TW202241887A - 4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮之衍生物及其鹽類 - Google Patents

4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮之衍生物及其鹽類 Download PDF

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塞賓 柏伊納德
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Abstract

本公開文本涉及用作促效劑和拮抗劑的4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮變體或衍生物及其鹽。本公開文本進一步涉及組成物、製備方法和治療方法。

Description

4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-C]吡啶-2-酮之衍生物及其鹽類
本申請要求2020年12月23日提交的美國臨時申請號63/130,010和2021年9月17日提交的美國臨時申請號63/245,288的優先權。
本公開文本涉及用作促效劑和拮抗劑的4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮變體或衍生物及其鹽。本公開文本進一步涉及醫藥組成物、製備方法和治療方法。
小分子藥物已發現可用於大範圍的疾病和病症。有些通過阻斷或阻抑生物反應而充當拮抗劑。有些通過啟動生物反應而充當促效劑。其他的可以發揮兩種功能。
雖然許多小分子藥物是已知的，但仍需要新的和不同的治療劑。例如，根據美國國家補充和綜合健康中心（National Center for Complementary and Integrative Health），全世界約250萬人，包括美國的約400,000人，患有多發性硬化症（“MS”）。雖然有一些藥物可用於治療MS，但並非每個人都對可用藥物反應良好。存在需要的疾病或病症的其他例子包括自體免疫疾病自體免疫疾病，諸如狼瘡、尋常型天皰瘡、重症肌無力、休格倫氏症候群（Sjogren's syndrome）、乾眼症、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫症、自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、肉芽腫性多血管炎、或類風濕性關節炎。
本公開文本提供了化合物，所述化合物是酪胺酸激酶抑制劑，特別是布魯頓酪胺酸激酶（“BTK”）抑制劑，並且因此可用於治療疾病，諸如癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病和血栓栓塞性疾病。還提供了含有此類化合物的醫藥組成物和用於製備此類化合物的方法。
作為Tec家族非受體酪胺酸激酶成員的BTK對B細胞受體下游的B細胞信號傳導至關重要。它在B細胞和其他造血細胞諸如單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞中表現。它在維持B細胞庫的B細胞功能的各個方面發揮作用（ 參見Gauld S. B.等人, B cell antigen receptor signaling: roles in cell development and disease. Science, 296:1641-2. 2002）。B細胞在類風濕關節炎（ 參見Perosa F.等人, CD20-depleting therapy in autoimmune diseases: from basic research to the clinic. J Intern Med.267:260-77. 2010以及Dörner T等人 Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease: a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. Pharmacol Ther.125:464-75. 2010以及Honigberg, L.等人, The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen-induced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008）中以及在其他自體免疫疾病諸如全身性紅斑狼瘡和癌症（ 參見Shlomchik M. J.等人 ,The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. J. Exp Med. 180:1295–1306. 1994；Honigberg L. A., The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci.107:13075-80. 2010；以及Mina-Osorio P等人, Suppression of glomerulonephritis in lupus-prone NZB x NZW mice by RN486, a selective inhibitor of Bruton's tyrosine kinase. Arthritis Rheum.65: 2380-91. 2013）中起作用。
BTK抑制劑也潛在地用於治療過敏性疾病（ 參見Honigberg, L.等人, The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen induced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008）。值得注意的是，所述不可逆抑制劑會抑制小鼠的由IgE抗原複合物誘導的被動皮膚過敏反應（PCA）。這些發現與BTK突變肥大細胞和敲除小鼠的發現一致，並且表明BTK抑制劑可用於治療哮喘，哮喘是一種IgE依賴性氣道過敏性疾病。
因此，抑制BTK的化合物將可用於治療疾病，諸如自體免疫疾病、發炎性疾病和癌症。
令人驚訝地發現，某些4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物充當促效劑、拮抗劑或兩者作用於許多受體，所述受體牽涉許多疾病和障礙，包括上面列出的那些。
在某些實施例中，本文描述了4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其鹽。
在一個實施例中，本文公開了一種式I的化合物：
Figure 02_image003
， 或其鹽。
在一個實施例中，本文公開了一種式Ia的化合物：
Figure 02_image005
或其鹽。在另一個實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約90%。
在另一個實施例中，本文公開了一種式Ib的化合物：
Figure 02_image007
或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。
在進一步的實施例中，本文公開了一種式II的化合物
Figure 02_image009
或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約99.6%。
在另一個實施例中，本文公開了一種組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和至少一種選自以下的化合物：
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
和
Figure 02_image017
， 或其鹽。
在進一步的實施例中，本文公開了一種製備式Ia的化合物或其鹽的方法，所述方法包括使式VIa的化合物
Figure 02_image019
與丙烯醯氯反應。
在進一步的實施例中，本文公開了一種製備式Ib的化合物或其鹽的方法，所述方法包括使式VIb的化合物
Figure 02_image021
與丙烯醯氯反應。
另外的目的和優點將部分闡述於隨後的描述中，並且部分將從所述描述來理解，或者可以通過實踐獲知。所述目的和優點將借助所附申請專利範圍中特別指出的要素和組合來實現和獲得。
應當理解，上文的發明內容與下文的具體實施方式二者均僅是示例性和解釋性的，並且對申請專利範圍無限制性。
I. 定義
除非另外說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語是出於本公開文本的目的而定義並且具有以下含義：
“醫藥上可接受的載劑”或“醫藥上可接受的賦形劑”意指可用於製備通常是安全、無毒並且既不是生物學上也不是其他方面所不希望的醫藥組成物的載劑或賦形劑，並且包括對於獸用以及人藥物用途可接受的載劑或賦形劑。如在說明書和申請專利範圍中使用的“醫藥上可接受的載劑”或“醫藥上可接受的賦形劑”既包括一種此類賦形劑也包括多於一種此類賦形劑。
疾病的“治療（treating或treatment）”包括： (1) 預防疾病，例如使可能已暴露于疾病或易患疾病但尚未經歷或顯示出疾病症狀的患者（例如，人類患者）不發展疾病的臨床症狀； (2) 抑制疾病，例如阻止或減少疾病或其臨床症狀的發展；或者 (3) 緩解疾病，例如引起疾病或其臨床症狀的消退。
“任選的”或“任選地”意指隨後描述的事件或情形可以發生但不一定發生，並且所述描述包括事件或情形發生的情況和它沒有發生的情況。
“治療有效量”意指4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其鹽的量，所述量當投予患者（例如，人類患者）以治療疾病時足以影響對疾病的此類治療。“治療有效量”將根據化合物、疾病及其嚴重程度以及待治療的患者（例如，人類患者）的年齡、體重等而變化。
“純度約X%”或“約X%純度”（其中“X”是數字）意指提及的化合物以約X%存在，如通過經由HPLC（通過UV @254 nm檢測）占總峰面積的面積確定。
在詳細描述本傳授內容之前，應理解本公開文本不限於具體的組成物或方法步驟，因為這些可以變化。應當注意，除非上下文另外清楚地指明，否則如在本說明書和所附申請專利範圍中使用的，單數形式“一個/一種”和“所述”包括複數指示物。因此，例如，提及“一種綴合物”包括多種綴合物，並且提及“一個細胞”包括多個細胞，等等。
數值範圍包括定義所述範圍的數位。考慮到有效數字和與測量相關的誤差，應將測量值和可測量值理解為近似值。另外，使用“包含（comprise、comprises、comprising）”、“含有（contain、contains、containing）”、“包括（include、includes和including）”並非旨在是限制性的。應理解，前面的發明內容和具體實施方式都僅是示例性和解釋性的，並不是對本傳授內容的限制。
除非特別指出，否則在說明書中敘述“包含”各種組分的實施例也可設想為“由所敘述組分組成”或“基本上由所敘述組分組成”；說明書中敘述“由各種組分組成”的實施例也可設想為“包含所敘述組分”或“基本上由所敘述組分組成”；並且說明書中敘述“基本上由各種組分組成”的實施例也可設想為“由所敘述組分組成”或“包含所敘述組分”（這種可互換性不適用於申請專利範圍中的這些術語的使用）。
除非上下文另有要求，否則“或”在包含性意義上使用，即等同於“和/或”。 II. 化合物
在一方面，本文提供了化合物，所述化合物是4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物及其鹽。在一些實施例中，所述化合物是純度約50%。在一些實施例中，所述化合物是純度約55%。在一些實施例中，所述化合物是純度約60%。在一些實施例中，所述化合物是純度約65%。在一些實施例中，所述化合物是約70%。在一些實施例中，所述化合物是純度約75%。在一些實施例中，所述化合物是純度約80%。在一些實施例中，所述化合物是純度約85%。在一些實施例中，所述化合物是純度約90%。在一些實施例中，所述化合物是純度約95%。在一些實施例中，所述化合物是純度約98%。在一些實施例中，所述化合物是純度約99%。
