TW202140470A

TW202140470A - 使用Bcl-2 抑制劑之癌症治療方法

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Publication number: TW202140470A
Application number: TW109142702A
Authority: TW
Inventors: 胡楠; 郭運行; 志偉王
Original assignee: 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date: 2020-01-17
Filing date: 2020-12-03
Publication date: 2021-11-01

Abstract

本揭露提供了用Bcl-2抑制劑、特別是化合物1或其藥學上可接受的鹽治療受試者的癌症之方法。

Description

使用Bcl-2抑制劑之癌症治療方法

本文揭露了用Bcl-2抑制劑、特別是化合物1或其藥學上可接受的鹽治療癌症之方法。

細胞凋亡功能受損對腫瘤發展、腫瘤維持和治療抗性具有重要影響。可經由以下兩條主要途徑觸發細胞凋亡：外源性或死亡受體媒介途徑，以及內源性或粒線體途徑（Czabotar等人，2014）。在淋巴惡性瘤中，更常影響內源性途徑。藉由這個途徑媒介的細胞死亡，由B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)相關蛋白家族成員調控，此家族目前包括三個亞家族。促存活亞組（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W、Mcl-1、A1/Bfl-1，及可能包括Bcl-B）藉由抑制其促凋亡相關蛋白來增進細胞存活。促凋亡BAX/BAK樣蛋白（包括BOK）為細胞凋亡的重要效應子，且單一BH3區段蛋白(BH3-only protein)（BIM、PUMA、BID、NOXA、BMF、BIK和HRK）為細胞凋亡的起始子（Anderson等人，2014）。在健康細胞中，促存活Bcl-2蛋白結合並抑制BAX和BAK（在其受到部分激活後），從而降低BAX/BAK寡聚體化並形成孔洞以引發粒線體外膜通透的能力。單一BH3區段蛋白在不同的壓力下轉錄或轉錄後引發，並藉由結合促存活Bcl-2蛋白從而釋放BAX/BAK，或藉由直接活化這些細胞凋亡的效應子，以啟動細胞凋亡。各種Bcl-2家族蛋白彼此間具有不同的結合專一性，形成掌握細胞命運的複雜、有規律的交互作用網路（Roberts，2016）。

Bcl-2為80年代第一個發現的抗凋亡蛋白，其為t (14;18) 染色體易位的結果，並且是FL的標記。BCL-2的基因存在於染色體18q21.33。Bcl-2蛋白具有239個胺基酸，分子量為26 kDA的（Schenk等人，2017）。Bcl-2在發育過程中廣泛表現，並且在許多組織發育完成後受到限制（Kondo等人，2008）。缺乏Bcl-2的小鼠在生命初期死於多囊性腎病變，這是由於Bcl-2對胚胎發育期間腎上皮先驅細胞的存活至關重要（Veis等人，1993）。此外，Bcl-2缺陷小鼠中成熟的未活化B和T淋巴細胞數量異常減少，並且由於黑色素細胞的異常死亡而過早老化（Veis等人，1993；Yamamura等人，1996）。雖然Bcl-2最初認為是典型的生長驅動致癌基因，但後來證明，Bcl-2反而會藉由減弱細胞凋亡來促進惡性細胞存活。具有可生成各種血球Bcl-2表現的基因轉殖小鼠（VavP-BCL-2 ）優先發生濾泡型淋巴瘤，在此之前為急性生發中心增生（Egle等人，2004）。同時表現BCL-2和MYC轉殖基因的小鼠，比僅表現任一轉殖基因的同窩小鼠明顯更快發生淋巴瘤，這點證實了BCL-2為致癌基因（Adams和Cory，2007）。

Bcl-2高度表現在CLL、FL、MCL及華氏巨球蛋白血症(WM)中幾乎普遍存在；相較之下，Bcl-2表現程度在多發性骨髓瘤(MM)中差異略為顯著，並且在DLBCL和B細胞急性淋巴性白血病中差異非常大（Roberts和Huang 2017）。當Bcl-2過度表現時，會影響促凋亡和抗凋亡Bcl-2家族成員的比例，並可防止細胞因凋亡而死亡。此外，Bcl-2蛋白與血液腫瘤的化學抗性息息相關。由於Bcl-2媒介對內源性細胞凋亡的抗性，一般認為是重要病因，以Bcl-2做為目標可增進細胞凋亡，並解決Bcl-2對癌症療法的抗藥性。因此，Bcl-2已成為癌症治療策略中引人注目的目標。

維奈托克（venetoclax）（ABT-199）被批准用於治療患有慢性淋巴性白血病（CLL）和急性成急性骨髓性白血病（AML）的患者。然而，儘管具有這樣高的臨床活性和良好的安全特徵，但隨著時間的推移，患者在持續治療下仍會對維奈托克產生獲得性抗性。Blombery等人證明瞭BCL-2 中的Gly101Val突變（G101V突變）藉由降低維奈托克的結合親和力且不破壞促凋亡蛋白與Bcl-2的結合來賦予獲得性難治性。15名患者中有7名在進展中鑒定出在Bcl-2 中的新穎Gly101Val突變。這種突變主要發現於長期暴露於維奈托克單一療法的患者中（Tausch等人2019）。

WO 2019/210828 A揭露了具有以下式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的一系列化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽作為Bcl-2抑制劑，


(III-B)、	(III-C)、	(III-D)、

	(III-E)。

在WO 2019/210828 A中揭露的化合物係有效的且具有選擇性的Bcl-2蛋白抑制劑。

本揭露的發明人已經發現，具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的Bcl2抑制劑、特別是化合物 1 （COMPOUND 1 ）（化合物 1 （Compound 1 ））或其藥學上可接受的鹽表現出針對多種淋巴瘤和白血病細胞系的有效細胞殺傷活性，該等淋巴瘤和白血病細胞系包括MV4-11（急性骨髓性白血病，AML）、OCI-LY10（B細胞非何杰金氏淋巴瘤，B-NHL）、Toledo（彌漫性大型B細胞淋巴瘤，DLBCL）、DOHH2（濾泡型淋巴瘤，FL）、DHL-4（生發中心B細胞樣彌漫性大型B細胞淋巴瘤，GCB-DLBCL）和MAVER-1（被套細胞淋巴瘤，MCL）。此外，發現IC₅₀ 值在從0.6 nM至13 nM的範圍內。

本揭露的發明人已經發現，具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的Bcl2抑制劑、特別是化合物 1 或其藥學上可接受的鹽表現出以高安全性顯著抑制癌症中腫瘤生長，該等癌症包括選自急性淋巴母性白血病（ALL）、被套細胞淋巴瘤（MCL）和彌漫性大型B細胞淋巴瘤（DLBCL）的B細胞惡性腫瘤。諸位發明人已經發現所述B細胞惡性腫瘤具有Bcl-2表現和/或Bcl-2 G101V突變表現。

在第一方面，本文揭露了一種用Bcl-2抑制劑治療癌症之方法，其中該Bcl-2抑制劑係由下式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 表示的化合物，


