TW202033506A - 用於合成哌嗪基-乙氧基-溴苯基衍生物之新方法及彼等於包含其之化合物製造的應用 - Google Patents

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馬夏爾 伯特蘭德
帕斯卡 吉格爾
克里斯多福 哈杜安
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Abstract

本發明係關於用於工業合成式(I)化合物之方法：

Description

用於合成哌嗪基-乙氧基-溴苯基衍生物之新方法及彼等於包含其之化合物製造的應用
本發明係關於用於製備哌嗪基-乙氧基溴苯基及哌嗪基-乙氧基苯基硼酸衍生物之新方法及彼等於包含其之化合物製造的應用。
更具體言之，本發明係關於用於製備1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪及1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪之新方法及彼等於包含其之化合物製造的應用。
甚至更具體言之，本發明係關於用於製備1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪之新方法及其於2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸(本文中稱為「化合物1」)及2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(本文中稱為「化合物2」)之產生中之應用。
特定言之，本發明係關於用於製備式(I)之哌嗪基-乙氧基溴苯基化合物之方法：
Figure 02_image007
其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基。
特定言之，本發明係關於用於製備式(I)化合物之方法，其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基。
本發明亦係關於用於製備式(II)之哌嗪基-乙氧基苯基硼酸化合物之方法：
Figure 02_image009
其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， w R4 及R5 表示氫、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成可經一至四個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之環。
特定言之，本發明係關於用於製備式(II)化合物之方法，其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， w R4 及R5 表示氫、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成可經一至四個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之環。
更特定言之，本發明係關於用於製備式(III)之1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪之方法：
Figure 02_image011
。 根據本發明之方法獲得之式(I)、(II)及(III)化合物適用於合成化合物1或合成化合物2及其等結構上接近之類似物。
具體言之，化合物1及化合物2具有促凋亡性質，特別地，其等可抑制Mcl-1蛋白(一種抗凋亡Bcl-2家族成員)，其係在各種類型之癌症中過表現，使得可能在涉及細胞凋亡之缺陷之病理學中使用化合物1及化合物2，諸如，例如，用以治療癌症及免疫及自體免疫疾病。
鑒於此等化合物之醫藥價值，可藉由可容易轉移至工業規模並以良好之產率及絕佳之純度導致化合物1或化合物2，起始自經濟且可容易獲得之初始材料之有效之合成方法獲得該等化合物係重要的。
化合物1之製備及其對多種癌症模型之藥理作用係描述於文獻(Kotschy等人，Nature 2016, 538, 477-482及相應之補充資訊，其係以引用之方式併入本文中)中。此外，化合物1、化合物2及其等結構上接近之類似物、其等製備、其等作為Mcl-1抑制劑用於治療癌症之用途及其醫藥調配物係描述於WO 2015/097123中。特定言之，用於合成式(III)化合物之方法係明確揭示於WO 2015/097123之製備5b中，其中式(III)化合物係以五個步驟起始自4-溴-2-氯-苯酚獲得。最近，CN 107573360亦揭示以五個步驟自4-溴-2-氯-苯酚製備式(III)化合物之替代製備。另外，式(III)化合物及其製備係亦明確揭示於WO 2016/207226、WO 2016/207217、WO 2016/207216及WO 2017/125224中。然而，當轉移至工業規模時，實施該方法之困難迅速曝露出來：特定言之，在保護步驟期間使用高度易燃及潛在***性試劑之風險、在甲基化反應期間缺乏選擇性及在膨化及光延反應期間低產率及各種副產物。
此外，用於合成式(II)化合物之替代方法係明確揭示於WO 2015/097123中，其中式(II)化合物係以三個步驟起始自2,3-經雙取代之-苯酚獲得。然而，當轉移至工業規模時，實施該方法之困難迅速曝露出來：特定言之，在溴化步驟期間低產率、在光延反應期間低產率及各種副產物及在膨化步驟期間低產率。
因此，對新有效合成途徑之探究仍在進行中且申請者已繼續其研究以研發以可再現之方式，以絕佳產率而無需辛苦純化，以與其作為醫藥上可接受之中間物之用途相容之純度產生式(I)、(II)或(III)化合物之新合成。
更特別地，申請者現已研發新合成方法使得可以可再現之方式而無需辛苦純化，使用1,2-經雙取代之-3-溴苯基衍生物作為初始材料獲得式(I)及(II)化合物。此新初始材料具有可大量以較低成本簡單且容易獲得之優勢。特定言之，申請者已研發新工業合成方法使得可以可再現之方式而無需辛苦純化，使用3-溴-2-氯甲苯作為初始材料獲得式(III)化合物。3-溴-2-氯甲苯亦具有在其結構中具有甲基之優勢，其避免將非選擇性甲基化步驟(當轉移至工業規模時可能有問題之步驟)併入合成內。
根據本發明之新方法具有使用高效區域選擇性單溴化反應、1-烷基-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷化合物之出色之開環反應及有效之硼化反應之優勢。式(VI)化合物，特定言之2-氟-3-甲基-苯酚，使用N-溴琥珀醯亞胺(NBS)作為試劑之溴化反應已經揭示於WO 2015/162515中。然而，已發現使用NBS試劑提供非所需之二溴化副產物及較低之產率。1-烷基-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷化合物之開環反應已經描述於文獻中(Maras等人，Organic and Biomolecular Chemistry 2012, 10, 1300-1310，其係以引用之方式併入本文中)。然而，申請者已發現由Maras公開案教授之意外實驗條件。
根據本發明之方法之總結係顯示於方案1中，見下文。
Figure 02_image013
方案 1 1- 烷基 -1- 氮鎓雙環 [2.2.2] 辛烷衍生物之開環反應： (IV)+(V) -＞ (I)
本發明之一特定實施例係關於用於製備式(I)化合物之方法：
Figure 02_image015
其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， 該方法包括使式(IV)化合物：
Figure 02_image017
