CN116528871A - 一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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CN116528871A CN202180078594.6A CN202180078594A CN116528871A CN 116528871 A CN116528871 A CN 116528871A CN 202180078594 A CN202180078594 A CN 202180078594A CN 116528871 A CN116528871 A CN 116528871A
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

涉及一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用。具体涉及一种如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。该化合物对PLK1抑制效果明显。

Description

一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 技术领域
本发明涉及一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
PLKs(Polo-like kinases)属于丝氨酸/苏氨酸激酶。到目前为止，其家族共发现有5个亚型，分别为PLK1-5。PLKs主要在处于***中的细胞中表达并且对细胞周期的控制和有丝***起至关重要的作用。在PLK家族中PLK1是研究最多和最详尽的，对它的生物学活性也描述的最清楚。科学界普遍认为PLK1是指导有丝***进入、中心体成熟和分离、双极纺锤体形成、***中期到后期过渡以及细胞质***启动的关键激酶。研究发现PLK1不仅在各种肿瘤组织中高度表达，而且也在DNA损伤和复制应激中被激活，这也和肿瘤细胞增殖异常活跃相一致。通过化学小分子抑制剂或者生物学手段敲除PLK1基因均可发现肿瘤细胞大量停留在G2/M期，并进一步导致肿瘤细胞凋亡。因此，PLK1被认为是一个很有前景的抗肿瘤靶标，尤其是其在多种肿瘤组织中均有高表达的特性使其可能具有广谱抗肿瘤的潜力。另外，在正常细胞中PLK1的表达水平较低，因此开发PLK1抑制剂作为抗肿瘤药物可能具有很好的安全窗口。
相比较PLK1在肿瘤细胞中高表达，PLK2和PLK3在有丝***后的细胞如神经细胞中表达较多，因此开发PLK1特异性抑制剂可能会避免由于同时抑制PLK2/3而带来的毒副反应。BI(Boehringer Ingelheim)开发的PLK1抑制剂Volasertib(BI-6727)由于没有对PLK2/3的选择性而在临床上产生了较严重的毒副作用，限制了其疗效，故而导致其三期临床失败。作为PLK1特异性抑制剂，Cardiff Oncology公司开发的小分子抑制剂Onvansertib在多个概念验证的二期临床中表现出了较好的抗肿瘤活性和可控的毒副作用。但是，Onvansertib仍然有较多可以改进的地方，例如较差的透膜性质而造成其 生物利用度较低。而且，由于其较长的半衰期(t 1/2大于24小时)导致在治疗周期内只能间歇性给药，除了致使其有较明显的毒副作用外还进一步限制了其能带来的治疗效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中PLK1抑制剂结构单一、抑制效果较差等缺陷，而提供了一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用，该化合物对PLK1抑制效果明显。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
其中，R 1为C 1～C 4烷氧基、被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基或3～6元环烷基氧基；R 1-1独立地为卤素或3～6元环烷烃；
R 2为H、卤素或C 1～C 4烷基；
R 3为5～10元杂环烷基或被一个或多个R 3-1取代的5～10元杂环烷基；所述的5～10元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 3-1独立地为C 1～C 4烷基；
R 4为氰基、3～6元环烷烃、被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃或被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃；被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基；所述的3～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 4-1独立地为卤素、羟基或C 1～C 4烷基；R 4-2独立地为卤素或C 1～C 4烷基；R 4-3独立地为卤素、氰基或羟基；
R 5为H、羟基、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基。
在某一方案中，所述的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物里，某些基团的定义如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：
在某一方案中，R 1-1独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
在某一方案中，R 1-1独立地为3～6元环烷烃，例如环丙烷、环丁烷或环戊烷。
在某一方案中，当R 1为C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一方案中，当R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基可为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一方案中，当R 1为3～6元环烷基氧基时，所述的3～6元环烷氧基为环丙基氧基、环丁基氧基或环戊基氧基，例如环丙基氧基或环丁基氧基。
在某一方案中，R 1可为 例如
在某一方案中，当R 2为卤素时，所述的卤素可为F、Cl、Br或I。
在某一方案中，当R 2为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，当R 3-1为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，当R 3为被一个或多个R 3-1取代的5～10元杂环烷基时，所述的5～10元杂环烷基可为6～9元杂环烷基，例如含两个N的6～9元杂环烷基，又例如哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯[1,2-a]吡嗪基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基或八氢吡咯[3,4-c]吡咯基。
在某一方案中，R 3优选为 (b为与 的连接位点)。
在某一方案中，当R 3可为
在某一方案中，R 3可为
在某一方案中，R 4为氰基、被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃或被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃。
在某一方案中，R 4-1为卤素或羟基。
在某一方案中，R 4-2为C 1～C 4烷基。
在某一方案中，R 5为H。
在某一方案中，当R 4-1为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F。
在某一方案中，当R 4-1为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R 4-2为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R 4-2为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F。
在某一方案中，当R 4为3～6元环烷烃时，所述的3～6元环烷烃可为环丙烷、环丁烷或环戊烷，例如环丙烷或环丁烷。
在某一方案中，当R 4为被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃时，所述的3～6元环烷烃可为环丙烷、环丁烷或环戊烷，例如环丙烷或环丁烷。
在某一方案中，当R 4为被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃时，所述的被一个R 4-1取代的3～6元环烷烃可为
在某一方案中，当R 4为3～6元杂环烷烃时，所述的3～6元杂环烷烃可为
在某一方案中，当R 4为被一个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃时，所述的3～6元杂环烷烃可为包含一个N或O的4元杂环烷烃或包含一个N或O的5元杂环烷烃。
在某一方案中，当R 4为被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃时，所述的被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃为
在某一方案中，当R 4为被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃时，所述的被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃为
在某一方案中，当R 4为被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基时，所述的被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基为
在某一方案中，R 4为氰基、被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃或被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃，或被一个或多个R 4- 3取代的C 1～C 4烷基。
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃，其中R 4-1为卤素或羟基。
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃，其中R 4- 2为C 1～C 4烷基。
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基，其中R 4-3为羟基。
在某一方案中，R 4选自下组：氰基、
在某一方案中，R 5为H或羟基。
在某一方案中，R 5为C 1～C 4烷基，所述的C 1～C 4烷基可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，R 5为C 1～C 4烷氧基，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基
本发明还提供了一种如式Ia所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
在某一方案中，本发明提供了如下任一所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
本发明还提供了一种如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
其中，R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基；R 1-1独立地为卤素；
R 2为H、卤素或C 1～C 4烷基；
R 3’为7～9元杂环烷基或被一个R 3-1取代的7～9元杂环烷基；所述的7～9元杂环烷基为7～9元杂螺环烷基或7～9元杂桥环烷基；所述的被一个R 3-1取代的7～9元杂环烷基为被一个R 3-1取代的7～9元杂螺环烷基或被一个R 3-1取 代的7～9元杂桥环烷基；杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 3-1为C 1～C 4烷基；
