TW202043214A - Cdk2抑制劑 - Google Patents

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庫克 凱文 丹尼爾 費萊曼
羅伯特 路易斯 霍夫曼
永田　麻子
沙夏 尼柯芙克
史考特 強寧 蘇頓
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美商輝瑞大藥廠
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物，
Figure 109102923-A0101-11-0001-1
， 及其鏡像異構物，及式(I)及該等鏡像異構物之醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 及R3 係如本文所定義。本發明進一步關於包含該等化合物及鹽之醫藥組合物，及該等化合物、鹽及組合物用於治療有需要個體之異常細胞生長(包括癌症)的方法及用途。

Description

CDK2抑制劑
本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽、包含該等化合物及鹽之醫藥組合物及其用途。本發明之化合物、鹽及組合物可用於治療個體之異常細胞生長、例如癌症。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)及相關絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶係在調控細胞***及增殖中實施基本功能之重要的細胞酶。已報導CDK1-4、6、10、11在細胞週期進程中起直接作用，而CDK3、5及7-9可能起間接作用(例如經由激活其他CDK、調控轉錄或神經元功能)。CDK催化單元藉由與稱為週期蛋白之調控亞單元結合而被激活，隨後磷酸化。週期蛋白可分為四個一般類別(G1 、G1 /S、S及M週期蛋白)，其表現量在細胞週期之不同點變化。週期蛋白B/CDK1、週期蛋白A/CDK2、週期蛋白E/CDK2、週期蛋白D/CDK4、週期蛋白D/CDK6及可能其他外差作用係細胞週期進展之重要調控物。
CDK2之過表現與細胞週期之異常調控相關。週期蛋白E/CDK2複合物在調控G1/S轉換、組織蛋白生物合成及中心體複製中起重要作用。週期蛋白D/Cdk4/6及週期蛋白E/Cdk2進行之視網膜母細胞瘤(Rb)之進行性磷酸化釋放G1轉錄因子E2F，且促進S期進入。在早期S期期間週期蛋白A/CDK2之激活促進內源性受質之磷酸化，其允許DNA複製及E2F之失活，以完成S期。(Asghar等人 The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146)。
週期蛋白E，即CDK2之調控性週期蛋白，在癌症中經常過表現。週期蛋白E擴增或過表現長期以來與乳癌之不良結果相關。(Keyomarsi等人，Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. (2002) 347:1566-75)。週期蛋白E2 (CCNE2)過表現與乳癌細胞中之內分泌抗性相關，且已報導CDK2抑制在他莫昔芬(tamoxifen)抗性及CCNE2過表現細胞中恢復對他莫昔芬或CDK4抑制劑之敏感性。(Caldon等人，Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. (2012) 11:1488-99；Herrera-Abreu等人，Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313)。據報導，週期蛋白E擴增亦有助於HER2+乳癌中之曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性。(Scaltriti等人 Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6)。亦報導週期蛋白E過表現在基底樣及三陰性乳癌(TNBC)以及發炎性乳癌中起作用。(Elsawaf及Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6:273-278；Alexander等人，Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911)。
週期蛋白E1 (CCNE1)之擴增或過表現亦與卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌及其他癌症之不良結果相關。(Nakayama等人，Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34；Etemadmoghadam等人，Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1 -Amplified Ovarian Cancer, Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71；Au-Yeung等人，Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin-Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition, Clin.Cancer Res. (2017) 23:1862-1874；Ayhan等人，CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis, Modern Pathology (2017) 30: 297-303；Ooi等人，Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. (2017) 61: 58-67；Noske等人，Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget (2017) 8: 14794-14805)。
小分子抑制劑迪那西利(dinaciclib) (MK-7965)抑制CDK1、CDK2、CDK5及CDK9，且目前處於用於乳癌及血液癌症之臨床研發中。在鼻咽癌及NSCLC中研究抑制CDK2、CDK7及CDK9之塞利西利(Seliciclib) (羅可韋汀(roscovitine)或CYC202)，且目前正在具有BRCA突變之患者中與沙帕他濱(sapacitabine)組合研究。抑制CDK2及CDK9之CYC065處於早期臨床研發中。儘管進行了大量努力，但迄今為止尚無批准之選擇性靶向CDK2之藥劑。Cicenas等人 Highlights of the Latest Advances in Research on CDK Inhibitors. Cancers, (2014) 6:2224-2242。
仍需要發現具有新穎活性特性之CDK抑制劑，例如選擇性CDK2抑制劑，其可用於治療癌症或其他增殖性疾病或病況。具體而言，CDK2抑制劑可用於治療CCNE1或CCNE2擴增之腫瘤。
本發明部分地提供式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。該等化合物可抑制CDK (包括CDK2)之活性，藉此實現生物功能。在一些實施例中，本發明提供對CDK2具有選擇性之化合物。亦提供醫藥組合物及藥劑，其包含單獨本發明之化合物或鹽或與另外抗癌治療劑之組合。
本發明亦部分地提供製備本發明之化合物、醫藥上可接受之鹽及組合物之方法及其使用方法。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L1 -(5-10員雜芳基)或-L1 -(C6 -C12 芳基)，其中該5-10員雜芳基或C6 -C12 芳基視情況由一或多個R4 取代； R2 及R3 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-L2 -(C3 -C7 環烷基)或-L2 -(4-7員雜環基)，其中各該C1 -C6 烷基及C1 -C6 氟烷基視情況由一或多個R5 取代且各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基視情況由一或多個R6 取代；或 R2 及R3 與其連接之N原子一起形成視情況含有選自O、N(R7 )及S(O)q 之另外雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基視情況由一或多個R8 取代； 各L1 及L2 獨立地係鍵或視情況由一或多個R9 取代之C1 -C2 伸烷基； 各R4 獨立地係F、Cl、OH、CN、NR10 R11 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基、C3 -C8 環烷基、C(O)NR10 R11 、SO2 R12 、SO(=NH)R12 或SO2 NR10 R11 ，其中各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一或多個R13 取代； 各R5 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR10 R11 ； 各R6 獨立地係F、OH、 C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基或NR10 R11 ，其中各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基  視情況由一或多個R13 取代； R7 係H、C1 -C4 烷基或C(O)-C1 -C4 烷基； 各R8 獨立地係F、OH、 C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或CN； 各R9 獨立地係F、OH或C1 -C2 烷基； 各R10 及R11 獨立地係H或C1 -C4 烷基； 各R12 係C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基； 各R13 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR14 R15 ； 各R14 及R15 獨立地係H或C1 -C4 烷基；且 q係0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
Figure 02_image008
(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 、R2 及R3 係如針對式(I)所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：
Figure 02_image010
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 、R2 及R3 係如針對式(I)所定義。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含根據本文所述任一式之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
本發明亦提供治療方法及用途，其包含向個體投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之異常細胞生長、具體而言癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明化合物可作為單一藥劑投與或可與其他抗癌治療劑、具體而言與適於特定癌症之標準護理藥劑組合投與。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之異常細胞生長、具體而言癌症的方法，其包含向該個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與一定量之另外抗癌治療劑的組合，該等量一起有效治療該異常細胞生長。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療需要該治療之個體。在一些實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療個體之異常細胞生長、具體而言癌症。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療個體之異常細胞生長、具體而言癌症。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之異常細胞生長、具體而言癌症，該醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑，具體而言用於治療異常細胞生長(例如癌症)之藥劑。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療個體之異常細胞生長(例如癌症)之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供治療個體中由CDK2介導之病症的方法，其包含向該個體投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，所投與量有效治療該病症、具體而言癌症。
下文闡述之本發明化合物之實施例中之每一者可與本文闡述之本發明化合物之一或多個其他實施例組合，本文闡述之本發明化合物之一或多個其他實施例不與其所組合之實施例不一致。
另外，闡述本發明之下文實施例中之每一者在其範疇內設想本發明化合物之醫藥上可接受之鹽。因此，除非明確指示相反之情形，否則片語「或其醫藥上可接受之鹽」隱含在本文所述之所有化合物之說明內。
參照本發明較佳實施例之以下詳細說明及其中所包括實例可更易於理解本發明。亦應理解，本文所使用之術語僅係出於闡述具體實施例之目的，而並非意欲為限制性。另外應理解，除非本文中明確定義，否則本文所用之術語係以如相關技術中已知之其傳統含義給出。
如本文中所使用，除非另外指示，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個提及物。舉例而言，「一」取代基包括一或多個取代基。
可在不存在本文中未具體揭示之任何要素之情況下實踐本文所闡述之本發明。因此，舉例而言，在本文中之各情況下，術語「包含(comprising)」、「基本上由……組成」及「由……組成」中之任一者皆可由其他兩個術語中之任一者代替。
「烷基」係指飽和、單價脂肪族烴基團，其包括具有指定數目之碳原子之直鏈及具支鏈基團。烷基取代基通常含有1至12個碳原子(「C1 -C12 烷基」)、通常1至8個碳原子(「C1 -C8 烷基」)、或更通常1至6個碳原子(「C1 -C6 烷基」)、1至5個碳原子(「C1 -C5 烷基」)、1至4個碳原子(「C1 -C4 烷基」)或1至2個碳原子(「C1 -C2 烷基」)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類。較佳C1 -C4 烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基。較佳C1 -C6 烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。
本文所述之視情況經取代之烷基可由一或多個取代基取代，如由本文之申請專利範圍進一步定義。除非另有指示，否則該等可選取代基獨立地經選擇。取代基之總數可等於烷基部分上之氫原子之總數，至該取代具有化學意義之程度。視情況經取代之烷基通常含有1至6個可選取代基、有時1至5個可選取代基、1至4個可選取代基、或較佳1至3個可選取代基。
烷基上之實例性取代基包括鹵基、-OH、C1 -C4 烷氧基或NRx Ry ，其中各Rx 及Ry 獨立地係H或C1 -C4 烷基。應理解，NRx Ry 在本文中在屬類上用於指如申請專利範圍中所定義之胺基取代基(例如作為可選取代基R5 之部分之NR10 R11 或作為可選取代基R13 之部分之NR14 R15 )。在一些情況下，參照取代基具體命名經取代之烷基。舉例而言，「鹵代烷基」係指具有指定數目之碳原子之烷基，其由一或多個鹵基取代基取代，且通常含有1-6個碳原子、1-5個碳原子、1-4個碳原子或1-2個碳原子及1、2或3個鹵基原子(即，「C1 -C5 鹵代烷基」、C1 -C4 鹵代烷基」或「C1 -C2 鹵代烷基」)。
更特定而言，氟化烷基可特定而言稱為「氟烷基」，(例如C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 或C1 -C2 氟烷基)，其通常由1、2或3個氟原子取代。舉例而言，C1 -C4 氟烷基包括三氟甲基(-CF3 )、二氟甲基(-CF2 H)、氟甲基(-CFH2 )、二氟乙基(-CH2 CF2 H)及諸如此類。該等基團可進一步由如本文進一步闡述之可選取代基取代。類似地，由-OH, C1 -C4 烷氧基或NRx Ry 取代之烷基可稱作「羥基烷基」、「烷氧基烷基」或「胺基烷基」，在各情形下皆具有指示數目之碳原子。
在本發明之一些實施例中，烷基及氟烷基視情況由一或多個可選取代基且較佳由1至4、1至3或1至2個可選取代基取代。
本文所用「伸烷基」係指具有指定數目之碳原子之二價烴基，其可將兩個其他基團連接在一起。該等基團可稱作(例如) C1 -C6 伸烷基、C1 -C4 伸烷基、C1 -C2 伸烷基等。若指示，伸烷基亦可由其他基團取代且可包括一或多個不飽和度(即，伸烯基或伸烷基部分)或環。伸烷基之開放價不必在鏈之相對端。具支鏈伸烷基可包括-CH(Me)-、-CH2 CH(Me)-及-C(Me)2 -，亦包括於術語伸烷基之範疇內。在伸烷基闡述為視情況經取代之情況下，取代基包括如本文所述之彼等。舉例而言，C1 -C2 伸烷基可為亞甲基或伸乙基。
「烷氧基」係指單價-O-烷基，其中烷基部分具有指定數目之碳原子。烷氧基通常含有1至8個碳原子(「C1 -C8 烷氧基」)、或1至6個碳原子(「C1 -C6 烷氧基」)、或1至4個碳原子(「C1 -C4 烷氧基」)。舉例而言，C1 -C4 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁基氧基(即，-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 )及諸如此類。烷氧基可視情況由一或多個鹵基原子、且具體而言一或多個氟原子、最多烷基部分上存在之氫原子之總數取代。該等基團稱作具有指定數目之碳原子且由一或多個鹵基取代基取代之「鹵代烷氧基」 (或在氟化之情況下，更特定而言稱作「氟烷氧基」)。通常，該等基團含有1-6個碳原子、較佳1-4個碳原子且有時1-2個碳原子及1、2或3個鹵基原子(即，「C1 -C6 鹵代烷氧基」、「C1 -C4 鹵代烷氧基」或「C1 -C2 鹵代烷氧基」)。更特定而言，氟化烷基可特定而言稱作「氟烷氧基」，例如C1 -C6 、C1 -C4 或C1 -C2 氟烷氧基，其通常由1、2或3個氟原子取代。因此，C1 -C4 氟烷氧基包括(但不限於)三氟甲基氧基(-OCF3 )、二氟甲基氧基(-OCF2 H)、氟甲基氧基(-OCFH2 )、二氟乙基氧基(-OCH2 CF2 H)及諸如此類。
「環烷基」係指含有指定數目之碳原子之非芳香族、飽和碳環系統，其可為經由環烷基環之碳原子連接至基礎分子之單環、螺環、橋接或稠合二環或多環系統。通常，本發明之環烷基含有3至8個碳原子(「C3 -C8 環烷基」)、較佳3至7個碳原子(「C3 -C7 環烷基」)或3至6個碳原子(「C3 -C6 環烷基」)。環烷基環之代表性實例包括(例如)環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及諸如此類。環烷基可由本文所述之基團視情況經取代、未經取代或經取代。
術語「雜環基」或「雜環」可互換使用，指含有指定數目之環原子、含有至少一個選自N、O及S之雜原子作為環成員的非芳香族、飽和環系統，其中環S原子視情況由一或兩個側氧基取代(即，S(O)q ，其中q係0、1或2)且其中雜環經由環原子連接至基礎分子，該環原子可為C或N。在明確指示之情況下，該等雜環可為部分不飽和的。雜環包括係螺環、橋接或稠合至一或多個其他雜環或碳環之環，其中該等螺環、橋接或稠合環自身可為飽和、部分不飽和或芳香族，至不飽和或芳香性具有化學意義之程度，條件係基礎分子之連接點係環系統之雜環部分的原子。較佳地，雜環含有1至4個選自N、O及S(O)q 之雜原子作為環成員、且更佳1至2個環雜原子，條件係該等雜環不含兩個鄰接氧原子。
雜環基未經取代或由如本文所述之適宜取代基取代。該等取代基可存在於連接至基礎分子之雜環上，或存在於與其連接之螺環、橋接或稠合環上。另外，環N原子視情況由適於胺之基團(例如烷基、醯基、胺甲醯基、磺醯基及諸如此類)取代。
根據本文之定義，雜環通常包括3-8員雜環基且更佳4-7或4-6員雜環基。
飽和雜環之闡釋性實例包括(但不限於)：
Figure 02_image012
Figure 02_image014
在一些實施例中，雜環基含有3-8個環成員，包括碳及非碳雜原子二者，且通常含有4-7或4-6個環成員。在某些實施例中，包含取代基之4-7員雜環係選自氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基及硫嗎啉基環，其各自視情況如本文所述經取代，至該取代具有化學意義之程度。
在本發明之一些實施例中，環烷基及雜環基視情況由一或多個如本文所述之可選取代基取代。
應理解，通常依序連接不超過兩個N、O或S原子，側氧基連接至S以形成磺醯基、或在某些雜芳香族環(例如***、四唑、噁二唑、噻二唑、三嗪及諸如此類)之情形除外。
「芳基」或「芳香族」係指具有芳香性之眾所周知之特徵的視情況經取代之單環或稠合二環或多環系統，其中至少一個環含有完全共軛之π-電子系統。通常，芳基含有6至20個碳原子(「C6 -C20 芳基」)作為環成員，較佳6至14個碳原子(「C6 -C14 芳基」)或更佳6至12個碳原子(「C6 -C12 芳基」)。稠合芳基可包括稠合至另一芳基或雜芳基環或稠合至飽和或部分不飽和碳環或雜環之芳基環(例如苯基環)，條件係該等稠合環系統上之基礎分子之連接點係環系統之芳香族部分之原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基及四氫萘基。芳基未經取代或如本文進一步闡述經取代。
類似地，「雜芳基」或「雜芳香族」係指具有芳香性之眾所周知之特徵的單環或稠合二環或多環系統，其含有如「芳基」下之上文所定義之指定數目之環原子，其在芳香族環中包括至少一個選自N、O及S之雜原子作為環成員。雜原子之納入允許5員環以及6員環中之芳香性。通常，雜芳基含有5至12個環原子(「5-12員雜芳基」)且更佳5至10個環原子(「5-10員雜芳基」)。雜芳基環經由雜芳香族環之環原子連接至基礎分子，使得維持芳香性。因此，6員雜芳基環可經由環C原子連接至基礎分子，而5員雜芳基環可經由環C或N原子連接至基礎分子。雜芳基亦可稠合至另一芳基或雜芳基環或稠合至飽和或部分不飽和碳環或雜環，條件係該等稠合環系統上之基礎分子之連接點係環系統之雜芳香族部分的原子。未經取代之雜芳基之實例包括(但不限於)吡唑、***、異噁唑、噁唑、噻唑、噻二唑、咪唑、吡啶、吡嗪、吲唑及苯并咪唑。另外雜芳基包括吡咯、呋喃、噻吩、噁二唑、四唑、嗒嗪、嘧啶、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹啉、異喹啉、嘌呤、三嗪、萘啶及咔唑。在常見實施例中，5或6員雜芳基係吡唑、***、異噁唑、噁唑、噻唑、噻二唑、咪唑、吡啶或吡嗪環。雜芳基未經取代或如本文所述經取代。
本文所述視情況經取代之芳基及雜芳基部分可由一或多個取代基取代，除非另有指示，否則該等取代基獨立地經選擇。取代基之總數可等於芳基、雜芳基或雜環基部分上之氫原子之總數，至該取代具有化學意義且在芳基及雜芳基之情形下維持芳香性之程度。視情況經取代之芳基或雜芳基通常含有1至5個如本文所述之可選取代基、有時1至4個可選取代基、較佳1至3個可選取代基、或更佳1至2個可選取代基。
單環雜芳基之實例包括(但不限於)：
Figure 02_image016
稠合雜芳基之闡釋性實例包括(但不限於)：
Figure 02_image018
Figure 02_image020
「羥基」係指OH基團。
「氰基」係指-C≡N基團。
「未經取代之胺基」係指基團-NH2 。在胺基闡述為經取代或視情況經取代之情況下，該術語包括形式-NRx Ry 之基團，其中Rx 及Ry 各如本文進一步闡述定義。舉例而言，「烷基胺基」係指基團-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 中之一者係烷基部分且另一者係H，且「二烷基胺基」係指-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 二者皆係烷基部分，其中烷基部分具有指定數目之碳原子(例如，-NH-C1 -C4 烷基或-N(C1 -C4 烷基)2 )。應理解，NRx Ry 在屬類上用於指如由申請專利範圍所定義之胺基取代基(例如，作為可選取代基R5 之部分之NR10 R11 或作為可選取代基R13 之部分之NR14 R15 )。
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘(F、Cl、Br、I)。較佳地，鹵基係指氟或氯(F或Cl)。
「可選的」或「視情況」意指可發生但未必發生隨後所闡述之事件或情況，且說明包括事件或情況發生之情形及事件或情況不發生之情形。
術語「視情況經取代」及「經取代或未經取代」可互換用於指示，所述之特定基團可不具有非氫取代基(即，未經取代)，或基團可具有一或多個非氫取代基(即，經取代)。若未另外指示，則可存在之取代基之總數等於所闡述之未經取代形式之基團上存在的H原子數。在可選取代基經由雙鍵連接之情況下，例如側氧基(=O)取代基，該基團佔用兩個可得化合價，因此包括之其他取代基之總數減少兩個。在可選取代基獨立地選擇替代清單之情形下，所選基團相同或不同。貫穿本揭示內容，應理解，可選取代基之數量及性質將限於該等取代具有化學意義之程度。
通常，視情況由「一或多個」取代基取代之本文所述基團視情況由1至4個該等取代基取代，較佳視情況由1至3個該等取代基取代，且更佳視情況由1至2個該等取代基取代。本文中敘述之基團「視情況由可選取代基清單中之一或多者取代」可由「視情況由1至4個該等可選取代基取代」、「視情況由1至3個該等可選取代基取代」、「視情況由1至2個該等可選取代基取代」、「視情況由一個、兩個、三個或四個該等可選取代基取代」、「視情況由一個、兩個或三個該等可選取代基取代」或「視情況由一個或兩個該等可選取代基取代」替代。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image022
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L1 -(5-10員雜芳基)或-L1 -(C6 -C12 芳基)，其中該5-10員雜芳基或C6 -C12 芳基視情況由一或多個R4 取代； R2 及R3 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-L2 -(C3 -C7 環烷基)或-L2 -(4-7員雜環基)，其中各該C1 -C6 烷基及C1 -C6 氟烷基視情況由一或多個R5 取代且各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基視情況由一或多個R6 取代；或 R2 及R3 與其連接之N原子一起形成視情況含有選自O、N(R7 )及S(O)q 之另外雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基視情況由一或多個R8 取代； 各L1 及L2 獨立地係鍵或視情況由一或多個R9 取代之C1 -C2 伸烷基； 各R4 獨立地係F、Cl、OH、CN、NR10 R11 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基、C3 -C8 環烷基、C(O)NR10 R11 、SO2 R12 、SO(=NH)R12 或SO2 NR10 R11 ，其中各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一或多個R13 取代； 各R5 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR10 R11 ； 各R6 獨立地係F、OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基或NR10 R11 ，其中各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一或多個R13 取代； R7 係H、C1 -C4 烷基或C(O)-C1 -C4 烷基； 各R8 獨立地係F、OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或CN； 各R9 獨立地係F、OH或C1 -C2 烷基； 各R10 及R11 獨立地係H或C1 -C4 烷基； 各R12 係C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基； 各R13 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR14 R15 ； 各R14 及R15 獨立地係H或C1 -C4 烷基；且 q係0、1或2。
式(I)化合物之特徵在於在環戊基環及1位及3位之取代基之間之順位關係。式(I)化合物可以在1位及3位具有順式相對構形(即，(1R,3S )或(1S,3R ))之單一鏡像異構物形式或以順式鏡像異構形式之混合物、例如(1R,3S )及(1S,3R )之外消旋混合物形式存在。
在式(I)化合物中，R1 係-L1 -(5-10員雜芳基)或-L1 -(C6 -C12 芳基)，其中各5-10員雜芳基或C6 -C12 芳基視情況由一或多個R4 取代。
在一些實施例中，R1 係-L1 -(5-10員雜芳基)，其中該5-10員雜芳基視情況由一或多個R4 取代。在一些該等實施例中，該5-10員雜芳基係吡唑基、***基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、吲唑基或苯并咪唑基，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代。在某些實施例中，該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代之吡唑基或***基。在具體實施例中，該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代之吡唑基。在其他實施例中，該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代之***基。在其他實施例中，該5-10員雜芳基係異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、吲唑基或苯并咪唑基，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代。在某些實施例中，該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代之異噁唑基或噁唑基。在具體實施例中，該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代之異噁唑基。在其他實施例中，該5-10員雜芳基係噻唑基、噻二唑基或咪唑基，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代。在其他實施例中，該5-10員雜芳基係吡啶基、吡嗪基、吲唑基或苯并咪唑基，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代。在上述中之各者之一些實施例中，該5-10員雜芳基係視情況由一個、兩個、三個或四個R4 取代。在上述中之各者之一些實施例中，該5-10員雜芳基係視情況由一個或兩個R4 取代。
在其他實施例中，R1 係-L1 -(C6 -C12 芳基)，其中該C6 -C12 芳基視情況由一或多個R4 取代。在一些該等實施例中，該C6 -C12 芳基係視情況由一或多個R4 取代之苯基。在上述中之各者之一些實施例中，該C6 -C12 芳基視情況由一個、兩個、三個或四個R4 取代。在上述中之各者之一些實施例中，該C6 -C12 芳基視情況由一個或兩個R4 取代。
在式(I)化合物中，L1 係鍵或視情況由一或多個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，該L1 係鍵或視情況由一個、兩個、三個或四個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，L1 係鍵或視情況由一個或兩個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，L1 係鍵、亞甲基或伸乙基。在一些該等實施例中，L1 係鍵或亞甲基。在上述中之各者之一些實施例中，L1 係鍵。在上述中之各者之其他實施例中，L1 係視情況由一或多個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，該L1 係視情況由一個、兩個、三個或四個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，該L1 係視情況由一個或兩個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，L1 係亞甲基或伸乙基(即，-CH2 或-CH2 CH2 -)。在某些實施例中，L1 係亞甲基。
在式(I)化合物中，R2 及R3 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-L2 -(C3 -C7 環烷基)或-L2 -(4-7員雜環基)，其中各該C1 -C6 烷基及C1 -C6 氟烷基視情況由一或多個R5 取代且各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基視情況由一或多個R6 取代；或R2 及R3 與其連接之N原子一起形成視情況含有選自O、N(R7 )及S(O)q 之另外雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基視情況由一或多個R8 取代。
在一些實施例中，R2 及R3 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-L2 -(C3 -C7 環烷基)或-L2 -(4-7員雜環基)，其中各該C1 -C6 烷基及C1 -C6 氟烷基視情況由一或多個R5 取代且各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基視情況由一或多個R6 取代。在一些該等實施例中，該C1 -C6 烷基及C1 -C6 氟烷基視情況由一個、兩個、三個或四個R5 取代且各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基視情況由一個、兩個、三個或四個R6 取代。在一些該等實施例中，該C1 -C6 烷基及C1 -C6 氟烷基視情況由一個或兩個R5 取代且各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基視情況由一個或兩個R6 取代。
在一些實施例中，R2 及R3 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基，其中各該C1 -C6 烷基及C1 -C6 氟烷基視情況由一或多個R5 取代。在一些該等實施例中，各該C1 -C6 烷基及C1 -C6 氟烷基視情況由一個、兩個、三個或四個R5 取代。在一些該等實施例中，各該C1 -C6 烷基及C1 -C6 氟烷基視情況由一個或兩個R5 取代。在特定實施例中，R2 及R3 獨立地係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在具體實施例中，R2 係H且R3 係C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在具體實施例中，R2 係H且R3 係CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CH(CH3 )2 或C(CH3 )3 。
在其他實施例中，R2 及R3 獨立地係H, -L2 -(C3 -C7 環烷基)或-L2 -(4-7員雜環基)，其中各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基視情況由一或多個R6 取代。在一些該等實施例中，R2 係H且R3 係-L2 -(C3 -C7 環烷基)或-L2 -(4-7員雜環基)，其中各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基視情況由一或多個R6 取代。在特定實施例中，R2 係H且R3 係-L2 -(C3 -C7 環烷基)，其中該C3 -C7 環烷基視情況由一或多個R6 取代。在上述中之任一者之一些實施例中，各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基係視情況由一個、兩個、三個或四個R6 取代。在上述中之任一者之一些實施例中，各該C3 -C7 環烷基及4-7員雜環基係視情況由一個或兩個R6 取代。在一些該等實施例中，各R6 係CH3 。
在式(I)化合物中，L2 係鍵或視情況由一或多個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，該L2 係鍵或視情況由一個、兩個、三個或四個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，L2 係鍵或視情況由一個或兩個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，L2 係鍵、亞甲基或伸乙基。在一些該等實施例中，L2 係鍵或亞甲基。在上述中之各者之一些實施例中，L2 係鍵。在上述中之各者之其他實施例中，L2 係視情況由一或多個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，L2 係視情況由一個、兩個、三個或四個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，L2 係視情況由一個或兩個R9 取代之C1 -C2 伸烷基。在一些該等實施例中，L2 係亞甲基或伸乙基(即，-CH2 或-CH2 CH2 -)。在某些實施例中，L2 係亞甲基。
在一些實施例中，R2 及R3 與其連接之N原子一起形成視情況含有選自O、N(R7 )及S(O)q 之另外雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基視情況由一或多個R8 取代，且其中q係0、1或2。在一些該等實施例中，該4-6員雜環基視情況由一個、兩個、三個或四個R8 取代。在一些該等實施例中，該4-6員雜環基視情況由一個或兩個R8 取代。
在一些該等實施例中，R2 及R3 與其連接之N原子一起形成視情況經取代之4-6員雜環基，其視情況含有選自O、N(R7 )及S(O)q 之另外雜原子作為環成員，其中該4-6員雜環基係氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自視情況由一或多個R8 取代。在一些該等實施例中，R2 及R3 與其連接之N原子一起形成氮雜環丁基或吡咯啶基，其各自視情況由一或多個R8 取代。在具體實施例中，R2 及R3 與其連接之N原子一起形成視情況由一或多個R8 取代之氮雜環丁基。在上述中之任一者之一些實施例中，該4-6員雜環基視情況由一個、兩個、三個或四個R8 取代。在上述中之任一者之一些實施例中，該4-6員雜環基視情況由一個或兩個R8 取代。在一些該等實施例中，各R8 係CH3 。
在式(I)化合物中，各R4 獨立地係F、Cl、OH、CN、NR10 R11 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基、C3 -C8 環烷基、C(O)NR10 R11 、SO2 R12 、SO(=NH)R12 或SO2 NR10 R11 ，其中各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一或多個R13 取代。在一些實施例中，各R4 獨立地係C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基，其中各C1 -C4 烷基視情況由一或多個R13 取代。在一些該等實施例中，各R13 係OCH3 。在上述中之各者之一些實施例中，各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一個、兩個、三個或四個R13 取代。在上述中之各者之一些實施例中，各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一個或兩個R13 取代。在具體實施例中，各R4 (或由R13 取代之R4 )獨立地係CH3 、OCH3 或CH2 OCH3 。
在式(I)化合物中，各R5 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR10 R11 。在一些該等實施例中，各R5 獨立地係OH、OCH3 、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 。
在式(I)化合物中，各R6 獨立地係F、OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基或NR10 R11 ，其中各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一或多個R13 取代。在一些實施例中，各R6 獨立地係C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基，其中各C1 -C4 烷基視情況由一或多個R13 取代。在上述中之各者之一些實施例中，各C1 -C4 烷基視情況由一個、兩個、三個或四個R13 取代。在上述中之各者之一些實施例中，各C1 -C4 烷基視情況由一個或兩個R13 取代。在一些該等實施例中，R13 係CH3 或OCH3 。在特定實施例中，各R6 獨立地係CH3 、OCH3 或CH2 OCH3 。在特定實施例中，各R6 獨立地係CH3 。
在式(I)化合物中，R7 係H、C1 -C4 烷基或C(O)-C1 -C4 烷基。在一些實施例中，R7 係H、CH3 或C(O)CH3 。
在式(I)化合物中，各R8 獨立地係F、OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或CN。在特定實施例中，各R8 獨立地係F、OH、CH3 、OCH3 或CN。在具體實施例中，各R8 係CH3 。
在式(I)化合物中，各R9 獨立地係F、OH或C1 -C2 烷基。在一些實施例中，R9 係F、OH或CH3 。在特定實施例中，R9 係F、OH或CH3 。在一些實施例中，L1 及L2 係鍵或未經取代之C1 -C2 伸烷基，且R9 不存在。
在式(I)化合物中，各R10 及R11 獨立地係H或C1 -C4 烷基。在特定實施例中，各R10 及R11 獨立地係H或CH3 。
在式(I)化合物中，各R12 係C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基。在特定實施例中，各R12 係CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 或環丙基。
在式(I)化合物中，各R13 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR14 R15 。在特定實施例中，各R13 獨立地係OH、OCH3 或NR14 R15 ，其中R14 及R15 獨立地係H或CH3 。在具體實施例中，各R13 獨立地係OH、OCH3 、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 。
在式(I)化合物中，各R14 及R15 獨立地係H或C1 -C4 烷基。在特定實施例中，R14 及R15 獨立地係H或CH3 。
在一些實施例中，式(I)化合物聚如式(II)中所示之絕對立體化學：
Figure 02_image024
(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 、R2 及R3 係如針對式(I)所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物聚如式(III)中所示之絕對立體化學：
Figure 02_image026
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 、R2 及R3 係如針對式(I)所定義。
式(II)及(III)化合物維持環戊基環之1位及3位之取代基之間之順式關係，但以呈實質上鏡像異構純形式指示之鏡像異構物存在。
關於式(I)之本文所述態樣及實施例中之各者亦適用於式(II)或(III)化合物。
