CN116710452A - 4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物及其盐类 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开文本涉及用作激动剂和拮抗剂的4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑2‑酮变体或衍生物及其盐。本公开文本进一步涉及组合物、制备方法和治疗方法。
Description
说明书
本申请要求2020年12月23日提交的美国临时申请号63/130,010和2021年9月17日提交的美国临时申请号63/245,288的优先权。
技术领域
本公开文本涉及用作激动剂和拮抗剂的4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮变体或衍生物及其盐。本公开文本进一步涉及药物组合物、制备方法和治疗方法。
背景技术
小分子药物已发现可用于大范围的疾病和病症。有些通过阻断或阻抑生物反应而充当拮抗剂。有些通过激活生物反应而充当激动剂。其他的可以发挥两种功能。
虽然许多小分子药物是已知的，但仍需要新的和不同的治疗剂。例如，根据国家补充和综合健康中心(National Center for Complementary and Integrative Health)，全世界约250万人，包括美国的约400,000人，患有多发性硬化症(“MS”)。虽然有一些药物可用于治疗MS，但并非每个人都对可用药物反应良好。存在需要的疾病或病症的其他例子包括自身免疫性障碍，诸如狼疮、寻常型天疱疮、重症肌无力、肖格伦综合征(Sjogren'ssyndrome)、干眼症、多发性硬化症、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、肉芽肿性多血管炎、或类风湿性关节炎。
本公开文本提供了化合物，所述化合物是酪氨酸激酶抑制剂，特别是布鲁顿酪氨酸激酶(“BTK”)抑制剂，并且因此可用于治疗疾病，诸如癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病和血栓栓塞性疾病。还提供了含有此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。
作为Tec家族非受体酪氨酸激酶成员的BTK对B细胞受体下游的B细胞信号传导至关重要。它在B细胞和其他造血细胞诸如单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞中表达。它在维持B细胞库的B细胞功能的各个方面发挥作用(参见Gauld S.B.等人,B cell antigenreceptor signaling:roles in cell development and disease.Science,296:1641-2.2002)。B细胞在类风湿关节炎(参见Perosa F.等人,CD20-depleting therapy inautoimmune diseases:from basic research to the clinic.J Intern Med.267:260-77.2010以及T等人Targeting B cells in immune-mediated inflammatorydisease:a comprehensive review of mechanisms of action and identification ofbiomarkers.Pharmacol Ther.125:464-75.2010以及Honigberg,L.等人,The selectiveBTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and preventsmouse collagen-induced arthritis.Clin.Immunol.127S1:S111.2008)中以及在其他自身免疫性疾病诸如全身性红斑狼疮和癌症(参见Shlomchik M.J.等人,The role of Bcells in lpr/lpr-induced autoimmunity.J.Exp Med.180:1295–1306.1994；HonigbergL.A.,The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activationand is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.Proc.Natl.Acad.Sci.107:13075-80.2010；以及Mina-Osorio P等人,Suppression ofglomerulonephritis in lupus-prone NZB x NZW mice by RN486,a selectiveinhibitor of Bruton's tyrosine kinase.Arthritis Rheum.65:2380-91.2013)中起作用。
BTK抑制剂也潜在地用于治疗过敏性疾病(参见Honigberg,L.等人,Theselective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation andprevents mouse collagen induced arthritis.Clin.Immunol.127S1:S111.2008)。注意，所述不可逆抑制剂会抑制小鼠的由IgE抗原复合物诱导的被动皮肤过敏反应(PCA)。这些发现与BTK突变肥大细胞和敲除小鼠的发现一致，并且表明BTK抑制剂可用于治疗哮喘，哮喘是一种IgE依赖性气道过敏性疾病。
因此，抑制BTK的化合物将可用于治疗疾病，诸如自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症。
令人惊讶地发现，某些4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物充当激动剂、拮抗剂或两者作用于许多受体，所述受体牵涉许多疾病和障碍，包括上面列出的那些。
发明内容
在某些实施方案中，本文描述了4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其盐。
在一个实施方案中，本文公开了一种式I的化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，本文公开了一种式Ia的化合物：
或其盐。在另一个实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约90％纯的。
在另一个实施方案中，本文公开了一种式Ib的化合物：
或其盐，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。
在进一步的实施方案中，本文公开了一种式II的化合物
或其盐，其中所述化合物或其盐是约99.6％纯的。
在另一个实施方案中，本文公开了一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和至少一种选自以下的化合物：
或其盐。
在进一步的实施方案中，本文公开了一种制备式Ia的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式VIa的化合物
与丙烯酰氯反应。
在进一步的实施方案中，本文公开了一种制备式Ib的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式VIb的化合物
与丙烯酰氯反应。
另外的目的和优点将部分阐述于随后的描述中，并且部分将从所述描述来理解，或者可以通过实践获知。所述目的和优点将借助所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
应当理解，上文的发明内容与下文的具体实施方式二者均仅是示例性和解释性的，并且对权利要求无限制性。
具体实施方式
I.定义
除非另外说明，否则在说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本公开文本的目的而定义并且具有以下含义：
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备通常是安全、无毒并且既不是生物学上也不是其他方面所不希望的药物组合物的载体或赋形剂，并且包括对于兽用以及人药物用途可接受的载体或赋形剂。如在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”既包括一种此类赋形剂也包括多于一种此类赋形剂。
疾病的“治疗(treating或treatment)”包括：
(1)预防疾病，例如使可能已暴露于疾病或易患疾病但尚未经历或显示出疾病症状的患者(例如，人类患者)不发展疾病的临床症状；
(2)抑制疾病，例如阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或者
(3)缓解疾病，例如引起疾病或其临床症状的消退。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，并且所述描述包括事件或情形发生的情况和它没有发生的情况。
“治疗有效量”意指4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其盐的量，所述量当施用于患者(例如，人类患者)以治疗疾病时足以影响对疾病的此类治疗。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的患者(例如，人类患者)的年龄、体重等而变化。
“约X％纯的”或“约X％纯度”(其中“X”是数字)意指提及的化合物以约X％存在，如通过经由HPLC(通过UV@254nm检测)占总峰面积的面积确定。
在详细描述本传授内容之前，应理解本公开文本不限于具体的组合物或方法步骤，因为这些可以变化。应当注意，除非上下文另外清楚地指明，否则如在本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种缀合物”包括多种缀合物，并且提及“一个细胞”包括多个细胞，等等。
数值范围包括定义所述范围的数字。考虑到有效数字和与测量相关的误差，应将测量值和可测量值理解为近似值。另外，使用“包含(comprise、comprises、comprising)”、“含有(contain、contains、containing)”、“包括(include、includes和including)”并非旨在是限制性的。应理解，前面的发明内容和具体实施方式都仅是示例性和解释性的，并不是对本传授内容的限制。
