TW201726141A - 嘧啶并嗒酮之治療癌症的用途 - Google Patents

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珊地普 古布塔
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Abstract

本文所揭示者係治療癌症的方法，其包括將治療有效量的式(I)之化合物(或其醫藥上可接受的鹽或酯)投予至需要其的對象。□亦為本文所揭示者係試管內或活體內抑制癌症細胞之生長與增殖的方法，其包括使該細胞與有效於抑制該癌症細胞之生長或增殖的量的式(I)之化合物接觸。進一步為本文所揭示者係抑制腫瘤生長的方法，其包括使該腫瘤與有效於抑制該腫瘤之生長的量的式(I)之化合物接觸。

Description

嘧啶并嗒 酮之治療癌症的用途
本發明係關於藉由使用式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯來治療癌症、抑制癌症細胞之生長與增殖與抑制腫瘤生長的方法。
鑑認臨床上有用的抗癌症藥物與獲得FDA之銷售許可之挑戰往往可因為於癌症患者中的藥物之抗性之發生而加劇。例如，依魯替尼(Ibrutinib)係一種口服上生物可利用且高度專一性的Bruton酪胺酸激酶(BTK)之抑制劑，其最近被許可用於治療患有復發性慢性淋巴球性白血病(CLL)與套膜細胞淋巴瘤(MCL)的患者。依魯替尼亦已於患有瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)與瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(WM)的患者之子集合中顯示效力。然而，儘管於多種B細胞惡性中有活性，原發性與繼發性抗性之例子已與被觀察到的抗性之發生率由於臨床使用隨著時間擴大而會增加的預測一起浮現。Zhang等人，Br.J.Haematol.170(4)：445-56(2015)。雖然所猜想的抗性之機制已被闡明(於BTK基因中的C481→S突變)，進一步研究已顯示至少二種其他的細胞機制似乎會於抗性癌症細胞中克制依魯替尼之抑制作用，導致使用依魯替尼組合帕博西尼(palbociclib)或帕博西尼接著是idelalisib的建議。參見Sinha,“Overcoming Mantle Cell Lymphoma’s Ibrutinib Resistance,”in JNCI,106(11),2014。
鑑於以上者，仍有對以下者的需求：有效且可治療癌症患者(諸如其癌症已被證明為對經FDA許可的前線治療有抗性或係不應性的患者)的抗癌症藥物。
在一個方面，本發明提供治療癌症的方法，其包括將治療有效量的式(I)之化合物(或其醫藥上可接受的鹽或酯)(其中R1與R2係於本文中界定)投予至需要其的對象。
本發明之另一個方面係針對試管內或活體內抑制癌症細胞之生長與增殖的方法，其包括使該細胞與有效於抑制該癌症細胞之生長或增殖的量的式(I)之化合物接觸。
本發明之進一步方面係針對抑制腫瘤生長的方法，其包括使該腫瘤與有效於抑制該腫瘤之生長的量的式(I)之化合物接觸。
於一些本發明之方法之具體態樣中，可根據本發明之方法治療的癌症、癌症細胞與腫瘤包括非固態腫瘤，例如造血性癌症，諸如白血病、多發性骨髓瘤與淋巴瘤、與固態腫瘤。於某些具體態樣中，該造血性癌症係B細胞淋巴瘤，例如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、或濾泡性淋巴瘤。於一些具體態樣中，該白血病係急性骨髓性白血病(AML)，例如人類紅白血病。於一些具體態樣中，該患有造血性癌症的對象係或已變得對以依魯替尼治療為不應性。於某些具體態樣中，該固態腫 瘤係膀胱、結腸、肝臟、腎臟、肺臟、***、卵巢或子宮頸之腫瘤。於一些具體態樣中，式(I)之化合物係2-(1-(4-((4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈(於本文中亦被描述成ASN002或化合物189)或其醫藥上可接受的鹽或酯。
本發明之其他方面與優點基於以下本發明之詳細描述會非常明顯。
圖1係顯示以下者的圖：ASN002於DLBCL細胞系(Pfeiffer)中誘發凋亡，使用凋亡蛋白酶3/7分析。數據顯示於24個小時處理後，ASN002之EC50為120nM。
圖2係顯示以下者的長條圖：ASN002於數種血液惡性細胞系中展現強大的抗增生活性，其中數據係於代表白血病、淋巴瘤、與多發性骨髓瘤的細胞系小組中產生。
圖3係顯示以下者的圖：ASN002於DLBCL異種移植物小鼠模型(自Pfeiffer細胞系衍生)中抑制了腫瘤生長。
圖4係顯示以下者的圖：化合物ASN002於另一種DLBCL異種移植物小鼠模型(自SU-DHL-6細胞系衍生)中抑制了腫瘤生長。
圖5係顯示以下者的圖：ASN002於多發性骨髓瘤之小鼠模型(自H929細胞系衍生)中抑制了腫瘤生長。
圖6係顯示以下者的圖：ASN002於人類紅白血病之小鼠模型(自HEL細胞系衍生)中延緩了後肢麻痺。
有用於實施本發明之方法的化合物可由式(I)表現：
於此式中，R1係NR4R5、視需要經取代的C1至C6烷氧基、視需要經取代的C6至C14芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的3-10員單環或雙環環烷基、或視需要經取代的3-10員單環或雙環雜環基。在一個方面，該3-4員環烷基與雜環基係飽和的。於另一個方面，該環烷基或雜環基之相同碳原子上的氫原子係視需要以視需要經取代的3-6員環烷基或雜環基置換以形成螺環烷基或螺雜環基。於進一步的方面，該環烷基或雜環基之相同原子上的氫原子係視需要以O置換以形成側氧基取代基。
i.於另一個具體態樣中，R1係N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)或C1至C6烷氧基。
ii.於又進一步的具體態樣中，R1係N(CH(CH3)2)2、N(CH3)2、OCH2CH3、或OCH3。
iii.於另一個具體態樣中，R1係視需要經取代的苯基。
iv.於又另一個具體態樣中，R1具有以下結構： 其中，R22、R23、R24、R25、與R26獨立地係H、C(O)(C1至C6烷氧基)、C(O)OH、O(C1至C3全氟烷基)、O(C1至C6全氟烷氧基)、C1至C6烷氧基、鹵素、(C1 至C6烷基)雜環基、或(C1至C6烷基)CN。
v.於進一步的具體態樣中，R1係：
vi.於又另一個具體態樣中，R1係視需要經取代的5-9員飽和雜環基。
vii.於又進一步的具體態樣中，R1具有以下結構： 其中，R34、R35、R36、與R37獨立地係H、C1至C6烷基、或CN；Y係(C(R8)2)x、NR7(C(R8)2)x、O、(S=O)、SO2、或NR7；R7與R8獨立地係H、C1至C6烷基、C(O)OH、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、C(O)(C1至C6烷基)CN、或CN；且x係0至2。
viii.於另一個具體態樣中，R1係：
ix.於又進一步的具體態樣中，R1具有以下結構： 其中，f、g、h、j、與m獨立地係不存在、(CH2)、CH(R3)、Z、或C=O；R3係H、C(O)OH、或C(O)O(C1至C6烷基)；R45、R46、R47、與R48獨立地係H或C1至C6烷基；且Z係O、S、SO、SO2、或NH。
x.於又另一個具體態樣中，R1係：
xi.於進一步的具體態樣中，R1係雜芳基。
xii.於又另一個具體態樣中，R1係噻吩、苯并呋喃、或吡啶。
xiii.於又另一個具體態樣中，R1係單環C3至C8環烷基。
xiv.於又進一步的具體態樣中，R1係環庚基或環己基，兩者皆視需要以-N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)取代。
xv.於另一個具體態樣中，R1係以C(O)(C1至C6烷基)CN取代的哌啶。
xvi.於又進一步的具體態樣中，R1係：
a.於一個具體態樣中，R2係以C(O)NR4R5取代的苯基。
b.於另一個具體態樣中，R2係以以下者取代的苯基：
c.於進一步的具體態樣中，R2係以NR4R5取代的苯基。
d.於又另一個具體態樣中，R2係以(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基。
e.於另一個具體態樣中，R2係以NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且R4與R5與其等所接附的氮原子一起形成6員環。
f.於又進一步的具體態樣中，R2係以NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且R4與R5係連接在一起以形成以下結構的雜環基： 其中，R10、R11、R12、與R13獨立地係H或C1至C6烷基；R14係鹵素、OH、C(O)OH、C1至C6烷氧基、(C1至C6烷基)鹵素、(C1至C6烷基)C(O)OH、C1至C6羥基烷基、C3至C8環烷基、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NH(C1至C6羥基烷基)、(C1至C6烷基)C(O)N(C1至C6羥基烷基)2、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)雜芳基、或雜芳基；且R18係C1至C6羥基烷基或(C1至C6烷基)C(O)OH。
g.於又進一步的具體態樣中，R2係以NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且其中R4與R5係連接在一起以形成視需要經取代的哌啶或二吖。
h.於另一個具體態樣中，R2係以NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且R4與R5係連接在一起以形成：
i.於又進一步的具體態樣中，R2係以NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且R4與R5係連接在一起以形成以下結構的雜環基： 其中，a、b、c、d、與e獨立地係不存在、(CH2)、CH(R3)、Z、或C=O；R3係H、C(O)OH、C1至C6羥基烷基、或C(O)O(C1至C6烷基)；R10、R11、R12、與R13獨立地係H或C1至C6烷基；且Z係O、S、或NH。
j.於又另一個具體態樣中，R2係以NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且R4與R5係連接在一起以形成：
k.於進一步的具體態樣中，R2係以NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且R4與R5一起形成以下結構的雜環基： 其中，R10、R11、R12、與R13獨立地係H或C1至C6烷基；Y係O或NR9；且R9係H、C1至C6烷基、OH、C(O)OH、C1至C6羥基烷基、(C1至C6烷基)NH2、(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、(C1至C6烷基)(C1至C6烷氧基)、C(O)(C1至C6烷基)NH2、(C1至C6烷基)C(O)OH、C(O)(C1至C6羥基烷基)、C(O)(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)鹵素、或(C1至C6烷基)O(C1至C6烷基)C(O)(C1至C6烷基)NH2；其中接附至相同碳原子的2個氫原子係視需要以=O置換。
l.於又另一個具體態樣中，R2係以NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且R4與R5一起形成視需要經取代的啉或哌。
m.於又進一步的具體態樣中，R2係以NR4R5或(C1至C6烷基)NR4R5取代 的苯基且R4與R5一起形成：
n.於另一個具體態樣中，R2係以(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基。
o.於又進一步的具體態樣中，R2係以(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且R4與R5係(C1至C6羥基烷基)。
p.於又另一個具體態樣中，R2係以(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且NR4R5係：
q.於進一步的具體態樣中，R2係以(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且R4與R5係連接在一起以形成視需要經取代的6員環。
r.於又另一個具體態樣中，R2係以(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且NR4R5係連接在一起以形成以下6員環： 其中，R14係H、OH、C(O)OH、C1至C6烷基、或(C1至C6烷基)CN。
s.於另一個具體態樣中，R2係以(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且NR4R5係連接在一起以形成以下6員環： 其中，Y係O或NR9；且R9係H、C1至C6烷基、OH、C1至C6羥基烷基、C(O)(C1至C6羥基烷基)、C(O)(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)NH2、(C1至C6烷基)鹵素、C(O)(C1至C6烷基)CN或(C1至C6烷基)O(C1至C6烷基)C(O)(C1至C6烷基)NH2。