(III-B)、	(III-C)、	(III-D)、

	(III-E)，

或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，其中， R² 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、或視需要被鹵素取代的-C_1-8 烷基； R^1d 在每次出現時獨立地是鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^Ba 、-SO₂ R^Ba 、-COR^Ba 、-CO₂ R^Ba 、-CONR^Ba R^Bb 、-C(=NR^Ba )NR^Bb R^Bc 、-NR^Ba R^Bb 、-NR^Ba COR^Bb 、-NR^Ba CONR^Bb R^Bc 、-NR^Ba CO₂ R^Bb 、-NR^Ba SONR^Bb R^Bc 、-NR^Ba SO₂ NR^Bb R^Bc 、或-NR^Ba SO₂ R^Bb ；其中所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被1至4個取代基R^Bd 取代； R^Ba 、R^Bb 和R^Bc 各自獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被以下取代：鹵素、羥基、-NH₂ 或-N(C_1-6 烷基)₂ 、-C_1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R^Bd 在每次出現時獨立地是氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂ 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被以下取代：鹵素、羥基、-C_1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； m係1-4的整數； R⁵ 係-L⁵ -CyC，其中L⁵ 係直接鍵、-(CR^a R^b )_t -、-(CR^a R^b )_t-1 -(CR^c =CR^d )-(CR^a R^b )_v-1 -、-(CR^a R^b )_t-1 -(C≡C)-(CR^a R^b )_v-1 -、-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂ -、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NR^a -、-C(O)NR^a -、-NR^a C(O)-、-NR^a C(O)O-、-NR^a C(O)NR^b -、-SO₂ NR^a -、-NR^a SO₂ -、-NR^a S(O)₂ NR^b -、-NR^a S(O)NR^b -、-C(O)NR^a SO₂ -、-C(O)NR^a SO-、或-C(=NR^a )NR^b -，其中t和v在每次出現時獨立地是1至7中的一個數，並且-(CR^a R^b )_t -、-(CR^a R^b )_t-1 -(CR^c =CR^d )-(CR^a R^b )_v-1 -、-(CR^a R^b )_t-1 -(C≡C)-(CR^a R^b )_v-1 -中的一個或兩個CR^a R^b 部分未被替換或被選自O、S、SO、SO₂ 、C(O) 和NR^a 的一個或多個部分替換； CyC係環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，它們中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5a 取代； R^5a 在每次出現時獨立地選自：氫、鹵素、氰基、側氧基、-NO₂ 、-OR^5b 、-SR^5b 、-NR^5b R^5c 、-COR^5b 、-SO₂ R^5b 、-C(=O)OR^5b 、-C(=O)NR^5b R^5c 、-C(=NR^5b )NR^5c R^5d 、-N(R^5b )C(=O)R^5c 、-N(R^5b )C(=O)OR^5c 、-N(R^5b )C(O)NR^5c R^5d 、-N(R^5b )S(O)NR^5c R^5d 、-N(R^5b )S(O)₂ NR^5c R^5d 、-NR^5b SO₂ R^5c 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5e 取代；其中R^5b 、R^5c 和R^5d 各自獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5e 取代； R^5e 在每次出現時獨立地選自：氫、鹵素、氰基、側氧基、-NO₂ 、-OR^5f 、-SR^5f 、-NR^5f R^5g 、-COR^5f 、-SO₂ R^5f 、-C(=O)OR^5f 、-C(=O)NR^5f R^5g 、-C(=NR^5f )NR^5g R^5h 、-N(R^5f )C(=O)R^5g 、-N(R^5f )C(=O)OR^5g 、-N(R^5f )C(O)NR^5g R^5h 、-N(R^5f )S(O)NR^5g R^5h 、-N(R^5f )S(O)₂ NR^5g R^5h 、-NR^5f SO₂ R^5g 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R^5f 、R^5g 和R^5h 各自獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；或在苯基環上的兩個相鄰R⁵ 與苯基環一起形成苯并環，所述環視需要被以下取代：鹵素、側氧基、氰基、-NO₂ 、-OR⁵ⁱ 、-SR⁵ⁱ 、-NR⁵ⁱ R^5j 、-COR⁵ⁱ 、-SO₂ R⁵ⁱ 、-C(=O)OR⁵ⁱ 、-C(=O)NR⁵ⁱ R^5j 、-C(=NR⁵ⁱ )NR^5j R^5k 、-N(R⁵ⁱ )C(=O)R^5j 、-N(R⁵ⁱ )C(=O)OR^5j 、-N(R⁵ⁱ )C(O)NR^5j R^5k 、-N(R⁵ⁱ )S(O)NR^5j R^5k 、-N(R⁵ⁱ )S(O)₂ NR^5j R^5k 、-NR⁵ⁱ SO₂ R^5k 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R⁵ⁱ 、R^5j 和R^5k 獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被鹵素、羥基或-C_1-8 烷氧基取代； R^a 、R^b 、R^c 和R^d 在每次出現時獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自獨立地被以下取代：-CN、鹵素、-NO₂ 、-NR^e R^f 、側氧基、-OR^e 、或-SR^e ；並且其中R^e 和R^f 各自獨立地是氫、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基-C_1-8 烷基-、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基。

在第二方面，本文揭露了具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的Bcl-2抑制劑、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。

在第三方面，本文揭露了治療受試者的癌症之方法，所述方法包括向該受試者施用治療有效量的具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的Bcl-2抑制劑、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽。

在第四方面，本文揭露了藥物組成物在製造用於治療癌症的藥物中的用途，所述藥物組合包含具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的Bcl-2抑制劑、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽。

在上述方面中每一個的實施方式中，該Bcl-2抑制劑係化合物 1 （化合物 1 ）或其藥學上可接受的鹽。

在上述方面中每一個的實施方式中，該癌症係B細胞惡性腫瘤。

在上述方面中每一個的實施方式中，該癌症係淋巴瘤或白血病。

在上述方面中每一個的一個實施方式中，該癌症選自由以下組成之群組：急性骨髓性白血病（AML）、B細胞非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）、惰性B細胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、彌漫性大型B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生發中心B細胞樣彌漫性大型B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、濾泡型淋巴瘤（FL）、被套細胞淋巴瘤（MCL）、急性淋巴母性白血病（ALL）、慢性淋巴性白血病/小淋巴球性淋巴瘤（CLL/SLL）和邊緣區淋巴瘤（MZL）。

在上述方面中每一個的一個實施方式中，該癌症係復發性/難治性、或轉化性的。

在上述方面中每一個的一個實施方式中，以20 mg/天至700 mg/天的劑量口服施用該Bcl-2抑制劑。

在上述方面中每一個的一個實施方式中，該癌症具有Bcl-2表現。

在上述方面中每一個的一個實施方式中，該癌症具有Bcl-2 Gly101Val突變表現。

定義

除非在本文檔其他地方具體定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有熟悉該項技術者通常理解之含義。

如本文所用，包括所附請求項，除非上下文另外明確說明，否則例如「一個」、「一種」和「該」的單數形式包括它們相應複數指代。

除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。

如本文所用的術語「抗癌劑 」係指可用於治療細胞增殖性障礙（如癌症）的任何藥劑，包括但不限於細胞毒性劑、化學治療劑、放射療法和放射治療劑、靶向性抗癌劑、和免疫治療劑。

本文中的術語「施用（ administration/administering ）」和「治療（ treating/treatment ）」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組成物與該動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。術語「施用」和「治療」還意指例如藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一種細胞進行的細胞的體外和離體處理。本文中的術語「受試者」包括任何生物，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、兔），最較佳的是人。在一個方面，治療任何疾病或障礙係指改善該疾病或障礙（即，減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展）。在另一個方面，「治療（treat/treating/treatment）」係指緩解或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辨別的那些。在又另一個方面，「治療（treat/treating/treatment）」係指在身體上（例如，可辨別症狀的穩定化）、在生理上（例如，身體參數的穩定化）或兩者上調節疾病或障礙。在又另一個方面，「治療（treat/treating/treatment）」係指預防或延遲疾病或障礙的發作或發展或進展。

在本揭露的上下文中，術語「受試者 」係哺乳動物，例如，靈長類動物，較佳的是高等靈長類動物，例如人（例如，患有本文所述之障礙或處於患有本文所述之障礙的風險的患者）。在一些實施方式中，該受試者係人或患者。

本文中的術語「癌症」或「腫瘤」具有如本領域理解的最廣泛的含義，並且是指哺乳動物中典型地以不受調控的細胞生長為特徵的生理病症。在本揭露的上下文中，癌症不限於某個類型或位置。

如本文所用的術語「治療有效量 」係指當施用於受試者以治療疾病、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時，足以影響該疾病、障礙或症狀的治療的Bcl-2抑制劑的量。「治療有效量 」可以隨藥劑，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言係顯而易見的，或者可以藉由常規實驗確定。在組合療法的情況下，「治療有效量 」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組成物件的總量。實施方式

