TW202000235A - 水性組成物、添加回收率改善方法、添加回收試驗方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種水性組成物,於添加回收試驗中,以異丙基甲基苯酚的添加回收率為90%~110%且異丙基甲基苯酚的添加量可正確地定量的方式製備而成。一種水性組成物,含有異丙基甲基苯酚、碳數3~6的二醇及矽酸酐。
Description
本發明是有關於一種含有在廣範圍內具有殺菌作用的異丙基甲基苯酚的水性組成物。更詳細而言是有關於一種水性組成物,於製品的品質管理時進行的添加回收試驗中,以異丙基甲基苯酚的添加回收率為90%~110%且異丙基甲基苯酚的添加量可正確地定量的方式製備而成。另外,本發明是有關於一種對含有異丙基甲基苯酚的水性組成物改善添加回收率的方法。進而,本發明是有關於一種含有異丙基甲基苯酚的水性組成物的添加回收試驗方法。
異丙基甲基苯酚(Isopropyl Methyl Phenol)(以下,簡稱為「IPMP」)除了廣泛的抗菌光譜以外,具有高安全性,並且是環境負荷低的抗菌劑(殺菌劑),因此自先前以來作為醫藥品(例如,傷消毒劑、軟膏等)以及醫藥部外品(例如,洗手液、生髮滋養液、體香劑[防臭劑]、止汗劑、藥用化妝品、牙粉等)的有效成分、以及化妝品等的防腐劑等而被廣泛使用。但是,IPMP在水中的溶解性極低,並且結晶性高,因此有於水性組成物中容易析出的問題。另一方面,乙醇的溶解性高,因此為了使IPMP可溶化於水中,雖然亦考慮使用乙醇,但根據醫藥品、醫藥部外品及化妝品,亦有乙醇的使用被禁止或其調配量被限制的情況。另外,已知若為了使IPMP可溶化於水中而調配界面活性劑,則根據界面活性劑的種類,可能會阻礙IPMP的抗菌力。因此,一般IPMP難以應用於含有大量水的水性組成物中。
因此,關於用於在抑制抗菌力的降低的同時簡便且穩定地將IPMP溶解於水中的方法,進行了各種研究,並提出了方案。作為其中一種方法,在專利文獻1中提出了在IPMP中以特定的比例混合有碳數3~6的二醇、環氧乙烷的平均加成莫耳數為30莫耳~120莫耳的聚乙烯硬化蓖麻油、以及水的濃縮抗菌劑組成物,記載了藉此可在任意的水性組成物中不會結晶析出難水溶性的IPMP而穩定地調配。
[現有技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2017-114823號公報
[發明所欲解決之課題]
本發明者等人對含有IPMP的水性組成物、尤其是為了提高在水中的可溶性而與IPMP一起含有碳數3~6的二醇的水性組成物,進行了醫藥品及醫藥部外品所要求的添加回收試驗,結果得知存在無法正確測定所調配的IPMP的已知量的問題(添加回收率的降低)。
因此,本發明的課題在於提供一種方法,用於對含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物解決添加回收率的降低的問題。具體而言,目的在於提供一種水性組成物,該水性組成物是對於含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物,以IPMP的添加回收率為90%~110%且IPMP的添加量可正確地定量的方式製備而成。另外,本發明的目的在於提供一種對含有IPMP的水性組成物改善添加回收率的方法。進而,本發明的目的在於提供一種含有IPMP的水性組成物的添加回收試驗方法。
[解決課題之手段]
本發明者等人為了解決所述課題而反覆進行了努力研究,結果發現藉由預先於含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物中進一步調配矽酸酐,可改善IPMP的添加回收率降低的問題,IPMP的添加回收率為90%~110%且IPMP的添加量可正確地定量。本發明是基於所述見解,進一步反覆進行研究而完成,包含下述的實施方式。
(I)含有IPMP的水性組成物
(I-1)一種水性組成物,含有IPMP、碳數3~6的二醇及矽酸酐。
(I-2)如(I-1)所述的水性組成物,進一步含有增黏劑。
(I-3)如(I-1)或(I-2)所述的水性組成物,其中IPMP的添加回收率為90%~110%的範圍內。
(I-4)如(I-1)~(I-3)中任一項所述的水性組成物,其為醫藥品或醫藥部外品。
(I-5)如(I-1)~(I-4)中任一項所述的水性組成物,其為添加回收試驗用的水性組成物。
(II)含有IPMP的水性組成物的添加回收率改善方法
(II-1)一種方法,對含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物改善IPMP的添加回收率,所述方法包括除了IPMP及碳數3~6的二醇以外調配矽酸酐來製備水性組成物的步驟。
(II-2)如(II-1)所述的添加回收率改善方法,其中所述水性組成物進一步含有增黏劑。
