본 명세서에 기재되어 있다.
미세결정질 셀룰로스(최종 조성물 중의 대략 30% w/w의 미세결정질 셀룰로스)를 용기에서 블렌딩한다. 미르다메티닙, 크로스카멜로스 및 미세결정질 셀룰로스(최종 조성물 중의 대략 50% w/w의 미세결정질 셀룰로스)를 용기에 첨가하고, 블렌딩한다. 남아있는 미세결정질 셀룰로스를 용기에 첨가하고, 블렌딩한다. 인트라그래뉼러(intragranular) 마그네슘 스테아레이트를 윤활을 위해서 첨가하고, 블렌드를 건식 그래뉼로 롤러 압착한다. 포도향 및 수크랄로스를 과립으로 블렌딩하고, 엑스트라그래뉼러(extragranular) 마그네슘 스테아레이트를 윤활을 위해서 첨가한다. 블렌드를 압착하고, 외관, 중량, 두께, 경도, 마손도(friability) 및 붕해성에 기초하여 공정 관리 제어(in-process control)에 대해서 확인한다. 정제의 먼지를 제거하고 금속 불순물에 대해서 확인하고, 그 다음 벌크 패키징한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체가 참조에 의해 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 출원의 용어가 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌에서 다르게 정의되는 경우, 본 명세서에 제공된 정의가 해당 용어의 정의로 사용된다.
본 발명이 이의 구체적인 양상과 관련하여 설명되었지만, 본 발명은 추가 변형이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 공지된 또는 관례적인 관행 내에 있고, 상기 본 명세서에 제시된 필수 특징에 적용될 수 있고 청구범위의 범주 내에 있는 본 개시내용으로부터의 이러한 이탈을 포함하여 원리를 따르는 임의의 변형, 사용 또는 개작을 포괄하려는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 기재된 다양한 실시형태에 더하여, 본 개시내용은 E1 내지 E141로 넘버링된 다음의 실시형태를 포함한다. 이 실시형태의 목록은 예시적인 목록으로 제공되며, 적용은 이러한 실시형태로 제한되지 않는다.
E1. 약제학적 조성물로서, 임의의 양의 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되,
상기 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이거나 대상체의 타액에 구강붕해성인, 약제학적 조성물.
E2. E1에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 결정질인, 약제학적 조성물.
E3. E2에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
4.6±0.2, 7.3±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
10.6±0.2, 13.7±0.2, 19.0±0.2 및 23.7±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; 및
5.5±0.2 및 19.6±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; 및
E4. E2 또는 E3에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 7.3±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E5. E2 내지 E4 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 7.3±0.2, 14.6±0.2 및 25.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E6. E2 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 1A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E7. E2 내지 E6 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기 중 하나 또는 둘 다를 특징으로 하는, 약제학적 조성물:
a) 실질적으로 도 1B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
b) 실질적으로 도 1B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
E8. E2 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 117℃에서 개시되는 흡열을 포함하지 않는 DSC 프로파일을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E9. E2 내지 E8 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 임의의 양의 XRPD 및/또는 DSC에 의해서 검출 가능한 형태 I 또는 형태 II를 함유하지 않는, 약제학적 조성물.
E10. E2 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 3개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
E11. E2 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 6개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
E12. E2 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 1년 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
E13. E2 내지 E12 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 68개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
E14. E2 내지 E13 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 140개월 이상 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
E15. E2 내지 E14 중 어느 하나에 있어서, 상기 DSC 패턴은 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 생성되는, 약제학적 조성물
E16. E2 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정 형태는 무수인, 약제학적 조성물.
E17. E2 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정 형태는 형태 IV인, 약제학적 조성물.
E18. E2 또는 E3에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 13.7±0.2, 19.0±0.2 및 23.7±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E19. E2, E3 내지 E18 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 13.7±0.2, 14.6±0.2, 17.3±0.2, 18.0±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 19.3±0.2, 20.1±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.4±0.2, 23.7±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 26.3±0.2, 27.6±0.2, 28.0±0.2, 30.1±0.2, 32.1±0.2, 32.3±0.2, 32.9±0.2, 35.8±0.2 및 37.7±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E20. E2, E3, E18 및 E19 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정 형태는 약 117℃에서 개시되는 흡열을 갖는 DSC 프로파일을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E21. E2, E3 및 E18 내지 E20 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정 형태는 형태 I인, 약제학적 조성물.