本揭露提供了一種用Bcl-2抑制劑、特別是化合物1（化合物1）或其藥學上可接受的鹽治療受試者的癌症之方法。Bcl-2 抑制劑

本揭露的Bcl-2抑制劑係藉由下式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 表示的化合物，


(III-B)、	(III-C)、	(III-D)、

	(III-E)，

或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，其中， R² 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、或視需要被鹵素取代的-C_1-8 烷基； R^1d 在每次出現時獨立地是鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂ 、-OR^Ba 、-SO₂ R^Ba 、-COR^Ba 、-CO₂ R^Ba 、-CONR^Ba R^Bb 、-C(=NR^Ba )NR^Bb R^Bc 、-NR^Ba R^Bb 、-NR^Ba COR^Bb 、-NR^Ba CONR^Bb R^Bc 、-NR^Ba CO₂ R^Bb 、-NR^Ba SONR^Bb R^Bc 、-NR^Ba SO₂ NR^Bb R^Bc 、或-NR^Ba SO₂ R^Bb ；其中所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被1至4個取代基R^Bd 取代； R^Ba 、R^Bb 和R^Bc 各自獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被以下取代：鹵素、羥基、-NH₂ 或-N(C_1-6 烷基)₂ 、-C_1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R^Bd 在每次出現時獨立地是氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂ 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被以下取代：鹵素、羥基、-C_1-8 烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； m係1-4的整數； R⁵ 係-L⁵ -CyC，其中L⁵ 係直接鍵、-(CR^a R^b )_t -、-(CR^a R^b )_t-1 -(CR^c =CR^d )-(CR^a R^b )_v-1 -、-(CR^a R^b )_t-1 -(C≡C)-(CR^a R^b )_v-1 -、-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂ -、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NR^a -、-C(O)NR^a -、-NR^a C(O)-、-NR^a C(O)O-、-NR^a C(O)NR^b -、-SO₂ NR^a -、-NR^a SO₂ -、-NR^a S(O)₂ NR^b -、-NR^a S(O)NR^b -、-C(O)NR^a SO₂ -、-C(O)NR^a SO-、或-C(=NR^a )NR^b -，其中t和v在每次出現時獨立地是1至7中的一個數，並且-(CR^a R^b )_t -、-(CR^a R^b )_t-1 -(CR^c =CR^d )-(CR^a R^b )_v-1 -、-(CR^a R^b )_t-1 -(C≡C)-(CR^a R^b )_v-1 -中的一個或兩個CRaRb部分未被替換或被選自O、S、SO、SO₂ 、C(O) 和NR^a 的一個或多個部分替換； CyC係環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，它們中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5a 取代； R^5a 在每次出現時獨立地選自：氫、鹵素、氰基、側氧基、-NO₂ 、-OR^5b 、-SR^5b 、-NR^5b R^5c 、-COR^5b 、-SO₂ R^5b 、-C(=O)OR^5b 、-C(=O)NR^5b R^5c 、-C(=NR^5b )NR^5c R^5d 、-N(R^5b )C(=O)R^5c 、-N(R^5b )C(=O)OR^5c 、-N(R^5b )C(O)NR^5c R^5d 、-N(R^5b )S(O)NR^5c R^5d 、-N(R^5b )S(O)₂ NR^5c R^5d 、-NR^5b SO₂ R^5c 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5e 取代；其中R^5b 、R^5c 和R^5d 各自獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5e 取代； R^5e 在每次出現時獨立地選自：氫、鹵素、氰基、側氧基、-NO₂ 、-OR^5f 、-SR^5f 、-NR^5f R^5g 、-COR^5f 、-SO₂ R^5f 、-C(=O)OR^5f 、-C(=O)NR^5f R^5g 、-C(=NR^5f )NR^5g R^5h 、-N(R^5f )C(=O)R^5g 、-N(R^5f )C(=O)OR^5g 、-N(R^5f )C(O)NR^5g R^5h 、-N(R^5f )S(O)NR^5g R^5h 、-N(R^5f )S(O)₂ NR^5g R^5h 、-NR^5f SO₂ R^5g 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R^5f 、R^5g 和R^5h 各自獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；或在苯基環上的兩個相鄰R⁵ 與苯基環一起形成苯并環，所述環視需要被以下取代：鹵素、側氧基、氰基、-NO₂ 、-OR⁵ⁱ 、-SR⁵ⁱ 、-NR⁵ⁱ R^5j 、-COR⁵ⁱ 、-SO₂ R⁵ⁱ 、-C(=O)OR⁵ⁱ 、-C(=O)NR⁵ⁱ R^5j 、-C(=NR⁵ⁱ )NR^5j R^5k 、-N(R⁵ⁱ )C(=O)R^5j 、-N(R⁵ⁱ )C(=O)OR^5j 、-N(R⁵ⁱ )C(O)NR^5j R^5k 、-N(R⁵ⁱ )S(O)NR^5j R^5k 、-N(R⁵ⁱ )S(O)₂ NR^5j R^5k 、-NR⁵ⁱ SO₂ R^5k 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、-環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R⁵ⁱ 、R^5j 和R^5k 獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基中的每一個視需要被鹵素、羥基或-C_1-8 烷氧基取代； R^a 、R^b 、R^c 和R^d 在每次出現時獨立地是氫、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自獨立地被以下取代：-CN、鹵素、-NO₂ 、-NR^e R^f 、側氧基、-OR^e 、或-SR^e ；並且其中R^e 和R^f 各自獨立地是氫、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基-C_1-8 烷基-、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基。

在一些實施方式中，R² 係氫。

在一些實施方式中，當在環B（包括氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、哌啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基、或氮雜環辛-1-基，較佳的是吡咯啶-1-基基團）的位置2處的苯基基團上取代時，R^1d 獨立地是鹵素、-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-OR^Ba 、-SO₂ R^Ba 、-CONR^Ba R^Bb 、-NO₂ 、-NR^Ba R^Bb 、-NR^Ba COR^Bb 、或-NR^Ba SO₂ R^Bb ；其中所述-C_1-8 烷基、-C_2-8 烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要被1至4個取代基R^Bd （如用式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 定義）取代，較佳的是被1個或2個取代基R^Bd （如用式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 定義）取代。在另一個方面，一個R^1d 在環B的位置2處的苯基環的位置2處。

在一些實施方式中，R^1d 係甲基、乙基、異丙基、丙基或甲氧基甲基、或在苯基環位置處的兩個甲基；或丙烯基；或環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；或乙氧基或異丙氧基；或胺基或二甲基胺基。

在一些實施方式中，在式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 中的2-(2-取代的苯基)吡咯啶-1-基部分選自由以下組成之群組：

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在一些實施方式中，m係1；並且L⁵ 係直接鍵、-(CR^a R^b )_t -或-NR^a -，其中t係1至7中的一個數，並且-(CR^a R^b )_t -中的一個或兩個CR^a R^b 部分未被替換或被選自O和NR^a 的一個或多個部分替換，其中R^a 和R^b 用式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 定義。

在一些實施方式中，L⁵ 係直接鍵、-(CR^a R^b )_1-4 -、-O-(CR^a R^b )_1-3 -、-NH-(CR^a R^b )_1-3 、或-NH-，其中R^a 和R^b 如用式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 定義，因此-L⁵ -CyC部分分別是CyC、-(CR^a R^b )_1-4 -CyC、-O-(CR^a R^b )_1-3 -CyC、-NH-(CR^a R^b )_1-3 -CyC、或-NH-CyC。更較佳的是，L⁵ 係直接鍵、-(CH₂ )_1-4 -、-O-(CH₂ )_1-3 -、-NH-(CR^a R^b )-(CH₂ )₂ -、或-NH-，其中R^a 係氫，並且R^b 係視需要被苯基-S-取代的C_1-8 烷基，因此-L⁵ -CyC部分分別是CyC、-(CH₂ )_1-4 -CyC、-O-(CH₂ )_1-3 -CyC、-NH-(CR^a R^b )-(CH₂ )₂ -CyC、或-NH-CyC。更較佳的是，L⁵ 係直接鍵、-CH₂ -、-O-CH₂ -、-NH-CH₂ -、或-NH-，因此-L⁵ -CyC部分分別是CyC、-CH₂ -CyC、-O-CH₂ -CyC、-NH-CH₂ -CyC、或-NH-CyC。

