TW202122114A - 使用抗CD79b 免疫偶聯物治療彌漫性大B 細胞淋巴瘤的方法 - Google Patents

使用抗CD79b 免疫偶聯物治療彌漫性大B 細胞淋巴瘤的方法 Download PDF

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Abstract

本文提供使用免疫偶聯物治療B細胞增殖性病症(諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))之方法，該等免疫偶聯物包含抗CD79b抗體與抗CD20抗體(諸如利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(諸如吉西他濱及奧沙利鉑)之組合。

Description

使用抗CD79b免疫偶聯物治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的方法
本發明係關於藉由投與免疫偶聯物來治療B細胞增殖性疾病，例如 彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗(rituximab))及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱(gemcitabine)及奧沙利鉑(oxaliplatin))之組合。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)係世界上最常見的血液系統惡性疾病且在所有最常見癌症中排名第十三位(Bray等人，(2018) CA Cancer J Clin，68:394-424)。彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)係NHL的一種侵襲性亞型，約佔所有NHL病例的32.5%。DLBCL源自於成熟B細胞，且未治療患者之中值存活期＜ 1年(Rovira等人，(2015) Ann Hematol，378:1396-1407)。大多數的DLBCL細胞表現CD20，它係在細胞週期之起始及分化中起重要作用的一種膜抗原(Anderson等人，(1984) Blood，63:1424-1433)。
DLBCL之一線治療係由抗CD20單株抗體治療結合多藥物化學治療組成(National Comprehensive Cancer Network 2018；Shen等人 ，(2018) Lancet 第5卷，e264)。對於無法藉由一線治療治癒之患者，在大劑量化學療法之後進行自體幹細胞移植可為長期緩解提供第二次機會。對於因年齡、共病或其他因素而無法進行幹細胞移植的復發/難治性(R/R) DLBCL患者，有多種不同的治療選擇，包括各種化學免疫療法。然而，此等化學免疫療法往往以減輕症狀而非長期存活為目的。最近批准的針對R/R DLBCL情形之治療方法包括CAR-T療法及帕妥珠單抗-維多汀(polatuzumab vedotin-piiq)聯合苯達莫司汀(bendamustine)及利妥昔單抗。
約有一半的復發性DLBCL患者由於難治性疾病而無法對二線療法作出反應(Gisselbrecht等人 ，(2010) J Clin Oncol，28:4184-4190)。在幹細胞移植後復發或因難治性疾病或體弱而不適合幹細胞移植的患者預後較差。此外，很多的復發/難治性患者由於年齡、共病或其他因素而不適合進行侵襲性療法。儘管針對復發性或難治性DLBCL之挽救療法在治療反應率方面顯示出令人鼓舞的結果，但復發性或難治性DLBCL患者的長期存活仍然有限(Lopez等人 ，(2007) European J of Haematology 80:127-32；Gnaoui等人 ，(2007) Ann Oncol 18:1363-68；Mounier等人 ，(2013) Haematologica 98(11)1726-31)。因此，此項技術中需要用於復發性或難治性DLBCL患者之新穎治療方法。
本文引用的所有參考文獻，包括專利申請案及出版物，均以全文引用之方式併入本文中。
在一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；以及(d)奧沙利鉑。
在某些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的重鏈可變域(VH)及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p在3與4之間。在某些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，免疫偶聯物係依拉妥珠單抗維多汀(iladatuzumab vedotin)。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p係2。
在一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1 mg/kg至約5 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1.2 mg/kg、約1.8 mg/kg、約2.4 mg/kg、約3.6 mg/kg或約4.8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與。在某些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與一或多個21天週期。在一些實施例中，該免疫偶聯物在每個週期係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗在每個週期係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱在每個週期係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑在每個週期係以約100 mg/m2 之劑量投與。在某些實施例中，該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。在某些實施例中，利妥昔單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在某些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。在某些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與至多八個21天週期。在某些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與8個21天週期。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.4 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.4 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約75 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約75 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.4 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約75 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.4 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約75 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個21天週期。在一些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與八個21天週期。在一些實施例中，利妥昔單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在一些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。在一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在一些實施例中，該人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前全身性療法。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。在某些實施例中，DLBCL係經組織學確定的非特指型(NOS) DLBCL，或者該人類個體有惰性疾病轉化為DLBCL之病史。在某些實施例中，DLBCL係復發性或難治性DLBCL。在某些實施例中，該人類個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態係0、1或2。在某些實施例中，該人類個體沒有計劃進行自體或同種異體幹細胞移植(SCT)。在某些實施例中，該人類個體未曾接受用吉西他濱及鉑基藥劑之組合進行之先前療法。在某些實施例中，根據5.0版國家癌症研究院常見不良事件評價準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)，該人類個體之周圍神經病變不大於1級。在某些實施例中，該人類個體未患原發性或繼發性中樞神經系統淋巴瘤。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非自體造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類個體未接受針對DLBCL之帕妥珠單抗維多汀-piiq先前療法。在一些實施例中，該人類個體係成人。在一些實施例中，若未另外說明，否則該成人患有復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在某些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在某些實施例中，在所治療之多名人類個體中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，有33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在某些實施例中，在所治療之多名人類個體中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中有33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級的周圍神經病變。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級的神經毒性。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級的周圍神經病變。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級的神經毒性。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約40%的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約8%的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約6%的人類個體經歷周圍神經病變，該疾病導致用該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療中止。在某些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能再14天內消退為1級或更低級別。
在某些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的重鏈可變域(VH)及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p在3與4之間。在某些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在某些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的重鏈可變域(VH)及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p在3與4之間。在某些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與。在某些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與一或多個21天週期。在一些實施例中，該免疫偶聯物在每個週期係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗在每個週期係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱在每個週期係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑在每個週期係以約100 mg/m2 之劑量投與。在某些實施例中，該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。在某些實施例中，利妥昔單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在某些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。在某些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與至多八個21天週期。在某些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與8個21天週期。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個21天週期。在一些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與八個21天週期。在一些實施例中，利妥昔單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在一些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，免疫偶聯物係依拉妥珠單抗維多汀。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p係2。
在一些實施例中，該人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前全身性療法。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。在某些實施例中，DLBCL係經組織學確定的非特指型(NOS) DLBCL，或者該人類個體有惰性疾病轉化為DLBCL之病史。在某些實施例中，DLBCL係復發性或難治性DLBCL。在某些實施例中，該人類個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態係0、1或2。在某些實施例中，該人類個體沒有計劃進行自體或同種異體幹細胞移植(SCT)。在某些實施例中，該人類個體未曾接受用吉西他濱及鉑基藥劑之組合進行之先前療法。在某些實施例中，根據5.0版國家癌症研究院常見不良事件評價準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)，該人類個體之周圍神經病變不大於1級。在某些實施例中，該人類個體未患原發性或繼發性中樞神經系統淋巴瘤。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非自體造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類個體未接受針對DLBCL之帕妥珠單抗維多汀-piiq先前療法。在一些實施例中，該人類個體係成人。在一些實施例中，若未另外說明，否則該成人患有復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級的周圍神經病變。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級的神經毒性。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級的周圍神經病變。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級的神經毒性。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約40%的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約8%的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約6%的人類個體經歷周圍神經病變，該疾病導致用該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療中止。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該人類個體中引起完全反應。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該人類個體中引起部分反應。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑引起該人類個體之無進展存活。在一些實施例中、投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約13個月、至少約14個月、至少約15個月、至少約16個月、至少約17個月、至少約18個月、至少約19個月、至少約20個月、至少約21個月、至少約22個月、至少約23個月、至少約24個月或至少約25個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約5個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約6個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約9.5個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約11個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約14個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該人類個體之無進展存活期相較於向相應人類個體投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的無進展存活期增加。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中人類個體之無進展存活期相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之無進展存活期增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑引起該人類個體之無事件存活。在一些實施例中、投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約13個月、至少約14個月、至少約15個月、至少約16個月、至少約17個月、至少約18個月、至少約19個月、至少約20個月、至少約21個月、至少約22個月、至少約23個月、至少約24個月或至少約25個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約5個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約6個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約9.5個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約11個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約14個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該人類個體之無事件存活期相較於向相應人類個體投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的無事件存活期增加。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中人類個體之無事件存活期相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之無事件存活期增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後存活至少約10個月或更長時間、至少約11個月或更長時間、至少約12個月或更長時間、至少約13個月或更長時間、至少約14個月或更長時間、或至少約15個月或更長時間。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑引起該多名人類個體中之人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後至少約10個月或更長時間、至少約11個月或更長時間、至少約12個月或更長時間、至少約13個月或更長時間、至少約14個月或更長時間、或至少約15個月或更長時間的中值總體存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該人類個體之存活期相較於向相應人類個體投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的存活期增加。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中人類個體之中值總體存活期相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之中值總體存活期增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起腫瘤溶解症候群。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對腫瘤溶解症候群之預防性治療。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起感染。在一些實施例中，感染係肺孢子蟲感染或皰疹病毒感染。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對感染之預防性治療。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會使該人類個體之嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對嗜中性白血球減少症之預防性治療。在一些實施例中，針對嗜中性白血球減少症之預防性治療包含向該人類個體投與G-CSF。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括當該人類個體在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後出現3級或4級嗜中性白血球減少症時，停止用免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療。在一些實施例中，該等方法進一步包括當該人類個體體內之絕對嗜中性白血球計數(ANC)增加至 ＞1000/µL時，重新開始用免疫偶聯物，利妥昔單抗，吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療。在一些實施例中，該等方法進一步包括投與一或多種生長因子來治療嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，該一或多種生長因子包含G-CSF。在一些實施例中，該等方法進一步包括當在21天週期之第7天或之前，該人類個體體內之ANC恢復至＞ 1000/µL時，重新開始用免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療，且不降低免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之劑量。在一些實施例中，該等方法進一步包括當在21天週期之第7天之後，該人類個體體內之ANC恢復至＞ 1000個/μl時，重新開始用免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療，其中該免疫偶聯物之劑量降低至1.4 mg/kg。在一些實施例中，該等方法進一步包括當減少免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之先前劑量時，中止用免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會引起該人類個體之B型肝炎再活化。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與B型肝炎再活化之預防性治療。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括當在人類個體中偵測到乙型肝炎再活化時，向該人類個體投與抗病毒藥物。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會引起選自由以下組成之群的一或多例不良事件：藥物誘發之肝損傷、進行性多灶性腦白質病、全身性超敏反應、過敏性反應、類過敏性反應及第二惡性疾病。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得完全反應率(CRR)相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之CRR增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得客觀反應率(ORR)相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之ORR增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得最佳總體反應率(BOR)相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之BOR增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得反應持續時間(DOR)相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之DOR增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的1年無進展存活率係至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的2年無進展存活率係至少約63%或更高、至少約65%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的5年無進展存活率係至少約14%或更高、至少約15%或更高、至少約20%或更高、至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得1年、2年、3.5年或5年無進展存活率相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的1年總體存活率係至少約42%或更高、至少約45%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的2年總體存活率係至少約67%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的3.5年總體存活率係至少約38%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的5年總體存活率係至少約15%或更高、至少約20%或更高、至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得1年、2年、3.5年或5年總體存活率相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的2年無事件存活率係至少約44%或更高、至少約45%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得1年、2年、3.5年或5年無事件存活率相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的客觀反應率係至少約44%或更高、至少約45%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的完全反應率係至少約35%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的部分反應率係至少約10%或更高、至少約20%或更高、至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得部分反應率相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之部分反應增加。
在另一個態樣中，本文提供一種套組，該套組包括含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合使用以治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的有需要之人類個體。
在另一個態樣中，本文提供一種套組，該套組包含帕妥珠單抗維多汀-piiq，其係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合使用以治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的有需要之人類個體。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)奧妥珠單抗(obinutuzumab)；(c)吉西他濱；以及(d)奧沙利鉑。
在某些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的重鏈可變域(VH)及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p在3與4之間。在某些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，免疫偶聯物係依拉妥珠單抗維多汀。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p係2。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，奧妥珠單抗係以約1000 mg之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與。在某些實施例中，將免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與一或多個21天週期。在某些實施例中，該免疫偶聯物在每個週期係以約1.8 mg/kg之劑量投與，奧妥珠單抗在每個週期係以約1000 mg之劑量投與，吉西他濱在每個週期係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑在每個週期係以約100 mg/m2 之劑量投與。在某些實施例中，奧妥珠單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在某些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。在某些實施例中，將免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與至多八個21天週期。在某些實施例中，將免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與八個21天週期。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.4 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.4 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約75 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約75 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.4 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約75 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a) 包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.4 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約75 mg/m2 。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個21天週期。在一些實施例中，將免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與八個21天週期。在一些實施例中，奧妥珠單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在一些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。在一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在一些實施例中，該人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前全身性療法。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。在某些實施例中，DLBCL係經組織學確定的非特指型(NOS) DLBCL，或者該人類個體有惰性疾病轉化為DLBCL之病史。在某些實施例中，DLBCL係復發性或難治性DLBCL。在某些實施例中，該人類個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態係0、1或2。在某些實施例中，該人類個體沒有計劃進行自體或同種異體幹細胞移植(SCT)。在某些實施例中，該人類個體未曾接受用吉西他濱及鉑基藥劑之組合進行之先前療法。在某些實施例中，根據5.0版國家癌症研究院常見不良事件評價準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)，該人類個體之周圍神經病變不大於1級。在某些實施例中，該人類個體未患原發性或繼發性中樞神經系統淋巴瘤。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非自體造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類個體未接受針對DLBCL之帕妥珠單抗維多汀-piiq先前療法。在一些實施例中，該人類個體係成人。在一些實施例中，若未另外說明，否則該成人患有復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在某些實施例中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在某些實施例中，在所治療之多名人類個體中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，有33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在某些實施例中，在所治療之多名人類個體中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中有33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級的周圍神經病變。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級的神經毒性。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級的周圍神經病變。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級的神經毒性。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約40%的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約8%的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約6%的人類個體經歷周圍神經病變，該疾病導致用該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑進行之治療中止。在某些實施例中，免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在某些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的重鏈可變域(VH)及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p在3與4之間。在某些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中向多名个体投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在某些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的重鏈可變域(VH)及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p在3與4之間。在某些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，奧妥珠單抗係以約1000 mg之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與。在某些實施例中，將免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與一或多個21天週期。在某些實施例中，該免疫偶聯物在每個週期係以約1.8 mg/kg之劑量投與，奧妥珠單抗在每個週期係以約1000 mg之劑量投與，吉西他濱在每個週期係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑在每個週期係以約100 mg/m2 之劑量投與。在某些實施例中，奧妥珠單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在某些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。在某些實施例中，將免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與至多八個21天週期。在某些實施例中，將免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與八個21天週期。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一个21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)奧妥珠單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個21天週期。在一些實施例中，將免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與八個21天週期。在一些實施例中，奧妥珠單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在一些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，免疫偶聯物係依拉妥珠單抗維多汀。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p係2。
在一些實施例中，該人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前全身性療法。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。在某些實施例中，DLBCL係經組織學確定的非特指型(NOS) DLBCL，或者該人類個體有惰性疾病轉化為DLBCL之病史。在某些實施例中，DLBCL係復發性或難治性DLBCL。在某些實施例中，該人類個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態係0、1或2。在某些實施例中，該人類個體沒有計劃進行自體或同種異體幹細胞移植(SCT)。在某些實施例中，該人類個體未曾接受用吉西他濱及鉑基藥劑之組合進行之先前療法。在某些實施例中，根據5.0版國家癌症研究院常見不良事件評價準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)，該人類個體之周圍神經病變不大於1級。在某些實施例中，該人類個體未患原發性或繼發性中樞神經系統淋巴瘤。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非自體造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類個體未接受針對DLBCL之帕妥珠單抗維多汀-piiq先前療法。在一些實施例中，該人類個體係成人。在一些實施例中，若未另外說明，否則該成人患有復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級的周圍神經病變。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級的神經毒性。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級的周圍神經病變。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級的神經毒性。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約40%的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約8%的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約6%的人類個體經歷周圍神經病變，該疾病導致用該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑進行之治療中止。在一些實施例中，免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該人類個體中引起完全反應。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該人類個體中引起部分反應。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑引起該人類個體之無進展存活。在一些實施例中、投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約13個月、至少約14個月、至少約15個月、至少約16個月、至少約17個月、至少約18個月、至少約19個月、至少約20個月、至少約21個月、至少約22個月、至少約23個月、至少約24個月或至少約25個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約5個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約6個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約9.5個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約11個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約14個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該人類個體之無進展存活期相較於向相應人類個體投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的無進展存活期增加。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中人類個體之無進展存活期相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之無進展存活期增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑引起該人類個體之無事件存活。在一些實施例中、投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約13個月、至少約14個月、至少約15個月、至少約16個月、至少約17個月、至少約18個月、至少約19個月、至少約20個月、至少約21個月、至少約22個月、至少約23個月、至少約24個月或至少約25個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約5個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約6個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約9.5個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約11個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約14個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該人類個體之無事件存活期相較於向相應人類個體投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的無事件存活期增加。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中人類個體之無事件存活期相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之無事件存活期增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後存活至少約10個月或更長時間、至少約11個月或更長時間、至少約12個月或更長時間、至少約13個月或更長時間、至少約14個月或更長時間、或至少約15個月或更長時間。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑引起該多名人類個體中之人類個體在開始免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後至少約10個月或更長時間、至少約11個月或更長時間、至少約12個月或更長時間、至少約13個月或更長時間、至少約14個月或更長時間、或至少約15個月或更長時間的中值總體存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該人類個體之存活期相較於向相應人類個體投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的存活期增加。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中人類個體之中值總體存活期相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之中值總體存活期增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起腫瘤溶解症候群。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對腫瘤溶解症候群之預防性治療。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起感染。在一些實施例中，感染係肺孢子蟲感染或皰疹病毒感染。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對感染之預防性治療。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對嗜中性白血球減少症之預防性治療。在一些實施例中，針對嗜中性白血球減少症之預防性治療包含向該人類個體投與G-CSF。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括當該人類個體在投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後出現3級或4級嗜中性白血球減少症時，停止用免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療。在一些實施例中，該等方法進一步包括當該人類個體體內之絕對嗜中性白血球計數(ANC)增加至 ＞1000個/μl時，重新開始用免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療。在一些實施例中，該等方法進一步包括投與一或多種生長因子來治療嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，該一或多種生長因子包含G-CSF。在一些實施例中，該等方法進一步包括當在21天週期之第7天或之前，該人類個體體內之ANC恢復至＞ 1000個/μl時，重新開始用免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療，且不降低免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之劑量。在一些實施例中，該等方法進一步包括當在21天週期之第7天之後，該人類個體體內之ANC恢復至＞ 1000個/μl時，重新開始用免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療，其中該免疫偶聯物之劑量降低至1.4 mg/kg。在一些實施例中，該等方法進一步包括當出現免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之先前劑量減少時，中止用免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起B型肝炎再活化。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對B型肝炎再活化之預防性治療。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括當在人類個體中偵測到B型肝炎再活化時，向該人類個體投與抗病毒藥物。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，投與免疫偶聯物，奧妥珠單抗，吉西他濱及奧沙利鉑不會引起選自由以下組成之群的一或多例不良事件：藥物誘發之肝損傷、進行性多灶性腦白質病、全身性超敏反應、過敏性反應、類過敏性反應及第二惡性疾病。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得完全反應率(CRR)相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之CRR增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得客觀反應率(ORR)相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之ORR增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得最佳總體反應率(BOR)相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之BOR增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得反應持續時間(DOR)相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之DOR增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的1年無進展存活率係至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的2年無進展存活率係至少約63%或更高、至少約65%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的5年無進展存活率係至少約14%或更高、至少約15%或更高、至少約20%或更高、至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得1年、2年、3.5年或5年無進展存活率相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的1年總體存活率係至少約42%或更高、至少約45%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的2年總體存活率係至少約67%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的3.5年總體存活率係至少約38%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的5年總體存活率係至少約15%或更高、至少約20%或更高、至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得1年、2年、3.5年或5年總體存活率相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的2年無事件存活率係至少約44%或更高、至少約45%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得1年、2年、3.5年或5年無事件存活率相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體增加。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的客觀反應率係至少約44%或更高、至少約45%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的完全反應率係至少約35%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的部分反應率係至少約10%或更高、至少約20%或更高、至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得部分反應率相較於投與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之部分反應率增加。
在另一個態樣中，本文提供一種套組，該套組包括含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合使用以治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的有需要之人類個體。
在另一個態樣中，本文提供一種套組，該套組包含帕妥珠單抗維多汀-piiq，其係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合使用以治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的有需要之人類個體。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與1.8 mg/kg劑量之帕妥珠單抗維多汀-piiq、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與1.8 mg/kg劑量之帕妥珠單抗維多汀-piiq、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑，其中該帕妥珠單抗維多汀-piiq、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該帕妥珠單抗維多汀-piiq及利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤 (R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與4.8 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑。
在另一個態樣中，本文提供一種用於有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤 (R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與3.6 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與4.8 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑，其中該依拉妥珠單抗維多汀、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該依拉妥珠單抗維多汀與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與3.6 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑，其中該依拉妥珠單抗維多汀、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該依拉妥珠單抗維多汀與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與1.8 mg/kg劑量之帕妥珠單抗維多汀-piiq、1000 mg劑量之奧妥珠單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與1.8 mg/kg劑量之帕妥珠單抗維多汀-piiq、1000 mg劑量之奧妥珠單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑，其中該帕妥珠單抗維多汀-piiq、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該帕妥珠單抗維多汀-piiq及奧妥珠單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與4.8 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、1000 mg劑量之奧妥珠單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與3.6 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、1000 mg劑量之奧妥珠單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與4.8 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、1000 mg劑量之奧妥珠單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑，其中該依拉妥珠單抗維多汀、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該依拉妥珠單抗維多汀及奧妥珠單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與3.6 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、1000 mg劑量之奧妥珠單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑，其中該依拉妥珠單抗維多汀、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該依拉妥珠單抗維多汀及奧妥珠單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供利妥昔單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、利妥昔單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及利妥昔單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係根據任何前述實施例，與奧妥珠單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法中，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧妥珠單抗，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供吉西他濱，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、奧妥珠單抗及奧沙利鉑組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
