JP6716464B2 - 酢酸亜鉛水和物錠及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、酢酸亜鉛水和物を有効成分とする酢酸亜鉛水和物錠及びその製造方法に関する。
ウィルソン病は、食事によって摂取された銅が肝臓から胆汁及び腸管中に正常に***されず、肝臓、脳、腎臓等に銅が多量に蓄積することによって、肝臓や神経等に重い障害を引き起こす病気である。
ウィルソン病の治療薬としては、米国では1997年に、欧州では2004年に、日本では2008年に、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を有効成分とするカプセル剤が認可され、現在使用されている。
ウィルソン病の治療薬としては、米国では1997年に、欧州では2004年に、日本では2008年に、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を有効成分とするカプセル剤が認可され、現在使用されている。
しかしながら、現在使用されている酢酸亜鉛水和物のカプセル剤は、カプセルに詰め込まれる成分の総量が非常に多く、また、物理混合物であるため、製造工程において成分をカプセルに充填する際に成分の流動性が悪く、充填不均一などの問題をおこし、製剤を連続生産する上での大きな障害となっている。
また、該カプセル剤は、剤径が大きいため（例えば、１号カプセルは、外径が７ｍｍで長さが１９〜２０ｍｍ）、服用時に飲み込みにくい（嚥下しにくい）という問題がある。よって、酢酸亜鉛水和物を有効成分とする剤として、剤径（直径）がより小さいものが必要とされている。
また、該カプセル剤は、剤径が大きいため（例えば、１号カプセルは、外径が７ｍｍで長さが１９〜２０ｍｍ）、服用時に飲み込みにくい（嚥下しにくい）という問題がある。よって、酢酸亜鉛水和物を有効成分とする剤として、剤径（直径）がより小さいものが必要とされている。
本発明は、上記現状に鑑み、造粒物の製造工程における乾燥温度を品温４０℃未満にコントロールすることで、製造工程における酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失が抑制された、占有する容積が少ない酢酸亜鉛水和物のコンパクト化された造粒物及びその製造方法を提供することを課題とする。
カプセル剤よりも製造効率が良く、嚥下しやすい酢酸亜鉛水和物の剤を得る方法としては、より直径の小さいカプセルに充填するか、錠剤等の他の剤形に変更する方法が考えられる。
一方、酢酸亜鉛水和物は、二水和物として知られており、比較的安定（例えば、硫酸中で加熱しても１００℃程度まで安定）であると認識されていた。しかしながら、本発明者らが酢酸亜鉛水和物について研究を重ねたところ、酢酸亜鉛水和物は、比較的低温（例えば、約４０℃）で加熱されると、該水和物中の結晶水が消失して無水物に転移し、ウィルソン病の治療薬の有効成分としては承認されていない無水物となってしまう場合があった。
よって、本発明者らは、酢酸亜鉛水和物を有効成分とする錠剤の製造においては、酢酸亜鉛水和物の無水物化を避ける必要があり、湿式造粒では乾燥工程で加熱するため、結晶水の消失が避けられないと考え、乾式造粒によって剤径が小さい酢酸亜鉛水和物錠を製造することを試みた。しかしながら、乾式造粒法では、剤径が小さい酢酸亜鉛水和物錠を得ることができなかった。
一方、酢酸亜鉛水和物は、二水和物として知られており、比較的安定（例えば、硫酸中で加熱しても１００℃程度まで安定）であると認識されていた。しかしながら、本発明者らが酢酸亜鉛水和物について研究を重ねたところ、酢酸亜鉛水和物は、比較的低温（例えば、約４０℃）で加熱されると、該水和物中の結晶水が消失して無水物に転移し、ウィルソン病の治療薬の有効成分としては承認されていない無水物となってしまう場合があった。
よって、本発明者らは、酢酸亜鉛水和物を有効成分とする錠剤の製造においては、酢酸亜鉛水和物の無水物化を避ける必要があり、湿式造粒では乾燥工程で加熱するため、結晶水の消失が避けられないと考え、乾式造粒によって剤径が小さい酢酸亜鉛水和物錠を製造することを試みた。しかしながら、乾式造粒法では、剤径が小さい酢酸亜鉛水和物錠を得ることができなかった。
本発明者らは、上記課題を解決するためにさらに鋭意研究を重ねた結果、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を５〜２００ｍｇ含有し、大きさが直径５〜１２ｍｍ、厚さ１〜６ｍｍであって、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が８５％以上である酢酸亜鉛水和物錠は、意外にも、特定の製造方法（例えば、湿式造粒法、流動層造粒法）によって製造することができることを見出した。
本発明者らは、上記以外にも下記するように種々の思いがけない新知見を得て、さらに鋭意検討を重ねて本発明を完成するに至った。
本発明者らは、上記以外にも下記するように種々の思いがけない新知見を得て、さらに鋭意検討を重ねて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下の酢酸亜鉛水和物錠等に関する。
