CN116323588A - 用于cd73调节的化合物和方法及其适应症 - Google Patents

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Abstract

公开了式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中R1、R2、R3、A、E、L和G如本公开中所述的任何实施方式中描述；其组合物；及其用途。

Description

用于CD73调节的化合物和方法及其适应症
相关专利申请的交叉引用
本申请要求根据35U.S.C.§119(e)的2020年4月23日提交的美国临时申请63/014,523的权益，其通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗哺乳动物的有机化合物，特别是用于调节与CD73过表达相关的各种疾病的CD73。
背景技术
已发现催化AMP分解成腺苷的酶CD73在许多类型的癌症中过表达。CD73参与产生细胞外腺苷，其调节T细胞的肿瘤诱导的免疫抑制机制，由此肿瘤来源的CD73作为胞外酶发挥作用，产生细胞外腺苷，该细胞外腺苷通过腺苷受体(AR)信号传导限制抗肿瘤T细胞免疫来促进肿瘤生长。更具体地，CD73是高保守的外核苷酸酶，其是在质膜外叶上表达的二聚酶。它催化5'核苷酸子集的去磷酸化，其中5'-单磷酸腺苷(AMP)是主要底物。腺苷是由CD73在肿瘤微环境中高水平催化AMP水解产生的。它与免疫细胞上的A2a和A2b受体结合并且抑制对肿瘤细胞的免疫监视。阻断AMP的CD73水解是潜在的去抑制抗肿瘤免疫的治疗方法。在鼠肿瘤模型中靶向CD73的小分子抑制剂的结果表明，靶向CD73疗法是有效控制肿瘤生长的重要可选且现实方法。特别地，它通过增强适应性免疫应答机制来帮助基于T细胞的治疗，这可能增加肿瘤浸润性T淋巴细胞的功能，从而提高癌症患者的生存率。
已报告基于临床试验数据，CD73表达与人TNBC中的不良预后和降低的抗肿瘤免疫力相关，并且靶向CD73可能是重编程这种BC亚型中的肿瘤微环境的有前景的策略。(参见Bruissert等人,Clinical significance of CD73 in triple-negative breast cancer:multiplex analysis of a phase III clinical trial,Ann Oncol.2018Apr 1；29(4):1056-1062.)
还已报告CD73是免疫疗法的靶标，并且使用CD73抑制剂的临床研究可以证明对肺癌患者有益。(参见Hui等人,Evaluation of CD73 in lung cancer,Journal of ClinicalOncology 201735:15.)
还已报告越来越多的证据证实CD73是癌症发展中的关键调节分子，更具体地，CD73在许多类型的癌细胞系和患者的活检中过表达，包括乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌和胆囊癌，并且还与癌症患者的临床特征或预后有关。此外，对荷瘤小鼠模型的积极作用表明，抗CD73疗法已成为治疗此类癌症患者的有前景的方法。(参见Zhao-wei Gao等人,TheRoles of CD73 in Cancer,BioMed Research International,Volume 2014)。
已进一步证明宿主CD73在胶质母细胞瘤发病机制的多个领域中发挥重要作用，包括促进胶质母细胞瘤生长、其血管生成及其侵袭性。更具体地，研究已表明，与假手术相比，GB上A2B腺苷受体(AR)表达增加了20倍，并且其抑制增加了胶质母细胞瘤对替莫唑胺的化学敏感性。这些发现有力地表明，阻断或抑制CD73和A2B AR是未来胶质母细胞瘤治疗的主要靶标。(参见Yan.A等人,CD73 Promotes Glioblastoma Pathogenesis and EnhancesIts Chemoresistance via A2B Adenosine Receptor Signaling,J Neurosci.2019May29；39(22):4387-4402)。
研究已发现CD73活性在神经胶质瘤细胞系的增殖过程中增加，表明该酶在脑肿瘤发展过程中具有重要作用。总之，这些结果表明胞外-50-NT/CD73在胶质瘤细胞增殖中具有重要作用。(参见Luci Bavaresco et al.,The role of ecto-5′-nucleotidase/CD73 inglioma cell line proliferation,Mol Cell Biochem(2008)319:61–68)。
进一步发现CD73高表达的胃癌患者总体生存率较低，并且证明CD73表达是胃癌患者的独立预测因子。(参见Lu XX et al.,Expression and clinical significance ofCD73 and hypoxia-inducible factor-1αin gastric carcinoma,World JGastroenterol.2013Mar 28；19(12):1912-8)。
其他研究发现，某些病状，例如黑素瘤细胞系的高侵袭性表型、增殖性慢性淋巴细胞白血病细胞、***状癌(最常见的甲状腺癌形式)、胰腺导管腺癌和结直肠癌间质中，CD73表达增加。已发现在胶质瘤细胞系、***转移性***癌和人肿瘤膀胱细胞系中CD73mRNA和活性增加。(参见Luca Antonioli et al.,Anti-CD73 in cancer immunotherapy:awakening new opportunities,Trends Cancer.2016Feb 1；2(2):95–,109)。
另有报告，抑制CD73以防止其免疫抑制作用可能是有前景的治疗靶标，因为它可能增强对白血病的控制。(参见Paolo Bernasconi et al.,Targeting Leukemia StemCell-Niche Dynamics:ANew Challenge in AML Treatment,Journal of Oncology,Volume 2019)。
其他研究已发现胰腺癌细胞的高CD73表达与患者预后不良相关，而不依赖于临床病理因素，这表明CD73可能是胰腺导管腺癌中相关免疫治疗靶标和有前景的免疫预后生物标志物。(参见N.Messaoudi et al.,CD73 as a novel immune target and biomarker inpancreatic adenocarcinoma,HPB 2018,20(S1),S5eS35)。
另有报告，与非转移性***癌相比，CD73在***转移性***癌中的表达更高，这表明CD73可能是***癌转移分子治疗的相关特异性靶标。(参见Yang Q et al.,Overexpression of CD73 in prostate cancer is associated with lymph nodemetastasis,Pathol Oncol Res.2013Oct；19(4):811-4)。
其他研究已报告，限制CD73来源的腺苷显著抑制小胶质细胞介导的神经炎症，并改善帕金森病模型中多巴胺能神经元的活力和运动行为。作者得出结论，靶向核苷酸代谢途径(例如CD73)以限制帕金森病中腺苷产生和神经炎症可能是有前景的治疗策略。(参见Fan Meng et al.,CD73-derived adenosine controls inflammation andneurodegeneration by modulating dopamine signaling,Brain,Volume 142,Issue 3,March 2019,Pages 700–718)。
肝纤维化作为对慢性炎症和持续肝损伤的反应而发展。这种病理过程由肌成纤维细胞的激活和蓄积驱动。由于肌成纤维细胞分化，CD73在肝星状细胞、门静脉成纤维细胞和纤维隔膜中上调。已报告CD73缺陷小鼠对肝纤维化的发展具有抵抗力，这表明其在纤维发生中的作用和腺苷生成。CD73可能有助于预防肝纤维化。
还有其他研究已报告，CD73是调节早期阿尔茨海默病的新型靶标，其中早期阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白模型中的突触和记忆功能障碍依赖于由CD73生成的ATP来源的细胞外腺苷的形成增加。(参见
Figure BDA0004010263230000042
等人,Synaptic and memory dysfunction in aβ-amyloid model of early Alzheimer's disease depends on increased formation ofATP-derived extracellular adenosine,Neurobiol Dis.2019Dec；132:104570)。
因此，可以抑制CD73的化合物代表了一类能够调节免疫应答和肿瘤生长的新潜在治疗剂。由于目前没有获批用于治疗或预防人疾病的CD73抑制剂，因此对能够调节CD73的新化合物的需求尚未得到满足。
发明内容
本公开的一个实施方式涉及如本文任何实施方式中所述的新型化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中这些新型化合物可以调节CD73。
本公开的另一个实施方式涉及式I的化合物：
Figure BDA0004010263230000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中R1、R2、R3、A、E、L和G如本公开中任何实施方式(包括其任何子实施方式)中所述。
式I的其他实施方式和子实施方式在本公开中进一步描述。
本公开的另一个实施方式涉及一种药物组合物，其包含根据式I或本公开中本文所述式I的任何实施方式和子实施方式的化合物，或任何这些化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开的另一个实施方式涉及一种药物组合物，其包含根据式I，或本公开中本文所述的式I的任何实施方式的化合物，或任何这些化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，以及另一种治疗剂。
本公开的另一个实施方式涉及用于治疗患有CD73介导的疾病或病状的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据式I，或本公开中所述的式I的任何实施方式的化合物，或任何这些化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，或如本公开中所述的任何化合物的药物组合物，其中疾病或病状异常或以其他方式表达CD73，或激活上述任何一种的突变或易位。
在本公开的具体实施方式中进一步描述了另外的实施方式。
具体实施方式
I.定义
如本文所用，除非另有明确说明，否则以下定义适用：
在此应注意，如本文和所附权利要求所使用，单数形式“一种(a、an)”和“the(该)”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。
除非附接点另有说明，否则在本公开的式I的变量的定义中列出的化学部分及其所有实施方式将从左至右阅读，其中右手侧是直接附接至定义的母体结构。然而，如果附接点(例如，破折号“-”)显示在化学部分(例如，-烷氧基-C1-C6烷基)的左侧，则该化学部分的左侧直接附接至定义的母体部分。
假设当考虑对本文所述化合物的一般描述以构建化合物的目的时，这种构建导致产生稳定结构。即，本领域普通技术人员将认识到，理论上，一些构建体通常将不被认为是稳定化合物(即，空间上实用的和/或合成上可行的)。
“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，意指直链或支链烃，其具有指定的碳原子数(即C1-C6表示一个至六个碳)。代表性烷基基团包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基基团。进一步代表性烷基基团包括具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。对于本文中的每个定义(例如，烷基、烷氧基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基等)，当不包括前缀以指示烷基部分中的碳原子数时，烷基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子或6个或更少的主链碳原子。例如，C1-C6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃，包括但不限于-CH3、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C1-C2烷基、C2烷基、C3烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C2-C3烷基、C2-C4烷基、C2-C5烷基、C2-C6烷基、C3-C4烷基、C3-C5烷基、C3-C6烷基、C4-C5烷基、C4-C6烷基、C5-C6烷基和C6烷基。虽然可以理解，取代附接在任何可用的原子上以产生稳定化合物，但当任选取代的烷基是部分(例如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫代烷基)、-NHR(例如烷基氨基)、-C(O)NHR等)的R基团时，烷基R基团的取代使得与该部分的任何O、S或N(除了其中N是杂芳环原子)键合的烷基碳的取代排除了将导致取代基的任何O、S或N(除了其中N是杂芳环原子)键合至与该部分的任何O、S或N键合的烷基碳的取代基。
“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自具有前缀中指示的碳原子数的烷烃的直链或支链饱和二价烃部分。例如，(即，C1-C6表示一个至六个碳；C1-C6亚烷基表示包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基等)。C1-4亚烷基包括亚甲基-CH2-、乙烯-CH2CH2-、丙烯-CH2CH2CH2-和异丙烯-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-CH2CH(CH3)-。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，这些基团具有10个或更少、8个或更少、或6个或更少的碳原子。当不包括前缀来指示亚烷基部分中的碳原子数时，亚烷基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子、或4个或更少的主链碳原子、或3个或更少的主链碳原子、或2个或更少的主链碳原子、或1个碳原子。
“烯基”是指直链单价烃基或支链单价烃基，其具有在前缀中指示的碳原子数并且含有至少一个双键。例如，C2-C6烯基意在包括乙烯基、丙烯基等。“C2-C6烯基C1-C6亚烷基”是基团-C1-C6亚烷基-C2-C6烯基，其中烯基和亚烷基如本文所定义。
术语“亚烯基”是指直链二价烃基或支链二价烃基，其含有至少一个双键并且具有前缀中指示的碳原子数。此类基团的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)以及更高级同系物和异构体。
术语“炔基”是指不饱和烃的单基，在一些实施方式中，具有2至20个碳原子(在一些实施方式中，2至10个碳原子，例如2至6个碳原子)并且具有从1至6个碳-碳三键，例如1、2或3个碳-碳三键。在一些实施方式中，炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，例如-C≡CCH3)等。当不包括前缀来指示烯基或炔基部分中的碳原子数时，烯基或炔基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
术语“亚炔基”是指直链二价烃基或支链二价烃基，其含有至少一个三键并且具有前缀中指示的碳原子数。此类基团的实例包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高级同系物和异构体。
“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指-O-烷基基团，其中烷基如本文所定义。例如，“C1-C6烷氧基”是指–O-C1-C6烷基基团，其中烷基如本文所定义。虽然可以理解烷氧基上的取代附接在任何可用的原子上以产生稳定化合物，但烷氧基的取代基使得O、S或N(除了其中N是杂芳环原子)不键合至与烷氧基O键合的烷基碳。此外，在烷氧基被描述为另一部分的取代基的情况下，烷氧基氧不键合至与另一部分的O、S或N(除了其中N是杂芳环原子)键合的碳原子，或至另一个部分的烯烃或炔烃碳。
术语“烷氧基烷基”和“烷氧基亚烷基”是指被烷氧基基团取代的烷基基团。例如，“C1-C6烷氧基C1-C6烷基”是指被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，其中烷基和烷氧基如本文所定义，而“C1-C3烷氧基C1-C3亚烷基”是指被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，其中亚烷基和烷氧基如本文所定义。
“氨基”或“胺”表示基团-NH2。
“芳基”本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，是指含有6至14个环碳原子的单环、双环或多环多不饱和芳烃基团，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(至多三个环)。然而，芳基不涵盖或以任何方式与下文定义的杂芳基重叠。如果一个或多个芳基环与杂芳环稠合，则所得环系是杂芳基。未取代的芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基和2-萘基。术语“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如本文所定义。
“5-6元芳环”是指如本文所定义的苯环或5-6元杂芳环。出于本公开的目的，桥头原子不能是任何特定环上的两个相邻原子。
“桥接环”或“桥接化合物”是具有两个或更多个环(其含有连接两个桥头原子的一个至四个碳原子的桥)的碳环或杂环化合物或部分。在本公开中，短语“桥接碳环或杂环”与短语“桥接碳环或桥接杂环”具有相同的含义。出于本公开的目的，桥接环中的两个桥头原子不能是任何特定环上的相同原子。桥接杂环是指具有至少一个杂原子的桥接化合物。桥头原子是分子骨架的一部分。桥接环(或化合物)可以是完全碳环的(所有碳骨架原子)。以下是桥接环的实例，显示了每个桥原子和桥头原子。
Figure BDA0004010263230000081
出于本公开的目的，桥接环意在包括可以任选地具有未附接在其桥原子和桥头原子上的1-2个C1-C3烷基基团的环，并且这些桥接环可以被取代，如本公开所述。桥接环的其他非限制性实例包括双环[1.1.1]戊烷、金刚烷基、(1s,5s)-双环[3.3.1]壬烷、(1R,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚烷、(1R,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚烷、(1r,2R,4S,5r,6R,8S)-四环[3.3.1.02,4.06,8]壬烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和1-氟双环[2.2.2]辛烷。
除非另有说明，否则“环烷基”或“碳环”或“碳环的”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或部分不饱和的非芳族单环或稠环，例如双环或三环碳环系或立方烷，其具有前缀中指示的碳原子数，或者如果未指定，则具有36个，也为46个，并且每个环具有5-6个环成员，例如环丙基、环戊基、环己基，其中一个或两个环碳原子可以任选地被羰基取代。此外，术语环烷基旨在涵盖稠合至芳环(例如芳基的)的环系，无论与分子其余部分的附接点如何。环烷基是指具有指定环原子数的烃环(例如，C3-6环烷基和3-6元环烷基均表示三至六个环碳原子)。术语“环烯基”是指具有至少一个不饱和单元的环烷基。环烷基或环烯基的取代基可以位于环烷基或环烯基的附接点处，形成四元中心。
“环烷基烷基”和“环烷基亚烷基”是指-(亚烷基)-环烷基基团，其中如本文所定义的亚烷基具有指定的碳原子数，或者如果未指定，则具有六个或更少的碳原子；并且如本文所定义的环烷基具有指定的碳原子数，或者如果未指定，每个环具有310个、也具有38个以及也具有36个环成员。例如，4-6元环烷基-C1-C6烷基是指具有附接至具有1-6个碳原子的亚烷基链的4-6个碳原子的环烷基，其中亚烷基链附接至母体部分。其他示例性环烷基烷基基团包括，例如，环丙基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚甲基等。“环烷基亚炔基”是指-(亚炔基)-环烷基，例如，C3-C6环烷基C2-C6亚炔基是基团-(C2-C6亚炔基)-C3-C6环烷基。“C3-C6环烷基亚乙炔基”是基团-C≡C-C3-C6环烷基。
术语“氰基”是指基团-CN。术语“C1-C6氰基烷基”是指如本文所定义的被1、2或3个氰基取代的C1-C6烷基。“C1-C6氰基烷基亚乙基”是基团-C≡C-C1-C6氰基烷基。
术语“卤代烷基”是指被一至七个卤原子取代的烷基。卤代烷基包括单卤代烷基或多卤代烷基。例如，术语“C1-C6卤代烷基”意在包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。此外，术语“卤代亚烷基”是指被一至七个卤原子取代的亚烷基。
术语“卤代烷氧基(haloalkoxy)”或“卤代烷氧基(haloalkoxyl)”是指-O-卤代烷基基团，其中卤代烷基如本文所定义。卤代烷氧基包括单卤代烷氧基或多卤代烷氧基。例如，术语“C1-C6卤代烷氧基”意在包括三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
“卤素”或“卤素(halo)”是指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。
“杂芳基”是指含有5-9个环原子的单环或双环芳环基(在本公开中也称为5-9元杂芳基，包括含有5或6个环原子的单环芳环基(在本公开中也称为5-6元杂芳基)，含有独立地选自由O、S和N组成的组的一个或多个、14、13或12个杂原子。含有至少一个杂原子的任何芳环或环系是杂芳基，无论附接点如何(即，通过任何一个稠环)。杂芳基还旨在包括具有氧化的S或N的部分，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N氧化物。碳或氮原子是杂芳环结构的附接点，从而产生稳定化合物。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、***基、呋喃基、苯并呋喃基、三嗪基、喹喔啉基、噌嗪基、酞嗪基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、蝶啶基和噻二唑基。“含氮杂芳基”是指其中至少一个环杂原子是N的杂芳基。
“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和的非芳族环烷基基团，其含有选自N、O、S(包括S(O)和S(O)2)或P(包括氧化膦)的一至五个杂原子)，其中氮、硫和磷原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化，其余环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地作为羰基存在。此外，术语杂环烷基旨在涵盖含有不是杂芳基的至少一个杂原子的任何环或环系，无论与分子其余部分的附接点如何。杂环烷基基团包括具有形式上电荷分离的芳族共振结构的环，例如N-甲基吡啶酮基。杂环烷基可以被一个或两个氧代基团取代，并且可以包括砜和亚砜衍生物。杂环烷基可以是3至12、4至10、5至10或5至6个环原子的单环、稠合双环或稠合多环体系，其中一至五个环原子是选自-N＝、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或–S(O)2-的杂原子以及其中一个或两个环原子任选地被-C(O)-基团取代。例如，4-6元杂环烷基是具有4-6个环成员(具有至少一个杂原子)的杂环烷基。杂环烷基还可以是与环烷基稠合的杂环烷基环。杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶酮基等。杂环烷基可以通过环碳或杂原子附接至分子的其余部分。“杂环烯基”是指具有至少一个不饱和单元的杂环烷基。杂环烷基或杂环烯基的取代基可以位于杂环烷基或杂环烯基的附接点处，形成四元中心。
“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指基团OH。术语“羟基烷基”或“羟基亚烷基”是指分别如本文所定义的被1-5个羟基取代的烷基或亚烷基。
术语“氧代”是指C(＝O)或(O)。在一些实施方式中，碳上的两个可能的附接点形成氧代基团。
如整个公开中使用的“任选取代基”或“任选取代的”是指化合物上的取代可能发生或可能不发生，并且该描述包括发生取代的情况和不发生取代的实例。例如，短语“任选地被1-3个T1基团取代”是指T1基团可以存在但不是必须存在。在本公开中假设化合物上的任选取代以将产生稳定化合物的方式发生。
“螺碳原子(Spiro carbon atom)”是两个环共有的碳原子。“碳环螺环”包含在一个共同螺碳原子处连接的两个环烷基环，如该实例所示：
Figure BDA0004010263230000121
“杂环螺环”包含在一个共同螺碳原子处连接到杂环的环烷基或杂环烷基环，如该实例所示：
Figure BDA0004010263230000122
如本文结合本公开的化合物所用，术语“合成”和类似术语意指从一种或多种前体材料化学合成。
如本文所用，术语“组合物”是指适合向预期的动物受试者施用以用于治疗目的的制剂，其含有至少一种药学活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
术语“药学上可接受的”表示考虑到待治疗的疾病或病状以及相应的施用途径，指示的材料不具有导致合理谨慎的医师避免向患者施用该材料的特性。例如，通常要求这种材料是基本上无菌的，例如用于注射剂。
“药学上可接受的盐”是指对于向患者(例如哺乳动物)施用是可接受的盐(例如，对于给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。设想的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在其施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可通过改变化合物的物理特性而不妨碍其发挥其生理作用来促进药理用途。物理性质的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。取决于在本文所述的化合物上发现的特定取代基，此类盐可以衍生自药学上可接受的无机或有机碱以及药学上可接受的无机或有机酸。
药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。例如，可以将化合物的游离碱形式溶解于合适的溶剂(例如含有合适酸的水溶液或醇水溶液)中，然后通过蒸发溶液进行分离。在另一个实例中，可以通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。
当本公开的化合物含有相对酸性官能度时，可以通过在纯溶剂或合适的惰性溶剂中使此类化合物的中性形式与足够量的期望的碱(即伯胺、仲胺、叔胺、季胺或环胺；碱金属氢氧化物；碱土金属氢氧化物；等等)接触来获得碱加成盐。期望的酸可以是，例如，吡喃糖苷酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。在一些实施方式中，盐可以衍生自药学上可接受的酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、甲磺酸、粘液酸、萘磺酸、烟碱、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、氨基磺酸、氢碘酸、碳酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扑酸(帕莫酸)、乙基磺酸、苯磺酸、2-羟基乙基磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸、algenic、羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸等。
还包括氨基酸的盐(例如精氨酸盐等)，以及有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如，Berge,S.M.等人,“Pharmaceutical Salts,”J.PharmaceuticalScience,1977,66:1-19)。本公开的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团两者，这使得化合物转化成碱或酸加成盐。
可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其他方面，出于本公开的目的，盐等同于化合物的母体形式。
不同化合物的药学上可接受的盐可以作为复合物存在。复合物的实例包括8-氯茶碱复合物(类似于，例如，茶苯海明：苯海拉明8-氯茶碱(1:1)复合物；Dramamine)和各种环糊精包合复合物。
如本文单独使用或作为基团的一部分使用的术语“氘代”意指取代的氘原子。如本文单独使用或作为基团的一部分使用的术语“氘代类似物”意指含有取代的氘原子代替氢原子的化合物。本发明的氘代类似物可以是完全或部分氘取代的衍生物。在一些实施方式中，本发明的氘取代的衍生物具有完全或部分氘取代的烷基、芳基或杂芳基基团。
本公开还涵盖同位素标记的本公开的化合物，其与本文所述的化合物相同，但除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替换这一事实。本公开的化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，均旨在涵盖在本公开的范围内。可以并入本公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，该位置被理解成具有处于其天然丰度同位素组成的氢或其同位素，例如氘(D)或氚(3H)。某些同位素标记的本公开的化合物(例如，3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)以及氟-18(18F)同位素因其易于制备和可检测性而可用。此外，用较重同位素(例如氘(即，2H))取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，因此在一些情况下可能是优选的。本公开的同位素标记的化合物通常可以通过类似于以下本文的方案和实施例中描述的那些程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
“前药”意指当将这种前药施用于受试者时在体内释放根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I的化合物的前药通过以常规操作或在体内使得修饰可以在体内切割以释放母体化合物的方式修饰式I的化合物中存在的官能团进行制备。前药可以在单一步骤中从前药形式成为活性形式，或者可以具有一种或多种中间形式，其本身可能具有活性或可能是无活性的。一些前药被酶促激活以产生活性化合物，或在进一步化学反应后产生活性化合物的化合物。前药包括式I的化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基与可在体内切割以分别再生游离羟基、氨基或巯基基团的任何基团键合。前药的实例包括但不限于式I的化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲氨基羰基)等。前药的其他实例包括但不限于活性化合物的碳酸盐、脲化物、溶剂化物或水合物。前药的制备、选择和使用讨论于T.Higuchi andV.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol.14of the A.C.S.SymposiumSeries；“Design of Prodrugs,”ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985；和BioreversibleCarriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987，其各自通过引用以其全文并入本文。
如药物化学实践，Ch.31-32(编辑Wermuth,Academic Press,San Diego,CA,2001)中所述，前药在概念上可分为两个非独占性类别，生物前体前药和载体前药。通常，生物前体前药是与相应的活性药物化合物相比无活性或具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团并通过代谢或溶剂分解转化成活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。通常，活性药物化合物的形成涉及以下类型中的一种的代谢过程或反应：
(1)氧化反应：氧化反应示例于但不限于例如以下的反应：醇、羰基和酸官能度的氧化，脂肪族碳的羟基化，脂环族碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳-碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化N-脱烷基化，氧化O-和S-脱烷基化，氧化脱氨基，以及其他氧化反应。
(2)还原反应：还原反应示例于但不限于例如以下的反应：羰基官能度的还原、醇官能度和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原和其他还原反应。
(3)不改变氧化态的反应：不改变氧化态的反应示例于但不限于例如以下的反应：酯和醚的水解、碳-氮单键的水解切割、非芳族杂环的水解切割、多键的水合和脱水、脱水反应产生新原子键合、水解脱卤、卤化氢分子的去除和其他此类反应。
载体前药是含有转运部分的药物化合物，例如，其改善吸收和/或局部递送至作用部位(或多个)。理想地，对于此类载体前药，药物部分和转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或活性低于药物化合物，前药和任何释放转运部分是可接受的无毒的。对于转运部分旨在增强吸收的前药，通常转运部分的释放应该是快速的。在其他情况下，期望利用提供缓释的部分，例如某些聚合物或其他部分，例如环糊精。(参见，例如，Cheng等人，美国专利公开号2004/0077595，其通过引用并入本文。)此类载体前药对于口服施用药物通常是有利的。例如，载体前药可用于改善以下特性中的一种或多种；增加亲脂性、增加药理作用持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制非期望的感官或物理化学性质)。例如，亲脂性可以通过羟基基团与亲脂性羧酸的酯化，或羧酸基团与醇(例如，脂肪族醇)的酯化来增加。
术语“载体”还意在包括微球、脂质体、胶束、纳米颗粒(天然装备的纳米载体，例如，外泌体)等。已知外泌体可以是高效的药物载体，并且药物可以通过多种方式负载到外泌体中，包括JControl Release.2015December10；219:396–405中描述的那些技术，其内容通过引用以其全文并入。
代谢物，例如活性代谢物，与上述前药(例如生物前体前药)重叠。因此，此类代谢物是药理学活性化合物或进一步代谢成药理学活性化合物的化合物，这些药理学活性化合物是由受试者体内代谢过程产生的衍生物。其中，活性代谢物就是此类药理活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常是无活性的或活性低于代谢产物。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物，也可以是无活性的前药。
可以使用本领域已知的常规技术鉴定前药和活性代谢物。参见，例如，Bertolini等人,1997,J.Med.Chem.,40:2011-2016；Shan等人,1997,J Pharm Sci 86(7):756-757；Bagshawe,1995,Drug Dev.Res.,34:220-230。
“互变异构体”意指由分子的一个原子的质子转移到另一个原子的现象产生的化合物。参见，Jerry March，高级有机化学：反应、机理和结构，第四版，John Wiley&Sons，第69-74页(1992)。互变异构体还指两种或更多种结构异构体中的一种，它们以平衡状态存在并且容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。实例包括酮-烯醇互变异构体，例如丙酮/丙烯-2-醇、亚胺-烯胺互变异构体等，环链互变异构体，例如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羟基-己醛等，含有-N＝C(H)-NH-环原子排列的杂芳基基团的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、***和四唑。当化合物含有例如酮基或肟基团或芳族部分时，可发生互变异构(“互变异构现象(tautomerism)”)。本文所述的化合物可以具有一种或多种互变异构体，因此包括各种异构体。本领域普通技术人员将认识到其他互变异构环原子排列是可能的。这些化合物的所有这些异构形式均明确地包括在本公开中。
“异构体”意指具有相同分子式但在它们的原子的键合的性质或顺序或它们的原子在空间中的排列方面不同的化合物。原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”。“立体异构体(stereoisomer)”和“立体异构体(stereoisomers)”是指以不同立体异构形式存在的化合物，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，因此可以作为单独的立体异构体或作为混合物产生。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。不是彼此镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且彼此不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，与四个不同基团键合的原子(例如碳)时，成对的对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且可以通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或者通过分子旋转偏振光平面并指定为右旋或左旋的方式来描述(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为它们的混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。作为另一个实例，立体异构体包括几何异构体，例如双键的相邻碳上的取代基的顺式或反式取向。除非另有说明，否则描述旨在包括单独的立体异构体以及混合物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法是本领域熟知的(参见高级有机化学，第6版J.March,John Wiley and Sons，纽约，2007的第4章中的讨论)，一个或多个立体中心的手性不同。
“水合物”是指通过将水分子与溶质的分子或离子组合而形成的复合物。“溶剂化物”是指通过将溶剂分子与溶质的分子或离子组合而形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂化物意在包括水合物。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且涵盖在本公开的范围内。
在是或可能是调节剂的化合物的使用、测试或筛选的背景下，术语“接触”意指使化合物充分接近特定分子、复合物、细胞、组织、有机体或其他特定材料，使得化合物与其他特定材料之间可以发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
“测定”意指实验条件的产生和关于暴露于特定实验条件的特定结果的数据的采集。例如，酶可以基于它们作用于可检测底物的能力来测定。可以基于其与特定靶分子或多个靶分子结合的能力来测定化合物。
如本文所用，术语“配体”和“调节剂”等同用于指改变(即，增加或降低)靶生物分子(例如，诸如本文所述的那些酶)的活性的化合物。通常，配体或调节剂将是小分子，其中“小分子”是指分子量为1500道尔顿或更低、1000道尔顿或更低、800道尔顿或更低、或600道尔顿或更低的化合物。因此，“改善的配体”是比参考化合物具有更好药理学和/或药代动力学性质的配体，其中“更好”可以由相关领域技术人员针对特定生物***或治疗用途定义。
与靶标和潜在结合化合物之间的相互作用有关的术语“结合”表示与通常与蛋白质的缔合(即，非特异性结合)相比，潜在结合化合物与靶标缔合在统计学上显著的程度。因此，术语“结合化合物”是指与靶分子统计学显著缔合的化合物。在一些实施方式中，结合化合物以10mM或更低、1,000μM或更低、100μM或更低、10μM或更低、1μM或更低、1,000nM或更低、100nM或更低、10nM或更低、或1nM或更低的解离常数(KD)与指定靶标相互作用。在化合物与靶标结合的背景下，术语“更大的亲和力”和“选择性”表示该化合物比参考化合物或比参考条件下的相同化合物更紧密地结合，即具有较低的解离常数。在一些实施方式中，更大的亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍更大的亲和力。
术语“调节(modulate)”、“调节(modulation)”等是指化合物增加或减少靶标(例如CD73)的功能和/或表达的能力，其中这种功能可以包括转录调节活性和/或结合。调节可以在体外或体内发生。如本文所述，调节包括直接或间接抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激动或部分激动与CD73相关的功能或特征，和/或直接或间接上调或下调CD73表达。在另一个实施方式中，调节是直接的。抑制剂或拮抗剂是例如结合、部分或完全阻断刺激、减少、防止、抑制、延迟激活、失活、脱敏或下调信号转导的化合物。激活剂或激动剂是例如结合、刺激、增加、打开、激活、促进、增强激活、激活、敏化或上调信号转导的化合物。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“疗法(therapy)”、“疗法(therapies)”和类似术语是指以有效预防、减轻或改善疾病或病状的一种或多种症状(即适应症)和/或延长正在治疗的受试者的生存时间的有效量施用物质，例如本文所述的任何一种或多种化合物。
如本文所用，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”、“预防(prevention)”及其语法变体是指部分或完全延迟或排除疾病、病症或病状和/或一种或多种其伴随症状的发作或复发，或阻止受试者获得或再次获得病症或病状，或降低受试者获得或再次获得病症或病状或一种或多种其伴随症状的风险的方法。
如本文所用，术语“受试者”、“动物受试者”等是指活生物体，包括但不限于人和非人脊椎动物，例如任何哺乳动物(例如人)、其他灵长类动物、运动动物和具有商业价值的动物，例如牛、马、绵羊或猪、啮齿动物或宠物，例如犬和猫。
“单位剂型”是指旨在用于单次施用以治疗患有疾病或医学病状的受试者的组合物。每个单位剂型通常包含本公开的化合物加一种或多种药学上可接受的赋形剂。单位剂型的实例是单个片剂、单个胶囊、散装粉剂、液体溶液、软膏、乳膏、滴眼剂、栓剂、乳剂或混悬剂。疾病或病状的治疗可能需要定期施用单位剂型，例如：一种单位剂型，一天两次或更多次，每餐一次，每四小时一次或其他间隔一次，或每天仅一次。表述“口服单位剂型”表示设计用于口服的单位剂型。