除非特别指出，否则在说明书中叙述“包含”各种组分的实施方案也可设想为“由所叙述组分组成”或“基本上由所叙述组分组成”；说明书中叙述“由各种组分组成”的实施方案也可设想为“包含所叙述组分”或“基本上由所叙述组分组成”；并且说明书中叙述“基本上由各种组分组成”的实施方案也可设想为“由所叙述组分组成”或“包含所叙述组分”(这种可互换性不适用于权利要求中的这些术语的使用)。
除非上下文另有要求，否则“或”在包含性意义上使用，即等同于“和/或”。
II.化合物
在一方面，本文提供了化合物，所述化合物是4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物及其盐。在一些实施方案中，所述化合物是约50％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约55％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约60％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约65％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约70％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约75％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约80％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约85％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约90％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约95％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约98％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是约99％纯的。
在一方面，本文提供了一种式I的化合物：
或其盐。
在一方面，本文提供了一种式Ia的化合物：
或其盐。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约98％纯的。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约99％纯的。
在一方面，本文提供了一种式Ib的化合物：
或其盐，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是约98％纯的。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是约99％纯的。
在一方面，本文提供了一种式II的化合物：
或其盐，其中所述化合物或其盐是约99.6％纯的。在一些实施方案中，所述化合物是
或其盐，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式IIa的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式IIa的化合物或其盐是约98％纯的。在一些实例中，所述化合物是
或其盐，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式IIb的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式IIb的化合物或其盐是约98％纯的。
在一方面，本公开文本涉及一种化合物，所述化合物选自式III、式IV和式V的化合物
或其盐。
III.组合物
在一方面，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和化合物，所述化合物是4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的变体或衍生物或其盐。本发明诸位发明人发现这些化合物是(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的体内代谢物。
在一个实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和至少一种选自以下的化合物：
或其盐。在一些实施方案中，至少一种化合物或其盐以有效量存在。
在一个实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和至少一种选自以下的化合物：
或其盐。
在一些实施方案中，至少一种化合物或其盐以有效量存在。在一个实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和式Ia的化合物或其盐。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是至少约98％纯的。
在一个实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和式Ib的化合物或其盐。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是至少约99％纯的。
根据本公开文本的药物组合物可以采用适合口服、颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适合通过吸入施用的形式。
本文所述的化合物可以用于通过将作为活性成分的化合物与药学上可接受的赋形剂组合来制备组合物，诸如药物组合物。可用作药学上可接受的赋形剂的材料的一些例子包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80(即，Tween 80)；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；栓剂基质，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯或聚酸酐；以及药物组合物中使用的其他无毒相容物质。药物组合物可以通过已知的药学方法制备。合适的配制品可以在例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Lippincott Williams&Wilkins,第21版(2005)中找到，将所述文献通过引用并入本文。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
适合口服施用的本公开文本组合物可以呈以下形式：胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味的基质，通常为蔗糖和***胶或黄芪胶)、散剂、颗粒，或为水性或非水性液体中的溶液或混悬剂，或为水包油或油包水液体乳液，或为酏剂或糖浆，或为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)或为漱口剂等，其各自含有预定量的本公开文本化合物作为活性成分。本公开文本的化合物也可以以推注剂、药糖剂或糊剂施用。
在用于口服施用的本公开文本固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下中的任何一种：填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸；粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或***树胶；湿润剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如季铵化合物；润湿剂，例如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；吸收剂，诸如高岭土和膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。在使用诸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软壳和硬壳明胶胶囊中，还可以采用相似类型的固体组合物作为填充剂。
片剂可以通过压缩或模制(任选与一种或多种辅助成分一起)来制造。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。模制片剂可以在合适的机器中制备，在机器中将粉末化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。
本公开文本的药物组合物的片剂和其他固体剂型(例如，糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒)可以任选地用包衣和外壳(例如，肠溶衣和药物配制领域中熟知的其他包衣)刻痕或制备。也可以将它们例如使用用以提供所需释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体或微球配制成可提供其中的活性成分缓慢或控制释放。可以将它们配制成用于快速释放，例如进行冷冻干燥。可以将它们通过例如通过保留细菌的过滤器过滤或通过在无菌固体组合物的形式中掺入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可以就在使用前溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以具有这样的组成，即它们仅释放一种或多种活性成分，或在胃肠道的某一部分中，优选以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物物质和蜡。如果适当，活性成分也可以呈具有一种或多种上述赋形剂的微包封形式。
用于口服施用本公开文本化合物的液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯类及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，混悬剂还可以含有助悬剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。
IV.治疗方法