R 4’独立地为被一个R 4-3取代的C 1～C 4烷基；R 4-3为羟基或卤素；
R 5为H、羟基C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基。
在某一方案中，R 1-1为F、Cl、Br或I，例如F。
在某一方案中，当R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基时，所述
在某一方案中，当R 2为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，R 3-1可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，当R 3’为7～9元杂螺环烷基时，所述的7～9元杂螺环烷基可为含两个氮原子的7～9元杂螺环烷基，例如
在某一方案中，当R 3’为被一个R 3-1取代的7～9元杂螺环烷基时，所述的被一个R 3-1取代或未取代7～9元杂螺环烷基可为含两个氮原子的被一个R 3-1取代的7～9元杂螺环烷基，例如
在某一方案中，当R 3’为7～9元杂桥环烷基时，所述的7～9元杂桥环烷基可为含两个N的7～9元杂桥环烷基，例如
在某一方案，当R 3’为被一个R 3-1取代的7～9元杂桥环烷基时，所述的被一个R 3-1取代的7～9元杂桥环烷基可为含两个氮的被一个R 3-1取代的7～9元杂桥环烷基，例如
在某一方案中，当R 4-3为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I。
在某一方案中，当R 4’独立地为被一个R 4-3取代的C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，R 4可为-CH 2OH。
在某一方案中，当R 5为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R 5为C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一方案中，所述的如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物可如下任一所示：
本发明还提供了一种如式III所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
其中，R 1为C 1～C 4烷氧基或被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基；R 1-1独立地为卤素或3～6元环烷烃；
R 2为H、卤素或C 1～C 4烷基；
R 3为5～10元杂环烷基或被一个或多个R 3-1取代的5～10元杂环烷基；所述的5～10元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 3-1独立地为C 1～C 4烷基；
R 4为氰基、3～6元环烷烃、被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃或被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃；被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基；所述的3～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 4-1独立地为卤素、羟基或C 1～C 4烷基；R 4-2独立地为卤素或C 1～C 4烷基；R 4-3独立地为卤素、氰基或羟基；
R 5为H、羟基、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基。
在某一方案中，R 1为C 1～C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
在某一方案中，R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基，其中所述C 1～C 4烷氧基可为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一方案中，R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基，其中R 1-1独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
在某一方案中，R 1可选自
在某一方案中，R 1可选自
在某一方案中，R 2为H。
在某一方案中，R 2为卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在某一方案中，R 2为C 1～C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，R 3为5～10元杂环烷基，例如6～9元杂环烷基，例如含 两个N的6～9元杂环烷基，又例如哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯[1,2-a]吡嗪基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基或八氢吡咯[3,4-c]吡咯基。
在某一方案中，R 3为被一个或多个R 3-1取代的5～10元杂环烷基，其中所述5～10元杂环烷基例如为6～9元杂环烷基，例如含两个N的6～9元杂环烷基，又例如哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯[1,2-a]吡嗪基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基或八氢吡咯[3,4-c]吡咯基，其中R 3-1为C 1～C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，R 3为
在某一方案中，R 3为
在某一方案中，R 3为
在某一方案中，R 4为氰基。
在某一方案中，R 4为3～6元环烷烃，例如环丙烷、环丁烷或环戊烷。
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃，其中所述3～6元环烷烃例如为环丙烷、环丁烷或环戊烷，R 4-1为卤素，例如F、Cl、Br或I。
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃，其中所述3～6元环烷烃例如为环丙烷、环丁烷或环戊烷，R 4-1为C 1～C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，R 4为
在某一方案中，R 4为3～6元杂环烷烃，例如包含一个N或O的4元杂环烷烃或包含一个N或O的5元杂环烷烃。
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃，例如包含一个N或O的4元杂环烷烃或包含一个N或O的5元杂环烷烃，其中R 4-2为卤素，例如F、Cl、Br或I。
在某一方案中，R 4为
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃，例如包含一个N或O的4元杂环烷烃或包含一个N或O的5元杂环烷烃，其中R 4-2为C 1～C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基，其中所述C 1～C 4烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，R 4-3为卤素，例如F、Cl、Br或 I。
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基，其中所述C 1～C 4烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，R 4-3为氰基。
在某一方案中，R 4为被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基，其中所述C 1～C 4烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，R 4-3为羟基。
在某一方案中，R 4为
在某一方案中，R 5为H或羟基。
在某一方案中，R 5为C 1～C 4烷基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在某一方案中，R 5为C 1～C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
在某一方案中，所述的如式III所示的吡唑并喹唑啉类化合物为：
本发明还提供了一种如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物的制备方法，其包括下述步骤，有机溶剂中，碱试剂中，钯类催化剂的作用下，将化合物1g、配体试剂与R 3-H进行偶联反应，制得化合物I即可；
其中，R 1、R 2、R 3、R 4或R 5的定义如上所述；X为卤素；L为盐酸盐。
在所述的偶联反应中，所述的钯类催化剂可为三二亚苄基丙酮二钯。
在所述的偶联反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，例如一四二氧六环。
在所述的偶联反应中，所述的碱试剂可为碳酸铯。
在所述的偶联反应中，所述的配体试剂可为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
本发明还提供了一种如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其包括下述步骤，有机溶剂中，钯类催化剂的作用下，将化合物1g、配体试剂与R 3-L进行偶联反应，制得化合物II即可；
其中，R 1、R 2、R 3’、R 4’或R 5的定义如上所述；X为卤素；L为盐酸盐。
在所述的偶联反应中，所述的钯类催化剂可为三二亚苄基丙酮二钯。
在所述的偶联反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，例如一四二氧六环。
在所述的偶联反应中，所述碱可为碳酸铯。
在所述的偶联反应中，所述的配体试剂可为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
本发明提供了一种如上所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备PLK1抑制剂中的应用；所述的抑制剂优选为在体外使用的抑制剂。
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物还包括如式I所示 的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物和药用辅料。
本发明还提供了一种如上所述如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用；
所述的药物为治疗下述至少一种疾病的药物：乳腺癌、***癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴癌。
本发明提供了一种如上所述如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备PLK1抑制剂中的应用；所述的抑制剂优选为在体外使用的抑制剂。
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物和药用辅料。
本发明还提供了一种如上所述的如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用；
所述的药物为治疗下述至少一种疾病的药物：乳腺癌、***癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴癌。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，以及一种或多种化疗剂。
在某一方案中，所述一种或多种化疗剂与本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物同时、分别或连续使用。
术语解释
