TW202106296A

TW202106296A - 含有靛青及／或靛青衍生物之組成物及其使用方法

Info

Publication number: TW202106296A
Application number: TW109114724A
Authority: TW
Inventors: 馬修達衛森; 朱莉賽奇; 喬漢安卓森; 麥可法費羅; 馬修格林
Original assignee: 美商艾索拉醫療公司
Priority date: 2019-05-03
Filing date: 2020-05-01
Publication date: 2021-02-16
Also published as: US20200345645A1; MX2021013386A; KR20220044435A; CA3136081A1; EP3962458A1; CN114340600A; US20220249382A1; AU2020269379A1; WO2020227151A1; JP2022531012A

Abstract

本發明描述包含AhR促效劑化合物(諸如靛青及/或靛青衍生物，諸如靛玉紅和靛紅)的組成物。本發明描述藉由投予該等組成物的治療方法，包括治療潰瘍性結腸炎。在一實施態樣中，描述AhR促效劑的固態非晶形分散體形式之組成物。

Description

含有靛青及／或靛青衍生物之組成物及其使用方法

相關申請案之交互參照

本申請案主張2019年5月3日申請的美國臨時申請案第62/843,184號之利益，該專利申請案以其全文引用方式納入本文中。

本文所述之標的關於包含靛青及/或靛青衍生物諸如靛玉紅之組成物，及治療(包括治療發炎性腸道疾病)之方法。

背景

青黛(Indigo naturalis)(青黛(Qing Dai))為一種從木藍(Indigofera tinctoria)、野青樹(Indigofera suffruticosa)、蓼藍(Polygonum tinctorium)、及/或菘藍(Isatis indigotica)植物製備之植物萃取物。一種例示性青黛(Indigo naturalis)組成物為爵床科(Acanthacaea family)的馬藍(Baphicacanthus cusia(Nees)Bremek)之萃取物。青黛(Indigo naturalis)係由已知活化芳基烴受體的多種化合物構成。需要能提供青黛(Indigo naturalis)以及最佳臨床功效和安全性的利益之定製組合物。特別地，需要具有青黛(Indigo naturalis)的活性組分中之一或多者(諸如靛青衍生物靛玉紅)之口服劑型。

已知靛青和靛玉紅為芳基烴受體的有效促效劑。在活化芳基烴受體方面，靛青的效力小於靛玉紅，因此需要更多的藥物才能達成相同的效果。兩種化合物的水溶性和溶解度均較差，使其難以調配適當醫藥劑型。且，靛玉紅的有限的溶解和溶解度出現藥物遞送挑戰，尤其是當靶向局部藥物遞送至胃腸道時。需要使靛玉紅局部地但不是全身性生體可用的機制用於治療發炎性腸道疾病。結腸或腸中，但不是全身性地在器官諸如肝或肺中活化AhR之方法可將潛在副作用如肝酶的改變和肺動脈高壓的發展減至最少。

下文描述和說明之下列方面和其實施態樣旨在是例示性和說明性的，並不限制範圍。

在第一方面，提供一種組成物，其包含選自靛青、靛青衍生物、及其組合之化合物和醫藥上可接受的載體。該組成物提供關於治療潰瘍性結腸炎的治療效果，該治療效果實質上與青黛(Indigo naturalis)的組成物所提供之治療效果相同。在另一實施態樣中，相較於青黛(Indigo naturalis)的組成物所提供之效果，該組成物提供增效或較優之關於治療潰瘍性結腸炎的治療效果。另一實施態樣中，相較於投予青黛(Indigo naturalis)後所觀察到的副作用，該組成物提供減少之所觀察到的副作用。在又另一實施態樣中，相較於載體和靛青或靛青衍生物之組成物分別提供之效果，該組成物提供關於治療潰瘍性結腸炎的治療效果之增效作用。

在一個實施態樣中，組成物包含選自靛青、靛玉紅、靛紅、及其組合之化合物。在一個實施態樣中，組成物只有或唯一包含的活性治療化合物，其係選自靛青和靛青衍生物、或選自靛青、靛玉紅、靛紅、及其組合。

在一個實施態樣中，組成物不為青黛(Indigo naturalis)，已知的植物萃取物。

在一個實施態樣中，組成物中之化合物係以合成方法製造。在另一實施態樣中，化合物係得自植物萃取物或其中該化合物係在植物萃取物的部分內或為植物萃取物的部分。

在另一實施態樣中，組成物只有或唯一包含靛青、靛玉紅或靛紅。在另一實施態樣中，組成物只有或唯一包含靛青衍生物。

在另一方面，提供一種劑型，其由芳基烴受體促效劑和聚合型親水載體之固態分散體組成，其中芳基烴受體促效劑在該分散體中係呈實質上非晶形。

在又另一方面，提供一種劑型，其由芳基烴受體促效劑和聚合型親水載體之固態分散體組成，其中芳基烴受體促效劑在該分散體中係呈實質上非晶形；及一或多種賦形劑，其含量為大於約20 wt%之調配物且與固態分散體摻合以形成摻合物。在一個實施態樣中，一或多種賦形劑係存在於調配物，其含量為大於約25 wt%，30 wt%，35 wt%，40 wt%，45 wt%，50 wt%，55 wt%，60 wt%，65 wt%或70 wt%。

在一實施態樣中，芳基烴受體為天然靛玉紅或合成靛玉紅。

在另一實施態樣中，分散體包含介於約0.1-30 wt%，0.5-30 wt%，0.5-25 wt%，0.5-20 wt%，0.5-15 wt%，1-25 wt%，1-20 wt%，2-25 wt%，2-20 wt%或2015 wt%或2-10 wt%之間的芳基烴受體，諸如天然或合成靛玉紅。

在一實施態樣中，分散體包含10：1至50：1之聚合型親水載體對靛玉紅的比例。在另一實施態樣中，分散體包含10：1至25：1之聚合型親水載體對靛玉紅的比例。

在一些實施態樣中，聚合型親水載體為纖維素聚合物、纖維素共聚物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮聚合物、聚乙烯吡咯啶酮共聚物、聚乙烯醇聚合物、或聚乙烯醇共聚物。

在另一實施態樣中，纖維素聚合物為合成纖維素聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基乙基纖維素。

在一個實施態樣中，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯之1：2或1：1共聚物。

在另一實施態樣中，纖維素聚合物係選自乙酸酞酸纖維素和酞酸羥丙基甲基纖維素。

在又另一實施態樣中，聚合型親水載體在介於4.5至7.5之間的pH下溶解或在25℃或30℃或35℃之溫度下變為可溶在腸道中或在模擬胃液中。在另一實施態樣中，聚合型親水載體在介於4.5至7.5之間的pH下溶解或變為可溶且在25℃或30℃或35℃之溫度下在pH 1.5至3.5下在腸道中或在模擬胃液中不溶。

在其他實施態樣中，劑型或調配物達成下列之一或多者：(i)在小腸、大腸及/或結腸中從該劑型釋放實質上所有的靛玉紅；及(ii)當在大於5之pH時，在約60分鐘內從該劑型中釋放實質上所有的靛玉紅；(iii) 當在大於5之pH時，經大約8小時的時間從該劑型釋放實質上所有的靛玉紅。

在其他實施態樣中，在劑型外部上沒有使用腸溶性聚合物塗層下達成(i)、(ii)或(iii)中之一或多者。

在另一實施態樣中，在該劑型外部上使用腸溶性聚合物塗層下達成(i)、(ii)或(iii)。

在其他實施態樣中，分散體於模擬腸液中的靛玉紅溶解度大於含有相同量呈結晶靛玉紅、青黛(Indigo naturalis)或1：9聚維酮(povidone)：靛玉紅固態分散體形式之靛玉紅的分散體在相同溫度下之模擬腸液中的靛玉紅溶解度。

在劑型或調配物的其他實施態樣中，當儲存於25℃時，該靛玉紅在該分散體中維持呈實質上非晶形經至少約6個月。

在劑型或調配物的其他實施態樣中，分散體不含靛青，及/或其中該劑型不含靛青。

在劑型或調配物的其他實施態樣中，親水載體不為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hypromellose acetate succinate)及/或其中該固態分散體不是經由從二甲基乙醯胺沉澱而製造。在劑型或調配物的其他實施態樣中，聚合型親水載體不為聚維酮(povidone)。

在劑型或調配物的其他實施態樣中，當投予時，其提供關於治療潰瘍性結腸炎的治療效果，該治療效果等於或優於由包含等量靛玉紅之青黛(Indigo naturalis)的口服組成物所提供之治療效果。例如，在一實施態樣中，相較於投予青黛(Indigo naturalis)後所觀察到的副作用，該劑型或調配物提供減少之所觀察到的副作用。

在一個實施態樣中，劑型或調配物係適合於局部化遞送。在一實施態樣中，局部化遞送經由口服投予至小腸或結腸。在另一實施態樣中，局部化遞送係局部遞送至完整或經破壞的口腔黏膜。在另一實施態樣中，局部化遞送為局部遞送至直腸或結腸。

在一個實施態樣中，劑型或調配物產生非治療性之靛玉紅血液含量。

在一個實施態樣中，劑型或調配物產生小於約1 nM之該化合物全身血液含量。

在一個實施態樣中，劑型或該調配物為錠劑、膠囊、明膠膠囊(gel cap)、腸衣錠、腸衣錠膠囊、腸衣明膠膠囊(enteric-coated gel cap)、微球的集合、奈米粒子的集合、懸浮液、懸浮液用粉末、口腔崩散錠、口頰錠、口腔溶解膜、***錠、栓劑、泡沫劑(foam)、灌腸劑、軟膏、乳膏劑(cream)、或凝膠。

在一實施態樣中，一或多種賦形劑係選自由崩散劑、填充劑、界面活性劑、和潤滑劑所組成之群組。

在其他實施態樣中，調配物或劑型包含適合於口服投予之載體。

在一實施態樣中，載體為一種可在結腸或胃中或在小腸中釋放大多數化合物或至少兩種化合物之聚合物。在例示性實施態樣中，聚合物為pH-敏感性聚合物。在另一實施態樣中，聚合物的溶解度隨pH的增加而增加。在一些實施態樣中，例示性聚合物為聚乙烯基聚合物、纖維素聚合物、聚乙烯基-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸共聚物、和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。該共聚物可為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯之1：2或1：1共聚物。纖維素聚合物可選自乙酸酞酸纖維素和酞酸羥丙基甲基纖維素。

在其他實施態樣中，聚合物為可生物降解聚合物。一實例為在水解酶或代謝酶的存在下降解的聚合物，諸如多醣或偶氮-芳族聚合物。在實施態樣中，多醣係選自聚葡萄胺糖、瓜爾膠、三仙膠、聚葡萄糖、果膠、直鏈澱粉、菊糖、硫酸軟骨膠、及其衍生物。在其他實施態樣中，偶氮-芳族聚合物係由選自由丙烯酸、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、和甲基丙烯酸羥乙酯所組成群組之單體製備。在其他實施態樣中，偶氮-芳族聚合物為二或多種單體之共聚物。

在其他實施態樣中，聚合物為生物黏附/胃滯留聚合物或水凝膠。實施態樣中，生物黏附/胃滯留聚合物係選自由聚卡波非(polycarbophil)、聚胺甲酸酯、和聚環氧乙烷組成之群組。

在另一實施態樣中，將化合物或至少二種化合物單獨或與載體一起配製成粒子或顆粒。在一個實施態樣中，粒子或顆粒包含一群具有經調整尺寸分布以達成化合物的延遲或延長釋放之粒子或顆粒。

在其他實施態樣中，聚合物可使活性劑立即釋放或緩慢釋放。在一些實施態樣中，聚合物係選自由藻酸酯、環糊精、聚乙交酯或聚乳酸所組成之群組。

在其他實施態樣中，調配物含有滲透增強劑以允許滲透進入腸組織或通過腸組織進入血流。

在其他實施態樣中，其中載體係適合於直腸投予。

在其他實施態樣中，載體係適合於局部投予。例示性局部組成物包括但不限於凝膠、懸浮液、***錠、乳膏劑(cream)、泡沫劑(foam)、栓劑、灌腸劑或軟膏。

在另一方面，一種治療潰瘍性結腸炎(UC)之方法包含將治療有效量的包含靛青、靛玉紅、靛紅、或其組合之組成物投予至個體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis)，從而該投予治療個體的UC。

在又另一方面，一種治療個體發炎性腸道疾病之方法包含將治療有效量的包含靛青、靛玉紅、靛紅、或其組合之組成物投予至個體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis) ，從而該投予治療個體發炎性腸道疾病。在一實施態樣中，發炎性腸道疾病不為克隆氏症(Crohn’s disease)。

在另一方面，一種預防UC復發之方法，其包含將治療有效量的包含靛青、靛玉紅、靛紅、或其組合之組成物投予至個體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis)，從而該投予預防個體UC的復發。

在另一方面，一種治療先前用5-胺基水楊酸或5-胺基水楊酸的前驅藥治療之個體的UC之方法，其包含將治療有效量的包含靛青、靛玉紅、靛紅、或其組合之組成物投予至個體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis)，從而該投予治療個體的UC。

在另一方面，提供一種治療難以用5-胺基水楊酸、5-胺基水楊酸的前驅藥、類固醇、小分子免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤(azathioprine)、6-巰嘌呤、胺甲喋呤)、抗TNF-α抗體(例如，英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、Janus激酶抑制劑(例如，託法替尼(tofacitinib)、培非替尼(peficitinib))、整合素受體拮抗劑(例如，維多珠單抗(vedolizumab)、依托珠單抗(etrolizumab)、α-4 β-7整合素拮抗劑)、抗-IL-12/23 抗體(烏斯替單抗(ustekinumab))、神經鞘胺醇-1-磷酸鹽受體調節劑(例如，奥扎莫德(ozanimod))、或任何其他用於UC的已知藥物療法治療之個體的潰瘍性結腸炎(UC)之方法。該方法包含將治療有效量的包含靛青、靛玉紅、靛紅、或其組合之組成物投予至個體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis)，從而該投予治療個體的UC。