［１］酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を５〜２００ｍｇ含有し、大きさが直径５〜１２ｍｍ、厚さ１〜６ｍｍであって、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が８５％以上であることを特徴とする、酢酸亜鉛水和物錠。
［２］前記大きさが、直径５〜１０ｍｍ、厚さ２〜５ｍｍである前記［１］に記載の酢酸亜鉛水和物錠。
［３］総質量が、酢酸亜鉛水和物含有量の２倍以下である前記［１］又は［２］に記載の酢酸亜鉛水和物錠。
［４］（１）酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、（２）該造粒物を打錠して素錠を得る工程、及び（３）該素錠にフィルムコーティングした後乾燥する工程を含み、前記工程（１）における品温が４０℃を越えず、前記工程（３）における品温が５０℃以下であることを特徴とする、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を５〜２００ｍｇ含有し、大きさが直径５〜１２ｍｍ、厚さ１〜６ｍｍであって、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が８５％以上である酢酸亜鉛水和物錠の製造方法。
［１］酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を５〜２００ｍｇ含有し、大きさが直径５〜１２ｍｍ、厚さ１〜６ｍｍであって、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が８５％以上であることを特徴とする、酢酸亜鉛水和物錠。
［２］前記大きさが、直径５〜１０ｍｍ、厚さ２〜５ｍｍである前記［１］に記載の酢酸亜鉛水和物錠。
［３］総質量が、酢酸亜鉛水和物含有量の２倍以下である前記［１］又は［２］に記載の酢酸亜鉛水和物錠。
［４］（１）酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、（２）該造粒物を打錠して素錠を得る工程、及び（３）該素錠にフィルムコーティングした後乾燥する工程を含み、前記工程（１）における品温が４０℃を越えず、前記工程（３）における品温が５０℃以下であることを特徴とする、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を５〜２００ｍｇ含有し、大きさが直径５〜１２ｍｍ、厚さ１〜６ｍｍであって、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が８５％以上である酢酸亜鉛水和物錠の製造方法。
本発明によれば、造粒物の製造工程における乾燥を品温４０℃未満の温度で行うことで、製造工程における酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失が抑制された酢酸亜鉛水和物錠を得ることができる。
また、本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、大きさが小さいため、従来の酢酸亜鉛水和物のカプセル剤と比べて服用時に飲み込みやすい。
なお、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の打錠用粉体は、そのまま顆粒剤としたり、或いはカプセルに充填することができる。
また、本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、大きさが小さいため、従来の酢酸亜鉛水和物のカプセル剤と比べて服用時に飲み込みやすい。
なお、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の打錠用粉体は、そのまま顆粒剤としたり、或いはカプセルに充填することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
＜酢酸亜鉛水和物錠＞
本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を５〜２００ｍｇ含有し、大きさが直径５〜１２ｍｍ、厚さ１〜６ｍｍであって、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が８５％以上であることを特徴とする。尚、酢酸亜鉛水和物錠は、通常、酢酸亜鉛水和物の素錠であってよいし、該素錠のフィルムコーティング錠であってもよい。
＜酢酸亜鉛水和物錠＞
