MX2008000967A - Nueva composicion farmaceutica de forma de dosis de liberacion modificada que comprende inhibidor de enzima ciclooxigenasa. - Google Patents

Nueva composicion farmaceutica de forma de dosis de liberacion modificada que comprende inhibidor de enzima ciclooxigenasa.

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Sukhjeet Singh
Rajesh Jain
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Abstract

Se proporciona una forma de dosificacion de liberacion modificada farmaceutica que comprende por lo menos un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa o sus sales, esteres, profarmacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmaceuticamente aceptables como agente activo, con un portador farmaceuticamente aceptable para controlar la liberacion del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa; la forma de dosificacion preferiblemente proporciona una liberacion no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa despues de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el metodo de disolucion (I) descrito en la presente empleando agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolucion o de acuerdo con el metodo de disolucion (II) descrito en la presente que emplea amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolucion o de acuerdo con el metodo de disolucion (III) descrito en la presente que emplea Acido clorhidrico 0.001 N con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolucion; ademas, la composicion farmaceutica de la presente invencion cuando se prueba en un grupo de humanos saludables preferiblemente alcanza una concentracion en plasma pico media (Cmax) despues de por lo menos aproximadamente 1 hora de la administracion de la forma de dosificacion; la presente invencion tambien proporciona un procedimiento para la preparacion de dichas composiciones de forma de dosificacion y metodos profilacticos y/o terapeuticos de uso de dicha forma de dosificacion.

Description

NUEVA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE FORMA DE DOSIS DE LIBERACIÓN MODIFICADA QUE COMPRENDE INHIBIDOR DE ENZIMA CICLOOXIGENASA CAMPO TÉCNICO La presente ¡nvención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un inhibidor de enzima ciclooxigenasa o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como agente activo, con un portador farmacéuticamente aceptable para controlar la liberación del inhibidor de enzima ciclooxigenasa. Además, la composición farmacéutica de la presente invención proporciona la administración de una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente efectiva del agente activo. Más aún, la forma de dosificación preferiblemente proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de enzima ciclooxigenasa en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de enzima ciclooxigenasa después de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución (I) descrito en la presente que emplea agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (II) descrito en la presente que emplea amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (lll) descrito en la presente que emplea Acido clorhídrico 0.001 N con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución. Más aún, la composición farmacéutica de la presente invención cuando se prueba en un grupo de humanos saludables preferiblemente alcanza una concentración en plasma pico media (Cma?) después de por lo menos 1 hora de la administración de la forma de dosificación,. La presente invención también proporciona el procedimiento para la preparación de dichas composiciones de forma de dosificación y métodos profilácticos y/o terapéuticos para el uso de dicha forma de dosificación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ciclooxigenasa-1 (COX-1) es una enzima que está normalmente presente en una variedad de áreas del cuerpo, incluyendo sitios de inflamación y el estómago. La enzima COX-1 del estómago produce ciertos mensajeros químicos (denominados prostaglandinas) que aseguran el revestimiento de mucosa natural que protege al estómago interno. Los fármacos antiinflamatorios comunes como la aspirina bloquean la función de la enzima COX-1 junto con otra enzima, COX-2 (ver lo siguiente). Cuando la enzima COX-1 se bloquea, la inflamación se reduce, pero el revestimiento de mucosa protectora del estómago también se reduce, lo que puede ocasionar molestias estomacales, ulceración, y sangrado del estómago e intestinos. Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) son fármacos de reciente desarrollo para la inflamación que selectivamente bloquean la enzima COX-2. El bloqueo de esta enzima impide la producción de los mensajeros químicos (prostaglandinas) que provocan el dolor e hinchazón de la inflamación de artritis. Los inhibidores de COX-2 son una nueva clase de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs). Debido a que selectivamente bloquean la enzima COX-2 y no la enzima COX-1 , estos fármacos son únicamente diferentes de los NSAIDs tradicionales. Esta acción selectiva proporciona los beneficios de reducir la inflamación sin irritar el estómago. Estos fármacos poseen una ventaja en comparación con los fármacos antiinflamatorios previos porque su mecanismo de acción de ninguna manera porta el riesgo cercano de ulceración y sangrado estomacal. Los inhibidores de COX-2 incluyen celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, itacoxib, deracoxib y similares. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) son medicamentos de prescripción común para la inflamación de artritis y otros tejidos corporales, tales como tendinitis y bursitis. Ejemplos de NSADIs incluyen aspirina, indometacina, nimesulida, cetorolac, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, nabumetona, y similares. La nimesulida es un NSAID potente, usado actualmente en el tratamiento de condiciones inflamatorias dolorosas, debido a artritis reumatoide, que también posee actividad antipirética. En comparación con otros NSAIDs, la nimesulida tiene una proporción terapéutica mejor, menos gastrotoxicidad y generalmente buena tolerancia. La nimesulida es una sustancia fuertemente hidrofóbica que es prácticamente insoluble en agua (solubilidad en agua a temperatura ambiente siendo 0.01 mg/ml). Los niveles de fármaco puede mantenerse por arriba del nivel menor de la concentración terapéutica en plasma por mayores periodos de tiempo al administrar dosis mayores de formas de dosificación formuladas convencionalmente, pero este acercamiento puede producir efectos tóxicos debido a alta concentración del fármaco en el plasma. Alternativamente, otro acercamiento es administrar un fármaco a ciertos intervalos de tiempo, resultando en la oscilación de los niveles del fármaco, el denominado efecto de pico y valle. Este acercamiento generalmente se asocia con numerosos problemas potenciales, tal como un gran efecto pico (efecto tóxico) y valle (nivel de fármaco no activo), y una carencia de la conformidad del paciente que lleva a una ineficiencia o falla de la terapia del fármaco. Para superar dichas condiciones, las composiciones de liberación modificada se pueden formular con el objeto ya sea de liberar el fármaco de manera sostenida o controlada por un período extendido de tiempo o liberar una porción del fármaco inmediatamente seguido por una liberación sostenida o controlada del fármaco. La publicación PCT que porta el no. WO 95/14460 describes dichas composiciones que inicialmente liberan una ráfaga de un agente terapéutico y entonces liberan el agente a una velocidad esencialmente constante por un período de tiempo extendido. Los pacientes que sufren de condiciones de dolor y/o inflamación requieren principalmente altas dosificaciones diarias de NSAIDs. Para administrar dichas dosis altas de NSAID solamente una vez al día, la liberación de la forma de dosificación debe ser segura, pronosticable y confiable. También la forma de dosificación debe diseñarse de manera que no exista una elevación indeseable repentina en las concentraciones en plasma debido a la descarga de la dosificación. Más aún, la velocidad y extensión de la liberación y también el patrón de liberación del fármaco de la composición durante la evaluación in-vitro debe correlacionarse substancialmente con el desempeño de la composición in-vivo. La patente de E.U.A. no. 6,713,089 describe una composición farmacéutica de liberación rápida para administración oral que comprende una sustancia terapéuticamente y/o profilácticamente activa tal como nimesulida y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, dicha sustancia activa está definida por una de las características de manera que cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución USP XXIII Aparato 2 empleando ácido clorhídrico 0.07 N como medio de disolución, por lo menos 50% p/p de la sustancia activa se disuelve dentro de los primeros 20 minutos de prueba. La patente de E.U.A. no. 6,638,535 pertenece a una perla farmacéutica que comprende una mezcla sustancialmente homogénea de un agente hipnótico de rápida actuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador formador de perlas de celulosa microcristalina, en donde la cantidad de dicho agente hipnótico y dicho portador formador de perlas es por lo menos 90% del peso de la perla, dicha perla tiene un tamaño de partícula dentro de la escala de 0.85 a 2.0 mm y en donde dicha perla exhiben un perfil de disolución bajo la Pharmacopoeia XXIII de E.U.A., Aparato I, en un aparato de canasta a 37 °C, en medio de HCl 0.01 N y a 100 r.p.m., de manera que a los 5 minutos del inicio de la prueba, menor que 60% del agente hipnótico se ha liberado de la perla. Otra patente de E.U.A. no. 6,599,529 describe una composición farmacéutica de unidades múltiples de liberación modificada oral en una forma de dosificación unitaria para la administración de una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente efectiva de un NSAID, dicha forma de dosificación unitaria comprende por lo menos dos fracciones que contienen NSAID; una primera fracción que contiene NSAID de unidades múltiples para la liberación rápida del NSAID, en donde dicha fracción comprende un antiácido o un agente alcalino y en donde la liberación rápida ¡n-vitro es tal que, cuando se somete la primera fracción que contiene NSAID a disolución en USP XXIII <711> Aparato 2, medio de disolución 900.0 ml, a 50 rpm, empleando HCl 0.07 N como medio de disolución, por lo menos 50% p/p del NSAID se libera dentro de los primeros 20 min de la prueba; y una segunda fracción que contiene NSAID de unidades múltiples en la forma de unidades múltiples recubiertas de liberación retardada para la liberación extendida del NSAID, dichas unidades están recubiertas con un recubrimiento substancialmente insoluble en agua, pero difusible en agua y substancialmente independiente del pH, en donde dicha segunda fracción que contiene NSAID de unidades múltiples libera de aproximadamente 6% a 30% de dicho NSAID dentro de 0.5 horas con la prueba de disolución por USP XXIII <711 > Aparato 2, el medio de disolución comprende 750 ml de HCl 0.1 N por 1 hora seguido por 250 ml de medio de