在一方面，本文提供了一種式I的化合物：
Figure 02_image023
或其鹽。
在一方面，本文提供了一種式Ia的化合物：
Figure 02_image025
或其鹽。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約98%。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約99%。
在一方面，本文提供了一種式Ib的化合物：
Figure 02_image027
M2 或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度約98%。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度約99%。
在一方面，本文提供了一種式II的化合物：
Figure 02_image029
或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約99.6%。在一些實施例中，所述化合物是
Figure 02_image031
M5a 或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式IIa的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式IIa的化合物或其鹽是純度約98%。在一些實例中，所述化合物是
Figure 02_image033
M5b 或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式IIb的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式IIb的化合物或其鹽是純度約98%。
在一方面，本公開文本涉及一種化合物，所述化合物選自式III、式IV和式V的化合物
Figure 02_image035
M18、
Figure 02_image037
M8、
Figure 02_image039
M10， 或其鹽。 III. 組成物
在一方面，本文提供了醫藥組成物，所述醫藥組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和化合物，所述化合物是4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮的變體或衍生物或其鹽。本發明諸位發明人發現這些化合物是(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的體內代謝物。
在一個實施例中，本文提供了一種組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和至少一種選自以下的化合物：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
和
Figure 02_image051
， 或其鹽。在一些實施例中，至少一種化合物或其鹽以有效量存在。
在一個實施例中，本文提供了一種組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和至少一種選自以下的化合物：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
和
Figure 02_image059
或其鹽。
在一些實施例中，至少一種化合物或其鹽以有效量存在。在一個實施例中，本文提供了一種組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和式Ia的化合物或其鹽。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度至少約98%。
在一個實施例中，本文提供了一種組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和式Ib的化合物或其鹽。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度至少約99%。
根據本公開文本的醫藥組成物可以採用適合口服、頰、腸胃外、鼻、局部或直腸投予的形式或適合通過吸入投予的形式。
本文所述的化合物可以用於通過將作為活性成分的化合物與醫藥上可接受的賦形劑組合來製備組成物，諸如醫藥組成物。可用作醫藥上可接受的賦形劑的材料的一些例子包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；表面活性劑，諸如聚山梨醇酯80（即，Tween 80）；粉末黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；栓劑基質，諸如可可脂和栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯或聚酸酐；以及醫藥組成物中使用的其他無毒相容物質。醫藥組成物可以通過已知的醫藥方法製備。合適的配製品可以在例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 第21版 (2005) 中找到，將所述文獻通過引用併入本文。
潤濕劑、乳化劑和潤滑劑（諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂）以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在於組成物中。
醫藥上可接受的抗氧化劑的例子包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚（BHA）、丁基化羥基甲苯（BHT）、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
適合口服投予的本公開文本組成物可以呈以下形式：膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑（使用調味的基質，通常為蔗糖和***膠或黃芪膠）、散劑、顆粒，或為水性或非水性液體中的溶液或混懸劑，或為水包油或油包水液體乳液，或為酏劑（elixir）或糖漿，或為軟錠劑（pastille）（使用惰性基質，諸如明膠和甘油，或蔗糖和***膠）或為漱口劑等，其各自含有預定量的本公開文本化合物作為活性成分。本公開文本的化合物也可以以推注劑（bolus）、舐劑（electuary）或糊劑投予。
在用於口服投予的本公開文本固體劑型（膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸、散劑、顆粒等）中，將活性成分與一種或多種醫藥上可接受的載劑混合，所述載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或以下中的任何一種：填充劑或增充劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或矽酸；粘合劑，例如像羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或***樹膠；濕潤劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如季銨化合物；潤濕劑，例如像鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和非離子表面活性劑；吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；以及著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述醫藥組成物還可以包含緩衝劑。在使用諸如乳糖（lactose）或奶糖（milk sugar）的賦形劑以及高分子量聚乙二醇等的軟殼和硬殼明膠膠囊中，還可以採用相似類型的固體組成物作為填充劑。
片劑可以通過壓縮或模制（任選與一種或多種輔助成分一起）來製造。可以使用粘合劑（例如，明膠或羥丙甲基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉）、表面活性劑或分散劑製備壓縮片劑。模制片劑可以在合適的機器中製備，在機器中將粉末化合物的混合物用惰性液體稀釋劑潤濕。
本公開文本的醫藥組成物的片劑和其他固體劑型（例如，糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒）可以任選地用包衣和外殼（例如，腸溶衣和藥物配製領域中熟知的其他包衣）刻痕或製備。也可以將它們例如使用用以提供所需釋放曲線的不同比例的羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體或微球配製成可提供其中的活性成分緩慢或控制釋放。可以將它們配製成用於快速釋放，例如進行冷凍乾燥。可以將它們通過例如通過保留細菌的過濾器過濾或通過在無菌固體組成物的形式中摻入滅菌劑來滅菌，所述滅菌劑可以就在使用前溶解于無菌水或一些其他無菌可注射介質中。這些組成物還可以任選地含有遮光劑，並且可以具有這樣的組成，即它們僅釋放一種或多種活性成分，或在胃腸道的某一部分中，較佳以延遲的方式釋放。可以使用的包埋組成物的例子包括聚合物物質和蠟。如果適當，活性成分也可以呈具有一種或多種上述賦形劑的微膠囊形式。
用於口服投予本公開文本化合物的液體劑型可以包括醫藥上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可以含有在本領域中常用的惰性稀釋劑，例如像水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類（具體地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯類及其混合物。
除了惰性稀釋劑，口服組成物還可以包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
除了活性化合物之外，混懸劑還可以含有助懸劑，例如像乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠及其混合物。 IV. 治療方法
在一方面，本文提供了治療方法，所述方法包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其鹽。在另一方面，本文提供了治療方法，所述方法包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和有效量的4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其鹽。
在一些實施例中，所述方法是治療MS的方法。在一些實施例中，所述方法是治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病的方法。
在一方面，本文提供了一種治療方法，所述方法包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式Ia的化合物：
Figure 02_image061
或其鹽。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約98%。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約99%。
