JP2023054768A - Ｈｐｋ１阻害薬としてのアザラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】ＨＰＫ１キナーゼの活性を阻害し、それにより、生物学的機能を果たすことができる化合物または塩、及び当該化合物等と追加の抗がん治療薬または緩和薬と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。【解決手段】具体的には、例えば４－［１－アミノプロピル］－２－｛６－［５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンが示される。【選択図】なし

Description

本発明は、式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容できる塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびにその使用に関する。本発明の化合物、塩および組成物はＨＰＫ１阻害薬であり、したがって、がんなどの異常な細胞増殖障害の処置または改善、およびワクチン治療の改善において免疫系の活性化を増強するために使用することができる。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）としても公知の造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、ＪＮＫおよびＥＲＫシグナル伝達経路により作動するセリン／トレオニンキナーゼの哺乳類Ｓｔｅ２０様ファミリーのメンバーである。ＨＰＫ１は、造血器官および細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および樹状細胞）で主に発現され、リンパ球を含む造血系におけるシグナル伝達の調節にＨＰＫ１が関与している可能性を示唆している（Ｓｈｕｉら、「Ｈｅｍａｔｏｐｐｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ １ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８、８４～９１（２００６））。

例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の刺激は、ＨＰＫ１チロシン３７９リン酸化および形質膜の再配置を誘導する。ＨＰＫ１の酵素活性化は、ＨＰＫ１キナーゼ活性化ループ内の調節部位のリン酸化に伴って起こる。ＨＰＫ１の完全な活性化は、トレオニン１６５の自己リン酸化およびプロテインキナーゼＤ（ＰＫＤ）によるセリン１７１のリン酸化に依存する（Ａｒｎｏｌｄら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅ １ Ｉｎｖｏｌｖｅｓ Ｒｅｌｏｃａｔｉｏｎ， Ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｄ１．」、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２５ （６）、２３６４－８３（２００５））。アダプタータンパク質ＳＬＰ７６のＨＰＫ１媒介リン酸化は最終的に、ＴＣＲシグナル伝達複合体の不安定化をもたらし、これは、Ｔ細胞活性化および増殖に必要な下流のマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼシグナル伝達事象を妨害し、減弱させる（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ １ ｉｓ ｅｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２５、（１）、８０～９４、（２０１８））。ＨＰＫ１キナーゼは、ＰＫＡ依存的にＰＧＥ_２受容体によるＴ細胞シグナル伝達を負に調節することも示されている。さらに、ＨＰＫ１キナーゼは、：ｉ）活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）およびＪＮＫ活性化；ｉｉ）ＳＬＰ７６ ＳＨ２－ドメインの結合についての、接着および脱顆粒促進アダプタータンパク質（ＡＤＡＰ）との直接的な競合によるＴ細胞での白血球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）インテグリン活性化の調節；ならびにｉｉｉ）ＩＫＫ－αおよび－βと相互作用することによる核因子кＢ（ＮＦ－кＢ）シグナル伝達を介しての活性化の調節において役割を果たすことが報告されている。研究によると、ＨＰＫ１がＭＡＰキナーゼ経路シグナル伝達およびＴ細胞におけるＡＰ－１転写を負に調節することも示されている（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、２０１８において概説）。

ＨＰＫ１キナーゼについて今日までに行われた調査により、ＨＰＫ１阻害が、樹状およびＴ細胞応答の増強において役割を果たし、それによって、抗腫瘍免疫、ウイルスクリアランスおよびワクチン治療に対する応答を高めることが示唆されている。

本発明は、一部では、式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容できる塩を提供する。そのような化合物は、ＨＰＫ１キナーゼの活性を阻害し、それにより、生物学的機能を果たすことができる。本発明の化合物または塩を単独で、または追加の抗がん治療薬または緩和薬と組み合わせて含む医薬組成物および医薬も提供する。

本発明はまた、一部では、本発明の化合物、薬学的に許容できる塩および組成物を調製するための方法、ならびに前述を使用する方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容できる塩を提供する：
［式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている（４～８員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^２は、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである０、もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^７は、水素か、またはハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである０、もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^８は、それが結合している窒素と一緒になって、かつそれが結合しているＲ^３ａおよび炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている（４～６員）ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている（４～６員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^３ａは、水素か、またはヒドロキシ、もしくは（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂは、水素か、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであるが、ただし、Ｒ^４が（Ｒ^４－ｉ）である場合、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、両方一緒にはＨではなく、
Ｒ^４は、（Ｒ^４－ｉ）または（Ｒ^４－ｉｉ）

であり、
Ｒ^４Ｎは、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ^４Ｃは、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルおよびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ^４Ｄは、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルおよびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ^４Ｅは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４Ｆは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルおよびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている］。

本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む治療方法および使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において異常な細胞増殖、特にがんを処置するための方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物を単一の薬剤として投与することもできるし、または特定のがんに適した他の抗がん治療薬、特に標準治療薬と組み合わせて投与することもできる。

さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において異常な細胞増殖、特にがんを処置するための方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の量を、追加の抗がん治療薬の量と組み合わせて投与することを含み、それらの量は、合わさると、前記異常な細胞増殖を処置する際に有効である、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、医薬、特に、がんを処置するための医薬として使用するための本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。

別の実施形態では、本発明は、対象において、異常な細胞増殖、特にがんの処置で使用するための本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、対象において、異常な細胞増殖、特にがんの処置における本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、それを必要とする対象における異常な細胞増殖の処置において使用するための医薬組成物に関する。

また別の実施形態では、本発明は、対象において異常な細胞または病原体増殖を処置するための医薬を調製するための本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。

前述の化合物、方法および使用の多くの実施形態では、異常な細胞増殖はがんである。

一部の実施形態では、提供される方法および使用は、次の作用のうちの１つまたは複数をもたらす：（１）がん細胞増殖の阻害；（２）がん細胞侵襲性の阻害；（３）がん細胞のアポトーシスの誘導；（４）がん細胞転移の阻害；（５）血管新生の阻害；（６）Ｔ細胞応答の増強；または（７）樹状およびＢ細胞応答の増強；（８）抗腫瘍活性の強化；（９）ワクチン治療の増強；ならびに（１０）ウイルス、細菌、もしくは寄生虫（例えば、腸内寄生虫）などの病原体の免疫系媒介除去の増強。

別の実施形態では、本発明は、対象においてＨＰＫ１依存性障害を処置する、および免疫応答を増強するための方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、前記障害を処置する、または前記免疫応答を増強するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および使用は、対象に、それらの量は、合わさると、前記異常な細胞増殖または病原体を処置する際に有効である、追加の抗がん治療薬、ワクチン、抗菌薬、抗ウイルス薬、または緩和薬の量を投与することをさらに含む。下記の本発明の化合物の実施形態のそれぞれを、組み合わされる実施形態と矛盾しない本明細書に記載の本発明の化合物の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができる。

前述の概説および次の詳細な説明は両方とも、例示および説明であるに過ぎず、特許請求の範囲に記載のとおりの本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。

加えて、本発明を説明する下の実施形態はそれぞれ、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を構想している。したがって、「またはその薬学的に許容できる塩」という語句が、本明細書に記載のすべての化合物の説明において暗に示されている。

詳細な説明
定義および例示
本明細書に含まれる本発明の好ましい実施形態および実施例の次の詳細な説明を参照することにより、本発明は、より容易に理解され得る。本明細書において使用される専門用語は、具体的な実施形態を説明することを目的としたものに過ぎず、限定的であることは意図されていないことは理解されるべきである。さらに、本明細書において具体的に定義されていない限り、本明細書において使用される専門用語は、関連分野において公知のとおりの、その従来の意味が与えられていることは理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段に示されていない限り、複数形の言及も含む。例えば、「ａ」置換基には、１個または複数の置換基が含まれる。

「約」という用語は、関連する公称値のプラスまたはマイナス１０％、一実施形態では、プラスまたはマイナス５％、別の実施形態では、プラスまたはマイナス２％の近似値を示す相対的な用語を指す。本開示の分野では、その値が、より厳密な範囲を必要とすると具体的に述べられていない限り、このレベルの近似値は適切である。

本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基を群または範囲で開示している。本発明は、そのような群および範囲のメンバーのいずれもすべての個々の部分的組み合わせを含むことが特に意図されている。例えば、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、Ｃ_１アルキル（メチル）、Ｃ_２アルキル（エチル）、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、およびＣ_６アルキルを含むことが具体的に意図されている。

本明細書で使用される場合、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」または「ＨＰＫ１阻害薬」は、ＨＰＫ１の生物学的活性（例えば、セリン／トレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化でのＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）のうちの１つまたは複数を減少させる、阻害する、または別段に縮小させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを用いての拮抗作用は、ＨＰＫ１活性の全体的除去を必ずしも示さない。代わりに、活性は、統計学的に有意な量で低下し得るであろう。例えば、本発明の化合物は、適切な対照と比較して、ＨＰＫ１活性を少なくとも約２．５％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約７０％、約３０％～約６０％、約４０％～約５０％低下させ得る。一部の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を減少させる、阻害する、または別段に縮小させる。これらの実施形態の一部では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介リン酸化を減少させる、阻害する、または別段に縮小させる。本明細書に開示の化合物はＨＰＫ１に直接結合して、そのキナーゼ活性を阻害する。

本明細書に記載の発明は、本明細書に具体的に開示されていないいずれかの要素の非存在下でも適切に実行され得る。したがって、例えば、本明細書のそれぞれの事例において、「含む」、「から本質的になる」、および「からなる」という用語のいずれも、他の２つの用語のいずれとも交換することができる。

「（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ）アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ｘ～ｙ個の炭素原子を含有する飽和分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。例えば、「（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有するアルキル基であり、これには、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ－ヘキシルが含まれる。「（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含有し、「（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」のうちに含まれる。

「ハロ（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ）アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基が１個または複数のハロゲン原子で置換されている、上記で定義したとおりの（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ）アルキル基を指す。ハロゲン置換基の代表的な個数は、１～３個の置換基である。ハロ（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ）アルキルの代表的な例には、これに限定されないが、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロエチルが含まれる。

「（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合している、上記で定義したとおりの（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ）アルキル基を指す。（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシの代表的な例には、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが含まれる。

「ハロ（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルコキシ基が１個または複数のハロゲン原子で置換されている、上記で定義したとおりの（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ）アルコキシ基を指す。ハロゲン置換基の代表的な個数は、１～３個の置換基である。ハロ（Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ）アルコキシの代表的な例には、これに限定されないが、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、およびトリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシが含まれる。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子を含有する式－Ｃ_ｎＨ（_２ｎ－１）の環式一価炭化水素基を指す。「（Ｃ_３～Ｃ_ｙ）シクロアルキル」は、３～ｙ個の炭素原子を有するシクロアルキルを指す。「（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル」は、単環式環であってよく、その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。

「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、環炭素原子の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、上記で定義したとおりのシクロアルキルを指す。本明細書で使用される場合、「ｎ員」（ここで、ｎは整数である）という用語は典型的には、ある部分における環形成原子の数を説明しており、環形成原子の個数がｎである。「（４～６員）ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４～６個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（４～８員）ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４～８個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（６員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計６個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（５員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計５個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。ヘテロシクロアルキル置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、または任意の環炭素原子を介して結合していてよい。ヘテロシクロアルキル部分は、適切な原子価を有する窒素原子のところで、または任意の利用可能な炭素原子のところで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルなどの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。

ヘテロシクロアルキル環の例には、これに限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ－オキサゾリル、モルホリニル、およびオキセタニルが含まれる。

「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素原子を指す。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、－ＯＨ基を意味する。

「シアノ」は、本明細書で使用される場合、－ＣＮ基を意味し、これは：

とも図示され得る。

「患者」または「対象」は、例えば、ブタ、ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。

「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される哺乳類と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示している。

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、処置される障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減するであろう投与される化合物の量を指す。ＨＰＫ１キナーゼ媒介障害（例えば、がん）の処置に関しては、治療有効量は、ＨＰＫ１キナーゼ媒介障害と関連する１つまたは複数の症状をある程度まで軽減する（または、例えば、除去する）作用を有する量を指す。例えば、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを縮小する、（２）腫瘍転位を阻害する（すなわち、ある程度まで減速させる、好ましくは、停止させる）、（３）腫瘍増殖または腫瘍侵襲性をある程度まで阻害する（すなわち、ある程度まで減速させる、好ましくは、停止させる）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候または症状をある程度まで軽減する（または、好ましくは、除去する）作用を有する量を指す。

「処置する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状を好転させる、緩和する、その進行を阻害する、または予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「処置する」が本明細書に定義されているとおり、処置する行為を指す。「処置する」という用語はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置を含む。

「異性体」は、下で定義されるとおりの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。

「立体異性体」は、１つまたは複数のキラル中心を有し、ＲまたはＳ立体配置でそれぞれ存在し得る化合物を指す。立体異性体には、すべてのジアステレオ異性、鏡像異性およびエピマー型、さらには、そのラセミ体および混合物が含まれる。

「幾何異性体」は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）型、さらにはその混合物で存在し得る化合物を指す。

本明細書では、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。

置換基が、ある群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基の各事例は相互に独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であっても、または異なってもよい。

化合物
式Ｉの化合物は、本明細書に記載のとおり、アザラクタム（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン）核を含有し、ピロロ環は、その窒素原子を介して、Ｒ^４で置換されているピリジンに結合している。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^４が、（Ｒ^４－ｉ）であり、
Ｒ^４Ｎが、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、
Ｒ^４Ｃが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^４が、（Ｒ^４－ｉ）であり、Ｒ^１が、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルが、シクロプロピルであり、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０または１個の置換基で置換されており、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが、メチルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであるか、または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０、または１個の置換基で置換されている（５員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^３ａが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^４が、（Ｒ^４－ｉｉ）であり、
Ｒ^４Ｄが、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ^４Ｅが、水素であり、
Ｒ^４Ｆが、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^４が、（Ｒ^４－ｉｉ）であり、Ｒ^１が、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルが、シクロプロピルであり、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０または１個の置換基で置換されており、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが、メチルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであるか、または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０、または１個の置換基で置換されている（５員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^３ａが、水素か、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、２－メチル－ピロリジン－１－イル、または２（Ｒ）－メチル－ピロリジン－１－イルであり、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^４が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ水素であり、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^４が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^３ａが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ｂおよびＲ^４が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^３ｂが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^４が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ、水素であり、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^４が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７が、水素であり、Ｒ^８が、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^４が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、式Ｉ－Ａの化合物（Ｒ^４が（Ｒ^４－ｉ）である式Ｉの化合物）：

またはその薬学的に許容できる塩を提供する
［式中、
Ｒ^１は、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルは、シクロプロピルであり、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０または１個の置換基で置換されており、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、メチルであり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、水素または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであるか、または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０、または１個の置換基で置換されている（５員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^２は、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^３ａは、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂは、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^４Ｎは、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、
Ｒ^４Ｃは、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである］。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^３ａが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである、
式Ｉ－Ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

一部の実施形態では、Ｒ^４が（Ｒ^４－ｉ）である場合、式Ｉ－Ａの化合物は、式Ｉ－Ａ－ｉまたはＩ－Ａ－ｉｉ：

またはその薬学的に許容できる塩において示されるとおりの絶対立体化学を有し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、およびＲ^４Ｃは、式Ｉ－Ａでの任意の実施形態において定義される。

別の実施形態では、本発明は、式Ｉ－Ｂの化合物（Ｒ^４が（Ｒ^４－ｉｉ）である式Ｉの化合物）：

またはその薬学的に許容できる塩を提供する
［式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており：
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている（４～８員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^２は、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである０、もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^７は、水素か、またはハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである０、もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、かつＲ^８は、それが結合している窒素と一緒になって、かつそれが結合しているＲ^３ａおよび炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、もしくはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている（４～６員）ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている（４～６員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^３ａは、水素か、またはヒドロキシ、もしくは（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂは、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^４Ｄは、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルおよびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ^４Ｅは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４Ｆは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルおよびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており、Ｒ^２は、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである］。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０、１、または２個の置換基で置換されている（４～８員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^３ａが、水素か、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^４Ｄが、水素、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルが、ヒドロキシ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ^４Ｅが、水素であり、
Ｒ^４Ｆが、水素、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルが、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されている、
式Ｉ－Ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^３ｂが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである、式Ｉ－Ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^４Ｄが、水素、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルが、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されており、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ＥおよびＲ^４Ｆが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、式Ｉ－Ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^３ａが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^４Ｅ、およびＲ^４Ｆが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉ－Ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルが、０または１個の（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルで置換されており、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、０または１個の（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルで置換されている（５員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ、水素であり、
Ｒ^３ａが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルが、０または１個の（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシで置換されており、
Ｒ^３ｂが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^４Ｄが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルが、ＯＨ、およびＦから選択される０～１個の置換基で置換されており、
Ｒ^４Ｅが、水素であり、
Ｒ^４Ｆが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである、
式Ｉ－Ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、またはメチルである０もしくは１個の置換基で置換されているシクロプロピルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであるか、または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルである０、または１個の置換基で置換されている（５員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ^３ａが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^４Ｅ、およびＲ^４Ｆが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉ－Ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^４が、（Ｒ^４－ｉｉ）であり、
Ｒ^４Ｄが、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されており、
Ｒ^４Ｅが、水素であり、
Ｒ^４Ｆが、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^４が、（Ｒ^４－ｉｉ）であり、
Ｒ^４Ｄが、水素、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、またはエチルであり、
Ｒ^４Ｅが、水素であり、
Ｒ^４Ｆが、水素であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^３ａがＲ^３ｂとは異なる場合に、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂの配向について特異的な立体化学を有する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。例えば、Ｒ^３ｂが水素である（Ｒ^３ｂが存在しない）場合、式Ｉの化合物は、次のとおりに生じるであろう：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、およびＲ^４は、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである］。

別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）か、またはメチルである１個の置換基で置換されているシクロプロピルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであるか、または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルである０、または１個の置換基で置換されている（５員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ^３ａが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ^３ｂが、水素であり、
Ｒ^４が、（Ｒ^４－ｉｉ）であり、
Ｒ^４Ｄが、水素、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、またはエチルであり、
Ｒ^４Ｅが、水素であり、
Ｒ^４Ｆが、水素、またはメチルである、
式Ｉ（Ｒ）もしくは式Ｉ（Ｓ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

また別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^３ｂが水素であり（Ｒ^３ｂが存在せず）：

Ｒ^１、Ｒ^３ａ、およびＲ^４が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉ（Ｒ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。

また別の実施形態では、本発明は、
Ｒ^３ｂが水素であり（Ｒ^３ｂが存在せず）：

Ｒ^１、Ｒ^３ａ、およびＲ^４が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Ｉ（Ｒ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^４が、５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、（５Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、または（５Ｒ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イルであり、前記メチルがＦまたはＯＨである０または１個の置換基で置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、式Ｉ－Ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^４が、（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、または（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イルであり、前記メチルが、ＦまたはＯＨである０または１個の置換基で置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、式Ｉ－Ｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

式Ｉに関して本明細書に記載の実施形態はそれぞれ、式Ｉ－Ａ－ｉ、Ｉ－Ａ－ｉｉ、Ｉ－Ｂ－ｉ、およびＩ－Ｂ－ｉｉの化合物にも適用可能である。

別の実施形態では、本発明は、４－［１－アミノプロピル］－２－｛６－［５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［１－アミノエチル］－２－｛６－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［１－アミノエチル］－２－｛６－［５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［１－アミノエチル］－２－｛６－［５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［１－アミノプロピル］－２－｛３－［５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］フェニル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；もしくは
４－［１－アミノ－２－メトキシエチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
である化合物；またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

例えば、本発明の化合物は、４－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－｛３－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］フェニル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２－メトキシエチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；もしくは
４－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－メトキシエチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
である化合物；またはその薬学的に許容できる塩である。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^３ａがＲ^３ｂとは異なる場合に、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂの配向に関して特異的な立体化学を有する式Ｉ（Ｒ）の化合物または式Ｉ（Ｓ）の化合物である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。

別の実施形態では、本発明は、４－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンである化合物；またはその薬学的に許容できる塩に関する。

別の実施形態では、本発明は、４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンである化合物；またはその薬学的に許容できる塩に関する。

別の実施形態では、本発明は、４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンである化合物；またはその薬学的に許容できる塩に関する。