在一些實施方式中，CyC係環烷基或雜環基，它們中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5a 取代； R^5a 獨立地選自氫、鹵素、氰基、側氧基、-OR^5b 、-NR^5b R^5c 、-COR^5b 、-SO₂ R^5b 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 炔基、-環烷基、或雜環基，所述-C_1-8 烷基和雜環基中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5e 取代，該取代基選自：氫、鹵素、氰基、-OR^5f 、-C_1-8 烷基、-環烷基、或雜環基；其中R^5b 和R^5c 各自獨立地是氫、-C_1-8 烷基或雜環基，所述-C_1-8 烷基視需要被一個或兩個取代基R^5e 取代，該取代基係氫、-NR^5f R^5g 或-環烷基； R^5f 和R^5g 各自獨立地是氫或-C_1-8 烷基；或在苯基環上的兩個相鄰R⁵ 與苯基環一起形成苯并環，所述環視需要被雜芳基取代。

在一些實施方式中，CyC係選自單環C_3-8 環烷基或橋聯環烷基（

）（它們中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5a 取代）的環烷基。較佳的是，CyC係環戊基或環己基，它們中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5a 取代。

在一些實施方式中，CyC係選自以下的雜環基： a) 單環4員至9員雜環基基團，其含有一個氮或氧或硫雜原子作為環成員； b) 單環4員至9員雜環基基團，其含有選自氧、硫和氮的兩個雜原子作為環成員；和 c) 5員至20員螺雜環基，其包含選自氮、硫和氧的一個或兩個雜原子作為環成員，它們中的每一個視需要被一個或兩個R^5a 取代。

在一些實施方式中，CyC係單環4員至6員雜環基基團，其含有一個氮或氧或硫雜原子作為環成員。更較佳的是，Cyc選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基。甚至更較佳的是，CyC選自氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氮雜環丁烷-3-基、氮雜環丁烷-2-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基、和哌啶-3-基。

在一些實施方式中，CyC係單環6員雜環基基團，其含有選自氧和氮的兩個雜原子作為環成員。更較佳的是，CyC係二㗁基、啉代、啉基、或哌基。甚至更較佳的是1,3-二㗁-2-基、1,3-二㗁-4-基、1,4-二㗁-2-基、啉-1-基、啉-2-基、或啉-3-基。

在一些實施方式中，R^5a 獨立地選自氫、鹵素、氰基、側氧基、-OR^5b 、-NR^5b R^5c 、-COR^5b 、-SO₂ R^5b 、-C_1-8 烷基、-C_2-8 炔基、單環C_3-8 環烷基、或單環4員至9員雜環基基團（含有選自氮或氧或硫雜原子的一個或兩個雜原子作為環成員），所述-C_1-8 烷基和單環4員至9員雜環基基團中的每一個視需要被一個或兩個取代基R^5e 取代；較佳的是，作為R^5a 的環烷基係C_3-6 環烷基；更較佳的是環丙基；較佳的是，作為R^5a 的雜環基係4員至6員雜環基基團，其含有選自氮或氧或硫雜原子的一個或兩個雜原子作為環成員；更較佳的是，作為R^5a 的雜環基係氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌基、或啉基；甚至更較佳的是，作為R^5a 的雜環基係氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、或嗎啡-4-基。

在一些實施方式中，作為R^5e 的雜環基係單環4員至9員雜環基基團，其含有選自氮或氧或硫雜原子的一個或兩個雜原子作為環成員。

在一些實施方式中，作為R^5e 的雜環基係四氫-哌喃-4-基。

在一些實施方式中，R^5a 係-NR^5b R^5c ，其中R^5b 係氫，並且R^5c 係雜環基。

在一些實施方式中，R^5a 係-NR^5b R^5c ，其中R^5b 係氫，並且R^5c 係四氫-哌喃-4-基。

在一些實施方式中，R^5a 係-NR^5b R^5c ，其中R^5b 和R^5c 各自獨立地是氫或被環烷基取代的-C_1-6 烷基，較佳的是被單環C_3-8 環烷基取代的-C_1-6 烷基。

在一些實施方式中，R^5a 係-OR^5b 或-SO₂ R^5b ，其中R^5b 係氫或C_1-8 烷基，較佳的是甲基。

在一些實施方式中，R^5a 係-COR^5b ，其中R^5b 係氫或視需要被-NR^5f R^5g 取代的C^1-8 烷基，其中R^5f 和R^5g 各自獨立地是氫或C_1-8 烷基，較佳的是甲基。

在一些實施方式中，在苯基環上的兩個相鄰R⁵ 與苯基環一起形成被四氫哌喃基取代的吲唑基。

在一些實施方式中，m係1，並且R⁵ 係選自由以下組成之群組的-L⁵ -CyC：

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在一些實施方式中，m係1，並且R⁵ 係

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在一些實施方式中，本揭露的Bcl-2抑制劑選自由以下組成之群組： 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R) 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(8-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；化合物 1 ； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(5-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S或R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,4-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,5-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-(2-氯苯基)噻吩-2-基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-環丙基-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基) -N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((((1s,4s) 或 (1r,4r))-4-((二甲基(側氧基)-l6-氫硫基亞基)胺基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(甲基(3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)(側氧基)-l6-氫硫基亞基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((S)-4-甲基環己-3-烯-1-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((2-啉代乙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(3-側氧基啉代)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7R或7S)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7S或7R)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-苯基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((順式或反式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((反式或順式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物。

在一些實施方式中，本揭露的Bcl-2抑制劑係化合物 1 （化合物 1 ）或其藥學上可接受的鹽。Bcl-2 抑制劑的製備

包括化合物 1 （化合物 1 ）的所有具有式 (III-B)、(III-C)、(III-D) 或 (III-E) 的Bcl-2抑制劑可藉由在國際公開WO 2019/210828 A1中揭露之方法製備。化合物 1 的製備

步驟1：2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽

在室溫下，向三級丁基2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯（500 g，2.09 mol）在MeOH（750 mL）和EA（750 mL）中的溶液中添加濃HCl（350 mL，4.18 mol）並且攪拌4小時。在真空中濃縮後，將MeOH（750 mL）添加至殘餘物中，然後將所得混合物在真空中濃縮（重複此處理兩次）。將棕色殘餘物懸浮於EA（1250 mL）中，並且攪拌1小時。將固體沈澱過濾並且在真空中乾燥，以得到呈灰白色粉末的標題產物（350 g，產率：76.0%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm: 3.03 (s, 6 H), 2.96-2.89 (m, 4 H), 1.93 (s, 4 H), 1.74-1.67 (m, 4 H)。MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 186.0。

步驟2：甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯

在85°C下，將甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸酯（100 g）、2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷鹽酸鹽（116 g，1.5當量）和DBU（160 g，3.0當量）在NMP（500 mL）中的混合物攪拌16小時。反應完成後，將混合物冷卻至50°C ± 5°C，並且在攪拌下將檸檬酸水溶液（2%，5 L）逐滴添加至系統中。過濾後，收集濾餅並將其用DCM（1.5 L）溶解。將粗產物的溶液用檸檬酸水溶液（2%，1.5 L）、NaHCO₃ 飽和水溶液（1.5 L）和15% NaCl水溶液（1.5 L）洗滌，然後經無水Na₂ SO₄ 乾燥。在攪拌下，將矽膠（100 g）添加至粗產物的溶液中，然後過濾。將濾液濃縮至300 mL。將MTBE（500 mL）倒入系統中。攪拌2小時後，過濾後收集濾餅並將其在真空中乾燥，以給出灰白色固體（192 g，產率：72.1%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm: 11.63 (s, 1H), 8.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 2.4 Hz,J = 9.2 Hz, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 4H), 3.01 (s, 6H), 1.86 (s, 4H), 1.54-1.50 (m, 4H)。MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 451.9。