在另一方面，一種治療難以用5-胺基水楊酸或5-胺基水楊酸的前驅藥治療之個體的輕度至中度UC之方法，該患者未用抗TNF-α抗體治療，包含將治療有效量的包含靛青、靛玉紅、靛紅、或其組合之組成物投予至個體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis)，從而該投予治療個體的UC。

在前述方法之實施態樣中，個體患有中度至重度UC。在其他實施態樣中，個體患有輕度至中度UC。在其他實施態樣中，個體患有輕度至中度克隆氏症(Crohn’s disease)或中度至重度克隆氏症(Crohn’s disease)。在其他實施態樣中，個體患有胃腸移植物對抗宿主疾病、結腸袋炎(pouchitis)、或黏膜炎。

在實施態樣中，前述方法中的治療使個體再敏化而反應先前失敗或無效的治療法。

除了上述例示性方面和實施態樣之外，藉由研讀下列說明，其他方面和實施態樣將變得顯而易見。

藉由下列說明、實施例和申請專利範圍，本發明方法和組成物等等之另外實施態樣將是顯而易見的。從前述和下列說明中可理解本文所述之各個和每個特徵，以及二或更多個該等特徵的各個和每個組合都包括在本揭示的範圍內，只要該組合中包括的特徵互不矛盾。此外，可從本發明的任何實施態樣中明確排除任何特徵或特徵組合。本發明的其他方面和優點係陳述於以下說明和申請專利範中，特別是配合所附實施例考量時。

詳細說明 I. 定義

現在將在下文中更完全地描述各種方面。然而，該等方面可以許多不同的形式來體現，且不應解釋為限於本文所闡述的實施態樣；而是，提供此等實施態樣使得本揭示將為徹底和完整的，並且將其範圍充分傳達給熟習該項技術人員。

在提供值的範圍的情況下，意欲在該範圍的上限和下限之間的各中間值及所述範圍內的任何其他所述值或中間值都包括在本揭示範圍內。例如，如果陳述1μm至8μm之範圍，則意欲也明確揭示2μm，3μm，4μm，5μm，6μm和7μm，以及大於或等於1μm的值之範圍和小於或等於8μm的值之範圍。

除非上下文另外明確指出，否則單數形式“一(a、an)”和“該”包括複數指示對象。因此，例如，提及“聚合物”包括單一聚合物以及二或更多種相同或不同的聚合物，提及"賦形劑"包括單一賦形劑以及二或更多種相同或不同的賦形劑等等。

當“約”字緊接在數值之前時，表示該值的加或減10%的範圍，例如，“約50”意指45至55，“約25,000”意指22,500至27,500等等，除非本揭示的上下文另外指示或與該解釋不一致。例如，在列出多個數值諸如“約49，約50，約55”中，“約50”意指範圍延伸至小於先前值與後續值之間的間隔之一半，例如大於49.5至小於52.5。此外，應鑑於本文提供的術語“約”之定義理解短語“小於約”某值或“大於約”某值。

本揭示之組成物可包含所揭示組分、基本上由所揭示組分組成或由所揭示組分組成。

除非另有指定，否則所有百分比、份數和比例均根據局部組成物的總重量，且所有測量均在約25℃下進行。因此“wt%”係指藉由將調配物或組成物的所述部分的重量除以該調配物或組成物的總重量再乘以100所確定的值。

除非另有指定，否則所有百分比、份數和比例均根據局部組成物的總重量，且所有測量均在約25℃下進行。

“分散體”係指一種材料的粒子基本上均勻地分散在第二材料之連續相中的摻合物或系統。在一個實施態樣中，粒子為藥物(活性劑)粒子而第二材料為聚合物，諸如甲基丙烯酸之共聚物。

如本文所用，術語“靛青”通常係指具有下式標識為“靛青”之化合物。

“靛青衍生物”係指靛青之衍生物，諸如由以下標識為靛白、靛玉紅、甲基異靛青(meisoindigo)、和靛紅(靛青分子的一半的氧化形式)的化合物所舉例說明者：

靛青衍生物的另外非限制性實例包括硫靛、靛胭脂、靛玉紅-3’-單肟、靛玉紅-5-磺酸或5-氯-靛玉紅、溴靛玉紅-3-肟、5-鹵靛玉紅、N-乙基-靛玉紅、N-甲基異靛青，美國專利申請案公開號2017/0304381(其以引用方式併入本文中)中所述之化合物，在Hubbard, T.D. et al., Drug Metabolism and Disposition, 43:1522-1535 (2015)中所述之化合物(其以引用方式併入本文中)中所述之化合物。術語“靛青衍生物”不包括靛青和靛青衍生物的前驅藥，除非明確提及“靛青的前驅藥”或“靛青衍生物的前驅藥”。

“青黛(Indigo naturalis)”係指含有靛青和其他靛青衍生物的植物萃取物。該萃取物可為粗製或高度純化而富集靛青及/或靛青衍生物。該植物萃取物可來自物種木藍(Indigofera tinctoria)、野青樹(Indigofera suffruticosa)、蓼藍(Polygonum tinctorium)、菘藍(Isatis indigotica)、馬藍(Baphicacanthus cusia)或其他含有靛青的植物或酵母或細菌。

術語“抑制”或“減輕”係用以指示相較於患有疾病之未經治療的個體之對照族群，該方法抑制或減輕患有該疾病的族群之該疾病的臨床症狀。

在本文中使用的短語“醫藥上可接受的”係指在合理醫學判斷範圍內的化合物、鹽、組成物、劑型等等適合於與人類和/或其他哺乳動物之組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且具有合理的獲益/風險比。在一些方面，“醫藥上可接受的”意指由聯邦或州政府的監管機構批准，或列在用於哺乳動物(例如動物)，更特別是人類的美國藥典或其他一般認可的藥典。

“醫藥上可接受的鹽”表示藥物或活性成分或具有至少一個適合於鹽形成的基團的其他成分的鹽形式，其對患者沒有明顯的不良毒理作用。提及AhR促效劑化合物(諸如靛玉紅)意欲涵蓋其醫藥上可接受的鹽，以及其溶劑化物和水合物。醫藥上可接受的鹽取決於藥物中的官能基之性質，包括藉由與無機酸、有機酸、鹼性胺基酸或酸性胺基酸反應製備的鹽。適當醫藥上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可例如藉由混合鹼性藥物的溶液與能夠形成該鹼性藥物之醫藥上可接受的鹽形式之酸(諸如鹽酸、碘酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、硫酸等等)的溶液而形成。用於鹼性藥物的典型陰離子，當於質子化形式時，包括氯離子、硫酸根、溴離子、甲磺酸根、馬來酸根、檸檬酸根和磷酸根。適當醫藥上可接受的鹽形式和用於鑑定該等鹽的方法可見於例如Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002; P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds。

如本文所用，短語"醫藥上可接受的賦形劑"和"醫藥上可接受的載體"係指有助於將活性劑投予至個體並被其吸收且可包括在本文所述之組成物中而不會對患者造成明顯的不良毒理作用之物質。醫藥上可接受的賦形劑之非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩散劑、潤滑劑、塗料、甜味劑、調味劑和顏料等等。

如本文所用，“pH敏感性塗層”為施加至或包封在一pH範圍內穩定但在另一pH範圍內變得不穩定，或可滲透或可溶的膠囊或錠劑的層。例如，許多pH敏感塗層在低pH(例如，接近pH 3)下是不溶的，而在較高pH(例如，在pH 5或6以上)下變得更可溶。該種塗層也可稱為“腸溶性塗層”。

如本文所用，術語“患者”或“個體”係指患有或傾向於可藉由投予如本文提供的醫藥組成物治療之病況的活生物。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物和其他非哺乳動物。

“實質上”或“基本上”意指幾乎全部或完全的給定數量，例如95%或更大。

本文中使用術語“治療”，例如在提到治療發炎性疾病之方法時，通常包括投予化合物或組成物，相對於未接受該化合物或組成物的個體，其減少個體醫療狀況(例如，UC)症狀的頻率或延遲其發作。此可包括以改善或穩定個體的病況的方式逆轉、減輕或阻止病況的症狀、臨床病徵和潛在病理。

相對於口服以達成全身性暴露或經由靜脈內(皮下)注射的材料，術語“局部組成物”係指包含醫藥上可接受的成分(包括活性靛青劑)且意欲投予至動物或人類個體及施用於皮膚表面或口腔、小腸或結腸之黏膜表面的材料。局部組成物通常意欲在施用部位具有所欲效果且不會在血液或其他組織中有顯著濃度的藥物(如同例如經皮組成物的情況)。為了減輕與胃腸道疾病或皮膚病或病況有關的症狀，為了治療胃腸道疾病或皮膚病或病況，或為了預防胃腸道疾病或皮膚病或病況，可投予本文提供的局部組成物。

本揭示之組成物可包含所揭示的組分、基本上由所揭示的組分組成或由所揭示的組分組成。

藉由保留限制(proviso out)或排除任何可根據範圍或以任何類似方式主張之群組(包括該群組內的任何子範圍或子範圍的組合)的任何個別成員的權利，可基於任何理由主張少於本揭示的全部內容。此外，藉由保留限制(proviso out)或排除任何個別取代基、類似物、化合物、配體、結構或其基團或所主張群組的任何成員的權利，可基於任何理由主張少於本揭示的全部內容。

在本揭示整篇中，引用各種專利、專利申請案和出版物。這些專利、專利申請案和出版物的揭示以其全文引用方式併入本揭示中，以便更完全地描述截至本揭示日期該項技術人員已知的現有技術狀態。在所引用的專利、專利申請案和出版物與本揭示之間存在任何不一致的情況下，以本揭示為準。

為了方便起見，此處收集說明書、實施例和申請專利範圍中採用的某些術語。除非另有定義，否則本揭示中使用的所有技術和科學術語具有與本揭示所屬領域的普通技術人員通常所理解者相同含義。 II. 組成物

提供由靛青及/或靛青衍生物和醫藥上可接受的載體組成之組成物。在一個實施態樣中，組成物包含靛青、靛玉紅、及/或靛紅中之一或多者。例如，組成物可為富含靛青或靛青衍生物中一或多者之萃提取物。或者，組成物由合成製造的靛青及/或靛青衍生物中之一或多者組成。在一實施態樣中，組成物包含製造的靛青及/或靛青衍生物(諸如靛玉紅)和聚合型親水載體之固態非晶形分散體。現在描述例示性調配物的組成物、製備方法和體外分析。

本文所述之組成物係由選自靛青或靛青衍生物的化合物組成，且提供醫藥上可接受的載體。靛青衍生物包括例如靛玉紅和靛紅。一些靛青衍生物以一或多種異構物存在。例如，靛玉紅、(Z)-2,3’-聯吲哚啉-2’-3-二酮之(Z)異構物和靛玉紅 (Z)-2,3’-聯吲哚啉-2’-3-二酮之(E)異構物即使彼等在生物或物理性質上可能有所不同，也將視為靛青衍生物。一些靛青衍生物為芳基烴受體(AhR)的促效劑。芳基烴受體的一些促效劑具有不同的結構，但是在刺激此受體方面具有相似的、或較大或較小的效力，且表現可類似於治療自體免疫或自體炎性疾病的活性醫藥劑。已知的AhR配體包括Hubbard, T.D.等人的內源性化合物，以及外源性化合物如他匹那羅(tapinarof) (也稱為本維莫德(benvitimod)或3,5-二羥基-4-異丙基苯乙烯)和2,3,7,8-四氯二苯并-對-戴奧辛(TCDD)。據信，AhR活化導致白介素-22的下游產生，其在疾病治療中可介導這些化合物的活性。還有其他化合物可誘導IL-22的產生。實際上，IL-22經由連接至聚乙二醇(PEG)或抗體的FC區或其他方式而穩定地遞送在疾病的治療中可起類似的生物之作用。

在一實施態樣中，AhR促效劑化合物為分解或代謝成靛青及/或靛青衍生物的靛青或靛青衍生物之前驅藥或或其他AhR促效劑。該等前驅藥之實例包括吲苷、吲哚酚、靛白、等等。在一個實施態樣中，組成物包含靛青、靛青衍生物、靛青之前驅藥、靛青衍生物之前驅藥、及/或前述的任何組合。在另一實施態樣中，組成物包含靛青、靛青衍生物、靛青之前驅藥、及/或其組合，不包括靛青衍生物之前驅藥。在另一實施態樣中，組成物包含靛青衍生物、靛青之前驅藥、靛青衍生物之前驅藥、及/或其組合，不包括靛青衍生物靛玉紅之前驅藥。

本文預計並描述包含靛青或衍生物(諸如靛玉紅)之組成物，其導致AhR的局部而非全身活化。利用下述靛玉紅的固態非晶形分散體之組成物具有能夠用有效的AhR促效劑調整局部和全身性生體可用率以最大化治療人類疾病的安全性和功效之優點。例示性組成物係闡述於下述實施例1至10中。

在描述於實施例11至16中之此研究中，使用合成製造的靛青衍生物(靛玉紅)製備組成物。如將要描述者，製備並分析合成製造的靛青及/或靛青衍生物(諸如靛玉紅)之固態非晶形分散體的組成物。在描述於實施例11中之初步研究中，製備合成結晶靛玉紅。將其溶解於適當溶劑中。製備親水性聚合型載體聚乙烯吡咯啶酮(“PVP”或聚維酮(povidone))的溶液，並以1：9之靛玉紅：PVP重量比的重量比組合藥物溶液和聚合物溶液。蒸發溶劑以形成固態分散體，其中靛玉紅以非晶形溶解。圖2A顯示固態非晶形分散體中之一的影像，相較於其中合成靛玉紅呈晶形之圖1A至1B的薄膜，其中結晶靛玉紅的含量明顯減少。圖2B顯示靛玉紅和PVP之另一固態非晶形分散體的影像，其中未觀察到影像，指示靛玉紅溶解在固態PVP中且呈固態溶液之形式。

如實施例12中所述，也從其他例示性親水性聚合型載體-丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、PVP、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、聚環氧乙烷、聚乙酸乙烯酯酞酸酯、泊咯沙姆(poloxamer) P188、及基於聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己內醯胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)製備合成靛玉紅之固態非晶形分散體。觀察固態非晶形分散體之顏色和結晶靛玉紅之存在。觀察到用PVAc-PVCap-PEG和用聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮(copovidone))製備之分散體的顏色為紫色，沒有可見的結晶靛玉紅，指示靛玉紅以非晶形固態溶解於固體聚合物中且呈固態溶液之形式。