t.於又進一步的具體態樣中，R2係以(C1至C6烷基)NR4R5取代的苯基且NR4R5係連接在一起以形成以下6員環： 其中，a、b、c、d、與e獨立地係不存在、(CH2)、CH(R3)、或O；且R3係H或C(O)OH。
u.於又另一個具體態樣中，R2係以(C1至C6烷基)NR4R5取代的雜芳基。
v.於又另一個具體態樣中，R2係：
w.於進一步的具體態樣中，R2係以NR4R5取代的雜芳基。
x.於又另一個具體態樣中，R2係以NR4R5取代的雜芳基且該雜芳基係吡啶。
y.於又進一步的具體態樣中，R2具有以下結構：
z.於另一個具體態樣中，R2具有以下結構： 其中，R80係OH、-(C1至C6烷基)CN、C1至C6羥基烷基、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)雜環或-(C1至C6烷基)C(O)OH。
aa.於又進一步的具體態樣中，R2具有以下結構：
其中，p係1至6；且R81係H或C(O)OH。
bb.於另一個具體態樣中，R2具有以下結構： 其中，R90係H、C1至C6烷基、C(O)(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、或C(O)C1至C6羥基烷基。
cc.於又另一個具體態樣中，其中R2係以一或多個以下者取代的苯基：C1至C6烷氧基、(C1至C6烷基)鹵素、C1至C6三氟烷氧基、(C1至C6烷基)C(O)OH、鹵素、視需要經取代的C3至C8環烷基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜芳基、-O-(C1至C6烷基)C(O)OH、-O-(C1至C6烷基)NR4R5、-O(視需要經取代的雜環)、-O(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、-O(C1至C6烷基)NH2、C1至C6羥基烷基、-O(C1至C6羥基烷基)、-O(C1至C6烷基)C(O)OH、-C1至C6烷氧基-C1至C6烷氧基、-O(雜環)(C1至C6羥基烷基)、-SO2(C1至C6烷基)、或-(C1至C6烷基)(C1至C6烷氧基)鹵素。
dd.於進一步的具體態樣中，其中R2具有以下結構： 其中，R6係H、(C1至C6烷基)C(O)OH、或(C1至C6烷基)CN。
ee.於又另一個具體態樣中，R2具有以下結構： 其中，z係1、2、3、4、5、或6。
ff.於另一個具體態樣中，R2具有以下結構： 其中，R6係H或(C1至C6烷基)C(O)OH。
gg.於又進一步的具體態樣中，R2係-O(C1至C6烷基)NR4R5。
hh.於又另一個具體態樣中，R2具有以下結構： 其中，y係2至6；且R50係H、OH、C1至C6烷基、C1至C6羥基烷基、或-(C1至C6烷基)C(O)OH。
ii.於進一步的具體態樣中，R2具有以下結構： 其中，m係2至6；y係0或1；Z係O或NR60；且R60係H、C1至C6烷基、C1至C6羥基烷基、-(C1至C6烷基)CN、-(C1至C6烷基)C(O)OH、-(C1至C6烷基)CONH2、或-C(O)(C1至C6烷基)OH；其中接附至氮環之一個碳原子的2個氫原子係以側氧基或視需要經取代的3-8員螺環環置換。
jj.於又另一個具體態樣中，R2具有以下結構： 其中，r係2至6；且R70係H、C(O)OH或C1至C6羥基烷基。
kk.於又進一步的具體態樣中，R2係：
ll.於另一個具體態樣中，R2係以-O-(C1至C6烷基)-雜環取代的芳基。
mm.於進一步的具體態樣中，R2係：
於一些具體態樣中，提供式(I)之化合物，其中R1係NR4R5、視需要經取代的C1至C6烷氧基、視需要經取代的C6至C14芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的3-10員單環或雙環環烷基、或視需要經取代的3-10員單環或雙環雜環基。該3-4員環烷基與雜環基環係飽和的。於環烷基或雜環基之相同碳原子上的氫原子係視需要以視需要經取代的3-6員環烷基或雜環基置換以形成螺環烷基或螺雜環基。此外或供選擇地，環烷基或雜環基之相同原子上的氫原子係視需要以O置換以形成側氧基取代基。R2係苯基或於主鏈中含有至少一個N或NH的5-6員雜芳基，其中R2係視需要經一或多個R19取代的且當R2係4-吡啶基時，該4-吡啶基於第2位置缺少羰基取代基。R19係NR4R5、(C1至C6烷基)NR4R5、C1至C6烷基、C(O)NR4R5、以一或多個R21取代的C3至C8環烷基、或以一或多個R21取代的雜環基。R21係(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。R4與R5係獨立地選自H、C1至C6烷基、C1至C6羥基烷基、與(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)。供選擇地，R4與R5係連接在一起以形成視需要經取代的3-8員雜環基，其視需要進一步含有一或 多個O、S(O)n、或NR9。R9係H、OH、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2、C(O)(C1至C6烷基)NH2、C(O)(C1至C6烷基)OH、C1至C6羥基烷基、或C1至C6烷基且n係0至2。於一個具體態樣中，R9係CH2CH2OH。於雜環基之相同碳原子上的氫原子係視需要經視需要經一或多個R20取代的3-6員環烷基或雜環基置換以形成螺環烷基或螺雜環基。R20係C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。供選擇地、或此外，於R9之雜環基或環烷基之任一者之相同原子上的氫原子係視需要以O置換以形成側氧基取代基；或其醫藥上可接受的鹽或酯。
於一些具體態樣中，提供式(I)之化合物，其中R1係NR4R5、C1至C6烷氧基、視需要經取代的苯基、雜芳基、視需要經取代的3-10員環烷基、或視需要經取代的3-10員單環或雙環雜環基。於環烷基或雜環基之相同碳原子上的氫原子係視需要以視需要經取代的3-6員環烷基或雜環基置換以形成螺環烷基或螺雜環基。此外或供選擇地，環烷基或雜環基之相同原子上的氫原子係視需要以O置換以形成側氧基取代基。R2係苯基或吡唑，其中R2係視需要經一或多個R19取代。R19係NR4R5、(C1至C6烷基)NR4R5、C1至C6烷基、C(O)NR4R5、經一或多個R21取代的C3至C8環烷基、或經一或多個R21取代的雜環基。R21係(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。R4與R5係(a)獨立地選自H、C1至C6烷基、C1至C6羥基烷基、與(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)或(b)連接在一起以 形成視需要經取代的3-8員雜環基，其視需要進一步含有一或多個O、S(O)n、或NR9。R9係H、OH、C1至C6羥基烷基、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2、C(O)(C1至C6烷基)NH2、C(O)(C1至C6烷基)OH、或C1至C6烷基且n係0至2。於一個具體態樣中，R9係CH2CH2OH。於雜環基之相同碳原子上的氫原子係視需要經3-6員環烷基或雜環基置換以形成視需要經一或多個R20取代的螺環烷基或螺雜環基。R20係C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。供選擇地、或此外，於雜環基(b)或環烷基之相同原子上的氫原子係視需要以O置換以形成側氧基取代基；或其醫藥上可接受的鹽或酯。
於一些具體態樣中，提供式(I)之化合物，其中R1係NR4R5、C1至C6烷氧基、視需要經C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)OH、O(C1至C3全氟基烷基)、C1至C6烷氧基、鹵素、CH2-雜環基、或CH2CN取代的苯基、5-8員環烷基、雜芳基、或視需要經(C1至C6烷基)C(O)OH、C1至C6烷基、CN、C(O)OH、或(C1至C6烷基)CN取代的3-10員單環或雙環雜環基。於環烷基或雜環基之相同碳原子上的氫原子係視需要以視需要經取代的3-6員環烷基或雜環基置換以形成螺環烷基或螺雜環基。此外或供選擇地，環烷基或雜環基之相同原子上的氫原子係視需要以O置換以形成側氧基取代基。R2係苯基或吡唑，其中R2係視需要經一個R19取代的。R19係NR4R5、(C1至C6烷基)NR4R5、C1至C6烷基、C(O)NR4R5、經一或多個R21取代的C3至C8環烷基、或經一或多個R21取代的雜環基。R21係(C1至C6烷基)CN、(C1至C6烷 基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。R4與R5係(a)獨立地選自H、C1至C6烷基、C1至C6羥基烷基、與(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)。R4與R5亦可係(b)連接在一起以形成5-8員雜環基，其視需要進一步含有一或二個O、S(O)n、或NR9。R9係H、OH、C1至C6羥基烷基(C1至C6烷基)C(O)OH、C(O)(C1至C6烷基)NH2、C(O)(C1至C6烷基)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2、或C1至C6烷基且n係0至2。於一個具體態樣中，R9係CH2CH2OH。於雜環基之相同碳原子上的氫原子係視需要經視需要經一或多個R20取代的3-5員環烷基置換以形成螺環烷基。R20係C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)OH、(C1至C6烷基)C(O)NH2、(C1至C6烷基)C(O)NHCH2CH2OH、或(C1至C6烷基)C(O)N(CH2CH2OH)2。供選擇地、或此外，於雜環基(b)或環烷基(b)之相同原子上的氫原子係視需要以O置換以形成側氧基取代基；或其醫藥上可接受的鹽或酯。
有用於實施本發明的一些化合物具有一或多個手性中心，且本發明包括使用如此化合物之各個不同的鏡相異構物以及鏡相異構物之混合物。在本發明之化合物存在多個手性中心的情況下，本發明包括使用具有化合物內的手性中心之各個可能的組合的化合物、以及其所有可能的鏡相異構物與非鏡像異構物混合物。一結構之所有手性、非鏡像異構物、與外消旋形式皆為想要的，除非明確地指出特殊立體化學或異構物形式。以下者於技術領域中係廣為人知的：如何製備光學活性形式，諸如藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成。
以下定義係用於有用於本發明的化合物，除非前後文另加指出。一般而言，於給定基團中出現的碳原子之數目係以「Cx-Cy」指明，其中x與y分別係下限與上限。例如，以「C1-C6」指明的基團含有1至6個碳原子。如於本文中的定義中使用的碳數係關於碳主鏈與碳支鏈，但不包括在取代基(諸如烷氧基取代與類似者)上的碳原子。除非另加指出，未於本文中明確地界定的取代基之命名係由以下者得出：自左至右命名官能性之末端部分，接著是鄰接的官能性，往接附之點的方向。例如，取代基「芳基烷基氧基羰基」係關於基團(C6-C14芳基)-(C1-C6烷基)-O-C(O)-。未於本文中界定的術語具有所屬技術領域中具有通常知識者所賦予其等的意義。
「烷基」係關於可為直鏈或支鏈且含有所指出碳原子之數目的烴鏈，例如C1-C12烷基基團中可具有1至12個(包括的)碳原子。C1-C6烷基基團之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基、與異己基。C1-C8烷基基團之實例包括(但不限於)甲基、丙基、戊基、己基、庚基、3-甲基己-1-基、2,3-二甲基戊-2-基、3-乙基戊-1-基、辛基、2-甲基庚-2-基、2,3-二甲基己-1-基、與2,3,3-三甲基戊-1-基。烷基基團可係未經取代的或經以下者之一或多者取代的：鹵素、NH2、(烷基)NH、(烷基)(烷基)N-、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、鹵烷基、胺基烷基-、-OC(O)(烷基)、羧基醯胺基烷基-、與NO2。
「烷氧基」係關於基團R-O-，其中R係如以上所界定的烷 基基團。例示性C1-C6烷氧基基團包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基與三級丁氧基。烷氧基基團可係未經取代的或經以下者之一或多者取代的：鹵素、OH、烷氧基、NH2、(烷基)胺基-、二(烷基)胺基-、(烷基)C(O)N(C1-C3烷基)-、(烷基)羧基醯胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、胺基(C1-C6烷基)-、(烷基)羧基-、羧基醯胺基烷基-、或NO2。