別の態様では、本発明は、本明細書に例示の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

本発明の化合物は、ＨＰＫ１キナーゼに対して選択的である。

「医薬組成物」は、活性成分としての本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１種または複数と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または添加剤との混合物を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。

一部の実施形態では、医薬組成物はさらに、少なくとも１つの追加の抗がん治療薬または緩和薬を含む。一部のそのような実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、後記の抗がん治療薬である。一部のそのような実施形態では、組み合わせは、相加的、相加を超える、または相乗的抗がん作用を提供する。

一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において異常な細胞増殖を処置するための方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において異常な細胞増殖を処置するための方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の量を、追加の治療薬（例えば、抗がん治療薬）の量と組み合わせて投与することを含み、それらの量は、合わさると、前記異常な細胞増殖の処置において有効である、方法を提供する。

本明細書において提供される方法の多くの実施形態では、異常な細胞増殖はがんである。本発明の化合物を、単一の薬剤として投与してもよいし、または他の抗がん治療薬、特に、特定のがんに適した標準治療薬と組み合わせて投与してもよい。

一部の実施形態では、提供される方法は、次の作用のうちの１つまたは複数をもたらす：（１）がん細胞増殖の阻害；（２）がん細胞侵襲性の阻害；（３）がん細胞のアポトーシスの誘導；（４）がん細胞転移の阻害；（５）血管新生の阻害；（６）Ｔ細胞応答の増強；（７）樹状およびＢ細胞応答の増強；（８）抗腫瘍活性の強化；（９）ワクチン治療の増強；および（１０）ウイルス、細菌、もしくは寄生虫などの病原体の免疫系媒介除去の増強。

別の態様では、本発明は、対象において、ある特定のがんなどのＨＰＫ１キナーゼ活性により媒介される障害を処置するための方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、前記障害を処置するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

別段に示されていない限り、本発明の化合物に対する本明細書における言及はすべて、その多形体、立体異性体、および同位体標識されたバージョンを含めて、その塩、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物および複合体に対する言及を含む。

本発明の化合物は、例えば、本明細書において提供される式Ｉの化合物の酸付加塩および塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を維持している塩を指す。「薬学的に許容できる塩」という語句は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、本明細書に開示の式Ｉの化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。

例えば、もともと塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、実際問題として、反応混合物から本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、それを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、続いて、その遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に等量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることもできる。

そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトアート）］塩など、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。

塩の例には、これらだけに限定されないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン－１，４－二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン－スルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩（ｐｈｏｓｐａｔｅ）／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエトヨウ化物（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩が含まれる。

適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。

アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、前述の酸に加えて、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成し得る。

もともと酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成し得る。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。任意の適切な方法により、例えば、遊離酸をアミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、これらの塩を調製することができる。また、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは、減圧下で蒸発乾固させることにより、これらの塩を調製することもできる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、上記と同じ手法で、得られた溶液を蒸発乾固させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、好ましくは、化学量論的量の試薬を使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。

もともと酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用することができる化学的塩基は、そのような化合物と共に非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、これらに限定されないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）など、そのような薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるもの、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が含まれる。

酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も、形成され得る。

適切な塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。

本発明の塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適切に一緒に混合することにより容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾取してもよいし、または溶媒の蒸発により回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。

化学量論的過剰の適切な酸で処理することにより、塩基性官能基を有する遊離塩基の形態の本発明の化合物を酸付加塩に変換することができることは、当業者に理解されるであろう。典型的には水性溶媒の存在下で、約０℃～１００℃の温度で化学量論的過剰の炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基で処理することにより、本発明の化合物の酸付加塩を、対応する遊離塩基に再変換することができる。有機溶媒での抽出などの慣用の手段で、遊離塩基の形態を単離することができる。加えて、本発明の化合物の酸付加塩を、塩の差次的溶解度、揮発性もしくは酸の酸性度を利用することにより、または適切に充填されたイオン交換樹脂で処理することにより相互変換することができる。例えば、本発明の化合物の塩を、やや化学量論的過剰の、出発塩の酸性成分よりも低いｐＫの酸と反応させることにより、相互変換に影響を及ぼすことができる。この変換を典型的には、約０℃から、手順のための媒体として使用される溶媒の沸点の温度までの間で実施する。塩基付加塩を用いる、典型的には、遊離塩基の形態の中間体を介する、同様の変換が可能である。

本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論組成を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右される。そのようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。「溶媒和物」という用語は本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を記載するために使用される。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に使用される。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい（例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン、ｄ_６－ＤＭＳＯである）水和物および溶媒和物が含まれる。

前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在するクラスレート、薬物－ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的量で存在してよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化していてもよい。そのような複合体の総説については、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。

本発明はまた、本明細書において提供される式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてもよい本発明の化合物のある特定の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解による切断により変換されて、本発明の化合物になり得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、それらの開示が全体で参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出され得る。

例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＨ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分に置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを生成することができる。

本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的例には：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキルでの水素の置き換え；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルカノイルオキシメチルでの、またはホスファートエーテル基での水素の置き換え；および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（－ＮＨ_２または－ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバマート、尿素、ホスホナート、スルホナートなどの適切に代謝不安定性な基での一方または両方の水素の置き換え
が含まれる。

前述の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグ種の例は、前述の参照文献において見い出すことができる。

最後に、ある特定の本発明の化合物は、それ自体が、本発明の化合物の他のもののプロドラッグとして作用し得る。

本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。

本明細書において提供される式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素－炭素結合は、本明細書において、実線

、中実のくさび型

、または破線のくさび型

を使用して示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子で可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、示されている立体異性体のみが含まれることを意味することを示すこととする。本発明の化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。それらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが含まれること、および結合立体中心を意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ体およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用ならびに同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。

キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。

本明細書に記載の式Ｉの化合物の立体異性体には、１種超の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、および互変異性体；ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオ異性対など）が含まれ得る。

対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、ｄ－乳酸塩もしくはｌ－リシン、またはラセミ体、例えば、ｄｌ－酒石酸塩もしくはｄｌ－アルギニンも含まれる。

任意のラセミ体が結晶化すると、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じる、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または集合体である。

本発明の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミンの形態や、ケトおよびエナミンの形態を含む複数の互変異性型ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。そのような互変異性型のすべてが、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、提供されている式Ｉの化合物の互変異性体のすべてを含む。

加えて、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成し得る。アトロプ異性体は、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として、分子中で単結合の周囲の回転が阻止されるか、または著しく減速され、かつその単結合の両端にある置換基が非対称である場合に起こる立体配座異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下での分離および単離を可能にするのに十分にゆっくりである。熱的ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つまたは複数の結合の自由回転に対する立体障害により決定され得る。

個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。

別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することもできる。

クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０～５０％、典型的には２～２０％およびアルキルアミン０～５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。

立体異性体の混合物は、当業者に公知の従来の技術により分離することができる；例えば、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。

本明細書に記載の化合物のエナンチオマ純度は、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）の点において記載することができ、これは、試料が一方の鏡像異性体を他方よりも多量に含有する程度を示している。ラセミ混合物は０％のｅｅを有するが、単一の完全に純粋な鏡像異性体は、１００％のｅｅを有する。同様に、ジアステレオ異性体純度は、ジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）の点において記載することができる。

本発明は、提供されている式の１つにおいて列挙されたものと同一であるが、１個または複数の原子が、天然に通常見い出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実のある同位体標識化合物も含む。

本発明の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の慣用の技術により、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスにより、そうでなければ使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。

本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が含まれる。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ、および炭素１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、^２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。一般的に、同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、下のスキームならびに／または実施例および調製例に開示の手順を実施することにより、同位体標識された本発明の化合物を調製することができる。

医薬的使用のために意図されている本発明の化合物は、結晶性もしくは非結晶性生成物、またはその混合物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折図を示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶質」という用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折図を示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化により特徴づけられる（「融点」）。

式Ｉの化合物は、適切な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性ヘッド基（－ＣＯＯ^－Ｎａ^＋、－ＣＯＯ^－Ｋ^＋、または－ＳＯ_３ ^－Ｎａ^＋など）または非イオン性極性ヘッド基（－Ｎ^－Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３など）を持つ分子からなる。さらなる情報については、参照により本明細書に組み込まれるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。

式Ｉの化合物は、多型性および／または１種または複数の異性（例えば、光学、幾何または互変異性）を示すことがある。式Ｉの化合物は、同位体標識されていてもよい。そのような変形は、それらの構造的特徴を参照することによりそれらとして定義される式Ｉの化合物を黙示しており、したがって、本発明の範囲内である。

治療方法および使用
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を単独で、または他の治療薬もしくは緩和薬と組み合わせて投与することを含む治療方法および使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、対象において異常な細胞増殖を処置するための方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。多くの実施形態で、異常な細胞増殖はがんである。

別の実施形態では、本発明は、対象においてがんを処置するための方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の量を、追加の抗がん治療薬の量と組み合わせて投与することを含み、それらの量は、合わさると、前記がんを処置する際に有効である、方法を提供する。

本発明の化合物は、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。

さらに別の実施形態では、本発明は、対象においてがん細胞増殖を阻害する方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、対象においてがん細胞侵襲性を阻害する方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、対象において、がん細胞における細胞死を惹起する方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

さらに別の実施形態では、本発明は、哺乳類においてワクチン治療を増強する方法であって、哺乳類に、ワクチンの治療有効量を投与することを含み、さらに、哺乳類に、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

さらに別の実施形態では、本発明は、対象においてウイルス感染、細菌感染、または病原体（腸内寄生虫を含む）を解消する免疫系の能力を改善する方法であって、対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、病原体の免疫系媒介除去を増強するための方法であって、哺乳類に、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。この方法は、感染症または病原体を処置するために、本発明の化合物を単独治療として、または他の薬剤と組み合わせて投与することを含む。

本明細書に開示の化合物は、ＨＰＫ１キナーゼの活性を阻害する際に使用される。マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１またはＭＡＰ４Ｋ１とも称されるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０－関連セリン／トレオニンキナーゼの胚中心キナーゼサブファミリーのメンバーである。ＨＰＫ１キナーゼは、ＭＥＫＫｌ、ＭＬＫ３およびＴＡＫ１を含むＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化して、活性化することによりＭＡＰ４Ｋとして機能して、ＭＡＰＫ Ｊｎｋの活性化をもたらす。

ＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、当技術分野で公知である（その全体が参照により本明細書に援用されるＨｕら（１９９６） Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１０：２２５１～２２６４）。ＨＰＫ１ポリペプチドは、様々な保存構造モチーフを含む。ＨＰＫ１ポリペプチドは、アミノ酸残基２３～４６からのＡＴＰ結合部位を含む、アミノ酸残基１７～２９３に及ぶアミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含む。キナーゼドメインには、４つのプロラインリッチ（ＰＲ）モチーフが続き、これらは、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ－５５、Ｇａｄｓ、Ｎｅｋ、およびＣｒｋなどのＳＨ３含有タンパク質のための結合部位として役立つ。４つのＰＲモチーフはそれぞれ、アミノ酸残基３０８～４０７、３９４～４０２、４３２～４４３、および４６８～４７７に及ぶ。ＨＰＫ１は、ＴＣＲまたはＢＣＲ刺激に応じてリン酸化および活性化される。ＰＲ１とＰＲ２との間に位置する３８１位のチロシンのＴＣＲおよびＢＣＲ誘導リン酸化は、ＳＬＰ－７６またはＢＬＮＫ ＳＨ２ドメインを介してＴ細胞ではＳＬＰ－７６またはＢ細胞ではＢＬＮＫへの結合を媒介し、キナーゼの活性化に必要とされる。およそ残基４９５～８００に及ぶＨＰＫ１のＣ末端において見い出されるシトロン相同性ドメインは、調節ドメインとして作用し得て、高分子相互作用に関係し得る。

本明細書に開示の化合物は、ＨＰＫ１に直接結合して、そのキナーゼ活性を阻害する。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介リン酸化を減少させる、阻害する、または別段に縮小させる。本明細書に開示の化合物は、特異的ＨＰＫ１阻害薬であってもよいし、またはそうでなくてもよい。特異的ＨＰＫ１阻害薬は、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／トレオニンキナーゼ）に対する阻害薬の阻害作用よりも統計学的に大きな量で、ＨＰＫ１の生物学的活性を低下させる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。

本明細書に開示の化合物は、ＨＰＫ１を阻害するための方法において使用することができる。そのような方法は、ＨＰＫ１を、本明細書に開示の化合物の有効量と接触させることを含む。「接触させる」という用語は、化合物を、単離されたＨＰＫ１酵素またはＨＰＫ１を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）と、化合物がＨＰＫ１に結合して、その活性を阻害し得るほど十分に近接させることを意味する。化合物を、対象への化合物の投与を介して、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＨＰＫ１と接触させることができる。

ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイか、ＳＬＰ７６およびＧａｄｓなどのＨＰＫ１のリン酸化標的に特異的な抗体を用いるイムノブロットか、またはリン酸化ＳＬＰ７およびＧａｄｓへの１４－３－３タンパク質の動員、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからのＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体の放出、またはＴもしくはＢ細胞活性化などのＨＰＫ１キナーゼ活性の下流生物学的作用の測定を含めて、ＨＰＫ１が阻害されているかどうかを決定するために、ＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定するための当技術分野で公知の任意の方法を使用することができる。

本明細書に開示の化合物は、ＨＰＫ１依存性障害を処置するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「ＨＰＫ１依存性障害」は、病的状態の発生または維持のためにＨＰＫ１活性が必要である病的状態である。

本明細書に開示の化合物は、それを必要とする対象において、免疫応答を増強する際にも使用される。そのような方法は、本明細書に開示の化合物（すなわち、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体のいずれか）の有効量を投与することを含む。「免疫応答を増強する」という用語は、抗原に対する何らかの免疫原性応答の改善を指す。抗原に対する免疫原性応答の改善の非限定的例には、樹状細胞の成熟または遊走の増強、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）の活性化の増強、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）増殖の増強、Ｂ細胞増殖の増強、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の生存の増大、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による抗原提示の改善、抗原クリアランスの改善、Ｔ細胞によるサイトカイン（例えば、インターロイキン－２）の産生の増加、プロスタグランジンＥ２－またはアデノシン誘導免疫抑制に対する抵抗性の増大、およびＣＤ８ Ｔ細胞のプライミングおよび／または細胞溶解活性の増強が含まれる。一部の実施形態では、対象におけるＣＤ８ Ｔ細胞は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比べて、プライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性が増強している。一部の実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の上昇および／または細胞溶解活性の増強により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞活性化は、ＩＦＮｙ^＋ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の上昇により特徴づけられる。一部の実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。

一部の実施形態では、対象における抗原提示細胞は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の投与前と比べて、成熟および活性化が増強されている。一部の実施形態では、抗原提示細胞は樹状細胞である。一部の実施形態では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３^＋樹状細胞の頻度の上昇により特徴づけられる。一部の実施形態では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞でのＣＤ８０およびＣＤ８６の発現の増大により特徴づけられる。

ＴＣＲのエンゲージメントは、ＨＰＫ１活性化につながり、これは、ＴＣＲ誘導ＡＰ－１応答経路の負の調節因子として機能する。ＨＰＫ１は、ＳＬＰ７６をＳｅｒ３７６で（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏら（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１～６９１）およびＧａｄｓをＴｈｒ２５４でリン酸化することによりシグナル伝達マイクロクラスターの持続性を低減させることによりＴ細胞活性化を負に調節し、リン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４－３－３タンパク質の動員をもたらし、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体を放出し、これが、アネルギーおよび消耗を含むＴ細胞機能不全をもたらすと考えられる（Ｌａｓｓｅｒｒｅら（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９～８５３）。「機能不全」という用語は、免疫機能不全の情況において、抗原性刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指す。この用語は、抗原認識が生じ得るが、次の免疫応答が、感染または腫瘍増殖を制御するには効果がない、消耗および／またはアネルギーの両方の共通要素を含む。

「機能不全性」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２、ガンマ－ＩＦＮ）および／または標的細胞死滅などの下流のＴ細胞エフェクター機能へと変換する能力の障害も含む。

「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナル（例えば、ｒａｓ活性化の非存在下での細胞内Ｃａの増加）に起因する、抗原刺激に対する無応答性の状態を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の非存在下での抗原による刺激の際にも生じ得、共刺激の情況であっても抗原による引き続く活性化に対して不応性になる細胞を生じる。この無応答性状態は、インターロイキン－２の存在により多くの場合に覆され得る。アネルギー性Ｔ細胞は、クローン増殖を受けない、および／またはエフェクター機能を獲得しない。

「消耗」という用語は、多くの慢性感染およびがんの間に生じる持続性のＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全の状態としての、Ｔ細胞消耗を指す。これは、不完全なまたは欠損したシグナル伝達を介してではなく、持続性のシグナル伝達から生じるという点で、アネルギーから識別される。これは、不十分なエフェクター機能、阻害受容体の持続性の発現、および機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞のものとは異なる転写状態により規定される。消耗は、感染および腫瘍の最適な制御を防止する。消耗は、外的陰性調節経路（例えば、免疫調節性サイトカイン）、さらには細胞固有の陰性調節（共刺激）経路（ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４など）の両方から生じ得る。

「Ｔ細胞機能を増強する」は、持続性のもしくは増幅された生物学的機能を有するように、または消耗したもしくは不活性なＴ細胞を更新もしくは再活性化するようにＴ細胞を誘導する、そのように惹起する、またはそのように刺激することを意味する。Ｔ細胞機能を増強することの例には、以下が含まれる：介入前のそのようなレベルと比べての、サイトカイン（例えば、ガンマ－インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、およびＴＮＦα）の分泌の増加、増殖の増加、抗原反応性の増加（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）、ＣＤ８ Ｔ細胞によるグランザイムＢなどのエフェクター顆粒の産生の増加。

したがって、本明細書に開示の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体は、Ｔ細胞機能不全性障害の処置において有用である。「Ｔ細胞機能不全性障害」は、抗原性刺激に対する応答性の低下により特徴づけられる、Ｔ細胞の障害または状態である。特定の一実施態様では、Ｔ細胞機能不全性障害は、ＨＰＫ１のキナーゼ活性の上昇と特異的に関連する障害である。別の一実施態様では、Ｔ細胞機能不全性障害は、Ｔ細胞が、アネルギー性であるか、またはサイトカインを分泌する能力、増殖する能力もしくは細胞溶解活性を実行する能力が減少している障害である。具体的な一態様では、この低下した応答性は、免疫原を発現する病原体または腫瘍の、効果がない制御をもたらす。Ｔ細胞機能不全により特徴づけられるＴ細胞機能不全性障害の例には、未解決の急性感染、慢性感染および腫瘍免疫が含まれる。

したがって、本明細書に開示の化合物は、例えばがんの処置のための腫瘍免疫原性の上昇など、免疫原性の増強が望まれる状態の処置において使用することができる。「免疫原性」は、特定の物質が免疫応答を誘発する能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強することは、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスを助ける。

「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを逃れるプロセスを指す。したがって、治療概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱され、腫瘍が免疫系によって認識および攻撃される場合に、「処置される」。腫瘍認識の例には、腫瘍結合、腫瘍収縮および腫瘍クリアランスが含まれる。

一態様では、それを必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、代謝産物、もしくは誘導体の有効量を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、対象は黒色腫を有する。黒色腫は、早期段階でも、後期段階でもよい。一部の実施形態では、対象は結腸直腸癌を有する。結腸直腸癌は、早期段階でも、後期段階でもよい。一部の実施形態では、対象は非小細胞肺癌を有する。非小細胞肺癌は、早期段階でも、後期段階でもよい。一部の実施形態では、対象は膵臓癌を有する。膵臓癌は、早期段階でも、後期段階でもよい。一部の実施形態では、対象は血液悪性病変を有する。血液悪性病変は、早期段階でも、後期段階でもよい。一部の実施形態では、対象は卵巣癌を有する。卵巣癌は、早期段階でも、後期段階でもよい。一部の実施形態では、対象は乳癌を有する。乳癌は、早期段階でも、後期段階でもよい。一部の実施形態では、対象は腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期段階でも、後期段階でもよい。一部の実施形態では、がんは高レベルのＴ細胞浸潤を有する。