本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を５〜２００ｍｇ含有し、大きさが直径５〜１２ｍｍ、厚さ１〜６ｍｍであって、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が８５％以上であることを特徴とする。尚、酢酸亜鉛水和物錠は、通常、酢酸亜鉛水和物の素錠であってよいし、該素錠のフィルムコーティング錠であってもよい。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠において、酢酸亜鉛水和物の含有量は、通常は約５〜２００ｍｇであり、好ましくは約５０〜１８０ｍｇであり、より好ましくは約８０〜１７０ｍｇである。このような範囲であれば、酢酸亜鉛水和物錠の製造工程における造粒後の乾燥を品温４０℃未満の温度で行うことができ、製造工程における酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制できるため、好ましい。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠の直径は、通常は約５〜１２ｍｍであり、好ましくは約５〜１０ｍｍであり、より好ましくは約６〜９ｍｍである。
また、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の厚さは、通常は約１〜６ｍｍであり、好ましくは約２〜５ｍｍであり、より好ましくは約３〜４ｍｍである。
本発明において、酢酸亜鉛水和物錠の直径及び厚さの測定方法は、特に限定されず、従来公知の錠剤の大きさの測定方法に従ってよい。
また、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の厚さは、通常は約１〜６ｍｍであり、好ましくは約２〜５ｍｍであり、より好ましくは約３〜４ｍｍである。
本発明において、酢酸亜鉛水和物錠の直径及び厚さの測定方法は、特に限定されず、従来公知の錠剤の大きさの測定方法に従ってよい。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が、８５％以上である。本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、造粒物の製造工程における乾燥を品温４０℃未満の温度で行うことができ、製造工程における酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制できるため、前記亜鉛の溶出量がこのような範囲となる。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠の総質量は、通常は、酢酸亜鉛水和物含有量の約２倍以下であり、好ましくは約１．６倍以下である。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、医薬品に一般的に使用される添加剤、医薬有効成分を適量含むことができる。これらは、１種を単独で又は２種以上を使用することができる。
該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料等が挙げられ、好ましくは、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等である。
該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料等が挙げられ、好ましくは、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等である。
賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、イソマルト等の糖アルコール類；乳糖水和物、果糖、ショ糖、ブドウ糖、トレハロース等の糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン類；グリシン、アラニン等のアミノ酸類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等のケイ酸類；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類；タルク；酸化チタン等が挙げられる。賦形剤としては、好ましくは、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、乳糖水和物等である。これら賦形剤は、１種又は２種以上を使用することができる。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠に含有される賦形剤の含有量は、特に限定されないが、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の総質量に対して、好ましくは約５〜８０質量％であり、より好ましくは約１０〜５０質量％である。
崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。崩壊剤は、好ましくは、クロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等である。これら崩壊剤は、１種又は２種以上を使用することができる。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠に含有される崩壊剤の含有量は、特に限定されないが、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の総質量に対して、好ましくは約１〜５０質量％であり、より好ましくは約５〜２０質量％である。
滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。滑沢剤は、好ましくは、タルク、ステアリン酸マグネシウム等である。これら滑沢剤は、１種又は２種以上を使用することができる。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠に含有される滑沢剤の含有量は、特に限定されないが、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の総質量に対して、好ましくは約０．１〜２０質量％であり、より好ましくは約０．５〜１０質量％である。
結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、プルラン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。これら結合剤は、１種又は２種以上を使用することができる。
コーティング剤としては、特に限定されないが、例えば、水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子等が挙げられる。
水溶性高分子としては、例えば、アラビアゴム末、ゼラチンプルラン、デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の天然高分子類；多糖類；カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性ビニル誘導体が挙げられる。
水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース、酢酸ビニルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等が挙げられる。
水溶性高分子としては、例えば、アラビアゴム末、ゼラチンプルラン、デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の天然高分子類；多糖類；カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性ビニル誘導体が挙げられる。
水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース、酢酸ビニルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等が挙げられる。
胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート等のアミノアセタール類化合物等が挙げられる。
腸溶性高分子としては、例えば、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類等が挙げられる。
コーティング剤としては、上記以外にも、酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク等を使用することもできる。
これらコーティング剤は、１種又は２種以上を使用することができる。
腸溶性高分子としては、例えば、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類等が挙げられる。
コーティング剤としては、上記以外にも、酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク等を使用することもできる。
これらコーティング剤は、１種又は２種以上を使用することができる。
光沢化剤としては、特に限定されないが、例えば、カルナウバロウ、硬化油、酢酸ビニル樹脂、サラシミツロウ、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸マグネシウム、精製セラック、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、セタノール、タルク、白色セラック、パラフィン、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ミツロウ、モノステアリン酸グリセリン、ロジン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
香料としては、例えば、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油、メントール等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
香料としては、例えば、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油、メントール等が挙げられる。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、医薬有効成分を適量含むことができる。医薬有効成分は、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造工程における酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失抑制性、並びに該錠の崩壊性及び成型性を損なわない種類及び量であれば良く、特に限定されない。
