CN107573360B - 一种多靶点小分子化合物s63845的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，涉及化学合成技术领域。本申请通过对化合物S63845的合成路线进行改进，由原来的18步缩减为16步，减少了上保护基（THP）和去保护基(THP)两步反应，降低原料成本，提高产品经济效益；同时显著提高了化合物S63845的总收率，可以达到5.7‑6.7%，高于现有技术中4.7%的总收率。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，更具体地说，它涉及一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法。
背景技术
MCL1本名“粒细胞白血病促存活分子”，属于抑制细胞凋亡BCL-2分子家族。抑制凋亡可以助力肿瘤，它在众多肿瘤中都存在过表达现象。迄今为止还没有人成功制出此类药的MCL1小分子抑制剂。BCL-2分子家族的众成员，包括MCL1，都有一条“BH3结合沟”，MCL1正是通过这条沟来参与调控凋亡的发生。目前研究表明S63845可成功靶向MCL1，具有优异的生物活性，其秘诀就在于它找到了MCL1身上的“电源按钮”，或许它终将成为21世纪的一个前景光明的广谱抗肿瘤药。如下化学结构式1表示的化合物即是非常受到关注的小分子化合物S63845(CAS:)。
化学结构式1
在现有技术Nature,2016,vol.538,p.477-482(另有一篇公开号为EP2886545A1的欧洲专利)中公开了一种该化合物的制备方法，该制备方法如下反应式进行：
然而该反应路线步数长，合成周期时间长，特别是S6-4到S6的线性合成步数长，总收率低仅为4.7％，造成合成成本高。因此很有必要开发更为高效的合成路线得到该具有巨大商业潜力价值的小分子化合物。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，通过改进将原路线的18个步骤缩短为16个步骤，以解决上述问题，其具有提高总收率、减少副产物和降低原料成本的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：化合物S6-2b的制备
在反应瓶中加入原料化合物S6-2、三异丙基氯硅烷、咪唑、二氯甲烷，在室温下搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-2b；
步骤2：化合物S6-2c的制备
在反应器中加入N，N-二异丙基乙胺、四氢呋喃，体系氮气置换后降温至-30℃滴加正丁基锂，搅拌降温至-78℃滴加化合物S6-2b的四氢呋喃溶液，搅拌，再滴加碘甲烷，自然升温反应，反应后处理，得到化合物S6-2c；
步骤3：化合物S6-2d的制备
在反应瓶中投入化合物S6-2c、四丁基氟化铵，氮气保护下室温搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-2d；
步骤4：化合物S6-2e的制备
在氮气保护下向反应瓶中加入化合物S6-2d、1-羟乙基-4-甲基哌嗪、三苯基磷,注入甲苯搅拌溶解变得清澈后再加入偶氮二甲酸二叔丁酯,加热搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-2e；
步骤5：化合物S6-2f的制备
在反应瓶中投入化合物S6-2e、四氢呋喃，体系氮气保护降温至-78℃滴加正丁基锂，加完在-78℃下反应1小时，在-78℃下滴加异丙醇频哪醇硼酸酯，加完在-78℃下搅拌半小时，自然升温反应12-16小时，反应后处理，得到化合物S6-2f；
步骤6：化合物S6-3b的制备
在氮气保护下向反应瓶中分别加入醋酸、硫酸、水、化合物S6-3，加入高碘酸、碘单质，搅拌加热至60℃进行反应至原料消失，反应后处理，得到化合物S6-3b；
步骤7：化合物S6-3c的制备
在反应瓶中依次加入三氯氧磷、三乙醇胺,套干燥管后再分批加入化合物S6-3b，室温搅拌，在105℃下反应12-16小时，反应后处理，得到化合物S6-3c；
步骤8：化合物S6-3d的制备
在反应瓶中依次加入化合物S6-3c、N-溴代琥珀酰亚胺、乙腈、氟硼酸***，体系氮气保护室温下反应，反应后处理，得到化合物S6-3d；
步骤9：化合物S6-5的制备
将乙酸-2-甲基苯基酯、N-溴代琥珀酰亚胺和环己烷加入烧杯中，在剧烈搅拌下加入偶氮二异丁腈并搅拌，在80℃下混合搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-5；
步骤10：化合物S6-6的制备
将无水氯化锂和无水氯化锌加入反应瓶,然后在160℃下0.1mmHG压力下干燥1小时，在氩气保护下冷却到室温,将镁切屑加入反应瓶,预冷至0℃加入四氢呋喃，将混合物在冰浴下搅拌30分钟，形成预冷却的无机物，然后将化合物S6-5溶解于四氢呋喃中，加入上述预冷却的无机物，搅拌,温度保持在0-5℃，添加乙醛酸乙酯的甲苯溶液，再搅拌混合，过滤去除不溶性无机物，滤液用甲醇稀释，将混合物搅拌，然后加入乙酸在减压下蒸馏除去溶剂，反应后处理，拆分得到化合物S6-6；
步骤11：化合物S6-6b的制备
在反应瓶中加入化合物S6-6、(5-(1-(2,2,2,-三氟乙基)吡唑)基)甲醇、三苯基磷、甲苯、偶氮二甲酸二叔丁酯，体系氮气保护反应，反应后处理，得到化合物S6-6b；
步骤12：化合物S6-6c的制备