一部の実施形態では、処置は、処置の休止後に、対象において持続性応答をもたらす。「持続性応答」は、処置の休止後に腫瘍増殖を低減させることに対する持続性の作用を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して、同じか、またはより小さいままであり得る。

本明細書に開示の処置方法は、部分的または完全奏功をもたらし得る。本明細書で使用する場合、「完全奏功」または「ＣＲ」は、すべての標的病変の消失を指す；「部分奏功」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを参照とした、標的病変の最長の直径の合計（ＳＬＤ）における少なくとも３０％の減少を指す；「安定した疾患」または「ＳＤ」は、処置開始以降の最小のＳＬＤを参照とした、ＰＲに適格であるのに不十分な標的病変の収縮、またＰＤに適格であるのに不十分な増加を指す。本明細書で使用される場合、「全奏効率」（ＯＲＲ）は、完全奏功（ＣＲ）率および部分奏功（ＰＲ）率の合計を指す。

本明細書に開示の処置方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストを投与された対象の無増悪生存および全生存の延長をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「無増悪生存」（ＰＦＳ）は、処置されている疾患（例えば、がん）がその間に悪化しない、処置の間およびその後の時間の長さを指す。無増悪生存には、患者が完全奏功または部分奏功を経験した時間の量、さらには、患者が安定した疾患を経験した時間の量が含まれ得る。

本明細書で使用される場合、「全生存」は、特定の持続期間の時間の後に生きているであろう、群中の対象の百分率を指す。

本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、異常な細胞増殖はがんであり、がんは、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌または腺癌を含む）、食道癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝臓癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（例えば、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌および甲状腺癌からなる群から選択される。本明細書において提供される方法のさらなる実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌および胃癌からなる群から選択される。

一部の実施形態では、がんは、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される。

一部の実施形態では、がんは卵巣癌である。

他の実施形態では、がんは、例えば、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌；三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）；または炎症性乳癌を含む乳癌である。一部の実施形態では、乳癌は、内分泌抵抗性乳癌、トラスツズマブ抵抗性乳癌、またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対して一次もしくは獲得抵抗性を示す乳癌である。一部の実施形態では、乳癌は、進行性または転移性乳癌である。

一部の実施形態では、本発明の化合物を第一選択療法として投与する。他の実施形態では、本発明の化合物を第２（またはそれより後の）選択治療として投与する。一部の実施形態では、本発明の化合物を、内分泌治療薬および／またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害薬での処置の後に、第２（またはそれより後の）選択治療として投与する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、内分泌治療薬での処置の後に、第２（またはそれより後の）選択治療として投与する。一部の実施形態では、本発明の化合物を、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害薬での処置の後に、第２（またはそれより後の）選択治療として投与する。一部の実施形態では、本発明の化合物を、例えば、タキサンまたは白金製剤を含む１つまたは複数の化学療法レジメンでの処置の後に、第２（またはそれより後の）選択治療として投与する。一部の実施形態では、本発明の化合物を、ＨＥＲ２標的化薬、例えば、トラスツズマブでの処置の後に、第２（またはそれより後の）選択治療として投与する。

「異常な細胞増殖」および「過剰増殖障害」という用語は、本出願では互換的に使用される。

「異常な細胞増殖」は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、正常な制御機構（例えば、接触阻害の喪失）とは独立している細胞増殖を指す。異常な細胞増殖は、良性（非癌性）であっても、または悪性（癌性）であってもよい。

異常な細胞増殖は、内分泌療法、ＨＥＲ２アンタゴニストまたはＣＤＫ４／６阻害に対して抵抗性である腫瘍の異常な増殖を含む。

「追加の抗がん治療薬」という用語は、本明細書で使用される場合、以下のクラス：有糸***阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害薬、植物アルカロイド、ホルモン薬およびアンタゴニスト、成長因子阻害薬、放射線、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼの阻害薬、細胞周期阻害薬、生体応答修飾物質、酵素阻害薬、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、細胞傷害薬、ならびに免疫腫瘍薬（免疫腫瘍薬にはモノクローナル抗体、二重特異性抗体、サイトカイン、ＣＡＲ－ｔ細胞が含まれる）から誘導される薬剤などであるか、またはがんの処置において使用することができる本発明の化合物以外の任意の１種または複数の治療薬を意味する。

本明細書で使用される場合、「がん」は、任意の悪性および／または侵襲性増殖または異常な細胞増殖に起因する腫瘍を指す。がんには、それを形成する細胞型で名付けられる固形腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系のがんが含まれる。固形腫瘍の例には、肉腫および癌腫が含まれる。血液のがんには、これに限定されないが、白血病、リンパ腫および骨髄腫が含まれる。がんには、身体の特異的な部位で始まる原発性がん、始まった場所から身体の他の部位へと伝播した転移性がん、寛解後の元の原発性がんからの再発、および第２の原発性がんとは異なる型の先行がんの履歴を有する者における新たな原発性がんである第２の原発性がんも含まれる。

本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌および胃癌からなる群から選択される。

剤形およびレジメン
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。

投与レジメンは、最適な所望の応答を得るために調節することができる。例えば、単一ボーラス剤を投与することもできるし、複数の分割用量を経時的に投与することもできるし、または用量を治療状況の緊急性により示されるとおり、比例して減少または増加させることができる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。投薬単位形態は、本明細書で使用される場合、処置される哺乳類対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、その際、各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果が生じるように計算された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態の仕様は、（ａ）化学治療薬の特有の特徴および達成されるべき特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）そのような活性化合物を配合して個体の感受性を処置する分野に固有の制約により決定され、それらに直接依存し得る。

したがって、当業者は、本明細書において提供される開示に基づき、用量および投与計画が治療分野で周知の方法に従って調節されることを認めるであろう。すなわち、最大許容用量を容易に確立することができ、患者に検出可能な治療効果を与える有効量を決定することもでき、同様に、各薬剤を投与して患者に検出可能な治療効果を与えるための一時的な要求を決定することもできる。したがって、ある特定の用量および投与レジメンを本明細書において例示するが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。

緩和されるべき状態の種類および重症度と共に投薬量の値は変動し得て、単回または複数の用量を含み得ることに注意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与レジメンを、個々の必要性、および組成物を投与するか、またはその投与を管理する人の専門的判断に従って経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書において記載される投薬量範囲は例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲および実行を制限することを意図したものではないことは理解されるべきである。例えば、用量を、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床効果を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づき調節することができる。したがって、本発明は、当業者により決定されるとおりの患者内用量漸増を包含する。化学治療薬を投与するための適切な投薬量およびレジメンの決定は、関連分野において周知であり、本明細書に開示の教示をいったん提供されれば、当業者により達成されることが理解されるであろう。

投与される本発明の化合物の量は、処置される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医の裁量に依存することとなる。しかしながら、有効な投薬量は、単回または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５～約７ｇ／日、好ましくは約０．１～約２．５ｇ／日になるであろう。一部の場合には、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルでも十分すぎる一方で、他の場合には、何らかの有害な副作用を引き起こすことなく、より多い用量を用いることもできるが、ただし、そのような多い用量は初めは、日中を通じて投与するために複数回の少ない用量に分割されることを条件とする。

製剤および投与経路
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、生体に対して有意な刺激をもたらさず、かつ投与される化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指す。

薬学的に許容できる担体は、任意の従来の薬学的担体または添加剤を含み得る。担体および／または添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する担体または添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存することとなる。

適切な薬学的担体には、不活性な希釈剤または増量剤、水および様々な有機溶媒（水和物および溶媒和物など）が含まれる。医薬組成物は、所望の場合には、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有し得る。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複雑ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に使用することができる。限定ではないが、添加剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプン種、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤が多くの場合に、製錠の目的のために有用である。同様の種類の固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において使用することもできる。したがって、物質の非限定的例には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望ましい場合、その中の活性化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素および、所望の場合には、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に組み合わせることができる。

医薬組成物は、例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤として、非経口注射では滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として、局所投与では軟膏剤もしくはクリーム剤として、または直腸投与では坐剤として適した形態であり得る。

例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。そのような剤形を、所望の場合には適切に緩衝してもよい。

医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。

本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物、およびそれらを調製する方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、その開示が全体で参照により本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見い出すことができる。

本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下を伴ってもよいし、または化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してもよい。

経口投与に適切な製剤には、錠剤などの固体製剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を含む）、チューイング剤、マルチ微粒子およびナノ微粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜粘着剤を含む）、卵形剤、噴霧剤ならびに液体製剤が含まれる。

液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体の復元により、例えばサシェから調製することもできる。

本発明の化合物はまた、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＬｉａｎｇ ａｎｄ ＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することができる。

錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％～８０重量％、より典型的には剤形の５重量％～６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％～２５重量％、好ましくは５重量％～２０重量％を構成することとなる。

結合剤を一般に使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。

錠剤は任意選択で、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を包含してもよい。存在する場合には、界面活性剤は典型的には、錠剤の０．２重量％～５重量％の量であり、流動促進剤は典型的には、錠剤の０．２重量％～１重量％の量である。

錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％～１０重量％、好ましくは０．５重量％～３重量％の量で存在する。

他の従来の成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤、および矯味剤が含まれる。

例示的な錠剤は、薬物約８０重量％まで、結合剤約１０重量％～約９０重量％、希釈剤約０重量％～約８５重量％、崩壊剤約２重量％～約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％～約１０重量％を含有する。

錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもよいし、もしくはコーティングされていなくてもよく；またはカプセル封入されていてもよい。

錠剤の製剤化は、その開示が全体で参照により本明細書に援用されるＨ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ． Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０－８２４７－６９１８－Ｘ）において詳細に論じられている。

経口投与するための固体製剤を、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。

適切な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ ｌｉｎｅ、２５（２）、１～１４（２００１）において見出すことができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照により本明細書に援用される。

非経口投与
本発明の化合物を、血流、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。

非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは３～９のｐＨに）などの添加剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、滅菌非水溶液として、または発熱物質不含の滅菌水などの適切なビヒクルと共に使用される乾燥形態として製剤化することができる。

例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。

非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性増強剤の導入などの適切な製剤技術を使用することにより増大させることができる。

非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって本発明の化合物を、活性化合物の調節放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピー液として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が含まれる。

本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５～９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、ソノフォレーシス、および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。これらの参照文献の開示は、それらの全体で参照により本明細書に援用される。

局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。

本発明の化合物は、鼻腔内で、または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザから、１，１，１，２－テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与することもできる。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。

加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物質の分散、可溶化、もしくはその放出の延長に適切な代替薬剤、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。

乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品を、吸入による送達に適切なサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界流体加工、高圧均一化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。

吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ－ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、または一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。

電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器で使用するために適切な溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇ～２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌ～１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。

メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。

吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ－乳酸－コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。

乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブにより決定される。本発明による単位は典型的には、所望の量の本発明の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量を単回用量で、またはより通常は、一日を通して分割用量として投与することができる。

本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で直腸または膣投与することができる。カカオバターが慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。

直腸／膣投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。

本発明の化合物は、典型的には等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適切な他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、ならびに微粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。そのような製剤をイオン泳動法により送達することもできる。

眼／耳投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、またはプログラム放出が含まれる。

他の技術
前述の投与方式のいずれかでの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。

薬物－シクロデキストリン複合体は例えば、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが分かっている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または溶解剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ－、ベータ－、およびガンマ－シクロデキストリンであり、その例は、それらの開示が全体で参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公報ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。

投薬量
投与される活性化合物の量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する処方医の裁量に依存するはずである。しかしながら、有効な投薬量は典型的には、単回用量または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５～約７０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．１～約２５００ｍｇ／日の量になるであろう。一部の場合には、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルでも十分すぎる一方で、他の場合には、何らかの有害な副作用を引き起こすことなく、より多い用量を用いることもできるが、ただし、そのような多い用量は典型的には、日中を通して投与するために複数回の少ない用量に分割される。

キットオブパーツ
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望まれ得る限りは、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、それらの組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物、および前記組成物を別々に保持するための容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される熟知されているブリスターパックである。

本発明のキットは、異なる剤形を例えば経口および非経口で投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または相互に別個の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的には、投与指示書を含み、メモリーエイドを装備していてよい。

併用治療
本明細書で使用される場合、「併用治療」という用語は、本発明の化合物を少なくとも１種の追加の医薬または薬剤（例えば、抗がん薬、ワクチン、抗菌薬、抗ウイルス薬、または抗寄生虫薬）と一緒に連続的に、または同時に投与することを指す。

前述のとおり、本発明の化合物は、抗がん薬などの１種または複数の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。他の承認されているか、または実験的ながん治療、例えば、放射線、外科手術、化学治療薬、標的治療、腫瘍において調節不全になっている他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、およびＰＤ－１アンタゴニストなどの他の免疫増強薬などと組み合わせることにより、ある特定の腫瘍における本発明の化合物の有効性を増強することができる。

併用治療を用いる場合、１種または複数の追加の薬剤を本発明の化合物と連続的に、または同時に投与することができる。一実施形態では、追加の薬剤を、本発明の化合物の投与前に哺乳類（例えば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の薬剤を、本発明の化合物の投与後に哺乳類（例えば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の薬剤を、本発明の化合物の投与と同時に哺乳類（例えば、ヒト）に投与する。

本発明はまた、上記で定義したとおりの本発明の化合物（前記化合物の水和物、溶媒和物、多形体、異性体、プロドラッグ、および／または前記化合物もしくはその薬学的に許容できる塩の代謝産物を含む）の量を、１種または複数（好ましくは、１～３種）の抗がん治療薬との組み合わせで含む、ヒトを含む哺乳類において異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物に関する。

特定の実施形態では、本発明の化合物を、１種または複数のＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲ、ＰＡＲＰ、Ｋｒａｓ、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＫ、ＶＥＧＦ、ＦＬＴ３、ＡＸＬ、ＲＯＲ２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｓｒｃ／Ａｂｌ、ＲＴＫ／Ｒａｓ、Ｍｙｃ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦ、ＡＫＴ、ｃ－Ｋｉｔ、ｅｒｂＢ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＳＭＯ、ＣＸＣＲ４、ＨＥＲ２、ＧＬＳ１、ＥＺＨ２もしくはＨｓｐ９０の阻害薬などの標的化薬、またはＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、もしくはＣＤ８０アゴニストなどの免疫調節薬と組み合わせて投与することができる。

他の実施形態では、本発明の化合物は、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、フルベストラント、アナストロゾールまたはトラスツズマブなどの標準治療薬と組み合わせて投与することができる。

合成方法
式Ｉの化合物は、後記の方法により、有機化学の分野で公知の合成方法、または当技術分野において通常の技能を有する者が熟知している変更および変換を用いて調製することができる。本明細書において用いられる出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知のルーチン的な方法［Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． Ｉ－ＸＩＩＩ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準的な参考文献に記事の方法など］により調製することができる。好ましい方法には、これに限定されないが、後記の方法が含まれる。

次の合成シークエンスのいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の感受性または反応性基を保護することが必要である、および／または望ましいことがある。これは、参照により本明細書に援用されるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基により達成することができる。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、後で本明細書において論述される反応スキームに従って調製することができる。別段に示されていない限り、スキーム内の置換基は、前記のとおりに定義される。

生成物の単離および精製は、通常の技能の化学者には公知の標準的な手順により達成される。

スキーム、方法、および実施例において用いられる様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示を簡便にするために、および／またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために用いられており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字、および下付き文字と必ずしも対応するように意図されたものではないことは、当業者には理解されるであろう。加えて、当業者は、多くの場合に、これらの化合物は、合成スキームの様々な段階で、これに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技法を用いて分離して、単一の鏡像異性体を得ることができる混合物および鏡像異性体であることが分かるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法の代表である。それらは、本発明の範囲を何らかの方法で束縛するものではない。

本発明の化合物は、本明細書において提供される例示的な手順および当業者に公知のその変更形態に従って調製される。

以下の略語が実施例を通じて用いられる：「Ａｃ」はアセチルを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」はＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「ｔＢｕ」はｔｅｒｔ－ブチルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ_２Ｃｌ_２）は塩化メチレンを意味し、「ｄｅ」はジアステレオマー過剰を意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ｅｅ」は鏡像異性体過剰率を意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｉ－Ｐｒ」または「^ｉＰｒ」はイソプロピルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭＳ」は質量分析法を意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｆ」は保持因子を意味し、「約」はおおよそを意味し、「ＲＴ」は、周囲温度（一般に、２０℃～２５℃）を含む室温を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｅｑｕｉｖ」は当量を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味する。

式Ｉの化合物は、下に表示されている一般方法に記載の手順により、またはそのルーチン的な変更形態により調製することができる。別段に示されていない限り、方法における置換基は、本明細書で定義されているとおりである。Ｒ^４が式Ｉの化合物中に存在するが、それぞれの合成経路内で用いられる中間体から、Ｒ^４がＲ^４－ｉまたはＲ^４－ｉｉであるかどうかは明白であろう。本発明はまた、本明細書において用いられる任意の新規の中間体に加えて、式Ｉの化合物を調製するためのこれらのプロセスの任意の１つまたは複数を包含する。当業者は、次の反応物を冷却する、熱により加熱する、マイクロ波照射下で加熱する、またはフローケミストリー条件下で実行することができることが分かるであろう。本発明の所望の化合物を得るために、方法に記載の順序とは異なる順序で変換を実施する、または変換の１つもしくは複数を変更することが必要であるか、または望ましいことがあることがさらに分かるであろう。

方法Ａ

方法Ａは、Ｒ^３ｂが水素である式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ａでは、Ｒ^１が式Ｉ（またはその保護されたバージョン）においてのとおりであれば、必要なカップリングパートナーまたはアミンの間のクロスカップリングまたは求核性芳香族置換により、Ａ－２を得る。式Ａ－１のジクロロピリジンでは、Ｖは、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ピペリジン、モルホリン、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＯｉＰｒである。次いで、Ａ－２のホルミル化により、アルデヒドＡ－３を得る。その後のＥｌｌｍａｎスルフィンアミドとの縮合により、式Ａ－４の化合物を得る。式Ａ－４の化合物の還元および塩基媒介環化により、式Ａ－５の化合物を得る。別法では、Ｒ^１がシクロプロピルメチルである式Ｉの化合物では、本明細書に記載の中間体１５ｃの作製において記載される合成経路を使用して、式Ａ－５の化合物を調製することができる。次のステップで、式Ａ－５のクロロピリジンと式Ａ－６のカルボン酸との間のイリジウムおよびニッケル媒介脱炭酸フォトレドックスカップリングにより、式Ａ－７の化合物を得る。このステップでは、Ａ－６のＲ^３ａ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。加えて、Ｒ^７およびＲ^８置換基は、Ｈ、Ｂｏｃ、代替の保護基またはアルキルであり得るか；または別法では、Ｒ^３ａおよびＲ^８置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるとおりの環系の部分であり得る。パラジウムまたは銅触媒作用下での式Ａ－７の化合物と、ブロモピリジントリアゾールＡ－８とのカップリング、続く、標準的な条件下でのあらゆる保護基の切断により、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、Ａ－８のＲ^４Ｎ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。

ブロモピリジンエステルＡ－９のヒドラジン分解（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、６０（２）、７２２～７４８；２０１７）、続く、対応するヒドラジドＡ－１０とジメチルホルムアミドジメチルアセタールの反応により、ホルムアミジンＡ－１１を得る。ホルムアミジンＡ－１１とアミンとの縮合により、トリアゾールＡ－８を得る。

方法Ｂ

方法Ｂは、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが水素である式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｂの第１のステップでは、式Ａ－３の化合物（Ｖ＝Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ピペリジン、モルホリン、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＯｉＰｒ）から、必要なアミノアルキルジンカートとの根岸クロスカップリングにより、式Ｂ－１の化合物を得る。このステップでは、Ｒ^７およびＲ^８置換基は、Ｈ、式Ｉに表されているとおりのアルキル、またはＢｏｃもしくは代替の保護基のいずれかである。その後のＥｌｌｍａｎスルホンアミドとの縮合、還元および塩基媒介環化により、式Ｂ－２の化合物を得る。パラジウムまたは銅触媒作用下でのブロモピリジントリアゾールＢ－３とのカップリングおよびその後の標準的な条件下でのあらゆる保護基の切断により、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、式Ｂ－３のＲ^４Ｄ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。