disolución que comprende fosfato trisódico dodecahidrato e hidróxido de sodio 0.1 N en agua destilada a 50 r.p.m., y en donde la liberación de dicha segunda fracción que contiene NSAID es independiente de la liberación de dicha primera fracción que contiene NSAID. La patente de E.U.A. 6,086,920 describe microesferas desintegrables que dan 100% de disolución acuosa en menos de 30 minutos hechas de una composición que comprende aproximadamente 50% a aproximadamente 90% de por lo menos un agente bio-afectador tal como nimesulida; aproximadamente 2% a aproximadamente 40% de por lo menos un desintegrante; y aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso de por lo menos un auxiliar de esferonización. La publicación de E.U.A. no. 20050020613 pertenece a una forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una subunidad, en donde la subunidad comprende un analgésico opioide y un material de liberación sostenida, en donde la velocidad de disolución in-vitro de la subunidad, cuando se mide por la prueba estándar de USP Drug Reléase de la Pharmacopoiea (2003) <724> de E.U.A., es menor que aproximadamente 10% dentro de aproximadamente 6 horas y por lo menos aproximadamente 60% dentro de aproximadamente 24 horas; es menor que aproximadamente 10% dentro de aproximadamente 8 horas y por lo menos aproximadamente 60% dentro de aproximadamente 24 horas; menos de aproximadamente 10% dentro de aproximadamente 10 horas y por lo menos aproximadamente 60% dentro de aproximadamente 24 horas; o menor que aproximadamente 10% dentro de aproximadamente 12 horas y por lo menos aproximadamente 60% dentro de aproximadamente 24 horas; la forma de dosificación proporciona una duración del efecto terapéutico de aproximadamente 24 horas. La publicación de E.U.A. no. 20030170303 describe una composición farmacéutica suministrable oralmente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 de baja solubilidad en agua y uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables en donde la composición proporciona un perfil de disolución de liberación sostenida in vitro siguiendo la colocación en medio de disolución estándar exhibiendo una liberación de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% del fármaco 2 horas después de dicha colocación; la liberación de aproximadamente 10% a aproximadamente 85% del fármaco 8 horas después de dicha colocación; y la liberación de aproximadamente 30% a aproximadamente 90% del fármaco 18 horas después de dicha colocación. No obstante, existe aún una necesidad para desarrollar composiciones farmacéuticas orales de liberación modificada que comprendan NSAID para uso profiláctico y/o terapéutico, que puedan liberar el fármaco de una manera deseada para mantener los niveles terapéuticos del fármaco en el plasma por un período de tiempo extendido pero sin provocar la toxicidad relacionada con el fármaco, y que puedan prepararse de una manera fácil y efectiva en costo.
Los inventores de la presente invención han realizado una investigación extensiva y han conducido numerosos experimentos para aliviar los inconvenientes que existen en la técnica previa para desarrollar una forma de dosificación al usar diferentes excipientes y métodos de formulación para modificar la velocidad de liberación de un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID para obtener las características de liberación deseadas in vitro y/o in vivo para proporcionar la liberación del agente activo por una duración de tiempo extendida desprovista de cualquier toxicidad substancial, demostrando así un avance significativo sobre la técnica previa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como agente activo, dicho inhibidor de la enzima ciclooxigenasa tratado con por lo menos un polímero controlador de liberación, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución (I) descrito en la presente que emplea agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (II) descrito en la presente que emplea un amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (lll) descrito en la presente que emplea Acido clorhídrico 0.001 N con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución. Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como un agente activo preferiblemente teniendo una solubilidad en agua de por lo menos 0.001 mg/ml en agua a 25°C, dicho inhibidor de la enzima ciclooxigenasa está tratado con por lo menos un polímero controlador de liberación en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución (I) descrito en la presente que emplea agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (II) descrito en la presente que emplea un amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (lll) descrito en la presente que emplea Acido clorhídrico 0.001 N con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución. Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprende nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como un agente activo, tratado con por lo menos un polímero controlador de liberación en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución (I) descrito en la presente que emplea agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (II) descrito en la presente que emplea un amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (lll) descrito en la presente que emplea Acido clorhídrico 0.001 N con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución. Es el objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprenda por lo menos un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID más preferiblemente nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como agente activo, dicho inhibidor de la enzima ciclooxigenasa está tratado con por lo menos un polímero controlador de liberación en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución (I) descrito en la presente que emplea agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (II) descrito en la presente que emplea un amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (lll) descrito en la presente que emplea Acido clorhídrico 0.001 N con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución; y en donde dicha forma de dosificación oral cuando se prueba en un grupo de humanos saludables alcanza una concentración en plasma pico media (Cmax) después de por lo menos 1 hora de la administración de la forma de dosificación, preferiblemente dentro de 2-13 horas, más preferiblemente dentro de 2-8 horas de la administración. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de la forma de dosificación que comprende el tratamiento de un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID más preferiblemente nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables con por lo menos un polímero controlador de liberación y opcionalmente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y formularlos dentro de la forma de dosificación deseada. Es aún otro objeto del presente invención proporcionar un método de uso de la forma de dosificación para el tratamiento de trastornos mediados por la enzima ciclooxigenasa y/o trastornos indicados por el inhibidor de ciclooxigenasa que comprende administrar a un sujeto que lo requiera una cantidad farmacéuticamente efectiva del inhibidor de la enzima de ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID más preferiblemente nimesulida como el ingrediente activo o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables. Es aún otro objeto de la presente ¡nvención proporcionar el uso de la composición farmacéutica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la enzima ciclooxigenasa y/o trastornos implicados por el inhibidor de ciclooxigenasa que comprende administrar a un sujeto que lo requiera una cantidad farmacéuticamente efectiva del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID más preferiblemente nimesulida como el ingrediente activo o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de liberación modificada de la presente invención se proyectan para administración una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente administración una vez al día, liberan el fármaco de una manera deseada para mantener los niveles profilácticos y/o terapéuticos del agente activo en el plasma por un período de tiempo extendido desprovisto de cualquier toxicidad substancial relacionada con el fármaco, y también se puede preparar de una manera fácil y efectiva en costo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como agente activo, dicho inhibidor de la enzima ciclooxigenasa está tratado con por lo menos un polímero controlador de liberación en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución (I) descrito en la presente que emplea agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (II) descrito en la presente que emplea un amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (lll) descrito en la presente que emplea Acido clorhídrico 0.001 N con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución. En una modalidad, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprende por lo menos un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como agente activo teniendo preferiblemente una solubilidad en agua de por lo menos 0.001 mg/ml en agua a 25 °C, dicho inhibidor de la enzima ciclooxigenasa está tratado con por lo menos un polímero controlador de liberación en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución (I) descrito en la presente que emplea agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de Sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (II) descrito en la presente que emplea un amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (lll) descrito en la presente que emplea Acido clorhídrico 0.001 N con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución. Preferiblemente el NSAID usado como agente activo es nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, la composición de la presente invención proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en aproximadamente 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después de aproximadamente 12 horas cuando se prueba por el Aparato USP Tipo II (Paletas) a 100 rpm, usando 1000 ml de agua Destilada con 2.0% de lauril sulfato de sodio como el medio de disolución mantenido a aproximadamente 37+0.5°C. En otra modalidad, la composición de la presente invención proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en aproximadamente 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después aproximadamente 12 horas cuando se prueba por el Aparato USP Tipo II (Paletas) a 75 rpm, usando 2000 ml de Acido clorhídrico 0.001 N agua Destilada con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución mantenido a aproximadamente 37+0.5°C. En aún otra modalidad, la composición de la presente invención proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en aproximadamente 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después aproximadamente 12 horas cuando se prueba por el Aparato USP Tipo II (Paletas) a 100 rpm, 1000 ml de amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como un medio de disolución mantenido a aproximadamente 37±0.5°C.