在一方面，本文提供了治疗方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其盐。在另一方面，本文提供了治疗方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和有效量的4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其盐。
在一些实施方案中，所述方法是治疗MS的方法。在一些实施方案中，所述方法是治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍的方法。
在一方面，本文提供了一种治疗方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式Ia的化合物：
或其盐。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约98％纯的。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约99％纯的。
在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式Ia的化合物或其盐的治疗法是治疗MS的方法。在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式Ia的化合物或其盐的治疗法是治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍的方法。
在一方面，本文提供了一种治疗方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式Ib的化合物：
或其盐，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是约98％纯的。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是约99％纯的。
在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式Ib的化合物或其盐的治疗法是治疗MS的方法。在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式Ia的化合物或其盐的治疗法是治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍的。
在一方面，本文提供了一种治疗方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式II的化合物：
或其盐，其中所述化合物或其盐是约99.6％纯的。
在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式II的化合物或其盐的治疗法是治疗MS的方法。在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式II的化合物或其盐的治疗法是治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍的。
在一些实施方案中，所述化合物是
或其盐，其中IIa的化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式IIa的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式IIa的化合物或其盐是约98％纯的。
在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式IIa的化合物或其盐的治疗法是治疗MS的方法。在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式IIa的化合物或其盐的治疗法是治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍的。
在一些实例中，所述化合物是
或其盐，其中IIb的化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式IIb的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式IIb的化合物或其盐是约98％纯的。
在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式IIb的化合物或其盐的治疗法是治疗MS的方法。在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用有效量的式IIb的化合物或其盐的治疗法是治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍的。
在一方面，本文提供了一种治疗方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和有效量的至少一种选自以下的化合物：
或其盐。在一些实施方案中，至少一种化合物或其盐以有效量存在。在一些实施方案中，所述化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，所述化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，所述化合物或其盐是约98％纯的。在一些实施方案中，所述化合物或其盐是约99％纯的。
在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用组合物的治疗方法是治疗MS的方法，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和有效量的至少一种选自以下的化合物：式Ia、式Ib、式II和式III，或其盐。在一些实施方案中，所述包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用组合物的治疗方法是治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍的方法，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和有效量的至少一种选自以下的化合物：式Ia、式Ib、式II和式III，或其盐。
在一方面，本文提供了用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物，所述组合物包含有效量的4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其盐。在另一方面，本文提供了用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和有效量的4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮衍生物或其盐。
在一些实施方案中，所述药剂用于治疗MS。在一些实施方案中，所述药剂用于治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍。
在一方面，本文提供了一种用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物，所述组合物包含有效量的式Ia的化合物：
或其盐。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约98％纯的。在一些实施方案中，式Ia的化合物或其盐是约99％纯的。
在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式Ia的化合物或其盐，用于治疗MS。在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式Ia的化合物或其盐，用于治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍。
在一方面，本文提供了一种用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物，所述组合物包含有效量的式Ib的化合物：
或其盐，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是约98％纯的。在一些实施方案中，式Ib的化合物或其盐是约99％纯的。
在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式Ia的化合物或其盐，用于治疗MS。在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式Ia的化合物或其盐，用于治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍。
在一方面，本文提供了一种用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物，所述组合物包含有效量的式II的化合物：
或其盐，其中所述化合物或其盐是约99.6％纯的。
在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式II的化合物或其盐，用于治疗MS。在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式II的化合物或其盐，用于治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍。
在一些实施方案中，所述化合物是
或其盐，其中IIa的化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式IIa的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式IIa的化合物或其盐是约98％纯的。
在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式IIa的化合物或其盐，用于治疗MS。在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式IIa的化合物或其盐，用于治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍。
在一些实例中，所述化合物是
或其盐，其中IIb的化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，式IIb的化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，式IIb的化合物或其盐是约98％纯的。