术语“施用”是指向受试者口服施用、作为栓剂施用、外用接触、静脉内、腹腔、肌内、病灶内、鼻内或皮下施用，或缓释装置(例如微型渗透泵)的植入。通过任何途径施用，包括肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、***、直肠或经皮)。肠胃外施用包括，例如，静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹腔、心室内和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴剂等。
在本文背景下，术语“治疗有效的”或“有效量”表示当施用时化合物或材料或化合物或材料的量足以或有效地预防、减轻或改善正在治疗的疾病、病症或医学病状的一种或多种症状和/或延长正在治疗的受试者的生存时间。治疗有效量将根据化合物待治疗哺乳动物的疾病、病症或病状及其严重程度和年龄、体重等而变化。通常，表明以约0.1至约10g/kg受试者体重的日剂量在受试者中获得令人满意的结果。在一些实施方式中，日剂量范围为约0.10至10.0mg/kg体重、约1.0至3.0mg/kg体重、约3至10mg/kg体重、约3至150mg/kg体重、约3至100mg/kg体重、约10至100mg/kg体重、约10至150mg/kg体重、或约150至1000mg/kg体重。该剂量可以方便地施用，例如，以一天至多四次的分剂量或以缓释形式施用。
化合物抑制CD73功能的能力可以在生化测定中证明，例如结合测定或基于细胞的测定。
如本文所用，术语“CD73介导的疾病或病状”是指CD73的生物学功能影响疾病或病状的发展和/或病程的疾病或病状，和/或其中CD73的调节改变发展、病程和/或症状。CD73介导的疾病或病状包括CD73抑制为其提供治疗获益的疾病或病状，例如其中用CD73抑制剂(包括本文所述的化合物)的治疗为患有疾病或病状或具有患疾病或病状的风险的受试者提供治疗获益。CD73介导的疾病或病状旨在包括具有CD73功能突变丧失的癌症，或存在CD73激活的癌症。CD73介导的疾病或病状还旨在包括各种人类癌，包括结肠癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌，以及与肿瘤新血管形成和侵袭性相关的疾病或病状。
同样在与生物分子靶标结合的化合物的背景下，术语“更高的特异性”表示化合物与特定靶标的结合程度大于与在相关结合条件下可能存在的另一种生物分子或多个生物分子的结合程度，其中与此类其他生物分子的结合产生与结合特定靶标不同的生物活性。通常，特异性是参考一有限组的其他生物分子，例如，在CD73的情况下。在特定实施方式中，更大的特异性是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍更大的特异性。
如本文中结合结合化合物或配体所用，术语“CD73特异的”和类似含义的术语是指特定化合物与CD73结合的程度在统计学上大于与特定样本中可能存在的其他靶标的结合程度。此外，在指出除结合以外的生物活性的情况下，术语“CD73特异的”表示特定化合物与结合CD73相关的生物学效应大于对其他酶的生物学效应，例如酶活性抑制。
术语“一线癌症疗法”是指作为初始方案施用于受试者以减少癌细胞数量的疗法。一线疗法也称为诱导治疗、一级疗法(primary therapy)和一级治疗(primarytreatment)。一线疗法可以是与一种或多种剂联合施用。目前接受的针对某些疾病的一线治疗方法的总结可见于关于此类疾病的NCI指南。
术语“二线癌症疗法”是指向对一线疗法没有反应的受试者施用癌症治疗，即通常施用一线疗法或在缓解后癌症复发的受试者。在某些实施方式中，可以施用的二线治疗包括重复初始成功的癌症疗法，其可以是“一线癌症疗法”下描述的任何治疗。目前接受的某些疾病二线治疗方法的总结描述于关于此类疾病的NCI指南中。
术语“难治的”是指受试者对癌症疗法或治疗没有反应或以其他方式耐受。癌症疗法可以是一线、二线或任何随后施用的治疗。在某些实施方式中，难治的是指受试者在两次诱导尝试后未能实现完全缓解的病状。由于癌细胞对特定疗法具有内在抗性，受试者可能是难治的，或者由于在特定疗法过程中产生的获得性抗性，受试者可能是难治的。
此外，如本文所用的缩写具有如下各自的含义：
Figure BDA0004010263230000211
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Figure BDA0004010263230000221
II.化合物
参考通式和具体化合物来描述本文设想的化合物。此外，本文所述的化合物可以以多种不同的形式或衍生物存在，所有均在本公开的范围内。这些包括，例如，互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、区域异构体、盐、前药(例如羧酸酯)、溶剂化形式和活性代谢物。
应当理解，一些化合物可能表现出互变异构。在这种情况下，本文提供的式明确地描述了仅一种可能的互变异构形式。因此应理解，本文提供的式旨在表示所示化合物的任何互变异构形式，而不仅仅限于式的图所示的特定互变异构形式。
同样，根据本公开的一些化合物可以作为如本文定义的立体异构体存在。所有这些单一立体异构体、外消旋体和它们的混合物旨在落入本公开的范围内。除非另有说明，否则所有此类立体异构形式均包括在本文提供的式中。
在一些实施方式中，本公开的手性化合物是含有至少80％的单一异构体(60％对映体过量(“e.e.”)或非对映体过量(“d.e.”))的形式，或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)。如本领域技术人员通常理解的，具有一个手性中心的光学纯化合物是基本上由两种可能的对映体中的一种组成的化合物(即，是对映体纯的)，并且具有多于一个手性中心的光学纯化合物是一种既非对映体纯又对映体纯的化合物。在一些实施方式中，化合物以光学纯形式存在。
对于其中合成涉及在双键，特别是碳-碳双键处添加单个基团的化合物，添加可能发生在任一双键键合的原子处。对于此类化合物，本公开包括此类区域异构体。
除了本文描述的本式和化合物之外，本公开还包括前药(通常药学上可接受的前药)、活性代谢衍生物(活性代谢物)和它们的药学上可接受的盐。
除非有相反的说明，否则本文的化合物的说明包括此类化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物。
在一些实施方式中，本公开的化合物与酸或碱复合，包括碱加成盐，例如铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐，例如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在一些实例中，复合物的无定形形式通过另外的处理来促进，例如通过喷雾干燥、机械化学方法(例如碾压)，或与酸或碱混合的母体化合物的微波辐射。此类方法还可以包括添加离子和/或非离子聚合物体系，包括但不限于乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和甲基丙烯酸共聚物(例如
Figure BDA0004010263230000241
L100-55)，其进一步稳定复合物的无定形性质。这种无定形复合物提供了几个优点。例如，相对于游离碱降低熔融温度有利于另外的加工，例如热熔挤出，以进一步改善化合物的生物药学性质。此外，无定形复合物易碎，这为将固体负载到胶囊或片剂形式中提供了压缩改善。
化合物实施方式
本公开的实施方式1涉及具有式I的化合物；
Figure BDA0004010263230000242
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中：
A是5-6元芳环或4-7元含氮杂环烷基，其中A被0-3个R4取代，条件是当环A是4-7元含氮杂环烷基时，则式I的哒嗪酮部分附接至A的氮原子；
E是苯基或者5或6元杂芳基，其中E被0-3个Q和0-1个R11取代，条件是当E是5或6元杂芳基时，O不附接至E的杂原子；
L是不存在的、-C(O)N(H)-、C0-C3亚烷基、-N(H)-或-O-；
G是以下基团中的一种：
(a)被0-4个T1和0-1个T2取代的环烷基；
(b)被0-4个T1和0-1个T2取代的环烯基；
(c)被0-4个T1和0-1个T2取代的桥接碳环；
(d)碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中所述碳环螺环被0-4个T1和0-1个T2取代；
(e)杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中所述两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中所述杂环螺环被0-3个T5、0-1个T6取代；
(f)被0-4个T1和0-1个T4取代的苯基；
(g)被0-4个T5和0-1个T6取代的杂环烷基；
(h)被0-4个T5和0-1个T6取代的杂环烯基；
(i)被0-4个T5和0-1个T6取代的桥接杂环；或
(j)被0-3个T5和0-1个T3取代的杂芳基；
每个Q独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的烷基；
每个T1独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的烷基、任选地被1-3个Rb取代的烯基、任选地被1-3个Rb取代的炔基、CN、氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的烷氧基烷基；
T2是-(CH2)0-3-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-3-N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)OR9、-(CH2)0-3-C(O)R10、-(CH2)0-3-C(O)H、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R10、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-3环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3-苯基或任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3杂芳基；
T3是-(CH2)0-3-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)OR9、-(CH2)0-3-环烷基、-(CH2)0-3-环烯基、-(CH2)0-3-杂环烷基、-(CH2)0-3-杂环烯基、任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-杂环烷基或-(CH2)0-3-桥接碳环，其中所述-(CH2)0-3-环烷基、-(CH2)0-3-环烯基、-(CH2)0-3-杂环烷基、-(CH2)0-3-杂环烯基或-(CH2)0-3-桥接碳环各自任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不能附接至T3的氧或氮原子；
T4是-(CH2)0-3C(O)OR9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-3-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)N(R8)R9或N(Ra)2；
每个T5独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的烷基、任选地被1-3个Rb取代的烯基、任选地被1-3个RbRb取代的炔基、CN、氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的烷氧基烷基，条件是当T5附接至G的杂原子时，T5不能是卤素、羟基、CN或任选地被1-3个Rb取代的烷氧基；
T6是-(CH2)0-3-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-3-N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)-N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)OR9、-(CH2)0-3-C(O)R10、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R10、-N(H)C(H)C＝O、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-3环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2杂环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3杂芳基或4-氯哒嗪-3-酮-5-基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不能附接至T6的氮或氧原子；
Ra是H或烷基；
Rb是卤素、CN、CF3或羟基，条件是不超过1个Rb可以是CF3；
R1是H、烷氧基烷基、被0-4个Z2取代的烯基或被0-4个Z2取代的C2-C6烷基；
R2是H、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、CF3或CN；
R3是H、卤素、烷基、CN或卤代烷基；
每个R4独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的烷基；
R7是任选地被1-4个Z4取代的烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂环烷基；
R8是H、任选地被1-4个Z4取代的烷基、任选地被1-4个Z4取代的烯基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂芳基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂环烷基或被0-5个T1取代的桥接碳环；
每个R9独立地是H或任选地被1-4个Z4取代的烷基；
R10是被0-4个Z4取代的烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂环烷基；
R11是NH2；
Z1是氰基烷基、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C(O)-N(R8)R9，条件是当Z1附接至杂原子时，则Z1不是C(O)OR9；
每个Z2独立地是羟基、卤素、NH2或CN，条件是不超过1个Z2可以是NH2；
每个Z3独立地是烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基或CN；
每个Z4独立地是羟基、卤素、烷氧基或CN；和
每个Z5独立地是烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷氧基烷基、CN或氰基烷基，条件是当Z5附接至杂原子时，则Z5不是卤素、羟基、烷氧基或CN。
实施方式1的子实施方式
实施方式1(a)涉及实施方式1，其中A是5-6元芳环，其中A被0-3个R4取代。
实施方式1(b)涉及实施方式1，其中A是4-7元含氮杂环烷基，条件是式I的哒嗪酮部分附接至A的氮原子。
实施方式1(c)涉及实施方式1、1(a)或1(b)中的任一项，其中E是被0-3个Q和0-1个R11取代的苯基。
实施方式1(d)涉及实施方式1、1(a)或1(b)中的任一项，其中E是5或6元杂芳基，其中E被0-3个Q和0-1个R11取代，条件是O未附接至E的杂原子。
实施方式1(e)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)或1(d)中的任一项，其中L不存在，
实施方式1(f)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)或1(d)中的任一项，其中L是-C(O)N(H)-。
实施方式1(g)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)或1(d)中的任一项，其中L是C0-C3亚烷基。
实施方式1(h)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)或1(d)中的任一项，其中L是-N(H)-。
实施方式1(i)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)或1(d)中的任一项，其中L是-O-。
实施方式1(j)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是被0-4个T1和0-1个T2取代的环烷基。
实施方式1(k)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是被0-4个T1和0-1个T2取代的环烯基。
实施方式1(l)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是被0-4个T1和0-1个T2取代的桥接碳环。
实施方式1(m)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是碳环螺环，其含有通过一个共同螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中该碳环螺环被0-4个T1和0-1个T2取代。
实施方式1(n)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中该两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中该杂环螺环被0-3个T5、0-1个T6取代。
实施方式1(o)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是被0-4个T1和0-1个T4取代的苯基。
实施方式1(p)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是被0-4个T5和0-1个T6取代的杂环烷基。
实施方式1(q)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是被0-4个T5和0-1个T6取代的杂环烯基。
实施方式1(r)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是被0-4个T5和0-1个T6取代的桥接杂环。
实施方式1(s)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中G是被0-3个T5和0-1个T3取代的杂芳基。
实施方式1(t)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-N(R9)SO2-R7。
实施方式1(u)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-SO2-R7。
实施方式1(v)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-N(R9)SO2N(R8)R9。
实施方式1(w)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-N(R9)C(O)N(R8)R9。
实施方式1(x)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R8。
实施方式1(y)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-N(R9)C(O)OR9。
实施方式1(z)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(1)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-N(R8)R9。
实施方式1(aa)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-C(O)N(R8)R9。
实施方式1(ab)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(1)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-C(O)OR99。
实施方式1(ac)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-C(O)R10。
实施方式1(ad)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-C(O)H。
实施方式1(ae)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R10。
实施方式1(af)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-3环烷基。
实施方式1(ag)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3-苯基。
实施方式1(ah)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3-苯基。
实施方式1(ai)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)或1(m)中的任一项，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3杂芳基。
实施方式1(aj)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(s)中的任一项，其中T3是-(CH2)0-3-C(O)N(R8)R9。
实施方式1(ak)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(s)中的任一项，其中T3是-(CH2)0-3-N(R8)R9，条件是当T3附接至G的杂原子时，T3不能是-N(R8)R9。
实施方式1(al)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(s)中的任一项，其中T3是-(CH2)0-3-C(O)OR9。
实施方式1(am)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(s)中的任一项，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-3-环烷基。
实施方式1(an)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(s)中的任一项，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-3-杂环烷基，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不能附接至T3的氮或氧原子。
实施方式1(ao)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(s)中的任一项，其中T3是任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-杂环烷基，条件是-O-杂环烷基不附接至G的杂原子。
实施方式1(ap)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(s)中的任一项，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-3-桥接碳环。
实施方式1(aq)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)或1(i)中的任一项，其中T4是-(CH2)0-3C(O)OR9。
实施方式1(ar)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(o)中的任一项，其中T4是-(CH2)0-3-N(R9)SO2-R7。
实施方式1(as)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(o)中的任一项，其中T4是-(CH2)0-3-SO2-R7。
实施方式1(at)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(o)中的任一项，其中T4是-(CH2)0-3-SO2N(R8)R9。
实施方式1(au)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(o)中的任一项，其中T4是-(CH2)0-3-N(R9)C(O)N(R8)R9。
实施方式1(av)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)或1(o)中的任一项，其中T4是N(Ra)2。
实施方式1(aw)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-N(R9)SO2-R7，条件是当T6附接至G的杂原子时，T6不能是-N(R9)SO2-R7。
实施方式1(ax)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-SO2-R7。
实施方式1(ay)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-SO2N(R8)R9。
实施方式1(az)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-N(R9)SO2N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，T6不能是-N(R9)SO2N(R8)R9。
实施方式1(ba)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-N(R9)C(O)N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，T6不能是-N(R9)C(O)N(R8)R9。
实施方式1(bb)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R8，条件是当T6附接至G的杂原子时，T6不能是N(R9)C(O)R8。
实施方式1(bc)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-N(R9)C(O)OR9，条件是当T6附接至G的杂原子时，T6不能是-N(R9)C(O)OR9。
实施方式1(bd)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，T6不能是-N(R8)R9。
实施方式1(be)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-C(O)-N(R8)R9。
实施方式1(bf)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-C(O)OR9。
实施方式1(bg)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-C(O)R10。
实施方式1(bh)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R10，条件是当T6附接至G的杂原子时，T6不能是-N(R9)C(O)R10。
实施方式1(bi)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是-N(H)C(H)C＝O，条件是T6不附接至G的杂原子。
实施方式1(bj)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-3环烷基。
实施方式1(bk)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2杂环烷基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不能附接至T6的氮或氧原子。
实施方式1(bl)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(n)、1(p)、1(q)或1(r)中的任一项，其中T6是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3杂芳基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不能附接至T6的氮或氧原子。
实施方式1(bm)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)、1(t)、1(u)、1(v)、1(w)、1(x)、1(y)、1(z)、1(aa)、1(ab)、1(ac)、1(ad)、1(ae)、1(af)、1(ag)、1(ah)、1(ai)、1(aj)、1(ak)、1(al)、1(am)、1(an)、1(ao)、1(ap)、1(aq)、1(ar)、1(as)、1(at)、1(au)、1(av)、1(aw)、1(ax)、1(ay)、1(az)、1(ba)、1(bb)、1(bc)、1(bd)、1(be)、1(bf)、1(bg)、1(bh)、1(bi)、1(bj)、(bk)或1(bl)中的任一项，其中R1是氢。
实施方式1(bn)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)、1(t)、1(u)、1(v)、1(w)、1(x)、1(y)、1(z)、1(aa)、1(ab)、1(ac)、1(ad)、1(ae)、1(af)、1(ag)、1(ah)、1(ai)、1(aj)、1(ak)、1(al)、1(am)、1(an)、1(ao)、1(ap)、1(aq)、1(ar)、1(as)、1(at)、1(au)、1(av)、1(aw)、1(ax)、1(ay)、1(az)、1(ba)、1(bb)、1(bc)、1(bd)、1(be)、1(bf)、1(bg)、1(bh)、1(bi)、1(bj)、(bk)或1(bl)中的任一项，其中R1是被0-4个羟基取代的C2-C6烷基。
实施方式1(bo)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)、1(t)、1(u)、1(v)、1(w)、1(x)、1(y)、1(z)、1(aa)、1(ab)、1(ac)、1(ad)、1(ae)、1(af)、1(ag)、1(ah)、1(ai)、1(aj)、1(ak)、1(al)、1(am)、1(an)、1(ao)、1(ap)、1(aq)、1(ar)、1(as)、1(at)、1(au)、1(av)、1(aw)、1(ax)、1(ay)、1(az)、1(ba)、1(bb)、1(bc)、1(bd)、1(be)、1(bf)、1(bg)、1(bh)、1(bi)、1(bj)、(bk)、1(bl)、1(bm)或1(bn)中的任一项，其中R2是卤素。
实施方式1(bp)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)、1(t)、1(u)、1(v)、1(w)、1(x)、1(y)、1(z)、1(aa)、1(ab)、1(ac)、1(ad)、1(ae)、1(af)、1(ag)、1(ah)、1(ai)、1(aj)、1(ak)、1(al)、1(am)、1(an)、1(ao)、1(ap)、1(aq)、1(ar)、1(as)、1(at)、1(au)、1(av)、1(aw)、1(ax)、1(ay)、1(az)、1(ba)、1(bb)、1(bc)、1(bd)、1(be)、1(bf)、1(bg)、1(bh)、1(bi)、1(bj)、(bk)、1(bl)、1(bm)或1(bn)中的任一项，其中R2是CN。
实施方式1(bq)涉及实施方式1、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)、1(q)、1(r)、1(s)、1(t)、1(u)、1(v)、1(w)、1(x)、1(y)、1(z)、1(aa)、1(ab)、1(ac)、1(ad)、1(ae)、1(af)、1(ag)、1(ah)、1(ai)、1(aj)、1(ak)、1(al)、1(am)、1(an)、1(ao)、1(ap)、1(aq)、1(ar)、1(as)、1(at)、1(au)、1(av)、1(aw)、1(ax)、1(ay)、1(az)、1(ba)、1(bb)、1(bc)、1(bd)、1(be)、1(bf)、1(bg)、1(bh)、1(bi)、1(bj)、(bk)、1(bl)、1(bm)、1(bn)、1(bo)或1(bp)中的任一项，其中R3是H。
本公开的实施方式2涉及根据实施方式1,1的化合物，其中环A是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑、噻唑或吡唑基。
实施方式2的子实施方式
本公开的实施方式2(a)涉及根据实施方式2的化合物，其中环A是氮杂环丁烷。
本公开的实施方式2(b)涉及根据实施方式2的化合物，其中环A是吡咯烷。
本公开的实施方式2(c)涉及根据实施方式2的化合物，其中环A是哌啶。
本公开的实施方式2(d)涉及根据实施方式2的化合物，其中环A是咪唑。
本公开的实施方式2(e)涉及根据实施方式2的化合物，其中环A是噻唑。
本公开的实施方式2(f)涉及根据实施方式2的化合物，其中环A是氮杂环丁烷。
本公开的实施方式2(g)涉及根据实施方式2的化合物，其中环A是吡唑基。
本公开的实施方式3涉及根据实施方式1的具有式II的化合物：
Figure BDA0004010263230000361
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中L是不存在的、-N(H)-或-O-；并且m是0-2。
本公开的实施方式4涉及根据实施方式1的具有式IIIa或IIIb的化合物：
Figure BDA0004010263230000371
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中：
E是苯基或6元杂芳基，其中E被0-2个Q取代，条件是当E是6元杂芳基时，O不附接至E的杂原子；
G是以下基团中的一种：
(a)被0-3个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基；
(b)被0-3个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基；
(c)被0-3个T1和0-1个T2取代的5-9元桥接碳环；
(d)5-9元碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中所述碳环螺环被0-3个T1和0-1个T2取代；
(e)6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中所述两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中所述杂环螺环被0-3个T5、0-1个T6取代；
(f)被0-3个T1和0-1个T4取代的苯基；
(g)被0-3个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烷基；
(h)被0-3个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烯基；
(i)被0-3个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环；或
(j)被0-3个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基；
每个Q独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的C1-C3烷基；
每个T1独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C5烯基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C5炔基、CN、C1-C6氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
T2是-(CH2)0-2-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-2-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C(O)R10、-(CH2)0-2-C(O)H、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R10、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-2-苯基或任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-2-5-6元杂芳基；
T3是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基、任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-5-6元杂环烷基、或-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环，其中-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基或-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环各自任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不附接至T3的氧原子或氮原子；
T4是-(CH2)0-2C(O)OR9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-2-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)N(R8)R9或N(Ra)2；
每个T5独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C6烯基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C6炔基、CN、C1-C6氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基，条件是当T5附接至G的杂原子时，T5不能是卤素、羟基、CN或任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基；
T6是-(CH2)0-2-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-2-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C(O)R10、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R10、-N(H)C(H)C＝O，任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3-5-6元杂芳基或4-氯哒嗪-3-酮-5-基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至T6的氧或氮原子；
Ra是H或C1-C6烷基；
Rb是卤素、CN、CF3或羟基，条件是不超过1个Rb可以是CF3；
每个R1是氢、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、被1-4个Z2取代的C2-C6烯基或被1-4个Z2取代的C2-C6烷基；
R2是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、CF3或CN；
R3是H、卤素、C1-C6烷基、CN或C1-C6卤代烷基；
每个R4独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的C1-C3烷基；
R7是任选地被1-4个Z4取代的C1-C6烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂环烷基；
R8是H、任选地被1-4个Z4取代的C1-C6烷基、任选地被1-4个Z4取代的C2-C6烯基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂芳基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂环烷基或被0-4个T1取代的5-9元桥接碳环；
每个R9独立地是H或任选地被1-4个Z4取代的C1-C6烷基；
R10是被0-4个Z4取代的C1-C6烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂环烷基；
R11是NH2；
Z1是C1-C6氰基烷基、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C(O)-N(R8)R9，条件是当Z1附接至杂原子时，则Z1不是-C(O)OR；
每个Z2独立地是羟基、卤素、CN；
每个Z3独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基或CN；
每个Z4独立地是羟基、卤素、C1-C6烷氧基或CN；和
每个Z5独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、卤素、C1-C6烷氧基、CN或C1-C6氰基烷基，条件是当Z5附接至杂原子时，则Z5不是卤素、羟基、C1-C6烷氧基或CN。
实施方式4的子实施方式
本公开的实施方式4(a)涉及根据实施方式4的具有式IIIa的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物。
本公开的实施方式4(b)涉及根据实施方式4的具有式IIIb的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物。
本公开的实施方式4(c)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是被0-3个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基。
本公开的实施方式4(d)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是被0-3个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基。
本公开的实施方式4(e)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是被0-3个T1和0-1个T2取代的5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式4(f)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是5-9元碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中碳环螺环被0-3个T1和0-1个T2取代。
本公开的实施方式4(g)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中杂环螺环被0-3个T5、0-1个T6取代。
本公开的实施方式4(h)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是被0-3个T1和0-1个T4取代的苯基。
本公开的实施方式4(i)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是被0-3个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烷基。