在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式Ia的化合物或其鹽的治療法是治療MS的方法。在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式Ia的化合物或其鹽的治療法是治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病的方法。
在一方面，本文提供了一種治療方法，所述方法包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式Ib的化合物：
Figure 02_image063
或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度約98%。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度約99%。
在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式Ib的化合物或其鹽的治療法是治療MS的方法。在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式Ia的化合物或其鹽的治療法是治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病的。
在一方面，本文提供了一種治療方法，所述方法包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式II的化合物：
Figure 02_image065
或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約99.6%。
在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式II的化合物或其鹽的治療法是治療MS的方法。在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式II的化合物或其鹽的治療法是治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病的。
在一些實施例中，所述化合物是
Figure 02_image067
或其鹽，其中IIa的化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式IIa的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式IIa的化合物或其鹽是純度約98%。
在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式IIa的化合物或其鹽的治療法是治療MS的方法。在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式IIa的化合物或其鹽的治療法是治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病的。
在一些實例中，所述化合物是
Figure 02_image069
或其鹽，其中IIb的化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式IIb的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式IIb的化合物或其鹽是純度約98%。
在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式IIb的化合物或其鹽的治療法是治療MS的方法。在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予有效量的式IIb的化合物或其鹽的治療法是治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病的。
在一方面，本文提供了一種治療方法，所述方法包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和有效量的至少一種選自以下的化合物：
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
和
Figure 02_image077
， 或其鹽。在一些實施例中，至少一種化合物或其鹽以有效量存在。在一些實施例中，所述化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，所述化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，所述化合物或其鹽是純度約98%。在一些實施例中，所述化合物或其鹽是純度約99%。
在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予組成物的治療方法是治療MS的方法，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和有效量的至少一種選自以下的化合物：式Ia、式Ib、式II和式III，或其鹽。在一些實施例中，所述包括向有需要的患者（例如，人類患者）投予組成物的治療方法是治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病的方法，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和有效量的至少一種選自以下的化合物：式Ia、式Ib、式II和式III，或其鹽。
在一方面，本文提供了用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物，所述組成物包含有效量的4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其鹽。在另一方面，本文提供了用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和有效量的4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其鹽。
在一些實施例中，所述藥劑用於治療MS。在一些實施例中，所述藥劑用於治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病。
在一方面，本文提供了一種用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物，所述組成物包含有效量的式Ia的化合物：
Figure 02_image079
或其鹽。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約98%。在一些實施例中，式Ia的化合物或其鹽是純度約99%。
在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式Ia的化合物或其鹽，用於治療MS。在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式Ia的化合物或其鹽，用於治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病。
在一方面，本文提供了一種用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物，所述組成物包含有效量的式Ib的化合物：
Figure 02_image081
或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度約98%。在一些實施例中，式Ib的化合物或其鹽是純度約99%。
在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式Ia的化合物或其鹽，用於治療MS。在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式Ia的化合物或其鹽，用於治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病。
在一方面，本文提供了一種用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物，所述組成物包含有效量的式II的化合物：
Figure 02_image083
或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約99.6%。
在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式II的化合物或其鹽，用於治療MS。在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式II的化合物或其鹽，用於治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病。
在一些實施例中，所述化合物是
Figure 02_image085
或其鹽，其中IIa的化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式IIa的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式IIa的化合物或其鹽是純度約98%。
在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式IIa的化合物或其鹽，用於治療MS。在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式IIa的化合物或其鹽，用於治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病。
在一些實例中，所述化合物是
Figure 02_image087
或其鹽，其中IIb的化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，式IIb的化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，式IIb的化合物或其鹽是純度約98%。
在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式IIb的化合物或其鹽，用於治療MS。在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含有效量的式IIb的化合物或其鹽，用於治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病。
在一方面，本文提供了一種用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和有效量的至少一種選自以下的化合物：
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
和
Figure 02_image095
， 或其鹽。在一些實施例中，至少一種化合物或其鹽以有效量存在。在一些實施例中，所述化合物或其鹽是純度約90%。在一些實施例中，所述化合物或其鹽是純度約95%。在一些實施例中，所述化合物或其鹽是純度約98%。在一些實施例中，所述化合物或其鹽是純度約99%。