在另一個態樣中，本文提供奧沙利鉑，其係根據任何前述實施例，與免疫偶聯物、吉西他濱及奧妥珠單抗組合用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法中，其中該免疫偶聯物包含下式：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成1級或更低級別；且其中該免疫偶聯物、奧妥珠單抗、吉西他濱與奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，奧妥珠單抗之投與劑量係約1000 mg，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年10月18日提交之美國臨時申請案62/923,359之權益，該案全部內容特此以全文引用之方式併入。以 ASCII 文本文件提交之序列表
以下以ASCII文本文件提交之內容係以全文引用之方式併入本文中：序列表之電腦可讀形式(CRF) (文件名：146392049141SEQLIST.TXT，記錄日期：2020年6月8日，大小：59 KB)。
如本文所使用，術語「帕妥珠單抗維多汀-piiq」係指IUPHAR/BPS編號為8404、KEGG編號為D10761或CAS登記號為1313206-42-6的抗CD79b免疫偶聯物。帕妥珠單抗維多汀-piiq亦可互換地稱為「帕妥珠單抗維多汀」、「huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE」、「DCDS4501A」或「RG7596」。
本文提供用於治療個體(例如 人類)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性或難治性DLBCL)或延遲其進展的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之抗CD79b免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20藥劑(例如 抗CD20抗體，諸如利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)。
在一些實施例中，該方法包括治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，例如 復發性/難治性DLBCL之個體，其係藉由向該個體投與以下實現：(a)包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含GYTFSSYWIE (SEQ ID NO: 21)之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含GEILPGGGDTNYNEIFKG (SEQ ID NO: 22)之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含TRRVPIRLDY (SEQ ID NO: 23)之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含KASQSVDYEGDSFLN (SEQ ID NO: 24)之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含AASNLES (SEQ ID NO: 25)之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含QQSNEDPLT (SEQ ID NO:26)之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間(例如 在2與5之間，或在3與4之間)；(b)抗CD20藥劑(例如 利妥昔單抗)；及(c)一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)。在一些實施例中，該免疫偶聯物之投與劑量係在約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間，該抗CD20藥劑(例如 利妥昔單抗)之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 。 I. 通用技術
除非另外指示，否則本發明之實踐將採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學之習知技術，該等技術在此項技術之技能範圍內。此類技術在諸如「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」，第二版(Sambrook等人，1989)；「Oligonucleotide Synthesis」(M. J. Gait編輯， 1984)；「Animal Cell Culture」(R. I. Freshney編輯， 1987)；「Methods in Enzymology」(Academic Press，Inc.)；「Current Protocols in Molecular Biology」(F. M. Ausubel等人編輯，1987，以及定期更新)；「PCR: The Polymerase Chain Reaction」，(Mullis等人編輯，1994)；「A Practical Guide to Molecular Cloning」(Perbal Bernard V.，1988)；「Phage Display: A Laboratory Manual」(Barbas等人，2001)之類文獻中有充分的解釋。II. 定義
在詳細描述本發明之前，應當理解，本發明不限於特定組成物或生物系統，故其當然可以變化。還應理解，本文所使用的術語僅出於描述特定實施例的目的，而無意於進行限制。
除非上下文另外清楚地規定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一個」、「一種」及「該」包括複數個(種)對象。因此，例如提及「一個分子」視情況包括兩個或更多個此類分子之組合及類似物。
如本文所使用，術語「約」係指本技術領域之技術人員易於了解之各別值的常見誤差範圍。本文中提及「約」一個值或參數包括(並描述)針對該值或參數本身的實施例。
應當理解，本文所述的本發明之各態樣及實施例包括「包含各態樣及實施例」、「由各態樣及實施例組成」及「基本上由各態樣及實施例組成」。
除非另外指示，否則如本文所使用，術語「CD79b」係指來自任何脊椎動物來源的任何天然CD79b，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如 人類、食蟹獼猴(「cyno」))及囓齒動物(例如 小鼠及大鼠)。人CD79b在本文中亦稱為「Igβ」、「B29」、「DNA225786」或「PRO36249」。包括信號序列之示例性CD79b序列如SEQ ID NO: 1中所示。不含信號序列之示例性CD79b序列如SEQ ID NO: 2中所示。術語「CD79b」涵蓋「全長」未加工之CD79b，以及由細胞中加工產生的任何形式之CD79b。該術語還涵蓋CD79b的天然存在之變異體，例如 剪接變異體、對偶基因變異體及同功異型物。本文所述的CD79b多肽可自多種來源分離，諸如自人體組織類型或自另一種來源分離，或藉由重組或合成方法製備。「天然序列CD79b多肽」包含具有與源自於自然界之相應CD79b多肽相同之胺基酸序列的多肽。此類天然序列CD79b多肽可由自然界分離或可藉由重組或合成方式產生。術語「天然序列CD79b多肽」特定地涵蓋特定CD79b多肽的天然存在之截短或分泌形式(例如 細胞外域序列)，以及該多肽的天然存在之變異體形式(例如 替代性剪接形式)及其天然存在之對偶基因變異體。
如本文所使用，「CD20」係指人B淋巴細胞抗原CD20 (又稱為CD20、B淋巴細胞表面抗原B1、Leu-16、Bp35、BM5及LF5；該序列以SwissProt資料庫登錄號P11836表徵)係位於前驅B淋巴細胞及成熟B淋巴細胞上分子量為約35 kD之疏水性跨膜蛋白。(Valentine，M.A.等人，J. Biol. Chem. 264(19) (1989 11282-11287；Tedder，T.F.等人，Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-12；Stamenkovic，I.等人，J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80；Einfeld，D.A.等人，EMBO J. 7 (1988) 711-7；Tedder，T.F.等人，J. Immunol. 142 (1989) 2560-8)。相應的人類基因係4度跨膜蛋白域，亞家族A，成員1，又稱為MS4A1。此基因編碼4度跨膜蛋白亞型A基因家族之成員。該新生蛋白質家族之成員以共同結構特徵及類似內含子/外顯子剪接邊界為特徵且在造血細胞及非淋巴系組織間展示獨特的表現模式。該基因編碼B淋巴細胞表面分子，該分子在B細胞發育及分化為漿細胞中起到作用。在一組家族成員中，該家族成員位於係位於11q12。該基因之替代性剪接產生編碼相同蛋白質之兩種轉錄物變異體。
術語「CD20」及「CD20抗原」在本文可互換使用，且包括由細胞天然表現或在經CD20基因轉染之細胞上表現的人類CD20之任何變異體、同功型及物種同源物。本發明之抗體結合至CD20抗原，藉由使CD20失活來介導表現CD20之細胞(例如 腫瘤細胞)的殺滅。表現CD20之細胞可藉由以下一或多個機制發生：細胞死亡/細胞凋亡誘導、ADCC及CDC。如此項技術中所認識到的，CD20之同義詞包括B淋巴細胞抗原CD20、B淋巴細胞表面抗原B1、Leu-16、Bp35、BM5及LF5。
術語「CD20之表現」意圖指示細胞，例如 T細胞或B細胞中CD20抗原之相當大的表現量。在一個實施例中，擬根據本發明方法治療之患者在B細胞腫瘤或癌症上表現相當大量之CD20。患有「表現CD20之癌症」的患者可藉由此項技術中已知之標準檢定確定。例如 ，使用免疫組織化學(IHC)偵測、FACS或經由基於PCR之偵測相應mRNA來量測CD20抗原之表現。
「親和力」係指分子(例如 抗體)之單個結合位點與其結合搭配物(例如 抗原)之間非共價相互作用之總和的強度。除非另外指示，如本文所使用，「結合親和力」係指反映結合對(例如 抗體與抗原)各成員之間之1:1相互作用的固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可以用解離常數(Kd)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常用方法量測，包括本文所述之方法。以下描述用於量測結合親和力之具體說明性且示例性的實施例。
「親和力成熟」之抗體係指相較於不具有改變之親本抗體，在一或多個高變區(HVR)中具有一或多個該等改變的抗體，該等改變使該抗體對抗原之親和力改善。
術語「抗體」在本文中係以最廣義使用，且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如 雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現出所需抗原結合活性即可。
「抗體片段」係指除完整抗體外的分子，其包含完整抗體中結合該完整抗體所結合之抗原之一部分。抗體片段之實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2 ；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如 scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
與參照抗體「結合相同抗原決定基之抗體」係指在競爭檢定中阻斷參照抗體與其抗原之結合達50%或更高百分比的抗體，且相反地，參照抗體在競爭檢定中阻斷抗體與其抗原之結合達50%或更高百分比。本文提供示例性競爭檢定。
術語「抗原決定基」係指抗原分子上抗體所結合之特定位點。
術語「嵌合」抗體係指重鏈及/或輕鏈之一部分係來源於特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分係來源於不同來源或物種的抗體。
抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。抗體有五種主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且其中有一些可進一步分為亞類(同型)，例如 IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 及IgA2 。對應於不同類別免疫球蛋白之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。
術語「抗CD79b抗體」或「結合至CD79b之抗體」係指能夠以足夠親和力結合CD79b的抗體，由此使該抗體可用作靶向CD79b之診斷劑及/或治療劑。較佳地，如例如 藉由放射免疫檢定(RIA)所量測，抗CD79b抗體與不相關的非CD79b蛋白質之結合程度小於該抗體與CD79b之結合的約10%。在某些實施例中，結合至CD79b之抗體的解離常數(Kd) ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM或≤ 0.1 nM。在某些實施例中，抗CD79b抗體結合至在來自不同物種之CD79b間保守的CD79b之抗原決定基。
根據本發明之術語「抗CD20抗體」係指能夠以足夠親和力結合CD20之抗體，由此使該抗體可用作靶向CD20之診斷劑及/或治療劑。較佳地，如例如 藉由放射免疫檢定(RIA)所量測，抗CD20抗體與不相關的非CD20蛋白質之結合程度小於該抗體與CD20之結合的約10%。在某些實施例中，結合至CD20之抗體的解離常數(Kd)≤1 μM、≤100 nM、≤10 nM、≤1 nM或≤0.1 nM。在某些實施例中，抗CD20抗體結合至在來自不同物種之CD20間保守的CD20之抗原決定基。
「經分離」之抗體係已自其天然環境之組分分離的抗體。在一些實施例中，如藉由例如電泳(例如 SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析法(例如 離子交換或反相HPLC)所測定，抗體係純化至超過95%或99%純度。關於評估抗體純度之方法的評述，參見例如 Flatman等人，J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈之胺基末端域。重鏈之可變域可稱為「VH」。輕鏈之可變域可稱為「VL」。此等域一般係抗體中變化最大的部分，並含有抗原結合位點。
「編碼抗CD79b抗體的經分離之核酸」係指編碼抗體重鏈及輕鏈(或其片段)之一或多個核酸分子，包括呈單一載體或單獨載體形式之此類核酸分子，以及存在於宿主細胞中一或多個位置處的此類核酸分子。
如本文所使用，術語「單株抗體」係指自基本上均質之抗體群體獲得的抗體，亦即 ，構成該群體之各個抗體除了可能的變異體抗體，例如 含有天然存在之突變或在製造單株抗體製劑過程中產生的變異體抗體外，其餘係一致的及/或結合同一抗原決定基，此類變異體一般係以微量存在。與典型地包括針對不同決定簇(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相比，單株抗體製劑中之每種單株抗體針對抗原上的單一決定簇。因此，修飾語「單株」指示自基本上均質之抗體群體獲得的抗體之性質，且不應解釋為需要藉由任何特定方法來製造該抗體。舉例而言，可藉由多種技術製備根據本發明使用的單株抗體，該等技術包括但不限於融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體展示方法以及利用含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分之轉殖基因動物的方法，此類方法及用於製備單株抗體之其他示例性方法描述於本文中。
「裸抗體」係指未與異源部分(例如 細胞毒性部分)或放射性標記結合的抗體。裸抗體可存在於醫藥調配物中。
「天然抗體」係指具有不同結構的天然存在之免疫球蛋白分子。舉例而言，天然IgG抗體係約150,000道爾頓的異四聚糖蛋白，由二硫鍵鍵接的兩條一致輕鏈及兩條一致重鏈構成。自N末端至C末端，每條重鏈均具有可變區(VH)，又稱為可變重鏈域或重鏈可變域，後接三個恆定域(CH1、CH2及CH3)。類似地，自N末端至C末端，每條輕鏈均具有可變區(VL)，又稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域，後接恆定輕鏈(CL)域。抗體之輕鏈可基於其恆定域之胺基酸序列而指定為稱為κ及λ的兩種類型之一。
術語「Fc區」在本文中用於定義含有恆定區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈之C末端區域。該術語包括天然序列Fc區及變異體Fc區。在一個實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226或自Pro230延伸至重鏈之羧基末端。然而，Fc區之C末端離胺酸(Lys447)可以存在或可以不存在。除非本文另外說明，否則Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據如Kabat等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest ，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD，1991中所述的EU編號系統，又稱為EU索引。
「構架」或「FR」係指除高變區(HVR)殘基以外的可變域殘基。可變域之FR一般由四個FR域組成：FR1、FR2、FR3及FR4。因此，HVR及FR序列一般按以下順序出現在VH (或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
出於本文之目的，「受體人類構架」係包含來源於如下文所定義的人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之輕鏈可變域(VL)構架或重鏈可變域(VH)構架之胺基酸序列的構架。「來源於」人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之受體人類構架可包含其相同的胺基酸序列，或者其可含有胺基酸序列變化。在一些實施例中，胺基酸變化之數量係10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、或2個或更少。在一些實施例中，VL受體人類構架之序列與VL人類免疫球蛋白構架序列或人類共同構架序列一致。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，意思指具有與天然抗體結構基本上類似之結構或具有含如本文所定義之Fc區之重鏈的抗體。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且意思指已引入外源核酸之細胞，包括此類細胞之後代。宿主細胞包括「轉型株」及「轉型細胞」，其包括初代轉型細胞及來源於其之後代，而與傳代次數無關。後代之核酸含量可能與親代細胞不完全相同，而是可能含有突變。具有與關於原始轉型細胞篩選或選擇相同之功能或生物活性的突變後代包括在本文中。
「人類抗體」係胺基酸序列對應於由人類或人類細胞產生之抗體的胺基酸序列，或來源於利用人類抗體譜系之非人類來源或其他人類抗體編碼序列的抗體。此關於人類抗體之定義特別排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。
「人類共同構架」係表示選定之人類免疫球蛋白VL或VH構架序列中最常見之胺基酸殘基的構架。一般而言，人類免疫球蛋白VL或VH序列係選自可變域序列之亞群。一般而言，序列亞群係如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest ，第五版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD (1991)，第1-3卷中所述之亞群。 在一個實施例中，對於VL，該亞群係如Kabat等人，同上中之亞群 I 。 在一個實施例中，對於VH，該亞群係如Kabat等人，同上 中之亞群III。
「人類化」抗體係指包含來自非人類HVR之胺基酸殘基及來自人類FR之胺基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施例中，人類化抗體將包含至少一個且典型地兩個可變域之基本上全部，其中全部或基本上全部的HVR(例如 CDR)對應於非人抗體之HVR，且全部或基本上全部的FR對應於人類抗體之FR。人類化抗體視情況可包含來源於人類抗體之抗體恆定區的至少一部分。抗體，例如 非人類抗體之「人類化形式」係指已經歷人類化的抗體。
如本文所使用，術語「高變區」或「HVR」係指抗體可變域中序列高變及/或形成結構確定之環(「高變環」)的每個區域。一般而言，天然的四鏈抗體包含六個HVR；VH (H1、H2、H3)中的三個及VL (L1、L2、L3)中的三個。HVR一般包含來自高變環及/或來自「互補決定區」(CDR)之胺基酸殘基，互補決定區具有最高序列變化及/或參與抗原識別。示例性高變環位於胺基酸殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55(H2)及96-101 (H3) 處。(Chothia及Lesk，J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。示例性CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)位於L1之胺基酸殘基24-34、L2之50-56、L3之89-97、H1之31-35B、H2之50-65及H3之95-102處。(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD (1991)。)除VH中的CDR1外，CDR一般包含形成高變環之胺基酸殘基。CDR還包含「特異性決定殘基」或「SDR」，該等殘基係與抗原接觸之殘基。SDR包含在以縮寫CDR或a-CDR命名之CDR區域內。示例性a-CDR (a-CDR-L1、a-CDR-L2、a-CDR-L3、a-CDR-H1、a-CDR-H2及a-CDR-H3)位於L1之胺基酸殘基31-34、L2之50-55、L3之89-96、H1之31-35B、H2之50-58及H3之95-102處。(請參閱 Almagro及Fransson，Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008)。)除非另外指示，否則可變域中之HVR殘基及其他殘基(例如 FR殘基)在本文中係根據Kabat等人，同上 編號。
術語「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈中參與抗體與抗原之結合的域。天然抗體之重鏈及輕鏈的可變域(分別為VH及VL)一般具有相似的結構，其中每個域均包含四個保守框架區(FR)及三個高變區(HVR)。(參見例如 Kindt等人，Kuby Immunology ，第6版，W.H. Freeman and Co.，第91頁(2007)。)單個VH或VL域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合該抗原之抗體的VH或VL域分別篩選互補VL或VH域文庫進行分離。參見例如 Portolano等人，J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson等人，Nature 352:624-628 (1991)。
「效應功能」係指歸因於抗體Fc區之生物活性，其隨抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如 B細胞受體)下調；及B細胞活化。
「CD79b多肽變異體」意思指與本文所揭示之全長天然序列CD79b多肽序列、如本文所揭示的不含信號肽之CD79b多肽序列、如本文所揭示的含或不含信號肽之CD79b多肽之胞外域或如本文所揭示之全長CD79b多肽序列之任何其他片段(諸如由僅表示全長CD79b多肽之完整編碼序列之一部分的核酸所編碼之片段)具有至少約80%胺基酸序列一致性的如本文所定義之CD79b多肽，較佳地為活性CD79b多肽。此類CD79b多肽變異體包括例如在全長天然胺基酸序列之N末端或C末端添加或缺失一或多個胺基酸殘基之CD79b多肽。通常，CD79b多肽變異體將與如本文揭示之全長原生序列CD79b多肽序列、如本文揭示之缺少信號肽之CD79b多肽序列、如本文揭示之具有或不具有信號肽的CD79b多肽之細胞外域、或如本文揭示之全長CD79b多肽序列之任何其他特別限定片段具有至少約80%胺基酸序列一致性，或者至少約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%胺基酸序列一致性。通常，CD79b變異體多肽之長度係至少約10個胺基酸，或者至少約20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600個或更多個胺基酸。視情況，與天然CD79b多肽序列相比，CD79b變異體多肽將具有不超過一個保守胺基酸取代，或者與天然CD79b多肽序列相比，具有不超過2、3、4、5、6、7、8、9或10個保守胺基酸取代。
相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列並在必要時引入空位以達到最大序列一致性百分比後，且在不考慮任何保守取代作為序列一致性之一部分的情況下，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分含量。為了達到確定胺基酸序列一致性百分比之目的，比對可藉由在此項技術之技能範圍內的多種方式實現，例如使用公開可用之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適當參數，包括在所比較之序列的全長上實現最大比對所需的任何算法。然而，出於本文之目的，胺基酸序列一致性百分比值係使用序列比較電腦程式ALIGN-2生成。ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech，Inc.編寫，且源代碼已與使用者文件一起歸檔於位於華盛頓特區 (Washington D.C.) 20559的美國版權局(U.S. Copyright Office)中，其中其係以美國版權登記號TXU510087註冊。ALIGN-2程式自位於加利福尼亞南舊金山(South San Francisco，California)之Genentech，Inc.公開可用，或可由源代碼編譯。ALIGN-2程式應編譯成在UNIX操作系統，包括在數字式UNIX V4.0D上使用。所有序列比較參數均由ALIGN-2程式設定且沒有變化。
在使用ALIGN-2進行胺基酸序列比較的情況下，給定胺基酸序列A相對於、與或針對給定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性百分比(可以替代地表述為具有或包含相對於、與或針對給定胺基酸序列B之給定胺基酸序列A)計算如下： 100乘以X/Y的比率 其中X係在序列比對程式ALIGN-2比對A與B時被該程式評分為一致匹配的胺基酸殘基之數量，且其中Y係B中胺基酸殘基之總數。應理解，在胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度時，A相對於B之胺基酸序列一致性百分比將不等於B相對於A之胺基酸序列一致性百分比。除非另外明確說明，否則本文所使用的所有胺基酸序列一致性百分比值均如剛剛前一段中所述，使用ALIGN-2電腦程式獲得。
如本文所使用，術語「載體」係指這樣一種核酸分子，其能夠繁殖與其所連接之另一核酸。該術語包括作為自我複制核酸結構之載體，以及併入宿主細胞基因組中之載體，該宿主細胞中已引入該載體。某些載體能夠引導與其可操作地連接之核酸的表現。此類載體在本文中稱為「表現載體」。
「免疫偶聯物」係與一或多個異源分子結合之抗體，該一或多個異源分子包括但不限於細胞毒性劑。
在本文所提供各式之上下文中，「p」係指每個抗體之藥物部分的平均數量，其範圍可例如 為每個抗體約1至約20個藥物部分，且在某些實施例中，每個抗體1至約8個藥物部分。本發明包括一種組成物，該組成物包含式I之抗體-藥物化合物之混合物，其中每個抗體之平均藥物載量為約2至約5個，或約3至約4個，例如 約3.5個。
如本文所使用，術語「細胞毒性劑」係指抑製或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如 At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如 甲胺蝶呤(methotrexate)、阿德里亞黴素(adriamicin)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)(長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、依托泊苷(etoposide))、小紅莓(doxorubicin)、美法蘭(melphalan)、絲裂黴素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、柔紅黴素(daunorubicin)或其他嵌入劑)；生長抑製劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；細菌、真菌、植物或動物來源之毒素，諸如小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段及/或變異體；以及以下所揭示之各種抗腫瘤劑或抗癌劑。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中典型地以細胞生長不受調控為特徵的生理狀況。癌症之實例包括但不限於B細胞淋巴瘤(包括低度惡性/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴細胞性(SL)NHL；中度惡性/濾泡性NHL；中度惡性彌漫性NHL；高度惡性免疫母細胞性NHL；高度惡性淋巴母細胞性NHL；高度惡性小無裂細胞性NHL；大包塊疾病NHL；套細胞淋巴瘤；AIDS相關性淋巴瘤；及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia))；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；毛細胞白血病；慢性髓母細胞性白血病；及移植後淋巴增生性病症(PTLD)，以及異常血管增生伴斑痣病、水腫(諸如與腦腫瘤有關)及梅格斯氏症候群(Meigs' syndrome)。更具體之實例包括但不限於復發性或難治性NHL、一線低度惡性NHL、III期/IV期NHL、耐化學療法性NHL、前驅B淋巴母細胞性白血病及/或淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞性白血病及/或幼淋巴細胞性白血病及/或小淋巴細胞性淋巴瘤、B細胞幼淋巴細胞性淋巴瘤、免疫細胞瘤及/或淋巴漿細胞性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、結外邊緣區-MALT淋巴瘤、淋巴結邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤及/或漿細胞骨髓瘤、低度惡性/濾泡性淋巴瘤、中度惡性/濾泡性NHL、套細胞淋巴瘤、濾泡中心性淋巴瘤(濾泡性)、濾泡性淋巴瘤(例如 復發性/難治性濾泡性淋巴瘤)、中度惡性彌漫性NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、復發性DLBCL、難治性DLBCL、復發性/難治性DLBCL、侵襲性NHL(包括侵襲性一線NHL及侵襲性復發性NHL)、自體幹細胞移植後復發之NHL或自體幹細胞移植難治性NHL、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、高度惡性免疫母細胞性NHL、高度惡性淋巴母細胞性NHL、高度惡性小無裂細胞NHL、大包塊疾病NHL、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、前驅(外周)大顆粒淋巴細胞性白血病、蕈樣真菌病及/或塞扎里氏症候群(Sezary syndrome)、皮膚(皮)淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤。
「個體」或「受試者」係哺乳動物。哺乳動物包括但不限於家養動物(例如 牛、綿羊、貓、犬及馬)、靈長類動物(例如 人類及非人類靈長類動物，諸如猴)、兔及囓齒動物(例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中，個體或受試者係人類。
一種藥劑(例如 醫藥調配物)之「有效量」係指在所需劑量及時間段內有效達到所希望之治療或預防結果的量。
術語「醫藥調配物」係指這樣一種製劑，其形式允許其中所含活性成分之生物活性有效，且不含對將被投與該調配物之受試者產生不可接受之毒性的額外組分。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外的對受試者無毒的成分。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩沖劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本文所使用，「治療」(及其語法變化形式，諸如「治療(treat/treating)」)係指試圖改變所治療個體之自然病程的臨床干預措施，且可被執行用於預防目的或在臨床病理過程期間執行。希望的治療效果包括但不限於減少游離輕鏈、預防疾病之發生或復發、緩解症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、降低疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態、以及緩解或改善預後。在一些實施例中，本文所述之抗體係用於延遲疾病之發展或減慢疾病之進展。
術語「CD79b陽性癌症」係指包含在表面上表現CD79b之細胞的癌症。在一些實施例中，細胞表面上CD79b之表現係例如在諸如免疫組織化學、FACS等方法中使用針對CD79b之抗體測定。或者，認為CD79b mRNA表現與細胞表面上CD79b之表現相關，且可藉由選自原位雜交及RT-PCR (包括定量RT-PCR)之方法測定。
如本文所使用，「與……結合」或「與……組合」係指除投與一種治療方式之外，亦投與另一種治療方式。因此，「與……結合」或「與……組合」係指在向個體投與一種治療方式之前、期間或之後投與另一種治療方式。
「化學治療劑」係可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括厄洛替尼(erlotinib)(TARCEVA® ，Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(bortezomib)(VELCADE® ，Millennium Pharm.)；二硫龍(disulfiram)；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；鹽孢菌素A (salinosporamide A)；卡非佐米(carfilzomib)；17-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))；根赤殼菌素(radicicol)；乳酸脫氫酶A (LDH-A)；氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX® ，AstraZeneca)；舒尼替尼(sunitib)(SUTENT® ，Pfizer/Sugen)；來曲唑(letrozole)(FEMARA® ，Novartis)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC® ，Novartis)；菲那舒那(finasunate)(VATALANIB® ，Novartis)；奧沙利鉑(oxaliplatin)(益樂鉑(ELOXATIN)® ，Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；雷帕黴素(Rapamycin)(西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE® ，Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB® ，GSK572016，Glaxo Smith Kline)；洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)；索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR® ，Bayer Labs)；吉非替尼(gefitinib)(IRESSA® ，AstraZeneca)；AG1478；烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN® 環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)及脲多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基密胺，包括六甲密胺(altretamine)、三伸乙基密胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基密胺；番荔枝內酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其是念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone))；乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-還原酶，包括非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))；伏立諾他(vorinostat)；羅米地辛(romidepsin)；帕比司他(panobinostat)；丙戊酸；莫西司他(mocetinostat)；海兔毒素(dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)；滑石；倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯瑪法辛(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、甲氮芥氧化物鹽酸鹽、美法蘭(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫斯汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如 卡奇黴素(calicheamicin)，尤其是卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (Angew Chem.Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸二鈉(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新製癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore) 及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycins)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (小紅莓)、(N-嗎啉基)-小紅莓、氰基(N-嗎啉基)-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及脫氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、依維莫斯(everolimus)、索曲托林(sotrataurin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)，諸如絲裂黴素C (mitomycin C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏本美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他滨(ancitabine)、氮雜胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟脫氧尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺格魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；胺苯吖啶(amsacrine)；比曲比新(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗米新(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；類美登素(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌 (mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足叶草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴嗪(procarbazine)；PSK® 多糖複合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecenes) (尤其是T-2毒素，疣孢菌素A (verracurin A)；漆斑菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏瑞沙(urethan)；長春地辛 (vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加胞嘧啶(gacytosine)；***糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌(thiotepa)；紫杉醇 (taxoids)，例如 TAXOL (太平洋紫杉醇(paclitaxel))；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)，ABRAXANE® (無克列莫佛(Cremophor-free))、白蛋白工程改造的太平洋紫杉醇奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)及TAXOTERE® (多克他賽(docetaxel)、多西他賽(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；健擇® (吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；长春碱 (vinblastine)；依托泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼 (vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞賓(vinorelbine))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培他濱 (capecitabine) (XELODA® )；依班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑製劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸(retinoic acid)；及上述任一種之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物；以及上述兩種或更多種之組合，諸如CHOP(環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法的縮寫)及FOLFOX (利用奧沙利鉑(益樂鉑TM )與5-FU及亞葉酸之治療方案的縮寫)。化學治療劑之額外實例包括苯達莫司汀(或鹽酸苯達莫司汀) (TREANDA®)、依魯替尼、來那度胺及/或艾代拉裡斯(GS-1101)。
化學治療劑之額外實例包括抗激素劑，用於調節、降低、阻斷或抑制可促進癌症生長之之激素的作用，且通常呈系統性或全身治療形式。其本身可能為激素。實例包括抗***及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®他莫昔芬)、雷洛昔芬(EVISTA®)、屈落昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、凱奧昔芬、LY117018、奥那司酮及托瑞米芬(FARESTON®)；抗孕激素；***受體下調劑(ERD)；***受體拮抗劑，諸如氟維司群(FASLODEX®)；用於抑製或關閉卵巢功能之藥劑，例如促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑，諸如醋酸亮丙瑞林(LUPRON®及ELIGARD®)、醋酸戈舍瑞林、醋酸布塞林及雷公藤甲素；抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯米特及比卡魯胺；以及抑制可調節腎上腺***生成之酶芳香化酶的芳香化酶抑製劑，例如4(5)-咪唑、胺格魯米特、醋酸甲地孕酮(MEGASE®)、依西美坦(AROMASIN®)、甲芬斯坦、法卓唑、伏洛唑(RIVISOR®)、來曲唑(FEMARA®)及阿那曲唑(ARIMIDEX®)。另外，此類化學治療劑之定義包括雙膦酸鹽，諸如氯膦酸二鈉(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿崙膦酸鹽(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(AREDIA®)、替洛膦酸鹽(SKELID®)或利塞膦酸鹽(ACTONEL®)；以及曲沙他滨(1,3-二氧雜環己烷核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特別是抑制與異常細胞增殖有關之信號傳導途徑中之基因表現的寡核苷酸，例如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗。
在一些實施例中，化學治療劑包括拓撲異構酶1抑製劑(例如 LURTOTECAN®)；抗***，諸如氟維司群；Kit抑製劑，諸如伊馬替尼或EXEL-0862(酪胺酸激酶抑製劑)；EGFR抑製劑，諸如厄洛替尼或西妥昔單抗；抗VEGF抑製劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)；阿立替康(arinotecan)；rmRH (例如 ABARELIX®)；拉帕替尼及二甲苯磺酸拉帕替尼(一種ErbB-2及EGFR雙重酪胺酸激酶小分子抑製劑，又稱為GW572016)；17AAG (作為熱休克蛋白(Hsp)90毒素之格爾德黴素衍生物)，以及上述任一種之醫藥學上可接受之鹽，酸或衍生物。
化學治療劑還包括抗體，諸如阿崙單抗(Campath)、貝伐單抗(AVASTIN®，Genentech)、西妥昔單抗(ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗(VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、乌妥昔单抗(ublituximab)、奧法木單抗(ofatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)及抗體藥物偶聯物吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®, Wyeth)。與該等化合物組合的作為藥劑具有治療潛力之額外人類化單株抗體包括：阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、阿特利单抗、巴匹珠单抗、比伐单抗美登素、莫坎妥珠单抗美登素、西地珠单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、西斯妥珠單抗、西妥珠單抗、達西珠單抗、依库珠单抗、艾法珠單抗、依帕珠单抗、艾利珠單抗、非维珠单抗、弗妥利珠單抗、吉妥珠單抗奧佐米星、奥英妥珠单抗奧佐米星、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠單抗、馬妥珠單抗、美泊利單抗、莫維珠單抗、莫妥珠單抗、那他珠單抗、尼妥珠單抗、諾維珠單抗、努維珠單抗、奧瑞珠單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕考珠單抗、培斯妥珠單抗、培妥珠單抗、培克珠單抗、拉維珠單抗、蘭尼單抗、瑞維珠單抗、瑞替珠单抗、瑞賽珠單抗、洛維珠單抗、魯匹單抗、西罗珠单抗、西匹珠單抗、索妥珠單抗、他珠单抗四氢西泮、他度珠單抗、他利珠單抗、替巴珠單抗、托利珠單抗、妥拉珠單抗、圖克珠單抗西莫白介素、圖西妥單抗、奧馬珠單抗、優妥珠單抗、乌司奴单抗、维西珠单抗、及抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其係一種經基因修飾成識別介白素-12 p40蛋白質的重組僅人類序列之全長IgG1λ抗體。
術語「包裝插頁」用於指通常包括在治療產品之商業包裝中的說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投藥、組合療法、禁忌症及/或有關使用此類治療產品之警告的資訊。
「烷基」係含有正碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環狀碳原子之C1 -C18 烴。實例為甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正-戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 。
如本文所使用，術語「C1 -C8 烷基」係指具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴。代表性「C1 -C8 烷基」包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基，-正辛基、-正壬基及-正癸基；而支鏈C1 -C8 烷基包括但不限於-異丙基、-第二丁基 、-異丁基、-第三 丁基、-異戊基、2-甲基丁基；不飽和C1 -C8 烷基包括但不限於-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基、3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1丁炔基。C1 -C8 烷基可未經取代或經一或多個基團取代，該一或多個基團包括但不限於-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R'、-OC(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NH2 、-C(O)NHR'、-C(O)N(R')2 -NHC(O)R'、-SO3 R'、-S(O)2 R'、-S(O)R'、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R')、-N(R')2 及-CN；其中各R′獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
如本文所使用，術語「C1 -C12 烷基」係指具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈飽和或不飽和烴。C1 -C12 烷基可未經取代或經一或多個基團取代，該一或多個基團包括但不限於-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-SO3 R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
如本文所使用，術語「C1 -C6 烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和或不飽和烴。代表性「C1 -C6 烷基」包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而支鏈C1 -C6 烷基包括但不限於-異丙基、-第二 丁基、-異丁基、- 第三 丁基、-異戊基及2-甲基丁基；不飽和C1 -C6 烷基包括但不限於-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基，-2-丁烯基及-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基及3-己基。C1 -C6 烷基可未經取代或經一或多個如上文關於C1 -C8 烷基所描述之基團取代。
如本文所使用，術語「C1 -C4 烷基」係指具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈飽和或不飽和烴。代表性「C1 -C4 烷基」包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基；而支鏈C1 -C4 烷基包括但不限於-異丙基、-第二 -丁基、-異丁基、-第三 丁基；不飽和C1 -C4 烷基包括但不限於-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基及異丁烯基。C1 -C4 烷基可未經取代或經一或多個如上文關於C1 -C8 烷基所描述之基團取代。
「烷氧基」係以單鍵鍵接至氧之烷基。示例性烷氧基包括但不限於甲氧基(-OCH3 )及乙氧基(-OCH2 CH3 )。「C1 -C5 烷氧基」係具有1至5個碳原子之烷氧基。烷氧基可未經取代或經一或多個如上文關於烷基所描述之基團取代。
「烯基」係含有正碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環狀碳原子且帶有至少一個不飽和位點，亦即 碳-碳sp2 雙鍵之C2 -C18 烴。實例包括但不限於：乙烯或乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )、環戊烯基(-C5 H7 )及5-己烯基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH=CH2 )。「C2 -C8 烯基」係含有2至8個正碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環狀碳原子且帶有至少一個不飽和位點，亦即碳-碳sp2 雙鍵之烴。
「炔基」係含有正碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環狀碳原子且帶有至少一個不飽和位點，亦即 碳-碳sp 參鍵之C2 -C18 烴。實例包括但不限於：乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2 C≡CH)。「C2 -C8 炔基」係含有2至8個正碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環狀碳原子且帶有至少一個不飽和位點，亦即 碳-碳sp 參鍵之烴。
「伸烷基」係指具有1-18個碳原子且具有藉由自母烷烴之統一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子得到的兩個單價基團中心的飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基。典型的伸烷基包括但不限於：亞甲基(-CH2 -)、1,2-乙基(-CH2 CH2 -)、1,3-丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及類似基團。
「C1 -C10 伸烷基」係具有式-(CH2 )1-10 -的直鏈飽和烴基。C1 -C10 伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、伸壬基及伸癸基。
「伸烯基」係指具有2-18個碳原子且具有藉由自母烯烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子得到的兩個單價基團中心之不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基。典型的伸烯基包括但不限於1,2-伸烯基(-CH=CH-)。
「伸炔基」係指具有2-18個碳原子且具有藉由自母炔烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子得到的兩個單價基團中心之不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基。典型的伸炔基包括但不限於：乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2 C≡C-)及4-戊炔基(-CH2 CH2 CH2 C≡C-)。
「芳基」係指碳環芳族基團。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基及蒽基。碳環芳族基團或雜環芳族基團可未經取代或經一或多個基團取代，該一或多個基團包括但不限於-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C5 -C20 芳基」係在碳環芳族環中具有5至20個碳原子的芳基。C5 -C20 芳基之實例包括但不限於苯基、萘基及蒽基。如上文關於芳基所描述，C5 -C20 芳基可為經取代或未經取代的。「C5 -C14 芳基」係在碳環芳族環中具有5至14個碳原子之芳基。C5 -C14 芳基之實例包括但不限於苯基、萘基及蒽基。如上文關於芳基所描述，C5 -C14 芳基可為經取代或未經取代的。
「伸芳基」係具有兩個共價鍵之芳基，且其可呈鄰位、間位或對位構型，如以下結構所示：
Figure 02_image007
， 其中苯基可未經取代或經至多四個基團取代，該等基團包括但不限於-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「芳基烷基」係指鍵接至碳原子，典型地鍵接至末端或sp3 碳原子之氫原子之一經芳基取代的無環烷基。典型的芳基烷基包括但不限於苯甲基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苯甲基、2 -萘并苯基乙-1-基及類似基團。芳基烷基包含6至20個碳原子，例如 芳基烷基之烷基部分，包括烷烴基、烯基或炔基，為1至6個碳原子，而芳基部分為5至14個碳原子。
「雜芳基烷基」係指鍵接至碳原子，典型地鍵接至末端或sp3 碳原子之氫原子之一經雜芳基置換的無環烷基。典型的雜芳基烷基包括但不限於2-苯并咪唑基甲基、2-呋喃基乙基及類似基團。雜芳基烷基包含6至20個碳原子，例如 雜芳基烷基之烷基部分，包括烷烴基、烯基或炔基，為1至6個碳原子，而雜芳基部分為5至14個碳原子且具有1至3個選自N、O、P及S之雜原子。雜芳基烷基之雜芳基部分可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子)之單環或具有7至10個環成員(4至9個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)，例如：雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統。