步驟3：甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯

向甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯（176 g，0.39 mol）在DCM（2 L）中的溶液中添加稀HCl（1 M，1.5 L）並且攪拌過夜。反應完成後，將混合物冷卻至10°C，並且在攪拌下用NaOH水溶液（4 M）調節至pH = 8-9。將有機相分離並且用15% NaCl水溶液（1 L）洗滌，然後用H₂ O（1 L）洗滌。將有機相濃縮至500 mL後，將MTBE（1 L）倒入溶液中，然後將系統濃縮至500 mL（重複此處理3次）。將所得系統攪拌0.5小時。過濾後，收集濾餅然後將其在真空中乾燥，以獲得呈白色固體的標題產物（152 g，產率：96.23%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm: 11.64 (s, 1H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 2.4 Hz,J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 4H), 1.70-1.67 (m, 4H)。MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 405.9。

步驟4：(S)-三級丁基2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸酯

向(S)-三級丁基2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（50 g，153.3 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（38.6 g，229.9 mmol）在二㗁（500 mL）和H₂ O（50 mL）中的混合物中添加Cs₂ CO₃ （100 g，305 mmol）和Pd(dppf)Cl₂ （6.6 g，7.5 mmol）。將混合物在100°C下攪拌8小時。TLC顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：PE/EA（v/v）= 100/1至10/1）純化以獲得(S)-三級丁基2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（65 g，粗品）。將粗產物直接用於下一步驟。

步驟5：(S)-三級丁基2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸酯

向(S)-三級丁基2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（30 g，104.39 mmol）在MeOH（500 mL）中的溶液中添加Pd/C（10 g，10%），並且在20°C下在H₂ （15 Psi）下將混合物攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物過濾，並且將濾液在真空中濃縮以給出(S)-三級丁基2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（60 g，粗品），將其無需進一步純化而用於下一步驟。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ ppm: 7.39-6.90 (m, 4H), 5.36-5.04 (m, 1H), 3.77-3.52 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 1H), 1.96-1.65 (m, 3H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 8H), 1.17 (s, 7H)。

步驟6：(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶鹽酸鹽

在室溫下，向三級丁基2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（55 g，190 mmol）在DCM（50 mL）中的溶液中逐滴添加在1,4-二㗁（4 M，142 mL，570 mmol）中的HCl。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮。將所得殘餘物用EA（100 mL）漿化，然後過濾，在真空中乾燥以給出(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶鹽酸鹽26 g（產率：60.4%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm: 9.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 4.91-4.75 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 1H), 2.19-1.86 (m, 3H), 1.25 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 190.0。

步驟7：甲基(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯

將(S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶鹽酸鹽（120 g，0.535莫耳）和甲基2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯（218 g，0.509莫耳）在DCM（2.2 L）中的混合物裝入反應器中。將溫度控制在低於30°C，並且將NaBH(OAc)₃ （216 g，1.018莫耳）分5-6部分添加至反應器中。然後將反應混合物在室溫下攪拌，並且藉由TLC監測。在起始材料酮完全消耗後，將混合物用稀HCl（0.5 M）調節至pH = 4至5。將分離的有機相用H₂ O（600 mL × 2）洗滌，然後用NaHCO₃ 水溶液（600 mL × 2）、NaCl飽和水溶液（600 mL）洗滌。收集有機相，然後將其經無水Na₂ SO₄ 乾燥，並且濃縮。獲得256 g灰白色固體作為粗產物，將其直接用於下一步驟。MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 579.0。

步驟8：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸

向甲基(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸酯（105 g，181.7 mmol）在THF（525 mL）和MeOH（525 mL）中的溶液中添加NaOH水溶液（3.5 M），將其在室溫下攪拌過夜。將THF和MeOH在真空中去除後，將3.5 L水添加至殘餘物中。在室溫下，伴隨攪拌，將所得混合物用3 N HCl調節至pH = 5至6。將沈澱過濾並且在真空中乾燥，以給出呈白色固體的產物（102.4 g，產率：99%）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ ppm: 12.13 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.04 (m, 3H), 6.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 1 H), 2.9-2.15 (m, 1 H), 1.74 -1.64 (m, 4H), 1.52-1.37 (m, 6H), 1.28 - 1.06 (m, 6H)。MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 564.9。

步驟9：化合物 1

在室溫下，將(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸（44 g，78 mmol）、4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺（26.8 g，78 mmol）、TEA（15.7 g，156 mmol）、EDCI（19.4 g，101 mmol）和DMAP（19 g，156 mmol）在無水DCM（880 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應藉由HPLC監測。起始材料(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸完全消耗後，將反應混合物加熱至約35°C，並且一次性添加N¹ ,N¹ -二甲基乙烷-1,2-二胺（17.2 g，195 mmol）。將反應再攪拌12小時。將混合物用10 wt% AcOH水溶液（300 mL × 2）洗滌兩次，然後用NaHCO₃ 飽和水溶液（300 mL× 2）洗滌。收集有機層並將其濃縮至約90 mL。添加22 g矽膠並將其攪拌2小時。過濾後，在回流下將180 mL EA添加至濾液中，並且進一步攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫後，將沈澱過濾，然後將濕餅用EA（180 mL）洗滌兩次。在80℃-90℃下，在真空中乾燥後，獲得所希望的化合物（48 g，產率：69.5%）。¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ ppm: 11.65 (s, 1H), 11.11 (br, 1H), 8.58-8.39 (m, 2H), 8.00 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.37 (m, 4H), 7.30-7.10 (m, 3H), 7.00 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.39-3.20 (m, 5H), 3.04-2.88 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 1.94-1.47 (m, 11H), 1.44-1.26 (m, 7H), 1.19 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.14 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 4H)。MS (ESI, m/e) [M+1]⁺ 889.9。治療方法

在一個方面，本揭露提供了一種治療癌症之方法。在某些方面，該方法包括向有需要的患者施用有效量的化合物 1 。該癌症可以包括但不限於選自由以下組成之群組的B細胞惡性腫瘤、淋巴瘤或白血病：急性骨髓性白血病（AML）、B細胞非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）、惰性B細胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、彌漫性大型B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生發中心B細胞樣彌漫性大型B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、濾泡型淋巴瘤（FL）、被套細胞淋巴瘤（MCL）、急性淋巴母性白血病（ALL）、慢性淋巴性白血病/小淋巴球性淋巴瘤（CLL/SLL）和邊緣區淋巴瘤（MZL）。在一些實施方式中，該癌症係復發性/難治性、或轉化性的。

可以藉由任何合適的方式施用化合物 1 ，該等方式包括口服施用、腸胃外施用、肺內施用和鼻內施用，並且如果需要局部治療，則藉由病灶內施用。可以藉由任何合適的途徑給藥。本文考慮了多種給藥方案，包括但不限於單次施用或在不同時間點的多次施用、推注施用、和脈衝輸注。

化合物 1 將以符合良好醫學實踐的方式配製、給藥和施用。關於這點要考慮的因素包括治療的特定障礙、治療的特定哺乳動物、個體患者的臨床病症、障礙的起因、藥劑的遞送位點、施用方法、施用方案、和醫療從業者已知的其他因素。化合物 1 視需要與目前用於預防或治療所研究的障礙的一種或多種藥劑一起配製。此類其他藥劑的有效量取決於配製物中化合物 1 的量、障礙或治療的類型、以及上文討論的其他因素。

為預防或治療疾病，化合物 1 的合適的劑量將取決於待治療的疾病的類型、疾病的嚴重程度和病程、施用化合物 1 係用於預防還是治療目的、先前療法、患者的臨床病史和對化合物 1 的反應、以及主治醫生的判斷。化合物 1 適當地以一次或經一系列治療施用於患者。實例

藉由說明本發明的以下實例進一步示例說明本發明，但不限於該等實例。實例 1 ： Bcl-2 抑制劑在 RS4; 11 急性淋巴性白血病 (ALL) 皮下異種移植模型中的療效研究