在反应瓶中加入化合物S6-6b、乙醇、乙醇钠，体系氮气保护下室温反应12-16小时，反应后处理，得到化合物S6-6c；
步骤13：化合物S6-6d的制备
在反应瓶中投入化合物S6-6c、化合物S6-3d、碳酸铯、叔丁醇，体系氮气保护反应12-16小时，反应后处理，得到化合物S6-6d；
步骤14：化合物S6-6e的制备
在单口瓶中依次加入化合物S6-6d、碳酸铯、双三苯基磷二氯化钯、N，N-二甲基甲酰胺、水、化合物S6-3e，体系氮气置换，在油浴中加热反应，反应后处理，得到化合物S6-6e；
步骤15：化合物S6-6f的制备
在反应瓶中投入化合物S6-6e、化合物S6-2f、四氢呋喃、水、碳酸铯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)，体系氮气保护恒温反应，反应后处理，得到化合物S6-6f；
步骤16：化合物S6-6g的制备
在反应瓶中依次加入化合物S6-6f、1,4-二氧六环、水、氢氧化锂一水合物室温反应，反应后处理，手性HPLC制备得到化合物S6-6g，即产品S63845；
所述制备方法如下反应式进行：
进一步优选为，所述步骤1具体包括以下步骤：在反应瓶中加入原料化合物S6-2、三异丙基氯硅烷、咪唑、二氯甲烷，该反应体系在室温下搅拌3小时，薄层色谱TLC，石油醚/乙酸乙酯＝3/1，显示反应完全,反应后处理:先加入饱和食盐水，静置分液，有机相合并浓缩加入硅胶拌样，柱层析法得到无色液体，即为化合物S6-2b；
所述步骤2具体包括以下步骤：在反应器中加入N，N-二异丙基乙胺、四氢呋喃，体系氮气置换后降温至-30℃滴加正丁基锂，滴完在-30-0℃条件下搅拌45min，降温至-78℃滴加化合物S6-2b的四氢呋喃溶液，滴完后在-78℃条件下搅拌1小时，随后在-78℃条件下再滴加碘甲烷，加完后自然升温反应12-16小时，TLC显示反应完全，反应后处理:将反应液倒入氯化铵溶液中加乙酸乙酯分液，水相乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到黄色液体，即为化合物S6-2c。
进一步优选为，所述步骤3具体包括以下步骤：在反应瓶中投入化合物S6-2c、四丁基氟化铵，再注入四氢呋喃，氮气保护下室温搅拌12-16小时，TLC显示化合物S6-2c消失，反应后处理：向反应液中加入饱和食盐水和乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后加入硅胶干粉拌样,柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2/1，得到黄色液体，即为化合物S6-2d；
所述步骤4具体包括以下步骤：在氮气保护下向反应瓶中加入化合物S6-2d、1-羟乙基-4-甲基哌嗪、三苯基磷,注入甲苯搅拌溶解变得清澈后再加入偶氮二甲酸二叔丁酯,加热至45-55℃搅拌反应1-3小时，TLC显示化合物S6-2d反应完全，生成极性增大的产物点S6-2e，反应后处理：加入30％盐酸甲醇溶液室温搅拌两小时，过滤得滤液，滤饼用甲基叔丁基醚打浆得滤液，合并滤液干粉拌样，柱层析，二氯甲烷/甲醇＝15/1，得到黄色液体，即为化合物S6-2e。
进一步优选为，所述步骤5具体包括以下步骤：在反应瓶中投入化合物S6-2e、四氢呋喃，体系氮气保护降温至-78℃滴加正丁基锂，加完在-78℃下反应1小时，在-78℃下滴加异丙醇频哪醇硼酸酯，加完在-78℃下搅拌半小时，自然升温反应12-16小时，TLC显示反应完全，反应后处理：将反应液倒入氯化铵溶液中淬灭，加乙酸乙酯、水萃取3次合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到液体，即为化合物S6-2f；
所述步骤6具体包括以下步骤：在氮气保护下向反应瓶中分别加入醋酸、硫酸、水、化合物S6-3，加入高碘酸、碘单质，搅拌加热至60℃进行反应，两小时后LCMS监测显示反应原料消失，反应后处理：冷却至室温，过滤，15％乙酸水溶液淋洗，石油醚淋洗，旋干得到黄色固体，即为化合物S6-3b。
进一步优选为，所述步骤7具体包括以下步骤：在反应瓶中依次加入三氯氧磷、三乙醇胺,套干燥管后再分批加入化合物S6-3b，室温搅拌10min后，105℃下反应12-16小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理:室温过滤，滤饼倒入水中，加冰降温，室温搅拌5min，过滤水洗，石油醚淋洗，50℃抽干得到黄色固体，即为化合物S6-3c；
所述步骤8具体包括以下步骤：在反应瓶中依次加入化合物S6-3c、N-溴代琥珀酰亚胺、乙腈、氟硼酸***，体系氮气保护室温反应8小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：室温过滤，滤饼用乙腈淋洗，50℃抽干得到黄色固体，即为化合物S6-3d。
进一步优选为，所述步骤9具体包括以下步骤：将乙酸-2-甲基苯基酯、N-溴代琥珀酰亚胺和环己烷加入烧杯中，然后在剧烈搅拌下加入偶氮二异丁腈并搅拌30分钟，在80℃下混合搅拌直到没有进一步观察到转化，反应后处理：然后冷却到室温，过滤除去沉淀物并用环己烷洗涤滤液，得到化合物S6-5。
进一步优选为，所述步骤11具体包括以下步骤：在反应瓶中加入化合物S6-6、(5-(1-(2,2,2,-三氟乙基)吡唑)基)甲醇、三苯基磷、甲苯、偶氮二甲酸二叔丁酯，体系氮气保护反应12-16小时，反应温度45-55℃，LCMS监测反应完全，反应后处理：加入硅胶干粉拌样，柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝20％，得到淡黄色液体，即为化合物S6-6b；
