TW202019900A - Ptpn11抑制劑 - Google Patents

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美國德州系統大學評議委員會
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Abstract

本發明係關於適用作用於治療或預防癌症及其他PTP介導疾病之PTPN11抑制劑的化合物。本文所揭示者是新穎化合物及基於吡唑并吡嗪之化合物及其等作為藥品用於治療疾病之應用。

Description

PTPN11抑制劑
本文所揭示者是新穎化合物及基於嘧啶酮之化合物及其等作為藥品用於治療疾病之應用。本發明亦提供抑制人類或動物個體中PTPN11 (SHP2)活性之方法，以用於治療疾病，諸如癌症，包括白血病及黑色素瘤，及乳癌、肺癌及結腸癌。
酪胺醯基磷酸化調節細胞分化至生長及細胞凋亡之人類細胞過程及其他過程。酪胺醯基磷酸化由蛋白質酪胺酸激酶(PTK)及蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTP)調節。由PTK及PTP活性管理之調節的崩潰被認為會引起癌症。已研發出PTK抑制劑作為潛在癌症治療劑。近期研究亦揭示PTP在細胞調節中具有作用。(AJ Barr 等人Cell 2009, 136, 352-363. JN Andersen 等人Mol. Cell. Biol. 2001, 21, 7117-7136)。
蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體11型(PTPN11，亦稱為Src同源2磷酸酶(SHP2))為由PTPN11基因編碼之非受體蛋白質酪胺酸磷酸酶。此PTP含有兩個串聯Src同源2 (SH2)域，其充當磷酸-酪胺酸結合域、催化域及C端尾部。在基礎狀態下，蛋白質通常係以非活性、自我抑制構形存在，其中N端SH2域阻斷活性位點。當藉由由磷酸化蛋白質與SH2域之細胞介素及成長因子結合介導的信號轉導刺激時，自體抑制緩解，此使得活性位點可供用於PTPN11受質之脫磷酸作用 (MG Mohl, BG Neel,Curr. Opin. Genetics Dev . 2007, 17, 23-30. KS Grossmann,Adv. Cancer Res. 2010, 106, 53-89. W.Q. Huang 等人Curr. Cancer Drug Targets 2014, 14, 567-588. C. Gordon 等人Cancer Metastasis Rev. 2008, 27, 179-192.)。
已報導PTPN11之生殖系及體細胞突變在若干人類疾病中引起催化活性之功能增強，該等疾病包括努南症候群(Noonan Syndrome)及利奧帕德症候群(Leopard Syndrome)；以及多種癌症，諸如幼年型骨髓單核球白血病、神經母細胞瘤、骨髓發育不良症候群、B細胞急性淋巴母細胞白血病/淋巴瘤、黑色素瘤、急性骨髓白血病及乳癌、肺癌及結腸癌(MG Mohl, BG Neel,Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30)。近期研究已證明，單一PTPN11突變能夠在小鼠中誘導努南症候群、JMML樣骨髓增生疾病及急性白血病。此等突變破壞N-SH2域與催化位點之間的自體抑制，允許受質對酶之催化位點的組成性接近(E. Darian 等人,Proteins, 2011, 79, 1573-1588. Z-H Yu 等人,JBC , 2013, 288, 10472, W Qiu 等人BMC Struct. Biol. 2014, 14, 10)。
PTPN11在大部分組織中廣泛表現且在各種細胞信號傳導事件中發揮調節作用，該等事件對於經由多種信號傳導路徑(包括Ras-MAPK、JAK-STAT或PI3K-AKT路徑)之多種細胞功能為重要的，該等細胞功能包括增殖、分化、細胞週期維持、EMT轉變、細胞***活化、代謝控制、轉錄調節及細胞遷移(Tajan, M. 等人Eur. J. Medical Genetics , 2015, 58, 509-525. Prahallad, A. 等人Cell Reports, 2015, 12, 1978-1985)。
另外，越來越多的證據表明PTPN11/SHP2牽涉到腫瘤形成期間之免疫逃避，且因此SHP2抑制劑可在癌症患者中刺激免疫反應(Cancer Res . 2015年2月 1;75(3):508-18. T Yokosuka T,J Exp Med . 2012, 209(6), 1201.  S AmarnathSci Transl Med. 2011, 3, 111ra120.  T Okazaki,PNAS 2001, 98:24, 13866-71)。
已經發現新穎化合物及醫藥組合物(已發現其中某些抑制PTPN11 (SHP2))以及合成及使用化合物之方法，包括藉由投與化合物治療患者之PTP介導疾病之方法。
在本發明之某些實施例中，化合物由式I表示：
Figure 02_image003
或其鹽或互變異構體，其中下標a及b、Y1 、Y2 及R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R13 如本文所提供。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括具有式I之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，本發明提供抑制人類或動物個體中之PTPN11 (SHP2)活性之方法，其用於治療疾病，諸如癌症，包括白血病及黑色素瘤，及乳癌、肺癌及結腸癌。
相關申請之交叉參考
本申請案主張2018年8月10日提交之美國臨時申請案第62/717,588號及2018年11月30日提交之美國臨時申請案第62/773,921號的優先權，其中每一者以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中。 I.      總則
本文所揭示之某些式I化合物可具有適用的PTPN11抑制活性，且可用於治療或預防其中PTPN11起活性作用之疾病或病狀。因此，在廣泛態樣中，某些實施例亦提供包含本文所揭示之一或多種化合物以及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物，以及製造及使用化合物及組合物之方法。某些實施例提供抑制PTPN11之方法。其他實施例提供用於治療需要此類治療之患者之PTPN11介導病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之根據本發明之化合物或組合物。亦提供本文所揭示之某些化合物之用途，其用於製造用於治療藉由抑制PTPN11改善之疾病或病狀的藥劑。特定言之，PTPN11介導疾病為癌症。 II.    定義
如本文所用，以下術語具有所指示之含義。
當揭示值之範圍，且使用「n1 ……至n2 」或「在n1 ……及n2 之間」之表示法，其中n1 及n2 為數字時，則除非另外規定，否則此表示法意欲包括數字本身及在其之間的範圍。此範圍在其間可為整數式的或連續的，且包括端值。藉助於實例，「2至6個碳」之範圍意欲包括兩個、三個、四個、五個及六個碳，此係因為碳係以整數單位存在。藉助於實例，將「1至3 µM (微莫耳)」之範圍(其意欲包括1 µM、3 µM及之間的所有數值)與任何數目的有效數字進行比較(例如1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。
如本文所用，術語「約」意欲限定其修飾之數值，將此類值表示為在誤差邊際內之變數。當未敍述特定誤差邊際(諸如在資料之表或圖表中給出之平均值的標準差)時，術語「約」應理解為意謂涵蓋所述值及(在考慮到有效數字之情況下)亦涵蓋將藉由入或捨彼值而包括之範圍。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯基」係指羰基，其連接至烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或其中連接至羰基之原子為碳的任何其他部分。「乙醯基」係指-C(O)CH3 基團。「烷基羰基」或「烷醯基」係指經由羰基連接至母分子部分之烷基。此類基團之實例包括甲基羰基及乙基羰基。醯基之實例包括甲醯基、烷醯基及芳醯基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，該烯基將包含2至6個碳原子。術語「伸烯基」係指在兩個或更多個位置處連接之碳碳雙鍵系統，諸如伸乙烯基[(-CH=CH-),(-C::C-)]。適合的烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基及其類似基團。除非另外規定，否則術語「烯基」可包括「伸烯基」。
術語「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個參鍵且具有所指示數目之碳原子(亦即C2-6 意謂兩個至六個碳)之直鏈或分支鏈烴。炔基可包括任何數目之碳，諸如C2 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C2-7 、C2-8 、C2-9 、C2-10 、C3 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4 、C4-5 、C4-6 、C5 、C5-6 及C6 。炔基之實例包括(但不限於)：乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己二炔基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷氧基」係指烷基醚基團，其中術語烷基如下文所定義。適合的烷基醚基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷基」係指含有1至20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。在某些實施例中，該烷基將包含1至10個碳原子。在其他實施例中，該烷基將包含1至8個碳原子。烷基視情況如本文所定義經取代。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基及類似基團。如本文單獨或以組合形式使用，術語「伸烷基」係指衍生自在兩個或更多個位置處連接之直鏈或分支鏈飽和烴的飽和脂族基團，諸如亞甲基(-CH2 -)。除非另外規定，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷基胺基」係指經由胺基連接至母分子部分之烷基。適合的烷基胺基可為單烷基化或二烷基化的，其形成諸如N-甲胺基、N-乙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-乙基甲胺基及其類似基團之基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷硫基」係指烷基硫醚(R-S-)基團，其中術語烷基如上文所定義且其中硫可經單一或雙重氧化。適合的烷基硫醚基團之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、甲磺醯基、乙磺醯基及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯胺基」及「胺甲醯基」係指如下文所描述經由羰基連接至母分子部分之胺基，或反過來。如本文所用，「醯胺基」包括「C-醯胺基」及「N-醯胺基」。如本文單獨或以組合形式使用，術語「C-醯胺基」係指-C(O)N(RR')基團，其具有如本文所定義或如由特別列舉之「R」基團所指示來定義之R及R'。在一些實施例中，「醯胺基」包括-C(O)NH2 、C1-4 烷基醯胺基及二(C1-4 烷基)醯胺基。如本文所用，術語「C1-4 烷基醯胺基」係指-C(O)NH(C1-4 烷基)，其中C1-4 烷基如本文所定義。如本文單獨或以組合形式使用，術語「N-醯胺基」係指RC(O)N(R')-基團，其具有如本文所定義或如由特別列舉之「R」基團所指示來定義之R及R'。如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯胺基」涵蓋經由胺基連接至母基團之醯基。「醯胺基」之實例為乙醯胺基(CH3 C(O)NH-)。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「胺基」係指-NRR' ，其中R及R' 獨立地選自氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中任一者本身可視情況經取代。另外，R及R'可組合以形成雜環烷基，其中任一者視情況經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基」意謂含有一個、兩個或三個環之碳環芳族系統，其中此類多環系統稠合在一起。術語「芳基」涵蓋諸如苯基、萘基、蒽基及菲基之芳族基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烯基」或「芳烯基」係指經由烯基連接至母分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烷氧基」或「芳烷氧基」係指經由烷氧基連接至母分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烷基」或「芳烷基」係指經由烷基連接至母分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語芳基氧基係指經由氧基連接至母分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「胺基甲酸酯」係指胺基甲酸(-NHCOO-)之酯，其可連接至來自氮或酸端之母體分子部分，且其視情況如本文所定義經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「O-胺甲醯基」係指-OC(O)NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「N-胺甲醯基」係指ROC(O)NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文所用，術語「羰基」在單獨使用時包括甲醯基[-C(O)H]且呈組合形式時為-C(O)-基團。
如本文所用，術語「羧基(carboxyl)」或「羧基(carboxy)」係指-C(O)OH或相應「羧酸根」陰離子，諸如在羧酸鹽中。「O-羧基」係指RC(O)O-基團，其中R如本文所定義。「C-羧基」係指-C(O)OR基團，其中R如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「氰基」係指-CN。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「環烷基」或替代地「碳環」係指飽和或部分飽和單環、雙環或三環烷基，其中各環狀部分含有3至12個碳原子環成員且其可視情況為如本文所定義視情況經取代之苯并稠環系統。術語「環烯基」係指具有一或兩個雙鍵之環烷基。在某些實施例中，該環烷基(或環烯基)將包含5至7個碳原子。此類基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、四氫萘基、二氫茚基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基及其類似基團。如本文所用，「雙環」及「三環」意欲包括兩種稠環系統，諸如十氫萘、八氫萘以及多環(多中心)飽和或部分不飽和類型。後一類異構體一般藉由雙環[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷及雙環[3,2,1]辛烷例示。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「酯」係指橋接在碳原子處連接之兩個部分的羧基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「醚」係指橋接在碳原子處連接之兩個部分的氧基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「鹵基烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之鹵基烷基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「鹵基烷基」係指具有如上文所定義之含義的烷基，其中一或多個氫經鹵素置換。尤其涵蓋單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。例如單鹵烷基可在基團內具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或更多個相同鹵原子或不同鹵基之組合。鹵基烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「鹵基伸烷基」係指在兩個或更多個位置處連接之鹵基烷基。實例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF2 -)、氯亞甲基(-CHCl-)及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「雜烷基」係指完全飽和或含有1至3度不飽和度之穩定直鏈或分支鏈或其組合，其由規定數目碳原子及1至3個選自N、O及S之雜原子組成，且其中N及S原子可視情況經氧化且N雜原子可視情況經四級銨化。(一或多個)雜原子可置放於雜烷基之任一內部位置。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH2 -NH-OCH3 。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「雜芳基」係指3至15員不飽和雜單環或稠合單環、雙環或三環系統，其中至少一個稠環係芳族環，其含有至少一個選自N、O及S之原子。在某些實施例中，該雜芳基將包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜芳基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜芳基將包含5至7個原子。該術語亦涵蓋稠合多環基團，其中雜環與芳基環稠合，其中雜芳基環與其他雜芳基環稠合，其中雜芳基環與雜環烷基環稠合，或其中雜芳基環與環烷基環稠合。雜芳基之實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、***基、哌喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并***基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并哌喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、四氫喹啉基、四唑并噠嗪基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基及其類似基團。例示性三環雜環基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、啡啶基、𠮿基及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「雜環烷基」及可互換地「雜環」各自係指含有至少一個雜原子作為環成員之飽和、部分不飽和或完全不飽和(但非芳族)單環、雙環或三環雜環基，其中各該雜原子可獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施例中，該雜環烷基將包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至8個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至7個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將在各環中包含5至6個環成員。「雜環烷基」及「雜環」意欲包括碸、亞碸、三級氮環成員之N-氧化物及碳環稠合及苯并稠環系統；另外，兩個術語亦包括其中雜環稠合至如本文所定義的芳基，或額外雜環基之系統。雜環基之實例包括氮丙啶基、吖丁啶基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫㖕啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、異吲哚啉基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基及其類似基團。除非特別禁止，否則雜環基視情況經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「肼基」係指藉由單鍵連接之兩個胺基，亦即-N-N-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「羥基」係指-OH。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「羥基烷基」係指經由烷基連接至母分子部分之羥基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「亞胺基羥基」係指=N(OH)及=N-O-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「低碳數胺基」係指-NRR' ，其中R及R' 獨立地選自氫及低碳數烷基，其中之任一者視情況經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「巰基(mercaptyl)」係指RS-基團，其中R如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「硝基」係指-NO2 。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「氧基」或「氧雜」係指-O-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「側氧基」係指=O。
術語「全鹵烷氧基」係指其中所有氫原子經鹵素原子置換之烷氧基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「全鹵烷基」係指其中所有氫原子經鹵素原子置換之烷基。
如本文所用，關於化學結構或其部分之術語「環(ring)」或等效地「環(cycle)」意謂其中每個原子為常見環狀結構之成員的基團。除非另外提供，否則環可為飽和或不飽和的，包括芳族的，且可具有3與9個之間的成員。若環為雜環，則其可含有1至4個選自B、N、O、S、C(O)、S(O)m之雜原子或包含雜原子之基團。除非特別禁止，否則環視情況經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，因為磺酸用於鹽形成，術語「磺酸根」、「磺酸(sulfonic acid)」及「磺酸(sulfonic)」係指-SO3 H基團及其陰離子。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「硫基」係指-S-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「亞磺醯基」係指-S(O)-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「磺醯基」係指-S(O)2 -。
術語「N-磺醯胺基」係指RS(=O)2 NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
術語「S-磺醯胺基」係指-S(=O)2 NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「互變異構體」係指兩種或更多種快速相互轉化之異構體中之一者。一般而言，此相互轉化足夠快，使得個別互變異構體不在不存在另一互變異構體之情況下獨立存在。互變異構體之量的比率可取決於溶劑組成、離子強度及pH值以及其他溶液參數。互變異構體之量的比率在特定溶液中及在該溶液中之生物分子結合位點之微環境中可不同。此項技術中熟知之互變異構體之實例包括酮/烯醇、烯胺/亞胺及內醯胺/內醯亞胺互變異構體。此項技術中熟知之互變異構體之實例亦包括2-羥基吡啶/2(1H )-吡啶酮及2-胺基吡啶/2(1H )-亞胺吡啶酮互變異構體。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「硫雜」及「硫基」係指-S-基團或其中氧經硫置換之醚。硫基之氧化衍生物(亦即亞磺醯基及磺醯基)包括於硫雜及硫基之定義中。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「硫醇」係指-SH基團。
如本文所用，術語「硫羰基」在單獨使用時包括硫甲醯基-C(S)H且呈組合形式時為-C(S)-基團。
術語「N-硫胺甲醯基」係指ROC(S)NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
術語「O-硫胺甲醯基」係指-OC(S)NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
術語「硫氰基」係指-CNS基團。
本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。藉由定則，任何此類定義之尾隨要素為連接至母基團之彼者。舉例而言，複合基團烷基醯胺基將表示經由醯胺基連接至母分子之烷基，且術語烷氧基烷基將表示經由烷基連接至母分子之烷氧基。
當基團定義為「空」時，其意指該基團不存在。
術語「視情況經取代」意謂之前的基團可經取代或未經取代。當經取代時，「視情況經取代」基團之取代基可包括(但不限於)獨立地選自(單獨或呈組合形式的)以下基團或特定指定之基團集合的一或多個取代基：低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷醯基、低碳數雜烷基、低碳數鹵基烷基、低碳數鹵基烯基、低碳數鹵基炔基、低碳數全鹵烷基、低碳數全鹵烷氧基、苯基、芳基、芳基氧基、低碳數烷氧基、低碳數鹵基烷氧基、側氧基、低碳數醯氧基、羰基、羧基、低碳數烷基羰基、低碳數羧基酯、低碳數甲醯胺基、氰基、氫、鹵素、羥基、胺基、低碳數烷基胺基、芳基胺基、醯胺基、硝基、硫醇、低碳數烷硫基、低碳數鹵基烷硫基、低碳數全鹵烷硫基、芳基硫基、磺酸根、磺酸、三取代矽烷基、N3 、SH、SCH3 、C(O)CH3 、CO2 CH3 、CO2 H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低碳數胺基甲酸酯及低碳數脲。在結構上可行之情況下，兩個取代基可連接在一起以形成由零至三個雜原子組成之稠合五、六或七員碳環或雜環，例如形成亞甲二氧基或伸乙二氧基。視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH2 CH3 )、經完全取代(例如-CF2 CF3 )、經單取代(例如-CH2 CH2 F)或以在完全取代與單取代之間的任何水準經取代(例如-CH2 CF3 )。當在不存在關於取代之限定條件的情況下敍述取代基時，涵蓋經取代及未經取代之兩種形式。在取代基限定為「經取代」之情況下，尤其意欲表述經取代形式。另外，可將特定部分之視情況選用之取代基的不同集合定義為必需的；在此等情況下，視情況選用之取代如所定義，通常緊隨片語「視情況經……取代」。
除非另外定義，否則在單獨地及在不指定數目的情況下出現時，術語R或術語R'係指選自以下之部分：氫、烷基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基，其中任一者視情況經取代。此類R及R'基團應理解為如本文所定義視情況經取代。不管R基團是否指定數目，每個R基團(包括R、R'及Rn ，其中n=(1、2、3……n))、每個取代基及每個術語應理解為在自群組選擇之方面彼此獨立。若任何變數、取代基或術語(例如芳基、雜環、R等)在式或通用結構中出現一次以上，則其在每次出現時之定義獨立於在其他每次出現時之定義。熟習此項技術者將進一步認識到某些基團可連接至母分子或可佔據元件之鏈中來自如所書寫之任一末端之位置。舉例而言，諸如-C(O)N(R)-之不對稱基團可在碳或氮處連接至母基團。