其中R1 及R2 係如前文定義， 與式(V)化合物：
Figure 02_image019
其中R3 係如前文定義，及X- 表示單價陰離子相對離子， 在溶劑中，在高溫下在鹼之存在下反應之步驟。
在一項實施例中，可用以進行式(IV)化合物之轉化以形成式(I)化合物之溶劑係較佳極性非質子性溶劑。在可用以進行式(IV)化合物之轉化以形成式(I)化合物之極性非質子性溶劑中，可提及(而不暗示任何限制)苯甲醚、吡啶、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甘二甲醚、二甲亞碸、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、聚乙二醇、環丁碸。
用以進行式(IV)化合物之轉化以形成式(I)化合物之溶劑亦可包含來自上述溶劑中之兩種或更多種溶劑之混合物。
較佳用以進行式(IV)化合物之轉化以形成式(I)化合物之溶劑係苯甲醚。
較佳地，將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物之反應係在高於135℃之溫度下，更佳在140℃與150℃之間進行。用於將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物之一項有利之實施例係在135℃與145℃之間進行反應。用於將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物之另一有利之實施例係在140℃下進行反應。
在可用以進行式(IV)化合物之轉化以形成式(I)化合物之鹼中，可提及(而不暗示任何限制)第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、乙酸鉀、乙醇鋰、碳酸鹽(諸如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰…)。
較佳用以進行式(IV)化合物之轉化以形成式(I)化合物之鹼係碳酸鹽，更佳碳酸銫。
式(I)化合物可分離為游離鹼、單氫鹵化鹽或二氫鹵化鹽。較佳地，式(I)化合物可分離為單氫鹵化鹽或二氫鹵化鹽。更佳地，將式(I)化合物分離為二氫鹵化鹽，甚至更佳分離為二鹽酸鹽。
將式(I)化合物分離為單氫鹵化鹽係較佳在第三丁基甲基醚、二噁烷、甲苯、環己烷、環戊基甲基醚或乙酸乙酯中，更佳在第三丁基甲基醚中進行。
將式(I)化合物分離為二氫鹵化鹽係較佳在水中進行。
式(V)化合物係獲得自1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(亦稱為DABCO；CAS編號：280-57-9)。式(V)化合物可藉由使1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷與選自鹵烷、甲苯磺酸烷基酯、硫酸烷基酯或甲磺酸烷基酯之烷化劑反應進行合成。特定言之，式(V)化合物係如下定義：
Figure 02_image021
其中R3 係如前文定義，及X- 表示選自鹵化物、甲苯磺酸鹽、硫酸鹽或甲磺酸鹽之單價陰離子相對離子。
有利地，式(V)化合物係如下定義：
Figure 02_image023
其中R3 表示甲基及X- 表示甲苯磺酸根相對離子。
較佳地，式(V)化合物可用選自鹵甲烷、甲苯磺酸甲酯(亦稱為4-甲基苯-1-磺酸鹽)、硫酸甲酯或甲磺酸甲酯，更佳甲苯磺酸甲酯之甲基化劑進行合成。
式(V)化合物可單獨或原位，較佳原位合成。
在一特定實施例中，式(I)化合物係藉由使用1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷獲得。
區域選擇性單溴化反應： (VI) -＞ (IV) 本發明之一特定實施例係關於一種方法，其中式(IV)化合物：
Figure 02_image025
其中R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， 係藉由式(VI)化合物：
Figure 02_image027
其中R1 及R2 係如前文定義， 在溶劑中在溴化劑之存在下之區域選擇性單溴化反應獲得。
在根據本發明之方法中，將式(VI)化合物轉化為式(IV)化合物之反應係在1當量之溴化劑之存在下進行。
在可用以進行式(VI)化合物之轉化以形成式(IV)化合物之溴化劑中，可提及(而不暗示任何限制)N-溴琥珀醯亞胺、溴、溴化鈉/三氯異三聚氰酸、溴/乙酸鈉、溴三氯甲烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷、四溴甲烷、四溴化碳、四丁基三溴化銨、三甲基苯基三溴化銨、苯甲基三甲基三溴化銨、過溴溴化吡啶鎓、4-二甲基胺基過溴溴化吡啶鎓、1-丁基-3-甲基三溴化咪唑鎓、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳三溴化氫、N-溴鄰苯二甲醯亞胺、N-溴糖精、N-溴乙醯胺、2-溴-2-氰基-N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、二溴異三聚氰酸、溴異氰脲酸鈉水合物、三溴化硼(17%於二氯甲烷中，約1 mol/L)、三溴化硼(29%於庚烷中，約1 mol/L)、三溴化磷、溴二甲基溴化鋶、5,5-二溴米氏酸、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、雙(2,4,6-三甲基吡啶)-六氟磷酸溴鎓。
較佳用以進行式(VI)化合物之轉化以形成式(IV)化合物之溴化劑係N-溴琥珀醯亞胺、溴、溴化鈉/三氯異三聚氰酸或溴/乙酸鈉，更佳溴、溴化鈉/三氯異三聚氰酸或溴/乙酸鈉，甚至更佳地，溴。
在可用以進行式(VI)化合物之轉化以形成式(IV)化合物之溶劑中，可提及(而不暗示任何限制)二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮、二甲基甲醯胺、水、甲醇、乙酸、硫酸、氫溴酸…。
用以進行式(VI)化合物之轉化以形成式(IV)化合物之溶劑亦可包含來自上述有機溶劑中之兩種或更多種溶劑之混合物。
較佳用以進行式(VI)化合物之轉化以形成式(IV)化合物之溶劑係乙酸、二氯甲烷、甲醇及硫酸之混合物或乙酸及二氯甲烷之混合物。在一較佳實施例中，用以進行式(VI)化合物之轉化以形成式(IV)化合物之溶劑係乙酸及二氯甲烷之混合物，更佳地，自10% v/v至100% v/v乙酸於二氯甲烷中之混合物，甚至更佳地，自15% v/v至30% v/v乙酸於二氯甲烷中之混合物。有利地，用以進行式(VI)化合物之轉化以形成式(IV)化合物之溶劑係25% v/v乙酸及二氯甲烷之混合物。
較佳地，將式(VI)化合物轉化為式(IV)化合物之反應係在-20℃與30℃，更佳在-15℃與5℃之間，甚至更佳在-15℃與-5℃之間進行。在其他較佳實施例中，將式(VI)化合物轉化為式(IV)化合物之反應係在-5℃與5℃之間進行。
較佳地，溴化反應可藉由用約10至約20，更佳自約10至約15，甚至更佳約10體積之有機溶劑或有機溶劑之混合物稀釋式(VI)化合物進行。
羥化反應： (VII) -＞ (VI) 本發明之一特定實施例係關於一種方法，其中式(VI)化合物：
Figure 02_image029
其中R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， 係藉由式(VII)化合物：
Figure 02_image031
其中R1 及R2 係如前文定義， 在溶劑中在金屬過渡錯合物及鹼之存在下之羥化反應獲得。