E22. E2 또는 E3에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2 및/또는 19.6±0.2 도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E23. E2, E3 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 10.7±0.2, 16.5±0.2, 19.6±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.6±0.2, 24.1±0.2, 25.0±0.2, 26.2±0.2, 27.6±0.2, 29.1±0.2, 30.5±0.2, 31.7±0.2, 33.3±0.2 및 39.0±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E24. E2, E3, E22 및 E23 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 87℃에서 개시되는 흡열을 갖는 DSC 프로파일을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
E25. E2, E3 및 E22 내지 E24 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정 형태는 형태 II인, 약제학적 조성물.
E26. E1 내지 E25 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
E27. E1 내지 E26항 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용인, 약제학적 조성물.
E28. E1 내지 E27 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 구강붕해성인, 약제학적 조성물.
E29. E1 내지 E28 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿인, 약제학적 조성물.
E30. E29에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분말인, 약제학적 조성물.
E31. E30에 있어서, 상기 분말은 분산성 분말인, 약제학적 조성물.
E32. E30 또는 E31에 있어서, 상기 캡슐 또는 사쉐는 분말 또는 분산성 분말을 포함하는, 약제학적 조성물.
E33. E29에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립 형태인, 약제학적 조성물.
E34. E33에 있어서, 상기 과립은 분산성 과립인, 약제학적 조성물.
E35. E33 또는 E34에 있어서, 상기 캡슐 또는 사쉐는 과립 또는 분산성 과립을 포함하는, 약제학적 조성물.
E36. E29에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 미니정제 형태인, 약제학적 조성물.
E37. E36에 있어서, 상기 미니정제는 분산성 미니정제인, 약제학적 조성물.
E38. E36 또는 E37에 있어서, 상기 캡슐 또는 사쉐는 미니정제 또는 분산성 미니정제를 포함하는, 약제학적 조성물.
E39. E29에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 펠릿 형태인, 약제학적 조성물.
E40. E39항에 있어서, 상기 펠릿은 분산성 펠릿인, 약제학적 조성물.
E41. E39 또는 E40에 있어서, 상기 캡슐 또는 사쉐는 미니정제 또는 분산성 미니정제를 포함하는, 약제학적 조성물.
E42. E29에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제인, 약제학적 조성물.
E43. E42에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분산성 정제인, 약제학적 조성물.
E44. E1 내지 E43 중 어느 하나에 있어서,
약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되;
상기 약제학적 조성물의 각각의 성분은 하기와 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드;
b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 약 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E45. E1 내지 E43 중 어느 하나에 있어서,
약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되;
상기 약제학적 조성물의 각각의 성분은 하기와 같은, 약제학적 조성물:
a. 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드;
b. 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
c. 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
d. 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
e. 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
f. 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
E46. E44 또는 E45에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
E47. E44 또는 E45에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
E48. E44 또는 E45에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
E49. E44 또는 E45에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 3㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
E50. E44 또는 E45에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 4㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
E51. E44 내지 E50 중 어느 하나에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 전분, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E52. E51에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
E53. E44 내지 E52 중 어느 하나에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E54. E53에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
E55. E44 내지 E54 중 어느 하나에 있어서, 상기 착향료는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E56. E55에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
E57. E44 내지 E56 중 어느 하나에 있어서, 상기 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E58. E57에 있어서, 상기 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
E59. E44 내지 E58 중 어느 하나에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소, 수소화 식물유 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
E60. E59에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
E61. E1 내지 E60 중 어느 하나에 있어서, 상기 음용 가능한 액체는 물, 우유 또는 주스인, 약제학적 조성물.
E62. E1 내지 E60 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 대상체의 타액에 분산성인, 약제학적 조성물.
E63. 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 E1 내지 E62 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E64. E63에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종인, 방법.