術語「鍵」係指兩個原子之間的共價鍵，或當認為由鍵連接之原子為較大次結構之一部分時，兩個部分之間的共價鍵。除非另外規定，否則鍵可為單鍵、雙鍵或參鍵。分子圖中兩個原子之間的虛線指示在彼位置處可存在或不存在額外鍵。
非對稱中心存在於本文中所揭示之化合物中。取決於圍繞對掌性碳原子之取代基的構形，此等中心由符號「R」或「S」指示。應理解，本發明涵蓋所有立體化學異構體形式，包括非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及d型異構體及1型異構體及其混合物。化合物之個別立體異構體可由含有對掌性中心之可商購起始材料以合成方式製備，或藉由製備對映異構體產物之混合物，繼之分離，諸如轉化成非對映異構體之混合物，繼之分離或再結晶，層析技術，在對掌性層析管柱上直接分離對映異構體，或本領域中已知的任何其他合適方法。特定立體化學之起始化合物為可商購的或可藉由此項技術中已知之技術製備及溶解。另外，本文中所揭示之化合物可以幾何異構體之形式存在。本發明包括所有順式(cis)、反式(trans)、同側(syn)、對側(anti)、異側(entgegen) (E)及同側(zusammen) (Z)異構體以及其合適混合物。另外，化合物可以互變異構體之形式存在；所有互變異構體由本發明提供。另外，本文中所揭示之化合物可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式，及其類似物存在。一般而言，溶劑化形式被視為等效於未溶劑化形式。
構形異構體存在於本文所揭示之化合物中。當R1 為下式中之芳基或雜芳基時：
Figure 02_image005
， 芳基或雜芳基可相對於嘧啶酮部分以不同構形定向，如由以下表示：
Figure 02_image007
(Sa 形式)及
Figure 02_image009
(Ra 形式)。 取決於相對於嘧啶酮部分之芳基或雜芳基之構形，此等形式由符號「Sa 」或「Ra 」指示。「Sa 」及「Ra 」形式之實例可見於實例1至20。
如本文所用，術語「疾病」意欲一般與術語「病症」、「症候群」及「病狀」 (如同醫學病狀)同義且可互換使用，此係因為全部反映人類或動物身體或其部分中之一者的損害正常功能之異常病狀，其通常藉由突出的病徵及症狀體現，且使得人類或動物之存活期減短或生活品質降低。
術語「組合療法」意謂投與兩種或更多種治療劑以治療本發明中所述之治療病狀或病症。此類投藥涵蓋以實質上同步之方式共投與此等治療劑，諸如以具有固定比率之活性成分的單個膠囊或以多個用於各活性成分之獨立膠囊。另外，此類投藥亦涵蓋以依序方式使用各類型之治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之病狀或病症方面的有益效果。
本文中使用「PTPN11抑制劑」來指代表現出關於PTPN11活性之IC50 的化合物，如本文一般描述之PTPN11分析法中所量測，IC50 不超過約100 μM且更典型地不超過約50 μM。「IC50 」為使酶(例如PTPN11)活性降低至最大水準之一半的抑制劑濃度。已發現本文所揭示之某些化合物展現針對PTPN11之抑制。如本文所述之PTPN11分析法中所量測，在某些實施例中，化合物將展現關於PTPN11之不超過約50 μM之IC50 ；在其他實施例中，化合物將展現關於PTPN11之不超過約10 μM之IC50 ；在其他實施例中，化合物將展現關於PTPN11之不超過約1 μM之IC50 ；在其他實施例中，化合物將展現關於PTPN11之不超過200 nM之IC50 。
片語「治療有效」意欲限定用於治療疾病或病症或實現臨床終點之活性成分的量。
術語「治療上可接受」係指化合物(或鹽、前藥、互變異構體、兩性離子形式等)適用於與患者之組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應，滿足合理益處/風險比且對其預期用途有效。
如本文所用，提及「治療」患者意欲包括預防。治療亦可在本質上為搶先式的，亦即其可包括預防疾病。預防疾病例如在預防病原體感染之情況下，可涉及針對疾病的完全保護，或可涉及預防疾病進展。舉例而言，預防疾病可能不意謂在任何水準上完全排除與疾病相關之任何作用的可能，但取而代之地可意謂在臨床上顯著或可偵測水準上預防疾病之症狀。預防疾病亦可意謂預防疾病發展至疾病晚期。
術語「患者」一般與術語「個體」同義且包括所有哺乳動物，包括人類。患者之實例包括人類、家畜(諸如牛、山羊、綿羊、豬及兔)及伴侶動物(諸如狗、貓、兔及馬)。較佳地，患者為人類。
術語「前藥」係指使其在活體內更具活性之化合物。本文所揭示之某些化合物亦可以前藥形式存在。本文中所描述之化合物的前藥為化合物之結構上經修飾之形式，其易於在生理條件下經歷化學變化以得到化合物。此外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化成化合物。舉例而言，當前藥與合適的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成化合物。前藥通常適用，因為在一些情況下其可能比化合物或母體藥物更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物並非如此。前藥亦可具有優於母體藥物的在醫藥組合物中之改良溶解性。此項技術中已知多種前藥衍生物，諸如依賴於前藥之水解***或氧化活化的彼等衍生物。前藥之一實例為(但不限於)化合物，其以酯(「前藥」)形式投與，但隨後代謝水解為羧酸，即活性實體。額外實例包括化合物之肽基衍生物。
本文所揭示之化合物可以治療上可接受之鹽之形式存在。本發明包括呈鹽形式之以上列出之化合物，包括酸加成鹽。適合的鹽包括由有機及無機酸形成之彼等鹽。此類酸加成鹽通常將為醫藥學上可接受的。然而，在所討論之化合物之製備及純化中，非醫藥學上可接受之鹽的鹽可具有效用。亦可形成鹼加成鹽且其為醫藥學上可接受的。
如本文所用，術語「治療上可接受之鹽」表示本文所揭示之化合物之鹽或兩性離子形式，其為水或油溶性或可分散性的且如本文所定義治療上可接受的。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或藉由使呈游離鹼形式之合適化合物與適合酸反應而分開製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate) (苯磺酸鹽(besylate))、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙烷磺酸鹽(hydroxyethansulfonate) (羥乙磺酸鹽(isethionate))、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、DL-杏仁酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate) (對甲苯磺酸鹽(p-tosylate))及十一烷酸鹽。此外，本文所揭示之化合物中之鹼性基團可經以下四級銨化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、十二烷基、十四烷基及固醇氯化物、溴化物及碘化物；及苄基及苯乙基溴化物。可用於形成治療上可接受之加成鹽的酸之實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。鹽亦可藉由化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子之配位形成。因此，本發明涵蓋本文所揭示之化合物之鈉、鉀、鎂及鈣鹽及其類似物。
鹼加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使羧基與適合鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備。治療上可接受之鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒性四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N -二甲基苯胺、N -甲基哌啶、N -甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N,N -二苯甲基苯乙胺、1-安非胺(ephenamine)及N,N' -二苯甲基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
可藉由使呈游離鹼形式之合適化合物與合適酸反應來製備化合物之鹽。III. 化合物
在一個態樣中，本發明提供由式I表示之化合物：
Figure 02_image011
， 或其鹽、酯或前藥，其中： 下標a為0或1； 下標b為0或1； Y1 為直接鍵或CR17 R18 ； Y2 係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、胺基、C1-4 烷基C(O)O-、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、C3 - 8 環烷基、C3 - 8 環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點之5至10員雜芳基；R1 為芳基或雜芳基時視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 ； R2 、R3 、R10 及R11 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基及C3-8 環烷基； R4 、R5 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、羥基、C3-8 環烷基、鹵基及C1-4 烷基胺基； R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群； R7 係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； 或R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點； 下標m為0、1或2； 由R6 及R7 形成之該飽和或不飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之任何兩個基團可形成5至6員環，其具有0至2個選自N、O及S之雜原子作為環頂點； R2 、R4 、R6 、R8 及R10 中之任何兩個基團可形成直接鍵，或1或2個原子的碳橋； R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基、-NH-NHR19 、-NHR19 、-OR19 、-NHC(O)R19 、-NHC(O)NHR19 、-NHS(O)2 NHR19 、-NHS(O)2 R19 、-C(O)OR19 、-C(O)NR19 R20 、-C(O)NH(CH2 )q OH、-C(O)NH(CH2 )q R21 、-C(O)R21 、-NH2 、-OH、-S(O)2 NR19 R20 、C3-8 環烷基、芳基、 具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜環基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜芳基；其中下標q為0至6之整數；且其中芳基、雜芳基、雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基、-OH、-NH2 、-OR21 、鹵基、氰基及側氧基； R14 、R15 及R16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R17 及R18 各自獨立地選自由氫、C1-4 烷基及CF3 組成之群； R19 及R20 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-6 環烷基；及 各R21 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-6 環烷基。
在一些實施例中，本發明提供由式I表示之化合物：
Figure 02_image013
， 或其鹽、酯或前藥，其中： 下標a為0或1； 下標b為0或1； Y1 為直接鍵或CR17 R18 ； Y2 係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、胺基、C1-4 烷基C(O)O-、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、C3 - 8 環烷基、C3 - 8 環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點之5至10員雜芳基；R1 為芳基或雜芳基時視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 ； R2 、R3 、R10 及R11 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基及C3-8 環烷基； R4 、R5 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、羥基、C3-8 環烷基、鹵基及C1-4 烷基胺基； R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群； R7 係選自由氫、鹵基及羥基組成之群，或係選自由以下組成之群：醯胺基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； 或R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點； 下標m為0、1或2； 由R6 及R7 形成之該飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之任何兩個基團可形成5至6員環，其具有選自N、O及S之0至2個雜原子作為環頂點； R2 、R4 、R6 、R8 及R10 中之任何兩個基團可形成直接鍵，或1或2個原子的碳橋； R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基、-NH-NHR19 、-NHR19 、-OR19 、-NHC(O)R19 、-NHC(O)NHR19 、-NHS(O)2 NHR19 、-NHS(O)2 R19 、-C(O)OR19 、-C(O)NR19 R20 、-C(O)NH(CH2 )q OH、-C(O)NH(CH2 )q R21 、-C(O)R21 、-NH2 、-OH、-S(O)2 NR19 R20 、C3-8 環烷基、芳基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜環基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜芳基；其中下標q為0至6之整數；且其中芳基、雜芳基、雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基、-OH、-NH2 、-OR21 、鹵基、氰基及側氧基； R14 、R15 及R16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基； R17 及R18 各自獨立地選自由氫、C1-4 烷基及CF3 組成之群； R19 及R20 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-6 環烷基；及 各R21 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-6 環烷基。
在式I之一些實施例中，Y1 為直接鍵。在一些實施例中，Y1 為CR17 R18 。在一些實施例中，R17 及R18 各自獨立地選自由氫、C1-4 烷基及CF3 組成之群。在一些實施例中，R17 及R18 各自獨立地為氫或C1-4 烷基。在一些實施例中，Y1 為-CH2 。
在式I之一些實施例中，Y2 為C1-4 烷基。在一些實施例中，Y2 為甲基。
在一些實施例中，化合物由式Ia表示：
Figure 02_image015
， 其中下標a及b、Y1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R13 如本文所定義及描述。
在一些實施例中，化合物由式Ib表示：
Figure 02_image017
， 其中下標a及b、Y2 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R13 如本文所定義及描述。
在一些實施例中，化合物由式Ic表示：
Figure 02_image019
， 其中下標a及b、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R13 如本文所定義及描述。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，下標a及b各自為1。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基、C3-8 環烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子作為環頂點的3或6員雜環基；其中雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基、-OH、-NH2 、-OR21 、鹵基、氰基及側氧基。在一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基。在一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基及C1-6 鹵基烷基。在一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵基烷基。在一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：-CH2 OH、CF2 OH及-CHFOH。在一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：氫、Cl、Br、甲基及CF3 。在一些實施例中，R13 為氫。在一些實施例中，R13 為Cl。在一些實施例中，R13 為Br。在一些實施例中，R13 為甲基。在一些實施例中，R13 為CF3 。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子基團作為環頂點之5至9員雜芳基；且視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子基團作為環頂點之5至9員雜芳基；且視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 ；且R14 、R15 及R16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子基團作為環頂點之5至9員雜芳基；且視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 ；且R14 、R15 及R16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；且R14 係選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；且R14 係選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；且R14 係選自由C6-10 芳基及5至10員雜芳基組成之群，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；且R14 係選自由C6-10 芳基及5至10員雜芳基組成之群，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基組成之群的基團取代。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；且R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；且R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基組成之群的基團取代。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；且R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基組成之群的基團取代。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；且R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由C1-4 烷基醯胺基及C1-4 烷基組成之群的基團取代。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個雜原子或基團作為環頂點之5至6員雜芳基，該等雜原子或基團獨立地選自N、C(O)、O及S；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R2 、R3 、R10 及R11 獨立地為氫或C1-4 烷基。在某些實施例中，R2 、R3 、R10 及R11 各自為氫。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R4 、R5 、R8 及R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、羥基、C3-8 環烷基及C1-4 烷基胺基。在某些實施例中，R4 、R5 、R8 及R9 獨立地為氫或C1-4 烷基。在某些實施例中，R4 、R5 、R8 及R9 各自為氫。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個雜原子或基團作為環頂點之5至6員雜芳基，該等雜原子或基團獨立地選自N、C(O)、O及S；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基；且R4 、R5 、R8 及R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、羥基、C3-6 環烷基及C1-4 烷基胺基。
在式I、Ia、Ib及Ic中之任一者之一些實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R8 、R9 、R10 及R11 各自為氫。
在一些實施例中，化合物由式II表示：
Figure 02_image021
， 其中R1 、R6 、R7 及R13 如本文所定義及描述。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群；且R7 係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群；且R7 係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、鹵基及羥基，或係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及甲胺基組成之群。在一些實施例中，R6 為胺基或C1-4 胺基烷基。在某些實施例中，R6 為胺基、胺基甲基或甲胺基。在某些實施例中，R6 為胺基或胺基甲基。在某些實施例中，R6 為胺基。在某些實施例中，R6 為胺基甲基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R7 係選自由以下組成之群：羥基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R7 係選自由以下組成之群：羥基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基。在一些實施例中，R7 為羥基、C1-4 烷基或C1-4 羥基烷基。在某些實施例中，R7 為C1-4 烷基。在某些實施例中，R7 為甲基。在某些實施例中，R7 為乙基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 為C1-4 胺基烷基；且R7 係選自由以下組成之群：羥基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 為胺基甲基；且R7 係選自由以下組成之群：羥基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 為胺基；且R7 係選自由以下組成之群：羥基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 為胺基；且R7 係選自由以下組成之群：羥基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 為胺基；且R7 為C1-4 羥基烷基。在一些實施例中，R6 為胺基；且R7 為羥基甲基。在一些實施例中，R6 為胺基；且R7 為C1-4 烷基。在某些實施例中，R6 為胺基；且R7 為甲基。在一些實施例中，R6 為胺基；且R7 為乙基。在一些實施例中，R6 為胺基甲基；且R7 為C1-4 烷基。在某些實施例中，R6 為胺基甲基；且R7 為甲基。在一些實施例中，R6 為胺基甲基；且R7 為乙基。