在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式IIb的化合物或其盐，用于治疗MS。在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含有效量的式IIb的化合物或其盐，用于治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍。
在一方面，本文提供了一种用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和有效量的至少一种选自以下的化合物：
或其盐。在一些实施方案中，至少一种化合物或其盐以有效量存在。在一些实施方案中，所述化合物或其盐是约90％纯的。在一些实施方案中，所述化合物或其盐是约95％纯的。在一些实施方案中，所述化合物或其盐是约98％纯的。在一些实施方案中，所述化合物或其盐是约99％纯的。
在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物用于治疗MS，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和有效量的至少一种选自以下的化合物：式Ia、式Ib、式II和式III，或其盐。在一些实施方案中，所述用作治疗有需要的患者(例如，人类患者)的药剂的组合物包含药学上可接受的赋形剂和有效量的至少一种选自式Ia、式Ib、式II和式III的化合物和/或其盐，用于治疗诸如类风湿性关节炎和狼疮的自身免疫性障碍。
V.合成方法
在一方面，本文提供了合成和制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮或其盐衍生物的方法。
在一个实施方案中，本文提供了一种制备式Ia的化合物或其盐的方法
所述方法包括使式VIa的化合物
与丙烯酰氯反应。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过基于酸的脱保护由式IX的化合物制备式VIa的化合物
在一个实施方案中，本文提供了一种制备式Ib的化合物或其盐的方法
所述方法包括使式VIb的化合物
与丙烯酰氯反应。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过基于酸的脱保护由式VII的化合物制备式VIb的化合物
在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过使用碱的脱保护由式VIII的化合物制备式VII的化合物
在一些实施方案中，所述方法进一步包括由式IX的化合物与三苯基膦和偶氮二甲酸酯制备式VIII的化合物
在一些实施方案中，所述偶氮二甲酸酯选自偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二异丙酯。在一些实施方案中，所述偶氮二甲酸酯是偶氮二甲酸二异丙酯。
在一个实施方案中，本文提供了一种制备式IV的化合物或其盐的方法
所述方法包括使(4R)-5-氨基-4-[4-氨基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]戊酸与丙烯酰氯反应。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括由(4R)-4-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸通过酸脱保护制备(4R)-5-氨基-4-[4-氨基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]戊酸或其盐。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括由(5R)-5-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯通过在碱的存在下进行开环制备(4R)-4-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸或其盐。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括由(3R)-3-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯通过使用介质和电解质的电化学反应制备(5R)-5-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯或其盐。在一些实施方案中，介质是奎宁环。在进一步的实施方案中，电解质是四甲基四氟硼酸铵。
在一个实施方案中，本文提供了一种制备式V的化合物或其盐的方法
所述方法包括使4-氨基-1-[(1R)-1-(氨基甲基)-4-羟基-丁基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮与丙烯酰氯反应。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括由N-叔丁氧基羰基-N-[1-[(1R)-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-羟基-丁基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯通过酸脱保护制备4-氨基-1-[(1R)-1-(氨基甲基)-4-羟基-丁基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮,或其盐。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括由(5R)-5-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯通过在碱的存在下进行开环制备N-叔丁氧基羰基-N-[1-[(1R)-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-羟基-丁基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯或其盐。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括由(3R)-3-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯通过使用介质和电解质的电化学反应制备(5R)-5-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯或其盐。在一些实施方案中，介质是奎宁环。在进一步的实施方案中，电解质是四甲基四氟硼酸铵。
表1.在以下实施例和本文别处使用的缩写和名称包括：
| 缩写 | 定义 |
| AcOEt和EtOAc | 乙酸乙酯 |
| ATP | 三磷酸腺苷 |
| Boc | 叔丁氧基羰基保护基团 |
| BTK | 布鲁顿酪氨酸激酶 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIAD | 偶氮二甲酸二异丙酯 |
| DIEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| DIPEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| DMAP | 4-二甲基氨基吡啶 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| DMF DMA | N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| HFIP | 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇 |
| HPLC | 高效液相色谱法 |
| HOBt | 羟基苯并*** |
| MeOH | 甲醇 |
| MS | 分子筛 |
| MTBE | 甲基叔丁基醚 |
| PMB | 对甲氧基苄基保护基团 |
| SGC | 硅胶色谱法 |
| tBuOH | 叔丁醇 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氢呋喃 |
| TLC | 薄层色谱法 |
实施例
实施例1. 4-氨基-1-[(3R,5S)-5-羟基-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮和4-氨基-1-[(3R,5R)-5-羟基-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的合成
式Ia和式Ib的化合物如以上方案所示合成(分别称为化合物13和14)并且如下文更详细描述。
步骤1：向在氮气气氛下的反应器中加入DMF(21.5mL)。在20℃±5℃下添加2,4-二氯-3-硝基吡啶(SM1)(4.3g，22.28mmol，1.0当量)。搅拌5分钟后，添加三乙胺(4.75mL，33.81mmol，1.5当量)并且将混合物冷却至0℃±5℃。添加HOBt(301mg，2.23mmol，0.1当量)后，逐滴添加(3R,5S)-3-氨基-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.8g，22.28mmol，1.0当量)在DMF(64.5mL)中的溶液。在添加试剂的过程中，将温度维持在-10℃与0℃之间。将反应混合物在0℃±5℃下搅拌2小时，然后在20℃±5℃下搅拌4小时。进行HPLC分析以检查(3R,5S)-3-[[2-(苯并***-1-基氧基)-3-硝基-4-吡啶基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(110)的形成。
步骤2：通过加入三乙胺(4.75mL，33.81mmol，1.5当量)和1-(4-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甲胺(5.7g，22.28mmol，1.0当量)在一锅中立即进行下一步骤。将反应溶液温热至40℃至45℃并且在此温度下搅拌62小时。进行HPLC分析以检查剩余低于1％的中间体。冷却至10℃至20℃后，向溶液中添加EtOAc(129mL)和水(129mL)，将其在10℃至20℃下搅拌30分钟。将有机相分离并且用CaCl2水溶液(5％，43mL x 5)洗涤。将有机相在低于35℃下在真空下浓缩以提供在EtOAc溶液(棕色溶液)中的(3R,5S)-3-[[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-硝基-4-吡啶基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(111)(94.3％纯度)，其直接用于下一步骤。