本公开的实施方式4(j)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是被0-3个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烯基。
本公开的实施方式4(k)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是被0-3个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环。
本公开的实施方式4(l)涉及根据实施方式4、4(a)或4(b)的化合物，其中G是被0-3个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基。
本公开的实施方式4(m)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式4(n)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-SO2-R7。
本公开的实施方式4(o)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式4(p)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式4(q)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式4(r)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式4(s)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式4(t)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-N(R8)R9。
本公开的实施方式4(u)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式4(v)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-C(O)OR9。
本公开的实施方式4(w)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-C(O)R10。
本公开的实施方式4(x)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-C(O)H。
本公开的实施方式4(y)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式4(z)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2C3-C6环烷基。
本公开的实施方式4(aa)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-2-苯基。
本公开的实施方式4(ab)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)或4(f)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-2-5-6元杂芳基。
本公开的实施方式4(ac)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(1)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式4(ad)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(1)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-N(R8)R9，条件是T3附接至G的杂原子，G不附接至N(R8)R9。
本公开的实施方式4(ae)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(1)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)OR9。
本公开的实施方式4(af)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(1)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式4(ag)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(1)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-6杂环烷基，条件是当T3不附接至G的杂原子时。
本公开的实施方式4(ah)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(1)的化合物，其中T3是任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-5-6元杂环烷基。
本公开的实施方式4(ai)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(1)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式4(aj)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-2C(O)OR9。
本公开的实施方式4(ak)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式4(al)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-2-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式4(am)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-2-SO2-R7。
本公开的实施方式4(an)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-2-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式4(ao)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式4(ap)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)或4(h)的化合物，其中T4是N(Ra)2。
本公开的实施方式4(aq)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-N(R9)SO2-R7，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式4(ar)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-SO2-R7。
本公开的实施方式4(as)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-SO2N(R8)R。
本公开的实施方式4(at)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-N(R9)SO2N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式4(au)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式4(av)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R8，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式4(aw)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)OR9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式4(ax)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R8)R9。
本公开的实施方式4(ay)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-C(O)-N(R8)R9。
本公开的实施方式4(az)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-C(O)OR9。
本公开的实施方式4(ba)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-C(O)R10。
本公开的实施方式4(bb)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R10，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式4(bc)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是-N(H)C(H)C＝O，条件是T6不附接至G的杂原子。
本公开的实施方式4(bd)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式4(be)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂环烷基的氧或氮原子。
本公开的实施方式4(bf)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3-5-6元杂芳基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂芳基的氧或氮原子。
本公开的实施方式4(bg)涉及根据实施方式4、4(a)、4(b)、4(g)、4(i)、4(j)或4(k)的化合物，其中T6是或4-氯哒嗪-3-酮-5-基。
实施方式4(bh)涉及实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)、4(o)、4(p)、4(q)、4(r)、4(s)、4(t)、4(u)、4(v)、4(w)、4(x)、4(y)、4(z)、4(aa)、4(ab)、4(ac)、4(ad)、4(ae)、4(af)、4(ag)、4(ah)、4(ai)、4(aj)、4(ak)、4(al)、4(am)、4(an)、4(ao)、4(ap)、4(aq)、4(ar)、4(as)、4(at)、4(au)、4(av)、4(aw)、4(ax)、4(ay)、4(az)、4(ba)、4(bb)、4(bc)、4(bd)、(be)、4(bf)或4(bg)中的任一项，其中R1是氢。
实施方式4(bi)涉及实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)、4(o)、4(p)、4(q)、4(r)、4(s)、4(t)、4(u)、4(v)、4(w)、4(x)、4(y)、4(z)、4(aa)、4(ab)、4(ac)、4(ad)、4(ae)、4(af)、4(ag)、4(ah)、4(ai)、4(aj)、4(ak)、4(al)、4(am)、4(an)、4(ao)、4(ap)、4(aq)、4(ar)、4(as)、4(at)、4(au)、4(av)、4(aw)、4(ax)、4(ay)、4(az)、4(ba)、4(bb)、4(bc)、4(bd)、(be)、4(bf)或4(bg)中的任一项，其中R1是被0-4个羟基取代的C2-C6烷基。
实施方式4(bj)涉及实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)、4(o)、4(p)、4(q)、4(r)、4(s)、4(t)、4(u)、4(v)、4(w)、4(x)、4(y)、4(z)、4(aa)、4(ab)、4(ac)、4(ad)、4(ae)、4(af)、4(ag)、4(ah)、4(ai)、4(aj)、4(ak)、4(al)、4(am)、4(an)、4(ao)、4(ap)、4(aq)、4(ar)、4(as)、4(at)、4(au)、4(av)、4(aw)、4(ax)、4(ay)、4(az)、4(ba)、4(bb)、4(bc)、4(bd)、(be)、4(bf)或4(bg)中的任一项，其中R2是卤素。
实施方式4(bk)涉及实施方式4、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)、4(o)、4(p)、4(q)、4(r)、4(s)、4(t)、4(u)、4(v)、4(w)、4(x)、4(y)、4(z)、4(aa)、4(ab)、4(ac)、4(ad)、4(ae)、4(af)、4(ag)、4(ah)、4(ai)、4(aj)、4(ak)、4(al)、4(am)、4(an)、4(ao)、4(ap)、4(aq)、4(ar)、4(as)、4(at)、4(au)、4(av)、4(aw)、4(ax)、4(ay)、4(az)、4(ba)、4(bb)、4(bc)、4(bd)、(be)、4(bf)或4(bg)中的任一项，其中R2是CN。
实施方式4(bl)涉及实施方式14、4(a)、4(b)、4(c)、4(d)、4(e)、4(f)、4(g)、4(h)、4(i)、4(j)、4(k)、4(l)、4(m)、4(n)、4(o)、4(p)、4(q)、4(r)、4(s)、4(t)、4(u)、4(v)、4(w)、4(x)、4(y)、4(z)、4(aa)、4(ab)、4(ac)、4(ad)、4(ae)、4(af)、4(ag)、4(ah)、4(ai)、4(aj)、4(ak)、4(al)、4(am)、4(an)、4(ao)、4(ap)、4(aq)、4(ar)、4(as)、4(at)、4(au)、4(av)、4(aw)、4(ax)、4(ay)、4(az)、4(ba)、4(bb)、4(bc)、4(bd)、(be)、4(bf)或4(bg)中的任一项，其中R3是H。
本公开的实施方式5涉及根据前述实施方式中任一项的化合物，其中：
E是苯基或6元杂芳基，其中E被0-1个Q取代，条件是当E是6元杂芳基时，O不附接至E的杂原子；
G是以下基团中的一种：
(a)被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基；
(b)被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基；
(c)被0-2个T1和0-1个T2取代的5-9元桥接碳环；
(d)5-9元碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中所述碳环螺环被0-2个T1和0-1个T2取代；
(e)6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中所述两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中所述杂环螺环被0-2个T5、0-1个T6取代；
(f)被0-2个T1和0-1个T4取代的苯基；
(g)被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烷基；
(h)被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烯基；
(i)被0-2个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环；或
(j)被0-2个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基；
每个Q独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基；
每个T1独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C4烯基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C4炔基、CN、C1-C4氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-1-N(R8)R9、-(CH2)0-1-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-1-C(O)OR9、-(CH2)0-1-C(O)R10、-(CH2)0-1-C(O)H、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10、任选地被1-3个Z3取代的-(CH2)0-2C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1苯基或任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基；
T3是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基、任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-5-6元杂环烷基或-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环，其中-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、-(CH2)0-1-5-6元杂环烷基或-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环各自任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不附接至T3的氧原子或氮原子；
T4是-(CH2)0-1C(O)OR9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9或N(Ra)2；
每个T5独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C4烯基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C4炔基、CN、C1-C4氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基C1-C4烷基，条件是当T5附接至G的杂原子时，T5不能是卤素、羟基、CN或任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基；
T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-1-N(R8)R9、-(CH2)0-1-C(O)-N(R8)R9、-(CH2)0-1-C(O)OR9、-(CH2)0-1-C(O)R10、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10、-N(H)C(H)C＝O，任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-5-6元杂环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基或4-氯哒嗪-3-酮-5-基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至T6的氧或氮原子；
Ra是H或C1-C4烷基；
Rb是F、Cl、CN、CF3或羟基，条件是不超过1个Rb可以是CF3；
R1是H、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、被1-3个Z2取代的C2-C4烯基或被1-3个Z2取代的C2-C4烷基；
R2是H、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、CF3或CN；
R3是H、卤素、C1-C4烷基、CN或C1-C4卤代烷基；
每个R4独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基；
R7是任选地被1-3个Z4取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C3烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C3烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂环烷基；
R8是H、任选地被1-3个Z4取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Z4取代的C2-C4烯基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C1烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C1烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂芳基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂环烷基或被0-3个T1取代的5-9元桥接碳环；
每个R9独立地是H或任选地被1-3个Z4取代的C1-C4烷基；
R10是被0-3个Z4取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C1烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C1烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂环烷基；
Z1是C1-C4氰基烷基、-(CH2)0-1-C(O)OR9、-(CH2)0-1-C(O)-N(R8)R9，条件是当Z1附接至杂原子时，则Z1不是-C(O)OR9；
每个Z2独立地是羟基、卤素、CN；
每个Z3独立地是C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基或CN；
每个Z4独立地是羟基、卤素、C1-C4烷氧基或CN；和
每个Z5独立地是C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C4羟基烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CN或C1-C4氰基烷基，条件是当Z5附接至杂原子时，Z5不是卤素、羟基、C1-C4烷氧基或CN。
实施方式5的子实施方式
本公开的实施方式5(a)涉及实施方式5，其中E是被0-1个Q取代的苯基。
本公开的实施方式5(b)涉及实施方式5，其中E是被0-1个Q取代的6元杂芳基，条件是O不附接至E的杂原子。
本公开的实施方式5(c)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基。
本公开的实施方式5(d)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基。
本公开的实施方式5(e)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式5(f)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是5-9元碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中碳环螺环被0-2个T1和0-1个T2取代。
本公开的实施方式5(g)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中两个环状基团由一个共同的螺碳原子连接，其中杂环螺环被0-2个T5、0-1个T6取代。
本公开的实施方式5(h)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是被0-2个T1和0-1个T4取代的苯基。
本公开的实施方式5(i)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烷基。
本公开的实施方式5(j)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烯基。
本公开的实施方式5(k)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环。
本公开的实施方式5(l)涉及实施方式5、5(a)或5(b)，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基。
本公开的实施方式5(m)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式5(n)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式5(o)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式5(p)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式5(q)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式5(r)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式5(s)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式5(t)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R8)R9。
本公开的实施方式5(u)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式5(v)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)OR9。
本公开的实施方式5(w)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)R10。
本公开的实施方式5(x)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)H。
本公开的实施方式5(y)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式5(z)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z3取代的-(CH2)0-2C3-C6环烷基。
本公开的实施方式5(aa)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-苯基。
本公开的实施方式5(ab)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)或5(f)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基。
本公开的实施方式5(ac)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(1)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式5(ad)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(1)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-N(R8)R9，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R8)R9。
本公开的实施方式5(ae)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(1)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)OR9。
本公开的实施方式5(af)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(1)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式5(ag)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(1)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-6杂环烷基，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂环烷基的氧原子或氮原子。
本公开的实施方式5(ah)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(1)的化合物，其中T3是任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-5-6元杂环烷基。
本公开的实施方式5(ai)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(1)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式5(aj)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1C(O)OR9。
本公开的实施方式5(ak)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式5(al)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R，
本公开的实施方式5(am)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式5(an)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式5(ao)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(h)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式5(ap)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)或5(h)的化合物，其中T4是N(Ra)2。
本公开的实施方式5(aq)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式5(ar)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式5(as)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式5(at)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式5(au)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式5(av)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式5(aw)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式5(ax)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R8)R9。
本公开的实施方式5(ay)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)-N(R8)R9。
本公开的实施方式5(az)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)OR9。
本公开的实施方式5(ba)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)R10。
本公开的实施方式5(bb)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中TT6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式5(bc)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是-N(H)C(H)C＝O，条件是T6不附接至G的杂原子。
本公开的实施方式5(bd)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式5(be)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-5-6元杂环烷基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂芳基的杂原子。
本公开的实施方式5(bf)涉及根据实施方式5、5(a)、5(b)、5(g)、5(i)、5(j)或5(k)的化合物，其中T6是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂芳基的杂原子。
实施方式5(bg)涉及实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、5(z)、5(aa)、5(ab)、5(ac)、5(ad)、5(ae)、5(af)、5(ag)、5(ah)、5(ai)、5(aj)、5(ak)、5(al)、5(am)、5(an)、5(ao)、5(ap)、5(aq)、5(ar)、5(as)、5(at)、5(au)、5(av)、5(aw)、5(ax)、5(ay)、5(az)、5(ba)、5(bb)、5(bc)、5(bd)、5(be)或5(bf)中的任一项，其中R1是氢。
实施方式5(bh)涉及实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、5(z)、5(aa)、5(ab)、5(ac)、5(ad)、5(ae)、5(af)、5(ag)、5(ah)、5(ai)、5(aj)、5(ak)、5(al)、5(am)、5(an)、5(ao)、5(ap)、5(aq)、5(ar)、5(as)、5(at)、5(au)、5(av)、5(aw)、5(ax)、5(ay)、5(az)、5(ba)、5(bb)、5(bc)、5(bd)、5(be)或5(bf)中的任一项，其中R1是被0-4个羟基取代的C2-C4烷基。
实施方式5(bi)涉及实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、5(z)、5(aa)、5(ab)、5(ac)、5(ad)、5(ae)、5(af)、5(ag)、5(ah)、5(ai)、5(aj)、5(ak)、5(al)、5(am)、5(an)、5(ao)、5(ap)、5(aq)、5(ar)、5(as)、5(at)、5(au)、5(av)、5(aw)、5(ax)、5(ay)、5(az)、5(ba)、5(bb)、5(bc)、5(bd)、5(be)或5(bf)中的任一项，其中R2是卤素。
实施方式5(bj)涉及实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、5(z)、5(aa)、5(ab)、5(ac)、5(ad)、5(ae)、5(af)、5(ag)、5(ah)、5(ai)、5(aj)、5(ak)、5(al)、5(am)、5(an)、5(ao)、5(ap)、5(aq)、5(ar)、5(as)、5(at)、5(au)、5(av)、5(aw)、5(ax)、5(ay)、5(az)、5(ba)、5(bb)、5(bc)、5(bd)、5(be)或5(bf)中的任一项，其中R2是CN。
实施方式5(bk)涉及实施方式5、5(a)、5(b)、5(c)、5(d)、5(e)、5(f)、5(g)、5(h)、5(i)、5(j)、5(k)、5(l)、5(m)、5(n)、5(o)、5(p)、5(q)、5(r)、5(s)、5(t)、5(u)、5(v)、5(w)、5(x)、5(y)、5(z)、5(aa)、5(ab)、5(ac)、5(ad)、5(ae)、5(af)、5(ag)、5(ah)、5(ai)、5(aj)、5(ak)、5(al)、5(am)、5(an)、5(ao)、5(ap)、5(aq)、5(ar)、5(as)、5(at)、5(au)、5(av)、5(aw)、5(ax)、5(ay)、5(az)、5(ba)、5(bb)、5(bc)、5(bd)、5(be)或5(bf)中的任一项，其中R3是H。
该实施方式的实施方式6涉及根据前述实施方式1、2、3、4或5中任一项的化合物，其中R1是氢。
该实施方式的实施方式7涉及根据实施方式1、2、3、4或5中任一项的化合物，其中R1是C1-C4烷氧基C1-C4烷基、被1-3个Z2取代的C2-C4烯基或被1-3个Z2取代的C2-C4烷基；
该实施方式的实施方式8涉及根据实施方式1、2、3、4或5的化合物，其中
R1是-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH或-CH2CH(CH3)OH；
R2是Cl、Br、CF3或CN；和
E是吡啶基、苯基、嘧啶基或哒嗪基。
实施方式8的子实施方式
本公开的实施方式8(a)涉及实施方式8，其中R1是-CH2CH2OH；R2是Cl；并且E是吡啶基。
本公开的实施方式8(b)涉及实施方式8，其中R1是-CH2CH2CH2OH；R2是Cl；并且E是吡啶基。
本公开的实施方式8(c)涉及实施方式8，其中R1是-CH2CH(OH)CH2OH；R2是Cl；并且E是吡啶基。
本公开的实施方式8(d)涉及实施方式8，其中R1是-CH2CH(CH3)OH；R2是Cl；并且E是吡啶基。
本公开的实施方式9涉及根据实施方式8的化合物，其中R2是Cl。
本公开的实施方式10涉及根据实施方式1、2、3、4或5中任一项的化合物，其中
R1是H；
R2是Cl、Br、CF3或CN；
R4是卤素；和
E是吡啶基、苯基、嘧啶基或哒嗪基。
实施方式10的子实施方式
本公开的实施方式10(a)涉及实施方式10，其中E是吡啶基。
本公开的实施方式11涉及根据实施方式10的化合物，其中R2是Cl。
本公开的实施方式12涉及根据实施方式1-5中任一项的化合物，其具有下式中的任一项：
Figure BDA0004010263230000581
实施方式12的子实施方式
本公开的实施方式12(a)涉及实施方式12，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基。
本公开的实施方式12(b)涉及实施方式12，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基。
本公开的实施方式12(c)涉及实施方式12，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式12(d)涉及实施方式12，其中G是5-9元碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中碳环螺环被0-2个T1和0-1个T2取代。
本公开的实施方式12(e)涉及实施方式12，其中G是6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中杂环螺环被0-2个T5、0-1个T6取代。
本公开的实施方式12(f)涉及实施方式12，其中G是被0-2个T1和0-1个T4取代的苯基。
本公开的实施方式12(g)涉及实施方式12，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烷基。
本公开的实施方式12(h)涉及实施方式12，其中G是被0-2个T5和T6取代的4-6元杂环烯基。
本公开的实施方式12(i)涉及实施方式12，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环。
本公开的实施方式12(j)涉及实施方式12，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基。
本公开的实施方式12(k)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式12(l)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式12(m)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式12(n)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式12(o)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式12(p)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式12(q)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式12(r)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R8)R9。
本公开的实施方式12(s)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式12(t)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)OR9。
本公开的实施方式12(u)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)R10。
本公开的实施方式12(v)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)H。
本公开的实施方式12(w)涉及根据实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式12(x)涉及根据实施方式5、12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z3取代的-(CH2)0-2C3-C6环烷基。
本公开的实施方式12(y)涉及根据12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-苯基。
本公开的实施方式12(z)涉及根据12、12(a)、12(b)、12(c)或12(d)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基。
本公开的实施方式12(aa)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式12(ab)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-N(R8)R9，条件是当T3附接至G的杂原子，G不附接至-N(R8)R9。
本公开的实施方式12(ac)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)OR9。
本公开的实施方式12(ad)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式12(ae)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂环烷基的氧或氮原子。
本公开的实施方式12(af)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T3是任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-5-6元杂环烷基。
本公开的实施方式12(ag)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式12(ah)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1C(O)OR9。
本公开的实施方式12(ai)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式12(aj)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R，
