TW202031657A - 作為hpk1抑制劑之氮雜內醯胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式(I)化合物，
Figure 108141429-A0101-11-0001-1
及其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R1a 、R2 、R3 、R4 及(R5 )a 如本文所定義，係關於包含此類化合物及其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，以及係關於使用此類化合物、醫藥學上可接受之鹽及組合物來治療細胞異常生長(包括癌症)之方法。

Description

作為HPK1抑制劑之氮雜內醯胺化合物
本發明係關於式I、II或III之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，係關於包含此類化合物及鹽之醫藥組合物，及係關於其等用途。本發明化合物、鹽及組合物適用於治療或改善諸如癌症之細胞異常增生病症。
造血祖細胞激酶1 (Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)亦稱為有絲***誘致劑活化之蛋白質激酶激酶激酶激酶1 (mitogen activated protein kinase kinase kinase kinase 1，MAP4K1)，為經由JNK及ERK信號傳導路徑操作之絲胺酸/蘇胺酸激酶之哺乳動物類Ste20家族之成員。HPK1主要表現於造血器官及細胞(例如T細胞、B細胞及樹突狀細胞)中，表明HPK1可能參與調節包括淋巴球之造血譜系中之信號傳導。(Shui等人,「Hematoppietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cel-mediated immune responses」, Nature Immunology 8, 84-91 (2006))。舉例而言，在T細胞受體(TCR)活化時，將HPK1激酶用於質膜，從而使得完全激酶活化。此完全激酶活化致使接附蛋白SLP76發生HPK1磷酸化，最終致使TCR信號傳導複合物不穩定，其阻礙T細胞活化及增生所需之下游有絲***誘致劑活化之蛋白質(MAP)激酶信號傳導事件。(Hernandez等人,「The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is esential for the regulation of T cell function」, Open Cell Reports 25, 80-94, 2018年10月2日)。HPK1激酶亦顯示藉由PGE2 受體以PKA依賴性方式不利地調節T細胞信號傳導。此外，已報導HPK1激酶在以下中具有作用：i)活化誘發之細胞死亡(activation-induced cell death，AICD)及JNK活化；ii)藉由與黏著及脫粒促進接附蛋白(ADAP)直接競爭以結合SLP76 SH2域調節T細胞上與白血球功能相關之抗原-1 (LFA-1)整合素活化；及iii)藉由與IKK-α及IKK-β相互作用而經由核因子кB (nuclear factor кB，NF-κB)信號傳導調節活化。研究亦顯示HPK1負調節T細胞中之MAP激酶路徑信號傳導及Ap-1轉錄。(Hernandez等人, 2018)。
迄今為止關於HPK1激酶進行之研究表明，HPK1在增強T細胞反應及提高抗腫瘤免疫中具有作用。
本發明部分提供式I、II及III之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物可抑制HPK1激酶之活性，因而影響生物學功能。本發明亦提供醫藥組合物及藥劑，該等包含單獨之本發明化合物或鹽，或併與額外抗癌治療劑或緩解劑組合之本發明化合物或鹽。
本發明亦部分提供製備本發明化合物、醫藥學上可接受之鹽及組合物之方法及使用前述之方法。
在一實施例中，本發明提供一種式I化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C6 )環烷基，其中該(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、氰基及羥基，或R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R1a 係選自由氫及鹵素組成之群； R2 係： i) -(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係選自0、1、2或3之整數，且R8 及R9 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、氰基及羥基，或R8 及R9 與其等所連接之氮一起形成(4員至6員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基； ii) (C1 -C6 )烷基，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )、氰基及羥基，其中R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群；或 iii) (4員至6員)雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基； R3 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； X係碳或氮； R4 係(4員至6員)雜環烷基或(5員至10員)雜芳基，其中該(4員至6員)雜環烷基及(5員至10員)雜芳基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、羥基、-N(R10 )(R11 )、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基，且其中n係選自0、1或2之整數；且其中R10 及R11 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代； R5 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；及 a係選自0或1之整數，其限制條件為當X係氮時，a係0。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含任一本文所述式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
本發明亦提供治療方法及用途，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療有需要個體細胞異常生長(尤其癌症)之方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可以單一藥劑投與，或可與其他抗癌治療劑，尤其適合於尤其癌症之護理劑標準物組合投與。
在另一實施例中，本發明提供一種治療有需要個體中細胞異常生長(尤其癌症)之方法，其包含向個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合一定量之額外抗癌治療劑，該等量合在一起有效治療該細胞異常生長。
在另一實施例中，本發明係關於一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑，尤其用於治療癌症之藥劑。
在另一實施例中，本發明係關於一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療個體中細胞異常生長，尤其癌症。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療個體中細胞異常生長，尤其癌症。
在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其係用於治療有需要個體中細胞異常生長，該組合物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在又一實施例中，本發明提供任一本文所述式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療個體中細胞異常生長之藥劑。
在前述化合物、方法及用途之常見實施例中，細胞異常生長係癌症。
在一些實施例中，所提供之方法及用途產生以下作用中之一或多者：(1)抑制癌細胞增生；(2)抑制癌細胞侵襲；(3)誘導癌細胞細胞凋亡；(4)抑制癌細胞癌轉移；(5)抑制血管生成；(6)增強T細胞反應；或(7)提高抗腫瘤活性。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療HPK1依賴性病症及增強個體之免疫反應之方法，其包含向個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該量有效治療該病症，尤其癌症。在一些實施例中，病症係特徵為HPK1激酶之擴增或過度表現的癌症。
在一些實施例中，本文所述之方法及用途進一步包含向個體投與一定量之額外抗癌治療劑或緩解劑，該等量合在一起有效治療該細胞異常生長。下文所述本發明化合物之各實施例可與本文所述本發明化合物之一或多種其他實施例組合，該一或多種其他實施例與其所組合之實施例不矛盾。
應瞭解，前述通用描述與以下詳細描述皆為例示性及解釋性的且並不限制所主張之本發明。
另外，下面描述本發明之各實施例設想本發明化合物之醫藥上可接受之鹽在其範疇內。因此，片語「或其醫藥學上可接受之鹽」隱含於所有本文所述化合物之描述中。
定義及例證 參考以下本發明之較佳實施例之詳細描述及其中包括之實例可更易於理解本發明。應瞭解，本文所用之術語係出於僅描述特定實施例之目的且並非意欲為限制性的。應進一步瞭解，除非在本文中加以特定限制，否則本文所用之術語具有其在相關技術中所知的傳統含義。
如本文所用，除非另外指出，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。舉例而言，「一」取代基包括一或多個取代基。
術語「約」係指表示標稱值加或減10%之近似值的相對術語，其在一個實施例中係指加或減5%，在另一實施例中係指加或減2%。在本發明之領域中，此近似值位準為適當的，除非具體陳述需要該值之較緊密的範圍。
如本文所用，其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中成環原子之數量，其中成環原子之數量為n。舉例而言，吡啶係6員雜芳環之實例，而噻吩係5員雜芳環之實例。
在本發明書中各個位置處，本發明之化合物的取代基以群組或範圍形式揭示。特別期望本發明包括該等群組及範圍之成員中的每個個別子組合。舉例而言，術語「C1 - 6 烷基」特定地意欲包括C1 烷基(甲基)、C2 烷基(乙基)、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。另舉例而言，術語「5員至6員雜芳基」特定地意欲包括任何5員、6員雜芳基。
如本文所用，「HPK1拮抗劑」或「HPK1抑制劑」係降低、抑制或以其他方式減少HPK1之一或多種生物活性(例如絲胺酸/蘇胺酸激酶活性、在TCR活化時募集至TCR複合物、與蛋白質結合搭配物(諸如SLP76)相互相用)之分子。使用HPK1拮抗劑之拮抗作用未必指示完全消除HPK1活性。實際上，活性可降低統計學上顯著之量。舉例而言，與適當對照相比，本發明化合物可降低HPK1活性至少約2.5%至約100%、約10%至約90%、約20%至約70%、約30%至約60%、約40%至約50%。在一些實施例中，HPK1拮抗劑降低、抑制或以其他方式減少HPK1之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。在一些此等實施例中，HPK1拮抗劑降低、抑制或以其他方式減少HPK1介導之SLP76及/或Gads之磷酸化。本發明所揭示之化合物直接結合至HPK1且抑制其激酶活性。
本文所述之發明可適當地在沒有任何本文未特定揭示之要素之情況下實施。因此，舉例而言，在本文各情況下，術語「包含」、「基本上由……組成」及「由……組成」中任一者可經其他兩個術語中之任一者替換。
如本文所用，術語「(C1 -C6 )烷基」係指含有1至6個碳原子之飽和、分支鏈或直鏈烷基，諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。(C1 -C6 )烷基可以視情況經取代，其中一或多個氫原子由選自由以下組成之群的取代基置換：鹵素、氰基、羥基、-SF5 、硝基、-(C1 -C6 )烷氧基及-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 各自獨立地選自氫及(C1 -C6 )烷基。舉例而言，(C1 -C6 )烷基部分可經一或多個鹵素原子取代以形成「鹵基(C1 -C6 )烷基」。鹵基(C1 -C6 )烷基之代表性實例包括(但不限於)氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基及五氟乙基。經取代之(C1 -C6 )烷基之其他代表性實例包括(但不限於)氰基丁基及乙氧基乙基。
如本文所用，術語「鹵基(C1 -C6 )烷基」係指如上文所定義之(C1 -C6 )烷基，其中烷基經一或多個鹵素原子取代。舉例而言，鹵基(C1 -C6 )烷基可選自氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基。
術語「(C2 -C6 )烯基」係指具有2至6個碳原子且具有至少一個碳碳雙鍵之脂族烴，包括具有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈基團。代表性實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及其類似基團。當本發明化合物含有(C2 -C6 )烯基時，該化合物可以純E(異側)形式、純Z(同側)形式或其任何混合物形式存在。(C2 -C6 )烯基可視情況經取代，其中一或多個氫原子由選自由以下組成之群的取代基置換：鹵素、氰基、羥基、-SF5 、硝基、-(C1 -C6 )烷氧基及-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 各自獨立地選自氫及(C1 -C6 )烷基。
術語「(C2 -C6 )烯基」係指具有二至六個碳原子且具有至少一個碳碳參鍵之脂族烴，其包括具有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈。代表性實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。(C2 -C6 )炔基可視情況經取代，其中一或多個氫原子由選自由以下組成之群的取代基置換：鹵素、氰基、羥基、-SF5 、硝基、-(C1 -C6 )烷氧基及-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 各自獨立地選自氫及(C1 -C6 )烷基。
如本文所用，術語「(C1 -C6 )烷氧基」係指如上文所定義之(C1 -C6 )烷基，其經由氧原子連接至母分子部分。(C1 -C6 ) 烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。(C1 -C6 )烷氧基可視情況經取代，其中一或多個氫原子由選自由以下組成之群的取代基置換：鹵素、氰基、羥基、-SF5 、硝基、-(C1 -C6 )烷氧基及-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 各自獨立地選自氫及(C1 -C6 )烷基。舉例而言，(C1 -C6 )烷氧基可經一或多個鹵素原子取代以形成「鹵基(C1 -C6 )烷氧基」。鹵基(C1 -C6 )烷氧基之代表性實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
如本文所用，術語「鹵基(C1 -C6 )烷氧基」係指如上文所定義之(C1 -C6 )烷氧基，其中烷氧基經一或多個鹵素原子取代。舉例而言，鹵基(C1 -C6 )烷氧基可選自氟甲氧基、氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基。
如本文所用，術語「(C1 -C6 )烷硫基」係指如上文所定義之(C1 -C6 )烷基，其經由硫原子連接至母分子部分。(C1 -C6 )烷硫基之代表性實例包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、丙硫基及其類似基團。(C1 -C6 )烷硫基可視情況經取代，其中一或多個氫原子由選自由以下組成之群的取代基置換：鹵素、氰基、羥基、-SF5 、硝基、-(C1 -C6 )烷氧基及-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 各自獨立地選自氫及(C1 -C6 )烷基。
如本文所用，術語「(C3 -C6 )環烷基」係指藉由自具有3至6個碳原子之飽和碳環分子移除氫獲得之碳環取代基。「環烷基」可為單環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。(C3 -C6 )環烷基可視情況經取代，其中一或多個氫原子由選自由以下組成之群的取代基置換：鹵素、氰基、羥基、-SF5 、硝基、-(C1 -C6 )烷氧基及-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 各自獨立地選自氫及(C1 -C6 )烷基。
如本文所用，「雜環烷基」係指如上文所定義之環烷基，其中至少一個環碳原子經選自氮、氧或硫之雜原子置換。術語「(4員至6員)雜環烷基」意謂含有總共4至6個環原子之雜環烷基取代基，其中該等環原子中之至少一者為雜原子。術語「(4員至8員)雜環烷基」意謂含有總共4至8個環原子之雜環烷基取代基，其中該等環原子中之至少一者為雜原子。「(6員)雜環烷基」意謂含有總共6個環原子之雜環烷基取代基，其中該等環原子中之至少一者為雜原子。「(5員)雜環烷基」意謂含有總共5個環原子之雜環烷基取代基，其中該等環原子中之至少一者為雜原子。雜環烷基取代基可經由具有適當價態之氮原子或經由任何環碳原子連接。雜環烷基部分可視情況經一或多個取代基在具有適當價態之氮原子處或在任何可用碳原子處取代。
雜環烷基環之實例包括(但不限於)氧雜環丁烷基、二氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫三嗪基、四氫吡唑基、四氫噁嗪基、四氫嘧啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、噁唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、四氫噁唑基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、四氫二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基。雜環烷基環之其他實例包括四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑啶-3-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-硫雜環己烷-3-基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、2-側氧基-哌啶基(例如2-側氧基-哌啶-1-基)、氮雜雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。雜環烷基之從前特定實例係2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基。雜環烷基可視情況經取代，其中一或多個氫原子由選自由以下組成之群的取代基置換：鹵素、氰基、羥基、-SF5 、硝基、-(C1 -C6 )烷氧基及-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 各自獨立地選自氫及(C1 -C6 )烷基。
「(C6 -C10 )芳基」係指含有6至10個碳原子且具有共軛π電子系統之全碳單環或稠環多環芳族基，諸如苯基或萘基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有一、二、三或四個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子且具有一、兩或三個環之芳族碳環系統，其中此類環可為稠合的，其中稠合係上文所定義。「(5員至10員)雜芳基」環係指具有5至10個環原子之雜芳環，其中至少一個環原子係氮，且其餘環原子獨立地選自由以下組成之群：碳、氧、硫及氮。「(5員至6員)雜芳基」環係指具有5至6個環原子之雜芳環，其中至少一個環原子係氮，且其餘環原子獨立地選自由以下組成之群：碳、氧、硫及氮。雜芳基之實例包括(但不限於)咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、***基(例如1,2,3-***或1,2,4-***)、吡嗪基、噁唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、***并吡啶基、二氫吡咯并***基及噁二唑基。雜芳基之更特定實例包括咪唑基、1H - 吡唑基、噻二唑基或***基。
應瞭解，雜芳基可視情況與如本文所定義之環烷基或雜環烷基稠合。
雜芳基取代基可經由具有適當價態之氮原子或經由任何碳原子連接。雜芳基部分可視情況經一或多個取代基在具有適當價態之氮原子處或在任何可用碳原子處取代。(5員至6員)雜芳基可視情況經取代，其中一或多個氫原子由選自由以下組成之群的取代基置換：鹵素、氰基、羥基、-SF5 、硝基、-(C1 -C6 ))烷氧基及-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 各自獨立地選自氫及(C1 -C6 )烷基。取代基可在任何可用碳原子處連接至雜芳基部分或在雜原子係具有適當價態之氮時連接至雜原子。
如本文所用，「鹵基」或「鹵素」係指氯、氟、溴或碘原子。
如本文所用，「羥基(hydroxy/hydroxyl)」意謂-OH基團。
如本文所用，「氰基」意謂-CN基團，其亦可描繪成：
Figure 02_image008
。
如本文所用，「硝基」意謂-NO2 基團。
如本文所用，術語「視情況經取代」意謂取代係視情況選用的，因此包括未經取代與經取代之原子及部分。「經取代」之原子或部分指示在指定原子或部分上之任何氫可經來自指定取代基群之選擇置換(至多且包括指定原子或部分上之每個氫原子經來自指定取代基群之選擇置換)，其限制條件為不超出指定原子或部分之正常價態且取代產生穩定化合物。舉例而言，若甲基(亦即-CH3 )視情況經取代，則碳原子上之至多3個氫原子可經取代基置換。
「患者」或「個體」係指溫血動物，諸如豬、牛、雞、馬、天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩及人類。
「醫藥學上可接受」指示物質或組成必須與構成調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。
如本文中所用，術語「治療有效量」係指將在一定程度上減輕所治療之病症之一或多種症狀的所投與化合物之量。參看HPK1激酶介導之病症(例如癌症)之治療，治療有效量係指具有在一定程度上減輕(或例如消除)與HPK1激酶介導之病症相關之一或多種症狀作用之量。舉例而言，治療有效量係指具有如下作用之量：(1)減小腫瘤尺寸，(2)抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)腫瘤轉移，(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)腫瘤生長或腫瘤侵襲，及/或(4)在一定程度上減輕(或較佳消除)一或多種與癌症相關之病徵或症狀。
除非另外指明，否則如本文所用，術語「治療」意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀的發展，或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。除非另外指明，否則如本文所使用，術語「治療(treatment)」係指如本文所定義之「治療(treating)」一般的治療行為。術語「治療」亦包括對個體之輔助治療及新輔助治療。
「異構體」意謂如下所定義之「立體異構體」及「幾何異構體」。
「立體異構體」係指具有一或多個對掌性中心之化合物，其各可以R或S組態存在。立體異構體包括所有非對映異構形式、對映異構形式及差向異構形式以及其外消旋體及混合物。
「幾何異構體」係指可以順式、反式、反側、異側(E)及同側(Z)形式以及其混合物存在的化合物。
如本文所用，除非規定，否則取代基之連接點可為取代基之任何適合位置。舉例而言，吡啶基(pyridinyl/pyridyl)可為2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
當經取代或視情況經取代之部分在不表明此類部分鍵結至取代基上所經由之原子的情況下加以描述時，則取代基可經由此類部分中任何適當之原子進行鍵結。舉例而言，在視情況經取代之(5員至10員)雜芳基中，雜芳基上之取代基可鍵結至雜芳基部分上或雜芳基之雜原子上之任何碳原子，只要原子價允許。取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物之情況下為容許的。
本說明書可互換地使用術語「取代基」、「基團(radical)」及「基團(group)」。
若取代基描述為「獨立地選擇」自一個群，則取代基之各實例係獨立於其他取代基而選擇。因此各取代基可與其他取代基相同或不同。
化合物 如上文所述之式I化合物含有氮雜內醯胺(2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮)核心，其中吡咯并環經由其氮原子連接至經R4 及視情況選用之R5 取代基取代之6員雜芳基(吡啶或嘧啶)。
在一個實施例中，在上述式I中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個鹵素取代。
在另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各係甲基。
在另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各係乙基。
在另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 中之一者係氫且另一者係甲基。
在另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 中之一者係甲基且另一者係乙基。
在又一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。當R6 及R7 結合在一起形成(4員至8員)雜環烷基時，該雜環烷基可選自由以下組成之群：氮雜環丁烷基、吡咯啶基及氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在某些實施例中，R1 係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
在某些實施例中，R1 係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之吡咯啶基：鹵素、(C1 -C6 烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
在某些其他實施例中，R1 係(C3 -C6 )環烷基，其中該(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基。當R1 係(C3 -C6 )環烷基時，該(C3 -C6 )環烷基係環丙基。
在又一實施例中，R1 係(C1 -C6 )烷基，其選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。
在另一實施例中，R1 係氫。
應瞭解，R1 之任何上述亞類(實施例)可與如上文及下文所述之R1a 、R2 、R3 、R4 、R5 、a及X之任何亞類組合於一起。
在另一實施例中，在上述式I中，R2 係-(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係1且R8 及R9 中之一者係氫且另一者係甲基。
在另一實施例中，R2 係-(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係1且R8 與R9 係氫。
在某些其他實施例中，R2 係(4員至6員)雜環烷基且該雜環烷基係氮雜環丁烷基。
應瞭解，R2 之任何上述亞類(實施例)可與如上文及下文所述之R1 、R1a 、R3 、R4 、R5 、a及X之任何亞類組合於一起。
在另一實施例中，在上述式I中，R3 係氫。
在又一實施例中，在上述式I中，R4 係視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之(5員至6員)雜芳基：鹵素、氰基、羥基、-N(R10 )(R11 )、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n為選自0、1或2之整數；且其中R10 及R11 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代。當R4 係(5員至6員)雜芳基時，該雜芳基可為1,2,3-***基、1,2,4-***基或吡唑基。
在另一實施例中，R4 係視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之(4員至6員)雜環烷基：鹵素、氰基、側氧基、羥基、-N(R10 )(R11 )、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n係選自0、1或2之整數；且其中R10 及R11 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代。當R4 係(4員至6員)雜環烷基時，該雜環烷基可為視情況經側氧基取代基取代之噁唑啶基。
應瞭解，R4 之任何上述亞類(實施例)可與如上文及下文所述之R1 、R1a 、R2 、R3 、R5 、a及X之任何亞類組合於一起。
在又一實施例中，在上述式I中，X係氮，且a係0。
在另一實施例中，X係碳，a係1且R5 係氫或鹵素。當R5 係鹵素時，R5 可為氟原子。
應瞭解，X之任何上述亞類(實施例)可與如上文及下文所述之R1 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R5 及a之任何亞類組合於一起。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1a 係H； R1 係(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C4 )環烷基，其中該(C3 -C4 )環烷基視情況經一個(C1 -C6 )烷基取代； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，或 R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個(C1 -C6 )烷基或鹵基(C1 -C6 )烷基取代； R2 係-(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係1且R8 及R9 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群； R3 係H； X係碳； R5 係氫； a係1；及 R4 係(5員)雜環烷基或(5員)雜芳基，其各自視情況經1至3個選自以下之取代基取代：側氧基、視情況經羥基取代之(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n係0或1。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物，
Figure 02_image010
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C6 )環烷基，其中該(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、氰基及羥基，或R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R1a 係H； R2 係CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 及R9 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、氰基及羥基，或R8 及R9 與其等所連接之氮一起形成(4員至6員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基；及 R3 係H； X係碳； R5 係氫； a係1；及 R4 係(4員至6員)雜環烷基或(5員至10員)雜芳基，其中該(4員至6員)雜環烷基及(5員至10員)雜芳基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、羥基、-N(R10 )(R11 )、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基，且其中n係選自0、1或2之整數；且其中R10 及R11 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：(C1 -C4 )烷基、CF3 、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C4 )環烷基，其中該(C3 -C4 )環烷基視情況經一個CH3 取代； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C3 )烷基組成之群，或 R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至5員)雜環烷基，其視情況經一至兩個CH3 取代基取代； R2 係CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 係氫且R9 係選自由氫及CH3 組成之群；及 R4 係(5員)雜環烷基或(5員)雜芳基，其中該(5員)雜環烷基係1,3-噁唑啶-3-基且該(5員)雜芳基係1H - 吡唑基或***基，其各自視情況經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、(C1 -C5 )烷基、鹵基(C1 -C5 )烷基及-CH2 -環丙基。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：(C1 -C4 )烷基、CF3 、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C4 )環烷基，其中該(C3 -C4 )環烷基視情況經一個CH3 取代； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C3 )烷基組成之群，或 R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至5員)雜環烷基，其視情況經一至兩個CH3 取代基取代； R2 係CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 係氫且R9 係選自由氫及CH3 組成之群；及 R4 係(5員)雜環烷基或(5員)雜芳基，其中該(5員)雜環烷基係2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基，其視情況經1個CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 取代，且該(5員)雜芳基係1H - 吡唑基或***基，其視情況經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C5 )烷基、鹵基(C1 -C5 )烷基及-CH2 -環丙基。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C3 )烷基組成之群。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係-N(R6 )(R7 )，其中R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至5員)雜環烷基，其為氮雜環丁烷基或吡咯啶基，且該雜環烷基視情況經一至兩個CH3 取代基取代。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：-N(R6 )(R7 )及(C3 -C4 )環烷基，其中該(C3 -C4 )環烷基視情況經一個CH3 取代； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C3 )烷基組成之群，或 R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至5員)雜環烷基，其視情況經一至兩個選自由CH3 或鹵基(C1 )烷基組成之群的取代基取代； R2 係-CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 及R9 各自獨立地選自由氫及CH3 組成之群；及 R4 係(5員)雜環烷基或(5員)雜芳基，其中該(5員)雜環烷基係2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基，其視情況經1個選自由以下組成之群的取代基取代：CH3 、CHF2 -及CH2 F，且該(5員)雜芳基係咪唑基、1H - 吡唑基、噻二唑基或***基，其視情況經1至2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C5 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及-(C4 -C5 )環烷基，其中該(C1 -C5 )烷基視情況經一個羥基取代。
在另一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係-N(R6 )(R7 )； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C3 )烷基組成之群，或 R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成吡咯啶-1-基，其視情況經1至2個CH3 取代； R2 係-CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 及R9 各自獨立地選自由氫及CH3 組成之群；及 R4 係***-3-基，其經1至2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：CH3 -、CH3 -CH2 -及CH3 -CH2 -CH2 -。
關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明之化合物，其中： R1a 係H； R3 係H； a係1； X係碳；及 R5 係氫；提供由以下表示之結構
Figure 02_image012
其中R1 、R2 及R4 如本文所定義。
在另一實施例中，本發明係關於以下化合物中之任何一或多者： 6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於式II化合物
Figure 02_image014
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C6 )環烷基，其中該(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代，或R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； R2 係： i) -(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係選自0、1、2或3之整數，且R8 及R9 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代，或R8 及R9 與其等所連接之氮一起形成(4員至6員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；或 ii)(4員至6員)雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；及 R12 係選自由以下組成之群：(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n係整數0或1。
在另一實施例中，在如上文所述之式II中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個鹵素取代。
在式II之另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且(R6 )及(R7 )各自獨立地為甲基。
在式II之另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且(R6 )及(R7 )各自獨立地為乙基。
在式II之另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且(R6 )及(R7 )中之一者係氫且另一者係甲基。
在式II之另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且(R6 )及(R7 )中之一者係甲基且另一者係乙基。
在式II之又一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。當R6 及R7 結合在一起形成(4員至8員)雜環烷基時，該雜環烷基可選自由以下組成之群：氮雜環丁烷基、吡咯啶基及氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在式II之某些實施例中，R1 係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
在式II之某些實施例中，R1 係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之吡咯啶基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
在式II之某些其他實施例中，R1 係(C3 -C6 )環烷基，其中該(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基。當R1 係(C3 -C6 )環烷基時，該(C3 -C6 )環烷基係環丙基。
在式II之又一實施例中，R1 係選自由以下組成之群的(C1 -C6 )烷基：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。
在式II之另一實施例中，R1 係氫。
應瞭解，R1 之任何上述亞類(式II之實施例)可與如上文及下文針對式II所述之R2 、R5 及R12 之任何亞類組合於一起。
在另一實施例中，在上述式II中，R2 係-(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係1且(R8 )及(R9 )中之一者係氫且另一者係甲基。
在式II之另一實施例中，R2 係-(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係1且(R8 )與(R9 )係氫。
在式II之某些其他實施例中，R2 係(4員至6員)雜環烷基且該雜環烷基係氮雜環丁烷基。
應瞭解，R2 之任何上述亞類(式II之實施例)可與如式II之上文及下文所述之R1 、R5 及R12 之任何亞類組合於一起。
在另一實施例中，在如上文所述之式II中，R12 係選自由以下組成之群的(C1 -C6 )烷基：乙基、乙基、丙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。
在式II之另一實施例中，R12 係選自由以下組成之群的鹵基(C1 -C6 )烷基：氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟丁基及三氟戊基。
在式II之又一實施例中，R12 係-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n係1且(C3 -C6 )環烷基係環丙基。
在一些實施例中，式II化合物具有如式II-A或II-B所示之絕對立體化學：
Figure 02_image016
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R5 及R12 如式II所定義。
本文相對於式II所述之各實施例亦適用於式II-A及II-B之化合物。
在另一實施例中，本發明係關於式III化合物
Figure 02_image018
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C6 )環烷基，其中該(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代，或R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； R2 係： i) -(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係選自0、1、2或3之整數，且R8 及R9 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代，或R8 及R9 與其等所連接之氮一起形成(4員至6員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；或 ii) (4員至6員)雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；及 R12 係選自由以下組成之群：(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基。
在另一實施例中，在如上文所述之式III中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個鹵素取代。
在式III之另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各係甲基。
在式III之另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各係乙基。
在式III之另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 中之一者係氫且另一者係甲基。
在式III之另一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 中之一者係甲基且另一者係乙基。
在式III之又一實施例中，R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。當R6 及R7 結合在一起形成(4員至8員)雜環烷基時，該雜環烷基可選自由以下組成之群：氮雜環丁烷基、吡咯啶基及氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在式III之某些實施例中，R1 係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
在式III之某些實施例中，R1 係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之吡咯啶基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
在式III之某些其他實施例中，R1 係(C3 - C6 )環烷基，其中該(C3 - C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基。當R1 係(C3 -C6 )環烷基時，該(C3 -C6 )環烷基係環丙基。
在式III之又一實施例中，R1 係選自由以下組成之群的(C1 -C6 )烷基：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。
在式III之另一實施例中，R1 係氫。
應瞭解，R1 之任何上述亞類(式II之實施例)可與如上文及下文針對式III所述之R2 、R5 及R12 之任何亞類組合於一起。
在另一實施例中，在如上文所述之式III中，R2 係-(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係1且(R8 )及(R9 )中之一者係氫且另一者係甲基。
在式III之另一實施例中，R2 係-(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係1且R8 與R9 係氫。
在式III之某些其他實施例中，R2 係(4員至6員)雜環烷基且該雜環烷基係氮雜環丁烷基。
應瞭解，R2 之任何上述亞類(式III之實施例)可與如上文及下文針對式III所述之R1 、R5 及R12 之任何亞類組合於一起。
在另一實施例中，在如上文所述之式III中，R12 係選自由以下組成之群的(C1 -C6 )烷基：乙基、乙基、丙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。
在式III之另一實施例中，R12 係選自由以下組成之群的鹵基(C1 -C6 )烷基：氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟丁基及三氟戊基。
在式III之又一實施例中，R12 係-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n係1且(C3 -C6 )環烷基係環丙基。
在一些實施例中，式III化合物具有如式III-A或III-B所示之絕對立體化學：
Figure 02_image020
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R5 及R12 如式III所定義。
本文相對於式III所述之各實施例亦適用於式III-A及III-B之化合物。
在另一態樣中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物： 4-[(甲胺基)甲基]-6-(吡咯啶-1-基)-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-三氟丁-2-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-三氟丁-2-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 2-{6-[4-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 2-(6-{4-[(2S)-丁-2-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二甲胺基)-2-[6-(4-乙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-2-{6-[4-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-(二甲胺基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-三氟丁-2-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二甲胺基)-2-{5-氟-6-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(氮雜環丁-1-基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-[(2R,4R)-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-[(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-環丙基-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-[(2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二乙胺基)-2-[6-(4-乙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-[(2R,4R)-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-環丙基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(氮雜環丁-1-基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-[(2R,4S)-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[5-(丙-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-6-(丙-2-基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-環丙基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-[(2R,4R)-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-環丙基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-(二乙胺基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二乙胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-(氮雜環丁-1-基)-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-[乙基(甲基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二甲胺基)-2-{6-[(4R)-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-甲基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 2-{6-[(4R)-4-(二氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-第三丁基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-(胺基甲基)-6-第三丁基-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-第三丁基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-胺基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-第三丁基-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 6-[(2R,4S)-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種選自由表1中所例示之化合物(其包含實例1及53 (包括端值))或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的化合物。在另一態樣中，本發明提供選自由本文中實例1至53中所例示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的化合物。在另一態樣中，本發明關於任何一或多種本文中例示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物經最佳化以對HPK1激酶具有選擇性。
「醫藥組合物」係指作為活性成分之本文所述化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的混合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。在其他實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種額外抗癌治療劑。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所述式中之一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種額外抗癌治療劑或緩解劑。在一些此等實施例中，至少一種額外藥劑包含如下文所述之抗癌治療劑。在一些此等實施例中，組合提供累加抗癌作用，超過累加的抗癌作用或協同抗癌作用。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要個體中細胞異常生長之方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療有需要個體中細胞異常生長之方法，其包含向個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合一定量之額外治療劑(例如抗癌治療劑)，該等量合在一起有效治療該細胞異常生長。
在本文所提供之方法的常見實施例中，細胞異常生長為癌症。本發明化合物可以單一藥劑投與，或可與其他抗癌治療劑，尤其適合於尤其癌症之護理劑標準物組合投與。
在一些實施例中，所提供之方法產生以下作用中之一或多者：(1)抑制癌細胞增生；(2)抑制癌細胞侵襲性；(3)誘導癌細胞細胞凋亡；(4)抑制癌細胞癌轉移；(5)抑制血管生成；(6)增強T細胞反應；或(7)提高抗腫瘤活性。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之HPK1激酶活性介導之病症(諸如某些癌症)之方法，其包含向個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該量有效治療該病症。
除非另外指明，否則本文所有提及本發明化合物或其鹽，包括提及其鹽、溶劑合物、水合物及複合物，及其鹽之溶劑合物、水合物及複合物，包括其多晶型物、立體異構體及經同位素標記之形式。
本發明化合物可呈醫藥學上可接受之鹽的形式，諸如本文提供之式中之一者之化合物的酸加成鹽及鹼加成鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留母化合物之生物有效性及特性的鹽。如本文所用，除非另外指明，否則片語「醫藥學上可接受之鹽」包括可存在於本文所揭示之式之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽。
舉例而言，本質上呈鹼性之本發明化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。儘管此類鹽在向動物投與時必須為醫藥學上可接受的，但在實踐中常常需要首先自反應混合物以醫藥學上不可接受之鹽的形式分離本發明化合物，且接著藉由用鹼性試劑處理來簡單地將後者(該醫藥學上不可接受之鹽)重新轉化為游離鹼化合物，且隨後將後一游離鹼轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼性化合物之酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在諸如甲醇或乙醇之適合的有機溶劑中，用大體上等量之所選無機或有機酸處理鹼性化合物來製備。在蒸發溶劑之後，獲得所需固體鹽。所需酸式鹽亦可藉由向溶液中添加適當的無機或有機酸而自游離鹼於有機溶劑中之溶液沈澱。
可用於製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽的彼等酸，此等無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(諸如氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽及甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔-1,4-二酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二氫氯化物、二氫磷酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、依地斯酸鹽(edislyate)、依託酸鹽、乙磺酸鹽、丁二酸乙鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、單氫磷酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、苯丁酸鹽、苯基丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
適合的鹽之說明性實例包括衍生自諸如甘胺酸及精胺酸之胺基酸、氨、一級、二級及三級胺及諸如哌啶、嗎啉及哌嗪之環狀胺之有機鹽，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
包括諸如胺基之鹼基部分之本發明化合物可與除上文所提及之酸外之各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。
本質上呈酸性之彼等本發明化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且尤其鈉及鉀鹽。此等鹽全部藉由習知技術來製備。用作製備本發明之醫藥學上可接受之鹼鹽之試劑的化學鹼係與本文中之酸性化合物形成無毒鹼鹽的鹼。此等鹽可藉由任何適合的方法來製備，例如用無機或有機鹼來處理游離酸，該等鹼係諸如胺(一級、二級或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物、或其類似物。此等鹽亦可藉由用含有所需藥理學上可接受之陽離子的水溶液處理相應酸性化合物，且接著較佳在減壓下將所得溶液蒸發至乾燥來製備。或者，其亦可藉由將酸性化合物之較低碳數烷醇溶液與所需鹼金屬醇鹽混合在一起，且接著以與之前相同的方式將所得溶液蒸發至乾燥來製備。在任一情況下，較佳使用化學計量之試劑以確保反應完成且所需最終產物之產率最大。
可用作製備本發明之本質上呈酸性的化合物之醫藥學上可接受之鹼鹽之試劑的化學鹼係與此類化合物形成無毒鹼鹽的鹼。此類無毒鹼鹽包括(但不限於)衍生自此類藥理學上可接受之陽離子(諸如鹼金屬陽離子(例如鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如鈣及鎂))的彼等鹼鹽、銨或水溶性胺加成鹽(諸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺))及低碳烷醇銨，及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適合的鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。製造本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法為熟習此項技術者所知。
本發明之鹽可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可容易藉由將化合物之溶液及所需酸或鹼(適當時)混合在一起來製備。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾來收集，或可藉由溶劑蒸發來回收。鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎不離子化之範圍內變化。
熟習此項技術者應瞭解，具有鹼基官能基之呈自由鹼形式之本發明化合物可藉由用化學計量過量之適當酸處理而轉化為酸加成鹽。本發明化合物之酸加成鹽可藉由通常在水性溶劑存在下及在約0℃與100℃之間的溫度下用化學計量過量之適合鹼，諸如碳酸鉀或氫氧化鈉處理再轉化為相應游離鹼。自由鹼形式可藉由習知方式，諸如用有機溶劑萃取來分離。另外，本發明化合物之酸加成鹽可利用鹽之不同可溶性、酸之揮發性或酸性或藉由用適當負載之離子交換樹脂處理互換。舉例而言，交換可由本發明化合物之鹽與微小化學計量過量之比起始鹽之酸組分之pK低之酸的反應實現。此轉化通常在約0℃與用作程序用介質之溶劑的沸點之間的溫度下進行。類似交換可能由鹼加成鹽，通常經由自由鹼形式之中間性實現。