在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物用於治療MS，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和有效量的至少一種選自以下的化合物：式Ia、式Ib、式II和式III，或其鹽。在一些實施例中，所述用作治療有需要的患者（例如，人類患者）的藥劑的組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和有效量的至少一種選自式Ia、式Ib、式II和式III的化合物和/或其鹽，用於治療諸如類風濕性關節炎和狼瘡的自體免疫疾病。 V. 合成方法
在一方面，本文提供了合成和製備4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮或其鹽衍生物的方法。
在一個實施例中，本文提供了一種製備式Ia的化合物或其鹽的方法
Figure 02_image097
， 所述方法包括使式VIa的化合物
Figure 02_image099
與丙烯醯氯反應。
在一些實施例中，所述方法進一步包括通過基於酸的去保護由式IX的化合物製備式VIa的化合物
Figure 02_image101
。
在一個實施例中，本文提供了一種製備式Ib的化合物或其鹽的方法
Figure 02_image103
， 所述方法包括使式VIb的化合物
Figure 02_image105
與丙烯醯氯反應。
在一些實施例中，所述方法進一步包括通過基於酸的去保護由式VII的化合物製備式VIb的化合物
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，所述方法進一步包括通過使用鹼的去保護由式VIII的化合物製備式VII的化合物
Figure 02_image109
。
在一些實施例中，所述方法進一步包括由式IX的化合物與三苯膦和偶氮二甲酸酯製備式VIII的化合物
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，所述偶氮二甲酸酯選自偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二異丙酯。在一些實施例中，所述偶氮二甲酸酯是偶氮二甲酸二異丙酯。
在一個實施例中，本文提供了一種製備式IV的化合物或其鹽的方法
Figure 02_image113
， 所述方法包括使(4R)-5-胺基-4-[4-胺基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]戊酸與丙烯醯氯反應。
在一些實施例中，所述方法進一步包括由(4R)-4-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(三級丁氧基羰基胺基)戊酸通過酸去保護製備(4R)-5-胺基-4-[4-胺基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]戊酸或其鹽。
在一些實施例中，所述方法進一步包括由(5R)-5-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸三級丁酯通過在鹼的存在下進行開環製備(4R)-4-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(三級丁氧基羰基胺基)戊酸或其鹽。
在一些實施例中，所述方法進一步包括由(3R)-3-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯通過使用介質和電解質的電化學反應製備(5R)-5-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。在一些實施例中，介質是奎寧環。在進一步的實施例中，電解質是四甲基四氟硼酸銨。
在一個實施例中，本文提供了一種製備式V的化合物或其鹽的方法
Figure 02_image115
， 所述方法包括使4-胺基-1-[(1R)-1-(胺基甲基)-4-羥基-丁基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮與丙烯醯氯反應。
在一些實施例中，所述方法進一步包括由N-三級丁氧基羰基-N-[1-[(1R)-1-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]-4-羥基-丁基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯通過酸去保護製備4-胺基-1-[(1R)-1-(胺基甲基)-4-羥基-丁基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮,或其鹽。
在一些實施例中，所述方法進一步包括由(5R)-5-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸三級丁酯通過在鹼的存在下進行開環製備N-三級丁氧基羰基-N-[1-[(1R)-1-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]-4-羥基-丁基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯或其鹽。
在一些實施例中，所述方法進一步包括由(3R)-3-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯通過使用介質和電解質的電化學反應製備(5R)-5-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸三級丁酯或其鹽。在一些實施例中，介質是奎寧環。在進一步的實施例中，電解質是四甲基四氟硼酸銨。 表 1. 在以下實例和本文別處使用的縮寫和名稱包括：
縮寫 定義
AcOEt和EtOAc 乙酸乙酯
ATP 三磷酸腺苷
Boc 三級丁氧基羰基保護基團
BTK 布魯頓酪胺酸激酶
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMF DMA N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛
DMSO 二甲基亞碸
HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
HPLC 高效液相層析
HOBt 羥基苯並***
MeOH 甲醇
MS 分子篩
MTBE 甲基三級丁基醚
PMB 對甲氧基苄基保護基團
SGC 矽膠層析
tBuOH 三級丁醇
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
實例 實例 1. 4- 胺基 -1-[(3R,5S)-5- 羥基 -1- 丙 -2- 烯醯基 -3- 哌啶基 ]-3-(4- 苯氧基苯基 ) 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮和 4- 胺基 -1-[(3R,5R)-5- 羥基 -1- 丙 -2- 烯醯基 -3- 哌啶基 ]-3-(4- 苯氧基苯基 ) 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮的合成
Figure 02_image117
Figure 02_image119
式Ia和式Ib的化合物如以上方案所示合成（分別稱為化合物 13和 14）並且如下文更詳細描述。
步驟1：向在氮氣環境下的反應器中加入DMF（21.5 mL）。在20ºC±5ºC下添加2,4-二氯-3-硝基吡啶（ SM1）（4.3 g，22.28 mmol，1.0當量）。攪拌5分鐘後，添加三乙胺（4.75 mL，33.81 mmol，1.5當量）並且將混合物冷卻至0ºC±5ºC。添加HOBt（301 mg，2.23 mmol，0.1當量）後，逐滴添加(3R,5S)-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯（4.8 g，22.28 mmol，1.0當量）在DMF（64.5 mL）中的溶液。在添加試劑的過程中，將溫度維持在-10ºC與0ºC之間。將反應混合物在0ºC±5ºC下攪拌2小時，然後在20ºC±5ºC下攪拌4小時。進行HPLC分析以檢查(3R,5S)-3-[[2-(苯並***-1-基氧基)-3-硝基-4-吡啶基]胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (110)的形成。
步驟2：通過加入三乙胺（4.75 mL，33.81 mmol，1.5當量）和1-(4-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甲胺（5.7 g，22.28 mmol，1.0當量）在一鍋中立即進行下一步驟。將反應溶液溫熱至40ºC至45ºC並且在此溫度下攪拌62小時。進行HPLC分析以檢查剩餘低於1%的中間體。冷卻至10ºC至20ºC後，向溶液中添加EtOAc（129 mL）和水（129 mL），將其在10ºC至20ºC下攪拌30分鐘。將有機相分離並且用CaCl 2水溶液（5%，43 mL x 5）洗滌。將有機相在低於35ºC下在真空下濃縮以提供在EtOAc溶液（棕色溶液）中的(3R,5S)-3-[[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-硝基-4-吡啶基]胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (111)（94.3%純度），其直接用於下一步驟。
步驟3：將(3R,5S)-3-[[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-硝基-4-吡啶基]胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (111)（14.7 g，24.76 mmol，1當量）（理論量）溶解在AcOEt（73.5 mL）中並且加入反應器中。將反應器在真空下惰性化並且用氮氣填充五次，添加濕10% Pd/C（2.64 g，20 wt.%），將反應器在真空下惰性化並且用氮氣填充五次，並且然後將反應器在真空下惰性化並且用氫氣填充三次。將反應物質維持在氫氣壓力下在20ºC±5ºC下並且攪拌22小時。進行HPLC分析以檢查起始材料的消失。將懸浮液過濾，將濾餅用乙腈（73.5 mL X 5）洗滌。將濾液在真空下濃縮以提供呈黃色泡沫固體的(3R,5S)-3-[[3-胺基-2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-吡啶基]胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (112)（12 g，產率 = 87%，91.1%純度）。將此化合物不經任何進一步純化而用於下一步驟。
步驟4：向反應器中裝入THF（60 mL）、(3R,5S)-3-[[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-硝基-4-吡啶基]胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (112)（12.0 g，20.21 mmol，1.0當量）和三乙胺（4.4 mL，40.42 mmol，2.0當量）。將溶液在20ºC±5ºC下攪拌10 min，然後分3批添加三光氣（1.07 mL，6.46 mmol，0.32當量），並且將所得溶液在20ºC至25ºC下攪拌1.5小時。進行HPLC分析以檢查剩餘低於1%的中間體。將溶液濃縮在24 mL，添加CH 2Cl 2（120 mL）和NaHCO 3水溶液（60 mL），將混合物攪拌10分鐘。分離有機相並且在低於40ºC下在真空下濃縮以提供粗制產物，將其通過SGC純化（CH 2Cl 2/MeOH=30/1）以提供呈泡沫固體的(3R,5S)-3-[4-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氧代-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (113)（10 g，產率 = 74%，97.1%純度）。