＜酢酸亜鉛水和物錠の製造方法＞
本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造方法は、通常は、（１）酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、（２）該造粒物を打錠して素錠を得る工程、及び（３）該素錠にフィルムコーティングした後乾燥する工程を含み、前記工程（１）における品温は、通常４０℃を越えない。また、前記工程（３）におけるフィルムコーティング後の乾燥において、品温は、通常５０℃以下である。本発明において、これらの工程は、通常、工程（１）〜（３）の順で実施される。また、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造方法は、前記工程（１）〜（３）以外の工程を含んでもよい。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造方法は、通常は、（１）酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、（２）該造粒物を打錠して素錠を得る工程、及び（３）該素錠にフィルムコーティングした後乾燥する工程を含み、前記工程（１）における品温は、通常４０℃を越えない。また、前記工程（３）におけるフィルムコーティング後の乾燥において、品温は、通常５０℃以下である。本発明において、これらの工程は、通常、工程（１）〜（３）の順で実施される。また、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造方法は、前記工程（１）〜（３）以外の工程を含んでもよい。
＜造粒＞
本発明において、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒する方法としては、特に限定されないが、例えば、流動層造粒法、湿式造粒法等が好ましい。これらの造粒方法は、従来十分に確立されており、本発明も従来公知の方法に従ってよい。
本発明において、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒する方法としては、特に限定されないが、例えば、流動層造粒法、湿式造粒法等が好ましい。これらの造粒方法は、従来十分に確立されており、本発明も従来公知の方法に従ってよい。
流動層造粒法は、原料粉粒体を、溶媒又は溶媒と結合剤の混合液を噴霧しながら造粒する処理であり、必要に応じて、一般的な錠剤の製造に用いられる方法や装置（流動層造粒機等）を使用することができる。尚、本発明において、流動層造粒処理は、転動流動層造粒処理であってもよい。
本発明において、流動層造粒法は、例えば、酢酸亜鉛水和物、賦形剤及び崩壊剤を、流動層造粒機に入れて混合し、結合剤と溶媒の溶液を噴霧することにより、行うことができる。
本発明において、流動層造粒法は、例えば、酢酸亜鉛水和物、賦形剤及び崩壊剤を、流動層造粒機に入れて混合し、結合剤と溶媒の溶液を噴霧することにより、行うことができる。
湿式造粒法は、原料粉粒体を溶媒と混合し、次いでこれを造粒する処理であり、必要に応じて、一般的な錠剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。本発明においては、湿式造粒法の中でも撹拌造粒法が好ましい。
本発明において、撹拌造粒法は、例えば、酢酸亜鉛水和物、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び溶媒の混合物を撹拌造粒機に投入して撹拌することにより、行うことができる。
本発明において、撹拌造粒法は、例えば、酢酸亜鉛水和物、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び溶媒の混合物を撹拌造粒機に投入して撹拌することにより、行うことができる。
また、これら流動層造粒法及び湿式造粒法で用いられる溶媒としては、特に限定されないが、例えば、一般的な錠剤の製造に用いられるエタノール、イソプロパノール等のアルコール類や水等を使用することができる。
前記造粒に続いて、該造粒により得られた処理物を乾燥することにより、造粒物を得ることができる。
該乾燥方法は、特に限定されず、乾燥温度が品温４０℃未満であれば、流動層乾燥機、棚式乾燥装置等を用いた従来公知の錠剤製造における乾燥方法に従ってよい。
該乾燥方法は、特に限定されず、乾燥温度が品温４０℃未満であれば、流動層乾燥機、棚式乾燥装置等を用いた従来公知の錠剤製造における乾燥方法に従ってよい。
一般に、造粒物の製造工程における造粒後の乾燥温度は、６０℃付近である。酢酸亜鉛水和物は、４０℃以上の温度で加熱されると、酢酸亜鉛水和物中の結晶水が消失して無水物に転移しまうが、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造においては、造粒後の乾燥を品温４０℃未満で行うことで、造粒物の製造工程における酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制することができる。