式Ｂ－４のラクタムを、式Ｂ－５のＯ－アルキルイミダートに変換する。このステップでは、式Ｂ－４のＲ^４Ｄ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。式Ａ－１０のアシルヒドラジンでの式Ｂ－５のＯ－アルキルイミダートの環化により、式Ｂ－３の化合物を得る。

方法Ｃ

方法Ｃは、Ｒ^３ｂがメチルである式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｃの第１のステップでは、式Ａ－５の化合物と式Ｃ－１のボロン酸エステルとの間のパラジウム媒介クロスカップリング、続く、オレフィンまたはアルケンの鉄媒介ヒドロアジド化、得られたアミンの還元および任意選択の保護により、式Ｃ－２の化合物を得る。このステップでは、式Ｃ－１のＲ^３ａ置換基およびＡ－５のＲ^１置換基は、所望の生成物である式Ｉにおいてのとおりに、またはその保護された変形形態により表されるべきである。パラジウムまたは銅触媒作用下でのブロモピリジントリアゾールＡ－８での式Ｃ－２の化合物のクロスカップリング、続く、標準的な条件下でのあらゆる保護基の切断により、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、Ａ－８のＲ^４Ｎ置換基は、最終生成物である式ＩのＲ^４において所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。

方法Ｄ

方法Ｄは、Ｒ^３ｂがメチルである式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｄの第１のステップでは、銅またはパラジウム触媒作用下でのブロモピリジンＤ－１での式Ｃ－２の化合物のカップリングにより、式Ｄ－２の化合物を得る。このステップでは、Ｃ－２のＲ^１、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^３ａ置換基ならびにＤ－１のＲ^４Ｃ置換基は、最終生成物であるＤ－３において所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。Ｒ^７および／またはＲ^８は任意選択で、このステップでは保護基によって表されていてもよい。必要なアミンでの式Ｄ－２の化合物の反応により、式Ｄ－３の化合物を得る。このステップでは、Ｒ^４Ｎ置換基は、最終生成物であるＤ－３において所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。式Ｄ－３の化合物中のあらゆる保護基の切断により最終的に、式Ｉ－Ａのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。

式Ｄ－１の化合物にアクセスするために、式Ａ－１０の化合物を適切なアシル塩化物と反応させて、式Ｄ－４の化合物を得る。このステップでは、アシル塩化物のＲ^４Ｃ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて表されるとおり、またはその保護されたバージョンである。式Ｄ－４の化合物の環化により、式Ｄ－１の化合物を得る。

方法Ｅ

方法Ｅは、Ｒ^３ｂが水素である式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｅの第１のステップでは、
ｉ． 式Ａ－５の化合物とトリブチル（１－エトキシビニル）スズとの間のパラジウム媒介クロスカップリング、続く、ビニルエーテルの加水分解により、Ｒ^３ａ置換基が、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分により表されるべきである、式Ｅ－１のケトンを得るか、または
ｉｉ． 式Ａ－５の化合物とシアン化亜鉛との間のパラジウム媒介クロスカップリング、続く、アルキルグリニャール試薬との反応により、Ｒ^３ａ置換基が、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分により表されるべきである、式Ｅ－１のケトンを得るか
のいずれかである。

このステップでは、Ａ－５のＲ^１置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。

式Ｅ－１の化合物から、
ｉ． ケトンの還元、続く、メシラートまたはクロリドとしての活性化、アジドでの置き換え、ならびに還元および任意選択の保護により、式Ａ－７の化合物（Ｒ^７およびＲ^８は両方ともＨであるか、またはＲ^７はＨであり、かつＲ^８はＢｏｃまたは代替の保護基である）を得るか、または
ｉｉ． ケトンの還元、続く、メシラートまたはクロリドとしての活性化、アルキルアミンでの置き換え、および任意選択の保護により、式Ａ－７の化合物（Ｒ^７および／またはＲ^８はＨ、アルキル、Ｂｏｃまたは代替の保護基である）を得るか、または
ｉｉｉ． スルフィンアミドとの縮合、続く、還元により、式Ａ－７の化合物（Ｒ^７は、Ｈであり、Ｒ^８はＳＯｔＢｕである）を得るか
のいずれかである。

パラジウムまたは銅触媒作用下での式Ａ－７の化合物とブロモピリジントリアゾールＡ－８とのカップリング、続く、標準的な条件下でのあらゆる保護基の切断により、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、Ａ－８のＲ^４Ｎ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはＲ^４以内の、その保護された変形形態により表されるべきである。

方法Ｆ

方法Ｆは、Ｒ^３ｂが水素である式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｆでは、パラジウムまたは銅触媒作用下での式Ａ－７の化合物とブロモピリジントリアゾールＢ－３とのカップリング、続く、標準的な条件下でのあらゆる保護基の切断により、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、Ｂ－３のＲ^４Ｃ置換基ならびに式Ａ－７のＲ^１、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^３ａ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。このステップでは、式Ａ－７のＲ^７および／またはＲ^８置換基は、Ｂｏｃまたは別の保護基により表されてもよい。

方法Ｇ

方法Ｇは、Ｒ^３ｂが水素である式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｇの第１のステップでは、式Ｄ－１のブロモピリジンを必要なアミンと反応させて、式Ｇ－１の化合物を得る。このステップでは、Ｒ^４ＣおよびＲ^４Ｎ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。パラジウムまたは銅触媒作用下での式Ｇ－１の化合物とＡ－７とのカップリング、続く、標準的な条件下でのあらゆる保護基の切断により、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、式Ａ－７のＲ^１、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^３ａ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。このステップでは、式Ａ－７のＲ^７および／またはＲ^８置換基は、Ｂｏｃまたは別の保護基により表されてもよい。

方法Ｈ

方法Ｈは、Ｒ^３ｂがメチルである式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｈの第１のステップでは、パラジウムまたは銅触媒作用下での式Ｃ－２の化合物とブロモピリジントリアゾールＢ－３とのカップリング、続く、標準的な条件下でのあらゆる保護基の切断により、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、Ｃ－２のＲ^１、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^３ａ置換基ならびにＢ－３のＲ^４Ｄ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。式Ｃ－２のＲ^７および／またはＲ^８は任意選択で、このステップでは保護基により表されていてもよい。

方法Ｉ

方法Ｉは、Ｒ^３ｂがメチルである式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｉの第１のステップでは、パラジウムまたは銅触媒作用下での式Ｃ－２の化合物とブロモピリジントリアゾールＧ－１とのカップリング、続く、標準的な条件下でのあらゆる保護基の切断により、Ｒ^３ｂがメチルである式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、Ｃ－２のＲ^１、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^３ａ置換基ならびにＧ－１のＲ^４ＣおよびＲ^４Ｎ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。式Ｃ－２のＲ^７および／またはＲ^８は任意選択で、このステップでは保護基により表されていてもよい。

方法Ｊ

方法Ｊは、Ｒ^３ｂが水素である式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｊの第１のステップでは、式Ｊ－１のアルコールを保護して、式Ｊ－２の化合物（例えば、Ｘ＝ＯＴＢＤＭＳ）を得る。式Ｊ－２の化合物を、式Ｊ－３のＯ－アルキルイミダートに変換する。式Ａ－１０のアシルヒドラジンでの式Ｊ－３のＯ－アルキルイミダートの環化により、式Ｊ－４の化合物を得る。式Ｊ－４の化合物をパラジウムまたは銅の下で式Ａ－７の化合物とカップリングさせ、続いて、標準的な条件下であらゆる保護基を切断して、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、Ａ－７のＲ^１、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^３ａ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。このステップでは、式Ａ－７のＲ^７および／またはＲ^８置換基は任意選択で、保護基により表されていてもよい。

別法では、式Ｊ－４の化合物（Ｘは保護ヒドロキシ基である）から、Ｒ^４がＲ^４－ｉｉであり、かつＲ^４ＤがＦ原子により置換されているアルキル（Ｘ＝フッ素）である式Ｉの化合物を得るために、保護基の切断により、Ｘがヒドロキシである式Ｊ－４の化合物を得る。次いで、アルコールをアルキルフッ化物に変換すると、Ｘがフッ素である式Ｊ－４の化合物を得ることができる。

方法Ｋ

方法Ｋは、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが水素である式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｋでは、式Ｊ－４の化合物（Ｘはフッ素である）を、パラジウムまたは銅触媒作用下で式Ｂ－２の化合物とカップリングさせ、続いて、標準的な条件下で保護基を切断することにより、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、Ｂ－２のＲ^１、Ｒ^７およびＲ^８置換基ならびに式Ｊ－４のＸ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分、またはその保護された変形形態により表されるべきである。式Ｂ－２のＲ^７および／またはＲ^８は任意選択で、このステップでは保護基により表されていてもよい。

方法Ｌ

方法Ｌの第１のステップでは、式Ｌ－１の化合物をウィティッヒオレフィン化に掛けて、式Ｌ－２の化合物を得る。式Ｌ－２の化合物の還元およびその後のけん化により、式Ｌ－３の化合物を得る。これらのステップでは、Ｌ－１のＲ^４Ｄ置換基、ならびにＬ－２およびＬ－３のＲ^４ＤおよびＲ^４Ｆ置換基、ならびにその後の中間体は、最終生成物である式Ｉ（Ｒ^４の範囲内として）、またはその保護バージョンにおいて表されるとおりである。別法では、一部の式Ｌ－３の化合物は市販されている。次のステップでは、式Ｌ－３の化合物を式Ａ－１０の化合物と反応させて、式Ｌ－４の化合物を得る。式Ｌ－４の化合物の環化により、式Ｌ－５のオキサジアゾールを得る。式Ｌ－５の化合物の熱または酸媒介脱保護に続く、その後の環化により、式Ｌ－６の化合物を得る。式Ｌ－６の化合物をパラジウムまたは銅の下で式Ａ－７、Ｂ－２、またはＣ－２の化合物とカップリングさせ、続いて、標準的な条件下であらゆる保護基を切断して、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。式ＩのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂ置換基は、Ａ－７、Ｂ－２、もしくはＣ－２のための先行方法におけるそれらの定義、またはそれらの保護バージョンに依存する。

方法Ｍ

方法Ｍは、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが水素である式Ｉの化合物の調製を表している。方法Ｍでは、パラジウムまたは銅触媒作用下での式Ｂ－２の化合物とブロモピリジントリアゾールＡ－８とのカップリングにより、式Ｉの保護ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。このステップでは、式Ｂ－２のＲ^１、Ｒ^７およびＲ^８置換基ならびに式Ａ－８のＲ^４Ｎ置換基は、最終生成物である式Ｉにおいて所望されるのと同じ部分により、またはその保護された変形形態として、もしくは保護基（例えば、Ｒ^７＝Ｂｏｃ）として表されるべきである。標準的な条件下でのあらゆる保護基の切断により、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得る。

合成中間体の調製
立体化学が既知である、本明細書において調製される中間体および実施例については、立体化学は表示されているとおりであり、名称により、具体的な立体化学が（Ｒ）または（Ｓ）として指定されている。本明細書において指定された場合の立体化学は既知であり、それというのも、その化合物が既知のキラル出発物質から合成されたか、またはラセミ混合物が分離されて、ある特定の実施例または中間体の立体化学が、Ｘ線結晶学を用いて確認されたためである。後者の場合には、次いで、他の実施例または中間体の立体化学が、前述の実施例または中間体の既知のキラリティーおよび合成経路に基づき推測されるであろう。立体化学が分かっていないが、鏡像異性体が分離される場合、キラル炭素原子のところに「ｏｒ１」または「ｏｒ２」がある。その名称においては、分割はされたが確認されていない立体化学中心を有する炭素は、記号「ξ」で同定されている。その炭素のところで表示される結合は、立体化学の表示であり、その炭素が、表示の結合配置（実線のくさび）または逆の配置（細断されたくさび）を有するであろうことを意味している。例えば、実施例６ａおよび実施例６ｂを参照されたい。ラセミ化合物は、注記「＆１」により示されており、結合は、規定の立体化学として表示されており、その炭素が、表示の結合配置（実線のくさび）また逆の配置（細断されたくさび）を有するであろうことを意味している。例えば、中間体１５を参照されたい。

中間体１：２－ブロモ－６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン

ステップ１：６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（１ａ）

ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－２－ピリジンカルボキシラート（１６．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（５．２３ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、８５％）を添加し、混合物を１６時間、室温で撹拌した。得られた溶液をおよそ半分の体積に濃縮し、次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル４０ｍＬを添加することにより摩砕し、１０分間撹拌した。得られた白色の固体を濾過し、真空下で乾燥して、標題化合物（１ａ）（１５ｇ、９４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (br. s, 1H), 8.13 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m,
1H), 7.64 (dd, J = 0.9, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (br. s, 2H). m/z (ESI): (C₆H₆BrN₃O)
217.5 (M+H)⁺.

ステップ２：Ｎ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾノホルムアミド（１ｂ）

ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（１ａ）（１５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し、４０分間撹拌した。得られた黄色の固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（１ｂ）（１６ｇ、８５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.91 (t, J = 7.7
Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H). m/z (ESI): (C₉H₁₁BrN₄O)
272.7 (M+H)⁺.

ステップ３：中間体１
フラスコに、Ｎ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎジメチルヒドラゾノホルムアミド（１ｂ）（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、エチルアミン（０．５ｍＬ、３３３ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５ｍＬ、０．５Ｍ）を装入した。溶液を１６時間、９５℃で加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。水層のｐＨが約ｐＨ８になるまで、固体Ｋ_２ＣＯ_３を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）および石油エーテル（３ｍＬ）で５分間スラリー化した。固体を濾取して、中間体１（１．５ｇ、８０％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H),
7.79 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz,
3H); m/z (APCI+): (C₉H₉BrN₄), 252.7 (M+H)⁺.

中間体２：（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－５－［２－（６－ブロモピリジン－２－カルボニル）ヒドラジニル］－５－オキソペンタン－２－イル｝カルバマート（２ａ）

ＴＨＦ（１３．８ｍＬ、０．２Ｍ）中の（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、３．６２ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）を、溶液に０℃で添加し、その後、浴を取り外し、反応混合物を３０分間、室温で撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）および６－ブロモピコリノヒドラジド（６５６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を２０％クエン酸（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（２ａ）（１．０７ｇ、収率９３％）をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製せずに採用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.76 (br. s, 1H), 9.36 (br. s, 1H), 8.15 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H),
7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 4.45 (br. d, J = 1.0 Hz, 1H),
3.91 (br. s, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m,
1H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z (APCI): (C₁₁H₁₅BrN₄O₂),
315.0 (M+H-Boc)⁺.

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－４－［５－（６－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ブタン－２－イル｝カルバマート（２ｂ）

ＤＣＭ（２．８ｍＬ、０．２５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－５－［２－（６－ブロモピリジン－２－カルボニル）ヒドラジニル］－５－オキソペンタン－２－イル｝カルバマート（２ａ）（２９０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２９２ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１６０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。エチレンジアミン（０．０４７ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加して、過剰のｐ－トルエンスルホニルクロリドを除去したが；添加の間に、沈澱物がただちに形成した。室温で３０分間撹拌した後に、反応物を２０％クエン酸（５ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（２ｂ）（２７４ｍｇ、収率９８％）を薄黄色の固体として得、これをさらに精製せずに採用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (dd, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.65
(m, 1H), 4.39 (br. s, 1H), 3.85 (br. s, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.17 - 2.03
(m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z
(APCI): (C₁₁H₁₃BrN₄O), 297.0 (M+H-Boc)⁺.

ステップ３：中間体２
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－４－［５－（６－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ブタン－２－イル｝カルバマート（２ｂ）（１５０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（１．８９ｍＬ、０．２Ｍ）を装入し、密閉し、その後、マイクロ波で、３０分間、１８０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体２（７４．３ｍｇ、収率７１％）を淡褐色のゴム状固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 2H),
2.55 - 2.44 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z (APCI): (C₁₁H₁₁BrN₄),
279.1 (M+H)⁺.ＳＦＣ（４００～４５０バールにおいて、二酸化炭素中１０～６０％メタノール（０．５％ＮＨ_３）、勾配時間＝２分、流速＝４ｍＬ／分、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＣ－Ｕ ５０ｍｍ×３ｍｍ×１．６μｍカラム）により、単一の鏡像異性体であると決定された。中間体２の立体化学を、ステップ１における（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸の使用に基づき指定した。

中間体２の絶対配置は、低分子Ｘ線結晶学により明確に立証された。単結晶Ｘ線回折研究を、Ｍｏ Ｋ_α放射線（λ＝０．７１０７３）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ Ｕｌｔｒａ ＣＣＤ回折計で実施した。結晶は得られたまま使用された（ジクロロメタンから蒸気拡散により成長）。０．２００×０．０７５×０．０６０ｍｍの無色の結晶をＰａｒａｔｏｎｅオイルと共にＣｒｙｏｌｏｏｐにマウントした。データは、Φおよびω走査を用いて窒素ガス流中で１００（２）Ｋで収集した。結晶検出器間距離は４５ｍｍであり、０．８０°の走査幅で、曝露時間１秒（２θ範囲に依存）を使用した。データ収集は、θで２５．２４２°に対して１００．０％の完全性であった。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを用いて統合し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを用いて位取りした。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）により解析すると、提案された構造と一致する完全なフェージングモデルが生成された。すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ－２０１４）により異方的に精密化した。すべての炭素結合水素原子を、ライディングモデルを用いて配置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４における適切なＨＦＩＸコマンドを用いて、それらの親原子に対して拘束した。Ｃ－Ｈ、Ｎ－ＨおよびＯ－Ｈ水素原子の位置を、適切なＨＦＩＸコマンドを用いて精密化した。結晶学的データを表１にまとめる。

中間体３：（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（３ａ）

ＴＨＦ（４９．２ｍＬ、０．２Ｍ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（２．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１２．９ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加し、その後、浴を取り外し、反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．３ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）およびメトキシ（メチル）アミンヒドロクロリド（１．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を２０％クエン酸（４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（４０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（３ａ）（１．２９ｇ、収率５３％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに採用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.28 - 5.12 (m, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (s,
3H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.5
Hz, 3H). LCMS m/z (APCI): (C₁₁H₂₂N₂O₄),
247.1 (M+H)⁺.

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソブタン－２－イル）カルバマート（３ｂ）

ＴＨＦ（２６．２ｍＬ、０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（３ａ）（１．２９ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２－ＭｅＴＨＦ中２．３Ｍ溶液、２．５１ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を４０分間、０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３ｂ）（０．５７５ｇ、収率５９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 5.09 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 2.04 - 1.90 (m,
1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

ステップ３：エチル（２Ｅ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ－２－エノアート（３ｃ）

ＤＣＭ（６．１４ｍＬ、０．５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソブタン－２－イル）カルバマート（３ｂ）（５７５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．６０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を濃縮乾固し、その後、イソプロパノール（８．５ｍＬ、０．３６Ｍ）および塩化亜鉛（１．２６ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。室温で３０分間撹拌した後に、反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３ｃ）（６５３ｍｇ、収率８３％、＞２０：１比のＥ／Ｚ異性体）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.86 (dd, J = 5.4, 15.6 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 1.7, 15.7 Hz, 1H),
4.50 (br. s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 3H), 1.65 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m,
1H), 1.47 (s, 9H), 1.32 - 1.30 (m, 3H), 0.99 - 0.95 (m, 3H). LCMS m/z (APCI):
(C₈H₁₅NO₂), 158.2 (M+H-Boc)⁺.

ステップ４：エチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノアート（３ｄ）

メタノール（１２．７ｍＬ、０．２Ｍ）中のエチル（２Ｅ，４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ－２－エノアート（３ｃ）（６５３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ、２７０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを排気し、動的真空下で１０秒間、Ｈ_２を再充填した。次いで、反応混合物を室温で、１ａｔｍ Ｈ_２下で１８時間撹拌した。混合物を室温で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３ｄ）（５８９ｍｇ、収率９０％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 2.42
- 2.33 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 1H),
1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.4
Hz, 3H).