(II-3)如(II-1)或(II-2)所述的添加回收率改善方法,其中所述水性組成物為醫藥品或醫藥部外品。
(II-4)如(II-1)~(II-3)中任一項所述的添加回收率改善方法,其中IPMP的添加回收率為90%~110%的範圍內。
(III)含有IPMP的水性組成物的添加回收試驗方法
(III-1)一種添加回收試驗方法,是含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物中的IPMP的添加回收試驗方法,其特徵在於,作為被實驗試樣,使用除了規定量的IPMP及碳數3~6的二醇以外調配有矽酸酐的水性組成物。
(III-2)如(III-1)所述的添加回收試驗方法,其中所述水性組成物進一步含有增黏劑。
(III-3)如(III-1)或(III-2)所述的添加回收試驗方法,其中所述水性組成物為醫藥品或醫藥部外品。
[發明的效果]
根據本發明的含有IPMP的水性組成物、添加回收率改善方法及添加回收試驗方法,於添加回收試驗中,對於添加調配的IPMP,可以添加回收率為90%~110%的高正確性進行測定。
(I)含有IPMP的水性組成物
本發明的水性組成物(以下,簡稱為「本水性組成物」)的特徵在於含有IPMP、碳數3~6的二醇及矽酸酐。
(1)IPMP
IPMP為百里酚的異構體,且是化學名為3-甲基-4-異丙基苯酚的具有針狀結晶形態的化合物。由於具有廣範圍的抗菌·抗真菌光譜(O-157、MRSA、沙雷菌、白癬菌等),對於各種殺菌、酵母、黴菌類發揮殺菌效果,並且具有低臭、低味性、低刺激及非致敏性的特性,因此亦可以醫藥品及醫藥部外品為代表,於化妝品或日用品中作為殺菌劑、抗菌劑或防腐劑而廣泛使用。IPMP可商業性地獲取(例如大阪化成股份有限公司等),另外作為可容易地調配於水性製品中的製品,亦可使用販賣的「百速潔(BIOSOL)(註冊商標)-液體(LIQUID)」(大阪化成股份有限公司製造)。
作為本水性組成物中所含的IPMP的比例,在作為對象的本水性組成物發揮所期望的抗菌效果(包括殺菌效果及防腐效果)的範圍內,可根據本水性組成物的種類、其用途及添加IPMP的目的(IPMP所期待的功能效果)適宜設定。例如可例示0.001質量%~2質量%、較佳為0.01質量%~1質量%、更佳為0.05質量%~0.5質量%的範圍。
(2)C3-6二醇
碳數3~6的二醇(以下,稱為「C3-6二醇」)是碳數為3~6、具有在鏈式脂肪族烴的2個碳原子上各取代1個羥基的結構的化合物。具體而言,可列舉:1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,2-戊二醇、1,5-戊二醇、1,2-己二醇、1,6-己二醇、二丙二醇等。較佳為1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、二丙二醇,更佳為1,3-丁二醇。該些碳數3~6的二醇可單獨使用一種,另外,亦可將兩種以上任意組合使用。
作為本水性組成物中所含的C3-6二醇的比例,只要是不妨礙作為對象的本水性組成物中的IPMP的抗菌效果而可溶於水的量並且為發揮本發明的效果的範圍內即可,例如可從0.1質量%~50質量%的範圍內適宜選擇設定。可例示較佳為1質量%~20質量%、更佳為5質量%~15質量%的範圍。
(3)矽酸酐
矽酸酐是被稱為二氧化矽或氧化矽的矽的氧化物。不論其形狀(球狀、針狀、板狀、不定形狀、鱗片狀、紡錘狀等)、粒徑(煙霧狀、微粒子、顏料級等)、粒子結構(多孔、無孔等)如何,均可使用任意者。較佳為可例示粒徑7.0 μm~10.0 μm的多孔非中空的球狀的矽酸酐。
作為本水性組成物中所含的矽酸酐的比例,只要是不妨礙作為對象的本水性組成物的IPMP的抗菌效果並且為發揮本發明的效果的範圍內即可,例如可從0.01質量%~20質量%的範圍內適宜選擇設定。可例示較佳為0.1質量%~5質量%、更佳為0.2質量%~1質量%的範圍。
(4)本水性組成物
本發明的水性組成物是以溶解、分散或乳濁於水性溶媒中的狀態含有所述IPMP、C3-6二醇及矽酸酐的組成物。此處,作為水性溶媒,可列舉水。水只要是用於製備醫藥品、醫藥部外品或化妝品的水即可,例如可無限制地使用精製水、蒸餾水、生理食鹽水或滅菌水等。作為本水性組成物中的水性溶媒的含量,可根據調配成分的穩定性(溶解性或分散性等)、製劑特性(黏度、滲透壓、pH等)、製劑形狀及給藥形態等適宜設定。可例示通常為50質量%~99質量%、較佳為60質量%~95質量%、更佳為70質量%~90質量%的範圍。
(其他成分)
本水性組成物除了所述C3-6二醇以外,亦可含有甲基聚矽氧烷作為使IPMP可溶化的成分。作為本水性組成物中的甲基聚矽氧烷的調配比例,只要是不妨礙作為對象的本水性組成物的IPMP的抗菌效果並且為發揮本發明的效果的範圍內即可,例如可從0.1質量%~20質量%的範圍內適宜選擇設定。可例示較佳為0.5質量%~10質量%、更佳為1質量%~5質量%的範圍。