E65. E64에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종인, 방법.
E66. E63 내지 E65 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종, 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 및 악성 말초 신경 시간층 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E67. E66에 있어서, 상기 종양은 총상 신경섬유종인, 방법.
E68. E67에 있어서, 상기 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레지우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 흑자증이 동반된 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있는, 방법.
E69. E63에 있어서, 상기 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E70. E69에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E71. E69에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E72. E69에 있어서, 상기 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
E73. E63 내지 E72 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 방법.
E74. E63 내지 E73 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 분산성 과립, 1개 초과의 용량의 미니정제, 1개 초과의 용량의 펠릿 또는 이들의 조합으로서 투여되는, 방법.
E75. E63 내지 E74 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
E76. E63 내지 E74 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
E77. E63 내지 E74 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
E78. E63 내지 E74 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
E79. E63 내지 E74 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 총 1일 용량이 투여되는 28일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
E80. E78 또는 E79에 있어서, 상기 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복되는, 방법.
E81. E63 내지 E80 중 어느 한 하나에 있어서, 상기 대상체는 연하곤란을 경험하는, 방법.
E82. E81에 있어서, 상기 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험하는, 방법.
E83. E63 내지 E80 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 소아 대상체인, 방법.
E84. E63 내지 E83 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여되는, 방법.
E85. E84에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E86. E85에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.25㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E87. E85에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E88. E85에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E89. E85에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E90. E85에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E91. E85에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E92. E85에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E93. E63 내지 E83 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여되는, 방법.
E94. E93에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E95. E94에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E96. E94에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E97. E94에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E98. E94에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E99. E94에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E100. E94에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E101. E94에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
E102. E63 내지 E101 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E103. E63 내지 E101 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E104. E63 내지 E101 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E105. E63 내지 E101 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E106. E63 내지 E101 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 4㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E107. E63 내지 E101 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E108. E63 내지 E101 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
E109. 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, E1 내지 E62 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
E110. E109에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종인, 용도.
E111. E110에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종인, 용도.
E112. E109 내지 E111 중 어느 하나에 있어서, 상기 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종(plexiform neurofibroma), 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 또는 악성 말초 신경 시간층 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E113. E112에 있어서, 상기 종양은 총상 신경섬유종인, 용도.
E114. E109에 있어서, 상기 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군(cardio-facio-cutaneous syndrome), 코스텔로 증후군(Costello syndrome), 레지우스 증후군(Legius syndrome), 누난 증후군(Noonan syndrome) 및 다발성 흑자증이 동반된 누난 증후군(Noonan syndrome with multiple lentigines)으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있는, 방법.
E115. E109에 있어서, 상기 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E116. E115에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E117. E115에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E118. E115에 있어서, 상기 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
E119. E109 내지 E118 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 하나 이상의 유전자에서 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 용도.
E120. E109 내지 E119 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 분산성 과립, 1개 초과의 용량의 미니정제, 1개 초과의 용량의 펠릿 또는 이들의 조합으로서 투여되는, 용도.
E121. E109 내지 E119 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
E122. E109 내지 E119 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
E123. E109 내지 E119 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
E124. E109 내지 E119 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
E125. E109 내지 E119 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 총 1일 용량이 투여되는 28일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
E126. E124 또는 E125에 있어서, 상기 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복되는, 용도.
E127. E109 내지 E126 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 연하곤란을 경험하는, 용도.
E128. E127에 있어서, 상기 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험하는, 용도.
E129. E109 내지 E128 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 소아 대상체인, 용도.
E130. E109 내지 E129 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여되는, 용도.
E131. E130에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E132. E131에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.25㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E133. E131에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E134. E131에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E135. E131에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E136. E131에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E137. E131에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E138. E131에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E139. E109 내지 E129 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여되는, 용도.
E140. E139에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E141. E140에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E142. E140에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E143. E140에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E144. E140에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E145. E140에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E146. E140에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E147. E140에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
E148. E109 내지 E147 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
E149. E109 내지 E148 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
E150. E109 내지 E148 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
E151. E109 내지 E148 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
E152. E109 내지 E148 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 4㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
제109항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
제109항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.