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C 1～C 4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C 4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C 1～C 4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C 1～C 4烷基”本身或“未取代的C 1～C 4烷基”。
术语“C i-C j”表示碳原子数的范围，其中i和j为整数且j大于i，并且碳原子数的范围包括端点(即i和j)以及端点之间的每个整数点。例如，C 1～C 6表示1至6个碳原子的范围，包括1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子，4个碳原子，5个碳原子和6个碳原子。在一些实施方案中，术语“C 1-C 12”表示1至12，特别地1至10，特别地1至8，特别地1至6，特别地1至5，特别地1至4，特别1至3，或特别地1至2个碳原子。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基。术语“C i-C j烷基”指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方案中，烷基包含1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含1至11个碳原子，1至10个碳原子，1至9个碳原子，1至8个碳原子，1至7个碳原子，1至6个碳原子，1至5个碳原子，1至4个碳原子，1至3个碳原子，或1至2个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(新丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基- 2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等。
术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子的如上定义的烷基。术语“C i-C j烷氧基”是指烷氧基的烷基部分具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基含有1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基含有1至11个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基含有1至10个碳原子，1至9个碳原子，1至8个碳原子，1至7个碳原子，1至6个碳原子，1至5个碳原子，1至4个碳原子，1至3个碳原子，或1至2个碳原子。
术语“环烷烃”或“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C 3～C 6)的、仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。桥环是指单环之间共用两个或两个以上原子的多环。螺环是指单环之间共用一个原子的多环。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
术语“溶剂合物”是指化合物与溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇 等)结晶后形成的物质。溶剂合物分为化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质，其中，药学上可接受的盐与上文术语“药学上可接受的盐”的含义相同，溶剂为化学计量的或非化学计量的。药学上可接受的盐的溶剂合物包括但不限于盐酸盐一水合物。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009)。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的 是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于，本发明提供了一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用，该化合物至少具有如下任一优点对PLK1抑制效果明显、能进一步地调节药物半衰期。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
第一步
室温下，将化合物1a(480mg，2.0mmol)和2-肼基乙醇(152mg，2.0 mmol)溶于5mL冰醋酸中并搅拌5小时。反应结束，除去大部分冰醋酸后将粗品分散在乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)中，水相再用乙酸乙酯萃取(20mL x 1)，有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶(20mL x 1)和饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1b(430mg，收率：85％)。
第二步
在氮气保护下，将化合物1b(800mg，3.2mmol)和二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(709mg，3.5mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液加热至60℃并反应2小时。反应结束。冷却，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 2)，有机相依次经水(20mL x 1)和饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物1c(750mg，收率：76％)。
第三步
氮气保护下，将化合物1c(750mg，2.4mmol)和化合物1d(728mg，2.4mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加热至120℃并搅拌2小时。反应结束。冷却，加入水30(mL)，乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机相依次经过水(20mL x 1)和饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0/100％)得到化合物1e(780mg，收率：59％)。
LCMS(M+H)+m/z：542/544。
第四步
室温下，向化合物1e(780mg，1.4mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入氢氧化钾的乙醇溶液(1.5M，3mL)。所得反应液继续搅拌4小时。反应结束。过滤，得到化合物1f(650mg，收率：82％)。
第五步
室温和氮气保护下，向化合物1f(650mg，1.2mmol)，氯化铵(80mg，1.5mmol)和三乙胺(310mg，3.6mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(684mg，1.8 mmol)，并反应2小时。反应结束。用水(20mL)稀释反应液，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相依次经水(10mL x 1)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物1g(510mg，收率：83％)。
LCMS(M+H)+m/z：513/515。
第六步
在氮气保护下，将化合物1g(51mg，0.1mmol)，8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(24mg，0.12mmol)，碳酸铯(130mg，0.4mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(24mg，0.04mmol)和三二亚苄基丙酮二钯(18mg，0.02mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液加热回流4小时。反应结束。冷却，向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，有机相依次经过水(10mL x 1)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品经制备HPLC纯化得到化合物1(1.5mg，收率：27％)。
LCMS(M+H)+m/z：559。
实施例2
第一步
按照实施例1的方法由化合物1g得到化合物2(3.0mg)。
LCMS(M+H)+m/z：559。
实施例3
第一步
按照实施例1的方法由化合物1g得到化合物3(1.6mg)。
LCMS(M+H)+m/z：545。
实施例4
第一步
按照实施例1的方法由化合物1g得到化合物4(1.3mg)。
LCMS(M+H)+m/z：545。
实施例5
第一步
按照实施例1的方法由化合物1g得到化合物5(2.0mg)。
LCMS(M+H)+m/z：545。
实施例6
第一步
将1,2-环己二酮6F_1(100g,0.892mol)溶解在甲苯(700mL)和MeOH(500mL)的混合溶剂中。加入对甲苯磺酸(15.4g，89.2mmol)并将溶液在100℃下搅拌48小时。蒸发溶剂并将残余物用DCM(500mL)溶解并用NaHCO 3的饱和溶液(500mL)洗涤。有机相用Na 2SO 4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE中的0％～30％EA)纯化，得到油状的2-甲氧基环己基-2-烯-1-酮6F_2(42g，37.3％)。ESI-MS(M+H) +＝127。
第二步
在N 2氛围下，在-50℃下将LiHMDS(51mL，51.0mmol，1M在THF中)逐滴加入2-甲氧基环己基-2-烯-1-酮(6.40g，45.7mmol)在THF(60mL)中的溶液中。在-50℃搅拌30分钟后，加入草酸二乙酯(7.47g，51.0mmol)。将溶液在25℃下搅拌16小时。反应结束后，加入水(100mL)，加入1N HCl调节pH至4-5，所得溶液用EA(50mL×3)萃取。有机层用Na 2SO 4干燥并蒸发至干。粗品通过柱(0％～15％EA在PE中)纯化，得到浅黄色油状2-(3-甲氧基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯6F_3(8.2g，71.4％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δH 14.86(s,1H),5.89(t,1H),4.35(q,2H),3.66(s,3H),2.90(t,2H),2.45-2.38(m,2H)),1.38(t,3H)。
第三步
在25℃下向2-(3-乙氧基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯6F_3(3.0g，0.012mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入羟乙基肼(0.6mL，0.012mmol)。将反应在80℃下搅拌5小时。然后蒸发溶剂并将残余物用DCM(30mL)重新溶解。有机层用水洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物溶解在THF(12mL)和HCl(12mL，1mol/L)中，并在25℃下搅拌2小时，反应用饱和NaHCO 3溶液(50mL)淬灭，用EA(50mL×3)，合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到呈棕色油状的1-(2-羟乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯6F_3(2.4g，粗品)。ESI-MS(M+H) +＝253。
第四步
在25℃下把6F_3(4g,15.9mmol)溶解在DMF(24mL)，然后加入8mL的DMFDMA。将所得混合物在80℃下搅拌20h，然后冷却至25℃，浓缩除溶剂，粗产物经柱纯化(PE中20％～50％EA)得到6F(3.25g,66.7％)为黄色固体。1HNMR(600MHz,DMSOd6)δH 7.49(s,1H),4.83(t,1H),4.60(t,2H),4.26(q,2H),3.72(q,2H),3.12(s,6H),2.95-2.80(m,4H),1.29(t,3H).