所述步骤12具体包括以下步骤：在反应瓶中加入化合物S6-6b、乙醇、乙醇钠，体系氮气保护下室温反应12-16小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：加氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析得到淡黄色液体，即为化合物S6-6c。
进一步优选为，所述步骤13具体包括以下步骤：在反应瓶中投入化合物S6-6c、化合物S6-3d、碳酸铯、叔丁醇，体系氮气保护反应12-16小时，反应温度为30-40℃，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：加氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，所得油状物硅胶拌粉柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝10％-30％，得到白色固体，即为化合物S6-6d；
所述步骤14具体包括以下步骤：在单口瓶中依次加入化合物S6-6d、碳酸铯、双三苯基磷二氯化钯、N，N-二甲基甲酰胺、水、化合物S6-3e，体系氮气置换，在油浴中加热至65-75℃反应1-3小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶拌粉，旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝0-20％，得到黄色固体，即为化合物S6-6e。
进一步优选为，所述步骤15具体包括以下步骤：在反应瓶中投入化合物S6-6e、化合物S6-2f、四氢呋喃、水、碳酸铯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)，体系氮气保护恒温反应，LCMS监控显示反应完全，反应后处理：饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，二氯甲烷/甲醇＝0-5％，得到黄色粘稠状液体，即为化合物S6-6f；
所述步骤16具体包括以下步骤：在反应瓶中依次加入化合物S6-6f、1,4-二氧六环、水、氢氧化锂一水合物室温反应1小时，LCMS监控显示反应完全，反应后处理:旋干除去1,4-二氧六环，加入甲基叔丁基醚，萃取三次，水相用盐酸调至pH值为7，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，手性HPLC制备得到化合物S6-6g，即产品S63845。
进一步优选为，所述步骤15中恒温85-95℃，优选为90℃,反应时间为1-3小时，优选为2小时。
通过采用上述技术方案，步骤1-2与原路线是相同的，步骤6-8与原路线步骤5-7相同，原路线步骤8的收率低且原路线需要18歩，改进后合成路线为16步，减少了上保护基(THP)和去保护基(THP)两步反应,原料成本相对也更加经济，总收率有显著提高，可以达到5.7-6.7％，纯度为98％，产品经济效益有明显提高。
本发明具有以下有益效果：
(1)本申请通过对化合物S63845的合成路线进行改进，由原来的18步缩减为16步，减少了上保护基(THP)和去保护基(THP)两步反应，降低原料成本，提高产品经济效益；
(2)本申请显著提高了化合物S63845的总收率，可以达到5.7-6.7％，高于现有技术中4.7％的总收率。
附图说明
图1为现有技术中化合物S63845的合成路线图；
图2为本发明中化合物S63845的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行详细描述。除非特别说明，以下实施例中所用的试剂和仪器均为市售可得产品和实验室常规仪器。其中反应过程中的医药中间体购自上海毕得医药科技有限公司和上海安耐吉化学有限公司。
实施例1：如图2所示，一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：化合物S6-2b的制备
在反应瓶中加入原料143g化合物S6-2、159.8g三异丙基氯硅烷、117.4g咪唑、1.2L二氯甲烷，该反应体系在室温下搅拌3小时，薄层色谱TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全,反应后处理:先加入饱和食盐水500mL，静置分液，有机相合并浓缩加入硅胶拌样，柱层析法得到240g无色液体，即为化合物S6-2b，收率96％。
步骤2：化合物S6-2c的制备
在反应器中加入100mL N，N-二异丙基乙胺、1L四氢呋喃，体系氮气置换后降温至-30℃滴加277mL正丁基锂，滴完在-30-0℃条件下搅拌45min，降温至-78℃滴加化合物S6-2b的四氢呋喃溶液600mL，滴完后在-78℃条件下搅拌1小时，随后在-78℃条件下再滴加112g碘甲烷，加完后自然升温反应12-16小时，TLC显示反应完全，反应后处理:将反应液倒入800mL氯化铵溶液中加乙酸乙酯500mL分液，水相乙酸乙酯500mL萃取两次，合并有机相后再用700mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到250g黄色液体，即为化合物S6-2c，收率98％。