「經取代烷基」、「經取代芳基」及「經取代芳基烷基」分別係指一或多個氫原子各自獨立地經取代基置換的烷基、芳基及芳基烷基。典型的取代基包括但不限於-X、-R、-O- 、-OR、-SR、-S- 、-NR2 、-NR3 、=NR、-CX3 、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、NC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)NR2 、-SO3 -、-SO3 H、-S(=O)2 R、-OS(=O)2 OR、-S(=O)2 NR、-S(=O)R、-OP(=O)(OR)2 、-P(=O)(OR)2 、-PO-3 、-PO3 H2 、-C(=O)R、-C(=O)X、-C(=S)R、-CO2 R、-CO2 -、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NR2 、-C(=S)NR2 、-C(=NR)NR2 ，其中各X獨立地為鹵素：F、Cl、Br或I；各R獨立地為-H、C2 -C18 烷基、C6 -C20 芳基、C3 -C14 雜環、保護基或前藥部分。上文所述之伸烷基、伸烯基及伸炔基亦可類似地經取代。
「雜芳基」及「雜環」係指一或多個環原子為雜原子，例如 氮、氧及硫之環系統。雜環基團包含3至20個碳原子及1至3個選自N、O、P、及S之雜原子。雜環可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)之單環或具有7至10個環成員(4至9個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)之雙環，例如：雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統。
示例性雜環描述於例如 Paquette，Leo A.，「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin，New York，1968)，具體言之，第1、3、4、6、7及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs」 (John Wiley & Sons，New York，1950至今)，具體言之，第13、14、16、19及28卷；及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566中。
雜環之實例包括例如但不限於吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化之四氫噻吩基，嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、雙-四氫呋喃基、四氫哌喃基、雙-四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、氮雜環辛四烯基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、哌喃基、異苯并呋喃基、色烯基、氧雜蒽基、啡噁噻基、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹啉嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、啡噁嗪基、異色滿基、色滿基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、奎寧環基、嗎啉基、噁唑啶基、苯并***基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基及靛红醯基。
作為示例而非限制，碳鍵接之雜環係在吡啶之2、3、4、5或6位；噠嗪之3、4、5或6位；嘧啶之2、4、5或6位；吡嗪之2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑之2、4或5位；異噁唑、吡唑或異噻唑之3、4或5位；氮丙啶之2或3位；氮雜環丁烷之2、3或4位；喹啉之2、3、4、5、6、7或8位；或異喹啉的位置1、3、4、5、6、7或8位鍵接。又更典型地，碳鍵接之雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基，4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作為示例而非限制，氮鍵接之雜環在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位；異吲哚或異吲哚之2位；嗎啉之4位；及咔唑或β-咔啉之9位鍵接。又更典型地，氮鍵接之雜環包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁二烯基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-哌啶基。
「C3 -C8 雜環」係指芳族或非芳族C3 -C8 碳環，其中一至四個環碳原子獨立地經選自由O、S及N組成之群的雜原子置換。C3 -C8 雜環之代表性實例包括但不限於苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并吡唑基、香豆基、異喹啉基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基及四唑基。C3 -C8 雜環可未經取代或經至多七個基團取代，該等基團包括但不限於-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 、-NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C3 -C8 雜環」係指雜環基之一個氫原子經鍵結置換的以上所定義之C3 -C8 雜環基。C3 -C8 雜環-可未經取代或經至多六個基團取代，該等基團包括但不限於-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 、-NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C3 -C20 雜環」係指 芳族或非芳族C3 -C8 碳環，其中一至四個環碳原子獨立地經選自由O、S及N組成之群之雜原子置換。C3 -C20 雜環可未經取代或經至多七個基團取代，該等基團包括但不限於-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 、-NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C3 -C20 雜環-」係指 雜環基團之一個氫原子經鍵結置換的以上所定義之C3 -C20 雜環基。
「碳環」係指呈單環形式具有3至7個碳原子或呈雙環形式具有7至12個碳原子的飽和或不飽和環。單環碳環具有3至6個環原子，更典型地具有5或6個環原子。雙環碳環具有7至12個環原子，例如 排列成雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或具有9或10個環原子，排列成雙環[5,6]或[6,6]系統。單環碳環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2 -烯基、1-環己-3-烯基、環庚基及環辛基。
「C3 -C8 碳環」係3、4、5、6、7或8員飽和或不飽和非芳族碳環。代表性C3 -C8 碳環包括但不限於-環丙基、-環丁基、-環戊基、-環戊二烯基、-環己基，-環己烯基，-1,3-環己二烯基、-1,4-環己二烯基、-環庚基、-1,3-環庚二烯基、-1,3,5-環庚三烯基、-環辛基及-環辛二烯基。C3 -C8 碳環基團可未經取代或經一或多個基團取代，該一或多個基團包括但不限於-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 、-NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其子各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C3 -C8 碳環-」係指碳環基團之一個氫原子經鍵結置換的上文所定義之C3 -C8 碳環基團。
「連接子」係指將抗體共價連接至藥物部分的包含共價鍵或原子鏈之化學部分。在各種實施例中，連接子包括二價基團，諸如烷基二基、芳基二基、雜芳基二基，及諸如以下部分：-(CR2 )n O(CR2 )n -、烷氧基(例如 聚伸乙基氧基、PEG、聚亞甲氧基)及烷基胺基(例如 聚伸乙基胺基，JeffamineTM )之重複單元；以及二酸酯及醯胺，包括琥珀酸酯、琥珀醯胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯及己醯胺。在各種實施例中，連接子可包含一或多個胺基酸殘基，諸如纈胺酸、***酸、離胺酸及高離胺酸。
術語「對掌性」係指分子具有鏡像搭配物之不可重疊性質，而術語「非對掌性」係指分子可重疊於其鏡像搭配物上。
術語「立體異構體」係指具有相同化學組成，但原子或原子團於空間中之排列不同之化合物。
「非鏡像異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且分子不互為鏡像之立體異構體。非鏡像異構體具有不同物理性質，例如 熔點、沸點、光譜性質及反應性。非鏡像異構體之混合物可依據諸如電泳及層析之類高解析度分析程序分離。
「對映異構體」係指互為不可重疊之鏡像的化合物之兩種立體異構體。
本文使用之立體化學定義及慣例一般遵循S. P. Parker，編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel，E.及Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons，Inc.，New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即 ，其具有使平面偏振光之平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，前綴D及L、或R 及S 用於表示分子關於其對掌性中心之絕對構型。前綴d及l或(+)及(-)係用於指定化合物使平面偏振光旋轉之標志，其中(-)或1意謂化合物係左旋的。帶有前綴(+)或d之化合物係右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構體相同，不過其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此類異構體之混合物常常稱為對映異構體混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或製程中不存在立體選擇或立體特異性時存在。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種對映異構物質之等莫耳濃度混合物，不具有光學活性。
「離去基團」係指可經另一官能基取代之官能基。某些離去基團係此項技術中熟知的，且實例包括但不限於鹵基(例如 氯基、溴基或碘基)、甲烷磺醯基(甲磺醯基)、對甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)、三氟甲基磺醯基(三氟甲磺酸酯基)及三氟甲基磺酸酯基。
術語「保護基」係指通常用於在化合物上之其他官能基反應時阻擋或保護特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」係連接至胺基且阻擋或保護化合物中之胺基官能基的取代基。適合胺基保護基包括但不限於乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲基氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。有關保護基及其使用之整體描述，參見 T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991或後期版本。III. 方法
本文提供治療有需要之個體(例如 人類個體)之B細胞增殖性疾病(諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，例如 復發性/難治性DLBCL)的方法，其包括向該個體投與有效量之(a)包含結合CD79b之抗體的免疫偶聯物，該CD79b連接至細胞毒性劑；(b)抗CD20抗體；及(c)一或多種化學治療劑。
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含吉西他濱。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含奧沙利鉑。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑係吉西他濱及奧沙利鉑。
術語「共投與(co-administration/co-administering)」係指將抗CD79b免疫偶聯物、抗CD20抗體及該一或多種化學治療劑以兩種(或更多種)獨立調配物形式(或以包含抗CD79b免疫偶聯物、抗CD20抗體及該一或多種化學治療劑之單一調配物形式)投與。在使用獨立調配物之情況下，共投與可為同時或以任何次序依序進行，其中較佳地存在所有活性劑同時發揮其生物活性之時間段。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物、抗CD20抗體及該一或多種化學治療劑係同時或依序共投與。在一些實施例中，當依序共投與所有治療劑時，劑量係在同一天分兩次或更多次獨立投藥進行投與，或一或多種藥劑係在第1天(例如 在21天週期之第1天)投與，而其他藥劑在約第2天(例如 在21天週期之第2天)共投與。在一些實施例中，術語「依序地」係指在給與第一組分之後7天內，例如 在給與第一組分之後4天、3天、2天或1天內；且術語「同時地」係指在同一時間。在一些實施例中，術語「依序地」係指在給與第一組分之後低於1天內，例如 在給與第一組分之後低於24小時、低於20小時、低於15小時、低於10小時、低於12小時、低於8小時、低於6小時、低於3小時、低於2小時或低於1小時中之任一時間內。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物和抗CD20抗體係在每個21天週期之約第1天依序地共投與，且該一或多種化學治療劑係在每個21天週期之約第2天依序地共投與。
本文所提供的用於本文所描述之任何治療方法的抗CD79b免疫偶聯物、抗CD20抗體及該一或多種化學治療劑將以與良好醫學實踐一致之方式調配、定劑量及投與。在此情況下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症起因、藥劑之遞送部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。免疫偶聯物未必但視情況與一或多種當前用於預防或治療所論及疾病之藥劑一起調配。
抗CD79b免疫偶聯物、抗CD20抗體及該一或多種化學治療劑的共投與量以及共投與之時程將取決於所治療患者之類型(物種、性別、年齡、體重等)及病況以及所治療疾病或病況之嚴重程度。抗CD79b免疫偶聯物、抗CD20抗體及該一或多種化學治療劑適合一次性或經一系列治療，例如 在同一天或之後一天共投與患者。
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物(諸如帕妥珠單抗維多汀-piiq)之劑量係在約1.4-5 mg/kg、1.4-4 mg/kg、1.4-3.2 mg/kg、1.4-2.4 mg/kg或1.4-1.8 mg/kg中任一種之間。在該等方法中任一種之一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物之劑量係約以下任一種：1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.2 mg/kg、2.4 mg/kg、2.6 mg/kg、2.8 mg/kg、3.0 mg/kg、3.2 mg/kg、3.4 mg/kg、3.6 mg/kg、3.8 mg/kg、4.0 mg/kg、4.2 mg/kg、4.4 mg/kg、4.6 mg/kg及/或4.8 mg/kg。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物之劑量係約1.4 mg/kg。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物之劑量係約1.8 mg/kg。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物之劑量係約2.4 mg/kg。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物之劑量係約3.2 mg/kg。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物之劑量係約3.6 mg/kg。在該等方法中任一種之一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係q3wk投與。在該等方法中任一種之一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物在每個21天週期中投與一次。在該等方法中任一種之一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係在每個21天週期之約第1天投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係經由靜脈內輸注投與。在一些實施例中，經由輸注投與之劑量在每劑約1 mg至約2,000 mg範圍內，一般每三週一次投與(例如 在每個21天週期之第1天)，持續總共1、2、3，4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16次或更多次劑量。在一些實施例中，經由輸注投與之劑量在每劑約1 mg至約2,000 mg範圍內，一般在每個21天週期之約第1天投與，持續至多八個21天週期。或者，劑量範圍係約1 mg至約2,000 mg、約1 mg至約1,800 mg、約400 mg至約1200 mg、約600 mg至約1000 mg、約10 mg至約500 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約200 mg及約1 mg至約200 mg。在一些實施例中，經由輸注投與之劑量在每劑約1 µg/m2 至約10,000 µg/m2 範圍內，一般在每個21天週期之約第1天投與，持續總共1、2、3，4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16次或更多次劑量。在一些實施例中，經由輸注投與之劑量在每劑約1 µg/m2 至約10,000 µg/m2 範圍內，一般每三週一次劑量(例如 在每個21天週期之第1天)投與，持續至多八個21天週期。或者，劑量範圍係約1 µg/m2 至約1000 µg/m2 、約1 µg/m2 至約800 µg/m2 、約1 µg/m2 至約600 µg/m2 、約1 µg/m2 至約400 µg/m2 、10 µg/m2 至約500 µg/m2 、約10 µg/m2 至約300 µg/m2 、約10 µg/m2 至約200 µg/m2 及約1 µg/m2 至約200 µg/m2 。劑量可每週一次、每週多次但每天少於一次、每月多次但每天少於一次、每月多次但每周少於一次、每月一次、每三週一次、每21天一次、每個21天週期一次、在每個21天週期之第1天或間歇性投與，以減輕或緩解疾病之症狀。投與可按任何所揭示之時間間隔繼續進行，持續至多八個21天週期，或直至所治療的腫瘤或B細胞增殖性病症(例如 DLBCL)之症狀緩解。投與可在達成症狀緩解或減輕後繼續進行，其中此類緩解或減輕因此持續給藥而延長。
在一些實施例中，抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)之劑量在約300-1600 mg/m2 及/或300-2000 mg之間。在一些實施例中，抗CD20抗體之劑量係約以下任一種：300 mg/m2 、375 mg/m2 、600 mg/m2 、1000 mg/m2 或1250 mg/m2 及/或300 mg、1000 mg或2000 mg。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗，且投與劑量係375 mg/m2 。在一些實施例中，抗CD20抗體係q3w (亦即 ，每3週)投與。在一些實施例中，抗CD20抗體在每個21天週期投與一次(例如 在每個21天週期之第1天)。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗。在一些實施例中，利妥昔單抗之劑量可為在每個21天週期之第1天375 mg/m2 。在一些實施例中，利妥昔單抗之劑量可為在每個21天週期之第1天375 mg/m2 ，持續至多八個21天週期。在一些實施例中，利妥昔單抗之劑量可為在每個21天週期之第1天375 mg/m2 ，持續八個21天週期。
在一些實施例中，抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)可每週一次、每月多次但每週少於一次、每月一次、每三週一次、每21天一次、每個21天週期一次、在每個21天週期之第1天或間歇性投與，以減輕或緩解疾病之症狀。投與可按任何所揭示之時間間隔繼續進行，持續至多八個21天週期，或直至所治療的腫瘤或B細胞增殖性病症(例如 DLBCL)之症狀緩解。投與可在達成症狀緩解或減輕後繼續進行，其中此類緩解或減輕因此持續給藥而延長。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑之劑量在約50 mg/m2 至約2000 mg/m2 之間。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑之劑量在約50 mg/m2 至約100 mg/m2 之間、在約100 mg/m2 至約200 mg/m2 之間、在約200 mg/m2 至約300 mg/m2 之間、在約300 mg/m2 至約400 mg/m2 之間、在約400 mg/m2 至約500 mg/m2 之間、在約500 mg/m2 至約600 mg/m2 之間、在約600 mg/m2 至約700 mg/m2 之間、在約700 mg/m2 至約800 mg/m2 之間、在約800 mg/m2 至約900 mg/m2 之間、在約900 mg/m2 至約1000 mg/m2 之間、在約1000 mg/m2 至約1100 mg/m2 之間、在約1100 mg/m2 至約1200 mg/m2 之間、在約1200 mg/m2 至約1300 mg/m2 之間、在約1300 mg/m2 至約1400 mg/m2 之間、在約1400 mg/m2 至約1500 mg/m2 、或在約1500 mg/m2 至約2000 mg/m2 之間。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑之劑量包含約500 mg/m2 至約1500 mg/m2 (例如 約500 mg/m2 至約600 mg/m2 、約600 mg/m2 至約700 mg/m2 、約700 mg/m2 至約800 mg/m2 、約800 mg/m2 至約 900 mg/m2 、約900 mg/m2 至約1000 mg/m2 、約1000 mg/m2 至約1100 mg/m2 、約1100 mg/m2 至約1200 mg/m2 、約1200 mg/m2 至約1300 mg/m2 、約1300 mg/m2 至約1400 mg/m2 、約1400 mg/m2 至約1500 mg/m2 )之吉西他濱劑量。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑之劑量包含約1000 mg/m2 之吉西他濱劑量。在一些實施例中，吉西他濱之劑量係q3w投與或在每個21天週期投與約一次(例如 在每個21天週期之第2天)。在一些實施例中，吉西他濱之劑量係每個21天週期投與一次(例如 在每個21天週期之第2天)，持續至多八個21天週期。在一些實施例中，吉西他濱之劑量係在每個21天週期投與一次(例如 在每個21天週期之第2天)，持續八個21天週期。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑之劑量包含在約50 mg/m2 至約200 mg/m2 之間(例如 50 mg/m2 至約100 mg/m2 、或約100 mg/m2 至約200 mg/m2 )之奧沙利鉑劑量。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑之劑量包含約100 mg/m2 之奧沙利鉑劑量。在一些實施例中，奧沙利鉑之劑量係q3w投與或在每個21天週期投與約一次(例如 在每個21天週期之第2天)。在一些實施例中，奧沙利鉑之劑量係在每個21天週期投與一次(例如 在每個21天週期之第2天)，持續至多八個21天週期。在一些實施例中，吉西他濱之劑量係在每個21天週期投與一次(例如 在每個21天週期之第2天)，持續八個21天週期。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含吉西他濱及奧沙利鉑，且吉西他濱及奧沙利鉑在每個21天週期之約第2天靜脈內投與。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含吉西他濱及奧沙利鉑，且吉西他濱及奧沙利鉑在每個21天週期之約第2天靜脈內投與，持續至多八個週期。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)係每週一次、每週多次但每天少於一次、每月多次但每天少於一次、每月多次但每周少於一次、每月一次、每三週一次、每個21天週期一次、在每個21天週期之約第2天或間歇性投與，以減輕或緩解疾病之症狀。投與可按任何所揭示之時間間隔繼續進行，持續至多約八個21天週期，或直至所治療的腫瘤或B細胞增殖性病症之症狀緩解。投與可在達成症狀緩解或減輕後繼續進行，其中此類緩解或減輕因此持續給藥而延長。
抗CD79b免疫偶聯物(諸如帕妥珠單抗維多汀-piiq)及其他藥劑之組合療法的示例性給藥方案包括但不限於在每個21天週期之約第1天以約1.4-5 mg/kg投與的抗CD79b免疫偶聯物(諸如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE)，加在每個21天週期之約第1天以約300-1600 mg/m2 投與的抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)，加在每個21天週期之約第2天以約50 mg/m2 至約2000 mg/m2 投與之一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)(例如 以約500 mg/m2 至約2000 mg/m2 投與之吉西他濱及以約50 mg/m2 至約200 mg/m2 投與之奧沙利鉑)。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物(諸如帕妥珠單抗維多汀-piiq)係在每個21天週期之約第1天以約1.8 mg/kg投與，抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)係在每個21天週期之約第1天以約375 mg/m2 投與，且該一或多種化學治療劑係在每個21天週期之約第2天投與(例如 吉西他濱以約1000 mg/m2 投與及奧沙利鉑以約100 mg/m2 投與)。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq且以約1.8 mg/kg投與。在一些實施例中，抗CD20抗體係以約375 mg/m2 投與。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗且以約375 mg/m2 投與。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含以約1000 mg/m2 投與之吉西他濱及以約100 mg/m2 投與之奧沙利鉑。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq且以約1.8 mg/kg投與，抗CD20抗體係利妥昔單抗且以約375 mg/m2 投與，且該一或多種化學治療劑係以約1000 mg/m2 投與之吉西他濱及以約100 mg/m2 投與之奧沙利鉑。
用於本文所述之任何治療方法中的本文所提供之免疫偶聯物、本文所提供之抗CD20抗體及本文所提供之一或多種化學治療劑可藉由任何適合方式投與，包括非經腸、肺內及鼻內投與，且若需要局部治療，則經病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內(例如 靜脈內輸注)、動脈內、腹膜內或皮下投與。部分取決於投藥係短暫的抑或長期的，給藥可藉由任何適合途徑進行，例如 藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射進行。本文涵蓋各種給藥時程，包括但不限於經各種時間點進行之單次或多次投藥、快速注射投藥及脈衝輸注。
本文提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO:26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)抗CD20抗體；及(c)一或多種化學治療劑。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO:19之胺基酸序列的重鏈可變域(VH)及含SEQ ID NO:20之胺基酸序列的輕鏈可變域(VL)。
本文亦提供用於治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
本文亦提供用於治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
本文亦提供用於治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少(例如 以下任一種：約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中少於約40% (例如 以下任一種：少於約40%、約39%或更少、約38%或更少、約37%或更少、約36%或更少、約35%或更少、約34%或更少、約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
本文亦提供用於治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中33%或更少(例如 以下任一種：約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)之人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中少於約40% (例如 以下任一種：少於約40%、約39%或更少、約38%或更少、約37%或更少、約36%或更少、約35%或更少、約34%或更少、約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，p在2至7之間、在2至6之間、在2至5之間、在3至5之間、或在3至4之間。在一些實施例中，p在2至5之間。在一些實施例中，p在3與4之間。在一些實施例中，p係3.5。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含本文所提供之化學治療劑中的任一種。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含吉西他濱。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含奧沙利鉑。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑係吉西他濱及奧沙利鉑。
在一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，免疫偶聯物係依拉妥珠單抗維多汀。在某些實施例中，p在2與5之間。在某些實施例中，p係2。在一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1 mg/kg至約5 mg /kg之劑量投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1.2 mg/kg、約1.8 mg/kg、約2.4 mg/kg、約3.6 mg/kg或約4.8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與。
如本文所使用，術語「依拉妥珠單抗維多汀」係指具有國際非專利醫藥物質名稱(INN)編號10647或CAS登記號1906205-77-3的抗CD79b免疫偶聯物。依拉妥珠單抗維多汀亦可互換地稱為「DCDS0780A」或「RO7032005」。
抗CD79b免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)可藉由相同投藥途徑或藉由不同投藥途徑投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係經靜脈內、肌肉內、皮下、表面、經口、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、室內或鼻內投與。在一些實施例中，抗CD20抗體(諸如利妥昔單抗)係經靜脈內、肌肉內、皮下、表面、經口、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、室內或鼻內投與。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)係經靜脈內、肌肉內、皮下、表面、經口、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、室內或鼻內投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物、抗CD20抗體(諸如利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)各自經由靜脈內輸注投與。抗CD79b免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)可經投與用於預防或治療疾病。
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)係以在約1.4 mg/kg至約2 mg/kg之間(例如 約1.4 mg/kg至約1.6 mg/kg、約1.6 mg/kg至約1.8 mg/kg、或約1.8 mg/kg至約2 mg/kg)之劑量投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。在一些實施例中，帕妥珠單抗維多汀-piiq係以約1.8 mg/kg之劑量投與。替代地或另外，在一些實施例中，抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)係以在約300-1800 mg/m2 之間(例如 約300 mg/m2 至約600 mg/m2 、約600 mg/m2 至約900 mg/m2 、約900 mg/m2 至約1200 mg/m2 、約1200 mg/m2 至約1500 mg/m2 、或約1500 mg/m2 至約1800 mg/m2 )及/或在約300-2000 mg之間(例如 約300 mg至約600 mg、約600 mg至約900 mg、約900 mg至約1200 mg、約1200 mg至約1500 mg、約1500 mg至約1750 mg、或約1750 mg至約2000 mg)之劑量投與。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗。在一些實施例中，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與。替代地或另外，在一些實施例中，該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)係以在約50 mg/m2 至約2000 mg/m2 之間(例如 約50 mg/m2 至約100 mg/m2 、約100 mg/m2 至約200 mg/m2 、約200 mg/m2 至約400 mg/m2 、約400 mg/m2 至約600 mg/m2 、約600 mg/m2 至約800 mg/m2 、約800 mg/m2 至約1000 mg/m2 、約1000 mg/m2 至約1200 mg/m2 、約1200 mg/m2 至約1400 mg/m2 、約1400 mg/m2 至約1600 mg/m2 、約1600 mg/m2 至約1800 mg/m2 、或約1800 mg/m2 至約2000 mg/m2 )之劑量投與。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含吉西他濱。在一些實施例中，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含奧沙利鉑。在一些實施例中，奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑係吉西他濱及奧沙利鉑，且吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與。
在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗。在一些實施例中，該免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，帕妥珠單抗維多汀-piiq係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與。
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)係投與至少一個21天週期(例如 約一個、約兩個、約三個、約四個、約五個、約六個、約七個或約八個或更多個21天週期中的任一個)。
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)係投與至多八個21天週期(例如 約一個、約兩個、約三個、約四個、約五個、約六個、約七個或約八個21天週期中之任一個)。在一些實施例中，該免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)係在每個21天週期之約第1天靜脈內投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq且該帕妥珠單抗維多汀-piiq係在每個21天週期之約第1天靜脈內投與。替代地或另外地，在一些實施例中，抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)係在每個21天週期之約第1天靜脈內投與。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗且利妥昔單抗係在每個21天週期之約第1天投與。替代地或另外，在一些實施例中，該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)係在每個21天週期之約第2天靜脈內投與。在一些實施例中，該等化學治療劑係吉西他濱及奧沙利鉑，且吉西他濱及奧沙利鉑係在每個21天週期之約第2天靜脈內投與。
在一些實施例中，該免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)係投與至少一個21天週期，其中該免疫偶聯物與該抗CD20抗體係在每個21天週期之約第1天靜脈內投與，且其中該一或多種化學治療劑係在每個21天週期之約第2天靜脈內投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)係投與至多八個21天週期，其中該免疫偶聯物與該抗CD20抗體係在每個21天週期之約第1天靜脈內投與，且其中該一或多種化學治療劑係在每個21天週期之約第2天靜脈內投與。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑係吉西他濱及奧沙利鉑。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗。在一些實施例中，該免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之約第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之約第2天靜脈內投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之約第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之約第2天靜脈內投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，且其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天投與。
本文提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。在一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
本文提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與；且其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。在一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
本文亦提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
本文亦提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
本文亦提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
本文亦提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
本文亦提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中33%或更少(例如 以下任一種：約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。在一些實施例中，在所治療之多名人類個體中，在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該多名人類個體中少於約40% (例如 以下任一種：少於約40%、約39%或更少、約38%或更少、約37%或更少、約36%或更少、約35%或更少、約34%或更少、約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
本文亦提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中33%或更少(例如 以下任一種：約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。在一些實施例中，向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中少於約40% (例如 以下任一種：少於約40%、約39%或更少、約38%或更少、約37%或更少、約36%或更少、約35%或更少、約34%或更少、約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
本文亦提供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法，其包括向該個體投與有效量之以下各物：(a)包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
，其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO：36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO：35之胺基酸序列的輕鏈，且其中p在2與5之間；(b)利妥昔單抗；(c)吉西他濱；及(d)奧沙利鉑；其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期中，該免疫偶聯物之投與劑量係約1.8 mg/kg，利妥昔單抗之投與劑量係約375 mg/m2 ，吉西他濱之投與劑量係約1000 mg/m2 ，且奧沙利鉑之投與劑量係約100 mg/m2 ；其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中33%或更少(例如 以下任一種：約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。在一些實施例中，向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中少於約40% (例如 以下任一種：少於約40%、約39%或更少、約38%或更少、約37%或更少、約36%或更少、約35%或更少、約34%或更少、約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在一些實施例中，抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)係在免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)之前(例如 至多約1小時、至多約2小時、至多約4小時、至多約6小時、至多約12小時、至多約16小時、至多約18小時、至多約22小時、至多約24小時、或至多約1天、至多約2天、至多約3天中之任一種或更長時間之前)投與。在一些實施例中，該抗CD20抗體係利妥昔單抗，且利妥昔單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在一些實施例中，該免疫偶聯物係在抗CD20抗體之前(例如 至多約1小時、至多約2小時、至多約4小時、至多約6小時、至多約12小時、至多約16小時、至多約18小時、至多約22小時、至多約24小時、或至多約1天、至多約2天、至多約3天中之任一種或更長時間之前)投與。在一些實施例中，該抗CD20抗體係利妥昔單抗，且該免疫偶聯物係在利妥昔單抗之前投與。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑係依序投與的。在一些實施例中，該等化學治療劑係吉西他濱及奧沙利鉑。在一些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前(例如 至多約1小時、至多約2小時、至多約4小時、至多約6小時、至多約12小時、至多約16小時、至多約18小時、至多約22小時、至多約24小時、或至多約1天、至多約2天、至多約3天中之任一種或更長時間之前)投與。在一些實施例中，奧沙利鉑係在吉西他濱之前(例如 至多約1小時、至多約2小時、至多約4小時、至多約6小時、至多約12小時、至多約16小時、至多約18小時、至多約22小時、至多約24小時、或至多約1天、至多約2天、至多約3天中之任一種或更長時間之前)投與。
在一些實施例中，該免疫偶聯物、該抗CD20抗體及該一或多種化學治療劑係投與一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個21天週期中之任一個。在一些實施例中，該等化學治療劑係吉西他濱及奧沙利鉑。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗。在一些實施例中，該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個21天週期中之任一個。在一些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與八個21天週期。
在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個21天週期。在一些實施例中，將免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑投與八個21天週期。在一些實施例中，利妥昔單抗係在該免疫偶聯物之前投與。在一些實施例中，吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。在一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
在一些實施例中，該人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類個體係成人。在一些實施例中，該人類個體患有經組織學確定的非特指型(NOS)彌漫性大B細胞淋巴瘤，或者該人類個體有惰性疾病轉化為DLBCL之病史。在一些實施例中，該人類人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前全身性療法。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。舉例而言，在一些情況下，人類個體已預先接受自體造血幹細胞移植(HSCT)(化學療法之後進行鞏固性自體HSCT被視為一線先前療法)。在另一個實例中，人類個體已接受先前同種異體HSCT，且該人類個體不再接受免疫抑制療法，並且沒有活動性移植物抗宿主病(GVHD)(化學療法之後進行同種異體HSCT被視為一線先前療法)。在一些實施例中，人類個體接受先前局部療法，例如 放射療法。在一些實施例中，DLBCL係復發性或難治性DLBCL。在一些實施例中，若DLBCL在自完成最後一線療法開始持續≥6個月之反應後復發，則其係復發性的。在一些實施例中，若DLBCL在先前療法期間進展或在先前療法之6個月內(＜ 6個月)進展，則其係難治性的。在一些實施例中，人類個體具有至少一個二維可量測之病灶，例如 最長尺寸大於1.5 cm之病變，此係藉由電腦斷層攝影(CT)或磁共振成像(MRI)量測。在一些實施例中，該人類個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態係0、1或2。在一些實施例中，該人類個體沒有計劃進行自體或同種異體幹細胞移植(SCT)。在一些實施例中，該人類個體未曾接受用吉西他濱及鉑基藥劑之組合進行之先前療法。在一些實施例中，根據5.0版國家癌症研究院常見不良事件評價準則，該人類個體之周圍神經病變不大於1級。在一些實施例中，該人類個體未患原發性或繼發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。在一些實施例中，該人類個體未患里希特氏轉化(Richter’s transformation)或先前未患毛細管滲漏症候群(CLL)。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非自體造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。在一些實施例中，該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。在一些實施例中，該人類個體未接受針對DLBCL之帕妥珠單抗維多汀-piiq先前療法。在一些實施例中，該人類個體係成人。在一些實施例中，若未另外說明，否則該成人患有復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，非特指型(NOS)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)(例如非特指型復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤)係指不符合其他DLBCL亞型之獨特臨床表現、組織形態學、腫瘤細胞表型及/或病原體相關標準的DLBCL。DLBC NOS一般係一種侵襲性疾病，佔所有DLBCL病例約80-85%。使用標準化學療法方案治療的DLBCL NOS患者的總體長期存活率為 約65%。參見例如 Grimm等人 (2019) Annals of Diagnostic Pathology，38:6-10。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級(例如4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變。在一些實施例中，向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中33%或更少(例如 以下任一種：約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中少於約40% (例如 以下任一種：少於約40%、約39%或更少、約38%或更少、約37%或更少、約36%或更少、約35%或更少、約34%或更少、約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在某些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約8% (例如 低於約8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%中之任一百分比)的個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中低於約6% (例如 低於約6%、5%、4%、3%、2%或1%中之任一百分比)的個體經歷周圍神經病變，該疾病導致用該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑進行之治療中止。在一些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，在該人類個體未經歷4級或更高級(例如4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級(例如4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級(例如4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級(例如4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的神經毒性。在一些實施例中，神經毒性係指感覺及/或運動周圍神經病變。在某些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後存活至少約10個月或更長時間、至少約11個月或更長時間、至少約12個月或更長時間、至少約13個月或更長時間、至少約14個月或更長時間、或至少約15個月或更長時間。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑引起該多名人類個體中之人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後至少約10個月或更長時間、至少約11個月或更長時間、至少約12個月或更長時間、至少約13個月或更長時間、至少約14個月或更長時間、或至少約15個月或更長時間的中值總體存活期。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得總體存活(OS)時間例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加。OS係自首次投與免疫偶聯物、抗CD20抗體及該一或多種化學治療劑至因任何原因導致死亡之時間量測。在一些實施例中，OS，例如 中值OS係以天數、週數、月份數或年份數量度。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得OS，例如 中值OS，例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。OS，例如 中值OS，可根據此項技術中已知之任何方法估計。在一些情況下，OS，例如 中值OS係使用Kaplan-Meier方法估算。在一些實施例中，治療效果之估計係使用分層Cox比例風險分析(例如 包括95%信賴限值)，以死亡風險比表示。在一些實施例中，使用Brookmeyer-Crowley方法構造中值OS之95%信賴區間。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使人類個體之存活期相較於向相應人類個體投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中之人類個體的總體存活期，例如 中值OS，相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體增加例如至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的1年總體存活率係至少約42%或更高、至少約45%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的2年總體存活率係至少約67%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的3.5年總體存活率係至少約38%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的5年總體存活率係至少約15%或更高、至少約20%或更高、至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得1年、2年、3.5年或5年總體存活率相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之相應多名人類個體增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，1年總體存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後1年因任何原因而發生死亡的人類個體之比例。在一些實施例中，2年總體存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後2年因任何原因而發生死亡的人類個體之比例。在一些實施例中，3.5年總體存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後3.5年因任何原因而發生死亡的人類個體之比例。在一些實施例中，5年總體存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後5年因任何原因而發生死亡的人類個體之比例。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑引起該人類個體之無進展存活。在一些實施例中、投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約13個月、至少約14個月、至少約15個月、至少約16個月、至少約17個月、至少約18個月、至少約19個月、至少約20個月、至少約21個月、至少約22個月、至少約23個月、至少約24個月或至少約25個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約5個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約6個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約9.5個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約11個月的無進展存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約14個月的無進展存活期。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得無進展存活(PFS)時間例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加。在一些實施例中，PFS係自首次投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)至根據Lugano 2014反應標準(Cheson等人 ，(2014) J Clin Oncol 32:3059-3068)判斷首次出現疾病進展，或由任何原因引起之死亡的時間量測。在一些實施例中，PFS係以天數、週數、月份數或年份數量度。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得PFS例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，PFS係使用Kaplan-Meier方法計算。在一些實施例中，治療效果之估計係使用分層Cox比例風險分析(例如 包括95%信賴限值)，以風險比表示。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使無進展存活期相較於向相應人類個體投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中之人類個體的無進展存活期(例如 中值無進展存活期)相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體之無進展存活期(例如 中值無進展存活期)增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，無進展存活期係自首次投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑至根據Lugano 2014反應標準判斷首次出現疾病進展(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)，或由任何原因引起之死亡的時間量測。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中之人類個體中引起的1年無進展存活率係至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的2年無進展存活率係至少約63%或更高、至少約65%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的5年無進展存活率係至少約14%或更高、至少約15%或更高、至少約20%或更高、至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得1年、2年、3.5年或5年無進展存活率相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之相應多名人類個體增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，1年無進展存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後1年根據Lugano 2014反應標準而未發生疾病進展(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)或由任何原因引起之死亡的人類個體之比例。在一些實施例中，2年無進展存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後2年根據Lugano 2014反應標準而未發生疾病進展(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)或由任何原因引起之死亡的人類個體之比例。在一些實施例中，3.5年無進展存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後3.5年根據Lugano 2014反應標準而未發生疾病進展(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)或由任何原因引起之死亡的人類個體之比例。在一些實施例中，5年無進展存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後5年根據Lugano 2014反應標準而未發生疾病進展(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)或由任何原因引起之死亡的人類個體之比例。