ステップ５：（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（３ｅ）

ＴＨＦ（１１．４ｍＬ、０．２Ｍ）およびＭｅＯＨ（５．７ｍＬ、０．４Ｍ）中のエチル（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノアート（３ｄ）（５８９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．８４ｍＬ、０．８Ｍ）中のＬｉＯＨ（５４４ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、その後、５のｐＨが達成されるまで、水および１Ｍ ＨＣｌを添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（３ｅ）（２６０ｍｇ、収率５０％）を薄黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに採用した。

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル｛（３Ｓ）－６－［２－（６－ブロモピリジン－２－カルボニル）ヒドラジニル］－６－オキソヘキサン－３－イル｝カルバマート（３ｆ）

ＴＨＦ（５．６ｍＬ、０．２Ｍ）中の（４Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（３ｅ）（２６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１．４７ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加し、その後、浴を取り外し、反応混合物を３０分間、室温で撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）および６－ブロモピコリノヒドラジド（２６７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を２０％クエン酸（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３ｆ）（２４１ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.76 (br. s, 1H), 9.29 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H),
7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.69 (br. s,
1H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.49 (s,
9H), 1.45 (br. d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS
m/z (APCI): (C₁₂H₁₇BrN₄O₂), 329.0
(M+H-Boc)⁺.

ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル｛（３Ｓ）－１－［５－（６－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ペンタン－３－イル｝カルバマート（３ｇ）

ＤＣＭ（２．２ｍＬ、０．２５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛（３Ｓ）－６－［２－（６－ブロモピリジン－２－カルボニル）ヒドラジニル］－６－オキソヘキサン－３－イル｝カルバマート（３ｆ）（２４１ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１２８ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。エチレンジアミン（０．０３８ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加して、過剰のｐ－トルエンスルホニルクロリドを除去し；添加の間に、沈澱物がただちに形成した。室温で３０分間撹拌した後に、反応物を２０％クエン酸（５ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３ｇ）（１７８ｍｇ、収率７７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (dd, J = 0.7, 7.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.68 -
7.65 (m, 1H), 4.35 (br. d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.65 (br. s, 1H), 3.07 (dt, J
= 6.1, 10.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.65 -
1.61 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz,
3H). LCMS m/z (APCI): (C₁₂H₁₅BrN₄O), 311.0
(M+H-Boc)⁺.

ステップ８：中間体３
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル｛（３Ｓ）－１－［５－（６－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ペンタン－３－イル｝カルバマート（３ｇ）（１７８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（２．１６ｍＬ、０．２Ｍ）を装入し、密閉し、その後、マイクロ波内で、６０分間、１８０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体３（１１６ｍｇ、収率９１％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (dd, J = 0.7, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz,
1H), 7.49 (dd, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m,
3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 0.96 (t, J
= 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z (APCI): (C₁₂H₁₃BrN₄),
293.0 (M+H)⁺.ＳＦＣ（４００～４５０バールにおいて、二酸化炭素中１０～６０％メタノール（０．５％ＮＨ_３）、勾配時間＝２分、流速＝４ｍＬ／分、Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ ５０ｍｍ×３ｍｍ×１．８μｍカラム）により、９７．４％ｅｅであると決定された。立体化学を、第１のステップでの（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸の使用に基づき指定した。中間体３の絶対配置は、低分子Ｘ線結晶学により明確に立証された。

表２は、Ｍｏ Ｋ_α放射線（λ＝０．７１０７３）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ Ｕｌｔｒａ ＣＣＤ回折計で実施された単結晶Ｘ線回折研究を示している。結晶は得られたまま使用された（酢酸エチル：メタノール（１０：１）から蒸気拡散により成長）。０．１８０×０．０６５×０．０５５ｍｍの無色の結晶をＰａｒａｔｏｎｅオイルと共にＣｒｙｏｌｏｏｐ上にマウントした。データは、Φおよびω走査を用いて窒素ガス流中で１００（２）Ｋで収集した。結晶検出器間距離は４５ｍｍであり、０．８０°の走査幅で、曝露時間２秒（２θ範囲に依存）を使用した。データ収集は、θで２５．２４２°に対して１００．０％の完全性であった。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを用いて統合し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを用いて位取りした。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）により解析すると、提案された構造と一致する完全なフェージングモデルが生成された。すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ－２０１４）により異方的に精密化した。すべての炭素結合水素原子を、ライディングモデルを用いて配置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４における適切なＨＦＩＸコマンドを用いて、それらの親原子に対して拘束した。Ｃ－Ｈ、Ｎ－ＨおよびＯ－Ｈ水素原子の位置を、適切なＨＦＩＸコマンドを用いて精密化した。

中間体４：（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチル］プロパン－２－スルフィンアミド

ステップ１：｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン（４ａ）

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－メチルピロリジン（５９１ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、反応物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（４ａ）（６６４ｍｇ、収率９３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J =
7.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (ddd, J = 10.5, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 3.40 -
3.28 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz,
1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H); m/z (APCI+): (C₁₆H₂₂ClN₃O),
308.2 (M+H)⁺.

ステップ２：２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－カルボアルデヒド（４ｂ）

ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＤＭＦ（４７３ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（９９２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン（４ａ）（６６４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を還流状態で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を濃縮乾固し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（３０ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（４ｂ）（５６８ｍｇ、収率７８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.13 - 4.65 (m, 1H), 3.68 - 3.83 (m,
1H), 3.55 - 3.68 (m, 2H), 3.35 - 3.55 (m, 1H), 2.98 - 3.20 (m, 2H), 1.88 - 2.17
(m, 3H), 1.71 - 1.83 (m, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 3H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.31 -
1.42 (m, 1H), 1.17 - 1.26 (m, 3H); m/z (APCI+): (C₁₇H₂₂ClN₃O₂),
336.1 (M+H)⁺.

ステップ３：Ｎ－［（Ｅ）－｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル｝メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４ｃ）

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－カルボアルデヒド（４ｂ）（４３２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（８８０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の約２５％が残っていることを示した。追加のバッチの（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（６２．４ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（２９３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を室温に冷却した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（３５ｍＬ）およびブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４ｃ）（４９５ｍｇ、収率８８％）を白色のゴムとして得、これをさらに精製せずに採用した。（Ｃ_２１Ｈ_３１ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓ）でのｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）、４４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：４－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（４ｄ）

ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中のＮ－［（Ｅ）－｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル｝メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４ｃ）（４９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、ＬｉＢＨ_４の溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６２０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中２５％、２．５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、次いで、１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（４ｄ）（１９９ｍｇ、収率７０％）を無色の泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.68 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.58
(ddd, J = 10.5, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m,
2H), 1.75 (dt, J = 5.2, 2.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 1つの水素原子が水ピークにより不明確であると推定; m/z (APCI+): (C₁₂H₁₄ClN₃O), 252.3
(M+H)⁺.

ステップ５：６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（４ｅ）

４－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（４ｄ）（４３８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３０６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波内で、３０分間、１４０℃に加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１００％ １：１ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（４ｅ）を黄色の固体（３７５ｍｇ、収率８９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.46 - 6.32 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 - 4.19
(m, 1H), 3.61 (ddd, J = 2.6, 7.6, 10.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.22 -
2.02 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H); m/z (APCI+): (C₁₃H₁₄N₄O),
243.1 (M+H)⁺.

ステップ６：４－アセチル－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（４ｆ）

氷／水浴で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（４ｅ）（３５５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（４．８８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を添加した。得られた混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で０℃でクエンチし、室温で１５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で中和し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（４ｆ）を黄色の固体（１９０ｍｇ、収率５０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
6.98 (s, 1H), 6.59 (br. s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.28 (br. t, J = 5.7 Hz, 1H),
3.64 (ddd, J = 2.6, 7.5, 10.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.19
- 2.10 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.79 (td, J = 2.6, 5.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J
= 6.2 Hz, 3H); m/z (APCI+): (C₁₄H₁₇N₃O2),
260.2 (M+H)⁺.

ステップ７：中間体４
４０ｍＬバイアルに、４－アセチル－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（４ｆ）（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５４ｍＬ）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（１．５４ｍｍｏｌ、０．３２３ｍＬ）を添加した。バイアルのキャップを締め、４８時間、８０℃に加熱した。次いで、反応物を－７８℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却し、Ｌ－セレクトリド（１．５４ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を滴下した。得られた混合物を－７８℃で３時間撹拌した。混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍＬ）を滴下してクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶媒はＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体４を黄色の泡状物（１２７ｍｇ、収率４５％）として得た。（Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ）でのｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）、３６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。立体化学を、ステップ１における（２Ｒ）－２－メチルピロリジンおよびステップ７における（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドの使用に基づき指定した。

中間体５：（Ｓ，Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝プロピル］プロパン－２－スルフィンアミド

ステップ１：６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－プロパノイル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（５ａ）

ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（４ｅ）（８０８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、臭化エチルマグネシウムの溶液（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、１１．１ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液の添加により中和し、次いで、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（５ａ）（６４６ｍｇ、収率７１％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 1H),
3.66 (ddd, J = 2.6, 7.4, 10.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m,
2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.81 (td, J = 2.5, 5.1 Hz, 1H),
1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); m/z (APCI+): (C₁₅H₁₉N₃O₂),
274.2 (M+H)⁺.

ステップ２：（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－１－｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝プロピリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（５ｂ）

ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－プロパノイル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（５ａ）（６４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（５６８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（２．１４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。混合物を室温に冷却し、次いで、ブライン（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。層を分離した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（５ｂ）（７７９ｍｇ、収率８８％）を白色の泡状物として得、これを次のステップでそのまま採用した。（Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ）でのｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）、３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：中間体５
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－１－｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝プロピリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（５ｂ）（６５４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、次いで、Ｌ－セレクトリドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。追加のＬ－セレクトリド（１．０Ｍ、０．４１７ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃でさらに１．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体５（３００ｍｇ、収率５７％）を黄色のゴム状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H),
4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m,
2H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07
(s, 9H), 0.86 - 0.73 (m, 3H); m/z (APCI+): (C₁₉H₃₀N₄O₂S),
379.2 (M+H)⁺.

立体化学を、中間体４の合成のステップ１における（２Ｒ）－２－メチルピロリジンおよびステップ２における（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの使用に基づき指定した。中間体５の絶対配置は、低分子Ｘ線結晶学により明確に立証された。

表３は、中間体５の立体化学を確認するＸ線回折データを示している。単結晶Ｘ線回折研究を、Ｃｕ Ｋ_α放射線（λ＝１．５４１７８Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｔａｒ ＡＰＥＸ ＩＩ ＣＣＤ回折計で実施した。絶対立体化学が決定的に指定された（Ｆｌａｃｋ＝０．００３（１２））。中間体５の結晶をエーテル／ペンタンから４℃で成長させた。０．１２×０．０４×０．０２ｍｍ片の無色の結晶をＰａｒａｔｏｎｅオイルと共にＣｒｙｏｌｏｏｐ上にマウントした。データは、Φおよびω走査を用いて窒素ガス流中で１００（２）Ｋで収集した。結晶検出器間距離は４５ｍｍであり、曝露時間は、１．２５°の走査幅を使用して１フレームあたりの２θ範囲に応じて４、６、８、１０、１４、または２０秒であった。データ収集は、θで６７．５００°に対して９７．０％の完全性であった。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを用いて統合し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを用いて位取りした。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）により解析すると、提案された構造と一致する完全なフェージングモデルが生成された。すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ－２０１４）により異方的に精密化した。すべての炭素結合水素原子を、ライディングモデルを用いて配置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４における適切なＨＦＩＸコマンドを用いて、それらの親原子に対して拘束した。

中間体６：４－（２－アミノプロパン－２－イル）－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ＴＨＦ（９ｍＬ）中の６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（４ｅ）（２１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（１．７６ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ、０．６Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、－７８℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却し、メチルリチウム（３．５２ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ、１．６Ｍ）を滴下添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。有機層を収集し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶媒はＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体６を淡茶色の固体（１５７ｍｇ、収率６５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 (br. t, J = 5.7 Hz,
1H), 3.50 (ddd, J = 2.4, 7.2, 9.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m,
1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (td, J = 2.4, 4.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40
(s, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H); m/z (APCI+): (C₁₅H₂₂N₄O),
275.2 (M+H)⁺.

中間体７：（５Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－（フルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール

ステップ１：（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－オン（７ａ）

ＣＨ_３ＣＮ（６．７４ｍＬ、０．５Ｍ）中の（５Ｒ）－５－（ブロモメチル）ピロリジン－２－オン（６００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液をアルミニウムホイルで覆って、光を遮断した。この溶液に、ＣＨ_３ＣＮ（１２．５ｍＬ、０．２７Ｍ）中のＡｇＦ（１．０７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を一度に添加した。反応物を室温で、暗所で３６時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮乾固した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃから１：１ ＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製して、標題化合物（７ａ）（１７３ｍｇ、収率４４％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 (br. s, 1H), 4.49 - 4.17 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 1H), 2.44 -
2.28 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H). ¹⁹F NMR (376
MHz, CDCl₃) δ -224.58 (s, 1F).

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（７ｂ）

ＣＨ_３ＣＮ（６．７４ｍＬ、０．５Ｍ）中の（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－オン（７ａ）（１７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３４８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１７．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析（２：１ ＥｔＯＡｃ：アセトン）は出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（７ｂ）（２７７ｍｇ、収率８８％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.78 - 4.42 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.50
- 2.39 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). ¹⁹F
NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -233.52 (s, 1F).

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－フルオロ－５－ヒドラジニル－５－オキソペンタン－２－イル］カルバマート（７ｃ）

ＴＨＦ（４１．０ｍＬ、０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（フルオロメチル）－５－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（７ｂ）（１．７８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）は出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（７ｃ）（１．６ｇ、収率７８％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに採用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.93
- 3.75 (m, 1H), 2.40 (br. s, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). ¹⁹F
NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -232.02 (s, 1F).

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｒ）－５－［２－（６－ブロモピリジン－２－カルボニル）ヒドラジニル］－１－フルオロ－５－オキソペンタン－２－イル｝カルバマート（７ｄ）

ＴＨＦ（３４．７ｍＬ、０．２Ｍ）中の６－ブロモピリジン－２－カルボン酸（１．４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、９．１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加し、その後、浴を取り外し、反応混合物を３０分間、室温で撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．２４ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－フルオロ－５－ヒドラジニル－５－オキソペンタン－２－イル］カルバマート（７ｃ）（１．９０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を２０％クエン酸（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（７ｄ）（２．３７ｇ、収率７８％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに採用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.74 (br. s, 1H), 9.15 (br. s, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77
- 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 4.95 (br. d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.36
(m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.49
(s, 9H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -232.01 (s, 1F). LCMS m/z (APCI): (C₁₁H₁₄BrFN₄O₂),
333.1 (M+H-Boc)⁺.

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｒ）－４－［５－（６－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－フルオロブタン－２－イル｝カルバマート（７ｅ）

ＤＣＭ（２１．２ｍＬ、０．２５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｒ）－５－［２－（６－ブロモピリジン－２－カルボニル）ヒドラジニル］－１－フルオロ－５－オキソペンタン－２－イル｝カルバマート（７ｄ）（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．２２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．２１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。エチレンジアミン（０．３５５ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加して、過剰のｐ－トルエンスルホニルクロリドを除去し、添加の間に、沈澱物がただちに形成した。室温で３０分間撹拌した後に、反応物を２０％クエン酸（２０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標題化合物（７ｅ）（２．０７ｇ、収率９４％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに採用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 1H), 4.55 (br. d, J = 2.8
Hz, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.29 -
2.06 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -231.82 (s, 1F). LCMS m/z (APCI): (C₁₁H₁₂BrFN₄O),
315.0 (M+H-Boc)⁺.

ステップ６：中間体７
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｒ）－４－［５－（６－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－フルオロブタン－２－イル｝カルバマート（７ｅ）（１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（１０．４ｍＬ、０．１７Ｍ）を装入し、密閉し、その後、マイクロ波中で３０分間、１８０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体７（５６４ｍｇ、収率７８％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz,
1H), 5.26 - 5.01 (m, 2H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.96 - 2.85
(m, 1H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -235.95 (s, 1F). LCMS m/z (APCI): (C₁₁H₁₀BrFN₄),
297.0 (M+H)⁺.立体化学は、ステップ１における（５Ｒ）－５－（ブロモメチル）ピロリジン－２－オンの使用に基づき指定した。

中間体８：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバマート

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛３－ホルミル－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル｝メチル）メチルカルバマート（８ａ）

１，４－ジオキサン（２５．０ｍＬ）中の２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－カルボアルデヒド（４ｂ）（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２６１ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２を５分間散布し、次いで、８０℃に加熱した。｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝（クロリド）亜鉛^＊の溶液（ＴＨＦ中０．１５８Ｍ、３９．６ｍＬ）を８０℃で添加し、混合物をさらに３５分間、同じ温度で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。混合物を３０℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、同一の様式で２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－カルボアルデヒド１００ｍｇを用いて実行された平行反応から得られた粗製の物質と合わせた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（８ａ）（９００ｍｇ、収率９７％）を黄色のゴムとして得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H), 6.40 - 6.06 (m, 1H), 4.91 - 4.45 (m, 2H), 4.52 - 3.92
(m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.22 -
1.82 (m, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.41 (s, 7H), 1.19 (d, J =
18.2 Hz, 8H). m/z (ESI+): (C₂₄H₃₆N₄O₄),
445.4 (M+H)⁺.
^＊：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４、５３、２６７８で調製されたとおり。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバマート（８ｂ）

ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛３－ホルミル－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル｝メチル）メチルカルバマート（８ａ）（１．４０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（１．４４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（５７３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。追加のバッチのＴｉ（ＯＥｔ）_４（３５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１１５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で、さらに２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物をＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（８ｂ）（１．７ｇ、収率＞９９％）を黄色の固体として得た。（Ｃ_２８Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４Ｓ）でのｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）、５４８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５：中間体８
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバマート（８ｂ）（１．７２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＬｉＢＨ_４（６８．６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質の消費を示した。混合物を室温に加温し、ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中３０％、６．２４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間、撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物量の形成を示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体８（７５０ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.04 - 6.79 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.33
(m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.58 (ddd, J = 2.5, 7.3, 10.0 Hz, 1H), 3.45 -
3.30 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H),
1.53 - 1.37 (m, 9H), 1.26 - 1.23 (m, 3H); m/z (ESI+): (C₁₉H₂₈N₄O₃),
361.2 (M+H)⁺.

立体化学を、中間体４の合成のステップ１における（２Ｒ）－２－メチルピロリジンの使用に基づき指定した。

中間体９：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバマート

ステップ１：２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（９ａ）

ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（３０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルプロパン－２－アミン（５０．１ｇ、６８５ｍｍｏｌ）の混合物を３つの密閉反応容器に分配し、それぞれを１００℃で６０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を合わせ、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（９ａ）（３０．５ｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.82 (p, J =
6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz,
6H); m/z (ESI+): (C₁₂H₁₈ClN₃O), 255.9 (M+H)⁺.

ステップ２：２－クロロ－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（９ｂ）

ＤＣＥ（１２０ｍＬ）中のＤＭＦ（２１．９ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（４５．９ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を５～１５℃で滴下添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（９ａ）（２５．５ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を室温に冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（９００ｍＬ）に滴下添加した。混合物をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（９ｂ）（２３．７ｇ、収率８４％）を茶色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.19 (s, 1H), 6.25 (br. s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 - 2.85 (m, 3H),
2.77 (s, 3H), 1.22 (br. d, J = 6.5 Hz, 6H); m/z (ESI+): (C₁₃H₁₈ClN₃O₂),
283.9 (M+H)⁺.

ステップ３：２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（９ｃ）

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（９ｂ）（２３．７ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１２．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（３８．１ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２０時間撹拌した。ＬＭＣＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（３００ｍＬ）と共に３０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３×８０ｍＬ）および石油エーテル（３×５０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥して、標題化合物（９ｃ）（３２．３ｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.36 - 5.10 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26
(s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H); m/z (ESI+): (C₁₇H₂₇ClN₄O₂S),
387.2 (M+H)⁺.

ステップ４：４－クロロ－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９ｄ）

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（９ｃ）（３２．３ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ_４（１．８２ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。ＮａＯＭｅ（１６５ｇ、９１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）および石油エーテル（１２０ｍＬ）の混合物中で３０分間、スラリー化した。固体を濾取した。濾過ケーキを真空下で乾燥して、標題化合物（９ｄ）（１１．３ｇ、収率５６％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.82 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J =
1.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+): (C₁₁H₁₄ClN₃O),
239.9 (M+H)⁺.