在以上實施例中之任一者中，R7 之醯胺基可尤其為-C(O)NH2 。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成4至6員飽和或不飽和環，其具有1至3個雜原子或基團作為環頂點，該等雜原子或基團獨立地選自N、C(O)及O，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和環，其具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成4至6員飽和環，其具有1至3個雜原子或基團作為環頂點，該等雜原子或基團獨立地選自N、C(O)及O，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成4至6員飽和環，其具有1至3個雜原子或基團作為環頂點，該等雜原子或基團獨立地選自N及O，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員環烷基環，其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成4至6員環烷基環，其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基；R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群；且R7 係選自由氫、鹵基及羥基組成之群，或係選自由以下組成之群：醯胺基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基；R6 為胺基或胺基甲基；且R7 係選自由羥基、C1-4 烷基及C1-4 羥基烷基組成之群。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基；且R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基；且R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成4至6員飽和或不飽和環，其具有1至3個雜原子或基團作為環頂點，該等雜原子或基團獨立地選自N、C(O)及O，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ；R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基；且R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員環烷基環，其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基；R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群；且R7 係選自由氫、鹵基及羥基組成之群，或係選自由以下組成之群：醯胺基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基；R6 為胺基或胺基甲基；且R7 係選自由羥基、C1-4 烷基及C1-4 羥基烷基組成之群。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基；且R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基；且R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成4至6員飽和或不飽和環，其具有1至3個雜原子或基團作為環頂點，該等雜原子或基團獨立地選自N、C(O)及O，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基；且R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員環烷基環，其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基及1,2,4-三嗪基；且視情況經1、2或3個R12 取代，其中各R12 如本文所定義及描述，在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及1,2,4-三嗪基；且視情況經1、2或3個R12 取代，其中各R12 如本文所定義及描述。在一些實施例中，R1 為苯基或吡啶基；且視情況經1、2或3個R12 取代，其中各R12 如本文所定義及描述。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及1,2,4-三嗪基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及1,2,4-三嗪基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或吡啶基，其中每一者視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或吡啶基，其中每一者視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基且視情況經1至3個R12 取代，其中每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 。在一些實施例中，R1 為苯基且視情況經1至3個R12 取代，其中每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R1 為苯基且視情況經1至3個R12 取代，其中每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 為吡啶基且視情況經1至3個R12 取代，其中每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 。在一些實施例中，R1 為吡啶基且視情況經1至3個R12 取代，其中每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R1 為吡啶基且視情況經1至3個R12 取代，其中每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image023
， 其中各R12 如本文所定義及描述。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
；及 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ，其中R14 如本文所定義及描述。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image029
Figure 02_image031
；及 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image033
；及 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image035
Figure 02_image037
；及 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image039
；及 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 烷氧基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 烷氧基。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵基烷基。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 及CF3 。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 、CF3 、
Figure 02_image041
。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image043
；及 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 ，其中R14 如本文所定義及描述。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 由以下表示：
Figure 02_image045
；及 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵基烷基。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 及CF3 。在一些實施例中，各R12 為Cl。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 由以下表示：
Figure 02_image047
；及 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵基烷基。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 及CF3 。在一些實施例中，各R12 獨立地為Cl或Br。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R14 獨立地選自由C6-10 芳基及5至10員雜芳基組成之群，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。在一些實施例中，R14 獨立地選自由C6-10 芳基及5至10員雜芳基組成之群，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。在一些實施例中，R14 獨立地選自由C6-10 芳基及5至10員雜芳基組成之群，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R14 獨立地為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。在一些實施例中，R14 獨立地為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。在一些實施例中，R14 獨立地為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。在一些實施例中，R14 為苯基，視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。在一些實施例中，R14 為經C1-4 烷基醯胺基取代之苯基。在一些實施例中，R14 為經-C(O)NHMe取代之苯基。在一些實施例中，R14 為苯基。在一些實施例中，R14 為吡唑基，視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。在一些實施例中，R14 為經C1-4 烷基取代之吡唑基。在一些實施例中，R14 為經甲基取代之吡唑基。在一些實施例中，R14 為N- 甲基吡唑基。在一些實施例中，R14 為吡唑基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 由以下表示：
Figure 02_image049
； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基；且R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 由以下表示：
Figure 02_image051
； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；且R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 由以下表示：
Figure 02_image053
； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；且R14 係選自由苯基或吡唑基組成之群，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
在式I、Ia-Ic及II中之任一者之一些實施例中，R1 由以下表示：
Figure 02_image055
； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；且R14 係選自由以下組成之群：苯基、經C1-4 烷基醯胺基取代之苯基、吡唑基及經C1-4 烷基取代之吡唑基。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 及CF3 ；且R14 係選自由以下組成之群：苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基及N- 甲基吡唑基。在一些實施例中，各R12 為Cl；且R14 係選自由以下組成之群：苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基及N- 甲基吡唑基。
在某些實施例中，化合物由式II表示：
Figure 02_image057
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ； R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群； R7 係選自由以下組成之群：氫、氰基、醯胺基、鹵基及羥基，或係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基； R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基；及 R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物由式III表示：
Figure 02_image059
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ； R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群； R7 係選自由以下組成之群：氫、氰基、醯胺基、鹵基及羥基，或係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基； R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基；及 R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物由式IV表示：
Figure 02_image061
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ； R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基； R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基；及 各Ra 獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在某些實施例中，化合物由式V表示：
Figure 02_image063
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；及 R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基； R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基；及 Ra 係選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式VI表示：
Figure 02_image065
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；及 R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基； R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基；及 各Ra 獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式VII表示：
Figure 02_image067
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；及 R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基； R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基；及 各Ra 獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式VIII表示：
Figure 02_image069
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R1 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；及 R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基； R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基；及 各Ra 獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式IX表示：
Figure 02_image071
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；及 R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基； R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基；及 Ra 係選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式X表示：
Figure 02_image073
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；及 R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基； R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基；及 各Ra 獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在某些實施例中，化合物由式XI表示：
Figure 02_image075
或其鹽、酯或前藥，其中： R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經0至3個R12 取代； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 ；及 R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基； R14 為苯基或吡唑基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基；及 各Ra 獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
在式II-XI中之任一者之一些實施例中，R1 、R6 、R7 、R12 、R13 及R14 可具有上文提及之所選實施例中之任何一或多者中所闡述之含義。
在式II-XI中之任一者之一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基及C3-8 環烷基。在一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基及C1-6 鹵基烷基。在一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵基烷基。在一些實施例中，R13 係選自由以下組成之群：氫、Cl、Br、甲基及CF3 。在一些實施例中，R13 為氫。在一些實施例中，R13 為Cl。在一些實施例中，R13 為Br。在一些實施例中，R13 為甲基。在一些實施例中，R13 為CF3 。
在式II-XI中之任一者之一些實施例中，R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經1至3個R12 取代。在一些實施例中，R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經2或3個R12 取代。在一些實施例中，R1 為經2或3個R12 取代之苯基。在一些實施例中，R1 為經2個R12 取代之苯基。在一些實施例中，R1 為經3個R12 取代之苯基。在一些實施例中，R1 為經2個R12 取代之吡啶基。
在式II-XI中之任一者之一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及OR14 。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 烷氧基。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵基烷基。在一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 及CF3 。
在式II-XI中之任一者之一些實施例中，各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 、CF3 、
Figure 02_image077
。
在式II-XI中之任一者之一些實施例中，R1 為經2個R12 取代之苯基；且各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 及CF3 。在一些實施例中，R1 為經2個R12 取代之苯基；且各R12 為Cl。
在式II-XI中之任一者之一些實施例中，R1 為經3個R12 取代之苯基；且各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 、CF3 、
Figure 02_image079
。 在式II-XI中之任一者之一些實施例中，R1 為經3個R12 取代之苯基；第一及第二R12 各為Cl；且第三R12 為Br。在一些實施例中，R1 為經3個R12 取代之苯基；第一及第二R12 各為Cl；且第三R12 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image081
。
在式II-XI中之任一者之一些實施例中，在一些實施例中，R14 為苯基，視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。在一些實施例中，R14 為經C1-4 烷基醯胺基取代之苯基。在一些實施例中，R14 為經-C(O)NHMe取代之苯基。在一些實施例中，R14 為苯基。在一些實施例中，R14 為吡唑基，視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。在一些實施例中，R14 為經C1-4 烷基取代之吡唑基。在一些實施例中，R14 為經甲基取代之吡唑基。在一些實施例中，R14 為N- 甲基吡唑基。在一些實施例中，R14 為吡唑基。
在式II或III之一些實施例中，R6 為胺基或C1-4 胺基烷基。在某些實施例中，R6 為胺基或胺基甲基。在某些實施例中，R6 為胺基。在某些實施例中，R6 為胺基甲基。
在式II或III之一些實施例中，R7 為羥基、C1-4 烷基或C1-4 羥基烷基。在某些實施例中，R7 為C1-4 烷基。在某些實施例中，R7 為甲基。在某些實施例中，R7 為乙基。
在式II或III之一些實施例中，R6 為胺基；且R7 為C1-4 烷基。在某些實施例中，R6 為胺基；且R7 為甲基。在一些實施例中，R6 為胺基；且R7 為乙基。在一些實施例中，R6 為胺基甲基；且R7 為C1-4 烷基。在某些實施例中，R6 為胺基甲基；且R7 為甲基。
在式IV-XI中之任一者之一些實施例中，各Ra 獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵基烷基。在一些實施例中，各Ra 獨立地為胺基或C1-4 烷基。在一些實施例中，各Ra 獨立地為胺基或甲基。
在一些實施例中，化合物由選自由以下組成之群的式表示：
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
。
亦提供其中任何上述實施例可與此等實施例中之任何一或多者組合的實施例，其限制條件為組合不相互排斥。
如本文所用，當一個實施例被定義為不同於另一實施例之某物時，兩個實施例「相互排斥」。舉例而言，其中兩個基團組合而形成環烷基之實施例與其中一個基團為乙基，另一基團為氫之實施例相互排斥。類似地，其中一個基團為CH2 之實施例與其中相同基團為NH之實施例相互排斥。
亦提供選自本文所揭示之實例的化合物。IV. 組合物
亦提供一種醫藥組合物，其包含如本文所揭示之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，醫藥組合物經調配以用於經口投與。
在某些實施例中，醫藥組合物經調配以用於非經腸投與。
在某些實施例中，醫藥組合物經調配以用於靜脈內投與。
在某些實施例中，醫藥組合物經調配以用於皮下投與。
在某些實施例中，經口醫藥組合物係選自錠劑及膠囊。
儘管本發明之化合物可能以化學原料形式投與，其亦有可能以醫藥調配物形式呈現。因此，本文提供醫藥調配物，其包含本文所揭示之某些化合物中之一或多者，或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、醯胺或溶劑合物，以及其一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種其他治療性成分。在與調配物之其他成分相容且不對其接受者有害之意義上，(一或多種)載劑必須為「可接受的」。適當調配物視所選投藥途徑而定。適合時且如此項技術中所理解，可使用熟知技術、載劑及賦形劑中之任一者。本文所揭示之醫藥組合物可以此項技術中已知之任何方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋或壓縮方法製造。
調配物包括彼等適用於經口、非經腸(包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、關節內及髓內)、腹膜內、經黏膜、經皮、經直腸及局部(包括經皮、經頰、舌下及眼內)投與之調配物，但最適合之途徑可視例如接受者之病狀及病症而定。調配物可宜以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。通常，此等方法包括使本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或溶劑合物(「活性成分」)與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密結合，且隨後在必要時將產物塑形成所需調配物，來製備調配物。
適於經口投與的本文所揭示之化合物之調配物可呈現為離散單位，諸如各含有預定量之活性成分的膠囊、扁囊劑或錠劑形式；呈現為粉末或顆粒形式；呈現為於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈現為水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。活性成分亦可呈現為大丸劑、舐劑或糊劑形式。
可經口使用之醫藥製劑包括錠劑、由明膠製成之配合***型膠囊，以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟性密封膠囊。錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分來製造。模製錠劑可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造。錠劑視情況可包覆包衣或刻痕，且可經調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。用於經口投與之所有調配物均應呈適用於此類投與之劑量。配合***型膠囊可含有活性成分，其與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟性膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。另外，可添加穩定劑。糖衣藥丸芯具有適合之包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有***膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或色素來標識或表徵活性化合物劑量之不同組合。
化合物可經調配以用於藉由注射，例如藉由快速注射或連續輸注之非經腸投與。注射用調配物可以單位劑型，例如以安瓿或以多劑量容器呈現，其中添加有防腐劑。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。調配物可以例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器呈現，且可以粉末形式，或在僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑(例如生理鹽水或無菌無熱原質水)的冷凍乾燥(凍乾)狀態下儲存。即用型注射溶液及懸浮液可由前述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備。
用於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的活性化合物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。適合之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液亦可含有適合穩定劑或增加化合物溶解度以允許製備高度濃縮溶液之試劑。