步驟5：將(3R,5S)-3-[4-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氧代-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (113)（10.0 g，16.95 mmol，1.0當量）在CH 2Cl 2（70 mL）中的溶液在20ºC±5ºC下攪拌10分鐘，然後冷卻至5ºC±5ºC；緩慢添加TFA（10 mL），因此將溫度維持在 ≤ 10ºC。將反應溶液在5ºC±5ºC下攪拌30分鐘，溫熱至40ºC±5ºC，然後攪拌14小時。進行HPLC分析以檢查起始材料 ≤ 1.0%。將反應物質冷卻至15ºC至25ºC。用NaCO 3水溶液將pH調節至9-10。將含有4-胺基-1-[(3R,5S)-5-羥基-3-哌啶基]-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 (117)的水相分離和保持有待直接進行下一步驟。
步驟6：向冷卻至5ºC±5ºC的含有4-胺基-1-[(3R,5S)-5-羥基-3-哌啶基]-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 (117)的水溶液中添加CH 2Cl 2（40 mL）並且在5ºC±5ºC下逐滴添加Boc 2O（3.7 g，16.95 mmol，1.0當量）在CH 2Cl 2（10 mL）中的溶液。將溶液溫熱至15ºC至25ºC並且在20ºC至25ºC下攪拌42小時。進行HPLC分析以檢查起始材料 ≤ 3.0 %。分離水相，用CH 2Cl 2（100 mL x 3）和THF（100 mL x 2）萃取。將有機相合併，在低於35ºC下在真空下濃縮以提供5.4 g呈固體的(3R,5S)-3-(4-胺基-2-氧代-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (118)，92.2%純度（含有CH 2Cl 2/THF）。
步驟7：向反應器中裝入CH 2Cl 2（21.6 mL）和(3R,5S)-3-(4-胺基-2-氧代-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (118)（5.4 g，15.45 mmol，1.0當量）。將懸浮液攪拌10分鐘。在20ºC±5ºC下添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（6.1 mL，46.35 mmol，3.0當量）後，溶液變得澄清。在20ºC±5ºC下攪拌20小時後，固體沉澱。進行HPLC分析以檢查起始材料 ≤ 2.0 %。添加MTBE（54 mL）並且將反應物質在20ºC±5ºC下攪拌2小時。將懸浮液過濾。將濾餅用MTBE（21.6 mL）洗滌，在35ºC±5ºC下在真空下乾燥8小時以提供呈灰白色固體的(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基胺基亞甲基胺基]-2-氧代-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (7)（4.3 g，產率 = 83%，93.4%純度）。
步驟8：向在20ºC±5ºC下的反應器中加入CH 2Cl 2（75 mL）、Cu(OAc) 2（561.2 mg，3.09 mmol，0.5當量）、2,2'-聯吡啶（482 mg，3.09 mmol，0.5當量）、Cs 2CO 3（4.02 g，12.36 mmol，2.0當量）、4Å MS（2.5 g，1.0 w/w）和(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基胺基亞甲基胺基]-2-氧代-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (7)（2.5 g，6.18 mmol，1.0當量）。在20ºC±5ºC下將壓縮空氣（21%氧氣和79%氮氣）鼓入反應物質中持續30分鐘。在15ºC至25ºC下經1.5小時向反應混合物中分四批添加4-苯氧基苯基硼酸（1.98 g，9.27 mmol，1.5 當量）。在20ºC±5ºC下將壓縮空氣（21%氧氣和79%氮氣）鼓入反應物質中持續5小時。進行HPLC分析以檢查起始材料 ≤ 5.0 %。將懸浮液過濾，將濾餅用CH 2Cl 2（25 mL x 2）洗滌。將濾液濃縮，並且將粗制產物進行SGC純化（CH 2Cl 2/MeOH = 50/1）以提供呈固體的(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基胺基亞甲基胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯（式IX的化合物，以上也稱為 (8)），97.5%純度和47.2%產率。
步驟9：將(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基胺基亞甲基胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (8)（0.3 g，0.52 mmol，1.0當量）溶解在CH 2Cl 2（1.5 mL）中。在20ºC±5ºC下向此溶液中逐滴添加HCl水溶液（3 N，3 mL）。將溶液在30ºC至35ºC下攪拌2小時並且在60ºC至65ºC下攪拌14小時。進行HPLC分析以檢查起始材料 ≤ 1.0%。向冷卻至20ºC至25ºC的溶液中添加CH 2Cl 2（15 mL）和水（45 mL）。將溶液攪拌10分鐘，然後分離水相，用CH 2Cl 2（30 mL）萃取，並且用Na 2CO 3水溶液將水相的pH調節至9-10。水相變成粉紅色。攪拌30分鐘後，將有機相萃取並且用鹽水（15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾以提供在CH 2Cl 2中的溶液中的4-胺基-1-[(3R,5S)-5-羥基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮（式VIa的化合物，以上也稱為 (11A)）（81%純度）。其直接進行步驟10中。
步驟10：將4-胺基-1-[(3R,5S)-5-羥基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 (11A)（164 mg，0.39 mmol，1當量）在CH 2Cl 2中的先前溶液冷卻至0ºC±5ºC，裝入在CH 2Cl 2（2.5 ml）中的N,N-二異丙基乙胺（133 μL，0.78 mmol，2.0當量）和三甲基甲矽烷基氯（50 μL，0.39 mmol，1.0當量），將溶液在0ºC±5ºC下攪拌30分鐘。溶液冷卻至-20ºC±5ºC後，逐滴添加在CH 2Cl 2（5 ml）中的丙烯醯氯（32 μL，0.39 mmol，1.0當量）。將反應用水（20 mL）淬滅，並且分離有機相，並且在低於35ºC下在真空下濃縮以得到粗制產物。將粗制產物通過製備型TLC純化（CH 2Cl 2/EtOH = 15/1），將級分濃縮並且將CH 2Cl 2轉換為EtOH。將溶液濃縮至10 mL，並且加入正庚烷（15 ml）。然後將溶液濃縮至10 mL，並且固體沉澱。將沉澱物濃縮以提供80 mg呈灰白色固體的4-胺基-1-[(3R,5S)-5-羥基-1-丙-2-烯醯基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮（式Ia的化合物，以上也稱為 (13)），98.1%純度和43%產率。 1H NMR波譜 (500 MHz, DMSO D6, δ，以ppm計): 7.77 (d, 1H); 7.51-7.41 (m, 4H); 7.22 (t, 1H); 7.18-7.11 (m, 4H); 6.96 (br. m, 1H); 6.81 (m, 1H); 6.15 (d, 1H); 5.71 (dd, 1H); 5.28 (br. s, 1H); 4.83 (br. m, 2H); 4.58 (br. d, 0.5 H); 4.47 (br. d, 0.5 H); 4.25 (br. qd, 1H); 4.15 (br. d, 0.5 H); 4.1 (br. d, 0.5 H); 3.69 (br. t, 0.5 H); 3.60 (m, 1H); 3.27 (br. t, 0.5 H); 2.95 (br. t, 0.5 H); 2.49 (br. t, 0.5 H); 2.28 (m, 1H); 2.13 (br. m, 1H)。
步驟9B：向用氮氣惰性化的反應器中加入THF（12.5 mL）、DIAD（683 μL，3.48 mmol，4.0當量）和Ph 3P（912 mg，3.48 mmol，4.0當量）。將反應物質冷卻至0ºC至5ºC，然後將(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基胺基亞甲基胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (8)（0.5 g，0.87 mmol，1.0當量）添加到反應器中。將反應物質在0ºC至5ºC下攪拌10分鐘，將4-硝基苯甲酸（291 mg，1.74 mmol，2.0當量）添加到反應器中並且將反應在0ºC至5ºC下攪拌另外2小時。然後將反應混合物在15ºC至20ºC下攪拌14小時，在低於35ºC下在真空下濃縮。將殘餘物用SGC純化（CH 2Cl 2/MeOH = 50/1）以提供呈泡沫固體的粗制(3R,5R)-3-[4-[(Z)-二甲基胺基亞甲基胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(4-硝基苯甲醯基)氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯（式VIII的化合物，以上也稱為 (9B)）（純度87%），其含有Ph 3PO。Ph 3PO難以分離，並且不進一步純化此中間體。
步驟10B：將MeOH（9 mL）、(3R,5R)-3-[4-[(Z)-二甲基胺基亞甲基胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(4-硝基苯甲醯基)氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (9B)（0.45 g，0.62 mmol，1.0當量）和K 2CO 3（258 mg，1.87 mmol，3.0當量）加入燒瓶中。將反應混合物在15ºC至20ºC下攪拌14小時。HPLC分析顯示沒有留下起始材料。將懸浮液過濾，將濾餅用MeOH（2.25 mL）洗滌，將濾液在低於35ºC下在真空下濃縮以提供粗制產物。將粗制產物通過SGC純化（CH 2Cl 2/MeOH = 50/1）以提供呈粉末固體的(3R,5R)-3-[4-[(Z)-二甲基胺基亞甲基胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯（式VII的化合物，以上也稱為 (10B)）（0.16 g，產率 = 44%，98.2%純度）。