另外,本水性組成物以不妨礙IPMP的抗菌效果並且不妨礙本發明的效果為限度,根據其用途或形態,可適宜選擇醫藥品、醫藥部外品等中使用的各種成分或添加物,併用而製劑化。例如,可列舉液劑等的製備中通常使用的增黏劑、界面活性劑、等張化劑、緩衝劑、pH調整劑、螯合劑、香料或清涼化劑、防腐劑、穩定劑、溶解劑、基劑等各種添加劑。另外,亦可調配維生素類;胺基酸類;糖類、橡膠物質、多糖類等高分子化合物;纖維素或其衍生物或該些的鹽等進行製劑化。作為該些添加物的一例,例如可列舉如下的成分。但是,在本水性組成物中,該些成分均為任意成分,亦可不調配。即,本發明的水性組成物可不含有下述成分的全部或任一種以上而製造。
增黏劑:例如羧基乙烯基聚合物、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、海藻酸、聚乙烯醇(完全或部分皂化物)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯二醇(macrogol)、軟骨素硫酸鈉等。
界面活性劑:例如烷基二胺基乙基甘胺酸等甘胺酸型兩性界面活性劑;例如聚氧乙烯(polyoxyethylene,POE)-聚氧丙烯(polyoxypropylene,POP)嵌段共聚物(例如,普薩瑪(Poxamer)407、普薩瑪(Poxamer)235、普薩瑪(Poxamer)188等);乙二胺的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物加成物(例如,普薩敏(poloxamine));單月桂酸POE(20)山梨糖醇酐(聚山梨醇酯20)、單油酸POE(20)山梨糖醇酐(聚山梨醇酯80)、聚山梨醇酯60等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯類;POE(60)硬化蓖麻油等POE硬化蓖麻油;POE(9)月桂基醚等POE烷基醚類;POE(20)POP(4)鯨蠟醚等POE·POP烷基醚類;POE(10)壬基苯基醚等POE烷基苯基醚類;POE(10)壬基苯基醚等POE烷基苯基醚類等。括號內的數字表示加成莫耳數。
等張化劑:例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、氯化鎂、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、甘油、丙二醇等。
緩衝劑:公知的硼酸緩衝劑(硼酸及其鹽(硼酸鈉、四硼酸鉀、偏硼酸鉀、硼酸銨、硼砂等))、磷酸緩衝劑(磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀)、碳酸緩衝劑(碳酸氫鈉、碳酸鈉)、檸檬酸緩衝劑(檸檬酸、檸檬酸鈉)、乙酸緩衝劑(乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉)、Good's緩衝劑(MES、MOPS、PIPES、HEPES、BES、TES等)等。
pH調整劑:鹽酸、硫酸、磷酸、聚磷酸、硼酸、胺基乙基磺酸、ε-胺基己酸、乙酸、丙酸、草酸、葡萄糖酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸、葡糖酸內酯、乙酸銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙醇胺、單乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺等。
螯合劑:乙二胺四乙酸(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid,EDTA)、乙二胺二乙酸(Ethylene Diamine Diacetic Acid,EDDA)、二乙三胺五乙酸(Diethylenetriamine Pentaacetic Acid,DTPA)、N-(2-羥基乙基)乙二胺三乙酸(Hydroxyethyl Ethylene Diamine Triacetic Acid,HEDTA)、N-(2-羥基乙基)亞胺基二乙酸(Hydroxyethyl Imino Diacetic Acid,HIDA)、抗壞血酸、檸檬酸、植酸、聚磷酸、偏磷酸、丁二酸、酒石酸或該些的鹽(鈉等鹼金屬鹽)等。乙二胺四乙酸或其鹽亦可以水合物的形態使用。
香料或清涼化劑:例如樟腦、香葉醇、冰片、薄荷醇、龍腦、茴香油、肉桂油、清涼薄荷油、留蘭香油、薄荷水、薄荷油、胡椒薄荷油、香檸檬油、桉葉油、玫瑰油等。該些可為d體、l體或dl體中的任一種。