本發明化合物可以非溶劑化與溶劑化形式存在。當緊密地結合溶劑或水時，複合物將具有與濕度無關之明確化學計量。然而，當微弱地結合溶劑或水時，如在通道溶劑合物及吸濕化合物中，水/溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在此類情況下，非化學計量將為標準。術語『溶劑合物』在本文中用以描述包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當溶劑為水時，採用術語『水合物』。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。
本發明之範疇內亦包括複合物，諸如籠形物，包括藥物-主體之複合物，其中與上述溶劑合物相比，藥物及主體以化學計量或非化學計量量存在。亦包括含有兩種或更多種有機及/或無機組分之藥物的複合物，該等組分可為化學計量或非化學計量量。所得複合物可為離子化、部分離子化或非離子化的。對於此類複合物之綜述，參見Haleblian之J Pharm Sci,64 (8), 1269-1288 (1975年8月)，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明亦係關於本文提供之式之化合物的前藥。因此，可具有少量藥理學活性或本身無藥理學活性之本發明化合物之某些衍生物向患者投與時可例如藉由水解裂解轉化為本發明化合物。此類衍生物稱為『前藥』。關於前藥用途之其他資訊可見於『Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 第14卷, ACS Symposium Series (T Higuchi及W Stella)及『Bioreversible Carriers in Drug Design』, Pergamon Press, 1987 (E B Roche編, American Pharmaceutical Association)中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知之某些部分作為『前部分』置換本發明化合物中存在之適當官能基產生，如例如H Bundgaard之『Design of Prodrugs』(Elsevier, 1985)中所描述，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
根據本發明之前藥之一些非限制性實例包括： (i)其中化合物含有甲酸官能基(-COOH)、其酯，例如用(C1 -C8 )烷基置換氫； (ii)其中化合物含有醇官能基(-OH)、其醚，例如用(C1 -C6 )烷醯氧基甲基或用磷酸酯醚基置換氫；及 (iii)其中化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2 或-NHR，其中R≠H)、其醯胺，例如用適當代謝不穩定的基團，諸如醯胺、胺基甲酸酯、脲、膦酸酯、磺酸酯等置換一個或兩個氫。
根據前述實例之置換基團之其他實例及其他前藥類型之實例可見於前述參考文獻中。
最終，某些本發明化合物本身可充當其他本發明化合物之前藥。
本發明之範疇內亦包括本文所述式之化合物之代謝物，亦即投與藥物時在活體內形成之化合物。
本文提供之式之化合物可具有不對稱碳原子。本發明化合物之碳-碳鍵本文中可使用實線(
Figure 02_image022
)、實心楔形(
Figure 02_image024
)或點線楔形(
Figure 02_image026
)描繪。使用實線來描繪與不對稱碳原子之鍵意謂指示，包括該碳原子處之所有可能立體異構體(例如，特定對映異構體、外消旋混合物等)。使用實心或點線楔形描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指僅意欲包括所示之立體異構體。本發明之化合物可能含有多於一個不對稱碳原子。在彼等化合物中，使用實線描繪與不對稱碳原子之鍵意指意謂包括所有可能的立體異構體及所連接之立體異構中心。舉例而言，除非另外說明，否則本發明之化合物意欲可以對映異構體及非對映異構體形式或以外消旋體形式及其混合物形式存在。使用實線描繪連接至本發明化合物中之一或多個不對稱碳原子之鍵且使用實心或點線楔形描繪連接至同一化合物中的其他不對稱碳原子之鍵意指存在非對映異構體之混合物。
具有對掌性中心之本發明化合物以立體異構體，諸如外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式存在。
本文中式之化合物之立體異構體可包括本發明化合物之順式及反式異構體、光學異構體(諸如(R)及(S)對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、構形異構體及互變異構體，包括展現多於一個異構類型之化合物；及其混合物(諸如外消旋體及非對映異構體對)。
亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子具有光學活性(例如d-乳酸鹽或l-離胺酸)或外消旋性(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)。
當任何外消旋體結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一類型為上文所提及之外消旋化合物(真實外消旋物)，其中產生的一種均質晶體形式含有等莫耳量之兩種對映異構體。第二類型係外消旋混合物或聚結物，其中產生等莫耳量的各包含單一對映異構體的兩種形式之晶體。
本發明化合物可展現互變異構及結構異構之現象。舉例而言，化合物可以若干互變異構形式存在，包括烯醇與亞胺形式、及酮與烯胺形式、以及幾何異構體及其混合物。所有此類互變異構形式均包括在本發明化合物之範疇內。互變異構體以溶液中互變異構體集合之混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構體佔主導。儘管可描述一種互變異構體，但本發明包括提供式之化合物之所有互變異構體。
另外，一些本發明化合物可形成滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)。滯轉異構體係當圍繞分子中之單鍵之旋轉得以阻止或大大減緩時由於與分子之其他部分之空間相互作用及單鍵兩端之取代基不對稱存在之構形立體異構體。滯轉異構體之互變足夠緩慢以使得在預定條件下分開並分離。熱外消旋化之能量障壁可藉由形成對掌性軸線之一或多個鍵之自由旋轉的位阻來確定。
當本發明化合物含有烯基或伸烯基時，幾何順式/反式(或Z/E)異構體係可能的。順式/反式異構體可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。
製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合的光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)或超流體關鍵層析(SFC)解析外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。
或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合的光學活性化合物(例如醇)反應，或在化合物含有酸性或鹼性部分之情況下與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯乙胺)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者熟知之手段將非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。
本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可使用層析(通常HPLC)在不對稱樹脂上用移動相來以對映異構性增濃形式獲得，該移動相由烴(通常庚烷或己烷)組成且含有0%至50% (通常2%至20%)之異丙醇及0%至5%之烷基胺(通常0.1%二乙胺)。濃縮溶離液得到增濃之混合物。
立體異構聚結可藉由熟習此項技術者已知之習知技術分離；參見例如E L Eliel之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994)，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本文所述化合物之對映異構體純度可以對映異構過量(ee)描述，其指示樣品含有一種對映異構體之量大於另一種的程度。外消旋混合物之ee為0%，而單個完全純對映異構體之ee為100%。類似地，非對映異構體純度可以非對映異構過量(de)描述。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與所提供式中之一者所述之化合物相同，但事實係一或多個原子經原子質量或質量數與自然界中所常見之原子質量或質量數不同之原子置換。
本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代另外使用的未標記試劑來製備。
可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。某些經同位素標記之本發明化合物(例如其中併有諸如3 H及14 C之放射性同位素者)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在一些情況下可為較佳的。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由實施下文流程及/或實例及製備中所揭示之程序，藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
預期用於醫藥用途之本發明化合物可作為結晶或非晶形產物或其混合物投與。其可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法以例如固體塞、粉末或薄膜形式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。
治療方法及用途 本發明進一步提供治療方法及用途，其包含投與單獨之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或與其他治療劑或緩解劑組合之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種治療個體中細胞異常生長之方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在常見實施例中，細胞異常生長係癌症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合一定量之額外抗癌治療劑，該等量合在一起有效治療該癌症。
本發明化合物包括本文所述式中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一具體實例中，本發明提供一種抑制個體之癌細胞增生之方法，其包含向個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該量有效抑制細胞增生。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制個體之癌細胞侵襲性之方法，其包含向個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該量有效抑制細胞侵襲性。
在另一實施例中，本發明提供一種誘導個體中癌細胞之細胞凋亡之方法，其包含向個體投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該量有效誘導細胞凋亡。
本發明所揭示之化合物可用於抑制HPK1激酶之活性。HPK1，亦稱為有絲***原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1或MAP4K1，為Ste20相關絲胺酸/蘇胺酸激酶之生發中心激酶子族之成員。HPK1藉由磷酸化及活化MAP3K蛋白質(包括MEKK1、MLK3及TAK1)，引起MAPK Jnk之活化來發揮MAP4K之功能。
HPK1聚核苷酸及多肽在此項技術中已知(Hu等人 (1996) Genes Dev. 10: 2251-2264，其以全文引用之方式併入本文中)。HPK1多肽包含多種保守性結構基元。HPK1多肽包含胺基端類Ste20激酶域，其涵括胺基酸殘基17-293，其包括來自胺基酸殘基23-46之ATP結合位點。激酶域之後為四個富含脯胺酸(PR)之基元，其充當含有SH3之蛋白質(諸如CrkL、Grb2、HIP-55、Gads、Nek及Crk)之結合位點。四個PR基元分別涵括胺基酸殘基308-407、394-402、432-443及468-477。HPK1響應於TCR或BCR刺激而磷酸化及活化。TCR及BCR誘導之位於PR1與PR2之間的位置381處之酪胺酸殘基之磷酸化介導與T細胞中之SLP-76或B細胞中之BLNK之經由SLP-76或BLNK SH2域之結合，且為激酶活化所需。見於HPK1之C端的大致涵括殘基495-800之香櫞同源性域可充當調節域且可涉及大分子相互作用。
本發明所揭示之化合物直接結合至HPK1且抑制其激酶活性。在一些實施例中，本發明所揭示之化合物降低、抑制或以其他方式減少HPK1介導之SLP76及/或Gads之磷酸化。本發明所揭示之化合物可為或可不為特異性HPK1抑制劑。特異性HPK1抑制劑使HPK1之生物活性降低達以統計方式大於該抑制劑對任何其他蛋白質(例如其他絲胺酸/蘇胺酸激酶)之抑制作用之量。在某些實施例中，本發明所揭示之化合物特異性抑制HPK1之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。
本發明所揭示之化合物可用於抑制HPK1之方法中。此類方法包含使HPK1與有效量之本發明化合物接觸。術語「接觸」意欲使化合物與經分離之HPK1酶或表現HPK1之細胞(例如T細胞、B細胞、樹突狀細胞)足夠鄰近，使得化合物能夠結合於HPK1且抑制其活性。可經由向個體投與化合物來活體外或活體內使化合物與HPK1接觸。
可使用此項技術中已知之任何用於量測HPK1之激酶活性之方法來測定是否已抑制HPK1，包括活體外激酶分析法、用對HPK1之磷酸化目標(諸如SLP76及Gads)具有特異性之抗體進行之免疫墨點法，或HPK1激酶活性之下游生物作用之量測，諸如14-3-3蛋白質募集至磷酸化SLP7及Gads、SLP76-Gads- 14-3-3複合物自含有LAT之微叢集之釋放，或T或B細胞活化。
本發明所揭示之化合物可用於治療HPK1依賴性病症(例如癌症)。如本文中所使用，「HPK1依賴性病症」為其中HPK1活性為病理學病狀之成因或維持所需之病理學病狀。
本發明所揭示之化合物亦可用於增強有需要之個體之免疫反應。此類方法包含投與有效量之本發明化合物(亦即式I、II或lII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物)。術語「增強免疫反應」係指對抗原之任何免疫原性反應之改良。對抗原之免疫原性反應之改良之非限制性實例包括樹突狀細胞之成熟或遷移增強、T細胞(例如CD4 T細胞、CD8 T細胞)之活化增強、T細胞(例如CD4 T細胞、CD8 T細胞)增生增強、B細胞增生增強、T細胞及/或B細胞之存活率增加、抗原呈遞細胞(例如樹突狀細胞)之抗原呈遞改良、抗原清除率改良、T細胞之細胞介素(例如介白素-2)之產量增加、對***素E2誘導之免疫抑止之抗性增加及CD8 T細胞之激活及/或溶胞活性增強。在一些實施例中，個體中之CD8 T細胞相對於投與式I、II、III之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物之前具有激活增強、活化增強、增生增強及/或溶胞活性增強。在一些實施例中，CD8 T細胞激活之特徵為CD8 T細胞中之CD44表現增加及/或溶胞活性增強。在一些實施例中，CD8 T細胞活化之特徵為γ-IFN+ CD8 T細胞之出現率提高。在一些實施例中，CD8 T細胞係抗原特異性T細胞。
在一些實施例中，個體中之抗原呈遞細胞相對於投與式I、II、III之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物之前具有成熟及活化增強。在一些實施例中，抗原呈遞細胞係樹突狀細胞。在一些實施例中，抗原呈現細胞成熟之特徵為CD83+ 樹突狀細胞之出現率增加。在一些實施例中，抗原呈現細胞活化之特徵為樹突狀細胞上CD80及CD86之表現增加。
在一些實施例中，個體中鼠類KC之人類同源物細胞介素IL-10及/或趨化介素IL-8之血清含量相對於投與式I、II、III之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物之前降低。
TCR之接合可引起HPK1活化，其充當TCR誘導之AP-1反應路徑之負調節劑。咸信HPK1借助於磷酸化Ser376處之SLP76 (Di Bartolo等人 (2007) JEM 204:681-691)及Thr254處之Gads，藉由降低信號傳導微叢集之持久性來負調節T細胞活化，其引起結合於磷酸化SLP76及Gads之14-3-3蛋白質之募集，自含有LAT之微叢集釋放SLP76-Gads-14-3-3複合物，其引起T細胞功能障礙，包括能力缺失及耗竭(Lasserre等人 (2011) J Cell Biol 195(5):839-853)。術語「功能障礙」在免疫功能障礙之情形下係指對抗原刺激之免疫反應降低之狀態。該術語包括其中可發生抗原識別之耗竭及/或能力缺失之共同成分，但隨後的免疫反應對控制感染或腫瘤生長無效。
如本文所用，術語「功能障礙性」亦包括對抗原識別具有頑抗性或不起反應，特定言之，將抗原識別轉譯成下游T細胞效應功能(諸如增生、細胞介素產生(例如IL-2、γ-IFN)及/或目標細胞殺傷)之能力減弱。
術語「能力缺失」係指由經由T細胞受體遞送之信號不完全或不充分引起的對抗原刺激不起反應之狀態(例如在不存在ras活化之情況下細胞內Ca升高)。在不存在共刺激之情況下，T細胞能力缺失亦可在用抗原刺激時產生，引起細胞變得隨後即使在共刺激情形下亦難以藉由抗原進行活化。無反應狀態通常可由存在介白素-2解決。能力缺失T細胞不經歷純系擴增及/或獲得效應功能。
術語「耗竭」係指T細胞耗竭，作為在多種慢性感染及癌症期間發生之由持續TCR信號傳導引起的T細胞功能障礙狀態。其與能力缺失之區別在於其並非由信號傳導不完全或不足引起，而係由持續信號傳導引起。其由不良效應功能、抑制性受體之持續表現及與功能性效應子或記憶體T細胞不同之轉錄狀態定義。耗竭阻止感染及腫瘤之最佳控制。耗竭可由外源性陰性調節路徑(例如免疫調節細胞介素)以及細胞內源性陰性調節(共刺激)路徑(PD-1、B7-H3、B7-H4等)引起。
「增強T細胞功能」意謂誘導、引起或刺激T細胞以具有持續或擴增之生物功能，或更新或再活化耗竭或非活性T細胞。增強T細胞功能之實例包括：細胞介素(例如γ-干擾素、IL-2、IL-12及TNFa)之分泌增加、增生增加、抗原反應性(例如病毒、病原體或腫瘤清除率)相對於此類介入前之水準增加及由CD8 T細胞實現之效應子顆粒產生(諸如顆粒酶B)增加。
因此，本發明所揭示之式I、II、III之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物適用於治療T細胞功能障礙性病症。「T細胞功能障礙性病症」係特徵為對抗原刺激之反應降低的T細胞病症或病狀。在一特定實施例中，T細胞功能障礙性病症係與HPK1之激酶活性增加特定相關之病症。在另一實施例中，T細胞功能障礙性病症係其中T細胞能力缺失或分泌細胞介素、增生或進行溶胞活性之能力降低之病症。在一特定態樣中，反應性降低可引起對表現免疫原之病原體或腫瘤之控制無效。特徵為T細胞功能障礙之T細胞功能障礙性病症之實例包括起因不明的急性感染、慢性感染及腫瘤免疫性。
因此，本發明所揭示之化合物可用於治療其中需要增強免疫原性之病狀，諸如提高腫瘤免疫原性以用於治療癌症。「免疫原性」係指特定物質引起免疫反應之能力。在由免疫反應進行之腫瘤細胞之清除中，腫瘤係免疫原性且增強腫瘤免疫原性輔助物。
「腫瘤免疫性」係指其中腫瘤躲避免疫識別及清除之過程。因此，作為治療概念，腫瘤免疫性在此類躲避作用減弱且腫瘤由免疫系統識別及攻擊時得以「治療」。腫瘤識別之實例包括腫瘤結合、腫瘤縮小及腫瘤清除。
在一個態樣中，本文提供一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向個體投與有效量之式I、II、III之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物。在一些實施例中，個體患有黑素瘤。黑素瘤可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有結腸直腸癌。結腸直腸癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有非小細胞肺癌。非小細胞肺癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有胰臟癌。胰臟癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有血液科惡性病。血液科惡性病可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有卵巢癌。卵巢癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有乳癌。乳癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有腎細胞癌。腎細胞癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，癌症具有升高之T細胞浸潤量。
在一些實施例中，在停止治療之後，治療引起個體之持續反應。「持續反應」係指在停止處理之後，對降低腫瘤生長之持續作用。舉例而言，與投與階段開始時之尺寸相比，腫瘤尺寸可保持相同或較小。
本文中揭示之治療方法可引起部分或完全反應。如本文所用，「完全反應」或「CR」係指所有目標病變消失；「部分反應」或「PR」係指目標病變之最長直徑之總和(SLD)降低至少30%，以基線SLD作為參比；且「穩定疾病」或「SD」係指目標病變縮小不足以適合PR，或其增大不足以適合PD，以自開始治療起之最小SLD作為參比。如本文所用，「總反應率」(ORR)係指完全反應(CR)率與部分反應(PR)率之總和。
本文中揭示之治療方法可引起接受HPKl拮抗劑投藥之個體之無進展存活期及總存活期增加。如本文所用，「無進程存活期」(PFS)係指在治療期間及治療之後，所治療之疾病(例如癌症)不會惡化之持續時間長度。無進展存活期可包括患者經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者經歷穩定疾病之時間量。
如本文所用，「總存活期」係指可能在特定持續時間之後存活之組中個體之百分比。
在本文所提供之方法之常見實施例中，細胞異常生長係特徵為HPK1激酶之擴增或過度表現的癌症。在本文所提供之方法之一些實施例中，個體鑑別作為患有特徵為HPK1激酶之擴增或過度表現的癌症。
在本文所提供之方法之常見實施例中，細胞異常生長係癌症，其中癌症係選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鱗狀細胞癌或腺癌)、食道癌、頭頸癌、結腸直腸癌、腎癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰臟癌、胃(stomach)(亦即胃(gastric))癌症及甲狀腺癌。在本文所提供之方法之其他實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。在一些此等實施例中，癌症之特徵為HPK1激酶之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌及卵巢癌。在一些此等實施例中，癌症係特徵為HPK1激酶之擴增或過度表現的乳癌或卵巢癌。在一些此等實施例中，病症係(a)乳癌或卵巢癌；(b)特徵為HPK1激酶之擴增或過度表現。
在一些實施例中，癌症係卵巢癌。在一些此等實施例中，卵巢癌之特徵為HPK1激酶之擴增或過度表現。
在其他實施例中，癌症係乳癌，包括例如ER陽性/HR陽性乳癌、HER2陰性乳癌；ER陽性/HR陽性乳癌、HER2陽性乳癌；三陰性乳癌(TNBC)；或炎性乳癌。在一些實施例中，乳癌係耐內分泌性乳癌、耐曲妥珠單抗乳癌或表明對CDK4/CDK6抑制有先天或後天耐受性之乳癌。在一些實施例中，乳癌係晚期或轉移性乳癌。在前述中之各者之一些實施例中，乳癌之特徵為HPK1激酶之擴增或過度表現。
在一些實施例中，本發明化合物係作為第一線療法投與。在其他實施例中，本發明化合物係作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，本發明化合物係在用內分泌治療劑及/或CDK4/CDK6抑制劑治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，本發明化合物係在用內分泌治療劑治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，本發明化合物係在用CDK4/CDK6抑制劑治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，本發明化合物係在用一或多種化學療法(例如包括紫杉烷或鉑藥劑)治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，本發明化合物係在用HER2靶向劑(例如曲妥珠單抗)治療後作為第二(或後續)線療法投與。
術語「細胞異常生長」及「過度增生性病症」在本申請案中可互換使用。
除非另外指明，否則如本文所用，「細胞異常生長」係指不依賴於正常調節機制的細胞生長(例如接觸抑制喪失)。細胞異常生長可為良性(非癌性)或惡性(癌性)的。
細胞異常生長包括以下各者之異常生長：(1)展示HPK1激酶表現增加之腫瘤細胞(腫瘤)；(2)由異常HPK1激酶增生之腫瘤；(3)表徵為HPK1激酶之擴增或過度表現的腫瘤及(4)耐受內分泌療法、HER2拮抗劑或CDK4/6抑制之腫瘤。
如本文所用，術語「額外抗癌治療劑」意謂除本發明化合物外用於或可用於治療癌症之任何一或多種治療劑，諸如衍生自以下類別之藥劑：有絲***抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶I及II抑制劑、植物鹼、激素劑及拮抗劑、生長因子抑制劑、輻射、蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑、細胞週期抑制劑、生物反應改質劑、酶抑制劑、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、細胞毒劑及免疫腫瘤學試劑。
如本文所用，「癌症」係指由細胞異常生長引起之任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤。癌症包括以形成其之細胞的類型命名之實體腫瘤，血液、骨髓或淋巴系統之癌症。實體腫瘤之實例包括肉瘤及癌瘤。血液之癌症包括(但不限於)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。癌症亦包括源自身體特定部位之原發性癌症、自開始之位置擴散至身體其他部分之轉移性癌症、初始原發性癌症在緩解後之復發及作為個人之新穎原發性癌症之第二原發性癌症，該個人之先前癌症病史與後一癌症之類型不同。
在本文所提供之方法之一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌及胃癌。在一些此等實施例中，癌症之特徵為HPK1激酶之擴增或過度表現。
劑型及療法 本發明化合物之投與可由使得能夠將化合物輸送至作用部位之任何方法來實現。此等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。
可調節給藥方案以提供最佳所需反應。舉例而言，可單次投與大丸劑，可隨時間分若干次投與多次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。就投與容易性及劑量均一性而言，以單位劑型調配非經腸組合物為尤其有利的。如本文所用，單位劑型係指適合以整體劑量用於待治療之哺乳動物個體的物理個別單元；各單元均含有與所需醫藥載劑聯合後經計算以產生所需治療效應的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型之規格由(a)化學治療劑之獨特特徵及待達成之特定治療或防治效應，及(b)混配用於治療個體之敏感性的此類活性化合物的技術中之固有限制指示且直接取決於該等因素。
因此，熟習此項技術者將瞭解，基於本文提供之揭示內容，根據治療技術中熟知之方法調節劑量及給藥方案。亦即，可容易確定最大可耐受劑量，且亦可確定向患者提供可偵測治療益處之有效量，亦可確定投與各藥劑的暫時需要以向患者提供可偵測的治療益處。因此，儘管本文中例示某些劑量及投與方案，但此等實例決不限制在實踐本發明時可向患者提供之劑量及投與方案。
應注意，劑量值可隨待減輕之病狀的類型及嚴重程度而變化，且可包括單次或多次劑量。此外應瞭解，對於任何特定個體而言，特定給藥方案應根據個體之需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間調節，且本文所闡述之劑量範圍僅具例示性且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實務。舉例而言，可基於藥物動力學或藥效動力學參數來調節劑量，該等參數可包括臨床效應，諸如毒性效應及/或實驗值。因此，本發明涵蓋如熟習此項技術者所確定之患者內劑量遞增。確定投與化學治療劑之適當劑量及療法在相關技術中熟知，且一旦提供本文所揭示之教示，則熟習此項技術者應理解該等確定之劑量及療法涵蓋於此教示中。
所投與之本發明化合物的量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重程度、投與之頻率、化合物之配置及處方醫師之判斷而定。然而，有效劑量在每天約0.001至約100 mg/kg體重、較佳每天約1至約35 mg/kg範圍內，呈單次或分次劑量。對於70 kg人類，此將相當於每天約0.05至約7 g、較佳每天約0.1至約2.5 g。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準可能已完全足夠，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，其限制條件為首先將該等較大劑量分成若干較小劑量以在一整天中投與。
調配物及投與途徑 如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指不會對生物體造成顯著的刺激且不消除所投與化合物之生物活性及特性之載劑或稀釋劑。
醫藥學上可接受之載劑可包含任何習知醫藥載劑或賦形劑。載劑及/或賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投與模式、載劑或賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。
適合的醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(諸如水合物及溶劑合物)。必要時，醫藥組合物可含有額外成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對經口投與而言，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、褐藻酸及某些複雜矽酸鹽)以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及***膠)一起使用。賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各種類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常適用於製錠之目的。類似類型之固體組合物亦可以軟及硬之填充明膠膠囊形式採用。因此，物質之非限制性實例包括乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇。當需要經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及必要時之乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)合併在一起。
醫藥組合物可例如呈適用於經口投與之形式(如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液)，適用於非經腸注射之形式(如無菌溶液、懸浮液或乳液)；適用於局部投與之形式(如軟膏或乳膏)，或適用於直腸投與之形式(如栓劑)。
例示性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可適當地緩衝。
醫藥組合物可呈適用於單次投與精確劑量之單位劑型。
適用於遞送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可見於例如『Remingtonʼs Pharmaceutical Sciences』, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明化合物可經口投與。經口投與可包括吞咽，以使得化合物進入胃腸道，或可使用頰內或舌下投與，藉此使得化合物直接自口腔進入血流中。
適用於經口投與之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有微粒、液體或粉末之膠囊、***錠(包括填有液體之***錠)、咀嚼片、多微粒及奈米微粒、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜(包括黏膜黏著性薄膜)、卵形栓劑、噴霧劑及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可作為填充劑用於軟或硬膠囊中，且通常包括例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油狀物之載劑、及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由將固體(例如來自藥囊之固體)復原來製備。
本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型，諸如Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6), 981-986 (2001)中所述之劑型，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
對於錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之1 wt%至80 wt%，更通常佔劑型之5 wt%至60 wt%。除藥物之外，錠劑一般含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及褐藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑型之1 wt%至25 wt%，較佳5 wt%至20 wt%。
黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚性質。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可視情況包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80，及滑動劑，諸如二氧化矽及滑石。若存在，表面活性劑通常佔錠劑之0.2 wt%至5 wt%，且滑動劑通常為錠劑之0.2 wt%至1 wt%。
錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般佔錠劑之0.25 wt%至10 wt%，較佳0.5 wt%至3 wt%。
其他習知成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。
例示性錠劑含有至多約80 wt%藥物、約10 wt%至約90 wt%黏合劑、約0 wt%至約85 wt%稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%崩解劑及約0.25 wt%至約10 wt%潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之一部分在製錠之前，可替代地進行濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融聚結或擠出。最終調配物可包括一或多個層，且可經包覆包衣或未包覆包衣；或經囊封。
錠劑之調配詳細論述於H. Lieberman及L. Lachman之「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1卷」, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
用於經口投與之固體調配物可調配為立即釋放及/或調節釋放。調節釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。
適合的調節釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合的釋放技術(諸如高能分散體、及滲透且塗佈之粒子)之細節可見於Verma等人, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)。使用口嚼錠以達成控制釋放描述於WO 00/35298中。此等參考文獻之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
非經腸投與 本發明之化合物亦可直接投與至血流、至肌肉或至內部器官中。適用於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。適用於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常係水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳緩衝至pH係3至9)，但在一些應用中，非經腸調配物更適合調配為無菌非水性溶液或待與適合的媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用的乾燥形式在之情況下。
在無菌條件下例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可容易使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來實現。
用於製備非經腸溶液之本發明化合物之溶解度可藉由使用諸如併入溶解度增強劑之適當的調配技術來增加。
用於非經腸投與之調配物可調配為立即釋放及/或調節釋放型。調節釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。因此，本發明化合物可調配為固體、半固體或搖溶性液體以作為植入式儲槽形式投與，從而提供活性化合物之調節釋放。此類調配物之實例包括塗覆藥物之血管內支架及PGLA微球體。
本發明化合物亦可局部投與至皮膚或黏膜，亦即經真皮或經皮。用於此目的之通常調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、薄膜、皮膚貼劑、粉片、植入物、海綿體、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。通常載劑包含醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙三醇、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑；參見例如Finnin及Morgan之J Pharm Sci,88 (10), 955-958, (1999年10月)。局部投與之其他手段包括藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針(例如Powderject™、Bioject™等)注射來遞送。此等參考文獻之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
用於局部投與之調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放型。調節釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。
本發明化合物亦可以鼻內或藉由吸入投與，通常以乾粉形式(單獨，或作為混合物，例如與乳糖乾燥摻合，或作為混合組分粒子，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)、自乾粉吸入器投與，或以氣溶膠噴霧形式、自使用或不使用適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為利用電流體動力學產生細霧之霧化器)或噴霧器投與。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器或噴霧器(nebulizer)含有本發明化合物之溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液或適用於分散、溶解活性物質或延長活性物質之釋放的替代劑、作為溶劑之推進劑及視情況選用之界面活性劑(諸如脫水山梨糖醇、三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在於乾粉或懸浮液調配物中使用之前，藥品經微米尺寸化至適合於藉由吸入來傳遞之尺寸(通常小於5微米)。此可藉由任何適當之粉碎方法來達成，諸如螺旋形噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器中的膠囊(由例如明膠或HPMC製得)、泡殼及藥筒可經調配而含有本發明化合物、適合的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能調節劑(諸如l-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式，較佳為後者。其他合適的賦形劑包含聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學產生細霧之霧化器的溶液調配物每次致動可含有1μg至20 mg本發明化合物，且致動體積可在1μL至100μL範圍內變化。通常調配物包括本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代性溶劑包括丙三醇及聚乙二醇。
可將適合的調味劑(諸如薄荷醇及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至欲用於吸入/鼻內投與的本發明之彼等調配物中。
用於吸入/鼻內投與之調配物可使用例如聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)調配為立即釋放及/或調節釋放型。調節釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。
在乾粉吸入器及氣溶膠之情況下，藉助於遞送定量之閥門來確定劑量單位。本發明之單元通常經配置以投與含有所需量之本發明化合物的計量劑量或「撲(puff)」。總日劑量可在一整天中以單次給量，或更通常以分次劑量投與。
本發明化合物可例如以栓劑、子宮托或灌腸形式經直腸或經***投與。可可脂係傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。
用於經直腸/經***投與之調配物可調配為立即釋放及/或調節釋放型。調節釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。
本發明化合物亦可直接向眼睛或耳朵投與，通常呈等滲、pH值經調節之無菌生理鹽水中的微米尺寸化懸浮液或溶液之滴劑形式。適用於眼部及耳部投藥之其他調配物包括軟膏、生物可降解植入物(例如可吸收凝膠海綿體、膠原蛋白)及生物不可降解植入物(例如聚矽氧)、粉片、鏡片及顆粒或囊泡系統(諸如非離子表面活性劑囊泡或脂質體)。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結冷膠)可與防腐劑(諸如氯化苯甲烴銨)結合在一起。此類調配物亦可藉由離子導入療法來遞送。
用於眼部/耳投與之調配物可調配為立即釋放及/或調節釋放型。調節釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型或程控釋放型。
其他技術 本發明化合物可與可溶性大分子實體(諸如環糊精及其適合的衍生物或含聚乙二醇之聚合物)組合，以便改良用於前述投與模式中之任一者中之其溶解度、溶解速率、味覺遮蔽、生物可用性及/或穩定性。
舉例而言，發現藥物-環糊精複合物一般適用於大多數劑型及投與途徑。可使用包括與非包括複合物。作為與藥物直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的的是α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可見於PCT公開案第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
劑量 所投與之活性化合物的量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重程度、投與之頻率、化合物之配置及處方醫師之判斷而定。然而，有效劑量通常呈單次或分次劑量在每天每公斤體重約0.001至約100 mg，較佳約0.01至約35 mg/kg/天之範圍內。對70 kg人類而言，此合計為約0.07至約7000 mg/天，較佳約0.7至約2500 mg/天。在一些情況下，低於前述範圍下限之劑量濃度可更適合，而在其他情況下，可使用更大劑量而不產生任何有害副作用，此類較大劑量通常分成若干較小劑量以在一整天中投與。
分裝部分之套組 因為需要投與活性化合物之組合，例如，為達到治療特定疾病或病狀之目的，在本發明之範疇內，其中至少一者含有根據本發明化合物之兩種或更多種醫藥組合物宜呈適合於組合物共投與之套組形式組合。因此，本發明之套組包括兩種或更多種各別醫藥組合物，其中之至少一者含有本發明化合物，及分別保留該等組合物之手段，諸如容器、分次瓶或分次箔包。此類套組之一實例係常見泡殼封裝，其係用於錠劑、膠囊及其類似物之封裝。
本發明之套組尤其適用於投與不同劑型(例如經口及非經腸)，用於以不同給藥時間間隔投與各別組合物，或用於針對彼此滴定各別組合物。為有助於順應性，套組通常包括投藥指導且可具備記憶體助手。
組合療法 如本文所用，術語「組合療法」係指將本發明化合物連同至少一種額外醫藥或醫學藥劑(例如抗癌劑)依序或同時一起投與。
如上所指出，本發明化合物可與一或多種額外抗癌劑組合使用。本發明化合物在某些腫瘤中之功效可藉由與其他經批准的或實驗癌症療法(例如輻射、手術、化學治療劑、靶向療法、抑制腫瘤中失調之其他信號傳導路徑的藥劑及其他免疫增強劑(諸如PD-1拮抗劑及其類似物))組合來增強。
當使用組合療法時，一或多種額外抗癌劑可與本發明化合物依序或同時投與。在一個實施例中，在投與本發明化合物之前向哺乳動物(例如人類)投與額外抗癌劑。在另一實施例中，在投與本發明化合物之後，向哺乳動物投與額外抗癌劑。在另一實施例中，在投與本發明化合物的同時向哺乳動物(例如人類)投與額外抗癌劑。
本發明亦係關於一種用於治療哺乳動物(包括人類)之細胞異常生長之醫藥組合物，其包含一定量之如上文所定義之本發明化合物(包括該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多晶形物)與一或多種(較佳一至三種)抗癌治療劑組合。
在特定實施例中，本發明化合物可與一或多種以下組合投與：靶向劑，諸如PI3激酶、mTOR、PARP、IDO、TDO、ALK、ROS、MEK、VEGF、FLT3、AXL、ROR2、EGFR、FGFR、Src/Abl、RTK/Ras、Myc、Raf、PDGF、AKT、c-套組、erbB、CDK4/CDK6、CDK5、CDK7、CDK9、SMO、CXCR4、HER2、GLS1、EZH2或Hsp90之抑制劑，或免疫調節劑，諸如PD-1或PD-L1拮抗劑、OX40促效劑或4-1BB促效劑。
在其他實施例中，本發明化合物可與護理劑標準物組合投與，該護理劑標準物係諸如他莫昔芬(tamoxifen)、多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、順鉑(cisplatin)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、長春瑞賓(vinorelbine)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)或曲妥珠單抗(trastuzumab)。
合成方法 式I、II及III之化合物可藉由下文所描述之方法與有機化學技術中已知之合成方法或一般熟習此項技術者所熟悉之修改及變化一起來製備。本文所用之起始物質可購得或可藉由此項技術中已知之常規方法[諸如標準參考書(諸如Compendium of Organic Synthetic Methods , 第I-XII卷(Wiley-Interscience出版))中所揭示的彼等方法)製備。較佳方法包括(但不限於)下文所述之彼等方法。
在任何以上合成序列期間，可能必需及/或需要保護任何有關分子上之敏感性或反應性基團。此可藉助於諸如以下文獻中所述之習知保護基來達成：T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley &Sons, 1981；T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991；及T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999，其以引用的方式併入本文中。
式I、II及III之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據下文所論述之反應流程來製備。除非另外指明，否則流程中之取代基如上文所定義。一般熟習此項技術者將認識到，R13 係R4 上不出現之取代基。R13 之非限制性實例包括視情況經羥基取代之(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n為0或1。以下流程中R13 之(C1 -C6 )烷基之非限制性實例包括CH3 -、CH3 -CH2 -及CH3 -CH2 -CH2 -。
產物之分離及純化係藉由一般技能化學工作者已知的標準程序實現。
熟習此項技術者應瞭解，流程、方法及實例中使用之不同符號、上標及下標係出於說明便利性及/或反映流程中引入其之次序而使用，且不意欲必須對應於隨附申請專利範圍中之符號、上標或下標。此外，熟習此項技術者將認識到在許多情況下，此等化合物將為混合物及對映異構體，其可在合成流程之不同階段使用習知技術分離，諸如(但不限於)結晶、正相層析、逆相層析及對掌性層析，從而得到單一對映異構體。流程表示適用於合成本發明化合物之方法。其不以任何方式限制本發明之範疇。
本發明化合物根據本文提供之例示性程序及熟習此項技術者已知之其變化來製備。
在整個實例中使用以下縮寫：「AC」意謂乙醯基，「AcO」或「OAc」意謂乙醯氧基，「ACN」意謂乙腈，「aq」意謂水溶液，「atm」意謂大氣壓，「BOC」、「Boc」或「boc」意謂N-第三丁氧基羰基，「Bn」意謂苯甲基，「Bu」意謂丁基，「nBu」意謂正丁基，「tBu」意謂第三丁基，「DBU」意謂1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，「Cbz」意謂苯甲氧基羰基，「DCM」(CH2 Cl2 )意謂二氯甲烷，「de」意謂非對映異構過量，「DEA」意謂二乙胺，「DIPEA」意謂二異丙基乙胺，「DMA」意謂N , N - 二甲基乙醯胺，「DME」意謂1,2-二甲氧基乙烷，「DMF」意謂N , N - 二甲基甲醯胺，「DMSO」意謂二甲亞碸，「EDTA」意謂乙二胺四乙酸，「ee」意謂對映異構過量，「Et」意謂乙基，「EtOAc」意謂乙酸乙酯，「EtOH」意謂乙醇，「HOAc」或「AcOH」意謂乙酸，「i-Pr」或「i Pr」意謂異丙基，「IPA」意謂異丙醇，「LAH」意謂氫化鋰鋁，「LHMDS」意謂雙(三甲基矽烷)胺基鋰(雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)，「mCPBA」意謂間氯過氧基-苯甲酸，「Me」意謂甲基，「MeOH」意謂甲醇，「MS」意謂質譜分析，「MTBE」意謂甲基第三丁基醚，「NCS」意謂N-氯丁二醯亞胺，「Ph」意謂苯基，「TBHP」意謂第三丁基氫過氧化物，「TBME」意謂第三丁基甲基醚，「TFA」意謂三氟乙酸，「THF」意謂四氫呋喃，「SFC」意謂超臨界流體層析，「TLC」意謂薄層層析法，「Rf」意謂保留因子，「~」意謂大致，「rt」意謂滯留時間，「h」意謂小時，「min」意謂分鐘，「equiv」意謂當量，「sat.」意謂飽和。
製備合成中間物 中間物 1 ： 2-溴-6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶
步驟1：6-溴吡啶-2-甲醯肼(1a )
Figure 02_image028
向6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(16.0 g，74.0 mmol)於甲醇(120 mL)中之溶液中添加肼單水合物(5.23 g，88.8 mmol，85%)且在環境溫度下攪拌混合物16小時。將所得溶液濃縮至大致一半體積，且接著藉由添加40 mL甲基第三丁基醚濕磨且攪拌10分鐘。過濾所得白色固體且真空乾燥，得到標題化合物(15 g，94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 (br. s., 1H), 8.13 (dd,J= 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (dd,J= 0.9, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (br. s., 2H)。(C6 H6 BrN3 O)之m/z (ESI)為217.5 (M+H)+
步驟2：N '-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]-N,N -二甲基亞肼基甲醯胺(1b )
Figure 02_image030
在80℃下攪拌6-溴吡啶-2-甲醯肼(1a ) (15.0 g，69.4 mmol)於二甲基甲醯胺二甲縮醛(80 mL)中之溶液16小時。減壓濃縮所得混合物，得到殘餘物。向此殘餘物中添加甲基第三丁基醚(60 mL)且攪拌40分鐘，過濾所得黃色固體且乾燥，得到標題化合物(16 g，85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.91 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.80 (dd,J= 1.0, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H)。(C9 H11 BrN4 O)之m/z (ESI)為272.7 (M+H)+
步驟3：2-溴-6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶(中間物 1 )
Figure 02_image032
中間物 1 將N '-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]-N,N -二甲基亞肼基甲醯胺(1b ) (16.0 g，59.0 mmol)及異丙胺(12.0 g，200 mmol)溶解於乙酸(33 mL)及乙腈(130 mL)中。在觀測到之煙霧逸出消退之後，在95℃下攪拌所得溶液16小時。將反應混合物與此反應之另一批料(5 g規模)合併且真空濃縮。所得物質用水(130 mL)稀釋且用1N氫氧化鈉水溶液(120 mL)調節至pH =7。接著用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取所得混合物且用水(2×130 mL)洗滌合併之有機層且真空濃縮。粗產物使用管柱層析(含0%至100%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(16.9 g，平均產率82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.28 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 5.57 (spt,J= 6.7 Hz, 1H), 1.56 (d,J= 6.5 Hz, 6H)。(C10 H11 BrN4 )之m/z (ESI)為268.8 (M+H)+
中間物 2 ： ((6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
步驟1：4-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(2a )
Figure 02_image034
將N -溴丁二醯亞胺(5.43 g，30.5 mmol)及偶氮二異丁腈(453 mg，2.76 mmol)添加至2-氯-3-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(5.12 g，27.61 mmol)於四氯化碳(35 mL，0.8 M)中之溶液中。在80℃下加熱所得混合物18小時。使混合物冷卻至室溫，過濾且用四氯化碳(10 mL)洗滌固體。濾液用DCM (100 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)洗滌。用DCM (100 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到淡棕色油狀物，將其溶解於7 N氨之甲醇溶液(39 mL，276 mmol)中。在室溫下攪拌反應物3小時。減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)洗滌。用DCM (100 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.58 g，98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ8.62 (d,J= 4.89 Hz, 1H), 7.75 (d,J= 5.01 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 1H), 4.54 (s, 2H)。(C7 H5 ClN2 O)之m/z (APCI+)為168.7 (M+H)+
步驟2：1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯(2b )
Figure 02_image036
向100 mL壓力槽反應器中置放4-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(2a ) (787 mg，4.67 mmol)、甲醇(30 mL)、乙酸鉀(913 mg，9.30 mol)及鈀-肆(三苯基膦) (168 mg，0.145 mmol)。容器用一氧化碳氣體(4巴)加壓且在100℃下加熱反應物4小時。將所得混合物過濾且所得固體用甲醇洗滌。接著收集固體且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(744 mg，83%)，其未經純化即可使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ9.13 (s, 1H), 8.87 (d,J= 4.77 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 4.77 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。(C9 H8 N2 O3 )之m/z (APCI+)為193.0 (M+H)+
步驟3：1-側氧基-1,3-二氫-2H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-2,4-二甲酸2-(第三丁酯)4-甲酯(2c )
Figure 02_image038
將三乙胺(0.81 mL，5.81 mmol)、二碳酸二第三丁酯(1.07 g，4.65 mmol)及4-二甲胺吡啶(48.3 mg，0.387 mmol)添加至1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯(2b ) (744 mg，3.87 mmol)於DCM (4.0 mL，1 M)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物4小時。反應物用水(30 mL)稀釋且用DCM (2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用管柱層析(含30至100%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(74 mg，66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ8.98 (d,J= 4.89 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 4.89 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。(C14 H16 N2 O5 )之m/z (APCI+)為293.3 (M+H)+
步驟4：2-(第三丁氧羰基)-4-(甲氧羰基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶5-氧化物(2d )
Figure 02_image040
將過氧化氫脲(1.14 g，12.1 mmol)添加至1-側氧基-1,3-二氫-2H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-2,4-二甲酸2-(第三丁酯)4-甲酯2c (1.68 g，5.76 mmol)於乙腈(38 mL，0.15 M)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，接著逐滴添加三氟乙酸酐(1.6 mL，11.5 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物，且接著升溫至室溫且攪拌2小時。混合物用10%硫代硫酸鈉水溶液(80 mL)淬滅且用DCM (2×80 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.23 g，純度為125重量%至80重量%)。(C14 H16 N2 O6 )之m/z (APCI+)為308.9 (M+H)+
步驟5：6-氯-1-側氧基-1,3-二氫-2H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-2,4-二甲酸2-(第三丁酯)4-甲酯(2e )
Figure 02_image042
在0℃下將2,6-二甲基吡啶(0.34 mL，2.90 mmol)添加至2-(第三丁氧羰基)-4-(甲氧羰基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶5-氧化物(2d ) (1.05 g，2.90 mmol)於DCM (29 mL，0.1 M)中之溶液中，接著添加氯氧化磷(V)(0.54 mL，5.79 mmol)及DMF (0.14 mL，1.74 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物，接著升溫至室溫。2小時之後，LCMS僅顯示起始物質，且添加氯氧化磷(V)(0.32 mL，3.47 mmol)及DMF (0.14 mL，1.74 mmol)，且在室溫下攪拌反應物及混合物18小時。反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)淬滅且用DCM (2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用管柱層析(含30至100%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(722 mg，76%)。(藉由1 H NMR得到含有約8% 6-氯-2-甲醯基-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ7.92 (s, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 1.55 (s, 9 H)。(C14 H15 ClN2 O5 )之m/z (APCI+)為328.9 (M+H)+
步驟6：6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯(2f )
Figure 02_image044