En una modalidad adicional de esta invención, la composición de esta invención provee una liberación de no más de aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en aproximadamente 1 hora cuando se prueba por el Aparato USP Tipo II (Paletas) a 100 rpm, empleando 1000 ml de medio de disolución mantenido a aproximadamente 37±0.5°C, en donde el medio de disolución es cualquier seleccionado del amortiguador de fosfato pH (de acuerdo con la USP) o un Fluido Intestinal Simulado USP o fluido Gástrico Simulado USP o amortiguador Acetato pH 4.5 ( de acuerdo con la USP). El término 'USP' utilizado en cualquier parte en la especificación completa se refiere a la 'Farmacopea estadounidense.' En otra modalidad de esta invención, la composición de liberación modificada, cuando se prueba en un grupo de humanos sanos, logra una concentración en plasma pico media (Cmax) después de al menos aproximadamente 1 hora de administración de la forma de dosificación, preferiblemente dentro de aproximadamente 2-13 horas, más preferiblemente dentro de aproximadamente 2-8 horas de administración de la forma de dosificación. El estudio in vivo conducido en humanos sanos puede ser en ayunas o alimentados. En otra modalidad de esta invención, la dosis farmacéutica comprende una pluralidad de partículas, en donde cada partícula comprende el Inhibidor de la enzima ciclooxigenasa o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos o sus derivados farmacéuticamente aceptables, al menos un polímero controlador de liberación y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En una modalidad preferida, el inhibidor de la enzima ciclooxigenasa de esta invención es un NSAID. En una modalidad más preferida, el NSAID es nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos o sus derivados farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la forma de dosis de esta invención adicionalmente comprende al menos otro(s) ingrediente(s) activo(s). El otro ingrediente activo es útil en ésta puede ser cualquier agente conocido en la técnica que puede ser administrado en combinación con un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa tal como un agente activo seleccionado de, pero no limitado a un grupo que comprende antipiréticos tales como acetaminofén, antialérgicos tales como cetiricina o loratadina o fexofenadina, antagonistas del receptor aldosterona, antibióticos, diversas enzimas, agentes antimuscarínicos, agentes antivirales, ¡nhibidores de proteína cinasa, agonista a2-adrenérgico, inhibidores ACE, analgésicos opioides, esteroides, antagonistas de receptor de leucotrieno B (LTB ), inhibidores de leucotrieno A (LTA ) hidrolasa, agonistas 5-HT, inhibidores HMG CoA, antagonistas de H2, agentes antineoplásicos, agentes antiplaquetas, ¡nhibidores de trombina, descongestionantes, diuréticos, antihistamínicos sedantes o no sedantes, inhibidores inducibles de óxido nítrico sintasa, opioides, analgésicos, ¡nhibidores de Helicobacter pylori, broncodilatadores, espasmolíticos tales como escopolamina o glucagon, relajantes musculares, inhibidores de bomba de protones, inhibidores de isoprostano, inhibidores PDE4, otros NSAIDs, inhibidores selectivos o preferenciales de COX-2, inhibidores de COX-1 , expectorantes tales como bromohexina y pseudoefedrina, analgésicos tales como codeína y clorzoxazona y ácido mefenámico y tramadol, antieméticos, acidificadores urinarios tales como racemetionina, condroitina, glucosamina, metilsulfonil metano (MSM), aspirina, antidepresivos, antipsicóticos, agentes antimigraña, y similares o mezclas de los mismos. En otra modalidad de la presente ¡nvención, la forma de dosificación proporciona una elevación relativamente rápida en la concentración en plasma del agente activo a una primera concentración en plasma pico media temprana inicial (Cmax?) en aproximadamente 0.2 aproximadamente 6 horas después de la administración oral de la forma de dosificación, seguido por una segunda concentración en plasma pico media (Cmax2) que ocurre en aproximadamente 7 a aproximadamente 20 horas después de la administración oral de la forma de dosificación, dicha forma de dosificación proporciona una concentración en plasma efectiva del agente activo para uso profiláctico o terapéutico en contra del trastorno mediado por la enzima ciclooxigenasa por lo menos por aproximadamente 8 horas preferiblemente por lo menos por aproximadamente 12 horas más preferiblemente por lo menos por aproximadamente 16 a aproximadamente 24 horas después de la administración a un sujeto preferiblemente mamífero más preferiblemente humano, que lo requiera.
La composición de la presente invención se prepara mediante el uso de técnicas de formulación dirigidas a una liberación modificada del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa de una manera tal que la biodisponibilidad de la forma de dosificación así obtenida es por lo menos comparable con una forma de dosificación de liberación inmediata convencional preferiblemente administrada en el estado alimentado. La liberación del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa de la forma de dosificación de la presente ¡nvención se controla de una manera mediante el uso de un portador farmacéuticamente aceptable de manera que la concentración en plasma terapéuticamente efectiva del fármaco puede obtenerse sin ningún efecto secundario indeseable por un periodo extendido de tiempo llevando así a una conformidad mejorada del paciente. En una modalidad, la composición de la forma de dosificación preferiblemente se desintegra en una pluralidad de partículas con la administración in-vivo y substancialmente se distribuye a través del tracto gastrointestinal (GIT- por sus siglas en inglés) independiente del tiempo de vaciado gástrico y/o velocidad y/o motilidad previniendo así las altas concentraciones del fármaco en el GIT. En una modalidad, la forma de dosificación comprende nimesulida como el ingrediente activo en por lo menos 10% en peso de la forma de dosificación. En otra modalidad, la forma de dosificación de liberación modificada de la presente invención está en la forma de liberación extendida, forma de liberación sostenida, forma de liberación programada, forma de liberación en pulsos, forma de liberación prolongada, forma de liberación retardada o una combinación de cualesquiera de dichas formas. En una modalidad preferida, la forma de liberación modificada está en la forma de una combinación de forma de liberación inmediata y forma de liberación extendida. El inhibidor de la enzima ciclooxigenasa usado en la composición de la presente invención se selecciona pero no se limita al grupo que comprende lornoxicam, diclofenac, nimesulida, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno, cetoprofeno, tenoxicam, flosulida ibuprofeno, indometacina, aceclofenac, indometacina, nabumetona, acemetacina momiflurnato, meloxicam, flurbiprofeno, ácido tiaprofénico, proglumetacina, ácido mefenámico, fenbufeno, etodolac, ácido tolfenámico, sulindac, fenilbutazona, fenoprofen, tolmetin, ácido acetilsalicílico, dexibuprofeno, paracetamol, y las sales, complejos y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. En una modalidad, el agente activo usado en la presente invención es un inhibidor de COX-II seleccionado de pero no limitado a un grupo que comprende celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, parecoxib, itacoxib, deracoxib y similares, sus formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos, o sales de los mismos. En una modalidad, el inhibidor de la enzima ciclooxigenasa usado en la presente invención como agente activo también actúa como un inhibidor de lipooxigenasa, tal como, por ejemplo licofelona. El(los) agente(s) activo(s) es uno o más NSAIDs, uno o más inhibidores de COX-II o mezclas de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el agente activo está en la forma micronizada.