步驟11B：向燒瓶中裝入CH 2Cl 2（1 mL）、(3R,5R)-3-[4-[(Z)-二甲基胺基亞甲基胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (10B)（0.16 g，0.28 mmol，1當量）和HCl水溶液（3.0 M，2 mL）。將溶液在25ºC至30ºC下攪拌2小時，然後在60ºC至65ºC下攪拌14小時。HPLC分析顯示沒有起始材料剩餘。將反應混合物冷卻至15ºC至20ºC，並且將CH 2Cl 2（15 ml）和H 2O（30 ml）添加到燒瓶中。分離有機相。將CH 2Cl 2（30 ml）添加到水相中，用飽和Na 2CO 3水溶液將水相的pH值調節至9-10。分離有機相，將水相用CH 2Cl 2（30 mL x 2）再萃取。收集不同的有機相，用鹽水（10 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並且在低於35ºC下在真空下濃縮以提供0.11 g呈泡沫固體的粗制材料4-胺基-1-[(3R,5R)-5-羥基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮（式VIb的化合物，以上也稱為 (11B)），其不經進一步純化並且直接進行步驟12B。
步驟12B：向4-胺基-1-[(3R,5R)-5-羥基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 (11B)（0.11 g，0.26 mmol，1當量）在CH 2Cl 2（44 mL）中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺（177 μL，1.04 mmol，4.0當量）。將溶液冷卻至-5ºC至0ºC，並且逐滴添加三甲基甲矽烷基氯（33 μL，0.26 mmol，1.0當量）在CH 2Cl 2（2.5 ml）中的溶液。將溶液在-5ºC至0ºC下攪拌30分鐘，冷卻至-25ºC至-20ºC。逐滴添加在CH 2Cl 2（2.5 mL）中的丙烯醯氯（27.5 μL，0.34 mmol，1.3當量）。將反應攪拌10分鐘，溫熱至0ºC至5ºC，並且用水（20 mL）淬滅。分離有機相，用鹽水（10 mL）洗滌並且在低於35ºC下在真空下濃縮以得到粗制材料。將粗制產物通過製備型TLC純化（CH 2Cl 2/MeOH = 15/1）以得到呈灰白色粉末固體的4-胺基-1-[(3R,5R)-5-羥基-1-丙-2-烯醯基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮（式Ib的化合物，以上也稱為 (14)）（63 mg，產率 = 51%，99.1%純度）。LC/HRMS：472.1821 (M+H) +, 470.1790 (M-H) -。 1H NMR波譜 (500 MHz, DMSO D6, δ，以ppm計): 7.76 (d, 1H); 7.50-7.42 (m, 4H); 7.22 (t, 1H), 7.18-7.11 (m, 4H); 6.90 (d, 1H); 6.79 (dd, 1H); 6.13 (dd, 1H); 5.68 (dd, 1H); 5.05 (br. d, 0.75 H); 4.96 (br. d, 0.25 H); 4.81 (br. s, 2H); 4.65 (br. m, 0.25 H); 4.59-4.46 (m, 1.75 H); 4.19 (br. d, 0.25 H); 4.07 (br. s, 1H); 3.97 (br. d, 0.75 H); 3.72 (t, 0.25 H); 3.38 (d, 0.75 H); 3.32 (m, 0.75H); 2.90 (d, 0.25 H); 2.53 (m, 1H); 1.92 (br. d, 1H)。 實例 2. 4- 胺基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1-[(3R)-1-(2,3- 二羥基丙醯基 )-3- 哌啶基 ] 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -2- 酮的合成
Figure 02_image121
如以上方案所示，由4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-丙-2-烯醯基-3-哌啶基]咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮使用AD-Mix-α（即，(DHQ)2PHAL（氫化奎寧1,4-呔嗪二基二醚，Sigma Aldrich目錄號392723）0.0016莫耳；碳酸鉀粉末0.4988莫耳；鐵氰化鉀0.4988莫耳；鋨酸鉀二水合物0.0007莫耳）或AD-Mix-β（即，(DHQD)2PHAL（Sigma Aldrich目錄號392731）0.0016莫耳；碳酸鉀粉末0.4988莫耳；鐵氰化鉀0.4988莫耳；鋨酸鉀二水合物0.0007莫耳）製備式IIa和IIb的化合物。
根據美國專利號9,688,676的實例3中描述的程序製備起始材料4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-丙-2-烯醯基-3-哌啶基]咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮。
為了製備式IIa和IIb的化合物，將AD-Mix-α（154 mg）或AD-Mix-β（154 mg）在水/tBuOH（1/1，1 mL/1 mL）中的懸浮液攪拌約10分鐘直到固體溶解。向在氬氣環境下的黃色溶液中添加起始材料4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-丙-2-烯醯基-3-哌啶基]咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮。因為起始材料不溶於混合物，所以獲得黃色懸浮液。將此懸浮液在室溫下攪拌20小時。通過TLC（AcOEt/MeOH 10/1）檢查反應的進展。將反應混合物用Na 2SO 3水解，攪拌20分鐘，用CH 2Cl 2萃取。分離有機相，經MgSO 4乾燥，過濾並且在真空下濃縮以提供粗制產物。將粗制產物通過SCX（強陽離子交換）柱純化（MeOH，然後在MeOH中的NH 33.5N）以提供呈兩種非對映異構體混合物的透明油狀物4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-(2,3-二羥基丙醯基)-3-哌啶基]咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮，將其通過對掌性層析分離以提供式IIa的化合物（98%純度）和式IIb的化合物（98%純度）。IIa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (2種旋轉異構體50/50) δ ppm 1.45 - 1.65 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 3.10 (m, 0.5 H), 3.25 (m, 0.5 H), 3.40 - 3.55 (m, 2 H), 3.67 (m, 0.5 H), 4.05 - 4.50 (m, 4.5 H), 4.62 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.77 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.80 (m, 2 H), 4.95 (d, J=4 Hz, 0.5 H), 5.01 (d, J=4 Hz, 0.5 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.15 (m, 4 H), 7.22 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 4 H), 7.75 (d, J=5 Hz, 1 H)。 IIb : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (2種旋轉異構體50/50) δ ppm 1.45 - 1.65 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 3.10 (m, 0.5 H), 3.25 (m, 0.5 H), 3.40 - 3.55 (m, 2 H), 3.67 (m, 0.5 H), 4.05 - 4.50 (m, 4.5 H), 4.65 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.76 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.80 (m, 2 H), 4.98 (m, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.15 (m, 4 H), 7.22 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 4 H), 7.75 (d, J=5 Hz, 1 H)。 LC/MS: 490 (M+H) +。 實例 3. (R)-5- 丙烯醯胺基 -4-(4- 胺基 -2- 氧代 -3-(4- 苯氧基苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 戊酸的合成
Figure 02_image123
式IV的化合物（以上稱為化合物 (6)）如以上方案所示和如以下更詳細描述的那樣製備。根據美國專利號9,688,676的實例2中描述的程序製備起始材料4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 (1)。然後通過將DCM添加到化合物 (1)中來將4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 (1)轉化為草酸鹽。將溶液轉換為EtOH，並且使所得溶液與草酸反應。過濾後，將粗制固體在MTBE中制漿，過濾，並且乾燥以提供化合物 (1)的草酸鹽。
步驟1：向在氬氣環境下的燒瓶中添加CH 2Cl 2和4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮的草酸鹽（1.3 g，2.66 mmol，1當量）。然後向懸浮液中加入DMAP（487 mg，3.98 mmol，1.5當量）、DIEA（1.35 mL，7.97 mmol，3當量）和Boc 2O（2.90 g，13.28 mmol，5當量）。起始材料溶解，並且反應物質變得清澈。將溶液在室溫下攪拌20小時。將反應物質用水水解，用CH 2Cl 2萃取。分離有機相，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空下濃縮以提供粗制產物。將粗制產物通過快速層析純化（SiO 2，Hep/AcOEt（1/1））以得到(3R)-3-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2)（1.86 g，產率 = 91.2%）。
步驟2：向(3R)-3-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2)（1 g，1.42 mmol，1當量）在MeCN/H 2O/CCl 4（15 mL/20 mL/15 mL）中的溶液中添加NaIO 4（1.22 g，5.7 mmol，4當量）和RuCl 3.xH 2O（32 mg，142 μmol，0.1當量），按此順序。反應是淺棕色混合物。在室溫下攪拌1小時後，再添加一些NaIO 4（152 mg，0.7 mmol，0.25當量）。將反應物質在室溫下攪拌24小時，其為深棕色。用Na 2S 2O 5水溶液水解並且攪拌30分鐘後，溶液變成淺黃色。將其用AcOEt萃取。分離有機相，經MgSO 4乾燥，過濾並且在真空下濃縮以提供粗制產物。將粗制產物通過快速層析純化（SiO 2，Hep/AcOEt（1/1））提供(3R)-3-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（起始材料）（450 mg，產率 = 45%）和(5R)-5-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸三級丁酯（希望產物） (3)（200 mg，產率 = 20%）。