第五步
5-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺6A(7.5g,34.3mmol)溶于EtOH(90mL)，加入Ac 2O(8.7g,85.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌2.5h，蒸发溶剂得到N-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺6A_1(8g粗品)为棕色固体。ESI-MS(M+H) +＝262。
第六步
在圆底烧瓶中加入N-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺6A_1(1.5g,5.74mmol)、Davephos(90mg,0.223mmol)、Pd2(dba)3(105mg,0.115mmol)和THF(7.5mL)。将烧瓶抽真空并回填氮气。滴加LiHMDS(1mol/L在四氢呋喃中，12.63mL)和N-甲基哌嗪(690mg，6.89mmol)，反应在70℃回流1h。反应混合物加饱和NH4Cl水溶液(10mL)，用EA(10mL×3)萃取，有机层用盐水洗净，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发。残渣经柱层析(2.5％～5％甲醇，二氯甲烷)纯化得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺6A_2(400mg,24.8％)为淡黄色固体。LCMS(M+H)+＝282。
第七步
把N-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺6A_2(400mg,1.67mmol)溶解在EtOH(4mL)，室温搅拌，向溶液中加入HCl(1.2mL,12mol/L)。在80℃下搅拌6h，反应结束后，加入2mol/L NaOH，将反应混合物的pH调至8～9。水相用EA(10mL×3)萃取，有机层用盐水洗涤，Na 2SO 4干燥并浓缩。残渣经柱纯化(PE中1％～50％EA)得到4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺6B(300mg,88.2％)为黄色固体。 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH 6.68(d,1H),6.37(d,1H),4.47(s,2H),3.69(s,3H),2.85(brs,4H),2.43(brs,4H),2.20(s,3H).
第八步
把4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺6B(150mg,0.514mmol)溶解在盐酸(6mol/L，1mL)中，加入氰胺(345mg，4.11mmol，50％在H 2O中)，并将反应在80℃下搅拌48H。将混合物冷却至25℃，用水(3 mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。水相通过加入2mol/L NaOH将pH值调节至>11。水相用EA(10mL×3)萃取，经Na 2SO 4干燥并浓缩以得到呈棕色固体状的1-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胍6C(150mg，粗品)。
第九步
在25℃下1-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胍6C(300mg，0.98mmol)和6-((二甲氨基)亚甲基)-1-(2-羟乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯6F在DMF溶液(3.5mL)中的搅拌。在80℃搅拌12小时后，减压蒸发反应混合物。残余物通过柱(2％～5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到乙基8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹喔啉-3-甲酸乙酯6D(150mg，26.7％)，为浅黄色固体。LCMS(M+H)+＝526。
第十步
将乙基8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹喔啉-3-甲酸乙酯6D(110mg，0.222mmol)在NH 3的MeOH溶液(1.5mL，7M)中的溶液在80℃下在10mL封管中搅拌36小时。反应结束后，减压蒸发反应混合物，并且通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到呈浅黄色固体状的8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺6(12.0mg，11.5％)。
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δH 8.27(s,1H),7.70(d,1H),6.88(d,1H),4.74(s,2H),3.87(t,2H),3.84(s,3H),3.13-3.03(m,6H),2.91-2.86(m,2H),2.65(brs,4H),2.36(s,3H)。LCMS(M+H)+＝497.2。
实施例7
第一步
在N 2氛围下，把(Z)-6-((二甲氨基)亚甲基)-1-(2-羟乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯6F(570mg，1.88mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入碳酸胍(849.4mg，4.64mmol)。在110℃搅拌16小时后，将反应混合物加入水(50mL)，过滤并真空干燥。残余物通过柱层析(20％～50％EA/PE)纯化以得到浅黄色固体状的8-氨基-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯7F_1(307mg，53.8％)。ESI-MS(M+H) +＝304。
第二步
在N 2下，向8-氨基-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3- 甲酸乙酯7F_1(303mg，1.00mmol)的THF(30ml)溶液中加入碘化亚铜(57.1mg，0.300mmol)、碘(126.5mg，0.500mmol)、碘化铯(259mg，1.00)和亚硝酸异戊酯(176mg，1.50mmol)。将反应在80℃下搅拌12小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释，用20％NH 3·H 2O(80mL)、饱和Na 2S 2O 3水溶液(80mL)、盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析(2.5％～10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈黄色固体状的1-(2-羟乙基)-8-碘-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯7F_2(300mg，52％)。ESI-MS(M+H) +＝415。
第三步
在圆底烧瓶中装入1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯7A(27g,104mmol)，并在N 2下加入硝酸钾(14g，138mmol)、浓硫酸(60ml)。将反应在25℃下搅拌2小时。反应混合物用水(200mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取，合并的有机层用饱和NaHCO 3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。残余物通过柱(0％～5％EA在PE中)纯化以得到呈浅黄色油状的1-溴-2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯7B(30g，95％)。ESI-MS(M+H) +＝303。
第四步
在N 2下，向1-溴-2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯7B(25.0g，12.1mmol)在AcOH(50mL)和EtOH(50ml)中的溶液中加入铁粉(22.0g，0.393mol)。将反应在25℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并用水(100ml)稀释，用EA(30mL×3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。残余物通过柱(5％～20％EA在PE中)纯化，得到呈黄色固体状的5-溴-4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺7C(21.2g，93.8％)。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δH 7.00-6.95(m,2H),3.79(brs,2H)。ESI-MS(M+H) +＝274.1。
第五步
按照实施例6的合成方法，由化合物7C出发经两步反应得到化合物7D。
第六步