El polímero controlador de liberación de la presente invención comprende un material polimérico seleccionado pero no limitado al grupo que comprende de polímeros dependientes de pH tales como alginatos o polímeros del ácido metacrílico; polímeros independientes del pH tales como carbómeros; polímeros solubles o insolubles; polímeros hinchables; polímeros hidrofílicos; polímeros hidrofóbicos; polímeros iónicos tales como alginato de sodio, carbómero, carboximetil celulosa de calcio o carboximetil celulosa de sodio; polímeros no iónicos tales como hidroxipropil metil celulosa; polisacáridos naturales o sintéticos seleccionados del grupo que comprende alquilcelulosas, hidroxialquil celulosas, éteres de celulosa, esteres de celulosa, nitrocelulosas, dextrina, agar, carragenina, pectina, furcelaran, almidón y derivados de almidón, y mezclas de los mismos; polímero celulósico, polímero metacrilato, Polivinilpirrolidona (PVP), alginato, copolímero de polivinilpirrolidona-polímero de polivinilacetato (PVP-PVA), etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (peso molecular bajo, medio o alto), acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(alquil metacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato) poli(alquil acrilato), poli(octadecil acrilato), poli(etileno), poli(alquileno), poli(óxido de alquileno), poli(alquilen tereftalato), poli(vinil isobutil éter), poli(vinil acetato), poli(cloruro de vinilo) y poliuretano o una mezcla de los mismos usados ya sea solos o en combinación de los mismos. En una modalidad adicional, la forma de dosificación de la presente invención comprende adicionalmente una goma seleccionada de pero no limitada aun grupo que comprende goma xantano, goma guar, goma arábiga, goma carragenina, goma karaya, goma de algarroba, goma acacia, goma tragacanto, agar y similares o mezclas de las mismas. En otra modalidad, la forma de dosificación de la presente invención comprende adicionalmente por lo menos un agente tensoactivo seleccionado de un grupo que comprende a agentes tensoactivos aniónicos, agentes tensoactivos catiónicos, agentes tensoactivos no iónicos, agentes tensoactivos anfotéricos o mezclas de los mismos. En aún otra modalidad, la forma de dosificación de la presente invención comprende adicionalmente por lo menos un agente complejante tal como una ciclodextrina seleccionada de un grupo que comprende pero no se limita a alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, betahidroxi-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, e hidroxipropil beta-ciclodextrina, o similares. EI(Los) portadores) farmacéuticamente aceptable(s) usados en la composición de la presente invención se seleccionan pero no se limitan al grupo de excipientes generalmente conocidos por personas expertas en la técnica por ejemplo diluyentes tales como lactosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa microcristalina, xilitol, fructosa, sucrosa, dextrosa, fosfato dicálcico, sulfato de calcio; desintegrantes; aglutinantes; llenadores; agentes espesantes; ácidos orgánicos; colorantes; estabilizadores; conservadores; lubricantes; glidantes; agentes quelantes; vehículos; agentes espesantes; estabilizadores; conservadores; polímeros hidrofílicos; agentes mejoradores de la solubilidad tales como glicerina, diversos grados de óxido de polietileno, transcutol y glicofurol; agentes ajustadores de tonicidad; anestésicos locales; agentes ajustadores de pH; antioxidantes, agentes osmóticos; agentes quelantes; agentes viscosificantes; agentes humectantes; agentes emulsificantes; ácidos; alcohol de azúcar; azúcares reductores; azúcares no reductores y similares usados ya sea solos o en combinación de los mismos. Los desintegrantes usados en la presente ¡nvención incluyen pero no se limitan a almidón o sus derivados, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado (Almidón 1500®), croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico, y similares usados ya sea solos o en combinación de los mismos. Los lubricantes usados en la presente invención incluyen pero no se limitan a talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado y similares usados ya sea solos o en combinación de los mismos. Los vehículos adecuados para uso en la presente invención pueden seleccionarse pero no se limitan a un grupo que comprende dimetilacetamida, dimetilformamida y dimetiisulfóxido de N-metil pirrolidona, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, oleato de etilo, aceites de ricino polioxietilen glicolados (disponibles comercialmente como Cremophor® EL), polietilen glicol MW 200 a 6000, propilen glicol, hexilen glicoles, butilen glicoles y derivados de glicol tales como polietilen glicol 660 hidroxiestearato (disponible comercialmente como Solutrol® HS15). En otra modalidad de la presente invención, las composiciones pueden comprender adicionalmente un conservador antimicrobiano tal como alcohol bencílico preferiblemente a una concentración de 2.0% v/v de la composición. En una modalidad de la presente invención, la composición puede comprender adicionalmente un antioxidante convencionalmente conocido tal como ascorbil palmitato, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo y un a-tocoferol. Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de la forma de dosificación que comprende tratar el inhibidor de la enzima ciclooxigenasa preferiblemente un NSAID más preferiblemente nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables con por lo menos un polímero controlador de liberación y opcionalmente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y formularlos en la forma de dosificación deseada. La composición de la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención preferiblemente se formula como una forma de dosificación oral tales como tabletas, cápsulas, trozos y similares. En una modalidad, la composición de la presente invención está en la forma de tabletas. Las tabletas pueden prepararse ya sea por compresión directa, compresión en seco (trozado), o por granulación. La técnica granulación es cualquiera de acuosa o no acusa. El disolvente no acuoso usado se selecciona de un grupo que comprende etanol, alcohol isopropílico o cloruro de metileno. En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en la forma de tabletas comprimidas, tabletas moldeadas, o productos preparados por extrusión o técnica de fundición de película, y similares.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método de uso de la forma de dosis para el tratamiento de trastornos mediados por la enzima ciclooxigenasa y/o trastornos indicados por el inhibidor de ciclooxigenasa que comprende administrar a un sujeto preferiblemente mamíferos más preferiblemente humanos, que lo requieran una cantidad farmacéuticamente efectiva de inhibidor de enzima ciclooxigenasa preferiblemente NSAID más preferiblemente nimesulida como el ingrediente activo o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la enzima ciclooxigenasa y/o trastornos indicados por el inhibidor de ciclooxigenasa que comprende administrar a un sujeto preferiblemente mamíferos más preferiblemente humanos, que lo requieran una cantidad farmacéuticamente efectiva de inhibidor de enzima ciclooxigenasa preferiblemente NSAID más preferiblemente nimesulida como el ingrediente activo o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad de la presente ¡nvención se proporciona un uso de la forma de dosis para el tratamiento de trastornos mediados por la enzima ciclooxigenasa y/o trastornos indicados por el inhibidor de ciclooxigenasa que comprende administrar a un sujeto preferiblemente mamíferos más preferiblemente humanos, que lo requieran una cantidad farmacéuticamente efectiva de nimesulida. En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona un uso de una forma de dosificación para el manejo o tratamiento de paricularmente dolor y/o inflamación asociada con osteoartritis; extracción o cirugía dental; safenectomía o hernioplastia inguinal; hemorroidectomía; lesión musculoesquelética aguda; trastornos de oído, nariz o garganta; trastornos ginecológicos; dolor por cáncer; enfermedad de alzheimer; tromboflebitis; trastornos urogenitales; bursitis o tendonitis; rigidez matutina asociada con artritis reumatoide, y similares. La composición analgésica y anti-inflamatoria de la presente invención es muy útil en mamíferos particularmente en humanos para el tratamiento de condiciones de dolor agudo como trauma post-operativo, dolor asociado con cáncer, lesiones deportivas, dolor de cabeza migraña, dolor neurológico y dolor asociado con ciática y espondilitis, artritis, y similares. En una modalidad adicional de la presente invención se proporciona un uso de la composición de la forma de dosis que comprende un inhibidor de la enxima ciclooxigenasa tal como un NSAID particularmente nimesulida para el manejo, profilaxis o tratamiento de trastornos mediados por la enzima cicloooxigenasa y trastornos indicados por el inhibidor de ciclooxigenasa particularmente dolor y/o inflamación asociados con osteoartritis, dolor ligamentoso, bursitis, tendinitis, dolor de espalda baja, dolor postoperativo, extracción o cirugía dental; safenectomía o hemioplastía inguinal; hemorroidectomía; lesión musculoesquelética aguda; trastornos de oído, nariz o garganta; trastornos ginecológicos; dolor por cáncer; enfermedad de alzheimer; tromboflebitis; trastornos urogenitales; bursitis o tendonitis; rigidez matutina asociada con artritis reumatoide, dolor idiopático, dolor miofacial, osteoartritis, dolor neuropático, estados de fibromalgia y de dolor inflamatorio tal como artritis reumatoide y osteoartritis. El dolor neuropático incluye dolor tal como dolor secundario a daño a nervios e incluye neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor postamputación mono- y polineuropatías, radiculopatía, dolor central, herpes, neuralgia trigeminal, trastorno de la articulación temporomandibular; dolor por cáncer; dolor crónico; dolor agudo; dolor simpatéticamente mediado de dolor de fractura, enfermedad de Raynaud, CPS (Síndrome de Dolor Crónico); tensión y dolor de cabeza de migraña, dolor de muñón, poliarteritis nodosa, osteomielitis, quemaduras que involucran daño a nervios, síndromes de dolor relacionados con SIDA, y trastornos del tejido conectivo, tales como lupus eritomatoso sistémico, esclerosis sistémica, polimiositis, y dermatomiositis, otros trastornos de articulaciones degenerativos y similares. En una modalidad de la presente invención, las composiciones de la forma de dosis comprenden nimesulida como agente activo que cuando se prueban en un grupo de por lo menos doce humanos saludables alcanza una concentración en plasma pico media (Cmax) de nimesulida en la escala de aproximadamente 3-24 µg/ml, preferiblemente en la escala de aproximadamente 6-12 µg/ml. En aún otra modalidad, la forma de dosificación comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 400 mg de nimesulida y por lo menos un polímero controlador de liberación; dicha forma de dosificación oral proporciona una Cmax media en la escala de aproximadamente 3-24 µg/ml alcanzada en un tiempo medio (Tmax) en la escala de aproximadamente 2-8 horas; dicha forma de dosificación proporciona un efecto terapéutico por lo menos por aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas después de la administración oral, proyectada para administración una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. En una modalidad preferida, la forma de dosificación de acuerdo con la presente invención se proyecta para una dosificación de una vez al día. En una modalidad, la forma de dosificación de la presente invención que comprende nimesulida como el agente activo proporciona una disolución in-vitro desde aproximadamente 5% a aproximadamente 50% de nimesulida liberada después de 1 hora; de aproximadamente 40% a aproximadamente 85% de nimusulida liberada después de 6 horas; o no menor que aproximadamente 70% de nimesulida liberada después de 12 horas cuando se prueba por el Aparato USP Tipo II (Paletas) a 100 rpm usando 1000 ml de agua Destilada con 2.0% de lauril sulfato de sodio en medio de disolución mantenido a aproximadamente 37+0.5°C de temperatura. En una modalidad adicional, la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención proporciona una liberación in-vitro de por lo menos aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15% del ingrediente activo más allá de 12 horas en dicho medio de disolución bajo dichas condiciones. En una modalidad de la presente invención, las composiciones de la presente invención cuando se prueban in vivo exhiben una Cmax (concentración en plasma pico del fármaco) de aproximadamente 0.5-30 µg/ml y/o Tmax (tiempo para alcanzar la concentración en plasma pico) de aproximadamente 1-12 horas. La composición de la presente invención puede formularse en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de formas de dosificación sólidas orales, dispersiones líquidas, suspensiones orales, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de rápida fusión, formulaciones de rápida desintegración, formulaciones muco-adhesivas, formulaciones gastroretentivas, formulaciones liofilizadas, o similares.