在一些實施例中，OS及PFS係在經歷HSCT之患者中評估。
在一些實施例中，針對根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)的反應係藉由此項技術中已知之任何方法量測。在一些實施例中，針對根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)的反應係藉由正電子發射電腦斷層攝影術(PET)及/或電腦斷層攝影術(CT)掃描量測。在一些實施例中，針對根據本文所提供之方法之治療的反應係使用2014 Lugano標準(Cheson等人 ，(2014) J Clin Oncol 32:3059-3068)評估。在一些實施例中，針對根據本文所提供之方法之治療的反應係在治療期間或在治療結束時評估。在一些實施例中，針對根據本文所提供之方法之治療的反應係在患者中與在根據本文所提供之方法投與治療之前的評估相比較來評估。在一些實施例中，CT掃描係每6個月執行一次。在一些實施例中，PET掃描係在根據本文所提供之方法投與治療之前及結束時執行。在一些實施例中，PET及/或CT (例如 PET-CT)掃描包括顱底到大腿中部。在一些實施例中，執行全身PET-CT掃描。在一些實施例中，CT掃描包括靜脈內造影，其可包括但不限於胸部、頸部、腹部及盆骨掃描。在一些實施例中，例如，若懷疑疾病進展或復發，則執行腫瘤之放射照相評估。在一些實施例中，針對根據本文所提供之方法之治療的反應係使用骨髓活檢評估，骨髓活檢可根據此項技術中已知之任何方法執行。在一些情況下，骨髓活檢係在患者中用PET-CT上之陰性骨信號執行。在一些實施例中，PET-CT及/或CT掃描係根據本文所提供之方法投與治療之前且根據臨床指示，在根據本文所提供之方法投與治療期間及之後獲得。在一些實施例中，PET-CT及/或CT掃描在根據本文所提供之方法投與治療之後執行至多兩年。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該人類個體中引起完全反應。在一些實施例中，根據Lugano 2014反應標準(Cheson等人 ，(2014) J Clin Oncol 32:3059-3068)，完全反應包含基於PET-CT之完全代謝反應。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得完全反應率(CRR)例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加。在一些實施例中，CRR係指根據Lugano 2014反應標準，例如 基於正電子發射斷層攝影術及電腦斷層攝影(PET-CT)分析，在用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)治療結束時實現完全代謝反應的患者比例。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得CRR例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，CRR係在不包括PET資料情況下確定。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得完全反應率(CRR)相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之相應多名人類個體增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的完全反應率係至少約35%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該人類個體中引起部分反應。在一些實施例中，根據Lugano 2014反應標準，部分反應包括含PET CT資料之部分代謝反應。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得客觀反應率(ORR)例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加。在一些實施例中，ORR係指根據Lugano 2014反應標準，例如 基於正電子發射斷層攝影術及電腦斷層攝影(PET-CT)分析，在用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)治療結束時實現完全或部分代謝反應的患者比例。在一些實施例中，ORR係指例如 根據Lugano 2014反應標準，在用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)治療結束時實現完全或部分代謝反應的患者比例。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得ORR例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，ORR係在不包括PET資料情況下確定。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得客觀反應率(ORR)相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之相應多名人類個體增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的客觀反應率係至少約44%或更高、至少約45%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的部分反應率係至少約10%或更高、至少約20%或更高、至少約30%或更高、至少約40%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在可與前述實施例中之任一個組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得部分反應率相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之相應多名人類個體增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，部分反應率係指根據Lugano 2014反應標準，例如 基於正電子發射斷層攝影術及電腦斷層攝影(PET-CT)分析，在用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)治療結束時實現部分代謝反應的患者比例。在一些實施例中，部分反應率係指例如 根據Lugano 2014反應標準，在用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)治療結束時實現部分代謝反應的患者比例。
在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得最佳總體反應(BOR)比率例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加。在一些實施例中，BOR係指根據Lugano 2014反應標準，例如 基於正電子發射斷層攝影術及電腦斷層攝影(PET-CT)分析，在用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)治療期間的最佳反應。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得BOR比率例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得最佳總體反應率(BOR)相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之相應多名人類個體增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑引起該人類個體之無事件存活。在一些實施例中、投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約13個月、至少約14個月、至少約15個月、至少約16個月、至少約17個月、至少約18個月、至少約19個月、至少約20個月、至少約21個月、至少約22個月、至少約23個月、至少約24個月或至少約25個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約4個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約5個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約6個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約9.5個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約11個月的無事件存活期。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該人類個體在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後有持續至少約14個月的無事件存活期。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得無事件存活(EFSeff )時間例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加。在一些實施例中，EFSeff 係指自首次投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)的時間至發生疾病進展或復發、由任何原因引起之死亡或起始另一種抗淋巴瘤治療中之任一種的時間。在一些實施例中，EFSeff 係以天數、週數、月份數或年份數量度。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得EFSeff 例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，用於PFS分析之方法(例如 ，如上所述)用於分析EFSeff 。在一些實施例中，無事件存活期係自首次投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的時間至首次發生以下任一種情形的時間量測：(i)疾病進展或復發(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)；(ii)由任何原因引起之死亡；或(iii)起始新的抗淋巴瘤治療(NALT)。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使人類個體之無事件存活期相較於向相應人類個體投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中之人類個體的無事件存活期相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑的相應多名人類個體增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在可與任何前述實施例組合的一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑在該多名人類個體中引起的2年無事件存活率係至少約44%或更高、至少約45%或更高、至少約50%或更高、至少約60%或更高、至少約70%或更高、至少約80%或更高、至少約90%或更高、至少約95%或更高、或約100%。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得1年、2年、3.5年或5年無事件存活率相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之相應多名人類個體增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，1年無事件存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後1年未發生以下任一種情形之人類個體的比例：(i)疾病進展或復發(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)；(ii)由任何原因引起之死亡；或(iii)起始新的抗淋巴瘤治療(NALT)。在一些實施例中，2年無事件存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後2年未發生以下任一種情形之人類個體的比例：(i)疾病進展或復發(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)；(ii)由任何原因引起之死亡；或(iii)起始新的抗淋巴瘤治療(NALT)。在一些實施例中，3.5年無事件存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後3.5年未發生以下任一種情形之人類個體的比例：(i)疾病進展或復發(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)；(ii)由任何原因引起之死亡；或(iii)起始新的抗淋巴瘤治療(NALT)。在一些實施例中，5年無事件存活率係指投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之多名人類個體中在開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療後5年未發生以下任一種情形之人類個體的比例：(i)疾病進展或復發(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)；(ii)由任何原因引起之死亡；或(iii)起始新的抗淋巴瘤治療(NALT)。
在一些實施例中，無事件存活率係自首次投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑、或自開始免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑治療的時間至首次發生以下任一種情形之時間量測：(i)疾病進展或復發(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)；(ii)由任何原因引起之死亡；或(iii)起始新的抗淋巴瘤治療(NALT)。
在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得反應持續時間(DOR)例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加。在一些實施例中，DOR係在根據本文所提供之方法投與治療之患者中量測，該等患者自首次發生完全或部分反應之日期直至發生進行性疾病或死亡之首個日期，具有使用Lugano 2014標準確定之客觀反應。在一些實施例中，DOR係以天數、週數、月份數或年份數量度。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)使得DOR例如 相較於投與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)增加至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。在一些實施例中，用於PFS分析之方法(例如 ，如上所述)用於分析DOR，不過DOR分析未經分層。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得反應持續時間(DOR)相較於投與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之相應多名人類個體增加例如 至少約1.1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍或至少約6倍中之任一種或更高倍數。
在一些實施例中，針對根據本文所提供之方法用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)治療的反應係使用患者報告結果(PRO)工具評估。PRO工具之實例包括但不限於FACT/GOG-Ntx12神經病(Kopec等人 ，(2006) J Supportive Oncol，4:W1-W8；Calhoun等人 ，(2003) Int J Gynecol Cancer，13:741-748)、EQ-5D-5L (EuroQol (1990) Health Policy，16:199-208；Brooks (1996) Health Policy，37:53-72；Herdman等人 ，(2011) 20:1727-1736；Janssen等人 ，(2013) Qual Life Res，22:1717-1727；http://www(dot)euroqol(dot)org/about-eq-5d/valuation-of-eq-5d；Devlin等人， (2017) Health Economics，1-16)、EORTC QLQ-C30 (Aaronson等人 ，(1993) J Natl Cancer Inst，85:365-376；Fitzsimmons等人 ，(1999) 35:939-941)及FACT/Lym (Cella等人 ，(1993) J Clin ONcol，11:570-579；Cella等人 ，(2005) Blood，106:750；Carter等人 ，(2008) Blood，112:2376；Hlubocky等人 ，(2013) Lymphoma，ID147176；Webster等人 ，(2003) Health Qual Life Outcomes，1:79)。
在一些實施例中，在根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之後的不良事件係根據國家癌症研究院常見不良事件評價準則第5版(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，Version 5；NCI CTCAE v5.0)、癌症療法功能評估/婦科腫瘤學組-神經毒性12項量表(Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity 12-Item Scale，FACT/GOG-Ntx12)、臨床實驗室測試結果、心電圖(ECG)及/或生命體徵評估。在一些實施例中，對導致治療終止之不良事件、導致劑量減少或中止之不良事件、≥3級不良事件、導致死亡之不良事件、嚴重不良事件及/或特別關注之不良事件進行分析。在一些實施例中，本文所提供之不良事件係針對暴露於免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及/或該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)分析。
在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之患者中周圍神經病變之發生係藉由FACT/GOG-Ntx12得分及/或NCI CTCAE v5.0評估。周圍神經病變(感覺及/或運動神經病)之症狀包括但不限於感覺減退、感覺亢進、感覺異常、感覺遲鈍、不適、灼燒感、無力、步態不穩或神經病變性疼痛。在一些實施例中，周圍神經病變之發生率係基於例如 不良事件分析計算。在一些實施例中，發生周圍神經病變之所有患者在終止根據本文所提供之方法進行之治療後經歷隨訪，直至疾病消退或穩定。在一些實施例中，小於50% (例如 小於約50%、45%、40%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%中任一百分比)的根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之患者經歷≥3級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成≤1級。在一些實施例中，小於約40%的根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之患者經歷≥3級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成≤1級。在一些實施例中，小於約33%的根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之患者經歷≥3級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成≤1級。在一些實施例中，小於約30%的根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之患者經歷≥3級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退成≤1級。在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起4級或更高級(例如4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，在該人類個體未經歷4級或更高級(例如4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變。在一些實施例中，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之後，該人類個體未經歷4級或更高級(例如4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變。在一些實施例中，神經毒性係指感覺及/或運動周圍神經病變。在一些實施例中，向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使該多名人類個體中33%或更少(例如 以下任一種：約33%或更少、約32%或更少、約31%或更少、約30%或更少、約29%或更少、約28%或更少、約27%或更少、約26%或更少、約25%或更少、約24%或更少、約23%或更少、約22%或更少、約21%或更少、約20%或更少、約19%或更少、約18%或更少、約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、或約0.5%或更少)的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中的任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 在14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在一些實施例中，向多名人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中小於約40% (例如 小於約40%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%中任一百分比) 的人類個體經歷3級或更高級(例如3級或更高級、4級或更高級、或5級或更高級中之任一種)的周圍神經病變，該疾病不能在14天內(例如 14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一種內)消退成1級或更低級別。在某些實施例中，免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
在一些實施例中，對藥物誘發之肝損傷的發生進行評估。
在一些實施例中，評估當根據本文所提供之方法投與時免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)之免疫原性。在一些實施例中，藉由量測針對免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)之抗藥物抗體(ADA)來評估當根據本文所提供之方法投與時該免疫偶聯物的免疫原性。在一些實施例中，ADA係使用經驗證之抗體橋接酶聯免疫吸附分析(ELISA)在患者血清樣品中量測。
在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之患者的不良事件發生率係在完成至少一個21天治療週期之後評估。在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之患者的不良事件發生率係在完成至少兩個21天治療週期之後評估
在一些實施例中，免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及/或該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之劑量係根據不良事件之發生來改變。在一些實施例中，不良事件係基於在一個週期之第1天輸注之前72小時內獲得的實驗室測試結果。在某些實施例中，根據國家癌症研究院常見不良事件評價準則第5版(NCI CTCAE v5.0)對症狀分級。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起嗜中性白血球減少症。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對嗜中性白血球減少症之預防性治療。在一些實施例中，針對嗜中性白血球減少症之預防性治療包括例如 在每個治療週期中投與G-CSF。在一些實施例中，若發生3級或4級嗜中性白血球減少症，則持續用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)治療直至絕對嗜中性白血球計數(ANC)恢復至 ＞1000個/μl。在一些實施例中，若需要管理嗜中性白血球減少症，則投與生長因子(例如 G-CSF)。參見例如 Smith等人 ，(2016) J Clin Oncol，24:3187-205。在一些實施例中，若在第7天或之前人類個體之ANC恢復至＞ 1000個/μl，則重新開始用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)進行之治療，無需任何額外劑量減少。在一些實施例中，若在第7天後人類個體之ANC恢復至＞ 1000個/μl，則帕妥珠單抗維多汀-piiq之劑量減少至1.4 mg/kg。在一些實施例中，若發生先前帕妥珠單抗維多汀-piiq劑量減少，則中止用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)進行之治療。
在一些實施例中，若發生3級或4級血小板減少症，則持續用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)治療直至血小板恢復至＞ 75,000個/μl。在一些實施例中，若在第7天或之前血小板恢復至＞ 75,000個/μl，則重新開始用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)進行之治療，無需任何額外劑量減少。在一些實施例中，若在第7天後血小板恢復至＞ 75,000個/μl，則帕妥珠單抗維多汀-piiq之劑量減少至1.4 mg/kg。在一些實施例中，若發生先前帕妥珠單抗維多汀-piiq劑量減少，則中止用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)進行之治療。
在一些實施例中，若發生2級或3級周圍神經病變，則延遲用免疫偶聯物(例如帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如吉西他濱及奧沙利鉑)治療)進行之治療直至改善成≤1級。在一些實施例中，若2級或3級周圍神經病變在14天內恢復至級別≤ 1級，則用1.4 mg/kg的持久減少之劑量的帕妥珠單抗維多汀-piiq及75 mg/m2 劑量之奧沙利鉑重新開始用免疫偶聯物(例如帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如吉西他濱及奧沙利鉑)進行之治療。在一些實施例中，若2級或3級周圍神經病變在第14天或之前未恢復成級別≤ 1，若患者先前患有2級周圍神經病變及/或若帕妥珠單抗維多汀-piiq先前劑量減少至1.4 mg/kg或奧沙利鉑先前劑量減少至75 mg/m2 ，則中止用單獨帕妥珠單抗維多汀-piiq之治療。在一些實施例中，若受試者患有先前3級周圍神經病變，則中止治療。在一些實施例中，若2級或3級周圍神經病變直至＞ 14天或在下一個週期之時程日期之後才恢復成≤1級，則持久地中止奧沙利鉑及帕妥珠單抗維多汀-piiq。在一些實施例中，若發生4級周圍神經病變，則中止用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，若發生咽喉感覺異常，則將奧沙利鉑輸注延長至6小時。
在一些實施例中，若發生1-2級輸注相關反應(IRR)，則減慢或保持輸注。在一些實施例中，給予受試者支持治療。在一些實施例中，支持治療包括對乙醯胺基酚(acetaminophen)/撲熱息痛(paracetamol)，及抗組胺藥，諸如苯海拉明(diphenhydramine)及/或靜脈內生理食鹽水。在一些實施例中，針對支氣管痙攣、蕁麻疹或呼吸困難之支持治療包括抗組胺藥、氧氣、皮質類固醇(例如 100 mg IV潑尼松龍(prednisolone)或等效物)及/或支氣管擴張藥。在一些實施例中，在症狀消退後，恢復輸注速率之增加。在一些實施例中，對於在症狀完全消退後重新開始輸注之後的輸注速率增加，輸注係以達到中止之前速率之50%的速率重新開始。在一些實施例中，在不存在輸注相關症狀的情況下，每30分鐘，以每小時50 mg之增量增加輸注速率。在一些實施例中，若發生1-2級IRR，則在下一個週期中經90分鐘輸注帕妥珠單抗維多汀。在一些實施例中，若未發生輸注相關反應，則在30分鐘內投與後續帕妥珠單抗維多汀輸注。在一些實施例中，在所有周期均投與前驅給藥。在一些實施例中，若再發生喘鳴或蕁麻疹症狀，則中止用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，若發生3級IRR，則中止輸注。在一些實施例中，給予受試者支持治療。在一些實施例中，支持治療包括對乙醯胺基酚(acetaminophen)/撲熱息痛(paracetamol)，及抗組胺藥，諸如苯海拉明(diphenhydramine)及/或靜脈內生理食鹽水。在一些實施例中，針對支氣管痙攣、蕁麻疹或呼吸困難之支持治療包括抗組胺藥、氧氣、皮質類固醇(例如 100 mg IV潑尼松龍(prednisolone)或等效物)及/或支氣管擴張藥。在一些實施例中，在症狀消退後，恢復輸注速率之增加。在一些實施例中，對於在症狀完全消退後重新開始輸注之後的輸注速率增加，輸注係以達到中止之前速率之50%的速率重新開始。在一些實施例中，在不存在輸注相關症狀的情況下，每30分鐘，以每小時50 mg之增量增加輸注速率。在一些實施例中，若再發生相同嚴重程度的相同不良事件，則中止用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，若發生4級IRR，則中止用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，若觀察到總膽紅素＞ 3.0 mg/dL，則延遲用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療，直至在≤ 14天內消退成≤ 1.5 mg/dL。在一些實施例中，若觀察到肝轉胺酶增加 ＞ 3×基線且直接膽紅素增加 ＞ 2×ULN，而未發現任何膽汁淤積或黃疸或肝功能障礙病徵，且不存在促成因素(例如 轉移性疾病之惡化或同時暴露於已知的肝毒性劑或有記錄的感染病源)，則中止用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起腫瘤溶解症候群。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對腫瘤溶解症候群之預防性治療。在一些實施例中，預防性治療包括水合，例如 每天3公升流體，例如 在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前約1天或2天開始。在一些實施例中，預防性治療包括別嘌醇(allopurinol)(例如 每天口服300 mg)或適合替代性治療(例如 拉布立酶(rasburicase))，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前約48小時至72小時開始。在一些實施例中，預防性治療包括水合，例如 每天3公升流體，例如 在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前約1天或2天開始；及別嘌醇(例如 每天口服300 mg)或適合替代性治療(例如 拉布立酶)，在投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前約48小時至72小時開始。在一些實施例中，若人類個體有患腫瘤溶解症候群之風險，例如若該人類個體人具有高腫瘤負擔(例如 淋巴細胞計數 ≥ 25 × 109 /L或顯著淋巴結腺體腫大)，則向該人類個體投與針對腫瘤溶解症候群之預防性治療。在一些實施例中，針對腫瘤溶解症候群之預防性治療係在每次投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前投與。在一些實施例中，若發生3級或4級腫瘤溶解症候群(TLS)，則持續用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。在一些實施例中，下一次劑量被延遲至多14天。在一些實施例中，在TLS完全消退後，在下一時程之輸注結合預防性療法期間，以全劑量重新開始用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起感染。在一些實施例中，感染係肺孢子蟲感染或皰疹病毒感染。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與針對感染之預防性治療。在一些實施例中，針對感染之預防性治療包括一或多種適合的抗病毒藥物。在一些實施例中，如例如 Flowers等人，2013；National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2017中所述，向人類個體投與針對B型肝炎再活化之預防性治療。
在一些實施例中，若發生3級或4級非血液學毒性(不包括脫髮、噁心及嘔吐)，則延遲用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療，持續至多14天。在一些實施例中，若觀察到改善成級別≤ 1或基線，則以減少之劑量或全劑量重新開始用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，若發生2級非血液學毒性，則延遲用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療，持續至多14天。在一些實施例中，若觀察到改善成級別 ≤ 1或基線，則以先前劑量投與用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，若發生1級非血液學毒性，則不改變用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會在該人類個體中引起B型肝炎再活化。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括在向人類個體投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前、期間及/或之後，向該人類個體投與B型肝炎再活化之預防性治療。在一些實施例中，對人進行乙型肝炎再活化的預防性治療，如例如 Flowers等人，2013；National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2017中所述，針對B型肝炎再活化之預防性治療包含抗病毒藥物。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括當在人類個體中偵測到B型肝炎再活化時，向該人類個體投與抗病毒藥物，例如 適合核苷類似物。在一些實施例中，B型肝炎再活化係由新的可偵測HBV-DNA水準確定。在一些實施例中，若HBV-DNA水準在世界衛生組織(WHO)推薦的29 IU/mL 與100 IU/mL範圍之間，則在2週內重新測試HBV-DNA水準。在一些實施例中，若HBV-DNA水準呈陽性，則持續用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療並用核苷類似物治療受試者。在一些實施例中，若觀察到HBV-DNA水準在WHO推薦的＞ 100 IU/mL之截止值，則持續用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療並投與核苷類似物。在一些實施例中，若在適當抗病毒療法後觀察到HBV-DNA負荷升高(超過100 IU/mL)，則中止用免疫偶聯物(例如 帕妥珠單抗維多汀-piiq)、抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之治療。
在一些實施例中，投與免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會引起選自由以下組成之群的一或多例不良事件：藥物誘發之肝損傷、進行性多灶性腦白質病、全身性超敏反應、過敏性反應、類過敏性反應及第二惡性疾病。在一些實施例中，人類個體中藥物誘發之肝損傷包含根據Hy定律所確定的ALT或AST升高以及膽紅素升高或顯性黃疸。在一些實施例中，人類個體中藥物誘發之肝損傷包含治療中出現之ALT或AST＞3×基線值以及總膽紅素＞2×ULN(其中≥35%為直接膽紅素)。在一些實施例中，人類個體中藥物誘發之肝損傷包含治療中出現之ALT或AST＞3×基線值以及顯性黃疸。在一些實施例中，全身性超敏反應、過敏性反應及類過敏性反應係使用桑普森標準(Sampson’s criteria)評估。
提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係用於治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之方法中。在一些實施例中，免疫偶聯物係根據本文所提供之任何方法使用。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的VH及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
亦提供包含下式之免疫偶聯物的用途
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係用於製造供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)之藥物，其中該藥物係供(例如 經調配以供)與抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)組合投與。在一些實施例中，該藥物(亦即，包含免疫偶聯物之藥物)係用於本文所述之方法中。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的VH及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
提供一種包含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的VH及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VL，其中p在2與5之間，該免疫偶聯物係用於治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)的方法中，該方法包括向該個體投與有效量之(a)免疫偶聯物、(b)利妥昔單抗、(c)一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)，其中該免疫偶聯物係以在約1.4與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，利妥昔單抗係以375 mg/m2 之劑量投與，且該一或多種化學治療劑係以在50-2000 mg/m2 之間之劑量投與(例如 吉西他濱係以1000 mg/m2 之劑量投與且奧沙利鉑係以100 mg/m2 之劑量投與)。在一些實施例中，免疫偶聯物係根據本文所描述之方法使用。在一些實施例中，p在3與4之間。在一些實施例中，p係3.5。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
亦提供一種包含下式之免疫偶聯物
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的VH及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VL，其中p在2與5之間，該免疫偶聯物係用於製造供治療有需要之個體(人類個體)之彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，例如 復發性/難治性DLBCL)的藥物，其中該藥物係用於(例如 經調配用於)與利妥昔單抗及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)組合投與，其中該藥物係調配成投與劑量在約1.4與約1.8 mg/kg之間的該免疫偶聯物，利妥昔單抗係以375 mg/m2 之劑量投與，且該一或多種化學治療劑係以50-2000 mg/m2 之劑量投與(例如 吉西他濱係以1000 mg/m2 之劑量投與且奧沙利鉑係以100 mg/m2 之劑量投與)。在一些實施例中，該藥物(亦即，包含免疫偶聯物之藥物)係根據本文所述之方法使用。在一些實施例中，p在3與4之間。在一些實施例中，p係3.5。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。IV. 包含抗 CD79b 抗體及藥物 / 細胞毒性劑之免疫偶聯物 ( 「抗 CD79b 免疫偶聯物」 )
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含靶向癌細胞(諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞)之抗CD79b抗體(Ab)、藥物部分(D)及將Ab連接至D之連接子部分(L)。在一些實施例中，抗CD79b抗體經由一或多個胺基酸殘基，諸如離胺酸及/或半胱胺酸連接至連接子部分(L)。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含式Ab-(LD)p，其中：(a) Ab係抗CD79b抗體；(b) L係連接子；(c) D係細胞毒性劑；(d) p在1-8之範圍內。
示例性抗CD79b免疫偶聯物包含式I： (I)   Ab-(L-D)p 其中p係1至約20 (例如 1至15、1至10、1至8、2至5或3至4)。在一些實施例中，可與抗CD79b抗體結合的藥物部分之數量受游離半胱胺酸殘基數量限制。在一些實施例中，游離半胱胺酸殘基係藉由本文別處所描述之方法引入抗體胺基酸序列中。式I之示例性抗CD79b免疫偶聯物包含但不限於含1、2、3或4個工程改造之半胱胺酸胺基酸的抗CD79b抗體(Lyon，R.等人(2012)Methods in Enzym . 502:123-138)。在一些實施例中，一個或多個游離半胱胺酸殘基已存在於抗CD79b抗體中，無需使用工程改造技術，在此情況下，可使用現有的游離半胱胺酸殘基使抗CD79b抗體與藥物/細胞毒性劑結合。在一些實施例中，在抗CD79b抗體與藥物/細胞毒性劑結合之前，使該抗體暴露於還原條件，以便產生一或多個游離半胱胺酸殘基。A. 示例性連接子
「連接子」(L)係一種雙官能或多官能部分，其可用於將一或多個藥物部分(D)連接至抗CD79b抗體(Ab)以形成式I之抗CD79b免疫偶聯物。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物可使用連接子製備，該連接子具有用於共價連接至藥物及抗CD79b抗體之反應性官能基。舉例而言，在一些實施例中，抗CD79b抗體(Ab)之半胱胺酸硫醇可與連接子或藥物-連接子中間物之反應性官能基形成鍵結，以製備抗CD79b免疫偶聯物。
在一個態樣中，連接子具有能夠與抗CD79b抗體上存在之游離半胱胺酸反應形成共價鍵的官能基。示例性反應性官能基包括但不限於例如 順丁烯二醯亞胺、鹵代乙醯胺、α-鹵代乙醯基、活性酯如琥珀醯亞胺酯、4-硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酸酐、醯氯化物、磺醯氯、異氰酸酯及異硫氰酸酯。參見例如 Klussman等人(2004)，Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773第766頁及其中之實例的結合方法。
在一些實施例中，連接子具有能夠與抗CD79b抗體上存在之親電子基團反應的官能基。示例性親電子基團包括但不限於例如 醛及酮羰基。在一些實施例中，連接子之反應性官能基的雜原子可與抗體上之親電子基團反應並與抗體單元形成共價鍵。示例性反應性官能基包括但不限於例如 醯肼、肟、胺基、肼、硫代半脲、肼羧酸酯及芳基醯肼。
在一些實施例中，連接子包含一或多種連接子組分。示例性連接子組分包括例如 6-馬來醯亞胺基己醯基(「MC」)、馬來醯亞胺基丙醯基(「MP」)、纈胺酸-瓜胺酸(「val-cit」或「vc」)、丙胺酸-***酸(「ala-phe」)、對胺基苯甲氧基羰基(「PAB」)、N-琥珀醯亞胺基4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(「SPP」)及4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1甲酸酯(「MCC」)。此項技術中已知各種連接子組分，其中有一些在下文中描述。
在一些實施例中，連接子係「可裂解連接子」，促進藥物之釋放。非限制性示例性可裂解連接子包括酸不穩定性連接子(例如 包含腙)、蛋白酶敏感性(例如 肽酶敏感性)連接子、光不穩定性連接子或含二硫鍵之連接子(Chari等人，Cancer Research 52:127-131 (1992)；US 5208020)。
在某些實施例中，連接子(L)具有下式II： (II)
Figure 02_image012
其中A係「延伸物單元」，且a係0至1之間的整數；W係「胺基酸單位」，且w係0至12的整數。Y係「間隔子單元」，且y係0、1或2；且Ab、D及p如上文關於式I所定義。此類連接子之示例性實施例描述於美國專利第7,498,298號，其以引用之方式明確地併入本文中。
在一些實施例中，連接子組分包含將抗體連接至另一個連接子組分或連接至藥物部分的「延伸物單元」。非限制性示例性延伸物單元如下所示(其中波浪線指示與抗體、藥物或額外連接子組分共價連接之位點)：
Figure 02_image014
MC
Figure 02_image016
MP
Figure 02_image018
mPEG
Figure 02_image020
。
在一些實施例中，連接子組分包含「胺基酸單元」。在一些此類實施例中，胺基酸單元允許蛋白酶裂解連接子，由此在暴露於細胞內蛋白酶，諸如溶酶體酶後，促進藥物/細胞毒性劑自抗CD79b免疫偶聯物釋放(Doronina等人(2003)Nat. Biotechnol. 21:778-784)。示例性胺基酸單元包括但不限於二肽、三肽、四肽及五肽。示例性二肽包括但不限於纈胺酸-瓜胺酸(vc或val-cit)、丙胺酸-***酸(af或ala-phe)、***酸-離胺酸(fk或phe-lys)、***酸-高離胺酸(phe-homolys)及N-甲基纈胺酸-瓜胺酸(Me-val-cit)。示例性三肽包括但不限於甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(gly-val-cit)及甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(gly-gly-gly)。胺基酸單元可包含天然存在之胺基酸殘基及/或次要胺基酸及/或非天然存在之胺基酸類似物，諸如瓜胺酸。可設計並優化胺基酸單元以藉由特定酶，例如腫瘤相關蛋白酶、組織蛋白酶B、C及D、或纖溶酶蛋白酶進行酶裂解。
在一些實施例中，連接子組分包含直接或經由延伸物單元及/或胺基酸單元將抗體連接至藥物部分的「間隔子」單元。間隔子單元可為「自分解型」或「非自分解型」間隔子單元。「非自分解型」間隔子單元係間隔子單元之一部分或全部在ADC裂解後仍結合至藥物部分的單元。非自分解型間隔子單元之實例包括但不限於甘胺酸間隔子單元及甘胺酸-甘胺酸間隔子單元。在一些實施例中，藉由腫瘤細胞相關蛋白酶對含甘胺酸-甘胺酸間隔子單元之ADC進行酶裂解使得甘胺酸-甘胺酸-藥物部分自ADC之其餘部分釋放。在一些此類實施例中，甘胺酸-甘胺酸-藥物部分在腫瘤細胞中經歷水解步驟，由此將甘胺酸-甘胺酸間隔子單元自藥物部***解。
「自分解型」間隔子單元允許釋放出藥物部分。在某些實施例中，連接子之間隔子單元包含對胺基苯甲基單元。在一些此類實施例中，對胺基苯甲醇經由醯胺鍵連接至胺基酸單元，且在苯甲醇與藥物之間產生胺基甲酸酯、甲基胺基甲酸酯或碳酸酯(Hamann等人(2005)Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103)。在一些實施例中，間隔子單元係對胺基苯甲氧基羰基(PAB)。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包括含以下結構之自分解型連接子：
Figure 02_image022
其中Q係-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-鹵素、-硝基或-氰基；m係在0至4範圍內之整數；p的範圍係1至約20。在一些實施例中，p的範圍係1至10、1至7、1至5或1至4。
自分解型間隔子之其他實例包括但不限於在電子上類似於PAB基團之芳族化合物，諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(美國專利第7,375,078號；Hay等人(1999)Bioorg. Med. Chem. Lett . 9:2237)及鄰胺基苯甲基縮醛或對胺基苯甲基縮醛。在一些實施例中，可使用在醯胺鍵水解後經歷環化之間隔子，諸如經取代及未經取代之4-胺基丁酸醯胺(Rodrigues等人(1995)Chemistry Biology 2:223)、經適當取代之雙環[2.2.1]及雙環[2.2.2]環形系統(Storm等人(1972)J. Amer. Chem. Soc. 94:5815)及2-胺基苯基丙酸醯胺(Amsberry等人(1990)J. Org. Chem . 55:5867)。藥物與甘胺酸殘基之α-碳的連接係在ADC中可能有用的自分解型間隔子之另一個實例(Kingsbury等人(1984)J. Med. Chem . 27:1447)。
在一些實施例中，連接子L可為樹突狀連接子，用於經由分支、多官能連接子部分將多個藥物部分共價連接至抗體(Sun等人(2002)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215；Sun等人(2003)Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768)。樹突狀連接子可增加藥物與抗體之莫耳比，亦即 負載量，此與ADC之效力有關。因此，在抗體僅帶有一個反應性半胱胺酸硫醇基之情況下，可經由樹突狀連接子連接多個藥物部分。
在式III、IV、V之抗CD79免疫偶聯物的情況下，非限制性示例性連接子顯示於下： (III)
Figure 02_image024
val-cit (IV)
Figure 02_image026
MC-val-cit (V)
Figure 02_image028
MC-val-cit-PAB 其中(Ab)係抗CD79b抗體，(D)係藥物/細胞毒性劑，「Val-Cit」係纈胺酸-瓜胺酸二肽，MC係6-馬來醯亞胺基己醯基，PAB係對胺基苯甲氧基羰基，p係1至約20 (例如 1至15、1至10、1至8、2至5或3至4)。
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含以下式VI-V中之任一個的結構： (VI)
Figure 02_image030
、(VII)
Figure 02_image032
、 (VIII)
Figure 02_image034
、(IX)
Figure 02_image036
、 (X)
Figure 02_image038
， 其中X係：
Figure 02_image040
； Y係：
Figure 02_image042
； 各R獨立地為H或C1 -C6 烷基；且n係1至12。
典型地，肽型連接子可藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備。此類肽鍵可例如根據液相合成方法(例如 E. Schröder及K. Lübke (1965)「The Peptides」，第1卷，第76-136頁，Academic Press)製備。
在一些實施例中，連接子經調節溶解性及/或反應性之基團取代。作為非限制性實例，帶電取代基，諸如磺酸根(-SO3 -)或銨可增加連接子藥劑之水溶性並促進連接子藥劑與抗體及/或藥物部分之偶合反應，或促進Ab-L (抗CD79b抗體-連接子中間物)與D、或D-L (藥物/細胞毒劑-連接子中間物)與Ab之偶合反應，此取決於用於製備抗CD79b免疫偶聯物之合成途徑。在一些實施例中，連接子之一部分與抗體偶合且連接子之一部分與藥物偶合，且接著抗CD79 Ab-(連接子部分)a 與藥物/細胞毒性劑-(連接子部分)b 偶合形成式I之抗CD79b免疫偶聯物。在一些此類實施例中，抗CD79b抗體包含多個(連接子部分)a 取代基，使得多個藥物/細胞毒性劑與式I之抗CD79b免疫偶聯物中的抗CD79b抗體偶合。
本文所提供之抗CD79b免疫偶聯物明確地包含但不限於用以下連接子藥劑製備之抗CD79b免疫偶聯物：雙馬來醯亞胺基三氧乙二醇(BMPEO)、N-(β-馬來醯亞胺基丙氧基)-N-羥基琥珀醯亞胺酯(BMPS)、N-(ε-馬來醯亞胺基己醯氧基)琥珀醯亞胺酯(EMCS)、N-[γ-馬來醯亞胺基丁醯氧基]琥珀醯亞胺酯(GMBS)、1,6-己烷雙乙烯基砜(HBVS)、琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-羧基-(6-醯胺基己酸酯)(LC-SMCC)、間馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯(MBS)、4-(4-N-馬來醯亞胺基苯基)丁酸醯肼(MPBH)、琥珀醯亞胺基3-(溴乙醯胺基)丙酸酯(SBAP)、琥珀醯亞胺基碘乙酸酯(SIA)、琥珀醯亞胺基(4-碘乙醯基)胺基苯甲酸酯(SIAB)、N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、N-琥珀醯亞胺基-4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(SPP)、琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、琥珀醯亞胺基4-(對馬來醯亞胺基苯基)丁酸酯(SMPB)、琥珀醯亞胺基6-[(β-馬來醯亞胺基丙醯胺基)己酸酯](SMPH)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC及磺基-SMPB，以及琥珀醯亞胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯(SVSB)，且包括雙馬來醯亞胺藥劑：二硫基雙馬來醯亞胺基乙烷(DTME)、1,4-雙馬來醯亞胺基丁烷(BMB)、1,4-雙馬來醯亞胺基-2,3-二羥基丁烷(BMDB)、雙馬來醯亞胺基己烷(BMH)、雙馬來醯亞胺基乙烷(BMOE)、BM(PEG)2 (如下所示)及BM(PEG)3 (如下所示)；醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺基己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯(諸如辛二酸二琥珀醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮化合物(諸如雙(對疊氮苯甲醯基)己二胺)、雙-重氮衍生物(諸如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。在一些實施例中，雙馬來醯亞胺藥劑允許抗體中半胱胺酸之巰基與含巰基之藥物部分、連接子或連接子-藥物中間物連接。與巰基具有反應性之其他官能基包括但不限於碘乙醯胺、溴乙醯胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、異氰酸酯及異硫氰酸酯。
Figure 02_image044
某些有用的連接子藥劑可自各種商業渠道獲得，諸如Pierce Biotechnology，Inc. (Rockford，IL)、Molecular Biosciences Inc.(Boulder，CO)或根據此項技術中描述之程序合成；例如，參見Toki等人(2002)J. Org. Chem . 67:1866-1872；Dubowchik等人(1997)Tetrahedron Letters ，38:5257-60；Walker，M.A. (1995)J. Org. Chem . 60:5352-5355；Frisch等人(1996)Bioconjugate Chem . 7:180-186；US 6214345；WO 02/088172；US 2003130189；US2003096743；WO 03/026577；WO 03/043583；及WO 04/032828。