防腐劑:鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、苯甲酸鈉、葡萄糖酸氯己定、氯丁醇、去水乙酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、硫酸羥基喹啉、苯乙醇、苯氧基乙醇、苄醇、雙胍化合物(具體而言,聚六亞甲基雙胍等)、顧科勒(Glokill)(羅地亞(Rhodia)公司製造的商品名)等。
穩定劑:二丁基羥基甲苯、胺丁三醇(Trometamol)、甲醛次硫酸鈉(吊白塊)、生育酚、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁等。
溶解劑、基劑:辛基十二醇、橄欖油、芝麻油、溴化鉀、大豆油、山茶油、玉米油、菜籽油、棉籽油、石蠟、蓖麻油、液體石臘與聚乙烯的複合軟膏基質(plastibase)、花生油、羊毛脂、凡士林、丙二醇等。
糖類:例如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿洛糖、核酮糖、***糖、木糖、來蘇糖、脫氧核糖、麥芽糖、海藻糖、蔗糖、纖維二糖、葡糖二糖、莢豆二糖、芸香糖、乳糖、普魯蘭多糖、乳酮糖、棉子糖、麥芽糖醇、水蘇糖、環糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。
橡膠物質、多糖類等高分子化合物:例如***膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、長豆角膠、瓜爾膠、愈創木脂、榅桲籽(quince seed)、達爾曼膠(daruman gum)、黃蓍膠、安息香橡膠、刺槐豆膠、酪蛋白、瓊脂、海藻酸、糊精、葡聚糖、角叉菜膠、明膠、膠原蛋白、果膠、澱粉、聚半乳糖醛酸、殼糖及其衍生物、聚葡萄胺糖及其衍生物、彈性蛋白、肝素、類肝素(heparinoid)、肝素硫酸、硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)、透明質酸、軟骨素硫酸、神經醯胺、聚乙烯醇(完全或部分皂化物)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚甲基丙烯酸乙烯酯、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯亞胺、核糖核酸、脫氧核糖核酸等以及其藥學上所允許的鹽類等。
纖維素或其衍生物或其鹽:例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基乙基纖維素、硝基纖維素等。
本水性組成物只要不妨礙IPMP的抗菌效果,不妨礙本發明的效果,則可根據作為對象的本水性組成物的目的或用途(功效),除所述成分以外可組合含有各種成分(包括藥理活性成分或生理活性成分)。所述成分的種類並無特別限制,例如可例示:美白成分;保濕成分;維生素類;肽或其衍生物;胺基酸或其衍生物;細胞活化成分;防老化成分;促進血液循環成分;角質軟化成分;抗炎症成分或收斂成分;抗組胺成分或抗過敏成分;充血去除成分;局部***成分;類固醇成分等。
美白成分:羊胎素;熊果苷;麴酸;鞣花酸;植酸;凝血酸;雷瑣酚(rucinol);洋甘菊ET;氫醌、氫醌的鹽、氫醌衍生物;半胱胺酸;麩胱甘肽、麩胱甘肽的鹽、N-醯基麩胱甘肽、麩胱甘肽的酯;阿魏酸、阿魏酸鹽;甘草黃酮;抗壞血酸、抗壞血酸鹽、抗壞血酸2-葡萄糖苷等抗壞血酸衍生物;乙酸生育酚、生育酚衍生物、維生素A或其衍生物、泛酸或其衍生物等維生素類;多酚類;以及具有美白作用的植物萃取物等。
作為保濕成分,例如可列舉:甘油、聚乙二醇、二甘油海藻糖等C3~6二醇以外的多元醇;透明質酸鈉、肝素類似物質、軟骨素硫酸鈉、膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、殼糖、聚葡萄胺糖等高分子化合物;甘胺酸、天冬醯胺酸、精胺酸等胺基酸;乳酸鈉、尿素、吡咯啶酮羧酸鈉等天然保濕因子;神經醯胺、膽固醇、磷脂等脂質;洋甘菊提取物、金縷梅提取物等植物萃取提取物等。
維生素類:例如核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸、核黃素丁酸酯、核黃素四丁酸酯、核黃素5'-磷酸酯鈉、核黃素四煙鹼酸酯等維生素B2
類;煙鹼酸、煙鹼酸醯胺、煙鹼酸dl-α-生育酚、煙鹼酸苄酯、煙鹼酸甲酯、煙鹼酸β-丁氧基乙酯、煙鹼酸1-(4-甲基苯基)乙酯等煙鹼酸類;甲基橙皮苷、麥角鈣化甾醇、膽鈣化醇等維生素D類;植物甲萘醌、金合歡醌等維生素K類;γ-麩醇、二苯甲醯硫胺、二苯甲醯硫胺鹽酸鹽、硫胺鹽酸鹽、硫胺鯨蠟基鹽酸鹽、硫胺硫氰酸鹽、硫胺月桂基鹽酸鹽、硫胺硝酸鹽、硫胺單磷酸鹽、硫胺離胺酸鹽、硫胺三磷酸鹽、硫胺單磷酸酯磷酸鹽、硫胺單磷酸酯、硫胺二磷酸酯、硫胺二磷酸酯鹽酸鹽、硫胺三磷酸酯、硫胺三磷酸酯單磷酸鹽等維生素B1
類;鹽酸吡哆素、乙酸吡哆素、鹽酸吡哆醛、5'-磷酸吡哆醛、鹽酸吡哆胺等維生素B6
類;氰鈷胺、羥鈷胺、脫氧腺苷基鈷胺素等維生素B12