在根據本發明之方法中，將式(VII)化合物轉化為式(VI)化合物之反應可藉由各種金屬催化之羥化反應進行(Maleczka等人，J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7792-7793；Willis, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3402-3404；Alonso等人，Chem. Eur. J. 2010, 16, 5274-5284；Enthaler等人，Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4912-4924；Xia等人，J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13493-13496，其等係以引用之方式併入本文中)。有利地，在根據本發明之方法中，將式(VII)化合物轉化為式(VI)化合物之反應可在金屬過渡錯合物之存在下進行，該金屬過渡錯合物係包含鈀觸媒及配體之鈀錯合物。
在可用以進行式(VII)化合物之轉化以形成式(VI)化合物之鈀觸媒中，可提及(而不暗示任何限制)參(二苯亞甲基丙酮)二鈀Pd2 (dba)3 、乙酸鈀(II) Pd(OAc)2 、碳載鈀Pd/C、肆(三苯膦)鈀Pd(PPh3 )4 …。
較佳用以進行式(VII)化合物之轉化以形成式(VI)化合物之鈀觸媒係Pd2 (dba)3 。
在可用以進行式(VII)化合物之轉化以形成式(VI)化合物之配體中，可提及(而不暗示任何限制)2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯XPhos、2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯t-BuXPhos…。
較佳用以進行式(VII)化合物之轉化以形成式(VI)化合物之配體係t-BuXPhos。
在根據本發明之方法中，將式(VII)化合物轉化為式(VI)化合物之反應係在至少0.01當量，更佳至少0.0075當量之鈀觸媒之存在下進行。將式(VII)化合物轉化為式(VI)化合物之反應係在至少0.03當量，更佳至少0.02當量之配體之存在下進行。有利地，將式(VII)化合物轉化為式(VI)化合物之反應係在至少0.01當量之鈀觸媒及至少0.03當量之配體之存在下進行。更有利地，將式(VII)化合物轉化為式(VI)化合物之反應係在0.01當量之鈀觸媒及0.04當量之配體之存在下進行。
在可用以進行式(VII)化合物之轉化以形成式(VI)化合物之鹼中，可提及(而不暗示任何限制)乙酸鉀、第三丁醇鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化物鹽(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫、氫氧化鋰…)。
較佳用以進行式(VII)化合物之轉化以形成式(VI)化合物之鹼係氫氧化物鹽，更佳氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫、氫氧化鋰，甚至更佳氫氧化鉀。
在可用以進行式(VII)化合物之轉化以形成式(VI)化合物之溶劑中，可提及(而不暗示任何限制) 1,4-二噁烷、環戊基甲基醚、甲苯、庚烷、水、乙腈、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、第三丁基甲基醚…。
用以進行式(VII)化合物之轉化以形成式(VI)化合物之溶劑亦可包含來自上述有機溶劑中之兩種或更多種溶劑之混合物，或水及來自上述有機溶劑中之溶劑之混合物。
較佳用以進行式(VII)化合物之轉化以形成式(VI)化合物之溶劑係1,4-二噁烷或水及1,4-二噁烷之混合物，更佳水及1,4-二噁烷之混合物。有利地，1,4-二噁烷於水中之比例係至少5%，更佳至少15%，甚至更佳至少25%。
一有利之實施例係關於將式(VII)化合物轉化為式(IV)化合物而不分離式(VI)化合物之羥化及區域選擇性單溴化反應之順序。在此有利之實施例期間，用以進行未經分離之式(VI)化合物至式(IV)化合物之轉化之有機溶劑係包含溶劑之混合物，較佳地，1,4-二噁烷、乙酸及二氯甲烷之混合物，其中1,4-二噁烷係來自該羥化步驟(即，式(VII)化合物至式(VI)化合物之轉化步驟)之殘餘溶劑。
硼化反應： (I) -＞ (II) 本發明之一特定實施例係關於用於製備式(II)化合物之方法：
Figure 02_image033
其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， w R4 及R5 表示氫、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成可經一至四個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之環， 該方法包括使式(I)化合物：
Figure 02_image035
其中R1 、R2 及R3 係如前文定義， 與式(VIII)硼酸酯反應之步驟：
Figure 02_image037
其中R4 及R5 係如前文定義及R表示氫原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基或(C0 -C6 )烷基-B(OR4 )(OR5 )基團。
在根據本發明之方法中，將式(I)化合物轉化為式(II)化合物由式(VIII)化合物(其中R表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基)在有機溶劑或有機溶劑之混合物中在鹼之存在下之作用構成。有利地，將式(I)化合物轉化為式(II)化合物之反應係在四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，更佳2-甲基四氫呋喃中進行。較佳地，將式(I)化合物轉化為式(II)化合物之反應係在正丁基鋰之存在下進行。
或者，在根據本發明之方法中，將式(I)化合物轉化為式(II)化合物由式(VIII)化合物(其中R表示(C0 -C6 )烷基-B(OR4 )(OR5 )基團)在有機溶劑或有機溶劑之混合物中在鹼及鈀錯合物之存在下之作用(宮浦膨化)構成。有利地，該鈀錯合物係雙(三苯膦)二氯化鈀(II) Pd(PPh3 )2 Cl2 。
式(I)化合物係較佳用作游離鹼以將其轉化為式(II)化合物。當式(I)化合物係二氫鹵化鹽時，將兩個補充當量之該等鹼有利地添加至反應混合物中以進行式(I)化合物之轉化以形成式(II)化合物。
為進行式(I)化合物之轉化以形成式(II)化合物，式(I)化合物係有利地獲得自式(IV)化合物與式(V)化合物之反應。
有利地，本發明係關於用於製備式(II)化合物之方法：
Figure 02_image039
其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， w R4 及R5 表示氫、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成可經一至四個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之環， 其特徵在於使式(VII)化合物：
Figure 02_image040
其中R1 及R2 係如前文定義， 在金屬過渡錯合物及鹼之存在下在溶劑中經羥化反應， 以產生式(VI)化合物：
Figure 02_image042
其中R1 及R2 係如前文定義， 使該式(VI)化合物在溴化劑之存在下在溶劑中經區域選擇性單溴化反應， 以產生式(IV)化合物：
Figure 02_image044
其中R1 及R2 係如前文定義， 使該式(IV)化合物在溶劑中在高溫下在鹼及式(V)化合物之存在下反應：
Figure 02_image046