除先前所述之調配物以外，化合物亦可調配成儲槽式製劑。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內植入)或藉由肌肉內注射來投與。因此，化合物可例如用適合聚合或疏水性材料調配(例如調配成於可接受之油中的乳液)或用離子交換樹脂調配，或調配成微溶衍生物，例如調配成微溶鹽。
對於經頰或舌下投藥，組合物可採用以習知方式調配之錠劑、***錠、片劑或凝膠形式。此類組合物可包含在可口基質(諸如蔗糖及***膠或黃蓍)中之活性成分。
化合物亦可以經直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑(其例如含有習知栓劑基質，諸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯)形式調配。
本文所揭示之某些化合物可局部投與，亦即藉由非全身性投與。此包括將本文所揭示化合物外部應用於表皮或頰腔且將此類化合物滴入耳、眼及鼻中，以使得該化合物不顯著進入血流。相比而言，全身性投與係指經口、靜脈內、腹膜內及肌肉內投與。
適用於局部投與之調配物包括適用於穿透皮膚至發炎位點之液體或半液體製劑，諸如凝膠、擦劑、乳劑、乳膏、軟膏或糊劑及適用於投與至眼、耳或鼻之滴劑。用於局部投與之活性成分可包含例如調配物之0.001%至10% w/w (以重量計)。在某些實施例中，活性成分可包含多達10% w/w。在其他實施例中，其可包含小於5% w/w。在某些實施例中，活性成分可包含2% w/w至5% w/w。在其他實施例中，其可包含調配物之0.1%至1% w/w。
為了藉由吸入投與，化合物可宜自吹藥器、噴霧器加壓封裝或遞送氣溶膠噴霧之其他適宜方法來遞送。加壓封裝可包含適合之推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合之氣體。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送定量之量的閥來確定。或者，對於藉由吸入或吹入之投與，根據本發明之化合物可呈乾燥粉末組合物形式，例如化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組合物可以例如膠囊、藥筒、明膠或泡殼包裝之單位劑型呈現，粉末可藉助於吸入器或吹藥器自其投與。
較佳單位劑量調配物為含有如本文下文所述之有效劑量或其合適部分之活性成分的調配物。
應理解，除上文所特定提及之成分以外，上文所述之調配物可包括關於所討論之調配物類型的此項技術中習知之其他試劑，例如適用於經口投與之調配物可包括調味劑。
化合物可經口或經由注射以每天0.1至500 mg/kg之劑量投與。成年人類之劑量範圍一般為每天5 mg至2 g。以離散單位提供之錠劑或其他形式之呈現可宜含有一定量之一或多種化合物，其在此類劑量下或作為多個相同劑量有效，例如含有5 mg至500 mg，通常約10 mg至200 mg之單位。
可與載劑材料組合產生單一劑型的活性成分之量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。V. 方法
本發明亦關於一種抑制至少一種PTPN11功能之方法，其包含使PTPN11與如本文所描述之化合物接觸之步驟。可監測細胞表型、細胞增殖、PTPN11活性、由活性PTPN11產生之生物化學輸出之變化、PTPN11之表現或PTPN11與天然結合搭配物之結合。此類方法可為疾病之治療模式、生物分析法、細胞分析法、生物化學分析法或其類似物。
本文亦提供一種治療PTPN11介導疾病的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如本文所揭示之化合物或其鹽或互變異構體。
在某些實施例中，疾病為癌症。
在某些實施例中，癌症係選自乳癌、結腸癌、白血病或黑色素瘤。
本文亦提供一種治療PTP介導疾病的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如本文所揭示之化合物或其鹽或互變異構體。
在某些實施例中，疾病係選自努南症候群及利奧帕德症候群。
在某些實施例中，疾病為癌症。
在某些實施例中，癌症係選自乳癌、結腸癌、白血病或黑色素瘤。
本文亦提供一種用作藥劑之如本文所揭示之化合物。
本文亦提供一種用作治療PTPN11介導疾病之藥劑的如本文所揭示之化合物。
本文亦提供一種用作治療PTP介導疾病之藥劑的如本文所揭示之化合物。
亦提供如本文所揭示之化合物作為藥劑之用途。
本文亦提供如本文所揭示之化合物作為治療PTPN11介導疾病之藥劑的用途。
亦提供一種如本文所揭示之化合物，其用於製造治療PTPN11介導疾病之藥劑。
亦提供如本文所揭示之化合物用於治療PTPN11介導疾病之用途。
亦提供如本文所揭示之化合物用於治療PTP介導疾病之用途。
本文亦提供一種抑制PTPN11之方法，其包含使PTPN11與如本文所揭示之化合物或其鹽或互變異構體接觸。
本文亦提供一種抑制PTP之方法，其包含使PTP與如本文所揭示之化合物或其鹽或互變異構體接觸。
本文亦提供一種用於在患者中實現作用之方法，其包含向患者投與治療有效量之如本文所揭示之化合物或其鹽或互變異構體，其中作用為認知增強。
在某些實施例中，PTPN11介導疾病係選自努南症候群及利奧帕德症候群。
在某些實施例中，PTPN11介導疾病為癌症。
在某些實施例中，PTPN11介導疾病係選自乳癌、結腸癌、白血病或黑色素瘤。
亦提供一種在個體中調節PTPN11介導功能的方法，其包含投與治療有效量之如本文所揭示之化合物。投藥及組合療法
化合物可以各種模式投與，例如經口、局部或藉由注射。向患者投與之化合物之精確量將為主治醫師之職責。任何特定患者之特定劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、***速率、藥物組合、所治療之確切病症及所治療之適應症或病狀之嚴重程度。此外，投藥途徑可視病狀及其嚴重程度而變化。
在某些情況下，可適於與另一治療劑組合投與本文所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、酯、互變異構體或前藥)中之至少一者。僅舉例而言，若患者在接受本文化合物中之一者後經歷之副作用中之一者為高血壓，則與初始治療劑組合投與抗高血壓劑可為合適的。或，僅舉例而言，本文所描述之化合物中之一者的治療有效性可藉由投與佐劑而增強(亦即佐劑本身可僅具有最低治療效益，但與另一治療劑組合，對患者之總治療效益增強)。或，僅舉例而言，患者所經歷之益處可藉由將本文所描述之化合物中之一者與亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)一起投與而增加。僅舉例而言，在涉及投與本文所描述之化合物中之一者的糖尿病之治療中，可藉由亦向患者提供用於糖尿病之另一治療劑來產生增加之治療效益。在任何情況下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之總益處可簡單地為兩種治療劑相加，或患者可經歷協同效益。
可能組合療法之特定非限制性實例包括與抗癌(化學治療)藥物一起使用某些本發明化合物。抗癌藥物類別包括(但不限於)：烷基化劑、抗代謝物、抗有絲***劑、檢查點抑制劑、植物鹼及萜類、拓樸異構酶抑制劑、細胞毒性抗生素、芳香酶抑制劑、血管生成抑制劑、抗類固醇及抗雄激素、mTOR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及其他。
為用於癌症及贅生性疾病，PTPN11 (SHP2)抑制劑最佳可與抗癌劑之以下非限制性實例中之一或多者一起使用： (1)          烷基化劑，包括(但不限於)卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil) (LEUKERAN)、順鉑(cisplatin) (PLATIN)、卡鉑(carboplatin) (PARAPLATIN)、奧沙利鉑(oxaliplatin) (ELOXATIN)、鏈脲菌素(streptozocin) (ZANOSAR)、白消安(busulfan) (MYLERAN)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、美法侖(melphalan) (ALKERAN)、丙卡巴肼(procarbazine) (MATULAN)、替莫唑胺(temozolomide) (TEMODAR)、噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(ENDOXAN)； (2)          抗代謝物，包括(但不限於)克拉屈濱(cladribine) (LEUSTATIN)、巰基嘌呤(PURINETHOL)、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin) (NIPENT)、胞嘧啶***糖苷(阿糖胞苷，ARA-C)、吉西他濱(gemcitabine) (GEMZAR)、氟尿嘧啶(5-FU，CARAC)、卡培他濱(capecitabine) (XELODA)、甲醯四氫葉酸(FUSILEV)、甲胺喋呤(methotrexate) (RHEUMATREX)、雷替曲塞(raltitrexed)； (3)          抗有絲***劑，其通常為植物鹼及萜類或其衍生物，包括(但不限於)紫杉烷(taxane)，諸如多烯紫杉醇(docetaxel) (TAXITERE)及太平洋紫杉醇(paclitaxel) (ABRAXANE，TAXOL)；長春花生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春新鹼(vincristine) (ONCOVIN)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞賓(vinorelbine) (NAVELBINE)； (4)          檢查點抑制劑，諸如抗PD-1或PD-L1抗體派立珠單抗(pembrolizumab) (KEYTRUDA)、納武單抗(nivolumab) (OPDIVO)、MEDI4736及MPDL3280A；抗CTLA-4抗體伊派利單抗(ipilimumab) (YERVOY)；及靶向以下之抑制劑：LAG3 (淋巴球活化基因3蛋白)、KIR (殺手細胞免疫球蛋白樣受體)、4-1BB (腫瘤壞死因子受體超家族成員9)、TIM3 (T細胞免疫球蛋白及黏蛋白-含域-3)及OX40 (腫瘤壞死因子受體超家族成員4)； (5)          拓樸異構酶抑制劑，包括(但不限於)喜樹鹼(camptothecin) (CTP)、伊立替康(irinotecan) (CAMPTOSAR)、拓朴替康(topotecan) (HYCAMTIN)、替尼泊甙(teniposide) (VUMON)及依託泊苷(etoposide) (EPOSIN)； (6)          細胞毒性抗生素，包括(但不限於)放線菌素D (actinomycin D) (d放線菌素(dactinomycin)，COSMEGEN)、博萊黴素(bleomycin) (BLENOXANE)、小紅莓(doxorubicin) (ADRIAMYCIN)、道諾黴素(daunorubicin) (CERUBIDINE)、表柔比星(epirubicin) (ELLENCE)、氟達拉賓(fludarabine) (FLUDARA)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin) (MITOSOL)、米托蒽醌(mitoxantrone) (NOVANTRONE)、普卡黴素(plicamycin)； (7)          芳香酶抑制劑，包括(但不限於)胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX)、來曲唑(letrozole) (FEMARA)、伏羅唑(vorozole) (RIVIZOR)、依西美坦(exemestane) (AROMASIN)； (8)          血管生成抑制劑，包括(但不限於)染料木素(genistein)、舒尼替尼(sunitinib) (SUTENT)及貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTIN)； (9)          抗類固醇及抗雄激素，諸如胺魯米特(CYTADREN)、比卡魯胺(bicalutamide) (CASODEX)、環丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide) (EULEXIN)、尼魯胺(nilutamide) (NILANDRON)； (10)       酪胺酸激酶抑制劑，包括(但不限於)加以域(imatinib) (GLEEVEC)、埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA)、拉帕替寧(lapatininb) (TYKERB)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR)及阿西替尼(axitinib) (INLYTA)； (11)       mTOR抑制劑，諸如依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus) (TORISEL)及西羅莫司(sirolimus)； (12)       單株抗體，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN)及利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN)； (13)       其他試劑，諸如安吖啶(amsacrine)；卡莫特-蓋蘭芽孢桿菌(Bacillus Calmette-Guérin) (B-C-G)痘苗；布舍瑞林(buserelin) (ETILAMIDE)；氯奎(ARALEN)；氯屈膦酸鹽(clodronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及其他雙膦酸鹽；秋水仙鹼(colchicine)；脫甲綠膠黴素(demethoxyviridin)；二氯乙酸鹽；雌氮芥(estramustine)；非格司亭(filgrastim) (NEUPOGEN)；氟氫可的松(fludrocortisone) (FLORINEF)；戈舍瑞林(goserelin) (ZOLADEX)；干擾素(interferon)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；亮丙瑞林(leuprolide) (LUPRON)；左旋咪唑(levamisole)；氯尼達明(lonidamine)；美司鈉(mesna)；二甲雙胍(metformin)；米托坦(mitotane) (o,p'-DDD，LYSODREN)；諾考達唑(nocodazole)；奧曲肽(octreotide) (SANDOSTATIN)；哌立福新(perifosine)；卟吩姆(porfimer) (尤其與光及放射療法組合)；蘇拉明(suramin)；他莫昔芬(tamoxifen)；二氯化二茂鈦(titanocene dichloride)；維甲酸(tretinoin)；合成代謝類固醇，諸如氟羥甲基睾酮(fluoxymesterone) (HALOTESTIN)；***，諸如***、己烯雌酚(DES)及雙烯雌素；孕激素，諸如乙酸甲羥助孕酮(MPA)及甲地孕酮(megestrol)；及睪固酮。
在任何情況下，多種治療劑(其中至少一者為本文所揭示之化合物)可以任何次序或甚至同時投與。若同時，則多種治療劑可以單一統一形式或以多種形式(僅舉例而言，以單一丸劑形式或以兩種獨立丸劑形式)提供。治療劑中之一者可以多個劑量給出，或兩者均可以多個劑量形式給出。若不同時，則多個劑量之間的時間可為介於幾分鐘至四週範圍內之任何持續時間。
因此，在另一態樣中，某些實施例提供治療需要此類治療之人類或動物個體之PTPN11介導病症的方法，其包含向該個體投與可有效緩解或預防個體該病症之量的本文所揭示之化合物，其與至少一種此項技術中已知之用於治療該病症的額外試劑組合。在一相關態樣中，某些實施例提供治療組合物，其包含至少一種本文所揭示之化合物與一或多種用於治療PTPN11介導病症的額外試劑之組合。
在一些實施例中，本文所描述之方法係用於治療疾病病狀，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中病狀為已對化學治療藥物及/或電離輻射發展出抗性的癌症。
在一些實施例中，本文所描述之方法係用於治療疾病病狀，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中病狀為已對化學治療藥物及/或電離輻射發展出抗性的癌症。
本文所揭示之化合物、組合物及方法適用於治療疾病。在某些實施例中，疾病為細胞增殖調節異常中之一者，包括癌症。癌症可為激素依賴性或激素抗性的，諸如在乳癌之情況下。在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在其他實施例中，癌症為淋巴瘤或白血病。在某些實施例中，癌症為本文所揭示或此項技術中已知之癌症的抗藥性表型。亦可使用本文所揭示之組合物及方法治療腫瘤侵襲、腫瘤生長、腫瘤轉移及血管生成。亦使用本文所揭示之組合物及方法治療癌前期贅瘤形成。
待由本文所揭示之方法治療之癌症包括結腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌及***癌；以下之癌症：口腔及咽(唇、舌、口、喉、咽)、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝及膽道；胰臟、骨、結締組織、皮膚、子宮頸、子宮、子宮內膜體、睪丸、膀胱、腎臟及其他泌尿組織，包括腎細胞癌(RCC)；以下之癌症：眼、腦、脊髓及其他中樞及周邊神經系統組分，以及相關結構，諸如腦膜；及甲狀腺及其他內分泌腺。術語「癌症」亦涵蓋未必形成實體腫瘤之癌症，包括霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤及造血性惡性病，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓白血病(AML))及包括淋巴球性、顆粒球性及單核球性之淋巴瘤。可使用本發明之化合物及方法治療之額外類型之癌症包括(但不限於)腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、聽神經瘤、多形性星形細胞瘤、基底細胞癌、母細胞神經膠質瘤(blastoglioma)、軟骨肉瘤、絨毛膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、皮膚黑色素瘤、 囊腺癌、內皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、上皮癌、纖維肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性膠質母細胞瘤、頭頸癌、血管母細胞瘤、肝細胞癌、肝瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、大細胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系統癌症、淋巴瘤、***肉瘤、淋巴內皮肉瘤、甲狀腺髓質癌、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤間皮瘤、骨髓瘤、黏液肉瘤神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、少突神經膠質瘤、骨原性肉瘤、上皮卵巢癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、副神經節瘤、副甲狀腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮脂腺癌瘤、精原細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、汗腺癌瘤、滑膜瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤及威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。
在某些實施例中，本文揭示之組合物及方法適用於預防或減少腫瘤侵襲及腫瘤轉移。
除適用於人類治療之外，本文所揭示之某些化合物及調配物亦可適用於獸醫治療伴侶動物、外來動物及農耕動物，包括哺乳動物、嚙齒動物及其類似動物。更佳動物包括馬、狗及貓。VI. 製備方法
藉由使用Cahn-Ingold-Prelog定則、關於中部對掌性使用描述符R 及S 及關於軸部對掌性使用Ra 及Sa 指定分子構形來描述其對掌性。PAC, 1996, 68, 2193, Basic terminology of stereochemistry (IUPAC推薦1996年), doi:10.1351/pac199668122193; Preferred IUPAC Names第9章, 2004年9月。Cahn, C.K. Ingold及V. Prelog,Angew. Chem. Internat. Ed. Eng.5 , 385-415, 511 (1966); V. Prelog及G. Helmchen,Angew.Chem. Internat. Ed. Eng .21 , 567-583 (1982)。合成流程
以下流程可用於實踐本發明。用於製備化合物之通用合成方法
以下流程可用作製備本發明化合物之通用指導。
縮寫列表 ：Pd2 dba3 ：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀；Xantphos：4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃；HCl=氯化氫；TFA=三氟乙酸；POCl3 ：氯氧化磷(V)；Tf2 O：三氟甲磺酸酐；DIEA：二異丙基乙胺；DCM=二氯甲烷；BOP：(苯并***-1-基氧基參(二甲胺基)六氟磷酸鏻)；DBU：1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯；NBS：N -溴丁二醯亞胺；及NCS：N -氯丁二醯亞胺。流程 I
Figure 02_image093
芳基鹵化物A 可使用「Pd」催化劑及配位體(諸如Pd2 dba3 及Xantphos)轉化成相對應的受保護之胺B 。胺B 可被脫除保護基以得到C 且相對應的乙脒(acetimidamide)D 可藉由用乙腈及諸如HCl之酸處理胺C 來形成。芳基取代-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮E 係藉由使D 與所需丙二酸酯反應來得到E 。E 可藉由用例如POCl3 之試劑處理轉化成相對應的鹵化物或藉由在DCM中之Tf2 O及DIEA轉化成三氟甲磺酸鹽。後續SNAr反應可提供可轉化成無保護胺H 之受保護胺G 。 F可在SNAr反應中直接轉化成H 。E 至H 之直接轉化可藉由應用諸如BOP及DBU之試劑來進行。H 可在第三 丁基氫過氧化物存在下藉由應用諸如NBS、NCS或雙(((三氟甲基)亞磺醯基)氧基)鋅之試劑，進一步功能化成相對應的溴化物、氯化物或CF3 衍生物(I )。流程 II
Figure 02_image095
氟硝基苯衍生物J 可使用醇或酚及諸如氫化鈉之鹼在SNAr反應條件下轉移至相對應的醚K 。可使用諸如SnCl2 .2H2 O之還原劑將硝基衍生物還原至胺L 。化合物L 隨後可如流程I中所描述轉化為所需嘧啶酮衍生物M 。
應瞭解，其他合成途徑可用於本發明之實踐。
藉由以下實例進一步說明本發明，該等實例可作為游離鹼或作為鹽(例如TFA或HCl鹽)合成及分離。VII. 實例 縮寫列表
mg：毫克；mL：毫升；ul=微升；M=莫耳；mmol：毫莫耳；h=小時；min.=分鐘；Rt：室溫；N2 =氮氣；HCl=氯化氫；H2 O=水；MS=質譜分析；ES+=電噴霧陽性電離；1 H-NMR=質子核磁共振；MHz=兆赫茲；DMSO-d6 =氘化二甲亞碸-6；H=氫；rt=室溫；℃=攝氏度；Br2 =溴；NaOH=氫氧化鈉；NaHSO3 =亞硫酸氫鈉；K2 CO3 =碳酸鉀；NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮；BOP：(苯并***-1-基氧基參(二甲胺基)六氟磷酸鏻)；DBU：1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯；DIEA：二異丙基乙胺；MW=微波；KF=氟化鉀；Pd(dppf)Cl2 =[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)；Pd2 dba3 ：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀；POCl3 ：氯氧化磷(V)；PE=石油醚；EA=乙酸乙酯；CDCl3 =氘化氯仿；MeOH=甲醇；D2 O=氘化水；HPLC=高壓液相層析法；DMSO=二甲亞碸；MeCN (或ACN)=乙腈；NIS=N-碘丁二醯亞胺；DMF=二甲基甲醯胺；K3 PO4 =磷酸三鉀；Et2 O：***；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；NaOMe：甲醇鈉；NaOEt：乙醇鈉；NCS：N-氯丁二醯亞胺；TBDMS=TBS=第三 丁基二甲基矽烷基；TFA=三氟乙酸；DCM=二氯甲烷；Xantphos：4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃。實例 1 6-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽
Figure 02_image097
步驟 1 ： N-(2,3- 二氯苯基 ) 乙脒
Figure 02_image099
方法 A
在0℃下向2,3-二氯苯胺(1.6 g，10 mmol)及MeCN (615 mg，15.0 mmol)於1,2-二氯乙烷(10 mL)中之混合物中添加AlCl3 (1.46 g，1.10 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘，隨後將其在密封管中加熱至100℃維持18小時。將反應物冷卻至室溫，添加冰水(30 mL)，且用DCM (50 mL×2)萃取水相。隨後，添加2 M NaOH以將pH值調節至10且用DCM (50 mL×3)萃取水相。經合併之有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈米色油狀之標題化合物(950 mg，47%)。MS (ES+) C8 H8 Cl2 N2 要求：202，實驗值：203[M+H]+ 。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。方法 B
在高壓反應容器中，MeCN (123 mL)在0℃下用HCl氣體鼓泡15秒，得到飽和溶液。添加2,3-二氯苯胺(7.30 ml，61.7 mmol)且形成白色固體沈澱。密封容器且在120℃下加熱混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且藉由真空過濾收集白色沈澱物。用Et2 O (20 mL×3)沖洗固體且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(14.5 g，98%產率)。MS (ES+ ) C8 H8 Cl2 N2 要求：202，實驗值：203 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-(2,3- 二氯苯基 )-6- 羥基 -2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image101
方法 A