將4 N HCl於二噁烷中之溶液(7.0 mL，29.0 mmol)添加至中6-氯-1-側氧基-1,3-二氫-2H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-2,4-二甲酸2-(第三丁酯)4-甲酯(2e ) (722 mg，2.21 mmol)於DCM (20 mL)及甲醇(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時。減壓移除揮發性材料且使所得物質與甲苯共沸，接著進一步真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(520 mg，90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ9.28 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H)。(C9 H7 ClN2 O3 )之m/z (APCI+)為226.90 (M+H)+
步驟7：6-氯-4-(羥甲基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(2g )
Figure 02_image046
在0℃下將2.0 M硼氫化鋰於THF中之溶液(8.8 mL，17.7 mmol)添加至6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯(2f ) (1.0 g，3.80 mmol)於THF (60 mL，0.074 M)中之懸浮液中。在0℃下攪拌混合物1小時，接著用1N HCl之水溶液(0.5 mL)淬滅。混合物用水(100 mL)稀釋且用含20%異丙醇之DCM (4×100 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(795 mg，91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ9.05 (br. s., 1 H) 7.60 (s, 1 H) 5.59 (t,J= 5.93 Hz, 1 H) 4.72 (d,J= 5.75 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H)。(C8 H7 ClN2 O2 )之m/z (APCI+)為199.0 (M+H)+
步驟8：((6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 2 )
Figure 02_image048
中間物 2 在0℃下將甲烷磺醯氯(0.04 mL，0.483 mmol)添加至6-氯-4-(羥甲基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(2g ) (48.0 mg，0.240 mmol)於DCM (6.0 mL，0.02 M)中之懸浮液中。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。添加2 M甲胺於THF中之溶液(1.21 mL，2.42 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。減壓移除揮發性材料且將殘餘物放入DCM (6 mL)中。添加二碳酸二第三丁酯(66.6 mg，0.290 mmol)及三乙胺(0.10 mL，0.725 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。反應物用水(20 mL)稀釋且用DCM (2×20 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用管柱層析(含50至100%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(40 mg，53%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ7.72 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.54 (br. s., 2H), 2.94 (s, 3H), 1.50 (br. s., 9H)。(C14 H18 ClN3 O3 )之m/z (APCI+)為312.0 (M+H)+ 。
中間物 3 ： ((6-(二甲胺基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
步驟1：6-(二甲胺基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯(3a )
Figure 02_image050
將二甲胺鹽酸鹽(30.8 mg，0.377 mmol)、三乙胺(0.14 mL，1.03 mmol)及6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯2f (77.7 mg，0.34 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物加熱至80℃。在該溫度下攪拌24小時之後，反應未完成。添加二甲胺鹽酸鹽(30.8 mg，0.377 mmol)及三甲胺(0.14 mL，1.03 mmol)且在80℃下攪拌混合物24小時。減壓移除揮發性物質。將殘餘物放入水(10 mL)中且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用管柱層析(含0至10%甲醇之DCM)純化，得到呈淡棕色油狀之標題化合物(35 mg，43%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ7.17 (s, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.22 (s, 6 H)。(C11 H13 N3 O3 )之m/z (APCI+)為236.0 (M+H)+
步驟2：6-(二甲胺基)-4-(羥甲基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(3b )
Figure 02_image052
在0℃下將硼氫化鋰(0.27 mL，0.536 mmol，2.0 M THF溶液)添加至6-(二甲胺基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯(3a ) (35 mg，0.130 mmol)於THF (5.0 mL，0.03 M)中之溶液中。在0℃下攪拌所得混合物，接著升溫至室溫且攪拌18小時。混合物用水(15 mL)淬滅且用含10%甲醇之DCM (2×15 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(24 mg，78%)，其未經純化即可使用。(C10 H13 N3 O2 )之m/z (APCI+)為208.1 (M+H)+
步驟3：((6-(二甲胺基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 3 )
Figure 02_image054
中間物 3 在0℃下向6-(二甲胺基)-4-(羥甲基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(3b ) (24 mg，0.120 mmol)於DCM (16.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.08 mL，0.579 mmol)及甲烷磺醯氯(0.02 mL，0.232 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，添加1 M甲胺於THF中之溶液(1.2 mL，1.16 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。減壓移除揮發性物質。將殘餘物放入DCM (10 mL)中，且添加三乙胺(0.08 mL，0.579 mmol)及二碳酸二第三丁酯(39.1 mg，0.174 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。混合物用水(15 mL)淬滅且用含10%甲醇之DCM (2×15 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質使用管柱層析(含0%至10%甲醇之DCM)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(17 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.83 (s, 1H), 6.61 - 6.44 (m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.97 - 2.89 (m, 3H), 1.51 -1.39 (s, 9H)。(C16 H24 N4 O3 )之m/z (APCI+)為321.0 (M+H)+ 。
或者，中間物 3 如下製備：
步驟1：2-氯-6-(二甲胺基)-N ,N -二甲基吡啶-4-甲醯胺(3c )
Figure 02_image056
在0至10℃下在N2 大氣壓下向裝有2,6-二氯吡啶-4-甲酸甲酯(58.0 g，281 mmol)之3.0 L圓底燒瓶中添加N , N - 二甲胺(38.1 g，845 mmol)。添加THF (200 mL)。經3小時添加i -PrMgCl之溶液(2.0 M之THF溶液，352 mL，704 mmol)，使反應溫度維持在0-10℃下。在0℃下再攪拌反應物10分鐘且接著在25℃下攪拌18小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。反應物在冰浴中冷卻且藉由添加冷飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)淬滅，維持反應溫度＜ 20℃。添加EtOAc (500 mL)且分離各層。用EtOAc (500 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將所得油狀物溶解於庚烷(200 mL)中且經旋轉蒸發器濃縮直至固體形成。攪拌懸浮液0.5小時且藉由過濾收集固體。濾餅用己烷(3×50 mL)洗滌。將濾餅於1:20之EtOAc/石油醚(100 mL)中漿化且藉由過濾收集固體。濾餅用1:20之EtOAc/石油醚(3×30 mL)洗滌且接著真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之2-氯-6-(二甲胺基)-N ,N -二甲基吡啶-4-甲醯胺(51 g，產率80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ6.49 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 6.35 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 9H), 2.98 (s, 3H)；(C10 H14 ClN3 O)之m/z (ESI+)為227.9 (M+H)+ 。
步驟2：2-氯-6-(二甲胺基)-3-甲醯基-N ,N -二甲基吡啶-4-甲醯胺(3d )
Figure 02_image058
此轉化在兩個平行反應中操作。在15至25℃下，在攪拌下，向含有DMF (250 mL)之圓底燒瓶中添加POCl3 (85.9 g，560 mmol)。在15至25℃下攪拌混合物15分鐘且接著添加2-氯-6-(二甲胺基)-N ,N -二甲基吡啶-4-甲醯胺(25.5 g，112 mmol)。在50℃下攪拌混合物16小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。將兩種反應物合併，且接著藉由緩慢傾倒於冷飽和Na2 CO3 水溶液中淬滅，維持pH值約9。用EtOAc (4×1.0 L)萃取混合物。合併之有機物用鹽水(5×600 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物與以相同方式由7.5 g及5.0 g 2-氯-6-(二甲胺基)-N ,N -二甲基吡啶-4-甲醯胺操作之兩種額外反應物合併。將物質溶解於EtOAc (200 mL)中且漿化20分鐘。過濾懸浮液。濾餅用EtOAc (2×50 mL)洗滌。濾餅於1:1之石油醚/EtOAc (80 mL)中漿化20分鐘。過濾懸浮液且用1:1之石油醚/EtOAc (60 mL)洗滌濾餅。將濾餅真空乾燥。合併之濾液濃縮至乾燥。殘餘物用1:1之石油醚/EtOAc (100 mL)漿化30分鐘。過濾懸浮液且濾餅用1:1之石油醚/EtOAc(2×50 mL)洗滌且真空乾燥。合併之乾燥固體於石油醚(200 mL)中漿化10分鐘且藉由過濾收集固體。濾餅用石油醚(100 mL)洗滌且接著真空濃縮。合併之濾液真空濃縮至約50 mL且接著靜置2天。藉由過濾收集所得固體且濾餅用3:2之石油醚/EtOAc (2×50 mL)洗滌。合併固體，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-(二甲胺基)-3-甲醯基-N ,N -二甲基吡啶-4-甲醯胺(52 g，產率73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ10.21 (d,J= 0.6 Hz, 1H), 6.28 (d,J= 0.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)；(C11 H14 ClN3 O2 )之m/z (ESI+)為 255.9 (M+H)+ 。
步驟3：{[6-(二甲胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲醯基吡啶-2-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(3e )
Figure 02_image060
在N2 氛圍下使二甲基胺基甲酸第三丁酯(3.41 g，23.5 mmol)及N , N , N , N -四亞甲基二胺(3.27 g，28.2 mmol)於135 mL THF中之混合物冷卻至-55℃。緩慢添加s -BuLi (1.4 M之環己烷溶液，20.1 mL，28.2 mmoL)之溶液，維持溶液溫度＜ -52℃(內部)。在-55℃下再攪拌混合物30分鐘，且接著用ZnCl2 之溶液(1.9 M之2-甲基四氫呋喃溶液，14.8 mL，28.2 mmol)處理，維持反應溫度＜ -52℃。在-55℃下再攪拌溶液40分鐘，且接著升溫至室溫，得到{[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]甲基}(氯)鋅之溶液(c = 0.195 M)。一部分預成型鋅酸酯溶液(90.2 mL，17.6 mmoL)在N2 氛圍下轉移至烘乾的250 mL圓底中，且濃縮至乾燥，得到白色泡沫。燒瓶用N2 回填。各別燒瓶中裝入2-氯-6-(二甲胺基)-3-甲醯基-N ,N -二甲基吡啶-4-甲醯胺(3.0 g，10 mmol)、PdCl2 (dppf) (0.858 g，1.17 mmol)、1,4-二噁烷(50 mL)及H2 O (0.159 g，8.8 mmol)。懸浮液經由套管***法轉移至含有鋅酸酯之燒瓶中，且接著在80℃下攪拌混合物80分鐘。LCMS顯示形成所需產物物質及一些剩餘起始物質。再添加{[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]甲基}(氯)鋅溶液之等分試樣(2.0 mL)且在80℃下攪拌混合物20分鐘。未觀測到額外轉化。使反應物冷卻至0℃且藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)及H2 O (20 mL)淬滅。在0℃下攪拌混合物20分鐘，且接著經由矽藻土襯墊過濾。用EtOAc萃取濾液(4次)。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(80 g SiO2 ，0%至100%之EtOAc/庚烷純化。所得白色泡沫用MTBE濕磨且真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之{[6-(二甲胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲醯基吡啶-2-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(3.8 g，產率95%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (d,J= 69.8 Hz, 9H)；(C18 H28 N4 O4 )之m/z (ESI+)為365.3 (M+H)+ 。
步驟4：{[6-(二甲胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)-3-{(E )-[(2-甲基丙-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基}吡啶-2-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(3f )
Figure 02_image062
向{[6-(二甲胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲醯基吡啶-2-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(3.0 g，8.0 mmol)及(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.2 g，9.88 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加乙醇鈦(IV) (5.63 g，24.7 mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。使反應物冷卻至室溫，用DCM (50 mL)稀釋，且藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅。劇烈攪拌溶液20分鐘且接著經由矽藻土襯墊過濾。用DCM洗滌矽藻土(3次)。合併之濾液經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(80 g SiO2 ，0%至100%之EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色泡沫狀之{[6-(二甲胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)-3-{(E )-[(2-甲基丙-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基}吡啶-2-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(3.89 g，產率97%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.77 - 4.55 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 4H), 1.20 (s, 5H), 1.12 (s, 9H)；(C22 H37 N5 O4 S)之m/z (ESI+)為468.4 (M+H)+
步驟5：{[6-(二甲胺基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image064
中間物 3 在N2 氛圍下向裝入{[6-(二甲胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)-3-{(E )-[(2-甲基丙-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基}吡啶-2-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(3.89，8.32 mmol)之圓底燒瓶中添加THF (42 mL)。使混合物冷卻至0℃且接著用LiBH4 之溶液(2.0 M THF溶液，4.37 mL，8.73 mmol)處理。在0℃下攪拌混合物1小時且接著添加NaOMe之溶液(25%之MeOH溶液，17.1 mL，74.9 mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌16小時。LCMS分析指示起始物質耗盡，形成所需產物物質。混合物用EtOAc稀釋且用飽和NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(80 g SiO2 ，0%至100%之EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色泡沫狀之中間物 3 (1.7 g，產率64%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (m, 9H)；(C16 H24 N4 O3 )之LCMSm/z (ESI+)為321.2 (M+H)+ 。
中間物 4 ： 2-溴-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶
Figure 02_image066
步驟1：N '-乙醯基-6-溴吡啶-2-甲醯肼(4a )
Figure 02_image068
在0℃下向6-溴吡啶-2-甲醯肼(1a ) (1.5 g，6.94 mmol)於DCM (23 mL)中之溶液中添加TEA (1.4 mL，10.4 mmol)及乙醯氯(0.56 mL，7.8 mmol)。在20℃下攪拌所得溶液58小時。反應物濃縮至乾燥且殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，0%至100%之乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之N '-乙醯基-6-溴吡啶-2-甲醯肼(1.0 g，56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 10.02 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd,J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (t,J= 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd,J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H)；(C8 H8 BrN3 O2 )之m/z (ESI)為257.9 (M+H)+。
步驟2：2-溴-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶
Figure 02_image070
中間物 4 N '-乙醯基-6-溴吡啶-2-甲醯肼(4a ) (240 mg，0.93 mmol)於DCM (6 mL)及MeCN (6 mL)中之溶液中添加TEA (0.78 mL，5.6 mmol)及對甲苯磺醯氯(195 mg，1.0 mmol)。在20℃下攪拌所得溶液5小時。真空濃縮反應物且所得物質由急驟層析(SiO2 ，0-10%之甲醇/DCM)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶(80 mg，36%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ8.18 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)；(C8 H6 BrN3 O)之m/z (ESI)為241.5 (M+H)+ 。
中間物 5 ： 2-溴-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶
Figure 02_image072
在120℃下攪拌6-溴吡啶-2-甲醯肼(1a ) (1.0 g，4.63 mmol)於HC(OEt)3 (4.0 mL)中之溶液18小時。使反應物冷卻至室溫且添加HC(OEt)3 (4.0 mL)。在140℃下攪拌反應物3小時，接著135℃下攪拌16小時，150℃下攪拌16小時且135℃下攪拌19小時。LCMS分析剩餘起始物質極少，形成所需產物物質。反應物濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:10之EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之中間物 5 (400 mg，產率38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (s, 1H), 8.23 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (d,J= 8.0 Hz, 1H)；(C7 H4 BrN3 O)之m/z (ESI)為225.8, 227.8 (M+H)+ 。
中間物 6 ： 2-溴-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶
Figure 02_image074
步驟1：6-溴-N '-甲醯基吡啶-2-甲醯肼(6a )
Figure 02_image076
在N2 氛圍下將純甲酸(3.2 g，69.4 mmol)添加至Ac2 O (5.9 g，57.9 mmol)中。在60℃下攪拌混合物1小時且接著冷卻至室溫。在0℃下添加THF (20.0 mL)。將溶液轉移至6-溴吡啶-2-甲醯肼(1a ) (5.0 g，23.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中。在15℃下攪拌反應混合物3小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。反應物濃縮至乾燥。殘餘物用DCM (50 mL)漿化且藉由過濾收集固體。濾餅用DCM (50 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之6-溴-N '-甲醯基吡啶-2-甲醯肼(6a ) (3.7 g，產率65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ10.17 (s, 2H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (dd,J= 7.9, 1.0 Hz, 1H)；(C7 H6 BrN3 O2 )之m/z (ESI)為245.7 (M+H)+ 。
步驟2：2-溴-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶
Figure 02_image078
中間物 6 向6-溴-N '-甲醯基吡啶-2-甲醯肼(6a ) (4.2 g，17.4 mmol)於二甲苯(420 mL)中之溶液中添加五硫化磷(2.3 g，10.4 mmol)。在140℃下攪拌混合物45分鐘。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。反應物濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:1石油醚/EtOAc)純化。產物藉由急驟層析(SiO2 ，1:3之EtOAc/石油醚)再純化，得到呈白色固體狀之中間物 6 (587 mg，產率14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ9.75 (s, 1H), 8.32 (dd,J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.86 (dd,J= 7.9, 0.9 Hz, 1H).；(C7 H4 BrN3 S)之m/z (ESI)為243.8 (M+H)+ 。
中間物 7 ： [(6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image080
步驟1：甲烷磺酸(6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲酯(7a )
Figure 02_image082
在N2 氛圍下使6-氯-4-(羥甲基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(2.0 g，10.1 mmol)及TEA (3.1 mg，30.2 mmol)於THF (50.0 mL)中之溶液冷卻至0℃，且接著用MsCl (1.73 g，15.1 mmol)逐滴處理。在0℃下攪拌混合物2小時。LCMS分析指示起始物質耗盡。用EtOAc (150 ml)稀釋反應物。混合物用H2 O (50 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰色固體狀之甲烷磺酸(6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲酯(2.0 g，產率72%)。(C9 H9 ClN2 O4 S)之m/z (ESI+)為276.9 (M+H)+ 。
步驟2：4-(疊氮基甲基)-6-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(7b )
Figure 02_image084
在10℃下將甲烷磺酸(6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲酯(2.0 g，7.23 mmol)、18-冠-6 (191 mg，0.723 mmol)及NaN3 (705 mg，10.8 mmol)於MeCN (70 mL)中之溶液攪拌20小時。LMCS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。反應物用H2 O (50 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 燥，過濾且濃縮，得到呈淺棕色固體狀之4-(疊氮基甲基)-6-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(1.62 g，產率＞ 99%)。(C8 H6 ClN5 O)之m/z (ESI+)為223.7 (M+H)+ 。
步驟3：4-(胺基甲基)-6-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(7c )
Figure 02_image086
在20℃下攪拌4-(疊氮基甲基)-6-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(1.62 g，7.23 mmol)及PPh3 (2.84 mg，10.8 mmol)於THF (40.0 mL)及H2 O(4.0 mL)之混合物中之溶液6小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。添加HCl之溶液(4.0 M EtOAc溶液，50 mL)，且混合物用H2 O (2×30 mL)萃取。合併之水層用固體NaHCO3 鹼化至pH值約8，得到4-(胺基甲基)-6-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮之水溶液(c 為約0.12 M，60 mL)，其直接用於下一步驟中。
步驟4：[(6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image088
中間物 7 向4-(胺基甲基)-6-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮之溶液(0.12 M之NaHCO3 水溶液，25 mL)中添加TEA (620 mg，6.03 mmol)及DCM (10 mL)。使混合物冷卻至10℃且添加Boc2 O (790 mg，3.62 mmol)。在15℃下攪拌混合物1.5小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。混合物用DCM (50 mL)稀釋且用H2 O (25 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。用DCM (5 mL)稀釋殘餘物。添加石油醚(15 mL)且在10℃下攪拌混合物15分鐘，得到懸浮液。藉由過濾收集固體且真空乾燥濾餅，得到呈灰白色固體狀之中間物 7 (809 mg，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (br. t,J= 6.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；(C13 H16 ClN3 O3 )之m/z (ESI+)為197.9 (M-Boc+H)+ 。
中間物 8 ： 甲基{[6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image090
步驟1：3-氰基-2-羥基-6-(1-甲基環丙基)吡啶-4-甲酸乙酯(8a )
Figure 02_image092
將2-氰基乙醯胺(10.0 g，119 mmol)及TEA (12.0 g，119 mmol)於EtOH (50 mL)中之混合物加熱至65℃(內部)，直至固體溶解，且接著添加3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(24.6 g，124 mmol)。在65℃下攪拌混合物2小時。TLC分析(1:10之EtOAc/石油醚)顯示起始物質耗盡。使反應物冷卻至10℃。藉由過濾收集所得沈澱。濾餅用MTBE (3×10 mL)洗滌且真空乾燥。濾液濃縮至乾燥。殘餘物用EtOH (10 mL)稀釋且添加MTBE (30 mL)。藉由過濾收集所得固體。濾餅用EtOH (5 mL)及MTBE (2×10 mL)洗滌且真空乾燥。合併固體，得到呈黃色固體狀之3-氰基-2-羥基-6-(1-甲基環丙基)吡啶-4-甲酸乙酯(25.0 g，產率85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (br. s, 1H), 6.63 (br. s, 1H), 4.36 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 6H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 2H)。
步驟2：2-氯-3-氰基-6-(1-甲基環丙基)吡啶-4-甲酸乙酯(8b )
Figure 02_image094
在30℃下向3-氰基-2-羥基-6-(1-甲基環丙基)吡啶-4-甲酸乙酯(24.0 g，97.5 mmol)於MeCN (487 mL)中之溶液中逐滴添加POCl3 (74.7 g，487 mmol)。在65℃下攪拌混合物60小時。TLC分析(EtOAc)顯示起始物質耗盡。將溶液濃縮以移除剩餘POCl3 。將殘餘物傾倒於冰上且用NaHCO3 鹼化至pH值約8。用EtOAc(2×100 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(1:10之EtOAc/石油醚)純化，得到呈淺黃色固體狀之2-氯-3-氰基-6-(1-甲基環丙基)吡啶-4-甲酸乙酯(21.9 g，產率85%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ7.79 (s, 1H), 4.50 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 5H), 1.03 (q,J= 3.9 Hz, 2H)；(C13 H13 ClN2 O2 )之m/z (ESI+)為264.9 (M+H)+ 。 步驟3：4-氯-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(8c )
Figure 02_image096
向2-氯-3-氰基-6-(1-甲基環丙基)吡啶-4-甲酸乙酯(2.5 g，9.44 mmol)於EtOH (500 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(2.0 g，34.1 mmol)。在30℃下，在H2 氛圍下，在30 psi下攪拌黑色混合物48小時。TLC分析(1:10之EtOAc/石油醚)顯示起始物質耗盡。混合物經由矽藻土襯墊過濾。濾餅用MeOH (250 mL)洗滌。合併之濾液濃縮至乾燥。殘餘物於EtOAc (5 mL)中漿化20分鐘且過濾懸浮液。濾餅用EtOAc (2 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈灰色固體狀之4-氯-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(1.1 g，產率52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.66 (br. s, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 2H), 1.55 (br. s, 3H), 1.39 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 2H)；(C11 H11 ClN2 O)之m/z (ESI+)為222.8 (M+H)+ 。
步驟4：甲基{[6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image098
中間物 8 將4-氯-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(1.0 g，4.49 mmol)、[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]乙酸鈉(1.9 g，8.98 mmol)、NiCl2 ·乙二醇二甲醚(197 mg，0.898 mmol)、吡啶-2-基-N -氰基脒(131 mg，0.898 mmol)及雙[2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶-N,C20 ]-4,40-二第三丁基-2,20-聯吡啶六氟磷酸銥(III) (22.8 mg，0.0225 mmol)於DMF (135 mL)中之混合物抽成真空且用N2 回填(3次)。混合物在環境溫度下，在流動(8 mL/min)下用兩個72 W紫色LED條帶照射7小時，同時風扇冷卻。混合物在流動(3 mL/min)下用一個72 W紫色LED條帶進一步照射16小時，同時風扇冷卻。反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(5 g SiO2 ，30至80%之EtOAc/石油醚)純化，得到呈灰白色固體狀之中間物 8 (856 mg，產率58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (br. s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 5H), 1.31 - 1.10 (m, 6H), 0.86 - 0.81 (m, 2H)；(C18 H25 N3 O3 )之m/z (ESI+)為332.1 (M+H)+ 。
中間物 9 ： 4-氯-6-[乙基(甲基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image100
步驟1：2-氯-6-[乙基(甲基)胺基]吡啶-4-甲酸乙酯(9a )
Figure 02_image102
在80℃下攪拌2,6-二氯吡啶-4-甲酸乙酯(1.61 g，7.34 mmol)及N - 甲基乙胺(1.30 g，22.0 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液3小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。反應物濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(12 g SiO2 ，0%至100%之EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之2-氯-6-[乙基(甲基)胺基]吡啶-4-甲酸乙酯(1.65 g，產率93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 4.39 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.61 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.41 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t,J= 7.1 Hz, 3H)；(C11 H15 ClN2 O2 )之m/z (APCI+)為243.1 (M+H)+ 。
步驟2：2-氯-6-[乙基(甲基)胺基]-3-甲醯基吡啶-4-甲酸乙酯(9b )
Figure 02_image104
在N2 氛圍下向DMF (508 mg，6.95 mmol)中添加POCl3 (800 mg，5.22 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘且接著添加2-氯-6-[乙基(甲基)胺基]吡啶-4-甲酸乙酯(1.65 g，6.39 mmol)於DCM (25.5 mL)中之溶液。在N2 下在回流下攪拌混合物20小時。使混合物冷卻至室溫且藉由緩慢傾入飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)中淬滅。攪拌混合物10分鐘且接著用EtOAc (2×80 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(24 g SiO2 ，0%至100%之EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-氯-6-[乙基(甲基)胺基]-3-甲醯基吡啶-4-甲酸乙酯(1.51 g，產率82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.17 (s, 1H) 6.37 (s, 1H) 4.43 (q,J= 7.09 Hz, 2H) 3.67 (br. d,J= 4.03 Hz, 2H) 3.16 (d,J= 9.29 Hz, 3H) 1.39 (t,J= 7.15 Hz, 3H) 1.23 (t,J= 7.09 Hz, 3H)；(C12 H15 ClN2 O3 )之m/z (APCI+)為271.1 (M+H)+ 。
步驟3：4-氯-6-[乙基(甲基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image106
中間物 9 在室溫下攪拌2-氯-6-[乙基(甲基)胺基]-3-甲醯基吡啶-4-甲酸乙酯(1.33 g，4.91 mmol)及NH3 溶液(7.0 N MeOH溶液，7.01 mL，49.1 mmol)的混合物1小時。混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (10.0 mL)中且添加TFA (5.59 g，49.1 mmol)及Et3 SiH (1.14 g，1.57 mmol)。在室溫下攪拌混合物90分鐘。反應物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。用DCM萃取水層。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之中間物 9 (823 mg，產率74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.82 (s, 1H) 6.41 (br. s, 1H) 4.37 (s, 2H) 3.63 (q,J= 7.09 Hz, 2H) 3.10 (s, 3H) 1.19 (t,J= 7.09 Hz, 3H)；(C10 H12 ClN3 O)之m/z (APCI+)為226.1 (M+H)+ 。
中間物 10 ： 4-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image108
步驟1：{2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶-4-基}(哌啶-1-基)甲酮(10a )
Figure 02_image110
在100℃下攪拌(2,6-二氯吡啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮(600 mg，2.32 mmol)及(2R )-甲基吡咯啶(591 mg，6.95 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液16小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。使反應物冷卻至室溫，用H2 O稀釋且用DCM萃取(3次)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(24 g SiO2 ，0-20%之EtOAc/庚烷)純化，得到{2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶-4-基}(哌啶-1-基)甲酮(664 mg，產率93%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ6.44 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 6.21 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 4.12 (q,J= 7.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (ddd,J= 10.5, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.26 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 1.21 (d,J= 6.3 Hz, 2H)；(C16 H22 ClN3 O)之m/z (APCI+)為308.2 (M+H)+ 。
步驟2：2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-3-甲醛(10b )
Figure 02_image112
向DMF(473 mg，6.47 mmol)於DCM(3.0 mL)中之溶液中添加POCl3 (992 mg，6.47 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，且接著添加{2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]吡啶-4-基}(哌啶-1-基)甲酮(664 mg，2.16 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液。在回流下攪拌混合物15小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。將反應物濃縮至乾燥且緩慢傾入NaHCO3 飽和水溶液(30 mL)中。用DCM萃取混合物(3×30 mL)。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(24 g SiO2 ，0-40%之EtOAc/庚烷)純化，得到2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-3-甲醛(568 mg，產率78 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.13 - 4.65 (m, 1H), 3.68 - 3.83 (m, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 2H), 3.35 - 3.55 (m, 1H), 2.98 - 3.20 (m, 2H), 1.88 - 2.17 (m, 3H), 1.71 - 1.83 (m, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 3H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.31 - 1.42 (m, 1H), 1.17 - 1.26 (m, 3H)；(C17 H22 ClN3 O2 )之m/z (APCI+)為336.1 (M+H)+ 。
步驟3：N -[(E )-{2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-3-基}亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10c )
Figure 02_image114
在45℃下攪拌2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-3-甲醛(432 mg，1.29 mmol)、(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(187 mg，1.54 mmol)及乙醇鈦(IV)(880 mg，3.86 mmol)於THF (10.0 mL)中之混合物16小時。LCMS分析顯示剩餘約25%之起始物質。添加額外批次之(R)-(+)-2-甲基-丙烷亞磺醯胺(62.4 mg，0.515 mmol)及乙醇鈦(IV) (293 mg，1.29 mmol)且在50℃下攪拌混合物16 h。LCMS分析顯示起始物質耗盡。使反應物冷卻至室溫。混合物用DCM稀釋且用NaHCO3 及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色膠狀之N -[(E )-{2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-3-基}亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(495 mg，產率88%)，其不經進一步純化即採用。(C21 H31 ClN4 O2 S)之m/z (APCI+)為440.2 (M+H)+ 。
步驟4：4-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image116
中間物 10 使N -[(E )-{2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-3-基}亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(495 mg，1.13 mmol)於THF (15.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且接著添加LiBH4 之溶液(2.0 M THF溶液，620 mL，1.24 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時且接著添加NaOMe之溶液(25%之MeOH溶液，2.5 mL，10.1 mmol)。使反應物升溫至室溫且接著攪拌16小時。用DCM(60 mL)稀釋反應物且用飽和NH4 Cl水溶液(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(24 g SiO2 ，50-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色泡沫狀之中間物 10 (199 mg，產率70%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ6.68 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.58 (ddd,J= 10.5, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (q,J= 8.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.75 (dt,J= 5.2, 2.6 Hz, 1H), 1.23 (d,J= 6.3 Hz, 3H)。假定一個氫原子藉由水峰遮蔽；(C12 H14 ClN3 O)之m/z (APCI+)為252.3 (M+H)+ 。
中間物 11 ： 4-氯-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image118
步驟1：2-氯-N ,N -二甲基-6-[甲基(丙-2-基)胺基]吡啶-4-甲醯胺(11a )
Figure 02_image120
將2,6-二氯-N ,N -二甲基吡啶-4-甲醯胺(30.0 g，137 mmol)及N -甲基丙-2-胺(50.1 g，685 mmol)於MeCN(120 mL)中之混合物分配於三個密封反應容器之間，且在100℃下將各者攪拌60小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。合併反應混合物且濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:1之EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-N ,N -二甲基-6-[甲基(丙-2-基)胺基]吡啶-4-甲醯胺(30.5 g，產率87%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 6.45 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 6.31 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 4.82 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.16 (d,J= 6.7 Hz, 6H)；(C12 H18 ClN3 O)之m/z (ESI+)為255.9 (M+H)+ 。
步驟2：2-氯-3-甲醯基-N ,N -二甲基-6-[甲基(丙-2-基)胺基]吡啶-4-甲醯胺(11b )
Figure 02_image122
在5-15℃下向DMF(21.9 g，299 mmol)於DCE(120 mL)中之溶液中逐滴添加POCl3 (45.9 g，299 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘且添加2-氯-N ,N -二甲基-6-[甲基(丙-2-基)胺基]吡啶-4-甲醯胺(25.5 g, 99.7 mmol)。在65℃下攪拌反應物16小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。將反應物冷卻至室溫且逐滴添加至飽和Na2 CO3 水溶液(900 mL)中。用DCM萃取混合物(2×300 mL)。合併之有機層用鹽水(5×500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:1 EtOAc/石油醚)純化，得到呈棕色固體狀之2-氯-3-甲醯基-N ,N -二甲基-6-[甲基(丙-2-基)胺基]吡啶-4-甲醯胺(23.7 g，產率84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ10.19 (s, 1H), 6.25 (br. s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.22 (br. d,J= 6.5 Hz, 6H)；(C13 H18 ClN3 O2 )之m/z (ESI+)為283.9 (M+H)+ 。
步驟3：2-氯-N ,N -二甲基-3-{(E )-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基}-6-[甲基(丙-2-基)胺基]吡啶-4-甲醯胺(11c )
Figure 02_image124
在50℃下攪拌2-氯-3-甲醯基-N ,N -二甲基-6-[甲基(丙-2-基)胺基]吡啶-4-甲醯胺(23.7 g, 83.5 mmol)、(R )-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(12.1 g，100 mmol)及乙醇鈦(IV)(38.1 g，167 mmol)於THF (250 mL)中之混合物20小時。LMCS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。反應物濃縮至乾燥。殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液(300 mL)攪拌30分鐘。過濾該混合物。用H2 O (3×80 mL)及石油醚(3×50 mL)沖洗濾餅且真空乾燥以得到呈黃色固體狀之2-氯-N ,N -二甲基-3-{(E )-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基}-6-[甲基(丙-2-基)胺基]吡啶-4-甲醯胺(32.3 g，產率＞99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.36 - 5.10 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.54 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)；(C17 H27 ClN4 O2 S)之m/z (ESI+)為387.2 (M+H)+ 。
步驟4：4-氯-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image126
中間物 11 使2-氯-N ,N -二甲基-3-{(E )-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基}-6-[甲基(丙-2-基)胺基]吡啶-4-甲醯胺(32.3 g, 83.5 mmol)於THF (200 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加LiBH4 (1.82 g，83.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。添加NaOMe (165 g，919 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且用EtOAc (3×200 mL)洗滌濾餅。合併之濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM(300 mL)中且用H2 O(500 mL)洗滌。用DCM萃取水層(2×300 mL)。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將固體於DCM(50 mL)及石油醚(120 mL)之混合物中漿化30分鐘。藉由過濾收集固體。真空乾燥濾餅，得到呈灰白色固體狀之中間物 11 (11.3 g，產率56%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ7.19 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.82 (p,J= 6.7 Hz, 1H), 4.35 (d,J= 1.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.18 (d,J= 6.7 Hz, 6H)；(C11 H14 ClN3 O)之m/z (ESI+)為239.9 (M+H)+ 。
中間物 12 ： 2-溴-6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶
Figure 02_image128
向燒瓶中裝入N'-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]-N,N二甲基亞肼基甲醯胺(2.0 g，7.4 mmol)、乙胺(0.5 mL，333 mg，7.4 mmol)、乙酸(3 mL)及MeCN(15 mL，0.5 M)。在95℃下加熱溶液16小時。用EtOAc(10 mL)及H2 O(10 mL)稀釋反應物。添加固體K2 CO3 直至水層之pH為約pH 8。分離各層且用EtOAc萃取水層(3×30 mL)。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物用EtOAc(0.3 mL)及石油醚(3 mL)漿化5分鐘。藉由過濾收集固體，得到呈淡黃色固體狀之中間物 12 (1.5 g，80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 (dd,J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.79 (dd,J= 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.47 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t,J= 7.2 Hz, 3H)；(C9 H9 BrN4 )之m/z (APCI+)為252.7 (M+H)+。
中間物 13 ： 2-溴-6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶
Figure 02_image130
在95℃下攪拌N '-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]-N,N -二甲基亞肼基甲醯胺(1b ) (29.0 g，106.8 mmol)及丙-1-胺(31.6 g，534 mmoL)於MeCN (440 mL)及乙酸(110 mL)中之混合物16小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。反應物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於H2 O (50 mL)中且用1 N NaOH(約500 mL)鹼化至pH值約9。用EtOAc萃取混合物(3×150 mL)。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用EtOAc (50 mL)漿化10分鐘且藉由過濾收集固體。用石油醚(2×50 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之中間物 13 (21.0 g，產率74%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (dd,J= 0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.78 (dd,J= 0.7, 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 1.77 (sxt,J= 7.4 Hz, 2H), 0.87 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C10 H11 BrN4 )之m/z (ESI+)為266.7 (M+H)+ 。
中間物 14 ： 2-溴-6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶
Figure 02_image132
在95℃下攪拌N '-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]-N,N -二甲基亞肼基甲醯胺(1b ) (3.10 g，11.4 mmol)及戊-3-胺(2.99 g，34.4 mmoL)於MeCN (24 mL)及乙酸(6 mL)中之混合物16小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。使溶液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:1 DCM/EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之中間物 14 (2.3 g，產率68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.16 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 5.01 (tt,J= 8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.85 (ddt,J= 14.1, 8.5, 7.2 Hz, 4H), 0.73 (t,J= 7.4 Hz, 6H)；(C12 H15 BrN4 )之m/z (ESI+)為295.0 (M+H)+ 。