類;葉酸、蝶醯麩胺酸等葉酸類;泛酸、泛酸鈉、泛酸鉀、泛醇(panthenol)、D-泛醯硫氫乙胺(pantecine)、D-泛硫乙胺、輔酶A、泛酸醇***等泛酸類;生物素、生物胞素等生物素;抗壞血酸、抗壞血酸鹽、抗壞血酸2-葡萄糖苷等維生素C類;乙酸生育酚、生育酚衍生物等維生素E類;維生素A或其衍生物;以及肉鹼、阿魏酸、α-硫辛酸、乳清酸等維生素類作用因子等。
肽或其衍生物:例如角蛋白分解肽、水解角蛋白、膠原蛋白、來源於魚的膠原蛋白、去端膠原蛋白、明膠、彈性蛋白、彈性蛋白分解肽、膠原蛋白分解肽、水解膠原蛋白、氯化羥基丙基銨水解膠原蛋白、彈性蛋白分解肽、貝殼硬蛋白分解肽、水解貝殼硬蛋白、蠶絲蛋白分解肽、水解蠶絲、月桂醯水解蠶絲鈉、大豆蛋白分解肽、水解大豆蛋白、小麥蛋白、小麥蛋白分解肽、水解小麥蛋白、酪素分解肽、以及醯化肽(棕櫚醯寡肽、棕櫚醯五肽、棕櫚醯四肽等)等。
胺基酸或其衍生物:例如甜菜鹼(三甲基甘胺酸)、脯胺酸、羥基脯胺酸、精胺酸、離胺酸、絲胺酸、甘胺酸、丙胺酸、***酸、β-丙胺酸、蘇胺酸、麩胺酸、麩胺酸鈉、麩胺酸鎂、麩胺醯胺、天冬醯胺、天冬醯胺酸、天冬醯胺酸鈉、天冬醯胺酸鉀、天冬醯胺酸鎂、天冬醯胺酸鈣、天冬醯胺酸鎂·鉀混合物、胱胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、組胺酸、牛磺酸、γ-胺基丁酸、γ-胺基-β-羥基丁酸、γ-胺基戊酸、ε胺基己酸、肉鹼、肌肽、肌酸等。
細胞活化成分:例如γ-胺基丁酸及ε-胺基丙酸等胺基酸類;視黃醇、硫胺、核黃素、鹽酸吡哆素、泛酸類等維生素類;乙醇酸、乳酸等α-羥基酸類;丹寧;類黃酮;皂苷;及感光素301號等。
防老化成分:例如潘胺酸、激動素、熊果酸、鞘胺醇衍生物、矽、矽酸、N-甲基-L-絲胺酸、甲瓦龍酸內酯等。
促進血液循環的作用成分:例如來源於植物(例如人參、明日葉、山金車花、銀杏、茴香、延命草、豆瓣菜、洋甘菊、羅馬洋甘菊、胡蘿蔔、龍膽草、牛蒡、山楂、香菇、歐洲刺柏、川芎、當藥、麝香草、丁香、陳皮、辣椒、當歸、桃仁、雲杉、紅蘿蔔、大蒜、金雀花、牡丹、歐洲七葉樹、蜂花、柚子、薏仁、迷迭香、薔薇果、桃、杏、核桃、玉米等)的成分;以及葡糖基橙皮苷等。
角質軟化成分:例如尿素、水楊酸、乙醇酸、果酸、植酸、硫等。
抗炎症成分或收斂成分:例如硫酸鋅、乳酸鋅、對苯酚磺酸鋅、氧化鋅、甘草酸二鉀、尿囊素、吲哚美辛、氯化溶菌酶、硝酸銀、薁磺酸鈉、二氯芬酸鈉、溴芬酸鈉、吡羅昔康等。
抗組胺成分或抗過敏成分:例如阿紮司特(acitazanolast)、胺來呫諾(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、他紮司特(tazanolast)、曲尼斯特(tranilast)、氮異丙嗪、二苯特羅、雙苯拉林、曲普利啶、曲吡那敏、桑西胺、異丙嗪、甲吡吩嗪、卡比沙明、阿利馬嗪、美海屈林(mebhydroline)、吩乙嗪、奧沙米特(oxatomide)、美喹他嗪(Mequitazine)、特非那定(terfenadine)、依匹斯汀(Epinastine)、阿司咪唑(astemizole)、依巴斯汀(ebastine)、西替利嗪(Cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、非索非那定(fexofenadine)、磺司特(suplatast)、鹽酸苯海拉明、鹽酸左卡巴斯汀(Levocabastine)、富馬酸酮替芬、色甘酸鈉、吡嘧司特鉀、馬來酸氯苯那敏、富馬酸依美斯汀(Emedastine)、富馬酸氯馬斯汀、鹽酸氮卓斯汀、鹽酸異丙海汀(iproheptine)、鹽酸奧洛他定等。
充血去除成分:例如α-腎上腺素(adrenaline)工作藥,具體而言為腎上腺素(epinephrine)、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃素、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉、鹽酸脫氧腎上腺素、鹽酸甲基麻黃素、酒石酸氫腎上腺素、硝酸萘唑啉等。該些可為d體、l體或dl體中的任一種。