步骤3：S6-2d的制备
在反应瓶中投入263g化合物S6-2c、191.1g四丁基氟化铵，再注入1.32L四氢呋喃，氮气保护下室温搅拌12-16小时，TLC显示化合物S6-2c消失，生成一个极性变大的产物S6-2d，反应后处理：向反应液中加入饱和食盐水1.0L和乙酸乙酯500mL分液，水相用乙酸乙酯300mL萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水500mL洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后加入硅胶干粉拌样,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到146g黄色液体，即为化合物S6-2d,收率95％。
步骤4：化合物S6-2e的制备
在氮气保护下向反应瓶中加入化合物31gS6-2d、33g1-羟乙基-4-甲基哌嗪、60g三苯基磷,注入625mL甲苯搅拌溶解变得清澈后再加入52.7g偶氮二甲酸二叔丁酯,加热至50℃搅拌反应2小时，TLC显示化合物S6-2d反应完全，生成极性增大的产物点S6-2e，反应后处理：加入30％盐酸甲醇溶液300mL室温搅拌两小时，过滤得滤液，滤饼用甲基叔丁基醚打浆得滤液，合并滤液干粉拌样，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到22g黄色液体，即为化合物S6-2e，收率57％。
步骤5：化合物S6-2f的制备
在反应瓶中投入22g化合物S6-2e、500mL四氢呋喃，体系氮气保护降温至-78℃滴加50.6mL正丁基锂，加完在-78℃下反应1小时，在-78℃下滴加28.4g异丙醇频哪醇硼酸酯，加完在-78℃下搅拌半小时，自然升温反应12-16小时，TLC显示反应完全，反应后处理：将反应液倒入200mL氯化铵溶液中淬灭，加250mL乙酸乙酯、100mL水萃取3次合并有机相，200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到20.8g液体，即为化合物S6-2f，收率84％。
步骤6：化合物S6-3b的制备
在氮气保护下向5L反应瓶中分别加入1.8L醋酸、53mL硫酸、356mL水、284g化合物S6-3，加入213g高碘酸、427g碘单质，搅拌加热至60℃进行反应，两小时后LCMS监测显示反应原料消失，反应后处理：冷却至室温，过滤，300mL15％乙酸水溶液淋洗，200mL石油醚淋洗，旋干得到459g黄色固体，即为化合物S6-3b，收率88％。
步骤7：化合物化合物S6-3c的制备
在2L反应瓶中依次加入688mL三氯氧磷、183g三乙醇胺,套干燥管后再分批加入459g化合物S6-3b，室温搅拌10min后，105℃下反应12-16小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理:室温过滤，滤饼倒入500mL水中，加冰降温，室温搅拌5min，过滤300mL水洗，300mL石油醚淋洗，50℃抽干得到300g黄色固体，即为化合物S6-3c，收率61％。
步骤8：化合物S6-3d的制备
在反应瓶中依次加入338g化合物S6-3c、203g N-溴代琥珀酰亚胺、2.4L乙腈、50mL氟硼酸***，5小时后LCMS监控未反应完补加40g N-溴代琥珀酰亚胺过夜，1小时后LCMS监控未反应完补加40g N-溴代琥珀酰亚胺，1小时后LC-MS监控未反应完补加50g N-溴代琥珀酰亚胺，2小时后LC-MS监控未反应完补加50g N-溴代琥珀酰亚胺，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：室温过滤，滤饼用400mL乙腈淋洗，50℃抽干得到379g黄色固体，即为化合物S6-3d，收率88％。
步骤9：化合物S6-5的制备
将60.07g乙酸-2-甲基苯基酯、106.8g N-溴代琥珀酰亚胺和500ml环己烷加入1L烧瓶中，然后在剧烈搅拌下加入3.284g偶氮二异丁腈并搅拌30分钟，在80℃下混合搅拌直到没有进一步观察到转化，反应后处理:然后冷却到室温，过滤除去沉淀物并用环己烷洗涤滤液，得到化合物S6-5，收率90％。
步骤10：化合物S6-6的制备
将23.10g无水氯化锂和65.36g无水氯化锌加入2L反应瓶,然后在160℃下0.1mmHG压力下干燥1小时，在氩气下保护冷却到室温,将26.49g镁切屑加入反应瓶,预冷至0℃加入四氢呋喃，将混合物在冰浴下搅拌30分钟，形成预冷却的无机物；然后将100g2-(溴甲基)乙酸苯酯(S6-5)溶解于120mL四氢呋喃中，在15分钟内加入上述预冷却的无机物，产生的混合物搅拌45分钟,温度保持在0-5℃之间，在5分钟内添加64.82mL乙醛酸乙酯的甲苯溶液，再搅拌混合15分钟，然后通过过滤去除不溶性无机物，滤液以500mL的甲醇稀释，将混合物搅拌，然后加入30mL乙酸挥发份在减压下蒸馏除去溶剂，然后加入350mL水，混合物用乙酸乙酯提取，再用饱和碳酸氢钠水溶液水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，然后添加100mL正己烷，在0℃下搅拌30分钟，采用过滤和水洗法，拆分得到白色晶体，即为化合物S6-6，收率40％。
步骤11：化合物S6-6b的制备