Método de Estudio de Disolución El método de estudio de disolución (I) de acuerdo con la presente invención tiene los siguientes parámetros: Medio de disolución agua destilada con 2.0% de Lauril Sulfato de Sodio Volumen de medio de disolución : 1000 ml Aparato : Paleta (USP Tipo II) Velocidad de Paleta : 100 rpm Temperatura del medio de disolución : 37°C +0.5°C En una modalidad, el perfil de disolución de la composición como se describe en el Ejemplo 1 en lo siguiente comprende nimesulida como agente activo como sigue: El método de estudio de disolución (II) de la presente invención tiene los siguientes parámetros: Medio de disolución : Amortiguador de fosfato pH 7.0 con 2.0%o de Lauril Sulfato de Sodio Volumen de medio de disolución : 1000 ml Aparato : Paleta (USP Tipo II) Velocidad de Paleta : 100 rpm Temperatura del medio de disolución : 37°C +0.5°C En una modalidad, el perfil de disolución de la composición como se describe en el Ejemplo 6 en lo siguiente comprende nimesulida como un agente activo como sigue: El método de estudio de disolución (lll) de la presente invención tiene los siguientes parámetros: Medio de disolución : Acido clorhídrico 0.001 N con 1.0% de Lauril Sulfato de Sodio Volumen de medio de disolución 1000 ml Aparato : Paleta (USP Tipo II) Velocidad de Paleta : 75 rpm Temperatura del medio de disolución : 37°C +0.5°C En una modalidad, el perfil de disolución de la composición como se describe en el Ejemplo 4 en lo siguiente comprende naproxeno como un agente activo como sigue: En lo siguiente se ilustran métodos para realizar el estudio de disolución in-vitro de nimesulida. Se puede usar un método de disolución similar para otro inhibidor de ciclooxigenasa al hacer las modificaciones necesarias específicas a las propiedades del ingrediente activo y el medio de liberación específico de fármaco (disolución) usado en el estudio in-vitro. Además, los métodos de disolución pueden modificarse dependiendo de la composición y volumen del medio de disolución usado y, el tipo y velocidad del Aparato usado para conducir el estudio de disolución.
Método de disolución (1 ): La liberación del fármaco se midió y analizó por HPLC con detector de UV. Los reactivos usados para desarrollar el estudio de disolución comprenden Lauril Sulfato de Sodio AR, Metanol AR y agua Destilada. El Medio de Disolución se preparó como sigue: se disolvieron 20 g de lauril sulfato de sodio en agua purificada suficiente y se llevó hasta 1000 ml de agua destilada.
Procedimiento de Disolución: El aparato de disolución se ajustó al programar la temperatura, rotación y tiempo de corrida a 37°C+0.5°C, 100 rpm, 4 horas y 12 horas respectivamente. Se colocaron 1000 ml de 2.0 % v/p de lauril sulfato de sodio como Medio de Disolución en cada uno de los seis recipientes del aparato de disolución. El aparato se ensamblo y se equilibró el Medio de Disolución a 37°C+0.5°C y se removió el termómetro. Se colocó una dosificación unitaria en cada uno de los seis recipientes. Se inició la rotación de la paleta a una velocidad de 100 rpm por 12 horas. Se retiraron alícuotas (cada una de 10 ml), y se reemplazaron sucesivamente con volúmenes ¡guales de Medio de Disolución Fresco, a los períodos de intervalo deseados de cada uno de los seis recipientes y se precedió con la etapa como se indica bajo 'preparación de prueba'.
Preparación estándar: Se pesaron aproximadamente 80.0 mg de Nimesulida WS (trabajo estándar) y se transfirieron de manera precisa a un matraz volumétrico de 100 ml. La Nimesulida se disolvió y el volumen se completó con Metanol. 5.0 ml de la solución resultante se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 ml. El volumen se completó con Medio de Disolución seguido por mezclado.
Preparación de prueba: Cada una de las muestras de disolución se retiró a través de un filtro de membrana de 0.45 µm (Millipore tipo HVLP) se filtró desechando los primeros 5.0 ml del filtrado. 2.0 ml del filtrado se transfirieron a un matraz volumétrico de 10 ml. El volumen se completó a la marca con Medio de Disolución seguido por mezclado.
Procedimiento: Las preparaciones de prueba (inyección simple) se inyectaron por separado en el cromatógrafo después de filtrar a través de un filtro de membrana de 0.45 µm. Se registraron los cromatogramas y las respuestas pico del pico de Nimesulida se compararon en términos del área en ambas preparaciones estándar y de prueba. La cantidad de Nimesulida liberada en porcentaje (%) con respecto a los valores reclamados en las preparaciones de prueba presentes retiradas a diferentes intervalos se calculó usando las fórmulas mencionadas en lo siguiente: D ueessppuuéess d aee 1 i = A _t? ? W _s ? 5 ___ ? _ 100° ? _ 1_0 ? _ P___ ? 1 (?) 0ra' As 100 100 C 2 100 D ueessppuuéess d aee 4 = A __t_4 ? W _s ? _ 5 _ ? _ 10_0° ? _ 10__ ? _ P___ ? 1 Q(J + CR^ p As 100 100 C 2 100 ra5- Abs 100 100 C 2 100 En donde, Abi = Área del pico debido a Nimsulida en la preparación de prueba después de 1 hora.
Ab4 = Área del pico debido a Nimesulida en la preparación de prueba después de 4 horas.
Ab12 = Área del pico debido a Nimsulida en la preparación de prueba después de 12 horas.
As = Área promedio del pico debido a Nimesulida en la preparación estándar.
Ws = Peso tomado de Nimesulida de trabajo estándar (en mg).
P = Potencia de Nimesulida de trabajo estándar (en % p/p).
C = Valor reclamado de Nimesulida en cada dosificación unitaria (es decir 200 mg).
CR-?2 = Liberación de Nimesulida corregida, en %, para 4o y 12° calculados como se da en lo siguiente: CR = % de liberación en la 1a hora x 10 1000 CR?2 = CR4 + % Liberación en la 1a hora x 10 1000 Método de disolución (II): La liberación del fármaco se midió y analizó por HPLC con detector de UV. Los reactivos usados para desarrollar el estudio de disolución comprendieron lauril sulfato de sodio grado AR, hidróxido de sodio grado AR, fosfato de potasio grado AR y agua Destilada.
Preparación del medio de Disolución (2% de SLS en fosfato pH 7.0): Se preparó una solución de hidróxido de sodio al disolver 1.605 g de hidróxido de sodio en agua suficiente para producir 1000 ml. Se preparó una solución de fosfato de potasio al disolver 5.444 g de fosfato de ortofosfato diácido de potasio en agua suficiente para producir 1000 ml. Se mezclaron 120 ml de solución de hidróxido de sodio, 250 ml de solución de fosfato de potasio y 20.0 g de lauril sulfato de sodio en suficiente agua para producir 1000 ml.
Procedimiento de Disolución (método de reemplazo): El aparato de disolución se ajustó al programar la temperatura, rotación e intervalos de muestreo a 37°C, 100 rpm, y 1 hora, 4 y 12 horas, respectivamente. Se colocaron 1000 mL de medio de disolución en cada uno de los seis recipientes del aparato de disolución. El aparato se ensambló y se equilibro el medio de disolución a 37°C+0.05°C. Se colocó una dosis unitaria en cada uno de los seis recipientes y se inició la rotación de la paleta a una velocidad de 100 rpm y se continuó por 12 horas. Se retiraron alícuotas (cada una de 10 mL) se retiraron a períodos de intervalos de 1 hora, 4 y 12 horas y se reemplazaron sucesivamente con volúmenes iguales de medio de disolución fresco en el período de intervalo de 1 hora y 4 horas a cada uno de los seis recipientes y se procedió como se indica bajo las preparaciones de prueba.
Preparación estándar: Se pesaron aproximadamente 80.0 mg de Nimesulida WS (trabajo estándar) de manera precisa y se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 mL. La misma se disolvió y el volumen se completó con Metanol. 5 mL de la solución resultante se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 mL y el volumen se completó con medio de disolución y se mezcló.
Preparación de prueba: Cada una de las muestras de disolución retiradas a través de un filtro de membrana de 0.45 µm (Millipore tipo HVLP) se filtró desechando los primeros 5.0 mL del filtrado. 2 mL del filtrado se transfirieron a un matraz volumétrico de 10 mL. El volumen se completó con medio de disolución, y se mezcló.