步驟2：電化學過程 - 使用Electrasyn 2.0（IKA）與20 mL小瓶裝置，向(3R)-3-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2)（300 mg，0.43 mmol，1當量）在MeCN（12 mL）中的溶液中添加奎寧環作為介質（2當量，0.86 mmol，95 mg）、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇（“HFIP”）（11當量，4.70 mmol，790 mg）和四甲基四氟硼酸銨作為電解質（2.05當量，0.88 mmol，141 mg）。小瓶蓋組：（工作電極）RVC - 網狀玻璃碳泡沫作為陽極並且Ni鎳泡沫作為陰極。電化學反應以恒電流模式進行；8 mA恒定電流，無極性開關。在室溫下總負荷16法拉第/莫耳。通過LC/MS監測反應。將反應倒入冰水中，然後添加1 M硫代硫酸鈉溶液。將水相用乙酸乙酯洗滌。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在真空下濃縮以提供粗制產物。通過在矽膠上的快速層析純化（洗脫混合物乙酸乙酯/戊烷（70/30））提供預期產物 - (5R)-5-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3)（150 mg，產率 = 49%）。
步驟3：向(5R)-5-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3)（820 mg，1.15 mmol，1當量）在THF/H 2O（30 mL/30 mL）中的溶液中添加LiOH（471 mg，19.4 mmol，17當量）。將溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用1N HCl水溶液水解直到pH = 1-2，並且然後用AcOEt萃取。分離有機相，經MgSO 4乾燥，過濾並且在真空下濃縮以提供希望化合物：(4R)-4-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(三級丁氧基羰基胺基)戊酸 (4)（780 mg，產率 = 92.8%）。
步驟4：向在氬氣環境下的燒瓶中加入CH 2Cl 2（5 mL）、(4R)-4-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(三級丁氧基羰基胺基)戊酸（720 mg，0.98 mmol，1當量） (4)和TFA（2 mL）。將混合物在室溫下攪拌6小時。在蒸發CH 2Cl 2和TFA並且在高真空下乾燥10小時後，獲得(4R)-5-胺基-4-[4-胺基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]戊酸 (5)（410 mg，96%）。它沒有進一步純化並且按原樣進行下一步驟。
步驟5：向4R)-5-胺基-4-[4-胺基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]戊酸 (5)（425 mg，0.98 mmol，1當量）和CH 2Cl 2（6 mL）的懸浮液中添加DMF（0.5 mL）以便溶解起始材料。然後，將反應溶液冷卻至0ºC，加入DIEA（343 μL，1.96 mmol，2當量），並且逐滴添加丙烯醯氯（41 μL，0.49 mmol，0.5當量）在CH 2Cl 2（2 mL）中的溶液。允許將溶液溫熱至室溫並且攪拌2小時。將反應物質在真空下濃縮並且直接通過製備型HPLC純化，然後通過超臨界HPLC純化以獲得(4R)-4-[4-胺基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(丙-2-烯醯基胺基)戊酸（式IV的化合物，以上也稱為 (6)）（180 mg，產率 = 38%，98%純度）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 (m, 1 H), 2.17 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H),  4.36 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 5.53 (dd, J=8 , 2Hz , 1 H), 6.02 (dd, J=17 , 2 Hz, 1 H), 6.09 (dd, J=17 , 8 Hz ,1 H), 6.65 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8 Hz, 4 H), 7.21 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 4 H), 7.71 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.28 (t, J=6 Hz, 1H) LC/MS: 488.2 (M+H) +/486.1 (M-H) -。 實例 4. (R)-N-(2-(4- 胺基 -2- 氧代 -3-(4- 苯氧基苯基 )-2,3- 二氫 -1H- 咪唑並 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 )-5- 羥戊基 ) 丙烯醯胺的合成
Figure 02_image125
式V的化合物（以上稱為化合物 (6)）如以上方案所示和如以下更詳細討論的那樣製備。
步驟1和2如實例3的步驟1和2中所述進行。步驟3：向在氬氣環境下在室溫下的燒瓶中添加(5R)-5-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3)（280 mg，0.39 mmol，1當量）、MeOH（8 mL）、NaBH 4（148 mg，3.9 mmol，10當量）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時並且然後用H 2O水解。分離有機相，經MgSO 4乾燥，過濾並且在真空下濃縮以提供所希望的化合物(3R)-3-[4-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (4)（281 mg，產率 = 77%）。其不經進一步純化並且直接進行下一步驟。
步驟4：向起始材料N-三級丁氧基羰基-N-[1-[(1R)-1-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]-4-羥基-丁基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯 (4)（216 mg，0.30 mmol，1當量）中添加在二噁烷中的HCl（15 mL）。將溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，並且粗制產物4-胺基-1-[(1R)-1-(胺基甲基)-4-羥基-丁基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮 (5)（126 mg，產率 = 95.3%）進行下一步驟。
步驟5：向在氬氣環境下的燒瓶中添加4-胺基-1-[(1R)-1-(胺基甲基)-4-羥基-丁基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮（125 mg，0.29 mmol，1當量） (5)和CH 2Cl 2（2 mL）。然後，將反應溶液冷卻至0ºC，加入DIEA（104 μL，0.59 mmol，2當量）後，並且逐滴添加丙烯醯氯（12.5 μL，0.15 mmol，0.5當量）在CH 2Cl 2（1 mL）中的溶液。將溶液保持在0ºC並且攪拌1小時。將反應物質用H 2O水解並且用AcOEt萃取。分離有機相，經MgSO 4乾燥，過濾並且在真空下濃縮以提供粗制化合物，將其通過製備型HPLC純化以得到N-[(2R)-2-[4-胺基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羥基-戊基]丙-2-烯醯胺（式V的化合物，以上稱為 (6)）（38 mg，產率 = 27%，＞ 95%純度）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.40 (m, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 5.53 (dd, J=8 , 2Hz , 1 H), 6.03 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J=17 , 8 Hz ,1 H), 6.70 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8 Hz, 4 H), 7.22 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7 Hz, 2 H), 7.48 (t, J=7 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.29 (t, J=6 Hz, 1H) LC/MS: 474.1 (M+H) +。 實例 5. BTK(h) 研究
如本文所述針對BTK(h)測試式Ib、式II和式III的化合物。將所有測試的化合物均在100% DMSO中製備成50x最終測定濃度的工作儲備液。在適當的情況下，使用100% DMSO將更濃的儲備液手動稀釋至50x。將作為粉末的化合物在100% DMSO中重構為10 mM儲備液，然後進一步稀釋至50x。
測定程序：將所需體積的50x測試化合物儲備液添加到測定孔中，然後添加含有酶和底物的反應混合物。通過添加選定濃度的ATP來引發反應。在添加ATP之前，不將化合物用酶/底物混合物進行預孵育。
資料分析：結果表示為剩餘的激酶活性，作為占DMSO對照的百分比。這使用以下公式計算：
Figure 02_image127
對於IC 50確定，使用XLFit 5.3版（ID Business Solutions）分析資料。使用非線性回歸分析，基於每個測試濃度的平均結果擬合S型劑量反應（可變斜率）曲線。如果曲線的頂部和/或底部分別落在100和0之外 ＞ 10%，則這些限制中的一個或兩個可以被限制在100和0，條件是滿足R 2的QC標準。
結果如表2中示出。 表 2
化合物 IC 50 （ nM ）
式Ib 34
式II 279
式III 1375
實例 6. 體外研究
在各種體外測定中測試式Ia、式Ib、式III、式IV和式V的化合物。化合物結合計算為針對各靶標特異的放射性標記配體的結合的抑制%。化合物酶抑制作用計算為對照酶活性的抑制%。某些化合物顯示出顯著的活性，其在這種情況下定義為在某些測定中高於50%的抑制或刺激。
BZD結合測定：一般程序如下所述。 參見Le Fur, G.等人 (1983), Life Sci., 33: 449-457。Kd是放射性配體對受體的親和力。下面描述的實驗方案可能在測試期間發生微小變化，但如果是這樣，則它們對獲得的結果的品質沒有影響。
受體 來源 配體 濃度 Kd 非特異性 抑制 檢測方法
BZD（外周） （拮抗劑放射性配體） 大鼠心臟 [ 3H]PK 11195 0.2 nM 1.8 nM PK 11195 （10 μM） 15 min 室溫 閃爍計數
式Ia的化合物在此測定中顯示出顯著的活性，展現出52.2%抑制。