本公开的实施方式12(ak)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式12(al)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式12(am)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式12(an)涉及根据实施方式12或12(j)的化合物，其中T4是N(Ra)2。
本公开的实施方式12(ao)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式12(ap)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式12(aq)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式12(ar)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式12(as)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式12(at)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式12(au)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式12(av)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R8)R9。
本公开的实施方式12(aw)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)-N(R8)R9。
本公开的实施方式12(ax)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)OR9。
本公开的实施方式12(ay)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)R10。
本公开的实施方式12(az)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式12(ba)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是-N(H)C(H)C＝O，条件是T6不附接至G的杂原子。
本公开的实施方式12(bb)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式12(bc)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-5-6元杂环烷基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂芳基的杂原子。
本公开的实施方式12(bd)涉及根据实施方式12、12(e)、12(g)、12(h)或12(i)的化合物，其中T6是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂芳基的杂原子。
实施方式12(be)涉及实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)、12(d)、12(e)、12(f)、12(g)、12(h)、12(i)、12(j)、12(k)、12(l)、12(m)、12(n)、12(o)、12(p)、12(q)、12(r)、12(s)、12(t)、12(u)、12(v)、12(w)、12(x)、12(y)、12(z)、12(aa)、12(ab)、12(ac)、12(ad)、12(ae)、12(af)、12(ag)、12(ah)、12(ai)、12(aj)、12(ak)、12(al)、12(am)、12(an)、12(ao)、12(ap)、12(aq)、12(ar)、12(as)、12(at)、12(au)、12(av)、12(aw)、12(ax)、12(ay)、12(az)、12(ba)、12(bb)、12(bc)或12(bd)中的任一项，其中R1是氢。
实施方式12(bf)涉及实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)、12(d)、12(e)、12(f)、12(g)、12(h)、12(i)、12(j)、12(k)、12(l)、12(m)、12(n)、12(o)、12(p)、12(q)、12(r)、12(s)、12(t)、12(u)、12(v)、12(w)、12(x)、12(y)、12(z)、12(aa)、12(ab)、12(ac)、12(ad)、12(ae)、12(af)、12(ag)、12(ah)、12(ai)、12(aj)、12(ak)、12(al)、12(am)、12(an)、12(ao)、12(ap)、12(aq)、12(ar)、12(as)、12(at)、12(au)、12(av)、12(aw)、12(ax)、12(ay)、12(az)、12(ba)、12(bb)、12(bc)或12(bd)中的任一项，其中R1是被0-4个羟基取代的C2-C4烷基。
实施方式12(bg)涉及实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)、12(d)、12(e)、12(f)、12(g)、12(h)、12(i)、12(j)、12(k)、12(l)、12(m)、12(n)、12(o)、12(p)、12(q)、12(r)、12(s)、12(t)、12(u)、12(v)、12(w)、12(x)、12(y)、12(z)、12(aa)、12(ab)、12(ac)、12(ad)、12(ae)、12(af)、12(ag)、12(ah)、12(ai)、12(aj)、12(ak)、12(al)、12(am)、12(an)、12(ao)、12(ap)、12(aq)、12(ar)、12(as)、12(at)、12(au)、12(av)、12(aw)、12(ax)、12(ay)、12(az)、12(ba)、12(bb)、12(bc)或12(bd)中的任一项，其中R2是Cl。
实施方式12(bh)涉及实施方式12、12(a)、12(b)、12(c)、12(d)、12(e)、12(f)、12(g)、12(h)、12(i)、12(j)、12(k)、12(l)、12(m)、12(n)、12(o)、12(p)、12(q)、12(r)、12(s)、12(t)、12(u)、12(v)、12(w)、12(x)、12(y)、12(z)、12(aa)、12(ab)、12(ac)、12(ad)、12(ae)、12(af)、12(ag)、12(ah)、12(ai)、12(aj)、12(ak)、12(al)、12(am)、12(an)、12(ao)、12(ap)、12(aq)、12(ar)、12(as)、12(at)、12(au)、12(av)、12(aw)、12(ax)、12(ay)、12(az)、12(ba)、12(bb)、12(bc)或12(bd)中的任一项，其中R2是CN。
实施方式13涉及根据实施方式1-5中任一项的化合物，其具有下式中的任一项：
Figure BDA0004010263230000651
/>
Figure BDA0004010263230000661
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Figure BDA0004010263230000671
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Figure BDA0004010263230000681
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Figure BDA0004010263230000691
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Figure BDA0004010263230000701
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Figure BDA0004010263230000711
/>
Figure BDA0004010263230000721
或其药学上可接受的盐，其中R2是Cl、Br、CF3或CN。
实施方式13的子实施方式
本公开的实施方式13(a)涉及实施方式13，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基。
本公开的实施方式13(b)涉及实施方式13，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基。
本公开的实施方式13(c)涉及实施方式13，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式13(d)涉及实施方式13，其中G是5-9元碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中碳环螺环被0-2个T1和0-1个T2取代。
本公开的实施方式13(e)涉及实施方式13，其中G是6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中杂环螺环被0-2个T5、0-1个T6取代。
本公开的实施方式13(f)涉及实施方式13，其中G是被0-2个T1和0-1个T4取代的苯基。
本公开的实施方式13(g)涉及实施方式13，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烷基。
本公开的实施方式13(h)涉及实施方式13，其中G是被0-2个T5和T6取代的4-6元杂环烯基。
本公开的实施方式13(i)涉及实施方式13，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环。
本公开的实施方式13(j)涉及实施方式13，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基。
本公开的实施方式13(k)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式13(l)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式13(m)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式13(n)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式13(o)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式13(p)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式13(q)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式13(r)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R8)R9。
本公开的实施方式13(s)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式13(t)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)OR9。
本公开的实施方式13(u)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)R10。
本公开的实施方式13(v)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)H。
本公开的实施方式13(w)涉及根据实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式13(x)涉及根据实施方式5、13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z3取代的-(CH2)0-2C3-C6环烷基。
本公开的实施方式13(y)涉及根据13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-苯基。
本公开的实施方式13(z)涉及根据13、13(a)、13(b)、13(c)或13(d)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基。
本公开的实施方式13(aa)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式13(ab)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-N(R8)R9，条件是当T3附接至G的杂原子，G不附接至-N(R8)R9。
本公开的实施方式13(ac)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)OR9。
本公开的实施方式13(ad)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式13(ae)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂环烷基的氧或氮原子。
本公开的实施方式13(af)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T3是任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-5-6元杂环烷基。
本公开的实施方式13(ag)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式13(ah)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1C(O)OR9。
本公开的实施方式13(ai)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式13(aj)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R。
本公开的实施方式13(ak)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式13(a1)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式13(am)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式13(an)涉及根据实施方式13或13(j)的化合物，其中T4是N(Ra)2。
本公开的实施方式13(ao)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式13(ap)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式13(aq)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式13(ar)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式13(as)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式13(at)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式13(au)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式13(av)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R8)R9。
本公开的实施方式13(aw)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)-N(R8)R9。
本公开的实施方式13(ax)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)OR9。
本公开的实施方式13(ay)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)R10。
本公开的实施方式13(az)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式13(ba)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是-N(H)C(H)C＝O，条件是T6不附接至G的杂原子。
本公开的实施方式13(bb)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式13(bc)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-5-6元杂环烷基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂芳基的杂原子。
本公开的实施方式13(bd)涉及根据实施方式13、13(e)、13(g)、13(h)或13(i)的化合物，其中T6是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂芳基的杂原子。
实施方式13(be)涉及实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)、13(d)、13(e)、13(f)、13(g)、13(h)、13(i)、13(j)、13(k)、13(l)、13(m)、13(n)、13(o)、13(p)、13(q)、13(r)、13(s)、13(t)、13(u)、13(v)、13(w)、13(x)、13(y)、13(z)、13(aa)、13(ab)、13(ac)、13(ad)、13(ae)、13(af)、13(ag)、13(ah)、13(ai)、13(aj)、13(ak)、13(al)、13(am)、13(an)、13(ao)、13(ap)、13(aq)、13(ar)、13(as)、13(at)、13(au)、13(av)、13(aw)、13(ax)、13(ay)、13(az)、13(ba)、13(bb)、13(bc)或13(bd)中的任一项，其中R2是Cl。
实施方式13(bf)涉及实施方式13、13(a)、13(b)、13(c)、13(d)、13(e)、13(f)、13(g)、13(h)、13(i)、13(j)、13(k)、13(l)、13(m)、13(n)、13(o)、13(p)、13(q)、13(r)、13(s)、13(t)、13(u)、13(v)、13(w)、13(x)、13(y)、13(z)、13(aa)、13(ab)、13(ac)、13(ad)、13(ae)、13(af)、13(ag)、13(ah)、13(ai)、13(aj)、13(ak)、13(al)、13(am)、13(an)、13(ao)、13(ap)、13(aq)、13(ar)、13(as)、13(at)、13(au)、13(av)、13(aw)、13(ax)、13(ay)、13(az)、13(ba)、13(bb)、13(bc)或13(bd)中的任一项，其中R2是CN。
实施方式14涉及根据实施方式1-5中任一项的化合物，其具有下式中的任一项：
Figure BDA0004010263230000791
/>
Figure BDA0004010263230000801
或其药学上可接受的盐，其中R2是Cl、Br、CF3或CN。
实施方式14的子实施方式
本公开的实施方式14(a)涉及实施方式14，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基。
本公开的实施方式14(b)涉及实施方式14，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基。
本公开的实施方式14(c)涉及实施方式14，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式14(d)涉及实施方式14，其中G是5-9元碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中碳环螺环被0-2个T1和0-1个T2取代。
本公开的实施方式14(e)涉及实施方式14，其中G是6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中杂环螺环被0-2个T5、0-1个T6取代。
本公开的实施方式14(f)涉及实施方式14，其中G是被0-2个T1和0-1个T4取代的苯基。
本公开的实施方式14(g)涉及实施方式14，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烷基。
本公开的实施方式14(h)涉及实施方式14，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烯基。
本公开的实施方式14(i)涉及实施方式14，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环。
本公开的实施方式14(j)涉及实施方式14，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基。
本公开的实施方式14(k)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式14(l)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式14(m)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式14(n)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式14(o)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式14(p)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式14(q)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式14(r)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R8)R9。
本公开的实施方式14(s)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式14(t)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)OR9。
本公开的实施方式14(u)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)R10。
本公开的实施方式14(v)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-C(O)H。
本公开的实施方式14(w)涉及根据实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式14(x)涉及根据实施方式5、14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z3取代的-(CH2)0-2C3-C6环烷基。
本公开的实施方式14(y)涉及根据14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-苯基。
本公开的实施方式14(z)涉及根据14、14(a)、14(b)、14(c)或14(d)的化合物，其中T2是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基。
本公开的实施方式14(aa)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式14(ab)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-N(R8)R9，条件是当T3附接至G的杂原子，G不附接至-N(R8)R9。
本公开的实施方式14(ac)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T3是-(CH2)0-2-C(O)OR9。
本公开的实施方式14(ad)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式14(ae)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂环烷基的氧或氮原子。
本公开的实施方式14(af)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T3是任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-5-6元杂环烷基。
本公开的实施方式14(ag)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T3是任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代的-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环。
本公开的实施方式14(ah)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1C(O)OR9。
本公开的实施方式14(ai)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式14(aj)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R。
本公开的实施方式14(ak)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式14(a1)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式14(am)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T4是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式14(an)涉及根据实施方式14或14(j)的化合物，其中T4是N(Ra)2。
本公开的实施方式14(ao)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2-R7。
本公开的实施方式14(ap)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-SO2-R7。
本公开的实施方式14(aq)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式14(ar)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)SO2N(R8)R9。
本公开的实施方式14(as)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)N(R8)R9。
本公开的实施方式14(at)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R8。
本公开的实施方式14(au)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)OR9。
本公开的实施方式14(av)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R8)R9，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R8)R9。
本公开的实施方式14(aw)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)-N(R8)R9。
本公开的实施方式14(ax)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)OR9。
本公开的实施方式14(ay)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-C(O)R10。
本公开的实施方式14(az)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至-N(R9)C(O)R10。
本公开的实施方式14(ba)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是-N(H)C(H)C＝O，条件是T6不附接至G的杂原子。
本公开的实施方式14(bb)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-C3-C6环烷基。
本公开的实施方式14(bc)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-5-6元杂环烷基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂芳基的杂原子。
本公开的实施方式14(bd)涉及根据实施方式14、14(e)、14(g)、14(h)或14(i)的化合物，其中T6是任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不附接至5-6元杂芳基的杂原子。
实施方式14(be)涉及实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)、14(d)、14(e)、14(f)、14(g)、14(h)、14(i)、14(j)、14(k)、14(l)、14(m)、14(n)、14(o)、14(p)、14(q)、14(r)、14(s)、14(t)、14(u)、14(v)、14(w)、14(x)、14(y)、14(z)、14(aa)、14(ab)、14(ac)、14(ad)、14(ae)、14(af)、14(ag)、14(ah)、14(ai)、14(aj)、14(ak)、14(al)、14(am)、14(an)、14(ao)、14(ap)、14(aq)、14(ar)、14(as)、14(at)、14(au)、14(av)、14(aw)、14(ax)、14(ay)、14(az)、14(ba)、14(bb)、14(bc)或14(bd)中的任一项，其中R2是Cl。
实施方式14(bf)涉及实施方式14、14(a)、14(b)、14(c)、14(d)、14(e)、14(f)、14(g)、14(h)、14(i)、14(j)、14(k)、14(l)、14(m)、14(n)、14(o)、14(p)、14(q)、14(r)、14(s)、14(t)、14(u)、14(v)、14(w)、14(x)、14(y)、14(z)、14(aa)、14(ab)、14(ac)、14(ad)、14(ae)、14(af)、14(ag)、14(ah)、14(ai)、14(aj)、14(ak)、14(al)、14(am)、14(an)、14(ao)、14(ap)、14(aq)、14(ar)、14(as)、14(at)、14(au)、14(av)、14(aw)、14(ax)、14(ay)、14(az)、14(ba)、14(bb)、14(bc)或14(bd)中的任一项，其中R2是CN。
实施方式15涉及根据实施方式12的化合物，其具有式IV(a)、IV(b)、IV(c)、IV(d)、IV(e)、IV(f)中的一项，或其药学上可接受的盐，或式IV(a)、IV(b)、IV(c)、IV(d)、IV(e)、IV(f)的任何子实施方式，或其药学上可接受的盐。
实施方式16涉及根据实施方式13的化合物，其具有式V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、V(e)、V(f)、V(g)、V(h)、V(i)、V(j)、V(k)、V(l)、V(m)、V(n)、V(o)、V(p)、V(q)、V(r)、V(s)、V(t)、V(u)、V(v)、V(w)、V(af)、V(ag)、V(ah)、V(ai)、V(aj)、V(ak)、V(al)、V(am)、V(an)、V(ao)、V(ap)、V(aq)、V(ar)、V(as)、V(at)、V(au)、V(av)、V(aw)、V(ay)、V(az)、V(ba)、V(bb)中的一项，或其药学上可接受的盐，或式V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、V(e)、V(f)、V(g)、V(h)、V(i)、V(j)、V(k)、V(l)、V(m)、V(n)、V(o)、V(p)、V(q)、V(r)、V(s)、V(t)、V(u)、V(v)、V(w)、V(af)、V(ag)、V(ah)、V(ai)、V(aj)、V(ak)、V(al)、V(am)、V(an)、V(ao)、V(ap)、V(aq)、V(ar)、V(as)、V(at)、V(au)、V(av)、V(aw)、V(ay)、V(az)、V(ba)、V(bb)的任何子实施方式，或其药学上可接受的盐。
实施方式17涉及根据实施方式14的化合物，其具有式VI(a)、VI(b)、VI(c)、VI(d)、VI(e)、VI(f)、VI(g)、VI(h)、VI(i)、VI(j)、VI(k)、VI(l)、VI(m)、VO(n)、VI(o)中的一项，或其药学上可接受的盐，或式VI(a)、VI(b)、VI(c)、VI(d)、VI(e)、VI(f)、VI(g)、VI(h)、VI(i)、VI(j)、VI(k)、VI(l)、VI(m)、VO(n)、VI(o)的任何子实施方式，或其药学上可接受的盐。
实施方式18涉及根据前述实施方式中任一项的化合物，其中
G是以下基团中的一种：
(a)被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基；
(b)被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基；
(c)6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中杂环螺环被0-2个T5、0-1个T6取代；
(d)被0-2个T1和0-1个T4取代的苯基；
(e)被0-2个T5和0-1个T6取代的5-6元杂环烷基；
(f)被0-2个T5和0-1个T6取代的5-6元杂环烯基；
(g)被0-2个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环；或
(h)被0-2个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基。
实施方式19涉及根据实施方式16的化合物，其中G是吡唑基、异噁唑基、吲哚基、1,2,3-***基、咪唑基、噻唑基或吡咯基，其各自被0-2个T5和0-1个T3取代。
实施方式19的子实施方式
实施方式19(a)涉及根据实施方式19的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的吡唑基。
实施方式19(b)涉及根据实施方式19的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的异噁唑基。
实施方式19(c)涉及根据实施方式19的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的吲哚基。
实施方式19(d)涉及根据实施方式19的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的1,2,3-***基。
实施方式19(e)涉及根据实施方式19的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的咪唑基。
实施方式19(f)涉及根据实施方式19的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的噻唑基。
实施方式19(g)涉及根据实施方式19的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T3取代的吡咯基。
实施方式20涉及根据实施方式16的化合物，其中G是2,5-二氢吡咯基或3,6-二氢吡喃基，其各自被0-2个T5和0-1个T6取代。
实施方式20的子实施方式
实施方式20(a)涉及根据实施方式20的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的哌嗪基。
实施方式20(b)涉及根据实施方式20的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的哌啶。
实施方式20(c)涉及根据实施方式20的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的吡咯烷。
实施方式20(d)涉及根据实施方式20的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的四氢吡喃。
实施方式20(e)涉及根据实施方式20的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的吗啉基。
实施方式20(f)涉及根据实施方式20的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的1,2,3,6-四氢吡啶基。
实施方式20(g)涉及根据实施方式20的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的2,5-二氢吡咯基。
实施方式20(h)涉及根据实施方式20的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的3,6-二氢吡喃基。
实施方式21涉及根据实施方式16的化合物，其中G是(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基或(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，其各自被0-2个T5和0-1个T6取代。
实施方式21的子实施方式
实施方式21(a)涉及根据实施方式21的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基。
实施方式21(b)涉及根据实施方式21的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基。
实施方式21(c)涉及根据实施方式21的化合物，其中G是被0-2个T5和0-1个T6取代的(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基。
实施方式22涉及根据实施方式16的化合物，其中G是环己基、环戊基、环己烯基、环戊烯基，其各自被0-2个T1和0-1个T2取代。
实施方式22的子实施方式
实施方式22(a)涉及根据实施方式22的化合物，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的环己基。
实施方式22(b)涉及根据实施方式22的化合物，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的环戊基。
实施方式22(c)涉及根据实施方式22的化合物，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的环己烯基。
实施方式22(d)涉及根据实施方式22的化合物，其中G是被0-2个T1和0-1个T2取代的环戊烯基。
实施方式23涉及根据实施方式1-17中任一项的化合物，其中T3是-CH2C(O)N(H)环丙基、-CH2C(O)N(H)CH3、-CH2-COOH、氧杂环丁烷基、-(CH2)0-2环丙基、-(CH2)0-2环丁基、-(CH2)0-2-四氢吡喃、-(CH2)0-2-四氢呋喃、-(CH2)0-2氮杂环丁烷基、-(CH2)0-2吡咯烷基或-(CH2)0-2吗啉基。
实施方式24涉及根据实施方式1-17中任一项的化合物，其中G是下式中的一项：
Figure BDA0004010263230000901
/>
Figure BDA0004010263230000911
实施方式25涉及根据实施方式1-17中任一项的化合物，其中G是下式中的一项：
Figure BDA0004010263230000921
/>
Figure BDA0004010263230000931
Figure BDA0004010263230000941
/>
每个T1a独立地是F、Cl或CH3；和
每个T5a独立地是F、Cl或CH3。
实施方式26涉及根据实施方式25的化合物，其中G是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(H)中的一项，
实施方式27涉及根据实施方式25的化合物，其中G是式(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)或(ad)中的一项。
实施方式28涉及根据实施方式25的化合物，其中G是式(ae)、(af)、(ag)、(ah)、(ai)、(aj)、(ak)、(al)、(am)、(an)、(ao)、(ap)或(aq)中的一项。
实施方式29涉及根据实施方式25的化合物，其中G是式(ar)或(as)中的一项。
实施方式30涉及根据实施方式25的化合物，其中G是式(at)或(au)中的一项。
实施方式31涉及根据实施方式25的化合物，其中G是式(av)、(aw)、(ax)、(ay)或(az)中的一项。
实施方式32涉及根据实施方式1-25或27中任一项的化合物，其中T6氧杂环丁基亚甲基、-C(O)CH2OH、-C(O)OH、-SO2CH3、-C(O)环丙基、-C(O)CH3、-N(H)SO2-环丙基、-N(H)C(O)环丙基、-SO2N(H)CH2CH2CH3、-SO2NH环丙基或-SO2CH2CH2CH3。
实施方式33涉及根据实施方式1-25、27或29中任一项的化合物，其中T5是F、Cl、CH2Cl、CH2F、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH(OH)CF3、CH2CF3、CN、-CH2CN、-OCH3、-CH2OCH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH(OH)CH2CH2Cl、-CH(CH2OH)CH2Cl、-CH(CH2OH)CH2I或-CH2C(CH3)(CH2OH)CH2Cl。
实施方式34涉及根据实施方式1-25中任一项的化合物，其中Z5是CH3、F、Cl、CN、-CH2CN、-CH2CH3或OH。
实施方式35涉及根据实施方式1的化合物，其选自表1，或其药学上可接受的盐。
此外，这些式旨在涵盖所鉴定的结构的水合或溶剂化形式以及非水合或非溶剂化形式。例如，所示化合物包括水合和非水合形式。溶剂化物的其他实例包括与合适的溶剂(例如异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺)组合的结构。
III.制剂和施用
本公开的实施方式36涉及一种药物组合物，其包含本公开的实施方式中的一项的化合物，例如，根据实施方式1-35中任一项的化合物，包括其任何子实施方式，以及药学上可接受的载体。
本公开的实施方式37涉及实施方式36的药物组合物，进一步包含第二药剂。
合适的剂型部分取决于用途或施用的途径，例如，口服、经皮、经粘膜、吸入或通过注射(肠胃外)。此类剂型应该使得化合物到达靶细胞。其他因素是本领域熟知的，并且包括诸如毒性和阻碍化合物或组合物发挥其作用的剂型的考虑。技术和制剂通常可见于药学科学与实践，第21版，Lippincott，Williams和Wilkins，Philadelphia，PA，2005(在此通过引用并入本文)。
本公开的化合物(即实施方式1-36中所述的任何化合物，包括其任何子实施方式)可以配制成药学上可接受的盐。