抗菌成分或殺菌成分:例如烷基聚胺基乙基甘胺酸、聚六亞甲基雙胍、鹽酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、硫酸胺基脫氧卡那黴素、硫酸卡那黴素、硫酸慶大黴素、硫酸西索米星、硫酸鏈黴素、妥布黴素、硫酸環鏈黴素、氯黴素、磺胺甲噁唑、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、磺胺甲噁唑鈉、磺胺異噁唑二乙醇胺、磺胺異噁唑單乙醇胺、磺胺甲基異唑鈉、磺胺索嘧啶(Sulfisomidine)鈉、鹽酸四環素、鹽酸氧四環素、氧氟沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、鹽酸洛美沙星(Lomefloxacin)、鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin)磺苄西林鈉(Sulbenicillin sodium)、鹽酸頭孢甲肟、苄基盤尼西林鉀、硫酸小蘖鹼、氯化小蘖鹼、黏桿菌素甲磺酸鈉、紅黴素、乳糖酸紅黴素、吉他黴素、螺旋黴素、硫酸弗氏黴素、硫酸多黏菌素、地貝卡星、丁胺卡那黴素、硫酸丁胺卡那黴素、阿昔洛維、碘脫氧胞苷(Iodo deoxycytidine)、碘苷、環胞苷、阿糖胞苷、三氟胸苷、溴脫氧尿苷、聚乙烯醇碘、碘、兩性黴素B、異康唑(Isoconazole)、益康唑、克黴唑、制黴素、匹馬菌素、氟代胞嘧啶、咪康唑、雷佛奴爾、泊利氯銨(Polidronium chloride)、格洛克(Glokill)(商品名,羅地亞(Rhodia)公司製造,例如格洛克(Glokill)PQ)、聚[氧乙烯(二甲基亞胺鎓基)乙烯-(二甲基亞胺鎓基)乙烯二氯化合物]等。
局部***成分:例如鹽酸奧布卡因(Oxybuprocaine)、鹽酸***、鹽酸可魯卡因(Cornecain)、鹽酸辛***、鹽酸丁卡因、鹽酸對丁基胺基苯甲酸二乙基胺基乙酯、鹽酸匹派魯卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸丙對卡因、鹽酸己硫卡因(hexothiocaine hydrochloride)、鹽酸利多卡因等。
類固醇成分:例如***(dexamethasone)、氫化可體松、氟米龍、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、甲羥松(hydroxymesterone)、己酸氫化可體松、己酸氫化潑尼松、乙酸可體松、乙酸氫化可體松、乙酸氫化潑尼松、***磷酸鈉間磺基苯(Dexamethasone metasulfobenzoate sodium)、***硫酸鈉、***磷酸鈉、去炎舒松、倍他米松磷酸鈉、***間磺苯甲酸鈉(Metasulfobenzoic acid dexamethasone sodium)、甲基氫化潑尼松等。
該些成分的調配量可根據本水性組成物的目的或用途等進行選擇,例如相對於水性組成物整體,可從0質量%~20質量%、較佳為0.0011質量%~10質量%左右的範圍內進行選擇。
(pH)
本水性組成物較佳為由IPMP的抗菌活性調整至pH5~8的範圍。更佳為pH5~7左右。
(用法及形態)
本水性組成物只要發揮本發明的效果,則並無特別限定,可基於IPMP的抗菌作用作為醫藥品或醫藥部外品等廣泛利用。其用法可根據本水性組成物的目的、製劑形態及給藥途徑,按照常規方法使用。另外,本水性組成物的形態可調配50質量%以上的水,製成液狀或半固態劑(溶膠劑或凝膠劑),較佳為液劑或凝膠劑(凝膠(jel))。該些製劑利用常規方法製備而得,此時,除了所述成分以外,可使用與該製劑相應的常用的添加劑(凝膠劑的情況下為增黏劑或橡膠物質等)。作為液劑,可為均勻溶液,亦可為懸浮液(分散液、乳液),亦可為混合或溶解使用的組成物。
(製造方法)
本水性組成物除了如上所述調配IPMP、C3-6二醇、矽酸酐及水性溶媒以外,可藉由公知的方法製造。例如可藉由在蒸餾水或精製水等水性溶媒中溶解或分散IPMP、C3~6二醇及矽酸酐,調整至規定的pH,在無菌環境下進行過濾滅菌處理,在洗滌滅菌結束的容器中填充無菌來製造。根據本水性組成物的目的或製劑形態,可適宜調配所述(其他成分)。例如在將本水性組成物製備為凝膠劑(凝膠)的情況下,可藉由調配所述增黏劑並按照常規方法製成凝膠狀來製備。
本水性組成物的特徵在於,於添加回收試驗中IPMP添加回收率為90%~110%的範圍內。較佳為IPMP添加回收率為95%~105%的範圍內。在醫藥品或醫藥部外品中,添加回收試驗是用於管理並保證製造的製品的品質的重要試驗。所謂IPMP添加回收率是對添加了已知量的IPMP的水性組成物(製品)進行IPMP的添加回收試驗,是作為試驗結果獲得的水性組成物(製品)中的IPMP的量與在水性組成物(製品)的製造時添加調配的IPMP的已知量的百分率(%),可根據下述式求出。
[數1]
IPMP的添加回收率(%)=
(作為試驗結果獲得的IPMP量/添加的IPMP已知量)×100
(I)含有IPMP的水性組成物的添加回收率改善方法
另外,本發明是有關於一種對含有IPMP的水性組成物改善IPMP的添加回收率的方法。
具體而言,本發明為一種方法,對含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物改善IPMP的添加回收率,所述方法可藉由包括除了IPMP及碳數3~6的二醇以外調配矽酸酐來製備水性組成物的步驟而實施。在水性組成物中添加調配的IPMP、碳數3~6的二醇、矽酸酐及水性溶媒的種類或其調配比例等如所述(I)中說明般可援用於此處的記載中。另外,作為對象的水性組成物中如(I)中說明般可含有其他成分,例如作為用於提高IPMP在水中的溶解性的成分,可進一步調配甲基聚矽氧烷。另外,在作為對象的水性組成物具有凝膠(凝膠)形狀的情況下,亦可調配所述增黏劑或橡膠物質等。