芳基係關於芳香族6至14員烴基團。C6-C14芳基基團之實例包括(但不限於)苯基、α-萘基、β-萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、茀基、二氫茚基、伸聯苯基、與苊基(acenanaphthyl)。C6-C10芳基基團之實例包括(但不限於)苯基、α-萘基、β-萘基、聯苯基、與四氫萘基。芳基基團可係未經取代的或經以下者之一或多者取代的：烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、OH、羥基烷基、-O-(羥基烷基)、-O-(烷基)-C(O)OH、-(烷基)-(烷氧基)-鹵素、NH2、胺基烷基-、二烷基胺基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)、N-烷基醯胺基-、-C(O)NH2、(烷基)醯胺基-、NO2、(芳基)烷基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、(芳基)胺基、(烷氧基)羰基-、(烷基)醯胺基-、(烷基)胺基、胺基烷基-、烷基羧基-、(烷基)羧基醯胺基-、(芳基)烷基-、(芳基)胺基-、環烯基、二(烷基)胺基-、雜芳基、(雜芳基)烷基-、雜環基、-O-(雜環基)、雜環基(烷基)-、(羥基烷基)NH-、(羥基烷基)2N、-SO2(烷基)或螺取代基。
用於本文中，術語「雙環」係關於特徵為兩個稠合環的分子，該等環為環烷基、雜環基、或雜芳基。於一個具體態樣中，該等環係橫跨 在兩個原子間的鍵而稠合。由其形成的雙環部分在該等環間共有一鍵。於另一個具體態樣中，雙環部分係藉由於橫跨該等環之一連串原子稠合兩個環以形成橋頭來形成。類似地，「橋」係連接多環化合物中的兩個橋頭的一或多個原子之不分支鏈。於另一個具體態樣中，雙環分子係「螺」或「螺環」部分。螺環基團係通過螺環部分之單一碳原子連接至碳環或雜環部分之單一碳原子的碳環或雜環環。於一個具體態樣中，螺環基團係環烷基且係與另一個環烷基結合。於另一個具體態樣中，螺環基團係環烷基且係與雜環基結合。於進一步的具體態樣中，螺環基團係雜環基且係與另一個雜環基結合。於又另一個具體態樣中，螺環基團係雜環基且係與環烷基結合。
「(芳基)烷基」係關於一種如以上所界定的烷基基團，其中烷基基團之氫原子之一或多者已經如以上所界定的芳基基團置換。(C6-C14芳基)烷基-部分包括苯甲基、二苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基與類似者。(芳基)烷基基團可係未經取代的或經以下者之一或多者取代的：鹵素、CN、NH2、OH、(烷基)胺基-、二(烷基)胺基-、(烷基)C(O)N(烷基)-、(烷基)羧基醯胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、胺基(烷基)-、(烷基)羧基-、羧基醯胺基烷基-、或NO2。
「(烷氧基)羰基-」係關於基團烷基-O-C(O)-。例示性(C1-C6烷氧基)羰基-基團包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基與第三丁氧基。(烷氧基)羰基基團可係未經取代的或經以下者之一或多者取代的：鹵素、OH、NH2、(烷基)胺基-、二(烷基)胺基-、(烷基)C(O)N(烷 基)-、(烷基)羧基醯胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、烷氧基、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、胺基(烷基)-、(烷基)羧基-、羧基醯胺基烷基-、或NO2。
「(烷基)醯胺基-」係關於一種-C(O)NH-基團，其中該基團之氮原子係接附至如以上所界定的C1-C6烷基基團。(C1-C6烷基)醯胺基-基團之代表性實例包括(但不限於)-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NH-C(CH3)3與-C(O)NHCH2C(CH3)3。
「(烷基)胺基-」係關於一種-NH基團，該基團之氮原子係接附至如以上所界定的烷基基團。(C1-C6烷基)胺基-基團之代表性實例包括但不限於CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2CH2NH-、CH3CH2CH2CH2NH-、(CH3)2CHNH-、(CH3)2CHCH2NH-、CH3CH2CH(CH3)NH-與(CH3)3CNH-。(烷基)胺基基團可係未經取代的或在烷基部分上經以下者之一或多者取代：鹵素、NH2、(烷基)胺基-、二(烷基)胺基-、(烷基)C(O)N(烷基)-、(烷基)羧基醯胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、胺基(烷基)-、(烷基)羧基-、羧基醯胺基烷基-、或NO2。
「胺基烷基-」係關於一種如以上所界定的烷基基團，其中烷基基團之氫原子之一或多者已經-NH2置換；該NH2之一或二個H可經取代基置換。
「烷基羧基-」係關於一種以上界定的烷基基團，其係透過羧基(C(O)-O-)官能性之氧原子接附至親本結構。(C1-C6烷基)羧基-之實例包括乙醯氧基、丙醯氧基、丙基羧基、與異戊基羧基。
「(烷基)羧基醯胺基-」係關於一種-NHC(O)-基團，其中該基團之羰基碳原子係接附至如以上所界定的C1-C6烷基基團。(C1-C6烷基)羧基醯胺基-基團之代表性實例包括(但不限於)-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)-C(CH3)3與-NHC(O)CH2C(CH3)3。
「(芳基)胺基」係關於式(芳基)-NH-的基，其中芳基係如以上所界定的。「(芳基)氧基」係關於基團Ar-O-，其中Ar係如以上所界定的芳基基團。
「環烷基」係關於非芳香族、飽和的、部分飽和的、單環、雙環或多環烴3至12員環系統。C3-C12環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基、環庚基、環辛基、十氫萘-1-基、八氫-1H-茚-2-基、十氫-1H-苯并[7]輪烯-2-基、與十二氫-二環戊二烯并苯-4-基。C3-C10環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、十氫萘-1-基、與八氫-1H-茚-2-基。C3-C8環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、與八氫并環戊二烯-2-基。環烷基可係未經取代的或經以下者之一或多者取代的：鹵素、NH2、(烷基)NH、(烷基)(烷基)N-、-N(烷基)C(O)(烷基)、-NHC(O)(烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、CN、OH、烷 氧基、烷基、C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基)、芳基、雜芳基、環烷基、鹵烷基、胺基烷基-、-OC(O)(烷基)、羧基醯胺基烷基-、與NO2。此外，於碳環環之相同碳原子上的任兩個氫原子之各者可經氧原子置換以形成側氧基(=O)取代基。
「鹵基」或「鹵素」係關於-F、-Cl、-Br與-I。
「C1-C6鹵烷基」係關於一種如以上所界定的C1-C6烷基基團，其中C1-C6烷基基團之氫原子之一或多者已經F、Cl、Br、或I置換。各個取代可獨立地選自F、Cl、Br、或I。C1-C6鹵烷基-基團之代表性實例包括(但不限於)-CH2F、-CCl3、-CF3、CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3與-C(CH3)2(CH2Cl)。
「雜芳基」係關於單環、雙環、或多環芳香族環系統，其含有至少一個選自雜原子氧、硫與氮的環原子。C1-C9雜芳基基團之實例包括呋喃、噻吩、吲哚、吖吲哚、唑、噻唑、異唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-二唑、1,2,4-***、1-甲基-1,2,4-***、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉、與異喹啉。雙環C1-C9雜芳基基團包括該等其中苯基、吡啶、嘧啶或嗒環與於環中具有一或二個氮原子、於環中具有一個氮原子與一個氧或一個硫原子、或具有一個O或S環原子的5或6員單環雜芳基環稠合者。單環C1-C4雜芳基基團之實例包括2H-四唑、3H-1,2,4- ***、呋喃、噻吩、唑、噻唑、異唑、異噻唑、咪唑、與吡咯。雜芳基基團可係未經取代的或經以下者之一或多者取代的：C1-C6烷基、鹵素、鹵烷基、OH、CN、羥基烷基、NH2、胺基烷基-、二烷基胺基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、N-烷基醯胺基-、-C(O)NH2、(烷基)醯胺基-、-NO2、(芳基)烷基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、(芳基)胺基、(烷氧基)羰基-、(烷基)醯胺基-、(烷基)胺基、胺基烷基-、烷基羧基-、(烷基)羧基醯胺基-、(芳基)烷基-、(芳基)胺基-、環烯基、二(烷基)胺基-、雜芳基、(雜芳基)烷基-、雜環基、雜環基(烷基)-、(羥基烷基)NH-、(羥基烷基)2N或螺取代基。
「雜環」或「雜環基」係關於單環、雙環、多環、或橋接頭分子，其中至少一個環原子係雜原子。雜環可係飽和的或部分飽和的。例示性C1-C9雜環基基團包括但不限於吖、氧、氧吮、硫、二氫吡咯、吡咯啶、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二噻、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、四氫哌喃、哌喃、噻、噻、哌、吖、二吖、、5,6-二氫-4H-1,3--2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氧雜-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、7-氧雜-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、2,7-二氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,6-二氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、5,7-二氧雜-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、6,8-二氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基、1,3,3-三甲基-6- 氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基、3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-、7-甲基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基、噻、二噻、與二。所考慮的雜環環或環系統具有最少3員。因此(例如)C1雜環基基會包括但不限於吖基、二吖基、與二吖吮基，C2雜環基基包括但不限於吖基、氧基、與二吖呾基，C9雜環基基包括但不限於吖啿基、四氫喹啉基、與全氫異喹啉基。雜環基基團可係未經取代的或經以下者之一或多者取代的：烷基、鹵素、烷氧基、鹵烷基、OH、羥基烷基、-C(O)-(羥基烷基)、NH2、胺基烷基-、二烷基胺基-、C(O)OH、-C(O)O-(烷基)、-OC(O)(烷基)、N-烷基醯胺基-、-C(O)NH2、(烷基)醯胺基-、-C(O)-(烷基)-CN、(烷基)-CN、或NO2。
「雜環基(烷基)-」係關於一種如以上所界定的烷基基團，其中該烷基基團之氫原子之一或多者已經如以上所界定的雜環基團置換。雜環基(C1-C6烷基)-部分包括1-哌基乙基、4-啉基丙基、6-哌基己基、與類似者。雜環基(烷基)基團可係未經取代的或經以下者之一或多者取代的：鹵素、NH2、(烷基)胺基-、二(烷基)胺基-、(烷基)C(O)N(烷基)-、(烷基)羧基醯胺基-、HC(O)NH-、H2NC(O)-、(烷基)NHC(O)-、二(烷基)NC(O)-、CN、OH、烷氧基、烷基、C(O)OH、(烷氧基)羰基-、(烷基)C(O)-、4-至7員單環雜環、芳基、雜芳基、或環烷基。
「雜芳基(烷基)」係關於一種雜芳基，其係接附至烷基基團且該雜芳基係於以上界定。
「羥基烷基」係關於一種如以上所界定的烷基基團，其中該 烷基基團之氫原子之一或多者已以OH基團置換。C1-C6羥基烷基部分之實例包括(例如)-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH與更多碳數的同系物。
「全氟烷基-」係關於一種以上界定的烷基基團，其具有兩個或更多個氟原子。C1-C6全氟烷基-基團之實例包括CF3、CH2CF3、CF2CF3與CH(CF3)2。