Procedimiento: Las preparaciones de prueba (inyección simple) se inyectaron por separado en el cromatógrafo después de filtrar a través de un filtro de membrana de 0.45 µm (Millipore tipo HVLP). Se registraron los cromatogramas y las respuestas pico del pico de Nimesulida, se compararon en términos del área en la preparación de prueba. La cantidad de Nimesulida liberada, en %, con respecto a los valores reclamados, en cada una de las preparaciones de prueba, retiradas a diferentes intervalos acumulativos, se calculó usando las fórmulas mencionadas en lo siguiente: D hoersap:ués - I ^ ^ J x r ^ . J , 10o As 100 100 100 Después ( AT4 Ws 5 1000 10 P ) de 4 = — x — x — x — x — x — x 100 +CFL, horas: As 100 100 C 2 100 Después ( AT12 Ws 5 1000 10 P ) de 12 = — x — x — x — x — x — x 100 +CR12 horas: As 100 100 C 2 100 En donde, AJÍ = Área del pico debido a Nimsulida en la preparación de prueba después de 1 hora. At = Área del pico debido a Nimesulida en la preparación de prueba después de 4 horas.
Ati2 = Área del pico debido a Nimsulida en la preparación de prueba después de 12 horas. As = Área promedio del pico debido a Nimesulida en la preparación estándar. Ws = Peso tomado de Nimesulida de trabajo estándar (en mg). P = Potencia de Nimesulida de trabajo estándar (en % p/p). C = Valor reclamado de Nimesulida en cada tableta (es decir 200 mg). CR8,12 = Liberación de Nimesulida corregida, en %, para 4o y 12° calculados como se da en lo siguiente: CR4 = % de liberación en la 1a hora x 10 1000 CR?2 = CR 8 + ^l %% LLiibbeerraacciióónn eenn llaa 44aa hhoorraa x 10 ) 1000 Método de disolución (lll): La liberación del fármaco se midió y analizó por Espectroscopía-UV usando un Espectrofotómetro Perkín Elmer Lamdba 20 o equivalente. Los reactivos usados para desarrollar el estudio de disolución comprendieron Acido clorhídrico Concentrado AR, Metanol AR, Lauril Sulfato de Sodio AR y agua Destilada. El Medio de Disolución se preparó como sigue: 0.17 ml de Acido clorhídrico concentrado se diluyeron en suficiente agua destilada en un matraz volumétrico de 2000 ml. Entonces se añadió 20g de Lauril Sulfato de Sodio y se completó el volumen con agua destilada.
Procedimiento de Disolución: El aparato de disolución se ajustó al programar la temperatura, rotación y tiempo de corrida a 37°C+0.5°C, 75 rpm, y 12 horas, respectivamente. Se colocaron 2000 ml de Medio de disolución en cada uno de los seis recipientes del aparato de disolución. El aparato se ensambló y se equilibró el Medio de disolución a 37°C+0.05°C. Se colocó una dosificación unitaria en cada uno de los seis recipientes y se inició la rotación de la paleta a una velocidad de 75 rpm y se continuó por 12 horas. Se retiraron alícuotas (cada una de 10 ml) y se reemplazaron sucesivamente con volúmenes iguales de Medio de Disolución fresco, en los períodos de intervalo deseados de cada uno de los seis recipientes y se procedió como se indica bajo la 'Preparación de pruebaJ Preparación estándar: Se pesaron aproximadamente 100 mg de Nimesulida WS (trabajo estándar) y se transfirieron de una manera precisa a un matraz volumétrico de 100 mL. La Nimesulida se disolvió y el volumen se completó con Metanol. 2.0 ml de la solución resultante se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 ml y se añadieron 18 ml de Metanol. El volumen se completó con Medio de disolución seguido por mezclado.
Preparación de prueba: Cada una de las muestras de disolución retiradas a través de un filtro de membrana de 0.45 µm se filtró desechando los primeros pocos ml del filtrado. 5.0 ml del filtrado se transfirieron a un matraz volumétrico de 10 ml y se añadieron 2.0 ml de Metanol para las muestras retiradas después de 1 hora y 4 horas. 5.0 ml del filtrado se transfirieron a un matraz volumétrico de 25 ml y se añadió 5.0 ml de Metanol para las muestras retiradas después de 12 horas. El volumen se completó con Medio de disolución hasta la marca.
Procedimiento: Se midió la absorbancia para cada una de las preparaciones Estándar y preparaciones de Prueba retiradas a diferentes intervalos usando un espectrofotómetro UV/VIS a aproximadamente 298 nm usando Metanol y Medio de disolución (20:80) como un blanco. La cantidad de Nimesulida liberada en porcentaje con respecto a los valores reclamados en las presentes preparaciones de Pruebas retiradas a diferentes intervalos se calculó usando las fórmulas mencionadas en lo siguiente: Abt Ws 2 2000 10 P Después de 1 = — x — x — x — x — x — x 100 hora: Abs 100 100 C 5 100 Desp rués de 12 = At ? W* ? 2 x 2000 ? 25 x P ? 2000 X y ? 1m00 0raS- Abs 100 100 C 5 100 1980 Donde, Abt = Absorbancia de la preparación de prueba. Abs = Absorbancia de la preparación estándar. Ws = Peso tomado de Nimesulida WS (en mg). P = Potencia de Nimesulida WS (en % p/p). C = Valor reclamado de Nimesulida en cada dosificación unitaria (es decir 200 mg). Se evaluaron las influencias de los diversos parámetros del procedimiento en la Velocidad de Disolución de la composición de la forma de dosificación del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa. Las investigaciones por los inventores han indicado que la velocidad de disolución del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa parece ser dependiente del procedimiento de fabricación empleado. Especialmente, se juzgó necesario controlar los parámetros críticos como la fuerza de compresión, etc., para producir las composiciones de la forma de dosificación.
Método de Estudio In-vivo Un estudio comparativo de bio-disponibilidad (in vivo) de formulaciones de nimesulida de la presente invención se realizó en contra de tabletas Aulin® (CSC PHARMACEUTICALS HANDELS GmbH) en un grupo de humanos saludables. El objetivo del estudio fue conducir una evaluación farmacocinética comparativa de formulaciones de liberación modificada que contenían 200 mg (referido como T-1') de Nimesulida. Las tabletas de liberación modificada de Nimesulida (composición de prueba es decir T-1' como un ejemplo 1 ) se evaluaron en contra de la tableta de liberación convencional de Nimesulida (Ailun® 2x100 mg de tabletas de liberación inmediata referidas como 'REFERENCIA' es decir R-1 tomadas a 0 horas en voluntarios humanos saludables, antes y después de la alimentación, usando un estudio de biodisponibilidad relativa y diseño cruzado, de dosificación múltiple, de dos secuencias, dos periodos, dos tratamientos, balanceados, de marca abierta, aleatorizados. El diseño del estudio involucró doce voluntarios humanos saludables con edades entre 22-31 años, pesando 70.1 +8 kgs con una media de BMI (índice de Masa Corporal) de 16.9+1.9. Se condujeron dos estudios a saber estudios con alimento y en ayuno al dar las formulaciones después de un desayuno pesado y en condiciones de ayuno respectivamente. Los voluntarios se abstuvieron de tomar cafeína por 24 horas antes del estudio y durante el periodo de estudio. Se usaron dos periodos de estudio para el experimento. La dosificación se condujo por 7 días en cada periodo. Una Tableta del producto de Prueba en la hora "0" en cada día o dos tabletas del producto de Referencia en la hora "0" en cada día se administró oralmente con 240 ml de agua después de consumir un desayuno no vegetariano alto en grasas estándar dentro de 30 minutos. El análisis de fármaco se realizó al recolectar muestras de sangre en frascos a través de cánulas residentes/punción de vena limpia a través del estudio en la predosis con una muestra de sangre (1x5 ml) dentro de 1 hora antes de la dosificación en cada día hasta 7 días. Las muestras de postdosis (1x5 ml) se recolectaron a 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 9.0, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 16.0, 18.0, 20.0 y 24.0 horas después de la administración de la tableta de nimesulida. Las muestras de sangre se recolectaron en tubos de recolección de muestra que contenían EDTA sódico como el anticoagulante. El plasma obtenido se separó de la sangre por centrifugación y las mezclas se analizaron usando HPLC para la concentración de Nimesulida. Se evaluaron diversos parámetros farmacocinéticos (pK) a saber Cmax (concentración en plasma pico del fármaco), Tmax (tiempo para alcanzar la concentración en plasma pico), AUC o-t (área bajo la curva 'concentración de plasma contra tiempo' del tiempo=0 al tiempo=t donde 't' denota el tiempo de la última concentración medible), AUC 0- » (área bajo la curva 'concentración de plasma contra tiempo' de t=0 a tiempo t=8, en donde "°°" denota infinito) y t-?/2 ( vida media de eliminación en plasma). Los análisis estadísticos y farmacocinéticos se generaron usando el software WinNonlin® (versión 5.0). Los parámetros farmacocinéticos y estadísticos se presentan en el Cuadro 1 (para el estudio con alimentos) y en el Cuadro 2 (para el estudio en ayuno) siguientes.