在本發明的方法中,只要不損害發明的效果,則可在含有IPMP的水性組成物中組合調配各種成分(包括藥理活性成分或生理活性成分)。所述成分的種類並無特別限制,具體例如(I)中說明般。
根據本發明的方法,對於含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物,改善IPMP的添加回收率,更佳為可滿足作為醫藥品或醫藥部外品的品質規格所要求的添加回收率(90%~110%)。再者,IPMP的添加回收率的求出方法如(I)中說明般。
關於利用本發明的方法是否改善了IPMP添加回收率,可藉由對於含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物,根據有無調配矽酸酐來比較IPMP添加回收率而實施。具體而言,關於含有IPMP、碳數3~6的二醇及矽酸酐的水性組成物(被實驗試樣)、和除了不調配矽酸酐以外包含與所述被實驗試樣相同組成的水性組成物(對照試樣),比較IPMP添加回收率,在被實驗試樣的IPMP添加回收率比對照試樣的IPMP添加回收率更接近成為基準的「100%」的情況下,可判斷為IPMP添加回收率改善。更佳為於藉由調配矽酸酐而IPMP添加回收率為90%~110%的範圍外(未滿90%或超過110%)者變為90%~110%的範圍內的情況下或進一步接近「100%」且變為95%~105%的範圍內的情況下,可判斷藉由矽酸酐的調配,含有IPMP的水性組成物的IPMP添加回收率得到改善,可作為適合於醫藥品或醫藥部外品的品質的製品而提供。
(III)含有IPMP的水性組成物的添加回收試驗方法
本發明是有關於一種對含有IPMP的水性組成物進行的添加回收試驗方法。具體而言,本發明為一種添加回收試驗方法,其為含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物中的IPMP的添加回收試驗方法,所述方法可藉由使用除了規定量的IPMP及碳數3~6的二醇以外調配有矽酸酐的水性組成物作為被實驗試樣來實施。
在水性組成物中添加調配的IPMP、碳數3~6的二醇、矽酸酐及水性溶媒的種類或其調配比例等如所述(I)中說明般可援用於此處的記載中。另外,作為對象的水性組成物中,如(I)中說明般可含有其他成分,例如作為用於提高IPMP在水中的溶解性的成分,可進一步調配甲基聚矽氧烷。另外,在作為對象的水性組成物具有凝膠(凝膠)形狀的情況下,亦可調配所述增黏劑或橡膠物質等。
本發明的方法中,只要不損害發明的效果,則可在含有IPMP的水性組成物中組合調配各種成分(包括藥理活性成分或生理活性成分)。所述成分的種類並無特別限制,具體例如(I)中說明般。
根據本發明的添加回收試驗方法,關於含有IPMP及碳數3~6的二醇的水性組成物,可改善IPMP的添加回收率,因此可於正確地反映實際添加的IPMP的量的狀態下定量,作為含有IPMP的水性組成物、尤其是醫藥品或醫藥部外品,可進行穩定的品質管理。再者,IPMP的添加回收率的求出方法如(I)中說明般。另外,對含有IPMP的水性組成物進行的添加回收試驗方法在後述的實驗例中進行詳細說明。
[實施例]
以下,列舉實施例對本發明的構成及效果進行詳細說明,但該實施例為一例,本發明並不限制於該些實施例。以下實施例中,只要未特別提及,則「%」是指「質量%」,「份」是指「質量份」。另外,只要未特別提及,製造及實驗是在常壓(大氣壓)及常溫(25℃)條件下進行。
實驗例1添加回收試驗(其一)
如以下說明般,對表1中記載的水性組成物(被實驗試樣:實施例1及比較例1、pH6.6)進行添加回收試驗,分析(定量)被實驗試樣中的異丙基甲基苯酚(IPMP)的量。
(1)試驗方法
(1-1)試樣的製備
(a)內標準溶液的製備
使用4-甲氧基苯甲醛作為內標準物質製備內標準溶液。具體而言,將在7 mg 4-甲氧基苯甲醛中加入乙醇(95)而製成200 mL的物質作為內標準溶液(0.0035 w/v%)。再者,乙醇(95)是指純度(基於密度)為94.8 vol%~95.8 vol%的乙醇(以下相同)。
(b)標準溶液的製備
精密稱量約40 mg定量用IPMP,加入乙醇(95),正確地製成100 mL,將其作為標準原液。將該標準原液正確地稱量5 mL,向其中正確地加入內標準溶液5 mL,加入乙醇(95),正確地製成50mL,將其作為標準溶液。
(c)試樣溶液的製備
按照該比例量取表1中記載的各成分,藉由攪拌混合全部成分來溶解,製備被實驗試樣(實施例1、比較例1)。將該被實驗試樣充分混合,精密稱量約2 g,向其中正確加入內標準溶液5 mL,加入乙醇(95),正確地製成50mL。對其照射10分鐘的超音波,將利用薄膜過濾器(孔徑0.45 μm、「埃羅迪克(ACRODISC)25 mm」頗爾公司(Pall Corporation)製造)過濾所得者作為試樣溶液。