碳14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)係用於使放射性核苷酸與抗體結合之示例性螯合劑。參見例如 WO 94/11026。B. 抗 CD79b 抗體
在一些實施例中，免疫偶聯物(例如 抗CD79b免疫偶聯物)包含抗CD79b抗體，該抗體包含選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個HVR：(a)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(b)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(c)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(d)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(e)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(f)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3。在一些此類實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含以下至少一個：(i)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3及/或(ii)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含以下至少一個：(i)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3及/或(ii)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含選自以下之至少一個、至少兩個或全部三個VH HVR序列：(a)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(b)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；及(c)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3及含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3、含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3、及含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括(a)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(b)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；及(c)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括選自以下之至少一個、至少兩個或全部三個VL HVR序列：(a)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(b)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(c)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含選自以下之至少一個、至少兩個或全部三個VL HVR序列：(a)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(b)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(c)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，免疫偶聯物包括(a)含SEQ ID NO:24之胺基酸序列的HVR-L1；(b)含SEQ ID NO:25之胺基酸序列的HVR-L2；及(c)含SEQ ID NO:26之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括(a)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(b)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(c)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括(a)含選自以下之至少一個、至少兩個或全部三個VH HVR序列的VH域：(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1、(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2及(iii)含SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HVR-H3；以及(b)含選自以下之至少一個、至少兩個或全部三個VL HVR序列的VL域：(i)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1、(ii)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2及(iii)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含以下至少一個：(i)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3及/或(ii)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括(a)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(b)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(c)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(d)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(e)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(f)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3(參見 表 A )。在一些實施例中，免疫偶聯物包含以下至少一個：含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3及/或含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1(參見 表 A )。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括(a)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(b)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(c)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(d)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(e)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(f)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3(參見 表 A )。 表 A ： HVR 胺基酸序列 .
名稱 序列 SEQ ID NO
huMA79bv28 HVR H1 GYTFSSYWIE 21
huMA79bv28 HVR H2 GEILPGGGDTNYNEIFKG 22
huMA79bv28 HVR H3 TRRVPIRLDY 23
huMA79bv28 HVR L1 KASQSVDYEGDSFLN 24
huMA79bv28 HVR L2 AASNLES 25
huMA79bv28 HVR L3 QQSNEDPLT 26
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體根據Kabat等人之編號包含帕妥珠單抗維多汀-piiq中之抗CD79b抗體的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含人類化抗CD79b抗體。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含如本文所提供之任何實施例中的HVR，且還包含人類受體構架，例如 人類免疫球蛋白構架或人類共同構架。在一些實施例中，人類受體構架係人類VL κ 1(VLKI )構架及/或VH構架VHIII 。在一些實施例中，人類化抗CD79b抗體包括(a)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(b)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(c)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(d)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(e)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(f)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個框架區(FR)：(a)含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的重鏈FR (HC FR) 1；(b)含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HC FR2；(c)含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的HC FR3；(d)含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列HC FR4；(e)，其包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的輕鏈FR (LC FR)1；(f)含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的LC FR2；(g)含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的LC FR3；及(h)含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的LC FR4 (參見 表 B )。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含選自以下之至少一個、至少兩個、至少三個或全部四個HC FR序列：(a)含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC FR1；(b)含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HC FR2；(c)含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的HC FR3；及(d)含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的HC FR4。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含選自以下之至少一個、至少兩個、至少三個或全部四個LC FR序列：(a)含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的LC FR1；(b)含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的LC FR2；(c)含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的LC FR3；及(d)含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的LC FR4。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含(a)含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC FR 1；(b)含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HC FR2；(c)含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的HC FR3；及(d)含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的HC FR4。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含(a)含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的LC FR1；(b)含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的LC FR2；(c)含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的LC FR3；及(d)含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的LC FR4。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括(a)含選自以下之至少一個、至少兩個、至少三個或全部四個HC FR序列的VH域：(i)含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC FR1、(ii)含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HC FR2；(iii)含SEQ ID NO:29之胺基酸序列的HC FR3，及(iv)含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的HC FR4；以及(b)含選自以下之至少一個、至少兩個、至少三個或全部四個LC FR序列的VL域：(i)含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的LC FR1、(ii)含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的LC FR2、(iii)含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的LC FR3，及(iv)含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的LC FR4。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括(a)含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HC FR1；(b)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(c)含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HC FR2；(d)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(e)含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的HC FR3；(f)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(g)含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的HC FR4；(h)含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的LC FR1；(i)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(j)含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的LC FR2；(k)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；(l)含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的LC FR3；(m)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3；及(n)含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的LC FR4。 表 B ：重鏈及輕鏈框架區胺基酸序列 .
名稱 序列 SEQ ID NO
huMA79bv28重鏈(HC)框架區(FR)1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS 27
huMA79bv28 HC FR2 WVRQAPGKGLEWI 28
huMA79bv28 HC FR3 RATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC 29
huMA79bv28 HC FR4 WGQGTLVTVSS 30
huMA79bv28輕鏈(LC)FR1 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC 31
huMA79bv28 LC FR2 WYQQKPGKAPKLLIY 32
huMA79bv28 LC FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC 33
huMA79bv28 LC FR4 FGQGTKVEIKR 34
在一些實施例中，免疫偶聯物(例如 抗CD79b免疫偶聯物)包含抗CD79b抗體，該抗體包含與SEQ ID NO: 19之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性的重鏈可變域(VH)序列。在一些實施例中，與SEQ ID NO: 19之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的VH序列相對於參考序列含有取代(例如 保守取代)、***或缺失，但包含該序列之抗CD79b免疫偶聯物保留結合至CD79b之能力。在一些實施例中，SEQ ID NO: 19中總計1至10個胺基酸經取代、***及/或缺失。在一些實施例中，SEQ ID NO: 19中總計1至5個胺基酸經取代、***及/或缺失。在一些實施例中，取代、***或缺失係在HVR之外部區域(亦即 ，在FR中)發生。在一些實施例中，免疫偶聯物(例如 抗CD79b免疫偶聯物)包含SEQ ID NO: 19之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，VH包含選自以下之一個、兩個或三個HVR：(a)含SEQ ID NO:21之胺基酸序列的HVR-H1、(b)含SEQ ID NO:22之胺基酸序列的HVR-H2、及(c)含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HVR-H3。 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSS (SEQ ID NO: 19)
在一些實施例中，免疫偶聯物(例如 抗CD79b免疫偶聯物)包含抗CD79b抗體，該抗體包含與SEQ ID NO: 20之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之輕鏈可變域(VL)。在某些實施例中，相對於參照序列，與胺基酸序列SEQ ID NO: 20具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列含有取代(例如 保守性取代)、***或缺失，但包含彼序列之抗CD79b免疫偶聯物保留結合於CD79b之能力。在某些實施例中，SEQ ID NO: 20中總計1至10個胺基酸經取代、***及/或缺失。在某些實施例中，SEQ ID NO: 20中總計1至5個胺基酸經取代、***及/或缺失。在某些實施例中，取代、***或缺失係在HVR之外部區域中(亦即， 在FR中)發生。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含SEQ ID NO: 20之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，VL包含選自以下之一個、兩個或三個HVR：(a)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(b)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(c)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，VL包含選自以下之一個、兩個或三個HVR：(a)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(b)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(c)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3。 DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KR (SEQ ID NO: 20)
在一些實施例中，免疫偶聯物(例如 抗CD79b免疫偶聯物)包含抗CD79b抗體，該抗體包含如本文所提供之任何實施例中的VH及如本文所提供之任何實施例中的VL。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含分別如SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20中所示之VH序列及VL序列，包括該等序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含帕妥珠單抗維多汀-piiq中之抗CD79b抗體的VH及VL。
在一些實施例中，免疫偶聯物(例如 抗CD79b免疫偶聯物)包含與本文所述之抗CD79b抗體結合至相同抗原決定基的抗CD79b抗體。舉例而言，在一些實施例中，免疫偶聯物(例如 抗CD79b免疫偶聯物)包含抗CD79b抗體，該抗體與含SEQ ID NO:19之VH序列及SEQ ID NO:20之VL序列的抗CD79b抗體結合至相同的抗原決定基。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體係單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體或人類抗體。在一些實施例中，免疫偶聯物包含本文所述之抗CD79b抗體的抗原結合片段，例如 Fv、Fab、Fab'、scFv、雙功能抗體或F(ab')2 片段。在一些實施例中，免疫偶聯物包含基本上全長抗CD79b抗體，例如 IgG1抗體或如本文別處所述之其他抗體類別或同型。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及/或含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及/或含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及/或含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含帕妥珠單抗維多汀-piiq中之抗CD79b抗體的重鏈及輕鏈。
在一些實施例中，免疫偶聯物包含抗CD79b抗體，該抗體包含依拉妥珠單抗維多汀中之抗CD79b抗體的重鏈及輕鏈。在一些實施例中，抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。C. 藥物 / 細胞毒性劑
抗CD79免疫偶聯物包含結合至與一或多種藥物/細胞毒性劑，諸如化學治療劑或藥物、生長抑製劑、毒素(例如 蛋白質毒素、細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素，或其片段)或放射性同位素(亦即 ，放射性偶聯物)結合的抗CD79b抗體(例如 本文所述之抗CD79b抗體)。此類免疫偶聯物係經靶向之化學治療分子，其藉由使強效細胞毒性藥物靶向表現抗原之癌細胞(諸如腫瘤細胞)來組合抗體及細胞毒性藥物之性質(Teicher，B.A. (2009)Current Cancer Drug Targets 9:982-1004)，由此藉由使功效達到最大且使脫靶毒性減到最小來增大治療指數(Carter，P.J.及Senter P.D. (2008)The Cancer Jour . 14(3):154-169；Chari，R.V. (2008)Acc. Chem. Res . 41:98-107。亦即，抗CD79免疫偶聯物將有效劑量之藥物選擇性遞送至癌細胞/組織，藉此在增加治療指數(「治療窗」)的同時，可實現較高的選擇性(亦即 ，較低的有效劑量)(Polakis P. (2005)Current Opinion in Pharmacology 5:382-387)。
在本文所提供之方法中使用的抗CD79免疫偶聯物包括具有抗癌活性之免疫偶聯物。在一些實施例中，抗CD79免疫偶聯物包含與藥物部分結合，亦即 共價連接的抗CD79b抗體。在一些實施例中，抗CD79b抗體經由連接子共價連接至藥物部分。抗CD79免疫偶聯物之藥物部分(D)可包括具有細胞毒性或細胞抑製作用的任何化合物、部分或基團。藥物部分可藉由以下機制來發揮其細胞毒性及細胞生長抑制作用，該等機制包括但不限於微管蛋白結合、DNA結合或嵌入、以及RNA聚合酶、蛋白質合成及/或拓撲異構酶之抑制。示範性藥物部分包括但不限於類美登素、海兔毒素(dolastatin)、奧瑞他汀、卡奇黴素、蒽環黴素(anthracycline)、倍癌黴素(duocarmycin)、長春花生物鹼、紫杉烷(taxane)、新月毒素(trichothecene)、CC1065、喜樹鹼(camptothecin)、依利奈法德(elinafide)及其具有細胞毒性活性之立體異構體、同電子排列體、類似物及衍生物。(i) 美登素及類美登素
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含與一或多個類美登素分子結合之抗CD79b抗體。類美登素係美登鹼之衍生物，且為藉由抑制微管蛋白聚合來起作用的有絲***抑制劑。美登素最初自東非灌木齒葉美登木(Maytenus serrata)分離(美國專利第3896111號)。隨後，發現某些微生物亦產生類美登素，諸如美登醇(maytansinol)及C-3美登醇酯(美國專利第4,151,042號)。合成的類美登素揭示於例如美國專利第4,137,230號；第4,248,870號；第4,256,746號；第4,260,608號；第4,265,814號；第4,294,757號；第4,307,016號；第4,308,268號；第4,308,269號；第4,309,428號；第4,313,946號；第4,315,929號；第4,317,821號；第4,322,348號；第4,331,598號；第4,361,650號；第4,364,866號；第4,424,219號；第4,450,254號；第4,362,663號；及第4,371,533號中。
類美登素藥物部分係抗體-藥物偶聯物中之有吸引力的藥物部分，因為其：(i)相對容易藉由發酵或對發酵産物進行化學修飾或衍生化來製備；(ii)適於用適合經由非二硫化物連接子與抗體結合之官能基衍生化；(iii)在血漿中穩定；及(iv)對多種腫瘤細胞株有效。
適用作類美登素藥物部分之某些類美登素係此項技術中已知的且可根據已知方法自天然來源分離或使用基因工程改造技術製備(參見例如 Yu等人，(2002) PNAS 99:7968-7973)。類美登素亦可根據已知方法合成製備。
示例性類美登素藥物部分包括但不限於具有諸如以下之經修飾芳族環的類美登素藥物部分：C-19-脫氯(美國專利第4256746號)(例如藉由用氫化鋰鋁還原安絲菌素(ansamytocin) P2來製備)；C-20-羥基(或C-20-脫甲基)+/-C-19-脫氯(美國專利第4361650號及第4307016號)(例如藉由使用鏈黴菌(Streptomyces )或放線菌(Actinomyces )脫甲基或使用LAH脫氯來製備)；及C-20-脫甲氧基、C-20-醯氧基(-OCOR)、+/-脫氯(美國專利第4,294,757號)(例如藉由使用醯基氯進行醯化來製備)；以及在芳族環之其他位置處具有修飾者。
示例性類美登素藥物部分亦包括具有諸如以下修飾者：C-9-SH (美國專利第4424219號)(例如藉由使美登醇與H2 S或P2 S5 反應來製備)；C-14-烷氧基甲基(脫甲氧基/CH2 OR)(US 4331598)；C-14-羥甲基或醯氧基甲基(CH2 OH或CH2 OAc)(美國專利第4450254號)(例如自諾卡氏菌(Nocardia)製備)；C-15-羥基/醯氧基(US 4364866)(例如藉由用鏈黴菌轉化美登醇製備)；C-15-甲氧基(美國專利第4313946號及第4315929號)(例如自滑桃樹(Trewia nudlflora)分離)；C-18-N-脫甲基(美國專利第4362663號及第4322348號)(例如藉由用鏈黴菌使美登醇脫甲基來製備)；及4,5-脫氧(US 4371533)(例如藉由用三氯化鈦/LAH還原美登醇製備)。
類美登素化合物上之許多位置可用作鍵聯位置。舉例而言，可使用習知偶合技術，藉由與羥基反應來形成酯鍵聯。在一些實施例中，反應可在具有羥基之C-3位置、經羥甲基修飾之C-14位置、經羥基修飾之C-15位置及具有羥基之C-20位置處發生。在一些實施例中，該鍵聯係在美登醇或美登醇類似物之C-3位置處形成。
類美登素藥物部分包括具有以下結構者：
Figure 02_image046
其中波形線指示類美登素藥物部分之硫原子與抗CD79b免疫偶聯物之連接子的共價連接。各R可獨立地為H或C1 -C6 烷基。將醯胺基團連接至硫原子之伸烷基鏈可為甲烷基、乙烷基或丙基，亦即 ，m係1、2或3 (US 633410；US 5208020；Chari等人(1992)Cancer Res. 52:127-131；Liu等人(1996)Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618-8623)。
預期類美登素藥物部分之所有立體異構體皆用於本文所提供之方法中所用之抗CD79b免疫偶聯物，亦即 ，在對掌性碳處R 及S 構型之任何組合(US 7276497；US 6913748；US 6441163；US 633410(RE39151)；US 5208020；Widdison等人，(2006) J. Med. Chem. 49:4392-4408，其以全文引用的方式併入本文中)。在一些實施例中，類美登素藥物部分具有以下立體化學：
Figure 02_image048
。
類美登素藥物部分之示例性實施例包括但不限於具有以下結構之DM1；DM3；及DM4：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
其中波形線指示藥物之硫原子與抗CD79b免疫偶聯物之連接子(L)的共價連接。
其他示例性類美登素抗CD79b免疫偶聯物具有以下結構及縮寫(其中Ab係抗CD79b抗體且p係1至約20。在一些實施例中，p係1至10，p係1至7，p係1至5，或p係1至4)：
Figure 02_image055
Ab -SPP-DM1
Figure 02_image057
Ab-SMCC-DM1
DM1經由BMPEO連接子連接至抗體之硫醇基的示例性抗體-藥物偶聯物具有以下結構及縮寫：
Figure 02_image059
其中Ab係抗CD79b抗體；n係0、1或2；且p係1至約20。在一些實施例中，p係1至10，p係1至7，p係1至5，或p係1至4。
含有類美登素之免疫偶聯物、其製備方法及其治療用途揭示於例如美國專利第5,208,020號及第5,416,064號中；US 2005/0276812 A1；及歐洲專利EP 0 425 235 B1中，其揭示內容以引用的方式明確地併入本文中。另參見 Liu等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996)；及Chari等人，Cancer Research 52:127-131 (1992)。
在一些實施例中，抗CD79b抗體-類美登素偶聯物可藉由將抗CD79b抗體以化學方式連接至類美登素分子，同時不顯著削弱抗體或類美登素分子之生物活性來製備。參見例如 美國專利第5,208,020號(其揭示內容以引用的方式明確地併入本文)。在一些實施例中，每個抗體分子結合平均3-4個類美登素分子之抗CD79b免疫偶聯物在增強目標細胞之細胞毒性方面顯示出功效，不會負面地影響抗體之功能或溶解性。在一些情況下，相對於使用裸抗CD79b抗體，甚至一分子之毒素/抗體亦有望增強細胞毒性。
用於製備抗體-類美登素偶聯物之示例性連接基團包括例如本文所述之連接基團及美國專利第5208020號；英国專利0 425 235 B1；Chari等人，Cancer Research 52:127-131 (1992)；US 2005/0276812 A1；及US 2005/016993 A1中揭示之連接基團，該等文獻之揭示內容以引用的方式明確地併入本文中。(2) 奧瑞他汀及海兔毒素
藥物部分包括海兔毒素、奧瑞他汀、以及其類似物及衍生物(US 5635483；US 5780588；US 5767237；US 6124431)。奧瑞他汀係海洋軟體動物化合物海兔毒素-10之衍生物。儘管不意欲受任何特定理論束縛，但經顯示，海兔毒素及奧瑞他汀可干擾微管動力學、GTP水解、以及細胞核及細胞***(Woyke等人(2001)Antimicrob. Agents and Chemother . 45(12):3580-3584)且具有抗癌(US 5663149)及抗真菌活性(Pettit等人(1998)Antimicrob. Agents Chemother . 42:2961-2965)。海兔毒素/奧瑞他汀藥物部分可經由肽藥物部分之N (胺基)末端或C (羧基)末端連接至抗體(WO 02/088172；Doronina等人(2003)Nature Biotechnology 21(7):778-784；Francisco等人(2003)Blood 102(4):1458-1465)。
示例性奧瑞他汀實施例包括US 7498298及US 7659241中揭示之N末端連接型單甲基奧瑞他汀藥物部分DE 及DF ，該等專利之揭示內容以全文引用的方式明確併入本文中：
Figure 02_image061
D E
Figure 02_image063
D F 其中DE 及DF 之波形線指示與抗體或抗體-連接子組分之共價連接位點，且在各位置處獨立地： R2 選自H及C1 -C8 烷基； R3 選自H、C1 -C8 烷基、C3 -C8 碳環、芳基、C1 -C8 烷基-芳基、C1 -C8 烷基-(C3 -C8 碳環)、C3 -C8 雜環及C1 -C8 烷基-(C3 -C8 雜環)； R4 選自H、C1 -C8 烷基、C3 -C8 碳環、芳基、C1 -C8 烷基-芳基、C1 -C8 烷基-(C3 -C8 碳環)、C3 -C8 雜環及C1 -C8 烷基-(C3 -C8 雜環)； R5 選自H及甲基； 或R4 及R5 共同形成碳環並具有式-(CRa Rb )n -，其中Ra 及Rb 獨立地選自H、C1 -C8 烷基及C3 -C8 碳環且n選自2、3、4、5及6； R6 選自H及C1 -C8 烷基； R7 選自H、C1 -C8 烷基、C3 -C8 碳環、芳基、C1 -C8 烷基-芳基、C1 -C8 烷基-(C3 -C8 碳環)、C3 -C8 雜環及C1 -C8 烷基-(C3 -C8 雜環)； 各R8 獨立地選自H、OH、C1 -C8 烷基、C3 -C8 碳環及O-(C1 -C8 烷基)； R9 選自H及C1 -C8 烷基； R10 選自芳基或C3 -C8 雜環； Z係O、S、NH或NR12 ，其中R12 係C1 -C8 烷基； R11 選自H、C1 -C20 烷基、芳基、C3 -C8 雜環、-(R13 O)m -R14 或-(R13 O)m -CH(R15 )2 ； m係範圍自1至1000之整數； R13 係C2 -C8 烷基； R14 係H或C1 -C8 烷基； R15 在每次出現時獨立地為H、COOH、-(CH2 )n -N(R16 )2 、-(CH2 )n -SO3 H或-(CH2 )n -SO3 -C1 -C8 烷基； R16 在每次出現時獨立地為H、C1 -C8 烷基或-(CH2 )n -COOH； R18 選自-C(R8 )2 -C(R8 )2 -芳基、-C(R8 )2 -C(R8 )2 -(C3 -C8 雜環)及-C(R8 )2 -C(R8 )2 -(C3 -C8 碳環)；且 n係範圍自0至6之整數。
在一個實施例中，R3 、R4 及R7 獨立地為異丙基或第二丁基，且R5 係-H或甲基。在一個示例性實施例中，R3 及R4 各自為異丙基，R5 係-H，且R7 係第二丁基。
在另一個實施例中，R2 及R6 各自為甲基，且R9 係-H。
在另一個實施例中，R8 在每次出現時為-OCH3 。
在一個示例性實施例中，R3 及R4 各自為異丙基，R2 及R6 各自為甲基，R5 係-H，R7 係第二丁基，R8 在每次出現時為-OCH3 ，且R9 為-H。
在一個實施例中，Z係-O-或-NH-。
在一個實施例中，R10 係芳基。
在一個示例性實施例中，R10 係-苯基。
在一個示例性實施例中，當Z為-O-時，R11 係-H、甲基或第三丁基。
在一個實施例中，當Z為-NH時，R11 係-CH(R15 )2 ，其中R15 係-(CH2 )n -N(R16 )2 ，且R16 為-C1 -C8 烷基或-(CH2 )n -COOH。
在另一個實施例中，當Z為-NH時，R11 係-CH(R15 )2 其中R15 係-(CH2 )n -SO3 H。
具有式DE 之示例性奧瑞他汀實施例係MMAE，其中波形線指示與抗CD79b免疫偶聯物之連接子(L)之共價連接：
Figure 02_image065
MMAE
具有式DF 之一示範性澳瑞他汀實施例為MMAF，其中波形線指示與抗CD79b免疫偶聯物之連接子(L)之共價連接：
Figure 02_image067
MMAF
其他示例性實施例包括在五肽奧瑞他汀藥物部分之C末端處具有***酸羧基修飾之單甲基纈胺酸化合物(WO 2007/008848)及在五肽奧瑞他汀藥物部分之C末端處具有***酸側鏈修飾之單甲基纈胺酸化合物(WO 2007/008603)。
包含MMAE或MMAF及各種連接子組分的式I之抗CD79b免疫偶聯物的非限制性示例性實施例具有以下結構及縮寫(其中「Ab」係抗CD79b抗體；p係1至約8，「Val-Cit」係纈胺酸-瓜胺酸二肽；且「S」係硫原子)：
Figure 02_image069
Ab-MC-vc-PAB-MMAF
Figure 02_image001
Ab-MC-vc-PAB-MMAE
Figure 02_image072
Ab-MC-MMAE
Figure 02_image074
Ab-MC-MMAF
在某些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE的結構，其中p係例如 約1至約8；約2至約7；約3至約5；約3至約4；或約3.5。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE，例如 包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE之結構的抗CD79b免疫偶聯物，其中p係例如 約1至約8；約2至約7；約3至約5；約3至約4；或約3.5，其中該抗CD79抗體(Ab)包括含SEQ ID NO:36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO:35之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。帕妥珠單抗維多汀-piiq之IUPHAR/BPS編號為8404，KEGG編號為D10761，且亦可稱為「DCDS4501A」或「RG7596」。
包含MMAF及各種連接子組分的式I之抗CD79b免疫偶聯物之非限制性示例性實施例進一步包括Ab-MC-PAB-MMAF及Ab-PAB-MMAF。經顯示，包含藉由不可蛋白水解裂解之連接子連接至抗體之MMAF的免疫偶聯物具有與包含藉由可蛋白水解裂解之連接子連接至抗體之MMAF的免疫偶聯物相當的活性(Doronina等人，(2006)Bioconjugate Chem. 17:114-124)。在一些此類實施例中，咸信藥物釋放受細胞中抗體降解影響。
包含MMAE及各種連接子組分的式I之抗CD79b免疫偶聯物之非限制性示例性實施例進一步包括Ab-MC-PAB-MMAE及Ab-PAB-MMAE。
典型地，基於肽之藥物部分可藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備。此等肽鍵可例如根據液相合成方法製備(參見例如 E. Schröder及K. Lübke，「The Peptides」，第1卷，第76-136頁，1965，Academic Press)。在一些實施例中，奧瑞他汀/海兔毒素藥物部分可根據以下方法製備：US 7498298；US 5635483；US 5780588；Pettit等人(1989)J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465；Pettit等人(1998)Anti-Cancer Drug Design 13:243-277；Pettit，G.R.等人Synthesis ，1996，719-725；Pettit等人(1996)J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1 5:859-863；及Doronina (2003)Nat. Biotechnol. 21(7):778-784。
在一些實施例中，式DE 諸如MMAE，及DF 諸如MMAF的奧瑞他汀/海兔毒素藥物部分，以及藥物-連接子中間物及其衍生物，諸如MC-MMAF、MC-MMAE、MC-vc-PAB-MMAF及MC-vc-PAB-MMAE，可使用US 7498298；Doronina等人(2006)Bioconjugate  Chem. 17:114-124；及Doronina等人(2003)Nat. Biotech. 21:778-784中描述之方法製備，且接著與所關注抗體結合。(3) 卡奇黴素
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含結合於一或多個卡奇黴素分子之抗CD79b抗體。抗生素卡奇黴素家族及其類似物能夠在低於皮莫耳濃度下引起雙股DNA斷裂(Hinman等人，(1993)Cancer Research 53:3336-3342；Lode等人，(1998)Cancer Research 58:2925-2928)。卡奇黴素具有細胞內作用位點，但在某些情況下不易於跨越質膜。因此，在一些實施例中，此等藥劑經由抗體介導之內化達成之細胞吸收可大幅增強其細胞毒性作用。製備具有卡奇黴素藥物部分之抗CD79b抗體免疫偶聯物之非限制性示例性方法例如描述於US 5712374；US 5714586；US 5739116；及US 5767285中。(4) 其他藥物部分
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含格爾德黴素(Mandler等人(2000)J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581；Mandler等人(2000)Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028；Mandler等人(2002)Bioconjugate Chem. 13:786-791)；及/或酶活性毒素及其片段，包括但不限於白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒素A鏈、相思豆毒素A鏈、蒴蓮根毒素A鏈、α-帚麴菌素、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹素(dianthin)蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、瀉果素、巴豆毒素、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹毒素(gelonin)、絲裂吉菌素(mitogellin)、局限麯菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及新月毒素(tricothecene)。參見例如 WO 93/21232。
藥物部分亦包括具有核溶解活性之化合物(例如 核糖核酸酶或DNA核酸內切酶)。
在某些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含高放射性原子。多種放射性同位素可用於製造放射性結合之抗體。實例包括At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 、及Lu之放射性同位素。在一些實施例中，當使用抗CD79b免疫偶聯物進行偵測時，其可包含用於閃爍攝影研究之放射性原子，例如Tc99 或I123 ；或用於核磁共振(NMR)成像(又稱為磁共振成像、MRI)之自旋標記，諸如鋯-89、碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。鋯-89可與各種金屬螯合劑錯合且與抗體偶聯物，例如 用於PET成像(WO 2011/056983)。
放射性標記或其他標記可藉由已知方式併入抗CD79b免疫偶聯物中。舉例而言，肽可經生物合成或使用包含例如一或多個氟-19原子替代一或多個氫之適合胺基酸前驅物進行化學合成。在一些實施例中，標記，諸如Tc99 、I123 、Re186 、Re188 及In111 可經由抗CD79b抗體中之半胱胺酸殘基連接。在一些實施例中，釔90可經由抗CD79b抗體之離胺酸殘基連接。在一些實施例中，可使用IODOGEN方法(Fraker等人(1978)Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-57併入碘-123。「Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy」(Chatal，CRC Press 1989)描述某些其他方法。
在某些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物可包含與前藥活化酶結合之抗CD79b抗體。在一些此類實施例中，前藥活化酶將前藥(例如 肽基化學治療劑，參見 WO 81/01145)轉化成活性藥物，諸如抗癌藥物。在一些實施例中，此類免疫偶聯物可用於抗體依賴性酶介導之前藥療法(「ADEPT」)中。可與抗CD79b抗體結合之酶包括但不限於鹼性磷酸酶，其可用於將含磷酸之前藥轉化成遊離藥物；芳基硫酸酯酶，其可用於將含硫酸之前藥轉化成遊離藥物；胞嘧啶脫胺酶，其可用於將無毒5-氟胞嘧啶轉化成抗癌藥物5-氟尿嘧啶；蛋白酶，諸如沙雷氏菌(serratia)蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶(thermolysin)、枯草桿菌蛋白酶(subtilisin)、羧基肽酶及組織蛋白酶(諸如組織蛋白酶B及L)，其可用於將含肽前藥轉化成遊離藥物；D-丙胺醯基羧基肽酶，其可用於轉化含有D-胺基酸取代基之前藥；碳水化合物裂解酶，諸如β-半乳糖苷酶(galactosidase)及神經胺糖酸苷酶，其可用於將糖基化前藥轉化成遊離藥物；β-內醯胺酶(lactamase)，其可用於將用β-內醯胺衍生化之藥物轉化成遊離藥物；及青黴素醯胺酶，諸如青黴素V醯胺酶及青黴素G醯胺酶，其可用於將在胺氮處分別用苯氧基乙醯基或苯基乙醯基衍生化之藥物轉化成遊離藥物。在一些實施例中，酶可藉由此項技術熟知之重組DNA技術與抗體共價結合。參見例如 Neuberger等人，Nature 312:604-608 (1984)。D. 藥物裝載量
藥物裝載量係由p表示，為由式I分子中每個抗CD79b抗體之藥物部分之平均數量。藥物裝載量之範圍可為每個抗體1至20個藥物部分(D)。式I之抗CD79b免疫偶聯物包括與一系列，即1至20個藥物部分結合之抗CD79b抗體的集合。由結合反應製備的抗CD79b免疫偶聯物中每個抗CD79b抗體之藥物部分的平均數量可藉由習知方式，諸如質譜法、ELISA檢定及HPLC表徵。亦可確定用p表示的抗CD79b免疫偶聯物之定量分佈。在一些情況下，自具有其他藥物裝載量之抗CD79b免疫偶聯物分離、純化及表徵p為某一值之均質抗CD79b免疫偶聯物可藉由諸如逆相HPLC或電泳之類方式達成。
對於一些抗CD79b免疫偶聯物，p可受抗CD79b抗體上連接位點之數量限制。舉例而言，當連接係如上文某些示例性實施例中之半胱胺酸硫醇時，抗CD79b抗體可僅具有一個或若干個半胱胺酸硫醇基，或可僅具有能連接連接子之一個或若干個具有足夠反應性之硫醇基。在某些實施例中，較高藥物裝載量，例如 p ＞ 5，可引起某些抗CD79b免疫偶聯物之聚集、不溶、毒性或細胞滲透性降低。在某些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物之平均藥物裝載量範圍為1至約8；約2至約6；約3至約5；或約3至約4。實際上，經顯示，對於某些抗體-藥物偶聯物，藥物部分/抗體之最佳比率可小於8，且可為約2至約5 (US 7498298)。在某些實施例中，藥物部分/抗體之最佳比率為約3至約4。在某些實施例中，藥物部分/抗體之最佳比率為約3.5。
在某些實施例中，少於理論最大值之藥物部分在結合反應期間與抗CD79b抗體結合。抗體可含有例如不與藥物-連接子中間物或連接子藥劑反應之離胺酸殘基，如下文所論述。一般而言，抗體並不含有許多可連接至藥物部分之遊離反應性半胱胺酸硫醇基；實際上，抗體中之大多數半胱胺酸硫醇殘基以二硫橋形式存在。在某些實施例中，可在部分或完全還原條件下，用諸如二硫蘇糖醇(DTT)或三羰基乙基膦(TCEP)之類還原劑還原抗CD79b抗體，以産生反應性半胱胺酸硫醇基。在某些實施例中，使抗CD79b抗體經歷變性條件以顯露反應性親核基團，諸如離胺酸或半胱胺酸。
抗CD79b免疫偶聯物之裝載量(藥物/抗體比率)可以不同方式且例如藉由以下控制：(i)限制藥物-連接子中間物或連接子藥劑相對於抗體之莫耳過量；(ii)限制結合反應時間或溫度；及(iii)用於半胱胺酸硫醇修飾之部分或限制性還原性條件。
應瞭解，當多個親核性基團與藥物-連接子中間物或連接子藥劑反應時，則所得產物係具有連接至抗CD79b抗體之一或多個藥物部分之分佈的抗CD79b免疫偶聯物化合物之混合物。每個抗體之藥物的平均數量可藉由對抗體具有特異性且對藥物具有特異性之雙重ELISA抗體檢定，自該混合物計算。個別抗CD79b免疫偶聯物分子可藉由質譜法在混合物中鑑別，並藉由HPLC，例如 疏水相互作用層析法分離(參見例如 McDonagh等人(2006) Prot. Engr. Design & Selection 19(7):299-307；Hamblett等人(2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070；Hamblett，K.J.等人「Effect of drug loading on the pharmacology，pharmacokinetics，and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate,」 文摘號624，American Association for Cancer Research，2004 Annual Meeting，2004年3月27-31日，Proceedings of the AACR，第45卷，2004年3月；Alley，S.C.等人「Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates,」 文摘號627，American Association for Cancer Research，2004 Annual Meeting，2004年3月27-31日，Proceedings of the AACR，第45卷，2004年3月)。在某些實施例中，具有單一裝載量值之均質抗CD79b免疫偶聯物可藉由電泳或層析法自結合混合物分離。E. 製備抗 CD79b 免疫偶聯物之方法
式I之抗CD79b免疫偶聯物可採用熟習此項技術者已知之有機化學反應、條件及藥劑，藉由若干途徑製備，包括但不限於例如 ：(1)使抗CD79b抗體之親核性基團與二價連接子藥劑反應，經由共價鍵形成Ab-L，隨後與藥物部分D反應；及(2)使藥物部分之親核性基團與二價連接子藥劑反應，經由共價鍵形成D-L，隨後與抗CD79b抗體之親核性基團反應。經由後一途徑製備式I之抗CD79b免疫偶聯物的示例性方法描述於US 7498298中，該專利以引用的方式明確併入本文中。
抗體上之親核性基團包括但不限於：(i) N末端胺基；(ii)側鏈胺基，例如 離胺酸；(iii)側鏈硫醇基，例如 半胱胺酸；及(iv)糖羥基或胺基，其中抗體經糖基化。胺基、硫醇基及羥基係親核性基團且能夠與包括以下之連接子部分及連接子藥劑上之親電子基團反應形成共價鍵：(i)活性酯，諸如NHS酯、HOBt酯、鹵代甲酸酯及酸鹵化物；(ii)烷基及苯甲基鹵化物，諸如鹵代乙醯胺；及(iii)醛、酮、羧基及順丁烯二醯亞胺基團。某些抗體具有可還原之鏈間二硫化物，亦即 ，半胱胺酸橋。可藉由用諸如DTT(二硫蘇糖醇)或三羰基乙基膦(TCEP)之類還原劑處理，使得抗CD79b抗體完全或部分還原來使抗CD79b抗體具有反應性以與連接子藥劑結合。因此，各半胱胺酸橋將在理論上形成兩個反應性硫醇親核藥劑。其他親核性基團可經由修飾離胺酸殘基，例如 藉由使離胺酸殘基與2-亞胺基硫雑環戊烷(特勞特氏藥劑(Traut’s reagent))反應，由此將胺轉化成硫醇而引入抗CD79b抗體中。反應性硫醇基亦可藉由引入一個、兩個、三個、四個或更多個半胱胺酸殘基(例如 藉由製備包含一或多個非天然半胱胺酸胺基酸殘基之變異抗體)而引入抗CD79b抗體中。
本文所描述之抗CD79b免疫偶聯物亦可藉由使抗CD79b抗體上之親電子基團(諸如醛或酮羰基)與連接子藥劑或藥物上之親核性基團之間反應來製造。連接子藥劑上之有用親核性基團包括但不限於醯肼、肟、胺基、肼、硫縮胺基脲、肼羧酸酯及芳基醯肼。在一個實施例中，修飾抗CD79b抗體以引入能夠與連接子藥劑或藥物上之親核性取代基反應之親電子部分。在另一個實施例中，可例如 用高碘酸鹽氧化劑將糖基化之抗CD79b抗體的糖氧化，以形成可與连接子藥劑或藥物部分之胺基反應的醛基或酮基。所得亞胺希夫鹼(Schiff base)基團可形成穩定鍵聯，或可例如 由硼氫化物藥劑還原以形成穩定胺鍵聯。在一個實施例中，使糖基化抗CD79b抗體之碳水化合物部分與半乳糖氧化酶或偏過碘酸鈉反應，可在抗CD79b抗體中產生可與藥物上之適當基團反應之羰基(醛及酮)(Hermanson，Bioconjugate Techniques)。在另一個實施例中，含有N末端絲胺酸或酥胺酸殘基之抗CD79b抗體可與偏過碘酸鈉反應，由此使得醛替代第一個胺基酸(Geoghegan及Stroh，(1992)Bioconjugate Chem. 3:138-146；US 5362852)。此類醛可與藥物部分或連接子親核藥劑反應。
藥物部分上之示例性親核性基團包括但不限於：胺、硫醇、羥基、醯肼、肟、肼、硫縮胺基脲、肼羧酸酯及芳基醯肼基團，其能夠與包括以下之連接子部分及連接子藥劑上之親電子基團反應形成共價鍵：(i)活性酯，諸如NHS酯、HOBt酯、鹵代甲酸酯及酸鹵化物；(ii)烷基及苯甲基鹵化物，諸如鹵代乙醯胺；(iii)醛、酮、羧基及順丁烯二醯亞胺基團。
可用於製備抗CD79b免疫偶聯物之非限制性示例***聯藥劑在本文中題為「示例性連接子」之部分中有描述。使用此類交聯藥劑連接包括蛋白質部分及化學部分在內之兩個部分的方法係此項技術中已知的。在一些實施例中，包含抗-CD79b抗體及細胞毒性劑之融合蛋白可例如 藉由重組技術或肽合成來製備。重組DNA分子可包含編碼偶聯物之抗體及細胞毒性部分之區域，該等區域彼此相鄰或由編碼不會破壞偶聯物之所需性質之連接子肽的區域分開。在又另一個實施例中，抗CD79b抗體可與「受體」(諸如抗生蛋白鏈菌素(streptavidin))結合以用於腫瘤預靶向，其中向患者投與抗體-受體偶聯物，隨後使用清除劑自循環中移除未結合之偶聯物且接著投與結合於細胞毒性劑(例如 藥物或放射性核苷酸)之「配體」(例如 抗生物素蛋白(avidin))。關於抗CD79b免疫綴合物的其他細節提供於美國專利第8545850號及第WO/2016/049214號，其內容以引用的方式明確地整體併入本文。V. 抗 CD20 劑
取決於抗CD20抗體與CD20抗原之結合性質及生物活性，可根據Cragg，M.S.等人，Blood 103 (2004) 2738-2743；及Cragg，M.S.等人，Blood 101 (2003) 1045-1052來區分兩種類型之抗CD20抗體(I型及II型抗CD20抗體)，參見 表 C 。 表C：I型及II型抗CD20抗體之性質
I 型抗 CD20 抗體 II 型抗 CD20 抗體
I型CD20抗原決定基 II型CD20抗原決定基
將CD20定位至脂膜筏 不將CD20定位至脂膜筏
增加CDC (若為IgG1同型) 減少CDC (若IgG1同型)
ADCC活性(若為IgG1同型) ADCC活性(若為IgG1同型)
完全結合能力 結合能力降低
同型聚集 較強同型聚集
交聯後誘導細胞凋亡 在無交聯情況下誘導強烈細胞死亡
I型抗CD20抗體之實例包括例如 利妥昔單抗、HI47 IgG3 (ECACC，融合瘤)、2C6 IgG1 (如WO 2005/103081中所揭示)、2F2 IgG1 (如WO 2004/035607及WO 2005/103081所揭示)及2H7 IgG1 (如WO 2004/056312中所揭示)。
在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體係利妥昔單抗。在一些實施例中，利妥昔單抗(參考抗體；I型抗CD20抗體之實例)係含有人類γ1鼠類恆定域且針對人類CD20抗原的經基因工程改造之嵌合單株抗體。然而，該抗體未經糖基化改造，亦未經非岩藻糖基化的，並因此具有至少85%之岩藻糖量。該嵌合抗體包含人類γ1恆定域，並在1998年4月17日發布且讓渡於IDEC Pharmaceuticals Corporation之US 5,736,137(Andersen等人 )中以名稱「C2B8」標識。利妥昔單抗被批準用於治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、復發性或難冶性低度惡性或濾泡性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤之患者。活體外 作用機制研究顯示，利妥昔單抗展現人類補體依賴性細胞毒性(CDC) (Reff，M.E.等人，Blood 83(2) (1994) 435-445)。此外，它亦在量測抗體依賴性細胞之細胞毒性(ADCC)的檢定中展現出活性。
在一些實施例中，根據Kabat等人之編號，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體包含利妥昔單抗之CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體包含利妥昔單抗之VH及VL。在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體包含利妥昔單抗之重鏈及輕鏈。如本文所使用，術語「利妥昔單抗」係指具有CAS登記號174722-31-7之抗CD20抗體。
在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體係非岩藻糖基化之抗CD20抗體。
II型抗CD20抗體之實例包括例如 人類化B-Ly1抗體IgG1 (如WO 2005/044859中所揭示之嵌合人類化IgG1抗體)、11B8 IgG1 (如WO 2004/035607中所揭示)及AT80 IgG1。典型地，IgG1同型之II型抗CD20抗體顯示出特有的CDC性質。與IgG1同型之I型抗體相比，II型抗CD20抗體具有降低之CDC (若為IgG1同型)。在一些實施例中，II型抗CD20抗體，例如 GA101抗體，具有增加的抗體依賴性細胞之細胞毒性(ADCC)。在一些實施例中，II型抗CD20抗體，更佳地如WO 2005/044859及WO 2007/031875中所述之非岩藻糖基化人類化B-Ly1抗體。