Claims (154)

  1. 약제학적 조성물로서, 임의의 양의 하기 화학식 (I)의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되,

    상기 약제학적 조성물은 음용 가능한 액체에 분산성이거나 대상체의 타액에 구강붕해성(orodispersible)인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 결정형인, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    a) 4.6±0.2, 7.3±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태;
    b) 10.6±0.2, 13.7±0.2, 19.0±0.2 및 23.7±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태; 및
    c) 5.5±0.2 및 19.6±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 7.3±0.2 및 14.6±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 4.6±0.2, 7.3±0.2, 14.6±0.2 및 25.0±0.2도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 실질적으로 도 1A에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 하기 중 하나 또는 둘 다를 특징으로 하는, 약제학적 조성물:
    a) 실질적으로 도 1B에 도시된 바와 같은 TGA 프로파일; 및/또는
    b) 실질적으로 도 1B에 도시된 바와 같은 DSC 프로파일.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 117℃에서 개시되는 흡열을 포함하지 않는 DSC 프로파일을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 XRPD 및/또는 DSC에 의해서 검출 가능한 어떠한 양의 형태 I 또는 형태 II도 함유하지 않는, 약제학적 조성물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 3개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 6개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 1년 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 68개월 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 표준 창고 조건(15℃ 내지 25℃ 및 65% 이하의 상대 습도)에서 140개월 이상 동안 저장한 후 실질적으로 변화되지 않는 XRPD 패턴 및/또는 DSC 프로파일을 나타내는, 약제학적 조성물.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DSC 패턴은 약 15℃/분의 온도 증가 속도에서 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 생성되는, 약제학적 조성물
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 무수인, 약제학적 조성물.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 형태 IV인, 약제학적 조성물.
  18. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 13.7±0.2, 19.0±0.2 및 23.7±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  19. 제2항, 제3항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 10.6±0.2, 13.7±0.2, 14.6±0.2, 17.3±0.2, 18.0±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 19.3±0.2, 20.1±0.2, 21.0±0.2, 21.9±0.2, 22.4±0.2, 23.7±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 26.3±0.2, 27.6±0.2, 28.0±0.2, 30.1±0.2, 32.1±0.2, 32.3±0.2, 32.9±0.2, 35.8±0.2 및 37.7±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  20. 제2항, 제3항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 약 117℃에서 개시되는 흡열을 갖는 DSC 프로파일을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  21. 제2항, 제3항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 형태 I인, 약제학적 조성물.
  22. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2 및/또는 19.6±0.2 도 2쎄타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  23. 제2항, 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 5.5±0.2, 10.7±0.2, 16.5±0.2, 19.6±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 23.6±0.2, 24.1±0.2, 25.0±0.2, 26.2±0.2, 27.6±0.2, 29.1±0.2, 30.5±0.2, 31.7±0.2, 33.3±0.2 및 39.0±0.2도 2쎄타 중 하나 이상에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  24. 제2항, 제3항, 제22항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 결정 형태는 약 87℃ 개시되는 흡열을 갖는 DSC 프로파일을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  25. 제2항, 제3항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 형태 II인, 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용인, 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 구강붕해성인, 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 과립, 미니정제 또는 펠릿인, 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분말인, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 분말은 분산성 분말인, 약제학적 조성물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 캡슐 또는 사쉐(sachet)는 분말 또는 분산성 분말을 포함하는, 약제학적 조성물.
  33. 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립 형태인, 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 과립은 분산성 과립인, 약제학적 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 캡슐 또는 사쉐는 과립 또는 분산성 과립을 포함하는, 약제학적 조성물.