在一些實施例中，本發明提供式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係視情況由一個或兩個R4 取代之-L1 -(5-10員雜芳基)； R2 及R3 獨立地係H、C1 -C6 烷基、-L2 -(C3 -C7 環烷基)，其中該C3 -C7 環烷基視情況由一個R6 取代； 各L1 及L2 獨立地係鍵或亞甲基； 各R4 獨立地係F、Cl、OH、CN、NR10 R11 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基、C3 -C8 環烷基、C(O)NR10 R11 、SO2 R12 、SO(=NH)R12 或SO2 NR10 R11 ，其中各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一個R13 取代； 各R6 獨立地係F、OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基或NR10 R11 ，其中各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一個R13 取代； 各R10 及R11 獨立地係H或C1 -C4 烷基； 各R12 係C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基；且 各R13 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR14 R15 。
在其他實施例中，本發明提供式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係視情況由一個或兩個R4 取代之-L1 -(5-10員雜芳基)； R2 及R3 獨立地係H、C1 -C6 烷基或視情況由一個C1 -C4 烷基取代之C3 -C7 環烷基； L1 獨立地係鍵或亞甲基；且 各R4 獨立地係視情況由OH或C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C4 烷基。
在其他實施例中，本發明提供式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下特徵中之兩者或更多者： R1 係-L1 -(5-10員雜芳基)，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代； R2 及R3 獨立地係H或C1 -C6 烷基； L1 係鍵或C1 -C2 伸烷基； 各R4 獨立地係C1 -C4 烷基，其中各C1 -C4 烷基視情況由一或多個R13 取代； 各R13 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR14 R15 ；且 各R14 及R15 獨立地係H或C1 -C4 烷基。
在一些該等實施例中，本發明提供式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下特徵中之兩者或更多者： R1 係視情況由一或多個R4 取代之-L1 -(5-10員雜芳基)，其中該5-10員雜芳基係吡唑基； R2 係H； R3 係C1 -C6 烷基、較佳C1 -C4 烷基； L1 係鍵； 各R4 獨立地係C1 -C4 烷基，其中各C1 -C4 烷基視情況由一或多個R13 取代； 各R13 獨立地係OH、OCH3 或NR14 R15 ；且 各R14 及R15 獨立地係H或CH3 。
在其他實施例中，本發明提供式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下特徵中之兩者或更多者： R1 係-L1 -(5-10員雜芳基)，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代； R2 及R3 獨立地係H或-L2 -(C3 -C7 環烷基)，其中該C3 -C7 環烷基視情況由一或多個R6 取代； L1 係鍵或C1 -C2 伸烷基； L2 係鍵或C1 -C2 伸烷基； 各R4 獨立地係C1 -C4 烷基，其中各C1 -C4 烷基視情況由一或多個R13 取代； 各R6 獨立地係F、OH或C1 -C4 烷基； 各R13 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR14 R15 ；且 各R14 及R15 獨立地係H或C1 -C4 烷基。
在其他實施例中，本發明提供式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下特徵中之兩者或更多者： R1 係視情況由一或多個R4 取代之-L1 -(5-10員雜芳基)，其中該5-10員雜芳基係異噁唑基； L1 係C1 -C2 伸烷基； R2 係H； R3 係視情況由一或多個R6 取代之-L2 -(C3 -C7 環烷基)； L2 係鍵； 各R4 獨立地係C1 -C4 烷基，其中各C1 -C4 烷基視情況由一或多個R13 取代； 各R6 獨立地係F、OH或C1 -C4 烷基； 各R13 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR14 R15 ；且 各R14 及R15 獨立地係H或C1 -C4 烷基。
在另一態樣中，本發明提供選自由實例1至649中例示之化合物(包括該等化合物)組成之群之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供選自由以下組成之群之化合物： (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基酯； (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯； (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吲唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯； (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯； (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯； (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基酯； (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯； (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯； [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基酯(異構物A)； [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基酯(異構物B)； (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯； (1R ,3S )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯； (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯； (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯； (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯； (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H-吡唑-5-基}環戊基酯； (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H-吡唑-5-基}環戊基酯；及 (1R ,3S )-(1-甲基環丁基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯； 或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供選自由以下組成之群之化合物： (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯；及 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯； 或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供呈游離鹼形式之(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯。
在另一態樣中，本發明提供呈醫藥上可接受之鹽形式之(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯。
在一些實施例中，本發明提供(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯一水合物(形式1)。在一些該等實施例中，一水合物(形式1)之特徵在於包含以下之粉末X射線繞射(PXRD)圖案(2θ)：(a) 一個、兩個、三個、四個、五個或超過五個選自由表1中之峰組成之群之峰，以°2θ± 0.2 °2θ表示；(b) 一個、兩個、三個、四個或五個選自由10.4、11.7、12.9、18.2及24.2組成之群之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；(c) 任兩個選自由10.4、11.7、12.9、18.2及24.2組成之群之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；(d) 任三個選自由10.4、11.7、12.9、18.2及24.2組成之群之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；(e) 任四個選自由10.4、11.7、12.9、18.2及24.2組成之群之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；(f) 10.4、11.7、12.9、18.2及24.2處之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；(g) 10.4處之峰、及一個、兩個、三個或四個選自由11.7、12.9、18.2及24.2組成之群之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；(h) 11.7處之峰、及一個、兩個、三個或四個選自由10.4、12.9、18.2及24.2組成之群之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；(i) 12.9處之峰、及一個、兩個、三個或四個選自由10.4、11.7、18.2及24.2組成之群之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；(j) 18.2處之峰、及一個、兩個、三個或四個選自由10.4、11.7、12.9及24.2組成之群之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；(k) 24.2處之峰、及一個、兩個、三個或四個選自由10.4、11.7、12.9及18.2組成之群之峰，以°2θ ± 0.2 °2θ表示；或(l)與圖2中所示基本上相同之2θ值處之峰。
在另一實施例中，本發明提供(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供呈游離鹼形式之(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯。
在另一實施例中，本發明提供呈醫藥上可接受之鹽形式之(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯。
在具體實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
Figure 02_image028
， 或其醫藥上可接受之鹽。
在另一具體實施例中，本發明提供具有以下結構之化合物：
Figure 02_image030
， 或其醫藥上可接受之鹽。
在較佳實施例中，本發明化合物係CDK2之選擇性抑制劑，即其相對於其他酶靶標對CDK2具有較低抑制常數(例如Ki或IC50 )。新出現之數據表明GSK3β抑制可能與胃腸毒性有關，該等胃腸毒性已在利用一些CDK抑制劑之情況下觀察到。作為相對於GSK3β之CDK2之選擇性抑制劑的化合物可提供改良之安全性概況、改良之投藥時間表(例如藉由減少對劑量減少或給藥假日之需要)及/或增強之總體效能，此係由於更高劑量之潛能、使用連續給藥方案及/或延長之總體治療時間。類似地，CDK2之選擇性抑制劑可具有降低之某些血液學毒性之風險，已報導該等血液學毒性與CDK6之抑制有關。
在一些實施例中，本發明化合物對CDK2相對於CDK1具有選擇性。在一些該等實施例中，化合物對CDK2相對於CDK1顯示至少10倍之選擇性。在其他實施例中，化合物對CDK2相對於CDK1顯示至少20倍之選擇性。在具體實施例中，化合物對CDK2相對於CDK1顯示至少30倍之選擇性。
在一些實施例中，本發明化合物對CDK2相對於CDK4及/或CDK6具有選擇性。在一些該等實施例中，化合物對CDK2相對於CDK4及/或CDK6顯示至少10倍之選擇性。在其他實施例中，化合物對CDK2相對於CDK4及/或CDK6顯示至少20倍之選擇性。在具體實施例中，化合物對CDK2相對於CDK4及/或CDK6顯示至少30倍之選擇性。
在一些實施例中，本發明化合物對CDK2相對於GSK3β具有選擇性。在一些該等實施例中，化合物對CDK2相對於GSK3β顯示至少10倍之選擇性。在其他實施例中，化合物對CDK2相對於GSK3β顯示至少20倍之選擇性。在具體實施例中，化合物對CDK2相對於GSK3β顯示至少30倍之選擇性。
「醫藥組合物」係指一或多種本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥作為活性成分、及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的混合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。在其他實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種另外抗癌治療劑。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種另外抗癌治療劑。在一些該等實施例中，組合提供加和、大於加和或協同抗癌效應。
術語「加和」用於意指兩種化合物、組分或靶向試劑之組合之結果不大於單獨各化合物、組分或靶向試劑之總和。
術語「協同作用」或「協同的」用於意指兩種化合物、組分或靶向試劑之組合之結果大於單獨各化合物、組分或靶向試劑之總和。所治療之疾病、病況或病症此改良係「協同」效應。「協同量」係產生協同效應之兩種化合物、組分或靶向試劑之組合之量，如本文所定義之「協同的」。
在確定一或多種組分之間的協同相互作用時，效應之最佳範圍及各組分達成該效應之絕對劑量範圍可藉由在不同劑量範圍內及/或以不同劑量比率向需要治療之患者投與該等組分來量測。然而，活體外模型或活體內模型中協同作用之觀察結果可預測在人類及其他物種中之效應，且如本文所述，存在活體外模型或活體內模型以量測協同效應。該等研究之結果亦可用於預測有效劑量及血漿濃度比範圍以及人類及其他物種中所需之絕對劑量及血漿濃度，例如藉由應用藥物動力學及/或藥效學方法。
除非另有說明，否則本文中所有提及之本發明化合物包括提及其鹽、溶劑合物、水合物及複合物、以及其鹽之溶劑合物、水合物及複合物，包括其多形體、立體異構物及同位素標記之形式。
本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽、例如本文提供之式之一之化合物的酸加成鹽及鹼加成鹽的形式存在。如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留母化合物之生物有效性及性質之彼等鹽。除非另外指示，否則本文所用之片語「醫藥上可接受之鹽」包括可存在於本文揭示之式之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽。
舉例而言，本質上為鹼性之本發明化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。儘管該等鹽對於投與給動物必須係醫藥上可接受的，但在實踐中通常期望最初自反應混合物中分離出本發明化合物作為醫藥上不可接受之鹽，且然後藉由用鹼性試劑處理簡單地將後者轉化回游離鹼化合物，且隨後將後一游離鹼轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼式化合物之酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在適宜有機溶劑(例如甲醇或乙醇)中用實質上等量之所選無機酸或有機酸處理鹼化合物來製備。蒸發溶劑後，獲得期望固體鹽。亦可藉由向溶液中添加適宜無機酸或有機酸自游離鹼於有機溶劑中之溶液中沈澱出期望酸式鹽。
可用於製備該等鹼性化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽的酸係形成無毒酸加成鹽，即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)] (即雙羥萘酸鹽)者。
鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(例如氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽及甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔-1,4-二酸鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二鹽酸鹽、磷酸二氫鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙基琥珀酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、磷酸一氫鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate，embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、酞酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽、加拉碘鹽(triethiodode)及戊酸鹽。
適宜鹽之闡釋性實例包括(但不限於)源自以下之有機鹽：胺基酸(例如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級、二級及三級胺及環狀胺(例如六氫吡啶、嗎啉及六氫吡嗪)；及源自以下之無機鹽：鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰。
除了上文提及之酸之外，包括鹼性部分(例如胺基)之本發明化合物可與各種胺基酸形成醫藥上可接受之鹽。
或者，有用之本質上為酸性之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且具體而言鈉及鉀鹽。該等鹽皆係藉由習用技術製備。用作製備本發明之醫藥上可接受之鹼式鹽之試劑的化學鹼係與本發明之酸性化合物形成無毒鹼鹽之彼等。該等鹽可藉由任何適宜方法製備，例如用無機或有機鹼(例如胺(一級胺、二級胺或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或諸如此類)處理游離酸。該等鹽亦可藉由用含有期望藥理學上可接受之陽離子之水溶液處理相應酸性化合物及然後較佳在減壓下將所得溶液蒸發至乾燥來製備。或者，其亦可藉由將酸性化合物之低碳烷醇溶液與期望鹼金屬醇鹽混合在一起及然後以與前面相同之方式將所得溶液蒸發至乾燥來製備。在任一情形下，較佳採用化學計量之試劑以確保反應完全及期望最終產物之最大產率。
可用作製備本質上為酸性之本發明化合物之醫藥上可接受之鹼式鹽之試劑的化學鹼係與該等化合物形成無毒鹼式鹽的彼等。該等無毒鹼式鹽包括(但不限於)源自該等藥理學上可接受之陽離子(例如鹼金屬陽離子(例如鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如鈣及鎂))之彼等、銨或水溶性胺加成鹽(例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺))、及低碳烷醇銨及醫藥上可接受之有機胺之其他鹼式鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適宜鹽之綜述，參見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)。熟習此項技術者已知製備本發明化合物之醫藥上可接受之鹽以及互變鹽及游離鹼形式之方法。
本發明之鹽可根據熟習此項技術者已知之方法製備。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽可藉由將化合物之溶液與期望酸或鹼適當地混合在一起而容易地製備。鹽可自溶液沈澱出來且藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑進行回收。鹽之電離度可在完全電離至幾乎無電離之間變化。
熟習此項技術者應理解，具有鹼性官能基之游離鹼形式之本發明化合物可藉由用化學計量過量之適當酸處理而轉化為酸加成鹽。本發明化合物之酸加成鹽可藉由用化學計量過量之適宜鹼(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)處理、通常在水性溶劑存在下及在介於約0℃與100℃之間之溫度下再轉化為相應游離鹼。可藉由習用方式(例如用有機溶劑萃取)分離游離鹼形式。此外，本發明化合物之酸加成鹽可藉由利用鹽之溶解度、酸之揮發性或酸性之差異、或藉由用適當負載之離子交換樹脂處理而互換。舉例而言，可藉由本發明化合物之鹽與稍微化學計量過量之比起始鹽之酸組分pK低之酸的反應來進行交換。此轉化通常在介於約0℃與用作程序之介質之溶劑之沸點之間的溫度下實施。通常經由游離鹼形式之中間性，與鹼加成鹽之類似交換係可能的。
本發明化合物可以非溶劑化及溶劑化兩種形式存在。在溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之充分定義之化學計量。然而，在溶劑或水結合較弱時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情形中，非化學計量將係正常的。術語「溶劑合物」在本文中用於闡述包含本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。當溶劑為水時，採用術語「水合物」。本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之水合物及溶劑合物，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。
本發明之範疇內亦包括複合物，例如晶籠化合物、藥物-主體包涵複合物，其中與上文提及之溶劑合物相反，藥物及主體係以化學計量量或非化學計量量存在。亦包括含有兩種或更多種有機及/或無機組分之藥物之複合物，該等組分可呈化學計量量或非化學計量量。所得複合物可經離子化、部分離子化或未離子化。關於該等複合物之綜述，參見Haleblian之J Pharm Sci,64 (8), 1269-1288 (1975年8月)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明亦係關於本文提供之式之化合物之前藥。因此，當投與患者時，本身可能具有極小或無藥理學活性之本發明化合物的某些衍生物可(例如)藉由水解裂解轉化為本發明化合物。該等衍生物稱為「前藥」。關於前藥之使用的其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS Symposium Series (T Higuchi及W Stella)及「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 (E B Roche編輯, American Pharmaceutical Association)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明之前藥可(例如)藉由用熟習此項技術者已知作為「前-部分」之某些部分替代本發明化合物中存在之適當官能基來產生，如(例如) H Bundgaard之「Design of Prodrugs」 (Elsevier, 1985)中所述，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明之前藥的一些非限制性實例包括： (i) 其中該化合物含有羧酸官能基(-COOH)、其酯，例如用(C1 -C8 )烷基替代氫； (ii)   其中該化合物含有醇官能基(-OH)、其醚，例如用(C1 -C6 )烷醯基氧基甲基或用磷酸酯醚基團取代氫；以及 (iii)  其中該化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2 或-NHR，其中R ≠ H)、其醯胺，例如用適當代謝不穩定之基團(例如醯胺、胺基甲酸酯、脲、膦酸酯、磺酸酯等)取代一個或兩個氫。
根據上述實例之替代基團之其他實例及其他前藥類型之實例可在前述參考文獻中找到。最後，某些本發明化合物本身可用作其他本發明化合物之前藥。
本發明之範圍內亦包括本文所述式之化合物之代謝物，即在投與藥物時在活體內形成之化合物。
除了式(I)、(II)及(III)中環戊基環之1位及3位之取代基之間的順式關係之外，本文提供之式化合物可具有另外不對稱碳原子作為定義為R1 、R2 及R3 之取代基或與該等基團連接之可選取代基之一部分。除非另有指示，否則在該等另外不對稱中心，實線用於指示包括在該碳原子之所有可能的立體異構物，而實線或楔形虛線指示僅意欲包括在該立體中心之所示異構物。本文之式之化合物可包括含有本發明化合物之順式及反式幾何異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、構形異構物及互變異構物之取代基，包括展現一種以上類型之異構現象之化合物。
亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子具有光學活性(例如，d-乳酸鹽或l-離胺酸)或外消旋(例如，dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)。
在任何外消旋物結晶時，兩種不同類型之晶體係可能的。第一類型係上文中提及之外消旋化合物(真實外消旋物)，其中產生含有等莫耳量之兩種鏡像異構物之晶體之一種均質形式。第二類型係外消旋混合物或晶團，其中產生各自包含單一鏡像異構物之等莫耳量之兩種形式之晶體。
本發明化合物可展現互變異構及結構異構現象。舉例而言，化合物可以若干互變異構形式(包括烯醇及亞胺形式、及酮及烯胺形式及幾何異構物及其混合物)存在。所有該等互變異構形式皆包括於本發明化合物之範疇內。互變異構物作為互變異構組於溶液中之混合物存在。在固體形式中，通常一種互變異構物佔優勢。儘管可闡述一種互變異構物，但本發明包括所提供之式之化合物之所有互變異構物。
此外，本發明之一些化合物可形成阻轉異構物(例如，經取代之聯芳基)。阻轉異構物係構形立體異構物，當由於與分子之其他部分之立體相互作用而阻止或大大減慢分子中圍繞單鍵之旋轉且單鍵兩端之取代基不對稱時，出現該等構形立體異構物。阻轉異構物之互變足夠慢以允許在預定條件下分離及分開。熱外消旋化之能量障壁可藉由形成手性軸之一或多個鍵之自由旋轉之立體位阻來確定。
在本發明化合物含有烯基或伸烯基之情況下，幾何順式/反式(或Z/E)異構物係可能的。順式/反式異構物可藉由熟習此項技術者所熟知之習用技術(例如層析及分段結晶)進行分離。
製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純前體手性合成或使用(例如)手性高壓液相層析(HPLC)或超臨界流體層析(SFC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前體)可與適宜光學活性化合物(例如醇)或在化合物含有酸性或鹼性部分之情形中與鹼或酸(例如酒石酸或1-苯基乙基胺)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析及/或分段結晶分離且非鏡像異構物中之一者或兩者藉由熟習此項技術者熟知之方式轉化成相應純鏡像異構物。
本發明之手性化合物(及其手性前體)可使用層析、通常HPLC於不對稱樹脂上利用移動相以鏡像異構物富集形式獲得，該移動相由含有0至50%、通常2%至20%之異丙醇及0至5%之烷基胺、通常0.1%二乙胺之烴、通常庚烷或己烷組成。濃縮溶析物獲得經富集混合物。
立體異構晶團可藉由熟習此項技術者已知之習用技術分離；參見，例如，E L Eliel之「Stereochemistry of Organic Compounds」 (Wiley, New York, 1994)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本文所述化合物之鏡像異構純度可以鏡像異構過量(ee)來闡述，其指示樣品含有一種鏡像異構物之量大於另一種鏡像異構物之量的程度。外消旋混合物之ee為0%，而單一完全純之鏡像異構物之ee為100%。類似地，非鏡像異構純度可以非鏡像異構過量(de)來闡述。如本文所用，「鏡像異構純」或「實質上鏡像異構純」意指包含化合物之一種鏡像異構物且實質上不含化合物之相反鏡像異構物的化合物。典型鏡像異構純化合物包含大於約95%重量之該化合物之一種鏡像異構物及小於約5%重量之該化合物之相反鏡像異構物、較佳大於約97%重量之該化合物之一種鏡像異構物及小於約3%重量之該化合物之相反鏡像異構物、更佳大於約98%重量之該化合物之一種鏡像異構物及小於約2%重量之該化合物之相反鏡像異構物、且甚至更佳大於約99%重量之該化合物之一種鏡像異構物及小於約1%重量之該化合物之相反鏡像異構物。
本發明亦包括同位素標記之化合物，除以下事實外，其與所提供之式之一中所列舉之彼等相同：一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現之原子質量或質量數之原子替代。
同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所述方法類似之方法使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。
可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如(但不限於)2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。某些同位素標記之本發明化合物(例如其中納入有諸如3 H及14 C等放射性同位素之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。含氚、即3 H及碳-14、即14 C同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。另外，使用諸如氘(亦即2 H)等較重同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而能夠提供某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需要減少，且因此在一些情況下可能較佳。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由下文反應圖及/或實例及製備中所揭示之程序、藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
意欲醫藥使用之本發明化合物可以結晶或非晶形產物或其混合物形式投與。其可作為(例如)固體塞、粉末或膜藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法來獲得。可使用微波或射頻乾燥用於此目的。
治療方法及用途 本發明進一步提供治療方法及用途，其包含投與單獨本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或與其他治療劑或姑息性試劑之組合。
在一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之異常細胞生長的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之異常細胞生長的方法，其包含向該個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與一定量之另外治療劑(例如，抗癌治療劑)的組合，該等量一起有效治療該異常細胞生長。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療個體之異常細胞生長。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療個體之異常細胞生長。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之異常細胞生長，該醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑，具體而言用於治療異常細胞生長之藥劑。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療個體之異常細胞生長之藥劑。
在本文提供之方法之常見實施例中，異常細胞生長係癌症。本發明化合物可作為單一藥劑投與或可與其他抗癌治療劑、具體而言適於特定癌症之標準護理藥劑組合投與。
在一些實施例中，所提供之方法引起以下效應中之一或多者：(1) 抑制癌細胞增殖；(2) 抑制癌細胞侵襲性；(3) 誘導癌細胞之細胞凋亡；(4) 抑制癌細胞轉移；或(5) 抑制血管生成。
在另一態樣中，本發明提供治療個體中由CDK2介導之病症的方法，其包含向該個體投與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，所投與量有效治療該病症、具體而言癌症。
在本文所述化合物、組合物、方法及用途之某些態樣及實施例中，本發明化合物對CDK2相對於其他CDK (具體而言CDK1)具有選擇性。在一些實施例中，本發明化合物對CDK2相對於CDK4及/或CDK6具有選擇性。在其他態樣及實施例中，本發明化合物對CDK2相對於肝醣合酶激酶3 β (GSK3β)具有選擇性。本發明化合物包括本文所述式中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供抑制個體之癌細胞增殖的方法，其包含向該個體投與有效抑制細胞增殖之量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供抑制個體之癌細胞侵襲的方法，其包含向該個體投與有效抑制細胞侵襲之量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供誘導個體之癌細胞中之細胞凋亡的方法，其包含向該個體投與有效誘導細胞凋亡之量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供抑制個體之癌細胞轉移的方法，其包含向該個體投與有效抑制細胞轉移之量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供抑制個體之血管生成的方法，其包含向該個體投與有效抑制血管生成之量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本文提供之方法之常見實施例中，異常細胞生長係癌症。在一些該等實施例中，癌症係選自乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鱗狀細胞癌或腺癌)、食管癌、頭頸癌、結腸直腸癌、腎癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰臟癌、胃(stomach)(即，胃(gastric))癌或甲狀腺癌。在本文提供之方法之其他實施例中，癌症係乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食管癌、肝癌、胰臟癌或胃癌。
在其他實施例中，癌症係乳癌，包括(例如) ER陽性/HR陽性、HER2陰性乳癌；ER陽性/HR陽性、HER2陽性乳癌；三陰性乳癌(TNBC)；或發炎性乳癌。在一些實施例中，乳癌係內分泌抗性乳癌、曲妥珠單抗抗性乳癌或展現對CDK4/CDK6抑制之原發性或後天抗性的乳癌。在一些實施例中，乳癌係晚期或轉移性乳癌。在上述中之各者之一些實施例中，乳癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2擴增或過表現。
在本文提供之方法之一些實施例中，異常細胞生長係特徵在於CCNE1及/或CCNE2擴增或過表現之癌症。在本文提供之方法之一些實施例中，個體鑑別為患有特徵在於CCNE1及/或CCNE2擴增或過表現之癌症。
在一些實施例中，癌症係選自由乳癌及卵巢癌組成之群。在一些該等實施例中，癌症係特徵在於CCNE1及/或CCNE2擴增或過表現之乳癌或卵巢癌。在一些該等實施例中，癌症係(a) 乳癌或卵巢癌；(b) 特徵在於週期蛋白E1 (CCNE1)或週期蛋白E2 (CCNE2)擴增或過表現；或(c) (a)及(b)二者。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。
在一些實施例中，本發明化合物作為一線療法投與。在其他實施例中，本發明化合物作為二線(或更後線)療法投與。在一些實施例中，在用內分泌治療劑及/或CDK4/CDK6抑制劑治療後，本發明化合物作為二線(或更後線)療法投與。在一些實施例中，本發明化合物在用內分泌治療劑(例如芳香酶抑制劑、SERM或SERD)治療後作為二線(或更晚線)療法投與。在一些實施例中，在用CDK4/CDK6抑制劑治療後，本發明化合物作為二線(或更晚線)療法投與。在一些實施例中，在用一或多種化學療法方案(例如，包括紫杉烷(taxane)或鉑劑)治療後，本發明化合物作為二線(或更晚線)療法投與。在一些實施例中，在用HER2靶向劑(例如曲妥珠單抗)治療後，本發明化合物作為二線(或更晚線)療法投與。
如本文所用，藥物、化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」係足以影響疾病之任一或多種有益或期望(包括生物化學、組織學及/或行為)症狀、其併發症及在疾病發展過程中呈現之中間病理學表型的量。對於治療用途，「治療有效量」係指將在一定程度上減輕所治療病症之一或多種症狀的所投與之化合物之量。關於癌症之治療，治療有效量係指在患者中具有以下效應之量：(1)減小腫瘤之大小，(2)抑制(即，在一定程度上減緩、較佳停止)腫瘤轉移，(3)在一定程度上抑制(即，在一定程度上減緩、較佳停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲性，(4)在一定程度上減輕(或較佳消除)與癌症相關之一或多種體徵或症狀，(5)減少治療疾病所需之其他藥劑之劑量，及/或(6)增強另一藥劑之效應，及/或(7)延遲疾病之進展。
有效劑量可以一或多次投與來投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量係足以直接或間接達成預防性或治療性治療之量。如在臨床背景下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可連同或可不連同另一藥物、化合物或醫藥組合物達成。
「腫瘤」在應用於經診斷患有或懷疑患有癌症之個體時係指惡性或潛在惡性贅瘤或任何大小之組織塊，且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。實體腫瘤係通常不含囊腫或液體區域之組織之異常生長或塊。實體瘤之實例係肉瘤、癌及淋巴瘤。白血病(血液癌)通常不會形成實體瘤(National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms)。
「腫瘤負荷」或「腫瘤負載」係指分佈在整個身體中之腫瘤物質之總量。腫瘤負荷係指整個身體內(包括淋巴結及骨髓)之癌細胞之總數目或腫瘤之總大小。腫瘤負荷可藉由業內已知之各種方法來測定，例如使用卡尺，或在體內時使用成像技術，例如超音波、骨掃描、電腦斷層攝影(CT)或磁共振成像(MRI)掃描。
術語「腫瘤大小」係指腫瘤之總大小，其可量測為腫瘤之長度及寬度。腫瘤大小可藉由業內已知之各種方法來測定，例如當腫瘤自個體移除後(例如)使用卡尺、或當在體內時使用成像技術(例如骨掃描、超音波、CT或MRI掃描)量測其尺寸。
如本文中所用，「個體」係指人類或動物個體。在某些較佳實施例中，個體係人類。
本文所用術語「治療」(「treat」或「treating」)癌症意指向患有癌症或經診斷為患有癌症之個體投與本發明化合物，以實現至少一種陽性治療效應，例如癌細胞數量減少、腫瘤大小減小、癌細胞浸潤至外周器官之速率降低、或腫瘤轉移或腫瘤生長之速率降低、逆轉、緩和、抑制該術語所應用之病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀之進展、或預防該病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀。除非另外指示，否則本文所用術語「治療」(treatment)係指如上文剛剛定義之「治療」(treating)之治療動作。術語「治療」亦包括個體之輔助治療及新輔助治療。
出於本發明之目的，有益或期望之臨床結果包括(但不限於)以下之一或多者：減少贅瘤細胞或癌細胞之增殖(或破壞贅瘤細胞或癌細胞)；抑制轉移或贅瘤細胞；縮小或減小腫瘤之大小；緩解癌症；減輕由癌症引起之症狀；提高患有癌症之人之生活品質；減少治療癌症所需之其他藥劑之劑量；延遲癌症之進展；治癒癌症；克服癌症之一或多種抗性機制；及/或延長癌症患者之存活。癌症中之陽性治療效應可以多種方式量測(參見，例如，W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50增刊1:1S-10S (2009))。舉例而言，關於腫瘤生長抑制(T/C)，根據國家癌症研究院(NCI)標準，T/C小於或等於42%係抗腫瘤活性之最低位準。T/C ＜10%被認為係高抗腫瘤活性位準，其中T/C (%) =治療之腫瘤體積之中值/對照之腫瘤體積之中值× 100。
在一些實施例中，由本發明化合物實現之治療藉由參照以下中之任一者來定義：部分反應(PR)、完全反應(CR)、總體反應(OR)、無進展存活(PFS)、無疾病存活(DFS)及總體存活(OS)。PFS亦稱作「腫瘤進展時間」，其指示在治療期間及之後癌症不再生長之時間長度，且包括患者已經歷CR或PR之時間量，以及患者已經歷穩定疾病(SD)之時間量。DFS係指在治療期間及之後患者保持無疾病之時間長度。OS係指與初始或未經治療之個體或患者相比預期壽命之延長。在一些實施例中，對本發明組合之反應係PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中之任一者，其係使用實體瘤中之反應評估準則(RECIST) 1.1反應準則評定。
有效治療癌症患者之針對本發明化合物之治療方案可根據諸如患者之疾病狀態、年齡及患者之重量及療法在個體中引發抗癌反應之能力等因素而變化。儘管本發明之任何態樣之實施例可不在每個個體中有效達成陽性治療效應，但在統計上顯著之數目之個體中應有效達成陽性治療效應，如藉由業內已知之任何統計測試(例如Student’s t-測試、chi2-測試、根據Mann及Whitney之U-測試、Kruskal-Wallis測試(H-測試)、Jonckheere-Terpstra-測試及Wilcon on-測試)所測定。
術語「治療方案」、「投藥方案」(「dosing protocol」)及投藥方案(「dosing regimen」)可互換使用，係指單獨或與另一治療劑組合之本發明之各化合物的投與劑量及時間。
「改善」意指與不投與本文所述之組合相比，在用該組合治療時減輕或改良一或多種症狀。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。
除非另外指示，否則本文所用之「異常細胞生長」係指不依賴於正常調控機制之細胞生長(例如，接觸抑制之喪失)。異常細胞生長可為良性的(非癌性的)或惡性的(癌性的)。
異常細胞生長包括以下之異常生長：(1)顯示CDK2表現增加之腫瘤細胞(腫瘤)；(2)藉由異常CDK2活化增殖之腫瘤；(3)特徵在於CCNE1及/或CCNE2擴增或過表現之腫瘤；及(4)對內分泌療法、HER2拮抗劑或CDK4/6抑制具有抗性之腫瘤。
如本文所用術語「另外抗癌治療劑」意指除了本發明化合物之外之任一或多種治療劑，其係或可用於治療癌症。在一些實施例中，該等另外抗癌治療劑包括衍生自以下類別之化合物：有絲***抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗血管生成劑、拓樸異構酶I及II抑制劑、植物鹼、激素劑及拮抗劑、生長因子抑制劑、輻射、信號轉導抑制劑(例如蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑)、細胞週期抑制劑、生物反應調節劑、酶抑制劑、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、細胞毒素、免疫腫瘤劑及諸如此類。
在一些實施例中，另外抗癌劑係內分泌劑，例如芳香酶抑制劑、SERD或SERM。
在其他實施例中，本發明化合物可與標準護理劑組合投與。在一些實施例中，本發明化合物可與內分泌療法(例如藥劑，例如來曲唑(letrozole)、氟維司群(fulvestrant)、他莫昔芬、依西美坦(exemestane)或阿那曲唑(anastrozole))組合投與。在一些實施例中，本發明化合物可與化學治療劑(例如多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)或長春瑞濱(vinorelbine))組合投與。在其他實施例中，本發明化合物可與抗HER2劑(例如曲妥珠單抗或帕妥珠單抗(pertuzumab))組合投與。