中間物 15 ： 2-溴-6-{4-[(2S )-丁-2-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶
Figure 02_image134
在90℃下攪拌N '-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]-N,N -二甲基亞肼基甲醯胺(1b ) (4.40 g，16.2 mmol)及(2S )-啶-2-胺(1.25 g，17.0 mmoL)於MeCN (100 mL)及乙酸(25 mL)中之混合物16小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。使溶液濃縮至乾燥。將殘餘物分配於EtOAc (50 mL)與Na2 CO3 (50 mL)之間。有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(120 g SiO2 ，1%至5% MeOH/EtOAc)純化，得到呈淡黃色油狀之中間物 15 (3.0 g，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ8.33 (s, 1H), 8.30 (dd,J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.53 (dd,J= 7.9, 0.9 Hz, 1H), 5.42 (h,J= 6.9 Hz, 1H), 1.87 (ddq,J= 30.1, 14.1, 7.2 Hz, 2H), 1.56 (d,J= 6.9 Hz, 3H), 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C11 H13 BrN4 )之m/z (ESI+)為282.8 (M+H)+ 。
中間物 16 ： 6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image136
步驟1：6-胺基吡啶-2-甲醯肼(16a )
Figure 02_image138
向6-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(100 g，657 mmol)於MeOH (1.0 L)中之溶液中添加N2 H4 ·H2 O (69.7 g，1.18 mol)。在回流下攪拌混合物5小時。形成大量白色沈澱。TLC分析(1:10 MeOH/DCM)顯示起始物質耗盡。過濾反應混合物。用EtOAc (3×100 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之6-胺基吡啶-2-甲醯肼(95.4 g，產率95%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.08 (dd,J= 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (dd,J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.45 (d,J= 4.7 Hz, 2H)；(C6 H8 N4 O)之m/z (ESI)為152.8 (M+H)+ 。
步驟2：N '-(6-{(2E )-2-[(二甲胺基)亞甲基]肼羰基}吡啶-2-基)-N ,N -二甲基甲醯甲脒(16b )
Figure 02_image140
在回流下攪拌6-胺基吡啶-2-甲醯肼(95.4 g，627 mmol)於N,N -二甲基二甲氧基甲胺(500 mL)中之混合物18小時。TLC分析(1:10 MeOH/DCM)顯示起始物質耗盡。反應物濃縮至乾燥。在15℃下將殘餘物於EtOAc(100 mL)及石油醚(200 mL)之混合物中漿化5分鐘。藉由過濾收集固體且真空乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之N '-(6-{(2E)-2-[(二甲胺基)亞甲基]肼羰基}吡啶-2-基)-N , N -二甲基甲醯甲脒(156 g，產率95%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ9.94 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (dd,J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.03 (dd,J= 8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 6H)；(C12 H18 N6 O)之m/z (ESI)為263.0 (M+H)+ 。
步驟3：6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image142
中間物 16 向N'-(6-{(2E)-2-[(二甲胺基)亞甲基]肼羰基}吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲醯甲脒(100 g，381 mmol)於PhMe (800 mL)中之溶液中添加丙-1-胺(113 g，1.91 mol)及乙酸(160 g，2.67 mol)。在90-100℃(內部)下攪拌混合物24小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。使反應物冷卻至室溫。藉由添加50% NaOH水溶液將混合物調節至pH值約10-11，且接著用H2 O洗滌。用5:1 DCM/THF萃取水層(3次)。合併之有機層濃縮至乾燥。殘餘物用EtOAc除去水份(3次)。將固體於1:2 EtOAc/庚烷中漿化30分鐘。藉由過濾收集固體。真空乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之中間物 16 (25.6 g，產率76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.22 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.52 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.48 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 1.67 (h,J= 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C10 H13 N5 )之m/z (ESI)為204.2 (M+H)+ 。
中間物 17 ： 2-溴-6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶
Figure 02_image144
此轉化在5個平行批次中進行。吡啶(20.0 mL)在冰浴中冷卻至0℃。依次添加TFA (950 mg，8.33 mmol)、丙-1-胺(1.48 g，25.0 mmol)及2-溴-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶(中間物 4 ) (2.00 g，8.33 mmol)。將混合物密封且在100℃下攪拌3.5天，同時分別在1.5及2.5天之後向反應中添加更多的丙-1-胺(1.48 g，25.0 mmol)。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。合併平行反應物且濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，0-100% EtOAc/石油醚)純化。所需溶離份藉由製備型HPLC用YMC Triart C18管柱(250×50 mm，7µm粒度)再純化，其用30-70% MeCN/H2 O (+0.225%甲酸)在25 mL/min之流速下溶離。所需溶離份藉由添加飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH值約8。濃縮溶液以移除MeCN且接著用DCM萃取(3×50 mL)。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物 17 (6.11 g，產率52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.00 (td,J= 7.4, 2.9 Hz, 3H)。(C11 H13 BrN4 )之m/z (ESI+)為282.9 (M+H)+ 。
中間物 18 ：2-溴-6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶
Figure 02_image146
步驟1：6-溴-N '-丙醯基吡啶-2-甲醯肼
Figure 02_image148
在0℃下向6-溴吡啶-2-甲醯肼(中間物 1a ) (3.00 g，13.9 mmol)於DCM (46.3 mL)中之經攪拌之混合物中添加TEA (2.11 g，20.8 mmol)及丙醯氯(1.35 g，15.7 mmol)。在0℃下攪拌混合物20分鐘，且接著在20℃下攪拌16小時。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚)顯示剩餘起始物質。使混合物冷卻至0℃且再添加TEA(2.11 g，20.8 mmol)及丙醯氯(1.45 g，15.7 mmol)。在0℃下攪拌混合物20分鐘，且接著在20℃下攪拌16小時。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚)顯示起始物質耗盡。藉由添加H2 O (60 mL)淬滅反應物且用DCM (2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質在20℃下用EtOAc (10 mL)及石油醚(30 mL)漿化10分鐘。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之6-溴-N'-丙醯基吡啶-2-甲醯肼(3.0 g，產率79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.96 (br.d,J= 5.4 Hz, 1H), 8.36 (br.d,J= 5.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (dd,J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 2.38 (q,J= 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t,J= 7.6 Hz, 3H)。
步驟2：2-溴-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶
Figure 02_image150
向6-溴-N '-丙醯基吡啶-2-甲醯肼(3.00 g，11.0 mmol)於DCM (50.0 mL)及MeCN (50.0 mL)中之經攪拌之溶液添加TEA (6.69 g，66.2 mmol)及對甲苯磺醯氯(2.31 g，12.1 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物60小時。TLC分析(EtOAc)顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於H2 O (50 mL)中且用DCM (2×30 mL)。萃取合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質在環境溫度下用EtOAc (3 mL)及石油醚(6 mL)漿化30分鐘。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之2-溴-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶(1.34 g，產率48%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (dd,J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (dd,J= 8.0, 0.9 Hz, 1H), 3.00 (q,J= 7.6 Hz, 2H), 1.46 (t,J= 7.6 Hz, 3H)。(C9 H8 BrN3 O)之m/z (ESI+)為256.0 (M+H)+ 。
步驟3：2-溴-6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶
Figure 02_image152
中間物 18 吡啶(8.0 mL)在冰浴中冷卻至0℃。依次添加TFA (301 mg，2.64 mmol)、2-溴-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶(670 mg，2.64 mmol)及乙胺(476 mg，10.5 mmol)在95℃下攪拌混合物20小時且接著在100℃下攪拌7小時。反應物濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:10 MeOH/EtOAc)純化，得到呈黃色膠狀之中間物 18 (500 mg，產率67%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (dd,J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.37 (m, 1H), 4.47 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 2.84 (q,J= 7.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 6H)。(C11 H13 BrN4 )之m/z (ESI+)為280.7 (M+H)+ 。
中間物 19 ：甲基({6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image154
步驟1：({3-甲醯基-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image156
2-氯-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-3-甲醛(中間物 10b ) (600 mg，1.79 mmol)及PdCl2 (dppf) (261 mg，0.357 mmol)於1,4-二噁烷(25.0 mL)中之溶液用N2 通氣攪動5分鐘且接著加熱至80℃。在80℃下添加{[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]甲基}(氯)鋅(0.158 M THF溶液，39.6 mL)之溶液且在相同溫度下進一步攪拌混合物35分鐘。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。將混合物冷卻至30℃且經由矽藻土過濾。用DCM (5×10 mL)洗滌濾餅且濾液濃縮至乾燥。將殘餘物與獲自以相同方式由100 mg 2-氯-6-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-3-甲醛操作之平行反應的粗物質合併。混合物藉由急驟層析(SiO2 ，1:1 EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色膠狀之({3-甲醯基-6-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(900 mg，產率97%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 6.40 - 6.06 (m, 1H), 4.91 - 4.45 (m, 2H), 4.52 - 3.92 (m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.22 - 1.82 (m, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.41 (s, 7H), 1.19 (d,J= 18.2 Hz, 8H)。(C24 H36 N4 O4 )之m/z (ESI+)為445.4 (M+H)+ 。
步驟2：甲基{[3-{(E )-[(2-甲基丙-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image158
在50℃下攪拌({3-甲醯基-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.40 g，3.15 mmol)、乙醇鈦(IV) (1.44 g，6.30 mmol)及(S )-(−)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(573 mg, 4.72 mmol)於THF (50.0 mL)中之混合物18小時。添加額外批次之乙醇鈦(IV) (359 mg，1.57 mmol)及(S)-(−)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(115 mg，0.945 mmol)且在50℃下再攪拌混合物20小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡，形成所需產物物質。反應物用飽和Na2 CO3 水溶液(150 mL)淬滅且用DCM(100 mL)稀釋。混合物經由矽藻土過濾且分離各層。用DCM (100 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之甲基{[3-{(E )-[(2-甲基丙-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(1.7 g，產率＞ 99%)。(C28 H45 N5 O4 S)之m/z (ESI+)為548.5 (M+H)+ 。
步驟3：甲基({6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image160
中間物 19 在0℃下向甲基{[3-{(E )-[(2-甲基丙-2-亞磺醯基)亞胺基]甲基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(1.72 g. 3.41 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液中添加LiBH4 (68.6 mg，3.15 mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時。TLC分析顯示起始物質耗盡。使混合物升溫至環境溫度且添加NaOMe (30%之MeOH溶液，6.24 g，34.6 mmol)之溶液。攪拌混合物16小時。LCMS分析顯示形成所需產物物質。反應物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc (40 mL)中且用H2 O (40 mL)洗滌。用EtOAc (30 mL)萃取水層。用鹽水(60 mL)洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之中間物 19 (750 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.04 - 6.79 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.58 (ddd,J= 2.5, 7.3, 10.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 9H), 1.26 - 1.23 (m, 3H)；(C19 H28 N4 O3 )之m/z (ESI+)為361.2 (M+H)+ 。
中間物 20 ： (4R )-3-(6-溴吡啶-2-基)-4-(氟甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮
Figure 02_image162
步驟1：(4R )-2-側氧基-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image164
在N2 氛圍下向三光氣(69.8 g，41.5 mmol)於PhMe(300 mL)中之溶液中逐滴添加N -(三苯甲基)-D-絲胺酸甲酯(90.0 g，249 mmol)及TEA(69.8 g，690 mmol)於PhMe(1.8 L)中之溶液，維持溫度在-5至10℃(內部)。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。TLC分析(1:2 EtOAc/石油醚)顯示起始物質耗盡。藉由逐滴添加1 N HCl (600 mL)淬滅反應物且攪拌混合物10分鐘。分離各層。藉由添加2 N NaOH使水層鹼化至pH值約8-9，且接著用DCM/PhMe (1:5，1.5 L)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。在室溫下將固體於EtOAc/石油醚(1:3，400 mL)中漿化30分鐘。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之(4R )-2-側氧基-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-4-甲酸甲酯(71 g，產率74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 - 7.27 (m, 15H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.21 (dd,J= 3.3, 8.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H)。
步驟2：(4S )-4-(羥甲基)-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮
Figure 02_image166
使(4R )-2-側氧基-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-4-甲酸甲酯(158 g，409 mmol)於THF(2.4 L)中之溶液冷卻至-65℃(內部)且逐滴添加LiAlH4 (18.6 g，490 mmol)，維持溫度低於-60℃(內部)。在約-10℃(內部)下攪拌混合物1.5小時。TLC分析(1:2 EtOAc/石油醚)指示起始物質耗盡。藉由小心添加Na2 SO4 •10H2 O淬滅混合物直至不再觀測到氣體排放為止。經由矽藻土墊過濾懸浮液。使濾餅懸浮於EtOAc (500 mL)中，攪拌10分鐘，且接著過濾。重複此製程3次。合併之濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(660 g SiO2 ，0-80% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(4S )-4-(羥甲基)-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮(29.9 g，產率20%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ7.31 - 7.10 (m, 15H), 4.36 - 4.12 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 3.22 - 2.94 (m, 2H)。
步驟3：(4R )-4-(氟甲基)-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮
Figure 02_image168
(4S )-4-(羥甲基)-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮(29.9 g，83.3 mmol)及TEA (75.9 g，750 mmol)於MeCN (400 mL)中之溶液用冰水浴冷卻至0℃(內部)且緩慢添加九氟丁烷磺醯基氟(75.5 g，250 mmol)，將反應溫度維持在5℃至10℃(內部)。在0℃(內部)下攪拌溶液5分鐘。TLC分析(1:2 EtOAc/石油醚)顯示起始物質耗盡。逐滴添加三氫氟化三乙胺(40.3 g，250 mmol)且溶液在5至10℃(內部)下攪拌2小時。將混合物分配於EtOAc (200 mL)與H2 O (200 mL)之間。用EtOAc (200 mL)萃取水相。合併之有機層用飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在環境溫度下用石油醚(200 mL)及EtOAc (100 mL)漿化2小時且藉由過濾收集固體。濾液濃縮至乾燥且藉由急驟層析(80 g SiO2 ，30-50% EtOAc/石油醚)純化。所需溶離份濃縮至乾燥且與先前分離之濾餅組合，得到呈白色固體狀之(4R )-4-(氟甲基)-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮(26.7 g，產率89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.22 (m, 15H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.08 - 3.82 (m, 3H);19 F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -231.64 (s, 1F)。
步驟4：(4R )-4-(氟甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮
Figure 02_image170
使(4R)-4-(氟甲基)-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮(26.7 g，74.0 mmol)於DCM (90.0 mL)中之懸浮液冷卻至0℃(內部)且用TFA(90.0 mL)逐滴處理。在室溫下攪拌反應物1.5 h。LCMS分析顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM(200 mL)中且用冰水浴使溶液冷卻至0℃(內部)。混合物用濃NH4 OH水溶液鹼化至pH值約9，使內部溫度維持在5至15℃(內部)。混合物經Na2 SO4 乾燥，過濾且經由矽藻土墊濃縮。用DCM洗滌濾餅。合併之濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(80 g SiO2 ，EtOAc)純化，得到呈淡黃色油狀之(4R)-4-(氟甲基)-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮(3.86 g，產率44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 (br s, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H);19 F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -229.49 (s, 1F)。
步驟5：(4R )-3-(6-溴吡啶-2-基)-4-(氟甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮
Figure 02_image172
中間物 20 (4R )-4-(氟甲基)-3-(三苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮(4.70 g，39.5 mmol)、2,6-二溴吡啶(14.5 g，61.2 mmol)及Cs2 CO3 (32.1 g，98.7 mmol)於1,4-二噁烷(250.0 mL)中之混合物用N2 通氣攪動2分鐘。添加Pd(OAc)2 (886 mg, 3.95 mmol)及氧雜蒽膦(2.74 g, 4.74 mmol)且混合物用N2 通氣攪動。在80℃下攪拌混合物3小時，冷卻至室溫且過濾。用EtOAc (5×30 mL)洗滌濾餅。合併之濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(330 g SiO2 ，0-30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之中間物 20 (3.72 g，產率34%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (dd,J= 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.49 (m, 1H), 7.26 (dd,J= 7.6, 0.7 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 4.96 - 4.61 (m, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 2H);19 F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -237.04；(C9 H8 BrFN2 O2 )之m/z (ESI+)為276.7 (M+H)+ ；[α]D 30 = +97.3°(c = 1.0, MeOH)。
實例 通用方法 除非另外說明，否則流程中之變數具有如本文所定義之相同含義。本文所提及之胺可構成經保護之胺，其在此項技術中已知之標準條件下脫除保護基。
方法 A
Figure 02_image174
如上文所描繪，方法A係指用於製備式 I 化合物之一個合成序列。參考方法A，在第一步驟中，使用N -溴代丁二醯亞胺溴化式A - 1 化合物(例如2-氯-3-甲基異菸酸乙酯) (J. Med. Chem., 47(25), 6363-6372; 2004)產生式A - 2 化合物。在此步驟期間，R3 取代基應藉由與最終產物式 I 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在下一步驟中，式A - 2 化合物在氨存在下進行氨解以形成式A - 3 之4-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮化合物。式A - 3 化合物接著在鈀催化下使用一氧化碳及甲醇進行氯化物之羰基化，之後保護以得到式A - 4 之酯。在下一步驟中，在標準條件下形成式A - 4 化合物之N - 氧化物(過氧化脲)，之後使用***氯化式A - 5 化合物得到式A - 6 之氯化物。隨後，脫除式A - 6 之胺基甲酸酯保護基，之後使氯化物與R1 (例如胺)反應，得到式A - 7 化合物(例如胺基吡啶)。在此步驟期間，R1 取代基應藉由與最終產物式 I 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在下一步驟中，還原式A - 7 中之酯官能基提供式A - 8 之醇。式A- 8 之醇官能基活化為甲磺酸酯(A - 9 ，Y= OSO2 CH3 )之後為： i) 在標準條件下疊氮化(A - 9 ，Y=N3 )及還原疊氮官能基，得到一級胺(式A - 9 ，Y=NH2 )；或 ii) 用一級胺直接置換甲磺酸酯(式A - 9 ，Y=OSO2 CH3 )，得到相應二級胺(式A - 9 ，Y=N(R8 )(R9 )，R8 及R9 =H及/或烷基)，以得到式A - 9 化合物。
胺基官能基以相應胺基甲酸第三丁酯式A - 9 (Y=N(R8 )Boc，R8 =H或烷基)保護，之後在鈀或銅催化下與式A - 10 之溴吡啶偶合，得到經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)。在此步驟期間，式A - 10 之R4 及(R5 )a 取代基應藉由與最終產物式I中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到式 I 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 =H及/或烷基)。
方法 B
Figure 02_image176
如上文所描繪，方法B係指用於製備式 II 化合物之一個合成序列。參考方法B，在第一步驟中，使用N -溴代丁二醯亞胺進行式B - 1 化合物(例如2-氯-3-甲基異菸酸乙酯)之苯甲基溴化(J. of Med. Chem., 47(25), 6363-6372; 2004)得到式B - 2 化合物。在下一步驟中，式B - 2 化合物在氨存在下進行氨解以形成式B - 3 之4-氯-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮化合物。式B - 3 化合物接著在鈀催化下使用一氧化碳及甲醇進行氯化物之羰基化，之後保護以得到式B - 4 之酯。在下一步驟中，在標準條件下形成式B - 4 化合物之N -氧化物(過氧化脲)，之後使用***氯化式B - 5 化合物得到式B - 6 之氯化物。隨後，脫除式B - 6 之胺基甲酸酯保護基，之後使氯化物與R1 (例如胺)反應，得到式B - 7 化合物。在此步驟期間，R1 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在下一步驟中，還原式B - 7 中之酯官能基提供式B - 8 之醇化合物。式B - 8 之醇官能基活化為甲磺酸酯(B - 9 ，Y= OSO2 CH3 )之後為： i) 在標準條件下疊氮化(B - 9 ，Y= N3 )及還原疊氮官能基，得到一級胺(式B - 9 ，Y= NH2 )；或 ii)用一級胺直接置換甲磺酸酯(式B - 9 ，Y= OSO2 CH3 )，得到相應二級胺(式B - 9 ，Y= N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)，得到式B - 9 化合物。
胺基官能基以相應胺基甲酸第三丁酯式B -9 (Y= N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)保護，之後在鈀或銅催化下與式B - 10 之溴吡啶偶合，得到經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)。在此步驟期間，式B - 10 之R5 及R12 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。
隨後，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮式 II (R2 =CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)。
式B - 10 化合物之製備可藉由式B - 11 之溴吡啶酯肼解(J. of Med. Chem., 60(2), 722-748; 2017)以形成式B - 12 之化合物。在此步驟期間，式B - 11 之R5 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，式B - 12 之醯肼與二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應得到式B - 13 化合物。式B - 13 化合物與胺(例如，R12 -NH2 )縮合得到式B - 10 之***。在此步驟期間，胺之R12 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。
方法 C
Figure 02_image178
如上文所描繪，方法C係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。參考方法C，在第一步驟中，還原式B - 6 化合物之酯官能基得到式C - 1 之醇化合物。隨後，式C - 1 之醇官能基活化為甲磺酸酯(C - 2 ，Y= OSO2 CH3 )之後為： i) 在標準條件下疊氮化(C - 2 ，Y= N3 )及還原疊氮官能基，得到一級胺(式C - 2 ，Y= NH2 )；或 ii) 用一級胺直接置換甲磺酸酯(式C - 2 ，Y= OSO2 CH3 )，得到相應二級胺(式C - 2 ，Y= N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)，得到式C - 2 化合物。
胺基官能基以相應胺基甲酸第三丁酯保護得到C - 2 (Y= N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)，之後在鈀或銅催化下與式B - 10 之溴吡啶偶合，得到經保護之式C - 3 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)。在此步驟期間，式B - 10 之R5 及R12 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，式C - 3 與胺、經保護之胺或三氟硼酸烷基酯/
Figure 108141429-A0304-12-01
酸/
Figure 108141429-A0304-12-01
酸酯/鋅酸酯或烯基
Figure 108141429-A0304-12-01
酸酯之鈀或銅介導之交叉偶合，之後還原或環丙烷化且隨後脫除胺基甲酸酯保護基，得到吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮式 II (R2 =CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基，R1 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示)。
方法 D
Figure 02_image180
如上文所描繪，方法D係指用於製備式 III 化合物之合成序列。參考方法D，在第一步驟中，在鈀催化劑下使式D - 1 之2,6-二溴吡啶與式D - 2 之噁唑啶酮偶合，得到式D - 3 之溴吡啶。在此步驟期間，式D - 1 之R5 取代基及式D - 2 之R12 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，在鈀或銅催化下使式D - 3 化合物與式B - 9 化合物(Y= N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)偶合得到經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )Boc，R8 = H或烷基，R1 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示)。在下一步驟中，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到式 III 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 )Boc，R8 及R9 = H及/或烷基)。
方法 E
Figure 02_image182
如上文所描繪，方法E係指用於製備式E - 4 化合物之合成序列。參考方法E，在第一步驟中，用四氫哌喃基(THP)保護式E - 1 化合物(例如4-溴-5-異丙基-1H -吡唑)得到式E - 2 之吡唑。在此步驟期間，式E - 1 之R12 取代基應藉由與最終產物式 E - 4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，式E - 2 與式D - 1 之2,6-二溴吡啶(例如R5 = H或F)偶合，得到式E - 3 之溴吡啶。在此步驟期間，式D - 1 之R5 取代基應藉由與最終產物式E - 4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在下一步驟中，在鈀或銅催化下使式E - 3 與式B - 9 化合物(Y= N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)偶合得到式E - 4 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)。在此步驟期間，式B - 9 之R1 取代基及式E - 3 之R5 取代基應藉由與最終產物式 E - 4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，在標準條件下將經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮脫除保護基得到式 E - 4 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)。
方法 F
Figure 02_image184
如上文所描繪，方法F係指用於製備式 F - 3 化合物之合成序列。參考方法F，在第一步驟中，在光氧化還原催化條件下使用肌胺酸(F - 1 )作為胺基烷基之來源將式B -3 之化合物偶合(Zuo等人,「Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling ofα-carboxyl sp3 -carbons with aryl halides」, Science 2014,345, 437−440)得到式F - 2 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。隨後，在鈀或銅催化下將式F - 2 化合物與式B - 10 之溴吡啶化合物偶合得到式F - 3 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R8 =Boc)。在此步驟期間，式B - 10 之R5 及R12 取代基應藉由與最終產物式 F - 3 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在下一步驟中，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到式F - 3 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮，其中R8 = H。
方法 G
Figure 02_image186
如上文所描繪，方法G係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。參看方法G，在第一步驟中，將式G - 1 化合物(例如3-甲基異菸酸甲酯)與羧酸(例如R1 CO2 H)在使用硝酸銀及氧化劑(過硫酸銨)之氧化去羧基條件下發生親核自由基取代反應得到式G - 2 之酯。在此步驟期間，羧酸之R1 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，使用N -溴代丁二醯亞胺之溴化產生式G - 3 之溴化物。在下一步驟中，用氨進行式G - 3 溴化物之氨解產生式G - 4 之2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。隨後，在氧化條件下用N - Boc保護之胺基酸進行去羧基取代得到式B - 9 之苯甲基胺(Y=N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)。在下一步驟中，在鈀或銅催化下與式B - 10 之溴吡啶偶合得到式 II 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)。隨後，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到式 II 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)。
方法 H
Figure 02_image188
如上文所描繪，方法H係指用於製備式 III 化合物之合成序列。參考方法H，在第一步驟中，經由使用三光氣使式H - 1 之三苯甲基-D-絲胺酸甲酯環化來製備式H - 2 之噁唑啶酮。隨後，還原式H - 2 之酯得到式H - 3 之醇。在下一步驟中 (i) 式H - 3 之化合物之去氧氟化產生式H - 4 化合物(W =氟烷基，例如CH2 F)，或 (ii) 將式H - 3 之醇氧化為式H - 4 之醛(W = CHO)，隨後二氟甲基化得到式H - 4 化合物(W = CHF2 )。
隨後，脫除式H - 4 之N - 三苯甲基保護，之後使式H - 5 之對應噁唑啶酮與式D - 1 之2,6-二溴吡啶偶合，得到式D - 3 之溴吡啶。在此步驟期間，式D - 1 之R5 取代基，其中式H - 5 之R12 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，在鈀或銅催化下使式D - 3 之化合物與式B -9 化合物(R1 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示，Y = N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)偶合得到式 III 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )Boc，R8 = H或烷基，R12 = CH2 F或CHF2 )。在最終步驟中，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到式 III 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)。
方法 I
Figure 02_image190
如上文所描繪，方法I係指用於製備式 I - 5 化合物之合成序列。參考方法I，在第一步驟中，式I - 1 之2-溴-6-氟吡啶之肼分解得到式I - 2 之化合物。在下一步驟中，式I - 2 之肼之重氮化產生式I - 3 之疊氮化合物。隨後，用炔烴環加成式I - 3 之疊氮化合物得到式I - 4 之1,2,3-***。在此步驟期間，炔烴之R12 取代基應藉由與最終產物式 I - 5 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在下一步驟中，在鈀催化下使式I - 4 之化合物與B - 9 (Y = N(R8 )Boc，R8 = H或烷基，R1 取代基應藉由與最終產物式 I - 5 中所需相同的部分或其經保護之變體表示)偶合得到式 I - 5 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。隨後，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到式 I - 5 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)。
方法 J
Figure 02_image192
如上文所描繪，方法J係指用於製備式 III 化合物之另一合成序列。參考方法J，在第一步驟中，使用甲醇及過硫酸銨之式G - 4 化合物之自由基介導之羥甲基化得到式B - 9 化合物(Y = OH)。在此步驟期間，式G - 4 之R1 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，醇官能基活化為甲磺酸酯(B - 9 ，Y= OSO2 CH3 )，之後疊氮化(B - 9 ，Y= N3 )且在標準條件下還原疊氮官能基，得到一級胺(B - 9 ，Y= NH2 )。在下一步驟中，胺基官能基以相應胺基甲酸第三丁酯保護得到B - 9 (Y= N(R8 )Boc，R8 = H)。隨後，在鈀或銅催化下使式D - 3 之化合物與B - 9 偶合得到式 III 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )Boc，R8 = H，R12 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示)。在最終步驟中，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到式 III 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H)。
方法 K
Figure 02_image194
如上文所描繪，方法K係指用於製備式 III 化合物之另一合成序列。參考方法K，在第一步驟中，將式K - 1 之2-氰基乙醯胺與式K - 2 之草酸酯縮合得到式K - 3 之羥基吡啶(Z=OH)。在此步驟期間，式K - 2 之R1 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在下一步驟中，在標準條件(POCl3 )下氯化得到式K - 3 之氯吡啶(Z = Cl)。隨後，在光氧化還原催化條件下(Zuo等人,「Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling ofα-carboxyl sp3 -carbons with aryl halides」, Science 2014,345, 437−440)，使用肌胺酸作為胺基烷基之來源將式K - 3 之氯吡啶(Z=Cl)偶合得到式K - 4 之苯甲胺Y = N(CH3 )Boc)]。在下一步驟中，氰基之還原且伴隨環化產生式B - 9 之2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(Y = N(CH3 )Boc)。隨後，在鈀或銅催化下使式D - 3 之化合物與B - 9 (Y = N(CH3 )Boc)偶合得到式 III 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(CH3 )Boc，R5 及R12 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示)。在最終步驟中，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到式 III 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(CH3 )H)。
方法 L
Figure 02_image196
如上文所描繪，方法L係指用於製備式 L - 5 化合物之合成序列。參考方法L，在第一步驟中，使用二碳酸二第三丁酯及4-二甲胺基吡啶，用胺基甲酸酯保護基保護式F - 2 之內醯胺，得到式L - 1 化合物。隨後，使用三氟甲烷亞磺酸鋅及第三丁基氫過氧化物進行式L - 1 化合物之三氟甲基化產生式L - 2 之6-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H -吡咯并[3,4-c ]吡啶及式L-3 之7-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H -吡咯并[3,4-c ]吡啶。在藉由管柱層析分離之後，在酸性條件(TFA)下整體脫除式L - 2 之胺基甲酸酯保護基，之後使用二碳酸第三丁酯及三甲胺選擇性地用胺基甲酸酯保護基保護苯甲基胺官能基，得到式L - 4 之三氟甲基內醯胺。在下一步驟中，在鈀催化下使式L - 4 化合物與式B - 10 化合物偶合得到式 L - 5 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R8 = Boc)。在此步驟期間，式B - 10 之R5 及R12 取代基應藉由與最終產物式 L - 5 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在最終步驟中，在標準條件下脫除胺基甲酸酯保護基得到式 L - 5 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R8 = H)。
方法 M
Figure 02_image198
如上文所描繪，方法M係指用於製備式 III 化合物之另一合成序列。參考方法M，在第一步驟中，在鈀或銅催化下使式D - 3 之化合物與式C - 2 化合物(Y = N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)偶合得到式M - 1 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )Boc，R8 = H或烷基)。在此步驟期間，式D - 3 之R5 及R12 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。隨後，使式M - 1 與胺、經保護胺或三氟硼酸烷基酯/
Figure 108141429-A0304-12-01
酸/
Figure 108141429-A0304-12-01
酸酯/鋅酸酯或烯基
Figure 108141429-A0304-12-01
酸酯之鈀或銅介導之交叉偶合，之後還原或環丙烷化且隨後脫除胺基甲酸酯保護基，得到式 III 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮，其中R1 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示(R2 = CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)。
方法 N
Figure 02_image200
如上文所描繪，方法N係指用於製備式 III 化合物之另一合成序列。參考方法N，在第一步驟中，在式C - 2 化合物(Y = N(R8 )Boc，R = H或烷基)與胺、經保護之胺或三氟硼酸烷基酯/
Figure 108141429-A0304-12-01
酸/
Figure 108141429-A0304-12-01
酸酯/鋅酸酯或烯基
Figure 108141429-A0304-12-01
酸酯之間進行鈀或銅介導之交叉偶合，之後還原或環丙烷化，得到式B - 9 化合物。在此步驟期間，式B - 9 之R1 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在下一步驟中，在鈀或銅催化下將式D - 3 與式B -9 化合物偶合之後脫除胺基甲酸酯保護基，得到式 III 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 = CH2 N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)。在此步驟期間，式D - 3 之R5 及R12 取代基應藉由與最終產物式 III 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。
方法 O
Figure 02_image202
如上文所描繪，方法O係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。參考方法O，在第一步驟中，在必需的偶合搭配物或胺(或其經保護之型式)與式O - 1 之二氯吡啶(V = N(CH3 )2 或OH或哌啶或OMe)之間之交叉偶合或親核芳族取代得到O - 2 (R1 = NR6 R7 或烷基)。接著O - 2 甲醯化得到醛O - 3 。隨後與愛耳門式亞磺醯胺(Ellman's sulfinamide)縮合得到式O - 4 化合物。隨後還原得到式O - 5 化合物。在鈀催化下使用一氧化碳及甲醇羰基化式O - 5 之氯化物得到式O - 6 之酯。式O - 6 之酯之還原得到苯甲基醇B - 9 (Y = OH)。醇官能基之活化產生甲磺酸酯(B - 9 ，Y= OSO2 CH3 )。在下一步驟中：i) 在標準條件下疊氮化(B - 9 ，Y= N3 )及還原疊氮官能基，得到一級胺(式B - 9 ，Y= NH2 )；或ii) 用一級胺直接置換甲磺酸酯(式B - 9 ，Y = OSO2 CH3 )，得到相應二級胺(式B - 9 ，Y = N(R8 )(R9 )，R8 及R9 = H及/或烷基)，得到式B - 9 化合物。
胺基官能基以相應胺基甲酸第三丁酯B - 9 (Y= N(R8 )Boc)保護，之後在鈀或銅催化劑下與溴吡啶***B-10偶合，得到式 II 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )Boc，R8 = H或烷基，R1 = N(R6 )(R7 )或烷基)。在此步驟期間，式B - 10 之R12 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在標準條件下一或多個保護基斷裂，產生式 II 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 )，R1 = N(R6 )(R7 )或烷基)。
方法 P
Figure 02_image204
如上文所描繪，方法P係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，由式O - 3 化合物(V = N(CH3 )2 或OH或哌啶或OMe或OEt或OiPr) i.     與必需的羧酸進行銥介導之去羧光氧化還原偶合以得到式P - 1 化合物(Y = N(R8 )Boc)；或 ii.   與必需的胺基烷基鋅酸酯進行根岸偶合(Negishi coupling)以得到式P - 1 化合物(Y = N(R8 )Boc)；或 iii.  與必需的三氟硼酸鹽、
Figure 108141429-A0304-12-01
酸或
Figure 108141429-A0304-12-01
酸酯進行鈴木交叉偶合(Suzuki cross coupling)以得到式P - 1 化合物(Y = N(R8 )Boc)
隨後與愛耳門式亞磺醯胺縮合且還原得到式B - 9 化合物。在鈀或銅催化下與溴吡啶***B - 10 偶合，得到式 II 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )Boc)。在此步驟期間，式B - 10 之R12 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在標準條件下一或多個保護基斷裂，產生式 II 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 Q
Figure 02_image206
如上文所描繪，方法Q係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，式Q - 1 之胺之還原胺化或烷基化得到式 II 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。在此步驟中，式Q - 1 之R5 、R12 及R1 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分表示。
方法 R
Figure 02_image208
如上文所描繪，方法R係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，用氨之等效物或者用愛耳門式亞磺酸醯胺還原胺化式O - 3 化合物得到式O - 5 化合物。在此步驟中，式O - 3 之R1 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在鈀或銅催化下與溴吡啶***B - 10 偶合，得到式R - 1 化合物。在此步驟期間，式B - 10 之R12 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。與適當的三氟硼酸酯進行鈴木交叉偶合，之後在標準條件下脫除一或多個保護基，產生式 II 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 S
Figure 02_image210
如上文所描繪，方法S係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，式K - 3 化合物(Z=Cl)之腈的鎳-介導之還原得到式O - 5 化合物。在此步驟中，式K - 3 之R1 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在下一步驟中 i) 式O - 5 化合物與必需的酸之鎳介導之去羧光氧化還原交叉偶合，得到式B - 9 化合物(Y = N(R8 )Boc)；或 ii)        在鈀催化下使用一氧化碳及甲醇進行之式O - 5 之氯化物之羰基化，得到酯，其接著還原(B - 9 ，Y = OH)且活化為甲磺酸酯(B - 9 ，Y= OSO2 CH3 )。在下一步驟中a. 用一級胺直接置換甲磺酸酯，得到式B - 9 之相應二級胺(Y= N(R8 )(R9 ))；或b. 在標準條件下疊氮化(B - 9 ，Y= N3 )且還原疊氮官能基，得到式B - 9 之一級胺(Y= NH2 )。 在鈀或銅催化下使式B - 9 化合物與溴吡啶***B - 10 偶合，之後在標準條件下一或多個保護基斷裂，得到式 II 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。
方法 T
Figure 02_image212
如上文所描繪，方法T係指用於製備式 III 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，式B - 9 (Y= N(R8 )Boc，R1 如式 III 之化合物或其經保護之版本中所表示)之化合物與式溴吡啶D - 3 之化合物(如方法H中所描述製備)之銅介導之偶合鈀進行偶合以得到式 III 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )Boc)。在標準條件下一或多個保護基斷裂，產生式 III 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 U
Figure 02_image214
如上文所描繪，方法U係指用於製備式U - 4 化合物之合成序列。在第一步驟中，式B - 12 化合物與適當醯基氯化物進行反應以得到式U - 1 化合物。在此步驟中，醯基氯化物之R13 取代基如最終產物式U - 4 或其經保護之版本中所表示。式U - 1 化合物環化得到式U - 2 化合物。在鈀或銅催化下式U - 2 之溴吡啶(例如中間物4)與式B - 9 化合物偶合得到式U - 3 化合物(Y=N(R8 )Boc)。在此步驟中，式U - 2 之R5 取代基及式B - 9 之R1 取代基應藉由與最終產物式 U - 4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。式U-3之化合物與必需的胺進行反應，得到式U - 4 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮之化合物。在標準條件下一或多個保護基斷裂，產生式 U - 4 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 V
Figure 02_image216
如上文所描繪，方法V係指用於製備式 V - 5 化合物之合成序列。在第一步驟中，式V - 1 之咪唑之烷化得到式V - 2 之化合物，其中R12 取代基應藉由與最終產物式 V - 5 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。式V - 2 之化合物與式V - 3 之化合物之鈀介導之偶合得到式V - 4 之化合物。在此步驟中，式V - 3 之R5 取代基應藉由與最終產物式 V - 5 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在鈀或銅催化下使式V - 4 化合物與式B - 9 化合物偶合，得到式V - 5 之經保護之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )Boc)。在此步驟中，式B - 9 之R1 取代基應藉由與最終產物式 V - 5 中所需之相同部分或其經保護之變體表示。在標準條件下一或多個保護基斷裂，產生式 V - 5 之吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 W
Figure 02_image218
如上文所描繪，方法W係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，式C - 2 (Y=N(R8 )Boc)及W - 1 之化合物之鎳介導之光氧化還原交叉偶合得到式B - 9 化合物。在此步驟中，式W - 1 之R1 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在鈀或銅催化下式B - 9 化合物與式B - 10 化合物進行偶合，之後在標準條件下一或多個保護基斷裂，得到式 II 之吡咯并[3,4- c ]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。在此步驟中，式B - 10 之R5 及R12 取代基應藉由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。
方法 AA