在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體係GA101抗體。在一些實施例中，如本文所使用，GA101抗體係指結合人類CD20的以下抗體中之任一種：(1)包括含SEQ ID NO:5之胺基酸序列的HVR-H1、含SEQ ID NO:6之胺基酸序列的HVR-H2、含SEQ ID NO:7之胺基酸序列的HVR-H3、含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的HVR-L1、含SEQ ID NO:9之胺基酸序列的HVR-L2及含SEQ ID NO:10之胺基酸序列的HVR-L3之抗體；(2)包括含SEQ ID NO:11之胺基酸序列的VH域及含SEQ ID NO:12之胺基酸序列的VL域之抗體；(3)包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列及SEQ ID NO:14之胺基酸序列的抗體；(4)稱為奧妥珠單抗之抗體；或(5)包含與SEQ ID NO:13之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列及包含與SEQ ID NO:14之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的抗體。在一個實施例中，GA101抗體係IgG1同型抗體。
在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體係人類化B-Ly1抗體。在一些實施例中，人類化B-Ly1抗體係指如WO 2005/044859及WO 2007/031875中所揭示之人類化B-Ly1抗體，其藉由與來自IgG1之人類恆定域嵌合且隨後人類化，自鼠類單株抗CD20抗體B-Ly1 (鼠類重鏈之可變區(VH)：SEQ ID NO:3；鼠類輕鏈之可變區(VL)：SEQ ID NO:4；參見 Poppema，S. 及Visser，L.，Biotest Bulletin 3 (1987) 131-139)獲得(參見WO 2005/044859及WO 2007/031875)。人類化B-Ly1抗體詳細揭示於WO 2005/ 044859及WO 2007/031875中。
在一些實施例中，人類化B-Ly1抗體具有選自SEQ ID NO:15-16及40-55之群的重鏈可變區(VH)(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-HH2至B-HH9及B-HL8至B-HL17)。在一些實施例中，可變域選自由SEQ ID NO: 15、16、42、44、46、48及50組成之群(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-HH2、BHH-3、B-HH6、B-HH8、B-HL8、B-HL11及B-HL13)。在一些實施例中，人類化B-Ly1抗體具有SEQ ID NO: 55之輕鏈可變區(VL)(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-KV1)。在一些實施例中，人類化B-Ly1抗體具有SEQ ID NO:42之重鏈可變區(VH)(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-HH6)及SEQ ID NO:55之輕鏈可變區(VL)(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-KV1)。在一些實施例中，人類化B-Ly1抗體係IgG1抗體。根據WO 2005/044859；WO 2004/065540；WO 2007/031875；Umana，P.等人 ，Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180；及WO 99/154342中所描述之程序，此類非岩藻糖基化之人類化B-Ly1抗體在Fc區中經糖基化改造(GE)。在一些實施例中，非岩藻糖基化的經糖基化改造之人類化B-Ly1係B-HH6-B-KV1 GE。在一些實施例中，抗CD20抗體係奧妥珠單抗(INN，WHO Drug Information，第26卷，第4期，2012，第453頁推薦)。如本文所使用，奧妥珠單抗係GA101或RO5072759之同義詞。其可以商品名稱GAZYVA®購得以用於治療用途，且以1000 mg/40 mL(25 mg/mL)單劑量小瓶形式提供。此替換所有先前型式(例如 第25卷，第1卷，2011，第75-76頁)，且以前稱為阿富珠單抗(afutuzumab)(INN，WHO Drug Information，第23卷，第2期，2009，第176頁；第22卷，第2期，2008，第124頁推薦)。在一些實施例中，人類化B-Ly1抗體係包括含SEQ ID NO:17之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO:18之胺基酸序列的輕鏈之抗體，或此抗體之抗原結合片段。在一些實施例中，人類化B-Ly1抗體包括含SEQ ID NO:17之三個重鏈CDR的重鏈可變區及含SEQ ID NO:18之三個輕鏈CDR的輕鏈可變區。
在一些實施例中，根據Kabat等人之編號，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體包含奧妥珠單抗之CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體包含奧妥珠單抗之VH及VL。在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗CD20抗體包含奧妥珠單抗之重鏈及輕鏈。
在一些實施例中，人類化B-Ly1抗體係非岩藻糖基化的經糖基化改造之人類化B-Ly1。此類經糖基化改造之人類化B-Ly1抗體在Fc區中具有改變之糖基化模式，較佳具有降低之岩藻糖殘基量。在一些實施例中，岩藻糖之量係Asn297處寡糖總量的約60%或更少(在一個實施例中，岩藻糖之量在約40%至約60%之間，在另一個實施例中，岩藻糖之量係約50%或更少，而在又一個實施例中，岩藻糖之量係約30%或更少)。在一些實施例中，Fc區之寡糖被平分。此等糖基化改造之人類化B-Ly1抗體具有增加之ADCC。
如實例2中所述，在使用Raji細胞(ATCC編號CCL-86)之FACSArray (Becton Dickinson)中，使用與Cy5結合的該抗CD20抗體及與Cy5結合之利妥昔單抗，藉由直接免疫螢光量測(量測平均螢光強度(MFI))來測定「與利妥昔單抗相比，抗CD20抗體與Raji細胞(ATCC編號CCL-86)上之CD20結合能力之比率」，並如下計算： 與Raji細胞(ATCC編號CCL-86)上之CD20結合能力之比率=
Figure 02_image076
MFI係平均螢光強度。如本文所使用，「Cy5標記比率」係指每分子抗體的Cy5標記分子之數目。
典型地，該II型抗CD20抗體具有該第二抗CD20抗體與Raji細胞(ATCC編號CCL-86)上之CD20之結合能力相較於利妥昔單抗的比率為0.3至0.6，且在一個實施例中為0.35至0.55，且在另一個實施例中為0.4至0.5。
「具有增加之抗體依賴性細胞之細胞毒性(ADCC)之抗體」意謂如藉由普通熟習此項技術者已知之任何適合方法所測定，本文所定義之術語抗體具有增加之ADCC。
以下描述示例性可接受之活體外 ADCC檢定： 1)   該檢定使用已知表現由抗體之抗原結合區識別之目標抗原的目標細胞； 2)   該檢定使用自隨機選擇之健康供體血液分離之人類外周血單核細胞(PBMC)作為效應細胞； 3)   該檢定係根據以下方案進行： i)    PBMC係使用標準密度離心程序分離，並以5×106 個細胞/毫升懸浮於RPMI細胞培養基中； ii)   藉由標準組織培養方法使目標細胞生長，自活力高於90%之指數生長期收集，在RPMI細胞培養基中洗滌，用100微居裏之51 Cr標記，用細胞培養基洗滌兩次，並將其以105 個細胞/毫升之密度再懸浮於細胞培養基中； iii)  將100 μl上述最終目標細胞懸浮液轉移至96孔微量滴定盤之每個孔中； iv)  將抗體在細胞培養基中自4000 ng/ml連續稀釋至0.04 ng/ml，並將50 μl所得抗體溶液添加至96孔微量滴定盤中之目標細胞中，一式三份測試覆蓋以上全濃度範圍之各種抗體濃度； v)   對於最大釋放(MR)對照，含有經標記目標細胞之盤中的額外3個孔接受50 μl 2% (VN)非離子清潔劑水溶液(Nonidet，Sigma，St. Louis)，而非抗體溶液(上述第iv點)； vi)  對於自發釋放(SR)對照，含有經標記目標細胞之盤中的額外3個孔接受50 μl RPMI細胞培養基，而非抗體溶液(上述第iv點)； vii) 接著，將96孔微量滴定盤以50×g離心1分鐘，並在4℃下培育1小時； viii) 將50 μl PBMC懸浮液(上述第i點)添加至各孔中以產生25:1之效應物:目標細胞比率，並將盤置放於恆溫箱中，在5% CO2 氛圍及37℃下保持4小時; ix)   收集來自各孔之無細胞上清液，並使用γ計數器定量實驗釋放之放射性(ER)； x)    根據公式(ER-MR)/(MR-SR) x 100計算各抗體濃度之特異性溶解百分比，其中ER係針對該抗體濃度定量之平均放射性(參見上述第ix點)，MR係針對MR對照(參見上述第V點)定量之平均放射性(參見上述第ix點)，且SR係針對SR對照(參見上述第vi點)定量之平均放射性(參見上述第ix點)； 4)   「增加之ADCC」定義為在以上測試之抗體濃度範圍內觀察到的特異性溶解之最大百分比的增加，及/或達成以上測試之抗體濃度範圍內觀察到的特異性溶解之最大百分比之一半所需的抗體濃度之降低。在一個實施例中，ADCC之增加係相對於使用熟習此項技術者已知之相同標準製造、純化、調配及儲存方法，由相同類型之宿主細胞產生之相同抗體介導的藉由上述檢定量測之ADCC，不過比較抗體(缺乏增加之ADCC)並非由經工程改造成過表現GnTIII及/或經工程改造具有減少的岩藻糖基轉移酶8 (FUT8)基因表現(例如 包括經工程改造以進行FUT8基因剔除)的宿主細胞產生。
在一些實施例中，「增加之ADCC」可藉由例如該等抗體之突變及/或糖基化改造來獲得。在一些實施例中，抗CD20抗體經糖基化改造成具有與抗體Fc區連接之雙觸角寡糖，該寡糖被GlcNAc平分。在一些實施例中，藉由在缺乏蛋白質岩藻糖基化之宿主細胞(例如 Lec13 CHO細胞或α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因(FUT8)缺失或FUT基因表現敲減之細胞)中表現抗體，將抗CD20抗體糖基化改造成在與Fc區連接之碳水化合物上缺少岩藻糖。在一些實施例中，抗CD20抗體序列已在其Fc區中經工程改造以增強ADCC。在一些實施例中，此類經工程改造之抗CD20抗體變異體包含在Fc區之298位、333位及/或334位具有一或多個胺基酸取代(殘基之EU編號)的Fc區。
在一些實施例中，術語「補體依賴性細胞毒性(CDC)」係指在補體存在下由根據本發明之抗體溶解人類癌症目標細胞。CDC可藉由在補體存在下，用根據本發明之抗CD20抗體處理表現CD20之細胞製劑來量測。若抗體在100 nM濃度下在4小時後誘導20%或更多腫瘤細胞溶解(細胞死亡)，則發現CDC。在一些實施例中，檢定係用51 Cr或Eu標記之腫瘤細胞執行並量測釋放之51 Cr或Eu。對照包括與補體一起但不與抗體一起培育腫瘤目標細胞。
在一些實施例中，抗CD20抗體係單株抗體，例如 人類抗體。在一個實施例中，抗CD20抗體係抗體片段，例 如Fv、Fab、Fab’、scFv、雙功能抗體或F(ab’)2 片段。在一些實施例中，抗CD20抗體係基本上全長抗體，例如 IgG1抗體、IgG2a抗體或如本文所定義之其他抗體類別或同型。
在一些實施例中，抗CD20抗體係ABP 798(美國的Amgen)、Zytux (伊朗的AryoGen Pharmed)、AcellBia/Usmal (***的Biocad)、BI 695500 (德國的Boehringer Ingelheim)、Truxima (韓國的Celltrion)、Blitzima (韓國的Celltrion)、Ritemvia(韓國的Celltrion)、Rituzena/Tuxella (韓國的Cellcellon)、CT-P10 (韓國的Celltrion)、Reditux (印度的Dr Reddy’s Laboratories)、Maball (印度的Hetero Group)、MabTas (印度的Intas Biopharmaceuticals)、JHL1101 (台灣的JHL Biotech)、Novex (RTXM83) (西班牙/阿根廷的mAbxience/Laboratorio Elea)、Mabion CD20 (波蘭的Mabion；印度的Mylan)、PF-05280586 (美國的Pfizer)、Kikuzubam (墨西哥的Probiomed)、利妥昔單抗(Zenotech Laboratories)、RituxiRel (印度的Reliance Life Sciences)、SAIT101 (韓國的Samsung BioLogics)、Rixathon/Riximyo (GP2013)(瑞士的Sandoz)、HLX01 (中國的Shanghai Henlius Biotech)、TL011 (以色列的Teva Pharmaceutical Industries；瑞士的Lonza)或Redditux (土耳其的TRPharma)。VI. 抗體
在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)可單獨或組合地併入如下所述之特徵中之任一種。A. 抗體親和力
在某些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)之解離常數(Kd) ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 50 nM、≤ 10 nM、≤ 5 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM，且視情況≥ 10-13 M (例如 10-8 M或更低，例如 10-8 M至10-13 M，例如 10-9 M至10-13 M)。
在一個實施例中，Kd係如以下檢定所述，藉由用所關注抗體之Fab型式及其抗原執行的放射性標記之抗原結合檢定(RIA)來量測。Fab對抗原之溶液結合親和力係藉由在滴定系列之未標記抗原存在下，使Fab與最低濃度(125 I)標記之抗原平衡，接著用經抗Fab抗體塗佈之盤捕獲經結合抗原來量測(參見例如 Chen等人，J. Mol. Biol. 293:865-881(1999))。為了確定檢定條件，將MICROTITER® 多孔盤(Thermo Scientific)用含5 μg/ml捕獲抗Fab抗體(Cappel Labs)之50 mM碳酸鈉(pH 9.6)塗佈隔夜，且隨後在室溫(約23℃)下，用含2% (w/v)牛血清白蛋白之PBS阻斷二至五小時。在一個非吸附盤(Nunc #269620)中，將100 pM或26 pM [125 I]-抗原與所關注Fab之連續稀釋液混合(例如 與Presta等人，Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)中關於抗VEGF抗體Fab-12之評估一致)。接著，將所關注Fab培育隔夜；然而，培育可持續較長時間(例如 約65小時)以確保達到平衡。之後，將混合物轉移至捕獲盤中，在室溫下培育(例如 一小時)。接著，移除溶液，並將盤用含0.1%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20® )之PBS洗滌八次。當盤乾燥時，添加150 μl/孔之閃爍液(MICROSCINT-20TM ；Packard)，並在TOPCOUNTTM γ計數器(Packard)上對盤計數十分鐘。選擇提供小於或等於20%最大結合的各Fab之濃度用於競爭性結合檢定。
根據另一個實施例，使用BIACORE® -2000或BIACORE® -3000 (BIAcore，Inc.，Piscataway，NJ)，在25℃下使用在約10個反應單位(RU)之經固定抗原CM5晶片，使用表面電漿子共振檢定來量測Kd。簡言之，根據供應商的說明書，用N -乙基-N' -(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N -羥基琥珀醯亞胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物感測器晶片(CM5，BIACORE，Inc.)。用pH 4.8的10 mM乙酸鈉將抗原稀釋至5 μg/ml (約0.2 μM)，隨後以5 μl/min流速注入，以獲得約10個反應單位(RU)之偶合蛋白。注射抗原後，注射1 M乙醇胺以阻斷未反應之基團。對於動力學量測，在25℃下，以約25 μl/min流速將Fab之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)注入含0.05%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20TM )界面活性劑之PBS (PBST)中。締合速率(kon )及解離速率(koff )係使用簡單的一對一郎謬爾結合模型(one-to-one Langmuir binding model)(BIACORE® Evaluation Software 3.2版)，藉由同時擬合締合及解離感測圖計算。平衡解離常數(Kd)係以比率koff /kon 計算。參見例如 Chen等人，J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)。若藉由以上表面電漿子共振檢定測定締合速率超過106 M-1 s-1 ，則可藉由使用螢光淬滅技術測定締合速率，該螢光淬滅技術量測在遞增濃度之抗原存在下，在25℃下於pH 7.2的含20 nM抗-抗原抗體(Fab形式)之PBS中，如在分光計，諸如具有攪拌比色皿之停流配備分光光度計(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCOTM 分光光度計(ThermoSpectronic)中所量測的螢光發射強度(激發= 295 nm；發射= 340 nm，16 nm帶通)的增加或降低。B. 抗體片段
在某些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)係抗體片段。抗體片段包括但不限於Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2 、Fv及scFv片段，以及下文所描述之其他片段。關於某些抗體片段之評述，參見 Hudson等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)。關於scFv片段之評述，參見例如 Pluckthün，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies ，第113卷，Rosenburg及Moore編，(Springer-Verlag，New York)，第269-315頁(1994)；亦參見 WO 93/16185；以及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含補救受體結合抗原決定基殘基且具有延長之活體內半衰期的Fab及F(ab')2 片段的論述，參見 美國專利第5,869,046號。
雙功能抗體係具有兩個抗原結合位點之抗體片段，其可為二價或雙特異性抗體片段。參見 例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。
單域抗體係包含抗體重鏈可變域之全部或一部分或輕鏈可變域之全部或一部分的抗體片段。在某些實施例中，單域抗體係人類單域抗體(Domantis，Inc.，Waltham，MA；參見例如 美國專利第6,248,516 B1號)。
抗體片段可藉由各種技術製備，包括但不限於蛋白水解消化完整抗體以及由重組宿主細胞(例如大腸桿菌(E. coli )或噬菌體)產生，如本文所述。C. 嵌合及人類化抗體
在某些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)係嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如 美國專利第4,816,567號；及Morrison等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA ，81:6851-6855 (1984)中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如 來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔、或非人靈長類諸如猴的可變區)及人類恆定區。在另一個實例中，嵌合抗體係「類別轉換」抗體，其中類別或子類別已自親本抗體之類別或子類別改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，嵌合抗體係人類化抗體。典型地，非人類抗體經歷人類化以降低對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人類化抗體包含一或多個可變域，其中HVR，例如 CDR (或其部分)來源於非人類抗體，且FR (或其部分)來源於人類抗體序列。人類化抗體視情況亦包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如 作為HVR殘基來源之抗體)之相應殘基取代，以例如 恢復或改善抗體特異性或親和力。
人類化抗體及其製備方法評述於例如 Almagro及Fransson，Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)中，且在例如 以下中進一步描述：Riechmann等人，Nature 332:323-329 (1988)；Queen等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989)；美國專利第5，821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人 ，Methods 36:25-34 (2005) (描述SDR (a-CDR)移植)；Padlan，Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (描述「表面重塑」)；Dall’Acqua等人，Methods 36:43-60 (2005) (描述「FR改組」)；及Osbourn等人，Methods 36:61-68 (2005)；及Klimka等人，Br. J. Cancer ，83:252-260 (2000) (描述FR改組之「引導選擇」方法)。
可用於人類化之人類框架區包括但不限於：使用「最佳擬合」方法選擇之框架區(參見例如 Sims等人，J. Immunol. 151:2296 (1993))；來源於具有輕鏈或重鏈可變區之特定子組之人類抗體的共同序列之框架區(參見例如 Carter等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA ，89:4285 (1992)；及Presta等人，J. Immunol. ，151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)框架區或人類生殖系框架區(參見例如 Almagro及Fransson，Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；以及由篩選FR文庫得到的框架區(參見例如 Baca等人，J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)；及Rosok等人，J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996))。D. 人類抗體
在某些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)係人類抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之各種技術產生。人類抗體大體上描述於van Dijk及van de Winkel，Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)；及Lonberg，Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)。
人類抗體可藉由向經修飾成響應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物投與免疫原來製備。此類動物典型地含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般已失活。關於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法的評述，參見 Lonberg，Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)。亦參見 例如 描述XENOMOUSETM 技術之美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；描述HuMab®技術之美國專利第5,770,429號；描述K-M MOUSE®技術之美國專利第7,041,870號；及描述VelociMouse®技術之美國專利申請公開案第US 2007/0061900號。由此類動物產生之完整抗體中的人類可變區可進一步修飾，例如 藉由與不同的人類恆定區組合進行修飾。
人類抗體亦可藉由基於融合瘤之方法製備。用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株已有描述。(參見例如 KozborJ. Immunol. ，133: 3001 (1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications ，第51-63頁 (Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；及Boerner等人，J. Immunol. ，147: 86 (1991)。)經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA ，103:3557-3562 (2006)中。額外方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述由融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni，Xiandai Mianyixue ，26(4):265-268 (2006)(描述人類-人類融合瘤)。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術)亦描述於Vollmers及Brandlein，Histology and Histopathology ，20(3):927-937 (2005)及Vollmers及Brandlein，Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology ，27(3):185-91 (2005)中。
亦可藉由分離選自人類源性噬菌體展示文庫之Fv純系可變域序列來產生人類抗體。接著，可將此類可變域序列與所需人類恆定域組合。用於自抗體文庫選擇人類抗體之技術描述於下文中。E. 文庫源性抗體
在一些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)可藉由篩選組合文庫中具有一或多種所需活性之抗體來分離。舉例而言，此項技術中已知用於產生噬菌體展示文庫且篩選此類文庫值具有所需結合特徵之抗體的多種方法。此類方法評述於例如 Hoogenboom等人，Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien等人編，Human Press，Totowa，NJ，2001)，且進一步描述於例如 McCafferty等人，Nature 348:552-554；Clackson等人，Nature 352: 624-628 (1991)；Marks等人，J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury，Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo編，Human Press，Totowa，NJ，2003)；Sidhu等人，J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人，J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人，J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)。
在某些噬菌體展示方法中，藉由聚合酶鏈反應(PCR)單獨選殖VH及VL基因之譜系且隨機重組於噬菌體文庫中，接著可篩選該等文庫中之抗原結合噬菌體，如Winter等人，Ann. Rev. Immunol. ，12: 433-455 (1994)中所述。噬菌體典型地展示呈單鏈Fv (scFv)片段或Fab片段形式的抗體片段。來自免疫來源之文庫提供抗免疫原之高親和力抗體，而無需構築融合瘤。或者，可在不進行任何免疫之情況下，選殖天然譜系(例如 來自人類)以提供針對多種非自身抗原以及自身抗原之抗體的單一來源，如Griffiths等人，EMBO J ，12: 725-734 (1993)所描述。最後，天然文庫亦可藉由自幹細胞選殖未經重排之V基因區段，且使用含有隨機序列之PCR引子編碼高度可變之CDR3區並實現活體外 重排，以合成方式製得，如Hoogenboom及Winter，J. Mol. Biol. ，227: 381-388 (1992)所描述。描述人類抗體噬菌體文庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號、以及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號、及第2009/0002360號。
自人類抗體文庫分離之抗體或抗體片段在本文中被視為人類抗體或人類抗體片段。F. 多特異性抗體
在某些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)係多特異性抗體，例如 雙特異性抗體。多特異性抗體係對至少兩個不同位點具有結合特異性的單株抗體。在某些實施例中，結合特異性之一係針對一種抗原(例如 CD79b或CD20)，且另一個結合特異性係針對任何其他抗原。在某些實施例中，結合特異性之一係針對一種抗原(例如 CD79b或CD20)且另一種結合特異性係針對CD3。參見例如 美國專利第5,821,337號。在某些實施例中，雙特異性抗體可結合至單一抗原(例如 CD79b或CD20)之兩個不同抗原決定基。雙特異性抗體亦可用於使細胞毒性劑定位於表現抗原(例如 CD79b或CD20)之細胞。可製備呈全長抗體或抗體片段形式之雙特異性抗體。
用於製備多特異性抗體之技術包括但不限於重組共表現具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(參見 Milstein及Cuello，Nature 305: 537 (1983))、WO 93/08829及Traunecker等人EMBO J. 10: 3655 (1991))及「孔中結(knob-in-hole)」工程改造(參見例如 美國專利第5,731,168號)。多特異性抗體亦可藉由以下方法製備：工程改造靜電轉向效應以製備抗體Fc-異二聚分子(WO 2009/089004A1)；使兩種或更多種抗體或片段交聯(參見例如 美國專利第4,676,980號，及Brennan等人，Science ，229: 81 (1985))；使用白胺酸拉煉産生雙特異性抗體(參見例如 Kostelny等人，J. Immunol. ，148(5):1547-1553 (1992))；使用「雙功能抗體」技術製備雙特異性抗體片段(參見例如 Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci.  USA ，90:6444-6448 (1993))；及使用單鏈Fv(sFv)二聚體(參見 例如 Gruber等人，J. Immunol. ，152:5368 (1994))；及如例如 Tutt等人J. Immunol. 147: 60 (1991)中所描述來製備三特異性抗體。
本文亦包括具有三個或更多個功能性抗原結合位點的經工程改造之抗體，包括「章魚抗體(Octopus antibody)」 (參見例如 US 2006/0025576A1)。
本文之抗體或片段亦包括「雙重作用FAb」或「DAF」，其包含結合至CD79b以及另一個不同抗原之抗原結合位點(參見 例如US 2008/0069820)。G. 抗體變異體
在某些實施例中，涵蓋本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)之胺基酸序列變異體。舉例而言，可能期望改善抗CD79b抗體或抗CD20抗體之結合親和力及/或其他生物性質。抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當修飾引入編碼該抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如抗體胺基酸序列內殘基之缺失及/或***及/或取代。可進行缺失、***及取代之任何組合來獲得最終構築體，只要最終構築體具有所需特徵，例如 抗原結合。(i) 取代、***及缺失變異體
在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。用於取代突變誘發之所關注位點包括HVR及FR。保守取代顯示於 表 D 中之標題「較佳取代」下。更多實質性改變提供於 表 D 之標題「示例性取代」下且如下文中參考胺基酸側鏈類別進一步描述。可將胺基酸取代引入所關注抗體中，且針對如下所需活性篩選產物，例如 保留/改善之抗原結合、降低之免疫原性、或改善之ADCC或CDC。 表 D
原始殘基 示例性取代 較佳取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp，Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據共有側鏈性質分組： (1)  疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2)  中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3)  酸性：Asp、Glu； (4)  鹼性：His、Lys、Arg； (5)  影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6)  芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代將需要將此等類別之一的成員換成另一類別。
一種類型之取代變異體涉及取代親本抗體(例如 人類化或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，所得選擇用於進一步研究之變異體相對於親本抗體將具有某些生物性質之改變(例如 改善) (例如 增加之親和力、減少之免疫原性)，及/或將具有基本上保留的親本抗體之某些生物性質。示例性取代變異體係親和力成熟抗體，該抗體可例如 使用基於噬菌體展示之親和力成熟技術，諸如本文所述之技術便利地產生。簡言之，一或多個HVR殘基發生突變，且該等變異體抗體展示於噬菌體上並針對特定生物活性(例如 結合親和力)進行篩選。
可在HVR中進行改變(例如 取代)，例如 以改善抗體親和力。可在HVR「熱點」，亦即 由在體細胞成熟過程期間經歷高頻率突變之密碼子編碼的殘基，及/或SDR (a-CDR)中進行此等改變(參見例如 Chowdhury，Methods Mol.Biol. 207:179-196，2008)，並測試所得變異體VH或VL之結合親和力。藉由構築次級文庫且自該等文庫中再選擇所進行的親和力成熟描述於例如 Hoogenboom等人，Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien等人編，Human Press，Totowa，NJ，(2001)。)在親和力成熟之一些實施例中，藉由多種方法(例如 易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定點突變誘發)中之任一種將多樣性引入選擇用於實現成熟之可變基因中。接著，產生次級文庫。接著，篩選該文庫以鑒別具有所需親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及HVR引導之方法，其中使數個HVR殘基(例如 每次4-6個殘基)隨機化。參與抗原結合之HVR殘基可例如 使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化特別地鑑別。具體言之，通常靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些實施例中，取代、***或缺失可出現於一或多個HVR內，只要此類改變基本上不會降低該抗體結合抗原之能力。舉例而言，可在HVR中進行基本上不會降低結合親和力之保守性改變(例如 ，如本文所提供之保守取代)。此等改變可在HVR「熱點」或SDR之外。在上文所提供之變異體VH及VL序列的某些實施例中，各HVR未改變，或含有僅一個、兩個或三個胺基酸取代。
用於鑑別抗體中可作為突變誘發之目標之殘基或區域的有用方法稱爲「丙胺酸掃描突變誘發」，如Cunningham及Wells (1989)Science ，244:1081-1085所述。在此方法中，鑑別一個殘基或一組目標殘基(例如 帶電殘基，諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)並將其置換為中性或帶負電胺基酸(例如 丙胺酸或聚丙胺酸)以確定抗體與抗原之相互作用是否受影響。進一步取代可在對初始取代展示功能敏感性的胺基酸位置處引入。替代地或另外，使用抗原-抗體複合物之晶體結構來鑑別抗體與抗原之間的接觸點。該等接觸殘基及相鄰殘基可作為取代之候選物而被靶向或消除。可篩選變異體以確定其是否含有所需性質。
胺基酸序列***包括長度在一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽之範圍內的胺基末端及/或羧基末端融合，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內***。末端***序列之實例包括具有N末端甲硫胺醯基殘基之抗體。該抗體分子之其他***變異體包括該抗體之N末端或C末端與酶(例如 針對ADEPT)或增加該抗體之血清半衰期之多肽的融合物。(ii) 糖基化變異體
在某些實施例中，改變本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)以增加或降低抗體糖基化之程度。抗體中糖基化位點之添加或缺失可藉由改變胺基酸序列以便產生或移除一或多個糖基化位點而便利地實現。
在抗體包含Fc區時，可改變與其連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之天然抗體典型地包含分支、雙觸角寡糖，該寡糖一般藉由N-鍵聯連接至該Fc區之CH2域的Asn297。參見例如 Wright等人，TIBTECH 15:26-32 (1997)。該寡糖可包括各種碳水化合物，例如 甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至雙觸角寡糖結構之「主幹」中之GlcNAc的岩藻糖。在一些實施例中，可對本發明抗體中之寡糖進行修飾以便產生具有某些改善之性質的抗體變異體。
在一個實施例中，提供具有缺乏(直接或間接地)連接至Fc區之岩藻糖之碳水化合物結構的抗體變異體。舉例而言，該抗體中岩藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%、或20%至40%。岩藻糖之量係藉由計算糖鏈內Asn297處之岩藻糖相對於如藉由MALDI-TOF質譜法所量測的連接至Asn 297之所有糖結構(例如 複合物、雜交體及高甘露糖結構)之總和的平均量來確定，如例如WO 2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中大致297位處之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之Eu編號)；然而，由於抗體中存在微小序列變化，Asn297亦可位於297位上游或下游約±3個胺基酸處，亦即 ，在294位與300位之間。該等岩藻糖基化變異體可具有改善之ADCC功能。參見例如 美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta，L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd)。關於「去岩藻糖基化」或「缺乏岩藻糖」抗體變異體之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人，J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人，Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質岩藻糖基化作用之Lec13 CHO細胞(Ripka等人，Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號，Presta，L；及WO 2004/056312 A1，Adams等人 ，尤其是見於實例11)及基因剔除之細胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8 基因剔除之CHO細胞(參見例如 Yamane-Ohnuki等人，Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda，Y. 等人， Biotechnol. Bioeng .，94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
抗體變異體進一步具有平分寡糖，例如 其中連接至抗體Fc區之雙觸角寡糖經GlcNAc平分。此類抗體變異體可具有降低之岩藻糖基化及/或改善之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如 WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546 (Umana等人 )中。亦提供在連接至Fc區之寡糖中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。該等抗體變異體可具有改善之CDC功能。此類抗體變異體描述於例如 WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju，S.)；及WO 1999/22764 (Raju，S.)中。(iii) Fc 變異體
在某些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)之Fc區中，由此產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如 取代)之人類Fc區序列(例如 人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在某些實施例中，本發明涵蓋具有一些而非全部效應功能之抗體變異體，該等效應功能使該抗體變異體成為抗體之活體內 半衰期極為重要但某些效應子功能(諸如補體及ADCC)不必要或有害之應用的理想候選物。可進行活體外 及/或活體內 細胞毒性檢定以確定CDC及/或ADCC活性之降低/耗盡。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合檢定以確保抗體缺乏FcγR結合(因此有可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之原代細胞NK細胞僅表現Fc(RIII，而單核細胞表現Fc(RI、Fc(RII及Fc(RIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet，Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)第464頁之表3中。用於評估所關注分子之ADCC活性之活體外 檢定的非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號中(參見例如 Hellstrom，I. 等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom，I 等人，Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見 Bruggemann，M. 等人，J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))。替代地，可採用非放射性檢定方法(參見 例如用於流動式細胞量測術之ACTI™ 非放射性細胞毒性檢定(CellTechnology，Inc. Mountain View，CA)；及CytoTox 96® 非放射性細胞毒性檢定(Promega，Madison，WI))。可用於此類檢定之效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。替代地或另外，所關注分子之ADCC活性可例如 在動物模型中，諸如Clynes等人，Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型進行活體內 評估。亦可進行C1q結合檢定以確定該抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如 WO 2006/029879及WO 2005/100402中的C1q及C3c結合ELISA。為評估補體活化，可進行CDC檢定(參見 例如Gazzano-Santoro等人 ，J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg，M.S.等人，Blood 101:1045-1052 (2003)；以及Cragg，M.S.及M.J. Glennie，Blood 103:2738-2743 (2004))。FcRn結合及活體內 清除率/半衰期測定亦可使用此項技術中已知之方法執行(參見例如 Petkova，S.B. 等人，Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。
效應功能減弱之抗體包括在Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多個中具有取代的抗體(美國專利第6,737,056號)。此類Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩個或更多個處具有取代的Fc突變體，包括殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。
已描述具有改善或減少的與FcR之結合的某些抗體變異體(參見例如 美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312；及Shields等人，J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604，2001))。
在某些實施例中，抗體變異體包含具有改善ADCC之一或多個胺基酸取代的Fc區，該等取代例如 在Fc區中位置298、333及/或334 (殘基之EU編號)處之取代。
在一些實施例中，在Fc區中進行改變(亦即 ，改善或減少) C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)之改變，例如 ，如美國專利第6,194,551號；WO 99/51642；及Idusogie等人，J. Immunol. 164:4178-4184 (2000)中所述。
具有增加之半衰期及改善之與新生兒Fc受體(FcRn)之結合的抗體描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中，該FcRn負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人，J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人，J. Immunol. 24:249 (1994))。該等抗體包含具有一或多個改善Fc區與FcRn之結合之取代的Fc區。此類Fc變異體包括在以下Fc區殘基中之一或多個處具有取代之變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如 Fc區殘基434處之取代(美國專利第7,371,826號)。
亦參見 Duncan及Winter，Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351，其涉及Fc區變異體之其他實例。(iv) 經半胱胺酸工程改造之抗體變異體
在某些實施例中，可能需要産生經半胱胺酸工程改造之抗體，例如 「thioMAb」，其中本文所提供之治療方法中使用的抗CD79b抗體或抗CD20抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，經取代殘基出現於抗體之可及位點處。藉由用半胱胺酸取代該等殘基，由此使反應性硫醇基定位於抗體之可及位點處且可用於使抗體與其他部分，諸如藥物部分或連接子-藥物部分結合，以產生如本文中進一步描述之免疫偶聯物。在某些實施例中，以下殘基中之任一個或多個可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。參見例如 WO 2009/012268，用於本文所述之方法中的示例性經半胱胺酸工程改造之抗CD79b抗體。經半胱胺酸工程改造之抗體可如例如 美國專利第7,521,541號中所描述産生。(v) 抗體衍生物
在某些實施例中，本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)可進一步修飾成包含此項技術中已知且容易獲得的額外非蛋白質部分。適於使抗體衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)、及葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇(propropylene glycol)均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如 甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可因其在水中之穩定性而在製造方面具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可為分支或無分支的。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，且若連接的聚合物多於一種，則該等聚合物可為相同或不同的分子。一般而言，用於衍生化之聚合物的數量及/或類型可基於多種考慮因素確定，該等考慮因素包括但不限於欲改善之抗體之特定性質或功能、抗體衍生物是否將在限定條件下用於療法等。
在另一個實施例中，提供抗體與非蛋白質部分的偶聯物，該非蛋白質部分可藉由曝露於輻射進行選擇性加熱。在一個實施例中，非蛋白質部分係碳奈米管(Kam等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:11600-11605 (2005))。輻射可具有任何波長，且包括但不限於不損害普通細胞但將非蛋白部分加熱至殺死抗體-非蛋白部分附近之細胞之溫度的波長。H. 重組方法及組成物
可使用例如 美國專利第4,816,567號中所描述之重組法及組成物製造抗體。在一個實施例中，提供編碼本文所述之抗體的經分離核酸。此類核酸可編碼構成抗體VL之胺基酸序列及/或構成抗體VH之胺基酸序列(例如 抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一個實施例中，提供一或多種包含此類核酸之載體(例如 表現載體)。在又一實施例中，提供包含此類核酸之宿主細胞。在一個此類實施例中，宿主細胞包含(例如 經以下轉型)：(1)含核酸之載體，該核酸編碼構成抗體VL之胺基酸序列及構成抗體VH之胺基酸序列；或(2)第一載體，其包含編碼構成抗體VL之胺基酸序列的核酸，以及第二載體，其包含編碼構成抗體VH之胺基酸序列的核酸。在一個實施例中，宿主細胞係真核細胞，例如 中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴系細胞(例如 Y0、NS0、Sp20細胞)。在一個實施例中，提供一種製備抗體之方法，其中該方法包括在適於表現該抗體之條件下培養如上文所提供的包含編碼該抗體之核酸的宿主細胞，及視情況自該宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收該抗體。
對於重組産生抗體，將編碼抗體，例如 上文所述之抗體的核酸分離，並***一或多種載體中以用於在宿主細胞中進一步選殖及/或表現此類核酸可易於使用習知程序(例如 藉由使用能夠特異性結合至編碼抗體重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)分離及定序。
適於選殖或表現編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。舉例而言，抗體可在細菌中產生，特別是在不需要糖基化及Fc效應功能時更是如此。對於在細菌中表現抗體片段及多肽，參見例如 美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。(亦參見 Charlton，Methods in Molecular Biology ，第 248 卷 (B.K.C. Lo編，Humana Press，Totowa，NJ，2003)，第245-254頁，其描述抗體片段在大腸桿菌 中之表現。)在表現之後，可自細菌細胞糊狀物之可溶性部分中分離抗體且可將其進一步純化。
除原核生物外，真核微生物諸如絲狀真菌或酵母係適用於編碼抗體之載體的選殖或表現宿主，包括糖基化路徑已經「人類化」，使得産生具有部分或完全人類糖基化模式之抗體的真菌及酵母菌株。參見 Gerngross，Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)及Li等人，Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)。
適用於表現糖基化抗體之宿主細胞亦來源於多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地黏蟲(Spodoptera frugiperda )細胞之衆多桿狀病毒株。
植物細胞培養物亦可用作宿主。參見例如 美國專利第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號(描述用於在轉殖基因植物中產生抗體之PLANTIBODIESTM 技術)。
脊椎動物細胞亦可用作宿主。舉例而言，適於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞株可為有用的。有用哺乳動物宿主細胞株之其他實例係經SV40(COS-7)轉型之猴腎CV1細胞株；人類胚胎腎細胞株(293或293細胞，如例如 Graham等人，J. Gen Virol. 36:59 (1977)所描述)；幼倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠塞爾托利細胞(mouse sertoli cell)(TM4細胞，如例如 Mather，Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)所描述)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬腎細胞(MDCK；布法羅大鼠肝細胞(buffalo rat liver cell；BRL 3A)；人類肺細胞(W138)；人類肝細胞(Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞，如例如 Mather等人，Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)所描述；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他有用的哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR- CHO細胞(Urlaub等人，Proc. Natl. Acad. Sci.  USA 77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，諸如Y0、NS0及Sp2/0。關於適於產生抗體之某些哺乳動物宿主細胞株的評述，參見例如 Yazaki及Wu，Methods in Molecular Biology ，第 248 卷 (B.K.C. Lo編，Humana Press，Totowa，NJ)，第255-268頁 (2003)。I. 檢定
本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)可藉由此項技術中已知之各種檢定針對其物理/化學性質及/或生物活性進行鑑別、篩選或表徵。
在一個態樣中，測試本文所提供之治療方法中使用的抗體(例如 抗CD79b抗體或抗CD20抗體)之抗原結合活性，例如 藉由已知方法，諸如ELISA、BIACore® 、FACS或西方墨點法(Western blot)。
在另一個態樣中，可使用競爭檢定鑒別與本文所述之任何抗體競爭結合至目標抗原的抗體。在某些實施例中，此類競爭性抗體結合至與本文所述之抗體所結合相同之抗原決定基(例如 線性或構形抗原決定基)。用於定位抗體所結合之抗原決定基的詳細示例性方法提供於Morris (1996) 「Epitope Mapping Protocols」，Methods in Molecular Biology ，第66卷 (Humana Press，Totowa，NJ)中。
在一個示例性競爭檢定中，在包含結合至抗原之第一經標記抗體(例如 本文所述之任何抗體)及第二未標記抗體的溶液中培育經固定抗原，該第二未標記抗體與該第一抗體競爭結合至抗原之能力經測試。第二抗體可存在於融合瘤上清液中。作為對照，在包含第一標記抗體但無第二未標記抗體之溶液中培育經固定抗原。在允許第一抗體結合至抗原之條件下培育後，移除過量未結合之抗體，並量測與經固定抗原締合之標記的量。若相對於對照樣品，測試樣品中與經固定抗原締合之標記的量基本上降低，則此指示第二抗體與第一抗體競爭結合至抗原。參見 Harlow及Lane (1988)Antibodies: A Laboratory Manual 第14章 (Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY)。 VII. 化學治療劑