在500mL反应瓶中加入10.0g化合物S6-6、14.3g(5-(1-(2,2,2,-三氟乙基)吡唑)基)甲醇、20.8g三苯基磷、200mL甲苯、18.3g偶氮二甲酸二叔丁酯，体系氮气保护反应12小时，反应温度50℃，LCMS监测反应完全，反应后处理：加入50g硅胶干粉拌样，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20％)得到10.0g淡黄色液体，即为化合物S6-6b，收率：60％。
步骤12：化合物S6-6c的制备
在反应瓶中加入10g化合物S6-6b、50mL乙醇、0.08g乙醇钠，体系氮气保护下室温反应12-16小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：加100mL氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，60mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析得到8.8g淡黄色液体，即为化合物S6-6c，收率98％。
步骤13：化合物S6-6d的制备(由于步骤13和步骤14合并，未画出S6-6d的结构式)
在500mL反应瓶中投入16.6g化合物S6-6c、15.2g化合物S6-3d、18.5g碳酸铯、300mL叔丁醇，体系氮气保护反应12-16小时，反应温度为35℃，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：加1.5L氯化铵水溶液，300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用300mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，所得油状物硅胶拌粉柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10％-30％)得到24.5g白色固体，即为化合物S6-6d，收率85％。
步骤14：化合物S6-6e的制备
在500mL单口瓶中依次加入12g化合物S6-6d、8.3g碳酸铯、1.2g双三苯基磷二氯化钯、200mLN，N-二甲基甲酰胺、40mL水、8g化合物S6-3e，体系氮气置换，在油浴中加热至70℃反应2小时，室温放置12-16小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：加入1L水淬灭反应，300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，300mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶拌粉，旋干柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0-20％)，得到20.8g黄色固体，即为化合物S6-6e，收率92％。
步骤15：化合物S6-6f的制备
在1L反应瓶中投入18g化合物S6-6e、18g化合物S6-2f、360mL四氢呋喃、120mL水、14.9g碳酸铯、0.76g二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)，体系氮气保护恒温90℃反应2小时，LCMS监控显示反应完全，反应后处理：饱和食盐水洗涤三次(400mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)，得到20.5g黄色粘稠状液体，即为化合物S6-6f，收率89％。
步骤16：化合物S6-6g的制备
在1L反应瓶中依次加入22g化合物S6-6f、220mL1,4-二氧六环、220mL水、7.54g氢氧化锂一水合物室温反应1小时，LCMS监控显示反应完全，反应后处理:旋干除去1,4-二氧六环，加入100mL甲基叔丁基醚，萃取三次，水相用1mol盐酸调至pH值为7，再用150mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得15g粗品，手性HPLC制备得到10g化合物S6-6g，即产品S63845，收率：46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.28-7.14(m,3H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(t,J＝7.4Hz,1H),6.60-6.53(m,1H),6.25(dd,J＝7.2,0.8Hz，1H),5.86(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),5.67(t,J＝3.5Hz,1H),5.38(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),5.26(d,J＝13.2Hz,1H),5.20(d,J＝13.2Hz,1H),5.18(q,J＝2Hz),4.32-4.21(m,2H),3.16(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),2.84-2.72(m,2H),2.63-2.39(m,8H),2.30(dd,J＝13.6,2.4Hz,13.9,10.4Hz,1H),2.23(s,3H),1.92(s,3H).