载体或赋形剂可用于产生组合物。可以选择载体或赋形剂以促进化合物的施用。载体的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、葡萄糖或蔗糖)或淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理相容性溶剂。生理相容性溶剂的实例包括注射用水(WFI)、盐水溶液和葡萄糖的无菌溶液。
化合物可以通过不同途径施用，包括静脉内、腹腔、皮下、肌内、口服、经粘膜、直肠、经皮或吸入。在一些实施方式中，化合物可以通过口服施用。例如，对于口服施用，化合物可以配制成常规口服剂型，诸如胶囊、片剂和液体制剂，例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。
对于吸入剂，本公开的化合物可以配制成干粉或合适的溶液、混悬剂或气雾剂。粉末和溶液可以用本领域已知的合适添加剂配制。例如，粉末可以包括合适的粉末基质，例如乳糖或淀粉，并且溶液可以包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其他添加剂，例如酸、碱和缓冲盐。此类溶液或混悬剂可以通过喷雾、泵、雾化器或喷雾器等吸入施用。本公开的化合物还可以与其他吸入疗法联合使用，该其他吸入疗法例如皮质类固醇，例如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、醋酸曲安奈德、布***和糠酸莫米松；β激动剂，例如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能药物，例如异丙托溴铵或噻托溴铵；血管扩张剂，例如曲前列素(treprostinal)和伊洛前列素；酶，例如DNAase；治疗性蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸，例如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素，例如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；nedocril钠；和色甘酸钠(sodium cromoglycate)。
例如，可以通过将活性化合物与固体辅料组合，任选地研磨所得混合物并加工颗粒混合物，在若有需要时添加合适的助剂以获得片剂或糖衣丸芯后，获得用于口服的药物制剂。合适的赋形剂尤其是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP；聚维酮)。若有需要，可以添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸，或其盐例如海藻酸钠。
糖衣丸芯用合适的包衣提供。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有例如***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合型(push-fit)胶囊(“软明胶胶囊(gelcap)”)，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入-配合型胶囊可以含有活性成分，其与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)。此外，可以添加稳定剂。
可选地，可以使用注射(肠胃外施用)，例如，肌内、静脉内、腹腔和/或皮下。对于注射，本公开的化合物被配制成无菌液体溶液，例如生理相容性缓冲液或溶液，例如盐水溶液、Hank溶液或林格氏溶液。此外，化合物可以配制成固体形式并在使用前立即重新溶解或悬浮。还可以产生冻干形式。
施用还可以通过经粘膜、外用、经皮或吸入方式进行。对于经粘膜、外用或经皮施用，制剂中使用适合待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常在本领域中是已知的，并且包括，例如，对于经粘膜施用，胆汁盐和夫西地酸衍生物。此外，可以使用洗涤剂以促进渗透。例如，经粘膜施用可以通过鼻喷雾剂或栓剂(直肠或***)。
本公开的外用组合物通过选择本领域已知的适当载体配制成油、乳膏、洗剂、软膏等。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。在另一个实施方式中，载体是活性成分可溶于其中的那些。若有需要，还可以包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的剂。用于外用应用的乳膏由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制而成，其中混合了溶解于少量溶剂(例如油)中的活性成分。此外，通过经皮方式施用可以包含透皮贴剂或敷料，例如浸渍有活性成分和任选的一种或多种本领域已知的载体或稀释剂的绷带。为了以经皮递送***的形式施用，剂量施用当然在整个给药方案中是连续的而不是间断的。
可以通过标准程序确定待施用的各种化合物的量，考虑例如化合物IC50、化合物的生物半衰期、受试者的年龄、身高和体重以及正在治疗的适应症等因素。这些和其他因素的重要性是本领域普通技术人员熟知的。通常，剂量将为约0.01至50mg/kg，或0.1至20mg/kg正在治疗的受试者。可以使用多个剂量。
本公开的化合物还可以与用于治疗相同疾病的其他疗法联合使用。这种联合使用包括在不同时间施用化合物和一种或多种其他治疗剂，或共同施用化合物和一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，可以通过本领域普通技术人员熟知的方法对一种或多种本公开的化合物或联合使用的其他治疗剂的剂量进行修改，例如，相对于单独使用的化合物或治疗剂减少给药量。
应当理解，联合使用包括与其他疗法、药物、医疗程序等一起使用，其中其他疗法或程序可以在不同时间(例如在短时间内，例如在数小时内(例如，1、2、3、4-24小时)，或在比本公开的化合物更长的时间内(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周)，或与本公开的化合物同时施用。联合使用还包括与一次或不经常施用的疗法或医疗程序(例如手术)一起使用，以及在其他疗法或程序之前或之后的短时间内或更长时间内施用本公开化合物。在一些实施方式中，本公开提供了通过不同的施用途径或通过相同的施用途径递送的本公开的化合物和一种或多种其他药物治疗剂。用于任何施用途径的联合使用包括通过相同的施用途径在任何制剂中一起递送本公开的化合物和一种或多种其他药物治疗剂包括其中两种化合物以施用时保持其治疗活性的方式化学连接的制剂。在一方面，其他药物疗法可以与一种或多种本公开的化合物共同施用。通过共同施用的联合使用包括施用共同制剂或化学结合化合物的制剂，或在彼此的短时间内(例如，在1小时、2小时、3小时、至多24小时)内以单独的制剂施用两种或更多种化合物，通过相同或不同的途径施用。单独制剂的共同施用包括通过一个装置(例如相同的吸入装置、相同的注射器等)递送共同施用，或在彼此短时间内从单独的装置施用。本公开的化合物和通过相同途径递送的一种或多种另外的药物疗法的共同制剂包括一起制备材料以使得它们可以通过一个装置施用，包括组合在一种制剂中的单独化合物，或化合物经修饰使得它们化学结合，但仍保持其生物活性。这种化学连接的化合物可以具有在体内基本保持的连接，或者该连接可以在体内分解，从而分离两种活性成分。
IV.使用方法
方法和化合物通常用于人受试者的治疗。然而，它们也可用于治疗其他动物受试者的类似或相同适应症。
在某些实施方式中，患者为60岁或以上并且在一线癌症治疗后复发。在某些实施方式中，患者为18岁或以上并且在二线癌症治疗后复发或难治。在某些实施方式中，患者为60岁或以上并且对一线癌症治疗是原发性难治的。在某些实施方式中，患者为70岁或以上并且既往未接受治疗。在某些实施方式中，患者为70岁或以上并且不适格和/或不可能从癌症治疗中获益。
在某些实施方式中，在本文提供的方法中使用的治疗有效量是每天至少10mg。在某些实施方式中，治疗有效量是每天10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500mg。在其他实施方式中，治疗有效量是每天10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000mg或更多。在某些实施方式中，连续施用化合物。
在某些实施方式中，本文提供了一种用于治疗CD73介导的疾病或病状的方法，该方法通过向患有疾病或病状的哺乳动物施用每天至少10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500、5000mg的实施方式1-36中一项的化合物中描述的任何化合物，或其药学上可接受的盐、氘代类似物、互变异构体或立体异构体，并且其中该化合物在空腹时施用。
本公开的实施方式38涉及一种用于治疗患有CD73介导的疾病或病状的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的实施方式1-35(或其任何子实施方式)中一项的化合物(或其任何子实施方式，如适用)，或其药学上可接受的盐、氘代类似物、互变异构体或立体异构体，或实施方式36-37中一项的药物组合物。
本公开的实施方式39涉及根据实施方式38的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是肿瘤性病症、癌症、年龄相关疾病、炎性病症、认知障碍和或神经退行性疾病。
本公开的实施方式40涉及根据实施方式38的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是膀胱癌、结直肠癌、胃癌、胆囊癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、***癌、胰腺癌、甲状腺癌、肝纤维化、阿尔茨海默病、多发性硬化或帕金森病。
本公开的实施方式40(a)涉及根据实施方式38的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是膀胱癌、结直肠癌、胃癌、胆囊癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、***癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺纤维化、肝纤维化、阿尔茨海默病、多发性硬化或帕金森病。
本公开的实施方式41涉及根据实施方式40的用于治疗疾病或病状的方法，其中该淋巴瘤是成人T细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。
本公开的实施方式42涉及根据实施方式40的用于治疗疾病或病状的方法，其中该白血病是成人T细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病或肥大细胞白血病。
本公开的实施方式43涉及根据实施方式38的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是肾癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、乳腺癌或***癌。
实施方式43的子实施方式
本公开的实施方式43(a)涉及根据实施方式43的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是肾癌。
本公开的实施方式43(b)涉及根据实施方式43的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是小细胞肺癌。
本公开的实施方式43(c)涉及根据实施方式43的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是非小细胞肺癌。
本公开的实施方式43(d)涉及根据实施方式43的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是急性髓系白血病。
本公开的实施方式43(e)涉及根据实施方式43的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是多发性骨髓瘤。
本公开的实施方式43(f)涉及根据实施方式43的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是弥漫大B细胞淋巴瘤。
本公开的实施方式43(g)涉及根据实施方式43的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是乳腺癌。
本公开的实施方式43(h)涉及根据实施方式43的用于治疗疾病或病状的方法，其中该疾病或病状是***癌。
V.联合疗法
CD73调节剂可以有效地与另一种药理学活性化合物或者两种或更多种其他药理学活性化合物联合使用，特别是在癌症治疗中。在一个实施方式中，组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及一种或多种对相同疾病适应症具有治疗有效性的化合物，其中该化合物对该疾病适应症具有协同作用。在一个实施方式中，组合物包括任何一种或多种如本文所述的有效治疗癌症的化合物和一种或多种有效治疗相同癌症的其他化合物，进一步其中该化合物在治疗癌症中协同有效。
与其他腺苷轴阻断剂(例如针对CD39、CD38、A2AR或A2BR的药剂)联合：
在生理条件下，生物体液和细胞外空间中的ATP和NAD+较低(30-100nM)，而它们的细胞内浓度在mM范围内。在细胞激活、应激、缺氧和组织损伤时，它们从细胞中释放。过量的细胞外ATP被外核苷酸酶(例如CD39)或外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(即ENPP1)快速水解以生成ADP，并最终生成AMP。可选地，可以通过胞外-NAD-葡萄糖水解酶CD38和ENPP1的协调作用从细胞外烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生成AMP。AMP主要被CD73进一步水解成腺苷，而碱性磷酸酶则效率较低。腺苷通过G蛋白偶联受体A1、A2a、A2b和A3激活信号传导通路。在与响应免疫细胞激活而上调的A2a或A2b受体接合后，腺苷触发细胞内cAMP的增加并导致免疫功能的严重抑制。临床前研究支持靶向腺苷能途径的多个点可能为癌症治疗提供显著的治疗获益。Perrot,I.等人.Blocking Antibodies Targeting the CD39/CD73Immunosuppressive Pathway Unleash Immune Responses in Combination CancerTherapies.Cell Rep.27,2411-2425.e9(2019),Young,A.等人.Co-inhibition of CD73and A2AR Adenosine Signaling Improves Anti-tumor Immune Responses.Cancer Cell30,391–403(2016)。
与免疫检查点阻断联合：
抗PD-1和抗CTLA4检查点阻断均可以与抗CD73或抗A2a疗法协同。Allard,B.等人.Targeting CD73 Enhances the Antitumor Activity of Anti-PD-1and Anti-CTLA-4mAbs.Clin.Cancer Res.19,5626–5636(2013)；Hay,C.M.等人.Targeting CD73 in thetumor microenvironment with MEDI9447.Oncoimmunology 5,1–10(2016)；Willingham,S.B.等人.A2AR Antagonism with CPI-444Induces Antitumor Responses and AugmentsEf fi cacy to Anti–PD-(L)1and Anti–CTLA-4in Preclinical Models.6,22–25(2018)；Waickman,A.T.&Powell,J.D.NIH Public Access.61,917–926(2013)；Beavis,P.A.等人.Adenosine Receptor 2ABlockade Increases the Effi cacy of Anti–PD-1throughEnhanced Antitumor T-cell Responses.3,(2015)；Mittal,D.等人.AntimetastaticEffects of Blocking PD-1and the Adenosine A2AReceptor.3,3652–3659(2014)。在一些肿瘤模型中，协同效应以CD8+T细胞和IFN-γ依赖的方式显示出促进生长延迟甚至完全排斥。Allard,B.等人.Targeting CD73 Enhances the Antitumor Activity of Anti-PD-1and Anti-CTLA-4mAbs.Clin Cancer Res.19,5626–5636(2013)；Hay,C.M.等人.Targeting CD73 in the tumor microenvironment with MEDI9447.Oncoimmunology 5,1–10(2016)；Willingham,S.B.等人.A2AR Antagonism with CPI-444Induces AntitumorResponses and Augments Ef fi cacy to Anti–PD-(L)1and Anti–CTLA-4inPreclinical Models.6,22–25(2018)；Beavis,P.A.等人.Adenosine Receptor2ABlockade Increases the Ef fi cacy of Anti–PD-1through Enhanced Antitumor T-cell Responses.3,(2015)。潜在的CD73抑制剂可以与其他靶向T细胞相关抑制分子(例如PDL1、LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3等)的试剂协同。
与TNFA超级家族成员的激动剂联合：
在抗原引发的T细胞表面上针对肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员(例如4-1BB、GITR和OX40)的激动剂抗体处于临床前和临床试验的不同阶段。然而，它们作为单一药剂表现出有限的治疗获益。肿瘤微环境中由TGF-β维持的T细胞上的CD73表达阻碍这些激动剂抗体的治疗活性。CD73抑制剂可以克服对TNFR激动剂的耐药性并增强其有效性。
与靶向疗法联合：
CD73在乳腺癌中的高表达与对曲妥珠单抗(抗HER2/ErbB2 mAb)的耐药性相关。Turcotte,M.等人.CD73 promotes resistance to HER2/ErbB2antibody therapy.CancerRes.77,5652–5663(2017)。阻断CD73被证明可增强抗ErbB2 mAb治疗乳腺肿瘤和肺转移瘤的活性。同上。
在携带BRAF突变肿瘤的黑素瘤患者中观察到CD73的表达升高。A2AR拮抗剂被证明可增强BRAF和MEK抑制在携带BRAF突变肿瘤的小鼠中的有效性。Young,A.等人.Targetingadenosine in BRAF-mutant melanoma reduces tumor growth and metastasis.CancerRes.77,4684–4696(2017)。类似地，CD73抑制剂可以提高BRAF和MEK抑制剂的治疗获益。
CD73在携带EGFR突变的NSCLC中过表达。Inoue,Y.等人.Prognostic impact ofCD73 and A2A adenosine receptor expression in non-small-cell lungcancer.Oncotarget 8,8738–8751(2017)。类似地，CD73抑制剂可以提高BRAF和MEK抑制剂的治疗获益。CD73在携带EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中过表达(Inoue,Y.等人.Prognostic impact of CD73 and A2A adenosine receptor expression in non-small-cell lung cancer.Oncotarget 8,8738–8751(2017))，并且其表达与NSCLC、肝癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤中的EGFR表达呈正相关。Zhu,J.等人.CD73/NT5E is a target ofmiR-30a-5p and plays an important role in the pathogenesis of non-small celllung cancer.Mol.Cancer 16,1–15(2017)；Shali,S.等人.Ecto-5′-nucleotidase(CD73)is a potential target of hepatocellular carcinoma.J.Cell.Physiol.234,10248–10259(2019)；Zhi,X.等人.Potential Prognostic Biomarker CD73 RegulatesEpidermal Growth Factor Receptor Expression in Human Breast Cancer.IUBMBLife.64,911–920(2012)；Ludwig,H.等人.Expression of CD 73(ecto-5’-nucleotidase)in 165glioblastomas by immunohistochemistry and electronmicroscopichistochemistry Anticancer Res.19,1747–52(1999)。发现CD73可促进EGFR在几种类型的癌细胞(包括NSCLC、肝癌和乳腺癌细胞)中的表达。Zhu,J.等人.CD73/NT5E is a targetof miR-30a-5p and plays an important role in the pathogenesis of non-smallcell lung cancer.Mol.Cancer 16,1–15(2017)；Shali,S.等人.Ecto-5′-nucleotidase(CD73)is a potential target of hepatocellular carcinoma.J.Cell.Physiol.234,10248–10259(2019)；Zhi,X.等人.Potential Prognostic Biomarker CD73 RegulatesEpidermal Growth Factor Receptor Expression in Human Breast Cancer.IUBMBLife.64,911–920(2012)。先前的研究表明，抑制CD73可降低NSCLC和肝癌细胞的增殖(Zhu,J.等人.CD73/NT5E is a target of miR-30a-5p and plays an important role in thepathogenesis of non-small cell lung cancer.Mol.Cancer 16,1–15(2017)；Shali,S.等人.Ecto-5′-nucleotidase(CD73)is a potential target of hepatocellularcarcinoma.J.Cell.Physiol.234,10248–10259(2019))和乳腺癌细胞的迁移和侵袭。Zhi,X.等人.Potential Prognostic Biomarker CD73 Regulates Epidermal Growth FactorReceptor Expression in Human Breast Cancer.IUBMB Life 64,911–920(2012)。CD73抑制可能改善EGFR抑制剂在这些癌症中的治疗结局。CD73抑制剂与EGFR抑制剂的联合可以产生比单一药剂更好的治疗获益。
与放疗和化疗联合：
放疗和化疗可以诱导癌细胞释放ATP。它们还增强腺苷轴中CD73和其他成员的表达。CD73/腺苷***在肿瘤微环境中的活性不仅与增加的肿瘤生长和肿瘤免疫逃逸有关，而且还涉及辐射诱导的不良晚期效应，例如肺纤维化。Wirsdorfer,F.等人.Extracellularadenosine production by ecto-50-nucleotidase(CD73)enhances radiation-inducedlung fibrosis.Cancer Res.76,3045–3056(2016)。阻断CD73活性可以增强放疗(Wennerberg,E.等人.Adenosine regulates radiation therapy-induced anti-tumorimmunity.J.Immunother.Cancer 3,P378(2015)；Wennerberg,E.等人.Adenosinegeneration limits radiation-induced tumor immunogenicity by abrogatingrecruitment and activation of CD103+DCs.J.Immunol.198,154.6(2017))和化疗剂(例如多柔比星、紫杉醇)(Loi,S.等人.CD73 promotes anthracycline resistance and poorprognosis in triple negative breast cancer.doi:10.1073/pnas.1222251110.)以及米托蒽醌的抗肿瘤有效性，还可以降低放疗诱导的对正常组织的晚期毒性(Wirsdorfer,F.等人.Extracellular adenosine production by ecto-50-nucleotidase(CD73)enhancesradiation-induced lung fibrosis.Cancer Res.76,3045–3056(2016)；de Leve,S.等人.The CD73/Ado System—A New Player in RT Induced Adverse Late Effects.Cancers(Basel)11,1578(2019))，因此提高放疗和化疗的治疗增益。
与过继性T细胞转移或DC疫苗联合：
过继性T细胞转移(肿瘤浸润淋巴细胞疗法和CAR-T疗法)针对某些类型的恶性肿瘤产生前所未有的临床效应。已证明CD73阻断和小鼠过继性T细胞转移之间的协同作用。Wang,L.等人.CD73 has distinct roles in nonhematopoietic and hematopoieticcells to promote tumor growth in mice.J.Clin.Invest.121,2371–2382(2011)；Jin,D.等人.CD73 on tumor cells impairs anti-tumor T cell responses:a novelmechanism of tumor-induced immune suppression.Cancer Res.70,2245–2255(2011)。这可以通过CD73阻断促进过继转移的肿瘤特异性T细胞在肿瘤部位的归巢来解释。Wang,L.等人.CD73 has distinct roles in nonhematopoietic and hematopoietic cells topromote tumor growth in mice.J.Clin.Invest.121,2371–2382(2011)。
旨在诱导具有免疫记忆的肿瘤特异性效应T细胞的树突细胞(DC)疫苗接种是癌症免疫疗法的有前景的方法。需要将其与其他针对免疫抑制机制的疗法联合以改善结局。通过诱导肿瘤特异性T细胞活性，靶向CD73被证明可以提高DC疫苗的有效性。Arab,S.等人.Increased efficacy of a dendritic cell–based therapeutic cancer vaccine withadenosine receptor antagonist and CD73 inhibitor.Tumor Biol.1–8(2017)doi:10.1177/1010428317695021。
在另一个实施方式中，本公开提供了用于治疗CD73介导的疾病或病状的方法，该方法通过向受试者施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及适合治疗该疾病的一种或多种其他疗法。
肝纤维化
肝纤维化作为对慢性炎症和由于酒精或病毒感染引起的持续肝损伤的反应而发展。这种病理过程由肌成纤维细胞的激活和蓄积驱动。由于肌成纤维细胞分化，CD73在肝星状细胞、门静脉成纤维细胞和纤维隔膜中上调。Fausther,M.等人.Activated hepaticstellate cells upregulate transcription of ecto-5′-nucleotidase/CD73 viaspecific SP1 and SMAD promoter elements.Am.J.Physiol.-Gastrointest.LiverPhysiol.303,(2012)。CD73缺陷小鼠免受肝纤维化的发展，这表明其在纤维发生中的作用和腺苷生成。Peng,Z.等人.Ecto-5′-nucleotidase(CD73)-mediated extracellularadenosine production plays a critical role in hepatic fibrosis.FASEB J.22,2263–2272(2008)。CD73可能有助于预防肝纤维化。
多发性硬化(MS)
MS是影响CNS的自身免疫性疾病。在MS动物模型中，实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，髓鞘抗原特异性CD4+T细胞显示在诱导CNS炎症、脱髓鞘和神经变性中发挥作用。尽管CD73以其在免疫抑制中的核心作用而闻名，但CD73-/-小鼠对EAE诱导具有高度抗性。Mills,J.H.等人.CD73 is required for efficient entry of lymphocytes into thecentral nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.105,9325–9330(2008)。这可以通过在EAE诱导期间CD73和腺苷在CNS淋巴细胞浸润中的作用比它们在调节神经炎症中的作用更重要来解释。同上。CD73抑制可能有助于治疗MS和其他神经炎症疾病。
本公开的实施方式44涉及根据实施方式38-43中任一项或其任何子实施方式的方法，进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂。
本公开的实施方式45涉及根据实施方式44的方法，其中i)烷化剂中的一种或多种选自阿多来新(adozelesin)、六甲蜜胺、比折来新(bizelesin)、白消安、卡铂、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、hepsulfam、异环磷酰胺、英丙舒凡(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡(piposulfan)、司莫司汀、链脲佐菌素(streptozocin)、替莫唑胺、塞替派和曲奥舒凡(treosulfan)；ii)抗生素，其选自博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素(neocarzinostatin)、喷司他丁(pentostatin)和普卡霉素(plicamycin)；iii)抗代谢物，其选自由以下组成的组：阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟脲苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、替加氟(ftorafur)、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫鸟嘌呤和三甲曲沙(trimetrexate)；iv)免疫治疗剂，其选自PD-1或PD-L1抑制剂；v)激素或激素拮抗剂，其选自由以下组成的组：恩扎鲁胺、阿比特龙、阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬(idoxifene)、来曲唑、亮丙瑞林、magestrol、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；vi)紫杉烷类化合物，其选自DJ-927、多西他赛、TPI 287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；vii)类视黄醇，其选自阿利维A酸、贝沙罗汀(bexarotene)、芬维A胺(fenretinide)、异维A酸和维A酸；viii)生物碱,其选自依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；ix)抗血管生成剂，其选自AE-941(GW786034,Neovastat)、ABT-510、2-甲氧基***、来那度胺和沙利度胺；x)拓扑异构酶抑制剂，其选自安吖啶、艾特咔林、依喜替康(exatecan)、伊立替康、SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱)、鲁比替康(rubitecan)、托泊替康和9-氨基喜树碱；xi)激酶抑制剂，其选自厄洛替尼、吉非替尼、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)、维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)和瓦塔拉尼(vatalanib)；xii)靶向信号转导抑制剂，其选自硼替佐米、格尔德霉素(geldanamycin)和雷帕霉素(rapamycin)；xiii)生物反应调节剂，其选自咪喹莫特、干扰素-α和白介素-2；xiv)IDO抑制剂；和xv)化疗剂，其选自3-AP(3-氨基-2-羧基醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特、阿那格雷(anagrelide)、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽(cilengitide)、伊利司莫(elesclomol)、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆(ixabepilone)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、米托胍腙(mitoguanazone)、奥利默森(oblimersen)、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林(tiazofurin)、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、Cdk4抑制剂、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂、法尼基转移酶抑制剂或芳香酶抑制剂(阿那曲唑来曲唑依西美坦)；xvi)Mek抑制剂；xvii)酪氨酸激酶抑制剂；xviii)c-Kit突变抑制剂，xix)EGFR抑制剂，PD-1抑制剂，或xx)表观遗传调节剂。
本公开的实施方式46涉及根据实施方式45的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂是PD-1或PD-L1抑制剂。
本公开的实施方式47涉及根据实施方式46的方法，其中PD-1或PD-L1抑制剂是纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗(cemiplimab)、阿替利珠单抗、阿维单抗(avelumab)或度伐利尤单抗(durvalumab)。
本公开的实施方式47(a)涉及根据实施方式46的方法，其中PD-1或PD-L1抑制剂是纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗、度伐利尤单抗或赛帕利单抗(zimberelimab)。
本公开的实施方式48涉及根据实施方式44的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂是PD-1抑制剂并且该疾病或病状是结直肠癌。
本公开的实施方式49涉及根据实施方式44的方法，包括施用第一和第二另外的治疗剂。
本公开的实施方式50涉及根据实施方式49的方法，其中第一另外的治疗剂是PD-1抑制剂，第二另外的治疗剂是化疗剂，并且该疾病或病状是腺癌。
本公开的实施方式50(a)涉及根据实施方式50的方法，其中腺癌是转移性胰腺导管腺癌。
在另一个实施方式中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法通过向受试者施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物联合有效治疗癌症的一种或多种其他疗法或医疗程序。其他疗法或医疗程序包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医疗程序(例如手术、放疗、热疗、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方式中，一种或多种合适的抗癌疗法或医疗程序选自用化疗剂(例如化学治疗药物)治疗、放疗(例如X射线、γ射线或电子、质子、中子或α粒子束)、高温热疗(hyperthermia heating)(例如微波、超声波、射频消融)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、异基因GM-CSF分泌乳腺癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如氨基乙酰丙酸、motexatin lutetium)、手术或骨髓和干细胞移植。
VI.试剂盒
在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括如实施方式1-35中一项的化合物中任一项所述的一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐、氘代类似物、互变异构体或立体异构体，或实施方式36-37中一项的药物组合物。在一些实施方式中，将化合物或组合物包装在例如小瓶、瓶子、烧瓶中，其可以进一步包装在例如盒、信封或袋中。化合物或组合物可以获得美国食品药品监督管理局或类似的监管机构批准用于向哺乳动物(例如人)施用。化合物或组合物可以获批用于向哺乳动物(例如人)施用，用于治疗CD73介导的疾病或病状。本文所述的试剂盒可以包括使用的书面说明书和/或化合物或组合物适合或批准用于向哺乳动物(例如人)施用以治疗CD73介导的疾病或病状的其他指示。化合物或组合物可以包装成单位剂量或单剂量形式，例如单剂量药丸、胶囊等。
VII.结合测定
本公开的方法可以涉及能够检测化合物与靶分子的结合的测定。这种结合具有统计学显著水平，置信水平为至少90％、或至少95、97、98、99％或更高的置信水平，即测定信号表示与靶分子结合，即区别于背景。在一些实施方式中，对照用于区分靶标结合与非特异性结合。多种指示结合的测定对于不同的靶标类型是已知的并且可以用于本公开。
结合化合物可以通过它们对靶分子活性的影响来表征。因此，“低活性”化合物在标准条件下具有大于1μM的抑制浓度(IC50)或有效浓度(EC50)。“非常低活性”意指在标准条件下IC50或EC50高于100μM。“极低活性”意指在标准条件下IC50或EC50高于1mM。“中等活性”意指在标准条件下IC50或EC50为200nM至1μM。“中等高活性”意指IC50或EC50为1nM至200nM。“高活性”意指在标准条件下IC50或EC50低于1nM。IC50或EC50定义为相对于不存在化合物时观察到的活性范围，所测量的靶分子(例如酶或其他蛋白质)活性丧失或增加50％时的化合物浓度。可以使用本领域普通技术人员已知的方法测量活性，例如通过测量由酶反应的发生产生的任何可检测的产物或信号，或被测量的蛋白质的其他活性。
关于结合测定的“背景信号”意指在不存在与靶分子结合的测试化合物、分子支架或配体的情况下在特定测定的标准条件下记录的信号。本领域普通技术人员将认识到存在公认的方法并且可广泛用于确定背景信号。
“标准偏差”意指方差的平方根。方差是对分布的展开程度的度量。它被计算为每个数值与其平均值的平均方差。例如，对于数值1、2和3，平均值为2，并且方差为：
Figure BDA0004010263230001111
表面等离子体共振
结合参数可以使用表面等离子体共振来测量，例如，使用涂覆固定结合组分的
Figure BDA0004010263230001112
芯片(Biacore，日本)。表面等离子体共振用于表征sFv或针对靶分子的其他配体之间反应的微观结合和解离常数。此类方法在以下参考文献中大体描述，这些参考文献通过引用并入本文。Vely F.等人,(2000)/>
Figure BDA0004010263230001113
analysis to test phosphopeptide-SH2domain interactions,Methods in Molecular Biology.121:313-21；Liparoto等人,(1999)Biosensor analysis of the interleukin-2receptor complex,Journal ofMolecular Recognition.12:316-21；Lipschultz等人,(2000)Experimental design foranalysis of complex kinetics using surface plasmon resonance,Methods.20(3):310-8；Malmqvist.,(1999)BIACORE:an affinity biosensor system forcharacterization of biomolecular interactions,Biochemical SocietyTransactions27:335-40；Alfthan,(1998)Surface plasmon resonance biosensors as atool in antibody engineering,Biosensors&Bioelectronics.13:653-63；Fivash等人,(1998)BIAcore for macromolecular interaction,Current Opinion inBiotechnology.9:97-101；Price等人；(1998)Summary report on the ISOBM TD-4Workshop:analysis of 56monoclonal antibodies against the MUC1 mucin.TumourBiology 19Suppl 1:1-20；Malmqvist等人,(1997)Biomolecular interaction analysis:affinity biosensor technologies for functional analysis of proteins,CurrentOpinion in Chemical Biology.1:378-83；O’Shannessy等人,(1996)Interpretation ofdeviations from pseudo-first-order kinetic behavior in the characterizationof ligand binding by biosensor technology,Analytical Biochemistry.236:275-83；Malmborg等人,(1995)BIAcore as a tool in antibody engineering,Journal ofImmunological Methods.183:7-13；Van Regenmortel,(1994)Use of biosensors tocharacterize recombinant proteins,Developments in BiologicalStandardization.83:143-51；和O’Shannessy,(1994)Determination of kinetic rateand equilibrium binding constants for macromolecular interactions:a critiqueof the surface plasmon resonance literature,Current Opinions inBiotechnology.5:65-71。