實施例13描述另外的研究，其中在聚合物溶液中使用各種溶劑而從聚環氧乙烷、HPMCP、HPMC-AS、丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和PVAP製備合成靛玉紅之固態非晶形分散體。實施例13中的表13-1和13-2描述分散體的目視檢查。用HPMPC、HPMC-AS、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、和PVAP製備的標識為樣品編號1-3、1-5、1-7和1-12之分散體具有低結晶含量。這些聚合物用於使用不同的藥物/聚合物溶劑比例同時維持9：1的聚合物：靛玉紅重量比之進一步研究中。檢查所形成的分散體之結晶材料的普遍性且這些評估的結果在表13-2中。該研究顯示靛玉紅在親水性聚合型載體形式中的固態非晶形分散體，其中靛玉紅實質上呈非晶形。在一實施態樣中，實質上非晶旨在分散體中的藥物為至少約50%，60%，70%，75%，80%，85%，90%或95%非晶形，例如藉由微差掃描熱量法或x-射線繞射確定，當相較於結晶靛玉紅參考樣品時。

在實施例14的研究中，製備具有合成靛玉紅之固態非晶形分散體用於藉由x-射線繞射(XRD)之分析。將分散體澆鑄在零背景矽樣品架載玻片用於XRD分析。零背景矽樣品架之繞射圖係顯示於圖3A中和結晶合成靛玉紅之繞射圖係顯示於圖3B中。製備合成靛玉紅在PVP、PVP-AC、HPMC-AS、HPMCP、和PVAP中之固態非晶形分散體，於5 wt%和10 wt%靛玉紅濃度，具有9：1靛玉紅：聚合物重量比。結果顯示於圖3C-3M中。

合成靛玉紅在PVP (聚維酮(povidone))中之分散體，於9：1之聚合物：藥物比例，具有10%靛玉紅(圖3C)或5%靛玉紅(圖3D)顯示結晶靛玉紅存在於分散體中，特別是在較高藥物的重量百分比。合成靛玉紅在聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮(copovidone))中之分散體，於9：1之聚合物：藥物比例，具有10%靛玉紅(圖3E)或5%靛玉紅(圖3F)產生基本上沒有結晶藥物之分散體。即，合成靛玉紅在聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物中係呈固態非晶形分散體之形式，於10%和5%靛玉紅二者。合成靛玉紅在乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)中之分散體於9：1之聚合物：藥物比例，具10%靛玉紅(圖3G)或5%靛玉紅(圖3H)產生基本上沒有結晶藥物之分散體。即，合成靛玉紅在HPMC-AS中係呈固態非晶形分散體之形式，於10%和5%靛玉紅二者。

圖3I-3J為合成靛玉紅在羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP-HP55)中之分散體的繞射圖，具有10%靛玉紅(圖3I)或5%靛玉紅(圖3J)產生分散體且合成靛玉紅係呈固態非晶形分散體之形式。對於用聚乙酸乙烯酯酞酸酯(PVAP)製備的分散體(圖3K至3L)，合成靛玉紅實質上呈非晶形，特別是於5%藥物負載下(圖3L)。顯示在圖3M中的於9：1之聚合物：藥物比例的10%靛玉紅在PVAc-PVCap-PEG中的分散體提供具有合成靛玉紅實質上完全呈非晶形之分散體。

一些固態分散體顯示特徵XRD峰，其指示懸浮液中的結晶靛玉紅。其他分散體顯示特徵性XRD峰，指示固態非晶形分散體之結晶靛玉紅含量降低(相對於結晶靛玉紅)，其中一些靛玉紅呈非晶形。參見，例如，聚維酮(povidone)分散體(圖3C-3D)，10%靛玉紅共聚維酮(copovidone)(圖3E)和10%PVAP分散體(圖3K)。一些聚合型親水載體提供具有靛玉紅實質上非晶形之固態非晶形分散體，由缺乏指示結晶靛玉紅的XRD峰所證實，證實靛玉紅在懸浮液中為完全非晶形。參見，例如，具有PVAc-PVCap-PEG(圖3M)、5%靛玉紅PVAP(圖3L)、HPMCP(圖3J)、HPMC-AS(圖3G-3H)和在共聚維酮中之5%靛玉紅(圖3F)分散體。

為進一步研究如實施例15中所述製備合成靛玉紅在六種不同親水載體聚合物-聚維酮(povidone)、PVAc-PVCap-PEG、(SOLUPLUS^® )、共聚維酮(copovidone)、HPMC-AS、HPMCP和聚乙酸乙烯酯酞酸酯(PVAP)中之另外固態非晶形分散體。在此研究中，製備具有1：9或0.5：9.5之靛玉紅對聚合物比例的分散體，並測定釋放至禁食狀態模擬腸液中的靛玉紅。為了比較，也測試青黛(Indigo naturalis)和結晶合成靛玉紅。藉由HPLC測定所取液體之在禁食狀態模擬腸液中靛玉紅的量。測定在各時間點靛玉紅在溶液中的平均量，且和係以µg/L之單位顯示於在表1中和在表2中為靛玉紅在溶液中之測量量(質量)除以靛玉紅在溶液中的理論最大量(質量)之百分比(稱為%Q)。

表1和2中的數據顥示從固態非晶形分散體中釋出或溶解的靛玉紅遠優於其結晶形式的靛玉紅。從具帶有聚維酮、HPMC-AS、HPMCP和PVAP的固態非晶形分散體中釋出的靛玉紅係介於分散體中靛玉紅總量的18至24%之間。從結晶合成靛玉紅中釋出小於0.1%的靛玉紅。當相較於青黛(Indigo naturalis)所含的靛玉紅，許多分散體具有更好的溶解性。因此，實施態樣預計組成物(包括口服劑型和調配物)，其釋出至少約5%，10%，12%，15%，18%，20%，22%或25%的組成物中靛玉紅之總量。在其他實施態樣中，預計組成物(包括口服劑型和調配物)，其釋出至少約30%，40%，50%，60%，70%，80%，85%，90%，95%，96%，97%，98%或99%的組成物或分散體中靛玉紅之總量。

在另一實施態樣中，提供一種親水性聚合型載體(“聚合物”)和靛玉紅(合成或天然)之固態分散體，聚合物對靛玉紅重量比呈從約5：1至99：1，6：1至99：1，7：1至99：1，8：1至99：1，10：1至99：1，12：1至99：1，5：1至75：1，6：1至75：1，7：1至75：1，8：1至75：1，10：1至75：1，12：1至75：1，5：1至50：1，6：1至50：1，7：1至50：1，8：1至50：1，10：1至50：1，12：1至50：1，5：1至30：1，6：1至30：1，7：1至30：1，8：1至30：1，10：1至30：1，12：1至30：1，7：1至25：1，8：1至25：1，9：1至25：1，9：1至20：1，10：1至25：1，10：1至20：1，12：1至25：1，12：1至20：1。在一個實施態樣中，提供一種親水性聚合型載體(“聚合物”)和靛玉紅(合成或天然)之固態分散體，聚合物對靛玉紅重量比呈從約6：1至25：1，7：1至20：1，8：1至20：1，大於9：1和小於約30：1，10：1至30：1，10：1至25：1，10：1至19：1，9：1至19：1，該比例為9：1或19：1。

固態非晶形分散體可藉由多種技術製備，例如實施例中的用以形成薄膜之溶劑蒸發法。移除溶劑的其他方法包括噴霧乾燥、冷凍乾燥、轉筒乾燥和沈澱。還有其他方法不使用溶劑，而是經由技術諸如熱熔擠出法將材料直接溶解在聚合物中。

分析在此為了研究而製造的合成靛玉紅之其碳(¹⁴ C)含量。為了比較，萃取並分析天然靛玉紅。如實施例16中所述，¹⁴ C的百分比提供對源自基於化石烴基起始材料的分子中之碳含量的測量，相較於從預期接近¹⁴ C的大氣量之最近的生命來源中分離之材料，預期其具有非常低的¹⁴ C含量。樣品中¹⁴ C之含量改變化緩慢，因為¹⁴ C的半衰期為5,730年。數據在實施例16的表16-1中。合成靛玉紅具有0.13¹⁴ C含量。在一個實施態樣中，本文組成物之合成靛玉紅具有小於約0.9 ppt¹⁴ C，小於約0.8 ppt¹⁴ C，小於約0.7 ppt¹⁴ C，小於約0.6 ppt¹⁴ C，小於約0.5 ppt¹⁴ C，小於約0.4 ppt¹⁴ C，小於約0.3 ppt¹⁴ C，小於約0.2 ppt¹⁴ C的¹⁴ C含量。在一個實施態樣中，合成靛玉紅具有介於約0.001至1 ppt，0.001至0.9 ppt，0.01至1 ppt，0.01至0.9 ppt，0.05至1 ppt，0.05至0.9 ppt，0.08至1 ppt，0.08至0.9 ppt，0.09至1 ppt，0.1至1 ppt，0.1至0.9 ppt之間的¹⁴ C含量。在另一實施態樣中，合成靛玉紅具有大於10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%或80%之化石碳含量。

在另一項研究中，在實施例17中，測試化合物關於AhR受體的活化。測試的物件靛玉紅、靛青和青黛(Indigo naturalis)。各自以由表現人AhR和ARNT的人Huh7細胞以及螢光素酶製造的報導細胞培養24小時，該螢光素酶反應二聚化AhR/ARNT的遺傳反應元素後表現。結果顯示於圖4中，相對於僅含有溶劑DMSO的負對照組呈倍數活化作為測試物件濃度的函數。靛玉紅為AhR受體的有效活化劑。

基於本文所述之分散體提供的非晶形靛玉紅的改良溶解，預計包含合成靛玉紅的分散體和親水性聚合型載體的劑型。在一實施態樣中，該劑型在體內活化AhR的能力比青黛(Indigo naturalis)(克對克)更有效20倍，30倍，40倍或50倍。因此，本文預計的劑型使因此允許靛玉紅的劑量比青黛(Indigo naturalis)的劑量小10、20、30、40或50倍。在一個實施態樣中，本文所述之口服劑型的靛玉紅之劑量係介於0.1至30 mg，0.1至25 mg，0.2至30 mg，0.2至25 mg，0.3至30 mg，0.3至25 mg，0.3至20 mg，0.5至30 mg，0.5至25 mg,或0.5至20 mg之間。

在一個實施態樣中，調配物或口服劑型由下列組成：包含在聚合型親水載體中非晶形合成靛玉紅之固態分散體，其中該靛玉紅在分散體中係呈實質上非晶形；及一或多種賦形劑，其含量為大於約20 wt%之調配物且與固態分散體摻合以形成摻合物。一或多種賦形劑存在於在調配物中，其含量大於約25 wt%，30 wt%，35 wt%，40 wt%，45 wt%，50 wt%，55 wt%，60 wt%，65 wt%或70 wt%。賦形劑可包括黏合劑、崩散劑、填充劑、矯味劑、助滑劑、潤滑劑、pH調節劑、顏料、及/或界面活性劑。

預計使用的黏合劑包括海藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、液體葡萄糖、麥芽糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(povidone)、預糊化澱粉、海藻酸鈉、澱粉和/或玉米蛋白。

崩散劑包括但不限於羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)(交聯聚乙烯吡咯啶酮)、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、澱粉、預糊化澱粉和海藻酸鈉。

填充劑包括糖，諸如乳糖、甘露醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、可壓縮糖聚葡萄糖鹽(sugar dextrate)、聚葡萄糖、糊精、右旋糖、麥芽糊精、木糖醇；纖維素諸如微晶纖維素、粉狀纖維素；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預糊化澱粉；礦物質鹽諸如碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂；以及泊咯沙姆(poloxamer)諸如聚環氧乙烷。

助滑劑包括例如二氧化矽、滑石粉和玉米澱粉。

潤滑劑包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。

pH調節劑包括酸諸如檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、乳酸、酒石酸、天冬胺酸、琥珀酸、磷酸、等等；鹼諸如乙酸鈉、乙酸鉀、氧化鈣、氧化鎂、磷酸三鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋁、等等；及通常包含酸和這些酸之鹽的混合物之緩衝劑。

一或多種賦形劑係以介於20至90 wt%，20至85 wt%，20至80 wt%，20至75 wt%，20至70 wt%，20至65 wt%，20至60 wt%，20至55 wt%，20至50 wt%，20至45 wt%，20至40 wt%，30至90 wt%，30至85 wt%，30至80 wt%，30至75 wt%，30至70 wt%，30至65 wt%，30至60 wt%，30至55 wt%，30至50 wt%，30至45 wt%，30至40 wt%，40至90 wt%，40至85 wt%，40至80 wt%，40至75 wt%，40至70 wt%，40至65 wt%，40至60 wt%，40至55 wt%或40至50 wt%之間存在於劑型或調配物中。

根據前述，可理解的是劑型或調配物達成下列之一或多者：(i)在小腸、大腸及/或結腸中從該劑型釋放實質上所有的靛玉紅；及(ii)當在大於5之pH時，在約60分鐘內從該劑型中釋放實質上所有的靛玉紅；(iii)當在大於5之pH時，經大約8小時的時間從該劑型釋放實質上所有的靛玉紅。在其他實施態樣中，在劑型外部上沒有使用腸溶性聚合物塗層下達成(i)、(ii)或(iii)中之一或多者。在另一實施態樣中，在該劑型外部上使用腸溶性聚合物塗層下達成(i)、(ii)或(iii)中之一或多者。

在一些實施態樣中，分散體於模擬腸液中的靛玉紅溶解度大於含有相同量呈結晶靛玉紅、青黛(Indigo naturalis)或1：9聚維酮(povidone)：靛玉紅固態分散體形式之靛玉紅在相同溫度下之模擬腸液中的靛玉紅溶解度。在劑型或調配物的其他實施態樣中，當儲存於25℃時，該靛玉紅在該分散體中維持呈實質上非晶形經至少約6個月。