在一些實施例中，另外抗癌劑係抗血管生成劑，包括(例如) VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管生成素抑制劑、PKCβ抑制劑、COX-2 (環加氧酶II)抑制劑、整聯蛋白(α-v/β-3)、MMP-2 (基質-金屬蛋白酶2)抑制劑及MMP-9 (基質-金屬蛋白酶9)抑制劑。較佳抗血管生成劑包括舒尼替尼(sunitinib) (Sutent™)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin ™)、阿西替尼(axitinib) (AG 13736)、SU 14813 (Pfizer)及AG 13958 (Pfizer)。另外抗血管生成劑包括瓦他拉尼(vatalanib) (CGP 79787)、索拉菲尼(Sorafenib) (Nexavar™)、哌加他尼(pegaptanib)八鈉(Macugen™)、凡德他尼(vandetanib) (Zactima™)、PF-0337210 (Pfizer)、SU 14843 (Pfizer)、AZD 2171 (AstraZeneca)、蘭尼單抗(ranibizumab) (Lucentis™)、Neovastat™ (AE 941)、四硫鑰酸鹽(Coprexa™)、AMG 706 (Amgen)、VEGF Trap (AVE 0005)、CEP 7055 (Sanofi-Aventis)、XL 880 (Exelixis)、替拉替尼(telatinib) (BAY 57-9352)及CP-868,596 (Pfizer)。其他抗血管生成劑包括恩紮妥林(enzastaurin) (LY 317615)、米哚妥林(midostaurin) (CGP 41251)、哌立福辛(perifosine) (KRX 0401)、替普瑞酮(teprenone) (Selbex™)及UCN 01 (Kyowa Hakko)。抗血管生成劑之其他實例包括塞來昔布(celecoxib) (Celebrex™)、帕瑞昔布(parecoxib) (Dynastat™)、德拉昔布(deracoxib) (SC 59046)、羅美昔布(lumiracoxib) (Preige™)、伐地昔布(valdecoxib) (Bextra™)、羅非昔布(rofecoxib) (Vioxx™)、艾拉莫德(iguratimod) (Careram™)、IP 751 (Invedus)、SC-58125 (Pharmacia)及依託昔布(etoricoxib) (Arcoxia™)。其他抗血管生成劑包括依昔舒林(exisulind) (Aptosyn™)、雙柳酸酯(salsalate) (Amigesic™)、二氟尼柳(diflunisal) (Dolobid™)、布洛芬(ibuprofen) (Motrin™)、酮洛芬(ketoprofen) (Orudis™)、萘丁美酮(nabumetone) (Relafen™)、吡羅昔康(piroxicam) (Feldene™)、萘普生(naproxen) (Aleve™, Naprosyn™)、雙氯芬酸(diclofenac) (Voltaren™)、吲哚美辛(indomethacin) (Indocin™)、舒林酸(sulindac) (Clinoril™)、妥美汀(tolmetin) (Tolectin™)、依託度酸(etodolac) (Lodine™)、酮咯酸(ketorolac) (Toradol™)及奧沙普秦(oxaprozin) (Daypro™)。又一些抗血管生成劑包括ABT 510 (Abbott)、阿雷司他(apratastat) (TMI 005)、AZD 8955 (AstraZeneca)、因賽克力耐(incyclinide) (Metastat™)及PCK 3145 (Procyon)。又一些抗血管生成劑包括阿維A (acitretin) (Neotigason™)、普利提環肽(plitidepsin) (aplidine™)、昔蘭苷(cilengtide) (EMD 121974)、考布他汀A4 (combretastatin A4) (CA4P)、芬維A銨(fenretinide) (4 HPR)、鹵夫酮(halofuginone) (Tempostatin™)、Panzem™ (2-甲氧基***)、PF-03446962 (Pfizer)、瑞馬司他(rebimastat) (BMS 275291)、卡妥索單抗(catumaxomab) (Removab™)、雷利竇邁(lenalidomide) (Revlimid™)、角鯊胺(squalamine) (EVIZON™)、沙利竇邁(thalidomide) (Thalomid™)、Ukrain™ (NSC 631570)、Vitaxin™ (MEDI 522)及唑來膦酸(zoledronic acid) (Zometa™)。
在其他實施例中，另外抗癌劑係所謂信號轉導抑制劑(例如，抑制控制細胞生長、分化及存活之基本過程之調控分子在細胞內交流之方式)。信號轉導抑制劑包括小分子、抗體及反義分子。信號轉導抑制劑包括(例如)激酶抑制劑(例如酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)及細胞週期抑制劑。更特定而言，信號轉導抑制劑包括(例如)法尼基(farnesyl)蛋白轉移酶抑制劑、EGF抑制劑、ErbB-1 (EGFR)、ErbB-2、泛erb、IGF1R抑制劑、MEK、c-Kit抑制劑、FLT-3抑制劑、K-Ras抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、P70S6激酶抑制劑、WNT路抑制劑徑及所謂多靶向激酶抑制劑。可連同本發明化合物及本文所述之醫藥組合物使用之信號轉導抑制劑的另外實例包括BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(lonafarnib) (Sarasar™)、培利曲索(pelitrexol) (AG 2037)、馬妥珠單抗(matuzumab) (EMD 7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab) (TheraCIM h-R3™)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix™)、凡德他尼(Vandetanib) (Zactima™)、帕唑帕尼(pazopanib) (SB 786034)、ALT 110 (Alteris Therapeutics)、BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim)及Cervene™ (TP 38)。信號轉導抑制劑之其他實例包括吉非替尼(gefitinib) (Iressa™)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux™)、厄洛替尼(erlotinib) (Tarceva™)、曲妥珠單抗(Herceptin™)、舒尼替尼(Sutent™)、伊馬替尼(imatinib) (Gleevec™)、克唑替尼(canertinib) (Pfizer)、勞拉替尼(lorlatinib) (Pfizer)、達克替尼(dacomitinib) (Pfizer)、伯舒替尼(bosutinib) (Pfizer)、戈達托裡斯(gedatolisib) (Pfizer)、卡奈替尼(canertinib) (CI 1033)、帕妥珠單抗(Omnitarg™)、拉帕替尼(lapatinib) (Tycerb™)、培利替尼(pelitinib) (EKB 569)、米替福新(miltefosine) (Miltefosin™)、BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb)、拉普魯塞-T (Lapuleucel-T) (Neuvenge™)、NeuVax™ (E75癌症疫苗)、Osidem™ (IDM 1)、木利替尼(mubritinib) (TAK-165)、CP-724,714 (Pfizer)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix™)、ARRY 142886 (Array Biopharm)、依維莫司(everolimus) (Certican™)、佐他莫司(zotarolimus) (Endeavor™)、替西羅莫司(temsirolimus) (Torisel™)、AP 23573 (ARIAD)及VX 680 (Vertex)、XL 647 (Exelixis)、索拉菲尼(Nexavar™)、LE-AON (Georgetown University)及GI-4000 (Globelmmune)。其他信號轉導抑制劑包括ABT 751 (Abbott)、阿伏昔地(alvocidib) (夫拉平度(flavopiridol))、BMS 387032 (Bristol Myers)、EM 1421 (Erimos)、依地蘇蘭(indisulam) (E 7070)、塞利西利(seliciclib) (CYC 200)、BIO 112 (Onc Bio)、BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb)、帕博西尼(palbociclib) (Pfizer)及AG 024322 (Pfizer)。
在其他實施例中，另外抗癌劑係所謂典型抗瘤劑。典型抗瘤劑包括(但不限於)激素調節劑，例如激素、抗激素藥、雄激素激動劑、雄激素拮抗劑及抗***治療劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、沉默劑或基因活化劑、核糖核酸酶、蛋白模擬物、拓樸異構酶I抑制劑、喜樹鹼(Camptothecin)衍生物、拓樸異構酶II抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)抑制劑(例如，他拉唑帕尼(talazoparib)、奧拉帕尼(olapariv)、魯卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、伊尼帕尼(iniparib)、維利帕尼(veliparib)、微管蛋白抑制劑、抗生素、植物源紡錘體抑制劑、鉑配位化合物、基因治療劑、反義寡核苷酸、血管靶向劑(VTA)及司汀類(statin)。與本發明化合物、視情況與一或多種其他藥劑用於組合療法中之典型抗瘤劑的實例包括(但不限於)糖皮質激素，例如***(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、氫化可體松(hydrocortisone)；及助孕素，例如甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate) (梅格施(Megace))、美服培酮(mifepristone) (RU-486)；選擇性***受體調節劑(SERM；例如他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿非昔芬(afimoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、非培米芬(fispemifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、奧培米芬(ospemifene)、替米利芬(tesmilifene)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)及CHF 4227 (Cheisi)；選擇性***受體下調劑(SERD；例如氟維司群(fulvestrant))、依西美坦(exemestane)(諾曼癌素(Aromasin))、阿那曲唑(anastrozole) (安美達(Arimidex))、阿他美坦(atamestane)、法曲唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole) (複乳納(Femara))、福美坦(formestane)；***釋放激素(GnRH；通常亦稱作黃體促素釋放激素[LHRH])激動劑，例如布舍瑞林(buserelin) (舒攝癌(Suprefact))、戈舍瑞林(goserelin) (諾雷德(Zoladex))、亮丙瑞林(leuprorelin) (柳菩林(Lupron))及曲普瑞林(triptorelin) (曲爾斯他(Trelstar))、阿巴瑞克(abarelix) (普雷西斯(Plenaxis))、環丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide) (恩來欣(Eulexin))、甲地孕酮(megestrol)、尼魯米特(nilutamide) (尼蘭德龍(Nilandron))及奧沙孕酮(osaterone)、度他雄胺(dutasteride)、依立雄胺(epristeride)、非那雄胺(finasteride)、鋸葉棕(Serenoa repens)、PHL 00801、阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林(triptorelin)、比卡魯胺(bicalutamide)；抗雄激素劑，例如恩雜魯胺(enzalutamide)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、比卡魯胺(bicalutamide) (可蘇多(Casodex))；及其組合。與本發明化合物組合使用之典型抗瘤劑的其他實例包括(但不限於)辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA，Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、酯肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸特戊醯基氧基甲基酯及PXD-101；抗腫瘤核糖核酸酶(豹蛙酶(ranpirnase))、PS-341 (MLN-341)、萬科(Velcade) (硼替佐米(bortezomib))、9-胺基喜樹鹼、貝洛替康(belotecan)、BN-80915 (Roche)、喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、依度卡林(edotecarin)、依沙替康(exatecan) (達奇(Daiichi))、吉馬替康(gimatecan)、10-羥基喜樹鹼、伊立替康HCl (irinotecan HCl) (抗癌妥(Camptosar))、勒托替康(lurtotecan)、奧拉西辛(Orathecin) (盧比替康(rubitecan)，Supergen)、SN-38、托泊替康(topotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立替康、SN-38、依度卡林、托泊替康、阿柔比星(aclarubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、胺萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、安那黴素(annamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、泛艾黴素(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、伊達比星(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、奈莫柔比星(nemorubicin)、能滅瘤(novantrone) (米托蒽醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、他氟泊苷(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)、辛尼卡(Zinecard) (右雷佐生(dexrazoxane))、氮芥N氧化物、環磷醯胺(cyclophosphamide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕茲醌(apaziquone)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托蒽醌、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)；及鉑配位烷基化化合物，例如順鉑、佳鉑帝(Paraplatin)(卡鉑)、依他鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、益樂鉑(Eloxatin) (奧沙利鉑(oxaliplatin)，Sanofi)、鏈脲黴素(streptozocin)、賽特鉑(satrplatin)及其組合。
在其他實施例中，另外抗癌劑係所謂二氫葉酸還原酶抑制劑(例如胺甲喋呤(methotrexate)及寧賜新(NeuTrexin) (葡醛酸三甲曲沙(trimetresate glucuronate)))、嘌呤拮抗劑(例如6-巰嘌呤核糖苷、巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine) (Clolar)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)及雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗劑(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、愛甯達(Alimta) (培美曲塞(pemetrexed)二鈉、LY231514、MTA)、卡培他濱(capecitabine) (Xeloda™)、胞嘧啶***糖苷、Gemzar™ (吉西他濱，Eli Lilly)、替加氟(Tegafur) (UFT Orzel或Uforal，且包括替加氟、吉美司他(gimestat)及奧特司他(otostat)之TS-1組合)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine) (包括奧氟酯(ocfosfate)、磷酸酯硬脂酸酯，持續釋放及脂質體形式)、依諾他濱(enocitabine)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine) (委丹紮(Vidaza))、地西他濱(decitabine)及乙炔基胞苷(ethynylcytidine))及其他抗代謝物，例如依氟鳥胺酸(eflornithine)、羥基脲、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、諾拉曲塞(nolatrexed) (塞米他(Thymitaq))、曲阿平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸、AG-014699 (Pfizer Inc.)、ABT-472 (Abbott Laboratories)、INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals)及GPI 18180 (Guilford Pharm Inc)及其組合。
典型抗瘤細胞毒性劑之其他實例包括(但不限於)亞伯杉烷(Abraxane) (Abraxis BioScience, Inc.)、巴他布林(Batabulin) (Amgen)、EPO 906 (Novartis)、長春氟寧(Vinflunine) (Bristol-Myers Squibb Company)、放線菌素D (actinomycin D)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C、新製癌菌素(neocarzinostatin) (淨司他汀(Zinostatin))、長春鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(溫諾平(Navelbine))、多西他賽(剋癌易(Taxotere))、奧他賽(Ortataxel)、太平洋紫杉醇(包括他索瑞新(Taxoprexin)，一種DHA/太平洋紫杉醇結合物)、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑(益樂鉑)、沙鉑、抗癌妥、卡培他濱(截瘤達)、奧沙利鉑(益樂鉑)、剋癌易阿曲諾英(Taxotere alitretinoin)、坎磷醯胺(Canfosfamide) (Telcyta™)、DMXAA (安提索瑪(Antisoma))、伊班膦酸(ibandronic acid)、L-天冬醯胺酶、培門冬酶(Oncaspar™)、乙丙昔羅(Efaproxiral) (Efaproxyn™ -放射療法)、貝沙羅汀(bexarotene) (Targretin™)、替米利芬(Tesmilifene) (DPPE -增強細胞毒性之效能)、Theratope™ (Biomira)、維A酸(Tretinoin) (Vesanoid™)、替拉紮明(tirapazamine) (Trizaone™)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium) (Xcytrin™) Cotara™ (mAb)及NBI-3001 (Protox Therapeutics)、聚麩胺酸鹽-太平洋紫杉醇(Xyotax™)及其組合。典型抗瘤劑之其他實例包括(但不限於) 艾得新(Advexin) (ING 201)、TNFerade (GeneVec，一種因應放射療法表現TNFα之化合物)、RB94 (Baylor College of Medicine)、吉那森(Genasense) (奧利默森，Genta)、考布他汀A4P (Combretastatin A4P，CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Atorvastatin) (立普妥(Lipitor)，Pfizer Inc.)、普伐他汀(Provastatin) (普拉固(Pravachol)，Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀(Lovastatin) (米瓦可(Mevacor)，Merck Inc.)、斯伐他汀(Simvastatin) (祖可(Zocor)，Merck Inc.)、氟伐他汀(Fluvastatin) (來適可(Lescol)，Novartis)、西立伐他汀(Cerivastatin) (拜可(Baycol)，Bayer)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin) (冠脂妥(Crestor)，AstraZeneca)、洛伐他汀(Lovostatin)、菸鹼酸(Niacin) (阿維可(Advicor)，Kos Pharmaceuticals)、脂脈優(Caduet)、立普妥(Lipitor)、托徹普(torcetrapib)及其組合。
在其他實施例中，另外抗癌劑係表觀遺傳調節劑，例如EZH2、SMARCA4、PBRM1、ARID1A、ARID2、ARID1B、DNMT3A、TET2、MLL1/2/3、NSD1/2、SETD2、BRD4、DOT1L、HKMTsanti、PRMT1-9、LSD1、UTX、IDH1/2或BCL6之抑制劑。
在其他實施例中，另外抗癌劑係免疫調節劑，例如CTLA-4、PD-1或PD-L1 (例如派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)或阿維魯單抗(avelumab))、LAG-3、TIM-3、TIGIT、4-1BB、OX40、GITR、CD40之抑制劑，或CAR-T細胞療法。
如本文所用，「癌症」係指任何惡性及/或侵襲性生長或由異常細胞生長引起之腫瘤。癌症包括以形成其之細胞類型命名之實體腫瘤、血液癌、骨髓癌或淋巴系統癌。實體腫瘤之實例包括肉瘤及癌。血液癌症包括(但不限於)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。癌症亦包括起源於身體中特定部位之原發性癌症、已經自其開始之位置擴散至身體之其他部位之轉移性癌症、緩解後自初始原發性癌症復發、及第二原發性癌症，該第二原發性癌症係具有與先前癌症不同類型之先前癌症病史之人中的新原發性癌症。
在本文提供之方法之一些實施例中，癌症係乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌(包括SCLC或NSCLC)、食管癌、肝癌、胰臟癌或胃癌。在一些該等實施例中，癌症之特徵在於CCNE1及/或CCNE2擴增或過表現。
劑型及方案 本發明化合物之投與可藉由能夠將化合物遞送至作用位點之任何方法來實施。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。
可調整劑量方案以提供最佳期望反應。舉例而言，可投與單次濃注劑，可隨時間投與若干個分次劑量或可如治療狀況之緊急程度所指示按比例減少或增加劑量。尤其有利的是將非經腸組合物調配成劑量單位形式以便於投與及劑量均勻性。本文所用劑量單位形式係指適宜作為單式劑量用於欲治療之哺乳動物個體之物理離散單位；各單位含有經計算可產生期望治療效應的預定量之活性化合物以及所需醫藥載劑。本發明劑量單位形式之規格取決於且直接依賴於下列因素：(a)化學治療劑之獨特特徵及欲達成之特定治療或預防效應，及(b)複合此治療用活性化合物之技術中固有之對個體敏感性之限制。
因此，熟習此項技術者基於本文所提供之揭示內容將理解，劑量及投藥方案係根據治療領域中熟知之方法進行調整。即，可容易地確立最大耐受劑量，且亦可確定向患者提供可檢測治療益處之有效量，亦可確定投與各藥劑以向患者提供可檢測治療益處之時間要求。因此，儘管本文中例示某些劑量及投與方案，但該等實例決不限制可在本發明實踐中提供給患者之劑量及投與方案。
應注意，劑量值可隨欲緩解病況之類型及嚴重程度而變化，且可包括單一或多次劑量。應進一步瞭解，對於任一特定個體，應根據個體需要及執行或監督組合物投與之個人的專業判斷隨時間調整具體劑量方案，且本文所述劑量範圍僅為舉例說明而並非意欲限制所主張組合物之範疇或實踐。舉例而言，劑量可基於藥物動力學或藥效學參數進行調整，該等參數可包括臨床效應(例如毒性效應)及/或實驗室值。因此，本發明涵蓋如熟習此項技術者所確定之患者內劑量遞增。確定用於投與化學治療劑之適宜劑量及方案為相關領域所熟知，且在提供本文所揭示之教示後將為熟習此項技術者理解為涵蓋於本發明中。
所投與本發明化合物之量將取決於所治療之個體、病症或病況之嚴重程度、投與速率、化合物之處置及開處醫師之判斷。然而，有效劑量約0.001至約100 mg/kg體重/天、較佳約1至約35 mg/kg/天之範圍內，以單一劑量或分次劑量投與。對於70 kg之人，此將達到約0.05至約7g/天、較佳約0.1至約2.5g/天之量。在一些情況下，低於上述範圍下限之劑量值可能係足夠的，而在其他情況下，可採用更大劑量而不引起任何有害之副作用，條件係該等更大劑量首先被分成若干小劑量用於在一天內投與。
調配物及投與途徑 本文所用之「醫藥上可接受之載劑」係指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所投與化合物之生物活性及性質之載劑或稀釋劑。
醫藥上可接受之載劑可包含任何習用醫藥載劑或賦形劑。載劑及/或賦形劑之選擇在很大程度上將取決於諸如以下等因素：特定投與方式、賦形劑或賦形劑對溶解性及穩定性之效應及劑型之性質。
適宜醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(例如水合物及溶劑合物)。若期望，醫藥組合物可含有另外成分，例如矯味劑、黏合劑、賦形劑及諸如此類。因此，對於經口投與而言，含有各種賦形劑(例如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(例如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)及黏合劑(例如蔗糖、明膠及***膠)一起採用。賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉)通常可用於壓錠目的。類似類型之固體組合物亦可在軟及硬的填充明膠膠囊中使用。因此，材料之非限制性實例包括乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當期望經口投與水性懸浮液或酏劑時，其中之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望)乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起組合。
醫藥組合物可(例如)呈適於經口投與(例如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、持續釋放調配物、溶液、懸浮液)、非經腸注射(例如無菌溶液、懸浮液或乳液)、局部投與(例如軟膏或乳霜)或直腸投與(例如栓劑)之形式。
實例性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。若期望，則該等劑型可適宜地經緩衝。
醫藥組合物可呈適於單一投與確切劑量之單位劑型。
適用於遞送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法對於熟習此項技術者而言將易於瞭解。該等組合物及其製備方法可參見(例如) 「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明化合物可經口投與。經口投與可涉及吞嚥以便化合物進入胃腸道，或可採用經頰或舌下投與，藉此化合物直接自口腔進入血流。
適於經口投與之調配物包括固體調配物(例如錠劑)、含有微粒、液體或粉末之膠囊、菱形錠劑(包括液體填充者)、咀嚼劑、多微粒及奈米微粒、凝膠、固體溶液、脂質體、膜劑(包括黏膜黏著劑)、***小珠(ovule)、噴霧劑及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可用作軟質或硬質膠囊中之填充物且通常包括載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由(例如)對藥袋中之固體實施重構來製得。
本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，例如彼等闡述於Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6), 981-986, Liang及Chen (2001)中者，該參考文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
對於錠劑劑型，端視劑量，藥物可佔該劑型之1 wt%至80 wt%，更通常該劑型之5 wt%至60 wt%。除藥物外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑將佔該劑型之1 wt%至25 wt%、較佳5 wt%至20 wt%。
通常使用黏合劑賦予錠劑調配物黏著品質。適宜黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水物及諸如此類)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可視情況包括表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉及聚山梨酸酯80)及助流劑(例如二氧化矽及滑石粉)。在存在時，表面活性劑之量通常為該錠劑之0.2 wt%至5 wt%，且助流劑之量通常為該錠劑之0.2 wt%至1 wt%。
錠劑通常亦含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常係以錠劑之0.25 wt%至10 wt%、較佳0.5 wt%至3 wt%之量存在。
其他習用成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及遮味劑。
實例性錠劑含有高達約80 wt%之藥物、約10 wt%至約90 wt%之黏合劑、約0 wt%至約85 wt%之稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%之崩解劑及約0.25 wt%至約10 wt%之潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由輥壓製來形成錠劑。或者，錠劑摻合物或摻合物之部分可在製錠前經濕式、乾式或熔融造粒、熔融凝結或擠出。最終調配物可包括一或多個層且可經塗覆或未經塗覆；或經囊封。
錠劑之調配詳細論述於「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1卷」, H. Lieberman及L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
經口投與之固體調配物可經調配以直接釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包括延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。
適宜經修飾釋放調配物闡述於美國專利第6,106,864號中。其他適宜釋放技術(例如高能量分散液及滲透及經塗覆之粒子)的詳情可參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)。適宜口香糖以達成控制釋放闡述於WO 00/35298中。該等參考文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明化合物亦可直接投與至血流、肌肉或內部器官中。適用於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下投與。適用於非經腸投與之裝置包括針式(包括微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常係可含有賦形劑(例如鹽、碳水化合物)及緩衝劑(較佳至3至9之pH)之水溶液，但對於一些應用而言，可更適宜地將其調配為無菌非水性溶液或乾燥形式以與適宜媒劑(例如無菌、無熱原水)連同使用。
非經腸調配物在無菌條件下之製備(例如藉由凍乾)可容易地使用彼等熟習此項技術者所熟知的標準醫藥技術完成。
用於製備非經腸溶液之本發明化合物的溶解性可藉由使用適當調配技術(例如納入增溶劑)來增強。
非經腸投與之調配物可經調配以直接釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包括延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。因此，可將本發明化合物調配成固體、半固體或觸變液體用於以植入之儲積物形式投與，從而經修飾釋放活性化合物。該等調配物之實例包括藥物塗覆之支架及PGLA微球體。
本發明化合物亦可局部投與至皮膚或黏膜，亦即經皮或透皮投與。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、可撒施粉劑、敷料、發泡體、膜、皮膚貼劑、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白色礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可納入滲透增強劑，參見(例如) J Pharm Sci, 88(10), 955-958, Finnin及Morgan，(1999年10月)。其他局部投與方式包括藉由電穿孔、離子電滲法、聲透法、超音促滲法及微型針或無針(例如，Powderject™、Bioject™等)注射遞送。該等參考文獻之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
局部投與之調配物可經調配以直接釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包括延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。
本發明化合物亦可經鼻內投與或藉由吸入投與，該等投與通常以下列形式：來自乾粉吸入器之乾燥粉劑(單獨地、作為混合物(例如，與乳糖之乾燥摻合物)、或作為混合組分粒子(例如，與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合))或作為來自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器(較佳係使用電流體動力學以生成細霧之霧化器)或噴霧器之氣溶膠噴霧(使用或不使用適宜推進劑，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。對於鼻內應用而言，粉劑可包括生物黏著劑，例如，殼聚醣或環糊精。
加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液、或用於活性物質分散、增溶或延長釋放之適宜替代劑、作為溶劑之推進劑及可選表面活性劑(例如三油酸山梨醇酐酯、油酸或寡聚乳酸)。
在乾粉劑或懸浮液調配物中使用之前，將藥物產品微粉化至適於藉由吸入遞送之大小(通常小於5微米)。此可藉由任一適宜粉碎方法(例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理)來形成奈米粒子、高壓均化或噴霧乾燥而達成。
用於吸入器或吹入器中之膠囊(例如，自明膠或HPMC製得)、泡罩及藥筒可經調配以含有本發明化合物之粉末混合物、適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)及性能改良劑(例如l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可係無水或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適宜賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學以產生細霧之霧化器中的溶液調配物每次致動可含有1 μg至20 mg本發明化合物，且致動體積可在1 μL至100 μL間變化。典型調配物包括本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用於代替丙二醇之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。
可將適宜矯味劑(例如薄荷醇及左薄荷醇)或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)添加至彼等意欲經吸入/鼻內投與之本發明之調配物中。
用於吸入/鼻內投與之調配物可使用(例如)聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)經調配以直接釋放及/或修飾釋放.經修飾釋放調配物包括延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。
在乾粉吸入器及氣溶膠之情形下，劑量單位係藉助遞送計量量之閥來確定。根據本發明之單元通常被佈置成投與含有期望量之本發明化合物之計量劑量或「粉撲(puff)」。總日劑量可以單一劑量投與，或更通常地，作為整天之分次劑量投與。
本發明化合物可經直腸或***(例如以栓劑、***環或灌腸劑之形式)投與。可可油係傳統栓劑基質，但視需要可使用多種替代物。
經直腸/***投與之調配物可經調配以直接釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包括延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。
本發明化合物亦可通常以存於等滲且pH調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式直接投與至眼或耳。其他適於經眼及經耳投與之調配物包括軟膏、生物可降解(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)及不可生物降解(例如聚矽氧)之植入物、薄片、晶狀體及微粒或泡狀系統(例如囊泡或脂質體)。可將諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結蘭膠)等聚合物與防腐劑(例如苯紮氯銨)一起納入。該等調配物亦可藉由離子電滲法遞送。
經眼睛/耳投與之調配物可經調配以直接釋放及/或經修飾釋放。經修飾釋放調配物包括延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放或程式性釋放。
其他技術
本發明化合物可與可溶性大分子實體(例如，環糊精及其適宜衍生物或含聚乙二醇之聚合物)組合，以改良其在以任一上文提及之投與方式使用時之溶解性、溶解速率、遮味情況、生物利用度及/或穩定性。
發現藥物-環糊精複合物(例如)通常可用於大多數劑型及投與途徑。可使用包涵(inclusion)及非包涵(non-inclusion)複合物。作為與藥物直接複合之替代形式，環糊精可用作輔助添加劑，即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最通常用於該等目的者係α、β及γ環糊精，其實例可參見PCT公開案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中，該等案件之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
劑量 所投與活性化合物之量可依賴於所治療個體、病症或病況之嚴重程度、投與速率、化合物之沈積及處方醫師之決定。然而，有效劑量通常在約0.001至約100 mg/kg體重/天、較佳約0.01至35 mg/kg/天範圍內，其以單個劑量或分開劑量投與。對於70 kg之人，此將達到約0.07至約7000 mg/天、較佳約0.7至約2500 mg/天之量。在一些情況中，低於上述範圍下限之劑量量可能更合適，而在其他情形下可使用仍更大劑量而不會造成任何有害副作用，其中該等較大劑量通常分成若干較小劑量來全天投與即可。
部分套組 由於可能期望投與活性化合物之組合，例如，出於治療特定疾病或病況之目的，故本發明之範圍涵蓋：兩種或更多種醫藥組合物(其至少一者含有本發明之化合物)可方便地組合成適於共投與該等組合物之套組形式。因此，本發明之套組包括兩種或更多種分開的醫藥組合物(其中至少一者含有本發明化合物)及用於單獨保留該等組合物之構件(例如容器、分開式瓶子或分開式箔片組)。此一套組之實例係用於包裝錠劑、膠囊及諸如此類之常見泡罩包裝。
本發明套組尤其適於投與不同劑型(例如，經口及非經腸)、用於以不同劑量間隔投與單獨的組合物或用於相互滴定單獨的組合物。為有助於依從性，該套組通常包括用於投與之指示，並可能提供有記憶輔助物件。
組合療法 如本文所用術語「組合療法」係指依次或同時投與本發明之化合物與至少一種另外醫藥劑或醫學試劑(例如抗癌劑)。
如上所述，本發明化合物可與一或多種另外抗癌劑組合使用。本發明化合物在某些腫瘤中之效能可藉由與其他經批准或實驗性癌症療法(例如放射、手術、化學治療劑、靶向療法、抑制腫瘤中失調之其他信號傳導路徑之藥劑及其他免疫增強劑，例如PD-1拮抗劑及諸如此類)組合而得以增強。
當使用組合治療時，一或多種另外抗癌劑可與本發明化合物依序或同時投與。在一個實施例中，在投與本發明化合物之前，將另外抗癌劑投與哺乳動物(例如人類)。在另一實施例中，在投與本發明化合物之後，將另外抗癌劑投與哺乳動物。在另一實施例中，在投與本發明化合物的同時，將另外抗癌劑投與哺乳動物(例如人類)。
本發明亦係關於治療哺乳動物(包括人類)之異常細胞生長的醫藥組合物，其包含一定量之如上文所定義之本發明化合物(包括該化合物或其醫藥上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多形體)與一或多種(較佳一至三種)另外抗癌治療劑的組合。
合成方法 本發明化合物係根據本文提供之實例性程序及熟習此項技術者已知之其修飾形式來製備。在整個實例中使用以下縮寫：「Ac」意指乙醯基，「AcO」或「OAc」意指乙醯氧基，「ACN」意指乙腈，「aq」意指水性，「atm」意指氣氛，「BOC」，「Boc」或「boc」意指N-第三丁氧基羰基，「Bn」意指苄基，「Bu」意指丁基，「nBu」意指正丁基，「tBu」意指第三丁基，「Cbz」意指苄基氧基羰基，「DCM」(CH2 Cl2 )意指二氯甲烷/二氯甲烷，「de」意指非鏡像異構過量，「DEA」意指二乙胺，「DIPEA」意指二異丙基乙基胺，「DMA」意指N,N-二甲基乙醯胺，「DMAP」意指4-二甲基胺基吡啶，「DMF」意指N,N-二甲基甲醯胺，「DMSO」意指二甲亞碸，「ee」意指鏡像異構過量，「Et」意指乙基，「EtOAc」意指乙酸乙酯，「EtOH」意指乙醇，「HATU」意指六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物，「HOAc」或「AcOH」意指乙酸，「i-Pr」或「i Pr」意指異丙基，「IPA」意指異丙醇，「Me」意指甲基，「MeOH」意指甲醇，「MS」意指質譜，「MTBE」意指甲基第三丁基醚，「Ph」意指苯基，「sat.」意指飽和，「SFC」意指超臨界流體層析，「T3P」意指丙基膦酸酐，「TFA」意指三氟乙酸，「THF」意指四氫呋喃，「TLC」意指薄層層析，「Rf」意指滯留部分，「~」意指大約，「rt」意指滯留時間，「h」意指小時，「min」意指分鐘。
實例 合成中間體之製備 中間體 1 ： {1- 第三丁基 -3-[(1S ,3R )-3- 羥基環戊基 ] -1 H -吡唑 -5- 基 } 胺基甲酸苄基酯； 中間體 2 ： {1- 第三丁基 -3-[( 1 R ,3S )-3- 羥基環戊基 ]-1H - 吡唑 -5- 基 } 胺基甲酸苄基酯 .