また、前記乾燥後に、コーミル、スクリーンミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル等を用いた整粒；振動ふるいを用いた篩過等の錠剤の製造に必要な操作にさらに付してもよい。
前記造粒物は、打錠工程の前に、均一化するために混合して打錠用粉体を得ることが好ましい。該混合方法は、特に限定されず、従来公知の方法を用いることができるが、例えば、該造粒物と滑沢剤を容器回転式混合機に投入して混合することにより、行うことができる。得られた打錠用粉体は、そのまま顆粒剤とすることができるし、或いは常法を用いてカプセルに充填してカプセル剤とすることもできる。本発明の酢酸亜鉛水和物錠の打錠用粉体が充填されたカプセル剤は、従来の酢酸亜鉛水和物のカプセル剤と比べて大きさが小さいものとすることができる。
＜打錠＞
本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造においては、前記造粒物の製造工程に続いて、該造粒物を圧縮成型することにより打錠して素錠が得られる。圧縮成型の際には、必要に応じて、前記添加剤や医薬有効成分を混合して圧縮成型してよい。
圧縮成型方法は、特に限定されず、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機等の一般に錠剤の成型に使用される方法や装置を使用することができる。また、この圧縮成型における圧縮圧は、特に限定されない。
尚、前記打錠して得られる素錠の質量は、例えば、最終的に得られる本発明の酢酸亜鉛水和物錠が亜鉛を２５ｍｇ含有する場合は、約１２０〜１３０ｍｇであり、最終的に得られる本発明の酢酸亜鉛水和物錠が亜鉛を５０ｍｇ含有する場合は、約２４５〜２５５ｍｇである。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造においては、前記造粒物の製造工程に続いて、該造粒物を圧縮成型することにより打錠して素錠が得られる。圧縮成型の際には、必要に応じて、前記添加剤や医薬有効成分を混合して圧縮成型してよい。
圧縮成型方法は、特に限定されず、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機等の一般に錠剤の成型に使用される方法や装置を使用することができる。また、この圧縮成型における圧縮圧は、特に限定されない。
尚、前記打錠して得られる素錠の質量は、例えば、最終的に得られる本発明の酢酸亜鉛水和物錠が亜鉛を２５ｍｇ含有する場合は、約１２０〜１３０ｍｇであり、最終的に得られる本発明の酢酸亜鉛水和物錠が亜鉛を５０ｍｇ含有する場合は、約２４５〜２５５ｍｇである。
＜フィルムコーティング＞
前記素錠を得る打錠工程に続いて、該素錠にフィルムコーティングした後乾燥することにより、本発明の酢酸亜鉛水和物錠が得られる。
フィルムコーティング方法は、特に限定されず、錠剤の製造において一般に使用される方法に従ってよい。フィルムコーティングは、例えば、コーティング機を用いて、コーティング剤と溶媒との懸濁液を、前記素錠に湿式スプレーコーティングすることによって行うことができる。該溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；水を使用することができる。
前記素錠を得る打錠工程に続いて、該素錠にフィルムコーティングした後乾燥することにより、本発明の酢酸亜鉛水和物錠が得られる。
フィルムコーティング方法は、特に限定されず、錠剤の製造において一般に使用される方法に従ってよい。フィルムコーティングは、例えば、コーティング機を用いて、コーティング剤と溶媒との懸濁液を、前記素錠に湿式スプレーコーティングすることによって行うことができる。該溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；水を使用することができる。
前記フィルムコーティング後の錠剤の質量は、例えば、最終的に得られる本発明の酢酸亜鉛水和物錠が亜鉛を２５ｍｇ含有する場合は、約１２４〜１３４ｍｇであり、最終的に得られる本発明の酢酸亜鉛水和物錠が亜鉛を５０ｍｇ含有する場合は、約２５１〜２６１ｍｇである。
前記フィルムコーティングした後、得られた錠剤を乾燥することによって、本発明の酢酸亜鉛水和物錠を得ることができる。
該乾燥方法は、特に限定されず、乾燥温度が品温５０℃以下であれば、従来公知の錠剤の製造におけるコーティング剤の乾燥方法に従ってよい。
本発明において、該乾燥は、品温５０℃以下で行うことができ、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制することができる。尚、造粒物を得る前記工程（１）では品温が４０℃未満であるが、素錠を得た後の当該フィルムコーティング後の乾燥温度は、品温５０℃以下であれば酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制することができる。
該乾燥して得られた本発明の酢酸亜鉛水和物錠には、常法を用いて、光沢化剤を散布してもよい。
該乾燥方法は、特に限定されず、乾燥温度が品温５０℃以下であれば、従来公知の錠剤の製造におけるコーティング剤の乾燥方法に従ってよい。