在劑型或調配物的其他實施態樣中，分散體不含靛青，及/或其中該劑型不含靛青。在劑型或調配物的其他實施態樣中，親水載體不為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素及/或其中該固態分散體不是經由從二甲基乙醯胺沉澱而製造。在劑型或調配物的其他實施態樣中，聚合型親水載體不為聚維酮(povidone)。

在其他實施態樣中，提供一種組成物，其由下列組成：選自靛青、靛玉紅、靛紅、及其組合的化合物，和醫藥上可接受的載體，其中該組成物提供關於治療UC的治療效果，該治療效果實質上與由青黛(Indigo naturalis)之組成物所提供者相同。或者，相較於由青黛(Indigo naturalis)之組成物所提供的治療效果，組成物可提供關於治療UC的較優效果或較優治療效果。或者，相較於投予青黛(Indigo naturalis)後所觀察到的副作用，該組成物可提供減少之所觀察到的副作用。青黛(Indigo naturalis)口服投予後所觀察到的副作用之實例可為例如肺動脈高血壓、肝功能異常、頭痛、噁心、腹瀉、嘔吐、腸套疊、缺血性結腸炎。或者，相較於由載體和個別地靛青、靛玉紅、或靛紅之組成物所提供的治療效果，該組成物提供關於治療UC的較優治療效果。在一個實施態樣中，當相較於青黛(Indigo naturalis)時，當組成物係經由相同的投予路徑及/或以基本上相同劑量的至少一種活性化合物例如靛青或靛玉紅或另一靛青衍生物投予時，確定組成物的效果。

在一個實施態樣中，組成物中之化合物或化合物等(例如，靛青、靛玉紅、及/或靛紅係合成地製造或合成地合成。在另一實施態樣中，組成物中之化合物或化合物等(例如，靛青、靛玉紅、及/或靛紅係從植物萃取物中分離及/或從植物萃取物的加工中產生以獲得由一或多種化合物或化合物等組成的精製萃取物。即，該加工技術從天然或原始萃取物中除去了除特定所需化合物以外的基本上所有其他化合物。將化合物或化合物等，無論是合成生產還是從植物萃取物的加工技術獲得，係與醫藥上可接受的載體組合以提供用於投予至個體的組成物。

在一個實施態樣中，預計一種不為青黛(Indigo naturalis)且由靛青及/或靛青衍生物組成組成物。在此等組成物中，靛青及/或靛青衍生物可以合成方法、從植物萃取及/或分離，或經由發酵或生物反應器製造。糊青及/或糊青衍生物之化學合成和生物合成係描述於例如Ensley et al., Science, 167 (1983))中。加工植物以富集靛青及/或靛青衍生物中一或多者的萃取物為另一種製造組成物之方法，該組合物不為不為青黛(Indigo naturalis)且由靛青及/或靛青衍生物組成。

在一些實施態樣中，包含單一化合物之組成物包含以組成物之總重量為基準計介於約0.001至15 wt%，0.001至10 wt%，0.001至5 wt%，0.01至15 wt%，0.01至10 wt%，0.01至5 wt%，0.05至15 wt%，0.05至10 wt%，0.05至5 wt%，0.1至15 wt%，0.1至10 wt%，0.1至5 wt%，0.2至15 wt%，0.2至10 wt%，0.2至5 wt%，0.3至15 wt%，0.3至10 wt%，0.3至5 wt%，0.4至15 wt%，0.4至10 wt%，0.4至5 wt%，0.5至15 wt%，0.5至10 wt%，0.5至5 wt%，0.6至15 wt%，0.6至10 wt%，0.6至5 wt%，0.7至15 wt%，0.7至10 wt%，0.7至5 wt%，0.8至15 wt%，0.8至10 wt%，0.8至5 wt%，0.9至15 wt%，0.9至10 wt%，0.9至5 wt%，1至15 wt%，1至10 wt%，或1至5 wt%之間的單一化合物。治療化合物可為靛青或靛青衍生物。

在其他實施態樣中，組成物包含至少二種選自靛青、靛玉紅、及/或靛紅之化合物。在一些實施態樣中，化合物以組成物中活性劑(治療)之重量為基準計(例如，不以組成物之總重量為基準計)係以下列重量百分比存在： (i)介於約55至95%靛玉紅之間、介於5至45%靛青之間、和介於0至40%靛紅之間； (ii)介於約40至80%靛玉紅之間、介於20至60%靛青之間、和介於0至40%靛紅之間； (iii)介於約20至60%靛玉紅之間、介於40至80%靛青之間、和介於0至40%靛紅之間； (iv)介於約0至40%靛玉紅之間、介於55至95%靛青之間、和介於5至45%靛紅之間； (v)介於約0至40%靛玉紅之間、介於40至80%靛青之間、和介於20至60%靛紅之間； (vi)介於約0至40%靛玉紅之間、介於20至60%靛青之間、和介於40至80%靛紅之間； (vii)介於約5至45%靛玉紅之間、介於0至40%靛青之間、和介於55至95%靛紅之間； (viii)介於約20至60%靛玉紅之間、介於0至40%靛青之間、和介於40至80%靛紅之間；或 (ix)介於約40至80%靛玉紅之間、介於0至40%靛青之間、和介於20至60%靛紅之間。

在一些由靛青、靛玉紅、及/或靛紅組成之組成物中，化合物中至少一者存在於組成物中，其含量以重量計比青黛(Indigo naturalis)中以重量計之含量大至少10%，15%，20%，或25%或其以重量計之含量相對於存在於青黛(Indigo naturalis)之含量大至少10%，15%，20%，或25%。在一些由靛青、靛玉紅、及/或靛紅組成之組成物中，化合物中至少一者存在於組成物中，其含量以重量計比青黛(Indigo naturalis)中以重量計之含量小至少10%，15%，20%，或25%或其含量相對於存在於青黛(Indigo naturalis)之含量少至少10%，15%，20%，或25%。

在一個實施態樣中，組成物中之活性劑包含、基本上由下列組成、或由下列組成：靛玉紅和靛青；或靛玉紅和靛紅；或靛青和靛紅。當靛玉紅和靛青存在於組成物中時，彼等可呈從約1：100至10：1，1：30至30：1，1：25至25：1，1：20至20：1，1：15至15：1，1：10至10：1的靛玉紅對靛青之比例。當靛玉紅和靛紅存在於組成物中時，彼等可呈從約1：30至30：1，1：25至25：1，1：20至20：1，1：15至15：1，1：10至10：1的靛玉紅對靛紅之比例。當靛青和靛紅存在於組成物中時，彼等可呈靛青對靛紅從約1：30至30：1，1：25至25：1，1：20至20：1，1：15至15：1，1：10至10：1的靛青對靛紅之比例。或者，活性劑的各種組合可呈從約100：1至1：10，10：1至50：1，15：1至50：1，20：1至50：1，25：1至50：1，15：1至45：1，20：1至45：1，25：1至45：1，30：1至45：1，20：1至30：1，20：1至35：1，20：1至40：1，或30：1至35：1的第一活性劑對第二活性劑之比例。在另一實施態樣中，第一活性劑對第二活性劑之比例為約10：1，11：1，12：1，13：1，14：1，15：1，16：1，17：1，18：1，19：1，20：1，21：1，22：1，23：1，24：1，25：1，26：1，27：1，28：1，29：1，30：1，31：1，32：1，33：1，34：1，35：1，36：1，37：1，38：1，39：1，40：1，41：1，42：1，43：1，44：1，45：1，46：1，47：1，48：1，49：1，50：1，51：1，52：1，53：1，54：1，55：1，56：1，57：1，58：1，59：1，60：1或100：1。

在另一實施態樣中，組成物包含至少二種選自靛青、靛玉紅、和靛紅之化合物，和醫藥上可接受的載體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis)。在一些實施態樣中，第一活性劑之重量百分比以組成物中活性劑之總重量為基準計係介於約25至99 wt%，25至98 wt%，25至96 wt%，25至95 wt%，25至90 wt%，25至85 wt%，25至75 wt%，25至70 wt%，25至65 wt%，25至60 wt%，25至55 wt%，25至50 wt%，25至45 wt%，25至40 wt%，或25至35 wt%之間。在其他實施態樣中，第二活性劑之重量百分比以組成物中活性劑之總重量為基準計係介於約25至99 wt%，25至98 wt%，25至96 wt%，25至95 wt%，25至90 wt%，25至85 wt%，25至75 wt%，25至70 wt%，25至65 wt%，25至60 wt%，25至55 wt%，25至50 wt%，25至45 wt%，25至40 wt%，或25至35 wt%之間。

在本文所述之任何組成物中，靛青和靛青衍生物可以硼、H₃ 或放射性部分取代。

在本文所述之任何組成物中，靛青及/或靛青衍生物可呈固體之形式。此固體可為高度結晶或結合至無機和有機材料，其已從溶液結晶出來或蒸發成固體。此材料可加工成粉末。該粉末可具有均勻或廣泛分佈的平均粒徑。粒度可為納米級、微米級或更大。均勻粒徑的粉末根據彼等之其晶體結構、表面積、共晶體或異構型(isoform)可具有不同的溶解度或生體可用率。此相對生體可用率或缺乏生體可用率可使此等藥劑在治療的疾病患者中更有效、較無效或更安全或更不安全。特別地，較大的粒徑或減小的表面積可能較不溶，並因此生體可用率較小，導致較少的全身暴露且因此在維持局部活性和療效的同時，具有更好的安全性。特別地，相較於此等生體可用率更高的粒子諸如彼等青黛(Indigo naturalis)中發現的粒子，用由此等粒子製造的調配物治療患者可會導致肝臟毒性降低、血清素含量降低或肺部壓力降低，或者發展肺動脈高壓的機會降低。

靛青及/或靛青衍生物之固態粒子可具有小於約5000 nm，小於3000 nm，小於2000 nm或小於1500 nm之平均粒徑。在其他實施態樣中，靛青及/或靛青衍生物之固態粒子可具有之等於或大於約1500 nm，2000 nm，2500 nm，3000 nm或5000 nm平均粒徑。在一些實施態樣中，超過約60%，70%，75%，80%，85%或90%的粒子大於約1500 nm，2000 nm，2500 nm，3000 nm或5000 nm。在一些實施態樣中，超過約60%，70%，75%，80%85%或90%的粒子小於約1500 nm，2000 nm，2500 nm，3000 nm或5000 nm。在一些實施態樣中，粒子可隨意地含有表面穩定劑，或可不包括表面穩定劑。

在一些實施態樣中，靛青及/或靛青衍生物可與含有碳酸鈣、纖維素、有機樹脂、無機樹脂、黏土或沸石的粒子結合或混合。在一些實施態樣中，靛青和靛青衍生物中可不含碳酸鈣或纖維素。

在一些實施態樣中，固態粉末在同一粒子或同一粒子群中包含多種活性劑，諸如靛青及/或一或多種靛青衍生物。在一些實施態樣中，固態粉末含有不同粒子的混合物，各粒子包含靛青或特定靛青衍生物之活性劑。在一些實施態樣中，粒子為至少約95%，96%，97%，98%或99%純的或超過99.9%純的。固態粒子可各自具有相同的平均粒徑或可具有不同的平均。在其他實施態樣中，固態粒子在所選溶劑(例如，水或乙醇)中可具有相同的溶解度或可有相同的生體可用率。

在一些實施態樣中，組成物之溶解度或生體可用率與含有約相同給定活性劑(例如，靛青和靛青衍生物)的青黛(Indigo naturalis)不同。此溶解度之差異可見於溶劑包括水、低pH的水或某些調配溶劑例如乙醇、N-甲基吡咯啶酮、聚乙二醇或二甲基亞碸。此溶解度或生體可用率的差異可為給定調配物中包含的粒子或賦形劑之粒子表面積、粒徑、粒子形狀、污染物、純度及/或疏水性的粒子或賦形劑。

在一些實施態樣中，靛青和靛青衍生物可無或青黛(Indigo naturalis)中發現實質上減少的雜質。在一些情況下，雜質可為過敏原或毒素。在一些實施態樣中，雜質可為靛青、靛玉紅、靛紅、穗花木蘭氨酸(indospicine)或3-硝酸丙酸酯。在一些實施態樣中，雜質可為無機的，或可為重金屬，諸如砷、鎘、鉛或汞。雜質也可為殺蟲劑、二氧化矽、石灰石、纖維素、水、或碳酸鈣。在一個實施態樣中，印第奧(indio)及/或靛青衍生物係實質上無該等雜質中之一或多者。

在一些實施態樣中，也預計靛青及/或靛青衍生物可具有低於青黛(Indigo naturalis)之每克生物負荷。例如，相較於青黛(Indigo naturalis)，靛青及/或靛青衍生物可具有減少的細菌計數、減少的酵母計數、減少的黴菌計數、減少的大腸桿菌計數和/或減少的沙門氏菌計數。在一些實施態樣中，靛青及/或靛青衍生物可對微生物的生長更有抵抗力。在一些實施態樣中，靛青及/或靛青衍生物可具有每克小於約15,000、25,000、35,000或50,000的菌落形成單位。在一些實施態樣中，靛青及/或靛青衍生物可為無菌。在一些實施態樣中，靛青及/或靛青衍生物可包括隨時間抑制細菌及/或微生物生長的防腐劑。

靛青及/或靛青衍生物的顏色可不同於青黛(Indigo naturalis)且可為更深的藍色、淺藍色或淺黑色。在一些實施態樣中，靛青及/或靛青衍生物可為淺紫色、淺紅色、淺橙色、淺粉紅色、或淺棕色。在一些實施態樣中，靛青的顏色較淺、白色或透明。靛青及/或靛青衍生物可還原成彼等的還原形式，而改變彼等的顏色或使彼等顏色更淺，甚至無色或白色。在一些實施態樣中，靛青及/或靛青衍生物可具有奈米範圍內的粒徑或相較於青黛(Indigo naturalis)中所發現的顏色或從合成製劑純化的顏色，可具有改變其顏色的獨特結構。