在N 2下，向1-(2-羟乙基)-8-碘-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯7F_2(126.6mg，0.432mmol)在DMF(6ml)中的溶液中加入4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯胺7D(60mg，0.144mmol)、Pd(OAc) 2(3.2mg，0.0144mmol)、BINAP(18.0mg，0.0289mmol)，K 2CO 3(59.6mg，0.432mmol)。将反应在80℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用水(20mL)稀释，用EA(10mL×3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。残余物通过柱层析(DCM中的10％MeOH)纯化以得到呈浅黄色固体状的8-((4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯7F(75mg，16％)。ESI-MS(M+H) +＝580。
第七步
按照实施例6的合成方法，由化合物7F(75mg，0.129mmol)出发经一步反应得到化合物7(5.2mg，7.3％)。
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δH 8.27(s,1H),7.45(d,1H),7.17(d,1H),4.78-4.74(m,2H),3.81(t,2H),3.26-3.21(m,4H),3.10-3.05(m,2H),2.90-2.83(m,2H),2.67-2.62(m,4H),2.36(s,3H)。
LCMS(M+H)+m/z＝551.2。
实施例8
第一步
按照实施例6的合成方法，由化合物8-1出发经过3步得到化合物8A。 1HNMR(400MHz,DMSO d6)δH 8.15(s,1H),7.95(d,1H),7.26-7.15(m,9H),7.05(d,6H),6.87(d,1H),4.23(q,2H),3.80(s,3H),3.00(t,2H),2.88-2.81(m,4H),2.67-2.58(m,2H),2.53-2.35(m,7H),1.24(t,3H)。
第二步
在25℃向8-((4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯8A(100mg，0.138mmol)在DCM(5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，在25℃下搅拌4小时。加入饱和NaHCO 3水溶液(30mL)淬灭反应，用DCM(15mL×2)萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，残余物通过柱层析(2％～8％MeOH的DCM溶液)纯化，得到8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯8B(40mg，60.2％)。ESI-MS(M+H) +＝482。
第三步
按照实施例6的合成方法，由化合物8B出发经一步反应得到化合物8C。
第三步
在0℃下，向8-((4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(2-羟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑林-3-甲酰胺8C(30mg，0.066 mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Cs 2CO 3(32.6mg，0.1mmol)和2-氯乙腈(6.0mg，在1mL DMF中，0.08mmol)。在25℃搅拌4小时后，用水(10mL)淬灭反应混合物。混合物用EA(15mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过柱层析(DCM:MeOH＝15:1)纯化残余物以得到呈浅黄色固体状的1-(氰甲基)-8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺8(16.7mg，51.2％)。
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δH 8.31(s,1H),7.68(d,1H),6.88(d,1H),5.88(s,2H),3.84(s,3H),3.15-3.05(m,6H)),2.90(t,2H),2.63-2.58(m,4H),2.33(s,3H)。
LCMS[M+H]+：492.3。
实施例9
按照实施例8的合成方法，由化合物8-3和化合物7D出发经4步反应得到化合物9。
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δH 8.30(s,1H),7.45(d,1H),7.14(d,1H),5.80(s,2H),3.18-3.05(m,6H),2.90(t,2H),2.68-2.60(m,4H),2.36(s,3H).
LCMS[M+H]+：446.3。
实施例10
按照实施例7和8的合成方法，由化合物8-3和化合物10-1出发经4步反应得到化合物10。
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δH 8.37(s,1H),7.54(s,1H),7.26(d,1H),6.85(d,1H),5.87(s,2H),3.31-3.25(m,4H),3.14(t,2H),2.96(t,2H),2.71-2.63(m,4H),2.38(s,3H)。
LCMS[M+H]+：528.2。
实施例11
按照实施例9的合成方法，由化合物10C出发经1步反应得到化合物11.
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δH 8.31(s,1H),7.45(s,1H),7.25-7.20(m,1H),6.85-6.77(m,1H),5.10-5.02(m,2H),4.62-4.51(m,2H),4.34-4.28(m,1H),3.26(brs,4H),3.15-3.08(m,2H),2.94-2.86(m,2H),2.61(brs,4H),2.55-2.49(m,1H),2.36(s,3H),2.35-2.29(m,1H)。
LCMS[M+H]+：559.2。
实施例12
第一步
将1-羟基环丙烷-1-甲酸甲酯12A(3.0g，25.8mmol)溶解在MeOH(15mL)中，并加入水合肼(6.37g，258mmol)。将混合物在60℃搅拌16小时，蒸发溶剂。将残余物与EA(30mL)一起研磨0.5小时并过滤得到白色固体1-羟基环丙烷-1-甲酰肼12E_1(2.8g，93.3％)。LCMS(M+H)+＝117。
第二步
在-5-0℃、N 2氛围下，将1-羟基环丙烷-1-甲酰肼12E_1(3.0g，258mmol)在THF(15mL)中的悬浮液逐滴加入BH 3·THF(258mL，258mmol，1M)。反应混合物在60℃搅拌21小时。在-5-0℃在N 2保护下将MeOH(50mL)滴加到反应混合物中，然后在20-25℃搅拌0.5小时，浓缩反应混合物得到残余物。将残余物溶解在50mL MeOH中并在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却至25℃并蒸发得到残余物。将残余物与DCM(30mL)一起研磨0.5小时并过滤。蒸发滤液，得到浅黄色油状的粗产物1-(肼基甲基)环丙烷-1-醇12E_2(2.2g，75％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)d2.91(s,2H),0.83(t,J＝6.0Hz,2H),0.55-0.50(m,2H)。
第三步
按照实施例9的合成方法，由化合物12E_2和化合物6F_3出发经4步反应得到化合物12。
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δH 8.28(s,1H),7.44(s,1H),7.20(d,1H),6.79(d,1H),4.74(s,2H),3.30-3.24(m,4H),3.12-3.05(m,2H),2.90-2.84(m,2H),2.63-2.58(m,4H),2.33(s,3H),0.59-0.54(m,2H),0.49-0.46(m,2H)。
LCMS[M+H]+：559.2。
实施例13
按照实施例9的合成方法，由化合物10C出发经1步反应得到化合物13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.38(s,1H),7.49–7.21(m,5H),6.92(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),4.79(d,J＝7.0Hz,2H),4.40(t,J＝7.0Hz,2H),4.31(t,J＝6.2Hz,2H),3.56(d,J＝12.3Hz,3H),3.20(ddt,J＝26.3,15.4,7.4Hz,4H),3.00(t,J＝7.5Hz,4H),2.90(s,4H),2.83(t,J＝7.7Hz,3H)。
实施例14
按照实施例9的合成方法，由化合物10C出发经1步反应得到化合物14。
1H NMR(400MHz,CD 3OD-d4)δppm 8.51(s,1H),7.53(d,J＝2.9Hz,1H),7.36–7.21(m,1H),6.87(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),4.76(d,J＝12.7Hz,2H),4.50(d,J＝13.2Hz,1H),4.42(d,J＝12.7Hz,1H),3.65(d,J＝2.0Hz,2H),3.26(dt,J＝18.0,6.2Hz,6H),3.06(t,J＝7.7Hz,2H),2.67(t,J＝5.0Hz,4H),2.40(s,3H),1.42(s,3H)。
LCMS[M+H]+：573.2。
实施例15
按照实施例9的合成方法，由化合物10C出发经1步反应得到化合物15。