本発明において、該乾燥は、品温５０℃以下で行うことができ、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制することができる。尚、造粒物を得る前記工程（１）では品温が４０℃未満であるが、素錠を得た後の当該フィルムコーティング後の乾燥温度は、品温５０℃以下であれば酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制することができる。
該乾燥して得られた本発明の酢酸亜鉛水和物錠には、常法を用いて、光沢化剤を散布してもよい。
上記のようにして得られた本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、通常、常法により、容器又は袋に収容することができる。容器又は袋は、錠剤の容器又は袋として使用可能なものであれば特に限定されず、従来公知のものを使用することができる。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されず、本発明の技術的範囲を逸脱しない範囲において様々な変更や修正が可能である。
尚、以下の実施例１〜３において、１５分後の亜鉛の溶出量は、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定した１５分後の亜鉛の溶出量である。
尚、以下の実施例１〜３において、１５分後の亜鉛の溶出量は、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定した１５分後の亜鉛の溶出量である。
＜酢酸亜鉛水和物錠の製造＞
（実施例１）
酢酸亜鉛水和物８３．９ｇ、トウモロコシデンプン（賦形剤）３０．１ｇ及び部分アルファ化デンプン（結合剤）１０ｇを撹拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）にて混合し、精製水を添加して造粒した。これを静置乾燥機（アドバンテック社製、通風乾燥機）を用いて、乾燥減量（水分量）が１３．８％に到達するまで品温３５℃で乾燥し、得られた乾燥物を２２号の篩（７１０μｍ）にて整粒した。この整粒物に対して、混合比（質量比）が整粒物／ステアリン酸マグネシウム＝１２４／１となるようにステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製造した。この粉体を直径６ｍｍ、１錠質量１２５ｍｇにて打錠し、酢酸亜鉛水和物錠を得た。得られた酢酸亜鉛水和物錠は、厚み：３．４ｍｍ、崩壊時間：７〜１５分、１５分後の亜鉛の溶出量：８８％であった。
（実施例１）
酢酸亜鉛水和物８３．９ｇ、トウモロコシデンプン（賦形剤）３０．１ｇ及び部分アルファ化デンプン（結合剤）１０ｇを撹拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）にて混合し、精製水を添加して造粒した。これを静置乾燥機（アドバンテック社製、通風乾燥機）を用いて、乾燥減量（水分量）が１３．８％に到達するまで品温３５℃で乾燥し、得られた乾燥物を２２号の篩（７１０μｍ）にて整粒した。この整粒物に対して、混合比（質量比）が整粒物／ステアリン酸マグネシウム＝１２４／１となるようにステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製造した。この粉体を直径６ｍｍ、１錠質量１２５ｍｇにて打錠し、酢酸亜鉛水和物錠を得た。得られた酢酸亜鉛水和物錠は、厚み：３．４ｍｍ、崩壊時間：７〜１５分、１５分後の亜鉛の溶出量：８８％であった。
（実施例２）
酢酸亜鉛水和物８３．９ｇ、トウモロコシデンプン（賦形剤）２０．１ｇ及びカルメロース（崩壊剤）１２ｇを流動層造粒機（パウレック社製、マルチプレックス）にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）３ｇを精製水に溶解しこの液を噴霧し造粒した。これを給気温度６０℃で品温３２℃に到達するまで乾燥後、整粒機（パウレック社製、コーミル）で整粒した。この整粒物に対して、混合比（質量比）が整粒物／ステアリン酸マグネシウム＝１１９／１となるように、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製造した。この粉体を直径６ｍｍ、１錠質量１２０ｍｇにて打錠し、酢酸亜鉛水和物錠を得た。得られた酢酸亜鉛水和物錠は、厚み：３．４ｍｍ、崩壊時間：４〜７分、１５分後の亜鉛の溶出量：９８％であった。
酢酸亜鉛水和物８３．９ｇ、トウモロコシデンプン（賦形剤）２０．１ｇ及びカルメロース（崩壊剤）１２ｇを流動層造粒機（パウレック社製、マルチプレックス）にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）３ｇを精製水に溶解しこの液を噴霧し造粒した。これを給気温度６０℃で品温３２℃に到達するまで乾燥後、整粒機（パウレック社製、コーミル）で整粒した。この整粒物に対して、混合比（質量比）が整粒物／ステアリン酸マグネシウム＝１１９／１となるように、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製造した。この粉体を直径６ｍｍ、１錠質量１２０ｍｇにて打錠し、酢酸亜鉛水和物錠を得た。得られた酢酸亜鉛水和物錠は、厚み：３．４ｍｍ、崩壊時間：４〜７分、１５分後の亜鉛の溶出量：９８％であった。