代表性「醫藥上可接受的鹽」包括(例如)可溶於水的與不可溶於水的鹽，諸如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸酯、重碳酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、氯化物、膽鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(樟腦磺酸鹽)、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、鉀鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、柳酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、與硫酸鹽。代表性醫藥上可接受的酯包括具有羥基基團的式(I)之化合物之乙醯酯、丙醯酯、苯甲醯酯、菸鹼醯酯與苯基乙醯酯衍生物。
落入式(I)內且可能有用於本發明之方法中的特殊化合物之實例係於以下表1提出。
製備式(I)之化合物的方法、以及製備於表1中提出的特別化合物的方法係於美國專利8,729,079 B2中揭示。
為實施本發明之方法，式(I)之化合物可被適當地單獨(純淨)或視需要與其他醫藥上惰性或不活性的成分一起調配成所欲的劑型。其可單獨使用或在適用於試管內應用的組成物中使用。於一個具體態樣中，醫藥上惰性或不活性的成分包括一或多種醫藥上可接受的載劑或賦形劑。本發明亦考慮組合式(I)之化合物與一或多種治療劑，例如抗癌症劑(例如於相同的劑型中或於相同的治療攝生法中)。於進一步的具體態樣中，式(I)之化合物可與一或多種惰性/不活性成分及一或多種治療劑組合。
本發明之醫藥組成物含有有效於治療一對象中的癌症、或抑制癌症細胞之生長與增殖(活體內或試管內)或抑制腫瘤生長(其可共同被稱為「抗癌症功效」)的量的式(I)之化合物。特別地，用以達成治療功效(如於本文中描述的)的式(I)之化合物之劑量可取決於諸如以下者的因子：調配物、藥物之醫藥能力、患者之年齡、重量與性別、欲治療的病況、患者之症狀之嚴重性、特別的式(I)之化合物、與遞送之途徑。劑量可(例 如)取決於患者之反應模式調整。亦考慮者係式(I)之化合物之治療與劑量可以單位劑型投予且所屬技術領域中具有通常知識者會相應地調整單位劑型以反映活性之相對水平。決定欲運用的特別劑量(以及欲每日投予的次數)係落入具有一般技術的醫師之自由決定中，且可藉由針對特別情況滴定劑量來改變以產生所欲的治療功效。式(I)之化合物於患者中達成抗癌症功效的有效量範圍可在約1至約1000mg每日劑量，且於一些具體態樣中為約5至約500mg每日劑量，且於一些其他具體態樣中為約10至約100mg每日劑量。
治療有效量可以規則的日程表(即以每短於一日的、每日的、每週的、每月的、或每年的基礎)提供或以不規則的日程表使用變化的投予日數、週數、月數、等等提供。供選擇地，欲投予的治療有效量可變化。於一個具體態樣中，第一劑之治療有效量可高於一或多個隨後的劑之治療有效量。於另一個具體態樣中，第一劑之治療有效量可低於一或多個隨後的劑之治療有效量。相等的劑量可於各種的時間期間(包括(例如)約每2個小時、約每6個小時、約每8個小時、約每12個小時、約每24個小時、約每36個小時、約每48個小時、約每72個小時、約每週、約每2週、約每3週、約每個月、約每2個月、約每3個月與約每6個月)內投予。對應於抗癌症治療之完整療程的劑量之數目與頻率會根據健康照護醫師之判斷決定。本文中描述的治療有效量係關於在給定時間期間投予的總量，使得若多於一種式(I)之化合物被投予，治療有效量對應於所投予的總量。
式(I)之化合物可藉由任何醫學上可接受的途徑投予，考慮到 針對其該途徑已被挑選的特別癌症病況。式(I)之化合物可口服地、藉由注射(包括血管內地，例如靜脈內地或動脈內地)、吸入(鼻內地與氣管內地)、眼地、穿皮地(通過簡單被動擴散調配物或通過促進性遞送(使用(例如)離子電滲、使用微針的微穿孔、射頻脫落或類似者))、血管內地、皮下地、肌肉內地、舌下地、顱內地、硬膜上地、直腸地、與***地、以及其他途徑遞送。於一些具體態樣中，該式(I)之化合物可藉由注射、口服地或局部地投予。
式(I)之化合物可被單獨(即純淨)投予。其亦可以亦含有醫藥上可接受的載劑及/或賦形劑(共同地被稱為「載劑」)的調配物的形式投予。醫藥載劑之量係由可包括以下者的因子決定：式(I)之化合物之溶解度與化學性質、所選的投予之途徑、與標準醫藥實踐。載劑可呈乾燥(固體)或液體形式。液體醫藥組成物典型係無菌溶液或懸浮液。當將液體載劑利用於非經腸投予時，所欲者為其等係無菌的液體。典型地係將液體載劑利用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿與酏劑。各種各樣適合的液體載劑係已知的且可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易地選擇。如此載劑可包括(例如)二甲亞碸(DMSO)、鹽水、經緩衝的鹽水、環糊精、羥基丙基環糊精(HP β CD)、正十二烷基-β-D-麥芽糖苷(DDM)與其等之混合物。於一個具體態樣中，將式(I)之化合物溶解於液體載劑中。於另一個具體態樣中，將式(I)之化合物懸浮於液體載劑中。調配物所屬技術領域中具有通常知識者會能夠基於投予之途徑選擇適合的液體載劑。供選擇地，式(I)之化合物可於固體載劑(其之各種各樣的固體載劑與賦形劑係所屬技術領域中具有通常知識者係已知的)中調配。於一個具體態樣中，組成物可被 壓成單位劑型，即錠劑或膠囊形錠劑(caplet)。於另一個具體態樣中，可將組成物加至單位劑型，即膠囊。於進一步的具體態樣中，可調配組成物以用於以粉末的形式投予。固體載劑可執行各種各樣的功能，即可執行以下描述的賦形劑之二或多者之功能。例如，固體載劑亦可扮演矯味劑、稀釋劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、黏合劑、崩解劑、或膠囊封裝材料。
載劑之其他實例包括佐劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、塗層、著色劑、壓縮助劑、乳化劑(例如聚氧乙烯脂肪酸酯)、軟化劑、膠囊封裝材料、填充劑、粒化劑、金屬螯合劑、滲透調節劑、pH調整劑(例如氫氧化物鈉)、防腐劑、吸附劑、穩定劑、懸浮劑、糖漿、穿透增強劑(例如羥基聚乙氧基十二烷、DMSO、DMAC、DDM、等等)與增稠劑(例如羧基聚亞甲基或羥基丙基甲基纖維素)與其他黏滯性調節劑。參見(例如)"Handbook of Pharmaceutical Excipients"，第5版，Eds.：Rowe、Sheskey、與Owen,APhA Publications(Washington,DC),2005年12月14日中描述的賦形劑。
可調配式(I)之化合物以達成經修改的釋放。用於本文中，「經修改的釋放」係關於式(I)之化合物之遞送，其受控制，例如在一段時間(例如至少約8小時(例如延長的遞送)至至少約12小時(例如持續的遞送))期間。否則，本發明之調配物可允許立即釋放(例如治療水平於小於約1小時、或於小於約2小時達成)。
本發明之方法可涉及將治療有效量的式(I)之化合物投予至需要其的對象或使需要其的癌症細胞或腫瘤與治療有效量的式(I)之化合物接觸。用於本文中，術語「癌症」係關於或描述一對象中的生理狀況，其 中一群細胞之特徵在於不受調節的細胞生長。用於本文中，術語「對象」係關於任何動物(例如哺乳動物)，其包括(例如)人類、非人類靈長類動物(例如猴子、黑猩猩、狒狒與大猩猩)、家養動物(例如狗與貓)、囓齒類動物(例如小鼠、大鼠與天竺鼠)、家畜(例如乳牛與豬)、馬與類似者，其欲成為本文中描述的特別治療或方案之接受者。典型地，術語「對象」與「患者」於本文中係可互換地使用以指為人類對象的對象。於一個具體態樣中，欲治療的哺乳動物係人類。於一些具體態樣中，該癌症患者(例如人類癌症患者)尚未被診斷患有與癌症聯結的或為癌症之旁效應的發炎。
用於本文中，術語「治療」係關於治療性治療，其包括預防性(prophylactic)或預防性(預防ative)措施，其中目標係預防或減緩(減輕)與癌症聯結的非所欲的生理改變。治療之有益的或所欲的臨床結果可包括抑制癌症細胞之生長與增殖或抑制腫瘤生長。如此結果亦可包括減小疾病或病況之程度、穩定疾病或病況(即其中疾病或病況不惡化)、延緩或減慢疾病或病況之進展、改善或緩和疾病或病況、與緩解(部分或完全)疾病或病況，無論是可偵測的或不可偵測的。如此結果可進一步包括延長存活(與若未接受治療時會預期的存活相比較)。該等需要治療者包括該等已患有疾病或病況者以及該等傾向於患有疾病或病況者或該等其中欲預防疾病或病況者。使用「接觸」時，其意謂將式(I)之化合物投予至癌症對象或否則使式(I)之化合物與腫瘤或癌症細胞接觸(例如其癌症細胞可為活體內或試管內)，使得其可發揮其之想要的功效。
本文中提供的方法之任一者皆可用於於任何發展期治療癌症、癌症細胞或腫瘤。如此期包括晚期、局部晚期、早期癌症、惡化癌症、 緩解中癌症、再發的癌症、與已被證明對其他治療(諸如經FDA核准的治療)為不應性的癌症。因此，治療可為「第一線」，即作為先前尚未經歷過抗癌症治療攝生法的患者中的最初治療(無論是單獨或與其他治療組合)；或「第二線」，作為先前已經歷過抗癌症治療攝生法的患者中的治療(無論是單獨或與其他治療組合)；或作為「第三線」、「第四線」、等等治療(無論是單獨或與其他治療組合)。治療亦可被給予至已經歷已部分成功的先前治療但對該特別治療不耐受的患者。治療亦可以輔助性治療的形式給予，即以於目前無可偵測的疾病的患者中或在外科手術移除腫瘤後預防癌症之復發。
可根據本發明之方法治療的癌症、癌症細胞與腫瘤可包括(舉例而言)原發性腫瘤與繼發性或轉移性腫瘤(包括該等自肺臟、***、或***轉移者)、以及復發性或不應性腫瘤。復發性腫瘤涵蓋似乎被使用如此藥劑的治療抑制，但在中斷治療後至多五年，有時至多十年或更長時復發的腫瘤。不應性腫瘤係已對使用一或多種用於特殊腫瘤類型的習用療法的治療不反應或有抗性的腫瘤。不應性腫瘤包括該等為激素不應性者(例如非雄性素依賴性***癌；或激素不應性乳癌，諸如對坦模司芬(tamoxifen)為不應性的乳癌)；該等對使用一或多種化學治療劑的治療為不應性者；該等對放射線為不應性者；與該等對化學治療與放射線、化學治療與激素治療、或激素治療與放射線之組合為不應性者。舉特殊實例而言，於一些具體態樣中，本發明之方法(例如使用ASN002)係針對治療對使用經FDA核准的依魯替尼的治療為不應性的血液學癌症患者(例如白血病與淋巴瘤患者)。
可根據本發明之方法治療的癌症、癌症細胞與腫瘤之代表性類型包括上皮細胞癌、肉瘤、良性與惡性腫瘤、及惡性。成年腫瘤/癌症與小兒腫瘤/癌症係包括在內。癌症可為經血管形成的、或尚未經實質上血管形成的、或未經血管形成的腫瘤。因此，癌症之特徵可在於非固態腫瘤，例如造血性癌症，諸如白血病與淋巴瘤(霍奇金氏與非霍奇金氏)或固態腫瘤。
特徵在於可根據本發明之方法治療的固態腫瘤的癌症之代表性實例包括乳癌(包括HER2+與轉移性)、結腸直腸癌、結腸癌、腎癌、直腸癌、胰臟癌、***癌、胃癌、腸胃癌、胃癌、胃臟癌、食道癌、膽管癌、肺癌(包括小細胞與非小細胞肺臟腫瘤、肺臟之腺癌與肺臟之鱗狀上皮細胞癌)、肝癌、淋巴癌、表皮瘤、鱗狀腫瘤，諸如頭與頸腫瘤、上皮鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、消化系統之神經內分泌腫瘤、神經內分泌腫瘤、嗜鉻細胞瘤、腹膜之癌症、肝細胞癌、肝臟胚細胞瘤癌、HPCR、神經膠母細胞瘤、膀胱癌、肝腫瘤、子宮內膜或子宮上皮細胞癌、唾腺上皮細胞癌、腎臟癌或腎癌、骨癌、軟組織肉瘤(包括胚胎與肺泡橫紋肌肉瘤、GIST、肺泡軟部分肉瘤與透明細胞肉瘤)、膽管上皮細胞癌、膽癌、膽囊上皮細胞癌、骨髓瘤、陰門癌、肝臟上皮細胞癌、肛門上皮細胞癌、陰莖上皮細胞癌、視網膜癌、雄性素依賴性腫瘤、非雄性素依賴性腫瘤、卡波西氏肉瘤、滑液膜肉瘤、激脈腸多肽分泌性腫癌、CNS贅生物、神經胚細胞瘤、微血管血管母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、與大腦轉移、黑色素癌、橫紋肌肉瘤、神經膠母細胞瘤，其包括多形性神經膠母細胞瘤、EMB、RMS、ALV、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤、威爾姆氏癌、尤英氏癌、骨肉 瘤、PNT、橫紋肌癌、橫紋肌肉瘤、視網膜胚細胞瘤、腎上腺皮質癌、腎上腺癌、與平滑肌肉瘤。
可根據本發明治療的血液惡性之代表性實例包括淋巴瘤、多發性骨髓瘤、與白血病。
於一些具體態樣中，該血液惡性係白血病或淋巴瘤。可根據本發明治療的白血病包括淋巴球性白血病與慢性骨髓性白血病。具體實例包括急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)(例如HEL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、與慢性骨髓性白血病(CML)。其他實例包括T細胞急性淋巴胚細胞白血病(T-ALL)與B細胞急性淋巴胚細胞白血病(B-ALL)。
於一些具體態樣中，該血液惡性係淋巴瘤(例如淋巴與網狀內皮組織之惡性贅生物)。可根據本發明治療的淋巴瘤之實例包括勃兒基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴球性淋巴瘤，諸如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓增生疾病(MPD)、無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、不應性iNHL、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)、與邊緣區淋巴瘤(MZL)。