ステップ５：メチル６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシラート（９ｅ）

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４－クロロ－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９ｄ）（１１．３ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．１６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１４．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４０時間、５０ｐｓｉのＣＯの雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で３０分間スラリー化した。固体を濾取した。濾過ケーキを石油エーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０～７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮乾固し、上の濾過ケーキと合わせて、標題化合物（９ｅ）（１２．３ｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.89 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J =
1.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+):
(C₁₃H₁₇N₃O₃), 263.9 (M+H)⁺.

ステップ６：４－（ヒドロキシメチル）－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９ｆ）

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシラート（９ｅ）（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ_４の溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．６７ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間、次いで、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物に、Ｎａ_２ＳＯ_４（４ｇ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮乾固して、標題化合物（９ｆ）（８９０ｍｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.85 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J =
4.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.20 (d, J =
6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+): (C₁₂H₁₇N₃O₂),
236.0 (M+H)⁺.

ステップ７：｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチルメタンスルホナート（９ｇ）

ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９ｆ）（８９０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９５７ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（９５３ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ_２の雰囲気下で滴下添加した。混合物を０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（９ｇ）（１．２ｇ、収率９９％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに採用した。（Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４Ｓ）でのｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）、３１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ８：４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９ｈ）

ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチルメタンスルホナート（９ｇ）（１．１８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３７．８ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間、撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。混合物を濃縮乾固して、標題化合物（９ｈ）（９４０ｍｇ、収率９９％）を茶色固体として得、これをさらに精製せずに採用した。（Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ）でのｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）、２４９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ９：中間体９
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９ｈ）（９４０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．６５ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間、撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体９（６００ｍｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.81 (s, 1H), 6.57 - 6.42 (m, 1H), 4.91 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48
(s, 2H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 5H),
1.41 (s, 4H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+): (C₁₈H₂₈N₄O₃),
349.2 (M+H)⁺.

中間体１０：（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝プロピル］プロパン－２－スルフィンアミド

ステップ１：６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル

４－クロロ－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９ｄ）（７０６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（５１９ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波中で３０分間、１４０℃に加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１０ａ）を黄色の固体（５４４ｍｇ、収率８０％）として得、これをさらに精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
9.01 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.80 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.89
(s, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H); m/z (APCI+): (C₁₂H₁₄N₄O),
231.2 (M+H)⁺.

ステップ２：６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－４－プロパノイル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１０ｂ）

ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（１０ａ）（５１１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、次いで、エチルマグネシウムブロミドの溶液（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、７．４０ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１０ｂ）（１２５ｍｇ、収率２２％）を黄色の泡として得た。（Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２）でのｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）、２６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：中間体１０
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－４－プロパノイル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１０ｂ）（１２４ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（９２ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（４３３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で４２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。混合物を－７８℃に冷却し、次いで、Ｌ－セレクトリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．９ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。混合物を－７８℃で４時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体１０（７２ｍｇ、収率４１％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.94 (quin, J
= 6.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.98 -
1.80 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 3.6, 6.7 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H), 0.83 (t, J = 7.3
Hz, 3H). m/z (APCI+): (C₁₈H₃₀N₄O₂S),
367.2 (M+H)⁺.立体化学を、ステップ２における（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの使用に基づき指定した。

中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバマート

ステップ１：２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（１１ａ）

Ｎ_２の雰囲気下でメチル２，６－ジクロロピリジン－４－カルボキシラート（５８．０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を装入された３．０Ｌ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン（３８．１ｇ、８４５ｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３５２ｍＬ、７０４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて、反応温度を０～１０℃に維持しながら添加した。反応物をさらに１０分間、０℃で、次いで、２５℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を氷浴中で冷却し、冷飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）を、反応温度＜２０℃を維持しながら添加することによりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をヘプタン（２００ｍＬ）に入れ、固体が形成するまで回転蒸発器で濃縮した。懸濁液を０．５時間撹拌し、固体を濾取した。濾過ケーキをヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを１：２０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１００ｍＬ）中でスラリー化し、固体を濾取した。濾過ケーキを１：２０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、標題化合物（１１ａ）（５１ｇ、収率８０％）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.09 (m,
9H), 2.98 (s, 3H); m/z (ESI+): (C₁₀H₁₄ClN₃O),
227.9 (M+H)⁺.

ステップ２：２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（１１ｂ）

２セットの反応を平行して実行した。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、撹拌しながら、ＰＯＣｌ_３（８５．９ｇ、５６０ｍｍｏｌ）を１５～２５℃で添加した。混合物を１５～２５℃で１５分間撹拌し、次いで、２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（１１ａ）（２５．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。２つの反応物を合わせ、次いで、ｐＨ約９を維持しながら冷飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液にゆっくり注ぐことによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を、同一の様式で、２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド７．５ｇおよび５．０ｇを用いて実行された２つの追加の反応物と合わせた。物質をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に入れ、２０分間、スラリー化した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中で２０分間スラリー化した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で乾燥した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣を１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３０分間スラリー化した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。合わせた乾燥固体を石油エーテル（２００ｍＬ）中で１０分間スラリー化し、固体を濾取した。濾過ケーキを石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。合わせた濾液を真空下で約５０ｍＬまで濃縮し、次いで、２日間放置した。得られた固体を濾取し、濾過ケーキを３：２ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を標題化合物（１１ｂ）（５２ｇ、反応物を合わせたセットで収率７３％）に黄色の固体として合わせた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.21 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H),
3.13 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); m/z (ESI+): (C₁₁H₁₄ClN₃O₂),
255.9 (M+H)⁺.

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－ホルミルピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバマート（１１ｃ）

ＴＨＦ１３５ｍＬ中のｔｅｒｔ－ブチルジメチルカルバマート（３．４１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチレンジアミン（３．２７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２の雰囲気下で－５５℃に冷却した。ｓ－ＢｕＬｉの溶液（シクロヘキサン中１．４Ｍ、２０．１ｍＬ、２８．２ｍｍｏＬ）を、－５２℃未満の溶液温度（内部）を維持しながらゆっくり添加した。混合物をさらに３０分間、－５５℃で撹拌し、次いで、－５２℃未満での反応温度を維持しながらＺｎＣｌ_２の溶液（２－メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ、１４．８ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をさらに４０分間、－５５℃で撹拌し、次いで、室温に加温して、｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝（クロリド）亜鉛の溶液（ｃ＝０．１９５Ｍ）を得た。事前に形成したジンカート溶液の一部（９０．２ｍＬ、１７．６ｍｍｏＬ）をＮ_２の雰囲気下で、オーブン乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに移し、濃縮乾固して、白色の泡状物を得た。フラスコにＮ_２を再充填した。別のフラスコに、２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（１１ｂ）（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．８５８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．１５９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を装入した。懸濁液を、カニュレーションを介して、ジンカートを含有するフラスコに移し、次いで、混合物を８０℃で８０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物量の形成を、多少の残りの出発物質と共に示した。｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝（クロリド）亜鉛溶液（２．０ｍＬ）の追加のアリコットを添加し、混合物を８０℃で２０分間攪拌した。追加の変換は観察されなかった。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより精製した。得られた白色の泡状物をＭＴＢＥで摩砕し、真空下で濃縮して、標題化合物（１１ｃ）（３．８ｇ、収率９５％）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.15 (s, 6H),
2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (d, J = 69.8 Hz, 9H); m/z
(ESI+): (C₁₈H₂₈N₄O₄), 365.3 (M+H)⁺.

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝ピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバマート（１１ｄ）

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－ホルミルピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバマート（１１ｃ）（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．２ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（５．６３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を２０分間激しく撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭ（３×）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１１ｄ）（３．８９ｇ、収率９７％）を無色の泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.39 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.77 - 4.55 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.95
(s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 4H), 1.20 (s, 5H), 1.12 (s, 9H);
m/z (ESI+): (C₂₂H₃₇N₅O₄S), 468.4
(M+H)⁺.

ステップ５：中間体１１
ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝ピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバマート（１１ｄ）（３．８９、８．３２ｍｍｏｌ）を装入された丸底フラスコに、Ｎ_２の雰囲気下で、ＴＨＦ（４２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＬｉＢＨ_４の溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．３７ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中２５％、１７．１ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、中間体１１（１．７ｇ、収率６４％）を無色の泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.06 (s,
6H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (m, 9H); LCMS m/z (ESI+): (C₁₆H₂₄N₄O₃),
321.2 (M+H)⁺.

中間体１２：２－ブロモ－６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン

ＭｅＣＮ（４４０ｍＬ）および酢酸（１１０ｍＬ）中のＮ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾノホルムアミド（１ｂ）（２９．０ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－アミン（３１．６ｇ、５３４ｍｍｏＬ）の混合物を９５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に入れ、１Ｎ ＮａＯＨ（約５００ｍＬ）を用いてｐＨ約９に塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１０分間スラリー化し、固体を濾取した。濾過ケーキを石油エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、標題化合物（中間体１２）（２１．０ｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H),
7.78 (dd, J = 0.7, 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 1.77 (sxt, J = 7.4 Hz,
2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+): (C₁₀H₁₁BrN₄),
266.7 (M+H)⁺.

中間体１３：（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチル］プロパン－２－スルフィンアミド

ステップ１：４－アセチル－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

臭化メチルマグネシウム（９．１１ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、２５．９ｍＬ、３．０Ｍ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ、ｃ＝０．１１Ｍ）中の６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（中間体１０ａ）（１．７６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、混合物を２Ｍ ＨＣｌ（７ｍＬ）で滴下で室温でクエンチし、３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（７０ｍＬ）を添加して溶液を中和し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（１３ａ）を黄色の固体（５５３ｍｇ、収率２９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H) 7.06 (s, 1H) 4.88 (br. d, J = 6.72 Hz, 1H) 4.49
(s, 2H) 2.94 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 1.19 (d, J = 6.60 Hz, 6H); m/z (APCI+): (C₁₃H₁₇N₃O₂),
248.2 (M+H)⁺.

ステップ２：中間体１３
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＴｉ（ＯＥｔ）_４（２９．９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）中の４－アセチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１３ａ）（８．１０ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（７．９４ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下で、７２時間、９０℃で加熱し、反応物をＬＣＭＳによりモニターした。次いで、反応物を０℃に冷却し、Ｌ－セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１３１ｍｍｏｌ、１３１ｍＬ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で０～５℃でクエンチした。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体１３を黄色の固体（１０ｇ、８７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.83 (br. s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.39
(m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 -
1.07 (m, 15H). m/z (APCI+): (C₁₇H₂₈N₄O₂S),
353.2 (M+H)⁺.立体化学を、ステップ１における（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドの使用に基づき指定した。

中間体１４：（Ｓ，Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチル］プロパン－２－スルフィンアミド

Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（２０ｍＬ）中の４－アセチル－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（４ｆ）（４０００ｍｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２４０ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で、２０時間、Ｎ_２下で攪拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。黄色の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。Ｌ－セレクトリド（３８．６ｍｍｏｌ、３８．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下添加した。次いで、混合物を１０℃で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていることを示した。追加のＬ－セレクトリド（３８．６ｍｍｏｌ、３８．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下添加し、混合物を１０℃でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質の消費を示した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で０～５℃でクエンチした。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を初めに、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、次いで、さらに、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＳＳＨ－ＣＡ；方法カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７μｍ；水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮにより精製して、中間体１４（２．５ｇ、４４％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.70 (s, 1H), 6.47 (br. s, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 4H), 4.20 (br. t, J
= 5.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 3H),
1.77 (br. dd, J = 2.5, 4.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2
Hz, 3H), 1.22 (s, 9H). m/z (ESI): (C₁₈H₂₈N₄O₂S),
365.1 (M+H)⁺.立体化学を、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドの使用に基づき指定した。

中間体１５：ｔｅｒｔ－ブチル｛２－メトキシ－１－［６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］エチル｝カルバマート

ステップ１：エチル３－シアノ－２－ヒドロキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシラート（１５ａ）

固体が溶解するまで、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－シアノアセトアミド（１０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃（内部温度）に加熱し、次いで、エチル３－（１－メチルシクロプロピル）－３－オキソプロパノアート（２４．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。反応物を１０℃に冷却した。得られた沈澱物を濾取した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。濾液を濃縮乾固した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、次いで、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾取した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。固体を合わせて、標題化合物（１５ａ）（２５．０ｇ、収率８５％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.74 (br. s, 1H), 6.63 (br. s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45
- 1.27 (m, 6H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 2H).

ステップ２：エチル２－クロロ－３－シアノ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシラート（１５ｂ）

ＭｅＣＮ（４８７ｍＬ）中のエチル３－シアノ－２－ヒドロキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシラート（１５ａ）（２４．０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（７４．７ｇ、４８７ｍｍｏｌ）を３０℃で滴下添加した。混合物を６５℃で６０時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）は出発物質の消費を示した。溶液を濃縮して、残ったＰＯＣｌ_３を除去した。残渣を氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でｐＨ約８に塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（１５ｂ）（２１．９ｇ、収率８５％）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.50 - 1.40
(m, 5H), 1.03 (q, J = 3.9 Hz, 2H); m/z (ESI+): (C₁₃H₁₃ClN₂O₂),
264.9 (M+H)⁺.

ステップ３：４－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１５ｃ）

ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のエチル２－クロロ－３－シアノ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシラート（１５ｂ）（２．５ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（２．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。黒色の混合物を３０℃で、３０ｐｓｉのＨ_２の雰囲気下で、４８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で２０分間スラリー化し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物（１５ｃ）（１．１ｇ、収率５２％）を灰色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (br. s, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 2H), 1.55 (br.
s, 3H), 1.39 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 2H); m/z (ESI+): (C₁₁H₁₁ClN₂O),
222.8 (M+H)⁺.

ステップ４：中間体１５
４０ｍＬバイアルに、４－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１５ｃ）（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６４４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－メチルセリン（３９４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２・グリム（３９．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピリジン－２－イル－Ｎ－シアノアミジン（２６．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、イリジウム（ＩＩＩ）ビス［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリジン］－４，４０－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２０－ビピリジンヘキサフルオロホスファート（１８．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２７ｍＬ）を装入した。混合物にＮ_２を２分間散布し、３６５ｎＭ光を１５～２５℃で１８時間照射した（ファン速度５２００ｒ／分、撹拌速度１２００ｒ／分、ＬＥＤ１００％）。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中１０～２０％［ＥｔＯＡｃ中０％ＭｅＯＨ］）により精製して、黄色の固体を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５μｍ×５μｍ、水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＣＡＮ）により精製して、中間体１５を白色の固体（３１５ｍｇ、３２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J =
6.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.44
(m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (q, J = 3.6 Hz, 2H),
0.88 (q, J = 3.4 Hz, 2H); m/z (ESI+): (C₁₉H₂₇N₃O₄),
362.3 (M+H)⁺.

実施例：
本明細書において調製される実施例は、立体化学が確認されている中間体の使用に基づき（例えば、実施例１および２）、または立体特異的出発物質から調製された中間体の使用に基づき（例えば、実施例３および４）指定された立体化学を有する。

（実施例１）
４－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ステップ１：（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）プロピル］プロパン－２－スルフィンアミド

１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ、ｃ＝０．１Ｍ）中の（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝プロピル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体５）（６３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール（中間体２）（１４７ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３３６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０．４ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６１．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を４０ｍＬバイアル（キャップを締める）内で１８時間、１００℃（ブロック温度）で加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を淡黄色の泡状物（１９４ｍｇ、収率６４％）として得た。（Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_２Ｓ）でのｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）、５７７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：実施例１
１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（１．０１ｍｍｏｌ、０．２５２ｍＬ、４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）プロピル］プロパン－２－スルフィンアミド（１９４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の生成物をＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ ４．６×１００ｍｍ ３μｍカラム １２０バールにおいて、ＣＯ_２中３０％ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ_３、４ｍＬ／分）により精製して、実施例１（１４６ｍｇ、収率９２％、＞９９％ｄｅ）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 3H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.60 -
3.50 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H),
2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 5H), 1.69 - 1.62 (m,
1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz,
3H); m/z (APCI+): (C₂₆H₃₂N₈O), 473.2 (M+H)⁺;
[α]D₂₂ = +37.0°
(c=0.1 M, MeOH).

表４は、実施例１の立体化学を確認する単結晶Ｘ線回折データを示している。単結晶Ｘ線回折研究を、Ｃｕ Ｋ_α放射線（λ＝１．５４１７８Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｔａｒ ＡＰＥＸ ＩＩ ＣＣＤ回折計で実施した。実施例１の結晶をアセトニトリル／ペンタンから成長させた。０．２５×０．２×０．１５ｍｍ片の無色の結晶をＰａｒａｔｏｎｅオイルと共にＣｒｙｏｌｏｏｐ上にマウントした。データは、Φおよびω走査を用いて窒素ガス流中で１００（２）Ｋで収集した。結晶検出器間距離は４０ｍｍであり、曝露時間は、１．００°の走査幅を使用して１フレームあたりの２θ範囲に応じて２、または１０秒であった。データ収集は、θで６７．６７９°に対して９９．４％の完全性であった。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを用いて統合し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを用いて位取りした。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）により解析すると、提案された構造と一致する完全なフェージングモデルが生成された。すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ－２０１４）により異方的に精密化した。すべての炭素結合水素原子を、ライディングモデルを用いて配置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４における適切なＨＦＩＸコマンドを用いて、それらの親原子に対して拘束した。

（実施例２）
４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ステップ１：（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体４）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール（中間体３）（４２．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（８７．４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１５．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。添加の後に、混合物にＮ_２を２分間吹き込んだ。得られた混合物を密閉し、８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 2H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.61 -
4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H),
3.11 - 3.01 (m, 3H), 2.65 (td, J = 3.7, 7.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.07
(s, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.79 (br. d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 6.4
Hz, 3H), 1.31 - 1.28 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H); m/z
(ESI+): (C₃₀H₄₀N₈O₂S), 577.5 (M+H)⁺;
[α] D₂₂ = +85.3°
(c=0.1 M, MeOH).

ステップ２：実施例２
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で滴下添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を１６時間、凍結乾燥して、実施例２（４７ｍｇ、９５％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H),
6.58 (s, 1H), 5.33 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.99 (br.
t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (br. t,
J = 8.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H),
1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24 - 1.20 (m, 3H), 0.93 (t, J
= 7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+): (C₂₆H₃₂N₈O), 473.4
(M+H)⁺.

実施例３：４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ステップ１：（Ｓ，Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体１４）（２０００ｍｇ、５．４８７ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール（中間体３）（１６１０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ４（３４９０ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５０２ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。添加の後に、混合物にアルゴンを２分間吹き込んだ。得られた混合物を密閉し、８５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質の消費を示した。混合物を、撹拌しながらＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。水性濾液を分離した。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の残渣（３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体を得た。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、シリカ－ＳＨ（４ｇ）を添加した。黄色の混合物を２０分間還流させた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄した。濾液を濃縮した。シリカ－ＳＨでの処理をさらに３回繰り返して、標題化合物（２．３ｇ、７２．７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.7, 7.6 Hz, 1H),
7.97 - 7.87 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H),
4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.24 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.66 -
3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 1H),
2.21 - 2.03 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.30 (d, J
= 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z (ESI): (C₃₀H₄₀N₈O₂S),
577.5 (M+H)⁺.

ステップ２：実施例３
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３００ｍｇ、３．９８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。添加の後に、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。得られた黄色の懸濁液を濃縮して、残渣を得、これをＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ_３の溶液でｐＨ約８に塩基性にし、ＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得、これに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。溶液を、ガラスマイクロファイバーフィルターＧＦ／Ｆ（約０．７μｍ）に４回通して濾過した。濾液を濃縮して、黄色の固体を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ、水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＣＡＮ、勾配時間１２分、流速２５ｍＬ／分）により精製した。これにより、実施例３（１．５ｇ、７９．６％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.90 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.26
(d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.23 (br. t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.09
(q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (br. t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.07 -
2.83 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.16 - 1.85 (m, 6H), 1.77 - 1.64 (m, 2H),
1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
m/z (ESI): (C₂₆H₃₂N₈O), 473.4 (M+H)⁺.