步骤3：将(3R,5S)-3-[[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-硝基-4-吡啶基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(111)(14.7g，24.76mmol，1当量)(理论量)溶解在AcOEt(73.5mL)中并且加入反应器中。将反应器在真空下惰性化并且用氮气填充五次，添加湿10％ Pd/C(2.64g，20wt.％)，将反应器在真空下惰性化并且用氮气填充五次，并且然后将反应器在真空下惰性化并且用氢气填充三次。将反应物质维持在氢气压力下在20℃±5℃下并且搅拌22小时。进行HPLC分析以检查起始材料的消失。将悬浮液过滤，将滤饼用乙腈(73.5mL X 5)洗涤。将滤液在真空下浓缩以提供呈黄色泡沫固体的(3R,5S)-3-[[3-氨基-2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(112)(12g，产率＝87％，91.1％纯度)。将此化合物不经任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：向反应器中装入THF(60mL)、(3R,5S)-3-[[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-硝基-4-吡啶基]氨基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(112)(12.0g，20.21mmol，1.0当量)和三乙胺(4.4mL，40.42mmol，2.0当量)。将溶液在20℃±5℃下搅拌10min，然后分3批添加三光气(1.07mL，6.46mmol，0.32当量)，并且将所得溶液在20℃至25℃下搅拌1.5小时。进行HPLC分析以检查剩余低于1％的中间体。将溶液浓缩在24mL，添加CH2Cl2(120mL)和NaHCO3水溶液(60mL)，将混合物搅拌10分钟。分离有机相并且在低于40℃下在真空下浓缩以提供粗制产物，将其通过SGC纯化(CH2Cl2/MeOH＝30/1)以提供呈泡沫固体的(3R,5S)-3-[4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(113)(10g，产率＝74％，97.1％纯度)。
步骤5：将(3R,5S)-3-[4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(113)(10.0g，16.95mmol，1.0当量)在CH2Cl2(70mL)中的溶液在20℃±5℃下搅拌10分钟，然后冷却至5℃±5℃；缓慢添加TFA(10mL)，因此将温度维持在≤10℃。将反应溶液在5℃±5℃下搅拌30分钟，温热至40℃±5℃，然后搅拌14小时。进行HPLC分析以检查起始材料≤1.0％。将反应物质冷却至15℃至25℃。用NaCO3水溶液将pH调节至9-10。将含有4-氨基-1-[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(117)的水相分离和保持有待直接进行下一步骤。
步骤6：向冷却至5℃±5℃的含有4-氨基-1-[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(117)的水溶液中添加CH2Cl2(40mL)并且在5℃±5℃下逐滴添加Boc2O(3.7g，16.95mmol，1.0当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将溶液温热至15℃至25℃并且在20℃至25℃下搅拌42小时。进行HPLC分析以检查起始材料≤3.0％。分离水相，用CH2Cl2(100mL x 3)和THF(100mL x 2)萃取。将有机相合并，在低于35℃下在真空下浓缩以提供5.4g呈固体的(3R,5S)-3-(4-氨基-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(118)，92.2％纯度(含有CH2Cl2/THF)。
步骤7：向反应器中装入CH2Cl2(21.6mL)和(3R,5S)-3-(4-氨基-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(118)(5.4g，15.45mmol，1.0当量)。将悬浮液搅拌10分钟。在20℃±5℃下添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.1mL，46.35mmol，3.0当量)后，溶液变得澄清。在20℃±5℃下搅拌20小时后，固体沉淀。进行HPLC分析以检查起始材料≤2.0％。添加MTBE(54mL)并且将反应物质在20℃±5℃下搅拌2小时。将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE(21.6mL)洗涤，在35℃±5℃下在真空下干燥8小时以提供呈灰白色固体的(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)(4.3g，产率＝83％，93.4％纯度)。
步骤8：向在20℃±5℃下的反应器中加入CH2Cl2(75mL)、Cu(OAc)2(561.2mg，3.09mmol，0.5当量)、2,2'-联吡啶(482mg，3.09mmol，0.5当量)、Cs2CO3(4.02g，12.36mmol，2.0当量)、MS(2.5g，1.0w/w)和(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)(2.5g，6.18mmol，1.0当量)。在20℃±5℃下将压缩空气(21％氧气和79％氮气)鼓入反应物质中持续30分钟。在15℃至25℃下经1.5小时向反应混合物中分四批添加4-苯氧基苯基硼酸(1.98g，9.27mmol，1.5当量)。在20℃±5℃下将压缩空气(21％氧气和79％氮气)鼓入反应物质中持续5小时。进行HPLC分析以检查起始材料≤5.0％。将悬浮液过滤，将滤饼用CH2Cl2(25mL x 2)洗涤。将滤液浓缩，并且将粗制产物进行SGC纯化(CH2Cl2/MeOH＝50/1)以提供呈固体的(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(式IX的化合物，以上也称为(8))，97.5％纯度和47.2％产率。
步骤9：将(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8)(0.3g，0.52mmol，1.0当量)溶解在CH2Cl2(1.5mL)中。在20℃±5℃下向此溶液中逐滴添加HCl水溶液(3N，3mL)。将溶液在30℃至35℃下搅拌2小时并且在60℃至65℃下搅拌14小时。进行HPLC分析以检查起始材料≤1.0％。向冷却至20℃至25℃的溶液中添加CH2Cl2(15mL)和水(45mL)。将溶液搅拌10分钟，然后分离水相，用CH2Cl2(30mL)萃取，并且用Na2CO3水溶液将水相的pH调节至9-10。水相变成粉红色。搅拌30分钟后，将有机相萃取并且用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤以提供在CH2Cl2中的溶液中的4-氨基-1-[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(式VIa的化合物，以上也称为(11A))(81％纯度)。其直接进行步骤10中。
步骤10：将4-氨基-1-[(3R,5S)-5-羟基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(11A)(164mg，0.39mmol，1当量)在CH2Cl2中的先前溶液冷却至0℃±5℃，装入在CH2Cl2(2.5ml)中的N,N-二异丙基乙胺(133μL，0.78mmol，2.0当量)和三甲基甲硅烷基氯(50μL，0.39mmol，1.0当量)，将溶液在0℃±5℃下搅拌30分钟。溶液冷却至-20℃±5℃后，逐滴添加在CH2Cl2(5ml)中的丙烯酰氯(32μL，0.39mmol，1.0当量)。将反应用水(20mL)淬灭，并且分离有机相，并且在低于35℃下在真空下浓缩以得到粗制产物。将粗制产物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/EtOH＝15/1)，将级分浓缩并且将CH2Cl2转换为EtOH。将溶液浓缩至10mL，并且加入正庚烷(15ml)。然后将溶液浓缩至10mL，并且固体沉淀。将沉淀物浓缩以提供80mg呈灰白色固体的4-氨基-1-[(3R,5S)-5-羟基-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(式Ia的化合物，以上也称为(13))，98.1％纯度和43％产率。1H NMR波谱(500MHz,DMSO D6,δ，以ppm计):7.77(d,1H)；7.51-7.41(m,4H)；7.22(t,1H)；7.18-7.11(m,4H)；6.96(br.m,1H)；6.81(m,1H)；6.15(d,1H)；5.71(dd,1H)；5.28(br.s,1H)；4.83(br.m,2H)；4.58(br.d,0.5H)；4.47(br.d,0.5H)；4.25(br.qd,1H)；4.15(br.d,0.5H)；4.1(br.d,0.5H)；3.69(br.t,0.5H)；3.60(m,1H)；3.27(br.t,0.5H)；2.95(br.t,0.5H)；2.49(br.t,0.5H)；2.28(m,1H)；2.13(br.m,1H)。