其中R3 係如前文定義，及X- 表示單價陰離子相對離子， 以產生式(I)化合物：
Figure 02_image048
其中R1 、R2 及R3 係如前文定義， 使該式(I)化合物在式(VIII)硼酸酯之存在下經硼化反應：
Figure 02_image037
其中R4 及R5 係如針對式(II)定義及R表示氫原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基或(C0 -C6 )烷基-B(OR4 )(OR5 )基團， 以產生式(II)化合物。
在一特定實施例中，R1 較佳表示鹵素原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，更佳氟原子、氯原子、乙基或甲基，甚至更佳甲基。R2 有利地表示鹵素原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，更有利地氯原子或甲基，甚至更有利地氯原子。特定言之，R3 表示甲基。更特定言之，R1 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，R2 表示鹵素原子及R3 表示甲基。甚至更特定言之，R1 及R3 表示甲基及R2 表示氯原子。較佳地，R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成可係二氧硼烷、二噁硼烷、二氧雜硼烷或二氧戊環烷之環，更佳二噁硼烷環。有利地，R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成可經一至四個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之環。更有利地，R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基環。
有利地，本發明係關於用於製備式(III)化合物之方法：
Figure 02_image050
其特徵在於使式(VII)化合物：
Figure 02_image040
其中R1 表示甲基及R2 表示氯原子， 在金屬過渡錯合物及鹼之存在下在溶劑中經羥化反應， 以產生式(VI)化合物：
Figure 02_image042
其中R1 及R2 係如前文定義， 使該式(VI)化合物在溴化劑之存在下在溶劑中經區域選擇性單溴化反應， 以產生式(IV)化合物：
Figure 02_image044
其中R1 及R2 係如前文定義， 使該式(IV)化合物在溶劑中在高溫下在鹼及式(V)化合物之存在下反應：
Figure 02_image046
其中R3 表示甲基及X- 表示單價陰離子相對離子， 以產生式(I)化合物：
Figure 02_image048
其中R1 、R2 及R3 係如前文定義， 使該式(I)化合物在式(VIII)硼酸酯之存在下經硼化反應：
Figure 02_image037
其中R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基環及R表示氫原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基或(C0 -C6 )烷基-B(OR4 )(OR5 )基團， 以產生式(III)化合物。
式(V)、(VII)及(VIII)化合物係購買獲得或可由熟習技工使用文獻中習用或描述之化學反應容易獲得。
本發明方法出於下列原因係尤其有利的： -  該方法使得可能在工業規模上以絕佳產率起始自簡單且低成本之初始材料而無需辛苦純化獲得式(I)化合物； -  該方法使得可能在工業規模上以絕佳產率起始自簡單且低成本之初始材料而無需辛苦純化獲得式(II)化合物，更特定言之式(III)化合物； -  該方法使得可能避免揮發性中間物及使用高度易燃及潛在***性試劑； -  該方法使得可能使用標準結晶技術達成高純度水準。
本發明亦係關於使用式(VII)化合物來合成式(I)化合物或式(II)化合物。或者，本發明亦係關於使用式(VII)化合物，其中R1 表示甲基及R2 表示氯原子，來合成化合物1或化合物2。
本發明亦係關於使用式(V)化合物來合成式(I)化合物或式(II)化合物。或者，本發明亦係關於使用式(V)化合物，其中R3 表示甲基，來合成化合物1或化合物2。
藉此獲得之式(II)化合物或式(III)化合物係接著經一系列習用之化學反應，諸如描述於WO 2015/097123中之化學反應，以產生化合物1或化合物2及其等結構上接近之類似物。有利地，根據本發明獲得之式(III)化合物可用於交叉偶合反應(諸如鈴木型交叉偶合反應)中，來製備化合物1或化合物2。
有利地，化合物1或化合物2係藉由在製備式(II)化合物或式(III)化合物之方法期間使用1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷獲得。
為正確驗證反應途徑，合成中間物係經系統性分離並表徵。然而，可能藉由限制經分離之中間物之數量極大地最佳化製程。
較佳地，反應物係使用合適之機械攪拌器或攪拌棒在反應期間攪動。取決於溫度、稀釋體積、觸媒、材料在反應混合物中之濃度及/或性質，該等反應可進行約2至約24小時或以上。如本文使用之術語「約」意謂+/- 5%，特定言之+/- 2%，更特定言之+/- 1%。
本文描述之化合物之結構係藉由常用光譜技術證實。例如，1 H NMR資料係以δ值之形式，以百萬分之一(ppm)給定，使用溶劑之殘餘峰值(就CDCl3 而言，7.26 ppm)作為內標。將***模式指定為：s (單重態)、d (雙重態)、t (三重態)、m (多重態)、br或brs (寬單重態)。
下文中之本文實例闡述本發明但不以任何方式限制本發明。
實例 1 ：2-氯-3-甲基苯酚之製備(羥化反應) 1-溴-2-氯-3-甲基苯(5.00 g；24.33 mmol)於二噁烷(12.5 mL)中之溶液及氫氧化鉀(2.25 g；40.14 mmol)於水(12.5 mL)中之溶液用氮脫氣15分鐘。組合該等溶液。添加t-BuXPhos (827 mg；1.95 mmol)及Pd2 (dba3 ) (446 mg；0.48 mmol)並在密封管中在100℃下將反應混合物加熱35分鐘。將該反應混合物冷卻至20℃並用第三丁基甲基醚清洗。水相用1 N NaOH溶液反萃取，用3 N鹽酸溶液酸化至pH 4並用二氯甲烷萃取。經組合之有機相係於硫酸鈉上乾燥，經過濾及濃縮以提供呈淺黃色固體之標題化合物(2.8 g，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 6.97-7.11 (m, 1H); 6.73-6.90 (m, 2H); 5.88 (brs, 1H); 2.37 (s, 3H)
實例 2 ：4-溴-2-氯-3-甲基苯酚之製備(區域選擇性單溴化反應) 在0℃下將溴(1089 g；6.82 mol)於二氯甲烷(1.94 L；2體積)中之溶液添加至可如上文實例 1 中描述獲得之2-氯-3-甲基苯酚(972 g；6.82 mol)於二氯甲烷(5.35 L；5.5體積)及乙酸(2.43 L；2.5體積)之混合物中之溶液。在0℃下攪拌15分鐘後，在室溫下升溫反應混合物並用水及用5% KHCO3 溶液清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。在過濾後，產物係藉由濃縮至乾燥獲得並原樣用於下一步驟中(1.44 kg；95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3H)13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ): δ ppm 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8 LC-MS [ESI- ] m/z: 219.0, 219.8 [M+H]+