（実施例４）
４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ステップ１：（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

１，４－ジオキサン（１７．８ｍＬ、ｃ＝０．１Ｍ）中の（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体１３）（６２７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール（中間体３）（５２１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２０６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を、凝縮器を備えた１００ｍＬフラスコ内で、Ｎ_２下で、１８時間、１００℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、ＳｉＯ_２、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体（８０８ｍｇ、８０％）として得た。（Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_２Ｓ）でのｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）、５６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：実施例４
１，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（１．０７ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１４．３ｍＬ、ｃ＝０．１Ｍ）中の（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の生成物をＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ ２１×２５０ｍｍカラム、１２０バールに保持されたＣＯ_２中３０％ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ_３、１００ｍＬ／分）により精製して、実施例４（３４５ｍｇ、収率５２％、＞９９％ｄｅ、純度＞９９％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (dd, J = 1.0, 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 8.00 - 7.93 (m,
1H), 6.78 (s, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m,
1H), 4.89 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.94 (m,
2H), 2.93 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m,
1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz,
3H); m/z (APCI+): (C₂₅H₃₂N₈O), 461.3 (M+H)⁺.
[α]D₂₂ = +120.5°
(c=0.1 M, MeOH).

実施例５：４－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－｛３－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］フェニル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ステップ１：（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－｛３－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］フェニル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）プロピル］プロパン－２－スルフィンアミド

１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ、ｃ＝０．１Ｍ）中の（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（１－｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝プロピル）プロパン－２－スルフィンアミド（中間体１０）（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール（中間体２）（４８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１０９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９．８８ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１９．９ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）の混合物を４０ｍＬバイアル（キャップを締めた）内で１８時間、１００℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を淡黄色の泡状物（７４．０ｍｇ、７６％）として得た。（Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_２Ｓ）でのｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）、５６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：実施例５
１，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（０．１６４ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、ｃ＝０．０２６Ｍ）中の（Ｓ，Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－｛３－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］フェニル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）プロピル］プロパン－２－スルフィンアミド（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の生成物を、Ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１ ４．６×１００ｍｍ ３μｍカラム、１２０バールにおいて、３．０分かけて勾配をかけたＣＯ_２中５～６０％ＭｅＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ_３、４ｍＬ／分）により精製して、実施例５（１１．６ｍｇ、収率１９％、＞９９％ ｄｅ、純度＞９５％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (br. s, 2H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 6.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 3H), 5.01
(br. s, 1H), 4.37 (br. s, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H),
2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.1
Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3
Hz, 3H); m/z (APCI+): (C₂₅H₃₂N₈O), 461.3 (M+H)⁺.
[α]D₂₂ = +75.9°
(c=0.2 M, MeOH).

実施例６：４－［（１ξ）－１－アミノ－２－メトキシエチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

６ａおよび６ｂの立体化学は、これら２つの異性体が分離されたという理解の下に、任意に図示されている（先行する中間体セクションの説明を参照されたい）。

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル｛２－メトキシ－１－［６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］エチル｝カルバマート

ｔｅｒｔ－ブチル｛２－メトキシ－１－［６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］エチル｝カルバマート（中間体１５）（１３６ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール（中間体２）（１０５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）の溶液に、窒素を２分間吹き込んだ。この混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３４．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４３．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、４３ｍｇ規模（中間体１５）で実行された同一の反応と合わせた。合わせた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、続いて、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を黄色の固体（１７０ｍｇ、６１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (dd, J = 12.2, 8.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 8.01 - 7.84
(m, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.11 (m, 3H), 5.03 (d, J = 11.7 Hz,
1H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.27 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 4H), 2.50
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (q, J = 2.3
Hz, 2H), 0.92 (t, J = 2.6 Hz, 2H). m/z (ESI): (C₃₀H₃₇N₇O₄),
460.2 (M+H)⁺.

ステップ２：実施例６
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛２－メトキシ－１－［６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］エチル｝カルバマート（１７０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの４Ｍ溶液（３ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３の溶液でｐＨ約８に塩基性にした。混合物をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。得られた固体を分取ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ、０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ）により精製して、以下を得た：
第１に溶離する異性体を実施例６ａ（３０ｍｇ、２１％）として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57
(s, 1H), 5.48 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.12 (br. t, J =
6.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m,
3H), 3.13 - 2.86 (m, 3H), 2.40 (br. dd, J = 8.4, 11.9 Hz, 3H), 1.59 - 1.52 (m,
6H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 0.89 (d, J = 2.9 Hz, 2H). m/z (ESI): (C₂₅H₂₉N₇O),
560.3 (M+H)⁺. [α] D₂₂ = +66.1° (c=0.1 M, MeOH).
第２に溶離する異性体を実施例６ｂ（３３ｍｇ、２３％）として。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 8.58
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55
(s, 1H), 5.44 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.16 (br. t, J =
6.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H),
3.13 - 2.86 (m, 3H), 2.40 (br. dd, J = 8.2, 11.6 Hz, 1H), 2.12 (br. s, 2H),
1.59 - 1.48 (m, 6H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 0.88 (d, J=3.1 Hz, 2H). m/z (ESI): (C₂₅H₂₉N₇O),
560.2 (M+H)⁺. [α] D₂₂ = +41.5°.

追加の本発明の化合物を本明細書において例示の方法の変更形態により調製したが、それらを表５、６、および７に示す。別段に示されている場合を除いて、キラル炭素を有する化合物はすべて、構造で図示されているとおりの単一の鏡像異性体として調製された、および／または単離された。具体的な立体化学を各キラル炭素について（Ｒ）または（Ｓ）として指定する化合物名により、キラリティーがさらに示されている。すべてのキラル炭素が既知の立体化学としてそのように指定されている場合、その立体化学は、既知のキラル出発物質の使用および／またはＸ線結晶学による分割された鏡像異性体の確認に基づく。一部の化合物はラセミ中間体から調製し、適切なキラル分取ＳＦＣ方法により単一の鏡像異性体に分割した。立体化学が分かっていないが、鏡像異性体が分離された場合、「ｏｒ１」または「ｏｒ２」がキラル炭素原子のところに存在する。名称において、分割されたが立体化学中心が確認されていない炭素は、記号「ξ」で同定されている。その炭素に表示された結合は、立体化学の表示であり、その炭素が、表示の結合立体配置（実線のくさび）または逆の立体配置（細断されたくさび）を有するであろうことを意味している。例えば、実施例１０１および１０２を参照されたい。得られた場合には、旋光[性]（αＤ_２２またはαＤ_２０）が、ＩＵＰＡＣ名の後に示されており、単純にαとして示されている。

（実施例１００）
４－（２－アミノプロパン－２－イル）－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ＣＨ_３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の４－（２－アミノプロパン－２－イル）－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（中間体６）（６３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン（中間体１）（５８．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ），Ｋ_２ＣＯ_３（６９．８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．１１５ｍｍｏｌ、０．０１２５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射で３０分間、１２０℃で加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。生成物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｅｍｏｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８カラム、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル）によりさらに精製して、実施例１００を淡黄色の固体（４９．３ｍｇ、収率４９％）として得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.03 -
7.90 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.19
(m, 1H), 3.29 - 3.33 (m, 2H, 推定;水ピークにより一部不明確), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.69 (m, 1H),
1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H);
m/z (APCI+): (C₂₄H₃₀N₈O), 447.3 (M+H)⁺.

（実施例２００）
２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバマート

１，４－ジオキサン（２０．９ｍＬ、ｃ＝０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバマート（中間体８）（７５２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール（中間体３）（６１２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．３３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（２４１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物を、凝縮器を備えた１００ｍＬフラスコ内で、Ｎ_２下で１８時間、１００℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体（１．１３ｇ、８５％）として得た。（Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_３）でのｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）、５７３．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：実施例２００
１，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（４．４２ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２２．１ｍＬ、ｃ＝０．０８Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバマート（１．０１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の生成物をＳＦＣ（メタノールおよび１０ｍＭ ＮＨ_３を用いるＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ ＨＡＤＰカラム）により精製して、実施例２００を淡黄色の固体（６４０ｍｇ、７７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 (br. s, 1H), 8.60 (dd, J = 0.9, 8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m,
1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.09 - 4.91
(m, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.09 -
2.87 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 1.80 -
1.64 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI+):
(C₂₆H₃₂N₈O), 473.3 (M+H)⁺. [α]D₂₂ = +76.0° (c=0.1 M, MeOH).

（実施例２０１）
２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバマート

磁気撹拌棒を備えたスクリューキャップフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバマート（中間体９）（２９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール（中間体３）（２６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（５３７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７８．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、キサントホス（９７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（１６．９ｍＬ、０．０５Ｍ）を添加した。混合物に、Ｎ_２を５分間吹き込み、その後、フラスコを密閉し、２２時間、８５℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘプタンから１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３４４ｍｇ、収率７３％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.13 - 4.85 (m, 4H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.10 - 2.96
(m, 6H), 2.96 - 2.93 (m, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.87 -
1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 9H), 1.23 (dd, J = 2.8, 6.6 Hz,
6H), 1.00 - 0.87 (m, 3H); LCMS m/z (APCI): (C₃₀H₄₀N₈O₃),
561.3 (M+H)⁺.

ステップ２：実施例２０１
磁気撹拌棒を備えていて、ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバマート（３４４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１２．３ｍＬ、０．０５Ｍ）を含有するフラスコに、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．５３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。トルエン（５ｍＬ）を反応フラスコに添加し、反応混合物を濃縮した。粗製の残渣を強イオン交換（ＳＣＸ）カラムに通して、残留ＨＣｌを除去し、濃縮して、実施例２０１（２７８ｍｇ、収率９８％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m,
1H), 6.77 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.08 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.01
- 2.88 (m, 6H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.80 -
1.67 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS m/z
(APCI): (C₂₅H₃₂N₈O), 461.3 (M+H)⁺.

実施例２０２：２－｛６－［（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛６－［（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバマート

１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバマート（中間体８）（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール（中間体７）（７４．２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（１５９ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２８．９ｍｇ、０．０４９９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。添加の後に、混合物にＮ_２を２分間吹き込んだ。得られた混合物を密閉し、８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物に、ブライン（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の固体（２５０ｍｇ）を得た。物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m,
1H), 6.72 (s, 1H), 5.40 (d, J = 30.1 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 48.3, 16.6 Hz, 4H),
4.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 1H), 3.59 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39
(q, J = 9.0, 8.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m,
1H), 2.19 - 1.96 (m, 4H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.3
Hz, 3H). LCMS m/z (ESI): (C₃₀H₃₇FN₈O₃),
577.2 (M+H)⁺.

ステップ２：実施例２０２
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛６－［（５Ｒ）－５－（フルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバマート（１２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４ｍＬ、４Ｍ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（５．０ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色の固体（１００ｍｇ）を得た。残渣に、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１６時間、凍結乾燥して、実施例２０２（９４ｍｇ、８８％、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 - 9.00 (m, 2H), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H),
8.06 - 8.02 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 5.23 (d, J = 16.6 Hz,
1H), 5.09 - 4.91 (m, 3H), 4.40 - 4.29 (m, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.13 - 2.92
(m, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 4H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.21
(d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z (ESI): (C₂₅H₂₉FN₈O),
477.4 (M+H)⁺.

（実施例３００）
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバマート

１，４－ジオキサン（４６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバマート（中間体１１）（１．３３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン（中間体１２）（１．１６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８０ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（２．６４ｇ、１２．５ｍｍｏＬ）の混合物をＮ_２で５分間脱気し、次いで、８５℃で１６時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳにより分析すると、これは出発物質の消費を示した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で１０分間スラリー化し、固体を濾取した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４×）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色の固体を得た。物質を１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｕｌｔｒａ－ｐｕｒｅ Ｓｉ－Ｔｈｉｏ ＳｉＯ_２（１．５９ｇ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣を１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｕｌｔｒａ－ｐｕｒｅ Ｓｉ－Ｔｈｉｏ ＳｉＯ_２（１．３２ｇ）で処理した。混合物を３時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残渣を１：９ ＥｔＯＨに溶解し、Ｕｌｔｒａ－ｐｕｒｅ Ｓｉ－Ｔｈｉｏ ＳｉＯ_２（１．２２ｇ）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、標題化合物（２．０８ｇ、収率９５％）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.56 (s,
2H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.92 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.40
- 1.19 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+): (C₂₆H₃₄N₈O₃),
507.4 (M+H)⁺.

ステップ２：実施例３００
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバマート（１．９６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌの溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、１９．３ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を３時間、０℃で撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。固体を１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液（２５ｍＬ）と共に２０分間撹拌した。混合物を分離した。水層を１：１９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ中で４０℃で、４０分間スラリー化した。固体を濾取した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、１６時間、真空炉内で３０℃で乾燥して、実施例３００（１．４２ｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H),
8.00 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 7.9,
6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (h, J = 7.4 Hz, 2H),
0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+): (C₂₁H₂₆N₈O),
407.3 (M+H)⁺.

バイオアッセイおよびデータ
ＨＰＫ１生化学酵素アッセイ
蛍光ベースのキレート化増強蛍光（ＣＨＥＦ）方法（１）を用いることにより、およびシステイン残基がスルホンアミド－オキシンベースの誘導体でアルキル化されてＣ－Ｓｏｘ（ＣＳｘ）と称されるアミノ酸をもたらす、特許権下の蛍光ペプチド基質を用いることにより、ＨＰＫ１酵素阻害を測定した。反応を５０μＬ体積で９６ウェルプレート内で行ったが、これは、０．５ｎＭヒト全長自己リン酸化組換えＨＰＫ１（生成方法については下記を参照されたい）、３μＭホスホアクセプターペプチド基質（Ａｃ－［ＣＳｘ］ＨＳＬＰＲＦＮＲ－アミドペプチド基質、ＡＱＴ０１７８としても公知、ＡｓｓａｙＱｕａｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）、試験化合物（１１用量３倍系列希釈物、最終的に２％ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯのみ、０．００２％Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭ ＤＴＴおよび２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２を５０ｍＭ ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸）緩衝液、ｐＨ７．８中に含有し、２０分のプレインキュベーションの後に４５μＭ ＡＴＰの添加により反応を開始した。当初反応速度を、３０℃で、１５分間、Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．、Ｍａｅｎｎｅｄｏｒｆ、Ｚｕｅｒｉｃｈ、スイス）においてペプチド蛍光（λ_ｅｘ＝３６０ｎｍ、λ_ｅｍ＝５００ｎｍ）を追跡することにより決定した。非線形回帰法および実験的に測定されたみかけのＡＴＰ Ｋ_ｍ（１９μＭ）を用いることにより、強結合競合阻害について、当初反応速度をＭｏｒｒｉｓｏｎ式（２）にフィットさせることにより阻害定数（Ｋ_ｉ）値を計算した。阻害薬は、反応速度および結晶学的研究から、ＡＴＰ競合性であることが示された。

自己リン酸化全長組換えＨＰＫ１の生成
全長ヒトＨＰＫ１をコードするＤＮＡ配列（Ｇｅｎｂａｎｋ ＮＭ＿００１０４２６００．２）は、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔで合成され、ある特定の制限エンドヌクレアーゼ酵素認識部位を除去するために、限られた数のサイレント塩基変化（ｓｉｌｅｎｔ ｂａｓｅ ｃｈａｎｇｅｓ）を含み、タバコエッチウイルス（ＴＥＶ）切断可能なＮ末端ポリヒスチジン精製タグをコードするＤＮＡ配列に融合していた。Ｂａｃ－ｔｏ－Ｂａｃ法（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いることにより、組換えバキュロウイルスを調製し、９ＬのＳｆ２１昆虫細胞を感染させるために使用した。すべての精製ステップを４℃で実施した。組換えＨＰＫ１を含有する細胞を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、１０μＭロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）、１０μＭ Ｅ－６４（Ｓｉｇｍａ）、および緩衝液７５ｍＬあたり１錠の「ＥＤＴＡ不含」プロテアーゼ阻害薬錠剤（Ｒｏｃｈｅ）中で溶解させ、１５，０００×ｇで１時間遠心し、上清をＰｒｏＢｏｎｄ ＩＭＡＣ樹脂５ｍＬ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に通した。洗浄後に、ＨＰＫ１を１２．５ｍＬの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、４００ｍＭ ＮａＣｌ、２５０ｍＭイミダゾール－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＴＣＥＰ、２μＭロイペプチン、および２μＭ Ｅ－６４で溶離した。溶離されたＨＰＫ１を０．８Ｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、４００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾール－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＴＣＥＰ、２ｕＭロイペプチン、２ｕＭ Ｅ－６４、２ｍＭ ＡＴＰ－ＮａＯＨ ｐＨ７．３、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２およびＴＥＶ１ｍｇに対して終夜透析した（このステップは同時に、後続のリバースＩＭＡＣクロマトグラフィーステップのための、調製物におけるイミダゾール濃度の低下、ＴＥＶプロテアーゼによるポリヒスチジン精製タグの除去、およびＭｇＡＴＰの存在下でのＨＰＫ１の自己リン酸化を可能にする）。タグを除去された自己リン酸化ＨＰＫ１を４０ｍＭイミダゾール－ＨＣｌ、ｐＨ７．５に調節し、同様に平衡化させたＰｒｏＢｏｎｄ樹脂の１０ｍＬカラムに通した。カラムに通した、タグを除去されたＨＰＫ１をおよそ７ｍＬに濃縮し、４１７ｍＭ ＮａＣｌ、および０．４１７ｍＭ ＴＣＥＰを含有する４１．７ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ緩衝液ｐＨ７．５中で平衡化および処理されたＳｕｐｅｒｄｅｘ ２６／６０サイズ排除カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのゲル濾過によりさらに精製した。ＨＰＫ１を含有するピーク画分を貯留し、遠心濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用することにより、およそ２．５ｍＬに濃縮した。濃縮したＨＰＫ１を、５０％（ｖ／ｖ）グリセロールの添加により２０％（ｖ／ｖ）グリセロールに調節すると、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２５ｍＭ ＴＣＥＰおよび２０％（ｖ／ｖ）グリセロールの最終配合物が生じた。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ試薬）により、タンパク質標準としてウシ血清アルブミン（Ｐｉｅｒｃｅ２ｍｇ／標準ｍＬ）を使用して決定すると、最終タンパク質濃度はおよそ１ｍｇ／ｍＬであった。質量スペクトログラム分析は、自己リン酸化ＨＰＫ１がモノマー１つあたり平均１５のリン酸を含むことを示した。酵素のアリコットを液体窒素中で急速冷凍させ、－８０℃で貯蔵した。クローニング戦略の結果として、最終産物は、グリシン－セリン伸長部を全長タンパク質のＮ末端に含有する。

Ｎ末端タグ付き全長ＨＰＫ１の最終ＤＮＡ配列（配列番号１）は、精製タグ（下線部）の除去後に全長ＨＰＫ１をコードする斜線の後の配列を、追加の５’－ＧＧＡＴＣＣ ＢａｍＨ Ｉクローニング部位配列（配列番号３）：
ＡＴＧＧＣＧＴＣＧＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＧＡＴＴＡＣＧＡＴＧＧＴＧＣＴＡＣＧＡＣＣＧＡＡＡＡＣＣＴＧＴＡＴＴＴＴＣＡＧ／
と共に含む。