实施例2：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤4中加热至45℃。
实施例3：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤4中加热至55℃。
实施例4：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤4中反应时间为1小时。
实施例5：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤4中反应时间为3小时。
实施例6：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤11中反应时间为14小时。
实施例7：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤11中反应时间为16小时。
实施例8：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤11中反应温度为45℃。
实施例9：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤11中反应温度为55℃。
实施例10：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤13中反应温度为30℃。
实施例11：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤13中反应温度为40℃。
实施例12：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤14中油浴加热至65℃。
实施例13：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤14中油浴加热至75℃。
实施例14：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤14中反应时间为1小时。
实施例15：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤14中反应时间为3小时。
实施例16：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤15中恒温85℃。
实施例17：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤15中恒温95℃。
实施例18：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤15中反应时间为1小时。
实施例19：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤15中反应时间为3小时。
对比例1：采用欧洲专利EP2886545A1中公开的方法制备化合物S63845，制备方法如图1所示的反应式进行。
对比例2：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤4中加热至40℃。
对比例3：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤11中反应温度为40℃。
对比例4：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤13中反应温度为25℃。
对比例5：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤14中油浴加热至55℃。
对比例6：一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤15中恒温75℃。
试验一总收率和纯度测定
试验方法：采用实施例1-19中获得的化合物S63845作为试验样品1-19，采用对比例1-6中获得的化合物S63845作为对照样品1-6，分别计算试验样品1-19和对照样品1-6的总收率并测定其纯度，总收率为步骤9-16中每步收率的乘积。
试验结果：试验样品1-19和对照样品1-6的测定结果如表1所示。由表可知，对照样品1-6的总收率为4.7-5.3％，纯度在96.5左右；试验样品1-19的总收率为5.7-6.7％，高于对照样品1，纯度在98％左右，高于对照样品1-6。说明本申请通过对化合物S63845的合成路线进行改进，显著提高了化合物S63845的总收率，同时制备方法由原来的18步缩减为16步，减少了上保护基(THP)和去保护基(THP)两步反应，降低原料成本，提高产品经济效益。
表1试验样品1-19和对照样品1-6的测定结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：化合物S6-2b的制备
在反应瓶中加入原料化合物S6-2、三异丙基氯硅烷、咪唑、二氯甲烷，在室温下搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-2b；
步骤2：化合物S6-2c的制备
在反应器中加入N，N-二异丙基乙胺、四氢呋喃，体系氮气置换后降温至-30℃滴加正丁基锂，搅拌降温至-78℃滴加化合物S6-2b的四氢呋喃溶液，搅拌，再滴加碘甲烷，自然升温反应，反应后处理，得到化合物S6-2c；
步骤3：化合物S6-2d的制备
在反应瓶中投入化合物S6-2c、四丁基氟化铵，氮气保护下室温搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-2d；
步骤4：化合物S6-2e的制备
在氮气保护下向反应瓶中加入化合物S6-2d、1-羟乙基-4-甲基哌嗪、三苯基磷,注入甲苯搅拌溶解变得清澈后再加入偶氮二甲酸二叔丁酯,加热搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-2e；