實例 3 ：4-溴-2-氯-3-甲基苯酚之製備(區域選擇性單溴化反應-其他條件) 在0℃下將溴化劑(1當量)於溶劑中之溶液添加至2-氯-3-甲基苯酚(100 mg)於溶劑中之溶液。在0℃下攪拌15分鐘後，反應混合物用水及用5% KHCO3 溶液清洗，然後於硫酸鈉上乾燥。在過濾後，產物係藉由濃縮至乾燥獲得並原樣用於下一步驟中。預期產物之結構係藉由1 H NMR證實及δ值係與針對上文實例 2 發現之值相同。表 1 ：用於製備4-溴-2-氯-3-甲基苯酚之實驗條件
條目 溴化劑 溶劑 稀釋 ( 體積 ) 產率
1 N-溴琥珀醯亞胺 甲醇+硫酸 15 78%
2 溴 乙酸 15 89%
3 溴 二氯甲烷 15 83%
4 溴 乙酸25% v/v於二氯甲烷中 15 88%
5 溴 乙酸25% v/v於二氯甲烷中 10 92%
實例 4 ：4-溴-2-氯-3-甲基苯酚之製備(一鍋羥化及區域選擇性單溴化反應) 將1-溴-2-氯-3-甲基苯(354 g；1.72 mol)及氫氧化鉀(242 g；4.30 mol)於1,4-二噁烷(710 mL；2.0體積)及水(2150 mL；6.0體積)中之溶液在攪拌下用氮脫氣15分鐘。添加t-BuXphos (29.2 g；0.069 mol)及Pd2 (dba)3 (15.8 g；0.017 mol)並將懸浮液加熱至回流(90至95℃)，歷時60分鐘。反應完成係藉由HPLC證實。將所得懸浮液冷卻至20至25℃。添加第三丁基甲基醚(800 mL)並將雙相混合物攪拌10至15分鐘。觸媒殘餘物係藉由於矽藻土墊上過濾移除及濾餅用第三丁基甲基醚及1 N氫氧化鉀溶液沖洗。水相用第三丁基甲基醚清洗三次，然後用12 N鹽酸溶液酸化至pH 1至2。該溶液用二氯甲烷萃取三次，然後用二氯甲烷調整該溶液之體積(1153 mL；相對於苯酚，5.0體積)以在適當之濃度下精簡下一步驟。2-氯-3-甲基苯酚於該溶液中之濃度係藉由定量GC-FID分析(128.1 mg/mL；230.6 g；1.617 mol.)測定。
將2-氯-3-甲基苯酚之溶液裝入5.0 L反應器內並添加乙酸(584 mL；相對於苯酚，2.5體積)。然後在氮下將該溶液冷卻至-10℃ / -15℃並在70分鐘內於-13℃與-7℃之間添加溴(258.5 g；1.617 mol)於二氯甲烷(477 mL；相對於苯酚，2.1體積)中之溶液。添加於二氯甲烷(20 mL；0.06體積)中之額外之溴(3.5 g；0.022 mol)。在10分鐘內於-11℃與2℃之間添加水(1.4 L)。將該溶液升溫至20至25℃並添加亞硫酸氫鈉(50 g；0.48 mol)。將該溶液攪拌15至20分鐘。將相分離及然後水相用二氯甲烷萃取。經合併之有機相用水清洗兩次，用10%碳酸氫鉀溶液及鹽水清洗兩次。該溶液係於硫酸鎂上乾燥。濾餅用二氯甲烷清洗。在真空下蒸發溶劑及殘餘之1,4-二噁烷與庚烷共沸以產生呈淺棕色固體之標題產物(353 g，粗產率：92.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3H)13 C NMR (101 MHz, CDCl3 ): δ ppm 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8 LC-MS [ESI- ] m/z: 219.0, 219.8 [M+H]+
實例 5 ：1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪之製備(1-烷基-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷之開環) 歷時15分鐘將4-甲基苯-1-磺酸甲酯(592 g；3.18 mol)於苯甲醚(320 mL)中之溶液添加至1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(389 g；3.47 mol)於苯甲醚(6.4 L)中之溶液。在70℃下攪拌1小時後，在劇烈攪拌下，歷時5分鐘分批添加Cs2 CO3 (1130 g；3.466 mol)。歷時10分鐘添加如上文實例 2 或 3 中描述獲得之4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(640 g；2.89 mol)於苯甲醚(0.64 L)中之溶液。在140℃下將反應混合物攪拌6小時。在冷卻至室溫後，添加第三丁基甲基醚及乙酸乙酯及混合物用水及鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥並保留所得產物溶液以用於下一步驟。
歷時30分鐘將第三丁基甲基醚(1.28 L)及乙醇(219 mL；3.75 mol)之混合物添加至乙醯氯(272 g；3.46 mol)之溶液，保持混合物溫度低於25℃。在攪拌30分鐘後，在室溫下將所得溶液添加至上文歷時1小時獲得之有機相。在將所得懸浮液攪拌1小時後，產物藉由過濾收集並用第三丁基甲基醚清洗。將固體溶解於二氯甲烷中並添加1 N NaOH水溶液直至鹼性。在分離後，水層用二氯甲烷清洗及經組合之有機層用硫酸鈉乾燥並蒸發。在添加2-甲基四氫呋喃並於矽藻土墊上過濾後，濾餅用2-甲基四氫呋喃清洗並蒸發溶劑以產生琥珀色油(894 g；89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 2.63 (brs, 4H); 2.47 (s, 4H); 2.37-2.45 (m, 2H); 2.25 (s, 3H)
實例 6 ：作為單鹽酸鹽之1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪之製備(1-烷基-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷之開環) 歷時15分鐘將4-甲基苯-1-磺酸甲酯(435 g；2.34 mol)於苯甲醚(235 mL)中之溶液添加至1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(286 g；2.55 mol)於苯甲醚(4.7 L)中之溶液。將白色黏稠懸浮液加熱至70℃，歷時60分鐘。在12分鐘內在70℃下一次性添加碳酸銫(831 g；2.55 mol)，然後添加如上文實例 2 或 3 中描述獲得之4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(470 g；2.12 mol)於苯甲醚(470 mL)中之溶液。將棕色懸浮液加熱至140℃，歷時6小時，及反應完成係藉由HPLC證實。添加水、第三丁基甲基醚及乙酸乙酯並將雙相混合物攪拌10分鐘。將層分離及然後水相用第三丁基甲基醚及乙酸乙酯之1:1混合物萃取。經合併之有機相用鹽水清洗，然後於硫酸鈉上乾燥約30分鐘。使該懸浮液於布氏過濾器上過濾及然後濾餅用第三丁基甲基醚清洗。將游離鹼之溶液放置於一邊。
於35分鐘內在3℃與12℃之間將乙醯氯(200 g；2.55 mol)添加至乙醇(127 g；2.76 mol)及第三丁基甲基醚(940 mL)之經冷卻(0至5℃)之混合物。將該溶液攪拌30分鐘，然後於60分鐘內在20℃與25℃之間將該溶液添加至游離鹼之溶液。在20至25℃下將白色懸浮液攪拌60分鐘，然後固體係藉由於布氏過濾器上過濾收集及濾餅用第三丁基甲基醚清洗兩次。將該濾餅裝回燒瓶中並於第三丁基甲基醚中研磨60分鐘。使該懸浮液於布氏過濾器上過濾及濾餅用第三丁基甲基醚清洗兩次。在真空下在70至75℃下乾燥固體直至可見恆重以產生呈灰白色固體之具有藉由GC-FID之97.1%之純度之標題產物(761 g，產率：93.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.10 (brs, 1H); 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.27 (brs, 2H); 3.39 (brs, 10H); 2.72 (brs, 3H); 2.44 (s, 3H)