多巴胺結合測定：一般程序如下所述。 參見Pristupa, Z.B.等人 (1994), Mol. Pharmacol., 45: 125-135。下面描述的實驗方案可能在測試期間發生微小變化，但如果是這樣，則它們對獲得的結果的品質沒有影響。
受體 來源 配體 濃度 Kd 非特異性 抑制 檢測方法
多巴胺轉運體（ h） （拮抗劑放射性配體） 人重組（CHO細胞） [ 3H]BTCP 11195 4 nM 4.5 nM BTCP（10 μM） 120 min 4ºC 閃爍計數
式Ia的化合物在此測定中顯示出顯著的活性，展現出65%抑制。式III的化合物也顯示出顯著的活性，展現出96.2%抑制。
D 1（ h）結合測定：一般程序如下所述。 參見Zhou, Q.Y.等人(1990), Nature, 347: 76-80。下面描述的實驗方案可能在測試期間發生微小變化，但如果是這樣，則它們對獲得的結果的品質沒有影響。
受體 來源 配體 濃度 Kd 非特異性 抑制 檢測方法
D 1（ h） （拮抗劑放射性配體） 人重組（CHO細胞） [ 3H]SCH 23390 0.3 nM 0.2 nM SCH 23390 （1 μM） 60 min 室溫 閃爍計數
式III的化合物在此測定中顯示出顯著的活性，展現出80%抑制。
H 2（ h）結合測定：一般程序如下所述。 參見Leurs, R.等人(1994), Brit. J. Pharmacol., 112: 847-854。下面描述的實驗方案可能在測試期間發生微小變化，但如果是這樣，則它們對獲得的結果的品質沒有影響。
受體 來源 配體 濃度 Kd 非特異性 抑制 檢測方法
H 2（ h） （拮抗劑放射性配體） 人重組（CHO細胞） [ 125I]APT 0.075 nM 2.9 nM 硫替丁(tiotidine) （100 μM） 120 min 室溫 閃爍計數
式III的化合物在此測定中顯示出顯著的活性，展現出56.7%抑制。
δ（DOP）（ h）結合測定：一般程序如下所述。 參見Simonin, F.等人(1994), Mol.Pharmacol., 46: 1015-1021。下面描述的實驗方案可能在測試期間發生微小變化，但如果是這樣，則它們對獲得的結果的品質沒有影響。
受體 來源 配體 濃度 Kd 非特異性 抑制 檢測方法
δ（DOP）（ h） （拮抗劑放射性配體） 人重組（Chem-1（RBL）細胞） [ 3H] DADLE 0.5 nM 0.6 nM 納曲酮(naltrexone) （10 μM） 60 min 室溫 閃爍計數
式III的化合物在此測定中顯示出顯著的活性，展現出56.7%抑制。
κ（ h）（KOP）結合測定：一般程序如下所述。 參見Simonin, F.等人(1995), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92: 7006-7010。下面描述的實驗方案可能在測試期間發生微小變化，但如果是這樣，則它們對獲得的結果的品質沒有影響。
受體 來源 配體 濃度 Kd 非特異性 抑制 檢測方法
κ（ h）（KOP） （拮抗劑放射性配體） 人重組（RBL細胞） [ 3H] U69593 0.5 nM 0.6 nM 那若松(naloxone) （10 μM） 60 min 室溫 閃爍計數
式III的化合物在此測定中顯示出顯著的活性，展現出54.6%抑制。
5-HT 5a（ h）結合測定：一般程序如下所述。 參見Rees, S.等人(1994), FEBS Lett., 355: 242-246。下面描述的實驗方案可能在測試期間發生微小變化，但如果是這樣，則它們對獲得的結果的品質沒有影響。
受體 來源 配體 濃度 Kd 非特異性 抑制 檢測方法
5-HT 5a（ h） （拮抗劑放射性配體） 人重組（HEK-293細胞） [ 3H] LSD 1.5 nM 1.5 nM 血清素(serotonin) （100 μM） 120 min 37ºC 閃爍計數
式III的化合物在此測定中顯示出顯著的活性，展現出56.1%抑制。
正甲腎上腺素轉運子（ h）結合測定：一般程序如下所述。 參見Pacholczyk, T.等人(1991), Nature, 350: 350-354。下面描述的實驗方案可能在測試期間發生微小變化，但如果是這樣，則它們對獲得的結果的品質沒有影響。
受體 來源 配體 濃度 Kd 非特異性 抑制 檢測方法
正甲腎上腺素轉運子（ h） （拮抗劑放射性配體） 人重組（CHO細胞） [ 3H] 尼索西汀(nisoxetine) 1 nM 2.9 nM 地昔帕明(desipramine) （1 μM） 120 min 4ºC 閃爍計數
式III的化合物在此測定中顯示出顯著的活性，展現出66.7%抑制。 等效形式
上述書面說明書被認為足以使業內熟習此項技術者能夠實施這些實施例。上述描述和實例詳述了某些實施例並描述了本發明人設想的最佳模式。然而應理解的是，不管文本中顯現以上所述如何詳細，仍可以以許多方式來實現實施例，並且應該根據所附申請專利範圍及其任何等同物來解釋。
如在此使用的，無論是否明確指示，術語“約”是指數值，包括例如整數、分數和百分比。術語約通常是指業內一般技術者認為等同于所述值（例如，具有相同的功能或結果）的一系列數值（例如，所述範圍的+/- 5%-10%）。當諸如至少和約等的術語在數值或範圍列表之前時，所述術語修改列表中提供的所有值或範圍。在一些情況下，術語約可以包括化整到最接近的有效數字的數值。
無
無
無
Figure 110148094-A0101-11-0002-1

Claims (36)

  1. 一種式Ia的化合物：
    Figure 03_image001
    或其鹽。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。
  3. 如請求項2所述的化合物，其中所述化合物或其鹽是純度約95%。
  4. 如請求項3所述的化合物，其中所述化合物或其鹽是純度約98%。
  5. 一種式Ib的化合物：
    Figure 03_image130
    或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。
  6. 如請求項5所述的化合物，其中所述化合物或其鹽是純度約95%。
  7. 如請求項6所述的化合物，其中所述化合物或其鹽是純度約98%。
  8. 如請求項7所述的化合物，所述化合物或其鹽是純度約99%。
  9. 一種式II的化合物
    Figure 03_image132
    或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約99.6%。
  10. 如請求項9所述的化合物，其中所述化合物是
    Figure 03_image134
    或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。
  11. 如請求項10所述的化合物，其中所述式IIa的化合物或其鹽是純度約95%。
  12. 如請求項11所述的化合物，其中所述式IIa的化合物或其鹽是純度約98%。
  13. 如請求項9所述的化合物，其中所述化合物是
    Figure 03_image136
    或其鹽，其中所述化合物或其鹽是純度約90%。
  14. 如請求項13所述的化合物，其中所述式IIb的化合物或其鹽是純度約95%。
  15. 如請求項14所述的化合物，其中所述式IIb的化合物或其鹽是純度約98%。
  16. 一種組成物，所述組成物包含醫藥上可接受的賦形劑和至少一種選自以下的化合物：
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    和
    Figure 03_image144
    或其鹽。
  17. 如請求項16所述的組成物，其中至少一種化合物或其鹽以有效量存在。
  18. 如請求項16所述的組成物，其中至少一種化合物是式Ia的化合物或其鹽。
  19. 如請求項18所述的組成物，其中所述式Ia的化合物或其鹽是純度至少約98%。
  20. 如請求項16所述的組成物，其中至少一種化合物是式Ib的化合物或其鹽。
  21. 如請求項20所述的組成物，其中所述式Ib的化合物或其鹽是純度至少約99%。
  22. 如請求項16-21中任一項所述的組成物，其中所述組成物呈膠囊、片劑或丸劑的形式。
  23. 一種製備式Ia的化合物或其鹽的方法，
    Figure 03_image146
    所述方法包括使式VIa的化合物
    Figure 03_image148
    與丙烯醯氯反應。
  24. 如請求項23所述的方法，其中所述方法進一步包括藉由酸基礎去保護由式IX的化合物製備式VIa的化合物
    Figure 03_image150
    。
  25. 一種製備式Ib的化合物或其鹽的方法，
    Figure 03_image152
    所述方法包括使式VIb的化合物
    Figure 03_image154
    與丙烯醯氯反應。
  26. 如請求項25所述的方法，其中所述方法進一步包括藉由酸基礎去保護由式VII的化合物製備式VIb的化合物
    Figure 03_image156
    。
  27. 如請求項26所述的方法，其中所述方法進一步包括通過使用鹼的去保護由式VIII的化合物製備式VII的化合物
    Figure 03_image158
    。
  28. 如請求項27所述的方法，其中所述方法進一步包括由式IX的化合物與三苯膦和偶氮二甲酸酯(azodicarboxylate)製備式VIII的化合物
    Figure 03_image160
    。
  29. 如請求項28所述的方法，其中所述偶氮二甲酸酯選自偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二異丙酯。
  30. 如請求項29所述的方法，其中所述偶氮二甲酸酯是偶氮二甲酸二異丙酯。
  31. 一種治療自體免疫疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者投予有效量的化合物，所述化合物選自式Ia、式Ib、式II和式III的化合物
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    和
    Figure 03_image168
    或其鹽。
  32. 如請求項31所述的方法，其中所述自體免疫疾病選自狼瘡、尋常型天皰瘡、重症肌無力、休格倫氏症候群、乾眼症、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫症、自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、肉芽腫性多血管炎和類風濕性關節炎。
  33. 如請求項31所述的方法，其中所述自體免疫疾病是狼瘡或類風濕性關節炎。
  34. 一種用作治療有需要的患者的藥劑的組成物，所述組成物包含有效量的至少一種選自以下的化合物：
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    和
    Figure 03_image176
    ， 或其鹽，用於治療自體免疫疾病。
  35. 如請求項34所述的組成物，其中所述自體免疫疾病選自狼瘡、尋常型天皰瘡、重症肌無力、休格倫氏症候群、乾眼症、多發性硬化症、韋格納氏肉芽腫症、自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、肉芽腫性多血管炎和類風濕性關節炎。
  36. 如請求項34所述的組成物，其中所述自體免疫疾病是狼瘡或類風濕性關節炎。
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