向N-(2,3-二氯苯基)乙脒(950 mg，4.68 mmol)於2-甲氧基乙-1-醇(10 mL)中之溶液中添加丙二酸二乙酯(2.99 g，18.7 mmol)及於MeOH中之NaOMe (4 M，4.7 mL，18 mmol)。在120℃下加熱混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，將其傾倒於水(50 mL)上且用Et2 O (50 mL)萃取。用HCl (6 M水溶液)將水層酸化至pH值為約2 且藉由過濾收集固體沈澱物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 g，77%)。MS (ES+) C11 H8 Cl2 N2 O2 要求：270，實驗值：271[M+H]+ 。方法 B
向N-(2,3-二氯苯基)乙脒(30 g，125 mmol)於EtOH (125 mL)中之懸浮液中添加丙二酸二乙酯(38.2 mL，250 mmol)及NaOEt (20%於EtOH中) (140 mL，376 mmol)，且在120℃下在密封管中將所得混合物攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。將水(30 mL)添加至殘餘物中，將混合物冷卻至0℃且用HCl (6 M水溶液)將混合物酸化至pH值為約2。使混合物升溫至室溫且攪拌1小時。藉由真空過濾收集固體，將其用Et2 O (20 mL×2)沖洗且在減壓下乾燥，得到呈茶色固體狀之標題化合物(26.3 g，77%) (對映異構體之混合物)。MS (ES+ ) C11 H8 Cl2 N2 O2 要求：270，實驗值：271 [M+H]+ 。
步驟2之化合物可以3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H )-酮及3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H )-酮之混合物之形式存在。步驟 3 ： 6- 氯 -3-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image103
將1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4,6(1H,5H)-二酮(250 mg，0.92 mmol)於POCl3 (5 mL)中之混合物在100℃下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下將其濃縮且將其緩慢添加至冰水中。用EtOAc (15 mL×3)萃取混合物。將有機層乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(EtOAc/PE，20至50%)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(100 mg，37.5%) (對映異構體之混合物)。MS (ES+) C11 H7 Cl3 N2 O要求：288，實驗值：289[M+H]+ 。
步驟3之化合物可以6-氯-3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及6-氯-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。步驟 4 ： (1-(1-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image105
在100℃下攪拌6-氯-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(100 mg，0.35 mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(89 mg，0.42 mmol)及DIEA (134 mg，1.04 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物3小時。用水稀釋反應混合物，其用EtOAc (15 mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS (ES+) C22 H28 Cl2 N4 O3 要求：466，實驗值：467[M+H]+ 。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4之化合物可以(1-(1-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯及(1-(1-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之混合物之形式存在。步驟 5 ： 6-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 )-3-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽
向(1-(1-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.35 mmol，粗產物)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時且在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (移動相：A=0.01% TFA/H2O，B=MeCN；梯度：B=在18分鐘內60%-95%；管柱：Venusil CBP C18 (L) C18，10 um，21.2 mm×250 mm，目錄號：VX902520-L)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(110 mg，86%)；MS (ES+) C17 H20 Cl2 N4 O要求：366，實驗值：367 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.08 - 3.82 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.37 (s, 3H)。
實例1之化合物可以6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA鹽及6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA鹽之混合物之形式存在。實例 2a 及 2b 6-((3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H )- 酮 ( 實例 2a) ：
Figure 02_image107
，及6-((3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H )- 酮 ( 實例 2b) ：
Figure 02_image109
向3-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H )-酮(實例1，步驟2，3.50 g，12.9 mmol)及(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(3.45 g，14.2 mmol)於MeCN (43 ml)中之懸浮液中添加DBU (6.23 mL，41.3 mmol)及BOP (6.85 g, 15.5 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓下濃縮混合物。經由矽膠層析法(具有2% NH4 OH之2-15% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之非對映異構體之混合物形式之標題化合物(4.2 g，77%產率)。藉由對掌性SFC (移動相：CO2 /甲醇(0.25%異丙胺)=60/40；流動速率：80 g/min；5分鐘；管柱溫度：25℃；背壓：100巴；管柱：ES Industries ChromegaChiral CCS，2.0×25.0 cm)分離非對映異構體之混合物，得到標題化合物，實例2a (19.7 g，48%)呈白色固體狀且實例2b (11.6 g，28%)呈白色固體狀。
實例 2a 6-((3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H )-酮：MS (ES+ )  C20 H24 Cl2 N4 O2 要求：422，實驗值：423 [M+H]+ ;1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 13.1, 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 13.3, 9.4, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (ddd, J = 13.4, 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 2b 6-((3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H )-酮：MS (ES+ )  C20 H24 Cl2 N4 O2 要求：422，實驗值：423 [M+H]+ ;1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.3, 9.5, 3.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.84 (ddd, J = 13.4, 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
以下實例係藉由與實例1及2所用類似之合成方法合成，且一般可藉由本文所揭示之方法製得。實例可以游離鹼或TFA鹽形式製備。表 1 ：實例 3-8
Figure 108128631-A0304-0001
實例3之化合物可以6-[4-(胺甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮及6-[4-(胺甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮之混合物之形式存在。
實例4之化合物可以6-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)-3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮及6-(4-胺基-4-乙基哌啶-1-基)-3-(R a )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮之混合物之形式存在。
實例5之化合物可以6-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基]-3-(Sa )-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮及6-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基]-3-(Ra )-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮之混合物之形式存在。
實例6之化合物可以6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(4-溴-2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。
實例8之化合物可以6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(2-溴-3-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2-溴-3-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。實例 9 6-((3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-5- 氯 -3-(Ra )-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H )- 酮
Figure 02_image125
向6-((3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H )-酮(實例2b；2.5 g，5.9 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加NCS (946 mg，7.09 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮混合物。經由矽膠層析法(2-15% MeOH以及2% NH4 OH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.1 g，78%產率)。MS (ES+ ) C20 H23 Cl3 N4 O2 要求：456，實驗值：457 [M+H]+ ;1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.83 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (ddd, J = 13.2, 9.3, 3.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。實例 10a 及 10b 6-((3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2,3- 二氯苯基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H )- 酮 ( 實例 10a) ：
Figure 02_image127
，及6-((3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯苯基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H )- 酮 ( 實例 10b) ：
Figure 02_image129
方法 A 步驟 1 ： 3-(2,3- 二氯苯基 )-6- 羥基 -2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H )- 酮
Figure 02_image131
向N-(2,3-二氯苯基)乙脒鹽酸鹽(實例1，步驟1) (44 g，184 mmol)於EtOH (184 mL)中之懸浮液中添加2-甲基丙二酸二乙酯(62.6 ml，367 mmol)及EtONa (206 ml，551 mmol)，且在120℃下在密封管中將所得混合物攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。添加水(200 mL)，將混合物冷卻至0℃且添加HCl (6 M)以將pH值調節至2。使反應物升溫至室溫且攪拌1小時。經由玻璃纖維紙過濾反應混合物，用Et2 O沖洗固體，收集，且在減壓下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(44.6 g，156 mmol，85%產率)。MS (ES+ ) C12 H10 Cl2 N2 O2 要求：284，實驗值：285 [M+H]+ 。
步驟1之化合物可以3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H )-酮及3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H )-酮之混合物之形式存在。步驟 2 ： 6-((3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2,3- 二氯苯基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H )- 酮 ( 實例 10a) 及 6-((3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯苯基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H )- 酮 ( 實例 10b)
向3-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H )-酮(30 g，105 mmol)及(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(28.1 g，116 mmol)於乙腈(351 mL)中之懸浮液中添加DBU (50.8 mL，337 mmol)及BOP (51.2 g，116 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌24小時。添加(3S ,4S )-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(12.8 g，52.5 mmol)及DBU (15.8 mL，105 mmol)，且在室溫下再攪拌混合物24小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物分配於DCM (200 mL)與水(200 mL)之間，分離各層且用DCM (200 mL×3)萃取水層。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠層析法(具有2% NH4 OH之2-15% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之非對映異構體之混合物形式之標題化合物。藉由對掌性SFC (移動相：CO2 /甲醇(0.25%異丙胺)=60/40；流動速率：80 g/min；5分鐘；管柱溫度：25℃；背壓：100巴；管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，2.1×25.0 cm)分離非對映異構體之混合物 ，得到呈白色固體狀(單一非對映異構體)之標題化合物實例10a (19.51 g，42%，98% ee)以及呈白色固體狀(單一非對映異構體)之實例10b (19.25 g，42%，＞99% ee)。
實例 10a 6-((3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H )-酮：MS (ES+ ) C21 H26 Cl2 N4 O2 要求：436，實驗值：437 [M+H]+ ;1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 12.9, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.3, 9.5, 3.6 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 13.1, 9.1, 3.7 Hz, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 10b 6-((3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H )-酮：MS (ES+ ) C21 H26 Cl2 N4 O2 要求：436，實驗值：437 [M+H]+ ;1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.83 - 7.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 13, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.0, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.28 (bs, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。方法 B 步驟 1 ：三氟甲烷磺酸 1-(Ra )-(2,3- 二氯苯基 )-2,5- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -4- 酯
Figure 02_image133
在-25℃下向3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H )-酮及3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H )-酮(實例10，方法A，步驟1) (100 g，351 mmol)及DIPEA (183 mL，1.05 mol)於DCM (1.00 L)中之混合物逐滴添加Tf2 O (116 mL g，701 mmol，116 mL)。將所得混合物在-25℃至-20℃下攪拌1小時且在20℃下攪拌18小時。合併兩批反應混合物。向反應混合物中添加水(1 L)，用CH2 Cl2 (1 L×2)萃取所得混合物。經合併之有機層用1 M HCl (1 L水溶液)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(EtOAc/PE，20%)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之非對映異構體之混合物(144 g，336 mmol，47.8%產率)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*50mm，10um)；移動相：[Neu-IPA]；B%：15%-15%，2.9分鐘，1100分鐘)分離非對映異構體之混合物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(56.4 g，18%，ee=99.5%)。MS (ES+ ) C13 H9 Cl2 F3 N2 O4 S要求：416，實驗值：417 [M+H]+ 。步驟 2 ： 6-((3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯苯基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H )- 酮 ( 實例 10b)
在0℃下向(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-4-胺(23.3 g，95.6 mmol，1.05 eq，2HCl)於DMF (50.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (47.1 g，364 mmol，63.5 mL)及三氟甲烷磺酸1-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-酯(38.0 g，91.1 mmol，1.00 eq)於DMF (200 mL)中之溶液。在15℃下攪拌所得混合物18小時且添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-4-胺(1.11 g，4.55 mmol，2HCl)。在25℃下攪拌所得混合物15小時。在減壓下濃縮反應混合物。添加K2 CO3 (15%，500 mL，水溶液)且用DCM (200 mL×3)萃取水相。經合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 ，MeOH/DCM，5至20%)隨後逆相管柱層析法(0.1% NH3 •H2 O，MeCN:H2O (65:35))純化殘餘物。將殘餘物溶解於熱MeOH (250 mL)中，向所得溶液中添加活性碳(2.70 g)且在60℃下攪拌混合物15分鐘。過濾且在減壓下濃縮混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物實例10b (26.5 g，66.5%)。實例 11 6-((3S ,4S )-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 4(3H )- 酮 TFA 鹽
Figure 02_image135
6-((3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-5-氯-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H )-酮(實例9) (35 mg，0.083 mmol)、TFA (9.6 µL，0.12 mmol)及雙(((三氟甲基)亞磺醯基)氧基)鋅(55 mg，0.16 mmol)於DCE (591 µL)中之懸浮液經音波處理，得到均勻懸浮液，隨後冷卻至℃且逐滴添加第三 丁基氫過氧化物(34 µL，0.25 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌2小時。添加水(1 mL)，分離各層且用DCM (1 mL×3)萃取水層。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由質量觸發製備型HPLC (移動相：A=0.1% TFA/H2 O，B=0.1% TFA/MeCN；梯度：B=20-50%；20分鐘；管柱：XBridge C18，5 µm，19 mm×150 mm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，30%產率) (單一非對映異構體)：MS (ES+ ) C21 H23 Cl2 F3 N4 O2 要求：490，實驗值：491 [M+H]+ ;1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.90 (s, 3H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.96 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, overlap H2 O, 1H), 3.32 - 3.16 (m, overlap H2 O, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.78 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。實例 12a 及 12b 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-5- 溴 -3-(Sa )-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 12a) ：
Figure 02_image137
，及6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-5- 溴 -3-(Ra )-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 12b) ：
Figure 02_image139
步驟 1 ： 5- 溴 -(2,3- 二氯苯基 )-6- 羥基 -2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image141
向3-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(實例1，步驟2) (540 mg，2 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加NBS (356 mg，2 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(680 mg，97.1%)。MS (ES+) C11 H7 BrCl2 N2 O2 要求：350，實驗值：351[M+H]+ 。