步骤9B：向用氮气惰性化的反应器中加入THF(12.5mL)、DIAD(683μL，3.48mmol，4.0当量)和Ph3P(912mg，3.48mmol，4.0当量)。将反应物质冷却至0℃至5℃，然后将(3R,5S)-3-[4-[(Z)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8)(0.5g，0.87mmol，1.0当量)添加到反应器中。将反应物质在0℃至5℃下搅拌10分钟，将4-硝基苯甲酸(291mg，1.74mmol，2.0当量)添加到反应器中并且将反应在0℃至5℃下搅拌另外2小时。然后将反应混合物在15℃至20℃下搅拌14小时，在低于35℃下在真空下浓缩。将残余物用SGC纯化(CH2Cl2/MeOH＝50/1)以提供呈泡沫固体的粗制(3R,5R)-3-[4-[(Z)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(4-硝基苯甲酰基)氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(式VIII的化合物，以上也称为(9B))(纯度87％)，其含有Ph3PO。Ph3PO难以分离，并且不进一步纯化此中间体。
步骤10B：将MeOH(9mL)、(3R,5R)-3-[4-[(Z)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(4-硝基苯甲酰基)氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9B)(0.45g，0.62mmol，1.0当量)和K2CO3(258mg，1.87mmol，3.0当量)加入烧瓶中。将反应混合物在15℃至20℃下搅拌14小时。HPLC分析显示没有留下起始材料。将悬浮液过滤，将滤饼用MeOH(2.25mL)洗涤，将滤液在低于35℃下在真空下浓缩以提供粗制产物。将粗制产物通过SGC纯化(CH2Cl2/MeOH＝50/1)以提供呈粉末固体的(3R,5R)-3-[4-[(Z)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(式VII的化合物，以上也称为(10B))(0.16g，产率＝44％，98.2％纯度)。
步骤11B：向烧瓶中装入CH2Cl2(1mL)、(3R,5R)-3-[4-[(Z)-二甲基氨基亚甲基氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10B)(0.16g，0.28mmol，1当量)和HCl水溶液(3.0M，2mL)。将溶液在25℃至30℃下搅拌2小时，然后在60℃至65℃下搅拌14小时。HPLC分析显示没有起始材料剩余。将反应混合物冷却至15℃至20℃，并且将CH2Cl2(15ml)和H2O(30ml)添加到烧瓶中。分离有机相。将CH2Cl2(30ml)添加到水相中，用饱和Na2CO3水溶液将水相的pH值调节至9-10。分离有机相，将水相用CH2Cl2(30mL x 2)再萃取。收集不同的有机相，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在低于35℃下在真空下浓缩以提供0.11g呈泡沫固体的粗制材料4-氨基-1-[(3R,5R)-5-羟基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(式VIb的化合物，以上也称为(11B))，其不经进一步纯化并且直接进行步骤12B。
步骤12B：向4-氨基-1-[(3R,5R)-5-羟基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(11B)(0.11g，0.26mmol，1当量)在CH2Cl2(44mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(177μL，1.04mmol，4.0当量)。将溶液冷却至-5℃至0℃，并且逐滴添加三甲基甲硅烷基氯(33μL，0.26mmol，1.0当量)在CH2Cl2(2.5ml)中的溶液。将溶液在-5℃至0℃下搅拌30分钟，冷却至-25℃至-20℃。逐滴添加在CH2Cl2(2.5mL)中的丙烯酰氯(27.5μL，0.34mmol，1.3当量)。将反应搅拌10分钟，温热至0℃至5℃，并且用水(20mL)淬灭。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤并且在低于35℃下在真空下浓缩以得到粗制材料。将粗制产物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝15/1)以得到呈灰白色粉末固体的4-氨基-1-[(3R,5R)-5-羟基-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(式Ib的化合物，以上也称为(14))(63mg，产率＝51％，99.1％纯度)。LC/HRMS：472.1821(M+H)+,470.1790(M-H)-。1HNMR波谱(500MHz,DMSO D6,δ，以ppm计):7.76(d,1H)；7.50-7.42(m,4H)；7.22(t,1H),7.18-7.11(m,4H)；6.90(d,1H)；6.79(dd,1H)；6.13(dd,1H)；5.68(dd,1H)；5.05(br.d,0.75H)；4.96(br.d,0.25H)；4.81(br.s,2H)；4.65(br.m,0.25H)；4.59-4.46(m,1.75H)；4.19(br.d,0.25H)；4.07(br.s,1H)；3.97(br.d,0.75H)；3.72(t,0.25H)；3.38(d,0.75H)；3.32(m,0.75H)；2.90(d,0.25H)；2.53(m,1H)；1.92(br.d,1H)。
实施例2.4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的合成
如以上方案所示，由4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮使用AD-Mix-α(即，(DHQ)2PHAL(氢化奎宁1,4-酞嗪二基二醚，Sigma Aldrich目录号392723)0.0016摩尔；碳酸钾粉末0.4988摩尔；铁***0.4988摩尔；锇酸钾二水合物0.0007摩尔)或AD-Mix-β(即，(DHQD)2PHAL(Sigma Aldrich目录号392731)0.0016摩尔；碳酸钾粉末0.4988摩尔；铁***0.4988摩尔；锇酸钾二水合物0.0007摩尔)制备式IIa和IIb的化合物。
根据美国专利号9,688,676的实施例3中描述的程序制备起始材料4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮。
为了制备式IIa和IIb的化合物，将AD-Mix-α(154mg)或AD-Mix-β(154mg)在水/tBuOH(1/1，1mL/1mL)中的悬浮液搅拌约10分钟直到固体溶解。向在氩气气氛下的黄色溶液中添加起始材料4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮。因为起始材料不溶于混合物，所以获得黄色悬浮液。将此悬浮液在室温下搅拌20小时。通过TLC(AcOEt/MeOH 10/1)检查反应的进展。将反应混合物用Na2SO3水解，搅拌20分钟，用CH2Cl2萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供粗制产物。将粗制产物通过SCX(强阳离子交换)柱纯化(MeOH，然后在MeOH中的NH3 3.5N)以提供呈两种非对映异构体混合物的透明油状物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-(2,3-二羟基丙酰基)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮，将其通过手性色谱法分离以提供式IIa的化合物(98％纯度)和式IIb的化合物(98％纯度)。IIa:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)(2种旋转异构体50/50)δppm 1.45-1.65(m,1H),1.80-1.95(m,2H),2.45(m,1H),3.10(m,0.5H),3.25(m,0.5H),3.40-3.55(m,2H),3.67(m,0.5H),4.05-4.50(m,4.5H),4.62(t,J＝4Hz,0.5H),4.77(t,J＝4Hz,0.5H),4.80(m,2H),4.95(d,J＝4Hz,0.5H),5.01(d,J＝4Hz,0.5H),6.90-6.96(m,1H),7.15(m,4H),7.22(t,J＝7Hz,1H),7.45(m,4H),7.75(d,J＝5Hz,1H)。IIb:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)(2种旋转异构体50/50)δppm 1.45-1.65(m,1H),1.80-1.95(m,2H),2.45(m,1H),3.10(m,0.5H),3.25(m,0.5H),3.40-3.55(m,2H),3.67(m,0.5H),4.05-4.50(m,4.5H),4.65(t,J＝4Hz,0.5H),4.76(t,J＝4Hz,0.5H),4.80(m,2H),4.98(m,1H),6.90-6.96(m,1H),7.15(m,4H),7.22(t,J＝7Hz,1H),7.45(m,4H),7.75(d,J＝5Hz,1H)。LC/MS:490(M+H)+。
实施例3.(R)-5-丙烯酰胺基-4-(4-氨基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)戊酸的合成
式IV的化合物(以上称为化合物(6))如以上方案所示和如以下更详细描述的那样制备。根据美国专利号9,688,676的实施例2中描述的程序制备起始材料4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(1)。然后通过将DCM添加到化合物(1)中来将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(1)转化为草酸盐。将溶液转换为EtOH，并且使所得溶液与草酸反应。过滤后，将粗制固体在MTBE中制浆，过滤，并且干燥以提供化合物(1)的草酸盐。
步骤1：向在氩气气氛下的烧瓶中添加CH2Cl2和4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-3-哌啶基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的草酸盐(1.3g，2.66mmol，1当量)。然后向悬浮液中加入DMAP(487mg，3.98mmol，1.5当量)、DIEA(1.35mL，7.97mmol，3当量)和Boc2O(2.90g，13.28mmol，5当量)。起始材料溶解，并且反应物质变得清澈。将溶液在室温下搅拌20小时。将反应物质用水水解，用CH2Cl2萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供粗制产物。将粗制产物通过快速色谱法纯化(SiO2，Hep/AcOEt(1/1))以得到(3R)-3-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)(1.86g，产率＝91.2％)。