1HNMR(400MHz,CD 3OD)δH 8.35(s,1H),7.53(s,1H),7.26(d,1H),6.85(d,1H),5.00-4.88(m,1H),4.65-4.58(m,1H),3.29(s,4H),3.15-3.08(m,2H),2.93(t,2H),2.80(s,4H),2.49(s,3H),2.21-2.12(m,1H),1.39-1.32(m,2H)。
LCMS[M+H]+：579.2。
实施例16
第一步
在0℃下，向16A(193mg，1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Cs 2CO 3(650mg，2mmol)和(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基硅烷(480mg，2mmol)。在25℃搅拌过夜，用水(10mL)淬灭反应混合物。混合物用EA(15mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过柱层析(PE:EA＝5:1)纯化残余物以得到白色固体状的16B(220mg，64％)。
第二步
将16B 510mg用三(二甲基氨基)甲烷(2mL)处理，并将反应在90℃下搅拌过夜，在减压下除去挥发物，并将残余物未经进一步纯化地使用。
第三步
按照实施例10的合成方法，由化合物16B和化合物15-1出发经1步反应得到化合物16D。
第四步
将甲基9-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-6,9-二氢-5H-吡咯并[3,2-h]喹唑啉-7-甲酸甲酯16D(330mg，0.5mmol)混悬于二氧六环(5mL)中，并在回流温度用2N NaOH溶液(5mL，10mmol)处理过夜，加入H 2O(50mL)并将溶液用2N HCl酸化pH＝4。减压浓缩，残余物通过柱层析(DCM:MeOH 10:1)得到黄色固体产物9-(2-羟乙基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-6,9-二氢-5H-吡咯并[3,2-h]喹唑啉-7-甲酸(240mg，产率90％)。LC-MS(M+H)+:533。
第五步
将9-(2-羟乙基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-6,9-二氢-5H-吡咯并[3,2-h]喹唑啉-7-甲酸(240mg,0.45mmol)溶解于DMF中，向反应混合物中加入HOBt(121mg，0.9mmol)和EDCI(172mg，0.9mmol)，搅拌0.5h。随后，加入NH 4OH(4eq)。将反应混合物在室温搅拌14小时，将反应混合物在减压下浓缩，通过制备HPLC得到9-(2-羟乙基)-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-6,9-二氢-5H-吡咯并[3,2-h]喹唑啉-7-甲酰胺，白色固体(106mg，产率47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.14(s,1H),7.55(s,1H),7.24(d,J＝3.0Hz,1H),7.21(dq,J＝9.1,1.4Hz,1H),6.79(d,J＝3.0Hz,1H),6.77(d,J＝3.0Hz,1H),4.71(t,J＝5.3Hz,1H),4.35(t,J＝5.0Hz,2H),3.46–3.40(m,3H),3.15(dd,J＝6.4,3.7Hz,4H),2.98(t,J＝7.7Hz,2H),2.72(t,J＝7.7Hz,2H),2.46(t,J＝5.0Hz,4H),2.24(s,3H)。
实施例17
第一步
在5℃下，向环丙基甲醇17A(721.00μL，9.09mmol)的THF(24mL)溶液中滴加LiHMDS(1M THF溶液，6.06mL，9.09mmol)。30分钟后，快速加入4-氟-3-硝基溴苯(1.11mL，9.09mmol)并使反应混合物自然升温至室温并搅拌过夜。用水淬灭反应混合物并用EA萃取，收集有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过硅胶柱色谱法(PE/EA，100:0至20:1)纯化残余物，得到3.02g 4-溴-1-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯17B。LCMS(M+H) +＝272。
第二步
N 2氛围下，向干燥的1,4-二氧六环(20mL)中加入4-溴-1-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯(587mg，2.16mmol)、XANTPHOS(0.37g，0.65mmol)、Pd 2(dba) 3(0.39g，0.43mmol，Aldrich)、Cs 2CO 3(1.4g，4.3mmol)和1-甲基哌嗪(0.43g，4.3mmol)。在90℃加热过夜后，将反应加 水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将有机相用硫酸钠干燥，浓缩，通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇20:1)纯化，得到1-(4-(环丙基甲氧基)-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪17C(383mg，1.32mmol，61％)，为棕褐色固体。ESI-MS(M+H)+＝292。
第三步
将1-(4-(环丙基甲氧基)-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪17C(291mg，1mmol)溶于乙酸(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入锌粉(650mg，10mmol)，在80℃搅拌3h，用硅藻土过滤，浓缩，通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇20:1)纯化，得到2-(环丙基甲氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺17D(185mg，0.71mmol，71％)。ESI-MS(M+H)+＝262。
第四步
按照实施例7的合成方法，由化合物17D和7F_2出发经2步反应得到化合物17，2-((2-(环丙基甲氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9-(2-羟乙基)-6,9-二氢-5H-吡咯并[3,2-h]喹唑啉-7-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.05(s,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.29(s,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),6.60(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.85(d,J＝6.9Hz,2H),3.80(t,J＝5.6Hz,2H),3.05(t,J＝5.0Hz,4H),3.00(d,J＝7.7Hz,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(t,J＝4.9Hz,4H),2.25(s,3H),1.29–1.18(m,1H),0.60–0.51(m,2H),0.36–0.28(m,2H)。
LCMS[M+H]+：519.3。
实施例18
通过专利CN101563351B中记载的方法制得18A。在-78℃下将18A(100mg，0.178mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液加入50mL密封管中的LiAlH4(28mg，0.712mmol)。在-78℃搅拌24小时后，将反应混合物冷却至0℃，然后加入水(20mL)。混合物用EA(20mL×3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。残余物通过柱层析(2.5％～10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到化合物18(15mg，16.2％)，为浅黄色固体。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δH 8.27(s,1H),7.54(d,1H),7.20(d,1H),6.79(d,1H),4.71(t,2H),4.60(s,2H),3.79(t,2H),3.28-3.21(m,4H),2.90-2.80(m,4H),2.66(m,4H),2.38(s,3H).
LC-MS[M+H]+：520.20。
实施例19
18A(0.15g,0.267mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液在25℃下在50mL密封管中，EDCI(70.5mg,0.347mmol),DMAP(16.3mg,0.134mmol)，O-甲基-羟胺氯化物盐(35.3mg，0.4mmol)。在30℃搅拌2小时，浓缩除去溶剂后，粗产物通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到19(30mg)。 1HNMR(400MHz,CD 3OD)δ H 8.30(s,1H),7.51(d,1H),7.21(d,1H),6.79(d,1H),4.76(t,2H),3.82(t,2H),3.79(s,3H),3.30-3.22(m,4H),3.07(t,2H),2.88(t,2H),2.64-2.61(m,4H),2.35(s,3H).