これは（配列番号１）：
ＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＡＣＧＴＣＧＴＧＧＡＣＣＣＴＧＡＣＡＴＴＴＴＣＡＡＴＡＧＡＧＡＣＣＣＣＣＧＧＧＡＣＣＡＣＴＡＴＧＡＣＣＴＧＣＴＡＣＡＧＣＧＧＣＴＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＡＡＧＴＣＴＴＴＡＡＧＧＣＴＣＧＣＧＡＣＡＡＧＧＴＧＴＣＡＧＧＧＧＡＣＣＴＧＧＴＧＧＣＡＣＴＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＡＡＧＡＴＧＧＡＧＣＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＴＧＴＣＴＣＣＡＣＣＣＴＴＣＡＧＡＡＧＧＡＡＡＴＣＣＴＣＡＴＡＴＴＧＡＡＡＡＣＴＴＧＣＣＧＧＣＡＣＧＣＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＧＣＣＴＡＣＣＡＣＧＧＧＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＧＧＴＴＧＣＡＧＡＡＡＣＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＴＧＧＡＧＴＴＣＴＧＴＧＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＴＣＴＣＣＡＧＧＡＣＡＴＣＴＡＣＣＡＡＧＴＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＴＣＣＡＧＡＴＴＡＧＣＴＡＴＧＴＣＴＧＣＣＧＧＧＡＡＧＴＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＡＴＴＴＧＣＡＣＴＣＡＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＡＧＧＧＡＣＡＴＣＡＡＧＧＧＡＧＣＴＡＡＣＡＴＣＣＴＣＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＡＴＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＴＧＧＣＡＴＣＴＣＧＧＣＣＣＡＧＡＴＴＧＧＧＧＣＴＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＧＡＣＧＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣＡＴＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＧＣＴＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＧＡＧＧＡＴＡＣＡＡＴＧＡＧＣＴＧＴＧＴＧＡＣＡＴＣＴＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＣＧＧＣＣＡＴＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＧＣＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＧＣＴＣＴＴＴＧＡＴＧＴＧＣＡＣＣＣＴＣＴＣＡＧＡＧＴＴＣＴＣＴＴＣＣＴＣＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＧＴＧＧＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＣＣＣＣＧＡＣＴＧＡＡＧＧＡＡＡＡＡＧＧＣＡＡＡＴＧＧＴＣＧＧＣＴＧＣＣＴＴＣＣＡＣＡＡＣＴＴＣＡＴＣＡＡＡＧＴＣＡＣＴＣＴＧＡＣＴＡＡＧＡＧＴＣＣＣＡＡＧＡＡＡＣＧＡＣＣＣＡＧＣＧＣＣＡＣＣＡＡＧＡＴＧＣＴＣＡＧＴＣＡＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＣＴＧＡＡＴＣＧＡＧＧＣＣＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＴＣＴＴＣＴＴＧＡＣＡＡＡＣＴＧＡＡＧＡＡＴＣＣＣＧＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＣＴＣＣＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＴＴＧＡＧＧＡＴＧＡＧＧＡＧＣＣＣＧＡＧＣＴＡＣＣＣＣＣＴＧＣＴＡＴＣＣＣＴＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＡＴＣＣＡＣＣＣＡＣＣＧＣＴＣＣＡＧＣＴＣＴＣＴＧＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＡＴＧＣＡＧＡＣＴＧＣＴＧＴＣＧＧＣＧＧＣＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＣＡＧＧＡＡＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＡＴＧＧＡＧＡＣＣＡＧＡＣＣＣＣＣＡＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＣＴＣＧＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＣＣＣＧＡＧＡＣＣＴＣＡＧＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＧＡＡＧＣＡＡＣＴＧＴＣＡＧＡＧＴＣＧＴＣＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＴＡＴＧＡＣＧＡＣＧＴＧＧＡＣＡＴＣＣＣＣＡＣＣＣＣＴＧＣＡＧＡＧＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＧＣＣＣＡＡＧＴＴＣＣＧＴＴＣＴＣＣＡＴＣＡＧＡＣＧＡＧＧＧＴＣＣＴＧＧＧＡＧＣＡＴＧＧＧＧＧＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＧＡＧＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＣＣＧＧＴＧＴＧＣＣＡＧＴＧＧＧＣＣＣＣＣＡＣＣＡＡＡＣＡＧＣＣＣＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＣＣＣＡＣＣＴＣＡＣＣＧＣＣＣＡＴＴＣＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＣＴＣＴＧＧＡＡＣＣＣＡＣＣＣＴＣＣＣＧＧＧＡＧＣＴＴＧＡＣＡＡＧＣＣＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＡＡＡＡＧＡＴＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＧＧＡＴＧＴＧＣＣＣＴＴＣＴＣＧＴＡＡＡＧＴＴＧＴＴＣＡＡＴＧＧＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＣＧＣＡＴＣＣＡＣＡＧＣＡＣＧＧＣＣＧＣＣＴＧＧＡＣＡＣＡＴＣＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＣＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＣＴＧＡＡＣＣＧＧＡＡＴＧＡＣＣＡＧＧＡＧＧＣＣＡＣＧＣＴＧＧＡＡＡＴＧＣＴＣＴＴＴＣＣＴＡＧＣＣＧＧＡＣＴＡＣＧＴＧＧＧＴＧＴＡＣＴＣＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＧＴＴＣＴＣＡＴＧＴＣＴＣＴＣＴＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＣＣＣＡＣＣＴＧＴＡＴＴＣＴＣＡＴＡＧＣＡＴＣＣＴＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＧＧＡＡＡＧＡＧＡＣＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＡＡＣＣＣＣＡＴＣＧＣＴＣＡＣＡＴＴＡＧＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＴＧＧＣＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＡＴＧＧＴＴＴＣＣＡＣＣＡＡＧＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＧＧＣＧＴＧＣＴＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＴＧＣＧＡＧＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＣＣＧＴＴＣＣＴＧＴＧＣＧＧＴＧＣＡＴＴＧＧＡＧＡＣＧＴＣＣＧＴＴＧＴＣＣＴＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＣＣＡＴＧＡＡＣＡＡＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣＴＧＣＣＧＡＣＧＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＧＴＴＣＧＣＧＣＴＧＣＴＧＡＣＣＧＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＴＧＡＧＣＴＧＣＣＣＧＣＴＧＴＧＴＧＣＡＴＣＧＧＣＧＴＧＡＧＣＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＴＣＧＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＡＣＡＣＧＧＴＧＣＧＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＣＴＣＴＣＴＴＧＣＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＴＧＡＧＣＡＣＣＧＡＧＣＡＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＧＴＧＣＡＧＧＴＧＡＣＣＣＡＧＧＴＡＧＡＧＧＡＡＧＡＴＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＴＴＧＡＴＧＧＡＴＧＧＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＡＣＣＣＣＧＧＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＡＧＴＣＣＧＧＧＧＡＣＴＴＣＧＣＡＣＡＣＣＴＧＡＧＡＴＣＣＣＣＡＴＧＡＣＣＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＴＧＧＣＴＡＴＧＧＴＴＧＧＡＧＧＴＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＣＣＴＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＴＧＧＡＧＴＧＣＡＧＧＴＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＧＧＣＴＣＧＧＡＴＣＡＧＣＴＧＣＴＡＣＡＧＧＡＧＣＴＧＡＧＡＧＡＣＣＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＴＴＴＣＣＧＴＣＴＧＣＴＴＧＧＣＴＣＣＣＣＣＡＧＧＣＣＴＧＴＡＧＴＧＧＴＧＧＡＧＡＣＡＣＧＣＣＣＡＧＴＧＧＡＴＧＡＴＣＣＴＡＣＴＧＣＴＣＣＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＧＧＡＡＴＧＡ
を示す。

Ｎ末端タグ付き全長ＨＰＫ１の最終タンパク質配列（配列番号２）は、精製タグ（下線部）の除去後に斜線の後の配列を、ＢａｍＨ Ｉクローニング部位からコードされる追加のＮ末端ＧｌｙＳｅｒ配列（配列番号４）：
ＭＡＳＨＨＨＨＨＨＤＹＤＧＡＴＴＥＮＬＹＦＱ／
と共に含む。

これは（配列番号２）：
ＧＳＭＤＶＶＤＰＤＩＦＮＲＤＰＲＤＨＹＤＬＬＱＲＬＧＧＧＴＹＧＥＶＦＫＡＲＤＫＶＳＧＤＬＶＡＬＫＭＶＫＭＥＰＤＤＤＶＳＴＬＱＫＥＩＬＩＬＫＴＣＲＨＡＮＩＶＡＹＨＧＳＹＬＷＬＱＫＬＷＩＣＭＥＦＣＧＡＧＳＬＱＤＩＹＱＶＴＧＳＬＳＥＬＱＩＳＹＶＣＲＥＶＬＱＧＬＡＹＬＨＳＱＫＫＩＨＲＤＩＫＧＡＮＩＬＩＮＤＡＧＥＶＲＬＡＤＦＧＩＳＡＱＩＧＡＴＬＡＲＲＬＳＦＩＧＴＰＹＷＭＡＰＥＶＡＡＶＡＬＫＧＧＹＮＥＬＣＤＩＷＳＬＧＩＴＡＩＥＬＡＥＬＱＰＰＬＦＤＶＨＰＬＲＶＬＦＬＭＴＫＳＧＹＱＰＰＲＬＫＥＫＧＫＷＳＡＡＦＨＮＦＩＫＶＴＬＴＫＳＰＫＫＲＰＳＡＴＫＭＬＳＨＱＬＶＳＱＰＧＬＮＲＧＬＩＬＤＬＬＤＫＬＫＮＰＧＫＧＰＳＩＧＤＩＥＤＥＥＰＥＬＰＰＡＩＰＲＲＩＲＳＴＨＲＳＳＳＬＧＩＰＤＡＤＣＣＲＲＨＭＥＦＲＫＬＲＧＭＥＴＲＰＰＡＮＴＡＲＬＱＰＰＲＤＬＲＳＳＳＰＲＫＱＬＳＥＳＳＤＤＤＹＤＤＶＤＩＰＴＰＡＥＤＴＰＰＰＬＰＰＫＰＫＦＲＳＰＳＤＥＧＰＧＳＭＧＤＤＧＱＬＳＰＧＶＬＶＲＣＡＳＧＰＰＰＮＳＰＲＰＧＰＰＰＳＴＳＳＰＨＬＴＡＨＳＥＰＳＬＷＮＰＰＳＲＥＬＤＫＰＰＬＬＰＰＫＫＥＫＭＫＲＫＧＣＡＬＬＶＫＬＦＮＧＣＰＬＲＩＨＳＴＡＡＷＴＨＰＳＴＫＤＱＨＬＬＬＧＡＥＥＧＩＦＩＬＮＲＮＤＱＥＡＴＬＥＭＬＦＰＳＲＴＴＷＶＹＳＩＮＮＶＬＭＳＬＳＧＫＴＰＨＬＹＳＨＳＩＬＧＬＬＥＲＫＥＴＲＡＧＮＰＩＡＨＩＳＰＨＲＬＬＡＲＫＮＭＶＳＴＫＩＱＤＴＫＧＣＲＡＣＣＶＡＥＧＡＳＳＧＧＰＦＬＣＧＡＬＥＴＳＶＶＬＬＱＷＹＱＰＭＮＫＦＬＬＶＲＱＶＬＦＰＬＰＴＰＬＳＶＦＡＬＬＴＧＰＧＳＥＬＰＡＶＣＩＧＶＳＰＧＲＰＧＫＳＶＬＦＨＴＶＲＦＧＡＬＳＣＷＬＧＥＭＳＴＥＨＲＧＰＶＱＶＴＱＶＥＥＤＭＶＭＶＬＭＤＧＳＶＫＬＶＴＰＥＧＳＰＶＲＧＬＲＴＰＥＩＰＭＴＥＡＶＥＡＶＡＭＶＧＧＱＬＱＡＦＷＫＨＧＶＱＶＷＡＬＧＳＤＱＬＬＱＥＬＲＤＰＴＬＴＦＲＬＬＧＳＰＲＰＶＶＶＥＴＲＰＶＤＤＰＴＡＰＳＮＬＹＩＱＥ
を示す。

細胞ベースのアッセイ
ホスホ－ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
Ｊｕｒｋａｔ細胞を９０，０００細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０成長培地９０ｕＬに播種し、３７℃で、５％ＣＯ_２で終夜インキュベートした。翌日、化合物を１０ｍＭの最大用量から、１１ポイント３倍希釈曲線のためにＤＭＳＯ中で系列希釈した。化合物を成長培地中に１：１００で中間希釈し、その後、細胞上で、最終濃度１０μＭ～０．１ｎＭのために０．１％ＤＭＳＯ中で１：１０希釈した。化合物と共に３０分間、事前処理した後に、細胞を、２００μｇ／ｍＬのＦ（ａｂ）２複合化抗ＣＤ３（クローンＵＣＴＨ１）を用いて、１５分間、３７℃で５％ＣＯ_２で刺激した。氷冷ＰＢＳで刺激を停止し、細胞を遠心により収集し、その後、Ｃｉｓｂｉｏ溶解緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）中で溶解した。溶解産物を、抗ホスホ－ＳＬＰ－７６－クリプタートおよび抗ホスホ－ＳＬＰ－７６－ｄ２ＨＴＲＦ抗体を含有する白色低容積プレートに移し、製造者プロトコル（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に従って、終夜、室温で遮光してインキュベートした。ＨＴＲＦをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎで測定し、ＩＣ５０値を４パラメーター非線形回帰分析を利用する濃度－応答曲線フィッティングにより計算した。

化合物についての生物学的活性データを表８において示す。ＨＰＫ１ ＣＨＥＦについてのデータを表８において、列の見出しＨＰＫ１ Ｋｉ（μＭ）で示す。細胞ホスホ－ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイについてのデータを表８において、列の見出しｐＳＬＰ７６ ＩＣ_５０（μＭ）で示す。これら２つのアッセイのそれぞれについて、それぞれ隣接する列は、化合物がそのアッセイにおいて試験された回数を示している。

生化学的選択性キナーゼアッセイ。
ＰＲＫＤ２（ＰＫＤ２）およびＲＰＳ６ＫＡ２（ＲＳＫ３）キナーゼアッセイをＫｍレベルのＡＴＰで、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）において、タンパク質分解切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性差に基づく、そのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）Ｚ’－ＬＹＴＥ（商標）技術を用いて行った。ヒト組換え全長ＧＳＴタグ付きＰＲＫＤ２（ＰＫＤ２）およびＲＰＳ６ＫＡ２（ＲＳＫ３）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）により生成された。キナーゼアッセイを１０μＬ反応で行った。ＰＲＫＤ２（ＰＫＤ２）反応は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の酵素０．６４～５．８４ｎｇ、２５μＭ ＡＴＰ（約Ｋｍ）、２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ １７（Ｚ’－ＬＹＴＥ（商標）ペプチド基質）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ＢＲＩＪ－３５、１ｍＭ ＥＧＴＡを含有した。ＲＰＳ６ＫＡ２（ＲＳＫ３）反応を同様に行ったが、これは、酵素０．５～９ｎｇ、または１０μＭ ＡＴＰ（約Ｋｍ）および２μＭ Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０６ペプチドを含有した。１時間のキナーゼ反応インキュベーションの後に、Ｚ’－ＬＹＴＥ（商標）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅａｇｅｎｔ Ａの１：２５６および１：４０９６希釈液５μＬを、ＰＲＫＤ２（ＰＫＤ２）およびＲＰＳ６ＫＡ２（ＲＳＫ３）反応にそれぞれ添加した。ペプチド基質のＦＲＥＴシグナルの変化をもたらしたキナーゼ反応の程度を測定し、各キナーゼについての阻害をＤＭＳＯ対照に関して測定し、２連の測定の平均として報告した。それぞれの５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）決定は、１０用量の２連の測定に基づくものであり、ＩＤＢＳ（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）製のＸＬｆｉｔソフトウェアを用いて標準的な４パラメーターＩＣ_５０式にフィットさせた。用量反応曲線をモデル番号２０５（シグモイド用量反応モデル）に曲線フィットさせた。ＰＲＫＤ２ ＩＣ_５０のＨＰＫ１ Ｋｉに対する比およびＲＳＫ３ ＩＣ_５０のＨＰＫ１ Ｋｉに対する比が、ＰＲＫＤ２ ＩＣ_５０およびＲＳＫ３ ＩＣ_５０についての列に隣接するそれぞれのカラムに示されている。

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの少なくとも１個が水素以外であるアルファ分枝状アミン類似体は、非アルファ分枝状アミン化合物、例えば、実施例３００と比べて、ＨＰＫ１についての選択性を、他のキナーゼ（ＰＲＫＤ２およびＲＳＫ３を含む）と比べて著しく改善した。Ｒ^４が（Ｒ^４－ｉｉ）である環式縮合トリアゾール、例えば、式Ｉ－Ｂの化合物は、非環式化合物、例えば、実施例３００と比べて生化学的および細胞効力の改善をもたらした。

表８内の空欄は、データが得られなかったことを意味している。

本明細書で引用されたすべての刊行物および特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。添付の特許請求の範囲の意図および範囲から逸脱することなく、それらに対して一定の変化および変更を行うことができることは当技術分野において通常の技能を有する者には明らかであろう。

Claims (21)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物：
   ［式中、
   Ｒ^１は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており、
   Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであるか、または
   Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている（４～８員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
   Ｒ^２は、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、
   Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである０、もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであるか、または
   Ｒ^７は、水素か、またはハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである０、もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^８は、それが結合している窒素と一緒になって、かつそれが結合しているＲ^３ａおよび炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている（４～６員）ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
   Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、およびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている（４～６員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
   Ｒ^３ａは、水素か、またはヒドロキシ、もしくは（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
   Ｒ^３ｂは、水素か、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであるが、ただし、Ｒ^４が（Ｒ^４－ｉ）である場合、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、両方一緒にはＨではなく、
   Ｒ^４は、（Ｒ^４－ｉ）または（Ｒ^４－ｉｉ）
   

   

   であり、
   Ｒ^４Ｎは、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されており、
   Ｒ^４Ｃは、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルおよびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており、
   Ｒ^４Ｄは、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルおよびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されており、
   Ｒ^４Ｅは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
   Ｒ^４Ｆは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルおよびハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている］。
2. Ｒ^４が、（Ｒ^４－ｉ）であり、
   Ｒ^４Ｎが、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、
   Ｒ^４Ｃが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. Ｒ^１が、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルが、シクロプロピルであり、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０または１個の置換基で置換されており、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルがメチルであり、
   Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであるか、または
   Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０、または１個の置換基で置換されている（５員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
   Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
   Ｒ^３ａが、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０または１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
   Ｒ^３ｂが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである、請求項１もしくは２に記載の医薬組成物。
4. Ｒ^４が、（Ｒ^４－ｉｉ）であり、
   Ｒ^４Ｄが、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されており、
   Ｒ^４Ｅが、水素であり、
   Ｒ^４Ｆが、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルが、ヒドロキシである０または１個の置換基で置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
5. Ｒ^１が、－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、または（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルが、シクロプロピルであり、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０または１個の置換基で置換されており、前記（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルがメチルであり、
   Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、水素または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであるか、または
   Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである０、または１個の置換基で置換されている（５員）ヘテロシクロアルキルを形成しており、
   Ｒ^２が、Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、
   Ｒ^３ａが、水素か、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシである０もしくは１個の置換基で置換されている（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルであり、
   Ｒ^３ｂが、水素、または（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである、請求項１もしくは請求項４に記載の医薬組成物。
6. Ｒ^１が、２－メチル－ピロリジン－１－イル、または２（Ｒ）－メチル－ピロリジン－１－イルである、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ水素である、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. Ｒ^７が水素であり、Ｒ^８が（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
9. Ｒ^３ｂが、水素であり、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂの配向が式Ｉ（Ｒ）または式Ｉ（Ｓ）の化合物：
   

   

   をもたらしている、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. Ｒ^４が、５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、（５Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、または（５Ｒ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イルであり、前記メチルが、ＦまたはＯＨである０または１個の置換基で置換されている、請求項１および４から９のいずれかに記載の医薬組成物。
11. Ｒ^４が、（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル、または（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イルであり、前記メチルが、ＦまたはＯＨである０または１個の置換基で置換されている、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. ４－［１－アミノプロピル］－２－｛６－［５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［１－アミノエチル］－２－｛６－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［１－アミノエチル］－２－｛６－［５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１ｓ，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［１－アミノエチル］－２－｛６－［５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［１－アミノプロピル］－２－｛３－［５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］フェニル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；もしくは
    ４－［１－アミノ－２－メトキシエチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
    である化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
13. 化合物が、
    ４－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－｛３－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］フェニル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［（１Ｒ）－１－アミノ－２－メトキシエチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；もしくは
    ４－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－メトキシエチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
    である、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 構造：
    

    

    を有する化合物を含む医薬組成物。
15. ４－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
    である化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
16. ４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
    である化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
17. ４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－｛６－［（５Ｓ）－５－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
18. 異常な細胞増殖を処置に用いるための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. 前記異常な細胞増殖ががんである、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 前記がんが、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 追加の抗がん治療薬と組み合わせて用いるための、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。