步骤2：向(3R)-3-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)(1g，1.42mmol，1当量)在MeCN/H2O/CCl4(15mL/20mL/15mL)中的溶液中添加NaIO4(1.22g，5.7mmol，4当量)和RuCl3.xH2O(32mg，142μmol，0.1当量)，按此顺序。反应是浅棕色混合物。在室温下搅拌1小时后，再添加一些NaIO4(152mg，0.7mmol，0.25当量)。将反应物质在室温下搅拌24小时，其为深棕色。用Na2S2O5水溶液水解并且搅拌30分钟后，溶液变成浅黄色。将其用AcOEt萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供粗制产物。将粗制产物通过快速色谱法纯化(SiO2，Hep/AcOEt(1/1))提供(3R)-3-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(起始材料)(450mg，产率＝45％)和(5R)-5-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(希望产物)(3)(200mg，产率＝20％)。
步骤2：电化学过程-使用Electrasyn 2.0(IKA)与20mL小瓶装置，向(3R)-3-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)(300mg，0.43mmol，1当量)在MeCN(12mL)中的溶液中添加奎宁环作为介质(2当量，0.86mmol，95mg)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(“HFIP”)(11当量，4.70mmol，790mg)和四甲基四氟硼酸铵作为电解质(2.05当量，0.88mmol，141mg)。小瓶盖组：(工作电极)RVC-网状玻璃碳泡沫作为阳极并且Ni镍泡沫作为阴极。电化学反应以恒电流模式进行；8mA恒定电流，无极性开关。在室温下总负荷16法拉第/摩尔。通过LC/MS监测反应。将反应倒入冰水中，然后添加1M硫代硫酸钠溶液。将水相用乙酸乙酯洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供粗制产物。通过在硅胶上的快速色谱法纯化(洗脱混合物乙酸乙酯/戊烷(70/30))提供预期产物-(5R)-5-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)(150mg，产率＝49％)。
步骤3：向(5R)-5-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)(820mg，1.15mmol，1当量)在THF/H2O(30mL/30mL)中的溶液中添加LiOH(471mg，19.4mmol，17当量)。将溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用1N HCl水溶液水解直到pH＝1-2，并且然后用AcOEt萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供希望化合物：(4R)-4-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸(4)(780mg，产率＝92.8％)。
步骤4：向在氩气气氛下的烧瓶中加入CH2Cl2(5mL)、(4R)-4-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸(720mg，0.98mmol，1当量)(4)和TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌6小时。在蒸发CH2Cl2和TFA并且在高真空下干燥10小时后，获得(4R)-5-氨基-4-[4-氨基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]戊酸(5)(410mg，96％)。它没有进一步纯化并且按原样进行下一步骤。
步骤5：向4R)-5-氨基-4-[4-氨基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]戊酸(5)(425mg，0.98mmol，1当量)和CH2Cl2(6mL)的悬浮液中添加DMF(0.5mL)以便溶解起始材料。然后，将反应溶液冷却至0℃，加入DIEA(343μL，1.96mmol，2当量)，并且逐滴添加丙烯酰氯(41μL，0.49mmol，0.5当量)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。允许将溶液温热至室温并且搅拌2小时。将反应物质在真空下浓缩并且直接通过制备型HPLC纯化，然后通过超临界HPLC纯化以获得(4R)-4-[4-氨基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-(丙-2-烯酰基氨基)戊酸(式IV的化合物，以上也称为(6))(180mg，产率＝38％，98％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.02(m,1H),2.17(m,2H),2.28(m,1H),3.65(m,2H),4.36(m,1H),4.78(s,2H),5.53(dd,J＝8,2Hz,1H),6.02(dd,J＝17,2Hz,1H),6.09(dd,J＝17,8Hz,1H),6.65(m,1H),7.15(d,J＝8Hz,4H),7.21(t,J＝7Hz,1H),7.45(m,4H),7.71(d,J＝5Hz,1H),8.28(t,J＝6Hz,1H)LC/MS:488.2(M+H)+/486.1(M-H)-。
实施例4.(R)-N-(2-(4-氨基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-羟戊基)丙烯酰胺的合成
式V的化合物(以上称为化合物(6))如以上方案所示和如以下更详细讨论的那样制备。
步骤1和2如实施例3的步骤1和2中所述进行。步骤3：向在氩气气氛下在室温下的烧瓶中添加(5R)-5-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)(280mg，0.39mmol，1当量)、MeOH(8mL)、NaBH4(148mg，3.9mmol，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并且然后用H2O水解。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供所希望的化合物(3R)-3-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4)(281mg，产率＝77％)。其不经进一步纯化并且直接进行下一步骤。
步骤4：向起始材料N-叔丁氧基羰基-N-[1-[(1R)-1-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-4-羟基-丁基]-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)(216mg，0.30mmol，1当量)中添加在二噁烷中的HCl(15mL)。将溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并且粗制产物4-氨基-1-[(1R)-1-(氨基甲基)-4-羟基-丁基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(5)(126mg，产率＝95.3％)进行下一步骤。
步骤5：向在氩气气氛下的烧瓶中添加4-氨基-1-[(1R)-1-(氨基甲基)-4-羟基-丁基]-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(125mg，0.29mmol，1当量)(5)和CH2Cl2(2mL)。然后，将反应溶液冷却至0℃，加入DIEA(104μL，0.59mmol，2当量)后，并且逐滴添加丙烯酰氯(12.5μL，0.15mmol，0.5当量)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将溶液保持在0℃并且搅拌1小时。将反应物质用H2O水解并且用AcOEt萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供粗制化合物，将其通过制备型HPLC纯化以得到N-[(2R)-2-[4-氨基-2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-5-羟基-戊基]丙-2-烯酰胺(式V的化合物，以上称为(6))(38mg，产率＝27％，>95％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.25-1.40(m,2H),1.83(m,1H),2.08(m,1H),3.35(m,2H),3.50-3.70(m,2H),4.35(m,1H),4.43(m,1H),4.80(s,2H),5.53(dd,J＝8,2Hz,1H),6.03(dd,J＝17,2Hz,1H),6.11(dd,J＝17,8Hz,1H),6.70(m,1H),7.15(d,J＝8Hz,4H),7.22(t,J＝7Hz,1H),7.43(d,J＝7Hz,2H),7.48(t,J＝7Hz,2H),7.74(d,J＝5Hz,1H),8.29(t,J＝6Hz,1H)LC/MS:474.1(M+H)+。
实施例5.BTK(h)研究
如本文所述针对BTK(h)测试式Ib、式II和式III的化合物。将所有测试的化合物均在100％ DMSO中制备成50x最终测定浓度的工作储备液。在适当的情况下，使用100％DMSO将更浓的储备液手动稀释至50x。将作为粉末的化合物在100％ DMSO中重构为10mM储备液，然后进一步稀释至50x。
测定程序：将所需体积的50x测试化合物储备液添加到测定孔中，然后添加含有酶和底物的反应混合物。通过添加选定浓度的ATP来引发反应。在添加ATP之前，不将化合物用酶/底物混合物进行预孵育。