包含青黛(Indigo naturalis)之組成物可改變糞便、尿液或其他體液或表面的顏色。此對於待治療的患者可能是不想要的。為了使糞便、尿液或體液的顏色正常化，可將另外的染料或著色劑添加至包含青黛(Indigo naturalis)或靛青及/或靛青衍生物之調配物中。在一個實例中，為了保持糞便呈棕色，而不是變成淡藍色或淡綠色，可將淡紅色染料諸如甜菜根萃取物或FD＆C紅色3號添加到青黛(Indigo naturalis)中。

在一個實施態樣中，使用具有β-半乳糖苷酶活性或螢光素酶活性的讀數之人芳基烴受體和芳基烴核轉運蛋白經由酵母芳基烴受體測量，靛青及/或靛青衍生物具有關於人芳基烴受體的於約10 nM，8 nM，6 nM，5 nM，4 nM，3 nM，2 nM，1 nM，0.5 nM，0.2 nM或0.1 nM之半最大有效濃度(EC₅₀ )。

在一些情況下，靛青及/或靛青衍生物之二者對人芳基烴受體的活化之半最大有效濃度(EC₅₀ )將以累加的方式或以增效機制減少至大於從單一靛青及/或靛青衍生物的累加反應可預期到者。

靛青和靛青衍生物為例示性激酶和轉錄因子抑製劑。上述組合物可包含也抑制激酶或轉錄因子的試劑。這些激酶或轉錄因子可呈轉譯後修飾或未修飾的形式，包括但不限於呈磷酸化或非磷酸化的形式。彼等可為游離的或與其他酶或輔因子結合作為複合物之部分。在一實施態樣中，該等試劑於小於約100 µM、50 µM、25 µM、10 µM、5 um或1 µM之半最大有效濃度(IC₅₀ )可為轉錄之訊號轉導和活化劑(STAT)諸如STAT3、Janus激酶(JAK)(諸如JAK2)、包括細胞外訊號調節激酶(ERK) (諸如ERK2)的促***原活化蛋白激酶(MAPK)、酪胺酸蛋白激酶(諸如C-src酪胺酸激酶)、酪蛋白激酶(諸如酪蛋白激酶1)、周期蛋白依賴型激酶(CDK)(諸如CDK1、CDK2或CDK5)或糖原合酶激酶(GSK)(諸如GSK3B)的抑制劑。

靛青及/或靛青衍生物也可為可對快速***細胞具有細胞毒性。本文提及的組成物可包含於小於約100 µM，50 µM，25 µM，10 µM，5 µm或1 µM之半最大有效濃度(IC₅₀ )對快速***細胞(例如CD4+T細胞)具有細胞毒性的試劑。

如所提及者，組成物也包含載體或醫藥上可接受的媒液或賦形劑，以容易投予至有需要的人。在一個實施態樣中，組成物係調配用於局部化遞送。局部化遞送包括局部遞送至組織，諸如皮膚(例如經由局部遞送)、至器官、或至胃腸道(例如，經由口服遞送、直腸遞送)。在一個實施態樣中，局部化遞送係至完整或破壞的黏膜組織。在另一實施態樣中，局部化遞送係至口服黏膜。在一個實施態樣中，局部化遞送係至小腸、食道、胃、口服黏膜、直腸或至結腸。本領域技術人員應理解載體將根據所需的組成物而改變，其可採取多種不同的形式，包括例如錠劑、膠囊、明膠膠囊(gel cap)、腸衣錠、腸衣錠膠囊、腸衣明膠膠囊(enteric-coated gel cap)、微球的集合、奈米粒子的集合、懸浮液、懸浮液用粉末、口腔崩散錠、口頰錠、口腔溶解膜、***錠、栓劑、泡沫劑(foam)、灌腸劑、軟膏、乳膏劑(cream)、洗劑、凝膠、等等。關於適當調配物的資訊可見於例如“Remington: The Science and Practice of Pharmacology,” 22nd edition, (Pharmaceutical Press, 2013)中。

在一個實施態樣中，組成物包含一或多種載體以達成化合物或化合物等之結腸遞送。設計用於結腸釋放之組成物可採用下列特徵之一，以相對於胃腸道其他部分將化合物主要釋放靶向結腸：(1)直至迴盲腸交界處的內腔含量之pH值總體增加；(2)口服投予組成物的相對恆定小腸運輸時間；及(3)結腸中存在內源細菌(M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2:241-258 (1994))。

在一個實施態樣中，調配用於局部遞送至結腸中的口服劑型包含呈pH敏感性聚合物形式的載體。pH值著胃腸道的長度改變，從胃中的pH 1到2到遠端小腸中的pH 7.5左右。pH接著從小腸末端到結腸下降，並在結腸中再次逐漸升高。因此，包含pH敏感性載體例如pH敏感性塗膜或pH敏感性聚合型親水載體之組成物可達成化合物在結腸中的釋放。在鹼性pH下分解並在酸性pH值下保持完整之pH敏感性聚合物防止該化合物受胃和近端小腸的酸性pH的影響。這些聚合物接著在迴腸末端的更鹼性的pH中分解，因此提供標靶藥物遞送至結腸。基於聚甲基丙烯酸酯的聚合物(諸如Eudragit^® L和Eudragit^® S)經常用於此目的，並且各者都具有於該pH值其溶解的獨特pH值。已將這兩種聚合物以不同比例混合以形成具有最佳溶解率的塗層。另外，具有這些聚合物的塗層係設計為較厚以延長其溶解，並提供受控或延長的藥物釋放。在一個實施態樣中，聚合型親水載體為pH敏感性聚合物，其在腸道中或在模擬胃液中於25℃或30℃或35℃之溫度下在介於4.5至7.5之間的pH下溶解或變為可溶。在另一實施態樣中，聚合型親水載體在介於4.5至7.5之間的pH下溶解或變為可溶且在腸道中或在模擬胃液中於25℃或30℃或35℃之溫度下在pH 1.5-3.5下不溶。

在一個實施態樣中，組成物包含達成靛青化合物及/或靛青衍生物化合物之延遲釋放經大約相當於在小腸中的滯留時間的時間之載體。一例示性組成物為具有單層腸溶聚合物層或多層腸溶聚合物塗層的組成物。具有多層腸溶聚合物塗層的組成物可包含由在pH 6.8至7.2下開始溶解的腸溶聚合物組成的最外層和在pH 5.0至6.3下開始溶解的腸溶聚合物的內塗，其完全溶解之量實質上發生在近端結腸內。因此，當劑型通過胃腸道到達遠端小腸時，最外塗層的功能為防止治療劑的釋放，而內塗層的功能為進一步延遲治療劑的釋放，直到劑型已到達近端結腸。該等組成物之實例詳細於EP0825854中。

例示性pH敏感性聚合物包括乙酸酞酸纖維素；乙酸偏苯三酸纖維素；酞酸羥丙基甲基纖維素；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；聚乙酸乙烯酯酞酸酯；乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hypromellose acetate succinate)；酞酸羥丙甲纖維素；聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯) 1：1；聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯) 1：1、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯) 1：2、和聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯) 1：1和聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯) 1：2於之1：10至1：2的混合物比例。這些pH敏感性聚合物可製成不同等級，其允許在各種pH下溶解。例如，HPMC有不同等級，包括HPMCAS F912、HPMCAS 716和HPMCAS 126，其單琥珀酸和乙酸酯的相對含量改變，產生在各種pH下具有獨特的穩定性和溶解度。

或者，這些pH敏感性聚合物也可併入劑型本身。在一實例中，該聚合物可用於溶解AhR促效劑且可產生固體懸浮液之形式。在另一實例中，AhR促效劑可為靛玉紅。在另一實例中，AhR促效劑當溶解在這些pH敏感性聚合物之一中時，其可為部分或完全非晶形固態懸浮液。在一個實例中，這將防止AhR促效劑被低pH的胃降解並可限制全身性吸收。當呈由親水性聚合物(包括pH敏感性聚合物)製造的固態分散體之形式時，當口服給藥時，藥物產品提供比與僅用相同的親水性聚合物或pH敏感性聚合物塗布的劑量更好的分散和溶解。這些溶解在親水性聚合物或pH敏感性聚合物中的固態懸浮液可呈錠劑或膠囊之形式，其隨後用單層腸溶聚合物層或多層腸溶聚合物聚合物塗層塗布，該塗層可具有與固態懸浮液中所使用的聚合物相同或不同的組成。

靶向結腸之遞送也可藉由分別依賴滯留在結腸中的好氧和厭氧微生物如埃希氏菌(Escherichia)和芽胞梭菌屬(Clostridium)物種達成。這些細菌含有幾種可催化一系列反應的水解和還原代謝酶。多醣諸如聚葡萄胺糖、瓜爾膠、果膠、等等可用作靶向結腸之劑型中的控制釋放速率之組分，因為這些多醣對胃和腸酶具有抗性，但在結腸中被厭氧細菌代謝。定制用於結腸中的酶降解之聚合物的改良為另一種方法，且瓜爾膠的乙醯基衍生物、偶氮-芳族聚合物為易被結腸酶降解的聚合物之實例。這些聚合物可用於塗布靛青及/或靛青衍生物，以防止彼等被胃和小腸中肽酶降解，同時仍允許藥物在結腸中釋放。

另一種關於靶向結腸的藥物遞送之方法包括將藥物包埋在聚合物基質中以捕獲藥物並在結腸中釋放。這些基質可為pH-敏感性或可生物降解。定時釋放的調配物係基於在指定時間後在結腸中釋放的藥物。此方法取決於通過小腸的通過時間，其為且已知在3到4個小時之間改變。也可使用pH-敏感性聚合物和定時釋放方法的組合來實現結達成腸特異性遞送，諸如將靛青或靛青衍生化合物的核包封夾在二個pH-敏感層之間。

生物黏附組成物為用於局部化遞送之另一方法。生物黏附組成物允許調配物在器官(在這種情況下為結腸)內長時間保持接觸。已探索作為此等系統的生物黏附組分的一些聚合物包括聚卡波非(polycarbophil)、聚胺甲酸酯、和聚環氧乙烷。

相較於單一單位系統，多粒子系統具有較小的粒徑，且研究已顯示因為彼等更容易通過胃腸道，所以彼等可更快地到達結腸。微球為可裝載用於結腸遞送的藥物之多粒子系統的一實例。一實例為交聯聚葡萄胺糖或多醣果膠混合接著塗覆以商品名EUDRAGIT^® 可得之pH-敏感性聚合物以形成微球之靛青或靛青衍生化合物的核心。

基於多醣的載體為達成靛青或靛青衍生化合物的結腸特異性遞送的另一選項。實例包括與化合物調配而形成固態基質錠劑之三仙膠和瓜爾膠。多醣作為載體的組合對於達成結腸特定遞送也是有效的。纖維素衍生物可單獨使用或與多醣結合使用，因為當口服投予時纖維素不會被全身吸收。非腸溶性纖維素酯(諸如乙酸纖維素)不溶於水且彼等溶解度與pH無關。此等可用於不溶性可滲透的塗料中。腸溶纖維素酯諸如乙酸酞酸纖維素(CAP)和酞酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)，其溶解度為pH-依賴性。彼等在高酸性條件下不溶，但當pH達到某一範圍時彼等會溶解。聚合物於其溶解的pH值取決於酯化程度而改變。醣混合物的一些實例包括果膠-HPMC、聚葡萄胺糖-HPMC、聚葡萄胺糖-果膠、瓜爾膠-聚葡萄胺糖、和聚葡萄糖-聚葡萄胺糖。

另外的實施態樣可包括單一載體或載體的組合二者，以防止靛青化合物及/或靛青衍生物化合物在胃中釋放及最大化或最小化跨越或通過某些解剖區域之吸收、滯留或分散或溶解性。實例包括黏著至發炎區域、特定細胞類型或黏膜的部分、藉由溶脹或膠凝延長生體可用率的部分、增加局部或全身滲透或通過至小腸或結腸腔的部分、增強或防止活性劑之位移(disposition)的部分和當暴露於結腸變化時增加溶解度的部分。該等部分之一些可被pH、時間或小腸或結腸特異性酶活性所活化。

在一些實施態樣中，靶向發炎性病灶之載體可包括由棕櫚酸抗壞血酯製造的水凝膠、聚合物或纖維。

一些實施態樣可包括載體以增加溶解度或穩定性。例示性載體包括界面活性劑諸如tween-80、和錯合劑諸如環糊精和共溶劑諸如戊醇。

本文所述之組成物也可含有較少量(例如，小於約10%(w/w))的一或多種輔助賦形劑，包括但不限於pH調節劑、防腐劑、增稠劑、凝膠形成劑、乳化劑、抗氧化劑、香味劑、等等。適用於併入的化合物可見於例如R.C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients (4^th Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2003。

本文所述之組成物也可包含改變黏度或膠凝組成物的試劑。實例包括纖維素醚諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、等等；乙烯醇；乙烯基吡咯啶酮；天然膠諸如karaya膠、刺槐豆、瓜爾膠、結蘭膠、三仙膠、***膠、黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、藻酸、藻酸鈉等等，以及甲基丙烯酸酯諸如可以彼等來自Rohm Pharma之商品名Eudragit^® 獲得者。其他膠凝劑包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊咯沙姆(poloxamer))諸如彼等可以商品名“Lutrol^® ”獲得者、等等。其他膠凝劑為該等沒有游離羧基的膠凝劑諸如，例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、有機/冷水溶性纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙基(羥乙基)纖維素。

本文所述之組成物也可含有抗氧化劑。如果存在，抗氧化劑的量通常範圍從約0.005%至約3.0重量%的組成物。說明性範圍包括從約0.01%至約2.5重量%抗氧化劑，從約0.05%至約2重量%抗氧化劑，和從約0.1%至約1.5重量%抗氧化劑。適當抗氧化劑包括，例如，丁基羥基甲氧苯(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、三級丁基氫醌、五倍子酸丙酯、α-生育酚、偏二亞硫酸鈉、等等。

本文所述之組成物可另外含有一或多種防腐劑，其量範圍通常從約0.01重量%至約2.0重量%的組成物。說明性防腐劑包括(例如)苯氧基乙醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯、苯甲醇、等等。