  36. 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 미니정제 형태인, 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 미니정제는 분산성 미니정제인, 약제학적 조성물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 캡슐 또는 사쉐는 미니정제 또는 분산성 미니정제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  39. 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 펠릿 형태인, 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 펠릿은 분산성 펠릿인, 약제학적 조성물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 캡슐 또는 사쉐는 미니정제 또는 분산성 미니정제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  42. 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제인, 약제학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 분산성 정제인, 약제학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되;
    상기 약제학적 조성물의 각각의 성분은 하기와 같은, 약제학적 조성물:
    a. 약 0.1wt/wt% 내지 약 7wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드;
    b. 약 50wt/wt% 내지 약 98wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 1wt/wt% 내지 약 10wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 약 0wt/wt% 내지 약 5wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하되;
    상기 약제학적 조성물의 각각의 성분은 하기와 같은, 약제학적 조성물:
    a. 약 0.5wt/wt% 내지 약 1.2wt/wt%의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드;
    b. 약 85wt/wt% 내지 약 95wt/wt%의 1종 이상의 희석제;
    c. 약 3.5wt/wt% 내지 약 6wt/wt%의 1종 이상의 붕해제;
    d. 0wt/wt% 내지 약 2.5wt/wt%의 1종 이상의 착향료;
    e. 0wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 감미료; 및
    f. 약 0.5wt/wt% 내지 약 2wt/wt%의 1종 이상의 윤활제.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 0.5㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  47. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 1㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  48. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 2㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 3㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  50. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 4㎎의 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 전분, 솔비톨, 자일리톨, 수크로스, 전호화 전분, 황산칼슘, 탄산칼슘 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 희석제 중 적어도 하나는 미세결정질 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 붕해제 중 적어도 하나는 크로스카멜로스 소듐인, 약제학적 조성물.
  55. 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향, 풍선껌향, 카라멜향, 오렌지향, 레몬향, 딸기향, 라즈베리향, 민트향, 페퍼민트향, 그레이프푸룻향, 파인애플향, 배향, 복숭아향, 바닐라향, 바나나향 또는 체리향을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 천연 또는 합성 향료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 착향료 중 적어도 하나는 포도향인, 약제학적 조성물.
  57. 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스, 아세설팜, 사카린, 수크로스, 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 글루코스, 프럭토스 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 감미료 중 적어도 하나는 수크랄로스인, 약제학적 조성물.
  59. 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 글리세롤 다이베헤네이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소, 수소화 식물유 및 탤크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 윤활제 중 적어도 하나는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음용 가능한 액체는 물, 우유 또는 주스인, 약제학적 조성물.
  62. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 대상체의 타액에 분산성인, 약제학적 조성물.
  63. 종양, 암 또는 신경발달(Rasopathy) 장애의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종인, 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종(plexiform neurofibroma), 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 또는 악성 말초 신경 시간층 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor)인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 종양은 총상 신경섬유종인, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군(cardio-facio-cutaneous syndrome), 코스텔로 증후군(Costello syndrome), 레지우스 증후군(Legius syndrome), 누난 증후군(Noonan syndrome) 및 다발성 흑자증이 동반된 누난 증후군(Noonan syndrome with multiple lentigines)으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있는, 방법.
  69. 제63항에 있어서, 상기 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  72. 제69항에 있어서, 상기 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  73. 제63항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 상기 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 방법.
  74. 제63항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 분산성 과립, 1개 초과의 용량의 미니정제, 1개 초과의 용량의 펠릿 또는 이들의 조합으로서 투여되는, 방법.
  75. 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
  76. 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
  77. 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
  78. 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
  79. 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 총 1일 용량이 투여되는 28일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 방법.
  80. 제78항 또는 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복되는, 방법.
  81. 제63항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 연하곤란을 경험하는, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험하는, 방법.
  83. 제63항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 소아 대상체인, 방법.
  84. 제63항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여되는, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.25㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  87. 제85항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  88. 제85항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  89. 제85항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  90. 제85항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  91. 제85항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  92. 제85항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  93. 제63항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여되는, 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  96. 제94항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  97. 제94항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  98. 제94항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  99. 제94항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  100. 제94항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  101. 제94항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 방법.
  102. 제63항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  103. 제63항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  104. 제63항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  105. 제63항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  106. 제63항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 4㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  107. 제63항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 2㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  108. 제63항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 1㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  109. 종양, 암 또는 신경발달 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  110. 제109항에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종인, 용도.
  111. 제110항에 있어서, 상기 종양은 신경섬유종증 제1형과 연관된 신경섬유종인, 용도.