RS4; 11細胞源自於急性淋巴性白血病(ALL)，並且獲得自美國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection，ATCC CRL-1873，馬納薩斯（Manassas），維吉尼亞州（VA），哥倫比亞特區（DC），美國）。細胞在補充有10%（v/v）胎牛血清（吉博科公司（Gibco），目錄號10099-141C）和100 μg/mL的青黴素和鏈黴素（吉博科公司，目錄號15140-122）的RPMI 1640培養基（康寧公司（Corning），目錄號10-040-CVR）中生長。將RS4; 11細胞作為懸浮細胞培養物維持在37°C下、5% CO₂ 氣氛中。五至六週齡的雌性NCG小鼠購自資訊技術中心的集萃藥康生物科技有限公司（Gempharmatech of Information Technology Center）。將所有動物維持在無特定病原體（SPF）的「全屏障（full barrier）」條件下，並且可以自由獲取食物和水。在IVC籠子（淩雲博極（北京）科技有限公司（Lingyunboji (Beijing) Technology Co., Ltd.））中，在20°C-26°C的溫度和37%-62%的濕度下，在12小時的光照 : 黑暗循環（在08:00開燈）下將小鼠分組圈養。用經Co60放射滅菌的完整顆粒飼料（北京科奧謝利飼料有限公司（Beijing Ke Ao Xie Li Feed Co., Ltd.））飼喂小鼠。

在植入當天，收穫RS4; 11細胞，並用適當體積的冰冷的DPBS和相同體積的基質膠（Matrigel）（康寧公司，目錄號356237）重懸，以給出最終濃度為5 × 10⁷ 個細胞/mL。在接種前，將重懸的細胞置於冰上。在細胞接種前，將每隻小鼠的右前脅腹區用75%乙醇清洗。經由26號針頭，在右前脅腹處向每隻動物皮下注射在200 μL細胞懸液中的1 × 10⁷ 個細胞。植入後，使用游標尺測量腫瘤的二維初始體積。

根據體重和腫瘤體積（100 mm³ -200 mm³ ），將動物隨機分配至10個組中，每組10隻小鼠。該等組由以下組成：媒介物組，5、15、50 mg/kg的維奈托克以QD給藥，5、15、50 mg/kg的化合物 1 以QD給藥，以及2.5、7.5、25 mg/kg的化合物 1 以BID給藥。藉由口服管飼（p.o.）以10 mL/kg體重的體積施用治療。在評估體重後立即給藥，並相應地調整劑量。

每週兩次記錄個體體重，並且在研究期間每天監測小鼠的毒性臨床體征。當小鼠的腫瘤體積達到2,000 mm³ 、腫瘤潰爛或體重減輕超過20%時，使用二氧化碳對小鼠進行安樂死。

使用以下公式計算腫瘤體積：V = 0.5 (a × b² )，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。

在NCG小鼠中皮下生長的RS4; 11 ALL異種移植物中，檢查了化合物 1 的體內功效，並將其與維奈托克進行比較。在以良好耐受的劑量口服施用後，化合物 1 有效地且劑量依賴性地抑制腫瘤生長（圖 1 和表 1 ）。在5 mg/kg和15 mg/kg的相同總日劑量下，與維奈托克相比，化合物 1 表現出明顯更好的功效。在臨床上，將維奈托克以每天400 mg給藥。基於游離AUC，其在小鼠中的臨床相關劑量為大約15 mg/kg QD。2.5 mg/kg化合物 1 BID的活性比15 mg/kg維奈托克 QD高。此外，在15 mg/kg和50 mg/kg的相同總日劑量下，化合物 1 的QD與BID給藥方案顯示出等效的抗腫瘤活性。該等結果示於圖 1 中。

在整個研究中，所有治療組對動物體重均無明顯影響。 [表 1 ]

藥劑	劑量（ mg/kg ）	方案	途徑	平均腫瘤體積（第 42 天）（ mm³ ± SEM ）
媒介物	媒介物	BID × 21	p.o.	＞ 2000
化合物1	2.5	BID × 42	p.o.	512.5 ± 115.9
化合物1	7.5	BID × 42	p.o.	252.8 ± 48.3
化合物1	25	BID × 42	p.o.	136.6 ± 2.2
化合物1	5	QD × 42	p.o.	820.9 ± 140.2
化合物1	15	QD × 42	p.o.	312.6 ± 57.9
化合物1	50	QD × 42	p.o.	141.8 ± 5.1
維奈托克	5	QD × 35	p.o.	＞ 2000
維奈托克	15	QD × 42	p.o.	1070.6 ± 181.1
維奈托克	50	QD × 42	p.o.	288.4 ± 37.8

實例 2 ： Bcl-2 抑制劑在 MAVER-1 被套細胞淋巴瘤（ MCL ）皮下異種移植模型中的功效研究

MAVER-1細胞源自於被套細胞淋巴瘤（MCL），並且獲得自美國典型培養物保藏中心（ATCC CRL-3008，馬納薩斯，維吉尼亞州，哥倫比亞特區，美國）。細胞在補充有10%（v/v）胎牛血清（吉博科公司（Gibco），目錄號10099-141C）和100 μg/mL的青黴素和鏈黴素（吉博科公司，目錄號15140-122）的RPMI 1640培養基（康寧公司（Corning），目錄號10-040-CVR）中生長。將MAVER-1細胞作為懸浮細胞培養物維持在37°C下、5% CO₂ 氣氛中。五至六週齡的雌性NCG小鼠購自資訊技術中心的集萃藥康生物科技有限公司（Gempharmatech of Information Technology Center）。將所有動物維持在無特定病原體（SPF）的「全屏障」條件下，並且可以自由獲取食物和水。在IVC籠子（淩雲博極（北京）科技有限公司）中，在21°C-26°C的溫度和44%-61%的濕度下，在12小時的光照 : 黑暗循環（在08:00開燈）下將小鼠分組圈養。用經Co60放射滅菌的完整顆粒飼料（北京科奧謝利飼料有限公司（Beijing Ke Ao Xie Li Feed Co., Ltd.））飼喂小鼠。

在植入當天，收穫MAVER-1細胞，並用適當體積的冰冷的DPBS和相同體積的基質膠（Matrigel）（康寧公司，目錄號356237）重懸，以給出最終濃度為1.5 × 10⁷ 個細胞/mL。在接種前，將重懸的細胞置於冰上。在細胞接種前，將每隻小鼠的右前脅腹區用75%乙醇清洗。經由26號針頭，在右前脅腹處向每隻動物皮下注射在200 μL細胞懸液中的3 × 10⁶ 個細胞。植入後，使用游標尺測量腫瘤的二維初始體積。

根據體重和腫瘤體積（100 mm³ -200 mm³ ），將動物隨機分配至7個組中，每組10隻小鼠。該等組由以下組成：媒介物組，5、15 mg/kg的維奈托克以QD給藥，5、15 mg/kg的化合物 1 以QD給藥，2.5、7.5 mg/kg的化合物 1 以BID給藥。藉由口服管飼（p.o.）以10 mL/kg體重的體積施用治療。在評估體重後立即給藥，並相應地調整劑量。

使用以下公式計算腫瘤體積：V = 0.5 (a × b² )，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。使用以下公式計算腫瘤生長抑制（TGI）：%TGI = 100 × [1 - (經治療_t - 經治療_t0 )/(媒介物_t - 媒介物_t0 )]（經治療t = 在時間t處的經治療的腫瘤體積，經治療t0 = 在時間0處的經治療的腫瘤體積，媒介物t = 在時間t媒介物處的腫瘤體積，以及媒介物t0 = 在時間0處的媒介物腫瘤體積）

還在NCG小鼠中皮下生長的MAVER-1 MCL異種移植物中，檢查了化合物1的體內功效，並將其與維奈托克進行比較。化合物1以劑量依賴性方式有效地抑制腫瘤生長。對於2.5、7.5 mg/kg BID和5、15 mg/kg QD的化合物1，在第14天的腫瘤生長抑制（TGI）分別是77%、103%以及86%、103%。5 mg/kg和15 mg/kg QD的維奈托克分別達到了38%和91%的TGI。在5 mg/kg和15 mg/kg的相同總日劑量下，與維奈托克相比，化合物1表現出更高的抗腫瘤活性。15 mg/kg QD與7.5 mg/kg BID化合物1的活性類似。該等結果示於圖2和表2中。