多種方法可用於製備上述組成物。廣義上講，可藉由在足以提供醫藥有效和優質的組成物的溫度和時間下將各組分組合在一起來製備組成物。如本文所用，術語“組合在一起”意指組成物的所有組分可大約同時組合和混合在一起。術語“組合在一起”也意指可與一或多種順序組合各種組分以提供所需的產物。可取決於最終劑型的形式以重量/重量(w/w)或重量/體積(w/v)為基礎製備調配物。

組成物可包裝而使用於醫療機構或直接零售分銷給消費者(即，製品或套組)。將以建議患者如何使用該產品進行治療的方式將該等物件進行標記和包裝。該等指示將包括治療期間、給藥時間表、注意事項、飲食建議或避免的食物或藥物等等。這些指示可呈圖片、書面說明或其組合的形式。彼等可印在包裝的側面，可為插頁，或也適合零售市場的任何其他的交流形式。

組成物可方便地以劑量單位形式存在，且可藉由藥學領域所熟知的任何方法製備。例如，組成物可放置在適當容器諸如防篡改瓶、襯有箔的泡罩包裝、定時釋放的廣口瓶、或用於分配調配物之單位劑量的裝置，諸如分配受控預定劑量之組成物的瓶或滴管。

所述可隨意地與一或多種其他療法，諸如一或多種治療劑、手術及/或放射組合使用。在其他實施方案中，方法和組合物與一種或多種治療劑組合使用。在其他實施態樣中，本文提供之方法和組成物係一或多種治療劑組合使用。治療方法

預計使用任何本文所述之組成物(例如，劑型或調配物)治療之方法。在一方面，用於治療之方法係關於患有胃腸道發炎性疾病(諸如潰瘍性結腸炎或克隆氏症(Crohn’s disease))之個體。

因此，提供一種治療瘍性結腸炎(UC)之方法潰。該包含將治療有效量的包含靛青、靛玉紅、靛紅、或其組合之組成物投予至個體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis)，從而該投予治療個體UC的復發。

在一個實施態樣中，患有UC之個體以包括但不限於5-胺基水楊酸、5-胺基水楊酸的前驅藥、類固醇、抗TNF-α抗體、Janus激酶抑制劑(例如，培非替尼(peficitinib)、託法替尼(tofacitinib))、整合素受體拮抗劑(諸如維多珠單抗(vedolizumab)(α-4B7 整合素拮抗劑))、神經鞘胺醇-1-磷酸鹽受體調節劑(諸如奥扎莫德(ozanimod))、及/或任何其他用於UC的已知藥物療法(例如，Ko, C. et al., Gastroenterology, 156(3)：748-764 (2019))的已知療法難治或不耐。

在另一實施態樣中，UC患有之個體先前已用5-胺基水楊酸或5-胺基水楊酸的前驅藥，諸如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)治療。

在另一實施態樣中，個體患有輕度至中度UC。在另一實施態樣中，個體患有中度至重度UC。輕度至中度UC係由美國胃腸病學協會(American Gastroenterological Association)定義為每天排便少於4-6次，輕度或中度直腸出血，沒有全身症狀，低總體發炎負擔(inflammatory burden)以及沒有出現高發炎活性的特徵(Ko, C. et al., Gastroenterology, 156(3)：748-764 (2019))。

因此，分別預計一種用於治療潰瘍性結腸炎(UC)、用於治療發炎性腸道疾病、用於預防UC復發、用於治療先前用5-胺基水楊酸或5-胺基水楊酸的前驅藥治療之個體的UC、用於預防UC復發、用於治療以已知療法難治或不耐之個體的UC之方法，且和包含將如本文所述之劑型或調配物(組成物)投予至有需要的個體以提供治療有效量的芳基烴受體促效劑，諸如靛玉紅。

更一般而言，提供一種用於治療個體發炎性腸道疾病或胃腸道發炎性疾病之方法。該方法包含將治療有效量的包含靛青、靛玉紅、靛紅、或其組合之組成物投予至個體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis)，從而該投予治療個體發炎性腸道疾病。在一個實施態樣中，發炎性腸道疾病不為克隆氏症(Crohn’s disease)。

在一個實施態樣中，治療8週後達成及或維持臨床反應所需之藥物化合物的含量為每天小於0.5克的青黛(Indigo naturalis)。

在一個實施態樣中，治療的持續時間長於約8週或約10週以達成及/或維持臨床反應及/或臨床緩解。

在另一實施態樣中，靛青及/或靛青衍生物之治療或投予係用於維持臨床緩解。

在另一實施態樣中，大於約3倍的靛青對靛玉紅之比例係以組成物投予以在治療約8週後達成及/或維持臨床反應。

在另一實施態樣中，投予大於約6 mg之劑量的靛青以達成臨床反應及/或維持臨床緩解。

在另一實施態樣中，每天投予大於約2 mg之劑量的靛青經8週以達成臨床反應及/或維持臨床緩解。

在又另一實施態樣中，每天投予大於約2 mg之劑量的靛玉紅經8週以達成臨床反應及/或維持臨床緩解。

在另一實施態樣中，每天投予小於約0.66 mg之劑量的靛玉紅經8週以達成臨床反應及/或維持臨床緩解。

在另一實施態樣中，預計投予青黛(Indigo naturalis)之組成物，其中靛青係以大於0.3 wt%之濃度存在於組成物中及/或靛玉紅係以大於0.1 wt%之濃度存在於組成物中以達成及/或維持臨床反應。

在一個實施態樣中，劑型或調配物產生非治療性血液含量之靛玉紅。在一個實施態樣中，劑型或調配物產生小於約1 nM 的化合物之全身血液含量。

在一些實施態樣中，臨床反應為於治療8週或之前或之後的單一測量，或在其他實施態樣中，為測量之匯集，其中測量包括但不限於：根據Mayo評分的臨床反應定義為≥3分和≥30%之Mayo分數中從基線之減少，伴隨≥1分數之直腸出血的分項分數之減少或0或1之直腸出血的絕對分項分數之減少，臨床緩解定義為≤2之Mayo分數且沒有個別分項分數＞1)和0之直腸出血分項分數，嚴重程度之內窺鏡指數的改善，糞便中鈣衛蛋白(calprotectin)降低至100ug/g以下，經由簡易腸躁症問卷(short irritable bowel disease questionnaire)測量的生活品質得到改善，結腸黏膜中發炎性免疫細胞(諸如CD8+ T-細胞、Th17細胞或嗜中性白血球)之減少，全身性或結腸發炎性細胞激素(諸如TNFa或IL-17)之減少、全身性或結腸抗發炎性細胞激素(諸如IL-10或IL-22)之增加、全身性或結腸補體因子(諸如C5a)之減少、或腸或圓錐(conic)微生物叢之正規化。

在另一實施態樣中，預計投予一種包含靛青及/或靛青衍生物之組成物，其不包括吲哚、吲哚-3-甲醛、色胺酮(tryptanthrin)、肉毒桿菌素、β-植甾醇、胡蘿蔔甾醇(daucosterol)、靛苷(indicant)、和鄰胺苯甲酸中之一或多者以達成及/或維持臨床反應。

在另一實施態樣中，預計提供一種連同包含靛青及/或靛青衍生物之組成物之伴隨式診斷(companion diagnostic)，其中該診斷劑提供可用於滴定該組成物之劑量以達成非治療性血液含量的指示劑。

在另一實施態樣中，預計提供一種只包含靛玉紅的E-立體異構物以達成及/或維持臨床反應之組成物。

在又另一實施態樣中，預計提供一種只包含靛玉紅的Z-立體異構物以達成及/或維持臨床反應之組成物。

在又另一實施態樣中，預計提供一種組成物，一種靛玉紅的E-立體異構物和Z-立體異構物之混合物。

在另一方面，提供一種預防UC復發之方法。該方法包含將治療有效量的包含靛青、靛玉紅、靛紅、或其組合之組成物投予至個體，其中該組成物不為青黛(Indigo naturalis)，從而該投予防止個體UC的復發。

潰瘍性結腸炎(UC)是一種病因不明的慢性、復發性和緩和性發炎性腸道疾病，其以圓周且連續的方式影響結腸和直腸。取決於涉入程度，UC係分類為直腸炎、直腸乙狀結腸炎、左側結腸炎或全結腸炎。常見症狀包括血性腹瀉、便急和腹痛。UC經常用美沙拉敏(mesalamine)、醣皮質素、硫唑嘌呤(azathioprine)、抗腫瘤壞死因子(TNF)劑(英利昔單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab))、5-胺基水楊酸鹽藥物(例如，得茲可(Delzicol)、亞沙可(Asacol)、潘太沙(Pentasa)、等)、皮質類固醇、Janus激酶(JAK)抑制劑，諸如託法替尼(tofacitinib)、培非替尼(peficitinib)和非洛替尼(filgotinib)、其他免疫抑制劑和其他生物製劑治療。

UC個體中的發炎通常限於黏膜且從直腸向近端延伸。克隆氏症(Crohn’s disease)，另一種發炎性腸道疾病，其特徵在於胃腸道之任何部位的透壁發炎。在一個實施態樣中，預計本文所述之組成物用於治療發炎性腸道疾病。在另一實施態樣中，預計本文所述之組成物用於治療不為克隆氏症(Crohn’s disease)之發炎性腸道疾病。

應理解：預計本文所述之組成物用於治療其他發炎性病況，諸如化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)(HS)。HS為一種涉及帶有頂泌腺的皮膚之毛囊皮脂腺單元的濾泡部分之慢性發炎性皮膚病。患者可出現復發性結節、竇道形成、膿腫和/或疤痕。該疾病可在有頂泌腺或毛囊的任何地方(包括腋下、腹股溝、臀部和***下方)出現。症狀可包括化膿丘疹、囊腫或結節，彼等可能很痛苦且經常散發出令人討厭的氣味。為了治療發炎性皮膚病，該組成物為施用於皮膚之局部組成物，在各種實施態樣中，每天至少一次或每天至少兩次、三次或四次。在一個實施態樣中，局部調配物每天施用至少一次經約4至12週之一段時間。

在其他實施態樣中，預計組成物使用於治療患有輕度至中度克隆氏症(Crohn’s disease)或中度至重度克隆氏症(Crohn’s disease)之個體。在其他實施態樣中，預計組成物使用於治療個體胃腸移植物對抗宿主疾病、結腸袋炎(pouchitis)、或黏膜炎。

治療UC、IBD或其他發炎性疾病的給藥方案將取決於醫學領域眾所周知的因素，包括調配物中藥物化合物的劑量、疾病的嚴重程度和患者的健康狀況。在一些實施態樣中，方法包含每天至少約一次、每天至少約兩次、每天至少三次、或每天一次、每天兩次或每天三次投予組成物。在一個實施態樣中，將組成物投予經至少約1週、2週、4週、6週、8週、10週、12週、16週、20週、24週、52週之一段時間或長期地。

在其他實例中，導致全身性暴露的調配物可使用於治療其他自體免疫或自發炎性疾病。這些疾病包括但不限於僵直性脊柱炎、異位性皮膚炎、阿茲海默症、乳糜瀉、Grave氏病、狼瘡、多發性硬化症、牛皮癬、類風濕性關節炎、Sjögren氏症候群、1型和2型糖尿病、白斑病、或由美國自體免疫相關疾病協會(American Autoimmune Related Diseases Association)在其自體免疫疾病列表中所確定的任何疾病，可在aarda.org上查看。

在其他實例中，調配物可治療口腔疾病或具有口腔表現的疾病，諸如與細菌有關的疾病，諸如梅毒、Behcet氏症、慢性口瘡口炎、多形性紅斑、嗜酸性食道炎、MAGIC症候群、黏膜類天疱瘡、黏膜尋常型天疱瘡、Sweet症候群或華格納氏肉芽病。

在其他實例中，組成物(例如，劑型和調配物)可使用於治療或預防與放射治療或化學治療有關的黏膜併發症，諸如慢性出血性放射直腸炎、腹瀉、口乾症、黏膜炎、或皮膚炎。在其他實例中，組成物(例如，劑型和調配物)可用於治療或預防與器官移植有關的併發症，諸如胃腸移植物對抗宿主疾病。

在其他實例中，為了使長期全身性暴露於藥物化合物最小化，投予較高劑量以開始治療及投予較低劑量以維持治療。在一個實例中，初始劑量將持續約8週，或者直到患者症狀減輕及/或進入緩解，接著再投予小於初始劑量的維持劑量。在一些實施態樣中，患者可在對應於疾病之爆發的一段時間內增加劑量，然後返回較低的維持劑量。

在其他實例中，口服劑型或包含該口服劑型之廣口瓶可包括感測器，該感測器作為依從性管理系統的一部分，經由智慧型手機應用程序或文字通訊提醒患者、藥劑師或醫師何時服用或在錯過劑量時或藥物用盡時。

在其他實例中，在基因分型或篩查患者的有效芳基烴傳訊所需的芳基烴受體或其他細胞成分之配體結合域的多態性之後，確定給予患者的劑量或患者的使用資格。實施例

下列實施例本質上是說明性的，絕不是限制性的。實施例1 例示性組成物

從青黛(Indigo naturalis)萃取50 mg的靛青並連同硬脂酸鎂和微晶纖維素放進明膠膠囊中，用於口服遞送。實施例2 例示性組成物

合成製備化合物靛青和靛玉紅。將該等化合物以60：40的重量比混合並壓製成固態核心，該核心然後以腸溶聚合物塗布，用於口服遞送。實施例3 例示性組成物

合成250mg的Tapinarof，並將其與2g的5-ASA組合，及與乙基纖維素的緩釋聚合物一起壓製成固態核心，然後以由聚乙酸乙烯酯酞酸酯製造的pH敏感性塗料塗布該材料，用於口服投予。實施例4 例示性組成物

在1.5克的氫化植物油中合成製備500mg的靛紅，並壓製成用於直腸投予之長橢圓形柱。實施例5 例示性組成物

混合1 mg的靛玉紅之E-異構物在1g右旋糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮和硬脂酸鎂以製造用於口服投予之***錠。實施例6 例示性組成物

將2 mg的由共聚維酮(copovidone)製造的呈非晶形固態懸浮液形式之合成靛玉紅混合成由右旋糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮和硬脂酸鎂製造的500 mg***錠，用於治療Sorjen氏症候群或嗜伊紅性食道炎。實施例7 例示性組成物