步驟1之化合物可以5-溴-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及5-溴-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。步驟 2 ： 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-5- 溴 -3-(Ra )-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 12a) 及 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-5- 溴 -3-(S a )-(2,3- 二氯苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 12b)
在室溫下攪拌於MeCN (2 mL)中之5-溴-3-(2,3-二氯苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(80 mg，0.23 mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-4-胺(67 mg，0.27 mmol)、BOP (121 mg，0.27 mmol)及DBU (174 mg，1.14 mmol) 2小時。濃縮混合物且藉由prep-HPLC (NH4 HCO3 )純化，得到固體。藉由對掌性SFC (移動相：CO2 /甲醇(0.2% MEA)=30/70；流動速率：80 g/min；5分鐘；管柱溫度：35℃；背壓：100巴；管柱：AD 20*250 mm，10 um (Daicel)分離非對映異構體之混合物，得到呈白色固體狀之實例12a (18 mg，16%)及呈白色固體狀之實例12b (15 mg，13%)。
實例 12a 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-5-溴-3-(Sa )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮：MS (ES+) C20 H23 BrCl2 N4 O2 要求：500, 502，實驗值：501, 503 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 3H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 12b 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-5-溴-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮：MS (ES+) C20 H23 BrCl2 N4 O2 要求：500, 502，實驗值：501, 503 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 (ddd, J = 13.0, 9.3, 3.4 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 12.9, 9.1, 3.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。實例 13a 及 13b 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽 ( 實例 13a) ：
Figure 02_image143
，及6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽 ( 實例 13b) ：
Figure 02_image145
步驟 1 ： 2- 氯 -3- 甲基苯基 胺基甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image147
在110℃下攪拌1-溴-2-氯-3-甲苯(4.0 g，19.6 mmol)、Pd2 dba3 (1014 mg，0.98 mmol)、Xantphos (566 mg，0.98 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(3.41 g，29.4 mmol)及Cs2 CO3 (9.58 g，29.4 mmol)於二噁烷(120 mL)中之混合物2小時且隨後冷卻至室溫。添加水(150 mL)且藉由EtOAc (150 mL×2)萃取混合物。乾燥且濃縮有機層。藉由急驟管柱層析法(PE，100%)純化殘餘物，得到標題化合物(4.2 g，89%)。MS (ES+)C12 H16 ClNO2 要求：241，實驗值：187 [M-55+H]+ 。步驟 2 ： 2- 氯 -3- 甲基苯胺
Figure 02_image149
在室溫下攪拌2-氯-3-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(4.2 g，17.4 mmol)於2 M HCl (40 mL於MeOH中)中之混合物1小時。濃縮混合物，用Et2 O (40 mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.3 g，93%)。MS (ES+) C7 H8 ClN要求：141，實驗值：142 [M+H]+ 。步驟 3 ： N-(2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 乙脒
Figure 02_image151
在120℃下加熱2-氯-3-甲基苯胺(1.4 g，9.93 mmol)於HCl (1 N於CH3 CN中，15 ml)中之混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫，將其過濾且藉由Et2 O (15 mL)洗滌濾餅。在真空下乾燥濾餅，得到標題化合物(1.2 g，66%)。MS (ES+) C9 H11 ClN2 要求：182，實驗值：183 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-6- 羥基 -2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image153
向N-(2-氯-3-甲基苯基)乙脒(1.2 g，6.6 mmol)於2-甲氧基乙-1-醇(12 mL)中之溶液中添加丙二酸二乙酯(4.22 g，26.36 mmol)及CH3 ONa/CH3 OH (4 M，6.6 mL，26 mmol)。在120℃下加熱混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，將其倒入水(50 mL)中且用Et2 O (50 mL)洗滌水相。用6 N HCl將水層酸化至pH值為約2且用EtOAc (50 mL×3)對其進行萃取。乾燥且濃縮有機層。用EtOAc洗滌殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，18%)。MS (ES+) C12 H11 ClN2 O2 要求：250，實驗值：251[M+H]+ 。
步驟4之化合物可以3-(Sa ) (2-氯-3-甲基苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及3-(Ra ) (2-氯-3-甲基苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。步驟 5 ： 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽 ( 實例 13a) 及 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2- 氯 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽 ( 實例 13b)
向3-(2-氯-3-甲基苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(150 mg，0.6 mmol)及(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(173 mg，0.72 mmol)於MeCN (3 ml)中之懸浮液中添加DBU (183 mg，1.2 mmol)及BOP (318 mg，0.72 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物。藉由prep-HPLC (A：水(0.05% TFA)，B：ACN)，在10分鐘內18-28% B，在15分鐘時終止。管柱：Sunfire prep C18 10 μm，OBD 19*250 mm)純化殘餘物，得到標題化合物TFA鹽實例13a (40 mg，25%)及標題化合物TFA鹽實例13b (60 mg，38%)。
實例 13a 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(2-氯-3-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA鹽：MS (ES+) C23 H28 ClF3 N4 O4 要求：402，實驗值：403 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 3H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.70-3.68(m, 1H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.69-1.68 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.21-1.20 (d, J= 7 Hz, 3H)。
實例 13b 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2-氯-3-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA鹽：MS (ES+) C23 H28 ClF3 N4 O4 要求：402，實驗值：403 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.01(s, 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.68 (m, 1H), 3.42 - 3.40 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.22-1.21 (d, J= 6 Hz, 3H)。實例 14a 及 14b 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽 ( 實例 14a) ：
Figure 02_image155
，及6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽 ( 實例 14b) ：
Figure 02_image157
實例14a及14b係藉由與實例13a及13b所用類似之合成方法合成，且一般可藉由本文所揭示之方法製得。實例可以游離鹼或TFA鹽形式製備。
實例 14a 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA鹽：MS (ES+) C21 H24 ClF3 N4 O2 要求：456，實驗值：457 [M+H]+ 。
實例 14b 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA鹽：MS (ES+) C21 H24 ClF3 N4 O2 要求：456，實驗值：457 [M+H]+ 。實例 15a 及 15b 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2,3- 二氯 -4- 苯氧基苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 15a) ：
Figure 02_image159
，及6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯 -4- 苯氧基苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 15b) ：
Figure 02_image161
步驟 1 ： 2,3- 二氯 -1- 硝基 -4- 苯氧基苯
Figure 02_image163
在0℃下以小份方式向苯酚(1.1 g，12 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加NaH (520 mg，13 mmol，60%)，且在0℃下攪拌所得混合物10分鐘。添加2,3-二氯-1-氟-4-硝基苯(2.1 g，10 mmol)且使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由矽膠層析法(EtOAc/PE，0至15%)純化混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.0 g，67%)。MS (ES+) C12 H7 Cl2 NO3 要求282；實驗值：283。步驟 2 ： 2,3- 二氯 -4- 苯氧基苯胺
Figure 02_image165
在85℃下攪拌於EtOH (20 mL)中之2,3-二氯-1-硝基-4-苯氧基苯(1.8 g，6.4 mmol)及SnCl2 .2H2 O (14.3 g，64 mmol) 5小時。用飽和水溶液NaHCO3 將所得混合物調節至pH＞9，過濾固體且用EtOAc (50 mL×3)洗滌。乾燥有機相，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc/PE，0至40%)純化，得到呈茶色固體狀之標題化合物(1.2 g，73%)。MS (ES+) C12 H9 Cl2 NO要求252；實驗值：253。步驟 3 ： N-(2,3- 二氯 -4- 苯氧基苯基 ) 乙脒
Figure 02_image167
在120℃下在密封管中加熱於HCl/MeCN (1 M，20 mL)中之2,3-二氯-4-苯氧基苯胺(1.0 g，3.9 mmol)隔夜。將混合物冷卻至室溫，過濾固體且用MeCN (5 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.9 g，70%)。MS (ES+) C14 H12 Cl2 N2 要求293，實驗值：294。步驟 4 ： 3-(2,3- 二氯 -4- 苯氧基苯基 )-6- 羥基 -2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image169
如實例1，步驟2，方法B所述進行反應，得到呈茶色固體狀之標題化合物(0.5 g，54%)。MS (ES+) C17 H12 Cl2 N2 O3 要求361；實驗值362。
步驟4之化合物可以3-(Sa )-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及3-(Ra )-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。步驟 5 ： 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2,3- 二氯 -4- 苯氧基苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 15a) 及 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯 -4- 苯氧基苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 15b)
如實例2，步驟1所述進行反應。藉由對掌性SFC對掌性-HPLC (共溶劑：MeOH (0.2%甲醇-氨)，管柱：AD-H，4.6×100 mm)分離非對映異構體之混合物，得到標題化合物實例15a (25 mg，18%)及15b (27 mg，19%)。
實例 15a 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮：MS (ES+) C26 H28 Cl2 N4 O3 要求：514，實驗值：515 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9, 1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1 H), 4.25 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.03 (d, J = 5 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6 Hz,  3H)。
實例 15b 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯-4-苯氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮：MS (ES+) C26 H28 Cl2 N4 O3 要求514；實驗值：515 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H,) 4.07 (m, 1H), 3.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.89 - 1.61 (m, 4H), 1.23 (dd, J = 11.7, 6.4 Hz, 3H)。實例 16a 及 16b 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2,3- 二氯 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽 ( 實例 16a) ：
Figure 02_image171
，及6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 TFA 鹽 ( 實例 16b) ：
Figure 02_image173
實例16a及16b係藉由與實例15a及15b所用類似之合成方法合成，且一般可藉由本文所揭示之方法製得。實例可以游離鹼或TFA鹽形式製備。
實例 16a 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA鹽：MS (ES+) C24 H28 Cl2 N6 O3 要求：518，實驗值：519 [M+H]+ 。
實例 16b 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮TFA鹽：MS (ES+) C24 H28 Cl2 N6 O3 要求：518，實驗值：519 [M+H]+ 。實例 17 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-5- 氯 -3-(2,3- 二氯吡啶 -4- 基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image175
步驟 1 ： N-(2,3- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙脒
Figure 02_image177
向2,3-二氯-4-碘吡啶(1 g，3.6 mmol)於DMF (5 ml)中之溶液中添加乙脒鹽酸鹽(345 mg，3.65 mmol)、Cs2 CO3 (2.4 g，7.4 mmol)及Cu(I)I (70 mg，0.36 mmol)，且在90℃下攪拌所得混合物12小時。反應混合物用MeCN (20 ml)稀釋，經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰色固體狀之標題化合物(0.83 g，100%)。步驟 2 ： 3-(2,3- 二氯吡啶 -4- 基 )-6- 羥基 -2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image179
向N-(2,3-二氯吡啶-4-基)乙脒(1) (500 mg，2.45 mmol)於THF (5 ml)中之懸浮液中添加丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯(1.2 g，2.6 mmol)，且在90℃下攪拌所得混合物2小時。在減壓下移除揮發物。反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋且用水(5 mL)洗滌。分離各層，且有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由矽膠層析法(0-20% MeOH/DCM純化殘餘物，得到呈淺橙色固體狀之標題化合物(280 mg，產率42%)。MS (ES+) C10 H7 Cl2 N3 O2 要求：271，實驗值：272 [M+H]+ 。
步驟2之化合物可以3-(Ra )-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及3-(Sa )-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。步驟 3 ： 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(2,3- 二氯吡啶 -4- 基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image181
向在DMF (2 ml)中之3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(100 mg，0.37 mol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(89 mg，0.37 mmol)、BOP (244 mg，0.551 mmol)添加DBU (0.11 ml，0.73 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由質量觸發製備型HPLC (移動相：A=0.1% TFA/H2 O，B=0.1% TFA/MeCN；梯度：B=10-50%；20分鐘；管柱：C18)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(92 mg，0.22 mmol，產率59%)。MS (ES+) C19 H23 Cl2 N5 O2 要求：423，實驗值：424 [M+H]+ 。
步驟3之化合物可以6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。步驟 4 ： 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-5- 氯 -3-(2,3- 二氯吡啶 -4- 基 )-2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
向小瓶中裝入6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(40 mg，0.047 mmol)、NCS (15 mg，0.11 mmol)及DCM (1.0 ml)。在室溫下攪拌混合物5分鐘。在減壓下移除揮發物。藉由質量觸發製備型HPLC (移動相：A=0.1% TFA/H2 O，B=0.1% TFA/MeCN；梯度：B=10-40%；20分鐘；管柱：C18)純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(12 mg，0.026 mmol，11%產率)。MS (ES+) C19 H22 Cl3 N5 O2 要求：457，實驗值：458 [M+H]+ ;1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 (d,J = 5.0 Hz, 1 H); 7.94  (m, 2 H); 7.82 (m. 1H); 4.16 - 4.26 (m, 2 H); 3.86 (m, 1 H); 3.71 (d,J = 10 Hz,1 H); 3.17 - 3.26 (m, 3 H); 2.81 (d,J =10.68 Hz, 1 H), 2.06 (s, 3H), 1.73 - 1.81 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.22 (d,J = 5.0 Hz, 3 H)。
實例17之化合物可以6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-5-氯-3-(Sa )-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮及6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-5-氯-3-(Ra )-(2,3-二氯吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。實例 18a 及 18b 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2,3- 二氯 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 18a) ：
Figure 02_image183
，及6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 18b) ：
Figure 02_image185
步驟 1 ： 3-(2,3- 二氯 -4- 硝基苯氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑
Figure 02_image187
在室溫下攪拌2,3-二氯-1-氟-4-硝基苯(1.3 g，6.2 mmol)、1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮(729 mg，7.4 mmol)、K2 CO3 (1.7 g，12.4 mmol)於MeCN (30 mL)中之混合物3小時。將反應混合物倒入水(50 ml)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機相，過濾且濃縮，且藉由矽膠層析法(EtOAc/PE，10%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5 g，84%)。MS (ES+ ) C10 H7 Cl2 N3 O3 要求：287；實驗值：288 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2,3- 二氯 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 苯胺
Figure 02_image189
向3-(2,3-二氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑(1.5 g，5.2 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加Fe (1.4 g，26 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒入冰水(60 ml)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/PE，50%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，90%)。MS (ES+) C10 H9 Cl2 N3 O要求：257，實驗值：258[M+H]+ 。步驟 3 ： N-(2,3- 二氯 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 乙脒