Figure BDA0004010263230001121
使用表面等离子共振(SPR)的光学特性来检测与位于金/玻璃传感器芯片界面、葡聚糖生物传感器基质表面上的葡聚糖基质结合的蛋白质浓度的变化。简言之，蛋白质以已知浓度与葡聚糖基质共价结合，并且蛋白质的配体通过葡聚糖基质注入。指向传感器芯片表面另一侧的近红外光被反射，并在金膜中引发渐逝波，这反过来又导致反射光以特定角度(称为共振角)的强度下降。如果传感器芯片表面的折射率发生变化(例如，通过配体与结合的蛋白质结合)，则共振角发生变化。该角度偏移可以测量并表示为共振单位(RU)，因此1000RUs相当于表面蛋白浓度变化1ng/mm2。这些变化沿传感图的y轴随时间显示，它描述了任何生物反应的缔合和解离。
高通量筛选(HTS)测定
HTS通常使用自动化测定来搜索大量化合物以获得期望的活性。通常，HTS测定用于通过筛选作用于特定酶或分子的化学物质来寻找新药。例如，如果化学物质使酶失活，它可能被证明可以有效地预防细胞中导致疾病的过程。高通量方法使研究人员能够使用机器人处理***和自动分析结果非常快速地针对每个靶分子分析数千种不同的化学物质。
如本文所用，“高通量筛选”或“HTS”是指大量化合物(文库)的快速体外筛选；通常使用机器人筛选测定法来分析数万至数十万种化合物。超高通量筛选(uHTS)通常是指高通量筛选加速到每天超过100,000个测试。
为了实现高通量筛选，将样本置于多容器载体或平台上是有利的。多容器载体有助于同时测量多种候选化合物的反应。多孔微孔板可用作载体。此类多孔微孔板及其在众多测定中的使用方法均是本领域已知的且可商购获得。
筛选测定可以包括用于校准和确认测定组分的正确操作的对照。通常包括含有所有反应物但不含有化学文库成员的空白孔。作为另一个实例，寻找调节剂的酶的已知抑制剂(或激活剂)可以与测定的一个样本一起温育，并且酶活性的所得降低(或增加)用作比较物或对照。应当理解，温育还可以与酶激活剂或抑制剂联合，以找到由已知酶调节剂的存在引起的抑制酶激活或抑制的调节剂。
在筛选测定期间测量酶促反应和结合反应
用于测量酶促反应和结合反应进程的技术，例如在多容器载体中，是本领域已知的并且包括但不限于以下。
分光光度法和分光荧光测定法是本领域熟知的。此类测定的实例包括使用比色测定来检测过氧化物，如Gordon,A.J.and Ford,R.A.,(1972)The Chemist's Companion:AHandbook Of Practical Data,Techniques,And References,John Wiley and Sons,N.Y.,Page 437所述。
荧光光谱可用于监测反应产物的产生。荧光法通常比吸收法更灵敏。荧光探针的使用是本领域技术人员熟知的。对于综述，参见Bashford等人,(1987)Spectrophotometryand Spectrofluorometry:A Practical Approach,pp.91-114,IRL Press Ltd.；andBell,(1981)Spectroscopy In Biochemistry,Vol.I,pp.155-194,CRC Press。
在荧光分光光度法中，酶暴露于底物，当被靶酶处理时，底物改变它们的固有荧光。通常，底物是非荧光的，并通过一种或多种反应转化成荧光团。作为非限制性实例，SMase活性可以使用
Figure BDA0004010263230001141
Red试剂(Molecular Probes，Eugene，OR)检测。为了使用
Figure BDA0004010263230001142
Red测量鞘磷脂酶活性，发生以下反应。首先，SMase水解鞘磷脂产生神经酰胺和磷酸胆碱。其次，碱性磷酸酶水解磷酸胆碱以产生胆碱。第三，胆碱被胆碱氧化酶氧化成甜菜碱。最后，在辣根过氧化物酶存在下，H2O2与/>
Figure BDA0004010263230001143
Red反应生成荧光产物试卤灵，并使用荧光分光光度法检测其中的信号。
荧光偏振(FP)基于荧光团分子旋转速度的降低，该降低发生在与较大分子(例如受体蛋白)结合时，实现结合的配体发生偏振荧光发射。FP是通过测量平面偏振光激发后荧光团发射的垂直和水平分量来凭经验确定的。当荧光团的分子旋转减少时，偏振发射增加。荧光团与较大的分子(即受体)结合时产生较大的极化信号，从而减慢荧光团的分子旋转。偏振信号的大小与荧光配体结合的程度具有定量关系。因此，“结合”信号的极化依赖于高亲和力结合的维持。
FP是一种均相技术，并且反应非常迅速，需要几秒钟至几分钟才能达到平衡。试剂稳定，并且可大批量制备，产生高重现性。由于这些特性，FP已被证明是高度自动化的，通常使用单一预混合示踪受体试剂进行单次温育。有关综述，参见Owicki等人,(1997),Application of Fluorescence Polarization Assays in High-Throughput Screening,Genetic Engineering News,17:27。
FP是特别理想的，因为它的读数与发射强度无关(Checovich,W.J.,等人,(1995)Nature 375:254-256；Dandliker,W.B.,et al.,(1981)Methods in Enzymology 74:3-28)，因此对猝灭荧光发射的有色化合物的存在不灵敏。FP和FRET(见下文)非常适合识别阻断鞘脂受体与其配体之间相互作用的化合物。参见，例如，Parker等人,(2000)Developmentof high throughput screening assays using fluorescence polarization:nuclearreceptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays,J Biomol Screen 5:77-88。
可用于FP测定的衍生自鞘脂的荧光团可商购获得。例如，Molecular Probes(Eugene,OR)目前销售鞘磷脂和一种神经酰胺荧光团。它们分别是N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼酸-3a,4a-二氮杂-s-茚满(indacene)-3-戊酰基)鞘氨醇磷酸胆碱(
Figure BDA0004010263230001151
FLC5-鞘磷脂)；N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼酸-3a,4a-二氮杂-s-茚满-3-十二烷酰基)鞘氨醇磷酸胆碱(/>
Figure BDA0004010263230001152
FL C12-鞘磷脂)；和N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚满-3-戊酰基)鞘氨醇(/>
Figure BDA0004010263230001153
FL C5-神经酰胺)。美国专利号4,150,949(庆大霉素的免疫测定)公开了荧光素标记的庆大霉素，包括荧光素硫代羰基庆大霉素。可以使用本领域技术人员熟知的方法制备另外的荧光团。
示例性正常和偏振荧光酶标仪包括
Figure BDA0004010263230001154
荧光偏振***(Tecan AG,Hombrechtikon,Switzerland)。可提供用于其他测定的通用多孔板酶标仪，例如
Figure BDA0004010263230001155
酶标仪和/>
Figure BDA0004010263230001156
多孔板分光光度计(均来自MolecularDevices)。
荧光共振能量转移(FRET)是另一种用于检测相互作用的有用测定，并且已被描述。参见，例如，Heim等人,(1996)Curr.Biol.6:178-182；Mitra et al.,(1996)Gene 173:13-17；和Selvin等人,(1995)Meth.Enzymol.246:300-345。FRET检测具有已知激发和发射波长的两种荧光物质之间的能量转移。例如，蛋白质可以表达为与绿色荧光蛋白(GFP)的融合蛋白。当两种荧光蛋白接近时，例如当蛋白质与靶分子特异性相互作用时，共振能量可以从一个激发分子转移到另一个分子。结果，样本的发射光谱发生偏移，这可以通过荧光计，例如fMAX多孔荧光计(Molecular Devices，Sunnyvale Calif.)测量。
闪烁邻近测定法(SPA)是用于检测与靶分子的相互作用的特别有用的测定。SPA广泛用于制药工业并已被描述(Hanselman等人,(1997)J.Lipid Res.38:2365-2373；Kahl等人,(1996)Anal.Biochem.243:282-283；Undenfriend等人,(1987)Anal.Biochem.161:494-500)。另见美国专利号4,626,513和4,568,649，以及欧洲专利号0,154,734。一种市售***使用
Figure BDA0004010263230001157
闪烁剂涂层板(NEN Life Science Products，Boston，MA)。
靶分子可以通过多种熟知的方式与闪烁体板结合。可用经衍生化以与融合蛋白GST、His6或Flag融合蛋白等结合的闪烁板。在靶分子是蛋白质复合物或多聚体的情况下，可以首先将一种蛋白质或亚基附接至板，然后在结合条件下随后添加复合物的其他组分，从而产生结合的复合物。
在典型的SPA测定中，表达池中的基因产物将被放射性标记并添加到孔中，并实现与固相相互作用，该固相是孔中固定的靶分子和闪烁体涂层。该测定可以立即测量或允许达到平衡。无论何种方式，当放射性标记变得足够接近闪烁涂层时，它产生可由装置例如
Figure BDA0004010263230001161
微孔板闪烁计数器(Packard BioScience Co.,Meriden Conn.)检测到的信号。如果放射性标记的表达产物与靶分子结合，则放射性标记在闪烁体附近保持足够长的时间以产生可检测的信号。
相反，不与靶分子结合或仅短暂结合的标记蛋白质不在闪烁体附近停留足够长的时间以产生高于背景的信号。由随机布朗运动引起的闪烁体附近消耗的任何时间也不产生大量信号。同样，在表达步骤中使用的残留未结合的放射性标记可能存在，但不产生显著的信号，因为它在溶液中而不是与靶分子相互作用。因此，这些非结合相互作用将导致一定水平的背景信号，这可以在数学上去除。如果获得太多信号，可以将盐或其他修饰剂直接添加到测定板中，直至获得期望的特异性(Nichols等人,(1998)Anal.Biochem.257:112-119)。
一般合成
可以使用本文公开的方法及其常规修饰来制备化合物，鉴于本文的公开内容和本领域公知的方法，这将是显而易见的。除了本文的教导之外，还可以使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述完成。如可用，试剂可以商购获得，例如购自Sigma Aldrich或其他化学品供应商。
本公开的化合物可以使用例如以下一般方法和程序从容易获得的起始材料制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
此外，如对本领域技术人员显而易见的，常规保护基团可能是必要的以防止某些官能团发生非期望的反应。用于各种官能团的合适保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域熟知的。例如，许多保护基团描述于Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,&Greene,T.W.(2006).Greene’s protective groups in organic synthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience，并且引用其中的参考。
本公开的化合物可以含有一个或多个不对称或手性中心。因此，如有需要，可以将此类化合物制备或分离成纯立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体或作为富含立体异构体的混合物。除非另有说明，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包括在本公开的范围内。可以使用例如本领域熟知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备纯立体异构体(或富集的混合物)。可选地，可以使用例如手性柱色谱、超临界流体色谱、手性晶种、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的起始材料是通常已知的化合物或可以通过已知程序或其明显修饰来制备。例如，许多起始材料可从商业供应商处获得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他可以通过程序或其明显的修饰来制备，如标准参考文献中所述，例如Fieser和Fieser的有机合成试剂，第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)，Rodd的碳化合物化学(Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷，和增刊(ElsevierScience Publishers,1989)，有机反应，第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)，March的高级有机化学，(John Wiley,and Sons,第5版,2001)和Larock的综合有机转化(VCHPublishers Inc.,1989)。
还应当理解，在每个方案中，任何取代基的添加均可能导致产生许多异构体产物(包括但不限于对映体或一种或多种非对映体)，它们可以使用常规技术分离和纯化。当需要对映体纯的或富集的化合物时，手性色谱和/或对映体纯的或富集的起始材料可以如本领域常规使用的或如实施例中所述使用。
本公开的化合物可以根据下文描述的一般反应方案和/或实施例合成。可以通过用具有类似结构的其他材料替代起始材料来改变一般方案以产生相应的产物。期望产物的结构通常使本领域技术人员清楚所需起始材料。
方案1提供了用于合成本文提供的化合物(例如，式I的化合物)的示例性合成路线。式I的化合物或本文公开的其他式或化合物通常通过首先提供核心式X(a)然后使用合适的条件(例如共轭加成；碳酸盐、氨基甲酸盐或脲的形成；或交叉偶联)附接期望的取代基而制备。
在一些实施方式中，式I的化合物的合成根据方案1进行。
方案I
Figure BDA0004010263230001181
在方案1中，A、E、G、L、R1、R2和R3如式I中所定义。在方案1中，式X(a)的化合物被转化成式X(b)的化合物。然后可以将式X(b)的化合物转化成式X(d)的化合物，任选地通过式X(c)，其可以转化成式I的化合物。A1、E1、E11、G1、L1、L2、L11、P1、R15、R21、R31、Z1和Z2如下所述。
在方案1中，Z1和Z2各自独立地是离去基团，例如，卤化物或合适的偶联配偶体，或者Z2是R21。例如，Z1和/或Z2可以是氯化物或溴化物。作为偶联配偶体，Z1或Z2可以被原位活化，例如，通过还原锌试剂(例如金属锌)。式X(a)的化合物可以在共轭加成条件下与化合物101反应。
在方案1中，P1是H、R15或N-保护基团。例如，P1可以是与母体结构形成缩醛胺或酰胺醛(amidal)的N-保护基团(例如，P1可以是四氢吡喃，例如四氢-2H-吡喃-2-基(“THP”))。当P1是H时，R15可以通过常规方式添加，例如通过将母体结构亲核加成到卤化物如伯卤化物上(例如，当R15是R1的受保护前体时，卤化物例如2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃)。当P1包含吡喃时，可以通过常规的吡喃脱保护条件除去吡喃，例如，如本文所述或本领域已知的。当P1不是H时，P1可以通过常规方式添加，例如根据本文所述或本领域已知的方法通过保护基化学。例如，可以通过将母体结构酸催化加成到二氢-2H-吡喃来添加P1。
在方案1中，R15是R1或R1的衍生物，例如R1的受保护衍生物。在一些实施方式中，R15是R1的羟基保护的衍生物。例如，R1的羟基保护的衍生物可以包括甲硅烷基醚、乙酸酯、苄基、苯甲酰基、丙酮化物或四氢吡喃衍生物(例如，其中R1是乙醇-2-醇，R15可以是2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)。在一些实施方式中，R15包含对应于R1处的二醇的受保护二醇(例如，当R1包含邻二醇时，R15可以包含二氧戊环)。
在方案1中，A1是A或其衍生物。A在A1处的衍生物可以进一步包括取代基，A可以通过氧化、还原和/或保护从其衍生(例如，A1可以包含氰基取代基，其中A包含酰胺)。例如，A1可以是吡咯烷-1-基，例如(R)-3-羟基吡咯烷-1-基或(3S,4S)-3-羟基-4-氟吡咯烷-1-基。
在方案1中，E1是E或其衍生物，或E1可以是H。E在E1处的衍生物可以包含离去基团或合适的偶联配偶体(例如，E1可以包含卤素，例如溴或碘)。E在E1处的衍生物可以进一步包括取代基，E可以通过氧化、还原和/或保护从其衍生(例如，E1可以包括氰基取代基，其中E包含酰胺)。式X(b)的化合物可以在本文所述或本领域已知的亲核芳族取代条件或铜偶联条件下与化合物102或化合物104反应。在一些实施方式中，E1可以包含苯基、哒嗪-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-6-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。在一些实施方式中，L1-E11是4-溴吡啶-2-基、4-溴-5-氯-2-氟-吡啶、3-溴-5-碘-吡啶、1-溴-3-碘苯、5-溴-3-氯-哒嗪或4,6-二氯嘧啶。当化合物X(b)直接转化成式X(d)时，式X(b)可以与化合物104反应。在这种实施方式中，G1-L2-E11可以是4-(2-氟-4-吡啶基)-3,5-二甲基-异噁唑或4-(6-氯哒嗪-4-基)-3,5-二甲基-异噁唑。
在方案1中，E11是E1的衍生物，适合通过与化合物102或化合物104反应将E1附连至式X(b)的母体结构。例如，式X(b)的化合物可以在亲核置换条件(例如亲核芳族取代条件下)与化合物102或化合物104反应。
在方案1中，L1和L2中的每一个独立地是L的一部分或衍生物，或L1可以是H，或L2可以是L。L在L1处的部分或衍生物可以在L的其余部分或G1的附接点包括氢原子(例如，当L包括与母体结构连接的氧或氮原子时，A1-L1可以是相应的羟基、胺或-C(O)NH2)。L在L1处的部分或衍生物可以在G1的附接点包含保护基团(例如，羟基保护基团，例如对硝基苯氧羰基或四氢吡喃，或胺保护基团，例如叔丁氧羰基)。在一些实施方式中，L1或L2可以不存在。
在方案1中，L11是L2的衍生物，适合通过与化合物103反应将L2附连至式X(c)的母体结构。L11可以是合适的偶联配偶体或离去基团(例如，硼酸、硼酸酯(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)、拟卤化物(pseudohalide)或卤化物(例如氯、溴或碘))。例如，式X(c)的化合物可以在亲核置换条件(例如亲核芳族取代条件)下，或在偶联条件(例如钯偶联条件或铜偶联条件)下与化合物103反应。在一些实施方式中，L11是氢。
在方案1中，G1是G或G的衍生物。G的衍生物可以包含一个或多个适合于附连T1、T2、T3、T4、T5和/或T6(“T1-T6”)的部分和/或G的衍生物可以包含氮或氧保护基团(例如，THP)。因此，G的衍生物可以包含胺(例如，其中G包含哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基的环状胺)或受保护的胺(例如，包含叔丁氧基羰基保护基团)。G1向G的转化可以包括在T1-T6的羰基或磺酰基部分的置换反应以形成碳酸酯、氨基甲酸酯、脲或磺酰胺(例如，当G1包含胺时，可以将G1的胺加成到氨磺酰基氯或T1-T6相应的酰氯)。G1向G的转化可选地包括在T1-T6的一部分处的亲核置换反应(例如，Sn1或Sn2型反应)。例如，当T1-T6包含α-羰基时，反应可以通过拟卤化物(例如磺酸盐，例如4-甲基苯磺酸(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)或卤化物(例如，溴，例如2-溴乙酸叔丁酯)的Sn2置换进行。
在方案1中，R21是H，或R2的受保护衍生物，或合适的偶联配偶体(例如，拟卤化物或卤化物，例如氯、溴或碘)，或R21是R2。
在方案1中，R31是R3。
共轭加成条件
在适当的情况下，例如，当将化合物101(OH-A1-H)添加到式X(a)的化合物中时，可以进行共轭加成反应。共轭加成反应在亲核加成条件下(例如在碱如三乙胺、N,N-二异丙基-N-乙胺或碳酸盐如碳酸钾的存在下)在合适的溶剂(例如极性非质子溶剂，四氢呋喃、DMF等)中，任选地在惰性气氛下进行。该反应通常在约20至100℃的温度下进行约10分钟至约7天。当反应基本完成时，通过常规方法分离产物。在一些实施方式中，化合物101是(R)-吡咯烷-3-醇或(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-醇，或其盐。
亲核芳族取代条件
在适当的情况下，例如，当将化合物102(L1-E11)添加到式X(b)的化合物中时，可以进行亲核芳族取代反应。亲核芳族取代反应在亲核加成条件下(例如在碱(例如氢化钠或碳酸铯)的存在下)在合适的溶剂(例如极性非质子溶剂、1,4-二噁烷、四氢呋喃、DMF等)中，任选地在惰性气氛下进行。该反应通常在约20至120℃的温度下进行约10分钟至约7天。条件可以包括离散的去质子化步骤(例如，其中碱是氢化钠)。当反应基本完成时，通过常规方法分离产物。在一些实施方式中，化合物102是2-氟吡啶、3-氟吡啶或4-氟吡啶(例如，4-溴-5-氯-2-氟-吡啶)。
钯偶联条件
在适当的情况下，例如式X(a)、式X(b)、式X(c)或式X(d)的化合物、化合物102、化合物103或化合物104，其中Z1、Z2、E11、L1、L11或G1中的任一个包含合适的偶联配偶体，例如拟卤化物或卤化物(例如氯)或锌试剂(例如氰化锌)，在标准金属催化的交叉偶联条件(例如，使用钯催化剂)下在合适的溶剂(例如甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、二噁烷、乙腈、水等)中，任选地在惰性气氛下进行反应。偶联反应在惰性溶剂(例如1,4-二噁烷水溶液或N,N-二甲基甲酰胺水溶液)中，在弱碱(例如吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或叔丁醇钠)的存在下进行。该反应通常在金属催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)或二氯1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)的存在下进行，ruphos环钯GEN 4，任选地与合适的配体(例如，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)，任选地在微波辐射下，在约60至160℃的温度下，持续约10分钟至约24小时。反应可以被密封。当反应基本完成时，通过常规方法分离产物。
铜偶联条件
在适当的情况下，例如，式X(b)的化合物，其中E1或Z2包括合适的偶联配偶体，例如，卤化物(例如，氯、溴或碘)，在铜催化的交叉偶联条件下，在合适的溶剂中，任选地在惰性气氛下反应形成式X(c)或X(d)。偶联反应在惰性溶剂(例如甲苯或DMF)中，在弱碱(例如碳酸铯)的存在下，任选地在密封容器中进行。该反应通常在铜催化剂(例如，碘化铜(I)(碘化亚铜))的存在下进行，任选地使用合适的配体(例如，3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉)，在约60至150℃的温度下进行约10分钟至约24小时。当反应基本完成时，通过常规方法分离产物。
亲核芳族取代条件
在适当的情况下，例如，当式X(d)的化合物被转化成式(I)的化合物时，可以进行亲核置换反应。亲核置换反应在亲核加成条件下(例如在碱(例如氢化钠、叔丁醇钠或碳酸铯)的存在下)在合适的溶剂(例如极性非质子溶剂，1,4-二噁烷、四氢呋喃、DMF等)中，任选地在惰性气氛下进行。该反应通常在约20至160℃的温度下进行约10分钟至约7天。条件可以包括离散的去质子化步骤(例如，其中碱是氢化钠)，其可以在-78℃至0℃下进行。当反应基本完成时，通过常规方法分离产物。在一些实施方式中，T1-T6相应的亲电试剂是伯拟卤化物(例如苯磺酰基)或卤化物(例如溴)。
吡喃脱保护条件
在适当的情况下，例如当式X(c)或X(d)的化合物包含吡喃保护基团时，例如在P1或R15处，该化合物可以在标准酸催化脱保护条件(例如，使用路易斯酸或质子酸)下，在合适的溶剂(例如，1,4-二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、水、甲醇、乙醇等)中，任选地在惰性气氛下反应形成R15或R1。该反应通常在酸催化剂(例如HCl或三氟乙酸)的存在下在约0至100℃的温度下进行约10分钟至约24小时。当反应基本完成时，通过常规方法分离产物。在一些实施方式中，用于吡喃脱保护的起始材料可以从先前的步骤转用而无需纯化。
本领域技术人员将理解式X(a)、X(b)或X(c)的任何化合物可从商业供应商处获得用于特定实施方式。式X(a)、X(b)或X(c)的化合物的可选合成可以如本文所述或如本领域技术人员已知的。
中间体1
Figure BDA0004010263230001231
步骤1：4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮2的制备：将4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(1,30g,182mmol)和对甲苯磺酸(1.6g,9.1mmol)在250mL烧瓶中合并并加入四氢呋喃(100mL)。然后通过注射器加入3,4-二氢-2H-吡喃(18.4g,218mmol)并将反应加热至回流15小时。LCMS分析表明转化成产物和剩余的起始材料。将反应浓缩到50g硅胶上并通过正相快速柱色谱(120g柱，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以提供4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(2)。MS(ESI)[M+H+-THP]+＝248.9。
步骤2：4-氯-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮3的制备：向250mL圆底烧瓶中加入4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(2,9.35g,37.5mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(5.6g,45.0mmol)。然后加入碳酸钾(15.6g，113mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)并将反应在室温下搅拌15小时。LCMS分析表明转化成期望的产物。将反应浓缩到40g硅胶上并通过正相快速柱色谱(40g柱，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以提供4-氯-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(3)。MS(ESI)[M+H+]+＝300.2。
中间体2
Figure BDA0004010263230001241
步骤1：5-((R)-3-((4-溴吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮4的制备：向250mL圆底烧瓶中加入4-氯-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(3,4.0g,13.3mmol)、4-溴-2-氟-吡啶(2.8g,16.0mmol)、碳酸铯(8.7g,26.7mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。将反应在油浴中在80℃下搅拌18小时。LCMS分析表明转化成期望的产物。将反应浓缩到20g硅胶上并通过正相快速柱色谱(120g硅胶柱，在己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化，得到5-((R)-3-((4-溴吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(4)。MS(ESI)[M+H+]+＝455.1。
实施例1
Figure BDA0004010263230001251
步骤1：4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮5的制备：向250mL圆底烧瓶中加入4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(2,7.2g,28.9mmol)和(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-醇盐酸盐(4.5g,31.8mmol)。然后加入碳酸钾(16.0g，116mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)并将反应在室温下搅拌15小时。LCMS分析表明转化成期望的产物。将反应浓缩到40g硅胶上并通过正相快速柱色谱(120g柱，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以提供4-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(5)。MS(ESI)[M+H+-THP]+＝234.1。
步骤2：5-[(3S,4S)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮6的制备：向250mL圆底烧瓶中加入4-氯-5-[(3S,4S)-3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(5,4.0g,12.6mmol)、4-溴-2-氟-吡啶(2.7g，15.1mmol)、碳酸铯(8.2g，25.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)。将反应在油浴中在80℃下搅拌18小时。LCMS分析表明转化成期望的产物。将反应浓缩到20g硅胶上并通过正相色谱(120g硅胶柱，在己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化，得到5-[(3S,4S)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(6)。MS(ESI)[M+H+]+＝473.0。
步骤3：4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮7的制备：在250mL圆底烧瓶中，向在1,4-二噁烷(90ml)中的5-((3S,4S)-3-((4-溴吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(6,4.6g,9.8mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(3.3g,14.7mmol)和二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(772mg,0.98mmol)加入在水(29ml)中的1M碳酸钾。将反应混合物立即在预热至100℃的油浴中加热至100℃。反应在一定温度下搅拌两小时。将反应冷却至室温并浓缩到20g硅胶上。反应通过正相快速柱色谱(120g二氧化硅柱，在己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化，得到中间产物。然后将该材料溶解于20mL的二氯甲烷中并加入盐酸(在1,4-二噁烷中4M，20mL，80mmol)，并将反应在室温下搅拌30分钟。浓缩反应得到4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(7)。MS(ESI)[M+H+]+＝406.2。
步骤4：4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-(2-羟乙基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0179)的制备：将4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(7,4.0g,9.9mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中并加入碳酸钾(2.7g,19.7mmol)。然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(2.7g，12.8mmol)并将反应在60℃下搅拌15小时。LCMS表明转化成4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪-3(2H)-酮。滤出固体碳酸钾并将粗反应物与盐酸(在1,4-二噁烷中4M，20mL，80mmol)混合。将反应在室温下搅拌两小时。用20mL甲醇猝灭反应并浓缩到60g硅胶上。然后将该材料通过反相快速色谱(415g C18柱；0-45％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了仍然不纯的产物。然后通过正相色谱(40g硅胶柱，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化该材料。该纯化提供4-氯-5-((3S,4S)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-(2-羟乙基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0179)。MS(ESI)[M+H+]+＝450.1。
实施例2
Figure BDA0004010263230001271
步骤1：4,5-二溴-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮9的制备：向螺旋盖反应容器中装入4,5-二溴-1H-哒嗪-6-酮(8,1.00g,3.95mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(1.00g,11.9mmol)、DCE(25ml)和PTSA一水合物(0.195g,1.03mmol)。将反应容器密封并在70℃下在油浴中搅拌16小时。然后将反应冷却并用乙酸乙酯和水萃取，过滤两次以去除颗粒。分离有机层，经硫酸镁干燥并过滤。通过旋转蒸发除去挥发物，所得残余物通过硅胶快速柱色谱(40g硅胶柱，在己烷中的0至60％乙酸乙酯)纯化。该纯化提供了4,5-二溴-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(9)。MS(ESI)[M+H+]+＝338.8。
步骤2：4-溴-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮10的制备：向装有4,5-二溴-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(9,0.43g,1.27mmol)的圆底烧瓶中加入(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.189g，1.53mmol)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)。向该溶液中加入三乙胺(0.27ml，1.91mmol)。将反应在室温下搅拌四天。减压除去所有挥发物，所得残余物用乙酸乙酯和水萃取。将水层再萃取四次，直至通过TLC检测水层不再含有产物。合并的有机层经硫酸镁干燥并过滤。通过旋转蒸发除去挥发物，所得残余物通过硅胶快速柱色谱(24g硅胶柱，在二氯甲烷中的0至6％甲醇)纯化。该纯化提供了4-溴-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(10)。MS(ESI)[M+H+]+＝344.0。
步骤3：4-溴-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮11的制备：向在1,4-二噁烷(10ml)中的4-溴-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(10,195mg,0.567mmol))中加入氢化钠(在矿物油中60％，25mg，0.62mmol)。气体逸出停止后，加入4-(2-氟-4-吡啶基)-3,5-二甲基-异噁唑(122mg,0.635mmol)，并在氩气氛下于60℃下在油浴中搅拌反应6小时，然后在80℃下另搅拌17小时。减压除去反应挥发物，将得到的残余物从THF/MeOH干燥上样至二氧化硅上，并通过硅胶快速柱色谱(24g柱，在己烷中的50至100％乙酸乙酯)纯化。该纯化提供了4-溴-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(11)。MS(ESI)[M+H+]+＝515.5。
步骤4：5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-4-(三氟甲基))哒嗪-3-酮12的制备：向在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(79mg,0.41mmol)和4-溴-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(11,101mg,0.196mmol)中加入碘化铜(I)(122mg,0.383mmol)。将混合物在100℃下加热15小时。使反应冷却并用THF稀释。使THF不溶性物质沉降，并将可溶性级分干燥上样至硅胶上并通过硅胶快速柱色谱(12g硅胶柱，在己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化。该纯化提供了5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酮(12)。MS(ESI)[M+H+]+＝506.1。
步骤5：(R)-5-(3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0053)的制备：向装有5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酮(12,6.0mg,0.01mmol)的圆底烧瓶中加入二氯甲烷(5ml)，然后加入三氟乙酸(0.5ml,6.53mmol)。使溶液在环境温度下搅拌2小时。减压除去挥发物，得到(R)-5-(3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0053)。MS(ESI)[M+H+]+＝422.0。
实施例3
Figure BDA0004010263230001291
步骤1：5-((R)-3-((4-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮13的制备：在小瓶中，向在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的4-氯-5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(3,0.30g,1.0mmol)和碳酸铯(1.27g,4.0mmol)中加入4-溴-5-氯-2-氟-吡啶(0.27g,1.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。过滤反应以除去碳酸铯。在真空下除去挥发物。将该材料直接上样至硅胶上并通过正相快速柱色谱(12g硅胶柱，在己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化。该纯化提供了5-((R)-3-((4-溴-5-氯吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(13)。MS(ESI)[M+H+]+＝488.8。
步骤2：4-氯-5-((R)-3-((5-氯-4-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮14的制备：在10mL微波小瓶中，向在1,4-二噁烷(2ml)中的5-[(3R)-3-[(4-溴-5-氯-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(13,50mg,0.1mmol)、(4-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)硼酸(40mg,0.16mmol)和二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(15mg,0.019mmol)中加入在水(1ml,1mmol)中的1M碳酸钾。将反应混合物立即在预热至100℃的油浴中加热至100℃。将反应在一定温度下搅拌五分钟。向冷却的反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分离有机层并用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在真空下将挥发物除去到5g硅胶上。然后通过正相快速柱色谱(12g硅胶柱，在二氯甲烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化粗物质。该纯化提供了4-氯-5-[(3R)-3-[[5-氯-4-(4-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基哒嗪-3-酮(14)。MS(ESI)[M+H+]+＝620.0。
步骤3：(R)-4-氯-5-(3-((5-氯-4-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0250)的制备：在40mL小瓶中，向在1,4-二噁烷(2ml)中的4-氯-5-[(3R)-3-[[5-氯-4-(4-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(14,40mg,0.064mmol)中加入盐酸(在1,4-二噁烷中4M,9mL,36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空下除去挥发物。粗物质直接通过制备型HPLC(C18柱；0-60％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了(R)-4-氯-5-(3-((5-氯-4-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0250)。MS(ESI)[M+H+]+＝535.9。
实施例4
Figure BDA0004010263230001301
步骤1：5-[(3R)-3-(3-溴苯氧基)吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮15的制备：向20mL微波小瓶中加入4-氯-5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(3,0.30g,1.0mmol)、1-溴-3-碘苯(0.19ml,1.5mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(24mg,0.1mmol)、碳酸铯(489mg,1.5mmol)和甲苯(5ml)。将小瓶密封、脱气并在氮气氛下在120℃下搅拌18小时。将反应混合物倒在盐水上并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发到硅胶上。将反应通过正相快速柱色谱(24g硅胶柱，在己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化，得到5-[(3R)-3-(3-溴苯氧基)吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(15)。MS(ESI)[M+H+]+＝453.9。