實例 7 ：作為二鹽酸鹽之1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪之製備 在設定為蒸餾模式之22 L圓底燒瓶中裝入如上文實例 6 中描述獲得之1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪HCl鹽(1490 g；3.88 mol)及水(14.9 L)。將水部分蒸餾(2.98 L)以藉由在50至55℃下及在40至45托下共沸移除殘餘之苯甲醚。將溶液冷卻至45℃，然後於5分鐘內添加12 N鹽酸(646 mL；7.76 mol)。容許歷時整個週末將該溶液緩慢冷卻至20至25℃。然後將懸浮液冷卻至0至5℃並於布氏過濾器上過濾及該燒瓶用冷(0至5℃)水(250 mL)沖洗。濾餅用丙酮清洗兩次。將固體裝回該燒瓶中並於丙酮中研磨90分鐘。該懸浮液係於布氏過濾器上過濾及濾餅用丙酮清洗兩次。在真空下在75至80℃下將該固體乾燥24小時以產生呈白色固體之具有藉由GC-FID之99.9%之純度之標題產物(1471 g，產率：90.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 10.91-13.60 (m, 2H); 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.45 (brs, 2H); 3.58 (brs, 10H); 2.79 (brs, 3H); 2.44 (s, 3H)13 C NMR (101 MHz, CD3 OD, D2 O): δ ppm 153.7, 137.9, 132.0, 124.6, 118.0, 113.7, 65.3, 56.9, 51.2, 50.8, 43.7, 20.8
實例 8 ：1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪之製備(硼化反應) 在氮下將如實例 5 中描述獲得(或獲得自實例 6 或 7 至游離鹼之轉化)之1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪(800.0 g；2.30 mol)及2-甲基四氫呋喃(5.6 L)裝入12 L三頸圓底燒瓶中。使用丙酮-乾冰浴將溶液冷卻至-72℃與-76℃之間。歷時1.5小時添加2.5 M正丁基鋰於己烷(1196 mL；2.99 mol)中之溶液，保持溫度在-62℃與-74℃之間。在-72℃與-76℃之間將所得黃色溶液攪拌1小時。然後歷時45分鐘添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-基氧基)-1,3,2-二噁硼烷(556 g；2.99 mol)，保持反應混合物在-65℃與-76℃之間。在-65℃至-76℃之溫度下將該反應混合物攪拌1小時。反應完成係藉由HPLC觀察。然後將該反應混合物升溫至-25℃。然後歷時15分鐘添加甲醇(200 mL)。將該溶液倒入氯化銨(369 g；6.90 mol)於水(4 L)中之溶液內。將相分離。有機相用水清洗及然後直接蒸發至乾燥以產生無色油。在35至40℃下添加庚烷(2.80 L)以稀釋該油且很快發生結晶。在35至40℃下將懸浮液攪拌1小時，然後冷卻至5℃，歷時1小時。固體係藉由過濾收集，然後用庚烷清洗。在高真空下在40至50℃下乾燥濕濾餅直至恆重以產生呈白色固體之標題產物(經總計3個批次，2.200 kg，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.64 (brs, 3H); 2,58 (s, 4H); 2.38-2.50 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 1.30 (s, 12H)
實例 9 ：1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪之製備(宮浦型硼化反應) 在20分鐘期間，如實例 5 中描述獲得(或獲得自實例 6 或 7 至游離鹼之轉化)之1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪(20.1 g；58 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液用氮脫氣。添加乙酸鉀(19.3 g；197 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二噁硼烷(17.8 g；70 mmol)並將懸浮液再次脫氣20分鐘。添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (814 mg；1.16 mmol)並將該懸浮液加熱至100℃，歷時兩小時。反應完成係藉由HPLC證實。將該懸浮液冷卻至20至25℃並添加甲苯(100 mL)。使該懸浮液於矽藻土(15 g)上過濾及濾餅用甲苯(40 mL)沖洗。將活性炭(4.0 g)添加至該溶液並攪拌1小時。使該懸浮液於矽藻土(15 g)及矽膠(15 g)上過濾，然後濾餅用甲苯(40 mL)沖洗。將該溶液濃縮至乾燥，添加庚烷(100 mL)，濃縮至乾燥並將此操作再重複一次。將殘餘物溶解於庚烷(150 mL)中並用活性炭(4.0 g)處理60分鐘。使該懸浮液於矽藻土(15 g)上過濾及濾餅用庚烷(2 x 20 mL)沖洗兩次。將該溶液濃縮至乾燥，將庚烷(40 mL)添加至殘餘物並在20至25℃下使產物結晶，歷時四小時。將該懸浮液冷卻至0至5℃，歷時一小時及產物係藉由過濾收集。濾餅用冷(0至5℃)庚烷(20 mL)清洗及在35至40℃下乾燥固體直至恆重以提供10.1 g呈白色固體之產物。將母液濃縮至乾燥，然後將庚烷(20 mL)添加至殘餘物並在20至25℃下使產物結晶，歷時四小時。將該懸浮液冷卻至0至5℃，歷時一小時及產物係藉由過濾收集。濾餅用冷(0至5℃)庚烷(10 mL)清洗，然後在35至40℃下乾燥固體直至恆重以提供5.6 g呈白色固體之產物。組合兩組以產生總計15.7 g (69%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12H)
實例 10 ：1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪之製備(宮浦型硼化反應) 在氮下在1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽(1000 g；1當量；如實例 7 中描述獲得)於乙酸乙酯(10體積)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二噁硼烷(784 g；1.3當量)、乙酸鉀(1284 g；5.5當量)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (50 g；0.03當量)。在攪拌下，將懸浮液加熱至回流，歷時16小時。在冷卻至20℃後，然後過濾反應混合物及濾餅用乙酸乙酯(1.5體積)清洗。然後有機層用L-乙醯基-半胱胺酸水溶液在5%下清洗，在pH 7下用AcOK (10體積)緩衝。在層分離後，在2體積下濃縮有機層及然後在30℃下在真空下繼續進行朝向乙腈之溶劑轉換。然後將溫度降低至-10℃並發生結晶。在過濾後，在40℃下乾燥固體以提供呈白色固體之標題產物(48%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12H)