在整個研究中，所有治療組對動物體重均無明顯影響。 [表 2 ]

藥劑	劑量（ mg/kg ）	方案	途徑	平均腫瘤體積（第 14 天）（ mm³ ± SEM ）	TGI （第 14 天）
媒介物	媒介物	BID × 17	p.o.	1637.7 ± 143.0	-
化合物1	2.5	BID × 17	p.o.	511.5 ± 49.9	77%
化合物1	7.5	BID × 17	p.o.	136.2 ± 2.6	103%
化合物1	5	QD × 17	p.o.	383.5 ± 29.6	86%
化合物1	15	QD × 17	p.o.	140.5 ± 5.3	103%
維奈托克	5	QD × 17	p.o.	1082.1 ± 109.4	38%
維奈托克	15	QD × 17	p.o.	315.4 ± 23.1	91%

實例 3 ： Bcl-2 抑制劑在 Toledo 彌漫性大型 B 細胞淋巴瘤（ DLBCL ）皮下異種移植模型中的功效研究

Toledo細胞源自於彌漫性大型B細胞淋巴瘤（DLBCL），並且獲得自美國典型培養物保藏中心（ATCC CRL-2631，馬納薩斯，維吉尼亞州，哥倫比亞特區，美國）。細胞在補充有10%（v/v）胎牛血清（吉博科公司（Gibco），目錄號10099-141C）和100 μg/mL的青黴素和鏈黴素（吉博科公司，目錄號15140-122）的RPMI 1640培養基（康寧公司（Corning），目錄號10-040-CVR）中生長。將Toledo細胞作為懸浮細胞培養物維持在37°C下、5% CO₂ 氣氛中。五至六週齡的雌性NCG小鼠購自資訊技術中心的集萃藥康生物科技有限公司（Gempharmatech of Information Technology Center）。將所有動物維持在無特定病原體（SPF）的「全屏障」條件下，並且可以自由獲取食物和水。在IVC籠子（淩雲博極（北京）科技有限公司）中，在21°C-26°C的溫度和35%-61%的濕度下，在12小時的光照 : 黑暗循環（在08:00開燈）下將小鼠分組圈養。用經Co60放射滅菌的完整顆粒飼料（北京科奧謝利飼料有限公司（Beijing Ke Ao Xie Li Feed Co., Ltd.））飼喂小鼠。

在植入當天，收穫Toledo細胞，並用適當體積的冰冷的DPBS和相同體積的基質膠（Matrigel）（康寧公司，目錄號356237）重懸，以給出最終濃度為1.5 × 10⁷ 個細胞/mL。在接種前，將重懸的細胞置於冰上。在細胞接種前，將每隻小鼠的右前脅腹區用75%乙醇清洗。經由26號針頭，在右前脅腹處向每隻動物皮下注射在200 μL細胞懸液中的3 × 10⁶ 個細胞。植入後，使用游標尺測量腫瘤的二維初始體積。

根據移植順序和體重，將移植的動物在第0天隨機分至10個組中，每組10隻小鼠。該等組由以下組成：媒介物組，5、15、50 mg/kg的維奈托克以QD給藥，5、15、50 mg/kg的化合物 1 以QD給藥，以及2.5、7.5、25 mg/kg的化合物 1 以BID給藥。藉由口服管飼（p.o.）以10 mL/kg體重的體積施用治療。在評估體重後立即給藥，並相應地調整劑量。

在Toledo DLBCL皮下異種移植模型中，進一步檢查了化合物 1 的體內功效，並將其與維奈托克進行比較。在以2.5、7.5、25 mg/kg BID或5、15、50 mg/kg QD的良好耐受的劑量每日口服施用後，化合物 1 誘導了劑量依賴性抗腫瘤作用。在5 mg/kg和15 mg/kg的相同總日劑量下，與維奈托克相比，化合物 1 表現出明顯更好的功效。該等結果示於圖 3 和表 3 中。

在整個研究中，所有治療組對動物體重均無明顯影響。 [表 3 ]

藥劑	劑量（ mg/kg ）	方案	途徑	平均腫瘤體積（第 31 天）（ mm³ ± SEM ）	TGI （第 31 天）
媒介物	媒介物	BID × 31	p.o.	1703.1 ± 190.9	-
化合物1	2.5	BID × 31	p.o.	515.7 ± 79.1	70%
化合物1	7.5	BID × 31	p.o.	230.5 ± 25.9	86%
化合物1	25	BID × 31	p.o.	182.5 ± 15.9	89%
化合物1	5	QD × 31	p.o.	679.3 ± 63.2	60%
化合物1	15	QD × 31	p.o.	267.4 ± 30.4	84%
化合物1	50	QD × 31	p.o.	214.8 ± 19.4	87%
維奈托克	5	QD × 31	p.o.	1256.5 ± 136.5	26%
維奈托克	15	QD × 31	p.o.	847.8 ± 109.4	50%
維奈托克	50	QD × 31	p.o.	258.3 ± 22.6	85%

實例 4 ： Bcl-2 抑制劑在 RS4; 11 Bcl-2G101V KI 急性淋巴母性白血病（ ALL ）皮下異種移植模型中的功效研究

RS4; 11 Bcl-2G101V KI細胞源自於急性淋巴母性白血病（ALL），並在內部進行了篩選。細胞在補充有10%（v/v）胎牛血清（吉博科公司（Gibco），目錄號10099-141C）和100 μg/mL的青黴素和鏈黴素（吉博科公司，目錄號15140-122）的RPMI 1640培養基（康寧公司（Corning），目錄號10-040-CVR）中生長。將RS4; 11 Bcl-2G101V KI細胞作為懸浮細胞培養物維持在37°C下、5% CO₂ 氣氛中。五至六週齡的雌性NCG小鼠由中國江蘇的集萃藥康生物科技有限公司（GemPharmatech Co., Ltd）提供。將所有動物維持在無特定病原體（SPF）的「全屏障」條件下，並且可以自由獲取食物和水。在IVC籠子（淩雲博極（北京）科技有限公司（Lingyunboji (Beijing) Technology Co., Ltd.））中，在20°C-26°C的溫度和37%-62%的濕度下，在12小時的光照 : 黑暗循環（在08:00開燈）下將小鼠分組圈養。用經Co60放射滅菌的完整顆粒飼料（北京科奧謝利飼料有限公司）飼喂小鼠。

在植入當天，收穫RS4; 11 Bcl-2G101V KI細胞，並用適當體積的冰冷的DPBS和相同體積的基質膠（Matrigel）（康寧公司，目錄號356237）重懸，以給出最終濃度為5 × 10⁷ 個細胞/mL。在接種前，將重懸的細胞置於冰上。在細胞接種前，將每隻小鼠的右前脅腹區用75%乙醇清洗。經由26號針頭，在右前脅腹處向每隻動物皮下注射在200 μL細胞懸液中的1 × 10⁷ 個細胞。植入後，使用游標尺測量腫瘤的二維初始體積。

根據體重和腫瘤體積（大約300 mm³ ），將動物隨機分配至7個組中，每組8隻小鼠。該等組由以下組成：媒介物組，15、50和100 mg/kg的維奈托克以QD給藥，15、50和100 mg/kg的化合物 1 以QD給藥。藉由口服管飼（p.o.）以10 mL/kg體重的體積施用治療。在評估體重後立即給藥，並相應地調整劑量。

在NCG小鼠中皮下生長的RS4; 11 Bcl-2G101V KI異種移植物中，檢查了化合物 1 的體內功效，並將其與維奈托克進行比較。維奈托克即使在較高劑量水平下也幾乎沒有顯示出功效，而化合物 1 則有效地且劑量依賴性地抑制腫瘤生長。該等結果示於圖 4 和表 4 中。化合物 1 在50 mg/kg p.o. QD與100 mg/kg p.o. QD下的曲線合併。