CUADRO 1 Parámetros farmacocinéticos comparativos de la composición de •REFERENCIA' (R-1) v de ' PRUEBA' (T-1) en el estado con alimentos Parámetros pK Composición de Nimesulida (WinNolin Versión 5.0) R-1 T-1 Tmax (hrs) 2.7692 5.7308 Cmax (µg/ml) 11.5392 7.4854 AUC ultimas o-24 (µg/ml/hr) 88.0119 71.9113 AUC o-- (µg/ml/hr) 89.0707 72.9913 CUADRO 2 Parámetros farmacocinéticos comparativos de la composición de 'REFERENCIA' (R-1) v de ' PRUEBA' (T-1) en el estado en ayuno Parámetros pK Composición de Nimesulida (WinNolin Versión R-1 T-1 5.0) Tmax (hrs) 2.817 3.633 Cmax (µg/ml) 8.634 3.650 AUC o-24 (µg/ml/hr) 65.160 31.243 AUC o- (µg/ml/hr) 66.570 32.220 El estudio mostró que el producto de PRUEBA (T-1) es decir la composición de liberación Modificada de Nimesulida de la presente invención alcanzó un Tma? retardado comparado con el producto de REFERENCIA que es una composición de 'liberación inmediata' en ambos estudios del estado en ayuno y con alimentos. No obstante, los valores de Cmax y AUC para el producto de PRUEBA en ambos estudios indicó que la composición de la presente invención produjo la concentración en plasma deseada de nimesulida por un período de tiempo extendido. Todos los parámetros farmacocinéticos evaluados en el estudio mostraron un incremento en el estudio en el estado con alimentos en comparación con el estudio en el estado en ayuno para la PRUEBA así como para el producto de REFERENCIA indicando que la presencia de alimento en el estómago puede incrementar la concentración en plasma de nimesulida en ambas formulaciones de liberación Modificada (MR) y liberación Inmediata (IR).
Los ejemplos de las composiciones farmacéuticas dados en lo siguiente sirven para ilustrar modalidades de la presente invención. No obstante, no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Tableta de liberación Modificada de Nimesulida A) Capa de liberación inmediata M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Nimesulida micronizada 50.00 2. Lactosa 87.03 3. Croscarmelosa de sodio 3.75 4.Dióxido de silicio coloidal 3.00 5. Almidón de maíz 19.55 6. Povidona (K-30) 3.00 7. Docusato de sodio 3.40 8. Óxido férrico (rojo) 0.47 9. Agua purificada c.s. 10. Estearato de magnesio 0.80 11. Croscarmelosa de sodio 7.25 12. Dióxido de silicio coloidal 2.50 13.Povidona (K-30) 1.25 Procedimiento i) Los ingredientes 1 a 5 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #30. El ingrediente 8 se disolvió en la mezcla antes mencionada. ii) Los ingredientes 6 y 7 se disolvieron en el ingrediente 9 para obtener una solución homogénea. iii) El material de la etapa (I) se granuló con el material de la etapa (ii) seguido por secado y tamizado a través de una criba de malla #16. iv) Los ingredientes 10, 11 , 12 y 13 se mezclaron conjuntamente. v) Los granulos de la etapa (iii) se lubricaron con el material de la etapa (iv).
B) Capa de liberación extendida M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Nimesulida micronizada 150.00 2.Lactosa 69.75 3.Hidroxipropilmetilcelulosa (K4 MCR) 52.50 4.Docusato de sodio 3.00 5. Povidona (K-30) 3.00 6. Dióxido de silicio coloidal 1.50 7. Estearato de Magnesio 1.50 8. Dióxido de silicio coloidal 1.50 9. Estearato de magnesio 1.50 10. Povidona (K-30) 3.00 11. Agua purificada c.s.
Procedimiento i) Los ingredientes 1 y 2 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #30. ii) El ingrediente 3 se disolvió en el material de la etapa (i). iii) El ingrediente 4 y el ingrediente 5 se disolvieron en el ingrediente 11 para obtener una solución homogénea. iv) El material de la etapa (¡i) se granuló con el material de la etapa (iii) seguido por secado de los granulos. v) Los ingredientes 6 y 7 se tamizaron conjuntamente y se mezclaron con los granulos secos de la etapa (iv). vi) Los ingredientes 8, 9, y 10 se mezclaron conjuntamente. vii) El material de la etapa (v) se lubricó con el material obtenido de la etapa (vi). El material obtenido en la etapa (v) de (A) y el material obtenido en la etapa (vii) de (B) se mezclaron conjuntamente y se comprimieron en una tableta.
EJEMPLO 2 Cápsula de liberación modificada de Nimesulida A) Fracción de liberación inmediata M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Nimesulida 50.0 2. Manitol 80.0 3. Almidón glicolato de sodio 5.0 4. Dióxido de silicio coloidal 3.0 5. Almidón de cereales 10.0 6. Povidona (K-30) 3.0 7. Polisorbato 80 1.0 8. Agua Purificada perdida en el procesamiento 9. Estearato de magnesio 1.0 10. Croscarmelosa de sodio 8.0 Procedimiento i) Los ingredientes 1 a 5 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #30. ii) Los ingredientes 6 & 7 se disolvieron en el ingrediente 8 para obtener una solución homogénea iii) El material de la etapa (i) se granuló con el material de la etapa (ii) seguido por secado y tamizado a través de una criba de malla #16. iv) Los ingredientes 9 & 10 se tamizaron a través de una criba de malla #40. v) El material de la etapa (iv) se mezcló con el material de la etapa (iii). B) Fracción de liberación sostenida M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Nimesulida 150.0 2. Lactosa monohidrato 40.0 3. Polímero metacrilato 60.0 4. Docusato de sodio 3.0 5. Hidroxipropilmetilcelulosa 2.5 6. Agua purificada perdida en el procesamiento 7. Dióxido de silicio coloidal 3.5 8. Estearato de magnesio 2.0 Procedimiento i) Los ingredientes 1 a 3 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #30. ii) Los ingredientes 4 & 5 se disolvieron en el ingrediente 6 para obtener una dispersión homogénea. iii) El material de la etapa (i) se granuló con el material de la etapa (ii) seguido por secado y tamizado a través de una criba de malla #24. ¡v) Los ingredientes 7 & 8 se tamizaron a través de una criba de malla #40. v) El material de la etapa (iv) se mezcló con el material de la etapa (iii). El material obtenido en la etapa (v) de (A) y el material obtenido en la etapa (v) de (B) se mezclaron conjuntamente y se llenaron en una cápsula de gelatina dura.
EJEMPLO 3 Minitabletas rellenas en cápsula de liberación modificada de Nimesulida A) Fracción de liberación inmediata M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Nimesulida 50.0 2.Manitol 6.5 3. Almidón glicolato de sodio 6.0 4. Almidón de cereales 5.0 5. Polisorbato 80 1.0 6. Estearato de magnesio 1.5 Procedimiento i) Los ingredientes 1 a 5 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #30. ii) El ingrediente 6 se tamizó a través de una criba de malla #40. iii) El material de la etapa (i) se mezcló con el material de la etapa (ii) y se comprimieron en mínitabletas.
B) Fracción de liberación retardada M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Nimesulida 50.0 2. Lactosa monohidrato 6.5 3. Docusato de sodio 2.0 4. Povidona (K-30) 3.0 5. Dióxido de silicio coloidal 3.0 6. Estearato de magnesio 3.0 7. Polímero metacrilato 5.5 8. Citrato de trietilo 1.5 9. Alcohol ¡sopropílico perdido en el procesamiento 10. Cloruro de metileno perdido en el procesamiento Procedimiento i) Los ingredientes 1 a 5 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #30. ii) El ingrediente 6 se tamizó a través de una criba de malla #40. ¡ii) El material de la etapa (i) se mezcló con el material de la etapa (ü) y se comprimieron en minitabletas. iv) Los ingredientes 7 & 8 se dispersaron en una mezcla de 9 & 10 y se mezclaron. v) Las minitabletas de la etapa (iii) se recubrieron con el material de la etapa (iv).
C) Fracción de liberación sostenida M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Nimesulida 100.00 2. Lactosa monohidrato 10.0 3. Carboximetilcelulosa de sodio 7.5 4. Docusato de sodio 3.00 5. Povidona (K-30) 3.00 6. Agua purificada pérdida en el procesamiento 7.Dióxido de silicio coloidal 3.00 8. Estearato de magnesio 3.00 Procedimiento i) Los ingredientes 1 a 3 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #30. ii) Los ingredientes 4 & 5 se disolvieron en el ingrediente 6 para obtener una dispersión homogénea iii) El material de la etapa (i) se granuló con el material de la etapa (¡i) seguido por secado y tamizado a través de una criba de malla #18. iv) Los ingredientes 7 & 8 se tamizaron a través de una criba de malla #40. v) El material de la etapa (¡v) se mezcló con el material de la etapa (iii) y se comprimieron en minitabletas. Las minitabletas obtenidas en la etapa (iii) de (A), etapa (v) de (B) & (C) se llenaron en cápsulas de gelatina dura.