步骤5：化合物S6-2f的制备
在反应瓶中投入化合物S6-2e、四氢呋喃，体系氮气保护降温至-78℃滴加正丁基锂，加完在-78℃下反应1小时，在-78℃下滴加异丙醇频哪醇硼酸酯，加完在-78℃下搅拌半小时，自然升温反应12-16小时，反应后处理，得到化合物S6-2f；
步骤6：化合物S6-3b的制备
在氮气保护下向反应瓶中分别加入醋酸、硫酸、水、化合物S6-3，加入高碘酸、碘单质，搅拌加热至60℃进行反应至原料消失，反应后处理，得到化合物S6-3b；
步骤7：化合物S6-3c的制备
在反应瓶中依次加入三氯氧磷、三乙醇胺,套干燥管后再分批加入化合物S6-3b，室温搅拌，在105℃下反应12-16小时，反应后处理，得到化合物S6-3c；
步骤8：化合物S6-3d的制备
在反应瓶中依次加入化合物S6-3c、N-溴代琥珀酰亚胺、乙腈、氟硼酸***，体系氮气保护室温下反应，反应后处理，得到化合物S6-3d；
步骤9：化合物S6-5的制备
将乙酸-2-甲基苯基酯、N-溴代琥珀酰亚胺和环己烷加入烧杯中，在剧烈搅拌下加入偶氮二异丁腈并搅拌，在80℃下混合搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-5；
步骤10：化合物S6-6的制备
将无水氯化锂和无水氯化锌加入反应瓶，然后在160℃下0.1mmHG压力下干燥1小时，在氩气保护下冷却到室温,将镁切屑加入反应瓶，预冷至0℃加入四氢呋喃，将混合物在冰浴下搅拌30分钟，形成预冷却的无机物，然后将化合物S6-5溶解于四氢呋喃中，加入上述预冷却的无机物，搅拌，温度保持在0-5℃，添加乙醛酸乙酯的甲苯溶液，再搅拌混合，过滤去除不溶性无机物，滤液用甲醇稀释，将混合物搅拌，然后加入乙酸在减压下蒸馏除去溶剂，反应后处理，拆分得到化合物S6-6；
步骤11：化合物S6-6b的制备
在反应瓶中加入化合物S6-6、(5-(1-(2,2,2,-三氟乙基)吡唑)基)甲醇、三苯基磷、甲苯、偶氮二甲酸二叔丁酯，体系氮气保护反应，反应后处理，得到化合物S6-6b；
步骤12：化合物S6-6c的制备
在反应瓶中加入化合物S6-6b、乙醇、乙醇钠，体系氮气保护下室温反应12-16小时，反应后处理，得到化合物S6-6c；
步骤13：化合物S6-6d的制备
在反应瓶中投入化合物S6-6c、化合物S6-3d、碳酸铯、叔丁醇，体系氮气保护反应12-16小时，反应后处理，得到化合物S6-6d；
步骤14：化合物S6-6e的制备
在单口瓶中依次加入化合物S6-6d、碳酸铯、双三苯基磷二氯化钯、N，N-二甲基甲酰胺、水、化合物S6-3e，体系氮气置换，在油浴中加热反应，反应后处理，得到化合物S6-6e；
步骤15：化合物S6-6f的制备
在反应瓶中投入化合物S6-6e、化合物S6-2f、四氢呋喃、水、碳酸铯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)，体系氮气保护恒温反应，反应后处理，得到化合物S6-6f；
步骤16：化合物S6-6g的制备
在反应瓶中依次加入化合物S6-6f、1,4-二氧六环、水、氢氧化锂一水合物室温反应，反应后处理，手性HPLC制备得到化合物S6-6g，即产品S63845；
所述制备方法如下反应式进行：
2.根据权利要求1所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤1具体包括以下步骤：在反应瓶中加入原料化合物S6-2、三异丙基氯硅烷、咪唑、二氯甲烷，该反应体系在室温下搅拌3小时，薄层色谱TLC，石油醚/乙酸乙酯＝3/1,显示反应完全,反应后处理:先加入饱和食盐水，静置分液，有机相合并浓缩加入硅胶拌样，柱层析法得到无色液体，即为化合物S6-2b；
所述步骤2具体包括以下步骤：在反应器中加入N，N-二异丙基乙胺、四氢呋喃，体系氮气置换后降温至-30℃滴加正丁基锂，滴完在-30-0℃条件下搅拌45min，降温至-78℃滴加化合物S6-2b的四氢呋喃溶液，滴完后在-78℃条件下搅拌1小时，随后在-78℃条件下再滴加碘甲烷，加完后自然升温反应12-16小时，TLC显示反应完全，反应后处理:将反应液倒入氯化铵溶液中加乙酸乙酯分液，水相乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到黄色液体，即为化合物S6-2c。
3.根据权利要求1所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤3具体包括以下步骤：在反应瓶中投入化合物S6-2c、四丁基氟化铵，再注入四氢呋喃，氮气保护下室温搅拌12-16小时，TLC显示化合物S6-2c消失，反应后处理：向反应液中加入饱和食盐水和乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后加入硅胶干粉拌样,柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝2/1,得到黄色液体，即为化合物S6-2d；
所述步骤4具体包括以下步骤：在氮气保护下向反应瓶中加入化合物S6-2d、1-羟乙基-4-甲基哌嗪、三苯基磷,注入甲苯搅拌溶解变得清澈后再加入偶氮二甲酸二叔丁酯,加热至45-55℃搅拌反应1-3小时，TLC显示化合物S6-2d反应完全，生成极性增大的产物点S6-2e，反应后处理：加入30％盐酸甲醇溶液室温搅拌两小时，过滤得滤液，滤饼用甲基叔丁基醚打浆得滤液，合并滤液干粉拌样，柱层析，二氯甲烷/甲醇＝15/1,得到黄色液体，即为化合物S6-2e。
4.根据权利要求1所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤5具体包括以下步骤：在反应瓶中投入化合物S6-2e、四氢呋喃，体系氮气保护降温至-78℃滴加正丁基锂，加完在-78℃下反应1小时，在-78℃下滴加异丙醇频哪醇硼酸酯，加完在-78℃下搅拌半小时，自然升温反应12-16小时，TLC显示反应完全，反应后处理：将反应液倒入氯化铵溶液中淬灭，加乙酸乙酯、水萃取3次合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到液体，即为化合物S6-2f；