在整個研究中，所有治療組對動物體重均無明顯影響。 [表 4 ]

藥劑	劑量（ mg/kg ）	方案	途徑	平均腫瘤體積（第 10 天）（ mm³ ± SEM ）	TGI （第 10 天）
媒介物	N/A	QD × 10	p.o.	1515.4 ± 84.2	N/A
化合物1	15	QD × 10	p.o.	554.2 ± 70.3	78%
化合物1	50	QD × 10	p.o.	155.1 ± 4.3	110%
化合物1	100	QD × 10	p.o.	144.5 ± 3.5	111%
維奈托克	15	QD × 10	p.o.	976.6 ± 64.0	44%
維奈托克	50	QD × 10	p.o.	711.8 ± 49.7	65%
維奈托克	100	QD × 10	p.o.	530.4 ± 75.4	80%

前述實例和某些實施方式的描述應被視為係說明性的，而非限制由請求項所限定的本發明。如將容易理解的，在不脫離如請求項中所闡述的本發明的情況下，可以使用上述特徵的許多變化和組合。所有該等變化都旨在落入本發明的範圍之內。引用的所有參考文獻都藉由引用以其全文併入本文。

參考文獻 Adams, J. M., and Cory, S. (2007) The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. Oncogene 26, 1324-1337. Anderson, M. A., Huang, D., and Roberts, A. (2014) Targeting BCL2 for the treatment of lymphoid malignancies. Semin Hematol 51, 219-227. Czabotar, P. E., Lessene, G., Strasser, A., and Adams, J. M. (2014) Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy. Nat Rev Mol Cell Biol 15, 49-63. Egle, A., Harris, A. W., Bath, M. L., O'Reilly, L., and Cory, S. (2004) VavP-Bcl2 transgenic mice develop follicular lymphoma preceded by germinal center hyperplasia. Blood 103, 2276- 2283. Kondo, S., Oakes, M. G., and Sorenson, C. M. (2008) Rescue of renal hypoplasia and cystic dysplasia in Bcl-2 -/- mice expressing Bcl-2 in ureteric bud derived epithelia. Dev Dyn 237, 2450-2459. Roberts, A. W. (2016) Targeting apoptotic pathways to treat lymphoid malignancies. Rinsho Ketsueki 57, 2054-2058. Roberts, A. W., and Huang, D. (2017) Targeting BCL2 With BH3 Mimetics: Basic Science and Clinical Application of Venetoclax in Chronic Lymphocytic Leukemia and Related B Cell Malignancies. Clin Pharmacol Ther 101, 89-98. Schenk, R. L., Strasser, A., and Dewson, G. (2017) BCL-2: Long and winding path from discovery to therapeutic target. Biochem Biophys Res Commun 482, 459-469. Tausch, E., Close, W., Dolnik, A., Bloehdorn, J., Chyla, B., Bullinger, L., Dohner, H., Mertens, D., and Stilgenbauer, S. (2019) Venetoclax resistance and acquired BCL2 mutations in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 104, e434-e437. Veis, D.J., Sorenson, C.M., Shutter, J.R. and Korsmeyer, S.J. (1993) Bcl-2-deficient mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis, polycystic kidneys, and hypopigmented hair. Cell, 75, 229-240. Yamamura, K., Kamada, S., Ito, S., Nakagawa, K., Ichihashi, M., and Tsujimoto, Y. (1996) Accelerated disappearance of melanocytes in bcl-2-deficient mice. Cancer Res 56, 3546-3550.

無

圖 1 示出了Bcl-2抑制劑在RS4; 11急性淋巴母性白血病（ALL）皮下異種移植模型中的功效。藉由單因素ANOVA（鄧尼特（Dunnett）多重比較檢驗），相對於媒介物，####p ＜ 0.0001 藉由單因素ANOVA（圖基（Tukey）多重比較檢驗），相對於維奈托克，*p ＜ 0.05，****p ＜ 0.0001。縮寫：ANOVA，方差分析；SEM，平均值的標準差；QD，每天一次；BID，每天兩次；p.o.，口服管飼。圖 2 示出了Bcl-2抑制劑在MAVER-1被套細胞淋巴瘤（MCL）皮下異種移植模型中的功效。藉由單因素ANOVA（鄧尼特多重比較檢驗），相對於媒介物，##p ＜ 0.01，####p ＜ 0.0001。藉由單因素ANOVA（圖基多重比較檢驗），相對於維奈托克，****p ＜ 0.0001。縮寫：ANOVA，方差分析；SEM，平均值的標準差；QD，每天一次；BID，每天兩次；p.o.，口服管飼。圖 3 示出了Bcl-2抑制劑在Toledo彌漫性大型B細胞淋巴瘤（DLBCL）皮下異種移植模型中的功效。藉由單因素ANOVA（鄧尼特多重比較檢驗），相對於媒介物，###p ＜ 0.001，####p ＜ 0.0001。藉由單因素ANOVA（圖基多重比較檢驗），相對於維奈托克，**p ＜ 0.01，****p ＜ 0.0001。縮寫：ANOVA，方差分析；SEM，平均值的標準差；QD，每天一次；BID，每天兩次；p.o.，口服管飼。圖 4 示出了Bcl-2抑制劑在RS4; 11 Bcl-2G101V KI急性淋巴母性白血病（ALL）皮下異種移植模型中的功效。藉由單因素ANOVA，相對於媒介物，## p ＜ 0.01，#### p ＜ 0.0001；藉由單因素ANOVA，相對於維奈托克，**** p ＜ 0.0001。

Claims

一種癌症治療方法，該方法包括向受試者施用有效量的Bcl-2抑制劑，其中該Bcl-2抑制劑選自由以下組成之群組： 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R) 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(8-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；化合物1； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((R)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丁基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(鄰甲苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(二甲基胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(雙(甲基-d3)胺基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)-4-(2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-異丙氧基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(5-氯-2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S或R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,4-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,5-二環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-(2-氯苯基)噻吩-2-基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-環丙基-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基) -N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((((1s,4s) 或 (1r,4r))-4-((二甲基(側氧基)-l6-氫硫基亞基)胺基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(甲基(3-硝基-4-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)(側氧基)-l6-氫硫基亞基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((S)-4-甲基環己-3-烯-1-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； N-((4-((((R)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-異丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； N-((4-((((S)-1,4-二㗁-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((2-啉代乙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(3-側氧基啉代)乙基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7R或7S)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7S或7R)-7-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； (S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(3-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-4-(2-((S)-2-苯基吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((順式或反式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺； 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-環丙基苯基)吡咯啶-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((反式或順式)-4-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物。
如請求項1所述之方法，其中該Bcl-2抑制劑係化合物1或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之方法，其中該癌症係B細胞惡性腫瘤。
如請求項1所述之方法，其中該癌症係淋巴瘤或白血病。
如請求項3或4所述之方法，其中該癌症選自由以下組成之群組：急性骨髓性白血病（AML）、B細胞非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）、緩慢型B細胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、彌漫性大型B細胞淋巴瘤（DLBCL）、生發中心B細胞樣彌漫性大型B細胞淋巴瘤（GCB-DLBCL）、濾泡型淋巴瘤（FL）、被套細胞淋巴瘤（MCL）、急性淋巴性白血病（ALL）、慢性淋巴性白血病/小淋巴球性淋巴瘤（CLL/SLL）和邊緣區淋巴瘤（MZL）。
如請求項1所述之方法，其中該癌症係復發性/難治性、或轉化性的。
如請求項1所述之方法，其中口服施用該Bcl-2抑制劑。
如請求項1所述之方法，其中以20 mg/天至700 mg/天的劑量口服施用該Bcl-2抑制劑。
如請求項1所述之方法，其中該癌症具有Bcl-2表現。
如請求項所述之方法，其中該癌症具有Bcl-2 Gly101Val突變表現。