Figure 02_image191
在120℃下在密封管中攪拌2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯胺(1.2 g，4.7 mmol)於HCl/CH3 CN (1 M，10 mL)中之混合物24小時。濃縮混合物且用Et2 O (10 mL)洗滌殘餘物。過濾沈澱物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，86%)。MS (ES+) C12 H12 Cl2 N4 O要求：298，實驗值：299[M+H]+ 。步驟 4 ： 3-(2,3- 二氯 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-6- 羥基 -2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image193
向2-甲基丙二酸二乙酯(1.4 g，8.0 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加CH3 ONa/CH3 OH (4 M，2 mL)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加N-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)乙脒(600 mg，2 mmol)且在120℃下攪拌混合物4小時。將混合物倒入水(30 mL)中且用Et2 O (30 mL×2)萃取。藉由AcOH將水層之pH值調節至pH 5且用EtOAc (80 mL×3)萃取。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機相，過濾且濃縮。將粗產物用Et2 O (10 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(320 mg，42%)。MS (ES+) C16 H14 Cl2 N4 O3 要求：380，實驗值：381 [M+H]+ 。
步驟4之化合物可以3-(Sa )-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮及3-(Ra )-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。步驟 5 ： 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Sa )-(2,3- 二氯 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 18a) 及 6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-3-(Ra )-(2,3- 二氯 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 18b)
向3-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(100 mg，0.26 mmol)及(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽(126 mg，0.52 mmol)於MeCN (8 mL)中之懸浮液中添加DBU (395 mg，2.6 mmol)及BOP (230 mg，0.52 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌48小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC (移動相：A=0.05% TFA/H2 O，B=MeCN；梯度：B=21-31%；10分鐘；管柱：C18)純化殘餘物， 使用具有CO2 及0.2%甲醇氨(45:55)作為溶離劑，為80 g/min之流動速率及UV檢測(214 nm)之Chiralpak OZ管柱(20×250 mm)分離非對映異構體 ，得到呈白色固體狀之實例18a (7 mg，5%)及實例18b (9 mg，7%)。
實例 18a 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Sa )-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮：MS (ES+) C25 H30 Cl2 N6 O3 要求：532，實驗值：533 [M+H]+ ;1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H),  5.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 6H), 3.17-3.20 (m, 3H), 2.95-2.96 (m, 1H), 1.99 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 1.57-1.78 (m, 4H), 1.18 (s, 1 H),  1.12 (d, J = 6 Hz, 3H)。
實例 18b 6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮：MS (ES+) C25 H30 Cl2 N6 O3 要求：532，實驗值：533 [M+H]+ ;1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H),  5.96 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 6H), 3.18-3.29 (m, 3H), 3.05-3.06 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.66-1.88 (m, 4H), 1.23 (d, J = 7 Hz, 3H)。實例 19a 及 19b 4-(4-(4-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2,5- 二甲基 -6- 側氧基 嘧啶 1(6H)- 基 )-(Sa )-(2,3- 二氯苯氧基 )-N- 甲基苯甲醯胺 ( 實例 19a) ：
Figure 02_image195
，及4-(4-(4-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2,5- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 1(6H)- 基 )-(Ra )-(2,3- 二氯苯氧基 )-N- 甲基苯甲醯胺 ( 實例 19b) ：
Figure 02_image197
實例19a及19b係藉由與實例15a及15b所用類似之合成方法合成，且一般可藉由本文所揭示之方法製得。實例可以游離鹼或TFA鹽形式製備。
實例 19a 4-(4-(4-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-2,5-二甲基-6-側氧基嘧啶1(6H)-基)-(Sa )-(2,3-二氯苯氧基)-N-甲基苯甲醯胺：MS (ES+)  C29 H33 Cl2 N5 O4 要求：585，實驗值：586 [M+H]+ 。
實例 19b 4-(4-(4-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-2,5-二甲基-6-側氧基嘧啶1(6H)-基)-(Ra )-(2,3-二氯苯氧基)-N-甲基苯甲醯胺：MS (ES+) C29 H33 Cl2 N5 O4 要求：585，實驗值：586 [M+H]+ 。實例 20a 及 20b 3-(4-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-(S a )-2,3- 二氯苯基 )-6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 20a) ：
Figure 02_image199
，及3-(4-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-(Ra )-2,3- 二氯苯基 )-6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 20b) ：
Figure 02_image201
步驟 1 ： 3-(2,3- 二氯 -4- 硝基苯氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸第三丁酯
Figure 02_image203
在室溫下攪拌3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(687 mg，3.73 mmol)、2,3-二氯-1-氟-4-硝基苯(650 mg，3.11 mmol)及K2 CO3 (858 mg，6.22 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物4小時。添加水(20 mL)且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由管柱層析法(EtOAc/PE；20至50%)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，67%)。MS (ES+) C14 H13 Cl2 N3 O5 要求：373，實驗值：318 [M-56+H]+ 。步驟 2 ： 3-(4- 胺基 -2,3- 二氯苯氧基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸第三丁酯
Figure 02_image205
在H2 氛圍下在室溫下攪拌3-(2,3-二氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(1.2 g，3.2 mmol)、Pt/C (200 mg)於EtOH (100 mL)中之懸浮液16小時。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈米色固體狀之標題化合物(1.1 g，100%)。MS (ESI+) C14 H15 Cl2 N3 O3 要求：343，實驗值：288 [M-56+H]+。步驟 3 ： N-(4-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-2,3- 二氯苯基 ) 乙脒
Figure 02_image207
在110℃下在密封管中攪拌3-(4-胺基-2,3-二氯苯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.2 mmol)於HCl/CH3 CN (1 M，20 mL)中之混合物4小時。濃縮混合物，得到作為粗產物之N-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2,3-二氯苯基)乙脒。MS (ESI+) C11 H10 Cl2 N4 O要求：284，實驗值：285 [M+H]+。步驟 4 ： 3-(4-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-2,3- 二氯苯基 )-6- 羥基 -2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image209
向N-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-2,3-二氯苯基)乙脒(600 mg，2.11 mmol) 2-甲基丙二酸二乙酯(1.84 g，10.6 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物添加CH3 ONa/CH3 OH (4 M，2.64 mL)。在110℃下攪拌混合物5小時。濃縮混合物且溶解於水(20 mL)中。用EtOAc (20 mL)萃取水層且用6 N HCl將pH值調節至5。沈澱出固體，其藉由過濾收集，得到呈米色固體狀之標題化合物(300 mg，38.7%)。MS (ESI+) C15 H12 Cl2 N4 O3 要求：366，實驗值：367 [M+H]+ 。
步驟4之化合物可以3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Sa )-2,3-二氯苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮及3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Ra )-2,3-二氯苯基)-6-羥基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮之混合物之形式存在。步驟 5 ： 3-(4-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-(Sa )-2,3- 二氯苯基 )-6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 20a) 及 3-(4-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 )-(Ra )-2,3- 二氯苯基 )-6-((3S,4S)-4- 胺基 -3- 甲基 -2- 氧雜 -8- 氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2,5- 二甲基嘧啶 -4(3H)- 酮 ( 實例 20b)
如實例18a及18b，步驟5所描述進行實驗。使用具有CO2 及0.2%甲醇氨(50:50)作為溶離劑，為80 g/min之流動速率及UV檢測(214 nm)之Chiralpak OZ管柱(20×250 mm)分離混合物 ，得到呈白色固體狀之實例20a (15 mg，11%)及實例20b (13 mg，11%)。
實例 20a 3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Sa )-2,3-二氯苯基)-6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮：MS (ES+) C24 H28 Cl2 N6 O3 要求：518，實驗值：519 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.57 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 20b 3-(4-((1H-吡唑-3-基)氧基)-(Ra )-2,3-二氯苯基)-6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮：MS (ES+) C24 H28 Cl2 N6 O3 要求：518，實驗值：519 [M+H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.48  (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。實例 21 ：生物活性分析法
於以下分析法中說明本文作為PTPN11抑制劑所揭示之實例中化合物之活性。PTPN11 酶分析法
重組全長野生型及E76K突變型人類PTPN11蛋白質經選殖，表現(大腸桿菌系統)，且經由Ni親和力繼之以S75尺寸排阻層析法之兩步純化來分離。
使用螢光6,8-二氟-4-甲基香豆素磷酸酯(DiFMUP；Molecular Probes)作為受質來量測全長野生型PTPN11 (PTPN11-WT)或PTPN11-E76K突變體酶之磷酸酶活性。在分析緩衝液(62.5 mM HEPES，125 mM NaCl，1 mM EDTA，1.25 mM TECP，0.1% BSA)中與或不與濃度增加之化合物一起在室溫下培育酶(250 pM) 30分鐘。藉由在室溫下在384孔黑色盤中添加DiFMUP (50 µM)起始反應，其中在分析緩衝液中最終反應體積為20 uL。在1小時之後，使用Envision盤讀取器量測DiFMUP螢光信號(Ex：340/Em：460)。使用IC50 回歸曲線擬合(GeneData Screener)分析劑量反應曲線。將曲線正規化至無抑制劑之較高對照組，及無受質之較低對照組。結果提供於下表2中。表 2 . 關於 PTPN11-E76K 突變型酶之抑制的生物活性
Figure 108128631-A0304-0002
 ERK 磷酸化 ( 磷酸 -ERK ) 目標接合分析法
將KYSE-520細胞(10千個細胞/孔)接種於384孔盤上之20 uL培養基(RPMI-1640，無酚紅，含有10% FBS)中且在37℃，5% CO2 下培育16小時。將DMSO (對照組)或增加濃度之化合物在培養基中稀釋，添加至384孔盤(10微升/孔，最終DMSO濃度為1%)，且隨後將細胞與化合物一起培育2小時。遵循製造商建議使用基於TR-FRET之磷酸-ERK1/2 HTRF套組(CisBio，64ERKPEH)來測量磷酸-ERK含量，且使用Synergy Neo盤讀取器在665 nm及620 nm下量測螢光信號。使用IC50 回歸曲線擬合(GeneData Screener)分析劑量反應曲線。將曲線正規化至無抑制劑之較高對照組，及具有1 µM司美替尼(selumetinib)之較低對照組。一些本發明化合物展示IC50 ＜1 µM。群落形成分析法
在DMSO (對照組；1%最終濃度)或增加之化合物濃度存在下，將KYSE-520細胞(2000個細胞/孔)接種於含有2 mL培養基(RPMI-1640，含有10% FBS)之6孔盤中。在37℃下在潮濕的5% CO2 培育箱中培養14天之後，將群落固定且用0.1%結晶紫及15%乙醇溶液染色。對盤進行成像且用ImageJ、Colony Area外掛程式將群落面積定量並正規化至DMSO。(Guzmán, Camilo, PloS one 2014)。一些本發明化合物顯示IC50 ＜1 µM)。實例 22 ：活體內研究
在具有皮下植入之KYSE520異種移植的NSG (NOD scid γ)小鼠中評價實例2b之活體內抗腫瘤功效。藉由經口管飼一天一次以300 mg/kg、50 mg/kg、15 mg/kg及5 mg/kg之給藥量投與實例2b 21天。如圖1中所示，實例2b在耐受劑量下展示KYSE520異種移植模型中之劑量依賴型腫瘤生長抑制。
在具有皮下植入之KYSE520異種移植的NSG小鼠中評價實例10b之活體內抗腫瘤功效。藉由經口管飼一天一次以200 mg/kg、150 mg/kg、100 mg/kg、30 mg/kg、10 mg/kg及3 mg/kg投與實例10b 21天。如圖2中所示，實例10b在耐受劑量下展示KYSE520異種移植模型中之劑量依賴型腫瘤生長抑制。
本申請案中所引用之所有參考文獻、專利或申請案(美國或外國)均以引用之方式併入本文中，如同以其全文寫入本文一樣。在出現任何不一致之情況下，以本文字面上揭示之材料為準。
根據前述描述，熟習此項技術者可易於確定本發明之基本特徵，且在不脫離本發明之精神及範疇的情況下可對本發明作出各種改變及修改以使其適應各種用途及條件。VIII. 實施例
為進行進一步說明，於下文闡述本發明之額外非限制性實施例。
實施例1 為由式I表示之化合物
Figure 02_image211
或其鹽、酯或前藥，其中： 下標a為0或1； 下標b為0或1； Y1 為直接鍵或CR17 R18 ； Y2 係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、胺基、C1-4 烷基C(O)O-、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、C3 - 8 環烷基、C3 - 8 環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點之5至10員雜芳基；R1 為芳基或雜芳基時視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 ； R2 、R3 、R10 及R11 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基及C3-8 環烷基； R4 、R5 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、羥基、C3-8 環烷基、鹵基及C1-4 烷基胺基； R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群； R7 係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； 或R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點； 下標m為0、1或2； 由R6 及R7 形成之該飽和或不飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之任何兩個基團可形成5至6員環，其具有0至2個選自N、O及S之雜原子作為環頂點； R2 、R4 、R6 、R8 及R10 中之任何兩個基團可形成直接鍵，或1或2個原子的碳橋； R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基、-NH-NHR19 、-NHR19 、-OR19 、-NHC(O)R19 、-NHC(O)NHR19 、-NHS(O)2 NHR19 、-NHS(O)2 R19 、-C(O)OR19 、-C(O)NR19 R20 、-C(O)NH(CH2 )q OH、-C(O)NH(CH2 )q R21 、-C(O)R21 、-NH2 、-OH、-S(O)2 NR19 R20 、C3-8 環烷基、芳基、 具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜環基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜芳基；其中下標q為0至6之整數；且其中芳基、雜芳基、雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基、-OH、-NH2 、-OR21 、鹵基、氰基及側氧基； R14 、R15 及R16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R17 及R18 各自獨立地選自由氫、C1-4 烷基及CF3 組成之群； R19 及R20 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-6 環烷基；及 各R21 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-6 環烷基。
實施例2 為實施例1 之化合物，其中： 下標a為0或1； 下標b為0或1； Y1 為直接鍵或CR17 R18 ； Y2 係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、胺基、C1-4 烷基C(O)O-、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、C3 - 8 環烷基、C3 - 8 環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點之5至10員雜芳基；R1 為芳基或雜芳基時視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 ； R2 、R3 、R10 及R11 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基及C3-8 環烷基； R4 、R5 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、胺基、羥基、C3-8 環烷基、鹵基及C1-4 烷基胺基； R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群； R7 係選自由氫、鹵基及羥基組成之群，或係選自由以下組成之群：醯胺基、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； 或R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點； 下標m為0、1或2； 由R6 及R7 形成之該飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之任何兩個基團可形成5至6員環，其具有選自N、O及S之0至2個雜原子作為環頂點； R2 、R4 、R6 、R8 及R10 中之任何兩個基團可形成直接鍵，或1或2個原子的碳橋； R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C1-6 二羥基烷基、-NH-NHR19 、-NHR19 、-OR19 、-NHC(O)R19 、-NHC(O)NHR19 、-NHS(O)2 NHR19 、-NHS(O)2 R19 、-C(O)OR19 、-C(O)NR19 R20 、-C(O)NH(CH2 )q OH、-C(O)NH(CH2 )q R21 、-C(O)R21 、-NH2 、-OH、-S(O)2 NR19 R20 、C3-8 環烷基、芳基、 具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜環基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜芳基；其中下標q為0至6之整數；且其中芳基、雜芳基、雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基、-OH、-NH2 、-OR21 、鹵基、氰基及側氧基； R14 、R15 及R16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基； R17 及R18 各自獨立地選自由氫、C1-4 烷基及CF3 組成之群； R19 及R20 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-6 環烷基；及 各R21 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵基烷基、C1-6 羥基烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C3-6 環烷基。
實施例3 為實施例1 或2 之化合物，其中下標a及b各自為1。
實施例4 為實施例1 至3 中任一者之化合物，其中Y1 為直接鍵。
實施例5 為實施例1 至4 中任一者之化合物，其中Y2 為C1-4 烷基。
實施例6 為實施例5 之化合物，其中Y2 為甲基。
實施例7 為實施例1 至6 中任一者之化合物，其中 R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵基烷基、C1 - 6 羥基烷基、C1 - 6 二羥基烷基、C3 - 8 環烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子作為環頂點的3或6員雜環基；其中雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 - 4 烷基、-OH、-NH2 、-OR21 、鹵基、氰基及側氧基。
實施例8 為實施例7 之化合物，其中R13 係選自由氫、鹵基、C1-6 烷基及C1-6 鹵基烷基組成之群。
實施例9 為實施例8 之化合物，其中R13 為氫、Cl、Br、甲基或CF3 。
實施例10 為實施例1 至9 中任一者之化合物，其中 R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子基團作為環頂點之5至9員雜芳基；且視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥基烷基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 。