將0.25 mg的合成靛玉紅(其係由經由熱熔擠出法製造的基於聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己內醯胺接枝的共聚物(PVAc-PVCap-PEG，SOLUPLUS^® )製造而呈部分非晶形固態懸浮液形式)混合成用於治療自體免疫萎縮性胃炎或胃潰瘍之將靛玉紅慢慢釋放到胃裡的膨脹型胃滯留錠劑。實施例8 例示性組成物

將5 mg的合成靛玉紅(其係經由沉澱於水性介質中，接著在真空烘箱中脫水製造而呈由羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)製造的完全非晶形固態懸浮液形式)壓縮成用於治療克隆氏症(Crohn’s disease)或乳糜瀉(Celiac’s disease)之腸衣錠。實施例9 例示性組成物

將0.5 mg的由羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP HP550)製造的呈非晶形固態懸浮液形式之合成靛玉紅噴霧乾燥成20微米粒子，並壓縮成具有賦形劑的錠劑，隨後將其塗布甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(EUDRAGIT^® L100-55)以形成一種用於治療潰瘍性結腸炎的靶向結腸之延遲釋放錠。實施例10 例示性組成物

將10 mg的由聚維酮(povidone)和HPMC HP55之1：1混合物製造的呈非晶形固態懸浮液形式之合成靛玉紅微粉化，並接著懸浮在可霧化的泡沫中，及放進可***直腸以施用用於治療直腸炎或遠端結腸炎之泡沫劑的遞送裝置中。比較例1 靛玉紅在聚乙烯吡咯啶酮中之非晶固態分散體

如文獻(Wang, C. et al., Tetrahedron, 73：2780-2785 (2017；Bergman, J. et al., J. Heterocyclic Chemistry, 1-10 (2014);); Klock, C. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21：2692-2696 (2011))所述製備合成結晶靛玉紅並藉由加熱至50℃將其溶解在四氫呋喃中以形成一種具有濃度為1 mg/mL的靛玉紅之溶液。分別地，將聚乙烯吡咯啶酮(PLASDONE™ K29/32溶解在80/20 乙醇/水混合物中以形成一種4.5%PVP聚合物溶液。

固態分散體1：將靛玉紅溶液和聚合物溶液混合以提供具有1：9之靛玉紅：PVP重量比的混合物。藉由旋轉蒸發在50℃下將溶劑移除。所得薄膜的顏色是透明的，指示沒有任何靛玉紅溶解在固態PVP中，並觀察到結晶藥物。該薄膜的影像係顯示於圖1A中。

固態分散體2：將靛玉紅溶液和聚合物溶液混合以提供具有1：9之靛玉紅：PVP比例的混合物。藉由旋轉蒸發在50℃下將溶劑減少至原重量的45%。將混合物放置於培養皿中並在真空下於50℃乾燥。所得薄膜的顏色是透明的，指示沒有任何靛玉紅溶解在固態PVP中，並觀察到結晶藥物。該薄膜的影像係顯示於圖1B中。實施例11 靛玉紅在聚乙烯吡咯啶酮中之非晶固態分散體

如比較例1中所述製備合成結晶靛玉紅。藉由加熱至50℃將其溶解在四氫呋喃中以形成具有濃度為1 mg/mL之靛玉紅的溶液。

固態分散體3：將聚乙烯吡咯啶酮(“PVP”；PLASDONE™ K29/32)溶解在95%乙醇中以形成一種15%PVP聚合物溶液。將靛玉紅溶液和聚合物溶液混合以提供具有1：9之靛玉紅：PVP重量比的混合物。藉由旋轉蒸發在50℃下將溶劑減少至原重量的45%。將混合物放置於培養皿中並在真空下於50℃乾燥。所得薄膜的顏色為淡紫色，指示一些靛玉紅溶解在固態PVP中且呈固態溶液之形式。

固態分散體4：將PVP (PLASDONE™ K29/32)溶解在無水甲醇中以形成15%PVP聚合物溶液。將靛玉紅溶液和聚合物溶液混合以提供具有1：9之靛玉紅：PVP重量比的混合物。藉由旋轉蒸發在50℃下將溶劑減少至原重量的45%。將混合物放置於培養皿中並在真空下於50℃乾燥。所得薄膜的顏色為淡紫色，指示一些靛玉紅溶解在固態PVP中且呈固態溶液之形式。該薄膜的影像係顯示於圖2A中。

固態分散體5：將PVP (PLASDONE™ K29/32)溶解在無水甲醇中以形成一種15%PVP聚合物溶液。將靛玉紅溶液和聚合物溶液混合以提供具有1：9之靛玉紅：PVP比例的混合物。藉由旋轉蒸發在50℃下將溶劑移除。所得薄膜的顏色為紫色，且未觀察到任何結晶，指示靛玉紅溶解在固態PVP中且呈固態溶液之形式。該薄膜的影像係顯示於圖2B中。實施例12 靛玉紅之非晶固態分散體

將下列聚合物分別溶解在無水甲醇中以形成15%聚合物溶液。將靛玉紅溶液和聚合物溶液混合以提供具有1：9之靛玉紅：聚合物比例的混合物。藉由旋轉蒸發在50℃下將溶劑移除。聚合物為丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT^® EPO)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1：1) (EUDRAGIT^® L100-55)、PVP (KOLLIDON^® VA 74)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS 912 F)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP-HP55)、聚環氧乙烷(POLYOX™ WSR-N10)、聚乙酸乙烯酯酞酸酯(PHTHALAVIN™)、泊咯沙姆(poloxamer) P188 (KOLLIPHOR P188)及基於聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己內醯胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG，SOLUPLUS^® )。

觀察所得膜的顏色和結晶靛玉紅的存在。用PVAc-PVCap-PEG和用聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮(copovidone))製備的薄膜顏色為紫色且沒有觀察到結晶靛玉紅，指示靛玉紅呈非晶形溶解在固體聚合物且呈固溶體之形式。實施例13 靛玉紅之非晶固態分散體

設計研究以評估溶劑對非晶分散體形成的影響。將來自實施例12之具有高結晶度的聚合物溶解在各種溶劑系統(確認於表13-1中)。接著將聚合物溶液加至靛玉紅在四氫呋喃中之溶液以產生在溶劑系統(由大約90%四氫呋喃和10%聚合物溶解溶劑組成)中的9：1聚合物：靛玉紅比例。從溶液澆鑄薄膜，藉由旋轉蒸發乾燥，及接著檢查結晶原料藥(drug substance)的存在/不存在。表13-1中闡述聚合物、溶劑系統和得自目測檢查結晶藥物的觀察。表13-1

樣品 #	聚合物	溶劑	固態分散體的說明
1-1	Polyox WSR N10	乙腈	靛玉紅原料藥在藥整個分散體的濃再結晶(Heavy recrystallization)。
1-2	Polyox WSR N10	二氯甲烷	靛玉紅原料藥在整個分散體的濃再結晶。相對於Polyox/ACN製劑，分散體的中心存在較小的晶體及在分散體的邊緣具有較濃再結晶。
1-3	HPMCP HP55	丙酮：甲醇(1：1)	靛玉紅原料藥似乎在分散體的中心沒有再結晶。在分散體的邊緣看到原料藥再結晶的罕見情況。
1-4	HPMCP-HP55	乙酸乙酯：甲醇(1：1)	靛玉紅原料藥似乎在分散體的中心沒有再結晶。分散體邊緣的再結晶比在HPMCP/丙酮甲醇樣品中更為普遍。

1-5	HPMC-AS	丙酮	靛玉紅原料藥在分散體的中心之稀再結晶(Light recrystallization)且在邊緣較濃再結晶。
1-6	Eudragit L100-55	丙酮	靛玉紅原料藥在分散體的中心之稀疏再結晶且在邊緣較濃再結晶。
1-7	Eudragit L100-55	甲醇	靛玉紅原料藥似乎在分散體的中心沒有再結晶。在分散體的邊緣看到原料藥再結晶的罕見情況。
1-8	Eudragit L100-55	異丙醇	靛玉紅原料在藥整個分散體的濃再結晶。
1-9	Eudragit EPO	丙酮	靛玉紅原料藥在分散體的中心之稀疏再結晶且在邊緣較濃再結晶。
1-10	Eudragit EPO	甲醇	靛玉紅原料藥在分散體的中心之稀疏再結晶且在邊緣較濃再結晶。
1-11	Eudragit EPO	異丙醇	靛玉紅原料藥在分散體的中心之中等再結晶且在邊緣較濃再結晶。
1-12	聚乙酸乙烯酯酞酸酯	甲醇	靛玉紅原料藥在分散體的中心之稀疏再結晶且在邊緣較濃再結晶。

樣品1-3、1-5、1-7、和1-12具有低結晶含量。此等聚合物和溶劑係使用於進一步研究中，使用20/80或50/50聚合物溶劑/四氫呋喃比例，同時維持9：1聚合物：靛玉紅比例。檢查從此等材料澆鑄的薄膜之結晶材料的普遍性及此等評估的結果係於表13-2中。表13-2

樣品 #	聚合物	溶劑	固態分散體的說明
1-3	HPMCP HP55	20%丙酮：甲醇 (1：1) 80%THF	靛玉紅原料藥在分散體的中心似乎沒有再結晶。在分散體邊緣的原料藥晶體比在10%聚合物溶劑製劑中所見者更小且更稀少。
1-3	HPMCP HP55	20%丙酮：甲醇 (1：1) 50%THF	靛玉紅原料藥在分散體的中心似乎沒有再結晶。相較於10%聚合物溶劑製劑，在分散體邊緣的原料藥晶體為小的且非常稀少，且再結晶比20%聚合物溶劑製劑少。
1-5	HPMC-AS	20%丙酮 80%THF	靛玉紅原料藥在分散體的中心似乎沒有再結晶。在分散體邊緣的原料藥晶體比在10%聚合物溶劑製劑中所見者更小且更稀少。

1-5	HPMC-AS	50%丙酮 50%THF	靛玉紅原料藥在分散體的中心似乎沒有再結晶。相較於10%和20%聚合物溶劑製劑，在分散體邊緣的原料藥晶體很小且非常稀少。
1-7	Eudragit L100-55	20%甲醇 80%THF	靛玉紅原料藥在分散體的中心似乎沒有再結晶。在分散體邊緣的原料藥晶體遠小於在10%聚合物溶劑製劑中所見者。
1-7	Eudragit L100-55	50%甲醇 50%THF	靛玉紅原料藥在分散體的中心似乎沒有再結晶。在分散體邊緣的原料藥晶體比在20%聚合物溶劑製劑中所見者更大或更多。
1-12	聚乙酸乙烯酯酞酸酯	20%甲醇 80%THF	靛玉紅原料藥在分散體的中心似乎沒有再結晶。在分散體邊緣的原料藥晶體比在10%聚合物溶劑製劑中所見者更小或更少。
1-12	聚乙酸乙烯酯酞酸酯	50%甲醇 50%THF	靛玉紅原料藥在分散體的中心似乎沒有再結晶。在分散體邊緣的原料藥晶體比在20%聚合物溶劑製劑中所見者更大或更多，但比在10%聚合物溶劑製劑中所見者更小或更少。

實施例14 靛玉紅之固態非晶形分散體的X-射線繞射

製備具有合成靛玉紅的固態分散體，用於藉由x-射線繞射(XRD)之分析。將固態分散體之薄膜直接澆鑄在零背景矽樣品架載玻片上。使用實施例11之固態分散體5中所述的四氫呋喃/甲醇溶劑化/蒸發製備技術以10%和5%靛玉紅負載製備靛玉紅：聚維酮分散體之薄膜。如實施例13中所述，以5%或10%藥物負載製備該研究的所有其他靛玉紅分散體。藉由x-射線繞射分析所有薄膜，且繞射圖係顯示於圖3C-3M中。圖3A為零背景架的x-射線繞射圖及圖3B為純淨的合成靛玉紅在四氫呋喃中以1 mg/mL逐滴添加至零背景架中並使其完全乾燥的x-射線繞射圖，且表示具有100%結晶原料藥的10%靛玉紅負載分散體的預期結果。下表總結繞射圖的性質。

實施例15 從固態非晶形分散體釋放靛玉紅

如實施例13中所述製備具有1：9或0.5對9.5之靛玉紅對聚合物比例的合成靛玉紅在六種不同親水載體聚合物-聚維酮(povidone)、PVAc-PVCap-PEG、(SOLUPLUS^® )、共聚維酮(copovidone)、HPMC-AS、HPMCP和聚乙酸乙烯酯酞酸酯(PVAP)中之固態非晶形分散體。為了比較，也測試青黛(Indigo naturalis)和結晶合成靛玉紅。將所有測試物件標準化為總計2 mg的靛玉紅，並添至500 mL之禁食狀態的模擬腸液(FaSSIF)培養基中，該培養基由3 mM牛磺膽酸鹽、0.75 mM磷脂、148 mM鈉、106 mM氯化物和29 mM磷酸鹽組成，於pH 6.5。在以下測試條件下，對各測試物件評估六次重複測試：用USP＃2槳在37℃下以100 RPM混合，且在各時間點採樣5 mL，並通過10 µm過濾器過濾。溶液中靛玉紅的量用專為靛玉紅的HPLC方法測定，該方法不顯示靛青或各種聚合物的干擾。確定各時間點溶液中靛玉紅的平均量，並以µg/L之單位顯示在表1中，及在表2中顯示為溶液中靛玉紅的所測量(質量)除以溶液溶液中靛玉紅的理論最大量(質量)的百分比(稱為%Q)。實施例16 來自合成對天然靛玉紅的碳含量之比較

由靛紅與PCL₅ 之反應及隨後與羥吲哚在甲苯中反應製造的靛玉紅之合成樣品經由HPLC導致在後續處理後靛玉紅之純度大於97%。利用相同的HPLC方法從馬藍(Baphicacanthus cusia)萃取之天然靛玉紅純度也大於97%。分析合成和天然靛玉紅彼等的百分比¹⁴ C碳含量兆分率(ppt)。按照ASTM D6866程序將數據正規化並表示為百分比化石碳含量的單位。¹⁴ C的百分比提供對源自基於化石烴基起始材料的分子中之碳含量的測量，相較於從預期接近¹⁴ C的大氣量之最近的生命來源中分離之材料，預期其具有非常低的¹⁴ C含量。樣品中¹⁴ C之含量改變化緩慢，因為¹⁴ C的半衰期為5,730年。數據在表16-1中。