實例 11 ：大規模之4-溴-2-氯-3-甲基苯酚之製備(一鍋羥化及區域選擇性單溴化反應) 在反應器中，添加並溶解水(390 L，6.0體積)及氫氧化鉀(52.2 kg，790.8 mol)。當溶解之熱量消退時，然後裝入1,4-二噁烷(130 L，2體積)及3-溴-2-氯甲苯(65 kg，316.3 mol)，在攪拌下，溶液用氮脫氣30分鐘。添加t-BuXphos (5.38 kg，12.65 mol)及Pd2 (dba)3 (2.90 kg，3.16 mol)並將懸浮液加熱至回流，歷時90分鐘。反應完成係藉由GC證實，然後將反應混合物冷卻至20~25℃。添加第三丁基甲基醚(146 L)並將雙相混合物攪拌20分鐘。使該反應混合物於矽藻土墊上過濾，濾餅用第三丁基甲基醚(39 L，0.6體積)及1 N 氫氧化鉀溶液(78 L，1.2體積)沖洗，然後將相分離。水相用第三丁基甲基醚(3 x 110.5 L，3 x 1.7體積)清洗三次，然後用12 N鹽酸在25~30℃下酸化至pH 1~2。該溶液用二氯甲烷(1 x 110.5 L，1.7體積及2 x 42.3 L，2 x 0.65體積)萃取三次。將經組合之有機層轉移至反應器。
將乙酸(107.3 L，1.65體積)添加至2-氯-3-甲基苯酚之溶液。在氮下將該溶液冷卻至-10 ~ -5℃並在-10℃與-2℃之間添加溴(51.1 kg，319.5 mol)於二氯甲烷(88 L，1.35體積)中之溶液，歷時1.5小時。添加水(260 L，4.0體積)並將混合物升溫至20~25℃。添加亞硫酸氫鈉(9.9 kg，94.9 mol)，然後將該溶液攪拌20分鐘。將相***，然後水相用二氯甲烷萃取。經組合之有機相用水清洗兩次，用10%碳酸氫鉀溶液及20%氯化鈉溶液清洗兩次。該溶液係於硫酸鎂上乾燥，然後過濾及濾餅用二氯甲烷清洗。藉由真空蒸餾移除溶劑。殘餘之1,4-二噁烷係與庚烷共沸以產生70.1 Kg標題產物。(粗產率：100.1%)1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ): 2.50 (s, 3H), 5.57 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)
實例 12 ：大規模之1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪單鹽酸鹽之製備(1-烷基-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷之開環) 在反應器中，裝入苯甲醚(701 L，10.0體積)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(42.6 kg，379.6 mol)並在氮下攪拌。分批添加對甲苯磺酸甲酯(64.8 kg，348.0 mol)。將反應混合物加熱至70℃，歷時1小時。一次性添加碳酸銫(123.7 kg，379.6 mol)，然後在70℃下添加4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(70.1 kg，316.33 mol；如實例 11 中描述獲得)於苯甲醚(50 Kg)中之溶液。將棕色溶液加熱至140℃，歷時6小時，及反應完成係藉由GC證實。在將反應混合物冷卻至室溫後，添加水、第三丁基甲基醚及乙酸乙酯並將雙相溶液攪拌10分鐘。將層分離及有機相用20%氯化鈉水溶液清洗，然後於硫酸鎂上乾燥。使懸浮液於布氏過濾器上過濾及然後濾餅用第三丁基甲基醚清洗。將游離鹼之溶液裝入容器中並放置於一邊以稍後使用。
在反應器中，裝入第三丁基甲基醚(140.2 L，2.0體積)及乙醇(19.0 kg，412.4 mol)並冷卻至0~5℃。在10~15℃下添加乙醯氯(29.8 kg，379.6 mol)。將該溶液攪拌30分鐘，然後在15℃與25℃之間將該溶液添加至游離鹼之溶液。在20~25℃下將白色懸浮液攪拌60分鐘，然後用布氏過濾器過濾及濾餅用第三丁基甲基醚清洗。將該濾餅及第三丁基甲基醚裝回該反應器中並攪拌60分鐘。使懸浮液於布氏過濾器上過濾及濾餅用第三丁基甲基醚清洗。在真空下在70~75℃下將固體乾燥16小時以產生呈白色固體之標題產物(101 kg，產率：83.1%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ): 2.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.8-3.8 (br, 10H), 4.25 (br, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.52 (d, 1H)
實例 13 ：大規模之1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽之製備 在反應器中，裝入水(1010 L，10體積)及1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪單鹽酸鹽(101 kg，262.9 mol；如實例 12 中描述獲得)。將水部分蒸餾以藉由在45~50℃下及在55~60托下藉由共沸移除殘餘之苯甲醚。在45℃下將12 N鹽酸(43.8 L，525.8 mol)添加至水溶液。在3小時期間將該溶液緩慢冷卻至15~20℃並另外攪拌12小時。使懸浮液於布氏過濾器上過濾及濾餅用冷水(17 L，0.17體積)及丙酮(200 L，2體積)清洗。將固體裝回該反應器中，然後添加丙酮並將該懸浮液攪拌60分鐘及用布氏過濾器過濾。濾餅用丙酮清洗並在真空下在75~80℃下乾燥24小時以產生呈白色固體之具有藉由GC-FID之99.4%之純度之標題產物(99.5 kg，90.0%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.2-3.9 (br, 10H), 4.47 (br, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
Figure 108136946-A0101-11-0002-3

Claims (31)

  1. 一種用於製備式(I)化合物之方法：
    Figure 03_image015
    其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， 該方法包括使式(IV)化合物：
    Figure 03_image053
    其中R1 及R2 係如前文定義， 與式(V)化合物：
    Figure 03_image055
    其中R3 係如前文定義，及X- 表示單價陰離子相對離子， 在溶劑中，在高溫下在鹼之存在下反應之步驟。
  2. 如請求項1之方法，其中該溶劑係極性非質子性的。
  3. 如請求項1之方法，其中該溫度係高於135℃。
  4. 如請求項1之方法，其中該鹼係碳酸鹽。
  5. 如請求項1之方法，其中將式(I)化合物分離為單氫鹵化鹽或二氫鹵化鹽。
  6. 如請求項1之方法，其中式(V)化合物係獲得自1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