（実施例３）
酢酸亜鉛水和物８３９ｇ、トウモロコシデンプン（賦形剤）１０１ｇ及び結晶セルロース（賦形剤）１１６ｇを攪拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）１４ｇを精製水に溶解し、この液を添加して造粒した。これを流動層乾燥機（パウレック社製、マルチプレックス）を用いて、給気温度６０℃で品温３２℃に到達するまで乾燥し、得られた乾燥物を整粒機（パウレック社製、コーミル）で整粒した。この整粒物に対して、混合比（質量比）が整粒物／クロスカルメロースナトリウム／ステアリン酸マグネシウム＝１０７／１２／１となるように、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製造した。この粉体を直径６ｍｍ、１錠質量１２０ｍｇにて打錠し、酢酸亜鉛水和物錠を得た。得られた酢酸亜鉛水和物錠は、厚み：３．３ｍｍ、崩壊時間：８〜９分、１５分後の亜鉛の溶出量：９５％であった。この錠剤に、精製水４２０ｍＬにヒプロメロース ２１ｇ及びマクロゴール６０００ ３ｇを溶解させ、更に酸化チタン３．６ｇ及びタルク２．４ｇを分散した溶液にてフィルムコーティング機（フロイント産業社製、ハイコーター）を用いてフィルムコーティングを施し、給気温度６０℃で乾燥終了温度（品温）５０℃に到達するまで乾燥しフィルムコーティング錠を得た。得られた錠剤は、１錠質量１２３ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍ、崩壊時間：９〜１１分、１５分後の亜鉛の溶出量：９３％であった。
酢酸亜鉛水和物８３９ｇ、トウモロコシデンプン（賦形剤）１０１ｇ及び結晶セルロース（賦形剤）１１６ｇを攪拌造粒機（深江工業社製、ハイスピードミキサー）にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）１４ｇを精製水に溶解し、この液を添加して造粒した。これを流動層乾燥機（パウレック社製、マルチプレックス）を用いて、給気温度６０℃で品温３２℃に到達するまで乾燥し、得られた乾燥物を整粒機（パウレック社製、コーミル）で整粒した。この整粒物に対して、混合比（質量比）が整粒物／クロスカルメロースナトリウム／ステアリン酸マグネシウム＝１０７／１２／１となるように、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製造した。この粉体を直径６ｍｍ、１錠質量１２０ｍｇにて打錠し、酢酸亜鉛水和物錠を得た。得られた酢酸亜鉛水和物錠は、厚み：３．３ｍｍ、崩壊時間：８〜９分、１５分後の亜鉛の溶出量：９５％であった。この錠剤に、精製水４２０ｍＬにヒプロメロース ２１ｇ及びマクロゴール６０００ ３ｇを溶解させ、更に酸化チタン３．６ｇ及びタルク２．４ｇを分散した溶液にてフィルムコーティング機（フロイント産業社製、ハイコーター）を用いてフィルムコーティングを施し、給気温度６０℃で乾燥終了温度（品温）５０℃に到達するまで乾燥しフィルムコーティング錠を得た。得られた錠剤は、１錠質量１２３ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍ、崩壊時間：９〜１１分、１５分後の亜鉛の溶出量：９３％であった。
実施例１〜３の結果から、本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が８５％以上であり、酢酸亜鉛水和物を十分に含有し、かつコンパクト化された錠剤であることが確認された。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、大きさが小さく服用時に飲み込みやすいため、ウィルソン病の治療薬として好適に使用することができる。
Claims (3)
- （１）酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、（２）該造粒物を打錠して素錠を得る工程を含み、前記工程（１）における品温が４０℃未満であることを特徴とする、
酢酸亜鉛水和物錠の製造方法。 - （１）酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、（２）該造粒物を打錠して素錠を得る工程、及び（３）該素錠にフィルムコーティングした後乾燥する工程を含み、前記工程（１）における品温が４０℃未満であり、前記工程（３）における品温が５０℃以下であること
を特徴とする、酢酸亜鉛水和物錠の製造方法。 - 酢酸亜鉛水和物錠が、酢酸亜鉛水和物（Ｃ４Ｈ６Ｏ４Ｚｎ・２Ｈ２Ｏ）を５〜２００ｍｇ含有し、
大きさが直径５〜１２ｍｍ、厚さ１〜６ｍｍであって、
日局溶出試験法パドル法５０回転（試験液：水９００ｍＬ）によって測定される１５分後の亜鉛の溶出量が８５％以上である、請求項１又は２に記載の酢酸亜鉛水和物錠の製造方法。
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