Figure 02_image220
如上文所描繪，方法AA係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，式O - 3 化合物(V = 哌啶、二甲胺、OH、OMe、OEt、OiPr)與式AA - 1 之吡啶胺進行還原胺化，得到式AA - 2 化合物。在此步驟中，O -3 之R1 取代基及式AA - 1 之R5 及R12 取代基應由與最終產物式 II 中所需相同之部分或其經保護之變體表示。接著，鈀介導式AA - 2 與式AA - 3 之三氟硼酸酯或鋅鹽之交叉偶合，隨後在標準條件下使一或多個保護基斷裂，得到式 II 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。在此步驟中，R2 取代基應由與最終產物式 II 中所需相同之部分或其經保護之變體表示。 在鈀催化下式B - 10 化合物與胺基甲酸第三丁酯進行偶合，之後在標準條件下胺基甲酸酯保護基斷裂，得到式AA - 1 之胺基吡啶。
方法 AB
Figure 02_image222
如上文所描繪，方法AB係指用於製備式 U-4 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，在鈀或銅催化下式O - 5 化合物與式U-2 之溴吡啶偶合，得到式R-1 化合物。在此步驟中，O -5 之R1 取代基及式U-2 之R5 及R13 取代基應由與最終產物式 U-4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。與適當三氟硼酸酯進行鈴木交叉偶合或與必需的胺基烷基鋅酸鹽進行根岸交叉偶合，之後在標準條件下脫除一或多個保護基，得到式 U-4 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。
方法 AC
Figure 02_image224
如上文所描繪，方法AC係指用於製備式 U-4 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，在鈀或銅催化下式U-2 之溴吡啶(例如中間物4)與式C-2 之化合物偶合，得到式AC-1 化合物(Y=N(R8 )Boc)。在此步驟中，U-2 之R5 及R13 取代基應由與最終產物式 U-4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。式AC - 1 化合物與必需的胺或硼酸酯或硼酸或四氟硼酸鹽進行鈀介導之偶合，得到式 U - 3 化合物。在此步驟中，U -3 之R1 取代基應由與最終產物式 U - 4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。式U - 3 化合物與必需的胺反應，得到式 U - 4 之經保護之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮之化合物。在標準條件下一或多個保護基斷裂，得到式U-4 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 AD
Figure 02_image226
如上文所描繪，方法AD係指用於製備式 U-4 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，式U-2 之溴吡啶(例如中間物4)與必需的胺反應，得到式X-3 化合物。在此步驟中，U-2 之R5 及R12 取代基應由與最終產物式 U-4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在鈀或銅催化下，使式X - 3 化合物與式B - 9 化合物偶合，得到式U-4化合物(Y=N(R8 )Boc)。在此步驟中，B-9 之R1 取代基應由與最終產物式U - 4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在標準條件下一或多個保護基斷裂，得到式U-4 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 AE
Figure 02_image228
如上文所描繪，方法AE係指用於製備式 U-4 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，式AC-1 化合物(Y=N(R8 )Boc)與必需的胺反應，得到式AE-1 化合物。在此步驟中，R5 及R12 取代基應由與最終產物式 U-4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。式A E - 1 化合物與必需的胺或硼酸酯或硼酸或四氟硼酸鹽進行鈀介導之偶合，得到式 U-4 之經保護之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮之化合物。在標準條件下一或多個保護基斷裂，得到式 U-4 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 AF
Figure 02_image230
如上文所描繪，方法AF係指用於製備式 U-4 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，在鈀或銅催化下式O-5 化合物與溴吡啶X-3 偶合，得到式AF-1 化合物。在此步驟中，式O-5 之 R1 取代基及式X-3 之R5 、R12 及R13 取代基應由與最終產物式 U-4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。與適當三氟硼酸酯進行鈴木交叉偶合或與適當的胺基烷基鋅酸鹽進行根岸交叉偶合，之後在標準條件下脫除一或多個保護基，得到式 U-4 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 AG
Figure 02_image232
如上文所描繪，方法AG係指用於製備式 AG-2 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，在鈀或銅催化下式B-9 化合物與溴吡啶AG-1 (例如Q = O、中間物5或Q = S、中間物6)偶合，得到式AH-2 化合物。在此步驟中，式B-9 之R1 取代基應由與最終產物式 AG-2 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在標準條件下一或多個保護基斷裂，得到式 AG-2 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 AH
Figure 02_image234
如上文所描繪，方法AH係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，其中式O-5 之 R1 取代基應由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示i. 式O -5 化合物與必需的酸之鎳介導之去羧交叉偶合，得到式B - 9 化合物(Y = N(R8 )Boc)；或ii. 與必需的硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽鈴木或莫蘭德(Molander)交叉偶合，得到式B - 9 化合物(Y = N(R8 )Boc)；或iii. 與必需的胺基烷基鋅酸鹽根岸交叉偶合，得到式B - 9 化合物(Y = N(R8 )Boc)；或iv. 在鈀催化下使用一氧化碳及甲醇進行之式O - 5 之 氯化物之羰基化，得到酯，其接著還原(B - 9 ，Y = OH)且活化為甲磺酸酯(B - 9 ，Y= OSO2 CH3 )。或在後續步驟中，a. 用必需的一級胺直接置換甲磺酸酯，得到式B - 9 之相應二級胺(Y= N(R8 )(R9 ))；或b. 在標準條件下疊氮化(B - 9 ，Y=N3)且還原疊氮官能基，得到式B - 9 之一級胺(Y= NH2)。
在鈀或銅催化下式B - 9 化合物與溴吡啶***B-10 偶合，之後在標準條件下一或多個保護基斷裂，得到式 II 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。
方法 AI
Figure 02_image236
如上文所描繪，方法AI係指用於製備式 U-4 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，在鈀或銅催化下式X-3 之溴吡啶與式C-2 化合物(Y=N(R8 )Boc)進行偶合。在此步驟中，式X-3 之R5 、R12 及R13 取代基應由與最終產物式 U-4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。式A I - 1 化合物與必需的胺或硼酸酯或硼酸或四氟硼酸鹽進行鈀介導之偶合，得到式 U-4 之化合物。在此步驟中，R1 取代基應由與最終產物式 U-4 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。在標準條件下一或多個保護基斷裂，得到式 U-4 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。
方法 AJ
Figure 02_image238
如上文所描繪，方法AJ係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。在第一步驟中，在鈀或銅催化下式B-9 之化合物與式B-11 之溴吡啶進行偶合，得到AJ-1 之化合物。在此步驟中，式B-9 之R1 取代基及B-11 之R5 取代基應由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。肼解式AJ - 1 化合物，得到式AJ - 2 化合物。接著，式AJ - 2 之肼與二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應，得到式AJ - 3 化合物。式AJ - 3 化合物與適當胺(例如R12 -NH2 )縮合，之後在標準條件下一或多個保護基斷裂，得到式 U-3 之吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(R2 =CH2 N(R8 )(R9 ))。在此步驟期間，胺之R12 取代基應由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。
方法 AK
Figure 02_image240
如上文所描繪，方法AK係指用於製備式 II 化合物之另一合成序列。在方法AK中，式P-1 之化合物與式AA-1 之吡啶胺進行還原胺化，之後使保護基斷裂，得到式 II 化合物。在此步驟中，P-1 之R1 取代基及式AA-1 之R5 及R12 取代基應由與最終產物式 II 中所需相同的部分或其經保護之變體表示。
代表性實例
實例 1 ：6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image242
步驟1：[(6-氯-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image244
向微波小瓶中裝入[(6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(224 mg，0.72 mmol)、2-溴-6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶 (192 mg，0.72 mmol)、碳酸鉀(218 mg，1.6 mmol)、2-(二甲基胺基)乙胺(0.04 mL，0.36 mmol)、碘化銅(34 mg，0.18 mmol)及乙腈(3 mL，0.2 M)。將反應物密封且在微波中在120℃下加熱90分鐘。用水淬滅混合物且用DCM萃取。有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用急驟層析(含0-10%甲醇之1:1 DCM/乙酸乙酯)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(210 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (d,J= 8.44 Hz, 1 H) 8.63 - 8.72 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.01 (t,J= 8.01 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 5.65 - 5.86 (m, 1 H) 5.26 (br.s., 2 H) 4.63 (br. s., 2 H) 3.04 (s, 3 H) 1.72 (d,J= 5.26 Hz, 6 H) 1.40 (br. s., 9 H)。(C24 H28 ClN7 O3 )之m/z (APCI+)為497.9 (M+H)+。
步驟2：{[6-(二甲胺基)-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image246
向燒瓶中裝入[(6-氯-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.10 mmol)、碳酸銫(98.1 mg，0.30 mmol)、2 M二甲胺之THF溶液(0.11 mL，0.21 mmol)、1,4-二噁烷(3 mL)及甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (8.4 mg，0.01 mmol)。在氮氣氛圍下將反應物加熱至100℃且攪拌16小時。將粗混合物與此反應之另一粗批料(210 mg規模)合併。合併之物質過濾且用1:10甲醇/DCM(30 mL)洗滌。濃縮濾液得到棕色固體，其使用管柱層析(20:1 DCM/甲醇)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，平均產率61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.81 - 5.41 (m, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 6H), 1.46 - 1.29 (m, 9H)。(C26 H34 N8 O3 )之m/z (APCI+)為507.3 (M+H)+。
步驟3：6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image248
向燒瓶中裝入{[6-(二甲胺基)-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁基酯(43 mg，0.09 mmol)及乙酸乙酯(2 mL)。使溶液冷卻至5℃且添加4 M HCl之乙酸乙酯溶液(5 mL)。使反應物升溫至20℃且攪拌1小時，此時反應混合物變為懸浮液。過濾懸浮液且收集固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35 mg，93%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (br s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.66 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.48 (quin,J= 6.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.32 (br t,J= 5.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.73 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 1.61 (d,J= 6.8 Hz, 6H)。(C21 H26 N8 O)之m/z (APCI+)為429.1 (M+Na)+。
實例 2 ： 6-(氮雜環丁-1-基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image250
步驟1：{[6-(氮雜環丁-1-基)-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image252
向燒瓶中裝入[(6-氯-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(70.0 mg，0.14 mmol)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(39 mg，0.42 mmol)、碳酸銫(210 mg，0.65 mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(11.8 mg，0.014 mmol)及1,4-二噁烷(2.8 mL，0.05 M)。在100℃下加熱反應物18小時，此時添加更多氮雜環丁烷(39 mg，0.42 mmol)及甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(11.8 mg，0.014 mmol)且在110℃下加熱反應物24小時。真空濃縮反應混合物且使用管柱層析(含0-10%甲醇之1:1 DCM/乙酸乙酯)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(45 mg，62%)。(C27 H34 N8 O3 )之m/z (APCI+)為519.95 (M+H)+。
步驟2：6-(氮雜環丁-1-基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image254
向燒瓶中裝入{[6-(氮雜環丁-1-基)-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(45 mg，0.09 mmol)及DCM (3 mL，0.03 M)。添加三氟乙酸(0.8 mL，10 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。使反應物與甲苯共沸(2次)且所得殘餘物在40℃下藉由SFC純化(HA-嗎啉60Å 5μm，150×21.2 mm管柱，用含12至30% MeOH之CO2 之梯度溶離，經7 min緩慢增加。壓力保持在120巴下，流速為85 mL/min，藉由UV 224 nm監測)，得到標題化合物(17 mg，48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 - 8.93 (m, 1 H) 8.50 - 8.62 (m, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H) 6.36 - 6.55 (m, 1 H) 5.51 (dt,J= 13.42, 6.68 Hz, 1 H), 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 4 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 2.24 - 2.32 (m, 5 H) 1.51 (d,J= 6.60 Hz, 6 H)。(C22 H26 N8 O)之m/z (APCI+)為420.0 (M+H)+ 。
實例 3 ： 6-[(2R ,4R )-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image256
步驟1：[(6-[(2R ,4R )-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image258
向燒瓶中裝入[(6-氯-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.20 mmol)、(2R ,4R )-2,4-二甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(45.6 mg，0.40 mmol)及1,4-二噁烷(4 mL，0.05 M)。添加碳酸銫(196 mg，0.60 mmol)，隨後添加甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (16.8 mg，0.02 mmol)。在100℃下在氮氣氛圍下加熱反應物16小時。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物且用鹽水(3×30 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其使用製備型TLC (矽膠，1:4石油醚/乙酸乙酯，兩次)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(40 mg，36%)。TLC Rf = 0.3 (EtOAc，UV觀測)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.60 (d,J= 8.31 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.06 (br d,J= 19.32 Hz, 2H), 4.32-4.53 (m, 4H), 3.57 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.08 (br t,J= 6.36 Hz, 2H), 1.56-1.70 (m, 6H), 1.37 (br s, 11H), 1.09-1.28 (m, 6H)。(C29 H38 N8 O3 )之m/z 為569.4 (M+Na)+ 。
步驟2：6-[(2R ,4R )-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image260
向燒瓶中裝入[(6-[(2R ,4R )-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(40 mg，0.07 mmol)及DCM (3 mL，0.02)且冷卻至10℃以下。逐滴添加三氟乙酸(0.06 mL，0.73 mmol)且使反應物升溫至室溫。攪拌2小時後，將反應物添加至冰水(20 mL)中。添加固體碳酸氫鈉直至溶液處於pH = 9為止。用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物使用層析(含0-10%甲醇之DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20 mg，61%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 - 8.93 (m, 1 H) 8.50 - 8.62 (m, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H) 6.36 - 6.55 (m, 1 H) 5.51(dt,J= 13.42, 6.68 Hz, 1 H) 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 4 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 2.24 - 2.32 (m, 6 H) 1.51 (d,J= 6.60 Hz, 6 H)。(C24 H30 N8 O)之m/z (APCI+)為447.2 (M+H)+ 。
實例 4 ： 6-(二乙胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image262
步驟1：{[6-(二乙胺基)-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image264
向燒瓶中裝入[(6-氯-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.20 mmol)、二乙胺(0.04 mL，0.40 mmol)、碳酸銫(229 mg，0.70 mmol)及1,4-二噁烷(4 mL，0.05 M)。添加甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (16.8 mg，0.02 mmol)。反應物用氮氣脫氣(三次)且在100℃下加熱16小時，此時添加二乙胺(0.04 mL，0.40 mmol)及甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (16.8 mg，0.02 mmol)。反應物用氮氣脫氣(三次)且在100℃下加熱16小時。將混合物添加至水(15 mL)中且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌組合之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗化合物(100 mg)。使用製備型TLC (20:1乙酸乙酯/甲醇，乙酸乙酯中Rf = 0.5，UV觀測)純化粗物質以得到黃色固體(60 mg)。化合物使用製備型HPLC經Waters Xbridge製備型PBD C18 150*30 10μm管柱使用水(0.04% NH3 H2 O + 10 mM NH4 HCO3 )作為移動相進一步純化。由此得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，37%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.78 - 5.45 (m, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.60 (q,J= 7.1 Hz, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 6H), 1.46 - 1.30 (m, 9H), 1.23 (t,J= 7.0 Hz, 6H)。(C28 H38 N8 O3 )之m/z (APCI+)為535.4 (M+H)+ 。
步驟2：6-(二乙胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image266
向燒瓶中裝入{[6-(二乙胺基)-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(40 mg，0.075 mmol)及乙酸乙酯(5 mL，0.02 M)且冷卻至0℃。逐滴添加4 M鹽酸之乙酸乙酯溶液(5 mL，20 mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌1小時。添加甲醇(3 mL)且攪拌反應物1小時且真空濃縮混合物。凍乾所得殘餘物16小時，得到呈黃色固體狀之標題化合物(28 mg，79%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (br s, 1H), 9.60 (br s, 2H), 8.69 (br d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.18 (br t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.98 (br d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 1H), 5.22 (br s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.63 (br d,J= 6.6 Hz, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 1.65 (br d,J= 6.1 Hz, 6H), 1.15 (br t,J= 6.5 Hz, 6H)]。(C23 H30 N8 O)之m/z (APCI+)為435.3 (M+H)+ 。
實例 5 ： 6-環丙基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image268
步驟1：[(6-環丙基-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image270
向燒瓶中裝入[(6-氯-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.20 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(59.4 mg，0.40 mmol)、乙酸鈀(9.0 mg，0.04 mmol)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(21.6 mg，0.06 mmol)、碳酸銫(196 mg，0.60 mmol)、水(0.25 mL)及甲苯(2.5 mL，0.08 M)。在110℃下加熱反應物20小時，此時用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應物。用鹽水(3×30 mL)洗滌溶液，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物使用管柱層析(含0-5%甲醇之DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80 mg，79%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.62 (d,J= 7.95 Hz, 1H), 8.12 (t,J= 8.07 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 7.46 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.20(br s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.26-2.35 (m, 1H), 1.58 (br s, 6H), 1.18-1.45 (m, 9H), 0.93-1.05 (m, 4H)) 。(C27 H33 N7 O3 )之m/z (APCI+)為404.2 (M+H)+ 。
步驟2：6-環丙基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image272
向燒瓶中裝入[(6-環丙基-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.16 mmol)及DCM (3 mL，0.5 M)。將溶液冷卻至10℃以下且逐滴添加TFA (0.12 mL，1.6 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。用冰水(20 mL)稀釋溶液且添加固體碳酸氫鈉直至含水層達到約pH 9。分離各層且用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。此物質使用管柱層析(含0-10%甲醇之DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(30 mg，47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.63 (d,J= 8.31 Hz, 1H), 8.11 (t,J= 8.01 Hz, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.58 (quin,J= 6.76 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.59 (d,J= 6.72 Hz, 6H), 0.97-1.04 (m, 4H)。(C22 H25 N7 O)之m/z (APCI+)為404.2 (M+H)+ 。
實例 6 ： 4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image274
步驟1：甲基[(6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image276
向燒瓶中裝入[(6-氯-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(96 mg，0.19 mmol)、N -甲基異丙胺(0.1 mL，0.96 mmol)、碳酸銫(188 mg，0.58 mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (16 mg，0.019 mmol)及1,4-二噁烷(3.9 mL)。在100℃下加熱反應物18小時。使混合物冷卻至室溫且經由Celite® 墊過濾且用含10%甲醇之DCM洗滌。真空濃縮濾液且所得物質使用管柱層析(含0-10%甲醇之1:1 DCM/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，58%)。(C28 H38 N8 O3 )之m/z (APCI+)為535.3 (M+H)+ 。
步驟2：4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image278
向燒瓶中裝入甲基[(6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.11 mmol)及DCM (6 mL)。添加含4 N氯化氫溶液之1,4-二噁烷(2 mL，8.0 mmol)且在室溫下攪拌溶液1小時。溶液部分真空濃縮且接著與甲苯共沸(2次)。所得物質使用SFC (DCPak SFC-B 150×21.2 mm，5μm管柱，在40℃下，用含15%至35%甲醇之二氧化碳之梯度溶離，經7 min緩慢增加，壓力保持在120巴下，流速為85 mL/min)純化，得到呈固體狀之標題化合物(28.9 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1 H) 8.63 (d,J= 7.95 Hz, 1 H) 8.10 (t,J= 8.01 Hz, 1 H) 7.95 (d,J= 7.21 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 5.54(dt,J= 13.36, 6.71 Hz, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 4.89 - 5.05 (m, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 1.59 (d,J= 6.72 Hz, 6 H) 1.16 (d,J= 6.72 Hz, 6H)。(C23 H30 N8 O)之m/z (APCI+)為435.0 (M+H)+ 。
實例 7 ： 4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image280
步驟1：4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image282
向燒瓶中裝入[(6-氯-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(88 mg，0.18 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基環丙基)-1,3,2-二氧硼㖦(43 mg，0.26 mmol)、乙酸鈀(7.9 mg，0.035 mmol)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(19 mg，0.053 mmol)、碳酸銫(172 mg，0.53 mmol)、甲苯(4 mL)及水(0.4 mL)。混合物用氮氣脫氣8分鐘，接著在110℃下加熱4小時。反應混合物經由Celite® 墊過濾且真空濃縮。所得物質使用管柱層析(含0至80%乙酸乙酯之庚烷)純化以得到淡黃色固體(96 mg)，其直接用於下一步驟中。向燒瓶中裝入經分離之固體、DCM(2 mL)及三氟乙酸(0.4 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮混合物且使用逆相HPLC (含5至100%流動相B之流動相A，流動相A：含0.05% TFA之水(v/v)，流動相B：含0.05% TFA之乙腈(v/v)，Waters Sunfire C18 19x100，5μm管柱，流速：25 mL/min)純化，得到呈固體狀之標題化合物(94 mg，經2個步驟得到90%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1 H) 8.63 (d,J= 8.44 Hz, 1 H) 8.14 (t,J= 7.98 Hz, 1 H) 7.95 (d,J= 7.70 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 5.43 (quin,J= 6.60 Hz, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 1.57 - 1.62 (m, 9 H) 1.42 - 1.47 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H)。(C23 H27 N7 O)之m/z (APCI+)為418.2 (M+H)+ 。
實例 8 ： 6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image284
步驟1：[(6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image286
向燒瓶中裝入[(6-氯-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.20 mmol)、(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶HCl鹽(55 mg，0.40 mmol)、碳酸銫(196 mg，0.60 mmol)及1,4-二噁烷(3 mL)及甲 磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (17 mg，0.02 mmol)。更換氮氣氛圍且在100℃下加熱反應物40小時。將混合物冷卻至室溫且用DCM(50 mL)稀釋。用鹽水(30 mL)洗滌溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色膠狀物。粗物質使用製備型TLC(1:4石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈淺綠色固體狀之標題化合物(10 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.82 - 5.47 (m, 1H), 5.15 -4.93 (m, 2H), 4.63 - 4.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 3H), 2.30 (br s, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 8H), 1.45 - 1.30 (m, 11H), 1.21 (d,J= 6.1 Hz, 6H)。(C30 H40 N8 O3 )之m/z (APCI+)為561.4 (M+H)+ 。
步驟2：6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image288
向燒瓶中裝入[(6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯(10 mg，0.018 mmol)及DCM (3 mL)且冷卻至0℃。以逐滴方式添加三氟乙酸(0.2 mL)。使溶液升溫至25℃且攪拌3小時。用冰水(10 mL)稀釋混合物且經由添加固體碳酸鈉將pH值調節至pH = 9。用水層分離各層，用DCM(3×20 mL)萃取各層。用鹽水(2×30 mL)洗滌組合之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(8 mg，97%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.95 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.55 (td,J= 6.7, 13.3 Hz,1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 4.27 (br s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (br s, 2H), 1.65 (br d,J= 5.5 Hz, 2H), 1.58 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 1.36 - 1.28 (m,2H), 1.17 - 1.07 (m, 6H)。(C25 H32 N8 O)之m/z (APCI+)為483.3 (M+Na)+ 。
實例 9 ： 6-(二乙胺基)-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image290
步驟1：2-溴-6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶
Figure 02_image292
向燒瓶中裝入N '-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]-N,N -二甲基亞肼基甲醯胺(2.0 g，7.4 mmol)、乙胺(0.5 mL，333 mg，7.4 mmol)、乙酸(3 mL)及乙腈(15 mL，0.5 M)。在95℃下加熱溶液16小時。用乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)稀釋反應物。添加固體碳酸鉀直至含水層之pH值為約pH 8為止。分離各層且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水層。用鹽水(30 mL)洗滌組合之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物(1.8 g)。用乙酸乙酯(0.3 mL)及石油醚(3 mL)稀釋粗物質，攪拌5分鐘且過濾。由此得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 4.59 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 1.52 (t,J= 7.2 Hz, 3H)。(C9 H9 BrN4 )之m/z (APCI+)為252.7 (M+H)+ 。
步驟2：({6-氯-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image294
向燒瓶中裝入((6-氯-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.32 mmol)、2-溴-6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶(97.4 mg，0.39 mmol)、碘化銅(15.3 mg，0.08 mmol)、碳酸鉀(97.5 mg，0.71 mmol)及乙腈(5 mL，0.06 M)。溶液用氮氣鼓泡5分鐘，密封且在120℃下加熱1.5小時。將反應物冷卻至室溫且用DCM (100 mL)稀釋。用鹽水(20 mL)洗滌溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色膠狀物(200 mg)。粗物質使用管柱層析(10:1 DCM/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.69 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (br d,J= 6.8 Hz, 1H), 7.97 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.24 (br s, 2H), 4.72 (br s, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.47 - 1.28 (m, 12H)。(C23 H26 ClN7 O)之m/z (APCI+)為484.1 (M+H)+ 。
步驟3：({6-(二乙胺基)-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image296
向燒瓶中裝入({6-氯-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.25 mmol)、碳酸銫(242 mg，0.74 mmol)、二乙胺(0.05 mL，0.52 mmol)及1,4-二噁烷(4 mL，0.06 M)。添加甲磺酸(2-二環己基膦基2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II) (20.7 mg，0.025 mmol)且在100℃下在氮氣氛圍下加熱反應混合物16小時。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物且用鹽水(3×30 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。粗物質使用管柱層析(10:1 DCM/甲醇)純化，得到標題化合物(60 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.93 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 4.50 (br s, 2H), 3.59 (q,J= 7.3 Hz, 4H), 2.99 (br s, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 11H), 1.21 (t,J= 7.0 Hz, 6H)。(C27 H36 N8 O3 )之m/z (APCI+)為521.3 (M+H)+ 。
步驟4：6-(二乙胺基)-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image298
向燒瓶中裝入({6-(二乙胺基)-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.12 mmol)及乙酸乙酯(2 mL，0.06 M)且使反應物冷卻至5℃。添加4 M鹽酸之乙酸乙酯溶液(5 mL，20 mmol)且使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。濃縮反應物，得到黃色固體。粗物質使用製備型HPLC經PhenomenexSynergi C18 150×30 mm×4μm管柱使用水(0.05% HCl)/乙腈純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 mg，57%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (br d,J= 5.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.66 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.67 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 4.32 (t,J= 5.8 Hz, 2H), 3.65 (q,J= 6.8 Hz, 4H), 2.73 (t,J= 5.3 Hz, 3H), 1.52 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.16 (t,J= 6.9 Hz, 6H)。(C22 H28 N8 O)之m/z (APCI+)為442.9 (M+Na)+ 。
藉由本文中所例示之方法之修飾製備本發明之額外化合物。除非另外指明，否則製備及/或分離出具有對掌性中心之所有化合物作為具有已知相對組態之單一對映異構體。標記為「絕對立體化學未知」之化合物通常由外消旋中間物製備且藉由表徵及測試之前的適當對掌性製備型SFC方法解析成單一對映異構體。在一對對映異構體的絕對立體化學未知的情況下，表1中表示之立體化學藉由類似於具有已知絕對組態之化合物基於旋光度([α]D 20 )之正負號及相對生物活性來指定。標記「絕對立體化學已知」之化合物通常由具有已知立體化學之對掌性中間物製備。
所選化合物及其相應特徵資料呈現於以下表1中，其中用以製造化合物之方法在實例編號下以圓括號提供：表 1
實例編號    結構/IUPAC名稱 LCMS [M+H]+ 1 H NMR (ppm)；19 F NMR (ppm)；旋光度；立體化學註釋
1-9 在方法文字中
Figure 02_image300
Figure 02_image302
10 (D)   
Figure 02_image304
6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 397.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (br s, 2H), 8.23 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t,J= 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 2H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.61 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.17 (dd,J= 3.8, 8.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.72 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 1.49 (d,J= 6.3 Hz, 3H) 絕對立體化學已知
11 (E)   
Figure 02_image306
4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[5-(丙-2-基)-1H -吡唑-4-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 392.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (br s, 3H), 8.32 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.24 (br d,J= 5.5 Hz, 2H), 3.96 - 3.95 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 1.38 (d,J= 7.0 Hz, 6H)
12 (B)   
Figure 02_image308
4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 393.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.65 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.38 (br s, 3H), 8.14 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (dd,J= 0.6, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.54 - 5.41
13 (B)   
Figure 02_image310
4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-(6-{4-[(2S )-4,4,4-三氟丁-2-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 429 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (br s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.66 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.48 (quin,J= 6.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.32 (br t,J= 5.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.73 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 1.61 (d,J= 6.8 Hz, 6H) 絕對立體化學已知   
14 (B)   
Figure 02_image312
2-(6-{4-[(2S )-丁-2-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 443 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (br s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.67 (br d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (br t,J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 (br d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.34 (br d,J= 6.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.60 (br d,J= 6.5 Hz, 3H), 0.83 (br t,J= 7.2 Hz, 3H)    絕對立體化學已知   
15 (B)   
Figure 02_image314
4-[(甲胺基)甲基]-6-(吡咯啶-1-基)-2-(6-{4-[(2S )-4,4,4-三氟丁-2-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 500.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (s, 1 H) 8.65 (d,J= 8.31 Hz, 1 H) 8.12 (t,J= 8.01 Hz, 1 H) 7.96 (d,J= 7.46 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.87 - 6.12 (m, 1 H) 5.13 (d,J= 11.13 Hz, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 3.48 (br. s., 4 H) 2.44 (s, 3 H) 1.94 - 2.07 (m, 4 H) 1.91 (s, 2 H) 1.68 (d,J= 6.72 Hz, 3 H) 絕對立體化學已知   
16 (B)   
Figure 02_image316
4-(胺基甲基)-2-{6-[4-(環丙基甲基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-(二甲胺基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 405.2 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.65 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.55 (br s, 3H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 4.23 (br d,J= 5.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 1.49 (br d,J= 7.5 Hz, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H)
17 (B)   
Figure 02_image318
6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(2S )-4,4,4-三氟丁-2-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 475.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (br s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.65 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.01 -5.91 (m, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 2H), 4.27 (br t,J= 5.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.71 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 1.71 (d,J= 6.8 Hz,3H)    絕對立體化學已知
18 (B)   
Figure 02_image320
6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 489.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (br s, 2H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.14 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.99 - 5.87 (m, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 4.25 (br t,J= 5.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.72 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 2.15 - 1.91 (m, 2H), 0.82 (t,J= 7.4 Hz, 3H) [α]20D =3.8°(0.02 M, MeOH), ＞99% ee 絕對立體化學未知*
19 (B)   
Figure 02_image322
6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 489.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (br s, 2H), 9.13 (s, 1H), 8.65 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.14 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.98 - 5.87 (m, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 4.26 (br t,J= 5.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.72 (t,J= 5.3 Hz, 3H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 0.82 (t,J= 7.4 Hz, 3H)    [α]20D =-20.2°(0.02 M, MeOH), 99% ee 絕對立體化學未知*
20 (B)   
Figure 02_image324
6-(二甲胺基)-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 392.9    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (br d,J= 5.5 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.66 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.14 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.67 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 4.34 (br t,J= 5.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.72 (t,J= 5.3 Hz, 3H), 1.51 (t,J= 7.2 Hz, 3H)   
21 (B)   
Figure 02_image326
2-{6-[4-(環丙基甲基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 441    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (br s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.05 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.49 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 4.32 (br t,J= 5.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.73 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 1.46 (br d,J= 7.3 Hz, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H)      
22 (E)   
Figure 02_image328
6-(二甲胺基)-2-{5-氟-6-[5-(丙-2-基)-1H -吡唑-4-基]吡啶-2-基}-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 424.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (br d,J= 3.8 Hz, 2H), 8.38 (dd,J= 3.3, 9.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.89 (t,J= 9.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.32 (br t,J= 5.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 1.37 (d,J= 7.0 Hz, 6H)   
23 (F)   
Figure 02_image330
4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 363.9    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ1.79 - 1.86 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 2.93 - 2.98 (s, 3H), 4.65 - 4.70 (s, 2H), 5.38 - 5.43 (s, 2H), 5.77 - 5.91 (p,J= 6.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.95 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 8.03 - 8.10 (dd,J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.28 (dd,J= 8.6, 7.6 Hz, 1H), 8.83 - 8.98 (m, 2H), 10.11 - 10.17 (s, 1H).   