  7. 如請求項1之方法，其中式(I)化合物係藉由使用1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷獲得。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中式(IV)化合物：
    Figure 03_image057
    其中R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， 係藉由式(VI)化合物：
    Figure 03_image059
    其中R1 及R2 係如前文定義， 在溶劑中在選自溴、溴化鈉/三氯異三聚氰酸或溴/乙酸鈉之溴化劑之存在下之區域選擇性單溴化反應獲得。
  9. 如請求項8之方法，其中該反應係在1當量之溴化劑之存在下進行。
  10. 如請求項8之方法，該溴化劑係溴。
  11. 如請求項8之方法，其中該溶劑係選自乙酸、二氯甲烷、甲醇及硫酸之混合物、乙酸及二氯甲烷之混合物。
  12. 如請求項8之方法，其中該反應係藉由用約10至約20體積之有機溶劑或有機溶劑之混合物稀釋式(VI)化合物進行。
  13. 如請求項8之方法，其中式(VI)化合物：
    Figure 03_image061
    其中R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， 係藉由式(VII)化合物：
    Figure 03_image062
    其中R1 及R2 係如前文定義， 在溶劑中在金屬過渡錯合物及鹼之存在下之羥化反應獲得。
  14. 如請求項13之方法，其中該金屬過渡錯合物係包含鈀觸媒及配體之鈀錯合物。
  15. 如請求項14之方法，其中該反應係在至少0.01當量之鈀觸媒之存在下進行。
  16. 如請求項14之方法，其中該反應係在至少0.03當量之配體之存在下進行。
  17. 如請求項13之方法，其中該鹼係氫氧化物鹽。
  18. 如請求項13之方法，其中該溶劑係1,4-二噁烷或水及1,4-二噁烷之混合物。
  19. 如請求項13之方法，其中式(VII)化合物至式(IV)化合物之轉化係直接進行而不分離式(VI)化合物。
  20. 一種用於製備式(II)化合物之方法：
    Figure 03_image064
    其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， w R4 及R5 表示氫、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成可經一至四個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之環， 該方法包括使藉由如請求項1之方法獲得之式(I)化合物：
    Figure 03_image035
    其中R1 、R2 及R3 係如前文定義， 與式(VIII)硼酸酯反應之步驟：
    Figure 03_image037
    其中R4 及R5 係如前文定義及R表示氫原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基或(C0 -C6 )烷基-B(OR4 )(OR5 )基團。
  21. 如請求項20之方法，其中該反應由式(VIII)化合物在有機溶劑或有機溶劑之混合物中在鹼之存在下之作用構成，其中R表示氫原子、羥基或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基。
  22. 如請求項20之方法，其中該反應由式(VIII)化合物在有機溶劑或有機溶劑之混合物中在鹼及鈀錯合物之存在下之作用構成，其中R表示(C0 -C6 )烷基-B(OR4 )(OR5 )基團。
  23. 一種用於製備式(II)化合物之方法：
    Figure 03_image039
    其中： w R1 及R2 彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基、羥基或氰基， w R3 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， w R4 及R5 表示氫、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或R4 及R5 與攜載其等之氧原子一起形成可經一至四個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之環， 其特徵在於使該式(VII)化合物：
    Figure 03_image040
    其中R1 及R2 係如前文定義， 在金屬過渡錯合物及鹼之存在下在溶劑中經羥化反應， 以產生式(VI)化合物：
    Figure 03_image042
    其中R1 及R2 係如前文定義， 使該式(VI)化合物在溴化劑之存在下在溶劑中經區域選擇性單溴化反應， 以產生式(IV)化合物：
    Figure 03_image044
    其中R1 及R2 係如前文定義， 使該式(IV)化合物在溶劑中在高溫下在鹼及式(V)化合物之存在下反應：
    Figure 03_image046
    其中R3 係如前文定義，及X- 表示單價陰離子相對離子， 以產生式(I)化合物：
    Figure 03_image048
    其中R1 、R2 及R3 係如前文定義， 使該式(I)化合物在式(VIII)之硼酸酯之存在下經硼化反應：
    Figure 03_image037
    其中R4 及R5 係如針對式(II)定義及R表示氫原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基或(C0 -C6 )烷基-B(OR4 )(OR5 )基團，以產生式(II)化合物。
  24. 如請求項1至7及20至23中任一項之方法，其中R1 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，R2 表示鹵素原子及R3 表示甲基。
  25. 如請求項24之方法，其中R1 及R3 表示甲基及R2 表示氯原子。
  26. 一種式(VII)化合物：
    Figure 03_image062
    其用於合成式(I)化合物或式(II)化合物， 其中R1 及R2 係如請求項13中定義。
  27. 如請求項26之化合物，其中R1 表示甲基及R2 表示氯原子，該化合物用於合成2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
  28. 一種式(V)化合物：
    Figure 03_image055
    其用於合成式(I)化合物或式(II)化合物， 其中R3 係如請求項1中定義。
  29. 如請求項28之化合物，其中R3 表示甲基，該化合物用於合成2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
  30. 一種用於藉由使用式(II)化合物合成2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸之方法，其特徵在於該式(II)化合物係藉由如請求項25之方法獲得。
  31. 一種藉由在用於製備如請求項25之式(II)化合物之方法期間使用1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷合成2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸之方法。
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