式(I)之化合物可被單獨投予(單獨治療)、以結合物(例如與另一個瞄準癌症細胞的部分化學鍵結)的形式投予或與一或多種治療上有效的活性劑(例如抗癌症劑)組合投予或與一治療投予組合投予(組合治療)。另外的治療上有效的劑(其與式(I)之化合物不同)可與式(I)之化合 物併入相同的組成物中，或可以分開的組成物投予。另外的治療上有效的劑或治療可在投予式(I)之化合物之前、前間及/或之後投予。可投予另外的治療上有效的劑以增加式(I)之化合物之治療功效、或以減小式(I)之化合物之不好的副作用。
另外的抗癌症治療上有效的劑/治療包括外科手術、放射線化學治療劑、細胞介素、化學激活素與生物劑，諸如抗體與酵素。
當抗贅生物劑係放射線時，放射線之來源對欲治療的患者而言可為外部的(體外放射治療-EBRT)或內部的(接近治療-BT)。所投予的抗贅生物劑之劑量取決於數目眾多的因子，其包括(例如)藥劑之類型、欲治療的腫瘤之類型與嚴重性與藥劑之投予途徑。然而，應強調的是本發明並不限於任何特別的劑量。放射線亦可與其他抗贅生物劑連結使用。
化學治療劑(其典型係小分子)之實例包括拓樸異構酶抑制劑(例如拓樸異構酶I或拓樸異構酶II之抑制劑。拓樸異構酶I抑制劑諸如愛萊諾迪肯(irinotecan，CPT-II)、胺基喜樹鹼、喜樹鹼、DX-8951f、與拓普替康(topotecan)。拓樸異構酶II抑制劑包括依托普塞(etoposide，VP-16)、與替尼泊甘(teniposide，VM-26))、環磷酸醯胺、硫代特巴(Thiotepa)、白消安(bysulfan)、黴法蘭(melphalan)、達卡巴仁(dacarbazine)、胞嘧啶***醣苷、環磷酸醯胺、放線菌素-D、胺甲喋呤、吉西他濱(gemcitabine)、oxyplatin、氟尿嘧啶(5-FU)、leucourin(LU)、順鉑、愛萊諾迪肯(irinotecan，CPT-II)、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、長春花鹼、epothilone、卡鉑、經peg化阿德力黴素、蒽環類藥物(例如道諾黴素(daunomycin)與阿德力黴素(doxorubicin))、長春地辛(vindesine)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、 順鉑、氯芥苯丁酸、胞嘧啶***醣苷、5-氟尿苷、依魯替尼、與卡奇黴素(calicheamicin)。
本發明現可根據以下非限制性實施例描述。
實施例
實施例1。ASN002於依魯替尼抗性淋巴瘤細胞中展現抗腫瘤活性。
此ASN002之活性係使用以下者評估：瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞系(Pfeiffer)(「親本」)；與相同細胞系之依魯替尼抗性變體(「依魯替尼-R」)，其係藉由於漸增濃度的依魯替尼之存在下生長細胞來發展出。於此研究中測試依魯替尼抗性細胞之池。將藥物idelalisib(其於2015年7月被FDA核准用於治療B細胞血液癌症)用於比較作為參考化合物。數據係於表A中提出(IC50為半最大抑制性濃度)。其等顯示於Pfeiffer細胞系且特別是於依魯替尼抗性細胞系中，相較於依魯替尼或idelalisib，ASN002於抑制腫瘤細胞增殖方面明顯更有效。
實施例2。亦於許多固態腫瘤細胞系中評估ASN002之抗癌 症活性。於此等細胞系中的ASN002之抗增生活性之IC50值係於表B中提出。
所有專利文獻與非專利文獻顯示了本發明所屬技術領域中具有通常知識者之技術水平。所有此等文獻皆以引用方式納入本文中，其程度如同各個個別的文獻被具體且個別地指出係以引用方式納入。
雖然本文中的發明已參照特定具體態樣來描述，應瞭解此等具體態樣僅僅係用於舉例說明本發明之原則與應用。因此，應瞭解可對該等例示性具體態樣作數目眾多的修改且可佈置其他設計而不會偏離如所附申請專利範圍界定的本發明之精神與範圍。

Claims (29)

  1. 一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯的用途，其係用於製造用於治療癌症對象的醫藥品： 其中：R1係NR4R5、視需要經取代的C1至C6烷氧基、視需要經取代的C6至C14芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的3-10員單環或雙環環烷基、或視需要經取代的3-10員單環或雙環雜環基，其中：(i)3-4員環烷基與雜環基係飽和的；(ii)在該環烷基或雜環基之相同碳原子上的氫原子係視需要以視需要經取代的3-6員環烷基或雜環基置換以形成螺環烷基或螺雜環基；且(iii)在該環烷基或雜環基之相同原子上的氫原子係視需要以O置換以形成側氧基取代基；R2係視需要經取代的苯基、-O-(C1至C6烷基)-視需要經取代的苯基、或視需要經取代的5-6員雜芳基，其條件為當R2係4-吡啶基時，該4-吡啶基於第2位置缺少羰基取代基；R4與R5係：(a)獨立地選自由以下者所組成的群組：H、C1至C6烷基、C1至C6羥基烷基、C3至C8環烷基、與-(C1至C6烷基)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)；(b)連接在一起以形成視需要經取代的3-8員雜環基，其中： (bi)在該雜環基之相同碳原子上的氫原子係視需要以視需要經取代的3-6員環烷基或雜環基置換以形成螺環烷基或螺雜環基；且(bii)在該雜環基(b)、環烷基(bi)、或雜環基(bi)之相同原子上的氫原子係視需要以O置換以形成側氧基取代基。
  2. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中該化合物係：4-(4-啉基苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(5-側氧基-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)苯甲酸甲酯氫氯化物；2-啉基-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；4-(4-(啉基甲基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(4-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-苯基-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-苯基-4-(4-(哌-1-基)苯基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(4-(啉-4-羰基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(4-(雙(2-羥基乙基)胺基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(4-(4-(2-胺基乙醯基)哌-1-基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(4-(4-(5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯基)哌-1-基)醋酸；1-(4-(5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯基)哌啶-4-甲 酸；4-(4-(4-(2-胺基乙醯基)哌-1-基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯甲醯胺；4-(4-(2-側氧基-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(4-啉基苯基胺基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；6-(4-(5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；6-(4-(5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯；6-(4-(5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；6-(4-(5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸鈉；4-(4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)苯基胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)-2-(噻吩-3-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物； 6-(5-側氧基-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸氫氯化物；4-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基胺基)-2-啉基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(5-側氧基-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)苯甲酸氫氯化物；4-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-(4-(4-啉基苯基胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)苯甲酸甲酯；4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(3-甲氧基苯基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(哌-1-基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮二氫氯化物；2-(苯并[d][1,3]二呃-5-基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(1-(4-(5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；1-(4-(5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯甲基)哌啶-4-甲酸；2-(2-甲氧基苯基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮 氫氯化物；4-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基胺基)-2-(噻吩-3-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；9-(5-側氧基-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮氫氯化物；6-(4-(5-側氧基-2-(噻吩-3-基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(4-氯苯基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(哌-1-基甲基)苯基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；6-(4-((2-啉基-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(1-(5-側氧基-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)醋酸氫氯化物；2-(1-氧化硫代啉基)-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(4-甲基哌-1-基)-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；6-(4-((2-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；6-(4-((2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯 基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(二甲基胺基)-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-乙氧基-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；1-(5-側氧基-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-甲酸氫氯化物；2-(吖-1-基)-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；6-(4-((2-(2-甲氧基苯基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(二異丙基胺基)-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(4-(啉基甲基)苯基)-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；1-(5-側氧基-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-甲腈氫氯化物；2-(4-乙基哌-1-基)-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；4-((1-(2-啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮； 2-(1,4-二吖-1-基)-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮二氫氯化物；2-(吖-1-基)-4-((4-啉基苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-甲氧基-4-((4-(哌-1-基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；6-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-苯基-4-((1-(2-(哌-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；4-((1-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-((1-(2-(4-乙基哌-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；6-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(吖-1-基)-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(啉-4-羰基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4- 基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；6-(4-((2-(1,4-二吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸氫氯化物；6-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；6-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(1-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；1-(4-((2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯甲基)哌啶-4-甲酸；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯甲基)哌啶-4-基)醋酸；1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯甲基)哌啶-4-甲酸；6-(4-((2-環己基-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；6-(4-((2-環庚基-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(1-(4-((5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4- 基)乙腈；4-((4-((4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)甲基)苯基)胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-((4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(4-(4-((5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)醋酸；2-(4-(4-((5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)環己基)醋酸；2-(1-(4-((2-(吖咁-1-基(azocan-1-yl))-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(1-(4-((2-環庚基-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；2-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)環己基)醋酸；4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)丁酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-啉基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮； 4-((4-(2-啉基乙氧基)苯基)胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(2-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)醋酸；2-(1-(5-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；1-(2-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)乙基)哌啶-4-甲酸；2-(1-(5-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醯胺；2-(1-(4-((2-(4-(2-氰基丙-2-基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；2-(1-(5-((5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(5-((5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醯胺；2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(哌-1-羰基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基) 哌啶-4-基)乙醯胺；2-(4-(2-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)乙基)哌-1-基)醋酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(5-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)-N-(2-羥基乙基)乙醯胺；2-(吖-1-基)-4-((4-(((2S,5S)-5-(羥基甲基)-1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)-2-甲基丙腈；2-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)-2-甲基丙醯胺；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4- 基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸；2-(1-(4-((2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)-N,N-雙(2-羥基乙基)乙醯胺；2-甲基-2-(1-(4-((5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)丙腈；2-(4-(2-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)乙基)哌-1-基)-2-甲基丙腈；2-(1-(4-((2-(2,6-二甲基啉基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；4-((4-(((2S,5S)-5-(羥基甲基)-1,4-二-2-基)甲氧基)苯基)胺基)-2-苯基嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-((1S,4S)-4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)環己基)醋酸；(2R，5S)-5-((4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)甲基)-1,4-二-2-甲酸；2-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)醋酸；2-(1-(3-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)醋酸；6-(4-((2-(環己基胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基) 螺[2.5]辛烷-1-甲酸；6-(4-((5-側氧基-2-(哌啶-1-基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-((1R,4R)-4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)環己基)醋酸；3-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)環丙烷甲酸；3-(1-(4-((5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；6-(4-((2-(4-氟基苯基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；6-(5-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；6-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)-2-氟基苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(3-(哌-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；6-(5-((5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；6-(4-((5-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6- 氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)-2-甲基丙酸；6-(4-((2-(吖咁-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸；2-甲基-2-(1-(4-((5-側氧基-2-苯基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；2-(4-(5-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌-1-基)醋酸；2-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-1,4-二吖-1-基)醋酸；2-(1-(4-((4-(4-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；3-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)丙酸；6-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；1-(5-側氧基-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒 -2-基)哌啶-4-甲腈；2-(1-(5-側氧基-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-苯基-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(4-(4-((5-側氧基-2-(哌啶-1-基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-1,4-二吖-1-基)醋酸；6-(4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(3-側氧基哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；6-(2-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)乙基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(二乙基胺基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(環己基(甲基)胺基)-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮； 