步骤2：(R)-4-氯-5-(3-(3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0200)的制备：向5mL微波小瓶中加入5-[(3R)-3-(3-溴苯氧基)吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(15,0.15g,0.33mmol)、1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(0.12g,0.50mmol)、二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(0.026g,0.033mmol)、碳酸钾水溶液(1M,0.66ml,0.66mmol)和1,4-二噁烷(2ml)。将小瓶密封并在100℃下辐照30分钟。将反应过滤，蒸发到硅胶上，并通过反相快速柱色谱(30g C18柱；0-70％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化得到THP保护的中间体。将保护的中间体溶解于二氯甲烷(2mL)中并用盐酸(在1,4-二噁烷中4M，0.80ml，3.2mmol)处理。将反应在室温下搅拌2小时并蒸发至干，得到(R)-4-氯-5-(3-(3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0200)。MS(ESI)[M+H+]+＝400.0。
实施例5
Figure BDA0004010263230001321
步骤1：4-(6-氯哒嗪-4-基)-3,5-二甲基异噁唑17的制备：向5mL微波小瓶中加入5-溴-3-氯-哒嗪(16,0.1g,0.52mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(0.14g，0.62mmol)、二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(0.04g，0.05mmol)、1M碳酸钾水溶液(1.03ml)和1,4-二噁烷(2ml)。将小瓶密封、脱气并在100℃下辐照30分钟。将反应物蒸发到硅胶上并通过反相快速柱色谱(30g C18柱；0-70％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化，得到4-(6-氯哒嗪-4-基)-3,5-二甲基异噁唑(17)。MS(ESI)[M+H+]+＝210.0。
步骤2：(R)-4-氯-5-(3-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0160)的制备：向20mL闪烁瓶中加入4-氯-5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(3,0.10g,0.33mmol)、4-(6-氯哒嗪-4-基)-3,5-二甲基-异噁唑(17,0.070g,0.33mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。加入氢化钠(在矿物油中60％，16mg，0.67mmol)并将反应在室温下搅拌2小时。将反应物蒸发到硅胶上并通过反相快速柱色谱(30g C18柱；0-70％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化以提供THP保护的中间体。将THP保护的中间体溶解于二氯甲烷(5mL)中，用盐酸(在1,4-二噁烷中4M，0.83mL，3.3mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。将反应物蒸发到硅胶上并通过反相快速柱色谱(30gC18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化，得到(R)-4-氯-5-(3-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)哒嗪-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0160)。MS(ESI)[M+H+]+＝389.0。
实施例6
Figure BDA0004010263230001331
步骤1：4-氯-5-((R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮18的制备：在250mL圆底烧瓶中合并4-氯-5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(3,3.0g,10.0mmol)、4,6-二氯嘧啶(2.98g,20.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。将反应混合物冷却至0℃并分批加入氢化钠(在矿物油中60％，0.48g，20.0mmol)。搅拌反应，同时在2小时内缓慢升温至室温。将反应倒入冷的饱和氯化铵中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，过滤并蒸发到硅胶上。通过正相快速柱色谱(40g硅胶柱，在己烷中的0至100％乙酸乙酯)分离产物，得到4-氯-5-[(3R)-3-(6-氯嘧啶-4-基)羟吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(18)。MS(ESI)[M+H+]+＝412.0。
步骤2：(R)-4-氯-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮19的制备：在5mL微波小瓶中合并4-氯-5-[(3R)-3-(6-氯嘧啶-4-基)氧基吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(18,0.10g,0.24mmol)、[3-(甲氧基甲基)-5-甲基-异噁唑-4-基]硼酸(0.050g,0.29mmol)、二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(0.020g,0.02mmol)、1M碳酸钾水溶液(0.49mL,0.49mmol)和1,4-二噁烷(3mL)。将小瓶置于氮气氛下并在100℃下辐照40分钟。将反应物蒸发到硅胶上并通过反相快速柱色谱(30g C18柱；0-70％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)分离THP保护的中间体。将中间体溶解于二氯甲烷(5mL)中，用盐酸(在1，4-二噁烷中4M，0.61mL，2.4mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并通过反相柱色谱(30g C18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化，得到(R)-4-氯-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(19) 。MS (ESI) [M+H+]+＝ 419.0。
步骤3：(R)-4-氯-2-(2-羟乙基)-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0126)的制备：在20mL闪烁瓶中合并(R)-4-氯-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(19,0.040g,0.080mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)、碳酸钾(0.020g,0.17mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.030ml，0.17mmol)。将反应在70℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温并加入盐酸(在1,4-二噁烷中4M，0.42mL，1.68mmol)并将反应搅拌2小时。将反应混合物蒸发到硅胶上并通过反相快速柱色谱(30g C18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)分离产物，得到(R)-4-氯-2-(2-羟乙基)-5-(3-((6-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0126)。MS(ESI)[M+H+]+＝463.0。
实施例7
Figure BDA0004010263230001351
步骤1：(R)-4-氯-5-(3-((4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮20的制备：向干燥的5mL微波小瓶中加入5-[(3R)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(4,0.30g,0.66mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.25g，1.32mmol)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(0.050g,0.07mmol)、碳酸铯(0.32g,0.99mmol)和1,4-二噁烷(5mL)。将小瓶密封并在油浴中加热至80℃持续12小时。将反应物蒸发到硅胶上并通过反相快速柱色谱(50g C18柱；0-70％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化，得到双保护中间体。将该物质溶解于二氯甲烷(5mL)中并用盐酸(在1,4-二噁烷中4M，0.82ml，3.3mmol)处理。在室温搅拌2小时后，将反应蒸发至干得到(R)-4-氯-5-(3-((4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3(2H)-酮(20)。MS(ESI)[M+H+]+＝377.0。
步骤2：(R)-4-(2-((1-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-1-磺酰胺(P-0231)的制备：向20mL闪烁小瓶中加入(R)-4-氯-5-(3-((4-(吡嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(20,0.050g,0.11mmol)、吡啶(0.88ml,10.9mmol)和N-环丙基氨磺酰氯(0.020g,0.13mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。将反应物蒸发到硅胶上并通过反相快速柱色法(30g C18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化，得到(R)-4-(2-((1-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-N-环丙基哌嗪-1-磺酰胺(P-0231)。MS(ESI)[M+H+]+＝496.0。
实施例8
Figure BDA0004010263230001361
步骤1：5-((R)-3-((4-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮21的制备：在20mL微波小瓶中，向在1,4-二噁烷(10mL)中的5-[(3R)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(4,0.50g,1.1mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.46g,1.9mmol)和二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(0.15g,0.19mmol)加入1M碳酸钾水溶液(5mL)。将反应混合物立即在预热至100℃的油浴中加热至100℃。反应在小于5分钟内完成。将反应浓缩到10g硅胶上并通过反相快速柱色谱(50g C18柱；0-60％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化，得到5-((R)-3-((4-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(21)。MS(ESI)[M+H+]+＝486.0。
步骤2：(R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)苯甲酰胺(P-0216)的制备：将5-((R)-3-((4-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-将2-基)哒嗪-3(2H)-酮(21,40mg,0.082mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中并加入三乙胺(25mg,0.25mmol)。在室温下剧烈搅拌的同时，以一份加入苯甲酰氯(14mg，0.099mmol)并将反应在室温下搅拌2小时。向粗反应中加入盐酸(在1,4-二噁烷中4M，2mL，8mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应浓缩到10g硅胶上并通过反相色谱(50g C18柱；0-60％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了(R)-N-(4-(2-((1-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3-氟苯基)苯甲酰胺(P-0216)。MS(ESI)[M+H+]+＝506.0。
实施例9
Figure BDA0004010263230001371
步骤1：5,5'-((3R,3'R)-(吡啶-3,5-二基双(氧基))双(吡咯烷-3,1-二基))双(4-氯-2-(四氢-2H-)吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮)22的制备：在小瓶中，向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的4-氯-5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基哒嗪-3-酮(3,500mg,1.67mmol)、碘化亚铜(20.0mg,0.11mmol)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.04ml,0.17mmol)加入3-溴-5-碘-吡啶(500mg,1.76mmol))和碳酸铯(850mg,2.61mmol)。将反应混合物加热至100℃持续16小时。检测到三种产物，包括少量的期望产物。将粗反应过滤并浓缩到硅胶上。然后将该物质通过正相快速柱色谱(24g硅胶柱，在二氯甲烷中的0至100％乙酸乙酯梯度)纯化。该纯化提供了5,5'-((3R,3'R)-(吡啶-3,5-二基双(氧基))双(吡咯烷-3,1-二基))双(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮)(22)。MS(ESI)[M+H+]+＝674.1。
步骤2：5,5'-((3R,3'R)-(吡啶-3,5-二基双(氧基))双(吡咯烷-3,1-二基))双(4-氯哒嗪-3(2H)-酮)(P-0165)的制备：在40mL小瓶中，向1,4-二噁烷(2mL)中的5,5'-((3R,3'R)-(吡啶-3,5-二基双(氧基))双(吡咯烷-3,1-二基))双(4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮)(22,40mg，0.060mmol)加入盐酸(在1,4-二噁烷中4M，6mL，24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，将物质溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中。然后将该物质通过反相快速柱色谱(30g C18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了5,5'-((3R,3'R)-(吡啶-3,5-二基双(氧基))双(吡咯烷-3,1-二基))双(4-氯哒嗪-3(2H)-酮)(P-0165)。MS(ESI)[M+H+]+＝505.9。
实施例10
Figure BDA0004010263230001381
步骤1：4-氯-5-((R)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮23的制备：在10mL微波小瓶中，向在1,4-二噁烷(4mL)中的5-[(3R)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(4,0.20g,0.44mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(0.20g，0.90mmol)和二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(0.050g，0.060mmol)中加入1M碳酸钾水溶液(2mL,2.0mmol)。将反应混合物立即在预热至100℃的油浴中加热至100℃。反应在小于5分钟内完成。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将有机层浓缩到硅胶上并通过正相快速柱色谱(12g硅胶柱，在二氯甲烷中的0至100％乙酸乙酯梯度)纯化。该纯化提供了4-氯-5-((R)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(23)。MS(ESI)[M+H+]+＝472.3。
步骤2：(R)-5-(3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-腈(P-0065)的制备：在小瓶中，向4-氯-5-((R)-3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(23,156mg,0.33mmol)中加入N,N-二甲基乙酰胺(5mL)。通过用氩气鼓泡使溶液脱气。在氩气下于室温下向该溶液中加入锌粉(10mg，0.15mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(16mg，0.030mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15mg，0.030mmol)和氰化锌(50mg,0.43mmol)。将混合物在120℃下加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(饱和)中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将该溶液浓缩到硅胶上并通过正相快速柱色谱(12g硅胶柱，在二氯甲烷中的0至80％乙酸乙酯梯度，然后在二氯甲烷中的0至10％甲醇)纯化。收集粗THP保护的产物并将残余物溶解于1,4-二噁烷(2mL)中并加入盐酸(在1,4-二噁烷中4M，8mL，32mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应浓缩，然后溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中。该溶液通过反相快速柱色谱(30g C18柱n；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化以提供(R)-5-(3-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-腈(P-0065)。MS(ESI)[M+H+]+＝379.3。
实施例11
Figure BDA0004010263230001401
步骤1：4-氯-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮24的制备：在250mL圆底烧瓶中，向在1,4-二噁烷(50ml)中的5-[(3R)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(4,2.0g,4.39mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.46g,6.6mmol)和二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(0.35g,0.44mmol)加入1M碳酸钾水溶液(13mL,13mmol)。将反应混合物立即在预热至100℃的油浴中加热至100℃。将反应在100℃下搅拌4小时。将反应浓缩到50g硅胶上并通过反相快速柱色谱(150g C18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了4-氯-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(24)。MS(ESI)[M+H+]+＝471.3。
步骤2：2-[4-[2-[(3R)-1-(5-氯-6-氧代-1H-哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基]氧基-4-吡啶基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]乙酸25的制备：将4-氯-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-将哒嗪-3-酮(24,250mg,0.53mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(207mg,1.1mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中并加入氢化钠(在矿物油中60％,42mg,1.1mmol)。将反应在室温下搅拌15小时过夜。将反应浓缩到10g硅胶上并通过正相快速柱色谱(12g硅胶柱，在己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化。该纯化得到中间体双保护的产物。将该物质溶解于20mL二氯甲烷中并加入盐酸(在1,4-二噁烷中4M，5mL，20mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。将反应浓缩得到2-[4-[2-[(3R)-1-(5-氯-6-氧代-1H-哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基]氧基-4-吡啶基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]乙酸(25)。MS(ESI)[M+H+]+＝445.2。
步骤3：(R)-2-(4-(2-((1-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺P-0042的制备：将2-[4-[2-[(3R)-1-(5-氯-6-氧代-1H-哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基]氧基-4-吡啶基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]乙酸(25,50mg,0.112mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)并加入HBTU(55mg,0.10mmol)和环丙胺(26mg,0.45mmol)。在室温下剧烈搅拌的同时，以一份加入三乙胺(45mg,0.45mmol)并将反应过夜搅拌15小时。然后通过反相快速柱色谱(50g C18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)直接纯化反应。该纯化提供了(R)-2-(4-(2-((1-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺(P-0042)。MS(ESI)[M+H+]+＝484.3。
实施例12
Figure BDA0004010263230001421
步骤1：4-氯-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮24的制备：在250mL圆底烧瓶中，向在1,4-二噁烷(50ml)中的5-[(3R)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(4,2.0g,4.39mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.46g,6.6mmol)和二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(0.35g,0.44mmol)加入1M碳酸钾水溶液(13mL,13mmol)。将反应混合物立即在预热至100℃的油浴中加热至100℃。将反应在100℃下搅拌4小时。将反应浓缩到50g硅胶上并通过反相快速柱色谱(150g C18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了4-氯-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(24)。MS(ESI)[M+H+]+＝471.3。
步骤2：3-((4-(2-(((3R)-1-(5-氯-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-腈26的制备：在小瓶中，向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的4-氯-5-[(3R)-3-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(24,0.060g,0.13mmol)加入氢化钠(在矿物油中60％,0.010g,0.34mmol)。将反应在室温下搅拌15分钟。此时，加入4-甲基苯磺酸(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基酯(0.060g，0.22mmol)并将反应在室温下搅拌16小时。将反应过滤以除去不溶物质并浓缩到硅胶上。然后将该物质通过正相快速柱色谱(12g硅胶柱，在二氯甲烷中的0至100％乙酸乙酯梯度)纯化。该纯化提供了3-((4-(2-(((3R)-1-(5-氯-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-腈(26)。MS(ESI)[M+H+]+＝576.3。
步骤3：(R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-腈27的制备：在40mL小瓶中，向在二氯甲烷(10mL)中的3-((4-(2-(((3R)-1-(5-氯-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-腈(26,48mg,0.080mmol)加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应减压浓缩并溶解于在2mL的N,N-二甲基甲酰胺中。然后将该溶液通过反相快速柱色谱(30g C18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了(R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-腈(27)。MS(ESI)[M+H+]+＝492.3。
步骤4：(R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-1-(2-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-腈(P-0036))的制备：在小瓶中，向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-腈(27,18mg,0.040mmol)中加入碳酸钾(0.15g,1.1mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(50mg,0.24mmol)。将反应混合物加热至60℃持续16小时。将反应过滤以除去不溶物质并减压浓缩。向该物质中加入二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应减压浓缩并溶解于在2mL的N,N-二甲基甲酰胺中。该溶液通过反相快速柱色谱(30g C18柱；0-50％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了(R)-3-((4-(2-((1-(5-氯-1-(2-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-腈(P-0036)。MS(ESI)[M+H+]+＝536.3。
实施例13
Figure BDA0004010263230001441
步骤1：5-((3R)-3-((4-(4-乙酰环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(P-0070)的制备：向在小玻璃瓶中5-[(3R)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(4,0.10g,0.22mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]乙酮(0.080g，0.33mmol)和二氯(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(0.020g，0.020mmol)的混合物中加入1,4-二噁烷(3mL)。将小瓶盖上盖并用氮气吹扫5分钟，然后在油浴中在100℃下加热。加入碳酸钾水溶液(1M,0.44mL,0.44mmol)并将混合物在100℃下加热150分钟。将粗反应浓缩到硅藻土上并通过正相快速柱色谱(12g硅胶柱，在己烷中的0至80％乙酸乙酯梯度)纯化。该纯化提供了中间体THP保护的产物。将该物质溶解于二氯甲烷(3mL)中并用盐酸(在乙酸乙酯中1M，2.2mL，2.2mmol)处理。然后将反应在室温下搅拌2小时。将反应浓缩并重新溶解于乙腈/水(1:1,4mL)中，然后通过反相快速柱色谱(30g C18柱；5-100％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了5-((3R)-3-((4-(4-乙酰环己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(P-0070)。MS(ESI)[M+H+]+＝415.3。
实施例14
Figure BDA0004010263230001451
步骤1：(R)-4-氯-5-(3-((4-(2,2-二氟-7-氮杂螺环(azaspiro)[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0024)的制备：将5-[(3R)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(4,0.10g,0.22mmol)、2,2-二氟-7-氮杂螺环[3.5]壬烷盐酸盐(0.070g，0.33mmol)、ruphos环钯GEN 4(0.040g,0.040mmol)、叔丁醇钠(0.060g,0.66mmol)和甲苯(2mL)加入微波小瓶中。然后将小瓶盖上盖，用氮气吹扫，并在微波反应器中加热至150℃持续45分钟。将粗反应浓缩到硅藻土上并通过反相快速柱色谱(30g C18柱；5-80％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了中间体THP保护的产物。将该物质溶解于二氯甲烷(2mL)中并用盐酸(在乙酸乙酯中1M，1.0mL，1.0mmol)处理。然后将反应在室温下搅拌90分钟。将反应浓缩并重新溶解于乙腈/水(1:1,2mL)中，然后通过反相快速柱色谱(30g C18柱；5-80％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了(R)-4-氯-5-(3-((4-(2,2-二氟-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0024)。MS(ESI)[M+H+]+＝452.2。
实施例15
Figure BDA0004010263230001461
步骤1：4-氯-5-((3R)-3-((4-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0004)的制备：将5-[(3R)-3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]吡咯烷-1-基]-4-氯-2-四氢吡喃-2-基-哒嗪-3-酮(4,0.10g,0.22mmol)、8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.054g,0.33mmol)、叔丁醇钠(0.084g,0.88mmol)、ruphos环钯GEN 4(0.037g,0.044mmol)和甲苯(2mL)加入微波小瓶中。然后将小瓶盖上盖，用氮气吹扫，并在微波反应器中加热至150℃持续30分钟。将粗反应浓缩到硅藻土上并通过反相快速柱色谱(30g C18柱；5-80％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了中间体THP保护的产物。将该物质溶解于二氯甲烷(1mL)中并用盐酸(在乙酸乙酯中1M，0.5mL，0.5mmol)处理。然后将反应在室温下搅拌60分钟。将反应浓缩并重新溶解于乙腈/水(1:1,2mL)中，然后通过反相快速柱色谱(15g C18柱；5-80％B；A:99.9％H2O,0.1％HCO2H；B:99.9％CH3CN,0.1％HCO2H)纯化。该纯化提供了4-氯-5-((3R)-3-((4-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(P-0004)。MS(ESI)[M+H+]+＝417.3。
以下列出的表1中的所有化合物可以根据本公开中描述的合成实例，并通过对起始材料进行任何必要的取代来制备，这是本领域技术人员能够以商业或其他方式获得的。
表1
Figure BDA0004010263230001462
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Figure BDA0004010263230001471
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Figure BDA0004010263230001481
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Figure BDA0004010263230001821
生物学实施例
生物检测方法
使用以下测定检测公开的化合物：
CD73酶测定
CD73酶活性使用来自Promega的
Figure BDA0004010263230001822
***在基于荧光素酶的间接测定中测量。ATP存在下的荧光素酶反应被CD73的主要底物AMP抑制。向反应中添加CD73酶将AMP转化成腺苷，并释放抑制，产生发光信号。CD73的抑制导致该发光信号减少。
具有N-末端His标签的人CD73(氨基酸残基27-549)在大肠杆菌中纯化。所有测定组分均在含0.01％Tween-20的50mM HEPEs缓冲液(pH 7.4)中制备。使用0.4nM CD73和150μM AMP进行CD73酶测定。将9.5μL CD73蛋白和9.5μL AMP加入到含有1μL不同浓度的检测化合物或DMSO溶媒的384孔板的孔中，并在室温下温育1小时。含有CD73、AMP和5％DMSO的16个孔用作高对照。含有AMP和5％DMSO的16个孔用作低对照。终止酶促反应并通过加入5μL
Figure BDA0004010263230001823
2.0试剂和5μL终浓度为1μM的ATP间接测量AMP水平。将板在室温下温育30分钟后，在Tecan酶标仪上读取发光信号。计算各个浓度相对于高和低对照的抑制百分比。通过使用非线性回归分析数据以产生IC50值。
在基于细胞的测定中确定针对CD73的抑制剂活性
在CMV启动子控制下稳定转染表达人CD73的质粒后产生表达CD73的CHO-K1细胞克隆。在37℃下，在提供5％CO2的加湿培养箱中，在补充有10％胎牛血清和1mg/ml G418的Ham's F-12K(Kaighn's)培养基中选择细胞。如下进行测定。细胞以每孔1x104的密度接种在96孔板中50μL培养基中。最大浓度为5mM的化合物在DMSO中以1:3的比例连续稀释，总共进行8点滴定。将每个稀释点的2μL等分试样加入248μL培养基中，并在每个孔中加入25μL，在最大浓度点提供10μM化合物。AMP在培养基中稀释，每孔加入25μL，最终浓度为150μM。含有0.2％DMSO处理的细胞和AMP的4个孔用作高对照，并且仅含有含有0.2％DMSO和AMP的培养基的4个孔用作低对照。温育4小时后，将20μL上清液转移到384孔板中。通过加入5μL
Figure BDA0004010263230001831
2.0试剂和5μL终浓度为1μM的ATP间接测量上清液中的AMP水平。在室温下温育板30分钟后，在Tecan酶标仪上读取发光信号。计算各个浓度相对于高和低对照的抑制百分比。通过使用非线性回归分析数据以产生IC50值。
下表2提供了表明本文表1中描述的示例性化合物的生化和/或细胞抑制活性的数据。在下表2中，活性提供如下：+++＝0.001μM<IC50<10μM；++＝10μM<IC50<100μM,+＝100μM<IC50<1000μM。
表2
Figure BDA0004010263230001832
/>
Figure BDA0004010263230001841
/>
Figure BDA0004010263230001851
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Figure BDA0004010263230001861
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Figure BDA0004010263230001871
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Figure BDA0004010263230001881
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Figure BDA0004010263230001891
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Figure BDA0004010263230001901
/>
Figure BDA0004010263230001911
本文引用的所有专利和其他参考文献均表明本公开所属领域的技术人员的技术水平，并且通过引用以其全文并入本文，包括任何表格和附图，其程度如同每个参考文献均单独通过引用以其全文并入。
本领域技术人员将容易理解，本公开很好地适用于获得所提到的目的和优点，以及其中固有的那些。本文所述的方法、变化、组合物和实施方式是示例性的，并不旨在限制本公开的范围。本领域技术人员将想到其中的变化和其他用途，这些均包含在本公开的精神内。
对于本领域的技术人员而言显而易见的是，在不背离本公开的范围和精神的情况下，可以对本文描述的本公开进行各种替换和修改。例如，可以进行变化以提供本公开的另外的化合物和/或可以使用各种施用方法。因此，这种另外的实施方式在本公开和所附权利要求的范围内。
本文中示例性描述的本公开可以在没有本文未具体描述的任何一种要素、多种要素、一种限制或多种限制的情况下实施。已使用的术语和表达被用作描述性术语而不是限制性术语，并且在使用这些术语和表达时无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等同物，但应认识到可以在要求保护的公开范围内进行各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过实施方式和任选的特征具体描述了本公开，但是本领域技术人员可以对本文描述的概念进行修改和变化，并且这些修改和变化被认为是在所附权利要求限定的本公开的范围内。
此外，在本公开的特征或方面根据一组可选方案进行描述的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开因此也根据本文所述的组的任何单个成员或成员的子组来描述。
此外，除非有相反指示，否则在提供实施方式的各种数值的情况下，通过将任意2个不同的值作为范围的端点来描述另外的实施方式。这种范围也在本公开的范围内。
因此，另外的实施方式在本公开的范围内并且在以下权利要求内。

Claims (47)

1.一种具有式I的化合物：
Figure FDA0004010263220000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中：
A是5-6元芳环或4-7元含氮杂环烷基，其中A被0-3个R4取代，条件是当环A是4-7元含氮杂环烷基时，则式I的哒嗪酮部分附接至A的氮原子；
E是苯基或者5或6元杂芳基，其中E被0-3个Q和0-1个R11取代，条件是当E是5或6元杂芳基时，O不附接至E的杂原子；
L是不存在的、-C(O)N(H)-、C0-C3亚烷基、-N(H)-或-O-；
G是以下基团中的一种：
(a)被0-4个T1和0-1个T2取代的环烷基；
(b)被0-4个T1和0-1个T2取代的环烯基；
(c)被0-4个T1和0-1个T2取代的桥接碳环；
(d)碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中所述碳环螺环被0-4个T1和0-1个T2取代；
(e)杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中所述两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中所述杂环螺环被0-3个T5、0-1个T6取代；
(f)被0-4个T1和0-1个T4取代的苯基；
(g)被0-4个T5和0-1个T6取代的杂环烷基；
(h)被0-4个T5和0-1个T6取代的杂环烯基；
(i)被0-4个T5和0-1个T6取代的桥接杂环；或
(j)被0-3个T5和0-1个T3取代的杂芳基；
每个Q独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的烷基；
每个T1独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的烷基、任选地被1-3个Rb取代的烯基、任选地被1-3个Rb取代的炔基、CN、氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的烷氧基烷基；
T2是-(CH2)0-3-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-3-N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)OR9、-(CH2)0-3-C(O)R10、-(CH2)0-3-C(O)H、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R10、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-3环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3-苯基或任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3杂芳基；