LC-MS[M+H]+：563.30。
实施例20
在圆底烧瓶中装入17A(5g,0.023mol)、环丙醇(1.32g,0.023mol)、K 2CO 3(9.42g,0.068mol)和DMF(10mL)。反应在25℃搅拌过夜。通过加入H 2O(100mL)淬灭反应混合物，用EA(100mL×3)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。残余物通过柱(PE中的 EA)纯化以得到呈黄色固体状的20A(5.3g，90.4％)。
按照实施例17的合成方法，由化合物20A出发经4步反应得到化合物14。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δH 8.30(s,1H),7.82(d,1H),7.24(d,1H),6.72(dd,1H),4.90-4.88(m,2H),3.94(t,2H),3.85-3.82(m,1H),3.15-3.12(m,4H),3.07(t,2H),2.87(t,2H),2.71-2.66(m,4H),2.39(s,3H),0.79-0.77(m,2H),0.74-0.72(m,2H).
LC-MS[M+H]+：505.30.
实施例21
A. PLK1激酶活性测试
实验材料：
PLK1 Active购自CARNA；
Casein Protein购自SignalChem；
ADP-Glo Kinase Assay购自Promega；
Kinase assay buffer III购自SignalChem；
Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
使用试剂盒里的kinase buffer稀释酶，底物，ATP和抑制剂。将待测化合物用100％DMSO稀释到1mM作为第一个浓度，然后再用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从1mM稀释至0.013μM。用1X kinase buffer将化合物各浓度点进行20倍稀释，配制成含有5％DMSO的化合物工作液，向微孔板中加入1μL化合物各浓度梯度工作液，设置双复孔。向微孔板中加入2μl PLK1酶(15ng)，2μl底物和ATP的混合物(20μM ATP，0.2μg/μl Casein protein)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.13nM，反应体系置于25度反应60分钟。反应结束后，每孔加入5μl ADP-Glo试剂，25度继续反应40分钟，结束反应后每孔加入10μL的kinase detection试剂，25度反应30分钟后采用PerkinElmer Nivo多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC 50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。
下表示出了本申请化合物的PLK1激酶活性测试结果。
化合物编号 PLK1 IC 50(nM)
6 47.17
7 101.8
8 824.9
9 526
10 9.55
11 8.57
12 9.67
13 18.94
14 50.12
15 14.62
16 6.39
17 9.71
B.体外细胞增殖分析
使用MTT法测定化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性。将处于细胞对数生长期的HT-29肿瘤细胞按一定的细胞量接种于培养板内，培育24h，加入不同浓度抑制剂，细胞在37℃、5％CO 2条件下继续培养48h，每孔加入20μL MTT溶液继续培养4h，用DMSO溶解结晶，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值计算IC 50。
下表示出了本申请化合物的HT-29肿瘤细胞增殖抑制活性测试结果。
化合物编号 HT-29 IC 50(nM)
6 269
10 111
11 232.2
12 75
15 71

Claims (32)

  1. 一种如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
    其中，R 1为C 1～C 4烷氧基、被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基或3～6元环烷基氧基；R 1-1独立地为卤素或3～6元环烷烃；
    R 2为H、卤素或C 1～C 4烷基；
    R 3为5～10元杂环烷基或被一个或多个R 3-1取代的5～10元杂环烷基；所述的5～10元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 3-1独立地为C 1～C 4烷基；
    R 4为氰基、3～6元环烷烃、被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃或被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃；被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基；所述的3～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 4-1独立地为卤素、羟基或C 1～C 4烷基；R 4-2独立地为卤素或C 1～C 4烷基；R 4-3独立地为卤素、氰基或羟基；
    R 5为H、羟基、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R 1-1独立地为F、Cl、Br或I，例如F；
    和/或，R 1-1独立地为3～6元环烷烃，所述的3～6元环烷烃为环丙烷、环丁烷或环戊烷，例如环丙烷或环丁烷；
    和/或，当R 1为C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
    和/或，当R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
    和/或，当R 1为3～6元环烷基氧基时，所述的3～6元环烷氧基为环丙基氧基、环丁基氧基或环戊基氧基，例如环丙基氧基或环丁基氧基；
    和/或，当R 2为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
    和/或，当R 2为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    和/或，当R 3-1为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    和/或，当R 3为被一个或多个R 3-1取代的5～10元杂环烷基时，所述的5～10元杂环烷基为6～9元杂环烷基，例如含两个N的6～9元杂环烷基，又例如哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯[1,2-a]吡嗪基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基或八氢吡咯[3,4-c]吡咯基；
    和/或，当R 4-1为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F；
    和/或，当R 4-1为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    和/或，当R 4-2为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    和/或，当R 4-2为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F；
    和/或，当R 4-3为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F；
    和/或，当R 4为3～6元环烷烃时，所述的3～6元环烷烃为环丙烷、环丁烷或环戊烷，例如环丙烷或环丁烷；
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃时，所述的3～6元环烷烃为环丙烷、环丁烷或环戊烷，例如环丙烷或环丁烷；
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃时，所述的3～6元杂环烷烃为包含一个N或O的4元杂环烷烃或包含一个N或O的5元杂环烷烃；
    和/或，当R 5为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、异丙 基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    和/或，当R 5为C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
  3. 如权利要求1所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的R 1为 例如
    和/或，R 3为
    和/或，R 3为
    和/或，R 3为
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃时，所述的被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃为
    和/或，当R 4为3～6元杂环烷烃时，所述的3～6元杂环烷烃为
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃时，所述的被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃为
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基时，所述的被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基为
  4. 如权利要求1所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R 4为氰基、被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃、被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃，或被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基；
    和/或，R 4-1为卤素或羟基；
    和/或，R 4-2为C 1～C 4烷基；
    和/或，R 4-3为羟基；
    和/或，R 5为H、羟基或C 1～C 4烷氧基。
  5. 如权利要求1所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R 4为氰基、被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃、被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃，或被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷 基；
    R 4-1为卤素或羟基；
    R 4-2为C 1～C 4烷基；
    R 4-3为羟基；
    R 5为H、羟基或C 1～C 4烷氧基。
  6. 如权利要求5所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中R 4选自下组：氰基、
  7. 如权利要求1所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其具有下式：
  8. 如权利要求7所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基。
  9. 如权利要求7所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中R 2为H或卤素。
  10. 如权利要求7所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中R 4选自下组：氰基、
  11. 一种吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或 其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述吡唑并喹唑啉类化合物选自如下任一所示：
  12. 一种如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物的制备方法，其包括下述步骤，有机溶剂中，钯类催化剂的作用下，碱试剂中，将化合物1g、配体试剂与R 3-H进行偶联反应，制得化合物I即可；
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4或R 5的定义如权利要求1～6所述；X为卤素。
  13. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的钯类催化剂为 三二亚苄基丙酮二钯；
    和/或，所述的有机溶剂为一四二氧六环；
    和/或，所述的碱试剂为碳酸铯；
    和/或，所述的配体试剂为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
  14. 一种如上权利要求1～11中任一项所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备PLK1抑制剂中的应用；所述的抑制剂优选为在体外使用的抑制剂。