所述步骤6具体包括以下步骤：在氮气保护下向反应瓶中分别加入醋酸、硫酸、水、化合物S6-3，加入高碘酸、碘单质，搅拌加热至60℃进行反应，两小时后LCMS监测显示反应原料消失，反应后处理：冷却至室温，过滤，15％乙酸水溶液淋洗，石油醚淋洗，旋干得到黄色固体，即为化合物S6-3b。
5.根据权利要求1所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤7具体包括以下步骤：在反应瓶中依次加入三氯氧磷、三乙醇胺,套干燥管后再分批加入化合物S6-3b，室温搅拌10min后，105℃下反应12-16小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理:室温过滤，滤饼倒入水中，加冰降温，室温搅拌5min，过滤水洗，石油醚淋洗，50℃抽干得到黄色固体，即为化合物S6-3c；
所述步骤8具体包括以下步骤：在反应瓶中依次加入化合物S6-3c、N-溴代琥珀酰亚胺、乙腈、氟硼酸***，体系氮气保护室温反应8小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：室温过滤，滤饼用乙腈淋洗，50℃抽干得到黄色固体，即为化合物S6-3d。
6.根据权利要求1所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤9具体包括以下步骤：将乙酸-2-甲基苯基酯、N-溴代琥珀酰亚胺和环己烷加入烧杯中，然后在剧烈搅拌下加入偶氮二异丁腈并搅拌30分钟，在80℃下混合搅拌直到没有进一步观察到转化，反应后处理：然后冷却到室温，过滤除去沉淀物并用环己烷洗涤滤液，得到化合物S6-5。
7.根据权利要求1所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤11具体包括以下步骤：在反应瓶中加入化合物S6-6、(5-(1-(2,2,2,-三氟乙基)吡唑)基)甲醇、三苯基磷、甲苯、偶氮二甲酸二叔丁酯，体系氮气保护反应12-16小时，反应温度45-55℃，LCMS监测反应完全，反应后处理：加入硅胶干粉拌样，柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝20％,得到淡黄色液体，即为化合物S6-6b；
所述步骤12具体包括以下步骤：在反应瓶中加入化合物S6-6b、乙醇、乙醇钠，体系氮气保护下室温反应12-16小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：加氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析得到淡黄色液体，即为化合物S6-6c。
8.根据权利要求1所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤13具体包括以下步骤：在反应瓶中投入化合物S6-6c、化合物S6-3d、碳酸铯、叔丁醇，体系氮气保护反应12-16小时，反应温度为30-40℃，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：加氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，所得油状物硅胶拌粉柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝10％-30％,得到白色固体，即为化合物S6-6d；
所述步骤14具体包括以下步骤：在单口瓶中依次加入化合物S6-6d、碳酸铯、双三苯基磷二氯化钯、N，N-二甲基甲酰胺、水、化合物S6-3e，体系氮气置换，在油浴中加热至65-75℃反应1-3小时，LCMS监测显示反应完全，反应后处理：加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶拌粉，旋干柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝0-20％，得到黄色固体，即为化合物S6-6e。
9.根据权利要求1所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤15具体包括以下步骤：在反应瓶中投入化合物S6-6e、化合物S6-2f、四氢呋喃、水、碳酸铯、二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)，体系氮气保护恒温反应，LCMS监控显示反应完全，反应后处理：饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，二氯甲烷/甲醇＝0-5％，得到黄色粘稠状液体，即为化合物S6-6f；
所述步骤16具体包括以下步骤：在反应瓶中依次加入化合物S6-6f、1,4-二氧六环、水、氢氧化锂一水合物室温反应1小时，LCMS监控显示反应完全，反应后处理:旋干除去1,4-二氧六环，加入甲基叔丁基醚，萃取三次，水相用盐酸调至pH值为7，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，手性HPLC制备得到化合物S6-6g，即产品S63845。
10.根据权利要求9所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤15中恒温85-95℃，反应时间为1-3小时。
11.根据权利要求10所述的多靶点小分子化合物S63845的制备方法，其特征在于，所述步骤15中恒温90℃,反应时间为2小时。
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