(1-2)定量方法
將試樣溶液及標準溶液的各20 μL供給至下述條件的液相層析(高壓液相層析(high pressure liquid chromatography,HPLC)),分別對試樣溶液及標準溶液求出IPMP的峰面積相對於內標準物質的峰面積的比(QT
、QS
)。
QT
:對於試樣溶液,IPMP的峰面積相對於內標準物質的峰面積的比
QS
:對於標準溶液,IPMP的峰面積相對於內標準物質的峰面積的比
(a)HPLC的測定條件
管柱:因特斯(Inertsi)ODS-3(4.6 mm×250 nm,5 μm)(GL科學(GL Science)股份有限公司)
管柱溫度:40℃或40℃附近的一定溫度
移動相:乙腈/月桂基硫酸鈉稀釋的乙酸(100)(1→1000)混合液(13:12)。再者,其是向在乙酸(100)2 mL中加入而製成2000 mL的物質中加入月桂基硫酸鈉11.6 g進行混合製備而成。
流量(流速):將IPMP的保持時間調整至約11分鐘。
注入量:20 μL
分析時間:20分鐘
洗脫行為:按照4-甲氧基苯甲醛(內標準物質)及IPMP的順序洗脫。
(b)添加回收率的計算
根據對所述試樣溶液獲得的HPLC分析結果,作為試樣溶液中所含的IPMP的量,求出作為試驗結果而獲得的IPMP量(定量值),根據作為成分實際添加的已知量(調配值),按照下式計算添加回收率。
[數2]
IPMP的添加回收率(%)=(定量值/調配值)×100
具體而言,添加回收率(%)可藉由下式計算。
(QT
/QS
)×(定量用IPMP稱取量(mg)/試樣的稱取量(g)/400/配方100g中的IPMP調配量(實施例1中為0.1 g)×100
(2)試驗結果
將結果一併示於表1。
再者,將添加回收率「未滿90%或超過110%」的情況判定為不良「×」,將「90%~超過110%」的情況判定為良「○」,其中尤其將「95%~105%」的情況判定為最佳「◎」。
[表1]
如表1所示,未調配矽酸酐的水性組成物中的IPMP的添加回收率非常差,無法正確地測定水性組成物中的IPMP的含量(比較例1)。但是,確認了藉由於該水性組成物中調配矽酸酐,IPMP的添加回收率顯著改善(實施例1)。
實驗例2添加回收試驗(其二)
關於表2中記載的水性組成物(被實驗試樣:實施例2~實施例5及比較例2、pH6.6),與實驗例1同樣地進行添加回收試驗,分析(定量)被實驗試樣中的異丙基甲基苯酚(IPMP)的量。將結果一併示於表2中。
[表2]
與實驗例1同樣地,如表2所示,未調配矽酸酐的水性組成物中的IPMP的添加回收率非常差,無法正確地測定水性組成物中的IPMP的含量(比較例2)。但是,確認了藉由於該水性組成物中調配矽酸酐,IPMP的添加回收率顯著改善(實施例2~實施例5)。
實施例6凝膠劑(pH6.6)
異丙基甲基苯酚 0.1
矽酸酐 0.5
甲基聚矽氧烷 2.6
1,2-戊二醇 3.0
1,3-丁二醇 5.0
L-抗壞血酸2-葡萄糖苷 2.0
甘草酸二鉀 0.05
赤蘚糖醇 2.0
肝素類似物質 0.1
乙酸生育酚 0.1
羧基乙烯基聚合物 0.7
羥基丙基甲基纖維素 0.5
(二甲基矽油/乙烯基二甲基矽油)交聯聚合物/二甲基矽油 0.5
聚山梨醇酯80 2.0
聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚 0.5
依地酸二鈉 0.1
對羥基苯甲酸(paraben)甲酯 0.1
檸檬酸 適量
檸檬酸鈉 適量
氫氧化鈉 適量精製水 剩餘部分
合計 100.00%
無
無
Claims (6)
- 一種水性組成物,含有異丙基甲基苯酚、碳數3~6的二醇及矽酸酐。
- 如申請專利範圍第1項所述的水性組成物,其中異丙基甲基苯酚的添加回收率為90%~110%的範圍內。
- 一種添加回收率改善方法,對含有異丙基甲基苯酚及碳數3~6的二醇的水性組成物改善異丙基甲基苯酚的添加回收率,所述添加回收率改善方法具有製備水性組成物的步驟,所述水性組成物調配自除了異丙基甲基苯酚及碳數3~6的二醇以外,還調配矽酸酐。
- 如申請專利範圍第3項所述的添加回收率改善方法,其中所述水性組成物為醫藥品或醫藥部外品。
- 一種添加回收試驗方法,其特徵在於,是含有異丙基甲基苯酚及碳數3~6的二醇的水性組成物中的異丙基甲基苯酚的添加回收試驗方法,其中,作為被實驗試樣,使用水性組成物,所述水性組成物調配自除了規定量的異丙基甲基苯酚及碳數3~6的二醇以外,還調配矽酸酐。
- 如申請專利範圍第5項所述的添加回收試驗方法,其中所述水性組成物為醫藥品或醫藥部外品。
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