  112. 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 피부 신경섬유종, 총상 신경섬유종, 광학 경로 신경교종, 저등급 교종, 고등급 교종 또는 악성 말초 신경 시간층 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  113. 제112항에 있어서, 상기 종양은 총상 신경섬유종인, 용도.
  114. 제109항에 있어서, 상기 대상체는 신경섬유종증 제1형, 신경섬유종증 제2형, 심장-얼굴-피부 증후군, 코스텔로 증후군, 레지우스 증후군, 누난 증후군 및 다발성 흑자증이 동반된 누난 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경발달 장애로 진단된 적이 있는, 용도.
  115. 제109항에 있어서, 상기 암은 피부암, 악성 말초신경초암, 백혈병, 림프종, 조직구 신생물 폐암, 유방암, 난소암, 신장암, 결장직장암, 갑상선암, 담관암종, 요로상피암, 자궁 신생물, 위암, 육종, 방광암, 두경부암, 자궁내막암, 식도암, 선낭암종, 담낭암, 전립선암, 구강암, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 간세포암, 담도암 및 복막의 장액성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  116. 제115항에 있어서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  117. 제115항에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 소림프구성 림프종 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  118. 제115항에 있어서, 상기 폐암은 폐 선암종, 편평 비소세포 폐암, 비편평 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  119. 제09항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 유전자에 돌연변이 또는 다른 이상을 갖되, 상기 돌연변이 또는 다른 이상은 특정 암의 특징적인 기능의 획득 또는 상실을 유발하며, 상기 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 다른 이상은 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK1, MEK2, RASA1, MAP2K4, NF1 또는 NF2 중 하나 이상에서의 돌연변이 또는 다른 이상인, 용도.
  120. 제109항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 개별 용량은 1개 초과의 정제, 1개 초과의 용량의 분산성 분말, 1개 초과의 용량의 분산성 과립, 1개 초과의 용량의 미니정제, 1개 초과의 용량의 펠릿 또는 이들의 조합으로서 투여되는, 용도.
  121. 제109항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 21일; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
  122. 제109항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) 총 1일 용량이 투여되는 연속 21일; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
  123. 제109항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 및 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
  124. 제109항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 (a) (i) 총 1일 용량이 투여되는 연속 5일 및 (ii) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 2일을 각각 포함하는 3개의 7일 기간; 그 다음 (b) N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드가 투여되지 않는 연속 7일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
  125. 제109항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 총 1일 용량이 투여되는 28일을 포함하는 28일 투여 주기로 투여되는, 용도.
  126. 제124항 또는 제125항에 있어서, 상기 28일 투여 주기는 총 24회의 연속 28일 투여 주기까지 반복되는, 용도.
  127. 제109항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 연하곤란을 경험하는, 용도.
  128. 제127항에 있어서, 상기 대상체는 신경계 질환, 근육 약화, 발달 장애, 뇌졸중, 부상, 해부학적 결함, 암, 암에 대한 치료, 알레르기 반응, 치매, 기억 상실 또는 인지 저하 중 하나 이상에 의해서 유발되는 연하곤란을 경험하는, 용도.
  129. 제109항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 소아 대상체인, 용도.
  130. 제109항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 투여되는, 용도.
  131. 제130항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  132. 제131항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.25㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  133. 제131항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  134. 제131항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  135. 제131항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  136. 제131항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  137. 제131항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  138. 제131항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 2회 각각 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  139. 제109항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 투여되는, 용도.
  140. 제139항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  141. 제140항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 0.5㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  142. 제140항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 1㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  143. 제140항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 2㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  144. 제140항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 4㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  145. 제140항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 8㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  146. 제140항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 10㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  147. 제140항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드의 총 1일 용량은 1일 1회 약 20㎎의 용량으로 투여되는, 용도.
  148. 제109항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 20㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  149. 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 10㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  150. 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 8㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  151. 제109항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 6㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
  152. 제1109항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)-3,4-다이플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-벤즈아마이드는 4㎎을 초과하지 않는 총 1일 용량으로 투여되는, 용도.
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