24 (C)   
Figure 02_image332
4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 393.0    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1 H) 8.61 (dd,J= 8.25, 2.38 Hz, 1 H) 8.07 (td,J= 7.84, 2.48 Hz, 1 H) 7.95 (d,J= 7.52 Hz, 1 H) 6.72 (br. s., 1 H) 6.64 (br. s., 1 H) 5.55-5.62 (m, 1 H) 5.14 (br. s., 2 H) 3.79 (s, 2 H) 2.83 (d,J= 3.67 Hz, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 1.59 (d,J= 6.60 Hz, 6 H)   
25 (C)   
Figure 02_image334
6-[(1s ,4s )-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 459.2    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (d,J= 1.47 Hz, 1 H) 8.53 (d,J= 8.25 Hz, 1 H) 8.02 (t,J= 7.98 Hz, 1 H) 7.88 (dd,J= 7.52, 0.73 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 5.46 (dq,J= 12.75, 6.45 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 3.85 (br. s., 2 H) 2.36 (br. s., 3 H) 1.60 (d,J= 7.70 Hz, 4 H) 1.51 (d,J= 6.60 Hz, 6 H) 1.37-1.40 (m, 4 H)   
26 (M)   
Figure 02_image336
4-(胺基甲基)-6-環丙基-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 380.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d,J= 7.83 Hz, 1 H) 7.96 (t,J= 8.07 Hz, 1 H) 7.83 (d,J= 7.83 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 6.58 (br. s., 1 H) 5.19 - 5.27 (m, 1 H) 5.07 - 5.15 (m, 1 H) 4.91 - 4.98 (m, 1 H) 4.60 (t,J= 8.19 Hz, 1 H) 4.29 - 4.39 (m, 2 H) 4.16 (dd,J= 8.44, 3.79 Hz, 1 H) 3.51 (s, 1 H) 2.28 - 2.37 (m, 1 H) 1.49 (d,J= 6.36 Hz, 3 H) 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.03 (dd,J= 7.83, 3.18 Hz, 2 H) 絕對立體化學已知
27 (C)   
Figure 02_image338
6-[(2R ,5S )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1 H) 8.64 (d,J= 8.31 Hz, 1 H) 8.10 (t,J= 8.01 Hz, 1 H) 7.96 (d,J= 7.58 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 5.59 (dquin,J= 13.31, 6.76, 6.76, 6.76, 6.76 Hz, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 4.01 - 4.19 (m, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 1.67 - 1.84 (m, 2 H) 1.59 (d,J= 6.60 Hz, 6 H) 1.31 (d,J= 5.99 Hz, 6 H)   
28 (C)   
Figure 02_image340
6-[(2R ,4R )-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.2      1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.62 (d,J= 8.44 Hz, 1H), 8.06-8.15 (m, 1H), 7.95 (d,J= 7.58 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.53 (td,J= 6.51, 13.39 Hz,1H), 5.09-5.22 (m, 2H), 4.43-4.55 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.10 (br t,J= 6.48 Hz, 2H), 1.58 (d,J= 6.60 Hz, 6H), 1.39 (d,J= 6.11 Hz, 6H) 絕對立體化學已知
29 (G)   
Figure 02_image342
6-第三丁基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 420.0    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1 H) 8.62 (d,J= 8.44 Hz, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 7.97 (d,J= 7.52 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 5.59 (dt,J= 13.34, 6.63 Hz, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 3.99 (s, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 1.60 (d,J= 6.79 Hz, 6 H) 1.39 (s, 9 H)
30 (C)   
Figure 02_image344
4-[(甲胺基)甲基]-6-(丙-2-基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 406.0    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1 H) 8.61 (d,J= 8.25 Hz, 1 H) 8.09 (t,J= 7.98 Hz, 1 H) 7.97 (d,J= 7.52 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 5.59 (dt,J= 13.20, 6.60 Hz, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 3.17 (dt,J= 13.62, 6.85 Hz, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 1.60 (d,J= 6.60 Hz, 6 H) 1.30 (d,J= 6.79 Hz, 6 H)   
31 (C)   
Figure 02_image346
4-(胺基甲基)-6-環丙基-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 390.1    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.89 - 8.97 (m, 1 H) 8.56 - 8.64 (m, 1 H) 8.05 - 8.14 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 1 H) 5.52 (dt,J= 13.34, 6.63 Hz, 1 H) 5.28 (br. s., 2 H) 4.08 (br. s., 2 H) 3.17 (s, 2 H) 2.30 (br. s., 1 H) 1.52 - 1.61 (m, 6 H) 1.03 - 1.09 (m, 2 H) 0.94 - 1.03 (m, 2 H)
32 (D)   
Figure 02_image348
4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 382.9    1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (br s, 3H), 8.23 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t,J= 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.17 - 4.99 (m, 2H),4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.60 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.16 (dd,J= 3.6, 8.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 6H), 1.49 (d,J= 6.3 Hz, 3H) 絕對立體化學已知   
33 (M)   
Figure 02_image350
6-(氮雜環丁-1-基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+431.2      1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d,J= 8.03 Hz, 1H), 7.92 (t,J= 8.03 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 8.28 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.96-5.16 (m, 2H), 4.82-4.92 (m,1H), 4.59 (t,J= 8.28 Hz, 1H), 4.15 (dd,J= 3.76, 8.53 Hz, 1H), 4.00 (t,J= 7.40 Hz, 4H), 3.86 (d,J= 1.25 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.49 (d,J= 6.27 Hz, 3H) 絕對立體化學已知
34 (C)   
Figure 02_image352
4-(胺基甲基)-6-[(2R ,4S )-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 433.2      1 H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 - 8.96 (m, 1 H) 8.60 (d,J= 7.96 Hz, 1 H) 8.08 (t,J= 7.53 Hz, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 5.54 (quin,J= 6.67 Hz, 1 H) 5.19 (br. s., 2 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 3.86 (br. s., 2 H) 1.57 (d,J= 6.45 Hz, 6 H) 1.49 (d,J= 6.24 Hz, 6 H) 1.33 (s, 4 H)   
35 (I)
Figure 02_image354
4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[5-(丙-2-基)-1H -1,2,3-***-1-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 393.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d,J= 8.59 Hz, 1 H) 8.32 (br. s., 3 H) 8.23 (t,J= 8.00 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.72 (d,J= 7.41 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 3.16 (s, 6 H) 2.54 (s, 1 H) 1.30 (d,J= 6.63 Hz, 6 H)   
36 (J)
Figure 02_image356
4-(胺基甲基)-6-第三丁基-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 396.4      1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (d,J= 7.95 Hz, 1 H) 7.88 (t,J= 8.13 Hz, 1 H) 7.74 (d,J= 8.07 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 5.05 - 5.34 (m, 2 H) 4.75 - 5.00 (m, 1 H) 4.52 (t,J= 8.31 Hz, 1 H) 4.07 (dd,J= 8.38, 3.85 Hz, 1 H) 3.95 (br s, 2 H) 1.42 (d,J= 6.11 Hz, 3 H) 1.32 (s, 9 H) 絕對立體化學已知   
37 (H)   
Figure 02_image358
2-{6-[(4R )-4-(二氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 433.5    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.28 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (t,J= 54 Hz, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 5.07 (q,J= 17.0 Hz, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.55 (s, 3H) 絕對立體化學已知      
38 (C)   
Figure 02_image360
4-(胺基甲基)-6-(二乙胺基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 442.9    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (br d,J= 5.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.66 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.67 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 4.32 (t,J= 5.8 Hz, 2H), 3.65 (q,J= 6.8 Hz, 4H), 2.73 (t,J= 5.3 Hz, 3H), 1.52 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.16 (t,J= 6.9 Hz, 6H)   
39 (K)   
Figure 02_image362
6-第三丁基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 410.0    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14 (d,J= 8.07 Hz, 1 H) 7.86 (t,J= 8.07 Hz, 1 H) 7.74 (d,J= 8.25 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 5.03 - 5.27 (m, 2 H) 4.73 - 4.93 (m, 1 H) 4.53 (t,J= 8.25 Hz, 1 H) 4.08 (dd,J= 8.44, 3.85 Hz, 1 H) 3.90 (s, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 1.44 (d,J= 6.24 Hz, 3 H) 1.31 (s, 9 H)    絕對立體化學已知   
40 (M)   
Figure 02_image364
6-環丙基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 394.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d,J= 7.95 Hz, 1H), 7.94 (t,J= 8.13 Hz, 1H), 7.81 (d,J= 8.07 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.07-5.28 (m, 2H), 4.84-4.97 (m,1H), 4.59 (t,J= 8.31 Hz, 1H), 4.15 (dd,J= 3.79, 8.44 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.31 (m, 1H), 1.50 (d,J= 6.24 Hz, 3H), 0.95-1.05 (m, 4H)    絕對立體化學已知   
41 (N)   
Figure 02_image366
4-(胺基甲基)-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 382.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (br s, 3H), 8.23 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.96 (br t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.30 (br d,J= 18.3 Hz, 1H), 5.19 (br d,J= 18.3 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.60 (br t,J= 8.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (br dd,J= 3.2, 7.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 1.49 (br d,J= 6.0 Hz, 3H), 1.34 (d,J= 6.8 Hz, 6H)    絕對立體化學已知   
42 (M)   
Figure 02_image368
4-(胺基甲基)-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 394.4    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s., 2H), 8.23 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.97 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.60 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.17 (dd,J= 3.9, 8.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 0.91 (d,J= 2.9 Hz, 2H)    絕對立體化學已知   
43 (M)   
Figure 02_image370
4-(胺基甲基)-6-[(2R ,4R )-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 444.8    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.59 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.14 (dd,J= 3.8, 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.09 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 1.48 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 1.38 (d,J= 6.1 Hz, 6H)    絕對立體化學已知
44 (M)   
Figure 02_image372
4-(胺基甲基)-6-(氮雜環丁-1-基)-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮   		                         394.9             1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.93 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.20 - 5.02 (m, 2H), 4.93 (ddd,J= 3.8, 6.2, 8.1 Hz, 1H), 4.59 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 4.14 (dd,J= 3.8, 8.4 Hz, 1H), 4.02 (t,J= 7.3 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (d,J= 6.1 Hz, 3H)    絕對立體化學已知
45 (H)   
Figure 02_image374
6-(二甲胺基)-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 415.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.06 (dt,J= 25.4, 13.9 Hz, 4H), 4.80 (dd,J= 45.7, 10.1 Hz, 1H), 4.65 (t,J= 8.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.58 (s, 3H)。    絕對立體化學已知      
46 (C)   
Figure 02_image376
6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 406.9    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.63 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.58 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 3H)   
47 (C)   
Figure 02_image378
6-甲基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 400.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (br s, 2H), 9.41 (s, 1H), 8.68 (d,J= 7.82 Hz, 1H), 8.18 (t,J= 8.07 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 7.09 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.51(td,J= 6.71, 13.36 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.43 (br s, 2H), 2.63-2.76 (m, 6H), 1.64 (d,J= 6.72 Hz, 6H)   
48 (C)   
Figure 02_image380
6-[乙基(甲基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		                         421.2                               1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1 H) 8.63 (d,J= 8.31 Hz, 1 H) 8.09 (t,J= 8.01 Hz, 1 H) 7.96 (d,J= 7.34 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 5.59 (quin,J= 6.76 Hz, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 3.55 - 3.70 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 1.59 (d,J= 6.72 Hz, 6 H) 1.10 (t,J= 6.97 Hz, 3 H)   
49 (M)   
Figure 02_image382
4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮		 408.6 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.24 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.25 - 5.07 (m, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.61 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.17 (dd,J= 3.9, 8.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 1.43 (d,J= 3.9 Hz, 2H), 0.93 (d,J= 2.8 Hz, 2H)    絕對立體化學已知
50 (C)   
Figure 02_image384
6-胺基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 379.1    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 - 8.49 (m, 1 H) 8.05 - 8.16 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 6.71 (br. s., 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.40 (s, 1 H) 4.89 - 4.99 (m, 1 H) 4.51 - 4.67 (m, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 1.04 - 1.15 (m, 6 H)   
51 (G)   
Figure 02_image386
6-第三丁基-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮   		 502.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 )δ8.89 (s, 1H), 8.70 (dd,J= 0.67, 8.50 Hz, 1H), 8.00 (dd,J= 7.70, 8.44 Hz, 1H), 7.85 (dd,J= 0.79, 7.64 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.84-6.03 (m, 1H), 5.07-5.29 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.95-3.11 (m, 1H), 2.71-2.93 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.86-2.17 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.80-0.90 (m, 3H)    [α]D22 = -6.6°, (0.2 M, MeOH) , ＞99% ee 絕對立體化學未知*
52 (L)   
Figure 02_image388
4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 432.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (br s, 2 H) 8.96 (s, 1 H) 8.63 (dd,J= 8.31, 0.73 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.18 (dd,J= 8.31, 7.58 Hz, 1 H)   
53 (C)   
Figure 02_image390
6-[(2R ,4S )-2,4-二甲基氮雜環丁-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1 H) 8.56 - 8.70 (m, 1 H) 8.06 - 8.15 (m, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 5.49 - 5.70 (m, 1 H) 5.19 (s, 2 H) 4.01 - 4.18 (m, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 2.61-2.68 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.59 (d,J= 6.72 Hz, 6 H) 1.50 (d,J= 6.11 Hz, 6 H)   
*在結構中使用or1及在名稱內使用ξ鑑別已解析成兩個獨立對映異構體之對掌性中心，但尚未確定特定對映異構體；在結構中繪製實心或虛線楔形，但實際對映異構體可為另一對映異構體。
實例 46 ： 6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image392
步驟1：({6-(二甲胺基)-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image394
將中間物 3 (1.33 g，4.15 mmol)、中間物 13 (1.16 g，4.36 mmol)、Pd2 (dba)3 (380 mg，0.415 mmol)、氧雜蒽膦(480 g，0.830 mmol)及K3 PO4 (2.64 g，12.5 mmol)於1,4-二噁烷(46 mL)中之混合物用N2 脫氣5分鐘且在85℃下攪拌16小時。藉由LCMS分析反應物，其顯示起始物質耗盡。使混合物冷卻至室溫，經由Celite® 墊過濾，且真空濃縮。用EtOAc(15 mL)將殘餘物漿化持續10分鐘且藉由過濾收集固體。用EtOAc洗滌濾餅(4次)，且接著真空乾燥。藉由急驟層析(40 g SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷，接著10% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到淡黃色固體。將物質溶解於1:9 EtOH/DCM中且用超純Si-Thio SiO2 (1.59 g)處理。攪拌混合物2小時且過濾。用1:9 EtOH/DCM洗滌濾餅且真空濃縮合併之濾液。將殘餘物溶解於1:9 EtOH/DCM中且用超純Si-Thio SiO2 (1.32 g)處理。攪拌混合物3小時且接著過濾。用1:9 EtOH/DCM洗滌濾餅且濃縮合併之濾液。將殘餘物溶解於1:9 EtOH中且用超純Si-Thio SiO2 (1.22 g)處理。攪拌混合物16小時且接著過濾。用1:9 EtOH/DCM洗滌濾餅。合併之濾液濃縮至乾燥，得到呈淡黃色固體狀之({6-(二甲胺基)-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(2.08 g，產率95%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.05 (d,J= 11.7 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.92 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 9H), 0.87 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C26 H34 N8 O3 )之LCMSm/z (ESI+)為507.4 (M+H)+ 。
替代步驟1：({6-(二甲胺基)-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯 向{[6-(二甲胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)-3-甲醯基吡啶-2-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(3e ) (500 mg，1.37 mmol)及6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-胺(中間物 16 ) (293 mg，1.44 mmol)於MeOH (9.1 mL)中之溶液中添加癸硼烷(62.0 mg，0.508 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時且接著添加NaOMe (25%之MeOH溶液，5.02 mL，22.0 mmol)之溶液。在65℃下攪拌混合物2小時，得到黃色懸浮液。再添加NaOMe (0.5 M MeOH溶液，13.7 mL，6.86 mmol)且在65℃下攪拌混合物3小時。使反應物冷卻至室溫且藉由過濾收集黃色固體。用H2 O (2×3 mL)洗滌濾餅，且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之({6-(二甲胺基)-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸甲酯(518 mg，產率75%)。(C26 H34 N8 O3 )之LCMS m/z (ESI+)為507.5 (M+H)+ 。
步驟2：6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image396
在0℃向({6-(二甲胺基)-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.96 g，3.87 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中緩慢添加HCl溶液(4.0 M 1,4-二噁烷溶液，19.3 mL，77.4 mmoL)。在0℃下攪拌混合物3小時且接著使其緩慢升溫至室溫。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物濃縮至乾燥。將固體溶解於1:9 MeOH/DCM(80 mL)中，冷卻至0℃，且接著與Na2 CO3 飽和水溶液(25 mL)一起攪拌20分鐘。分離混合物。用1:19 MeOH/DCM(3×50 mL)萃取水層。用H2 O (2×30 mL)洗滌組合之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。在40℃下將固體於EtOAc中漿化40分鐘。藉由過濾收集固體。用EtOAc洗滌濾餅，且接著在真空烘箱中在30℃下乾燥16小時，得到呈黃色固體狀之6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(1.42 g，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (dd,J= 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (dd,J= 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (dd,J= 7.9, 6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (h,J= 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C21 H26 N8 O)之LCMSm/z (ESI+)為407.3 (M+H)+ 。
實例 55 ： 4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image398
步驟1：({6-氯-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image400
向中間物 2 (430 mg，1.38 mmol)、中間物 13 (368 mg，1.38 mmol)、K2 CO3 (419 mg，3.03 mmol)及N ,N -二甲基伸乙基二胺(60.7 mg，0.690 mmol)於MeCN (10.0 mL)之溶液中添加CuI (65.7 mg，0.345 mmol)。混合物用N2 通氣攪動5分鐘，且接著在120℃下在微波輻射下攪拌1.5小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。使反應物冷卻至室溫且添加H2 O (10 mL)。攪拌混合物15分鐘且接著過濾。用H2 O (3×3 mL)洗滌濾餅且真空乾燥。殘餘物藉由急驟層析(12 g SiO2 ，EtOAc)純化，得到呈黃色玻璃狀之({6-氯-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)基胺基甲酸第三丁酯(430 mg，產率63%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.68 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.76 - 4.50 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (s, 3H)；(C24 H28 ClN7 O3 )之m/z (ESI+)為498.2 (M+H)+ 。
步驟2：甲基({6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image402
({6-氯-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.402 mmol)及Cs2 CO3 (720 mg，2.21 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之溶液用氬氣通氣攪動3分鐘且添加RuPhos Pd G3(33.6 mg，0.0402 mmol)。混合物用氬氣通氣攪動3分鐘且添加(2R )-2-甲基吡咯啶(171 mg，2.01 mml)。在100℃下攪拌混合物18小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。過濾混合物且用DCM(2×10 mL)洗滌濾餅。合併之濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(8 g SiO2 ，EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之甲基({6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(210 mg，產率96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 - 8.62 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.13 - 4.85 (m, 2H), 4.76 - 4.58 (m, 2H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.01 (br. s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 9H), 1.27 (d,J= 6.1 Hz, 3H), 0.98 (t,J= 6.3 Hz, 3H)；(C29 H38 N8 O3 )之m/z (ESI+)為547.4 (M+H)+ 。
步驟3：4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image404
在0℃下向甲基({6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(210 mg，0.384 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加HCl溶液(1.0 M EtOA溶液，5.0 mL)。在20℃下攪拌混合物4小時，得到懸浮液。LCMS分析顯示起始物質耗盡。過濾懸浮液。用DCM(5 mL)洗滌濾餅且真空乾燥。將物質溶解於H2 O(30 mL)中且藉由凍乾乾燥，得到呈黃色固體狀之以鹽酸鹽分離之4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(170 mg，產率92%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ8.68 (s, 1H), 8.53 (dt,J= 6.2, 2.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (dd,J= 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.84 (由溶劑峰遮蔽之2H), 3.28 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.15 (d,J= 6.1 Hz, 3H), 0.90 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C24 H30 N8 O)之m/z (ESI+)為447.1 (M+H)+ 。
實例 56 ： 4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image406
步驟1：({6-氯-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image408
向中間物 7 (300 mg，1.01 mmol)、中間物 13 (306 mg，2.22 mmol)、N ,N -二甲基伸乙基二胺(44.4 mg，0.504 mmol)及K2 CO3 (306 mg，2.22 mmol)於MeCN (10.0 mL)中之溶液中添加CuI (48.0 mg，0.252 mmol)且混合物用氬氣通氣攪動5分鐘。在120℃下在微波輻射下攪拌混合物1.5小時。TLC分析指示起始物質之耗盡。使反應物冷卻至室溫且添加H2 O (80 mL)。過濾混合物且用H2 O (3×5 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈褐色固體狀之({6-氯-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(290 mg，產率60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 8.01 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (t,J= 5.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 4.39 (d,J= 5.9 Hz, 2H), 1.83 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.86 (t,J= 7.3 Hz, 3H)；(C23 H26 ClN7 O3 )之m/z (ESI+)為484.2 (M+H)+ 。
步驟2：({6-[乙基(甲基)胺基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image410
({6-氯-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(290 mg，0.599 mmol)及Cs2 CO3 (586 mg，1.8 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之溶液用氬氣通氣攪動3分鐘且添加RuPhos Pd G3 (50.1，0.0599 mmol)。混合物用氬氣通氣攪動3分鐘且添加N -甲基乙胺(70.8 mg，1.2 mmol)。在100℃下，在Ar下，攪拌混合物18小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。將反應物濃縮至乾燥且藉由製備型TLC (SiO2 ，1:20 MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之第三丁基({6-[乙基(甲基)胺基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯(90 mg，產率30%)。(C26 H34 N8 O3 )之m/z (ESI+)為507.3 (M+H)+ 。
步驟3：4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image412
在0℃下向({6-[乙基(甲基)胺基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.18 mmol)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4.0 M EtOAc溶液，3.0 mL)。在15℃下攪拌混合物20小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。反應物濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC用YMC-Actus Triart C-18管柱(150×30 mm，5µm粒度)純化，其用11至51% MeCN/H2 O (+0.05% HCl)在30 mL/min之流速下溶離，得到呈黃色固體狀之以鹽酸鹽分離之4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(37 mg，產率47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.65 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 3H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 8.02 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.59 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 4.22 (d,J= 6.1 Hz, 2H), 3.71 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.89 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 1.11 (t,J= 6.9 Hz, 3H), 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C21 H26 N8 O)之m/z (ESI+)為407.3 (M+H)+ 。
實例 57 ： 4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image414
步驟1：甲基{[6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2-{6-[4-(戊烷-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image416
在N2 氛圍下向中間物 8 (100 mg，0.302 mmol)、中間物 14 (89.1 mg，0.302 mmol)及K3 PO4 (192 mg，0.905 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (27.6 mg，0.0302 mmol)及氧雜蒽膦(34.9 mg，0.0603 mmol)。混合物用N2 通氣攪動兩分鐘。在85℃下攪拌混合物18小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。用H2 O(1.5 mL)稀釋反應物且用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO2 ，1:30 MeOH/EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體狀之甲基{[6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2-{6-[4-(戊烷-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(100 mg，產率61%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.93 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.17 (d,J= 23.7 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.38 (s, 5H), 1.23 (s, 4H), 1.18 (s, 4H), 0.91 - 0.82 (m, 4H), 0.78 (t,J= 7.4 Hz, 6H)；(C30 H39 N7 O3 )之m/z (ESI+)為546.5 (M+H)+ 。
步驟2：4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[4-(戊烷-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image418
將甲基{[6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2-{6-[4-(戊烷-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.183 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加TFA (1.0 mL)。在室溫下攪拌混合物4小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM(50 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由凍乾乾燥固體，得到呈灰白色固體狀之4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[4-(戊烷-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(33 mg，產率40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.65 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.43 (td,J= 8.7, 4.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.99 - 1.86 (m,J= 6.7 Hz, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.25 (p,J= 3.5 Hz, 2H), 0.87 (q,J= 3.6 Hz, 2H), 0.83 (s, 6H)；(C25 H31 N7 O)之m/z (ESI+)為446.5 (M+H)+ 。
實例 58 ： 2-(6-{4-[(2S )-丁-2-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
Figure 02_image420
中間物 8 (68.4 mg，0.206 mmol)、中間物 15 (58.0 mg，0.210 mmol)、K2 CO3 (71.3 mg，0.516 mmol)、N ,N -二甲基伸乙基二胺(8.61 mg，0.0977 mmol)及CuI (9.3 mg，0.0488 mmol)之混合物在微波輻射下在120℃下攪拌90分鐘。LCMS分析顯示起始物質耗盡。使混合物冷卻至室溫且經由Celite® 墊過濾。用10% MeOH/DCM洗滌濾餅且將合併之濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (2.0 mL)中且添加TFA (1.0 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應物濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型SFC用ZymorSPHERE HADP管柱(4.6×150 mm，5µm粒度)純化，其用5至50% MeOH/CO2 在4.0 mL/min之流速下溶離，得到固體(57.6 mg，產率65%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.93 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.31 (p,J= 7.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.92 (ddp,J= 36.2, 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.57 (d,J= 8.2 Hz, 6H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 0.91 (d,J= 5.4 Hz, 2H), 0.82 (t,J= 7.3 Hz, 3H)；(C24 H29 N7 O)之m/z (ESI+)為432.2 (M+H)+ 。
實例 59 ： 6-[乙基(甲基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image422
步驟1：({6-氯-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image424
向中間物 2 (200 mg，0.642 mmol)、中間物 13 (180 mg，0.674 mmol)、K2 CO3 (195 mg，1.41 mmol)及N ,N -二甲基伸乙基二胺(28.3 mg，0.321 mmol)之MeCN (7.0 mL)溶液中添加CuI (30.5 mg, 0.160 mmol)。混合物用氬氣通氣攪動5分鐘且接著在微波輻射下在120℃下攪拌1.5小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。用H2 O (30 mL)稀釋混合物。藉由過濾收集所得沈澱。在EtOAc(100 mL)中攪拌濾餅且過濾以移除未溶解之固體。濾液濃縮至乾燥，得到呈灰色固體狀之第三丁基({6-氯-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯(270 mg，產率85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.60 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.24 (s, 4H), 0.86 (t,J= 7.3 Hz, 3H)；C24 H28 ClN7 O3 )之m/z (ESI+)為(498.2 (M+H)+ 。
步驟2：({6-[乙基(甲基)胺基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image426
({6-氯-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(270 mg，0.542 mmol)、正甲基乙胺(64.1 mg，1.08 mmol)及Cs2 CO3 (530 mg，1.63 mmol)於1,4-二噁烷(8.0 mL)中之混合物用氬氣通氣攪動3分鐘且添加RuPhos Pd G3 (45.4 mg，0.542 mmol)。混合物再用氬氣通氣攪動3分鐘且接著在100℃下攪拌18小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。用H2 O(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc(2×50 mL)萃取。用鹽水洗滌組合之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(1:20 MeOH/EtOAc)純化，得到呈褐色固體狀之({6-[乙基(甲基)胺基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯(99 mg，產率35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 4H), 1.23 (s, 5H), 1.07 (d,J= 7.9 Hz, 3H), 0.89 (t,J= 7.5 Hz, 3H).；(C27 H36 N8 O3 )之m/z (ESI+)為521.4 (M+H)+ 。
步驟3：6-[乙基(甲基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image428
使基({6-[乙基(甲基)胺基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯(99 mg，0.19 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液冷卻至0℃且用HCl溶液(4.0 M EtOAc溶液，5.0 mL)逐滴處理。在室溫下攪拌反應物2天。LCMS顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC用YMC-Actus Triart C18管柱(150×30 mm，5µm粒度)之純化，其用12-52% MeCN/H2 O(+0.05% HCl)在30 mL/min之流速下溶離，得到呈黃色固體狀之以鹽酸鹽分離之6-[乙基(甲基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(62.2 mg，產率72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 4.33 (t,J= 5.9 Hz, 2H), 3.72 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.73 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 1.87 (h,J= 7.4 Hz, 2H), 1.12 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 0.93 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C22 H28 N8 O)之m/z (ESI+)為421.2 (M+H)+ 。
實例 60 ： 4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image430
步驟1：4-氯-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image432
在微波輻射下在120℃下攪拌4-氯-6-[乙基(甲基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(中間物 9 ) (123 mg，0.487 mmol)、中間物 12 (110 mg，0.487 mmol)、K2 CO3 (196 mg，1.42 mmol)、N ,N -二甲基伸乙基二胺(28.4 mg，0.322 mmol)及CuI (30.7 mg，0.161 mmol)於MeCN (4.0 mL)中之混合物90分鐘。LCMS分析顯示起始物質耗盡。經由Celite®墊過濾混合物。用10% MeOH/DCM洗滌濾餅且合併之濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(12 g SiO2 ，0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(173 mg，產率89%)。(C19 H20 ClN7 O)之m/z (APCI+)為398.2 (M+H)+ 。
步驟2：4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image434
在N2 氛圍下在110℃下攪拌4-氯-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(172 mg，0.432 mmol)、N -BOC-胺基甲基三氟硼酸鉀(205 mg，0.865 mmol)、K2 CO3 (299 mg，2.16 mmol)、cataCXium A (31.0 mg，0.0865 mmol)、Pd(OAc)2 (19.4 mg，0.0865 mmol)及四氟硼酸四乙基銨(93.8 mg，0.432 mmol)於t -AmOH (4.0 mL)及H2 O中之混合物(0.4 mL) 20小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。使混合物冷卻至室溫，用H2 O (10 mL)稀釋，且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2.0 mL)中且用TFA(1.0 mL)處理。攪拌混合物2小時且接著濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型SFC用Princeton SFC HA-嗎啉管柱(150×4.6 mm，5µm粒度)純化，其用5至50%之MeOH/CO2 在4.0 mL/min之流速下溶離，得到呈固體狀之4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(114.4 mg，產率67%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.61 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.70 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.47 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t,J= 7.0 Hz, 3H)；(C20 H24 N8 O)之m/z (APCI+)為393.0 (M+H)+ 。
實例 61 ： 4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image436
步驟1：4-氯-2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image438
在微波輻射下在120℃下攪拌中間物 10 (142 mg，0.593 mmol)、中間物 4 (120 mg，0.477 mmol)、K2 CO3 (145 mg，1.05 mmol)、CuI (22.7 mg，0.119 mmol)及N ,N -二甲基伸乙基二胺(21.0 mg，0.238 mmol)於MeCN (3.0 mL)中之混合物90分鐘。LCMS分析顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥且殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:1 EtOAc/DCM)純化，得到呈淺黃色發泡體狀之4-氯-2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(162 mg，83%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (d,J= 8.07 Hz, 1H), 7.91 - 8.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.23 (quin,J= 5.84 Hz, 1H), 3.59 - 3.70 (m, 1H), 3.36 - 3.50 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.10 - 2.29 (m, 2H) 1.97 - 2.09 (m, 1H), 1.74 - 1.86 (m, 1H) 1.28 (d,J= 6.36 Hz, 3H)；(C20 H19 ClN6 O2 )之m/z (APCI+)為411.0 (M+H)+ 。
步驟2：({2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image440
在110℃下攪拌4-氯-2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(160 mg，0.389 mmol)、N -BOC-胺基甲基三氟硼酸鉀(369 mg，1.56 mmol)、cataCXium (27.9 mg，0.0779 mmol)、Pd(OAc)2 (17.5 mg，0.0779 mmol)及四氟硼酸四乙基銨(84.5 mg，0.389 mmol)於t -BuOH (6.0 mL)及H2 O (0.6 mL)中之混合物18小時。LCMS顯示起始物質耗盡。使反應物冷卻至室溫，用H2 O (10 mL)稀釋，且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(12 g SiO2 ，30-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之({2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(182 mg，產率92%)。(C26 H31 N7 O4 )之m/z (APCI+)為506.2 (M+H)+ 。
步驟3：4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image442
在110℃下攪拌({2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(84 mg，0.17 mmol)、乙胺鹽酸鹽(279 mg，3.42 mmol)及TEA (353 mg，3.49 mmol)於NMP (1.0 mL)中之混合物18小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。使反應物冷卻至室溫，用H2 O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0-10% MeOH/DCM)純化。所需溶離份濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM (5.0 mL)中且用HCl溶液(4.0 N 1,4-二噁烷溶液，1.0 mL)處理。攪拌混合物4小時且接著濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC用Phenemonex Gemini NX C18管柱(150×21.2 mm，5µm粒度)純化，其用30-100% MeCN/H2 O (+10 mM NH4 OAc)在40 mL/min之流速下溶離，得到呈固體狀之({2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(24.0 mg，產率33%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ8.59 (dd,J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.96 (dd,J= 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.56 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.53 - 3.43 (由溶劑峰遮蔽之4H), 3.21 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.45 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.24 (d,J= 6.2 Hz, 3H)；(C23 H28 N8 O)之m/z (APCI+)為433.3 (M+H)+ 。
實例 62 ： 4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image444
步驟1：({6-氯-2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image446
中間物 2 (200 mg，0.642 mmol)、中間物 4 (154 mg，0.642 mmol)、K2 CO3 (195 mg，1.41 mmol)、CuI (30.5 mg，0.160 mmol)及N ,N -二甲基伸乙基二胺(28.3 mg，0.321 mmol)於MeCN (2.0 mL)中之混合物用N2 通氣攪動5分鐘且在微波輻射下在120℃下攪拌100分鐘。LCMS分析顯示起始物質耗盡。經由Celite® 墊過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥。藉由急驟層析(SiO2 ，0-70% [8:1:1 EtOAc/MeOH/DCM]/庚烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之第三丁基({6-氯-2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯(217 mg, 72%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.00 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.43 (s, 4H), 1.36 (s, 5H); (C22 H23 ClN6 O4 )之m/z (ESI+)為471.3 (M+H)+ 。
步驟2：({6-氯-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image448
此反應以兩個平行批料進行。向第三丁基({6-氯-2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}胺基甲酸甲酯(100 mg，0.212 mmol)及乙酸(31.9 mg，0.531 mmol)於MeCN (2.5 mL)中之溶液中添加N -丙胺鹽酸鹽(203 mg，2.12 mmol)及TEA (215 mg，2.12 mmol)。在100℃下攪拌反應物16小時。混合物濃縮至乾燥。合併之粗反應殘餘物藉由急驟層析(12 g SiO2 ，40-100% EtOAc/庚烷，接著10% MeOH/EtOAc)純化，得到呈灰白色發泡體狀之({6-氯-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯(68.4 mg，產率31%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.96 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.23 (s, 4H), 0.86 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C25 H30 ClN7 O3 )之m/z (ESI+)為512.3 (M+H)+ 。
步驟3：4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image450
({6-氯-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg，0.098 mmol)、(2R )-2-甲基吡咯啶(41.6 mg，0.488 mmol)、Cs2 CO3 (95.5 mg，0.293 mmol)及RuPhos-Pd G3 (12.3 mg，0.0146 mmol)混合物用N2 通氣攪動5分鐘且接著在100℃下攪拌18小時。使混合物冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。用10% MeOH/EtOAc洗滌濾餅。合併之濾液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM(1.5 mL)中且添加TFA(0.6 mL)。攪拌混合物30分鐘且接著濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC用Waters Sunfire C18管柱(19×100 mm，5µm粒度)純化，其用5-100% MeCN/H2 O (+0.05% TFA)在25 mL/min之流速下溶離，得到呈固體狀之以三氟乙酸鹽分離之4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮，(38 mg，產率68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 3H), 8.63 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.44 (dd,J= 8.6, 6.6 Hz, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 3H), 3.65 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 3H), 1.20 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.93 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C25 H32 N8 O)之m/z (ESI+)為461.7 (M+H)+ 。[α]D 22 = -53.3°(c= 0.5, MeOH)。實例 63 ： 4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image452
步驟1：6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image454
在80℃下在50 psi之CO氛圍下攪拌中間物 11 (11.3 g，47.1 mmol)、PdCl2 (dppf)(2.16 g，2.95 mmol)及TEA (14.3 g，141 mmol)於MeOH(200 mL)中之混合物40小時。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚)顯示起始物質耗盡。反應物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於H2 O (200 mL)中且用DCM (2×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物於DCM(50 mL)中漿化持續30分鐘。藉由過濾收集固體。用石油醚(3×5 mL)洗滌濾餅且真空乾燥。藉由急驟層析(SiO2 ，40-70% EtOAc/DCM)純化濾液。所需溶離份濃縮至乾燥且與以上濾餅組合，得到呈黃色固體狀之6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯(12.3 g，99%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.89 (p,J= 6.6 Hz, 1H), 4.68 (d,J= 1.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (d,J= 6.7 Hz, 6H)；(C13 H17 N3 O3 )之m/z (ESI+)為263.9 (M+H)+ 。
步驟2：4-(羥甲基)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image456
在0℃下向6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-甲酸甲酯(1.0 g，3.80 mmol)於THF (60 mL)中之混合物中逐滴添加LiAlH4 (2.5 M THF溶液，1.67 mL，4.18 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時且接著在20℃下攪拌16小時。TLC分析(1:1 EtOAc/石油醚)顯示起始物質耗盡。藉由添加20% NaOH水溶液(0.5 mL)淬滅混合物。向混合物中添加Na2 SO4 (4 g)。攪拌混合物30分鐘且接著過濾。濾液濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之4-(羥甲基)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(890 mg，＞99%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.85 (p,J= 6.6 Hz, 1H), 4.67 (d,J= 4.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (t,J= 4.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.20 (d,J= 6.7 Hz, 6H)；(C12 H17 N3 O2 )之m/z (ESI+)為236.0 (M+H)+ 。
步驟3：甲烷磺酸{6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲酯
Figure 02_image458
在N2 氛圍下在0℃下向4-(羥甲基)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(890 mg，3.78 mmol)及TEA (957 mg，9.46 mmol)於THF (20.0 mL)中之混合物中逐滴添加MsCl (953 mg，8.23 mmol)。在0℃下攪拌混合物。LCMS分析顯示起始物質耗盡。用Na2 CO3 飽和水溶液(30 mL)稀釋反應物且用EtOAc (2×20 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之甲烷磺酸{6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲酯(1.2 g，＞99%產率)，其未經進一步純化即使用。(C13 H19 N3 O4 S)之m/z (ESI+)為314.0 (M+H)+ 。
步驟4：4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image460
向甲烷磺酸{6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲酯(1.18 g，3.78 mmol)於THF (20.0 mL)中之混合物中添加甲基胺溶液(2.0 M THF溶液，37.8 mL，75.6 mmol)。攪拌混合物1小時。LCMS分析指示起始物質之耗盡。混合物濃縮至乾燥，得到呈褐色固體狀之4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(940 mg，產率＞99%)，其未經進一步純化即使用。(C13 H20 N4 O)之m/z (ESI+)為249.0 (M+H)+ 。
步驟5：第三丁基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸甲酯
Figure 02_image462
向4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(940 mg，11.4 mmol)及TEA (1.15 g，11.4 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加Boc2 O (1.65 mg，7.57 mmol)。攪拌混合物30分鐘。LCMS分析顯示起始物質耗盡。反應物濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.81 (s, 1H), 6.57 - 6.42 (m, 1H), 4.91 (p,J= 6.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.35 (d,J= 12.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 5H), 1.41 (s, 4H), 1.17 (d,J= 6.7 Hz, 6H)；(C18 H28 N4 O3 )之m/z (ESI+)為349.2 (M+H)+ 。
步驟6：({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image464
向甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.23 mmol)、中間物 13 (64.4 mg，0.24 mmol)及K3 PO4 (146 mg，0.69 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (21.0 mg，0.023 mmol)及氧雜蒽膦(26.6 mg，0.046 mmol)。混合物用N2 通氣攪動2分鐘且接著在85℃下攪拌18小時。LCMS分析指示起始物質之耗盡。反應物濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:10 MeOH/EtOAc)純化，得到呈褐色固體狀之甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(90 mg，產率73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.71 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.41 (s, 5H), 1.33 (s, 4H), 1.20 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 0.98 - 0.91 (m, 3H)；(C28 H38 N8 O3 )之m/z (ESI+)為535.4 (M+H)+ 。
步驟7：4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image466
在0℃下向({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.17 mmol)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl溶液(4.0 M EtOAc溶液，2.0 mL)。在室溫下攪拌混合物4小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。反應物真空濃縮，且接著藉由凍乾乾燥，得到呈黃色固體狀之以鹽酸鹽分離之4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.65 (dd,J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.99 (dd,J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.60 (dd,J= 8.1, 6.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.88 (h,J= 7.3 Hz, 2H), 1.14 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 0.92 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C23 H30 N8 O)之m/z (ESI+)為435.3 (M+H)+ 。
實例 64 ： 4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image468
步驟1：甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image470
在N2 氛圍下向甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(參見實例 63 中之合成)(200 mg，0.574 mmol)、中間物 17 (169 mg，0.603 mmol)及K3 PO4 (366 mg，1.72 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (52.6 mg，0.0574 mmol)及氧雜蒽膦(66.4 mg，0.115 mmol)。將混合物密封且在85℃下攪拌18小時。TLC分析(EtOAc)顯示起始物質耗盡。反應物濃縮至乾燥且殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:20之MeOH/EtOAc)純化。進行以下步驟連續五次：將殘餘物溶解於1:10之MeOH/EtOAc (30 mL)中且添加超純Si-Thio SiO2 (1 g)。在50℃下攪拌混合物30分鐘。過濾混合物且用1:10之MeOH/EtOAc (3×30 mL)洗滌濾餅。濾液濃縮至乾燥。所得殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:10之MeOH/EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(250 mg，產率79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (d,J= 9.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 9H), 1.20 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 0.90 (t,J= 7.3 Hz, 3H)；(C29 H40 N8 O3 )之LCMSm/z (ESI+)為549.6 (M+H)+ 。
步驟2：4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image472
使甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(250 mg，0.456 mmol)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且用HCl之溶液(4.0 N EtOAc溶液，3.0 mL)處理。在25℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC用Phenomenex Gemini-NX管柱(150×30 mm，5μm粒度)純化，其用19-39% MeCN/H2 O(+0.05% HCl)在30 mL/min之流速下溶離，得到呈黃色固體狀之以鹽酸鹽形式分離之4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(140 mg，產率63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 2H), 8.71 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.98 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.30 (t,J= 5.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.71 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.87 (p,J= 7.5 Hz, 2H), 1.17 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 0.97 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C24 H32 N8 O)之LCMSm/z (ESI+)為449.2 (M+H)+ 。
或者，實例64亦如下製備：