Figure 02_image032
於13℃下將各自含有(±)-3-側氧基環戊烷甲酸(CAS#98-78-2, 900 g, 7.02 mol)於甲醇(5 L)中之溶液的兩個平行反應各自用原甲酸三甲基酯(4.47 kg, 42.15 mol, 4.62 L)及4-甲苯磺酸一水合物(26.72 g, 140.5 mmol)處理。將混合物於13℃下攪拌25小時。用NaHCO3 飽和水溶液(1 L)單獨萃取各批料，然後合併兩個批料且在真空下濃縮，以去除大部分甲醇。用乙酸乙酯(4 L)稀釋殘餘物，且分離各層。進一步用乙酸乙酯(2 × 1L)萃取水層。將合併之有機層用NaCl飽和水溶液(3 × 1L)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮，從而產生淺黃色油狀(±)-3,3-二甲氧基環戊烷甲酸甲基酯(1a, 2.5 kg, 13.28 mol, 94%)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.67 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 4H)。
於-65℃下向含有THF (3 L)之反應器中添加正丁基鋰溶液(3.44 L 2.5 M於己烷中之溶液, 8.6 mol)。逐滴添加無水乙腈(453 mL, 353 g, 8.61 mol)，緩慢至足以維持內部溫度低於-55℃。於-65℃下將混合物再攪拌1小時。然後逐滴添加(±)-3,3-二甲氧基環戊烷甲酸甲基酯(1a, 810 g, 4.30 mol)於THF (1 L)中之溶液，緩慢至足以維持內部溫度低於-50℃。於-65℃下再攪拌1小時後，將反應物用水(4 L)萃取，用HCl水溶液(1 M)中和至pH 7，且用乙酸乙酯(3 × 3L)萃取。將合併之有機層用NaCl飽和水溶液(2 × 3L)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮，從而產生紅色油狀粗製(±)-3-(3,3-二甲氧基環戊基)-3-側氧基丙腈(1b, 722 g, 3.66 mol, 85%)，其不經進一步純化即使用。
於16-25℃下向第三丁基肼鹽酸鹽(409.4 g, 3.29 mol)於乙醇(3 L)中之懸浮液中逐份添加固體氫氧化鈉(131.4 g, 總共3.29 mol)。於25℃下繼續攪拌1小時。於25℃下添加粗製(±)-3-(3,3-二甲氧基環戊基)-3-側氧基丙腈(1b, 540 g, 2.74 mol)於乙醇中之溶液，然後將混合物加熱至內部75℃且攪拌30小時。過濾反應物，且在真空下濃縮濾液，從而產生紅色油狀粗產物。將此產物與來自再三個相同製備之批料(各自以540 g 1b開始；2.16 kg，對於4個批料總共10.96 mol)的粗製物合併，且藉由矽膠層析(用石油醚中之0-35%乙酸乙酯溶析)純化，從而得到紅色油狀(±)-1-第三丁基-3-(3,3-二甲氧基環戊基)-1H-吡唑-5-胺(1c, 1.60 kg, 5.98 mol, 54%產率)。1 H NMR (氯仿-d ) δ = 5.41 (s, 1H), 3.50 (br. s., 2H), 3.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (tt, J=7.9, 9.6 Hz, 1H), 2.25 (dd, J=8.0, 13.3 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.83 (dd, J=10.8, 12.8 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.60 (s, 9H)。
向(±)-1-第三丁基-3-(3,3-二甲氧基環戊基)-1H-吡唑-5-胺(1c, 530 g, 1.98 mol)於乙腈(3.5 L)中之冷凍(0-5℃)溶液中添加氯甲酸苄基酯(563.6 mL, 676.3 g, 3.96 mol)。將混合物於23℃下攪拌2小時，且然後逐份添加固體碳酸氫鈉(532.9 g, 6.34 mol)。在23℃下繼續攪拌26小時。過濾所得懸浮液且在真空下濃縮濾液，從而產生紅色油狀粗製(±)-[1-第三丁基-3-(3,3-二甲氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基]胺基甲酸苄基酯(1d, 980 g, 最大1.98 mol)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
於18℃下將粗製(±)-[1-第三丁基-3-(3,3-二甲氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基]胺基甲酸苄基酯(1d, 980 g, 1.98 mol max)於丙酮(2 L)及水(2 L)中之溶液用4-甲苯磺酸一水合物(48.75 g, 256.3 mmol)處理。將混合物加熱至內部60℃並保持20小時。在真空下濃縮以去除大部分丙酮後，用二氯甲烷(3 × 3 L)萃取水性殘餘物。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮成粗製紅色油。將此粗產物與來自另兩個相同製備之批料(各自源自1.98 mol 1c, 對於3個批料總共5.94 mol)合併，且藉由矽膠層析(用石油醚中之0-50%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生黃色固體狀(±)-[1-第三丁基-3-(3-側氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基]胺基甲酸苄基酯(1e, 1.6 kg)。於20℃下將此固體於10:1石油醚/乙酸乙酯(1.5 L)中攪拌18小時。過濾所得懸浮液，用石油醚(2 × 500 mL)洗滌濾餅，且在真空下乾燥固體，從而產生(±)-[1-第三丁基-3-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-5-基]胺基甲酸苄基酯(1e, 1.4 kg, 3.9 mol, 對於三個批料合併為66%)。1 H NMR (DMSO--d 6 ) δ = 9.12 (br. s., 1H), 7.56-7.13 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.34-2.10 (m, 4H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
將(±)-[1-第三丁基-3-(3-側氧基環戊基)-1H -吡唑-5-基]胺基甲酸苄基酯(1e, 320 g, 0.900 mol)於THF (1.5 L)中之溶液在真空下脫氣且乾燥氮吹掃(3個循環)，然後冷卻至內部-65℃。以維持內部溫度低於-55℃之速率逐滴添加三乙基硼氫化鋰溶液(1.0 M，於THF中, 1.80 L, 1.80 mol)，然後於-65℃下繼續攪拌1.5小時。於-40℃至-30℃下將反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液(1.5 L)萃取。向混合物逐滴添加過氧化氫(30%水性, 700 g)，同時將內部溫度維持於-10℃至0℃下。將混合物於10℃下攪拌1小時，然後用乙酸乙酯(3 × 2 L)萃取。將合併之有機層用Na2 SO3 飽和水溶液(2 × 1 L)及NaCl飽和水溶液(2 × 1 L)洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮成粗製黃色油狀物。將來自此批料之粗產物與來自另三個相同製備之批料(各自以0.900 mol 1e開始，總共3.60 mol)的粗製物合併用於純化。層析之前，合併之混合物藉由NMR顯示~3.3:1之順式/反式比率。藉由矽膠層析(用二氯甲烷中之0-50%乙酸乙酯溶析)將合併之粗產物純化兩次，從而得到淺黃色固體狀(±)-反式-[1-第三丁基-3-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基]胺基甲酸苄基酯(1f, 960 g)，如下文所述藉由研磨對其進一步純化。
自總共120 g 1e (0.34 mol)開始，自更小規模之反應獲得1f之前一批料。將來自此批料之管柱產物與來自上述批料之管柱產物(其源自3.60 mol 1e，總共3.94 mol 1e用於所有合併批料)合併，懸浮於10:1二氯甲烷/甲醇(1.5 L)中，且於20℃下攪拌16小時。過濾懸浮液，且用石油醚(2 × 500 mL)洗滌濾餅。在真空下乾燥固體，從而產生白色固體狀清潔(±)-反式-[1-第三丁基-3-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基]胺基甲酸苄基酯(1f, 840 g, 2.35 mol, 對於所有合併之批料，60%總產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.07 (br. s., 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 1H), 2.88 (五重線, J=8.6 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.43 (m, 1H)。MS: 358 [M+H]+ 。
藉由手性SFC分離(±)-反式-[1-第三丁基-3-(3-羥基環戊基)-1H -吡唑-5-基]胺基甲酸苄基酯之鏡像異構物(1f, 700 g, 1.96 mol)。
將來自首先溶析之鏡像異構物峰之產物(310 g固體)懸浮於甲醇/石油醚(1:10, 1 L)中且於25℃下攪拌1小時。過濾懸浮液，用石油醚(2 × 500 mL)洗滌濾墊，且在真空下乾燥固體，從而產生白色固體狀{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(中間體1, 255 g, 713 mmol, 36%, ＞99% ee)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.08 (br. s., 1H), 7.58-7.20 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 2.88 (五重線, J=8.6 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.44 (m, 1H)。MS: 358 [M+H]+ 。旋光性[α]D +3.76 (c 1.0, MeOH)。手性純度：＞99% ee，滯留時間3.371 min。在ChiralPak AD-3 150 × 4.6 mm ID, 3 µm管柱上實施手性SFC分析，該管柱加熱至40℃，用CO2 之移動相及在5.5 min內0-40%甲醇+0.05%DEA之梯度溶析，然後於40%下保持3 min；以2.5 mL/min流動。
將來自第二溶析之鏡像異構物峰之產物(300 g固體)懸浮於甲醇/石油醚(1:10, 1 L)中且於25℃下攪拌1小時。過濾懸浮液，用石油醚(2 × 500 mL)洗滌濾墊，且在真空下乾燥固體，從而產生白色固體狀{1-第三丁基-3-[(1R ,3S )-3-羥基環戊基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(中間體2, 255 g, 713 mmol, 36%, 94% ee)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.08 (br. s., 1H), 7.55-7.19 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.23-4.07 (m, 1H), 2.88 (五重線, J=8.7 Hz, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.44 (m, 1H)。MS: 358 [M+H]+ 。旋光性[α]D -2.43 (c 1.0, MeOH)。手性純度：94% ee，滯留時間3.608 min。在ChiralPak AD-3 150 × 4.6 mm ID, 3 µm管柱上實施手性SFC分析，該管柱加熱至40℃，用CO2 之移動相及在5.5 min內0-40%甲醇+0.05%DEA之梯度溶析，然後於40%下保持3 min；以2.5 mL/min流動。
自二氯乙烷/戊烷結晶具有[α]D -3.1 (c 1.1, MeOH)及96% ee之前一批料之第二溶析之鏡像異構物的樣品。藉由小分子X射線結晶學獲得晶體結構，其顯示(1R ,3S )幾何學。因此，中間體2之絕對立體化學基於其可比較之旋光性及在分析型方法中之溶析次序分配為(1R ,3S )。因此，中間體1、中間體2之鏡像異構物分配為(1S ,3R )立體化學。
中間體 3 ： (5- 甲基 -1,3- 噁唑 -2- 基 ) 乙酸
Figure 02_image034
於15℃下將丙-2-基-1-胺(25.0 g, 450 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液用三乙胺(138 g, 1360 mmol)及DMAP (5.55 g, 45.4 mmol)處理。將混合物冷卻至0℃且經30分鐘逐滴添加3-氯-3-側氧基丙酸甲基酯(74.4 g, 545 mmol)。將所得溶液於15℃下攪拌16小時，然後於該溫度下靜置2天。過濾所得懸浮液，在真空下濃縮濾液，且藉由矽膠層析(用60% EtOAc/石油醚溶析)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀3-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基胺基)丙酸甲基酯(3a, 47 g, 67 %, 藉由NMR，90%純)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 7.43 (br s, 1H), 4.09 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.25 (s, 1H)。
根據以下程序運行兩個平行批料：於室溫(20℃)下將3-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基胺基)丙酸甲基酯(3a, 23.5 g, 151 mmol)於乙腈(300 mL)中之溶液用三氯化金(2.50 g, 8.24 mmol)處理。將所得混合物在黑暗中加熱至70℃並保持16小時。然後合併兩個批料，過濾以去除觸媒，將濾液濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(用40% EtOAc/石油醚溶析)純化殘餘物，產生淺黃色油狀(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙酸甲基酯(3b, 26.5 g, 合併批料之56.5%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 6.68 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3H)。
將(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙酸甲基酯(3b, 26.5 g, 170.8 mmol)於THF (80 mL)及水(20 mL)中之溶液用氫氧化鋰一水合物(7.17 g, 171 mmol)處理且於室溫(25℃)下攪拌2小時。濃縮混合物以去除大部分THF，然後將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(2 × 30 mL)萃取。濃縮水層，從而產生粗產物(~26 g)，藉由與EtOAc/MeOH (v/v 10/1)一起研磨對其進一步純化，從而產生淺黃色固體狀(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙酸鋰(中間體3, 21.7 g, 90%)。1 H NMR (400 MHz, 氧化氘) 5 = 6.63 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.22 (d, J=1.0 Hz, 3H)。
中間體 4 ： (5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 乙酸鋰 .
Figure 02_image036
將2,5-二溴吡嗪(30.0 g, 126 mmol)於THF (252 mL)中之溶液冷卻至0℃。經18分鐘逐滴添加甲醇鈉(甲醇中之25 wt%溶液, 29.0 mL, 27.3 g, 126 mmol)。將溶液升溫至室溫並攪拌37小時。過濾懸浮液，用少量THF沖洗燒瓶及濾餅，且在真空下濃縮濾液，從而產生固體狀2-溴-5-甲氧基吡嗪(4a, 23.80 g, 100%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) 5 = 8.20 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
向氮吹掃之燒瓶中裝入碘化銅(I) (2.82 g, 14.8 mmol)、2-吡啶甲酸(3.65 g, 29.6 mmol)、碳酸銫(36.2 g, 111 mmol)及2-溴-5-甲氧基吡嗪(4a, 7.00 g, 37.03 mmol)。在此用氮氣吹掃燒瓶，然後藉由注射器引入無水二噁烷(250 mL)及丙二酸二甲基酯(22 mL, 192 mmol)。使氮氣鼓泡通過溶液達10分鐘。將混合物於100℃下加熱36小時。冷卻至室溫後，過濾懸浮液，且將濾液濃縮成油狀物。將濾餅中剩餘之固體懸浮於水(150 mL)中且將溶液緩慢用4M HCl (~17 mL)酸化。用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取此溶液。將乙酸乙酯萃取物與自濾液獲得之原油合併，且所有皆用NH4 Cl飽和水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(用庚烷中之0-50%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，從而產生油狀(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙二酸二甲基酯(4b, 5.94 g, 67%)，其在靜置時固化。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 6H)。
將(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙二酸二甲基酯(4b, 7.30 g, 30.4 mmol)於DMSO (51 mL)及水(3.4 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加固體氯化鋰(5.15 g, 122 mmol)且將混合物加熱至100℃並保持17小時。將深紅色溶液分配在乙酸乙酯(150 mL)與水(300 mL)之間。進一步用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取水層。將合併之有機物用半飽和NaCl水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(用庚烷中之0-60%乙酸乙酯溶析)純化粗產物，從而得到油狀(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙酸甲基酯(4c, 3.86 g, 70%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
將(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙酸甲基酯(4c, 3.86g, 21.2 mmol)及氫氧化鋰一水合物(889 mg, 21.2 mmol)於THF (42 mL)及水(42 mL)中之懸浮液於25℃下攪拌14小時。藉由LCMS，仍存在未反應之酯，因此添加另外氫氧化鋰一水合物(50 mg, 1.2 mmol)且於25℃下繼續攪拌6小時。轉化仍不完全，因此甚至添加更多氫氧化鋰一水合物(110 mg, 2.62 mmol；總共1.049 g, 25 mmol)且將混合物加熱至30℃並保持2小時。在真空下去除THF，且將水性殘餘物凍乾至乾燥，從而留下呈與氫氧化鋰之混合物形式之(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙酸鋰(中間體4, 4.272 g, 3.71 g之理論質量之115%)。1 H NMR (400MHz, 氧化氘) δ = 8.14 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (s, 2H)。
中間體 5 ： 3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1 H -吡唑 -5- 甲酸鋰 .
Figure 02_image038
將甲磺醯氯(11.32 g, 98.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液逐滴添加至3-(羥基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(CAS# 1208081-25-7, 15.0 g, 88.1 mmol)及二異丙基乙基胺(14.8 g, 115 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之冷卻(0℃)混合物中。在添加完成後，將混合物於0℃下攪拌45分鐘。將反應混合物用NH4 Cl飽和水溶液洗滌，且將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生黃色油狀1-甲基-3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(5a, 22.6 g, ＞99%)，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 6.98 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (s, 3H)。
於室溫下將1-甲基-3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(5a, 22.6 g, 91.0 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液用固體甲醇鈉(9.84 g, 182 mmol)分小份處理。將反應物加熱至70℃並保持30分鐘。TLC表明酯部分水解，以便再酯化，將渾濁混合物用乙酸乙酯中之4M HCl (40 mL, 160 mmol)酸化，且於70℃下繼續加熱5小時。將混合物濃縮至乾燥，從而留下白色固體。將此固體用乙酸乙酯/石油醚(1/3, 3 × 200 mL)萃取。將合併之萃取物濃縮至乾燥，然後將殘餘固體用乙酸乙酯/石油醚(1/3, 100 mL)再萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生淺黃色液體狀3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(5b, 14.5 g, 86%,藉由NMR，80%純)，其在靜置時固化。僅主要組分：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 6.83 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。
將3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸甲基酯(5b, 14.5 g, 78.7 mmol)及氫氧化鋰一水合物(3.47 g, 82.7 mmol)於THF (150 mL)及水(50 mL)中之溶液於室溫下攪拌16小時。在真空下去除THF，且將殘餘物溶解於水(100 mL)中且用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。濃縮有機層。濃縮水層且在真空下乾燥，從而產生黃色固體狀3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸鋰(中間體5, 12.85 g, 92%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 6.37 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)。MS: 171 [M+H]+ 。
一般方法及代表性實例 方法A實例 1 ： (1R ,3S )- 丙基胺基甲酸 3-(3-{[(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-1H - 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image040
將{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(中間體1, 5.00 g, 14.0 mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(4.23 g, 21.0 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之室溫溶液用吡啶(3.40 mL, 42.0 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(170 mg, 1.4 mmol)處理。於室溫下攪拌過夜後，濃縮溶液且藉由矽膠層析(用正庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生固體泡沫狀(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 7.30 g, 100%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.24-8.14 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 7H), 6.21 (br. s., 1H), 6.06 (br. s., 1H), 5.25 -5.15 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.09-1.78 (m, 5H), 1.51 (s, 9H)。MS: 523 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 36 g, 69 mmol)於2-甲基四氫呋喃(300 mL)中之溶液冷卻至10℃。添加二異丙基乙基胺(26.7 g, 36 mL, 207 mmol)及丙-1-胺(6.11 g, 8.52 mL, 103 mmol)，且將溶液於10℃下攪拌16小時。濃縮至乾燥後，將殘餘物用乙酸乙酯(600 mL)稀釋，用1M NaOH (4 × 200 mL)洗滌，且然後用NaCl飽和水溶液(100 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生粗製(1-第三丁基-3-{(1S ,3R )-3-[(丙基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯(1B, 30 g, 98%)，其不經進一步純化即使用。
將Pd/C (50% H2 O, 8 g)及粗製(1-第三丁基-3-{(1S ,3R )-3-[(丙基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H -吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯(1B, 30 g, 68 mmol)於乙酸乙酯(300 mL)及THF (150 mL)中之室溫(20-25℃)懸浮液脫氣且用氮氣吹掃(3個循環)，然後於室溫下在氫氣球下攪拌16小時。過濾懸浮液，在真空下濃縮濾液，且使殘餘物自乙酸乙酯(50 mL)及石油醚(300 mL)結晶，從而得到白色固體狀(1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(1C, 17.65 g, 84%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.00    (br t, J=5.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.82-4.58 (m, 2H), 2.91 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。MS: 309 [M+H]+ 。旋光性[α]D -4.04 (c 0.89, MeOH)。手性純度：藉由手性分析型SFC，98% ee。
將(1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(1C, 8.65 g, 28.05 mmol)、(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酸(CAS# 464152-38-3, 5.86 g, 33.7 mmol)、二異丙基乙基胺(14.7 mL, 84.1 mmol)及丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 53.5 g, 84.1 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之冷卻(10℃)混合物攪拌16小時。用Na2 SO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅反應物，且用二氯甲烷(100 mL)萃取。將有機層用更多 Na2 CO3 飽和水溶液(2 × 200 mL)及NaCl飽和水溶液(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。為了純化，將此批料與另兩個源自1.0 g及8.0 g 1C之類似製備之批料合併(三個批料之總SM = 17.65 g, 57.23 mmol 1C)。矽膠層析(用0-60% EtOAc/石油醚溶析)，從而產生(1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(1D, 25 g, 合併之批料為95%產率)。MS: 458 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(1D, 20.5 g, 44.8 mmol)於甲酸(50 mL)中之溶液於75℃下攪拌20小時。為了純化，將此批料與更小批料(源自4.50 g, 9.84 mmol 1D, 對於總共25.0 g, 54.6 mmol)合併，濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC [Phenomenex Gemini C18 250 × 50mm × 10 μm管柱；用在15分鐘內水(0.05%氫氧化銨v/v)於ACN中之梯度溶析；以110 mL/min流動]純化。淺黃色固體狀純(1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例1, 16.61 g,對於合併之批料為76%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 11.62-9.81 (m, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.06 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.24-4.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.19-2.83 (m, 3H), 2.54-2.28 (m, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.54-1.34 (m, 2H), 0.85 (br t, J=7.0 Hz, 3H)。MS: 402 [M+H]+ 。旋光性[α]D +17.1 (c 1.06, MeOH)。手性純度：藉由手性分析型SFC，96% ee。
實例 2 ： (1R ,3S )- 丙 -2- 基胺基甲酸 3-(3-{[(2- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 } -1H -吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯 .
Figure 02_image042
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 2.00 g, 3.83 mmol)、異丙基胺(294 mg, 4.98 mmol)及二異丙基乙基胺(3.33 mL, 19.1 mmol)於THF (20 mL)中之溶液於10℃下攪拌4小時。濃縮至乾燥後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋殘餘物，且將溶液用1M氫氧化鈉(4 × 50 mL)及NaCl飽和水溶液(30 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且濃縮，從而產生粗製(1-第三丁基-3-{(1S ,3R )-3-[(丙-2-基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯(2A, 1.8 g, 100%粗製物)。
將粗製(1-第三丁基-3-{(1S ,3R )-3-[(丙-2-基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯(2A, 1.8 g, 3.83 mmol)及Pd/C (濕, 200 mg)於乙酸乙酯(10 mL)及THF (5 mL)中之室溫(10℃)懸浮液脫氣且用氫氣吹掃，然後於10℃下在氫氣球下攪拌16小時。藉由過濾去除觸媒，且將濾液濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC在用乙腈中之25-45%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 µm管柱上純化殘餘物。凍乾含有產物之部分，得到黃色油狀(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(2B, 1.0 g, 85%)。MS: 309 [M+H]+ 。
向(1R ,3S )-3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基丙-2-基胺基甲酸酯(2B, 80 mg, 0.26 mmol)、二異丙基乙基胺(92.7 mg, 0.718 mmol)及(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酸(CAS# 52454-65-6, 45.1 mg, 0.287 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加丙基膦酸酐(T3P®, 於EtOAc中之50 wt%溶液, 457 g, 0.718 mmol)。將混合物於室溫(10℃)下攪拌16小時，然後分配在二氯甲烷(20 mL)與Na2 CO3 飽和水溶液(10 mL)之間。將有機層用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生黃色膠狀粗製(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(2C, 120 mg, 100%粗製物)。
將粗製(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(2C, 120 mg, 0.26 mmol)溶解於甲酸(5 mL)中且於75℃下攪拌20小時。在真空下去除揮發性物質，且藉由製備型HPLC在用乙腈中之12-52%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之Xtimate C18 150*25mm*5 μm管柱上純化殘餘物。凍乾含有產物之部分，得到白色固體狀(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例2, 60.35 mg, 58%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.95 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.57 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (br s, 1H), 2.07-1.81 (m, 2H), 1.78-1.44 (m, 3H), 1.03 (br d, J=6.5 Hz, 6H)。MS: 392 [M+H]+ 。手性純度：藉由手性分析型SFC，99% ee。
實例 3 ： (1R ,3S )- 乙基胺基甲酸 3-(3-{[(1- 甲基 -1H - 吲唑 -5- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-1H - 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image044
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 2.5 g, 4.8 mmol)及乙胺(1.08 g, 23.9 mmol)於THF (20 mL)中之溶液於30℃下攪拌3小時，濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(30 mL)中。將溶液用aq NaOH洗滌直至有機層為無色(5 × 5 mL)，然後用水(5 mL)及NaCl飽和水溶液(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生無色油狀粗製(1-第三丁基-3-{(1S ,3R )-3-[(乙基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H -吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯(3A, 2.0 g, 97%,藉由LCMS，＞80%純)。MS: 429 [M+H]+ , 451 [M+Na]+ 。
將粗製(1-第三丁基-3-{(1S ,3R )-3-[(乙基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H -吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯(3A, 2.0 g, 4.7 mmol)溶解於乙酸乙酯(30 mL)及THF (10 mL)中，使溶液脫氣，且添加10%Pd/C觸媒(濕， 200 mg)。將懸浮液於室溫(10℃)下在氫氣球下攪拌2小時。藉由過濾去除觸媒，將濾液濃縮至乾燥，且藉由矽膠層析(用石油醚中之0-60%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，從而產生淺黃色膠狀(1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(3B, 1.15 g, 84%)，其在靜置時固化成淺黃色固體。MS: 295 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d ) δ = 5.43 (s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.50 (br s, 2H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.99 (五重線, J=8.5 Hz, 1H), 2.53-2.39 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H)。手性純度：藉由手性分析型SFC，＞98% ee。
向(1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(3B, 80.0 mg, 0.272 mmol)、2-(1-甲基-1H -吲唑-5-基)乙酸(CAS# 1176749-66-8, 59.1 mg, 0.311 mmol)及二異丙基乙基胺(0.142 mL, 0.815 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之室溫(10℃)溶液中添加丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 0.485 mL, 0.815 mmol)。將混合物攪拌3小時，然後分配在二氯甲烷(5 mL)與水(3 mL)之間。將機層用Na2 CO3 飽和水溶液(2 × 3 mL)、NH4 Cl飽和水溶液(2 × 3mL)、水(2 mL)及NaCl飽和水溶液(2 mL)洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生淺黃色膠狀粗製(1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(1-甲基-1H -吲唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(3C, 127 mg, 100%粗製物)。MS: 489 [M+Na]+ 。
將粗製(1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(1 -甲基-1H -吲唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(3C, 127 mg, 0.272 mmol)於甲酸(6 mL)中之溶液於75℃下加熱18小時。將反應混合物濃縮至乾燥，然後藉由製備型HPLC在用乙腈中之24-44%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之DuraShell 150*25mm*5µm管柱上純化。凍乾含有產物之部分後，獲得白色固體狀(1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吲唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例3, 52.39 mg, 47%)。MS: 411 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.05 (br s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.02 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.04-3.95 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.10-2.85 (m, 3H), 2.43 (td, J=6.9, 14.0Hz, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.74-1.49 (m, 3H), 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H)。手性純度：藉由手性分析型SFC，99% ee。
實例 4 ： (2S )- 丁 -2- 基胺基甲酸 (1R ,3S )-3-(3-{[(1- 甲基 -1H -1,2,3- *** -5- 基 ) 羰基 ] 胺基 }-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image046
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 22.0 g, 42.1 mmol)、(S )-(+)-第二丁基胺(4.00 g, 54.7 mmol)及二異丙基乙基胺(36.7 mL, 211 mmol)於THF (300 mL)中之溶液於10℃下攪拌16小時。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物用乙酸乙酯(500 mL)稀釋。將溶液用1M aq NaOH (4 × 200 mL)及NaCl飽和水溶液(100 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生粗製{3-[(1S ,3R )-3-{[(2S )-丁-2-基胺甲醯基]氧基}環戊基]-1-第三丁基-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(4A, 18 g, 94%，藉由LCMS約80%純)。MS: 479 [M+Na]+ 。
將粗製{3-[(1S ,3R )-3-{[(2S )-丁-2-基胺甲醯基]氧基}環戊基]-1-第三丁基-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(4A, 18 g, 39mmol)於乙酸乙酯(200 mL)及THF (100 mL)中之室溫(10℃)溶液脫氣且用Pd/C觸媒(濕，5 g)處理。將懸浮液在氫氣球下攪拌16小時。過濾混合物以去除觸媒，將濾液濃縮至乾燥。為了純化，將此批料與藉由相同方法自20 g 4A產生之第二批粗製物合併(對於兩個批料總共：38 g, 83 mmol)且藉由製備型HPLC在用乙腈中之30-50%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 µm管柱上純化。凍乾後，(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(4B, 20.1 g, 對於合併之批料為75%)。MS: 323 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 6.86 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.82-4.49 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 9H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H)。旋光性[α]D +4.0 (c 1.3, MeOH)。手性純度：藉由手性分析型SFC，98% de。
向(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(4B, 100 mg, 0.310 mmol)、1-甲基-1H-1,2,3-***-5-甲酸(CAS# 716361-91-0, 59.1 mg, 0.465 mmol)及二異丙基乙基胺(120 mg, 0.93 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 592 mg, 0.93 mmol)。將混合物於10℃下攪拌18小時，然後用Na2 CO3 飽和水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生黃色膠狀粗製(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(1-第三丁基-5-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(4C, 130 mg, 97%)。MS: 432 [M+H]+,454 [M+Na]+ 。
將粗製(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(1-第三丁基-5-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(4C, 130 mg, 0.301 mmol)於甲酸(3 mL)中之溶液於75℃下攪拌6天。將混合物濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC在用乙腈中之10-51%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之DuraShell 150*25mm*5 μm管柱上純化殘餘物。凍乾後，獲得淺黃色固體狀(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例4, 27.67 mg, 24 %)。MS: 376 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.32 (br s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.90 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 5.00 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.36 (br s, 2H), 3.29-2.99 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.81-1.56 (m, 3H), 1.44-1.27 (m, 2H), 1.01 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 0.80 (br t, J=7.4 Hz, 3H)。手性純度：藉由手性分析型SFC，＞98% de。
實例 5 ： (1R ,3S )-(1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 3-(3-{[(5- 甲基 -1,3- 噁唑 -2- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-1H - 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image048
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 9.50g, 18.2 mmol)、1-甲基環丙胺鹽酸鹽(2.93 g, 27.2 mmol)及二異丙基乙基胺(10.0 mL, 58.2 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液於60℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將混合物分配在乙酸乙酯(300 mL)與水(300 mL)之間。將有機層用水(2 × 300 mL)、2M Na2 CO3 水溶液(300 mL)及NaCl飽和水溶液(300 mL)洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生固體狀{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丙基)-胺甲醯基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(5A, 6.28 g, 76%)。MS: 455 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 7.45-7.30 (m, 5H), 6.30 (br. s., 1H), 6.10 (br. s., 1H), 5.20 (s, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 3.08 (五重線, J=8.3 Hz, 1H), 2.44 (br. s., 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.35 (br. s., 3H), 0.74 (br. s., 2H), 0.58 (br. s., 2H)。
將{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丙基)-胺甲醯基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(5A, 6.28 g, 13.8 mmol)及10%Pd/C (620 mg)於甲醇(200mL)中之混合物於室溫(20℃)、氫氣球下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾懸浮液，以去除觸媒。將燒瓶及濾墊用另外甲醇沖洗，然後濃縮合併之濾液，從而產生泡沫狀固體形式之(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(5B, 4.42 g, 100%粗製物)。MS: 321 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ = 5.06 (br. s., 1H), 3.14-2.97 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 10H), 1.31 (s, 3H), 0.74-0.66 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H)。
將(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(5B, 4.00 g, 12.5 mmol)、(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙酸鋰(中間體3, 3.52 g, 24.9 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 14.2 g, 37.3 mmol)及三乙胺(5.30 mL0, 38.0 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液於60℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物分配在乙酸乙酯(200 mL)與水(200 mL)之間。進一步用水(2 × 200mL)及NaCl飽和水溶液(200mL)洗滌有機相。用乙酸乙酯(200mL)萃取合併之水層。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(用庚烷中之10-100%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生不純產物(5.50 g固體)。將此不純物質藉由矽膠層析(用100%乙酸乙酯溶析)再純化，從而產生固體狀純(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(5C, 4.22 g, 76%)。MS: 444 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.78 (s, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.83 (s, 2H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.42-2.30(m, 1H), 2.27 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.50-0.44 (m, 2H)。
將(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(5C, 4.20 g, 9.47 mmol)於甲酸(50 mL)中之溶液於100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物以去除大部分甲酸。將殘餘物分配在乙酸乙酯(200 mL)與碳酸氫鈉(200 mL)之間。將水層用更多乙酸乙酯(200 mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將固體殘餘物與***(30 mL)一起研磨兩次，從而產生固體狀(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)-胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例5, 1.93 g, 53%)。MS: 388 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.08 (br. s., 1H), 10.59 (br. s., 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.79 (s, 2H), 3.14-2.93 (m, 1H), 2.44 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.99 (t, J=3.4 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.60-1.46 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.58 (br. s., 2H), 0.49-0.42 (m, 2H)。
實例 6 ： (1R ,3S )-(1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 3-(3-{[(5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-1H - 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image050
將(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(5B, 150.0 mg, 0.468 mmol)、(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙酸鋰(中間體4, 118 mg, 0.702 mmol)、二異丙基乙基胺(182 mg, 1.40 mmol)及丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 447 mg, 0.702 mmol)於二氯甲烷(10.0 mL)中之溶液於40℃下攪拌30小時。將反應物用NaHCO3 飽和水溶液(8 mL)淬滅且用二氯甲烷(3 × 8 mL)萃取。將合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(15 mL)洗滌，濃縮，且藉由矽膠層析(用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生淺黃色膠狀(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(6A, 100 mg, 45%, 藉由LCMS，81%純)。MS: 471 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(6A, 100 mg, 0.213 mmol)溶解於甲酸(5 mL)中且於75℃下攪拌16小時。在真空下濃縮溶液，且藉由製備型HPLC在用乙腈26-46%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之DuraShell 150*25mm*5 μm管柱上純化殘餘物。凍乾後，獲得白色固體狀(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例6, 15.55 mg, 18%)。MS: 415 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.07 (br s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.02 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.97 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.57 (br s, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H)。手性純度：藉由手性分析型SFC，99% ee。
實例 7 ： (1R ,3S )-(1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 3-(3-{[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-1H - 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image052
將(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(5B, 78 mg, 0.24 mmol)、(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙酸(CAS#57612-87-0, 51.5 mg, 0.365 mmol)、二異丙基乙基胺(0.130 mL, 0.730 mmol)及丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 0.435 mL, 0.730 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液於30-35℃下攪拌18小時。將溶液用NaHCO3 飽和水溶液(5 mL)及NaCl飽和水溶液(5 mL)洗，乾燥，過濾，且濃縮，從而產生膠狀粗製(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(7A, 95 mg, 88%)。MS: 444 [M+H]+ 。
將粗製(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(7A, 95 mg, 0.21 mmol)溶解於甲酸(5.0 mL)中且加熱至75℃並保持15小時。將樣品濃縮至乾燥，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中，用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)洗，乾燥，過濾，且濃縮。藉由製備型HPLC在用乙腈中之18-58%水(具有0.05%氫氧化銨)溶析之Agela Durashell C18 150*25mm 5µm管柱上純化粗產物，從而產生米色固體狀(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基(1-甲基環丙基)胺基甲酸酯(實例7, 39.71 mg, 50%)。MS: 388 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.36-6.03 (m, 2H), 4.97 (br s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.15-2.87 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.54 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.58 (br s, 2H), 0.49-0.43 (m, 2H)。手性純度：藉由手性分析型SFC，＞99% ee。
實例 8 ： (1R ,3S )-(1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 3-[3-({[3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 ] 羰基 } 胺基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ] 環戊基酯
Figure 02_image054
將(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(5B, 5.47 g, 17.1 mmol)及3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸(中間體5, 4.36 g, 25.6 mmol)於乙酸乙酯(80 mL)中之溶液用二異丙基乙基胺(9.00 mL, 52.4 mmol)及丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 10.9 g, 10.0 mL, 31.4 mmol)處理且於室溫下攪拌過夜。由於LCMS顯示範圍不完全，將混合物加熱至50℃並保持3小時，但LCMS仍顯示不完全轉化。冷卻至室溫後，將溶液分配在乙酸乙酯(100 mL)與去離子水(200 mL)之間。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(80 mL)中。添加另外3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸(中間體5, 2.90 g, 17.1 mmol)、二異丙基乙基胺(9.00 mL, 52.4 mmol)及T3P (10.0 mL, 33.6 mmol)，且將反應物於室溫下攪拌4小時。將溶液用乙酸乙酯(100 mL)稀釋；用水(200 mL)、NaHCO3 飽和水溶液(200 mL)及 NaCl飽和水溶液(200 mL)洗滌；經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(用庚烷中之0-100%乙酸乙酯之梯度溶析)純化殘餘物，從而產生泡沫狀固體形式之(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[1-第三丁基-5-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯(8A, 4.83 g, 60%)。MS: 473 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.71 (br. s., 1 H), 6.68 (br. s., 1 H), 6.23 (br. s., 1 H), 5.12 (br. s., 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.18 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.03-3.16 (m, 1 H), 2.41 (br. s., 1 H), 1.97-2.11 (m, 1 H), 1.87 (m, J=5.9 Hz, 4 H), 1.63 (s, 9 H), 1.33 (s, 3 H), 0.73 (br. s., 2 H), 0.52-0.61 (m, 2 H)。
將(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[1-第三丁基-5-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯(8A, 4.77 g, 10.1 mmol)於甲酸(50 mL)中之溶液於100℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，在真空下去除大部分甲酸，且將殘餘物分配在乙酸乙酯(200 mL)與NaHCO3 飽和水溶液(200 mL)之間。用乙酸乙酯(200 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用乙酸乙酯中之0-10%甲醇溶析)純化，從而產生白色固體(3.15 g)。自乙酸乙酯/庚烷重結晶此固化，從而產生結晶固體狀(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯(實例8, 2.90 g, 69%)。MS: 417 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.20 (br. s., 1 H), 10.69 (s, 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.41 (br. s., 1 H), 4.99 (br. s., 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.00-3.13 (m, 1 H), 2.41-2.49 (m, 1 H), 1.97-2.10 (m, 1 H), 1.83-1.95 (m, 1 H), 1.72 (br. s., 2 H), 1.59 (br. s., 1 H), 1.24 (s, 3 H), 0.60 (br. s., 2 H), 0.47 (br. s., 2 H)
實例 9 ： [(2 ζ )-4,4,4- 三氟丁 -2- 基 ] 胺基甲酸 (1R,3S)-3-[3-({[3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 }- 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 環戊基酯 - 異構物 A 實例 10 ： [(2 ζ )-4,4,4- 三氟丁 -2- 基 ] 胺基甲酸 (1R,3S)-3-[3-({[3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 }- 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 環戊基酯 - 異構物 B
Figure 02_image056
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 2.5 g, 4.8 mmol)、4,4,4-三氟丁-2-胺(CAS# 37143-52-5, 900 mg, 5.5 mmol)及二異丙基乙基胺(4.17 mL, 23.9 mmol)於2-甲基四氫呋喃(40 mL)及二氯甲烷(20 mL)中之溶液於40-50℃下攪拌15小時。在真空下去除溶劑，且將殘餘物分配在乙酸乙酯(150 mL)與1N 氫氧化鈉水溶液(2 × 50 ml)之間。將有機層用NaCl飽和水溶液(60 mL)洗，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用石油醚中之15-30%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生黃色油狀{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[(4,4,4-三氟丁-2-基)胺甲醯基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(9A, 非鏡像異構物之混合物, 2.0 g, 82%, 藉由LCMS，79%純)。MS: 511 [M+H]+ 。
將{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[(4,4,4-三氟丁-2-基)胺甲醯基]氧基}-環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯混合物(9A, 2.0 g, 3.9 mmol)溶解於乙酸乙酯(20 mL)及THF (20 mL)中，且添加10% Pd/C觸媒(50%濕，650 mg)。將懸浮液脫氣，自氣球填充氫氣，且於20-25℃下在氫氣球下攪拌16小時。藉由過濾去除觸媒，且過濾，濃縮，從而產生黃色油狀粗製(1R ,3S )-(4,4,4-三氟丁-2-基)胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(9B, 非鏡像異構物之混合物, 1.4 g, 95%,藉由LCMS，76%純)。MS: 377 [M+H]+ 。
將粗製(1R ,3S )-(4,4,4-三氟丁-2-基)胺基甲酸3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(9B, 225 mg, 0.598 mmol)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯(中間體5, 173 mg, 0.897 mmol)及二異丙基乙基胺(232 mg, 1.79 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之冷卻(0℃)溶液用丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 1.14 g, 1.79 mmol)處理。將混合物升溫至20℃且攪拌36小時，然後升溫至40℃並保持90小時。將混合物分配在二氯甲烷與半飽和Na2 CO3 之間。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生黃色膠狀粗製(1R ,3S )-(4,4,4-三氟丁-2-基)胺基甲酸3-[1-第三丁基-5-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯(9C, 非鏡像異構物之混合物, 300 mg, 95%)。MS: 529 [M+H]+ 。
將粗製(1R ,3S )-(4,4,4-三氟丁-2-基)胺基甲酸3-[1-第三丁基-5-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯(9C, 300 mg, 0.57 mmol)於甲酸(10 mL)中之溶液於80℃下攪拌2小時。將混合物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC在用乙腈中之32%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之DuraShell 150*25mm*5µm管柱上純化殘餘物。凍乾後，獲得白色固體狀(1R ,3S )-(4,4,4-三氟丁-2-基)胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯(9D, 非鏡像異構物之混合物, 45 mg, 17%)。MS: 473 [M+H]+ 。
藉由手性製備型SFC在用CO2 中之40%乙醇(+0.1%NH3 H2 O)溶析之Phenomenex- Amylose -1 250mm*30mm 5µm管柱上分離非鏡像異構混合物9D，從而得到白色固體狀實例9 (峰1, 12.26 mg, 27%, 99% de)及實例10 (峰2, 11.53 mg, 26%, 98% de)。各分子之[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心的絕對立體化學未測定。
實例9： [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物A.1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.25 (br s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.22 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.46 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.12-1.85 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 3H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H)。19 F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ = -62.57 (s, 3F)。MS: 473 [M+H]+ 。旋光性：[α]D -2 (c 0.1, MeOH)。手性純度：99% de。在用CO2中之40%乙醇(+0.05% DEA)溶析之Chiralpak AD-3 (150×4.6mm I.D., 3 μm)管柱上實施手性SFC/MS分析，以2.5 mL/min流動，於35℃下，壓力設置於1500 psi。在該等條件下，此峰具有3.372分鐘之滯留時間。
實例10： [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物B。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.25 (br s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.24 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.16-4.91 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (td, J=7.0, 13.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.53 (m, 3H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H)。19 F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ = -62.56 (s, 3F)。MS: 473 [M+H]+ 。旋光性：[α]D +10 (c 0.1, MeOH)。手性純度：98% de。在用CO2中之40%乙醇(+0.05% DEA)溶析之Chiralpak AD-3 (150×4.6mm I.D., 3µm)管柱上實施手性SFC/MS分析，以2.5 mL/min流動，於35℃下，壓力設置於1500 psi。在該等條件下，此峰具有4.123分鐘之滯留時間。
方法B實例 11 ： (1R ,3S )- 第三丁基胺基甲酸 3-(3-{[(5- 甲基 -1,3- 噁唑 -2- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯 .
Figure 02_image058
在超音波處理情況下將{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(中間體1, 20 g, 56 mmol)及咪唑(5.71 g, 83.9 mmol)溶解於DMF (200 mL)中。在溶液於室溫下時，逐份添加第三丁基二甲基矽基氯化物(11.0 g, 72.7 mmol)。在添加完成後，將澄清混合物於25℃下攪拌1小時。在真空下去除溶劑且將殘餘物分配在乙酸乙酯(500 mL)與NaCl飽和水溶液(200 mL)之間。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生無水油狀粗製{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]-氧基}環戊基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(11A, 26 g, 99%)。MS: 472 [M+H]+ 。
將粗製{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(11A, 26 g, 55 mmol)溶解於乙酸乙酯(100 mL)及THF (100 mL)中。添加Pd/C (50%濕，4 g)，使溶液脫氣，且於25℃下在氫氣球下攪拌2小時。然後過濾混合物，且在真空下濃縮濾液，從而產生淺黃色油狀粗製1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-5-胺(11B, 19 g, ＞99%)。MS: 338 [M+H]+ 。
向粗製1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-5-胺(11B, 5.00 g, 14.8 mmol)、(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙酸鋰(中間體3, 3.14 g, 21.3 mmol)及二異丙基乙基胺(5.74 g, 44.4 mmol)於DMF (150 mL)中之室溫(25℃)溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU, 8.45 g, 22.2 mmol)。將混合物加熱至40℃並保持1小時，然後用乙酸乙酯(300 mL)稀釋且依序用水(150 mL)及NaCl飽和水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(用石油醚中之30%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，從而產生黃色油狀N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-5-基}-2-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯胺(11C, 5.5 g, 81%, 藉由LCMS，77%純)。MS: 461 [M+H]+ 。
將N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-環戊基]-1H-吡唑-5-基}-2-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯胺(11C, 5.5 g, 11.9 mmol)於甲酸(50 mL)中之溶液於25℃下攪拌14小時。將溶液濃縮至乾燥且將淺黃色油狀殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中。向此中添加氫氧化鋰一水合物(2.50 g, 59.7 mmol)於水(10 mL)中之溶液，且將混合物於25℃下攪拌30分鐘。將溶液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(30 mL)中，用水(10 mL)及NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用二氯甲烷中之3%甲醇溶析)純化，從而產生淺黃色油狀N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}-2-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯胺(11D, 3.8 g, 92%,藉由LCMS，79%純)。MS: 347 [M+H]+ 。
將N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}-2-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯胺(11D, 3.8 g, 11 mmol)、DMAP (134 mg, 1.10 mmol)、吡啶(2.60 g, 32.9 mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(4.42 g, 21.9 mmol)於二氯甲烷(40 mL)及THF (40 mL)中之懸浮液於25℃下攪拌2小時。在真空下去除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中，用NH4 Cl飽和水溶液(100 mL)及NaCl飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析)純化，以得到黃色油狀(1R ,3S )-碳酸3-(1-第三丁基-5-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(11E, 5.0 g, 89%,藉由LCMS，89%純)。MS: 512 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-碳酸3-(1-第三丁基-5-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(11E, 5.0 g, 9.8 mmol)於甲酸(30 mL)中之溶液於75℃下攪拌16小時。濃縮混合物以去除大部分甲酸，然後將殘餘物溶解於二氯甲烷(30 mL)中且用NaHCO3 飽和水溶液(2 × 15 mL)、水(15 mL)及NaCl飽和水溶液(15 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用石油醚中之80%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生淺黃色固體狀(1R ,3S )-碳酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(11F, 1.7 g, 38%)。MS: 456 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-碳酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(11F, 4.00 g, 8.78 mmol)及第三丁基胺(6.42 g, 87.8 mmol)於THF (30 mL)中之溶液於25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，將殘餘物溶解於二氯甲烷(80 mL)中，用1M NaOH (2 × 20 mL)及NaCl飽和水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(用二氯甲烷中之3%甲醇溶析)純化，從而產生不純(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例11, 2.3 g, 67%,藉由HPLC，73%純)。將第二批(1R ,3S )-碳酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(11F, 1.50 g, 3.29 mmol)溶解於第三丁基胺(10 mL)中且於40℃下攪拌1小時。將該反應混合物濃縮至乾燥，且將由此獲得之粗產物與2.3 g來自上述第一批料之不純產物合併(在兩個批料中總共消耗12.08 mmol 11F)且藉由製備型HPLC在用ACN中之3-45%水(+0.05%NH4OH)溶析之Phenomenex Gemimi C18 250×50 mm, 10µm管柱上進一步純化。獲得白色固體狀純(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例11, 2.23 g, 對於合併之批料為47%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.10 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.87-6.63 (m, 2H), 6.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.03 (五重線, J=8.6 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.25 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.19 (s, 9H)。MS: 390 [M+H]+ 。旋光性[α]D +3.5 (c 0.8, MeOH)。手性純度：藉由手性分析型SFC，98% ee。
實例 12 ： (1R ,3S )-2,2- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸 3-(3-{[(3- 甲基 -1,2- 噁唑 -5- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-1H - 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image060
向1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-胺(11B, 780 mg, 2.31 mmol)、3-甲基-5-異噁唑乙酸(CAS# 19668-85-0, 489 mg, 3.47 mmol)及二異丙基乙基胺(1.23 mL, 6.93 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 4.41 g, 6.93 mmol)。將混合物於30℃下攪拌1小時，然後分配在二氯甲烷與半飽和Na2 CO3 之間。將有機層用NaCl飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用石油醚中之10-50%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生無色油狀N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯胺(12A, 1.1 g)。MS: 461 [M+H]+ 。
將N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-環戊基]-1H-吡唑-5-基}-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯胺(12A, 1.1 g)於甲酸(15 mL)中之溶液於45℃下攪拌1小時，然後於室溫下靜置過夜。將混合物濃縮至乾燥，將殘餘物溶解於甲醇(30 mL)及NH4 OH水溶液(10 mL)中，且將溶液於20℃下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析(用1/10甲醇/二氯甲烷溶析)純化，從而產生淺黃色油狀N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯胺(12B, 1.0 g)。MS: 347 [M+H]+ 。
將N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯胺(12B, 1.0 g)於二氯甲烷(30 mL)及THF (30 mL)中之溶液用DMAP (70.5 mg, 0.577 mmol)、吡啶(1.14 g, 14.4 mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(1.16 g, 5.77 mmol)處理。將所得懸浮液於20℃下攪拌12小時。在真空下去除溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷(30 mL)中，且將溶液依序用NH4 Cl飽和水溶液(15 mL)及NaCl飽和水溶液(15 mL)洗滌。將有機層乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(用石油醚中之50%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生(1R ,3S )-碳酸3-(1-第三丁基-5-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(12C, 1.3 g)。MS: 512 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-碳酸3-(1-第三丁基-5-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(12C, 1.3 g)於甲酸(20 mL)中之溶液於75℃下加熱16小時。在真空下去除大部分甲酸，將殘餘物溶解於二氯甲烷(30 mL)中，且將溶液依序用NaHCO3 飽和水溶液(2 × 15 mL)、水(15 mL)及NaCl飽和水溶液(15 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用石油醚中之80%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生白色固體狀(1R ,3S )-碳酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(12D, 850 mg, 基於11B，經5個步驟為81%)。MS: 456 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-碳酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(12D, 60 mg, 0.13 mmol)、2,2-二甲基氮雜環丁烷(CAS#1086266-55-8, 13.5 mg, 0.158 mmol)及二異丙基乙基胺(102 mg, 0.79 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及2-甲基四氫呋喃(1 mL)中之溶液於15℃下攪拌1小時，然後濃縮且藉由製備型HPLC (在用乙腈中之17-57%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之Xbridge 150*30mm*10µm管柱上)純化殘餘物。凍乾後，獲得白色固體狀(1R ,3S )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例12, 28.21 mg, 53%)。MS: 402 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 10.62 (br s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 3.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.41 (dt, J=6.7, 15.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 6H)。手性純度：藉由手性分析型SFC，99% ee。
實例 13 ： (1R ,3S )- 丙 -2- 基胺基甲酸 3-[3-({[3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 ] 羰基 }- 胺基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ] 環戊基酯
Figure 02_image062
向1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-5-胺(11B, 8.90g, 26.4 mmol)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸鋰(中間體5, 5.83 g, 34.3 mol)及二異丙基乙基胺(10.2 g, 79.1 mmol)於2-甲基四氫呋喃(100.0 mL)中之室溫(26℃)溶液中添加丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 50.3 g, 79.1 mmol)。將所得混合物於此溫度下攪拌18小時。在將混合物濃縮至乾燥後，將殘餘物溶解於二氯甲烷(150 mL)中，且將溶液依序用水(2 × 30 mL)、NaHCO3 飽和水溶液(2 × 30 mL)及NaCl飽和水溶液(30 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生油狀粗製N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(13A, 12.9 g, 100%)。MS: 490 [M+H]+ 。
將粗製N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(13A, 12.9 g, 26.3 mmol)溶解於甲酸(80 mL)中且於室溫(27℃)下攪拌30分鐘。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於甲醇(80 mL)中。添加氫氧化鋰一水合物(3.43 g, 81.8 mmol)於水(15 mL)中之溶液，且將混合物於室溫(27℃)下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，且藉由矽膠層析(用石油醚中之0-80%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，從而產生黃色膠狀N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(13B, 8.0 g, 78%)。MS: 376 [M+H]+ 。
將N-{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(13B, 8.0 g, 21 mmol)於二氯甲烷(80 mL)及THF (80 mL)中之溶液用DMAP (260 mg, 2.13 mmol)、吡啶(5.06 g, 63.9 mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(8.59 g, 42.6 mmol)處理。將所得黃色懸浮液於室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(用石油醚中之0-45%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生淺褐色膠狀(1R ,3S )-碳酸3-[1-第三丁基-5-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯4-硝基苯基酯(13C, 10.6 g, 92%)。MS: 541 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-碳酸3-[1-第三丁基-5-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯4-硝基苯基酯(13C, 10.6 g, 19.6 mmol)於甲酸(80 mL)中之溶液於70℃下攪拌18小時。將溶液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(150 mL)中且將溶液用NaHCO3 飽和水溶液中和。將有機層用水(30 mL)及NaCl飽和水溶液(30 mL)洗滌，經碳酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生淺黃色玻璃狀粗製(1R ,3S )-碳酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯4-硝基苯基酯(13D, 8.5 g, 90%,藉由LCMS，86%純)。MS: 485 [M+H]+ 。
將粗製(1R ,3S )-碳酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯4-硝基苯基酯(13D, 1.7 g, 3.5 mmol)及2-丙胺(1.04 g, 17.5 mmol)於THF (30 mL)中之室溫(27℃)溶液攪拌6小時。將溶液濃縮至乾燥，且將殘餘物與源自1.7 g, 3.5 mol 13D之第二批料之殘餘物合併(對於合併之兩個批料消耗總共6.27 mmol 13D)，從而產生3.2g粗產物。藉由製備型HPLC在用乙腈中之15-45%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 µm管柱上純化此產物。凍乾後，獲得白色結晶固體(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯(實例13, 2.06 g, 78%)，基於元素分析，發現其為一水合物(形式1)。MS: 405 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br s, 1H), 10.73 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (qd, J=6.6, 13.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17-2.96 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.03 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.73 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 1.61 (br s, 1H), 1.03 (br d, J=6.3 Hz, 6H)。旋光性[α]D +4.8 (c 1.0, MeOH)。手性純度：藉由手性分析型SFC，＞99% ee。C19 H28 N6 O4 -H2 O之分析計算值：C，54.02；H，7.16；N，19.89.試驗值：C，53.94；H，7.22；N，19.81。藉由加熱直至溶解，將來自上文之白色結晶固體(500 mg)自9: 1 H2 O/CH3 CN (2 mL)重結晶，且然後使所得溶液於室溫下靜置18 h。在18 h時間段期間，形成一水合物(形式1)之更大晶體。來自此物質之所選晶體之單晶X射線繞射提供圖1中之結構。
上文製備為一水合物(形式1)之結晶固體的特徵進一步在於粉末X射線繞射(PXRD)。儀器粉末X射線繞射：
使用裝配有Cu輻射源之Bruker AXS D8 Advance繞射計執行粉末X射線繞射分析。藉由具有電動狹縫之LYNXEYE_EX檢測器檢測繞射輻射。初級及次級二者皆配備有2.5索勒狹縫(soller slit)。X射線管電壓及安培數(amperage)分別設定為40kV及40 mA。在鎖定之成對掃描中，在θ-θ測角器中收集數據，Cu K-α波長為3.0-40.0度，2θ，增量為0.01度，使用1.0秒/步之掃描速度。藉由放置在矽低背景樣品中製備樣品。收集數據並使用Bruker DIFFRAC Plus軟體分析。PXRD數據文件在峰搜索之前不進行處理。應用EVA軟體中之峰搜索算法以使用臨限值1進行初步峰歸屬。為了確保有效性，手動進行調整；目視檢查自動分配之輸出，並將峰位置調整至峰最大值。通常選擇相對強度≥3%之峰。未選擇未拆分或與噪聲一致之峰。USP中所述之與相對PXRD之峰位置相關之典型誤差高達+/-0.2° 2θ(USP-941)。
實例13、即形式1一水合物之PXRD圖案示於圖2。下表1中提供實例13、即形式1一水合物(2θ°)之PXRD峰清單及相對強度數據： 表1
角度(2θ °) ± 0.2 °2θ 相對強度(%) 角度(2θ°) ± 0.2 °20 相對強度(%)
3.9 19.5% 25.0 25.9%
9.1 18.3% 25.7 8.3%
10.4 96.5% 26.0 10.1%
11.7 64.3% 26.3 15.1%
12.9 41.4% 26.6 8.4%
16.0 15.5% 27.0 5.0%
18.2 100.0% 27.6 21.3%
18.6 14.4% 28.2 31.7%
19.4 38.1% 28.9 5.2%
19.6 20.3% 30.4 6.8%
20.0 10.5% 31.1 7.8%
20.3 20.6% 31.5 9.9%
20.6 43.0% 33.9 11.6%
20.8 26.1% 35.1 3.3%
21.0 23.7% 35.8 3.0%
22.2 20.6% 36.6 7.1%
22.7 3.4% 37.6 3.9%
23.5 22.9% 38.3 5.2%
24.2 64.0%      
實例 14 ： (2S )- 丁 -2- 基胺基甲酸 (1R ,3S )-3-[3-({[3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ] 羰基 }- 胺基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ] 環戊基酯
Figure 02_image064
將粗製(1R ,3S )-碳酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯4-硝基苯基酯(13D, 5.5 g, 11 mmol)、(S )-(+)-第二丁基胺(1.49 g, 13.6 mmol)及二異丙基乙基胺(4.40 g, 34.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液於室溫(30℃)下攪拌18小時。將反應混合物濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC在用乙腈中之25-45%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 μm管柱上純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯(實例14, 3.50 g, 74%)。MS: 419 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.45 (br s, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.42-1.26 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H)。旋光性[α]D +16.6 (c 2.05, MeOH)。手性純度：藉由手性分析型SFC，＞99% ee。
實例 15 ： (1R ,3S )-(1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 3-(3-{[(3- 甲基 -1 ,2- 噁唑 -5- 基 } 乙醯基 ] 胺基 }-1H - 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image066
將(1R ,3S )-碳酸3-(1-第三丁基-5-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(12C, 1.64 g, 3.2 mmol)於DMF (10.7 mL)中之溶液用1-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(516 mg, 4.8 mmol)及二異丙基乙基胺(1.7 mL, 9.6 mmol)處理。將混合物在氮氣下於60℃下攪拌2小時，然後於室溫下過夜。在用乙酸乙酯(150 mL)稀釋後，將溶液用去離子水(20 mL)、2 M Na2 CO3 水溶液(20 mL)及NaCl飽和水溶液(20 mL)洗滌。用乙酸乙酯(30 mL)反萃取合併之水層。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生油狀(1R ,3S )-(1-甲基-環丙基)胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(15A, 1.58 g, 82%)。
將(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(1-第三丁基-5-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯(15A, 1.50 g, 3.4 mmol)於甲酸(10 mL)中之溶液在100℃油浴中加熱1小時。在真空下去除大部分甲酸。將殘餘物用NaHCO3 飽和水溶液(30 mL)處理，然後用乙酸乙酯(150 mL，然後50 mL)萃取。將合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用庚烷中之0-40%異丙醇溶析)純化，從而產生白色固體(960 mg)。將此固體溶解於乙腈(20 mL)及水(10 mL)中，將溶液凍乾過夜，從而產生白色固體(796 mg)。將凍乾之物質懸浮於乙酸乙酯(28 mL)中，在60℃油浴中攪拌1小時，且在攪拌下冷卻至室溫並再保持3小時。藉由過濾收集固體且乾燥(50℃, 10 mmHg)，從而產生白色固體狀(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例15 565 mg, 41%)。MS: 388 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10(br s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.14-2.94 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.58 (br s, 2H), 0.49-0.42 (m, 2H)。旋光性[α]D +10.0° (c 0.2, MeOH)。
方法C實例 16 ： (2S )- 丁 -2- 基胺基甲酸 (1R ,3S )-3-{3-[(1,2- 噁唑 -5- 基乙醯基 ) 胺基 ]-1H- 吡唑 -5- 基 } 環戊基酯
Figure 02_image068
向{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-羥基環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(中間體1, 5.97 g, 16.7 mmol)於無水乙腈(50 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(4.7 mL, 33.4 mmol)。將溶液冷卻至0℃，然後添加碳酸N,N'-二琥珀醯亞胺基酯(8.56 g, 33.4 mmol)。於0℃下攪拌10分鐘後，去除冷卻浴且將混合物於室溫(23℃)下攪拌24小時。LCMS顯示仍存在未反應之起始醇，因此添加另外碳酸N,N'-二琥珀醯亞胺基酯(2.36 g；總共10.92 g, 42.63 mmol)及三乙胺(2.8 mL；總共7.5 mL, 54 mmol)，且於室溫下再繼續攪拌5小時。在真空下去除溶劑，且將殘餘物用乙酸乙酯(150 mL)及去離子水(100 mL)稀釋。抽吸過濾所得乳液，以去除白色固體。分離濾液之層。將濾餅用乙酸乙酯(2 × 100 mL)沖洗，且經沖洗之彼等用於進一步萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機萃取物，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析(用庚烷20-70%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，從而得到固體狀{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-({[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]羰基}氧基)環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(16A, 4.5 g, 54%)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d ) δ = 7.42-7.34 (m, 5H), 6.24 (br. s., 1H), 6.13 (br. s., 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.82 (s, 4H), 2.57 (ddd, J=6.7, 8.4, 14.8 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.59 (s, 9H)。MS: 499 [M+H]+ 。
將{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-({[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]羰基}氧基)環戊基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(16A, 3.5 g, 7.0 mmol)及10% Pd/C (1.2 g)於乙酸乙酯(150 mL)中之溶液在氫氣球下於室溫(23℃)下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物，用乙酸乙酯(3 × 30 mL)沖洗濾墊，且濃縮合併之濾液，從而產生粗製1-[({[(1R ,3S )-3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基]氧基}-羰基)氧基]吡咯啶-2,5-二酮(16B)，其直接用於下一步驟。MS: 365 [M+H]+ 。
將粗製1-[({[(1R ,3S )-3-(5-胺基-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基]氧基}-羰基)氧基]吡咯啶-2,5-二酮(16B, 7.0 mmol max)溶解於DMF (20 mL)中，添加1,2-噁唑-5-基乙酸(CAS# 4992-21-6, 1.4 g, 11 mmol)及丙基膦酸酐(T3P®, 11 mL於EtOAc中之50 wt%溶液, 14 mmol)，且在氮氣下將溶液冷卻至0℃。經10分鐘逐滴添加三乙胺(3.5 ml, 25 mmol)，足夠緩慢以保持內部溫度低於20℃。去除冷卻浴且將混合物於室溫下攪拌1小時。將反應物用NaHCO3 飽和水溶液萃取且用乙酸乙酯(3×)萃取。將合併之有機層用NaHCO3 飽和水溶液(2×)及NaCl飽和水溶液(1×)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用庚烷中之30-100%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生白色泡沫狀N-(1-第三丁基-3-{(1S ,3R )-3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]環戊基}-1H -吡唑-5-基)-2-(1,2-噁唑-5-基)乙醯胺(16C, 2.46 g, 74%)。1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ=8.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.42-6.37 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.16 (td, J=8.8, 17.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 4H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.56 (s, 9H)。MS: 474 [M+H]+ 。
將N-(1-第三丁基-3-{(1S ,3R )-3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]-環戊基}-1H -吡唑-5-基)-2-(1,2-噁唑-5-基)乙醯胺(16C, 158 mg, 0.334 mmol)、二異丙基乙基胺(0.15 mL, 0.91 mmol)及(S )-(+)-第二丁基胺(50 µL, 0.50 mmol)於二氯甲烷(3.5 mL)中之溶液於20℃下攪拌3小時。將反應混合物用二氯甲烷(10 mL)稀釋且用NaHCO3 飽和水溶液(2 × 3 mL)、去離子水(3 mL)、NH4 Cl飽和水溶液(3 mL)及NaCl飽和水溶液(3 mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮至乾燥，留下黃色凝膠狀粗製(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{1-第三丁基-5-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H-吡唑-3-基}環戊基酯(16D, 115.0 mg, 80 %)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.79 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.95 (s, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.95 (五重線, J=8.5 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H)。MS: 432 [M+H]+ 。
將粗製(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{1-第三丁基-5-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-3-基}環戊基酯(16D, 115.0 mg, 0.2665 mmol)溶解於甲酸(6.0 mL)及三乙基矽烷(1.5 mL)中且於70℃下攪拌18小時。分離所得二相混合物之層。棄去三乙基矽烷上層。將酸下層濃縮至乾燥，溶解於乙腈中，且再次濃縮至乾燥。將殘餘物在真空下進一步乾燥，以獲得蠟狀固體狀粗產物(109.9 mg)。添加乙腈(5 mL)，且將懸浮液於室溫下攪拌1小時。藉由抽吸過濾收集所得沈澱，且風乾，從而產生灰白色固體狀(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯(實例16, 42.1 mg, 42%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.11 (br. s., 1H), 10.65 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 3.91 (s, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H)。MS: 376 [M+H]+ 。
方法D實例 17 ： (1R ,3S )- 第三丁基胺基甲酸 3-{3-[(1,2- 噁唑 -3- 基乙醯基 ) 胺基 ]-1H - 吡唑 -5- 基 } 環戊基酯
Figure 02_image070
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(1A, 5.00 g, 9.57 mmol)於甲酸(30 mL)中之溶液於75℃下攪拌20小時。將混合物濃縮至乾燥，且藉由矽膠層析(用石油醚中之50-70%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(17A, 3.6 g, 81%,藉由LCMS，82%純)。MS: 467 [M+H]+ 。
將(1R ,3S )-碳酸3-(5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-1H -吡唑-3-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(17A, 2.2 g, 4.7 mmol)及第三丁基胺(1.38 g, 18.9 mmol)於THF (40 mL)中之混合物於室溫(29℃)下攪拌18小時。在真空下去除溶劑，且藉由矽膠層析(用石油醚中之0-90%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，從而產生淺黃色玻璃狀(3-{(1S ,3R )-3-[(第三丁基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H -吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯(17B, 1.5 g, 79%)。MS: 401 [M+H]+ 。
向(3-{(1S ,3R )-3-[(第三丁基胺甲醯基)氧基]-環戊基}-1H -吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯(17B, 1.50 g, 3.75 mmol)及二異丙基乙基胺(1.45 g, 11.2 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之室溫(29℃)溶液中逐份添加氯甲酸乙基酯(970 mg, 8.94 mmol)，然後將混合物於室溫下攪拌18小時。將溶液用NH4 Cl飽和水溶液(3 × 5 mL)及NaCl飽和水溶液(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生淺黃色膠狀粗製5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-{(1S ,3R )-3-[(第三丁基胺甲醯基)氧基]-環戊基}-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(17C, 2.0 g, ＞99%)，其不經進一步純化即使用。MS: 473 [M+H]+ 。
將粗製5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-{(1S ,3R )-3-[(第三丁基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(17C, 2.0 g, 4.2 mmol (若純))溶解於乙酸乙酯(15 mL)及THF (15 mL)中。添加10% Pd/C觸媒(200 mg)，脫氣，且於室溫(29℃)在氫氣球下攪拌1.5小時。過濾懸浮液以去除觸媒，將濾液濃縮至乾燥，且藉由矽膠層析(用石油醚中之0-100%乙酸乙酯溶析，然後用二氯甲烷中之0-30%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物，產生淺黃色膠狀5-胺基-3-{(1S ,3R )-3-[(第三丁基胺甲醯基)氧基]-環戊基}-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(17D, 900 mg, 63%, 56%來自17A)。MS: 339 [M+H]+ 。
將5-胺基-3-{(1S ,3R )-3-[(第三丁基胺甲醯基)氧基]環戊基}-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(17D, 250 mg, 0.739 mmol)、二異丙基乙基胺(286 mg, 2.22 mmol)及1,2-噁唑-3-基乙酸(CAS# 57612-86-9, 113 mg, 0.887 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液於室溫(29℃)用丙基膦酸酐(T3P®, 於EtOAc中之50 wt%溶液, 1.41 g, 2.22 mmol)處理，然後於室溫攪拌6小時。將溶液用二氯甲烷(10 mL)稀釋，然後用水(5 mL)、NaHCO3 飽和水溶液(2 × 5 mL)、NH4 Cl飽和水溶液(5 mL)及NaCl飽和水溶液(5 mL)洗。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，產生褐色膠狀粗製3-{(1S ,3R )-3-[(第三丁基胺甲醯基)氧基]-環戊基}-5-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(17E, 331 mg, 100%)。MS: 448 [M+H]+ 。
將此粗製3-{(1S ,3R )-3-[(第三丁基胺甲醯基)氧基]環戊基}-5-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(17E, 331 mg, 0.739 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，添加氫氧化鋰一水合物(93.1 mg, 2.22 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且將混合物於室溫(30℃)攪拌1小時。將混合物靜置過夜，然後濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於甲醇(3 mL)中，過濾，且藉由製備型HPLC在YMC-Actus Triart C18 150*30 5µm管柱上用乙腈中之20-50%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析純化濾液。在凍乾含有產物之溶離份後，獲得白色固體(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H-吡唑-5-基}環戊基第三丁基胺基甲酸酯(實例17, 74.84 mg, 27%, 藉由手性分析型SFC，99% ee)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.02 (五重線, J=8.7 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.19 (s, 9H)。MS: 376 [M+H]+ 。
方法E實例 18 ： (1R ,3S )-(1- 甲基環丁基 ) 胺基甲酸 3-(3-{[(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-1H - 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image072
將{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-({[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]羰基}氧基)環戊基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(16A, 1.20 g, 2.41 mmol)、1-甲基環丁基胺鹽酸鹽(CAS# 174886-05-6, 439 mg, 3.61 mmol)及二異丙基乙基胺(1.56 g, 12.0 mmol)於THF (15 mL)中之溶液於室溫(32℃)下攪拌18小時。將混合物在真空下濃縮且殘餘物溶解於二氯甲烷(25 mL)中。將溶液用水(2 × 5 mL)、NH4 Cl飽和水溶液(5 mL)及NaCl飽和水溶液(5 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(用石油醚中之0-30%乙酸乙酯溶析)純化粗產物，從而產生淺黃色膠狀{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丁基)胺甲醯基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(18A, 920 mg, 82%)。MS: 469 [M+H]+ 。
將{1-第三丁基-3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丁基)胺甲醯基]-氧基}環戊基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(18A, 920 mg, 1.96 mmol)於75℃下在甲酸(10 mL)中攪拌18小時。在真空下去除揮發性物質，且將殘餘物分配在二氯甲烷(20 mL)與NaHCO3 飽和水溶液之間。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用石油醚中之0-80%乙酸乙酯溶析)純化，從而產生淺黃色膠狀{3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丁基)胺甲醯基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(18B, 500 mg, 62%)。MS: 435 [M+Na]+ 。
向{3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丁基)胺甲醯基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸苄基酯(18B, 500 mg, 1.21 mmol)及二異丙基乙基胺(470 mg, 3.64 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中逐份添加氯甲酸乙基酯(197 mg, 1.82 mmol)。將混合物於室溫(35℃)下攪拌4小時，然後用NH4 Cl飽和水溶液(2 × 5 mL)及NaCl飽和水溶液(5 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生淺黃色玻璃狀粗製5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丁基)胺甲醯基]-氧基}環戊基]-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(18C, 560 mg, 95%, 藉由NMR，80%純)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 9.50 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.33-7.32 (m, 1H), 6.62 (br. s., 1H), 5.22 (s, 2H), 5.17 (br. s., 1H), 4.51 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.51-2.30 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.00-1.73 (m, 8H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.44 (s, 3H)。MS: 485 [M+H]+ ；507 [M+Na]+ 。
將粗製5-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丁基)胺甲醯基]氧基}環戊基]-1H-吡唑-1-甲酸乙基酯(18C, 560 mg, 1.16 mmol)及Pd/C觸媒(濕， 50 wt%, 150 mg)於乙酸乙酯(10 mL)及THF (10 mL)中之懸浮液脫氣，回填氫氣，然後在氫氣球下於室溫下攪拌1小時。藉由過濾去除觸媒，且濃縮濾液，從而產生淺黃色膠狀粗製5-胺基-3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丁基)-胺甲醯基]氧基}環戊基]-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(18D, 430 mg, 100%粗製物)。MS: 351 [M+H]+ ；373 [M+Na]+ 。
於室溫(35℃)下將粗製5-胺基-3-[(1S ,3R )-3-{[(1-甲基環丁基)胺甲醯基]氧基}-環戊基]-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(18D, 100.0 mg, 0.285 mmol)及2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸鈉(CAS# 1909316-87-5, 77.6 mg, 0.428 mmol)懸浮於二氯甲烷(10 mL)中。添加二異丙基乙基胺(184 mg, 1.43 mmol)及丙基膦酸酐(T3P®, EtOAc中之50 wt%溶液, 545 mg, 0.856 mmol)且將所得溶液於35℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(3 mL)、NH4 Cl飽和水溶液(2 × 3mL)及NaCl飽和水溶液(3 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，從而產生淺黃色膠狀粗製3-[(1S ,3R )-3-{[(1 -甲基環丁基)胺甲醯基]氧基}-環戊基]-5-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(18E, 140 mg, 100%粗製物)。MS: 513 [M+Na]+ 。
將粗製3-[(1S ,3R )-3-{[(1 -甲基環丁基)胺甲醯基]氧基}-環戊基]-5-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-1-甲酸乙基酯(18E, 140 mg, 0.285 mmol)及氫氧化鋰一水合物(35.9 mg, 0.856 mmol)於甲醇(5 mL)及水(1 mL)中之混合物於室溫(35℃)下攪拌30分鐘，然後靜置過夜。將懸浮液濃縮至約3 mL，藉由過濾去除固體，且藉由製備型HPLC在用乙腈中之27-47%水(0.05%氫氧化銨v/v)溶析之DuraShell 150*25mm*5µm管柱上純化濾液。凍乾含有產物之部分後，獲得白色固體狀(1R ,3S )-(1-甲基環丁基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯(實例18, 30.89 mg, 26%, 藉由手性分析型SFC，＞99% ee)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.14 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.13-2.95 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.21 (br s, 2H), 1.99 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.57 (br s, 1H), 1.34-1.23 (m, 3H)。MS: 419 [M+H]+ 。
藉由本文例示之方法之修飾形式製備本發明之另外化合物。當手性起始反應物可獲得時，製備化合物並分離為具有已知絕對構形之單一立體異構物，如其結構上之(R )及(S )標記所指示。當使用外消旋起始反應物時，化合物作為非鏡像異構物之混合物進行合成，然後在表徵及測試之前藉由適當手性製備型HPLC或SFC方法分離成單一立體異構物。在該等情形下，用楔形鍵繪製已知之立構中心，並用(R )及(S )標記注釋；未知之立構中心以星狀平鍵繪製，且解釋包括在表2中。在相對而非絕對立體化學係已知之情況下，用星形楔形鍵繪製結構，而無(R )及/或(S )標記，且解釋包括在表2中。
所選化合物及其相應之表徵數據提供於下表2中。 表2
實例編號 (方法) 結構；IUPAC名稱；立體化學. 注釋 LCMS [M+H]+ 1 H NMR (ppm)；19 F NMR (ppm)；旋光性；手性HPLC/SFC條件
19 (A)
Figure 02_image074
(1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 402.3 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 11.32-10.73 (m, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.03 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 5.17 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.11-2.97 (m, 3H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.00 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.91-1.68 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.84 (br t, J=7.3 Hz, 3H)
20 (A)
Figure 02_image076
(1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-{3-[(1,3-噻唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 378.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 3.92 (s,2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.91 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.77-1.53 (m, 3H), 1.44-1.31 (m, 2H), 0.81(t, J=7.4 Hz, 3H)
21 (A)
Figure 02_image078
(1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 402.3 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 9.93 (s, 1H), 8.21-8.12 (m, 1H), 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1H),6.62-6.49 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.20-3.01 (m, 3H), 2.46 (ddd, J=6.8, 8.7, 14.9 Hz, 1H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 3H)
22 (A)
Figure 02_image080
(1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 392.3 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.24 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 3.88 (s,2H), 3.21-3.00 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.57-1.41 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H)
23 (A)
Figure 02_image082
(1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1H -苯并咪唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 425.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.34-11.82 (m, 2H), 10.46 (br s, 1H), 7.62-7.27 (m, 2H), 7.20-6.92 (m, 2H), 6.41-6.13 (m, 1H), 5.16-4.78 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.90 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.49-2.36 (m, 4H), 2.05-1.81 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 3H), 1.44-1.27 (m, 2H), 0.90-0.69 (m, 3H)
24 (A)
Figure 02_image084
丙基胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3ζ )-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；二氫苯并呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 399.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.78 (dd, J=6.3, 8.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.4, 9.2 Hz, 1H), 3.12-2.96 (m, 1H), 2.89 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 2H), 0.79(t, J=7.4 Hz, 3H) [α]D 25 -42.0 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)； 移動相：CO2 中之40% IPA (0.1% NH3 .H2 O)；流速：6.5mL/min，管柱溫度40℃
25 (A)
Figure 02_image086
丙基胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3ζ )-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯-異構物B 單一立體異構物；二氫苯并呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 399.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.03 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.78 (dd, J=6.3, 8.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.3, 9.3 Hz, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.89 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.44-1.29 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H) [α]D25 +39.3 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)； 移動相：CO2 中之40% IPA (0.1% NH3.H2O)；流速：6.5mL/min，管柱溫度40℃
26 (A)
Figure 02_image088
(1S ,3R )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 392.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.95 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.65-3.48 (m, 1H), 3.16-2.93 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.55 (br t, J=13.7 Hz, 1H), 1.02 (br d, J=6.3 Hz, 6H)
27 (B)
Figure 02_image090
(1S ,3R )-(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知；環己基環係內消旋 -N,O- 順式。 		463.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.02 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 6.97 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.96 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.98 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 5H), 1.41 (br d, J=10.3 Hz, 4H)
28 (B)
Figure 02_image092
(1S ,3R )-(反式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知；環己基環係內消旋 -N,O- 反式 。		 463.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.92 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=2.8, 6.7, 9.9 Hz, 1H), 1.81-1.61 (m, 7H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.20-1.07 (m, 4H)
29 (C)
Figure 02_image094
(2R )-丁-2-基胺基甲酸(1S ,3R )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 376.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H),3.92 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.79-1.50 (m, 3H), 1.46-1.27 (m, 2H),1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 (br t, J=7.4 Hz, 3H) [α]D 25 +3.6(c 0.11, MeOH)
30 (C)
Figure 02_image096
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1S ,3R )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 376.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H) [α]D 25 -15.0 (c 0.11, MeOH)
31 (A)
Figure 02_image098
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 376.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.33 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.91 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H)
32 (A)
Figure 02_image100
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 390.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 6.89 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.41-1.27 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H)
33 (A)
Figure 02_image102
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 406.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.86 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H)
34 (A)
Figure 02_image104
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 401.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.47 (d, J=13.6 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 2.07-1.80 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 3H), 1.40-1.26 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H)
35 (A)
Figure 02_image106
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 400.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=8.0Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.32 (td, J=7.1, 11.1 Hz, 2H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H)
36 (A)
Figure 02_image108
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,3-噻唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 392.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.88 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.05-3.79 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 3H), 1.42-1.26 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.5 Hz,3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H)
37 (A)
Figure 02_image110
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 416.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.98-6.81 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 3H), 1.42-1.25 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H)
38 (A)
Figure 02_image112
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(苯基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 385.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.87 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.45 (td, J=7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.40-1.26 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H)
39 (A)
Figure 02_image114
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[([1,2,4]***并[1,5-a ]嘧啶-6-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 427.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.71-8.56 (m, 1H), 6.94-6.72 (m, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.42 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 3.15-2.91 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 3H), 1.45-1.22 (m, 2H), 1.06-0.89 (m, 3H), 0.85-0.68 (m, 3H)
40 (A)
Figure 02_image116
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 477.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.04-7.85 (m, 1H), 7.70 (dt, J=1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 6.87 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 3H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 2H), 1.77-1.48 (m, 3H), 1.42-1.24 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.99 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H)
41 (A)
Figure 02_image118
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 405.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.24 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 6.89 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.00 (br d, J=4.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H)
42 (A)
Figure 02_image120