  15. 一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1～11所述的如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物和药用辅料。
  16. 一种如权利要求1～11所述的任一项如式I所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用；
    所述的药物为治疗下述至少一种疾病的药物：乳腺癌、***癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴癌。
  17. 一种如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
    其中，R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基；R 1-1独立地为卤素；
    R 2为H、卤素或C 1～C 4烷基；
    R 3’为被一个R 3-1取代或未取代7～9元杂环烷基；所述的7～9元杂环烷基为7～9元杂螺环烷基或7～9元杂桥环烷基；杂原子选自N、O和S中的一 种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 3-1为C 1～C 4烷基；
    R 4’独立地为被一个R 4-3取代的C 1～C 4烷基；R 4-3为羟基或卤素；
    R 5为H、羟基、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基。
  18. 如权利要求17所示的如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物的制备方法，其特征在于，R 1-1为F、Cl、Br或I，例如F；
    和/或，当R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
    和/或，当R 2为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    和/或，R 3-1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    和/或，当R 4-3为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
    和/或，当R 4’独立地为被一个R 4-3取代的C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    和/或，当R 5为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    和/或，当R 5为C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
  19. 如权利要求17所示的如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R 1为 例如
    和/或，当R 3’为7～9元杂螺环烷基时，所述的7～9元杂螺环烷基为含两个氮原子的7～9元杂螺环烷基，例如
    和/或，当R 3’为被一个R 3-1取代的7～9元杂螺环烷基时，所述的被一个 R 3-1取代或未取代7～9元杂螺环烷基为含两个氮原子的被一个R 3-1取代的7～9元杂螺环烷基，例如
    和/或，当R 3’为7～9元杂桥环烷基时，所述的7～9元杂桥环烷基为含两个N的7～9元杂桥环烷基，例如
    和/或，当R 3’为被一个R 3-1取代的7～9元杂桥环烷基时，所述的被一个R 3-1取代的7～9元杂桥环烷基为含两个氮的被一个R 3-1取代的7～9元杂桥环烷基，例如
    和/或，R 4为-CH 2OH。
  20. 如权利要求17所示的如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式II所示吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物可如下任一所示：
  21. 一种如式II所示的吡唑并喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物的制备方法，其包括下述步骤，有机溶剂中，碱试剂中，钯类催化剂的作用下，将化合物1g、配体试剂与R 3-H进行偶联反应，制得化合物II即可；
    其中，R 1、R 2、R 3’、R 4’或R 5的定义如权利要求12～15所述；X为卤素。
  22. 如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述的钯类催化剂为三二亚苄基丙酮二钯；
    和/或，所述的有机溶剂为一四二氧六环；
    和/或，所述的碱试剂为碳酸铯；
    和/或，所述的配体试剂为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
  23. 一种如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
    其中，R 1为C 1～C 4烷氧基、被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基、R 1- 1独立地为卤素或3～6元环烷烃；
    R 2为H、卤素或C 1～C 4烷基；
    R 3为5～10元杂环烷基或被一个或多个R 3-1取代的5～10元杂环烷基；所述的5～10元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 3-1独立地为C 1～C 4烷基；
    R 4为氰基、3～6元环烷烃、被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃或被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃；被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基；所述的3～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1-2个；R 4-1独立地为卤素、羟基或C 1～C 4烷 基；R 4-2独立地为卤素或C 1～C 4烷基；R 4-3独立地为卤素、氰基或羟基；
    R 5为H、羟基C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基。
  24. 如权利要求23所述的如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R 1-1独立地为F、Cl、Br或I，例如F；
    和/或，R 1-1独立地为3～6元环烷烃为环丙烷、环丁烷或环戊烷，例如环丙烷或环丁烷；
    和/或，当R 1为C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
    和/或，当R 1为被一个或多个R 1-1取代的C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
    和/或，当R 2为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
    和/或，当R 2为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    和/或，当R 3-1为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    和/或，当R 3为被一个或多个R 3-1取代的5～10元杂环烷基时，所述的5～10元杂环烷基为6～9元杂环烷基，例如含两个N的6～9元杂环烷基，又例如哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯[1,2-a]吡嗪基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基或八氢吡咯[3,4-c]吡咯基；
    和/或，当R 4-1为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F；
    和/或，当R 4-1为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    和/或，当R 4-2为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    和/或，当R 4-2为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F；
    和/或，当R 4-3为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，例如F；
    和/或，当R 4为3～6元环烷烃时，所述的3～6元环烷烃为环丙烷、环丁烷或环戊烷，例如环丙烷或环丁烷；
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃时，所述的3～6元环烷烃为环丙烷、环丁烷或环戊烷，例如环丙烷或环丁烷；
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃时，所述的3～6元杂环烷烃为包含一个N或O的4元杂环烷烃或包含一个N或O的5元杂环烷烃；
    和/或，当R 5为C 1～C 4烷基时，所述的C 1～C 4烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    和/或，当R 5为C 1～C 4烷氧基时，所述的C 1～C 4烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
  25. 如权利要求23所述的如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的R 1为 例如
    和/或，R 3为
    和/或，R 3为
    和/或，R 3为
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃时，所述的被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃为
    和/或，当R 4为3～6元杂环烷烃时，所述的3～6元杂环烷烃为
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃时，所述的被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃为
    和/或，当R 4为被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基时，所述的被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基为
  26. 如权利要求23所述的如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R 4为氰基、被 一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃或被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃，或被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基；
    和/或，R 4-1为卤素或羟基；
    和/或，R 4-2为C 1～C 4烷基；
    和/或，R 4-3为羟基；
    和/或，R 5为H、羟基或C 1～C 4烷氧基。
  27. 如权利要求23所述的如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R 4为氰基、被一个或多个R 4-1取代的3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃、被一个或多个R 4-2取代的3～6元杂环烷烃，或被一个或多个R 4-3取代的C 1～C 4烷基；
    R 4-1为卤素或羟基；
    R 4-2为C 1～C 4烷基；
    R 4-3为羟基；
    R 5为H、羟基或C 1～C 4烷氧基。
  28. 如权利要求23所述的如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中所述化合物为：
  29. 如权利要求1～28中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备PLK1抑制剂中的应用；所述的抑制剂优选为在体外使用的抑制剂。
  30. 一种药物组合物，其包含如权利要求1～28任一项所述的化合物、其 药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物和药用辅料。
  31. 如权利要求1～28任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用；
    所述的药物为治疗下述至少一种疾病的药物：乳腺癌、***癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴癌。
  32. 一种药物组合，其包含如权利要求1～28任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，以及一种或多种化疗剂，所述一种或多种化疗剂与所述化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物同时、分别或连续使用。
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