EJEMPLO 4 Tableta de liberación modificada de naproxeno M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Naproxeno 500.00 2. Lactosa monohidrato 100.0 3. Croscarmelosa de sodio 4.0 4.Almidón de cereales 20.0 5. Povidona (K-30) 3.0 6. Hidroxipropil celulosa 3.5 7. Lauril sulfato de sodio 4.5 8. Agua purificada perdíd a en el procesamiento 9. Estearato de magnesio 1.5 Procedimiento i) Los ingredientes 1 a 4 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #30. ¡i) Los ingredientes 5, 6 & 7 se disolvieron en el ingrediente 8 para obtener una solución homogénea iii) El material de la etapa (i) se granuló con el material de la etapa (ii) seguido por secado y tamizado a través de una criba de malla #24. ¡v) El ingrediente 9 se tamizó a través de una criba de malla #40. v) El material de la etapa (iv) se mezcló con el material de la etapa (iii) y se comprimieron en tabletas.
EJEMPLO 5 Tableta de liberación modificada de Celecoxib M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Celecoxib 100.00 2. Celulosa Microcristalina 58.5 3. Almidón glicolato de sodio 3.0 4.Hídroxipropil metilcelulosa 52.5 5. Alcohol isopropílico perdido en el procesamiento 6. Croscarmelosa de sodio 3.0 7. Dióxido de silicio coloidal 3.0 8. Estearato de magnesio 3.0 Procedimiento i) Los ingredientes 1 a 3 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #30. ii) El ingrediente 4 se disolvió en el ingrediente 5 para obtener una dispersión homogénea i¡¡) El material de la etapa (i) se granuló con el material de la etapa (ii) seguido por secado y tamizado a través de una criba de malla #24. iv) Los ingredientes 6, 7 & 8 se tamizaron a través de una criba de malla #40. v) El material de la etapa (iv) se mezcló con el material de la etapa (iii) y se comprimieron en tabletas.
EJEMPLO 6 Tabletas de liberación sostenida de Nimesulida M. No. Nombre del ingrediente Ctd./tableta (mg) 1. Nimesulida micronizada 200.00 2.Lactosa 120.0 3. Hidroxípropilmetilcelulosa KGMCR 50.0 4.Carboximetilcelulosa de sodio 52.5 5. Cremophor RH40 4.0 6. Polivinilpirrolidona 8.0 7. Estearato de magnesio 3.0 8. Dióxido de silicio coloidal 4.0 9. Alcohol isopropílico perdido en el procesamiento Procedimiento i) Los ingredientes 1 a 4 se mezclaron conjuntamente y se tamizaron a través de una criba de malla #40. ii) El ingrediente 6 se disolvió en el ingrediente 9 y la mezcla se disolvió en 5. iii) El material de la etapa (i) se granuló con el material de la etapa (ii). Los granulos se pasaron a través de una criba #16 seguido por secado y tamizado nuevamente a través de una criba de malla #22. iv) Los granulos de la etapa (iíi) se lubricaron con 7 y 8. v) El material de la etapa (iv) se comprimió en tabletas.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada que comprende nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como agente activo, dicha nimesulida se trata con por lo menos un polímero controlador de liberación, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% de nimesulida en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% de nimesulida después de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución (I) descrito en la presente empleando agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de resolución o de acuerdo con el método de disolución (II) descrito en la presente que emplea amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (lll) descrito en la presente que emplea Acido clorhídrico 0.001 N con 1% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución.
2.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como agente activo, dicha nimesulida se trata con por lo menos un polímero controlador de liberación, el cual cuando se prueba en un grupo de humanos saludables alcanza una concentración en plasma pico media (Cmax) después de por lo menos aproximadamente 1 hora de la administración de la forma de dosificación.
3.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
4.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la concentración en plasma pico media (Cmax) se alcanza dentro de aproximadamente 2-13 horas de la administración de la forma de dosificación.
5.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque cuando la composición se prueba in vivo exhibe una Cmax media (concentración en plasma pico) de aproximadamente 0.5- 30 µg/ml y/o un Tmax medio (tiempo para alcanzar la concentración en plasma pico) de aproximadamente 1-12 horas.
6.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada novedosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 400 mg de nimesulida y por lo menos un polímero controlador de liberación, y en donde dicha forma de dosificación proporciona un Cmax medio en la escala de aproximadamente 3- 24 µg/ml alcanzada en un tiempo medio (Tmax) en la escala de aproximadamente 2-8 horas; y en donde dicha forma de dosificación proporciona un efecto terapéutico por lo menos por aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas después de la administración oral.
7.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada novedosa que comprende nimesulida como el agente activo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha forma de dosificación proporciona una disolución in-vitro de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% de nimesulida liberada después de 1 hora; de aproximadamente 40% a aproximadamente 85% de nimesulida liberada después de 6 horas; y no menor que aproximadamente 70% de nimesulida liberada después de 12 horas cuando se prueba por el Aparato USP Tipo II (Paletas) a 100 rpm usando 1000 ml de agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución mantenido a aproximadamente 37+0.5°C de temperatura.
8.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como agente activo, dicha nimesulida se trata con por lo menos un polímero controlador de liberación, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en aproximadamente 1 hora cuando se prueba por el Aparato USP Tipo II (Paletas) a 100 rpm usando 1000 ml de agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución mantenido a aproximadamente 37+0.5°C, en donde el medio de disolución es cualquiera de uno seleccionado de amortiguador de fosfato pH 7.4 USP o Fluido Intestinal Simulado USP o fluido Gástrico Simulado USP o amortiguador Acetato pH 4.5 USP.
9.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada novedosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación que se proyecta para administración una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, libera nimesulida en una manera deseada para mantener los niveles profilácticos y/o terapéuticos de nimesulida en el plasma por un período de tiempo extendido desprovisto de cualquier toxicidad substancial relacionada con el fármaco.
10.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada novedosa de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque La forma de dosificación se proyecta para la administración una vez al día.
11.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la forma de dosificación de liberación modificada está en la forma de liberación extendida, forma de liberación sostenida, forma de liberación programada, forma de liberación en pulsos, forma de liberación prolongada, o forma de liberación retardada.
12.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque la forma de liberación modificada está en la forma de una combinación de forma de liberación inmediata y forma de liberación extendida.
13.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el agente activo nimesulida está en la forma micronizada.
14.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
15.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable comprende un material polimérico seleccionado del grupo que consiste de polímeros dependientes de pH; polímeros independientes del pH; polímeros hlnchables; polímeros hidrofílícos; polímeros hidrofóbicos; y/o uno o más de otros materiales hidrofóbicos; polímeros iónicos; polímeros no iónicos; polisacáridos naturales o sintéticos y mezclas de los mismos.
16.- La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque comprende adicionalmente una o más de una goma, por lo menos un agente tensoactivo, por lo menos un agente complejante, antimicrobiano conservador y/o antioxidante.
17.- La forma de dosificación farmacéutica de liberación modificada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque se formula en una forma de dosificación seleccionada del grupo que comprende formas de dosificación sólidas orales, dispersiones líquidas, suspensiones orales, geles, aerosoles, ungüentos, crema, formulaciones de rápida fusión, formulaciones de fácil desintegración, formulaciones muco-adhesivas, formulaciones gastroretentivas, y formulaciones liofilizadas.
18.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque está en la forma de una tableta o cápsula.
19.- El uso de la forma de dosificación como se reclama en la reivindicación 1 que comprende nimesulida o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos mediados por la enzima ciclooxigenasa y/o trastornos indicados por el inhibidor de ciclooxigenasa en un sujeto.
20.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento útil para el tratamiento de condiciones de dolor agudas seleccionadas de trauma postoperativo, dolor asociado con cáncer, lesiones deportivas, dolor de cabeza migraña, dolor neurológico y dolor asociado con la ciática y espondilitis o artritis. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona una forma de dosificación de liberación modificada farmacéutica que comprende por lo menos un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa o sus sales, esteres, profármacos, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables como agente activo, con un portador farmacéuticamente aceptable para controlar la liberación del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa; la forma de dosificación preferiblemente proporciona una liberación no mayor que aproximadamente 60% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en 1 hora y no menor que aproximadamente 75% del inhibidor de la enzima ciclooxigenasa después de 12 horas cuando se prueba de acuerdo con el método de disolución (I) descrito en la presente empleando agua Destilada con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (II) descrito en la presente que emplea amortiguador de Fosfato pH 7.0 con 2.0% de Lauril sulfato de sodio como el medio de disolución o de acuerdo con el método de disolución (lll) descrito en la presente que emplea Acido clorhídrico 0.001 N con 1.0% de Lauril sulfato de sodio como medio de disolución; además, la composición farmacéutica de la presente invención cuando se prueba en un grupo de humanos saludables preferiblemente alcanza una concentración en plasma pico media (Cmax) después de por lo menos aproximadamente 1 hora de la administración de la forma de dosificación; la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones de forma de dosificación y métodos profilácticos y/o terapéuticos de uso de dicha forma de dosificación. 41B P08/6F
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