步驟1：甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯 在N2 氛圍下向甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(實例 63 中之合成)(7000 mg，20.09 mmol)、中間物 17 (5650，20.1 mmol)及K3 PO4 (12800 mg，60.3 mmol)於1,4-二噁烷(70 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (1840 mg，2.01 mmol)及氧雜蒽膦(2320 mg，4.02 mmol)。將混合物密封且在85℃下攪拌18小時。TLC分析(EtOAc)顯示起始物質耗盡。經由Celite® 襯墊過濾反應混合物且用EtOAc (250 mL)洗滌濾餅。濾液濃縮成殘餘物，將其用35 mL EtOAc:H2 O之60:40混合物濕磨。接著過濾懸浮液且真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(10400 mg，產率94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (d,J= 9.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 9H), 1.20 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 0.90 (t,J= 7.3 Hz, 3H)；(C29 H40 N8 O3 )之LCMS m/z (ESI+)為549.3 (M+H)+ 。
步驟2：4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 使甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(10400 mg，18.95 mmol)於EtOAc (15.0 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液冷卻至0℃且用HCl之溶液(4.0 N EtOAc溶液，100 mL)處理。在25℃下攪拌反應混合物4小時。TLC (EtOAc，254 nM，UV)顯示起始物質耗盡。反應混合物過濾且濃縮成殘餘物，將其溶解於水(200 mL)中且用EtOAc (150 mL)萃取。向水層中添加DCM (250 mL)，且接著添加固體NaHCO3 直至混合物之pH係約8。分離各層，且用DCM (2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮成殘餘物。殘餘物用22 mL EtOAc:MeCN之10:1混合物濕磨且過濾懸浮液，真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(5.59 g，產率66%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.23 (d,J= 6.8 Hz, 6H), 1.04 (t,J= 7.4 Hz, 3H)；(C24 H32 N8 O)之LCMS m/z (ESI+)為449.2 (M+H)+ 。
實例 65 ： 2-[6-(4-環丁基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image474
步驟1：6-[4-{[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]甲基}-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-2-基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image476
在N2 下向中間物 8 (1.50 g，4.53 mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(1.17 g，5.43 mmol)及K3 PO4 (2.88 g，13.6 mmol)於1,4-二噁烷(50.0 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (414 mg，0.453 mmol)及氧雜蒽膦(524 mg，0.905 mmol)。混合物用N2 通氣攪動2分鐘，且接著密封且在85℃下攪拌5小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。反應物用H2 O (50 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:3之EtOAc/石油醚)純化，得到呈棕色固體狀之6-[4-{[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]甲基}-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-2-基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.89 g，產率89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 - 8.61 (m, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.64 (d,J= 10.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 9H), 1.33 (q,J= 3.7 Hz, 2H), 0.95 - 0.77 (m, 2H)；(C25 H30 N4 O5 )之LCMSm/z (ESI+)為467.4 (M+H)+ 。
步驟2：({2-[6-(肼羰基)吡啶-2-基]-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image478
向6-[4-{[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]甲基}-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-2-基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.89 g，4.05 mmol)於MeOH (50.0 mL)中之懸浮液中添加肼單水合物(715 mL，12.1 mmol)。攪拌混合物3小時。TLC分析(1:3之EtOAc/石油醚)顯示起始物質耗盡。反應物濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之({2-[6-(肼羰基)吡啶-2-基]-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.74 g，產率92%)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 - 9.54 (m, 1H), 8.73 - 8.52 (m, 1H), 8.17 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.29 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 4.81 - 4.07 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (br. s, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 7H), 0.94 - 0.70 (m, 2H)；(C24 H30 N6 O4 )之LCMSm/z (ESI+)為467.3 (M+H)+ 。
步驟3：{[2-(6-{(2E )-2-[(二甲胺基)亞甲基]肼羰基}吡啶-2-基)-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image480
在80℃下攪拌({2-[6-(肼羰基)吡啶-2-基]-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.74 g，3.84 mmol)於N,N -二甲基二甲氧基甲胺(40.0 mL)中之溶液6小時。TLC分析(1:10之MeOH/EtOAc)顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥。殘餘物用TBME (40 mL)漿化20分鐘。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之{[2-(6-{(2E )-2-[(二甲胺基)亞甲基]肼羰基}吡啶-2-基)-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(1.76 g，產率88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.77 - 10.44 (m, 1H), 8.82 - 8.34 (m, 1H), 8.25 - 7.98 (m, 2H), 7.82 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.30 (br. d,J= 11.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.43 (s, 4H), 1.25 (d,J= 6.9 Hz, 5H), 1.11 (s, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 2H)；LCMSm/z (ESI+) for (C27 H35 N7 O4 ), 522.4 (M+H)+ 。
步驟4：({2-[6-(4-環丁基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image482
向{[2-(6-{(2E )-2-[(二甲胺基)亞甲基]肼羰基}吡啶-2-基)-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯(180 mg，0.345 mmol)於MeCN (2.0 mL)中之懸浮液中添加環丁胺(61.4 mg，0.863 mmol)及乙酸(0.4 mL)。在95℃下攪拌混合物3小時。TLC分析(1:10之MeOH/EtOAc)顯示起始物質耗盡。使溶液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於H2 O (20 mL)中且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:10之MeOH/EtOAc)純化，得到呈白色玻璃狀之({2-[6-(4-環丁基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(104 mg，產率57%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (br. s, 1H), 8.62 (br. d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 1H), 7.91 (br. s,J= 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.74 - 5.55 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.47 - 1.10 (m, 15H), 0.94 - 0.73 (m, 2H)；(C29 H35 N7 O3 )之LCMSm/z (ESI+)為530.3 (M+H)+ 。
步驟5：2-[6-(4-環丁基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image484
使({2-[6-(4-環丁基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-(1-甲基環丙基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(104 mg，0.196 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且用TFA (3.0 mL)處理。在15℃下攪拌混合物2小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於H2 O (20 mL)中且用飽和Na2 CO3 水溶液(約3 mL)鹼化至pH值約9。用DCM (2×20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(2×15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC用Agela DuraShell C18管柱(150×25 mm，5μm粒度)純化，其用33-63% MeCN/H2 O (+0.04% NH4 OH、+10 mM NH4 HCO3 )在2 mL/min之流速下溶離。所需溶離份藉由製備型HPLC用Phenomenex Gemini NX管柱(150×30 mm，5μm粒度)再純化，其用36-76% MeCN/H2 O (+0.05% NH4 OH)在30 mL/min之流速下溶離，得到呈白色固體狀之實例 65 (15.4 mg，產率18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.64 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.01 (m, 1H), 7.94 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.74 (p,J= 8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.38 - 1.09 (m, 2H), 1.06 - 0.66 (m, 2H)；(C24 H27 N7 O)之LCMSm/z (ESI+)為430.2 (M+H)+ 。
實例 66 ： 2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image486
步驟1：({2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image488
在N2 氛圍下向中間物 19 (80.0 mg，0.222 mmol)、中間物 18 (93.6 mg，0.333 mmol)及K3 PO4 (141 mg，0.666 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (20.3 mg，0.0223 mmol)及氧雜蒽膦(25.7 mg，0.0444 mmol)。混合物用N2 通氣攪動2分鐘，且接著密封且在85℃下攪拌18小時。TLC分析(EtOAc)顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，1:10之MeOH/EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之({2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(120 mg，產率＞ 99%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.69 (br. d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.09 (br. d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.73 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 2H), 4.73 - 4.43 (m, 5H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 2.99 (br. s, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.20 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.43 - 1.38 (m, 3H), 1.32 - 1.11 (m, 3H)。(C30 H40 N8 O3 )之LCMSm/z (ESI+)為561.4 (M+H)+ 。
步驟2：2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image490
使({2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.222 mmol)於EtOAc (10.0 mL)中之懸浮液冷卻至0℃且用HCl之溶液(4.0 N EtOAc溶液，5.0 mL)處理。攪拌混合物2小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC用Phenomenex Gemini-NX管柱(150×30 mm，5μm粒度)純化，其用12-42% MeCN/H2 O (+0.05% HCl)在30 mL/min之流速下溶離，得到呈黃色固體狀之以鹽酸鹽形式分離之2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(72.0 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 - 9.29 (m, 2H), 8.73 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.13 (m, 1H), 8.02 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 3H), 3.65 (t,J= 8.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 1H), 3.10 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t,J= 5.3 Hz, 3H), 2.21 - 1.93 (m, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 1H), 1.51 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.43 (t,J= 7.5 Hz, 3H), 1.21 (d,J= 6.2 Hz, 3H)；(C25 H32 N8 O)之LCMSm/z (ESI+)為461.3 (M+H)+ 。
實例 67 ：2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image492
步驟1：({2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image494
在N2 氛圍下向甲基({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(參見實例 63 中之合成)(100 mg，0.287 mmol)、中間物 18 (80.7 mg，0.287 mmol)及K3 PO4 (183 mg，0.861 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (26.3 mg，0.0287 mmol)及氧雜蒽膦(33.2 mg，0.0574 mmol)。混合物用N2 通氣攪動2分鐘，密封且在85℃下攪拌18小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。混合物經由Celite® 過濾。濾餅用EtOAc (100 mL)洗滌。合併之濾液濃縮至乾燥且藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之({2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(120 mg，產率76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.70 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 2H), 4.58 - 4.26 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 1.51 (t,J= 7.5 Hz, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 12H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。(C29 H40 N8 O3 )之LCMSm/z (ESI+)為549.2 (M+H)+ 。
步驟2：2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image496
使({2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.219 mmol)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用HCl之溶液(4.0 N EtOAc溶液，5.0 mL)逐滴處理。在室溫下攪拌混合物2小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。藉由過濾收集所得固體。濾餅真空乾燥，得到呈黃色固體狀之以鹽酸鹽形式分離之2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(95 mg，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (br. s, 2H), 8.67 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 7.99 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.57 (q,J= 6.4 Hz, 2H), 4.33 (t,J= 6.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 5H), 2.72 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 1.45 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.39 (t,J= 7.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)；(C24 H32 N8 O)之LCMSm/z (ESI+)為449.2 (M+H)+ 。
實例 68 ： 4-(胺基甲基)-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮
Figure 02_image498
步驟1：[(6-氯-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image500
向中間物 20 (462 mg，1.68 mmol)、中間物 7 (500 mg，1.68 mmol)、K2 CO3 (511 mg，3.69 mmol)及N , N -二甲基伸乙基二胺(74.0 mg，0.840 mmol)之溶液中添加CuI (80.0 mg，0.420 mmol)。混合物用N2 通氣攪動5分鐘，且接著在120℃下在微波輻射下攪拌1.5小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。混合物用H2 O (8 mL)及MeCN (1 mL)稀釋且藉由過濾收集所得固體。濾餅用H2 O (3×2 mL)及MeCN (4×1 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之[(6-氯-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(595 mg，產率72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.92 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (t,J= 6.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.00 (m, 4H), 4.87 - 4.71 (m, 1H), 4.65 (t,J= 8.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.41 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H);19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -238.40 (s, 1F)；(C22 H23 ClFN5 O5 )之m/z (ESI+)為436.1 (M-tBu+H)+ 。
步驟2：[(2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image502
[(6-氯-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(595 mg，1.21 mmol)、(2R )-2-甲基吡咯啶(294 mg，2.42 mmol)及Cs2 CO3 (2.36 g，7.26 mmol)於1,4-二噁烷中之溶液用氬氣通氣攪動3分鐘且添加RuPhos Pd G3 (101 mg，0.121 mmol)。混合物用氬氣通氣攪動3分鐘，密封且在100℃下攪拌16小時。LCMS分析顯示起始物質耗盡。過濾混合物且用EtOAc (2×10 mL)洗滌濾餅。合併之濾液濃縮至乾燥。粗物質藉由急驟層析(8 g SiO2 ，1:1之EtOAc/石油醚)純化。所需溶離份濃縮至乾燥。殘餘物在室溫下用EtOAc/石油醚(2:1，10 mL)漿化5分鐘，且藉由過濾收集固體。濾餅用EtOAc/石油醚(2:1，3×10 mL)洗滌且真空乾燥。將固體溶解於MeOH/EtOAc (1:10，30 mL)中。添加超純Si-Thio SiO2 (1 g)且在50℃下攪拌混合物30分鐘。過濾混合物且用MeOH/EtOAc (1:10，3×30 mL)洗滌濾餅。濾液濃縮至乾燥。以相同方式重複用超純Si-Thio SiO2 處理(4次)。粗物質藉由急驟層析(SiO2 ，1:10之MeOH/EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之[(2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(330 mg，產率51%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.20 - 4.90 (m, 4H), 4.79 (dd,J= 45.8, 10.0 Hz, 1H), 4.64 (t,J= 8.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (dd,J= 6.0, 2.0 Hz, 2H), 4.21 (t,J= 6.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (d,J= 5.4 Hz, 3H);19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -238.33 (s, 1F)；(C27 H33 FN6 O5 )之m/z (ESI+)為541.3 (M+H)+ 。
步驟3：4-(胺基甲基)-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image504
使[(2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.610 mmol)於EtOAc (5.0 mL)及MeOH (10.0 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用HCl之溶液(4.0 N EtOAc溶液，5.0 mL)處理。在室溫下攪拌反應物9 h。LCMS分析顯示起始物質耗盡。混合物濃縮至乾燥。使固體溶解於H2 O (25 mL)中且用EtOAc (20 mL)洗滌。水層濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC用Phenomenex Gemini-NX管柱(150×30 mm，5μm粒度)純化，其用24-44% MeCN/H2 O (+0.05% HCl)在30 mL/min之流速下溶離，得到呈黃色固體狀之以鹽酸鹽形式分離之4-(胺基甲基)-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮(200 mg，產率69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (br. s, 3H), 8.24 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.89 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 4H), 4.74 (br. d,J= 9.8 Hz, 1H), 4.64 (t,J= 8.9 Hz, 1H), 4.52 (dd,J= 3.3, 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.63 (br. t,J= 8.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.20 (d,J= 6.0 Hz, 3H);19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -238.09 (s, 1F)；(C22 H25 FN6 O3 )之m/z (ESI+)為441.3 (M+H)+ 。
表1A及1B中之額外本發明化合物藉由本文中例示之方法之改變來製備。在結構中使用or1及在名稱內使用ξ以鑑別已解析成兩個個別對映異構體之對掌性中心，但尚未確定特定對映異構體；在結構中繪製實心或虛線楔形，但實際對映異構體可為另一對映異構體。此等符號標記為「絕對立體化學未知」，且包括旋光度。標記「絕對立體化學已知」之化合物通常由具有已知立體化學之中間物製備。
化合物及其相應特徵資料呈現於以下表1A中，其中用以製造化合物之方法在實例編號下以圓括號提供：表 1A
實例編號 結構/IUPAC名稱 LCMS [M+H]+ 1 H NMR (ppm)；19 F NMR (ppm)；旋光度；立體化學註釋
69       (C)   
Figure 02_image506
6-環丁基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮		 418.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 - 9.10 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.42 (hept,J= 6.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.52 (t,J= 5.7 Hz, 2H), 3.88 (q,J= 8.6 Hz, 1H), 2.78 (t,J= 5.1 Hz, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.59 (d,J= 6.7 Hz, 6H)。
70       (P)   
Figure 02_image508
6-[乙基(丙-2-基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 449.0    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H) 8.61 (d,J= 8.44 Hz, 1H) 8.07 - 8.13 (m, 1H) 7.93 (d,J= 7.52 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 5.49 (dt,J=13.25 , 6.67 Hz, 1H) 5.12 (s, 2H) 4.84 - 4.93 (m,  1H) 4.06 (s, 2H) 3.14 - 3.20 (m, 2H) 2.53 - 2.58 (m, 3H) 1.58 (d,J=6.60 Hz, 6H) 1.15 - 1.21 (m, 9H)   
71       (O)   
Figure 02_image510
2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.0    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 - 8.74 (m, 1H) 8.60 (br. s, 1H) 8.04 - 8.12 (m, 1H) 7.98 - 8.02 (m, 1H) 6.78 (s, 1H) 5.18 (s, 2H) 4.90 (dt,J= 13.05, 6.37 Hz, 1H) 4.60 - 4.75 (m, 2H) 3.85 (br. s, 2H) 2.91 (s, 3H) 2.41 (s, 3H) 1.52 (t,J= 7.09 Hz, 3H) 1.19 (d,J= 6.48 Hz, 6H)。   
72       (O)   
Figure 02_image512
4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 517.3    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.65 (d,J= 8.44 Hz, 1H), 8.10 (t,J= 7.98 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 7.52 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.94-6.15 (m, 1H), 5.05-5.22 (m, 2H), 4.81-5.01 (m, 1H), 3.86 (br. s, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.90-2.14 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.15 (d,J= 6.42 Hz, 6H), 0.84 (t,J= 7.34 Hz, 3H)。 絕對立體化學未知*
73       (O)   
Figure 02_image514
4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 517.3    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.64 (d,J= 8.44 Hz, 1H), 8.10 (t,J= 8.07 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 7.52 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.05 (d,J= 4.03 Hz, 1H), 5.04-5.20 (m, 2H), 4.83-5.01 (m, 1H), 3.85 (br. s, 2H), 3.10-3.21 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.92-2.17 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.12-1.20 (m, 6H), 0.84 (t,J= 7.34 Hz, 3H)。 絕對立體化學未知*
74       (T)   
Figure 02_image516
4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 447.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 - 9.10 (m, 2H) 8.23 (d,J= 8.0 Hz, 1H)  7.95 (t,J= 8.2 Hz, 1H) 7.82 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 5.12 (m, 1H) 5.01 (br. s, 2H) 4.98 - 4.90 (m, 1H) 4.61 (t,J= 8.3 Hz, 1H) 4.34 (br. d,J= 3.0 Hz, 2H) 4.17 (dd,J= 3.8, 8.3 Hz, 1H) 2.93 (s, 3H) 2.72 (br. t,J= 5.3 Hz, 3H) 1.49 (d,J= 6.0 Hz, 3H) 1.17 (d,J= 6.5 Hz, 6H)。 絕對立體化學已知
75       (O)   
Figure 02_image518
4-(胺基甲基)-6-(二乙胺基)-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 429.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H) 8.66 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.44 (br. s, 3H) 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 8.02 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 6.85 (s, 1H) 5.16 (s, 2H) 4.67 (q,J= 7.2 Hz, 2H) 4.24 (q,J= 5.0 Hz, 2H) 1.51 (t,J= 7.2 Hz, 3H) 1.16 (t,J= 6.9 Hz, 6H)。   
76       (O)   
Figure 02_image520
6-(乙胺基)-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 393.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (br. s, 2H) 9.19 (s, 1H) 8.66 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.15 (t,J= 8.1 Hz, 1H) 8.02 (d,J= 7.6 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 5.17 (s,2H) 4.68 (q,J= 7.2 Hz, 3H) 4.28 (br. t,J= 5.6 Hz, 2H) 3.45 (q,J= 7.1 Hz, 2H) 2.76 - 2.66 (m, 3H) 1.52 (t,J= 7.2 Hz, 3H) 1.19 (t,J= 7.2 Hz, 3H)。   
   77       (O)   
Figure 02_image522
6-(乙胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 406.9    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (s, 3H) 8.65 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 7.96 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 5.57 - 5.40 (m, 1H) 5.16(s, 2H) 4.25 (br. s, 2H) 3.45 (q,J= 7.0 Hz, 2H) 2.72 (br. t,J= 5.1 Hz, 3H) 1.61 (d,J= 6.5 Hz, 6H) 1.19 (t,J= 7.2 Hz, 3H)。   
78       (C)      
Figure 02_image524
4-[(甲胺基)甲基]-6-(丙-2-基胺基)-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.2    1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H) 8.55 (d,J= 7.78 Hz, 1H) 8.01 (t,J= 8.01 Hz, 1H) 7.88 (d,J= 7.48 Hz, 1H) 6.60 (s, 1H) 6.55 (d,J= 7.73 Hz, 1H) 5.51 (quin,J= 6.68 Hz, 1H) 5.07 (s, 2H) 3.96 (dq,J= 13.41, 6.57 Hz, 1H) 3.71 (s, 2H) 2.28 (s, 3H) 1.51 (d,J= 6.71 Hz, 6H) 1.11 (d,J= 6.41 Hz, 6H)。
79       (O)      
Figure 02_image526
4-(胺基甲基)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 [M+Na]+ 443.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H) 8.69 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.56 (br. s, 3H) 8.17 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 7.98 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 5.58 - 5.47 (m, 1H) 5.19 (s, 2H) 5.13 - 4.95 (m, 1H) 4.21 (br. d,J= 5.5 Hz, 2H) 2.94 (s, 3H) 1.63 (d,J= 6.8 Hz, 6H) 1.17 (d,J= 6.8 Hz, 6H)。
80       (O)      
Figure 02_image528
6-(二乙胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.0    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.61 (d,J= 8.25 Hz, 1H), 8.04-8.15 (m, 1H), 8.00 (d,J= 7.52 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.52-4.62 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.59 (q,J= 6.97 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.34 (s, 1H), 1.15 (t,J= 6.97 Hz, 6H), 0.94 (t,J= 7.34 Hz, 3H)。
81       (O)      
Figure 02_image530
4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 406.9    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 - 9.30 (m, 2H) 9.21 (s, 1H) 8.67 (d,J= 8.5 Hz, 1H) 8.16 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 8.02 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 5.21 (s, 2H) 5.14 - 4.93 (m, 1H) 4.36 (br. t,J= 5.6 Hz, 2H) 4.20 (s, 3H) 2.93 (s, 3H) 2.74 - 2.68 (m, 3H) 1.17 (d,J= 6.5 Hz, 6H)。
82       (O)   
Figure 02_image532
4-(胺基甲基)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H) 8.67 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.51 (br. s, 3H) 8.14 (t,J= 7.9 Hz, 1H) 8.03 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 5.15 (s, 2H) 5.10 - 4.98 (m, 1H) 4.61 (br. t,J= 7.2 Hz, 2H) 4.27 - 4.18 (m, 2H) 2.94 (s, 3H) 1.95 - 1.86 (m, 2H) 1.17 (d,J= 6.8 Hz, 6H) 0.96 (t,J= 7.3 Hz, 3H)。
83       (C)      
Figure 02_image534
2-{5-氟-6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 436.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 - 9.05 (m, 1H) 8.66 - 8.76 (m, 1H) 8.09 - 8.16 (m, 1H) 7.53 - 7.59 (m, 1H) 5.21 - 5.27 (m, 2H) 4.95 - 5.04 (m, 1H) 3.84 - 3.90 (m, 2H) 2.30 - 2.34 (m, 3H) 1.61 - 1.65 (m, 4H) 1.54 (d,J= 6.85 Hz, 6H) 1.24 (br. d,J= 2.69 Hz, 2H) 0.85 - 0.87 (m, 2H)。
84       (C)   
Figure 02_image536
6-[乙基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-乙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮		 435.1    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H) 8.53 - 8.63 (m, 1H) 8.03 - 8.09 (m, 1H) 7.96 - 8.01 (m, 1H) 6.71 (s, 1H) 5.13 (s, 2H) 4.80 - 4.86 (m, 1H) 4.62 (q,J=7.15 Hz, 2H) 3.86 (s, 2H) 3.18 - 3.35 (m, 2H) 2.40 (s, 3H) 1.49 (t,J=7.15 Hz, 3H) 1.13 - 1.19 (m, 9H)
85       (M)   
Figure 02_image538
4-(胺基甲基)-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮		 412.5    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.16 (m, 4H), 7.98 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.25 - 4.96 (m, 4H), 4.74 (s, 1H), 4.64 (t,J= 8.8 Hz, 1H), 4.51 (dd,J= 8.7, 3.3 Hz, 1H), 4.35 (d,J= 9.1 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 0.89 (d,J= 2.7 Hz, 2H)。 絕對立體化學已知
86       (M)   
Figure 02_image540
4-(胺基甲基)-6-環丙基-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 398.5    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 - 8.17 (m, 4H), 7.97 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.20 - 4.97 (m, 4H), 4.77 (ddd,J= 45.6, 10.1, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (t,J= 8.9 Hz, 1H), 4.51 (dd,J= 8.6, 3.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 2.33 (ddd,J= 8.1, 4.8, 3.4 Hz, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.03 (dd,J= 8.1, 3.1 Hz, 2H)。 絕對立體化學已知
87       (M)   
Figure 02_image542
6-環丙基-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 412.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 2H), 8.25 (dd,J= 8.0, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dd,J= 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.23 - 4.96 (m, 4H), 4.77 - 4.61 (m, 2H), 4.57 - 4.38 (m, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.17 (dq,J= 5.2, 3.1 Hz, 2H), 1.06 (dt,J= 8.2, 3.1 Hz, 2H)。 絕對立體化學已知
88       (Q)
Figure 02_image544
6-(二乙胺基)-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1 H -吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮		 435.4    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (d,J= 8.25 Hz, 1H), 8.05-8.16 (m, 1H), 8.01 (d,J= 7.52 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (q,J= 7.21 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.54-3.58 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.52 (t,J= 7.15 Hz, 3H), 1.14 (t,J= 6.97 Hz, 6H)。
89       (R)   
Figure 02_image546
4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 407.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1 H) 8.63 (dd,J= 8.38, 0.67 Hz, 1 H) 8.06 - 8.16 (m, 1 H) 7.93 - 8.04 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 4.88 - 5.05 (m, 1 H) 4.64 (q,J= 7.25 Hz, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 1.50 (t,J= 7.09 Hz, 3 H) 1.16 (d,J= 6.72 Hz, 6 H)。
90       (O)   
Figure 02_image548
4-(胺基甲基)-6-(1-甲基環丙基)-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 404.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H) 8.63 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.11 (t,J= 7.9 Hz, 1H) 8.03 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 5.29 (s, 2H) 4.58 (br. t,J= 7.3 Hz, 2H) 3.96 (s, 2H) 1.95 - 1.81 (m, 2H) 1.56 (s, 3H) 1.36 - 1.15 (m, 2H) 0.94 (t,J= 7.3 Hz, 3H) 0.89 - 0.84 (m, 2H)。
91       (M)   
Figure 02_image550
2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 426.2    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.20 - 4.98 (m, 4H), 4.78 (ddd,J= 45.6, 10.0, 1.7 Hz, 1H), 4.62 (t,J= 8.8 Hz, 1H), 4.48 (dd,J= 8.6, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (d,J= 1.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.26 (q,J= 2.9 Hz, 2H), 0.85 (t,J= 3.2 Hz, 2H)。 絕對立體化學已知
92       (O)   
Figure 02_image552
6-(氮雜環丁-1-基)-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 404.9    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H) 8.61 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.07 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 8.04 - 7.98 (m, 1H) 6.54 (s, 1H) 5.18 (s, 2H) 4.63 (d,J= 7.0 Hz, 2H) 4.00 (t,J= 7.4 Hz, 4H) 3.82 (s, 2H) 2.37 - 2.33 (m, 5H) 1.51 (t,J= 7.2 Hz, 3H)。
93       (O)   
Figure 02_image554
6-(氮雜環丁-1-基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 418.9    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H) 8.62 (d,J= 7.8 Hz, 1H) 8.07 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 8.04 - 7.99 (m, 1H) 6.55 (s, 1H) 5.16 (s, 2H) 4.58 (t,J= 7.2 Hz, 2H) 4.00 (t,J= 7.4 Hz, 4H) 3.80 (s, 2H) 2.37 - 2.32 (m, 5H) 1.88 (br. d,J= 7.3 Hz, 2H) 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
94       (S)   
Figure 02_image556
4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 418.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H) 8.63 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 8.16 - 8.07 (m, 1H) 8.07 - 8.00 (m, 1H) 7.57 (s, 1H) 5.26 (s, 2H) 4.58 (t,J= 7.2 Hz,2H) 3.93 (s, 2H) 2.36 (s, 3H) 1.89 (sxt,J= 7.1 Hz, 2H) 1.56 (s, 3H) 1.27 (br. d,J= 2.3 Hz, 2H) 0.95 (t,J= 7.4 Hz, 3H) 0.89 - 0.86 (m, 2H)。
95       (S)   
Figure 02_image558
2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 404.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H) 8.64 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.16 - 8.08 (m, 1H) 8.07 - 7.99 (m, 1H) 7.58 (s, 1H) 5.29 (s, 2H) 4.64 (q,J= 6.8 Hz,2H) 3.97 (s, 2H) 2.37 (s, 3H) 1.62 - 1.48 (m, 6H) 1.26 (br. s, 2H) 0.88 (br. d,J= 2.3 Hz, 2H)。
96       (V)   
Figure 02_image560
6-(二乙胺基)-2-[6-(1-乙基-2-甲基-1H -咪唑-5-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 434.5    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 2H), 8.53 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.5 (t,J= 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.59 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.32 (t,J= 5.4 Hz, 2H), 3.63 (q,J= 7.0 Hz, 4H), 2.74 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.14 (t,J= 7.0 Hz, 6H)。
97       (U)   
Figure 02_image562
6-(二乙胺基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (q,J= 6.8 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t,J= 7.0 Hz, 6H)。
98       (T)   
Figure 02_image564
6-[乙基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 457.0    1 H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 - 8.26 (m, 1H) 7.94 (t,J= 8.07 Hz, 1H) 7.85 (d,J= 8.17 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 4.94 - 5.13 (m, 4H) 4.72 - 4.87 (m, 2H) 4.62 (t,J= 8.82 Hz, 1H) 4.44 - 4.52 (m, 1H) 3.78 - 3.85 (m, 2H) 3.35 - 3.39 (m, 3H) 2.40 (s, 3H) 1.10 - 1.20 (m, 9H)。
99       (O)   
Figure 02_image566
6-[乙基(丙-2-基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 449.0    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H) 8.59 - 8.63 (m, 1H) 8.05 - 8.10 (m, 1H) 7.99 (dd,J= 7.70, 0.73 Hz, 1H) 6.71 (s, 1H) 5.12 (s, 2H) 4.78 - 4.84 (m, 1H) 4.57 (t,J= 7.15 Hz, 2H) 3.79 (s, 2H) 3.33 - 3.36 (m, 2H) 2.33 - 2.38 (m, 3H) 1.87 (sxt,J= 7.30 Hz, 2H) 1.14 - 1.20 (m, 9H) 0.93 (t,J= 7.43 Hz, 3H)。
100       (T)   
Figure 02_image568
4-(胺基甲基)-2-{6-[(4S)-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮		 411.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 - 8.40 (m, 3H) 8.23 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 7.95 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 7.82 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 5.17 - 5.08 (m,1H) 5.08 - 4.91 (m, 3H) 4.60 (br. t,J= 8.2 Hz, 1H) 4.29 - 4.20 (m, 2H) 4.17-4.14 (m,1H) 2.93 (s, 3H) 1.49 (br. d,J= 6.0 Hz, 3H) 1.16 (br. d,J= 6.3 Hz, 6H)。 絕對立體化學已知
101       (W)   
Figure 02_image570
6-環丁基-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 404.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H) 8.63 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.15 - 8.07 (m, 1H) 8.06 - 8.00 (m, 1H) 7.53 (s, 1H) 5.32 (s, 2H) 4.65 (q,J= 7.2 Hz,2H) 4.00 (s, 2H) 3.79 (quin,J= 8.7 Hz, 1H) 2.37 (s, 3H) 2.35 - 2.29 (m, 4H) 2.10 - 1.98 (m, 1H) 1.94 - 1.81 (m, 1H) 1.53 (t,J= 7.2 Hz, 3H)。
102          (C)   
Figure 02_image572
6-{雙[(五氘)乙基]胺基}-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 431.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (br. s, 2H) 9.00 (br. s, 1H) 8.65 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 8.02 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 5.16(s, 2H) 4.66 (q,J= 7.2 Hz, 2H) 4.33 (br. d,J= 5.5 Hz, 2H) 2.73 (t,J= 5.3 Hz, 3H) 1.51 (t,J= 7.2 Hz, 3H)。
103       (W)   
Figure 02_image574
6-環丁基-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 418.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H) 8.63 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.15 - 8.07 (m, 1H) 8.06 - 8.01 (m, 1H) 7.54 (s, 1H) 5.30 (s, 2H) 4.59 (t,J= 7.2 Hz,2H) 4.00 (s, 2H) 3.80 (quin,J= 8.7 Hz, 1H) 2.38 (s, 3H) 2.35 - 2.27 (m, 4H) 2.10 - 1.98 (m, 1H) 1.95 - 1.81 (m, 3H) 0.95 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
104       (C)
Figure 02_image576
4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.3    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 8.08 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.95 (d,J= 2.1 Hz, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 3H), 1.66 - 1.72 (m, 1H), 1.54 (dd,J= 6.8, 2.1 Hz, 6H), 1.16 (dd,J= 6.4, 2.1 Hz, 3H)。
105       (C)   
Figure 02_image578
6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.7    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 2H), 8.61 (dd,J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 2H), 4.53 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 4.31 (m, 4H), 2.74 (t,J= 5.3 Hz, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.83 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.11 (d,J= 6.2 Hz, 6H), 0.89 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。 絕對立體化學已知
106       (C)   
Figure 02_image580
6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.6    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 2H), 8.63 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.13 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 2H), 4.62 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.37 (m, 4H), 2.78 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.69 (d,J= 5.8 Hz, 2H), 1.48 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d,J= 6.1 Hz, 6H)。 絕對立體化學已知
107       (AA)
Figure 02_image582
4-(胺基甲基)-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 433.2    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 - 8.94 (m, 1H) 8.57 - 8.63 (m, 1H) 8.04 - 8.11 (m, 1H) 7.91 - 7.96 (m, 1H) 6.55 - 6.57 (m, 1H) 5.50 - 5.57 (m, 1H) 5.14 - 5.17 (m, 2H) 4.15 - 4.26 (m, 2H) 3.80 - 3.88 (m, 2H) 3.31 - 3.35 (m, 3H) 2.04 - 2.07 (m, 2H) 1.92 - 1.98 (m, 2H) 1.56 - 1.59 (m, 6H) 1.19 (br. d,J= 6.05 Hz, 3H)。
108       (P)
Figure 02_image584
6-[乙基(丙-2-基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.1    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 - 8.66 (m, 1H) 8.58 (d,J= 8.44 Hz, 1H) 8.04 - 8.10 (m, 1H) 7.96 (d,J= 7.52 Hz, 1H) 6.72 - 6.74 (m, 1H) 5.13 - 5.16 (m, 2H) 4.79 - 4.89 (m, 1H) 4.10 - 4.12 (m, 3H) 3.88 - 3.98 (m, 2H) 3.41 - 3.46 (m, 5H) 1.15 - 1.19 (m, 9H)。
109       (C)   
Figure 02_image586
6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.0    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 - 8.96 (m, 1H) 8.60 - 8.66 (m, 1H) 8.08 (t,J= 8.01 Hz, 1H) 7.93 - 8.02 (m, 1H) 6.55 (s, 1H) 5.57 (dt,J= 13.33, 6.54 Hz, 1H) 5.15 (s, 2H) 4.09 (q,J= 5.09 Hz, 1H) 3.86 (s, 2H) 3.40 - 3.48 (m, 2H) 2.37 - 2.40 (m, 3H) 1.89 - 1.95 (m, 4H) 1.58 (d,J= 6.72 Hz, 6H) 1.53 (s, 6H)。
110       (C)   
Figure 02_image588
4-(胺基甲基)-6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 433.2    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.87 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 2H), 4.37 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 4.28 - 3.92 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.43 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 3H), 0.90 (d,J= 6.1 Hz, 6H)。
111       (U)
Figure 02_image590
6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.3    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )δ8.53 (d,J= 8.25 Hz, 1H) 7.93 - 8.04 (m, 1H) 7.90 (d,J= 7.70 Hz, 1H) 6.65 (s, 1H) 5.31 (s, 2H) 4.48 (q,J= 6.97 Hz, 2H) 3.54 - 3.58 (m, 2H) 3.52 (br, s, 3H, 假定；部分由水峰遮蔽) 2.98 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 1.35 - 1.43 (m, 9H) 1.03 (t,J= 6.97 Hz, 3H)。
112       (C)   
Figure 02_image592
6-[2,6-二甲基嗎啉-4-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 477.0    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 - 8.89 (m, 1H) 8.54 (d,J= 8.44 Hz, 1H) 8.01 - 8.06 (m, 1H) 7.86 - 7.89 (m, 1H) 6.99 - 7.02 (m, 1H) 6.46 - 6.53 (m, 2H) 5.41 - 5.47 (m, 1H) 5.05 - 5.09 (m, 2H) 3.93 - 4.04 (m, 2H) 3.67 - 3.73 (m, 4H) 2.35 - 2.43 (m, 3H) 1.48 - 1.54 (m, 6H) 1.13 (br. d,J= 6.05 Hz, 6H)。
113       (C)   
Figure 02_image594
4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2S )-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 501.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H) 8.64 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 8.15 - 8.07 (m, 1H) 8.05 - 7.99 (m, 1H) 6.92 (s, 1H) 5.23 - 5.11 (m, 3H) 4.58 (t,J= 7.3 Hz, 2H) 3.87 (s, 2H) 3.82 - 3.72 (m, 1H) 3.52 - 3.38 (m, 1H) 2.37 (s, 3H) 2.14 (br. s, 4H) 1.89 (sxt,J= 7.2 Hz, 2H) 0.95 (t,J= 7.3 Hz, 3H)。
114       (C)   
Figure 02_image596
2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 433.2    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 - 8.73 (m, 1H) 8.51 - 8.59 (m, 1H) 8.03 - 8.09 (m, 1H) 7.93 - 7.98 (m, 1H) 6.60 - 6.65 (m, 1H) 5.04 - 5.10 (m, 2H) 4.54 - 4.62 (m, 2H) 4.17 - 4.25 (m, 1H) 4.06 - 4.11 (m, 2H) 3.53 - 3.58 (m, 2H) 3.29 - 3.37 (m, 1H) 2.58 - 2.62 (m, 3H) 1.99 - 2.08 (m, 2H) 1.92 - 1.98 (m, 1H) 1.66 - 1.73 (m, 1H) 1.45 - 1.49 (m, 3H) 1.14 - 1.21 (m, 3H)。
115       (C)   
Figure 02_image598
2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 433.2    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 - 8.74 (m, 1H) 8.53 - 8.60 (m, 1H) 8.06 - 8.10 (m, 1H) 7.94 - 8.00 (m, 1H) 6.60 - 6.65 (m, 1H) 5.07 - 5.14 (m, 2H) 4.55 - 4.65 (m, 2H) 4.20 - 4.24 (m, 1H) 3.97 - 4.04 (m, 4H) 3.30 - 3.35 (m, 1H) 2.52 - 2.54 (m, 3H) 2.01 - 2.09 (m, 2H) 1.92 - 1.98 (m, 1H) 1.66 - 1.74 (m, 1H) 1.43 - 1.50 (m, 3H) 1.12 - 1.19 (m, 3H)。
116       (U)   
Figure 02_image600
6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[5-甲基-4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 475.3    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.5-8.6 (m, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.78 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 5.0-5.2 (m, 2H), 4.22 (br. s, 2H), 3.75 (dd,J= 2.5, 3.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.6-1.6 (m, 2H), 1.55 (d,J= 7.0 Hz, 6H), 1.12 (d,J= 5.5 Hz, 6H)。
117       (AA)   
Figure 02_image602
4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (s, 1H) 8.63 (dd,J= 8.31, 0.73 Hz, 1H) 8.04 - 8.13 (m, 1H) 7.93 (dd,J= 7.58, 0.73 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 5.33 - 5.44 (m, 1H) 5.17 (s, 2H) 3.86 (br. d,J= 11.49 Hz, 2H) 3.11 (s, 7H) 1.85 - 1.99 (m, 4H) 0.78 (t,J= 7.34 Hz, 6H)。
118       (M)   
Figure 02_image604
6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 469.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 8.00 - 7.92 (m, 1H) 7.86 (d,J= 8.1 Hz, 1H) 6.59 (s, 1H) 5.13 (br. d,J= 7.4 Hz, 1H) 5.10 - 4.96 (m, 3H) 4.88 - 4.70 (m, 1H) 4.68 - 4.60 (m, 1H) 4.50 (dd,J= 3.1, 8.6 Hz, 1H) 4.25 (br. s, 2H) 3.82 - 3.71 (m, 2H) 2.37 (s, 3H) 2.23 (br. s, 2H) 1.64 (br. d,J= 5.5 Hz, 2H) 1.13 (d,J= 6.1 Hz, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -237.98 (s, 1F)。 絕對立體化學已知
119       (R)   
Figure 02_image606
4-(胺基甲基)-6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 475.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.6-8.6 (m, 1H), 8.07 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 5.15 (d,J= 1.2 Hz, 2H), 4.29 (quin,J= 6.3 Hz, 2H), 3.89 (br. s, 2H), 2.27 (dt,J= 2.2, 7.5 Hz, 2H), 1.9-2.0 (m, 4H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.17 (d,J= 6.2 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 6H)。
120       (C)   
Figure 02_image608
4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 501.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (br. s, 1H) 9.17 (br. s, 1H) 8.79 (s, 1H) 8.64 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.12 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 8.02 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 7.07(s, 1H) 5.46 (br. s, 1H) 5.23 - 5.12 (m, 2H) 4.57 (br. t,J= 7.2 Hz, 2H) 4.37 (br. t,J= 5.1 Hz, 2H) 3.83 (br. d,J= 9.5 Hz, 1H) 3.59 - 3.47 (m, 1H) 2.77 - 2.68 (m, 3H) 2.22 - 2.07 (m, 4H) 1.86 (sxt,J= 7.2 Hz, 2H) 0.92 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
121       (AC)   
Figure 02_image610
2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 477.1    1 H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 - 8.59 (m, 1H) 8.04 - 8.09 (m, 1H) 7.90 - 7.95 (m, 1H) 6.67 - 6.72 (m, 1H) 5.01 - 5.10 (m, 2H) 4.46 - 4.53 (m, 2H) 4.28 - 4.33 (m, 2H) 3.56 - 3.62 (m, 3H) 3.34 - 3.40 (m, 1H) 2.73 - 2.79 (m, 3H) 2.45 - 2.49 (m, 3H) 2.01 - 2.11 (m, 2H) 1.94 - 1.98 (m, 1H) 1.67 - 1.76 (m, 1H) 1.38 - 1.45 (m, 3H) 1.16 - 1.22 (m, 3H)。
122       (AA)   
Figure 02_image612
4-(胺基甲基)-6-(二乙胺基)-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 449.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.64 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.10 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.15 (t,J= 6.9 Hz, 6H), 0.79 (t,J= 7.3 Hz, 6H)。
123       (T)   
Figure 02_image614
4-(胺基甲基)-6-[乙基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 442.9    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (br. s, 3H) 8.25 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 8.01 - 7.95 (m, 1H) 7.92 - 7.86 (m, 1H) 6.80 (s, 1H) 5.23 - 4.92 (m, 5H) 4.89 - 4.72 (m, 1H) 4.65 (t,J= 8.8 Hz, 1H) 4.52 (dd,J= 3.1, 8.7 Hz, 1H) 4.23 - 4.16 (m, 2H) 3.49 (q,J= 6.7 Hz, 2H) 1.22 - 1.13 (m, 9H)。
124       (M)   
Figure 02_image616
4-(胺基甲基)-6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 455.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (br. s, 3H) 8.24 (d,J= 7.9 Hz, 1H) 8.01 - 7.95 (m, 1H) 7.92 - 7.86 (m, 1H) 6.71 (s, 1H) 5.22 - 5.08 (m, 2H) 5.07 -4.98 (m, 2H) 4.85 (br. d,J= 10.5 Hz, 1H) 4.65 (t,J= 8.9 Hz, 1H) 4.52 (dd,J= 3.1, 8.7 Hz, 1H) 4.28 - 4.11 (m, 2H) 2.24 (br. d,J= 0.9 Hz, 2H) 2.05 - 1.94 (m,2H) 1.67 (br. d,J= 5.4 Hz, 2H) 1.19 - 1.08 (m, 6H)。 絕對立體化學已知
125       (T)   
Figure 02_image618
4-(胺基甲基)-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 423.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (br. s, 3H) 8.23 (d,J= 7.8 Hz, 1H) 7.95 (t,J= 8.1 Hz, 1H) 7.82 (d,J= 7.8 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 5.17 - 5.00 (m, 2H) 4.96 (dt,J= 2.4, 4.0 Hz, 1H) 4.60 (t,J= 8.3 Hz, 1H) 4.34 (br. s, 1H) 4.22 (br. dd,J= 6.1, 7.8 Hz, 2H) 4.16 (dd,J= 3.8, 8.4 Hz, 1H)  3.63 (br. d,J= 2.6 Hz, 1H) 2.14 - 1.94 (m, 3H) 1.77 - 1.70 (m, 1H) 1.49 (d,J= 6.2 Hz, 3H) 1.20 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。 絕對立體化學已知
126       (S)
Figure 02_image620
4-(胺基甲基)-6-(1-甲基環丙基)-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 432.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H) 8.64 (d,J= 8.5 Hz, 1H) 8.11 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 7.95 (d,J= 7.5 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 5.38 - 5.30 (m, 1H) 5.29 (s,2H) 3.97 (s, 2H) 2.10 (br. s, 2H) 2.00 - 1.82 (m, 4H) 1.56 (s, 3H) 1.30 - 1.20 (m, 2H) 0.89 - 0.70 (m, 2H) 0.78 (br. t,J= 7.3 Hz, 6H)。
127       (AD)
Figure 02_image622
4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 404.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.77 - 8.67 (m, 1H) 8.09 - 8.00 (m, 1H) 7.99 - 7.92 (m, 1H) 7.71 - 7.63 (m, 1H) 5.28 - 5.20 (m, 2H) 4.66 (q,J= 7.1 Hz, 2H) 4.05 (s, 2H) 2.60 (s, 3H) 1.61 (s, 3H) 1.57 (t,J= 7.2 Hz, 3H) 1.43 - 1.38 (m, 2H) 0.95 - 0.89 (m, 2H)。
128       (AD)
Figure 02_image624
4-(胺基甲基)-6-(1-甲基環丙基)-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 418.5    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )  δ  8.64 (dd,J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.12 (dd,J= 8.4, 7.7 Hz, 1H), 7.99 (dd,J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.83 (dt,J= 9.3, 7.3 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (q,J= 3.4 Hz, 2H), 0.97 (t,J= 7.4 Hz, 3H), 0.92 (q,J= 3.5 Hz, 2H)。
129       (C)
Figure 02_image626