在一些實施例中，一或多種化學治療劑包含可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括厄洛替尼(TARCEVA® ，Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(VELCADE® ，Millennium Pharm.)；二硫龍；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；鹽孢菌素A；卡非佐米；17-AAG (格爾德黴素)；根赤殼菌素；乳酸脫氫酶A (LDH-A)；氟維司群(FASLODEX® ，AstraZeneca)；舒尼替尼(SUTENT® ，Pfizer/Sugen)；來曲唑(FEMARA® ，Novartis)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC® ，Novartis)；菲那舒那(VATALANIB® ，Novartis)；奧沙利鉑(益樂鉑® ，Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸；雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE® ，Wyeth)；拉帕替尼(TYKERB® ，GSK572016，Glaxo Smith Kline)；洛那法尼(SCH 66336)；索拉非尼(NEXAVAR® ，Bayer Labs)；吉非替尼(IRESSA® ，AstraZeneca)；AG1478；烷基化劑，諸如噻替派及CYTOXAN® 環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安、英丙舒凡及哌泊舒凡；氮丙啶，諸如苯并多巴、卡巴醌、美妥多巴及脲多巴；伸乙亞胺及甲基密胺，包括六甲密胺、三伸乙基密胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基密胺；番荔枝內酯(尤其是布拉它辛及布拉它辛酮)；喜樹鹼(包括拓撲替康及伊立替康)；苔蘚蟲素；卡利他汀；CC-1065 (包括其阿多來新、卡折來新及比折來新合成類似物)；念珠藻素(尤其是念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松及潑尼松龍)；乙酸環丙孕酮；5α-還原酶，包括非那雄胺及度他雄胺)；伏立諾他；羅米地辛；帕比司他；丙戊酸；莫西司他；海兔毒素；阿地介白素；滑石；倍癌黴素(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素；水鬼蕉鹼；匍枝珊瑚醇；海綿抑素；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、氯瑪法辛、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、甲氮芥、甲氮芥氧化物鹽酸鹽、美法蘭、新恩比興、膽固醇苯乙酸氮芥、潑尼莫斯汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀及雷莫司汀；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如 卡奇黴素，尤其是卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (Angew Chem.Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；達內黴素，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸二鈉；埃斯培拉黴素；以及新製癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素、放線菌素、安曲黴素、氮雜絲胺酸、博萊黴素、放線菌素C、卡拉比星、洋紅黴素、嗜癌菌素、色黴素、放線菌素D、柔紅黴素、地托比星、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (小紅莓)、(N-嗎啉基)-小紅莓、氰基(N-嗎啉基)-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星、依索比星、依維莫斯、索曲托林、伊達比星、麻西羅黴素、絲裂黴素，諸如絲裂黴素C、黴酚酸、諾拉黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲佐菌素、殺結核菌素、烏本美司)、淨司他汀、佐柔比星；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、甲胺喋呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他滨、氮雜胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依诺他滨、氟脫氧尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺素，諸如胺格魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛内酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；胺苯吖啶；比曲比新；比生群；伊達曲沙；地磷醯胺；地美可辛；地吖醌；艾弗米新；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼达明；類美登素，諸如美登素及安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋胺氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；足叶草酸；2-乙基醯肼；丙卡巴嗪；PSK® 多糖複合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生；根瘤菌素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；单端孢霉烯(尤其是T-2毒素，疣孢菌素A；漆斑菌素A 及蛇形菌素)；烏瑞沙；長春地辛；達卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加胞嘧啶；***糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；紫杉醇，例如 TAXOL (太平洋紫杉醇)；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)，ABRAXANE® (無克列莫佛)、白蛋白工程改造的太平洋紫杉醇奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)及TAXOTERE® (多克他賽、多西他賽；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；健擇(GEMZAR)® (吉西他濱)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；长春碱；依托泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE® (長春瑞賓)；诺消灵；替尼泊苷；伊達曲沙；道諾黴素；胺基喋呤；卡培他濱(XELODA® )；依班膦酸鹽；CPT-11；拓撲異構酶抑製劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸；及上述任一種之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物；以及上述兩種或更多種之組合，諸如CHOP(環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法的縮寫)及FOLFOX (利用奧沙利鉑(益樂鉑TM )與5-FU及亞葉酸之治療方案的縮寫)。化學治療劑之額外實例包括苯達莫司汀(或鹽酸苯達莫司汀) (TREANDA®)、依魯替尼、來那度胺及/或艾代拉裡斯(GS-1101)。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含用於調控、減少、阻斷或抑制可促進癌症生長之激素之作用的抗激素劑，且通常呈全身(systemic或whole-body)治療之形式。其本身可能為激素。實例包括抗***及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈落昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、凱奧昔芬、LY117018、奥那司酮及托瑞米芬(FARESTON®)；抗孕激素；***受體下調劑(ERD)；***受體拮抗劑，諸如氟維司群(FASLODEX®)；用於抑製或關閉卵巢功能之藥劑，例如促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑，諸如醋酸亮丙瑞林(LUPRON®及ELIGARD®)、醋酸戈舍瑞林、醋酸布塞林及雷公藤甲素；抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯米特及比卡魯胺；以及抑制可調節腎上腺***生成之酶芳香化酶的芳香化酶抑製劑，例如4(5)-咪唑、胺格魯米特、醋酸甲地孕酮(MEGASE®)、依西美坦(AROMASIN®)、甲芬斯坦、法卓唑、伏洛唑(RIVISOR®)、來曲唑(FEMARA®)及阿那曲唑(ARIMIDEX®)。另外，此類化學治療劑之定義包括雙膦酸鹽，諸如氯膦酸二鈉(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿崙膦酸鹽(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(AREDIA®)、替洛膦酸鹽(SKELID®)或利塞膦酸鹽(ACTONEL®)；以及曲沙他滨(1,3-二氧雜環己烷核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特別是抑制與異常細胞增殖有關之信號傳導途徑中之基因表現的寡核苷酸，例如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含拓撲異構酶1抑製劑(例如 LURTOTECAN®)；抗***，諸如氟維司群；Kit抑製劑，諸如伊馬替尼或EXEL-0862(酪胺酸激酶抑製劑)；EGFR抑製劑，諸如厄洛替尼或西妥昔單抗；抗VEGF抑製劑，諸如貝伐單抗；阿立替康；rmRH (例如 ABARELIX®)；拉帕替尼及二甲苯磺酸拉帕替尼(一種ErbB-2及EGFR雙重酪胺酸激酶小分子抑製劑，又稱為GW572016)；17AAG (作為熱休克蛋白(Hsp) 90毒素之格爾德黴素衍生物)，以及上述任一種之醫藥學上可接受之鹽，酸或衍生物。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含抗體，諸如阿崙單抗(Campath)、貝伐單抗(AVASTIN®，Genentech)、西妥昔單抗(ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗(VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、乌妥昔单抗、奧法木單抗、替伊莫單抗、帕妥珠单抗(OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(Bexxar，Corixia)及抗體藥物偶聯物吉妥珠單抗奧唑米星。與該等化合物組合的作為藥劑具有治療潛力之額外人類化單株抗體包括：阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、阿特利单抗、巴匹珠单抗、比伐单抗美登素、莫坎妥珠单抗美登素、西地珠单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗、西斯妥珠單抗、西妥珠單抗、達西珠單抗、依库珠单抗、艾法珠單抗、依帕珠单抗、艾利珠單抗、非维珠单抗、弗妥利珠單抗、吉妥珠單抗奧佐米星、奥英妥珠单抗奧佐米星、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠單抗、馬妥珠單抗、美泊利單抗、莫維珠單抗、莫妥珠單抗、那他珠單抗、尼妥珠單抗、諾維珠單抗、努維珠單抗、奧瑞珠單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕考珠單抗、培斯妥珠單抗、培妥珠單抗、培克珠單抗、拉維珠單抗、蘭尼單抗、瑞維珠單抗、瑞替珠单抗、瑞賽珠單抗、洛維珠單抗、魯匹單抗、西罗珠单抗、西匹珠單抗、索妥珠單抗、他珠单抗四氢西泮、他度珠單抗、他利珠單抗、替巴珠單抗、托利珠單抗、妥拉珠單抗、圖克珠單抗西莫白介素、圖西妥單抗、奧馬珠單抗、優妥珠單抗、乌司奴单抗、维西珠单抗、及抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其係一種經基因修飾成識別介白素-12 p40蛋白質的重組僅人類序列之全長IgG1λ抗體。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含烷基化劑。烷基化劑係藉由抑制DNA轉錄成RNA並由此停止蛋白質合成起作用的一類抗腫瘤藥或抗癌藥。烷基化劑用烷基(Cn H2n+1 )取代DNA上之氫原子，使得DNA鏈內形成交聯，由此導致DNA股斷裂，導致異常鹼基配對、細胞***抑制，並最終導致細胞死亡。此作用出現在所有細胞中，但快速***的細胞，諸如癌細胞，典型地對烷基化劑之作用最敏感。
烷基化劑一般分為六類：(1)氮芥類，包括但不限於例如 甲氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、苯達莫司汀、美法蘭及苯丁酸氮芥；(2)伸乙基胺及亞甲基胺衍生物，其包括但不限於例如 六甲密胺及噻替哌；(3)烷基磺酸酯，其包括但不限於例如 白消安；(4)亞硝基脲，其包括但不限於例如 卡莫司汀及洛莫司汀；(5)三氮烯，其包括但不限於例如 達卡巴嗪及丙卡巴嗪、替莫唑胺；及(6)含鉑抗腫瘤劑，其包括但不限於例如 順鉑、卡鉑及奧沙利鉑。任何已知的烷基化劑(包括但不限於以上列出之烷基化劑)可用於本文所提供之治療方法中。苯達莫司汀係本文所述方法中使用的示例性烷基化劑。苯達莫司汀的化學名稱為 4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸，且其分子式為C16 H21 Cl2 N3 O2 且分子量為358.263 g/mol。苯達莫司汀(CAS註冊處#16506-27-7)係含有嘌呤樣苯并咪唑環的雙官能甲氮芥衍生物。苯達莫司汀可以粉末形式用於溶液及溶液劑型。在一些實施例中，本文所述之方法中使用的烷基化劑係苯達莫司汀之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，苯達莫司汀鹽係鹽酸苯達莫司汀(CAS # 3543-75-7)，其分子式為C16 H21 Cl2 N3 O2 .HCl且其分子量為394.72 g/mol。鹽酸苯達莫司汀可以BENDEKA、TREANDA、TREAKISYM、RIBOMUSTIN、LEVACT、MUSTIN及其他市售。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含吉西他濱(例如 健擇® )。吉西他濱係一種抗代謝物核苷類似物(2',2'-二氟脫氧胞苷)。由於僅其二磷酸酯及三磷酸酯形式具有細胞毒性活性，故在藉由脫氧胞苷激酶進行細胞內磷酸化後，其變得具有活性。具體言之，三磷酸酯形式與脫氧胞苷三磷酸酯競爭以無活性鹼基形式併入DNA中，而二磷酸酯形式抑制核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶係正常DNA合成必不可少的酶。根據IUPAC命名法，吉西他濱亦可稱為「2'-脫氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽」(β-異構體)，並具有以下結構：
Figure 02_image078
術語「2'-脫氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構體)」或「吉西他濱」之使用(除非另外說明)包含醫藥學上可接受之溶劑合物(包括水合物)及多晶型形式或其醫藥學上可接受之鹽。2'-脫氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構體)之醫藥組成物可包含一或多種稀釋劑、媒劑及/或賦形劑。包含2'-脫氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構體)之醫藥組成物的一個實例係健擇® (鹽酸吉西他濱)。健擇®包含作為活性成分之2'-脫氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構體)及其他無活性成分，其呈無菌形式，僅供靜脈內使用。健擇®小瓶含有與甘露醇(分別為200 mg或1 g)及乙酸鈉(分別為12.5 mg或62.5 mg)一起調配為無菌凍乾粉形式的200 mg或1 g鹽酸吉西他濱(以游離鹼表示)。可添加鹽酸及/或氫氧化鈉以調整pH值。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含奧沙利鉑(例如 益樂鉑® )。奧沙利鉑係一種化學治療劑，其分子式為C8 H14 N2 O4 Pt且化學名稱為順-[(1R,2R)-1,2-環己烷二胺-N,N][草酸根合(2-)-O,O]鉑。其化學結構顯示如下：
Figure 02_image080
術語「順-[(1R,2R)-1,2-環己烷二胺-N,N][草酸根合(2-)-O,O] 鉑」或「奧沙利鉑」之使用(除非另外說明)包含醫藥學上可接受之溶劑合物(包括水合物)及多晶型形式或其醫藥學上可接受之鹽。奧沙利鉑之鉑原子在兩個相鄰鳥苷殘基之間形成1,2-股內交聯，使雙螺旋向大溝彎曲約30度。奧沙利鉑具有不可水解的二胺基環己烷(DACH)載體配體，該配體保留在藥物之最終細胞毒性代謝物中。它與DNA及其他大分子之反應係藉由草酸酯中之一個或兩個羧基酯基團水解，留下DACH鉑單加合物或雙官能DACH-鉑交聯而進行。DACH-鉑加合物的內在化學及位阻特性看來會導致缺乏與順鉑之交叉耐藥性(如Di Francesco等人 (2002) Cell Mol Life Sci，59(11):1914-27中所評述)。奧沙利鉑之鹼水解以兩個連續步驟得到草酸根合單齒錯合物(pKa 7.23)及二水合奧沙利鉑錯合物。假定單齒中間物可與內源性化合物迅速反應(Jerremalm等人 ，(2003) J Pharm Sci，92(2):436-438)。已報導與序列5′-d(CCTCTGGTCTCC)形成雙鏈體的結合至DNA十二聚體之奧沙利鉑的晶體結構；鉑原子在兩個相鄰鳥苷殘基之間形成1,2-股內交聯，使雙螺旋向大溝彎曲約30度。結晶學提供關於對掌性在介導奧沙利鉑與雙鏈體DNA之間相互作用中之重要性的結構性證據(Spingler等人 ，(2001) Inorg Chem，40(22):5596-602)。因此，奧沙利鉑之成功在於其誘導由龐大加合物以及股內及股間交聯引起之DNA損傷的能力(Takahara等人 ，(1995) Nature，377(6550):649-52)，以及其誘導細胞凋亡的能力(Boulikas及Vougiouka，(2003) Oncol Rep，10(6):1663-82)。
在一些實施例中，該一或多種化學治療劑包含吉西他濱及奧沙利鉑(例如 健擇® 及益樂鉑® )。在一些實施例中，該一或多種化學治療劑係吉西他濱及奧沙利鉑(例如 健擇® 及益樂鉑® )。VIII. 醫藥調配物
用於本文所述之任何方法中的本文所述之任何藥劑(例如 抗CD79b免疫偶聯物、抗CD20劑及免疫調節劑)之醫藥調配物係藉由將具有所需純度之該等藥劑與一或多種可選醫藥學上可接受之載劑(Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版，Osol，A. 編 (1980))混合而製備成凍乾調配物或水溶液形式。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六甲雙銨(hexamethonium chloride)；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)；苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間-甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如 Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中之示例性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性活性玻尿酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶糖蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX® ，Baxter International，Inc.)。某些示例性sHASEGP (包括rHuPH20)及使用方法描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一個態樣中，sHASEGP與一或多種額外糖胺聚糖酶，諸如軟骨素酶組合。
示例性凍乾抗體或免疫偶聯物調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體或免疫偶聯物調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中所述者，後一調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。
本文之調配物亦可含有所治療之特定適應症所必需之多種活性成分，較佳為具有不會對彼此産生不利影響之互補活性的活性成分。
活性成分可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中，例如分別用於膠態藥物遞送系統中(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或在***液中之羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences ，第16版，Osol，A. 編(1980)中。
可準備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體或免疫偶聯物之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物品，例如 薄膜或微膠囊形式。
打算供活體內 投與之調配物一般為無菌的。無菌性可易於例如 藉由經無菌過濾膜過濾來實現。
關於包含抗CD79免疫偶聯物之醫藥調配物的其他細節提供於WO 2009/099728中，該專利之內容以全文引用的方式明確併入本文中。 IX. 套組及製品
在另一個實施例中，提供一種製品或套組，其包含抗CD79b免疫偶聯物(諸如本文所述)及至少一種額外藥劑。在一些實施例中，該至少一種額外藥劑係抗CD20抗體(諸如利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)。在一些實施例中，該製品或套組進一步包含包裝插頁，該包裝插頁包含有關使用抗CD79b免疫偶聯物與至少一種額外藥劑，諸如抗CD20抗體(例如 利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)之組合治療或延遲個體之B細胞增殖性疾病(例如 DLBCL，諸如復發性/難治性DLBCL)的說明書。此項技術中已知的任何抗CD79b免疫偶聯物及抗癌劑可包括在該製品或套組中。在一些實施例中，該套組包括含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係與抗CD20抗體(諸如利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)組合使用以治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的有需要之人類個體。在一些實施例中，該套組係根據本文所提供之任何方法使用。
在一些實施例中，該套組包括含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且其中p在1與8之間，該免疫偶聯物係與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合使用以治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的有需要之人類個體。在一些實施例中，該套組係根據本文所提供之任何方法使用。
在一些實施例中，該套組包括含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH的重鏈，及(ii)含SEQ ID NO:20之胺基酸序列之VL的輕鏈，且其中p在2與5之間。在一些實施例中，p在3與4之間，例如 3.5。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE之結構。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。在一些實施例中，該至少一種額外藥劑係抗CD20抗體(諸如利妥昔單抗)及一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)。在一些實施例中，該套組係用於根據本文提供之方法治療個體(例如 具有本文所述之一或多種特徵之個體)之DLBCL。
在一些實施例中，該套組包括含下式之免疫偶聯物：
Figure 02_image001
， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO:19之胺基酸序列之VH的重鏈，及(ii)含SEQ ID NO:20之胺基酸序列之VL的輕鏈，且其中p在2與5之間。在一些實施例中，p在3與4之間，例如 3.5。在一些實施例中，該免疫偶聯物包含抗CD79抗體，該抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。在某些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE之結構。在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。在一些實施例中，該至少一種額外藥劑係利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑。在一些實施例中，該套組係用於根據本文提供之方法治療個體(例如 具有本文所述之一或多種特徵之個體)之DLBCL。
在一些實施例中，抗CD79b免疫偶聯物、抗CD20抗體(諸如利妥昔單抗)及該一或多種化學治療劑(例如 吉西他濱及奧沙利鉑)係在同一容器或獨立容器中。適合容器包括例如瓶、小瓶、袋子及注射器。該容器可由多種材料形成，諸如玻璃、塑料(諸如聚氯乙烯或聚烯烴)或金屬合金(諸如不銹鋼或哈氏合金(hastelloy))。在一些實施例中，該容器容納調配物，且在該容器上或與容器相聯之標籤可指示使用指導。製品或套組可進一步包括自商業及使用者觀點看合乎需要之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及帶有使用說明書之包裝插頁。在一些實施例中，該製品進一步包括一或多種其他藥劑(例如 化學治療劑及抗腫瘤劑)。該一或多種藥劑之適合容器包括例如瓶、小瓶、袋子及注射器。表 E ：胺基酸序列 。
名稱 序列 SEQ ID NO
人類CD79b前體；登錄號NP_000617.1；信號序列 = 胺基酸1至28 RFIARKRGFT VKMHCYMNSA SGNVSWLWKQ EMDENPQQLK LEKGRMEESQ NESLATLTIQ GIRFEDNGIY FCQQKCNNTS EVYQGCGTEL RVMGFSTLAQ LKQRNTLKDG IIMIQTLLII LFIIVPIFLL LDKDDSKAGM EEDHTYEGLD IDQTATYEDI VTLRTGEVKW SVGEHPGQE 1
人類成熟CD79b，無信號序列；胺基酸29至229 AR SEDRYRNPKG SACSRIWQSP RFIARKRGFT VKMHCYMNSA SGNVSWLWKQ EMDENPQQLK LEKGRMEESQ NESLATLTIQ GIRFEDNGIY FCQQKCNNTS EVYQGCGTEL RVMGFSTLAQ LKQRNTLKDG IIMIQTLLII LFIIVPIFLL LDKDDSKAGM EEDHTYEGLD IDQTATYEDI VTLRTGEVKW SVGEHPGQE 2
mMAb抗CD20抗體B-Ly1之VH Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Leu Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 3
mMAb抗CD20抗體B-Ly1之VL Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 4
GA101 HVR-H1 Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr 5
GA101 HVR-H2 Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp 6
GA101 HVR-H3 Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr 7
GA101 HVR-L1 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr 8
GA101 HVR-L2 Gln Met Ser Asn Leu Val Ser 9
GA101 HVR-L3 Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr 10
GA101 VH Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 11
GA101 VL Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 12
GA101重鏈 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 13
GA101輕鏈 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 14
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HH2) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 15
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HH3) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 16
人類化B-Ly1重鏈 QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYAFS YSWINWVRQA PGQGLEWMGR IFPGDGDTDY NGKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARNV FDGYWLVYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SCDKTHTCPP CPAPELLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSRDEL TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPG 17
人類化B-Ly1輕鏈 DIVMTQTPLS LPVTPGEPAS ISCRSSKSLL HSNGITYLYW YLQKPGQSPQ LLIYQMSNLV SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCAQNLELP YTFGGGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC 18
huMA79bv28重鏈可變區 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSS 19
huMA79bv28輕鏈可變區 DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KR 20
huMA79bv28 HVR H1 GYTFSSYWIE 21
huMA79bv28 HVR H2 GEILPGGGDTNYNEIFKG 22
huMA79bv28 HVR H3 TRRVPIRLDY 23
huMA79bv28 HVR L1 KASQSVDYEGDSFLN 24
huMA79bv28 HVR L2 AASNLES 25
huMA79bv28 HVR L3 QQSNEDPLT 26
huMA79bv28重鏈(HC)框架區(FR)1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS 27
huMA79bv28 HC FR2 WVRQAPGKGLEWI 28
huMA79bv28 HC FR3 RATFSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC 29
huMA79bv28 HC FR4 WGQGTLVTVSS 30
huMA79bv28輕鏈(LC)FR1 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC 31
huMA79bv28 LC FR2 WYQQKPGKAPKLLIY 32
huMA79bv28 LC FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC 33
huMA79bv28 LC FR4 FGQGTKVEIKR 34
huMA79bv28輕鏈(Igκ) DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRGEC 35
huMA79bv28重鏈(IgG1) EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG 36
huMA79bv28 A118C半胱胺酸工程改造之重鏈(IgG1) EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSSCST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG 37
huMA79bv28 V205C半胱胺酸工程改造之輕鏈(Igκ) DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPCT KSFNRGEC 38
huMA79bv28 S400C半胱胺酸工程改造之重鏈(IgG1) EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDC DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 39
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HH4) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 40
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HH5) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 41
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HH6) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 42
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HH7) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 43
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HH8) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 44
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HH9) Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 45
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HL8) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 46
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HL10) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 47
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HL11) Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 48
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HL12) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 49
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HL13) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 50
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HL14) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Lys Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 51
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HL15) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ser Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 52
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HL16) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 53
人類化B-Ly1抗體之VH (B-HL17) Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 54
人類化B-Ly1抗體之VL (B-KVI) Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 55
本說明書被認為足以使熟習此項技術者能夠實踐本發明。熟習此項技術者自前述描述將對除本文所顯示且描述之內容外的本發明之各種修改顯而易知，且該等修改在隨附申請專利範圍之範圍內。本文所引用之所有出版物、專利、專利申請案特此以全文引用之方式併入用於所有目的。 實例
以下係本發明之方法及組成物的實例。應瞭解，鑑於上文所提供之一般描述，可實踐各種其他實施例。實例 1 ：一項 III 期、開放標記、多中心之隨機化研究，用於評價帕妥珠單抗維多汀組合利妥昔單抗加吉西他濱加奧沙利鉑 (Pola-R-GemOx) 與單獨使用 R-GemOx 對於患有復發性 / 難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤之患者的安全性及功效。
本實例描述一項III期、開放標記、多中心之隨機化研究，用於評價帕妥珠單抗維多汀組合利妥昔單抗加吉西他濱加奧沙利鉑(Pola-R-GemOx)與單獨使用R-GemOx對於患有復發性/難治性(R/R)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之患者之安全性及功效的比較。在本研究中，治療分為兩個階段：1)評估Pola-R-GemOx組合之安全性的初步安全性磨合期(第1階段)；及2)比較Pola-R-GemOx與R-GemOx之安全性及功效的隨機對照試驗(RCT)期(第2階段)。I. 研究目標 A. 第 1 階段：安全性磨合期 安全性目標及終點 主要安全性目標
本研究第1階段之主要安全性目標係評價作為組合療法之Pola-R-GemOx的安全性及耐受性。主要安全性終點
根據國家癌症研究院常見不良事件評價準則第5版(NCI CTCAE v5.0)，本研究第1階段之主要安全性終點係身體檢查結果及不良事件(AE)之發生率、性質及嚴重程度，其中特別關注周圍神經病變。次要安全性目標
本研究第1階段之次要安全性目標係評價作為組合療法之Pola-R-GemOx之安全性及耐受性及評估帕妥珠單抗維多汀之免疫原性。次要安全性終點
本研究第1階段之次要安全性終點係周圍神經病變之發生率及評估，此係藉由癌症療法功能評估/婦科腫瘤學組-神經毒性12項量表(FACT/GOG-Ntx12)量測；Pola-R-GemOx之耐受性，此係藉由劑量中止、劑量減少及劑量強度量測；及基線時抗藥物抗體(ADA)之流行率及研究期間ADA之發生率。功效目標及終點 次要功效目標
本研究第1階段之次要功效目標係評價Pola-R-GemOx之功效。次要功效終點
本研究第1階段之次要功效終點如下： ●    完全反應(CR)，定義為根據Lugano 2014反應標準(Cheson等人 ，(2014) J Clin Oncol 32:3059-3068)，在治療結束時基於PET-CT實現完全代謝反應之患者的比例。 ●    客觀反應率(ORR)，定義為根據Lugano 2014反應標准，在治療結束時實現完全或部分代謝反應(基於包括PET CT資料在內之反應)之患者的比例。 ●    最佳總體反應(BOR)，定義為根據Lugano 2014反應標準，所記錄的自治療開始直至治療結束時的最佳反應。 ●    無進展存活期(PFS)，定義為自首次給與研究治療至根據Lugano 2014反應標準確定首次出現疾病進展(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)，或由任何原因引起之死亡的時間。 ●    總體存活期(OS)，定義為自首次給與研究治療至由任何原因引起之死亡的時間。 ●    無事件存活期(EFSeff )，定義為自首次給與研究治療至最早出現以下任一種的時間： ○    疾病進展或復發(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)。 ○    由任何原因引起之死亡。 ○    起始任何非方案指定之抗淋巴瘤治療(NALT)。藥物動力學目標及終點 藥物動力學目標
本研究第1階段之藥物動力學目標係評價帕妥珠單抗維多汀之藥物動力學(PK)譜。藥物動力學終點
本研究第1階段之藥物動力學終點係在復發性或難治性DLBCL患者中帕妥珠單抗維多汀組合R-GemOx之PK譜以及帕妥珠單抗維多汀與R-GemOx之間之潛在PK相互作用。 B. 第 2 階段：隨機對照試驗 (RCT) 功效目標及終點 主要及次要功效目標
本研究第2階段之主要及次要功效目標係評價Pola-R-GemOx與單獨-GemOx之功效比較。主要功效終點
本研究第2階段之主要功效終點係總體存活期(OS)，OS定義為自隨機分組至由任何原因引起之死亡的時間。次要功效終點
本研究第2階段之次要功效終點如下： ●    分層測試程序中包括的關鍵次要重點(參見 以下第V節)： ○    PFS，定義為自隨機分組至根據Lugano 2014反應標準確定首次出現疾病進展，或由任何原因引起之死亡的時間。 ○    CRR，定義為根據Lugano 2014反應標準，在治療結束時基於PET-CT實現完全代謝反應之患者的比例。 ○    ORR，定義為根據Lugano 2014反應標準，在治療結束時實現完全或部分代謝反應之患者的比例。 ● 未針對測試多重性程序調整之次要終點 ○    BOR，定義為根據Lugano 2014反應標準，所記錄的自隨機分組直至治療結束時的最佳反應。 ○    CRR，定義為根據Lugano 2014反應標準，在治療結束時基於PET-CT實現完全代謝反應之患者的比例。 ○    ORR，定義為根據Lugano 2014反應標准，在治療結束時實現完全或部分代謝反應(基於包括PET CT資料在內之反應)之患者的比例。 ○    客觀反應(DoR)之持續時間，定義為根據Lugano 2014反應標準，自首次出現記錄之客觀反應(基於包括PET CT資料在內之反應)至疾病進展(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)，或由任何原因引起之死亡的時間，以先到者為準。 ○    EFSeff，定義為自隨機分組至最早出現以下任一種的時間： ●    疾病進展或復發(基於包括PET CT資料或不包括任何PET資料之反應)。 ●    由任何原因引起之死亡。 ●    起始任何NALT。患者報告結果 (PRO) 目標及終點 次要及探索性 PRO 目標
本研究第2階段之次要PRO目標係評價治療及疾病對健康相關生活品質之影響。次要 PRO 終點
本研究第2階段之次要PRO終點如下： ● 如藉由歐洲癌症研究及治療組織生活品質核心問卷表30 (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire，Core 30，EORTC QLQ-C30)量測的身體機能及疲勞之惡化時間。 ● 如藉由癌症治療功能評估-淋巴瘤(FACT-Lym)分量表量測的淋巴瘤症狀進展的時間。 ● 如由 FACT/GOG-NTX-12分量表分數量測的周圍神經病變自基線之變化。探索性 PRO 終點 ● 本研究第2階段之探索性PRO終點係描述性匯總統計，以及EORTC QLQ-C30、FACT-Lym分量表、FACT/GOG-NTX-12及EQ-5D-5L所有量表自基線之變化。安全性目標及終點 安全性目標
本研究第2階段之安全性目標係評價Pola-R-GemOx與R-GemOx之安全性及耐受性的比較以及評估帕妥珠單抗維多汀之免疫原性。安全性終點
本研究第2階段之安全性終點如下： ● 根據NCI CTCAE v5.0及身體檢查結果，AE(包括周圍神經病變)之發生率、性質及嚴重程度。 ● 如由劑量中止、劑量減少及劑量強度評估之耐受性。 ● 如由FACT-GOG/Ntx12量測的周圍神經病變之發生率及評估。 ● 基線時抗藥物抗體(ADA)之流行率及在研究期間ADA之發生率。生物標記物目標及終點 探索性生物標記物目標
本研究第2階段之探索性生物標記物終點係鑑別滿足以下標準之生物標記物： ● 對帕妥珠單抗維多汀(亦即 ，預測性生物標記物)之反應的預示。 ● 與進展成更嚴重之疾病(亦即 ，預後生物標記物)有關。 ● 提供帕妥珠單抗維多汀活性之證據，或增加對疾病生物學之知識及了解。探索性生物標記物終點
本研究第2階段之探索性生物標記物目標係，該等功效終點包括總體存活期(OS)、無進展存活期(PFS)及完全反應(CR)率在內之功效終點與探索性生物標記物，諸如起源亞型之分子DLBCL預後細胞、BCL2及MYC雙表現因子以及關鍵淋巴瘤突變之間的關聯。藥物動力學目標及終點 藥物動力學目標
本研究第2階段之藥物動力學目標係評價帕妥珠單抗維多汀之藥物動力學(PK)譜。藥物動力學終點
本研究第2階段之藥物動力學終點如下： ● 復發性或難治性DLBCL患者中帕妥珠單抗維多汀結合R-GemOx之PK譜。 ● 帕妥珠單抗維多汀與R-GemOx之間之潛在PK相互作用。II. 患者
在安全性磨合期(第1階段)中招募約10名患者，且在隨機分組部分(第2階段)中招募約206名患者，總計約216名患者。 A. 納入標準
若患者滿足以下標準，則將其納入本研究中： ● 年齡≥18歲。 ● 經組織學確定的非特指型(NOS)彌漫性大B細胞淋巴瘤，或有惰性疾病轉化為DLBCL之病史。 ● 至少一線(≥1線)之先前全身性療法。 ○    允許先前自體造血幹細胞移植(HSCT)；化學療法之後進行鞏固性自體HSCT計為一線療法。 ○    允許先前同種異體HSCT，只要患者停用所有免疫抑制療法且沒有活動性移植物抗宿主病(GVHD)；化學療法之後進行同種異體HSCT計為一線療法。 ○    局部療法(例如 放射療法)不被視為治療方法。 ● 復發性或難治性疾病，定義如下： ○    復發性：自完成最後一線療法開始持續≥6個月之反應後復發的疾病。 ○    難治性：在治療期間進展或在先前療法之6個月內(＜ 6個月)進展的疾病。 ● 至少一個二維可量測之病灶，定義為如由CT或MRI所量測，最長尺寸＞ 1.5 cm。 ● 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0、1或2。 ○    ECOG體能狀態為3的患者被認為納入RCT階段(第2階段)，但前提是該狀態與DLBCL相關，且在篩查期間的7天類固醇治療前期(例如 1 mg/kg潑尼松)之後。必須觀察到ECOG體能狀態隨後改善成2或更低，才有資格招募至研究中。 ● 如藉由以下所定義的適當血液功能： ○    血紅蛋白≥ 8 g/dL。 ○    嗜中性白血球絕對計數(ANC)≥1.5 × 109 個/公升或當嗜中性白血球減少症係由基礎疾病引起時且在投與類固醇之前，則≥ 0.5 × 109 個。 ○    血小板計數≥ 75 × 109 個/公升或當血小板減少症係由基礎疾病引起時，則≥ 50 × 109 個。 ● 對於有生育能力的婦女：同意戒酒或使用避孕措施，並同意不捐獻卵子。 ● 對於男性：同意戒酒或使用避孕措施，並同意不捐獻***。 B. 排除標準
若患者滿足以下標準，則將其納入本研究中： ● 對人類化或鼠類單株抗體(或重組抗體相關融合蛋白)有嚴重過敏或過敏性反應史，或已知對鼠類產品敏感或過敏史。 ● 禁忌使用利妥昔單抗、吉西他濱或奧沙利鉑。 ● 在招募時，根據NCI CTCAE v5.0評估為 ＞1級之周圍神經病變。 ● 先前使用帕妥珠單抗維多汀或吉西他濱加鉑基藥劑之組合。 ● 參與任何先前或正在進行之帕妥珠單抗維多汀試驗。 ● 在第1週期第1天之前的2週內，採用放射療法、化學療法、免疫療法、免疫抑制療法或用於癌症治療目的之任何研究藥劑進行之治療。 ○    除脫髮外，由先前療法引起的所有急性、臨床上顯著之治療相關毒性必須在第1週期第1天之前消退成≤2級。 ● 徵募時計劃進行的自體或同種異體幹細胞移植。 ○    本試驗排除適於幹細胞移植的僅接受一種先前療法之患者。不適合移植之原因包括年齡、體能狀態、共病、移植失敗或手術失敗、對挽救療法之反應不足、患者拒絕或後勤原因。 ● 徵募時原發性或繼發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。 ● 里希特氏轉化或先前毛細管滲漏症候群(CLL)。 ● 以下任何實驗室異常值，除非實驗室異常值係由於潛在淋巴瘤引起： ○    肌酐 ＞ 1.5 ×正常值上限(ULN)或測得的肌酐清除率＜ 30 mL/min。 ○    天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT) ＞ 2.5 × ULN。 ○    總膽紅素≥1.5 × ULN；若總膽紅素≤3 × ULN，則招募患有吉爾伯特氏病(Gilbert disease)之患者。 ○    在無治療性抗凝存在下，國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT) ＞ 1.5 × ULN。 ○    在無狼瘡抗凝物存在下，部分凝血酶原時間(PTT)或活化的部分凝血酶原時間(aPTT) ＞ 1.5 × ULN。 ● 可能會影響與方案或結果解釋之順應性的其他惡性疾病史。例外包括： ○    在研究之前的任何時間患有積極治療之皮膚基底或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌 病史的患者均符合條件。 ○    患有出於根治意圖適當治療之任何其他惡性疾病的患者(且在招募之前惡性疾病未經治療≥2年即緩解)係符合條件的。 ○    患有在研究前任何時間均不需要治療的低度惡性早期***癌(格里森評分(Gleason score)為6分或更低，第1期或第2期)的患者係符合條件的。 ● 可能會影響與方案或結果解釋之順應性的不受控制之重大伴隨疾病的跡象，包括重大心血管疾病(諸如紐約心臟協會[NYHA] 第III級或第IV級心髒病、近6個月內發生心肌梗塞、不穩定型心律失常或不穩定型心絞痛)或重大肺部疾病(包括阻塞性肺病及支氣管痙攣史)。 ● 在研究招募時已知的活動性細菌、病毒、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他感染(不包括甲床之真菌感染)，或在第1週期第1天之前4週內發生的任何主要感染事件。 ● 疑似或潛伏性肺結核患者；潛伏性結核病係藉由陽性乾擾素-γ釋放檢定確定。 ● 針對慢性B型肝炎病毒(HBV)感染之陽性測試結果(定義為陽性B型肝炎表面抗原[HBsAg]血清學)。 ○    若未偵測到HBV DNA，則納入患有隱匿性或先前HBV感染之患者(定義為陰性HBsAg及陽性B型肝炎核心抗體[HBcAb])，但前提是該等患者在每個週期之第1天以及在最後一個研究治療週期後至少12個月內的每個月經歷DNA測試。 ● 針對C型肝炎病毒(HCV)抗體之陽性測試結果。 ○    針對HCV抗體呈陽性之患者只有在聚合酶鏈反應(PCR)針對HCV RNA呈陰性之情況下才有資格。 ● 已知呈人類免疫缺陷病毒(HIV)血清反應陽性狀態之病史。對於HIV狀態不明之患者，若當地法規要求，則在篩查中執行HIV測試。 ● 治療前4週內接種活疫苗。 ● 近期接受除診斷外的重大手術(在第1週期第1天開始前的6週內)。 ● 任何其他疾病、代謝功能異常、身體檢查發現或臨床實驗室發現提供關於某種疾病或病況之合理懷疑，該疾病或病況禁忌使用研究藥物或可能會影響結果解釋或使患者處於治療併發症高風險中。 ● 懷孕或哺乳，或打算在研究期間或在最後一劑研究藥物後之12個月內懷孕。III. 研究設計
本研究係針對患有復發性或難治性DLBCL之患者進行的一項III期、多中心、開放標記之隨機化研究。本研究由篩選期、治療期(第1階段及第2階段)及治療後期組成。治療後期包括在最後一劑研究治療後28天發生的治療結束訪視及隨訪期。報告不良事件、嚴重不良事件及特別關注之不良事件，直至最後一劑研究藥物後90天或直至起始非方案指定之抗淋巴瘤治療(NALT)為止。
本研究之總體設計呈現於圖 1 中。 A. 篩選期
為了符合本研究的條件，患者必須患有經組織學確認的復發性或難治性DLBCL。
患者可在徵募前經歷自體造血幹細胞移植(HSCT)；化學療法之後進行鞏固性自體HSCT計為一線療法 。先前經歷同種異體HSCT之患者亦招募，只要患者停用所有免疫抑制療法且未患活動性移植物抗宿主病(GVHD)；化學療法之後進行同種異體HSCT計為一線療法。局部療法(例如 放射療法)不被視為治療線。招募時排除患有根據NCI CTCAE v5.0評估為超過1級之周圍神經病變的患者。其他納入及排除標准提供於以上第 II 節 中。 B. 治療期
治療期分為兩個階段，即安全性磨合階段(第1階段)及隨機化對照試驗(第2階段)。
在第1階段的安全性磨合中，有10名患者接受用Pola-R-GemOx進行的實驗性研究治療。
在第2階段的隨機化對照試驗(RCT)中，患者以1:1比率隨機分配至接受用Pola-R-GemOx進行的實驗性研究治療或用R-GemOx進行的對照研究治療。
本研究之隨機化部分(第2階段)的主要目標係評價如由OS量測的Pola-R-GemOx與R-GemOx在復發性或難治性DLBCL患者中之功效的比較。假設R-GemOx組之中值OS為9.5個月(Mounier等人 ，(2013) Haematologica，98:1726-1731)且隨機分組比率為 1:1，需要進行121次事件才能偵測到6.3個月之中值OS組間差異(危險比[HR] = 0.60)且機率為80%且雙向α為0.05。基於上述統計假設，並預期在最後一名患者隨機分組後約11個月之招募期(每個月18名患者)及14個月之隨訪，本研究第2階段總計納入約206名患者，其中考慮到10%之估計退出率。患者按1:1比率隨機分入Pola-R-GemOx及R-GemOx治療。
在治療期之兩個階段中，患者接受至多8個週期的Pola-R-GemOx或8個週期的R-GemOx，每個週期為21天。第 1 階段：安全性磨合期
總計10名患者接受Pola-R-GemOx治療。該10名患者在三個組中錯開接受治療： ● 第1組：前3名患者。 ● 第2組：其次3名患者。 ● 第3組：最後4名患者。
在每個組內，在所有受試者之第四個週期結束時評價安全性，且關注點為急性周圍神經病變毒性。在一組內進行所有安全性評價並明晰進一步受試者招募計劃後，即開始下一組之招募。繼續進行此程序，直至全部三個組均已完全徵募為止。
在分別完成第1組及第2組之所有安全性評價並批准徵募下一組之前，不招募第2組及第3組。若一組內的患者在第4個週期之治療前因疾病進展、死亡或不直接歸因於周圍神經病變之任何其他原因而中止治療，則該患者將被替換。
一旦一組所有人群均完成至少四個週期，即評價Pola-R-GemOx之總體安全性特徵，且特別關注周圍神經病變，並就是否開啟下一個組提供建議 (推進/不推進決策)。阻止進一步招募至下一組的潛在理由係一組內＞ 33.33%的患者患有≥3級之周圍神經病變的情形，該疾病不能在14天內消退為≤1級。劑量調整之潛在有益作用、周圍神經病變事件消退之時程等被認為在推進/不推進決策中。此外，在第2組及第3組之安全性評價時，對先前組中進行超過第四個治療週期之所有患者再評價，以評估利用Pola-R-GemOx之累積神經毒性的可能性以及周圍神經病變消退之過程。
第1階段還評估了帕妥珠單抗維多汀與R-GemOx之組合的ADA及稀疏PK譜。
本研究安全磨合期(第1階段)之概述提供於圖 2 中。
在第十名受試者完成整個治療期(圖 2 )後，評估Pola-R-GemOx方案之安全性及耐受性，並作出關於在第十名患者之治療結束時是否繼續進入研究第2階段(RCT階段)之決策(推進/不推進決策)(圖 2 )。在第1階段結束時的形式推進/不推進決策係如下確定： ● 當在第1階段治療期中剩餘的最後一名患者接受了最後一劑Pola-R-GemOx時，對第1階段研究人群的整體安全性進行評述，特別關注級別≥3級之周圍神經病變事件之頻率、病程及可逆性： ○    若第1階段(n = 10)中有3名或更少患者在治療期內患有≥3級之周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為≤1級，則研究繼續進行至第2階段，即隨機化對照試驗(RCT)階段。 ○    若第1階段(n = 10)中有4名或更少患者在治療期內患有≥3級之周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為≤1級，則研究暫時擱置。 ○    評估在劑量調整後在原始研究治療劑量下周圍神經病變之風險是否能令人滿意地減輕。
根據前面的資訊，提供關於是否繼續進入第2階段(RCT階段)之建議。第 2 階段：隨機化對照試驗
若在安全性磨合期(第1階段)中Pola-R-GemOx組合療法被認為可耐受的，則開始進入RCT階段之招募。總計206名合格患者以1:1 比率隨機分配至接受Pola-R-GemOx (實驗性治療)或R-GemOx (對照)。
隨機分組係藉由IxRS，使用分層排列區組(stratified permuted block)執行。分層因素包括：1)先前的多線全身治療或療法數(1對比≥2)；2)最後一次全身治療或療法之結果(復發性對比難治性)；及3)年齡(≤70歲對比＞ 70歲)。對於根據先前的多線全身治療或療法數分層：化學療法之後進行鞏固性自體HSCT計為一線療法；化學療法之後進行同種異體HSCT計為一線療法；局部療法(例如 放射療法)不被視為治療方法。對於根據最後一次全身性療法或治療之結果分層：復發性疾病定義為在最後一線治療完成後≥6個月復發的疾病；難治性疾病定義為在治療期間進展或在先前療法之6個月內(＜ 6個月)進展之疾病。
分層產生的治療組在疾病進展及疾病狀態方面大致相同，由此確保實驗組(Pola-R-GemOx)與對照組(R-GemOx)之間的可比性。
在RCT階段執行中期安全性分析。在將前10名及20名患者分別隨機分配至各組中並完成至少2個治療週期後，執行第一次及第二次安全性中期分析。此後，中期安全性評估之頻率取決於在第二次安全性中期評估期間所觀察到的≥3級之周圍神經病變事件的數量。在14天內恢復至≤1級的≥3級之周圍神經病變不被考慮在停止規則中。
藉由根據NCI CTCAE v5.0之不良事件、FACT/GOG-Ntx12得分、臨床實驗室測試結果、心電圖(ECG)及生命體徵評估安全性。反應評估係根據Lugano 2014標準，基於治療結束時正電子發射斷層攝影術-電腦斷層攝影(PET-CT)掃描進行。
第2階段評估帕妥珠單抗維多汀與R-GemOx之組合的ADA及稀疏PK譜。此外，第2階段亦評估生物標記物及患者報告結果。 C. 研究結束及研究持續時間
在初步安全性磨合期後，隨機分組階段之徵募在約11個月內進行。
此係一個事件驅動之試驗。當死亡事件達到目標數量(121例死亡)時，即確定最終OS分析之臨床截止日期，預期此係在研究之RCT階段中第一名患者被隨機分組後約25個月(第一名患者登錄日[first patient in，FPI])。
研究持續時間及進行最終分析之時間取決於徵募速率及發生的事件數。在整個研究過程中監測死亡事件，並更新研究時間表。IV. 研究用藥品之投與劑量及時間
本研究之研究用藥品(investigational medicinal product，IMP)係Pola-R-GemOx。對照療法係R-GemOx。
Pola-R-GemOx實驗治療方案之概述提供於圖 3A 。
R-GemOx對照治療方案之概述提供於圖 3B 。 A. 帕妥珠單抗維多汀
僅在實驗治療組(Pola-R-GemOx)中，在每個21天週期之第1天，靜脈內投與1.8 mg/kg帕妥珠單抗維多汀，持續至多8個週期。
帕妥珠單抗維多汀係在同一天於投與利妥昔單抗之後投與，或在利妥昔單抗劑量延遲之情況下於次日投與。
使用在篩選(第-28天至第-1天)期間獲得的患者體重確定所有治療週期之劑量；若在給定治療週期第1天之前的96個小時內患者的體重大於或小於在篩選期間獲得的體重的10%，則使用新體重計算劑量。引起劑量調整之體重被視為將來劑量調整之新參考體重。相應地修改所有後續劑量。若當地護理標準容許，則關於體重變化＜10%之劑量調整亦係可接受的。
將初始劑量投與患者，該等患者應在90±10分鐘內充分補水(根據當地指南)。在開始投與帕妥珠單抗維多汀之前≥30分鐘，可向各個患者投與前驅給藥(例如 按照機構標準實踐，口服500-1000 mg對乙醯胺基酚或撲熱息痛(paracetamol)及50-100 mg苯海拉明(diphenhydramine))。主治醫生可酌情投與皮質類固醇類藥物。若在沒有前驅給藥的情況下，在第一次輸注時觀察到輸注相關反應(IRR)，則在後續給藥之前投與前驅給藥。