2-(1-(4-((2-(環己基(甲基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)醋酸；2-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)醋酸；2-(1-(4-((2-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)乙腈；4-((4-(2-(1,4-二吖-1-基)乙氧基)苯基)胺基)-2-(吖-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(3-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(3-甲氧基苯基)-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(5-側氧基-4-((4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；6-(4-((2-(環己基(甲基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸；4-((4-(2-(1,4-二吖-1-基)乙氧基)苯基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮； 2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(3-(哌-1-基)丙基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(5-側氧基-4-((4-(3-(哌-1-基)丙基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-乙基-3-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-啉基-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(2,6-二甲基啉基)-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-乙基-3-側氧基哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(3-(4-羥基哌啶-1-基)丙基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-乙基哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-((6-(2-(哌-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((6-(2-(哌-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-((4-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮； 2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-乙基哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(二異丙基胺基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(5-側氧基-4-((4-(哌-1-基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(3-羥基丙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮； 2-(1-(4-((4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(2-(4-乙基哌-1-基)乙基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(哌-1-基)乙基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；4-((4-(2-胺基乙氧基)苯基)胺基)-2-(吖-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(2-胺基乙氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(2-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(4-(3-羥基丙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(4-(氰基甲基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并 [4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；3-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)丙酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-乙基哌-1-基)乙基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(2-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)-2-甲基丙酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；3-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)-3-側氧基丙腈；2-(1-(4-((4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(2-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫 嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；6-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(膦醯基氧基)甲酯；3-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)丙酸；2-(吖-1-基)-4-((6-(哌-1-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(2-(二乙基胺基)乙氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；4-((4-(2H-四唑-5-基)苯基)胺基)-2-(吖-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((6-(4-乙基哌-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((6-(4-乙基哌-1-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(4-(5-側氧基-4-((4-(2-(哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d] 嗒-2-基)哌-1-基)乙腈；2-(1-(5-側氧基-4-((6-(哌-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-3-基)醋酸；2-(1-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-3-基)醋酸；3-(4-(5-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌-1-基)-3-側氧基丙腈；2-(5-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)-2H-四唑-2-基)醋酸；2-(吖-1-基)-4-((6-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；3-(4-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌-1-基)-3-側氧基丙腈；2-(吖-1-基)-4-((6-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；3-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌-1-基)-3-側氧基丙腈；2-(5-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4- 基)胺基)苯基)-2H-四唑-2-基)醋酸；2-(吖-1-基)-4-((6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；4-((4-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-2-(吖-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(2H-四唑-5-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(5-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)醋酸；2-(1-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)哌啶-3-基)醋酸；2-(1-(4-((6-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；4-((6-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)-2-(吖-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮； 2-(1-(4-((6-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(4-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)哌啶-1-基)醋酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(4-(2-胺基乙基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(1-(羥基甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(1-(羥基甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(3-羥基丙基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-(3-羥基丙基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(4-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)哌啶-1-基)醋酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2-羥基乙基)-1,4-二吖-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮； 