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 375.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.39 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 6.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.05 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.27-1.14 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.97-0.84 (m, 2H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.58-0.44 (m, 2H), 0.16 (d, J=6.6 Hz, 3H), -0.04 (t, J=7.4 Hz, 3H)
43 (A)
Figure 02_image122
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[([1,3]噻唑并[4,5-b ]吡啶-7-基羰基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 429.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.40 (s, 1H), 11.49 (br s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.93 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.48 (br s, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.77 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.66 (br t, J=14.1 Hz, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H)
44 (A)
Figure 02_image124
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 493.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.37 (br s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 2H), 0.98 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 0.77 (br t, J=7.3 Hz, 3H)
45 (A)
Figure 02_image126
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[4-甲基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 477.1 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.33 (br dd, J=6.9, 11.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H)
46 (A)
Figure 02_image128
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基咪唑并[1,2-b ]嗒嗪-6-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 440.4 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.72 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 7.84 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.66 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.19 (五重線, J=8.2 Hz, 1H), 2.56-2.43 (m, 4H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.15-1.01 (m, 3H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H)
47 (A)
Figure 02_image130
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基咪唑并[1,2-b ]嗒嗪-6-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 440.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.38 (br s, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06-1.80 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 3H), 1.42-1.24 (m, 2H), 0.99 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 0.78 (br t, J=7.3 Hz, 3H)
48 (A)
Figure 02_image132
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吲唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 439.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.05 (br s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.11-2.92 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.85(br d, J=5.8 Hz, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.43-1.15 (m, 2H), 0.98 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 0.77 (br t, J=7.2 Hz, 3H)
49 (A)
Figure 02_image134
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-胺磺醯基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 463.8 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.25-11.99 (m, 1H), 10.67-10.42 (m, 1H), 7.91 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 7.46 (br s, 4H), 6.88 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.87 (br s, 1H), 1.69 (br s, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.34 (br s, 2H), 0.99 (br s, 3H), 0.79 (br s, 3H)
50 (A)
Figure 02_image136
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 492.9 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17-6.99 (m, 2H), 6.87 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.39 (br s, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.44 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 2.08-1.79 (m, 2H), 1.78-1.47 (m, 3H), 1.42-1.24 (m, 2H), 0.99 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 0.82-0.73 (m, 1H), 0.78 (br t, J=7.4 Hz, 2H)
51 (A)
Figure 02_image138
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 419.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.24 (br s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.90 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.69 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.66 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.46 (br s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.03 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.44-1.22 (m, 2H), 1.00 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H)
52 (A)
Figure 02_image140
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[2-羥基-5-(甲基磺醯基)吡啶-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 479.9 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.52-11.80 (m, 2H), 10.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.89 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.39 (br s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.87 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.34 (br dd, J=6.9, 11.4 Hz, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H)
53 (A)
Figure 02_image142
(2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 405.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.25 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.87 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.70 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H)
54 (A)
Figure 02_image144
(1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吲唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 425.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.05 (br s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.88 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.44 -2.35 (m, 1H), 1.97 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.42-1.29 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H)
55 (A)
Figure 02_image146
(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吲唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 425.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (br s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.4, 8.7 Hz, 1H), 6.93 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.06-3.99 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.44 (td, J=7.2, 13.9 Hz, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.08-0.96 (m, 6H)
56 (A)
Figure 02_image148
丙-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3ζ )-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；二氫苯并呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 399.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 2H), 6.29 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.79 (dd, J=6.1, 8.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=6.1, 9.4 Hz, 1H), 3.56 (br dd, J=6.8, 13.3 Hz, 1H), 3.04 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 2H), 1.77-1.49 (m, 3H), 1.02 (br d, J=5.8 Hz, 6H) [α]D 25 -50 (c 0.12, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
57 (A)
Figure 02_image150
丙-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3ζ )-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；二氫苯并呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 399.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 2H), 6.29 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.79 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=6.4, 9.4 Hz, 1H), 3.65-3.47 (m, 1H), 3.04 (br d, J=8.0Hz, 1H), 2.44 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 2.08-1.80 (m, 2H), 1.79-1.47 (m, 3H), 1.11-0.88 (m, 6H) [α]D 25 +47 (c 0.4, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
  
58 (B)
Figure 02_image152
(1R ,3S )-甲基(丙-2-基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 416.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.3, 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.37-4.01 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.16-2.98 (m, 1H), 2.61 (br s, 3H), 2.46-2.26 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 3H), 0.99 (br d, J=6.5 Hz, 6H)
59 (B)
Figure 02_image154
(1R ,3S )-甲基(丙-2-基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 416.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.31-4.00 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.08 (五重線, J=7.9 Hz, 1H), 2.61 (br s, 3H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 3H), 0.99 (br d, J=6.6 Hz, 6H)
60 (A)
Figure 02_image156
(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 375.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (br dd, J=6.7, 13.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.09-1.79 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 3H), 1.02 (br d, J=6.5 Hz, 6H)
61 (B)
Figure 02_image158
(1R ,3S )-(2-甲基丁-2-基)胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 [M+Na]+ 424.8 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (br s, 2H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.56 (br d, J=7.5 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H), 0.74 (t, J=7.4 Hz, 3H)
62 (B)
Figure 02_image160
(1R ,3S )-(2-甲基丁-2-基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 404.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.03(五重線, J=8.6 Hz, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.25 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.56 (q, J=7.2 Hz, 3H), 1.13(s, 6H), 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3H)
63 (A)
Figure 02_image162
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 430.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.19 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.99 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.10 (br d, J=6.5 Hz, 3H) [α]D 20 -2.85 (c 0.117, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Xtimate C18 150*25mm*5µm；移動相：水中之22-52% CH3CN (0.05%氨氫氧化物v/v)；流速：25mL/min
64 (A)
Figure 02_image164
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 430.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.11 (br d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 +8.12 (c 0.197, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Xtimate C18 150*25mm*5µm；移動相：水中之22-52% CH3CN (0.05%氨氫氧化物v/v)；流速：25mL/min
65 (A)
Figure 02_image166
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 443.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.99 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.5 Hz, 3H) [α]D 25 -3.56 (c 0.15, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min
66 (A)
Figure 02_image168
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 443.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (br dd, J=5.9, 9.4 Hz, 1H), 10.36 (br s, 1H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.31-6.22 (m, 1H), 6.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H) [α]D 25 +2.73 (c 0.22, MeOH)； 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min
67 (A)
Figure 02_image170
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 471.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.17 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 3H) [α]D 25 -1.67 (c 0.12, MeOH)； 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm×3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)，流速：2.5mL/min
68 (A)
Figure 02_image172
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 471.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.19 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.02 (dt, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 2.47-2.30 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.14-1.07 (m, 3H) [α]D 25 +6.67 (c 0.11, MeOH)； 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm×3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)，流速：2.5mL/min
69 (A)
Figure 02_image174
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 440.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (br d, J=8.3Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.02 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.90-3.77 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H) [α]D 25 -2 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm×3µm；梯度：CO2 中之40% IPA (0.1%乙醇胺)；流速：2.5mL/min，管柱溫度40℃
70 (A)
Figure 02_image176
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 440.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=8.5Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.02 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.83 (td, J=7.0, 14.2 Hz, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.04 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3H) [α]D 25 +8 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm×3µm；梯度：CO2 中之40% IPA (0.1%乙醇胺)；流速：2.5mL/min，管柱溫度40℃
71 (B)
Figure 02_image178
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 444.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.14 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 3.94-3.69 (m, 3H), 3.14-2.93 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.80 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 3H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 -1.0 (c 0.2, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)；移動相：CO2 中之35% IPA (0.1% NH3.H2O)；流速：7mL/min，管柱溫度40℃
72 (B)
Figure 02_image180
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 444.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.07-4.90 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 3H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.48-2.26 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.83 (m, 2H), 1.79-1.51 (m, 3H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H) [α]D 25 +1.0 (c 0.2, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)；移動相：CO2 中之35% IPA (0.1% NH3.H2O)；流速：7mL/min，管柱溫度40℃
73 (B)
Figure 02_image182
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 455.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.09 (br s, 1H), 10.64-10.53 (m, 1H), 8.50-8.42 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.44-2.26 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.57 (dt, J=5.0, 9.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 -1.82° (c 0.11, MeOH) 2個峰中之峰1；管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min，管柱溫度40℃
74 (B)
Figure 02_image184
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 455.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.09 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.46 (d, J=13.6 Hz, 2H), 7.20 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 3H), 3.02 (五重線, J=8.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 +6.67 (c 0.12, MeOH) 2個峰中之峰2；管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min，管柱溫度40℃
75 (B)
Figure 02_image186
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 454.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.17-11.90 (m, 1H), 10.62-10.49 (m, 1H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.1, 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.46-2.28 (m, 6H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.55 (dt, J=4.8, 9.3 Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 +4.44 (c 0.120, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)；移動相：CO2 中之35% EtOH (0.1% NH3.H2O)；流速：7mL/min；管柱溫度40℃
76 (B)
Figure 02_image188
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 454.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.25-11.76 (m, 1H), 10.73-10.48 (m, 1H), 8.35 (s,1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.18 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.29-6.21 (m, 1H), 5.05-4.91 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 6H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.15-1.06 (m, 3H) [α]D 25 +5.56 (c 0.108, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)；移動相：CO2 中之35% EtOH (0.1% NH3.H2O)；流速：7mL/min；管柱溫度40℃
77 (B)
Figure 02_image190
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 470.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=1.3, 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s,1H), 6.27 (s, 1H), 5.07-4.92 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.48-2.27 (m, 3H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.75-1.52 (m, 3H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 +2.98 (c 0.134, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)；移動相：CO2 中之35% IPA (0.1% NH3.H2O)；流速：6.5mL/min；管柱溫度40℃
78 (B)
Figure 02_image192
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 470.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.91-3.75 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.49-2.27 (m, 3H), 2.07-1.80 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 +8.0 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)；移動相：CO2 中之35% IPA (0.1% NH3.H2O)；流速：6.5mL/min；管柱溫度40℃
79 (B)
Figure 02_image194
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 460.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.86-3.73 (m, 3H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.47-2.28 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H)19 F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ = -62.57 (br s, 3F)； [α]D 25 +3 (c 0.2, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)；移動相：CO2 中之35% EtOH (0.1% NH3.H2O)；流速：7mL/min；管柱溫度40 C
80 (B)
Figure 02_image196
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 460.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.87-3.79 (m, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.47-2.28 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H)19 F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ = -62.55 (br s, 3F)； [α]D 25 +12 (c 0.2, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：SS WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)；移動相：CO2 中之35% EtOH (0.1% NH3.H2O)；流速：7mL/min；管柱溫度40℃
81 (A)
Figure 02_image198
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 444.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 7.18 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.99 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 3.83 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 3H), 1.10 (br d, J=6.6 Hz, 3H) [α]D 25 -1.91 (c 0.115, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
82 (A)
Figure 02_image200
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 444.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 7.20 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.25 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 3H) [α]D 25 +1.74 (c 0.115, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
83 (A)
Figure 02_image202
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,3-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 430.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.17 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.00 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.88 (dt, J=2.9, 6.5 Hz, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 3H) [α]D 25 -1.82 (c 0.11, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
84 (A)
Figure 02_image204
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,3-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 430.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.18 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.00 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.03 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.89 (ddd, J=2.9, 6.6, 9.7 Hz, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.12 (br d, J=6.6 Hz, 3H) [α]D 25 +8.60 (c 0.31, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
85 (A)
Figure 02_image206
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 430.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.14 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (td, J=7.1, 13.7 Hz, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.77-1.52 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 -4 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1；管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
86 (A)
Figure 02_image208
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 430.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.14 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 3H), 2.00 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H) [α]D 25 +12 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2；管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
87 (A)
Figure 02_image210
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 473.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.84 (五重線d, J=6.7, 13.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.63 (ddd, J=4.5, 9.3, 13.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 -7.27 (c 0.11, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.1%乙醇胺)；流速：2.5mL/min，管柱溫度40℃
88 (A)
Figure 02_image212
[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 473.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.26 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.01 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.83 (td, J=7.1, 13.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 3H) [α]D 25 +7.22 (c 0.12, MeOH)； 2個峰中之峰2：管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.1%乙醇胺)；流速：2.5mL/min，管柱溫度40℃
89 (A)
Figure 02_image214
甲基[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 444.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.52-4.31 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.01 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 1.88 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.10 (d, J=7.0Hz, 3H) [α]D 25 -10 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
90 (A)
Figure 02_image216
甲基[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；[4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 444.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.04 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.08 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.01 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 1.86 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.78-1.57 (m, 3H), 1.10 (br dd, J=6.9, 15.2 Hz, 3H) [α]D 25 -4 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
91 (B)
Figure 02_image218
[(2S )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 430.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.31 (br. s., 1H), 11.12 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.24 (s,3H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 3H), 2.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.89 (d, J=5.4 Hz, 1H), 1.73 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.60 (br s., 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H)19 F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ = -62.58 (s, 3F)
92 (A)
Figure 02_image220
[(2S )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 443.4 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) d 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.35 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 3.89-4.02 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.17-2.44 (m, 2H), 2.10 (d, J=6.97 Hz, 1H), 1.72-2.01 (m, 4H), 1.21 (d, J=6.60 Hz, 3H) [α]D 22 +10.0 (c 0.3, MeOH)
93 (A)
Figure 02_image222
[(2S )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 444.1 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 3H), 2.05 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.00 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.69 (br dd, J=10.8, 15.6 Hz, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 +12.41 (c 0.145, MeOH)；
94 (A)
Figure 02_image224
[(2S )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 459.3 1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ =12.25 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.22 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (td, J=6.9, 13.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H)
95 (B)
Figure 02_image226
(1R ,3S )-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 458.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.25 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.27 (s, 6H)
96 (B)
Figure 02_image228
[(2ζ )-4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 426.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.12 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.18-5.84 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.25 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.06-1.82 (m, 4H), 1.78-1.51 (m, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 -4 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min，管柱溫度40℃
97 (B)
Figure 02_image230
[(2ζ )-4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物，4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 426.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.13 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.18-5.83 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.25 (d, J=1.3 Hz, 3H), 2.06-1.81 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 3H), 1.08 (br d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 +18 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min，管柱溫度40℃
98 (B)
Figure 02_image232
[(2ζ )-4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 452.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.18-5.83 (m, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.04-1.80 (m, 4H), 1.77-1.49 (m, 3H), 1.07 (br d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 -4° (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
99 (B)
Figure 02_image234
[(2ζ )-4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸酯中之手性中心之絕對構形未測定		 452.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.17-5.84 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (td, J=6.8, 13.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.76-1.51 (m, 3H), 1.07 (br d, J=6.8 Hz, 3H) [α]D 25 +18 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
100 (B)
Figure 02_image236
[(2S )-1-氟丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 420.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.3, 5.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.30 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.02 (br d, J=6.7 Hz, 3H)
101 (B)
Figure 02_image238
[(2S ,3R )-3-氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 434.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.99 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 4.66-4.30 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.48 (m, 3H), 3.16-2.93 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.08-1.81 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 3H), 1.31-1.09 (m, 3H), 1.04 (br d, J=6.6 Hz, 3H)
102 (B)
Figure 02_image240
(1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 456.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 2H),3.23-3.15 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 1H)
103 (B)
Figure 02_image242
(1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 459.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.25 (d, J=1.3 Hz, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.31 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.15-4.92 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 3H), 2.13-1.84 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 3H)
104 (B)
Figure 02_image244
[(1S )-1-環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 431.4 1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.13-3.02 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.52 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.73 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.61 (br s, 1H), 1.08 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.81 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 0.40-0.28 (m, 2H), 0.24 (br dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H), 0.09 (qd, J=4.8, 9.3 Hz, 1H)
105 (B)
Figure 02_image246
[(1R )-1-環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 431.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (s, 1H), 10.85-10.66 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.42 (br s,1H), 5.00 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.14-2.88 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.02 (td, J=7.3, 15.1 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.61 (br s, 1H), 1.12-1.03 (m, 3H), 0.89-0.72 (m, 1H), 0.42-0.19 (m, 3H), 0.14-0.00 (m, 1H)
106 (B)
Figure 02_image248
[(1S )-1-環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 429.3 1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (br s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.00 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.98 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.07 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 (br s, 1H), 0.34 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 0.31-0.25 (m, 1H), 0.22 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 0.11-0.00 (m, 1H)
107 (D)
Figure 02_image250
(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 389.9 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br s, 1H), 10.68-10.62 (m, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.96 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.68 (br t, J=8.1 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.19 (s, 9H)
108 (D)
Figure 02_image252
(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 376.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.03 (五重線, J=8.5 Hz, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.19 (s, 9H) [α]D 25 +8.20 (c 0.13, MeOH)；
109 (D)
Figure 02_image254
(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 M+Na+ 438.9 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.18 (s, 9H)
110 (D)
Figure 02_image256
(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-2H -1,2,3-***-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 390.4 1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.95 (br s,1H), 4.08 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.19 (s, 9H)
111 (B)
Figure 02_image258
(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 419.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.23 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.21 (s, 9H)
112 (B)
Figure 02_image260
(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 M+Na+ 410.9 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.19 (s, 9H)
113 (B)
Figure 02_image262
(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 406.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.95 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.55 (br t, J=13.2 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H)
114 (B)
Figure 02_image264
(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 416.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.06 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.27 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.44 (td, J=7.3, 14.1 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.18 (s, 9H)
115 (D)
Figure 02_image266
(1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(4-氯吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 420.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.04 (br s, 1H), 10.67-10.48 (m, 1H), 8.46 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.42 (dd, J=2.0, 5.3 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.34-6.22 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.19 (s, 9H)
116 (B)
Figure 02_image268
(1R ,3S )-(1-甲基環戊基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 432.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 4H), 1.68 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 1.63-1.48 (m, 5H), 1.42 (br dd, J=6.3, 11.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H)
117 (B)
Figure 02_image270
(1R ,3S )-(1-甲基環戊基)胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 402.1 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.06-1.80 (m, 4H), 1.69 (br s, 2H), 1.55 (br d, J=14.7 Hz, 5H), 1.41 (br s, 2H), 1.25 (s, 3H)
118 (B)
Figure 02_image272
(1R ,3S )-(1-甲基環丁基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 402.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.25 (d, J=1.0 Hz, 5H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.56 (br s, 1H), 1.30 (s, 3H)
119 (B)
Figure 02_image274
(1R ,3S )-(1-甲基環丁基)胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 M+Na+ 422.9 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (br s, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.43 (br s, 1H), 2.20 (br s, 2H), 1.98 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 1.92-1.75 (m, 3H), 1.70 (br d, J=8.3 Hz, 4H), 1.56 (br s, 1H), 1.30 (s, 3H)
120 (B)
Figure 02_image276
[(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；甲基四氫呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 M+Na+ 470.9 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.23 (br s, 1H), 6.87 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 6.75 (dt, J=2.2, 8.9 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.17 (五重線, J=8.0 Hz, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 5H), 1.47 (s, 3H) [α]D 25 +16.67 (c 0.2, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
121 (B)
Figure 02_image278
[(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；甲基四氫呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 M+Na+ 470.9 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.16 (br s, 1H), 6.87 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 6.50 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.29-5.10 (m, 1H), 4.00-3.84 (m,3H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.17 (五重線, J=7.9 Hz, 1H), 2.43 (br s, 1H), 2.24 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 5H), 1.48 (s, 3H) [α]D 20 +12 (c 0.2, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
122 (B)
Figure 02_image280
[(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；甲基四氫呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 444.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (br s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.72 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.02 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.56 (br s, 1H), 1.30 (s, 3H) [α]D 20 +17 (c 0.2, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃.
123 (B)
Figure 02_image282
[(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；甲基四氫呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 444.4 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.16 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.04-3.83 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.23-3.09 (m, 1H), 2.44 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 2.24 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.95-1.80 (m, 5H), 1.47 (s, 3H) [α]D 20 +11 (c 0.2, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃.