4-(胺基甲基)-6-環丙基-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 418.2    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 )  δ  8.77 - 8.86 (m, 1H) 8.50 - 8.59 (m, 1H) 7.99 - 8.06 (m, 1H) 7.83 - 7.94 (m, 1H) 7.41 - 7.51 (m, 1H) 5.27 -5.35 (m, 1H) 5.14 - 5.24 (m, 2H) 3.85 - 3.94 (m, 1H) 3.03 - 3.19 (m, 2H) 2.16 - 2.33 (m, 1H) 1.76 - 1.91 (m, 5H) 0.88 - 0.99 (m, 4H) 0.64 - 0.77 (m, 6H)。
130       (AE)
Figure 02_image628
6-[乙基(甲基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.5    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 - 8.80 (m, 2H), 8.64 (dd,J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.97 (dd,J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.44 (dd,J= 8.7, 6.6 Hz, 2H), 4.35 (t,J= 5.9 Hz, 2H), 3.72 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.75 (t,J= 5.3 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.80 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 1.12 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
131       (C)
Figure 02_image630
6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 407.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 - 9.12 (m, 2H) 8.90 (s, 1H) 8.64 (d,J= 8.5 Hz, 1H) 8.13 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 8.01 (d,J= 7.8 Hz, 1H) 6.91 (s, 1H) 5.15(s, 2H) 4.64 (q,J= 7.0 Hz, 2H) 4.34 (t,J= 5.8 Hz, 2H) 3.75 - 3.67 (m, 2H) 3.12 (s, 3H) 2.73 (t,J= 5.4 Hz, 3H) 1.49 (t,J= 7.2 Hz, 3H) 1.12 (t,J= 7.0 Hz, 3H)。
132       (M)
Figure 02_image632
4-(胺基甲基)-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 423.6    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.15 (m, 4H), 7.96 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.18 - 4.97 (m, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.61 (t,J= 8.3 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.26 (d,J= 5.8 Hz, 2H), 4.17 (dd,J= 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.64 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.49 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 1.21 (d,J= 6.2 Hz, 3H)。 絕對立體化學已知
133       (AF)
Figure 02_image634
4-(胺基甲基)-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.2    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d,J= 8.25 Hz, 1H) 7.97 (t,J= 7.98 Hz, 1H) 7.88 (d,J= 7.52 Hz, 1H) 6.51 (s, 1H) 5.03 (s, 2H) 4.31 - 4.44 (m, 2H) 4.13 - 4.26 (m, 1H) 3.82 - 3.92 (m, 1H) 3.45 - 3.55 (m, 4H) 2.41 (s, 3H) 1.93 - 2.05 (m, 2H) 1.86 - 1.93 (m, 1H) 1.83 (br. s, 1H) 1.69 - 1.79 (m, 2H) 1.62 - 1.67 (m, 1H) 1.13 (d,J= 6.24 Hz, 3H) 0.89 (t,J= 7.34 Hz, 3H)。
134       (AE)
Figure 02_image636
4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.6    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 2H), 8.63 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 1H), 7.96 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.11 (d,J= 1.6 Hz, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 3H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 2.77 (t,J= 5.3 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.21 - 1.94 (m, 3H), 1.79 (dt,J= 15.3, 7.4 Hz, 3H), 1.21 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
135       (AE)
Figure 02_image638
4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[5-甲基-4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 489.6    1 H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (s, 2H), 8.64 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.43 - 4.21 (m, 4H), 3.65 (t,J= 9.2 Hz, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.50 (s, 3H)。
136       (C)
Figure 02_image640
4-(胺基甲基)-6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.62 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.08 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 2H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.14 (d,J= 6.1 Hz, 6H), 0.94 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
137       (D)
Figure 02_image642
4-(胺基甲基)-6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[(4S )-4-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 437.2    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.32 (t,J= 4.4 Hz, 1H) 7.90 (m, 2H) 6.89 (s, 1H) 5.20 - 5.03 (m, 3H) 4.63 (t,J= 8.3 Hz, 1H) 4.40 (br. s,2H) 4.37 - 4.30 (m, 2H) 4.20 (dd,J= 4.0, 8.5 Hz, 1H) 2.37 (br. s, 2H) 1.78 (br. d,J= 5.5 Hz, 2H) 1.57 (d,J= 6.2 Hz, 3H) 1.24 (d,J= 6.1 Hz, 6H)。 絕對立體化學已知
138       (C)
Figure 02_image644
4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 475.7    1 H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 3H), 8.62 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.28 - 4.33 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.92 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 1.20 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 0.79 (t,J= 7.3 Hz, 6H)。
139       (S)
Figure 02_image646
2-(6-{4-[(2R )-丁-2-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 432.2    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 - 9.18 (m, 1H) 8.93 (s, 1 H) 8.61 (d,J= 8.44 Hz, 1H) 8.12 (t,J= 7.97 Hz, 1H) 7.93 (d,J= 7.52 Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 5.24 - 5.31 (m, 1H) 5.18 - 5.24 (m, 2H) 4.47 (br. s, 2H) 2.77 (s, 3H) 1.87 - 2.03 (m, 2H) 1.56 - 1.61 (m, 6H) 1.38 - 1.49 (m, 2H) 0.89 - 0.95 (m, 2H) 0.82 (t,J= 7.34 Hz, 3H)。 絕對立體化學已知
140       (AG)
Figure 02_image648
4-(胺基甲基)-6-[乙基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 410.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H) 8.69 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 8.19 - 8.14 (m, 1H) 8.13 - 8.09 (m, 1H) 6.77 (s, 1H) 5.70 (br. s, 2H) 5.16 (s, 2H) 4.98- 4.88 (m, 1H) 4.08 (s, 2H) 3.52 - 3.43 (m, 2H) 1.21 - 1.16 (m, 9H)。
141       (AH)
Figure 02_image650
4-(胺基甲基)-6-[乙基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (s, 1H) 8.67 (d,J= 8.0 Hz, 1H) 8.49 (br. s, 3H) 8.16 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 8.03 (d,J= 7.0 Hz, 1H) 6.84 (s, 1H)  5.17 (s,2H) 5.05 - 4.93 (m, 1H) 4.69 (q,J= 7.2 Hz, 2H) 4.23 (q,J= 5.3 Hz, 2H) 3.50 (q,J= 6.7 Hz, 2H) 1.52 (t,J= 7.2 Hz, 3H) 1.21 - 1.15 (m, 9H)。
142       (C)
Figure 02_image652
6-環丙基-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 432.1    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 - 8.92 (m, 1H) 8.54 - 8.63 (m, 1H) 8.03 - 8.10 (m, 1H) 7.85 - 7.94 (m, 1H) 7.48 - 7.54 (m, 1H) 5.31 - 5.38 (m, 1H) 5.18 - 5.23 (m, 2H) 3.85 - 3.86 (m, 2H) 2.30 - 2.34 (m, 3H) 2.21 - 2.27 (m, 1H) 1.83 - 1.95 (m, 4H) 0.93 - 1.04 (m, 5H) 0.73 - 0.79 (m, 6H)。
143       (R)
Figure 02_image654
4-(胺基甲基)-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.4    1 H NMR (400 MHz , DMSO-d 6 ,) δ 8.84 (s, 1H), 8.57 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.3-5.4 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.78 (br. s, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 5H), 1.6-1.6 (m, 1H), 1.13 (d,J= 6.1 Hz, 3H), 0.71 (t,J= 7.3 Hz, 6H)。
144       (C)
Figure 02_image656
4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 475.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 1H) 8.64 (d,J= 7.95 Hz, 1H) 8.09 (t,J= 7.95 Hz, 1H) 7.94 (d,J= 7.09 Hz, 1H) 6.60 (s, 1H) 5.32 - 5.50 (m, 1H) 5.14 (s, 2H) 4.12 - 4.28 (m, 1H) 3.82 (br. s, 2H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 2.27 - 2.47 (m, 3H) 2.02 - 2.12 (m, 2H) 1.86 - 1.99 (m, 6H) 1.62 - 1.75 (m, 1H) 1.20 (d,J= 6.11 Hz, 3H) 0.79 (t,J= 7.34 Hz, 6H)。
145       (AH)
Figure 02_image658
4-(胺基甲基)-6-[乙基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 434.9    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H) 8.70 (d,J= 8.3 Hz, 1H) 8.57 (br. s, 3H) 8.18 (t,J= 8.0 Hz, 1H) 7.98 (d,J= 7.3 Hz, 1H) 6.84 (s, 1H)  5.59 -5.48 (m, 1H) 5.20 (s, 2H) 5.05 - 4.90 (m, 1H) 4.20 (br. d,J= 5.5 Hz, 2H) 3.57 - 3.44 (m, 2H) 1.64 (d,J= 6.8 Hz, 6H) 1.22 - 1.15 (m, 9H)。
146       (AH)
Figure 02_image660
4-(胺基甲基)-6-[乙基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H) 8.70 - 8.64 (m, 1H) 8.46 (br. s, 3H) 8.19 - 8.11 (m, 1H) 8.03 (dd,J= 0.6, 7.6 Hz, 1H) 6.84 (s, 1H) 5.15 (s,2H) 5.05 - 4.93 (m, 1H) 4.61 (t,J= 7.3 Hz, 2H) 4.21 (q,J= 5.6 Hz, 2H) 3.50 (q,J= 6.6 Hz, 2H) 1.96 - 1.84 (m, 2H) 1.24 - 1.13 (m, 9H) 0.96 (t,J= 7.4 Hz,3H)。
*在結構中使用or1及在名稱中關於立體化學使用ξ以鑑別已解析成對映異構體之對掌性中心，但不能鑑別特定對映異構體；在結構中繪製實心或虛線楔形，但其可為另一對映異構體。表 1B
實例編號    結構/IUPAC名稱 LCMS [M+H]+ 1 H NMR (ppm)；19 F NMR (ppm)；旋光度；立體化學註釋
150       (C)   
Figure 02_image662
4-(胺基甲基)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 449.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.81 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.06 (td,J= 6.7, 13.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.27 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 0.93 (t,J= 7.4 Hz, 6H)。   
151       (C)      
Figure 02_image664
4-(胺基甲基)-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 475.2    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.10 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 8H), 1.61 (s, 6H), 0.92 (t,J= 7.4 Hz, 6H)。   
152       (C)   
Figure 02_image666
4-(胺基甲基)-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.90 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 3H), 3.72 (br. s, 1H), 3.50 (br. s, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 7H), 1.86 (br. d,J= 4.0 Hz, 1H), 1.31 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 0.92 (dt,J= 1.1, 7.3 Hz, 6H)。
153       (C)   
Figure 02_image668
4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.96 (s, 1H), 8.93 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 8.01 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.77 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 1.24 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 0.99 (t,J= 7.4 Hz, 6H)。   
154       (AI)   
Figure 02_image670
4-(胺基甲基)-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.75 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.65 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.55 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d,J= 6.8 Hz, 6H)。   
155       (AI)   
Figure 02_image672
4-(胺基甲基)-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.85 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.10 (t,J= 7.5 Hz, 3H)。   
156       (AI)   
Figure 02_image674
4-(胺基甲基)-2-{6-[5-甲基-4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.91 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.89 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.72 (quin,J= 7.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.78 (d,J= 7.0 Hz, 6H), 1.31 (d,J= 6.3 Hz,3H)。   
157       (AI)   
Figure 02_image676
4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 433.2    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.84 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.84 - 4.78 (m,2H), 4.37 (s, 2H), 4.33 (br. d,J= 6.5 Hz, 1H), 3.71 (br. dd,J= 7.9, 10.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.26 - 2.04 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.63 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d,J= 6.3 Hz, 3H)。   
158       (AI)   
Figure 02_image678
4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.75 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.65 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.55 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d,J= 6.8 Hz, 6H)。
159       (AI)   
Figure 02_image680
4-(胺基甲基)-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.72 (br. d,J= 2.6 Hz, 1H), 3.51 (br. d,J= 9.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.29 - 1.94 (m, 5H), 1.86 (br. s, 1H), 1.31 (d,J= 6.4 Hz, 3H), 1.10 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
160       (AI)   
Figure 02_image682
4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-{6-[5-甲基-4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.2    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.89 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.88 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.68 (quin,J= 7.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.77 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.76 (d,J= 7.0 Hz, 6H), 1.24 (t,J= 7.0 Hz, 3H)。
161       (AI)   
Figure 02_image684
4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.2    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 )δ8.90 (dd,J= 0.7, 8.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.05 (dd,J= 0.7, 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.81 - 4.74 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.77 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.24 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.13 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
162       (AI)   
Figure 02_image686
4-(胺基甲基)-2-{6-[5-甲基-4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.65 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.30 (td,J= 7.0, 14.1 Hz, 1H),5.01 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.73 (br. s, 1H), 1.54 (d,J= 7.1 Hz, 6H), 1.18 (d,J= 6.3Hz, 3H)。
163       (AI)   
Figure 02_image688
4-(胺基甲基)-6-(二乙胺基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.88 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.71 (q,J= 6.9 Hz, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.64 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t,J= 7.0 Hz, 6H)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 +D2 O) δ 8.85 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.71 (q,J= 7.0 Hz, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.63 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t,J= 7.0 Hz, 6H)
164          (AI)   
Figure 02_image690
4-(胺基甲基)-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)-2-{6-[5-甲基-4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 483.5    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.88 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.16 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.62 (br. d,J= 7.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.74 (d,J= 7.0 Hz, 6H), 1.61 (s, 6H)。
165       (AI)   
Figure 02_image692
4-(胺基甲基)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[5-甲基-4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.4    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.91 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.88 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.76 (d,J= 7.0 Hz, 6H), 1.27 (d,J= 6.5 Hz, 6H)。
166          (C)   
Figure 02_image694
4-(胺基甲基)-6-[乙基(丙-2-基)胺基]-2-{6-[4-(戊-3-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 463.2    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.86 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 (dd,J= 7.7, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.49 - 5.38 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.57 (q,J= 6.9 Hz, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.29 (d,J= 6.7 Hz, 9H), 0.95 (t,J= 7.3 Hz, 6H)。
167       (AI)   
Figure 02_image696
4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[乙基(丙-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.92 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.19 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.03 (br. s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.58 (br d,J= 7.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.79 (br. d,J= 7.0 Hz, 6H), 1.36 - 1.26 (m, 8H), 1.36 - 1.26 (m, 1H)。
168       (AI)   
Figure 02_image698
4-(胺基甲基)-6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (dd,J= 4.9, 8.3 Hz, 1H), 8.18 (dt,J= 3.5, 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd,J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.12 (br. s, 2H), 4.63 (br. d,J= 6.4 Hz, 2H), 4.52 - 4.15 (m, 4H), 2.72 (br. d,J= 5.9 Hz, 3H), 2.23 (br. s, 2H), 1.66 (br. d,J= 5.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 3H), 1.12 (br. d,J= 5.9 Hz, 6H)。
169       (AI)   
Figure 02_image700
4-(胺基甲基)-6-[(2R ,5R )-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]-2-{6-[5-甲基-4-(丙-2-基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.1    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.79 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.16 (dd,J= 7.8, 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.53 (quin,J= 7.0 Hz,1H), 5.16 (s, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.56 - 4.21 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.35 (br. s, 2H), 1.77 (br. d,J= 5.5 Hz, 2H), 1.72 (d,J= 7.0 Hz, 6H), 1.23 (d,J= 6.3 Hz, 6H)。
170       (AI)   
Figure 02_image702
4-(胺基甲基)-6-(二乙胺基)-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.2    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.86 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.14 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.71 (q,J= 7.0 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.00 (br. d,J= 7.8 Hz, 2H), 1.27 (t,J= 7.0 Hz, 6H), 1.10 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
171       (AI)   
Figure 02_image704
4-(胺基甲基)-6-[乙基(甲基)胺基]-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 407.3    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.88 - 8.82 (m, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.77 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.63 (t,J= 7.3 Hz, 3H), 1.24 (t,J= 7.0 Hz, 3H)。
172       (AI)   
Figure 02_image706
4-(胺基甲基)-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.1    1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.91 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.06 (td,J= 6.7, 13.1 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.05 (br. d,J= 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d,J= 6.8 Hz, 6H), 1.13 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
173       (C)   
Figure 02_image708
2-(6-{4-[(2S )-丁-2-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-6-[乙基(甲基)胺基]-4-[(甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (br. s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.66 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.33 (q,J= 7.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 3.72 (q,J= 6.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.60 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.12 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 0.83 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
174       (H)   
Figure 02_image710
4-(胺基甲基)-6-(二甲胺基)-2-{6-[(4R )-4-(氟甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 401.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (br. s, 2H), 8.24 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.65 (t,J= 8.9 Hz, 1H), 4.52 (dd,J= 3.3, 8.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.16 (s, 6H)。 絕對立體化學已知
175       (AD)   
Figure 02_image712
2-[6-(5-乙基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 475.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 - 9.24 (m, 2H), 8.70 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.16 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.29 (br. t,J= 5.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 1H), 3.41 (br. d,J= 9.8 Hz, 1H), 3.01 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 3H), 1.41 (t,J= 7.5 Hz, 3H), 1.20 (d,J= 6.0 Hz, 3H), 0.96 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
176       (AD)   
Figure 02_image714
4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[5-甲基-4-(2-甲基丙基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 475.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 - 9.28 (m, 2H), 8.68 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.17 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.50 (br. d,J= 7.7 Hz, 2H), 4.35 (br. d,J= 6.0 Hz, 1H), 4.28 (br. t,J= 5.2 Hz, 2H), 3.64 (br. t,J= 8.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 2.71 (t,J= 5.3 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 4H), 1.74 (br. d,J= 7.3 Hz, 1H), 1.20 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.84 (d,J= 6.6 Hz, 6H)。
177       (B)   
Figure 02_image716
6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-{6-[4-(2-甲基丙基)-4H -1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基}-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 421.1    1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.05 - 9.08 (m, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.53 (d,J= 8.44 Hz, 1 H) 8.00 (t,J= 7.98 Hz, 1 H) 7.91 (d,J= 7.52 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 5.01 (s, 2 H) 4.39 (br d,J= 7.52 Hz, 2 H) 4.29 (br s, 2 H) 3.09 (s, 6 H) 2.69 (s, 3 H) 2.05 (s, 1 H) 0.79 (d,J= 6.42 Hz, 6 H)。
178       (B)   
Figure 02_image718
6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(2S )-3-甲基丁-2-基]-4H-1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (br. s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (dd,J= 0.6, 8.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.95 (dd,J= 0.6, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 3H), 4.27 (br. t,J= 5.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.71 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 2.18 (qd,J= 6.7, 15.4 Hz, 1H), 1.58 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d,J= 6.7 Hz, 3H), 0.73 (d,J= 6.7 Hz, 3H)。 絕對立體化學已知
179       (AJ)   
Figure 02_image720
2-[6-(4-環戊基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 444.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.37 (br. d,J= 4.3 Hz, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.67 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.42 (br. t,J= 5.7 Hz, 2H), 2.71 (br. t,J= 5.2 Hz, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.79 (br. s, 2H), 1.60 (s,3H), 1.46 (br. d,J= 2.2 Hz, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H)。
180       (S)   
Figure 02_image722
4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 500.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.12 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.07 (br. s, 1H), 5.24 (d,J= 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 5H)。 絕對立體化學未知*
181       (S)   
Figure 02_image724
4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-三氟戊-3-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 500.1    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 8.12 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.13 - 6.00 (m, 1H), 5.30- 5.14 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 3.01 (br. d,J= 11.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 0.91 - 0.78 (m, 5H)。 絕對立體化學未知*
182       (B)   
Figure 02_image726
6-(二甲胺基)-4-[(甲胺基)甲基]-2-(6-{4-[(2R )-3-甲基丁-2-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 435.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (br. s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 8.13 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 7.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 - 5.05 (m, 3H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.71 (t,J= 5.4 Hz, 3H), 2.17 (qd,J= 6.6, 15.3 Hz, 1H), 1.58 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d,J= 6.7 Hz, 3H), 0.73 (d,J= 6.6 Hz, 3H)。 絕對立體化學已知
183       (S)   
Figure 02_image728
2-(6-{4-[(2ξ)-1-羥基丁-2-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 448.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.11 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.51 - 5.35 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.06 (br. S, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.78 (br. D,J= 12.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 5H)。 絕對立體化學未知*
184       (S)   
Figure 02_image730
2-(6-{4-[(2ξ)-1-羥基丁-2-基]-4H -1,2,4-***-3-基}吡啶-2-基)-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 448.2    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 - 8.80 (m, 1H), 8.63 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.11 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.07 (br. D,J= 6.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 5H)。 絕對立體化學未知*
185       (AD)   
Figure 02_image732
4-(胺基甲基)-2-[6-(4,5-二乙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 447.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 8.40 (br. S, 3H), 8.16 (t,J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.86 - 3.60 (m, 1H), 3.00 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 2.57 (br. Dd,J= 1.8, 3.8 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.47 (t,J= 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t,J= 7.4 Hz, 3H), 1.21 (d,J= 6.3 Hz, 3H)。
186       (AD)   
Figure 02_image734
4-(胺基甲基)-2-[6-(5-乙基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 461.3    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 8.43 (br. S, 3H), 8.15 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.66 (br. D,J= 8.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.98 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.40 (t,J= 7.4 Hz, 3H), 1.21 (d,J= 6.0 Hz, 3H), 0.98 (t,J= 7.4 Hz, 3H)。
187       (AD)   
Figure 02_image736
2-[6-(4-環丁基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-4-[(甲胺基)甲基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 444.2    1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 - 8.70 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.57 (quin,J= 9.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H)。
188       (AD)   
Figure 02_image738
4-(胺基甲基)-2-[6-(4-環丁基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-(1-甲基環丙基)-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮		 430.0    1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d,J= 6.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.51 (t,J= 8.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.62 - 2.39 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.38 - 1.33 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H)。
*在結構中使用or1及在名稱中關於立體化學使用ξ以鑑別已解析成對映異構體之對掌性中心，但不能鑑別特定對映異構體；在結構中繪製實心或虛線楔形，但其可為另一對映異構體。
生物分析及資料 HPK1 生物化學酶分析
HPK1酶抑制使用微流控遷移率變動分析(MSA)來量測。反應以50µL體積於96孔盤中進行，且含有0.5 nM人類全長重組HPK1、3µM磷受體、5FAM-AKRRRLSSLRA-COOH (CPC Scientific, Sunnyvale, CA)、測試化合物(11劑量之3倍連續稀釋液，最終2% DMSO)或僅DMSO、0.002% Tween-20、1 mM DTT及2.5 mM MgCl2 於50 mM MOPS (3-(N-嗎啉基)丙磺酸)中之溶液、pH 7.8緩衝劑，且藉由添加75µM ATP起始，之後預培育20分鐘。在37℃下進行反應60分鐘，藉由添加50µL 0.015 M EDTA (pH 8)中止，且在經螢光標記之肽受質及磷酸化產物電泳分離之後經LabChip EZ讀取器II (PerkinElmer, Inc., Waltham, MA)確定反應之程度(在無抑制劑下約15至20%之轉化率)。
HPK1之抑制亦使用基於螢光之螯合增強螢光(CHEF)方法(1)使用專用螢光肽受質來量測，其中半胱胺酸殘基用基於磺醯胺基-咢辛之衍生物烷基化，得到稱為C-Sox (CSx)之胺基酸。分析類似地如這對上文MSA方法所描述，但使用3µM Ac-[CSx]HSLPRFNR-醯胺肽受質(亦稱為AQT0178，購自AssayQuant Technologies Inc., Hopkinton, MA)及45µM ATP進行。最初反應速度藉由用Tecan M1000盤讀取器(Tecan Group Ltd., Männedorf, Zürich, Switzerland)在30℃下跟蹤肽螢光(λex = 360 nm，λem = 500 nm) 15分鐘來確定。抑制常數(K i )值藉由使基於轉化率百分比(MSA方法)或基於螢光之最初速度(CHEF方法)擬合緊密結合競爭性抑制之莫里森方程(2)使用非線性回歸法及以實驗方式量測之ATPK m (分別藉由MSA之29µM及藉由CHEF之19µM)來計算。由動力學及結晶學研究顯示抑制劑為ATP競爭性的。HPK1蛋白質藉由用MgATP將酶自體磷酸化自製且預活化，如章節「Production of recombinant autophosphorylated full-length HPK1」中所述。
基於細胞之分析 磷酸化 - SLP - 76 ( Ser376 ) 均相時差式螢光 ( HTRF ) 分析
Jurkat細胞以90,000個細胞/孔接種於90μL之含有10% FBS之RPMI1640生長培養基中，且在37℃下在有5% CO2 下培育隔夜。第二天，化合物用DMSO自11點3倍稀釋曲線之10mM之最高劑量連續稀釋。化合物在中間1:100稀釋至生長培養基中，之後用0.1% DMSO 1:10稀釋於細胞上，使最終濃度為10μM至0.1 nM。在用化合物預處理30分鐘之後，在37℃下在有5% CO2 下使用200µg/mL之F(ab)2複合抗CD3(純系UCTH1)刺激細胞15分鐘。用冰冷PBS中止刺激且藉由離心收集細胞，之後溶解於Cisbio溶解緩衝劑(Cisbio, Bedford, MA)中。將溶胞物轉移至含有抗磷酸化-SLP-76-穴狀化合物加抗磷酸化-SLP-76-d2 HTRF抗體之白色低容量盤中，且根據製造商之方案(Cisbio, Bedford, MA)在室溫下避光培育隔夜。HTRF經Perkin Elmer Envision來量測且IC50值藉由濃度-反應曲線擬合利用四參數非線性回歸分析來計算。
HPK1遷移率變動分析及磷酸化-SLP-76(Ser376)均相時差式螢光(HTRF)分析中所選化合物之生物活性資料以IC50 (µM)提供於表2中。表 2.
實例編號 HPK1 酶分析 _Ki (µM ) 操作數目 ( 「n 」 ) SLP76 分析 _IC50 ( µ M) 操作數目 ( 「n 」 )
1 0.00015 6 0.112 11
2 0.00028 3 0.086 5
3 0.00077 1 - -
4 0.00039 3 0.106 4
5 0.00039 1 0.186 2
6 0.00013 1 0.039 3
7 0.00146 1 0.73 2
8 0.00025 1 0.089 3
9 0.00027 2 0.088 3
10 0.00026 2 0.0976 2
11 0.00009 3 0.159 3
12 0.0002 2 0.155 3
13 ＜0.00008 5 0.085 4
14 0.00017 2 0.102 3
15 ＜0.00007 2 0.134 3
16 0.00056 2 0.358 2
17 ＜0.00005 7 0.07 5
18 ＜0.00005 3 0.101 3
19 0.0069 2 ＞10 1
20 0.0028 2 0.158 4
21 0.00062 2 0.245 3
22 0.0004 1 0.105 2
23 0.14 1 - -
24 0.00072 2 0.488 1
25 0.001 1 - -
26 0.0009 2 0.439 4
27 0.00019 1 - -
28 0.00041 4 0.119 5
29 0.0032 2 0.396 3
30 0.0021 3 0.573 1
31 0.00066 1 - -
32 0.00034 2 0.21 3
33 0.00028 2 0.134 2
34 0.00132 1 0.379 2
35 0.00012 1 0.183 3
36 0.0051 1 1.11 2
37 0.0015 1 0.487 2
38 0.00038 2 0.147 5
39 0.0018 2 0.672 1
40 0.00081 3 0.137 2
41 0.0046 1 0.315 1
42 0.00033 2 0.192 1
43 0.00192 3 0.561 1
44 0.0004 1 0.244 1
45 0.00017 1 0.173 5
46 0.00014 1 0.094 4
47 0.0071 1 1.52 2
48 0.00014 1 0.094 4
49 0.00146 1 0.73 2
50 0.00014 1 0.094 4
51 0.0071 1 1.52 2
52 0.0899 1 - -
53 0.00061 3 0.489 1
實例55至68之HPK1遷移率變動分析及磷酸化-SLP-76 (Ser376)均相時差式螢光(HTRF)分析中之生物活性資料提供於表3中。表 3
實例編號 HPK1 酶分析 _Ki (µM) 操作數目 ( 「n 」 ) SLP76 分析 _IC50 (µM) 操作數目 ( 「n 」 )
55 ＜0.00006 2 0.034 3
56 0.00034 1 0.139 3
57 0.00021 2 0.074 4
58 0.00016 1 0.103 1
59 0.00019 1 0.059 2
60 0.00017 2 0.070 2
61 0.00018 2 0.088 4
62 0.00009 1 0.042 2
63 ＜0.00009 2 0.087 4
64 ＜0.00017 10 0.091 11
65 0.00035 1 0.114 2
66 0.00052 1 0.108 2
67 0.00129 1 ND NA
68 ＜0.00007 3 0.05 2
在表3至5中，ND意謂不確定，且操作數目欄中之NA (不適用)。
表1A中之實例的HPK1遷移率變動分析及磷酸化-SLP-76 (Ser376)均相時差式螢光(HTRF)分析中之生物活性資料提供於表4中。表 4
實例編號 HPK1 酶分析 _Ki (µM) 操作數目 ( 「n 」 ) SLP76 分析 _IC50 (µM) 操作數目 ( 「n 」 )
69 0.00053 1 0.248 3
70 0.00016 1 0.062 2
71 0.00018 2 0.040 4
72 0.00448 1 1.02 2
73 0.00022 1 0.061 3
74 0.00006 1 0.077 2
75 0.00052 1 0.118 2
76 0.00064 1 0.583 1
77 0.00068 1 ND NA
78 0.00073 1 0.307 1
79 ＜0.00005 1 0.048 2
80 0.00016 1 0.184 2
81 0.00058 1 0.406 1
82 0.00012 1 0.095 2
83 0.0352 1 6.64 1
84 0.00014 1 0.138 2
85 0.00111 1 0.345 2
86 0.00304 1 0.652 2
87 0.00144 1 0.299 2
88 0.00252 1 2.682 2
89 ＜0.00008 3 0.054 3
90 0.00146 1 0.694 1
91 0.00033 1 0.257 2
92 0.00043 1 0.226 2
93 0.00042 1 0.713 1
94 0.00034 1 0.280 1
95 0.00051 1 0.168 1
96 0.00040 1 0.142 1
97 0.00034 1 0.186 2
98 0.00096 1 0.514 1
99 0.00083 1 ND NA
100 ＜0.00005 1 0.034 3
101 0.00094 1 0.217 1
102 0.00029 1 0.074 2
103 0.00115 1 0.199 1
104 0.00013 2 0.051 1
105 0.00021 1 0.064 3
106 0.00026 2 0.083 2
107 0.00004 1 0.022 2
108 0.00370 1 0.583 1
109 0.00006 1 0.012 1
110 0.00032 1 0.086 2
111 0.00101 1 0.147 1
112 0.00149 1 0.431 1
113 0.00022 2 0.083 1
114 0.00012 2 0.037 2
115 ＜0.00009 3 0.021 2
116 0.00104 2 0.381 1
117 0.00046 1 0.089 2
118 0.00089 1 0.149 1
119 0.00052 1 0.104 2
120 ＜0.00009 2 0.056 1
121 0.00009 1 0.062 3
122 0.00041 1 0.070 1
123 0.00103 1 0.273 1
124 0.00150 1 0.375 1
125 0.00010 2 0.050 2
126 0.00080 1 0.114 2
127 0.00152 2 0.435 1
128 0.00063 1 0.874 1
129 0.00031 1 0.093 1
130 0.00078 1 0.201 1
131 0.00011 1 0.057 2
132 0.00020 1 0.067 1
133 0.00028 2 0.232 1
134 0.00047 1 0.053 2
135 0.00080 1 ＞10 1
136 0.00073 2 0.106 1
137 0.00028 1 0.076 2
138 0.00009 1 ＞10 1
139 0.00046 1 0.266 1
140 0.00207 1 0.464 1
141 0.00074 1 0.122 2
142 0.00052 1 0.239 1
143 0.00009 1 0.028 3
144 ＜0.00005 1 0.015 3
145 0.00047 1 0.061 2
146 0.00091 1 0.106 2
表1B中之實例的HPK1遷移率變動分析及磷酸化-SLP-76 (Ser376)均相時差式螢光(HTRF)分析中之生物活性資料提供於表5中。表 5
實例編號 HPK1 酶分析 _Ki (µM) 操作數目 ( 「n 」 ) SLP76 分析 _IC50 (µM) 操作數目 ( 「n 」 )
150 0.00006 1 0.033 1
151 0.0001 1 0.014 1
152 0.00012 1 0.046 1
153 0.00014 1 0.065 1
154 0.00015 1 0.151 1
155 0.00016 1 0.055 1
156 0.00019 1 0.104 1
157 0.00023 1 0.085 1
158 0.00038 1 0.083 1
159 0.00045 1 0.112 1
160 0.00048 1 0.272 1
161 0.00068 1 0.217 1
162 0.00076 1 0.136 1
163 0.00088 1 0.196 1
164 0.0001 1 0.065 2
165 0.00028 1 0.114 2
166 0.0005 1 0.104 1
167 0.0007 1 0.391 1
168 0.00076 1 0.3 1
169 0.00095 1 0.179 1
170 0.00036 1 0.264 1
171 0.00034 1 0.18 1
172 0.00055 1 0.085 2
173 0.00006 1 0.043 1
174 0.00037 1 0.207 1
175 0.00094 1 0.185 1
176 0.00022 2 0.64 1
177 0.00026 1 0.152 1
178 0.00017 2 ND NA
179 0.00047 2 ND NA
180 0.02509 1 ND NA
181 0.00013 1 ND NA
182 0.00037 1 ND NA
183 0.00035 1 ND NA
184 0.00115 1 ND NA
185 0.00079 1 0.136 2
186 0.00191 2 ND NA
187 0.026 1 ND NA
188 0.041 1 ND NA
本說明書中引用之所有公開案及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中。一般熟習此項技術者將顯而易知，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範疇之情況下對其進行某些改變及修改。
Figure 108141429-A0101-11-0002-3

Claims (39)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C6 )環烷基，其中該(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、氰基及羥基，或R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R1a 係選自由氫及鹵素組成之群； R2 係： i) -(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係選自0、1、2或3之整數，且R8 及R9 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、氰基及羥基，或R8 及R9 與其等所連接之氮一起形成(4員至6員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基； ii) (C1 -C6 )烷基，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )、氰基及羥基，其中R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群；或 iii) (4員至6員)雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基； R3 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； X係碳或氮； R4 係(4員至6員)雜環烷基或(5員至10員)雜芳基，其中該(4員至6員)雜環烷基及(5員至10員)雜芳基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、羥基、-N(R10 )(R11 )、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基，且其中n係選自0、1或2之整數；且其中R10 及R11 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代； R5 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；及 a係選自0或1之整數，其限制條件為當X係氮時，a係0。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個鹵素取代。
  3. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 及R7 各係甲基。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係-N(R6 )(R7 )且R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
  5. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該(4員至8員)雜環烷基係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
  6. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該(4員至8員)雜環烷基係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之吡咯啶基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係(C3 -C6 )環烷基，其中該(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基。
  8. 如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該(C3 -C6 )環烷基係環丙基。
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係氫。
  10. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之(5員至6員)雜芳基：鹵素、氰基、羥基、-N(R10 )(R11 )、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n係選自0、1或2之整數；且其中R10 及R11 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代。
  11. 如請求項10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該(5員至6員)雜芳基係1,2,3-***基、1,2,4-***基或吡唑基。
  12. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係碳，a係1且R5 係氫或鹵素。
  13. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 係鹵素且該鹵素係氟。
  14. 一種式II化合物，
    Figure 03_image741
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C6 )環烷基，其中該(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代，或R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； R2 係： i) -(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係選自0、1、2或3之整數，且R8 及R9 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代，或R8 及R9 與其等所連接之氮一起形成(4員至6員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；或 ii) (4員至6員)雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；及 R12 係選自由以下組成之群：(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n係整數0或1。
  15. 如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個鹵素取代。
  16. 如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 及R7 各係甲基。
  17. 如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 及R7 中之一者係氫且另一者係甲基。
  18. 如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 及R7 中之一者係甲基且另一者係乙基。
  19. 如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
  20. 如請求項19之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該(4員至8員)雜環烷基係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
  21. 如請求項19之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該(4員至8員)雜環烷基係視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代之吡咯啶基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
  22. 一種式III化合物，
    Figure 03_image743
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C6 )環烷基，其中該(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代，或R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； R2 係： i) -(CH2 )m N(R8 )(R9 )，其中m係選自0、1、2或3之整數，且R8 及R9 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代，或R8 及R9 與其等所連接之氮一起形成(4員至6員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；或 ii) (4員至6員)雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基； R5 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基；及 R12 係選自由以下組成之群：(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中n係整數0或1。
  23. 如請求項22之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個鹵素取代。
  24. 如請求項22之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係-N(R6 )(R7 )，且R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基。
  25. 如請求項22之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係-(CH2 )m N(R8 )(R9 )，m係1，且R8 及R9 中之一者係氫且另一者係甲基。
  26. 如請求項22之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 係選自由以下組成之群的(C1 -C6 )烷基：乙基、乙基、丙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。
  27. 如請求項22之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 係選自由以下組成之群的鹵基(C1 -C6 )烷基：氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟丁基及三氟戊基。
  28. 一種式I化合物，
    Figure 03_image745
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C6 )環烷基，其中該(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及(C3 -C6 )環烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、氰基及羥基，或R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至8員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基； R1a 係H； R2 係CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 及R9 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷氧基、氰基及羥基，或R8 及R9 與其等所連接之氮一起形成(4員至6員)雜環烷基，其視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基及鹵基(C1 -C6 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基；及 R3 係H； X係碳； R5 係氫； a係1；及 R4 係(4員至6員)雜環烷基或(5員至10員)雜芳基，其中該(4員至6員)雜環烷基及(5員至10員)雜芳基視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、側氧基、羥基、-N(R10 )(R11 )、(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基(C1 -C6 )烷氧基及-(CH2 )n (C3 -C6 )環烷基，其中該(C1 -C6 )烷基及鹵基(C1 -C6 )烷基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基及(C1 -C6 )烷氧基，且其中n係選自0、1或2之整數；且其中R10 及R11 各自獨立地選自由氫及(C1 -C6 )烷基組成之群，其中該(C1 -C6 )烷基視情況經1至3個選自由鹵素及羥基組成之群的取代基取代。
  29. 如請求項28之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：(C1 -C4 )烷基、CF3 、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C4 )環烷基，其中該(C3 -C4 )環烷基視情況經一個CH3 取代； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C3 )烷基組成之群，或 R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至5員)雜環烷基，其視情況經一至兩個CH3 取代基取代； R2 係CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 係氫且R9 係選自由氫及CH3 組成之群；及 R4 係(5員)雜環烷基或(5員)雜芳基，其中該(5員)雜環烷基係1,3-噁唑啶-3-基且該(5員)雜芳基係1H - 吡唑基或***基，其各自視情況經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、(C1 -C5 )烷基、鹵基(C1 -C5 )烷基及-CH2 -環丙基。
  30. 如請求項28之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：(C1 -C4 )烷基、CF3 、-N(R6 )(R7 )及(C3 -C4 )環烷基，其中該(C3 -C4 )環烷基視情況經一個CH3 取代； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C3 )烷基組成之群，或 R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至5員)雜環烷基，其視情況經一至兩個CH3 取代基取代； R2 係CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 係氫，且R9 係選自由氫及CH3 組成之群；及 R4 係(5員)雜環烷基或(5員)雜芳基，其中該(5員)雜環烷基係2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基，其視情況經1個CH3 、CH2 F、CHF2 或CF3 取代，且該(5員)雜芳基係1H -吡唑基或***基，其視情況經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C5 )烷基、鹵基(C1 -C5 )烷基及-CH2 -環丙基。
  31. 如請求項28之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：-N(R6 )(R7 )及(C3 -C4 )環烷基，其中該(C3 -C4 )環烷基視情況經一個CH3 取代； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C3 )烷基組成之群，或 R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成(4員至5員)雜環烷基，其視情況經一至兩個選自由(CH3 或鹵基(C1 )烷基組成之群的取代基取代； R2 係-CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 及R9 各自獨立地選自由氫及CH3 組成之群；及 R4 係(5員)雜環烷基或(5員)雜芳基，其中該(5員)雜環烷基係2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基，其視情況經1個選自由以下組成之群的取代基取代：CH3 、CHF2 -及CH2 F，且該(5員)雜芳基係咪唑基、1H -吡唑基、噻二唑基或***基，其視情況經1至2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：(C1 -C5 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基及-(C4 -C5 )環烷基，其中該(C1 -C5 )烷基視情況經一個羥基取代。
  32. 如請求項28之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 係-N(R6 )(R7 )； R6 及R7 各自獨立地選自由氫及(C1 -C3 )烷基組成之群，或 R6 及R7 與其等所連接之氮一起形成吡咯啶-1-基，其視情況經1至2個CH3 取代； R2 係-CH2 N(R8 )(R9 )，其中R8 及R9 各自獨立地選自由氫及CH3 組成之群；及 R4 係***-3-基，其經1至2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：CH3 -、CH3 -CH2 -及CH3 -CH2 -CH2 -。
  33. 一種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群： 4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮； 4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮；及 4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。
  34. 如請求項33之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。
  35. 如請求項33之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係4-[(甲胺基)甲基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2-[6-(4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。
  36. 如請求項33之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係4-[(甲胺基)甲基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。
  37. 如請求項33之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係4-[(甲胺基)甲基]-6-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-[6-(5-甲基-4-丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-2,3-二氫-1H -吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。
  38. 如請求項33之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係4-(胺基甲基)-2-[6-(4-乙基-5-甲基-4H -1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]-6-[(2S )-2-甲基吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,4-c ]吡啶-1-酮。
  39. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療細胞異常生長之藥劑。
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