對於經歷輸注相關症狀之患者，將減慢或中止帕妥珠單抗維多汀那個輸注。在初始劑量後，觀察患者90分鐘，確定是否出現發熱、發冷、寒戰、低血壓、噁心或其他輸注相關症狀。若先前的輸注耐受性良好，則在30±10分鐘內投與後續劑量的帕妥珠單抗維多汀，隨後在輸注後進行30分鐘的觀察期。
在投與帕妥珠單抗維多汀期間，在開始輸注之前、在輸注期間每15±5分鐘、在輸注結束時、在第1週期之給藥完成後每30±10分鐘持續90分鐘、以及在後續週期中完成給藥後30±10分鐘，評估生命體徵。
帕妥珠單抗維多汀係凍乾調配物 (每個小瓶140 mg)。投藥之前，將凍乾的粉末用無菌注射用水復原至7.2 mL體積。 B. 利妥昔單抗
在每個21天週期的第1天，靜脈內投與375 mg/m2 利妥昔單抗(Mabthera/Rituxan® )，持續至多8個週期。利妥昔單抗係在同一天於投與帕妥珠單抗維多汀之前投與，或在利妥昔單抗劑量延遲之情況下，於次日投與帕妥珠單抗維多汀。
在第1週期投與利妥昔單抗期間，在輸注前，接著在輸注開始後約每15±5分鐘持續90分鐘、以及在輸注結束後每30±10分鐘直至1小時，獲得生命體徵。在後續週期投與利妥昔單抗期間，在輸注前、在輸注開始後及在輸注結束後約每30±10分鐘直至1小時，記錄下生命體徵。
使用在篩選時計算的患者體表面積(BSA)計算整個研究期間利妥昔單抗的劑量，除非患者體重自篩選時增加或減少＞ 10%，在此情況下，將重新計算BSA並用於後續劑量測定。對於肥胖患者，沒有BSA上限且建議採用實際體重，而非經調整劑量。根據機構指南，對肥胖患者實施經驗性劑量調整(肥胖定義為體重指數≥30，以千克除以平方公尺量度)。
利妥昔單抗之投與係在投與其他研究治療之前至少30分鐘完成。若患者的IRR風險增加(高腫瘤負荷、高外周淋巴細胞計數)，則分兩天輸注利妥昔單抗。必要時，在輸注利妥昔單抗期間經歷不良事件之患者在次日繼續投與利妥昔單抗。若將利妥昔單抗之劑量分兩天投與，則兩次輸注均在適當前驅給藥情況下以第一輸注速率進行。
所有利妥昔單抗輸注均在開始每次輸注前≥30分鐘，使用口服對乙醯胺基酚(例如 650-1000 mg)及抗組胺藥諸如鹽酸苯海拉明(50-100 mg)之前驅給藥後投與(除非有禁忌)。允許使用額外糖皮質激素(例如 100 mg IV潑尼松或潑尼松龍或等效物)。對於在先前輸注時未經歷輸注相關症狀之患者，可省略後續輸注時的前驅給藥。
利妥昔單抗經由專用管線以緩慢IV輸注投與。使用IV輸注泵(諸如Braun Infusomat Space)控制利妥昔單抗之輸注速率。具有聚氯乙烯(PVC)、聚胺酯(PUR)或聚乙烯(PE)作為產品接觸面的投藥套件及具有聚烯烴、聚丙烯(PP)、PVC或PE作為產品接觸面之IV袋係相容的。由於可能存在吸附，故不使用其他串聯過濾器。用於投與帕妥珠單抗維多汀之串聯過濾器不被用於利妥昔單抗之投與。
若患者耐受第一個週期之研究治療，而沒有明顯的輸注反應，則根據當地機構指南，以快速輸注方式投與利妥昔單抗。
表 1 提供投與第一次及後續利妥昔單抗輸注液之概述。表 1 ：投與第一次及後續利妥昔單抗輸注液 。
第一次輸注(第1週期第1天) 後續輸注
   ●    以50 mg/hr初始速率開始輸注 ●    若沒有發生輸注相關反應或超敏反應，則每30分鐘以50 mg/hr增量增加輸注速率，直至最大400 mg/hr。 ●    若發生反應，則停止或減慢輸注。根據機構指南投與藥物及支持性護理。若反應消退，則以50%降低之速率(亦即 ，在反應發生時所用速率之50%)重新開始輸注。    ●    若患者在先前輸注期間經歷輸注相關反應或超敏反應，則以50 mg/hr初始速率開始輸注並遵循說明書進行第一次輸注。 ●    若患者良好耐受先前的輸注(定義為在最終輸注速率為≥ 100 mg/hr期間無2級反應)，則開始100 mg/hr速率之輸注。 ●    若沒有發生反應，則每30分鐘以100 mg/hr增量增加輸注速率，直至最大400 mg/hr。 ●    若發生反應，則停止或減慢輸注。根據機構指南投與藥物及支持性護理。若反應消退，則以50%降低之速率(亦即 ，在反應發生時所用速率之50%)重新開始輸注。
C. 吉西他濱
在每個21天週期的第2天，靜脈內投與1000 mg/m2 吉西他濱，持續至多8個週期。吉西他濱係在同一天於奧沙利鉑之前投與。若利妥昔單抗給藥分兩天進行，則吉西他濱在第2天(亦即 ，完成利妥昔單抗給藥的當天)或次日投與。
若發生血液毒性反應，則應推遲週期。
投與吉西他濱之方法描述於El Gnaoui等人 ，(2007) Ann Oncol，18:1363-1368中。簡言之，以10 mg/m2 /min之固定劑量速率投與1000 mg/m2 吉西他濱(於500 mL生理鹽水中)。經顯示，與標準的30分鐘IV時程相比，此延長之投藥時程可達成優良的細胞內藥物濃度。 D. 奧沙利鉑
在每個21天週期的第2天，靜脈內投與100 mg/m2 奧沙利鉑，持續至多8個週期。奧沙利鉑係在同一天於吉西他濱之後投與。若利妥昔單抗給藥分兩天進行，則奧沙利鉑在第2天(亦即 ，完成利妥昔單抗給藥的當天)或次日投與。
投與奧沙利鉑之方法在當地處方資訊中有描述。 E. 劑量調整
如表 2 所示，進行劑量調整或減少。所有不良事件均基於在該週期之第1天輸注之前72小時內獲得的實驗室測試結果。症狀分級係根據NCI-CTCAE v5.0。對於支持性治療，若患者在前4個小時裡未接受支持性治療，則用對乙醯胺基酚/撲熱息痛及抗組胺藥如苯海拉明治療患者。可能需要IV生理食鹽水。對於支氣管痙攣、蕁麻疹或呼吸困難，患者可能需要抗組胺藥、氧氣、皮質類固醇(例如 100 mg IV潑尼松龍或等效物)、及/或支氣管擴張劑。需要降壓藥支持的低血壓患者將持久地停用研究藥物。對於在症狀完全消退後重新開始輸注之後的輸注速率增加，輸注係以達到中止之前速率之50%的速率重新開始。在不存在輸注相關症狀的情況下，每30分鐘，以每小時50 mg之增量增加輸注速率。表 2 ：管理經歷不良事件之患者的指南 。
事件 劑量延遲或修改
3級或4級嗜中性白血球減少症 ● 保持所有治療，直至ANC恢復至 ＞ 1000個/μl。 ● 必要時，投與生長因子(例如 G-CSF)。 ● 若在第7天或之前ANC恢復至 ＞ 1000個/μl，則在無任何額外劑量減少情況下重新開始所有治療。 ● 若在第7天之後，則帕妥珠單抗維多汀之劑量減少至1.4 mg/kg。若先前減少帕妥珠單抗維多汀之劑量，則中止治療。
3級或4級血小板減少症 ● 保持所有治療，直至血小板恢復至 ＞75,000個/μl。 ● 若在第7天或之前血小板恢復至 ＞ 75,000個/μl，則在無任何額外劑量減少情況下重新開始所有治療。 ● 若在第7天之後，血小板恢復至＞ 75,000個/μl，則將帕妥珠單抗維多汀之劑量減少至1.4 mg/kg。若先前減少帕妥珠單抗維多汀之劑量，則中止治療。
2級或3級周圍神經病變 ● 所有研究治療均延遲直至改善至≤1級。 ● 若在≤ 14天內恢復至級別≤ 1級，則用1.4 mg/kg持久減少之劑量的帕妥珠單抗維多汀及75 mg/m2 劑量之奧沙利鉑重新開始研究治療。 ● 若在第14天或之前未恢復至級別≤ 1級、若患者先前患有2級周圍神經病變及/或若先前劑量減少至1.4 mg/kg帕妥珠單抗維多汀或75 mg/m2 奧沙利鉑，則中止單獨帕妥珠單抗維多汀。若患者先前患有3級周圍神經病變，則中止研究治療。 ● 若直至＞ 14天或在下一個週期之時程日期之後才恢復成≤1級，則持久地中止奧沙利鉑及帕妥珠單抗維多汀。
4級周圍神經病變(包括其病徵及症狀) ● 中止所有治療。
咽喉感覺異常 ● 奧沙利鉑輸注延長至6小時。
1-2級IRR ● 輸注減慢或保持。 ● 給予患者支持性治療。 ● 在症狀消退後，重新開始輸注速率增加。 ● 對於1-2級IRR，在下一個週期中經90分鐘輸注帕妥珠單抗維多汀。若未發生輸注相關反應，則在30分鐘內投與後續輸注。在所有週期內均投與前驅給藥。 ● 對於2級喘息或蕁麻疹，若症狀再次出現，則立即停止輸注並持久地中止研究藥物。
3級IRR ● 中止輸注。 ● 給予支持性治療。 ● 在症狀消退後，重新開始輸注速率增加。 ● 若再次發生相同嚴重程度之相同不良事件，則持久地中止治療。 ● 若患者初次出現3級喘息、支氣管痙攣或全身性蕁麻疹，則持久地中止研究藥物。
4級IRR ● 立即中止輸注，積極治療症狀，並持久地中止研究藥物。
總膽紅素 ＞ 3.0 mg/dL ● 治療延遲直至在≤14天內消退至≤1.5 mg/dL。評價因果關係。 ● 在無膽汁鬱積或黃疸或肝功能障礙跡象之類任何發現之情況下且在無其他促成因素(例如 轉移性疾病之惡化或同時暴露於已知肝毒性劑或具有經證明之感染性病源)存在之情況下，涉及肝轉胺酶增加＞3 ×基線及直接膽紅素增加＞2 × ULN的任何病例表明潛在的藥物誘發之肝損傷(DILI)，並中止治療。
3級或4級腫瘤溶解症候群 ● 保持所有研究治療。患者之下一次劑量延遲至多14天。 ● 在TLS完全解決後，結合預防性療法，在下一個時程之輸注期間，重新投與全劑量之研究治療。
以上未具體描述的3級或4級非血液毒性(不包括脫髮、噁心及嘔吐) ● 研究治療延遲最多14天。 ● 若觀察到改善成級別≤1級或基線，則以降低之劑量或以全劑量繼續研究療法。
2級非血液毒性 ● 研究治療延遲最多14天 ● 若觀察到改善成級別≤1級或基線，則投與研究治療之先前劑量。
1級非血液毒性 ● 無劑量減少或延遲。
B型肝炎再活化(如由新偵測到的HBV-DNA量所示) ● 若HBV-DNA量在WHO推薦的29與100 IU/mL範圍之間，則在2週內重新測試HBV-DNA量。若仍呈陽性，則保持所有研究治療，並用適當核苷類似物治療患者。患者被轉診至腸胃病醫師或肝病醫師。 ● 若HBV-DNA量在WHO推薦的＞ 100 IU/mL之臨界值，則保持所有研究治療，並用適當核苷類似物治療患者。患者被轉診至腸胃病醫師或肝病醫師。 ● 若在進行適當抗病毒療法之同時，觀察到HBV-DNA病毒載量升高(超過100 IU/mL)，則中止所有研究治療。
ANC= 嗜中性白血球絕對計數；G-CSF = 粒細胞集落刺激因子；HBV = B型肝炎病毒；IRR = 輸注相關反應；IV = 靜脈內；LMWH= 低分子量肝素；R = 利妥昔單抗；ULN = 正常值上限；WHO = 世界衛生組織。
F. 伴隨療法
除方案規定之治療外，自起始研究治療之前7天至研究完成/中止訪視，患者所用伴隨療法由任何藥物(例如 處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法、營養補充劑)組成。記錄下所有此類藥物。
在研究期間，允許患者使用以下療法：口服避孕藥、激素替代療法及/或其他維持療法。
一般而言，研究人員根據當地的標準實踐，管理按照臨床指示用支持性療法進行的患者護理。在整個研究過程中，根據機構標準，對於最佳醫療護理提供必要的支持性措施，包括在有臨床指徵時，使用生長因子(例如 促紅細胞生成素)。若有臨床指徵，則對任何患者進行止吐療法。在研究過程中，研究人員可酌情使用並非旨在治療癌症的草藥療法。 G. 前驅給藥 在帕妥珠單抗維多汀之前的前驅給藥
帕妥珠單抗維多汀輸注係在利妥昔單抗輸注之後立即進行。因此，由於在所有利妥昔單抗輸注之前皆需要進行前驅給藥(參見下文)，故不需要再針對帕妥珠單抗維多汀進行前驅給藥。
然而，若延遲給與帕妥珠單抗維多汀，則在前驅給藥之後投與帕妥珠單抗維多汀。在開始投與帕妥珠單抗維多汀之前≥30分鐘投與的前驅給藥由500-1000 mg口服對乙醯胺基酚或撲熱息痛及50-100 mg苯海拉明(根據機構標準實踐)組成。主治醫生可酌情投與皮質類固醇類藥物。在利妥昔單抗之前的前驅給藥
所有利妥昔單抗輸注均在前驅給藥之後投與患者。在利妥昔單抗療法之前需要進行以下前驅給藥： ● 在所有輸注開始之前≥30分鐘口服對乙醯胺基酚/撲熱息痛(650–1000 mg)。 ● 在每次輸注開始之前≥30分鐘，抗組胺藥，諸如苯海拉明(25-50 mg)(除非有禁忌)。對腫瘤溶解症候群高危患者之前驅給藥
具有高腫瘤負荷並被研究人員認為有發生腫瘤溶解風險之患者在起始治療之前亦接受腫瘤溶解預防。
患者經歷充分補水。自第一劑研究治療之前1-2天開始，需維持每天約3 L的流體攝入量。
此外，自第1週期第1天治療及補水之前48-72小時開始，用每天300 mg口服別嘌呤醇或適合替代性治療(例如 尿酸氧化酶)治療具有高腫瘤負荷並被認為有發生腫瘤溶解風險之患者。若研究人員認為合適，則患者將繼續接受重複的預防，並在隨後的每個治療週期之前進行適當補水。感染之預防
針對肺囊腫及皰疹病毒感染之抗感染預防係基於各個患者之風險因素，根據機構實踐或研究人員之偏好制定。在針對B型肝炎再活化之預防性抗病毒藥物為護理標準之國家/地區，患者用此類藥物進行治療(Flowers等人，2013；NCCN 2017)。嗜中性白血球減少症之預防及治療
根據當地/機構指南，在每個療法週期中投與G-CSF作為主要預防措施。G-CSF之劑量及形式係由研究人員決定。根據研究人員之判斷，允許使用額外G-CSF治療嗜中性白血球減少症。針對 B 型肝炎再活化之監測及治療
若未偵測到HBV DNA，則將患有潛伏性或先前HBV感染之患者(定義為HBsAg呈陰性及B型肝炎核心抗體[HBcAb]呈陽性)納入本研究中。此等患者之HBV DNA量係在每個週期之第1天以及在研究治療之最後一個週期之後至少12個月內，藉助於即時PCR，並使用靈敏度為至少10 IU/mL之檢定獲得。
若HBV-DNA檢定呈陽性且高於世界衛生組織(WHO)之100 IU/mL的臨界值，則保持研究治療，並用適當核苷類似物治療患者(持續最後一劑利妥昔單抗之後至少1年)，並立即轉診至腸胃病醫生或肝病醫生進行管理。一旦HBV DNA量降至無法偵測之水準，患者立即重新開始研究治療。
若HBV DNA檢定呈陽性且≤100 IU/mL，則患者將在2週內重新測試。若該檢定仍呈陽性，則保持研究治療，並用適當核苷類似物治療患者(持續最後一劑利妥昔單抗之後至少1年)，且立即轉診至腸胃病醫生或肝病醫生進行管理。一旦HBV DNA量降至無法偵測之水準，患者立即重新開始研究治療。
若患者之HBV DNA量超過100 IU/mL，則當患者正在接受抗病毒藥物時，研究治療將持久地中止。
在針對B型肝炎再活化之預防性抗病毒藥物為護理標準之國家/地區，患者經歷預防性治療。謹慎療法 (Cautionary Therapy)
對於有QT延長病史或易發生QT延長之患者、正在服用已知可延長QT間隔之藥品的患者以及患有電解質紊亂，諸如低血鉀症、低血鈣症或低鎂血症之患者，投與奧沙利鉑應謹慎。在投與奧沙利鉑之前及之後，定期對QT間隔進行密切監測。在指定時間點，遵照臨床指示獲得心電圖記錄。若出現QT延長，則中止使用奧沙利鉑治療。
正接受強效CYP3A抑製劑之患者在給與帕妥珠單抗維多汀時應密切監測其不良反應(Han等人 ，(2013) J Clin Pharmacol，53:866-77)。
作為P-gp抑製劑之伴隨藥物被認為應謹慎進行，因為該等藥物可能會導致不良反應，需要密切監測。若患者正在服用P-gp抑製劑類別中之任何藥物，則研究人員將評估並記錄已知或懷疑屬於該等類別之藥物的使用。需密切監測同時接受強效P-gp抑製劑與vc-MMAE ADC (例如 帕妥珠單抗維多汀)之患者的不良反應。禁止療法
用本方案未定義為研究治療之其他伴隨抗腫瘤劑、放射療法或任何類型之其他同時使用之研究用藥劑治療會導致患者退出研究治療。
如下所述，禁止使用以下伴隨療法： ● 在起始研究治療之前2週內且在研究治療期間，禁止進行研究療法(方案規定之研究治療除外)。 ● 用於CNS預防的除吉西他濱、奧沙利鉑及鞘內化學療法外之細胞毒性化學療法。 ● 除研究治療外的免疫療法或免疫抑制療法。 ● 放射免疫療法. ● 除避孕藥、穩定的激素替代療法或醋酸甲地孕酮外的激素療法。 ● 用於治療淋巴瘤之生物藥劑。 ○    若有臨床指徵，則允許使用生物藥劑作為支持性療法，諸如造血生長因子。 ● 旨在治療淋巴瘤的任何療法(鞘內CNS預防除外)。 ● 放射療法 。 ● 免疫接種 。 ○    參與本研究之患者在起始利妥昔單抗之前至少28天、在研究治療期間之任何時間或直至B細胞恢復之前可能未接受用活病毒疫苗進行之初次或加強疫苗接種。
需要使用此等藥劑中任何一種的患者將中止研究治療。 V. 研究評估 A. 患者及疾病特徵
記錄下病史，包括臨床上顯著之疾病、手術、癌症病史(包括先前的癌症療法、不適合移植之原因，2016年WHO分類、當前Ann Arbor分期及程序)、ECOG體能狀態及生殖狀態。此外，亦記錄下在起始研究治療之前7天內患者使用的所有藥物(例如 處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法、營養補充劑)。
執行全面身體檢查，並記錄下在基線時鑑別的任何異常情況。
作為腫瘤評估之一部分，身體檢查包括評價淋巴結腫大、肝腫大及脾腫大之存在及程度。
在研究過程中，執行有限的以症狀為導向的身體檢查，並將其局限於主要相關系統(亦即，心血管系統、呼吸系統、與症狀相關之系統以及與腫瘤評估相關之系統[淋巴結、肝臟及脾臟])。有限的身體檢查亦監測神經病變之症狀，包括感覺減退、感覺亢進、感覺異常、感覺遲鈍、不適、灼燒感、無力、步態不穩、失去平衡、體位性低血壓、暈厥或神經病變性疼痛。記錄下自基線異常的變化。
記錄下生命體徵、體重、身高及BSA。僅在篩選時需要身高及BSA，除非自最後一次BSA評估起體重變化＞ 10%，在此情況下，將重新計算BSA。獲得ECG記錄。
執行實驗治療組與對照組之比較。按治療組匯總所有隨機分組患者之人口統計變量，諸如年齡、性別、人種/種族及基線特徵(特別是分層變量)。使用均值、標準差、中值、範圍及四分間距匯總連續變量。按比例匯總分類變量。
呈現關於累積研究藥物劑量、劑量調整/中斷及暴露持續時間之描述性統計。對ECG進行描述性分析。使用關於連續變量之描述性統計分析生命體徵之變化。
執行以下評估： ● 國際預後指數(IPI): 一種臨床醫生評估工具，用於對NHL患者之OS進行預後評估(International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors 1993)。該工具基於對五個臨床因素之量測，包括年齡、血清及乳酸脫氫酶(LDH)量、ECOG體能狀態、癌症分期及結外部位累及情況。 ● 美國東岸癌症臨床研究合作組織表現(ECOG)：一種臨床醫生評估工具，其根據患者之自我護理能力、日常活動及身體能力(步行、工作等)描述患者之功能水準(ECOG ACRIN Cancer Research Group 2018)。
執行以下實驗室測試： ● 血液學：白血球(WBC)計數、紅血球(RBC)計數、血紅蛋白、血球比容、血小板計數、差異計數(嗜中性白血球、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球、單核球、淋巴細胞)。 ● 血清或血漿化學：鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽(或CO2 )、葡萄糖、血尿素氮(BUN)或尿素、肌酐、總蛋白質、白蛋白、磷、鈣、總膽紅素及(若可獲得)直接膽紅素、鹼性磷酸酶、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、尿酸及乳酸脫氫酶(LDH)。 ● 凝血：國際標準化比率(INR)或凝血酶原時間(PT)，以及部分凝血活酶時間(PTT)或活化的部分凝血活酶時間(aPTT)。 ● 病毒血清學：HIV；B型肝炎表面抗體(HBsAb)、HBsAg及總HBcAb；若患者呈HBcAb陽性，則藉由PCR偵測HBV-DNA；HCV抗體；若患者呈HCV抗體陽性，則藉由PCR偵測HCV RNA。
實驗室數據值超出正常範圍。此外，亦匯總所選實驗室數據及生命體徵之變化。 B. 統計評估
分析人群定義如下： ● 意向治療(ITT)人群：所有隨機分組的患者，根據其分配之治療組進行分組，無論是否接受分配之研究治療。 ● 安全性磨合期人群：在安全性磨合期(第1階段)間接受任何量之任何研究藥物的患者。 ● 安全人群：在隨機化對照試驗(第2階段)期間接受任何量之任何研究藥物的患者。 ● PRO可評價人群：PRO可評價人群包括具有基線評估及至少1次基線後評估之所有隨機分組患者。所有PRO分析均基於在隨機分組時分配之治療組執行。 ● 藥物動力學可評價之人群：PK人群包括接受至少一劑研究藥物並具有至少一個給藥後濃度結果的所有患者。
對於所有功效分析，根據在隨機分組時分配之治療對患者進行分組。對於所有安全性分析，根據實際接受之治療對患者進行分組。
假設檢驗係雙側的，除非另有指示。本研究之I型誤差(α)係0.05 (雙側)。 C. 安全性
藉由根據NCI CTCAE v5.0之不良事件、FACT/GOG-Ntx12得分、臨床實驗室測試結果、心電圖(ECG)及生命體徵評估安全性。
安全評估包括監測及記錄不良事件，包括嚴重不良事件及特別值得關注之不良事件、執行安全實驗室評估、量測生命體徵以及進行對研究之安全性評價至關重要的其他測試。在起始研究藥物後，報告所有不良事件，直至90天或在最後一劑研究藥物後起始NALT。
安全性係經由不良事件匯總及研究治療暴露來評估，並按治療組提供。
不良事件之逐字描述藉由對應術語、適當的分類詞典水準及毒性等級匯總。對於每名患者，若相同不良事件發生多次，則在匯總中使用報告的最大嚴重程度。
分開地匯總以下治療中出現之不良事件：導致終止研究藥物之不良事件、導致劑量減少或中斷之不良事件、≥3級不良事件、導致死亡之不良事件、嚴重不良事件及特別之關注之不良事件。此外，適當時，亦提供暴露調整之分析以及復發AE之分析。
匯總所有死亡及死亡原因。
按時間匯總相關實驗室值，並在適當時，鑑別NCI CTCAE v5.0之3級及4級值。NCI CTCAE級別之變化按治療組列出。
在整個研究過程中，匯總由FACT/GOG-Ntx12得分及NCI CTCAE v5.0量度之周圍神經病變。此外，亦基於AE計算周圍神經病變之比率，包括所有患者均完成第2週期或先前報告此類事件。
藉由檢查並匯總惡化時間、以及針對不同PRO工具之選定問題自基線之變化，分析患者報告結果。
呈現關於累積研究藥物劑量、劑量調整/中斷及暴露持續時間之描述性統計。對ECG進行描述性分析。使用關於連續變量之描述性統計分析生命體徵之變化。
本研究特別關注之不良事件如下： ● 周圍神經病變≥ 3級 ● 根據Hy定律所確定的潛在藥物誘發之肝損傷病例，其包括ALT或AST升高以及膽紅素升高或顯性黃疸。報告以下不良事件： ○    治療中出現之ALT或AST＞3×基線值以及總膽紅素＞2×ULN(其中≥35%為直接膽紅素)。 ○    治療中出現之ALT或AST＞3×基線值以及顯性黃疸。 ● 任何級別的腫瘤溶解症候群(與因果關係無關)。 ● 進行性多灶性腦白質病。 ● 如根據桑普森標準所確定，全身性超敏反應/過敏性反應及類過敏性反應。 ● 第二惡性疾病。
與預期的基礎疾病進展模式明顯一致的事件不記錄作為不良事件。不良事件報告並非源自於PRO資料。
研究人員跟踪每例不良事件，直至事件消退成基線等級或更佳，事件被研究人員評估為穩定，患者失訪或患者撤回同意書。
在不良事件報告期結束(定義為在最後一劑研究藥物後90天或起始NALT)後，報告所有死亡原因，無論原因如何，以及咸信與先前暴露於研究藥物有關之嚴重AE。
在中止研究治療後及之後，對經歷周圍神經病變AE之所有患者進行隨訪，以檢查可能發生之惡化(Coasting現象)，直至AE消退或穩定。
使用劑量中斷、劑量減少及劑量強度確定耐受性。 D. 功效 主要功效終點
本研究之隨機化部分的主要功效目標係基於以下終點評價Pola-R-GemOx與R-GemOx在復發性或難治性DLBCL患者中之功效的比較： ● 總體存活期(OS)，定義為自隨機分組至研究期間由任何原因引起死亡之時間。
對ITT人群完成主要功效分析，其中患者係根據在隨機分組時分配之治療進行分組。未死亡患者之資料將在最後得知患者存活之日期進行審查。否則，在隨機分組日 + 1天對資料進行審查。
用Kaplan-Meier方法估算每個治療組之中值OS，並產生Kaplan-Meier曲線。藉由分層對數秩檢驗比較各治療組之間的OS。使用分層Cox比例風險模型估算死亡之風險比(HR)。如上所述，分層因素與藉由IxRS確定之隨機分層因素相同。提供HR之95%信賴區間(CI)。使用Brookmeyer-Crowley方法構築每個治療組之中值OS的95% CI。
本研究之I型誤差(α)係0.05(雙側)。
若患者有資格接受HSCT並經歷移植(符合其最大利益)，則針對OS及PFS執行敏感性分析，以評估其可能具有的影響。為此，在移植時審查患者資料。次要功效終點
以下各節詳述針對本研究隨機化部分(第2階段)之次要終點的分析。在安全性磨合期(第1階段)執行類似的分析，但僅限於描述性統計。
在篩選時、在治療期間及之後根據臨床指示、在最後一劑研究藥物之後28天且接著在隨訪期間每兩個月(PET-CT)及六個月(CT)至最多兩年，獲得PET-CT及CT掃描。
為了將總體I型誤差率控制在顯著性之雙側0.05水準，使用分層測試程序調整主要及關鍵次要功效終點之多項統計測試。關鍵次要終點按以下次序進行測試： ● PFS。 ● 在治療結束時之完全反應率(CRR)(基於包括PET-CT資料在內之反應)。 ● 在治療結束時之客觀反應率(ORR)(基於包括PET-CT資料在內之反應)。
給定的假設只有在所有先前假設均在雙側0.05水準顯著性下被拒絕後才會被拒絕。
對於其他終點之測試，不執行多重性調整，並謹慎解釋。
基於身體檢查評估反應，並在治療結束時使用Lugano 2014反應標准執行PET-CT掃描。在篩選時、治療中期(自第4週期第15天至第5週期第1天)以及在治療結束時進行腫瘤評估。初始及治療結束評估包括PET。在長期隨訪中或在研究結束之前，每6個月進行一次CT掃描，為期2年。收集用於腫瘤評估的所有主要成像資料。
PET-CT掃描包括顱底至大腿中部。在臨床上適當時，執行全身PET-CT掃描。不使用圖像增強系統(諸如GE Healthcare之Q.Clear或類似產品)。利用IV造影之CT掃描包括胸部、腹部及骨盆掃描；若有臨床指徵，則亦包括頸部CT掃描。只有在當地監管機構要求時，才將用於反應評估之CT掃描局限於先前累及之區域。根據研究人員之判斷，若懷疑患有進行性疾病，則可隨時重複進行CT掃描。在懷疑疾病進展或復發之任何時間，執行包括放射線攝影評估在內之完整腫瘤評估。在篩選及治療結束評估時必須使用PET-CT。
在PET-CT上骨信號呈陰性之患者經歷骨髓活檢。
在禁忌使用造影劑之患者(例如 造影劑過敏或腎清除力受損之患者)中，容許在無造影劑情況下進行CT或聯合PET-CT掃描，只要該等掃描允許在研究治療期間一致且精確地量測目標病灶。
適用後續療法(例如 CAR-T療法或自體幹細胞移植)的具有PR或CR反應之患者需要進行研究且仍可進行評價。完全反應率
完全反應率(CRR)定義為根據Lugano 2014反應標准，在治療結束時具有完全代謝反應(基於包括PET CT資料在內之反應)之患者的比例。不符合此等標準之患者，包括未經歷任何基線後腫瘤評估之患者，被視為無反應者。
CRR係使用ITT人群分析。
計算每個治療組之CRR估算值，並使用Clopper-Pearson方法計算其95%信賴區間(CI)。計算各治療組之間的CRR差異，並使用二項式分佈之正態近似值計算其95%CI。使用分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗比較各治療組之間的CRR。分層因素與關於分析主要終點OS所描述的分層因素相同。
使用不包括PET資料之反應對CRR重複進行所述分析，並因此考慮具有完全反應而非完全代謝反應之患者。客觀反應率
客觀反應定義為根據Lugano 2014反應標准，在治療結束時的完全或部分代謝反應(基於包括PET CT資料在內之反應)。不符合此等標準之患者，包括未經歷任何基線後腫瘤評估之患者，被視為無反應者。
ORR定義為具有客觀反應之患者的比例。
ORR係使用ITT人群分析。
計算每個治療組之ORR估算值，並使用Clopper-Pearson方法計算其95% CI。計算各治療組之間的ORR差異，並使用二項式分佈之正態近似值計算其95%CI。使用分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗比較各治療組之間的ORR。分層因素與關於分析主要終點OS所描述的分層因素相同。
使用不包括PET資料之反應對ORR重複進行所述分析，客觀反應(基於不包括PET資料之反應)則定義為在治療結束時之完全或部分反應(基於不包括PET資料之反應)。最佳總體反應
最佳總體反應(BOR)定義為根據Lugano 2014反應標准，在研究時代最佳反應(基於包括PET-CT或CT資料在內之反應)。
BOR係使用ITT人群分析。
計算每個治療組之BOR估算值，並使用Clopper-Pearson方法計算其95% CI。無進展存活期
無進展存活期(PFS)定義為自隨機分組至首次發生疾病進展或由任何原因導致之死亡(以先發生者為準)的時間。未報告疾病進展而死亡的患者被視為在死亡之日發生的事件。在分析時(臨床截止值)既未進展亦未死亡的患者以及失訪患者將在最後一次可評價之腫瘤評估日進行審查。未經歷基線後腫瘤評估之患者在隨機分組 +1天時進行審查。提供了Kaplan-Meier估算值以及中值、第25及第75個百分位數之相關95% CI。Kaplan-Meier曲線直觀地描述各治療組之差異。治療效果之估算係使用分層Cox比例風險分析(包括95%信賴限值)，以風險比表示。反應持續時間
使用Lugano 2014反應標準評估具有客觀反應之患者的反應持續時間(DOR)。DOR定義為自首次出現完整或部分反應的日期(以先記錄之狀態為準)直至記錄下進行性疾病或死亡之首個日期(以先發生者為準)之間的時間間隔。在分析時未進展且未死亡的患者將在最後一個腫瘤評估日期時進行審查。若在首次出現完全或部分反應之日後未執行腫瘤評估，則在首次出現完全或部分反應之日加1天時對DOR進行審查。DOR係基於一小組未隨機分組之患者(特別是達到客觀反應之患者)，因此，出於描述目的對各治療組進行比較。使用PFS分析之詳細方法進行DOR分析，但該分析未分層。無事件存活期
無事件存活期(EFSeff )定義為自隨機分組至最早出現以下病例之時間： ● 疾病進展或復發。 ● 由任何原因引起之死亡。 ● 起始任何NALT。
無EFSeff 事件之患者在最後一次可評價之腫瘤評估時進行審查。未經歷基線後腫瘤評估之患者在隨機分組時進行審查。使用PFS分析之詳細方法進行EFSeff 分析。 E. 患者報告結果
完成患者報告結果(PRO)工具，以評估治療益處且更全面地表徵帕妥珠單抗維多汀之安全性型態。此外，PRO工具亦能夠捕獲每名患者關於使用帕妥珠單抗維多汀之直接體驗。
除非另外說明，否則使用PRO可評價人群對訪視匯總及自基線之變化、反應者分析以及混合效應模型重複量測(MMRM)建模進行描述性分析。使用ITT人群進行完成分析及惡化時間分析。
經由使用以下工具收集PRO資料：FACT/GOG-Ntx12、EQ-5D-5L、EORTC QLQ-C30及FACT/Lym。FACT/GOG-Ntx12
FACT/GOG-Ntx12係一項12項之患者報告結果工具，其係設計成用於量測化學療法誘發之周圍神經病變(Kopec等人 ，(2006) J Supportive Oncol，4:W1-W8)。FACT/GOG-Ntx得分在整個試驗中，包括在第1階段(安全性磨合期)及第2階段(RCT)期間均有報告。對於FACT/GOG-Ntx-12問卷量表中之每一項，在每次訪視時的描述性統計以及自基線之變化均由治療組報告。對於問卷內缺失之項目，根據開發人員指南計算按比例分配之得分(Calhoun等人 ，(2003) Int J Gynecol Cancer，13:741-748)。在每個時間點按治療組匯總PRO完成率。對於神經毒性分量表，在安全性磨合期人群中報告每次訪視時的描述性統計以及自基線之變化。EQ-5D-5L
EuroQol 5維問卷 [5級版(EQ-5D-5L])係經過驗證的自我報告健康狀況問卷，其被用於通過5個維度計算健康狀況效用得分(EuroQol (1990) Health Policy，16:199-208；Brooks (1996) Health Policy，37:53-72；Herdman等人 ，(2011) 20:1727-1736；Janssen等人 ，(2013) Qual Life Res，22:1717-1727)。全部五個維度可組合成一個五位數的數字，以描述患者之健康狀態。藉由使用公佈之權重，將此描述性數字轉換成單個匯總指標效用得分。在本研究中，使用UK crosswalk值集(由EuroQol研究基金會在http://www(dot)euroqol(dot)org/about-eq-5d/valuation-of-eq-5d；Devlin等人， (2017) Health Economics，1-16發布)。此外，在該問卷之第二部分中，當前健康狀況係藉由視覺模擬量表(VAS)量度，其值的範圍自0至100。
對於隨時間推移進行的每項EQ-5D-5L評估，對每個問題之五個類別中每個類別之每個問題中患者之數量及百分比執行評價。治療組提供在每次訪視時EQ-5D-5L指標效用得分之匯總以及自基線之相關變化。對EuroQoL視覺模擬量表(EQ-VAS)執行類似分析。
藉由混合線性模型分析指標效用得分及VAS。此外，報告EQ-5D-5L指標及EQ-VAS得分超過有臨床意義之臨限值之變化的患者比例亦有報告。有臨床意義之改善臨限值定義為指標效用得分的+0.07分變化及VAS得分的+7分變化。EORTC QLQ-C30
EORTC QLQ-C30係經過驗證且可靠的自我報告量表(Aaronson等人 ，(1993) J Natl Cancer Inst，85:365-376；Fitzsimmons等人 ，(1999) 35:939-941)。其由30個問題組成，評估患者功能之五個態樣(身體、情感、地位、認知及社交)、三個症狀量表(疲勞、噁心及嘔吐、疼痛)、總體健康/生活品質、以及六個單項(呼吸困難、失眠、食慾不振、便秘、腹瀉及財務困難)，加上前一周的回憶期。
對於EORTC QLQ-C30問卷，將報告所有項目及分量表在每次訪視時之匯總統計以及線性轉換得分自基線之變化。
惡化時間定義為自隨機分組至首次記錄EORTC QLQ-C30身體功能量表自基線下降10分之時間。對於疲勞，惡化時間定義為自隨機分組至首次記錄自基線增加10分之時間。若在基准後進行評估，則在最後一個未缺失評估日期對在臨床資料截止時未觀察到惡化的患者進行審查；若在基線後未進行評估，則在隨機分組日期+1天進行審查。使用分層Cox比例風險模型估算惡化時間之風險比。提供風險比之95% CI。用Kaplan-Meier方法估算每個治療組之中值惡化時間，並產生Kaplan-Meier曲線。
EORTC QLQ-C30資料係根據EORTC評分手冊(Fayers等人 ，(2001) European Organisation for Research and Treatment of Cancer，Brussels)進行評分。缺失的資料將根據時間點進行評估及報告。在資料不完整的情況下，對於所有問卷分量表，若完成超過50%的構成項目，則按照評分手冊及公佈之驗證報告計算按比例分配之得分。對於少於50%項目完成的分量表，該分量表被視為缺失。在每個時間點預期完成EORTC QLQ-C30的患者中，完成率係根據患者之數量及比例匯總。FACT-Lym
FACT-Lym係經過驗證的健康相關生活品質(HRQoL)工具，專用於淋巴瘤患者。其由FACT通用問卷 (FACT-G)加上淋巴瘤專用分量表(FACT-Lym LYMS；範圍0-60)組成(Cella等人 ，(1993) J Clin ONcol，11:570-579；Cella等人 ，(2005) Blood，106:750)。計算三個匯總量表，即FACT-Lym試驗結果指標、FACT-G及FACT-Lym總得分。較高的分數反映較佳的HRQoL。
對於FACT-Lym問卷量表中之每一項，在每次訪視時的描述性統計以及自基線之變化均由治療組報告。
在各個分量表及FACT-Lym TOT層面上有臨床意義的最小重要性差異(亦即，被認為對患者極為重要的最小量變化)已預先指定，並用於定義由於治療而在FACT-Lym LYMS得分(≥ 3分)、FACT-Lym TOI得分(≥ 6分)及FACT-Lym TOT得分(≥ 7分)上報告有意義之變化的患者比例(Carter等人 ，(2008) Blood，112:2376)。
惡化時間定義為自隨機分組至首次記錄自基線有＞ 3分下降的時間(Carter等人 ，(2008) Blood，112: 2376；Hlubocky等人 ，(2013) Lymphoma，ID147176)。若在基准後進行評估，則在最後一個未缺失評估日期對在臨床資料截止時未觀察到惡化的患者進行審查；若在基線後未進行評估，則在隨機分組日期+1天進行審查。使用分層Cox比例風險模型估算惡化時間之風險比。提供風險比之95% CI。用Kaplan-Meier方法估算每個治療組之中值惡化時間，並產生Kaplan-Meier曲線。使用原始的1點惡化，用FACT-Lym LYMS的各個B症狀項目進行補充項目級分析。對於問卷內缺失之項目，根據開發人員指南計算按比例分配之得分(Webster等人 ，(2003) Health Qual Life Outcomes，1:79)。在每個時間點按治療組匯總PRO完成率。 F. 藥物動力學分析
在第1階段及第2階段期間，對血液樣品執行帕妥珠單抗維多汀之PK分析。使用驗證之方法定量血清帕妥珠單抗維多汀總抗體(包括所有藥物比抗體比率[DAR]物種，包括DAR 0及DAR≥1)、血漿帕妥珠單抗維多汀偶聯物(以acMMAE評價)及血漿未結合MMAE濃度。亦分析樣品中之其他潛在的分解代謝物。
將帕妥珠單抗維多汀、吉西他濱及奧沙利鉑之個別及平均血清及血漿濃度隨時間變化之資料製成表格並作圖。針對每種分析物之每次採樣計算濃度資料之匯總統計。估算PK參數、最大濃度(Cmax )及低谷濃度(C谷 )(適用於所收集之數據)。將此等參數之估算值製成表格並進行匯總(平均值及SD)。PK參數係基於可用資料，使用適當技術確定。將人群PK分析方法應用於PK參數估算。藉由將當前研究中之PK與歷史資料相比較來評估潛在的藥物相互作用。藉由人群PK分析探索PK變異性與人口統計及病理生理學共變量之間的潛在相關性。藉由探索性圖形分析及PK-藥效學模型探索PK變異性與藥效學、功效及安全性結果之間的潛在相關性。 G. 免疫原性分析
在第1階段及第2階段期間，使用經過驗證的抗體橋接ELISA篩选並確定患者血清樣品中抗帕妥珠單抗維多汀抗體之存在，且表徵並測定已確定之ADA陽性樣品之力價。
免疫原性分析人群由接受至少一劑帕妥珠單抗維多汀且具有至少一種可評價之基線後ADA樣品的所有患者組成。根據所接受的治療將患者分組，或若在研究中止之前未接受治療，則根據分配之治療進行分組。
按治療組匯總基線時(基線流行率)及基線之後(基線後流行率)的ADA陽性及ADA陰性患者之數量及比例。在測定基線後發生率時，若患者呈ADA陰性或基線資料缺失但在研究藥物暴露後測試呈ADA陽性(治療誘發之ADA反應)；或若患者在基線時呈ADA陽性且一或多個基線後樣品之力價比基線樣品之力價高至少0.60個力價單位(治療增強之ADA反應)，則將其視為ADA陽性。若患者呈ADA陰性或基線資料缺失且所有基線後樣品均呈陰性；或若患者在基線時呈ADA陽性但沒有力價比基線樣品之力價高至少0.60個力價單位之任何基線後樣品(不受治療影響)，則將其視為ADA陰性。
使用標準語言及/或術語分析及報告ADA狀態與安全性、功效、PK及生物標記物終點之間的關係。 H. 生物標記物分析
在第2階段期間，對腫瘤組織及血漿樣品執行生物標記物測試分析。
無創、簡單的血漿收集即可評估循環腫瘤DNA (ctDNA)，咸信該DNA係來自腫瘤細胞之凋亡殘留物。對ctDNA定量並評估其基因組突變。除了將此在基線時之資訊與臨床功效相關聯以進行預後及治療效果評價外，此資訊亦允許在分子層面上監測殘留疾病並跟踪純系進化。
對與腫瘤生物學有關之生物標記物以及帕妥珠單抗維多汀及利妥昔單抗之作用機制進行分析。
分析評估預後及/或候選生物標記物之預測價值。探索候選生物標記物與治療相關及治療不相關之OS、PFS及PET-CT CR率以及其他療效及安全性指標之間的關聯，以分別評估潛在的預測及預後值。使用單變量及/或多元變量統計方法評價基線預後特徵，包括DLBCL亞型(亦即，COO)及突變譜，對功效之影響。
迄今為止，最確定的DLBCL生物標記物子集係與B-細胞源性腫瘤之發展階段或起源細胞(COO)一致的以分子確定之型態，亦即，活化之B-細胞樣(ABC)型態、生髮中心B-細胞樣(GCB)或未分類型態、BCL2/MYC雙表現子譜(以MYC及BCL2之高表現為特徵)、以及BCL2/MYC雙重擊中型態(在BCL2及MYC中之易位)。在WHO分類之最新修訂版中，定義了一個新的分子亞組，即伴有MYC以及BCL2及/或BCL6重排之高惡性度B細胞淋巴瘤(HGBL DH/TH) (Swerdlow等人 ，(2016) Blood，127:2375-2390)。最近，已鑑別出超出上述類別之分子亞型，具有獨特的基因型、表觀遺傳特徵及臨床特徵。實例包括Schmitz等人 ，(2018) N Engl J Med，378:1396-1407所述之基因亞型以及Chapuy等人 ，(2018) Nat Med，24:679-690所述之五個DLBCL亞群。
本研究之生物標記物包括但不限於以上論述之任何生物標記物、帕妥珠單抗維多汀(CD79b)之目標、藉由新一代定序(NGS)進行之腫瘤突變譜分析以及DLBCL中確定之預後生物標記物(起源細胞、BCL2/MYC雙重表現及BCL2/MYC雙重易位)。表 3 提供示例性探索性生物標記物之匯總。表 3 ：回顧性探索性研究之生物標記物 ( 第 2 階段 ) 。
樣品類型 定時 ( 均為強制性的 ) 提出的生物標記物
腫瘤組織 新鮮或存檔 ●    基於RNA之基因表現譜分析，包括但不限於起源細胞基因標誌分析。 ●    IHC及蛋白質組譜分析，包括BCL2及MYC。 ●    易位譜，包括BCL2及MYC。 ●    藉由NGS進行之突變譜分析，包括但不限於CD79b。
血漿 C1D1(給藥前)、C2D1(給藥前)、C5D1(給藥前)及治療結束(或治療中止，以先到者為準) ●    ctDNA量及純系突變譜。 ●    作為疾病生物學、預後、亞群及治療反應之周圍量度之ctDNA。
ctDNA=循環腫瘤DNA；IHC=免疫組織化學；NGS=新一代定序。 I. 亞組分析
為了評估由人口統計及相關基線特徵所確定之亞組中治療效益研究結果之一致性，對此等亞組中之OS及PFS進行評價。
使用分層的Cox比例風險模型評估治療效益之一致性，並以95% CI估算風險比。使用森林圖(Forest plot)匯總結果。 J. 中期安全性分析
進行若干安全性中期分析，包括檢查FACT/GOG-Ntx12。在安全性磨合期(階段1)間，安全性資料要分析至少3次。在RCT階段期間，在每個治療組中將前10名及20名患者隨機分組後，分析安全性資料；在RCT階段期間進行後續中期分析之頻率取決於第二次中期分析中≥3級周圍神經病變事件之數量。必要時，此等中期安全性分析評估所有徵募患者，直至該等患者完成研究治療為止。
圖 1 係實例1中所描述之研究之總體設計示意圖。Pola= 帕妥珠單抗維多汀；Rand = 隨機化；R-GemOx = 利妥昔單抗加吉西他濱加奧沙利鉑；R/R DLBCL = 復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。圖 2 係實例1中所描述之研究之第1階段(安全性研究磨合期)的示意圖。EOT= 治療結束；RCT= 隨機對照試驗(第2階段)。圖 3A-3B 顯示實例1中所描述之研究的實驗治療方案及對照治療方案。圖 3A 係實例1中所描述之研究之實驗治療方案(Pola-R-GemOx)的示意圖。菱形表示利妥昔單抗之劑量(375 mg/m2 )；圓形表示帕妥珠單抗維多汀(1.8 mg/kg)；細箭頭表示吉西他濱之劑量(1000 mg/m2 )；寬箭頭表示奧沙利鉑之劑量(100 mg/m2 )；a 利妥昔單抗係在帕妥珠單抗維多汀之前投與；b 吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。圖 3B 顯示實例1中所描述之研究的對照治療方案(R-GemOx)的示意圖。菱形表示利妥昔單抗之劑量(375 mg/m2 )；細箭頭表示吉西他濱之劑量(1000 mg/m2 )；寬箭頭表示奧沙利鉑之劑量(100 mg/m2 )；a 吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。在圖 3A-3B 中，C= 週期(1個週期係21天；D = 天；及IV = 靜脈內。
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Claims (62)

  1. 一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a)     包含下式之免疫偶聯物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且 其中p在1與8之間， (b)     利妥昔單抗， (c)     吉西他濱，及 (d)     奧沙利鉑。
  2. 如請求項1之方法，其中該抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的重鏈可變域(VH)及(ii)含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的輕鏈可變域(VL)。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中該抗CD79b抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中p在2與5之間。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中p在3與4之間。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
  7. 如請求項1至2或4至5中任一項之方法，其中該抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。
  8. 如請求項1至2或4至5中任一項之方法，其中該抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。
  9. 如請求項1至2、4或7中任一項之方法，其中該免疫偶聯物係依拉妥珠單抗維多汀。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與一或多個21天週期。
  12. 如請求項11之方法，其中該免疫偶聯物在每個週期係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗在每個週期係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱在每個週期係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑在每個週期係以約100 mg/m2 之劑量投與。
  13. 如請求項11或請求項12之方法，其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中利妥昔單抗係在該免疫偶聯物之前投與。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。
  16. 如請求項11至15中任一項之方法，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至多八個21天週期。
  17. 如請求項11至16中任一項之方法，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與八個21天週期。
  18. 一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：  (a)     包含下式之免疫偶聯物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈， 且其中p在2與5之間， (b)     利妥昔單抗， (c)     吉西他濱，及 (d)     奧沙利鉑； 其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期間，該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與；且 其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
  19. 如請求項18之方法，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個21天週期。
  20. 如請求項18之方法，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與八個21天週期。
  21. 如請求項18至20中任一項之方法，其中利妥昔單抗係在該免疫偶聯物之前投與。
  22. 如請求項18至21中任一項之方法，其中吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。
  23. 如請求項18至22中任一項之方法，其中該免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該人類個體已經接受至少一種針對DLBCL之先前療法。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該人類個體已接受至少一種針對DLBCL之先前全身性療法。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該DLBCL係經組織學確定的非特指型(NOS) DLBCL，或者該人類個體有惰性疾病轉化為DLBCL之病史。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該DLBCL係復發性或難治性DLBCL。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該人類個體之美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0、1或2。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該人類個體未經歷計劃之自體或同種異體幹細胞移植(SCT)。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中在投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑之前，該人類個體並非自體造血幹細胞移植(HSCT)之候選人。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該人類個體已接受至少兩種針對DLBCL之先前療法。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該人類個體未曾接受用吉西他濱及鉑基藥劑之組合進行之先前療法。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該人類個體未接受用針對DLBCL之帕妥珠單抗維多汀-piiq進行之先前療法。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中根據5.0版國家癌症研究院常見不良事件評價準則，該人類個體之周圍神經病變不大於1級。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該人類個體未患原發性或繼發性中樞神經系統淋巴瘤。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該人類個體係成人。
  38. 如請求項37之方法，其中該成人患有非特指型復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
  40. 如請求項1至38中任一項之方法，其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
  41. 一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：  (a)     包含下式之免疫偶聯物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且 其中p在1與8之間， (b)     利妥昔單抗， (c)     吉西他濱，及 (d)     奧沙利鉑； 其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
  42. 一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：  (a)     包含下式之免疫偶聯物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且 其中p在1與8之間， (b)     利妥昔單抗， (c)     吉西他濱，及 (d)     奧沙利鉑； 其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
  43. 一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之： (a)     包含下式之免疫偶聯物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈， 且其中p在2與5之間， (b)     利妥昔單抗， (c)     吉西他濱，及 (d)     奧沙利鉑； 其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期間，該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與； 其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且 其中投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑不會引起3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
  44. 一種用於治療有需要之人類個體的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包括向該人類個體投與有效量之：  (a)     包含下式之免疫偶聯物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及(ii)含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈， 且其中p在2與5之間， (b)     利妥昔單抗， (c)     吉西他濱，及 (d)     奧沙利鉑； 其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中在每個週期間，該免疫偶聯物係以約1.8 mg/kg之劑量投與，利妥昔單抗係以約375 mg/m2 之劑量投與，吉西他濱係以約1000 mg/m2 之劑量投與，且奧沙利鉑係以約100 mg/m2 之劑量投與； 其中該免疫偶聯物與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與；且 其中向多名人類個體投與該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑使得該多名人類個體中33%或更少的人類個體經歷3級或更高級別的周圍神經病變，該疾病不能在14天內消退為1級或更低級別。
  45. 如請求項41至44中任一項之方法，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個21天週期。
  46. 如請求項41至44中任一項之方法，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與八個21天週期。
  47. 如請求項41至46中任一項之方法，其中利妥昔單抗係在該免疫偶聯物之前投與。
  48. 如請求項41至47中任一項之方法，其中吉西他濱係在奧沙利鉑之前投與。
  49. 如請求項41至48中任一項之方法，其中該免疫偶聯物係帕妥珠單抗維多汀-piiq。
  50. 如請求項41至42或45至48中任一項之方法，其中該抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的輕鏈。
  51. 如請求項41至42或45至48中任一項之方法，其中該抗CD79b抗體包括含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈及含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的輕鏈。
  52. 如請求項41至42、45至48或50中任一項之方法，其中該免疫偶聯物係依拉妥珠單抗維多汀。
  53. 如請求項39至52中任一項之方法，其中該免疫偶聯物、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑已投與至少四個21天週期。
  54. 一種套組，其包括含有下式之免疫偶聯物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且 其中p在1與8之間， 該免疫偶聯物與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合使用以根據請求項1至53中任一項之方法治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的有需要之人類個體。
  55. 一種套組，該套組包含帕妥珠單抗維多汀-piiq，其與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合使用以根據請求項1至53中任一項之方法治療患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的有需要之人類個體。
  56. 一種免疫偶聯物，其包含下式
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab係抗CD79b抗體，該抗體包括(i)含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-H1；(ii)含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H2；(iii)含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H3；(iv)含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-L1；(v)含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L2；及(vi)含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L3，且 其中p在1與8之間 該免疫偶聯物與利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑組合使用以根據請求項1至53中任一項之方法治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  57. 一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與1.8 mg/kg劑量之帕妥珠單抗維多汀-piiq、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑。
  58. 一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與1.8 mg/kg劑量之帕妥珠單抗維多汀-piiq、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑，其中該帕妥珠單抗維多汀-piiq、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該帕妥珠單抗維多汀-piiq與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
  59. 一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與4.8 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑。
  60. 一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與3.6 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑。
  61. 一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與4.8 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑，其中該依拉妥珠單抗維多汀、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該依拉妥珠單抗維多汀與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
  62. 一種用於治療有需要之人類個體之復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的方法，該方法包括向該人類個體投與3.6 mg/kg劑量之依拉妥珠單抗維多汀、375 mg/m2 劑量之利妥昔單抗、1000 mg/m2 劑量之吉西他濱及100 mg/m2 劑量之奧沙利鉑，其中該依拉妥珠單抗維多汀、利妥昔單抗、吉西他濱及奧沙利鉑係投與至少一個21天週期，其中該依拉妥珠單抗維多汀與利妥昔單抗係在每個21天週期之第1天靜脈內投與，且其中吉西他濱與奧沙利鉑係在每個21天週期之第2天靜脈內投與。
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