124 (A)
Figure 02_image284
[(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(苯基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；甲基四氫呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 413.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.30 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.23 (qd, J=4.2, 8.3 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.81 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.30 (s, 3H) 2個峰中之峰1：管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；梯度：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min，管柱溫度40℃
125 (A)
Figure 02_image286
[(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(苯基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；甲基四氫呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 413.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.06 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.38-7.13 (m, 6H), 6.28 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.80 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 3.71 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.14 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 1.98 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.55 (br s, 1H), 1.30 (s, 3H) 2個峰中之峰2：管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm；梯度：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min，管柱溫度40℃
126 (D)
Figure 02_image288
[(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；甲基四氫呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 450.3 1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (br d, J=7.6Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.99 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.87 (br dd, J=6.4, 10.1 Hz, 1H), 1.77-1.64 (m, 3H), 1.57 (br s, 1H), 1.31 (s, 3H) [α]D 25 +4 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
127 (D)
Figure 02_image290
[(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；甲基四氫呋喃中之手性中心之絕對構形未測定		 450.3 1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (br d, J=7.6Hz, 1H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.99 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 3H), 1.56 (br s, 1H), 1.31 (s, 3H) [α]D 25 +6 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
128 (A)
Figure 02_image292
(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 374.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.14-2.96 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.98 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.53 (br s, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.58 (br s, 2H), 0.50-0.41 (m, 2H)
129 (A)
Figure 02_image294
(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(4-氯吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 418.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.46 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.02 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.97 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.57 (br s, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H)
130 (A)
Figure 02_image296
(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[3-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 453.3 1 H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.40-6.15 (m, 1H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.97 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.52 (br s, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.56 (br s, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H)
131 (A)
Figure 02_image298
(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 432.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.05 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H),4.96 (br s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.02 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 3H), 1.97 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.57 (br s, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H)
132 (A)
Figure 02_image300
(1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-{3-[(1,5-萘啶-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 435.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.97 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=5.4, 8.4 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.33 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.01 (br s, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.97 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (br s, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.56 (br s, 2H), 0.43 (br s, 2H)
133 (A)
Figure 02_image302
(1R ,3S )-2,2-二甲基六氫吡啶-1-甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 430.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.30 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 3.07 (五重線, J=8.2 Hz, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.64 (dt, J=4.3, 8.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.31 (s, 6H)
134 (B)
Figure 02_image304
(1R ,3S )-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 416.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.24-12.02 (m, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.09-4.94 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.09 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 7H), 1.33-1.22 (m, 6H)
135 (A)
Figure 02_image306
(1R ,3S )-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 402.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6, T=80C) δ = 11.90 (br s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.77 (s,2H), 3.34 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 3.14 (br d,J=3.3 Hz, 1H), 2.46 (br s, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.84-1.62 (m, 7H), 1.31 (s, 6H)
136 (A)
Figure 02_image308
(1R ,3S )-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 415.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.22-11.91 (m, 1H), 10.35 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.15-4.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.21 (m, 3H), 3.06 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.00 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.94-1.58 (m, 9H), 1.37-1.21 (m, 6H)
137 (A)
Figure 02_image310
(1R ,3S )-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸3-{3-[([1,2,4]***并[1,5-a ]嘧啶-6-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 453.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.13-4.89(m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.26 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.80-1.57 (m, 7H), 1.35-1.19 (m, 6H)
138 (A)
Figure 02_image312
(1R ,3S )-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸3-{3-[(1,3-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 402.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23-12.01 (m, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.12-4.87 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.06 (br d, J=7.0Hz, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.81-1.58 (m, 7H), 1.34-1.21 (m, 6H)
139 (A)
Figure 02_image314
(2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 418.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (br s, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 7H), 1.48 (br s, 1H), 1.14-0.98 (m, 3H)
140 (A)
Figure 02_image316
(2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 401.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.05 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.07 (五重線, J=8.2 Hz, 1H), 2.42 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 2.12-1.58 (m, 8H), 1.49 (br s, 1H), 1.13-0.98 (m, 3H)
141 (A)
Figure 02_image318
(2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-{3-[([1,2,4]***并[1,5-a ]嘧啶-6-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 所有立體中心已知		 438.9 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.90-3.68(m, 3H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.01 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 1.95-1.58 (m, 7H), 1.45 (br s, 1H), 1.13-0.94 (m, 3H)
142 (B)
Figure 02_image320
(1R ,3S )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 475.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 10.59 (br s, 1H), 7.96 (dd, J=1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.69 (br t, J=8.3 Hz, 1H), 3.63 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.77-1.56 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 6H)
143 (B)
Figure 02_image322
(1S ,3R )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 所有立體中心已知		 475.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 10.58 (br s, 1H), 7.96 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.69 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.34 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J=9.5Hz, 3H)
144 (B)
Figure 02_image324
(1R ,3S )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 428.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (br s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.62 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.07-4.85 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 3H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.04 (br s, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 1.99 (br s, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.84 (br s, 1H), 1.76-1.54 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 6H)
145 (B)
Figure 02_image326
(1S ,3R )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 428.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.07 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 10.51 (br s, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.06-4.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.63 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.62 (br dd, J=4.9, 9.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J=8.3 Hz, 3H)
146 (B)
Figure 02_image328
(1R ,3S )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 428.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 10.57 (br s, 1H), 8.07 (d, J=5.3Hz, 1H), 6.91 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.08-4.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.54 (m, 4H), 3.06 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 4H), 1.77-1.55 (m, 3H), 1.41-1.21 (m, 6H)
147 (B)
Figure 02_image330
(1R ,3S )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 402.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.98 (br d, J=19.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (br d, J=6.8Hz, 1H), 3.64 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 3.07 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12-1.81 (m, 4H), 1.79-1.52 (m, 3H), 1.45-1.22 (m, 6H)
148 (B)
Figure 02_image332
(1R ,3S )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 401.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.02 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (dt, J=3.2, 7.5 Hz, 1H), 3.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.42 (dt, J=8.0, 15.1 Hz, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 6H)
149 (B)
Figure 02_image334
(1R ,3S )-(2S ,4S )-2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 428.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.3, 5.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.99 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 1.85 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.59 (dt, J=4.4, 9.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H)
150 (B)
Figure 02_image336
(2S ,4S )-2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 所有立體中心已知		 401.9 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.13 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.41 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 1.87 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.30-1.21 (m, 6H)
151 (B)
Figure 02_image338
(2ζ )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；2-甲基氮雜環丁烷中之手性中心之絕對構形未測定		 414.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.06-4.88 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.06 (五重線, J=8.2 Hz, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.29-2.18(m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 4H), 1.24 (br s, 3H) [α]D 25 +15.0 (c 0.12, MeOH) 2個峰中之峰1，管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min，管柱溫度40℃
152 (B)
Figure 02_image340
(2ζ )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；2-甲基氮雜環丁烷中之手性中心之絕對構形未測定		 414.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.20 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.06 (br t, J=8.3 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J=6.8, 14.1 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.24 (br s, 3H) [α]D 25 -21.15° (c 0.104, MeOH) 2個峰中之峰2，管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min，管柱溫度40℃
153 (B)
Figure 02_image342
(2ζ )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸 (1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；2-甲基氮雜環丁烷中之手性中心之絕對構形未測定		 414.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.0, 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.06-4.89 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.06 (五重線, J=8.3 Hz, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.24 (br s, 3H) [α]D 25 +17.40 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min，管柱溫度40℃
154 (B)
Figure 02_image344
(2ζ )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；2-甲基氮雜環丁烷中之手性中心之絕對構形未測定		 414.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.0, 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.07 (五重線, J=8.1 Hz, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H),1.92-1.78 (m, 1H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.24 (br d, J=4.3 Hz, 3H) [α]D 25 -33.15 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm×3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min，管柱溫度40℃
155 (B)
Figure 02_image346
(2R *,3S *)-3-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；氮雜環丁烷環上之甲基及氰基係反式，但彼等基團之絕對立體化學未測定		 439.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.3, 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 4.41 (五重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.07 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 2.39 (td, J=7.3, 14.4 Hz, 1H), 1.99 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.80-1.59 (m, 3H), 1.33 (br d, J=4.0 Hz, 3H) [[α]D 25 -10 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min；管柱溫度40℃
156 (B)
Figure 02_image348
(2R *,3S *)-3-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；氮雜環丁烷環上之甲基及氰基係反式，但彼等基團之絕對立體化學未測定		 439.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=1.3, 5.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.40 (五重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.07 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.00 (q, J=7.7 Hz, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.33 (br d, J=6.0 Hz, 3H) [α]D 25 -8 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 50×3mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：2mL/min；管柱溫度40℃
157 (B)
Figure 02_image350
(2S *,3R *)-3-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；氮雜環丁烷環上之甲基及氰基係反式，但彼等基團之絕對立體化學未測定		 439.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.40 (五重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.07 (五重線, J=8.2 Hz, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.32 (br d, J=5.8 Hz, 3H) [α]D 25 -8 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
158 (B)
Figure 02_image352
(2S *,3R *)-3-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；氮雜環丁烷環上之甲基及氰基係反式，但彼等基團之絕對立體化學未測定		 439.4 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.41 (五重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.06 (五重線, J=8.0 Hz, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.99 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.80-1.56 (m, 3H), 1.32 (br s, 3H) [α]D 25 -10 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
159 (B)
Figure 02_image354
(2S *,3R *)-3-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；氮雜環丁烷環上之甲基及氰基係反式，但彼等基團之絕對立體化學未測定		 429.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.41 (五重線, J=6.2 Hz, 1H), 4.09-3.87 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.08 (五重線, J=8.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 3H), 1.34 (br d, J=6.0 Hz, 3H) [α]D 25 -6 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
160 (B)
Figure 02_image356
(2S *,3R *)-3-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；氮雜環丁烷環上之甲基及氰基係反式，但彼等基團之絕對立體化學未測定		 429.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.42 (五重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.08 (五重線, J=8.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (td, J=7.3, 14.4 Hz, 1H), 2.00 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 3H), 1.40-1.39 (m, 1H), 1.34 (br d, J=5.3 Hz, 2H) [α]D 25 -10 (c 0.1, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D., 3µm；移動相：CO2 中之40% IPA (0.05% DEA)；流速：2.5mL/min；管柱溫度35℃
161 (B)
Figure 02_image358
(2S *,3R *)-3-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(苯基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物A 單一立體異構物；氮雜環丁烷環上之甲基及氰基係反式，但彼等基團之絕對立體化學未測定		 408.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.06 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 4.99 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 4.41 (五重線, J=6.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.06 (五重線, J=8.2 Hz, 1H), 2.47-2.32 (m, 1H), 1.99 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 3H), 1.32 (br s, 3H) [α]D 25 -16.3 (c 0.11, MeOH) 2個峰中之峰1：管柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D., 3µm：移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：4mL/min；管柱溫度40℃
162 (B)
Figure 02_image360
(2S *,3R *)-3-氰基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(苯基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物B 單一立體異構物；氮雜環丁烷環上之甲基及氰基係反式，但彼等基團之絕對立體化學未測定		 408.3 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.06 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.40 (五重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.07 (五重線, J=8.3Hz, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 1.99 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.32 (br d, J=5.8 Hz, 3H) [α]D 25 -7.27 (c 0.12, MeOH) 2個峰中之峰2：管柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D., 3µm：移動相：CO2 中之40% EtOH (0.05% DEA)；流速：4mL/min；管柱溫度40℃
本發明之另外化合物係藉由本文中列示之方法之修飾形式製備且示於表3中。 表3
實例 編號 結構 LCMS [M+H]+ IUPAC名稱
163
Figure 02_image362
 361.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
164
Figure 02_image364
 361.4 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
165
Figure 02_image366
 361.2 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-{3-[(1 H-咪唑-4-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
166
Figure 02_image368
 362.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-{3-[(1,3-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
167
Figure 02_image370
 362.1 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-{3-[(1,3-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
168
Figure 02_image372
 362.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
169
Figure 02_image374
 362.3 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
170
Figure 02_image376
 372.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基吡啶-4-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
171
Figure 02_image378
 372.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-{3-[(吡啶-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
172
Figure 02_image380
 375.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
173
Figure 02_image382
 375.3 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
174
Figure 02_image384
 375.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
175
Figure 02_image386
 376.4 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
176
Figure 02_image388
 376.0 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
177
Figure 02_image390
 376.4 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
178
Figure 02_image392
 376.0 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
179
Figure 02_image394
 378.09 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-{3-[(1,3-噻唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
180
Figure 02_image396
 386.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2,6-二甲基吡啶-3-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
181
Figure 02_image398
 386.4 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2,6-二甲基吡啶-3-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
182
Figure 02_image400
 388.4 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
183
Figure 02_image402
 388.4 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
184
Figure 02_image404
 388.2 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
185
Figure 02_image406
 392.1 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
186
Figure 02_image408
 402.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
187
Figure 02_image410
 402.3 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
188
Figure 02_image412
 402.3 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
189
Figure 02_image414
 408.1 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
190
Figure 02_image416
 408.1 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
191
Figure 02_image418
 411.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-{3-[(咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
192
Figure 02_image420
 413.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(5S)-5-(二甲基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊並[b]吡啶-2-基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
193
Figure 02_image422
 418.2 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(5-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
194
Figure 02_image424
 418.2 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(3-羥基-2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
195
Figure 02_image426
 418.4 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-{3-[({1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H -吡唑-5-基}羰基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
196
Figure 02_image428
 428.1 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-{3-[(1,3-苯并噻唑-7-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
197
Figure 02_image430
 430.4 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-(2-胺基乙氧基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
198
Figure 02_image432
 [M+Na]+ 452.2 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-[3-({[4-(2-胺基乙氧基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
199
Figure 02_image434
 431.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基咪唑并[2,1-b ][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
200
Figure 02_image436
 445.2 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2,3-二甲基咪唑并[2,1-b ][1,3]噻唑-6-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
201
Figure 02_image438
 448.2 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-(ζ -甲基磺醯亞胺基)-苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物A
202
Figure 02_image440
 448.2 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-(ζ -甲基磺醯亞胺基)-苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物B
203
Figure 02_image442
 449.3 (1S ,3R )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]-乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
204
Figure 02_image444
 449.9 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-(3-{[(2-胺磺醯基苯基)乙醯基]-胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
205
Figure 02_image446
 463.4 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-(乙基磺醯基)苯基]-乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
206
Figure 02_image448
 463.4 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[5-甲基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
207
Figure 02_image450
 463.4 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[4-甲基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
208
Figure 02_image452
 464.3 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
209
Figure 02_image454
 463.8 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-(甲基胺磺醯基)-苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
210
Figure 02_image456
 475.4 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-(環丙基磺醯基)-苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
211
Figure 02_image458
 477.3 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-(丙-2-基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基) -1H -吡唑-5-基]環戊基酯
212
Figure 02_image460
 479.3 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
213
Figure 02_image462
 479.1 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
214
Figure 02_image464
 480.3 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[3-({[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
215
Figure 02_image466
 493.3 (1R ,3S )-丙基胺基甲酸3-[5-({[4-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯
216
Figure 02_image468
 429.3 (1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
217
Figure 02_image470
 430.4 (1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-2H -1,2,3-***-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
218
Figure 02_image472
 430.4 (1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
219
Figure 02_image474
 432.3 (1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-{3-[(1,3-噻唑-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
220
Figure 02_image476
 441.3 (1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
221
Figure 02_image478
 446.3 (1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
222
Figure 02_image480
 457.4 (1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
223
Figure 02_image482
 462.1 (1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
224
Figure 02_image484
 533.3 (1R ,3S )-(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-[3-({[5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
225
Figure 02_image486
 403.9 (1R ,3S )-二丙基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
226
Figure 02_image488
 347.9 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
227
Figure 02_image490
 372.3 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
228
Figure 02_image492
 375.1 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(3-{[(4-氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
229
Figure 02_image494
 378.3 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
230
Figure 02_image496
 387.3 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
231
Figure 02_image498
 388.2 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
232
Figure 02_image500
 388.2 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
233
Figure 02_image502
 393.1 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
234
Figure 02_image504
 414.3 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-{3-[(1,3-苯并噻唑-4-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
235
Figure 02_image506
 413.8 (1R ,3S )-乙基胺基甲酸3-{3-[(1,3-苯并噻唑-7-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
236
Figure 02_image508
 361.9 (1R ,3S )-乙基(甲基)胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
237
Figure 02_image510
 386.3 (1R ,3S )-乙基(甲基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
238
Figure 02_image512
 389.3 (1R ,3S )-乙基(甲基)胺基甲酸3-(3-{[(4-氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
239
Figure 02_image514
 392.3 (1R ,3S )-乙基(甲基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
240
Figure 02_image516
 401.3 (1R ,3S )-乙基(甲基)胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
241
Figure 02_image518
 402.3 (1S ,3R )-乙基(甲基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
242
Figure 02_image520
 402.3 (1R ,3S )-乙基(甲基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
243
Figure 02_image522
 402.3 (1S ,3R )-乙基(甲基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
244
Figure 02_image524
 402.3 (1R ,3S )-乙基(甲基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
245
Figure 02_image526
 407.3 (1R ,3S )-乙基(甲基)胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
246
Figure 02_image528
 384.0 (1R ,3S )-(2,2-二氟乙基)胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
247
Figure 02_image530
 408.3 (1R ,3S )-(2,2-二氟乙基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
248
Figure 02_image532
 411.1 (1R ,3S )-(2,2-二氟乙基)胺基甲酸3-(3-{[(4-氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
249
Figure 02_image534
 414.1 (1R ,3S )-(2,2-二氟乙基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
250
Figure 02_image536
 423.2 (1R ,3S )-(2,2-二氟乙基)胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
251
Figure 02_image538
 424.2 (1R ,3S )-(2,2-二氟乙基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
252
Figure 02_image540
 424.2 (1R ,3S )-(2,2-二氟乙基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
253
Figure 02_image542
 429.1 (1R ,3S )-(2,2-二氟乙基)胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
254
Figure 02_image544
 432.3 (1R ,3S )-(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
255
Figure 02_image546
 442.2 (1R ,3S )-(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
256
Figure 02_image548
 374.3 (1R ,3S )-甲基胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
257
Figure 02_image550
 360.2 (1S ,3R )-胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
258
Figure 02_image552
 376.2 (1S ,3R )-丁基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
259
Figure 02_image554
 376.1 (1R ,3S )-丁基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
260
Figure 02_image556
 361.4 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -咪唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
261
Figure 02_image558
 362.4 (1S ,3R )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
262
Figure 02_image560
 362.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
263
Figure 02_image562
 362.3 (1S ,3R )-丙-2-基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
264
Figure 02_image564
 372.3 (1S ,3R )-丙-2-基胺基甲酸3-{3-[(吡啶-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
265
Figure 02_image566
 372.2 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-{3-[(吡啶-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
266
Figure 02_image568
 375.3 (1S ,3R )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
267
Figure 02_image570
 375.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
268
Figure 02_image572
 376.4 (1S ,3R )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
269
Figure 02_image574
 376.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
270
Figure 02_image576
 376.4 (1S ,3R )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
271
Figure 02_image578
 376.4 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
272
Figure 02_image580
 376.4 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
273
Figure 02_image582
 392.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
274
Figure 02_image584
 392.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
275
Figure 02_image586
 401.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
276
Figure 02_image588
 402.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
277
Figure 02_image590
 403.4 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
278
Figure 02_image592
 405.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
279
Figure 02_image594
 407.4 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
280
Figure 02_image596
 408.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
281
Figure 02_image598
 408.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
282
Figure 02_image600
 419.9 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
283
Figure 02_image602
 428.4 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-{3-[(1,3-苯并噻唑-4-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
284
Figure 02_image604
 427.8 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-{3-[(1,3-苯并噻唑-7-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
285
Figure 02_image606
 432.5 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-(3-{[(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
286
Figure 02_image608
 440.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
287
Figure 02_image610
 441.1 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
288
Figure 02_image612
 479.3 (1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
289
Figure 02_image614
 390.3 (1R ,3S )-甲基(丙-2-基)胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
290
Figure 02_image616
 390.3 (1R ,3S )-甲基(丙-2-基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
291
Figure 02_image618
 533.3 [(2ζ )-1,1,1-三氟丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物A
292
Figure 02_image620
 533.3 [(2ζ )-1,1,1-三氟丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物B
293
Figure 02_image622
 376.2 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
294
Figure 02_image624
 386.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-{3-[(吡啶-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
295
Figure 02_image626
 390.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
296
Figure 02_image628
 390.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
297
Figure 02_image630
 390.1 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(4-甲基-1H -1,2,3-***-1-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
298
Figure 02_image632
 391.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
299
Figure 02_image634
 401.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
300
Figure 02_image636
 404.3 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-氟吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
301
Figure 02_image638
 404.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(3-氟吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
302
Figure 02_image640
 405.3 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
303
Figure 02_image642
 406.2 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
304
Figure 02_image644
 406.0 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
305
Figure 02_image646
 407.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
306
Figure 02_image648
 416.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(2-環丙基-1,3-噁唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
307
Figure 02_image650
 416.3 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
308
Figure 02_image652
 419.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
309
Figure 02_image654
 419.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
310
Figure 02_image656
 420.3 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-氯吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
311
Figure 02_image658
 422.3 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
312
Figure 02_image660
 433.9 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
313
Figure 02_image662
 433.9 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
314
Figure 02_image664
 436.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-[3-({[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
315
Figure 02_image666
 446.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-(3-{[(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
316
Figure 02_image668
 454.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-[3-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
317
Figure 02_image670
 455.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-[3-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
318
Figure 02_image672
 458.1 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-[3-({[2-(2,2,2-三氟乙基)-2H -1,2,3-***-4-基]乙醯基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基酯
319
Figure 02_image674
 493.4 (1R ,3S )-第三丁基胺基甲酸3-[3-({[5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
320
Figure 02_image676
 375.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
321
Figure 02_image678
 375.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -咪唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
322
Figure 02_image680
 376.2 (2R )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
323
Figure 02_image682
 376.2 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
324
Figure 02_image684
 386.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
325
Figure 02_image686
 387.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(吡嗪-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
326
Figure 02_image688
 389.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
327
Figure 02_image690
 389.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
328
Figure 02_image692
 389.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
329
Figure 02_image694
 389.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -咪唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
330
Figure 02_image696
 390.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-2H -1,2,3-***-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
331
Figure 02_image698
 390.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
332
Figure 02_image700
 390.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
333
Figure 02_image702
 390.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
334
Figure 02_image704
 391.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
335
Figure 02_image706
 400.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
336
Figure 02_image708
 401.2 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
337
Figure 02_image710
 403.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
338
Figure 02_image712
 403.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
339
Figure 02_image714
 404.1 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-乙基-2H -1,2,3-***-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
340
Figure 02_image716
 404.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
341
Figure 02_image718
 406.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
342
Figure 02_image720
 406.2 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
343
Figure 02_image722
 406.2 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
344
Figure 02_image724
 407.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
345
Figure 02_image726
 416.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
346
Figure 02_image728
 416.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
347
Figure 02_image730
 417.1 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
348
Figure 02_image732
 417.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
349
Figure 02_image734
 417.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(丙-2-基)-1H -吡唑-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
350
Figure 02_image736
 418.2 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1 -(丙-2-基)-1H-1,2,3-***-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
351
Figure 02_image738
 419.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
352
Figure 02_image740
 420.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
353
Figure 02_image742
 422.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
354
Figure 02_image744
 426.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(咪唑并[1,2-a ]嘧啶-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
355
Figure 02_image746
 431.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(咪唑并[2,1-b ][1,3]噻唑-6-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
356
Figure 02_image748
 432.2 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-{5-[({1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H -吡唑-5-基}羰基)胺基]-1H -吡唑-3-基}環戊基酯
357
Figure 02_image750
 440.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(7-甲基咪唑并[1,2-a ]嘧啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
358
Figure 02_image752
 446.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
359
Figure 02_image754
 446.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基咪唑并[2,1-b ][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
360
Figure 02_image756
 454.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
361
Figure 02_image758
 454.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
362
Figure 02_image760
 455.1 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
363
Figure 02_image762
 455.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
364
Figure 02_image764
 456.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[4-(二甲基胺甲醯基)-苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
365
Figure 02_image766
 457.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
366
Figure 02_image768
 458.1 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -1,2,3-***-4-基]乙醯基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基酯
367
Figure 02_image770
 460.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-乙基咪唑并[2,1-b ][1,3,4]噻二唑-6-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
368
Figure 02_image772
 462.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[2-(ζ -甲基磺醯亞胺基)-苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物A
369
Figure 02_image774
 462.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[2-(ζ -甲基磺醯亞胺基)-苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物B
370
Figure 02_image776
 463.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
371
Figure 02_image778
 477.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[5-甲基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
372
Figure 02_image780
 477.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-甲基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
373
Figure 02_image782
 478.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[2-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
374
Figure 02_image784
 477.9 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[2-(甲基胺磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
375
Figure 02_image786
 494.4 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
376
Figure 02_image788
 507.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[5-({[4-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯
377
Figure 02_image790
 516.3 (2S )-丁-2-基胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-甲基-3-(甲基磺醯基)-1H -吲哚-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
378
Figure 02_image792
 393.3 [(2S )-1-氟丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
379
Figure 02_image794
 394.4 [(2S )-1-氟丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
380
Figure 02_image796
 407.3 [(2S ,3R )-3-氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
381
Figure 02_image798
 407.3 [(2S *,3S *)-3-氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
382
Figure 02_image800
 407.4 [(2S *,3S *)-3-氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
383
Figure 02_image802
 408.3 [(2S ,3R )-3-氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
384
Figure 02_image804
 434.4 [(2S *,3S *)-3-氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
385
Figure 02_image806
 434.4 [(2S *,3S *)-3-氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
386
Figure 02_image808
 425.4 [(2ζ )-4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
387
Figure 02_image810
 425.4 [(2ζ )-4,4-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
388
Figure 02_image812
 436.4 [(2ζ )-3,3-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
389
Figure 02_image814
 436.4 [(2ζ )-3,3-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
390
Figure 02_image816
 442.4 [(2ζ )-3,3-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
391
Figure 02_image818
 442.2 [(2ζ )-3,3-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