因此，在一個實施態樣中，此該數據提供一種根據¹⁴ C含量區分衍生自化石烴起始材的合成靛玉紅和天然衍生的靛玉紅之明確方法。在一方面，合成靛玉紅具有小於約0.9 ppt¹⁴ C之¹⁴ C含量。在另一方面，合成靛玉紅具有大於10%的化石碳含量。實施例17 體外AHR活化分析試驗

將靛玉紅、靛青和青黛(Indio naturalis)以由表現人AhR和ARNT的人Huh7細胞以及螢光素酶製造的報導細胞培養24小時，該螢光素酶反應二聚化AhR/ARNT的遺傳反應元素後表現。培養後，吸出培養基並添加檢測試劑，接著相較於DMSO的負對照組，測量相對發光單位。數據係顯示於圖4中實施例18 以口服組成物治療UC

為了研究招募患有輕度、中度或重度UC的患者。將招募的患者隨機分為兩組，使用由合成靛玉在親水性聚合型載體中之固態非晶形分散體製造的固態口服劑型(組1)或用植物萃取物青黛(Indigo naturalis)(組2)進行治療。兩組均自投予每天口服兩次各自治療，持續12週，每日劑量為500 mg(組1：500 mg合成靛玉紅；組2：500 mg青黛(Indigo naturalis))。在基線及第2、4、8和12週時，使用部分和總Mayo分數、軟式乙狀結腸鏡檢查(flexible sigmoidoscopy)、鈣衛蛋白和簡易腸躁症問卷(short irritable bowel disease questionnaire)(SIBDQ)評估個體的疾病活性。Mayo評分系統係闡述於下。

組1中的所有患者在12週後均達到UC臨床緩解，定義為至少3之Mayo評分改變及相對於基線訪視至少約30%之改變。實施例19 以口服組成物治療UC

為了研究招募患有輕度、中度或重度UC的患者。將招募的患者隨機分為兩組，使用由靛青和靛玉紅之組成物(組1)或用500 mg的植物萃取物青黛(Indigo naturalis)(組2)進行治療。兩組均自投予每天口服兩次各自治療，持續12週，每日劑量為500 mg (組1：300 mg靛青和200 mg靛玉紅；組2：500 mg青黛(Indigo naturalis))。在基線及第2、4、8和12週時，使用部分和總Mayo分數、軟式乙狀結腸鏡檢查(flexible sigmoidoscopy)、鈣衛蛋白和簡易腸躁症問卷(SIBDQ)評估個體的疾病活性。Mayo評分系統係闡述於下。

組1中的所有患者在12週後均達到UC臨床緩解，定義為至少3之Mayo評分改變及相對於基線訪視至少約30%之改變。

用於評估潰瘍性結腸炎活性之Mayo評分系統*

排便頻率 †

0 = 該患者的糞便正常次數

1 = 排便比正常多1至2次

2 = 排便比正常多3至4次

3 = 排便比正常多5或更多次

分項分數，0至3

直腸出血^ǂ

0 = 沒有看到血

1 = 少於一半的時間糞便帶血痕

2 = 大部分的時間糞便明顯帶血

3 = 只有血液通過

分項分數，0至3

內視鏡檢查結果

0 = 正常或不起作用的疾病

1 = 輕度疾病(紅斑，減少的血管圖案，輕度脆性)

2 = 中度疾病(顯著的紅斑，缺乏血管圖案，脆性)

3 = 重度疾病(自發性出血，潰瘍)

分項分數，0至3

醫師的整體評估^§

0 = 正常

1 = 輕度疾病

2 = 中度疾病

3 = 重度疾病

分項分數，0至3

*Mayo得分範圍從0到12，得分越高表示疾病越嚴重。 †每位患者作為他或她自己的對照組以建立排便頻率的異常程度。^ǂ 每日出血分數表示一天中最嚴重的出血。 §醫師的整體評估承認其他三個觀察結果，諸如身體發現和患者的表現狀態。

儘管上文已經討論許多例示性方面和實施態樣，但是熟諳此技藝者將認知其某些修改、置換、添加和子組合。因此，意欲將下列所附的申請專利範圍和隨後引入的申請專利範圍解釋為包括所有該等修改、置換、添加和子組合就如在彼等真實精神和範圍內。

[圖1A-1B]為合成靛玉紅和親水性聚合物聚乙烯吡咯啶酮之固態分散體的影像，其中該靛玉紅不為非晶形。

[圖2A-2B]為合成靛玉紅和親水性聚合物聚乙烯吡咯啶酮之非晶形固態分散體的影像。

[圖3A]為作為參考的空零背景樣品架之x射線繞射圖。

[圖3B]為作為比較參考的100%結晶靛玉紅(濃度相當於10%藥物負載樣品)之x射線繞射圖。

[圖3C]為10%靛玉紅在PVP(聚維酮(povidone))中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3D]為5%靛玉紅在PVP中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3E]為10%靛玉紅在聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮(copovidone))中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3F]為5%靛玉紅在聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮(copovidone))中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3G]為10%靛玉紅在乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3H]為5%靛玉紅在乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3I]為10%靛玉紅在羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3J]為5%靛玉紅在羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3K]為10%靛玉紅在聚乙酸乙烯酯酞酸酯(PVAP)中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3L]為5%靛玉紅在聚乙酸乙烯酯酞酸酯(PVAP)中的分散體之x射線繞射圖。

[圖3M]為10%靛玉紅在PVAc-PVCap-PEG (SOLUPLUS^® )中的分散體之x射線繞射圖。

[圖4]為顯示靛玉紅、靛青和青黛(Indigo naturalis)隨濃度(ng/mL)之變化體外活化人類AhR的倍數改良之圖。

Claims

一種劑型，其包含芳基烴受體促效劑和聚合型親水載體之固態分散體，其中芳基烴受體促效劑在該分散體中係呈實質上非晶形。
如請求項1之劑型，其中該芳基烴受體促效劑為天然靛玉紅或合成靛玉紅。
如請求項2之劑型，其中分散體包含介於約0.5至20wt%之間的靛玉紅或介於約2至10wt%之間的靛玉紅。
如請求項2之劑型，其中該分散體包含10：1至50：1之聚合型親水載體對靛玉紅的比例。
如請求項2之劑型，其中該分散體包含10：1至25：1之聚合型親水載體對靛玉紅的比例。
如請求項1之劑型，其中該聚合型親水載體為纖維素聚合物、纖維素共聚物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮聚合物、聚乙烯吡咯啶酮共聚物、聚乙烯醇聚合物、或聚乙烯醇共聚物。
如請求項6之劑型，其中該纖維素聚合物為選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基乙基纖維素之合成纖維素聚合物。
如請求項6之劑型，其中該甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯之1：2或1：1共聚物。
如請求項6之劑型，其中該纖維素聚合物係選自乙酸酞酸纖維素和酞酸羥丙基甲基纖維素。
如請求項1至9中任一項之劑型，其中該聚合型親水載體在介於4.5至7.5之間的pH下溶解或變為可溶且在pH 1.5-3.5下不溶。
如請求項2至9中任一項之劑型，其中該劑型達成下列之一或多者：(i)在小腸、大腸或結腸中從該劑型釋放實質上所有的靛玉紅；(ii)當在大於5之pH時，在約60分鐘內從該劑型中釋放實質上所有的靛玉紅；(iii) 當在大於5之pH時，經大約8小時的時間從該劑型釋放實質上所有的靛玉紅。
如請求項11之劑型，其中在該劑型外部上沒有使用腸溶性聚合物塗層下達成(i)、(ii)或(iii)。
如請求項11之劑型，其中在該劑型外部上使用腸溶性聚合物塗層下達成(i)、(ii)或(iii)。
如請求項2至9中任一項之劑型，其中該分散體於模擬腸液中的靛玉紅溶解度大於含有相同量呈結晶靛玉紅、青黛(Indigo naturalis)或1：9聚維酮(povidone)：靛玉紅固態分散體形式之靛玉紅的分散體在相同溫度下之模擬腸液中的靛玉紅溶解度。
如請求項2至9中任一項之劑型，其中當儲存於25℃時，該靛玉紅在該分散體中維持呈實質上非晶形經至少約6個月。
如請求項2至9中任一項之劑型，其中該分散體不含靛青，且/或其中該劑型不含靛青。
如請求項1至9中任一項之劑型，其中該親水載體不為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hypromellose acetate succinate)且/或其中該固態分散體不是經由從二甲基乙醯胺沉澱而製造。
如請求項1至9中任一項之劑型，其中該親水載體不為聚維酮(povidone)。
如請求項1至9中任一項之劑型，其中該劑型提供關於治療潰瘍性結腸炎的治療效果，該治療效果等於或優於由包含等量靛玉紅之青黛(Indigo naturalis)的口服組成物所提供之治療效果。
如請求項19之劑型，其中相較於投予青黛(Indigo naturalis)後所觀察到的副作用，該劑型提供減少之所觀察到的副作用。
如請求項1至9中任一項之劑型，其中該劑型係適合於局部化遞送。
如請求項21之劑型，其中該局部化遞送經由口服投予至小腸或結腸。
如請求項21之劑型，其中該局部化遞送係局部遞送至完整或經破壞的口腔黏膜。
如請求項21之劑型，其中該局部化遞送為局部遞送至直腸或結腸。
如請求項2至9中任一項之劑型，其中該劑型產生非治療性之靛玉紅血液含量。
如請求項2至9中任一項之劑型，其中該劑型產生小於約1 nM之靛玉紅全身血液含量。
如請求項1至9中任一項之劑型，其中該劑型為錠劑、膠囊、明膠膠囊(gel cap)、腸衣錠、腸衣錠膠囊、腸衣明膠膠囊(enteric-coated gel cap)、微球的集合、奈米粒子的集合、懸浮液、懸浮液用粉末、口腔崩散錠、口頰錠、口腔溶解膜、***錠、栓劑、泡沫劑(foam)、灌腸劑、軟膏、乳膏劑(cream)、或凝膠。
如請求項2至9中任一項之劑型，其中該靛玉紅具有小於約0.9 ppt之¹⁴ C含量。
一種調配物，其包含：固態分散體，其包含在聚合型親水載體中的非晶形合成靛玉紅，其中該靛玉紅在此分散體中係呈實質上非晶形；及一或多種賦形劑，其含量為大於調配物之約20 wt%且其係與該固態分散體摻合而形成摻合物。
如請求項29之調配物，其中分散體包含介於約0.5至20 wt%之間的靛玉紅或介於約2至10 wt%之間的靛玉紅。
如請求項29之調配物，其中該分散體包含10：1至50：1之聚合型親水載體對靛玉紅的比例。
如請求項29之調配物，其中該分散體包含10：1至25：1之聚合型親水載體對靛玉紅的比例。
如請求項29之調配物，其中該聚合型親水載體為纖維素聚合物、纖維素共聚物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮聚合物、聚乙烯吡咯啶酮共聚物、聚乙烯醇聚合物、或聚乙烯醇共聚物。
如請求項33之調配物，其中該纖維素聚合物為選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基乙基纖維素之合成纖維素聚合物。
如請求項29至34中任一項之調配物，其中該一或多種賦形劑係選自由崩散劑、填充劑、界面活性劑、和潤滑劑所組成之群組。
如請求項29至34中任一項之調配物，其中該調配物係呈錠劑、膠囊、明膠膠囊(gel cap)、腸衣錠、腸衣錠膠囊、腸衣明膠膠囊(enteric-coated gel cap)、微球的集合、奈米粒子的集合、懸浮液、懸浮液用粉末、口腔崩散錠、口頰錠、口腔溶解膜、***錠、栓劑、泡沫劑(foam)、灌腸劑、軟膏、乳膏劑(cream)、或凝膠之形式。
如請求項29至34中任一項之調配物，其中該靛玉紅具有小於約0.9 ppt之¹⁴ C含量。
如請求項1至9中任一項之劑型，其用於治療胃腸道發炎性疾病。
如請求項38之劑型，其中該疾病為結腸袋炎(pouchitis)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(Crohn’s disease)、或胃腸移植物對抗宿主疾病。
如請求項29至34中任一項之調配物，其用於治療胃腸道發炎性疾病。
如請求項40之調配物，其中該疾病為結腸袋炎(pouchitis)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(Crohn’s disease)、或胃腸移植物對抗宿主疾病。
一種如請求項1至28中任一項之劑型或如請求項29至37中任一項之調配物之用途，其係用於製造用於治療潰瘍性結腸炎(UC)、用於治療發炎性腸道疾病、用於預防UC復發、用於治療先前用5-胺基水楊酸或5-胺基水楊酸的前驅藥治療之個體的UC、用於預防UC復發、用於治療以已知療法難治或不耐之個體的UC之藥物。
一種如請求項1至28中任一項之劑型或如請求項29至37中任一項之調配物之用途，其係用於製造用於治療潰瘍性結腸炎(UC)或用於預防UC復發之藥物。
一種如請求項1至28中任一項之劑型或如請求項29至37中任一項之調配物之用途，其係用於製造用於治療以5-胺基水楊酸、5-胺基水楊酸的前驅藥、類固醇、抗TNF-α抗體、Janus激酶抑制劑、整合素受體拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸鹽受體調節劑、或任何其他用於潰瘍性結腸炎(UC)的已知藥物療法難治或不耐之個體的UC之藥物。
一種如請求項1至28中任一項之劑型或如請求項29至37中任一項之調配物之用途，其係用於製造用於治療以5-胺基水楊酸或5-胺基水楊酸的前驅藥難治之個體的輕度至中度潰瘍性結腸炎(UC)之藥物，該患者未用抗TNF-α抗體治療。
如請求項42至45中任一項之用途，其中該個體患有中度至重度UC。
如請求項42至45中任一項之用途，其中該個體患有輕度至中度UC。
一種靛玉紅或其醫藥上可接受的鹽，其中該靛玉紅具有小於0.9 ppt之¹⁴ C含量。