實施例11 為實施例10 之化合物，其中 R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二(C1 - 4 烷基)胺基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 胺基烷基及OR14 。
實施例12 為實施例1 至11 中任一者之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R8 、R9 、R10 及R11 為氫。
實施例13 為實施例1 至12 中任一者之化合物，其中： R6 係選自由胺基、C1-4 胺基烷基及C1-4 烷基胺基組成之群；及 R7 係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或係選自由以下組成之群：C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、C3-6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
實施例14 為實施例13 之化合物，其中 R6 為胺基或胺基甲基；及 R7 係選自由羥基、C1-4 烷基及C1-4 羥基烷基組成之群。
實施例15 為實施例1 至12 中任一者之化合物，其中 R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
實施例16 為實施例15 之化合物，其中 R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成4至6員飽和環，其具有1至3個獨立地選自N及O之雜原子作為環頂點，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
實施例17 為實施例1 至12 中任一者之化合物，其中 R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員環烷基環，其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
實施例18 為實施例1 至17 中任一者之化合物，其中 R1 係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及1,2,4-三嗪基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 取代：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 。
實施例19 為實施例18 之化合物，其中R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經1至3個R12 取代。
實施例20 為實施例1 至18 中任一項之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 胺基烷基及OR14 。
實施例21 為實施例20 之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image219
。
實施例22 為實施例1 至21 中任一者之化合物，其中R14 係選自由C6-10 芳基及5至10員雜芳基組成之群，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基組成之群的基團取代。
實施例23 為實施例22 之化合物，其中R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基組成之群的基團取代。
實施例24 為實施例1 之化合物，其中R14 係選自由C6-10 芳基及5至10員雜芳基組成之群，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基、C1-4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基。
實施例25 為實施例1 之化合物，其中R1 為
Figure 02_image221
； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵基烷基及C1-4 胺基烷基；及 R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1-4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1-4 烷基。
實施例26 為實施例1 之化合物，其中各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 、CF3 、
Figure 02_image223
。
實施例28 為實施例1 或2 之化合物，其用作藥劑。
實施例29 為實施例1 或2 之化合物，其用於治療由一或多種PTPN11突變驅動之疾病。
實施例30 為實施例1 或2 之化合物，其用於治療癌症。
實施例31 為實施例30 之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：白血病、黑色素瘤、乳癌及結腸癌。
實施例32 為實施例1 或2 之化合物，其用於製造用於預防或治療藉由抑制PTPN11來改善之疾病或病狀的藥劑。
實施例33 為一種醫藥組合物，其包含實施例1 或2 之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
實施例34 為一種抑制PTPN11之方法，其包含使PTPN11與實施例1 或2 之化合物接觸。
實施例35 為一種治療PTPN11介導疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之實施例1 或2 之化合物。
實施例36 為實施例35 之方法，其中該疾病為癌症。
實施例37 為實施例36 之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸癌、白血病及黑色素瘤。
實施例38 為一種治療PTPN11介導疾病之方法，其包含投與： a.          治療有效量之實施例1 或2 之化合物；及 b.         另一治療劑。
實施例39 為實施例38 之方法，其中該疾病為癌症。
實施例40 為實施例39 之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸癌、白血病及黑色素瘤。
圖1展示KYSE520異種移植模型中，藉由6-((3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3H )-酮(實例2b)之劑量依賴型腫瘤生長抑制。
圖2展示KYSE520異種移植模型中，藉由6-((3S ,4S )-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮螺[4.5]癸-8-基)-3-(Ra )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H )-酮(實例10b)之劑量依賴型腫瘤生長抑制。
Figure 108128631-A0101-11-0001-1

Claims (40)

  1. 一種由式I表示之化合物
    Figure 03_image225
    或其鹽、酯或前藥，其中： 下標a為0或1； 下標b為0或1； Y1 為直接鍵或CR17 R18 ； Y2 係選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、胺基、C1 - 4 烷基C(O)O-、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、C3 - 8 環烷基、C3 - 8 環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點之5至10員雜芳基；R1 為芳基或雜芳基時視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二(C1 - 4 烷基)胺基、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 羥基烷基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 胺基烷基、C3 - 8 環烷基、C3 - 8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 ； R2 、R3 、R10 及R11 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 - 4 烷基及C3 - 8 環烷基； R4 、R5 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、胺基、羥基、C3 - 8 環烷基、鹵基及C1 - 4 烷基胺基； R6 係選自由胺基、C1 - 4 胺基烷基及C1 - 4 烷基胺基組成之群； R7 係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或係選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C1 - 4 羥基烷基、C3 - 6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； 或R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點； 下標m為0、1或2； 由R6 及R7 形成之該飽和或不飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之任何兩個基團可形成5至6員環，其具有0至2個選自N、O及S之雜原子作為環頂點； R2 、R4 、R6 、R8 及R10 中之任何兩個基團可形成直接鍵，或1或2個原子的碳橋； R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵基烷基、C1 - 6 羥基烷基、C1 - 6 二羥基烷基、-NH-NHR19 、-NHR19 、-OR19 、-NHC(O)R19 、-NHC(O)NHR19 、-NHS(O)2 NHR19 、-NHS(O)2 R19 、-C(O)OR19 、-C(O)NR19 R20 、-C(O)NH(CH2 )q OH、-C(O)NH(CH2 )q R21 、-C(O)R21 、-NH2 、-OH、-S(O)2 NR19 R20 、C3 - 8 環烷基、芳基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜環基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜芳基；其中下標q為0至6之整數；且其中芳基、雜芳基、雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 - 4 烷基、-OH、-NH2 、-OR21 、鹵基、氰基及側氧基； R14 、R15 及R16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 - 4 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 鹵基烷氧基、C1 - 4 烷基胺基及C1 - 4 胺基烷基； R17 及R18 各自獨立地選自由氫、C1 - 4 烷基及CF3 組成之群； R19 及R20 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵基烷基、C1 - 6 羥基烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基及C3 - 6 環烷基；及 各R21 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵基烷基、C1 - 6 羥基烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基及C3 - 6 環烷基。
  2. 如請求項1 之化合物，其中： 下標a為0或1； 下標b為0或1； Y1 為直接鍵或CR17 R18 ； Y2 係選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、胺基、C1 - 4 烷基C(O)O-、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基、C3 - 8 環烷基、C3 - 8 環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點之5至10員雜芳基；R1 為芳基或雜芳基時視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二(C1 - 4 烷基)胺基、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 羥基烷基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 胺基烷基、C3 - 8 環烷基、C3 - 8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 ； R2 、R3 、R10 及R11 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 - 4 烷基及C3 - 8 環烷基； R4 、R5 、R8 及R9 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、胺基、羥基、C3 - 8 環烷基、鹵基及C1 - 4 烷基胺基； R6 係選自由胺基、C1 - 4 胺基烷基及C1 - 4 烷基胺基組成之群； R7 係選自由氫、鹵基及羥基組成之群，或係選自由以下組成之群：醯胺基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 羥基烷基、C3 - 6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； 或R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點； 下標m為0、1或2； 由R6 及R7 形成之該飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 鹵基烷氧基、C1-4 烷基胺基及C1-4 胺基烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之任何兩個基團可形成5至6員環，其具有選自N、O及S之0至2個雜原子作為環頂點； R2 、R4 、R6 、R8 及R10 中之任何兩個基團可形成直接鍵，或1或2個原子的碳橋； R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵基烷基、C1 - 6 羥基烷基、C1 - 6 二羥基烷基、-NH-NHR19 、-NHR19 、-OR19 、-NHC(O)R19 、-NHC(O)NHR19 、-NHS(O)2 NHR19 、-NHS(O)2 R19 、-C(O)OR19 、-C(O)NR19 R20 、-C(O)NH(CH2 )q OH、-C(O)NH(CH2 )q R21 、-C(O)R21 、-NH2 、-OH、-S(O)2 NR19 R20 、C3 - 8 環烷基、芳基、 具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜環基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜芳基；其中下標q為0至6之整數；且其中芳基、雜芳基、雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 - 4 烷基、-OH、-NH2 、-OR21 、鹵基、氰基及側氧基； R14 、R15 及R16 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 - 4 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基及5至10員雜芳基，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C1 - 4 烷基； R17 及R18 各自獨立地選自由氫、C1 - 4 烷基及CF3 組成之群； R19 及R20 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵基烷基、C1 - 6 羥基烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基及C3 - 6 環烷基；及 各R21 獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵基烷基、C1 - 6 羥基烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基及C3 - 6 環烷基。
  3. 如請求項1 之化合物，其中下標a及b各自為1。
  4. 如請求項1 之化合物，其中Y1 為直接鍵。
  5. 如請求項1 之化合物，其中Y2 為C1 - 4 烷基。
  6. 如請求項5 之化合物，其中Y2 為甲基。
  7. 如請求項1 之化合物，其中 R13 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵基烷基、C1 - 6 羥基烷基、C1 - 6 二羥基烷基、C3 - 8 環烷基、具有1至3個選自N、O及S之雜原子作為環頂點的3或6員雜環基；其中雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 - 4 烷基、-OH、-NH2 、-OR21 、鹵基、氰基及側氧基。
  8. 如請求項7 之化合物，其中R13 係選自由氫、鹵基、C1 - 6 烷基及C1 - 6 鹵基烷基組成之群。
  9. 如請求項8 之化合物，其中R13 為氫、Cl、Br、甲基或CF3 。
  10. 如請求項1 之化合物，其中 R1 係選自由以下組成之群：C6 - 10 芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子基團作為環頂點之5至9員雜芳基；且視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二(C1 - 4 烷基)胺基、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 羥基烷基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 胺基烷基、C3 - 8 環烷基、C3 - 8 環烯基、NR15 C(O)R14 、NR15 C(O)OR14 、NR14 C(O)NR15 R16 、NR15 S(O)R14 、NR15 S(O)2 R14 、C(O)NR15 R16 、S(O)NR15 R16 、S(O)2 NR15 R16 、C(O)R14 、C(O)OR14 、OR14 、SR14 、S(O)R14 及S(O)2 R14 。
  11. 如請求項10 之化合物，其中 R1 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 基團取代：鹵基、羥基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二(C1 - 4 烷基)胺基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 胺基烷基及OR14 。
  12. 如請求項1 之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R8 、R9 、R10 及R11 為氫。
  13. 如請求項1 之化合物，其中： R6 係選自由胺基、C1 - 4 胺基烷基及C1 - 4 烷基胺基組成之群；及 R7 係選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或係選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、C1 - 4 羥基烷基、C3 - 6 環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中任一者視情況經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 - 4 烷基及C1 - 4 烷氧基。
  14. 如請求項13 之化合物，其中 R6 為胺基或胺基甲基；及 R7 係選自由羥基、C1 - 4 烷基及C1 - 4 羥基烷基組成之群。
  15. 如請求項1 之化合物，其中 R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員飽和或不飽和環，其具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O)m 之雜原子或基團作為環頂點，且其視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 烷基胺基及C1 - 4 胺基烷基。
  16. 如請求項15 之化合物，其中 R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成4至6員飽和環，其具有1至3個獨立地選自N及O之雜原子作為環頂點，且其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 烷基胺基及C1 - 4 胺基烷基。
  17. 如請求項1 之化合物，其中 R6 及R7 連同兩者連接之碳原子一起形成3至7員環烷基環，其視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 烷基胺基及C1 - 4 胺基烷基。
  18. 如請求項1 之化合物，其中 R1 係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及1,2,4-三嗪基；且視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R12 取代：鹵基、羥基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二(C1 - 4 烷基)胺基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 胺基烷基及OR14 。
  19. 如請求項18 之化合物，其中R1 為苯基或吡啶基，其中每一者經1至3個R12 取代。
  20. 如請求項1 之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image227
    Figure 03_image229
    ； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二(C1 - 4 烷基)胺基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 胺基烷基及OR14 。
  21. 如請求項20 之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image231
    。
  22. 如請求項1 之化合物，其中R14 係選自由C6 - 10 芳基及5至10員雜芳基組成之群，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由鹵基、羥基、氰基及C1 - 4 烷基組成之群的基團取代。
  23. 如請求項22 之化合物，其中R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、氰基及C1 - 4 烷基組成之群的基團取代。
  24. 如請求項1 之化合物，其中R14 係選自由C6 - 10 芳基及5至10員雜芳基組成之群，其中每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 - 4 烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基、C1 - 4 鹵基烷氧基、C1 - 4 烷基胺基及C1 - 4 胺基烷基。
  25. 如請求項1 之化合物，其中R1 為
    Figure 03_image233
    ； 各R12 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二(C1 - 4 烷基)胺基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 鹵基烷基及C1 - 4 胺基烷基；及 R14 為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基，其中每一者視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 - 4 烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C1 - 4 烷基。
  26. 如請求項1 之化合物，其中各R12 獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH3 、OCH3 、CF3 、
    Figure 03_image235
    。
  27. 如請求項1 之化合物，其具有選自由以下組成之群之結構：
    Figure 03_image237
    Figure 03_image239
    Figure 03_image241
    Figure 03_image243
    Figure 03_image245
    。
  28. 如請求項1 之化合物，其用作藥劑。
  29. 如請求項1 之化合物，其用於治療由一或多種PTPN11突變驅動之疾病。
  30. 如請求項1 之化合物，其用於治療癌症。
  31. 如請求項30 之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：白血病、黑色素瘤、乳癌及結腸癌。
  32. 如請求項1 之化合物，其用於製造用以預防或治療藉由抑制PTPN11來改善之疾病或病狀的藥劑。
  33. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1 之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
  34. 一種抑制PTPN11之方法，其包含使PTPN11與如請求項1 之化合物接觸。
  35. 一種治療PTPN11介導疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1 之化合物。
  36. 如請求項35 之方法，其中該疾病為癌症。
  37. 如請求項36 之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸癌、白血病及黑色素瘤。
  38. 一種治療PTPN11介導疾病之方法，其包含投與： c.   治療有效量之如請求項1 之化合物；及 d.   另一治療劑。
  39. 如請求項38 之方法，其中該疾病為癌症。
  40. 如請求項39 之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、結腸癌、白血病及黑色素瘤。
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