392
Figure 02_image820
 452.3 [(2ζ )-3,3-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
393
Figure 02_image822
 452.3 [(2ζ )-3,3-二氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
394
Figure 02_image824
 443.4 [(2R )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
395
Figure 02_image826
 444.3 [(2R )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
396
Figure 02_image828
 444.3 [(2ζ )-1,1,1-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
397
Figure 02_image830
 444.3 [(2ζ )-1,1,1-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
398
Figure 02_image832
 454.4 [(2ζ )-1,1,1-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
399
Figure 02_image834
 454.4 [(2ζ )-1,1,1-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
400
Figure 02_image836
 457.4 [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
401
Figure 02_image838
 457.4 [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
402
Figure 02_image840
 459.3 [(2R )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
403
Figure 02_image842
 460.4 [(2ζ )-1,1,1-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
404
Figure 02_image844
 460.4 [(2ζ )-1,1,1-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
405
Figure 02_image846
 470.3 [(2ζ )-1,1,1-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
406
Figure 02_image848
 470.3 [(2ζ )-1,1,1-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
407
Figure 02_image850
 471.3 [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(丙-2-基)-1H -吡唑-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物A
408
Figure 02_image852
 471.3 [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(丙-2-基)-1H -吡唑-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物B
409
Figure 02_image854
 486.5 [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{5-[({1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H -吡唑-5-基}羰基)胺基]-1H -吡唑-3-基}環戊基酯 -異構物A
410
Figure 02_image856
 486.5 [(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{5-[({1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H -吡唑-5-基}羰基)胺基]-1H -吡唑-3-基}環戊基酯 -異構物B
411
Figure 02_image858
 444.2 甲基[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
412
Figure 02_image860
 444.2 甲基[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
413
Figure 02_image862
 457.4 甲基[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
414
Figure 02_image864
 457.4 甲基[(2ζ )-4,4,4-三氟丁-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
415
Figure 02_image866
 390.3 [(2S )-2-甲基丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H-吡唑-5-基}環戊基酯
416
Figure 02_image868
 404.3 [(2S )-2-甲基丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
417
Figure 02_image870
 420.3 [(2S )-2-甲基丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
418
Figure 02_image872
 390.0 (1R ,3S )-(2,2-二甲基丙基)胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
419
Figure 02_image874
 374.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
420
Figure 02_image876
 384.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-{3-[(吡啶-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
421
Figure 02_image878
 387.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
422
Figure 02_image880
 388.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
423
Figure 02_image882
 390.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-{3-[(1,3-噻唑-4-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
424
Figure 02_image884
 398.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
425
Figure 02_image886
 398.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(4-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
426
Figure 02_image888
 398.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
427
Figure 02_image890
 398.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
428
Figure 02_image892
 399.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
429
Figure 02_image894
 402.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-氟吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
430
Figure 02_image896
 402.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-氟吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
431
Figure 02_image898
 404.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
432
Figure 02_image900
 414.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(2-環丙基-1,3-噁唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
433
Figure 02_image902
 414.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
434
Figure 02_image904
 414.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
435
Figure 02_image906
 416.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
436
Figure 02_image908
 416.1 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[3-({[1-(丙-2-基)-1H-1,2,3-***-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
437
Figure 02_image910
 418.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-氯吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
438
Figure 02_image912
 432.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
439
Figure 02_image914
 432.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
440
Figure 02_image916
 432.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
441
Figure 02_image918
 432.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
442
Figure 02_image920
 432.3 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
443
Figure 02_image922
 434.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[3-({[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
444
Figure 02_image924
 452.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[3-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
445
Figure 02_image926
 452.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[3-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
446
Figure 02_image928
 456.0 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[3-({[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-***-4-基]乙醯基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊基酯
447
Figure 02_image930
 491.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-[3-({[5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
448
Figure 02_image932
 402.3 (1R ,3S )-(1-乙基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
449
Figure 02_image934
 413.4 (1R ,3S )-(1-乙基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
450
Figure 02_image936
 429.3 (1R ,3S )-(1-乙基環丙基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
451
Figure 02_image938
 442.4 (1R ,3S )-[1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基]胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
452
Figure 02_image940
 452.1 (1R ,3S )-[1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基]胺基甲酸3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
453
Figure 02_image942
 456.3 (1R ,3S )-[1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基]胺基甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
454
Figure 02_image944
 456.1 (1R ,3S )-[1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基]胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
455
Figure 02_image946
 467.3 (1R ,3S )-[1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基]胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
456
Figure 02_image948
 483.3 (1R ,3S )-[1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基]胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
457
Figure 02_image950
 485.4 (1R ,3S )-[1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基]胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
458
Figure 02_image952
 374.3 (1R ,3S )-環丁基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
459
Figure 02_image954
 403.4 (1R ,3S )-(1-甲基環丁基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
460
Figure 02_image956
 387.9 (1R ,3S )-環戊基胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
461
Figure 02_image958
 402.3 [(1R ,2S )-2-甲基環戊基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
462
Figure 02_image960
 416.3 [(1R ,2S )-2-甲基環戊基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
463
Figure 02_image962
 432.3 [(1R ,2S )-2-甲基環戊基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
464
Figure 02_image964
 432.3 [(1S ,2R )-2-甲基環戊基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
465
Figure 02_image966
 374.3 (1R ,3S )-(環丙基甲基)胺基甲酸3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
466
Figure 02_image968
 388.4 [(1S )-1-環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
467
Figure 02_image970
 388.2 [(1R )-1-環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
468
Figure 02_image972
 402.3 [(1S )-1-環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
469
Figure 02_image974
 402.3 [(1R )-1 -環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
470
Figure 02_image976
 413.4 [(1S )-1-環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
471
Figure 02_image978
 413.4 [(1R )-1-環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
472
Figure 02_image980
 429.3 [(1R )-1-環丙基乙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
473
Figure 02_image982
 404.3 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物A
474
Figure 02_image984
 404.3 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯 -異構物B
475
Figure 02_image986
 418.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
476
Figure 02_image988
 418.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
477
Figure 02_image990
 418.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
478
Figure 02_image992
 418.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
479
Figure 02_image994
 433.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
480
Figure 02_image996
 433.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
481
Figure 02_image998
 434.3 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
482
Figure 02_image1000
 434.3 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
483
Figure 02_image1002
 442.9 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
484
Figure 02_image1004
 442.9 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
485
Figure 02_image1006
 445.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
486
Figure 02_image1008
 445.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
487
Figure 02_image1010
 447.5 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物A
488
Figure 02_image1012
 447.5 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物B
489
Figure 02_image1014
 455.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3ζ )-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
490
Figure 02_image1016
 455.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3ζ )-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
491
Figure 02_image1018
 455.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3ζ )-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物C
492
Figure 02_image1020
 455.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3ζ )-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物D
493
Figure 02_image1022
 483.3 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物A
494
Figure 02_image1024
 483.3 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物B
495
Figure 02_image1026
 485.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物A
496
Figure 02_image1028
 485.4 [(3ζ )-3-甲基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯 -異構物B
497
Figure 02_image1030
 444.2 [(2S )-四氫呋喃-2-基甲基]胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
498
Figure 02_image1032
 449.3 [(2R )-四氫呋喃-2-基甲基]胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
499
Figure 02_image1034
 449.3 [(2S )-四氫呋喃-2-基甲基]胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
500
Figure 02_image1036
 434.3 (1S ,3R )-四氫-2H -吡喃-4-基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
501
Figure 02_image1038
 443.3 (1S ,3R )-四氫-2H -吡喃-4-基胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
502
Figure 02_image1040
 443.3 (1R ,3S )-四氫-2H -吡喃-4-基胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
503
Figure 02_image1042
 444.3 (1S ,3R )-四氫-2H -吡喃-4-基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
504
Figure 02_image1044
 444.3 (1R ,3S )-四氫-2H -吡喃-4-基胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
505
Figure 02_image1046
 449.4 (1R ,3S )-四氫-2H -吡喃-4-基胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
506
Figure 02_image1048
 431.3 (1R ,3S )-(4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基)胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
507
Figure 02_image1050
 431.4 (1R ,3S )-(4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基)胺基甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
508
Figure 02_image1052
 432.3 (1R ,3S )-(4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
509
Figure 02_image1054
 [M+Na]+ 486.0 (1R ,3S )-(4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
510
Figure 02_image1056
 448.2 [(3S *,4R *)-3-甲基四氫-2H -吡喃-4-基]胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
511
Figure 02_image1058
 448.2 [(3S *,4R *)-3-甲基四氫-2H -吡喃-4-基]胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
512
Figure 02_image1060
 458.3 (1S ,3R )-(四氫-2H -吡喃-4-基甲基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
513
Figure 02_image1062
 463.4 (1S ,3R )-(四氫-2H -吡喃-4-基甲基)胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
514
Figure 02_image1064
 496.4 (1S ,3R )-(四氫-2H -吡喃-4-基甲基)胺基甲酸3-[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
515
Figure 02_image1066
 463.4 [(3ζ )-四氫-2H -吡喃-3-基甲基]胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
516
Figure 02_image1068
 463.3 [(3ζ )-四氫-2H -吡喃-3-基甲基]胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
517
Figure 02_image1070
 401.4 [(2S )-1-甲氧基丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-{5-[(苯基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-3-基}環戊基酯
518
Figure 02_image1072
 421.4 [(2S )-1-甲氧基丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
519
Figure 02_image1074
 432.3 [(2S )-1-甲氧基丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
520
Figure 02_image1076
 433.4 [(2S )-1-甲氧基丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
521
Figure 02_image1078
 435.4 [(2S )-1-甲氧基丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[5-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-3-基]環戊基酯
522
Figure 02_image1080
 438.3 [(2S )-1-甲氧基丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
523
Figure 02_image1082
 471.3 [(2S )-1-甲氧基丙-2-基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
524
Figure 02_image1084
 420.0 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
525
Figure 02_image1086
 420.1 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
526
Figure 02_image1088
 420.1 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
527
Figure 02_image1090
 420.0 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
528
Figure 02_image1092
 436.1 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
529
Figure 02_image1094
 436.1 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
530
Figure 02_image1096
 445.4 [(2ζ -2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
531
Figure 02_image1098
 445.4 [(2ζ -2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
532
Figure 02_image1100
 446.2 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
533
Figure 02_image1102
 446.2 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
534
Figure 02_image1104
 446.2 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
535
Figure 02_image1106
 446.2 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
536
Figure 02_image1108
 451.2 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
537
Figure 02_image1110
 451.2 [(2ζ )-2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
538
Figure 02_image1112
 437.3 [(2ζ )-3-羥基-2-甲基丙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
539
Figure 02_image1114
 437.3 [(2ζ )-3-羥基-2-甲基丙基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
540
Figure 02_image1116
 431.3 [(2ζ )-2-羥基丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
541
Figure 02_image1118
 431.3 [(2ζ )-2-羥基丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
542
Figure 02_image1120
 437.3 [(2ζ )-2-羥基丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
543
Figure 02_image1122
 437.3 [(2ζ )-2-羥基丁基]胺基甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
544
Figure 02_image1124
 442.4 (1S ,3R )-(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
545
Figure 02_image1126
 442.4 (1S ,3R )-(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
546
Figure 02_image1128
 442.4 (1S ,3R )-(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
547
Figure 02_image1130
 442.4 (1S ,3R )-(反式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
548
Figure 02_image1132
 442.4 (1S ,3R )-(反式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
549
Figure 02_image1134
 442.4 (1S ,3R )-(反式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
550
Figure 02_image1136
 448.4 (1S ,3R )-(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
551
Figure 02_image1138
 448.4 (1S ,3R )-(反式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
552
Figure 02_image1140
 458.3 (1S ,3R )-(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
553
Figure 02_image1142
 458.4 (1S ,3R )-(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
554
Figure 02_image1144
 458.4 (1S ,3R )-(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
555
Figure 02_image1146
 458.3 (1S ,3R )-(反式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
556
Figure 02_image1148
 458.3 (1S ,3R )-(反式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
557
Figure 02_image1150
 458.3 (1S ,3R )-(反式-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
558
Figure 02_image1152
 441.3 (1S ,3R )-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-{3-[(苯基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
559
Figure 02_image1154
 441.3 (1S ,3R )-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-{3-[(苯基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
560
Figure 02_image1156
 459.3 (1S ,3R )-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(4-氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
561
Figure 02_image1158
 459.3 (1S ,3R )-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(4-氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
562
Figure 02_image1160
 462.3 (1S ,3R )-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
563
Figure 02_image1162
 462.3 (1S ,3R )-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
564
Figure 02_image1164
 471.3 (1S ,3R )-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
565
Figure 02_image1166
 471.3 (1S ,3R )-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
566
Figure 02_image1168
 471.3 (1R ,3S )-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
567
Figure 02_image1170
 471.3 (1R ,3S )-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(4-甲氧基苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
568
Figure 02_image1172
 472.4 (1S ,3R )-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
569
Figure 02_image1174
 472.4 (1S ,3R )-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
570
Figure 02_image1176
 472.4 (1S ,3R )-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
571
Figure 02_image1178
 472.4 (1S ,3R )-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
572
Figure 02_image1180
 477.3 (1R ,3S )-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
573
Figure 02_image1182
 477.3 (1R ,3S )-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
574
Figure 02_image1184
 437.3 (1R ,3S )-(2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
575
Figure 02_image1186
 449.3 (1S ,3R )-[(順式-3-羥基環丁基)甲基]胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
576
Figure 02_image1188
 449.4 (1S ,3R )-[(反式-3-羥基環丁基)甲基]胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
577
Figure 02_image1190
 482.3 (1S ,3R )-[(反式-3-羥基環丁基)甲基]-胺基甲酸3-[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
578
Figure 02_image1192
 449.3 {[(1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基]-甲基}胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
579
Figure 02_image1194
 449.3 {[(1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙基]-甲基}胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
580
Figure 02_image1196
 482.3 {[(1S ,2S )-2-(羥基甲基)環丙基]-甲基}胺基甲酸(1S ,3R )-3-[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醯基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
581
Figure 02_image1198
 499.2 (1S ,3R )-[(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
582
Figure 02_image1200
 504.3 (1S ,3R )-[(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
583
Figure 02_image1202
 492.1 {[(2ζ )-4-甲基-5-側氧基嗎啉-2-基]甲基}胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 – 異構物A
584
Figure 02_image1204
 492.0 {[(2ζ )-4-甲基-5-側氧基嗎啉-2-基]甲基}胺基甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 – 異構物B
585
Figure 02_image1206
 372.9 (2S )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -咪唑-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
586
Figure 02_image1208
 374.3 (2S )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -1,2,3-***-5-基)羰基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
587
Figure 02_image1210
 386.9 (2R )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
588
Figure 02_image1212
 408.9 (2S )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
589
Figure 02_image1214
 388.4 (2ζ )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
590
Figure 02_image1216
 388.4 (2ζ )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
591
Figure 02_image1218
 399.3 (2S )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
592
Figure 02_image1220
 415.4 (2S )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
593
Figure 02_image1222
 417.3 (2R )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
594
Figure 02_image1224
 417.3 (2S )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[1-(2-甲氧基乙基)-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
595
Figure 02_image1226
 417.3 (2S )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯
596
Figure 02_image1228
 430.4 (2S )-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-{3-[({1-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H -吡唑-5-基}羰基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
597
Figure 02_image1230
 402.3 (2ζ )-2-乙基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
598
Figure 02_image1232
 402.3 (2ζ )-2-乙基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
599
Figure 02_image1234
 402.1 (2ζ )-2-乙基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
600
Figure 02_image1236
 402.1 (2ζ )-2-乙基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
601
Figure 02_image1238
 413.3 (1R ,3S )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
602
Figure 02_image1240
 429.3 (1R ,3S )-2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
603
Figure 02_image1242
 416.3 (2ζ )-2-乙基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物A
604
Figure 02_image1244
 416.4 (2ζ )-2-乙基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯 -異構物B
605
Figure 02_image1246
 401.4 (2S ,4S )-2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
606
Figure 02_image1248
 402.1 (2S ,4S )-2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
607
Figure 02_image1250
 402.3 (2R ,4S )-2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
608
Figure 02_image1252
 413.3 (2S ,4S )-2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
609
Figure 02_image1254
 428.3 (2R ,4R )-2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
610
Figure 02_image1256
 429.3 (2S ,4S )-2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
611
Figure 02_image1258
 430.3 (2R ,3S )-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
612
Figure 02_image1260
 430.4 (2S ,3R )-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
613
Figure 02_image1262
 430.4 (2R ,3S )-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
614
Figure 02_image1264
 430.4 (2S ,3R )-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
615
Figure 02_image1266
 430.4 (2S ,3R )-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
616
Figure 02_image1268
 430.4 (2R ,3S )-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
617
Figure 02_image1270
 435.0 (2S ,3R )-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
618
Figure 02_image1272
 418.4 (2S ,3R )-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
619
Figure 02_image1274
 443.9 (2S ,3R )-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
620
Figure 02_image1276
 444.3 (2R ,3S )-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
621
Figure 02_image1278
 443.9 (2S ,3R )-3-甲氧基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
622
Figure 02_image1280
 418.3 (2S ,3R )-3-羥基-2,3-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
623
Figure 02_image1282
 434.3 (2S ,3R )-3-羥基-2,3-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
624
Figure 02_image1284
 444.3 (2S ,3R )-3-羥基-2,3-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
625
Figure 02_image1286
 444.3 (2S ,3R )-3-羥基-2,3-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
626
Figure 02_image1288
 444.3 (2S ,3R )-3-羥基-2,3-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1S ,3R )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
627
Figure 02_image1290
 444.3 (2S ,3R )-3-羥基-2,3-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
628
Figure 02_image1292
 388.1 (2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,2-噁唑-3-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
629
Figure 02_image1294
 388.1 (2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(1,3-噁唑-5-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
630
Figure 02_image1296
 398.3 (2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-{3-[(吡啶-2-基乙醯基)胺基]-1H -吡唑-5-基}環戊基酯
631
Figure 02_image1298
 401.4 (2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
632
Figure 02_image1300
 402.3 (2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
633
Figure 02_image1302
 401.9 (2R )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
634
Figure 02_image1304
 402.1 (2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
635
Figure 02_image1306
 402.1 (2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
636
Figure 02_image1308
 402.3 (2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
637
Figure 02_image1310
 418.4 (2S )-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
638
Figure 02_image1312
 416.3 (2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
639
Figure 02_image1314
 415.4 (1R ,3S )-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸3-(3-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
640
Figure 02_image1316
 415.9 (2S )-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
641
Figure 02_image1318
 416.4 (2R )-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
642
Figure 02_image1320
 418.4 (3S )-3-甲基嗎啉-4-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
643
Figure 02_image1322
 418.4 (3R )-3-甲基嗎啉-4-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
644
Figure 02_image1324
 449.2 (3S )-3-甲基嗎啉-4-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
645
Figure 02_image1326
 449.2 (3R )-3-甲基嗎啉-4-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3,5-二氟苯基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
646
Figure 02_image1328
 450.1 (3S )-3-甲基嗎啉-4-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
647
Figure 02_image1330
 450.3 (3R )-3-甲基嗎啉-4-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
648
Figure 02_image1332
 432.3 (3S ,5S )-3,5-二甲基嗎啉-4-甲酸(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
649
Figure 02_image1334
 432.3 (1R ,3S )-3,3-二甲基嗎啉-4-甲酸3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基酯
生物化學分析 CDK2/ 週期蛋白 E1 全長遷移率變動分析 CDK2/細胞週期蛋白E1分析之目的係藉由使用基於螢光之微流體遷移率變動分析來評估小分子抑制劑之抑制(抑制%、Kiapp 及Ki 值)。CDK2/細胞週期蛋白E1全長催化自ATP產生ADP，其伴隨磷醯基轉移至受質肽FL-肽-18 (5-FAM-QSPKKG-CONH2 , CPC Scientific, Sunnyvale, CA) (SEQ ID NO:1)。在激酶反應後，遷移率變動分析以電泳方式分離螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)。量測受質及產物，且使用該等值之比率以藉由LabChip EZ讀數器生成受質至產物之轉化%。野生型CDK2/野生型全長細胞週期蛋白E1酶複合物係內部產生的(桿狀病毒表現，LJIC-2080/LJIC-2103)且於室溫下在10 mM MgCl2 及5 mM ATP存在下以50:1之CDK2:CDK7比率(濃度mg/mL)由CDK7/週期蛋白H1/Mat1酶複合物磷酸化一小時。典型反應溶液(50 µL最終反應體積)含有於25 mM HEPES緩衝液(pH7.15)中之2% DMSO (± 抑制劑)、4 mM MgCl2 、1 mM DTT、150 µM ATP (ATPK m = 67.4 µM)、0.005% Tween-20、3 µM FL-肽-18及0.36 nM (催化勝任活性位點)磷酸化野生型全長CDK2/週期蛋白E1酶複合物。於室溫下在反應混合物中將酶及抑制劑預培育15分鐘之後，利用添加ATP起始分析。45分鐘後，於室溫下藉由添加50 µL 80 mM EDTA停止反應。自數據擬合Morrison緊密結合競爭性抑制方程式以酶濃度作為變數測定Ki 值1, 2 。
GSK3 貝塔 (GSK3β) 遷移率變動分析 GSK3β分析之目的係藉由使用基於螢光之微流體遷移率變動分析來評估小分子抑制劑之抑制(抑制%、Kiapp 及Ki 值)。GSK3β催化自ATP產生ADP，伴隨磷醯基轉移至受質肽FL-肽-15 (5-FAM- KRREILSRRPpSYR-COOH, CPC Scientific, Sunnyvale, CA) (SEQ ID NO:2)。在激酶反應後，遷移率變動分析以電泳方式分離螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)。量測受質及產物，且使用該等值之比率以藉由LabChip EZ讀數器生成受質至產物之轉化%。Active GSK3β (H350L)係購自Upstate/Millipore。典型反應溶液(50 µL最終反應體積)含有於25 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中之2% DMSO (± 抑制劑)、4 mM MgCl2 、1 mM DTT、40 µM ATP (ATPK m = 9.43 µM)、0.005% Tween-20、2 µM FL-肽-15及0.6 nM GSK3β。於室溫下在反應混合物中將酶及抑制劑預培育15分鐘之後，利用添加ATP起始分析。30分鐘後，於室溫下藉由添加50 µL 80 mM EDTA停止反應。自數據擬合Morrison緊密結合競爭性抑制方程式以酶濃度作為變數測定Ki 值。參見Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors,Biochimica et biophysica acta 185 , 269-286；Murphy, D. J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design,Analytical biochemistry 327 , 61-67。
CDK4/ 週期蛋白 D1 遷移率變動分析 CDK4/細胞週期蛋白D1 分析之目的係藉由使用基於螢光之微流體遷移率變動分析來評估在小分子抑制劑存在下之抑制(抑制%、Kiapp 及Ki 值)。CDK4/週期蛋白D3 催化自ATP產生ADP，伴隨磷醯基轉移至受質肽5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:3)。在激酶反應後，遷移率變動分析以電泳方式分離螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)。量測受質及產物，且使用該等值之比率藉由LabChip EZ讀數器產生受質轉化至產物之%。典型反應溶液含有2% DMSO (±抑制劑)、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、3.5 mM ATP、0.005% TW-20、3 µM 5-FAM-Dyrktide、3 nM (活性位點)活化之CDK4/週期蛋白D1 於40 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中。
在酶及抑制劑於反應混合物中在22℃預培育18分鐘後，利用添加ATP (50 μL最終反應體積)起始活化CDK4/週期蛋白D1 (2007 E1/2008 +PO4)之抑制劑Ki 測定。在195分鐘後，藉由添加50 µL 30 mM EDTA停止反應。自分速度作為抑制劑濃度函數之曲線擬合Morrison方程式以酶濃度作為變數測定Ki 。
CDK6/ 週期蛋白 D3 遷移率變動分析 CDK6/細胞週期蛋白D3 分析之目的係藉由使用基於螢光之微流體遷移率變動分析來評估在小分子抑制劑存在下之抑制(抑制%、Kiapp 及Ki 值)。CDK6/週期蛋白D3 催化自ATP產生ADP，伴隨磷醯基轉移至受質肽5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:3)。在激酶反應後，遷移率變動分析以電泳方式分離螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)。量測受質及產物，且使用該等值之比率藉由LabChip EZ讀數器產生受質轉化至產物之%。典型反應溶液含有2% DMSO (±抑制劑)、2%甘油、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、3.5 mM ATP、0.005% Tween 20 (TW-20)、3 µM 5-FAM-Dyrktide、4 nM (活性位點)活化之CDK6/週期蛋白D3 於40 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中。
在酶及抑制劑於反應混合物中在22℃預培育18分鐘後，利用添加ATP (50 μL最終反應體積)起始活化CDK6/週期蛋白D3 (LJIC-2009G1/2010 +PO4 )之抑制劑Ki 測定。在95分鐘後，藉由添加50 µL 30 mM EDTA停止反應。自分速度作為抑制劑濃度函數之曲線擬合Morrison方程式以酶濃度作為變數測定Ki 。
對於擬合由CDK4及CDK6遷移率變動分析生成之緊密結合抑制劑數據，方程式及原理係源自Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors,Biochimica et biophysica acta 185 , 269-286；及Murphy, D. J. (2004) and Determination of accurate Ki values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design,Analytical biochemistry 327 , 61-67。
生物活性數據 本發明之代表性化合物之生物活性數據提供於下表4中。 表4
實例編號 CDK2/週期蛋白E1 Ki (nM) GSK3β Ki (nM)
1 0.55 26.18
2 0.31 40.43
3 0.34 10.04
4 0.10 109.99
5 0.40 39.40
6 0.38 32.29
7 0.61   
8 0.50 666.56
9 1.14 ＞95.31
10 0.25 100.53
11 0.32 36.21
12 0.13 4.86
13 1.16 537.81
14 0.27 293.53
15 0.17 29.30
16 0.37 51.67
17 0.33 65.76
18 0.17   
19 0.17 20.83
20 0.21 27.85
21 0.25 4.20
22 0.23 ＞190.72
23 0.11 2.45
24 0.26 20.55
25 2.70 135.07
26 0.21 13.69
27 0.24 3.57
28 0.18 4.50
29 0.16 19.73
30 0.16 20.55
31 0.16 45.12
32 0.36 35.67
33 0.17 26.35
34 0.33 31.21
35 0.22 12.49
36 0.17 21.26
37 0.19 23.39
38 0.18 69.70
39 0.14 23.95
40 0.24 64.47
41 0.20 342.89
42 0.05 34.42
43 0.04 45.43
44 0.21 47.75
45 0.11 61.35
46 0.18 20.56
47 0.11 10.16
48 0.17 9.58
49 0.19   
50 0.17 116.87
51 0.20 54.01
52 0.20 10.91
53 0.10 45.70
54 0.24 9.25
55 0.10 10.37
56 0.25 42.81
57 3.54   
58 0.21 9.86
59 0.15 2.89
60 0.33 92.52
61 0.11 42.27
62 0.21 24.01
63 1.25   
64 0.14 18.73
65 2.21   
66 0.17 17.88
67 1.50   
68 0.36 16.30
69 4.26   
70 0.35 31.34
71 1.01 33.82
72 0.15 12.81
73 2.31   
74 0.30 13.21
75 0.26 9.59
76 0.10 4.96
77 0.39 19.72
78 0.15 8.90
79 0.54 16.46
80 0.15 8.85
81 1.48 32.94
82 0.19 12.61
83 0.69 33.29
84 0.10 12.03
85 1.06   
86 0.25 12.89
87 1.32   
88 0.15   
89 0.85   
90 0.23 2.36
91 0.09 28.14
92 0.10 16.59
93 0.22 7.64
94 0.15   
95 0.25 32.23
96 2.05   
97 0.39 18.00
98 0.33 21.59
99 0.09   
100 0.43 41.69
101 0.28 20.91
102 0.39 9.90
103 1.37 ＞47.63
104 0.17 ＞47.63
105 0.47 ＞47.63
106 0.76   
107 0.19 27.09
108 0.15 38.75
109 0.68 39.20
110 0.29   
111 0.38 771.75
112 0.15 40.19
113 0.16 11.10
114 0.19 5.65
115 0.23   
116 0.13 8.86
117 0.14 15.91
118 0.22 17.78
119 0.13 19.28
120 0.09 34.89
121 0.08 19.36
122 0.22 12.73
123 0.13 8.87
124 0.19 80.65
125 0.34   
126 0.27 26.56
127 0.23 20.12
128 0.15 55.36
129 0.20 31.57
130 0.25   
131 0.20   
132 0.19   
133 0.11 7.00
134 0.12 7.12
135 0.19 11.72
136 0.22 8.22
137 0.09 6.07
138 0.23 7.06
139 0.21 8.48
140 0.19 15.27
141 0.08 5.75
142 0.22 17.74
143 0.25 15.82
144 0.10 1.26
145 0.12 0.95
146 0.07 3.47
147 0.25 6.87
148 0.24 5.57
149 0.06 5.58
150 0.25 8.35
151 0.15 3.89
152 1.06   
153 0.22 9.15
154 1.77   
155 0.13 1.63
156 2.21   
157 1.86   
158 0.17 0.78
159 3.63   
160 0.15 1.72
161 0.15 5.93
162 3.01   
163 0.32 16.64
164 0.72 44.74
165 2.28   
166 0.40 24.29
167 1.40 33.85
168 0.36 25.84
169 1.63 29.63
170 1.37 ＞190.72
171 1.73 18.22
172 1.20 101.69
173 2.29 ＞190.72
174 3.00 ＞95.33
175 0.82 39.66
176 2.50 46.08
177 0.43 19.04
178 1.10 21.38
179 0.54 13.50
180 0.81 ＞95.33
181 3.91 ＞190.72
182 0.82 90.62
183 3.68 ＞95.33
184 1.35 ＞95.33
185 0.71 13.02
186 1.03 9.64
187 4.59 23.93
188 0.44 9.32
189 0.38 11.41
190 0.81 26.12
191 3.33   
192 0.70 ＞190.72
193 0.41   
194 0.80   
195 4.39   
196 1.44   
197 0.49 ＞190.72
198 0.28 52.14
199 3.45   
200 2.87   
201 1.91   
202 1.85   
203 0.29 34.19
204 1.13   
205 0.76 97.69
206 1.22 ＞95.33
207 0.66   
208 3.18   
209 1.21   
210 3.80   
211 4.87   
212 0.67 77.19
213 0.32 183.00
214 0.37 131.31
215 1.26   
216 0.86 28.16
217 2.22   
218 2.09 30.64
219 3.81   
220 3.26   
221 1.73   
222 2.93   
223 2.33   
224 0.31   
225 2.67   
226 3.72 131.65
227 1.21 18.92
228 1.84   
229 2.06   
230 1.55 48.59
231 1.18 15.57
232 1.54 34.13
233 0.85 43.44
234 4.11   
235 2.33   
236 3.16   
237 0.64 5.23
238 1.13 14.73
239 1.15 9.44
240 0.73 16.08
241 1.04 13.36
242 0.81 9.70
243 0.75 5.35
244 0.57 3.70
245 0.53 19.18
246 3.29   
247 1.36 12.15
248 2.41   
249 2.32   
250 1.62 27.37
251 1.83   
252 1.39 10.56
253 1.26 28.80
254 2.17   
255 1.69   
256 2.58   
257 4.20   
258 0.74 10.69
259 0.68 17.38
260 2.89   
261 1.00 121.36
262 0.64 ＞47.63
263 0.52 31.91
264 1.83   
265 1.91   
266 0.39 32.63
267 3.02   
268 0.97   
269 1.68   
270 0.86 39.88
271 1.57   
272 2.63 40.85
273 3.08   
274 2.62   
275 0.49 53.15
276 0.64 33.09
277 0.98   
278 0.52 56.69
279 0.32 53.18
280 2.12   
281 0.33 24.42
282 2.34   
283 4.60   
284 0.60   
285 3.97   
286 4.14   
287 2.26   
288 0.39   
289 0.49 10.63
290 1.45   
291 0.43 ＞47.63
292 0.86   
293 0.85 ＞95.31
294 0.62 31.97
295 0.38 56.13
296 0.30   
297 1.17   
298 0.68 72.02
299 0.26 29.89
300 0.65   
301 0.55   
302 0.50   
303 0.33   
304 1.41   
305 0.52   
306 1.09   
307 0.73   
308 0.30 89.06
309 1.55   
310 0.69   
311 0.36   
312 0.43   
313 0.63   
314 0.41 40.58
315 0.65 132.72
316 1.30   
317 0.26 45.99
318 0.53   
319 0.39 123.24
320 2.95   
321 0.63 ＞190.68
322 0.93 81.21
323 1.07 74.13
324 0.54 94.28
325 0.81 54.02
326 1.17 72.42
327 0.44 57.75
328 1.77   
329 1.02 107.07
330 0.55 85.98
331 1.49   
332 1.05 61.28
333 0.41 63.16
334 1.60   
335 0.41 23.86
336 0.39 53.47
337 0.58 94.93
338 1.58 94.40
339 0.66   
340 2.24   
341 0.64   
342 0.74 40.03
343 0.77 26.14
344 0.58   
345 2.66   
346 0.26 10.74
347 0.37 45.60
348 0.59 54.15
349 0.40 57.31
350 3.45   
351 2.77   
352 0.82 58.42
353 0.50 29.47
354 3.74   
355 1.13 18.13
356 0.67 148.05
357 4.08   
358 1.65   
359 0.39 28.46
360 1.46   
361 0.94 25.61
362 0.84   
363 0.35 52.03
364 0.82 59.92
365 2.08   
366 1.79   
367 0.27 23.52
368 0.41   
369 0.84   
370 0.28 50.81
371 0.32 160.53
372 0.85 114.62
373 0.47 74.30
374 0.32 10.83
375 0.31 115.98
376 0.40 99.35
377 1.14   
378 0.83   
379 3.05   
380 0.63   
381 3.11   
382 0.77 74.18
383 1.34 43.17
384 1.24   
385 0.52 25.86
386 0.66 45.93
387 0.30   
388 2.34 36.88
389 0.83 18.31
390 3.74   
391 1.38 37.96
392 3.14   
393 0.97 34.05
394 0.42 42.71
395 1.43   
396 2.10 139.07
397 1.87 155.22
398 0.65 44.11
399 0.47 68.80
400 1.29   
401 0.34 32.95
402 1.54   
403 1.76 76.11
404 1.38 84.27
405 1.37 97.90
406 1.81 73.33
407 1.16   
408 0.29 17.91
409 4.15   
410 0.42 55.54
411 2.58   
412 0.19   
413 0.44 14.69
414 0.42 3.44
415 1.48 26.45
416 2.27   
417 0.81 12.56
418 2.69   
419 0.36   
420 0.54   
421 0.94   
422 0.55   
423 0.60   
424 0.51 14.40
425 1.05   
426 0.53 17.04
427 1.78   
428 0.40 30.11
429 1.15   
430 1.14   
431 1.19   
432 1.25   
433 0.50 17.12
434 0.48 39.83
435 1.49   
436 3.30   
437 0.51 15.87
438 2.50   
439 2.37   
440 1.47   
441 1.42   
442 0.37   
443 0.36   
444 1.41   
445 0.60   
446 1.70   
447 0.36 ＞47.63
448 0.29   
449 0.39   
450 0.38   
451 0.46   
452 0.51   
453 0.29   
454 0.48   
455 0.47 21.28
456 0.38   
457 0.38   
458 3.07   
459 0.32   
460 1.62 39.91
461 1.75   
462 1.74   
463 0.55 28.32
464 2.63   
465 1.95   
466 1.02   
467 1.20   
468 0.35   
469 0.31   
470 0.83   
471 1.43   
472 1.17   
473 0.36 66.25
474 0.44   
475 0.83 23.95
476 0.45 30.89
477 1.04 59.19
478 1.13   
479 0.89   
480 2.01   
481 0.53 44.64
482 0.55 36.16
483 0.32   
484 0.32 30.32
485 1.41   
486 1.46   
487 0.67 ＞47.63
488 1.40   
489 3.71   
490 3.68   
491 3.87   
492 2.39   
493 0.98 156.95
494 1.02 53.29
495 1.79   
496 2.25   
497 4.38   
498 4.28   
499 2.55   
500 2.36   
501 1.43 12.54
502 3.71   
503 2.13   
504 3.64   
505 1.60   
506 0.76 77.63
507 3.69   
508 1.46   
509 0.50 30.23
510 0.19 13.98
511 1.52 4.74
512 3.20   
513 3.19   
514 2.78   
515 1.25 11.30
516 3.24   
517 1.29   
518 1.43   
519 0.56   
520 2.88   
521 1.95   
522 3.05   
523 2.49   
524 1.69 10.88
525 1.24 7.01
526 3.95   
527 2.63   
528 1.11 3.60
529 0.73 3.92
530 2.03   
531 1.51   
532 0.89 2.97
533 0.77 1.41
534 0.85 4.63
535 1.21 3.80
536 2.07   
537 1.34 10.73
538 2.72   
539 2.35   
540 2.65   
541 1.85   
542 2.41   
543 1.96   
544 0.54 1.96
545 0.39 2.20
546 1.85 3.51
547 0.61 3.62
548 0.39 2.10
549 0.90 3.24
550 0.36 3.12
551 0.34 2.94
552 0.29 2.41
553 0.41 1.90
554 1.76 5.11
555 0.37 3.58
556 0.46 1.85
557 1.01 2.60
558 0.41 18.59
559 1.44 8.58
560 0.60 9.84
561 1.80   
562 0.43 4.85
563 1.80 4.35
564 0.37 10.07
565 1.24 4.07
566 0.79 37.61
567 1.61   
568 0.41 5.12
569 1.25 4.31
570 0.35 3.29
571 1.08 2.28
572 0.37 24.23
573 0.83 14.08
574 4.07   
575 2.28   
576 1.99   
577 3.36   
578 3.64   
579 2.41   
580 3.38   
581 2.62   
582 2.23   
583 2.71   
584 3.84   
585 2.57   
586 0.88 51.55
587 2.77   
588 0.75   
589 0.59 18.16
590 2.86   
591 1.67   
592 2.27   
593 2.21   
594 0.62 14.35
595 1.52   
596 1.75   
597 0.54 20.86
598 0.78 16.39
599 1.38   
600 2.12   
601 0.39 7.32
602 0.30   
603 0.07 13.82
604 0.08 5.00
605 0.32 9.89
606 0.63 11.50
607 1.90   
608 1.11   
609 4.81   
610 1.04   
611 1.67 13.94
612 0.45 8.01
613 2.98   
614 1.66 6.58
615 1.99   
616 0.28 4.05
617 0.27 7.18
618 0.78 8.57
619 0.42 5.75
620 3.91   
621 0.36 2.77
622 4.00   
623 1.17 6.31
624 4.18 16.26
625 0.45 4.97
626 4.73   
627 0.51 2.76
628 0.92 20.77
629 0.40 10.58
630 1.43   
631 1.12 11.78
632 0.36 12.67
633 2.11   
634 0.99 14.37
635 0.53 16.29
636 0.83   
637 1.47   
638 0.28 14.94
639 0.47 6.34
640 0.48 13.27
641 0.59 14.45
642 1.37 10.33
643 1.84   
644 0.33 8.71
645 0.37 7.23
646 1.03 5.18
647 1.08 3.39
648 0.47 12.25
649 0.31 9.20
所選化合物之另外生物活性數據提供於下表5中。 表5
實例編號 生物化學分析 Ki (nM)
13 CDK1/週期蛋白A2 110
13 CDK4/週期蛋白D1 238
13 CDK6/週期蛋白D3 465
13 CDK9 177
15 CDK1/週期蛋白A2 16.4
15 CDK4/週期蛋白D1 26.6
15 CDK6/週期蛋白D3 58.6
15 CDK9 6.3
說明書中引用之所有出版物及專利申請案皆以全文引用之方式併入本文中。熟習此項技術者應明瞭，可在不背離所附申請專利範圍之精神或範疇之情況下對其進行某些改變及修飾。
圖1顯示(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯一水合物(形式1)之單晶X射線結構。 圖2顯示(1R ,3S )-丙-2-基胺基甲酸3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基酯一水合物(形式1)之PXRD譜。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 109102923-A0101-11-0002-4

Claims (20)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 03_image1336
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係-L1 -(5-10員雜芳基)或-L1 -(C6 -C12 芳基)，其中該5-10員雜芳基或該C6 -C12 芳基視情況由一或多個R4 取代； R2 及R3 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、-L2 -(C3 -C7 環烷基)或-L2 -(4-7員雜環基)，其中各該C1 -C6 烷基及該C1 -C6 氟烷基視情況由一或多個R5 取代且各該C3 -C7 環烷基及該4-7員雜環基視情況由一或多個R6 取代；或 R2 及R3 與其連接之N原子一起形成視情況含有選自O、N(R7 )及S(O)q 之另外雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中該4-6員雜環基視情況由一或多個R8 取代； 各L1 及L2 獨立地係鍵或視情況由一或多個R9 取代之C1 -C2 伸烷基； 各R4 獨立地係F、Cl、OH、CN、NR10 R11 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基、C3 -C8 環烷基、C(O)NR10 R11 、SO2 R12 、SO(=NH)R12 或SO2 NR10 R11 ，其中各C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一或多個R13 取代； 各R5 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR10 R11 ； 各R6 獨立地係F、OH、 C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基或NR10 R11 ，其中各 C1 -C4 烷基及C1 -C4 氟烷基視情況由一或多個R13 取代； R7 係H、C1 -C4 烷基或C(O)-C1 -C4 烷基； 各R8 獨立地係F、OH、 C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或CN； 各R9 獨立地係F、OH 或C1 -C2 烷基； 各R10 及R11 獨立地係H或C1 -C4 烷基； 各R12 係C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基； 各R13 獨立地係OH、C1 -C4 烷氧基或NR14 R15 ； 各R14 及R15 獨立地係H或C1 -C4 烷基；且 q係0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(II)：
    Figure 03_image1338
    或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式(III)：
    Figure 03_image1340
    或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係-L1 -(5-10員雜芳基)，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該5-10員雜芳基係吡唑基、***基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、吲唑基或苯并咪唑基，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代之吡唑基。
  7. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該5-10員雜芳基係視情況由一或多個R4 取代之異噁唑基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1 係鍵或亞甲基。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R4 獨立地係C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基，其中各C1 -C4 烷基視情況由一或多個R13 取代。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係H且R3 係C1 -C6 烷基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係H且R3 係-L2 -(C3 -C7 環烷基)，其中該C3 -C7 環烷基視情況由一或多個R6 取代。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L2 係鍵或亞甲基。
  13. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： (1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯；及 (1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基(1-甲基環丙基)胺基甲酸酯； 或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之化合物，其係(1R ,3S )-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H -吡唑-5-基]環戊基丙-2-基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項13之化合物，其係(1R ,3S )-3-(3-{[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯基]胺基}-1H -吡唑-5-基)環戊基(1-甲基環丙基)胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1342
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image1344
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療有需要個體之癌症的藥劑。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之癌症。
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