数据分析：结果表示为剩余的激酶活性，作为占DMSO对照的百分比。这使用以下公式计算：
对于IC50确定，使用XLFit 5.3版(ID Business Solutions)分析数据。使用非线性回归分析，基于每个测试浓度的平均结果拟合S型剂量反应(可变斜率)曲线。如果曲线的顶部和/或底部分别落在100和0之外>10％，则这些限制中的一个或两个可以被限制在100和0，条件是满足R2的QC标准。
结果如表2中示出。
表2
| 化合物 | IC50(nM) |
| 式Ib | 34 |
| 式II | 279 |
| 式III | 1375 |
实施例6.体外研究
在各种体外测定中测试式Ia、式Ib、式III、式IV和式V的化合物。化合物结合计算为针对各靶标特异的放射性标记配体的结合的抑制％。化合物酶抑制作用计算为对照酶活性的抑制％。某些化合物显示出显著的活性，其在这种情况下定义为在某些测定中高于50％的抑制或刺激。
BZD结合测定：一般程序如下所述。参见Le Fur,G.等人(1983),Life Sci.,33:449-457。Kd是放射性配体对受体的亲和力。下面描述的实验方案可能在测试期间发生微小变化，但如果是这样，则它们对获得的结果的质量没有影响。
式Ia的化合物在此测定中显示出显著的活性，展现出52.2％抑制。
多巴胺结合测定：一般程序如下所述。参见Pristupa,Z.B.等人(1994),Mol.Pharmacol.,45:125-135。下面描述的实验方案可能在测试期间发生微小变化，但如果是这样，则它们对获得的结果的质量没有影响。
式Ia的化合物在此测定中显示出显著的活性，展现出65％抑制。式III的化合物也显示出显著的活性，展现出96.2％抑制。
D1(h)结合测定：一般程序如下所述。参见Zhou,Q.Y.等人(1990),Nature,347:76-80。下面描述的实验方案可能在测试期间发生微小变化，但如果是这样，则它们对获得的结果的质量没有影响。
式III的化合物在此测定中显示出显著的活性，展现出80％抑制。
H2(h)结合测定：一般程序如下所述。参见Leurs,R.等人(1994),Brit.J.Pharmacol.,112:847-854。下面描述的实验方案可能在测试期间发生微小变化，但如果是这样，则它们对获得的结果的质量没有影响。
式III的化合物在此测定中显示出显著的活性，展现出56.7％抑制。
δ(DOP)(h)结合测定：一般程序如下所述。参见Simonin,F.等人(1994),Mol.Pharmacol.,46:1015-1021。下面描述的实验方案可能在测试期间发生微小变化，但如果是这样，则它们对获得的结果的质量没有影响。
/>
式III的化合物在此测定中显示出显著的活性，展现出56.7％抑制。
κ(h)(KOP)结合测定：一般程序如下所述。参见Simonin,F.等人(1995),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,92:7006-7010。下面描述的实验方案可能在测试期间发生微小变化，但如果是这样，则它们对获得的结果的质量没有影响。
式III的化合物在此测定中显示出显著的活性，展现出54.6％抑制。
5-HT5a(h)结合测定：一般程序如下所述。参见Rees,S.等人(1994),FEBS Lett.,355:242-246。下面描述的实验方案可能在测试期间发生微小变化，但如果是这样，则它们对获得的结果的质量没有影响。
式III的化合物在此测定中显示出显著的活性，展现出56.1％抑制。
去甲肾上腺素转运体(h)结合测定：一般程序如下所述。参见Pacholczyk,T.等人(1991),Nature,350:350-354。下面描述的实验方案可能在测试期间发生微小变化，但如果是这样，则它们对获得的结果的质量没有影响。
式III的化合物在此测定中显示出显著的活性，展现出66.7％抑制。
等效形式
上述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施这些实施方案。上述描述和实施例详述了某些实施方案并描述了本发明人设想的最佳模式。然而应理解的是，不管文本中显现以上所述如何详细，仍可以以许多方式来实现实施方案，并且应该根据所附权利要求书及其任何等同物来解释。
如在此使用的，无论是否明确指示，术语“约”是指数值，包括例如整数、分数和百分比。术语约通常是指本领域普通技术人员认为等同于所述值(例如，具有相同的功能或结果)的一系列数值(例如，所述范围的+/-5％-10％)。当诸如至少和约等的术语在数值或范围列表之前时，所述术语修改列表中提供的所有值或范围。在一些情况下，术语约可以包括化整到最接近的有效数字的数值。
Claims (36)
1.一种式Ia的化合物：
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物或其盐是约95％纯的。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物或其盐是约98％纯的。
5.一种式Ib的化合物：
或其盐，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物或其盐是约95％纯的。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物或其盐是约98％纯的。
8.根据权利要求7所述的化合物，所述化合物或其盐是约99％纯的。
9.一种式II的化合物
或其盐，其中所述化合物或其盐是约99.6％纯的。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是
或其盐，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述式IIa的化合物或其盐是约95％纯的。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述式IIa的化合物或其盐是约98％纯的。
13.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是
或其盐，其中所述化合物或其盐是约90％纯的。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述式IIb的化合物或其盐是约95％纯的。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述式IIb的化合物或其盐是约98％纯的。
16.一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和至少一种选自以下的化合物：
或其盐。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中至少一种化合物或其盐以有效量存在。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中至少一种化合物是式Ia的化合物或其盐。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述式Ia的化合物或其盐是至少约98％纯的。
20.根据权利要求16所述的组合物，其中至少一种化合物是式Ib的化合物或其盐。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述式Ib的化合物或其盐是至少约99％纯的。
22.根据权利要求16-21中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈胶囊、片剂或丸剂的形式。
23.一种制备式Ia的化合物或其盐的方法，
所述方法包括使式VIa的化合物
与丙烯酰氯反应。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述方法进一步包括通过基于酸的脱保护由式IX的化合物制备式VIa的化合物
25.一种制备式Ib的化合物或其盐的方法，
所述方法包括使式VIb的化合物
与丙烯酰氯反应。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法进一步包括通过基于酸的脱保护由式VII的化合物制备式VIb的化合物
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述方法进一步包括通过使用碱的脱保护由式VIII的化合物制备式VII的化合物
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法进一步包括由式IX的化合物与三苯基膦和偶氮二甲酸酯制备式VIII的化合物
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述偶氮二甲酸酯选自偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二异丙酯。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述偶氮二甲酸盐是偶氮二甲酸二异丙酯。
31.一种治疗自身免疫性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的化合物，所述化合物选自式Ia、式Ib、式II和式III的化合物
或其盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述自身免疫性障碍选自狼疮、寻常型天疱疮、重症肌无力、肖格伦综合征、干眼症、多发性硬化症、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、肉芽肿性多血管炎和类风湿性关节炎。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是狼疮或类风湿性关节炎。
34.一种用作治疗有需要的患者的药剂的组合物，所述组合物包含有效量的至少一种选自以下的化合物：
或其盐，用于治疗自身免疫性障碍。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述自身免疫性障碍选自狼疮、寻常型天疱疮、重症肌无力、肖格伦综合征、干眼症、多发性硬化症、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、肉芽肿性多血管炎和类风湿性关节炎。
36.根据权利要求34所述的组合物，其中所述自身免疫性障碍是狼疮或类风湿性关节炎。
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