2-(1-(4-((4-(4-(2-羥基乙基)-1,4-二吖-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-乙基哌-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(2-(4-乙基哌-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(3-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2,3-二羥基丙基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-(2,3-二羥基丙基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈； 2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2-氟基乙基)哌-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-(2-氟基乙基)哌-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((6-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((6-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4,4-二氟基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4,4-二氟基哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(3-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(3-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-(4-甲基哌-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(3-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并 [4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-氟基哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(4-氟基哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-((1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(哌啶-4-基氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮氫氯化物；2-(1-(4-((4-(2-羥基乙氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-羥基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(3-羥基丙氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(3-羥基丙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-件((4-(4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1,4-二吖-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(4-(2-氟基乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮； 2-(1-(4-((4-(4-(2-氟基乙基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(5-側氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；3-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)丙酸；3-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯基)丙酸；2-(吖-1-基)-4-((4-(雙(2-羥基乙基)胺基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(雙(2-羥基乙基)胺基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(3-羥基丙基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(3-羥基丙基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((3-(羥基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((3-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈； 2-(1-(4-((4-氟基苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-氟基苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(吖-1-基)-4-((4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(4-((2-(吖-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)-2-甲基丙酸；2-(4-((2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-4-基)胺基)苯氧基)-2-甲基丙酸；2-(吖-1-基)-4-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((3-甲氧基苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((3-甲氧基苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-羥基乙基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(2-羥基乙基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒 -2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(5-側氧基-4-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-(苯并[d][1,3]二呃-5-基胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-(苯并[d][1,3]二呃-5-基胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-((1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；(2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-4-((4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基嘧啶并[4,5-d]嗒-6(5H)-基)甲基磷酸鈉；2-(吖-1-基)-4-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((4-(羥基甲基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(吖-1-基)-4-((4-(甲基磺醯基)苯基)胺基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮；2-(1-(4-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(5-側氧基-4-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)胺基)-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；2-(1-(4-((4-(3-氟基丙基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈； 2-(1-(4-((4-(二氟基甲氧基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈；或4-((1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)胺基)-2-(吖-1-基)嘧啶并[4,5-d]嗒-5(6H)-酮。
  3. 根據申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項的用途，其中該酸係選自由以下者所組成的群組：醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、苦杏仁酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟醋酸、與樟腦磺酸。
  4. 根據申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項的用途，其中該酯係選自由乙醯酯、丙醯酯與苯甲醯酯所組成的群組。
  5. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中該癌症係造血性癌症。
  6. 根據申請專利範圍第5項的用途，其中該造血性癌症係淋巴瘤。
  7. 根據申請專利範圍第6項的用途，其中該淋巴瘤係瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。
  8. 根據申請專利範圍第6項的用途，其中該淋巴瘤係套膜細胞淋巴瘤。
  9. 根據申請專利範圍第6項的用途，其中該淋巴瘤係濾泡性淋巴瘤。
  10. 根據申請專利範圍第5項的用途，其中該造血性癌症係白血病。
  11. 根據申請專利範圍第10項的用途，其中該白血病係急性骨髓性白血病(AML)。
  12. 根據申請專利範圍第11項的用途，其中該AML係人類紅白血病。
  13. 根據申請專利範圍第5項的用途，其中該造血性癌症係多發性骨髓 瘤。
  14. 根據申請專利範圍第5項的用途，其中該癌症對依魯替尼(Ibrutinib)係不應性。
  15. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中該癌症之特徵在於固態腫瘤。
  16. 根據申請專利範圍第15項的用途，其中該癌症係膀胱癌。
  17. 根據申請專利範圍第15項的用途，其中該癌症係肝癌。
  18. 根據申請專利範圍第15項的用途，其中該癌症係結腸癌。
  19. 根據申請專利範圍第15項的用途，其中該癌症係肺癌。
  20. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中該式(I)之化合物係2-(1-(4-((4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-側氧基-5,6-二氫嘧啶并[4,5-d]嗒-2-基)哌啶-4-基)乙腈、或其醫藥上可接受的鹽或酯。
  21. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中該對象係哺乳動物。
  22. 根據申請專利範圍第21項的用途，其中該哺乳動物係人類。
  23. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中該化合物係口服投予。
  24. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中該化合物係非經腸地投予。
  25. 根據申請專利範圍第24項的用途，其中該化合物係通過注射投予。
  26. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中該式(I)之化合物係於進一步包含醫藥上可接受的載劑的劑型中調配。
  27. 一種試管內抑制癌症細胞之生長與增殖的方法，其包含使該癌症細胞與有效於抑制該癌症細胞之生長或增殖的量的式(I)之化合物接觸。
  28. 一種式(I)之化合物的用途，其係用於製造用於抑制癌症細胞之生長與增殖的醫藥品。
  29. 一種式(I)之化合物的用途，其係用於製造用於抑制腫瘤生長的醫藥品。
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