T3是-(CH2)0-3-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)OR9、-(CH2)0-3-环烷基、-(CH2)0-3-环烯基、-(CH2)0-3-杂环烷基、-(CH2)0-3-杂环烯基、任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-杂环烷基或-(CH2)0-3-桥接碳环，其中所述-(CH2)0-3-环烷基、-(CH2)0-3-环烯基、-(CH2)0-3-杂环烷基、-(CH2)0-3-杂环烯基或-(CH2)0-3-桥接碳环各自任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不能附接至T3的氧或氮原子；
T4是-(CH2)0-3C(O)OR9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-3-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)N(R8)R9或N(Ra)2；
每个T5独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的烷基、任选地被1-3个Rb取代的烯基、任选地被1-3个RbRb取代的炔基、CN、氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的烷氧基烷基，条件是当T5附接至G的杂原子时，T5不能是卤素、羟基、CN或任选地被1-3个Rb取代的烷氧基；
T6是-(CH2)0-3-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2-R7、-(CH2)0-3-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-3-N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)-N(R8)R9、-(CH2)0-3-C(O)OR9、-(CH2)0-3-C(O)R10、-(CH2)0-3-N(R9)C(O)R10、-N(H)C(H)C＝O、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-3环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2杂环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3杂芳基或4-氯哒嗪-3-酮-5-基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不能附接至T6的氧或氮原子；
Ra是H或烷基；
Rb是卤素、CN、CF3或羟基，条件是不超过1个Rb可以是CF3；
R1是H、烷氧基烷基、被0-4个Z2取代的烯基或被0-4个Z2取代的C2-C6烷基；
R2是H、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、CF3或CN；
R3是H、卤素、烷基、CN或卤代烷基；
每个R4独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的烷基；
R7是任选地被1-4个Z4取代的烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂环烷基；
R8是H、任选地被1-4个Z4取代的烷基、任选地被1-4个Z4取代的烯基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂芳基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂环烷基或被0-5个T1取代的桥接碳环；
每个R9独立地是H或任选地被1-4个Z4取代的烷基；
R10是被0-4个Z4取代的烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C3烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C3烷基-杂环烷基；
R11是NH2；
Z1是氰基烷基、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C(O)-N(R8)R9，条件是当Z1附接至杂原子时，则Z1不是C(O)OR9；
每个Z2独立地是羟基、卤素、NH2或CN，条件是不超过1个Z2可以是NH2；
每个Z3独立地是烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基或CN；
每个Z4独立地是羟基、卤素、烷氧基或CN；和
每个Z5独立地是烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷氧基烷基、CN或氰基烷基，条件是当Z5附接至杂原子时，则Z5不是卤素、羟基、烷氧基或CN。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑、噻唑或吡唑基。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有式II：
Figure FDA0004010263220000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中L是不存在的、-N(H)-或-O-；并且m是0-2。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式IIIa或IIIb：
Figure FDA0004010263220000052
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中：
E是苯基或6元杂芳基，其中E被0-2个Q取代，条件是当E是6元杂芳基时，O不附接至E的杂原子；
G是以下基团中的一种：
(k)被0-3个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基；
(l)被0-3个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基；
(m)被0-3个T1和0-1个T2取代的5-9元桥接碳环；
(n)5-9元碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中所述碳环螺环被0-3个T1和0-1个T2取代；
(o)6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中所述两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中所述杂环螺环被0-3个T5、0-1个T6取代；
(p)被0-3个T1和0-1个T4取代的苯基；
(q)被0-3个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烷基；
(r)被0-3个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烯基；
(s)被0-3个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环；或
(t)被0-3个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基；
每个Q独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的C1-C3烷基；
每个T1独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C5烯基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C5炔基、CN、C1-C6氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
T2是-(CH2)0-2-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-2-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C(O)R10、-(CH2)0-2-C(O)H、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R10、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-2-苯基或任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-2-5-6元杂芳基；
T3是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基、任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-5-6元杂环烷基或-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环，其中所述-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基或-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环各自任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不能附接至T3的氧原子或氮原子；
T4是-(CH2)0-2C(O)OR9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-2-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)N(R8)R9或N(Ra)2；
每个T5独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C6烯基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C6炔基、CN、C1-C6氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基，条件是当T5附接至G的杂原子时，T5不能是卤素、羟基、CN或任选地被1-3个Rb取代的C1-C6烷氧基；
T6是-(CH2)0-2-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2-R7、-(CH2)0-2-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-2-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C(O)R10、-(CH2)0-2-N(R9)C(O)R10、-N(H)C(H)C＝O，任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-3-5-6元杂芳基、或4-氯哒嗪-3-酮-5-基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不能附接至T6的氧或氮原子；
Ra是H或C1-C6烷基；
Rb是卤素、CN、CF3或羟基，条件是不超过1个Rb可以是CF3；
R1是氢、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、被1-4个Z2取代的C2-C6烯基或被1-4个Z2取代的C2-C6烷基；
R2是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、CF3或CN；
R3是H、卤素、C1-C6烷基、CN或C1-C6卤代烷基；
每个R4独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的C1-C3烷基；
R7是任选地被1-4个Z4取代的C1-C6烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂环烷基；
R8是H、任选地被1-4个Z4取代的C1-C6烷基、任选地被1-4个Z4取代的C2-C6烯基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂芳基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂环烷基或被0-4个T1取代的5-9元桥接碳环；
每个R9独立地是H或任选地被1-4个Z4取代的C1-C6烷基；
R10是被0-4个Z4取代的C1-C6烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-C0-C2烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C2烷基-5-6元杂环烷基；
R11是NH2；
Z1是C1-C6氰基烷基、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C(O)-N(R8)R9，条件是当Z1附接至杂原子时，则Z1不是-C(O)OR9；
每个Z2独立地是羟基、卤素、CN；
每个Z3独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基或CN；
每个Z4独立地是羟基、卤素、C1-C6烷氧基或CN；和
每个Z5独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、卤素、C1-C6烷氧基、CN或C1-C6氰基烷基，条件是当Z5附接至杂原子时，则Z5不是卤素、羟基、C1-C6烷氧基或CN。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
E是苯基或6元杂芳基，其中E被0-1个Q取代，条件是当E是6元杂芳基时，O不附接至E的杂原子；
G是以下基团中的一种：
(a)被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基；
(b)被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基；
(c)被0-2个T1和0-1个T2取代的5-9元桥接碳环；
(d)5-9元碳环螺环，其含有通过一个共同的螺碳原子连接的两个环烷基基团，其中所述碳环螺环被0-2个T1和0-1个T2取代；
(e)6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中所述两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中所述杂环螺环被0-2个T5、0-1个T6取代；
(f)被0-2个T1和0-1个T4取代的苯基；
(g)被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烷基；
(h)被0-2个T5和0-1个T6取代的4-6元杂环烯基；
(i)被0-2个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环；或
(j)被0-2个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基；
Q独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基；
每个T1独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C4烯基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C4炔基、CN、C1-C4氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
T2是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-1-N(R8)R9、-(CH2)0-1-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-1-C(O)OR9、-(CH2)0-1-C(O)R10、-(CH2)0-1-C(O)H、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10、任选地被1-3个Z3取代的-(CH2)0-2C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1苯基或任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基；
T3是-(CH2)0-2-C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-2-N(R8)R9、-(CH2)0-2-C(O)OR9、-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、-(CH2)0-2-5-6元杂环烷基、任选地被4-氯哒嗪-3-酮-5-基取代的-O-5-6元杂环烷基、或-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环，其中所述-(CH2)0-2-C3-C6环烷基、-(CH2)0-1-5-6元杂环烷基或-(CH2)0-2-5-9元桥接碳环各自任选地被1-3个Z5和0-1个Z1取代，条件是当T3附接至G的杂原子时，G不能附接至T3的氧或氮原子；
T4是-(CH2)0-1C(O)OR9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9或N(Ra)2；
每个T5独立地是卤素、羟基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C4烯基、任选地被1-3个Rb取代的C2-C4炔基、CN、C1-C4氰基烷基、任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基或任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基C1-C4烷基，条件是当T5附接至G的杂原子时，T5不能是卤素、羟基、CN或任选地被1-3个Rb取代的C1-C4烷氧基；
T6是-(CH2)0-1-N(R9)SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2-R7、-(CH2)0-1-SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)SO2N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)N(R8)R9、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R8、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)OR9、-(CH2)0-1-N(R8)R9、-(CH2)0-1-C(O)-N(R8)R9、-(CH2)0-1-C(O)OR9、-(CH2)0-1-C(O)R10、-(CH2)0-1-N(R9)C(O)R10、-N(H)C(H)C＝O、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-C3-C6环烷基、任选地被1-4个Z3取代的-(CH2)0-1-5-6元杂环烷基、任选地被1-3个Z5取代的-(CH2)0-1-5-6元杂芳基或4-氯哒嗪-3-酮-5-基，条件是当T6附接至G的杂原子时，G不能附接至T6的氧或氮原子；
Ra是H或C1-C4烷基；
Rb是F、Cl、CN、CF3或羟基，条件是不超过1个Rb可以是CF3；
R1是氢、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、被1-3个Z2取代的C2-C4烯基或被1-3个Z2取代的C2-C4烷基；
R2是H、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、CF3或CN；
R3是H、卤素、C1-C4烷基、CN或C1-C4卤代烷基；
每个R4独立地是卤素、CN或任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基；
R7是任选地被1-3个Z4取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C3烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C3烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂环烷基；
R8是H、任选地被1-3个Z4取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Z4取代的C2-C4烯基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C1烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C1烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂芳基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂环烷基或被0-3个T1取代的5-9元桥接碳环；
每个R9独立地是H或任选地被1-3个Z4取代的C1-C4烷基；
R10是被0-3个Z4取代的C1-C4烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C1烷基-C3-C6环烷基、任选地被1-3个Z3取代的-C0-C1烷基-苯基、任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂芳基或任选地被1-3个Z5取代的-C0-C1烷基-5-6元杂环烷基；
Z1是C1-C4氰基烷基、-(CH2)0-1-C(O)OR9、-(CH2)0-1-C(O)-N(R8)R9，条件是当Z1附接至杂原子时，则Z1不是-C(O)OR9；
每个Z2独立地是羟基、卤素或CN；
每个Z3独立地是C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基或CN；
每个Z4独立地是羟基、卤素、C1-C4烷氧基或CN；和
每个Z5独立地是C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C4羟基烷基、卤素、C1-C4烷氧基、CN或C1-C4氰基烷基，条件是当Z5附接至杂原子时，Z5不是卤素、羟基、C1-C4烷氧基或CN。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
7.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C4烷氧基C1-C4烷基、被1-3个Z2取代的C2-C4烯基或被1-3个Z2取代的C2-C4烷基。
8.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物，其中
R1是-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH或-CH2CH(CH3)OH；
R2是Cl、Br、CF3或CN；和
E是吡啶基、苯基、嘧啶基或哒嗪基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是Cl。
10.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物，其中
R1是H；
R2是Cl、Br、CF3或CN；
R4是卤素；和
E是吡啶基、苯基、嘧啶基或哒嗪基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2是Cl。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其具有下式中的任一项：
Figure FDA0004010263220000131
或其药学上可接受的盐，其中R2是Cl、Br、CF3或CN，并且m是0-1。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其具有下式中的任一项：
Figure FDA0004010263220000141
Figure FDA0004010263220000151
/>
Figure FDA0004010263220000161
/>
Figure FDA0004010263220000171
/>
Figure FDA0004010263220000181
/>
Figure FDA0004010263220000191
/>
Figure FDA0004010263220000201
/>
Figure FDA0004010263220000211
或其药学上可接受的盐，其中R2是Cl、Br、CF3或CN。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其具有下式中的任一项：
Figure FDA0004010263220000221
/>
Figure FDA0004010263220000231
或其药学上可接受的盐，其中R2是Cl、Br、CF3或CN。
15.根据权利要求12所述的化合物，其具有式IV(a)、IV(b)、IV(c)、IV(d)、IV(e)、IV(f)中的一项或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求13所述的化合物，其具有式V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、V(e)、V(f)、V(g)、V(h)、V(i)、V(j)、V(k)、V(l)、V(m)、V(n)、V(o)、V(p)、V(q)、V(r)、V(s)、V(t)、V(u)、V(v)、V(w)、V(af)、V(ag)、V(ah)、V(ai)、V(aj)、V(ak)、V(al)、V(am)、V(an)、V(ao)、V(ap)、V(aq)、V(ar)、V(as)、V(at)、V(au)、V(av)、V(aw)、V(ay)、V(az)、V(ba)、V(bb)中的一项或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求14所述的化合物，其具有式VI(a)、VI(b)、VI(c)、VI(d)、VI(e)、VI(f)、VI(g)、VI(h)、VI(i)、VI(j)、VI(k)、VI(l)、VI(m)、VI(n)、VI(o)中的一项或其药学上可接受的盐。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
G是以下基团中的一种：
(a)被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烷基；
(b)被0-2个T1和0-1个T2取代的C3-C6环烯基；
(c)6-9元杂环螺环，其含有具有至少一个杂原子的两个环状基团，其中所述两个环状基团通过一个共同的螺碳原子连接，其中所述杂环螺环被0-2个T5、0-1个T6取代；
(d)被0-2个T1和0-1个T4取代的苯基；
(e)被0-2个T5和0-1个T6取代的5-6元杂环烷基；
(f)被0-2个T5和0-1个T6取代的5-6元杂环烯基；
(g)被0-2个T5和0-1个T6取代的5-9元桥接杂环；或
(h)被0-2个T5和0-1个T3取代的5-6元杂芳基。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中G是吡唑基、异噁唑基、吲哚基、1,2,3-***基、咪唑基、噻唑基或吡咯基，其各自被0-2个T5和0-1个T3取代。
20.根据权利要求16所述的化合物，其中G是哌嗪基、哌啶、吡咯烷、四氢吡喃、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基或3,6-二氢吡喃基，其各自被0-2个T5和0-1个T6取代。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中G是(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基或(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，其各自被0-2个T5和0-1个T6取代。
22.根据权利要求16所述的化合物，其中G是环己基、环戊基、环己烯基、环戊烯基，其各自被0-2个T1和0-1个T2取代。
23.根据权利要求1-3或6-17中任一项所述的化合物，其中T3是-CH2C(O)N(H)环丙基、-CH2C(O)N(H)CH3、-CH2-COOH、氧杂环丁烷基、-(CH2)0-2环丙基、-(CH2)0-2环丁基、-(CH2)0-2-四氢吡喃、-(CH2)0-2-四氢呋喃、-(CH2)0-2氮杂环丁烷基、-(CH2)0-2吡咯烷基或-(CH2)0-2吗啉基。
24.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中G是下式中的一项：
Figure FDA0004010263220000251
/>
Figure FDA0004010263220000261
25.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中G是下式中的一项：
Figure FDA0004010263220000271
/>
Figure FDA0004010263220000281
Figure FDA0004010263220000291
/>
每个T1a独立地是F、Cl或CH3；和
每个T5a独立地是F、Cl或CH3。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中G是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)中的一项。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中G是式(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(ab)、(ac)或(ad)中的一项。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中G是式(ae)、(af)、(ag)、(ah)、(ai)、(aj)、(ak)、(al)、(am)、(an)、(ao)、(ap)或(aq)中的一项。
29.根据权利要求25所述的化合物，其中G是式(ar)或(as)中的一项。
30.根据权利要求25所述的化合物，其中G是式(at)或(au)中的一项。
31.根据权利要求25所述的化合物，其中G是式(av)、(aw)、(ax)、(ay)或(az)中的一项。
32.根据权利要求1-3、6-25或27中任一项所述的化合物，其中T6氧杂环丁基亚甲基、-C(O)CH2OH、-C(O)OH、-SO2CH3、-C(O)环丙基、-C(O)CH3、-N(H)SO2-环丙基、-N(H)C(O)环丙基、-SO2N(H)CH2CH2CH3、-SO2NH环丙基或-SO2CH2CH2CH3。
33.根据权利要求1-3、6-25、27或29中任一项所述的化合物，其中T5是F、Cl、CH2Cl、CH2F、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH2OH)2、-CH2CH(OH)CF3、CH2CF3、CN、-CH2CN、-OCH3、-CH2OCH3、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH(OH)CH2CH2Cl、-CH(CH2OH)CH2Cl、-CH(CH2OH)CH2I或-CH2C(CH3)(CH2OH)CH2Cl。
34.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中Z5是CH3、F、Cl、CN、-CH2CN、-CH2CH3或OH。
35.根据权利要求1所述的化合物，其选自表1，或其药学上可接受的盐。
36.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，进一步包含第二药剂。
38.一种用于治疗患有CD73介导的疾病或病状的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-35中一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，或权利要求36-37中一项的药物组合物。
39.根据权利要求38所述的用于治疗疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状是肿瘤性病症、癌症、年龄相关疾病、炎性病症、认知障碍和或神经退行性疾病。
40.根据权利要求38所述的用于治疗疾病或病状的方法，其中所述疾病或病状是膀胱癌、结直肠癌、胃癌、胆囊癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、***癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺纤维化、肝纤维化、阿尔茨海默病、多发性硬化或帕金森病。
41.根据权利要求40所述的用于治疗疾病或病状的方法，其中所述淋巴瘤是成人T细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。
42.根据权利要求40所述的用于治疗疾病或病状的方法，其中所述白血病是成人T细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病或肥大细胞白血病。
43.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾病或病状是肾癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、乳腺癌或***癌。
44.根据权利要求38-43中任一项所述的方法，进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是以下中的一种或多种：i)烷化剂，其选自阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、hepsulfam、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、塞替派和曲奥舒凡；ii)抗生素，其选自博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、喷司他丁和普卡霉素；iii)抗代谢物，其选自由以下组成的组：阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟脲苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫鸟嘌呤和三甲曲沙；iv)免疫治疗剂，其选自PD-1或PD-L1抑制剂；v)激素或激素拮抗剂，其选自由以下组成的组：恩扎鲁胺、阿比特龙、阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、magestrol、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；vi)紫杉烷类化合物，其选自DJ-927、多西他赛、TPI 287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；vii)类视黄醇，其选自阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维A酸和维A酸；viii)生物碱,其选自依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；ix)抗血管生成剂，其选自AE-941(GW786034,Neovastat)、ABT-510、2-甲氧基***、来那度胺和沙利度胺；x)拓扑异构酶抑制剂，其选自安吖啶、艾特咔林、依喜替康、伊立替康、SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱)、鲁比替康、托泊替康和9-氨基喜树碱；xi)激酶抑制剂，其选自厄洛替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)、维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼和瓦塔拉尼；xii)靶向信号转导抑制剂，其选自硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；xiii)生物反应调节剂，其选自咪喹莫特、干扰素-α和白介素-2；xiv)IDO抑制剂；和xv)化疗剂，其选自3-AP(3-氨基-2-羧基醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦、氨鲁米特、阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、米托胍腙、奥利默森、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、Cdk4抑制剂、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂、法尼基转移酶抑制剂或芳香酶抑制剂(阿那曲唑来曲唑依西美坦)；xvi)Mek抑制剂；xvii)酪氨酸激酶抑制剂；xviii)c-Kit突变抑制剂，xix)EGFR抑制剂，PD-1抑制剂，或xx)表观遗传调节剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是PD-1或PD-L1抑制剂。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述PD-1或PD-L1抑制剂是纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗或度伐利尤单抗。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
ATE56096T1 (de) 1984-03-15 1990-09-15 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
KR101476067B1 (ko) 2002-09-06 2014-12-23 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
JP4845730B2 (ja) 2003-07-17 2011-12-28 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
US7605168B2 (en) 2004-09-03 2009-10-20 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102421776A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
MY172424A (en) 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
ES2627911T3 (es) 2009-11-18 2017-08-01 Plexxikon, Inc. Derivados de N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-bencenosulfonamida como moduladores de la proteína quinasa Raf para el tratamiento del cáncer
AU2010336524B2 (en) 2009-12-23 2015-10-08 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
TR201816421T4 (tr) 2011-02-07 2018-11-21 Plexxikon Inc Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları.
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
JP2015516436A (ja) 2012-05-11 2015-06-11 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬
JP2015520752A (ja) 2012-05-11 2015-07-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬としてのピリダジンおよびピリジン誘導体
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102244719B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
ES2948192T3 (es) * 2013-06-27 2023-09-01 Pfizer Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3194392B1 (en) 2014-09-15 2020-01-01 Plexxikon, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9802932B2 (en) 2015-05-06 2017-10-31 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
HUE047657T2 (hu) 2015-05-06 2020-05-28 Plexxikon Inc Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20180052757A (ko) 2015-09-21 2018-05-18 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3430005B1 (en) 2016-03-16 2021-12-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
CA3047580A1 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
US10577366B2 (en) 2017-03-20 2020-03-03 Plexxikon Inc. Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
US10435404B2 (en) 2017-07-25 2019-10-08 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CA3075727A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
WO2019075243A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
TWI702954B (zh) * 2018-03-01 2020-09-01 美商美國禮來大藥廠 Cd73抑制劑
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
EP3953351A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
US20210198239A1 (en) 2019-12-06 2021-07-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor

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