JP2020002058A - イソプロピルメチルフェノールを含有する水性組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】添加回収試験において、イソプロピルメチルフェノールの添加回収率が９０〜１１０％となる、イソプロピルメチルフェノール及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物、並びに、イソプロピルメチルフェノールの添加量が正確に定量できるように調製された水性組成物の提供。【解決手段】イソプロピルメチルフェノール及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物についてイソプロピルメチルフェノールの添加回収率を改善する方法であって、イソプロピルメチルフェノール及び炭素数３〜６のジオールに加えて無水ケイ酸を配合して水性組成物を調製する工程を有する方法。【選択図】なし

Description

本発明は広範囲にわたって殺菌作用を有するイソプロピルメチルフェノールを含有する水性組成物に関する。より詳細には、製品の品質管理に際して行われる添加回収試験において、イソプロピルメチルフェノールの添加回収率が９０〜１１０％と、イソプロピルメチルフェノールの添加量が正確に定量できるように調製された水性組成物に関する。また本発明は、イソプロピルメチルフェノールを含有する水性組成物について添加回収率を改善する方法に関する。さらに本発明は、イソプロピルメチルフェノールを含有する水性組成物の添加回収試験方法に関する。

イソプロピルメチルフェノール（以下、単に「ＩＰＭＰ」と称する）は、幅広い抗菌スペクトルに加えて、高い安全性を有し、また環境負荷の低い抗菌剤（殺菌剤）であることから、従来より、医薬品（例えば、傷消毒薬、軟膏等）、及び医薬部外品（例えば、ハンドソープ、育毛トニック、デオドラント［防臭剤］、制汗剤、薬用化粧品、歯磨き剤等）の有効成分、並びに化粧品等の防腐剤等として、広く使用されている。しかし、ＩＰＭＰは水への溶解性が極めて低く、また結晶性が高いため、水性組成物中で析出しやすいという問題がある。一方、エタノールには溶解性が高いため、ＩＰＭＰを水に可溶化するためにエタノールを用いることも考えられるものの、医薬品、医薬部外品、及び化粧品によってはエタノールの使用が禁忌もしくはその配合量が制限されているものもある。またＩＰＭＰを水に可溶化するために界面活性剤を配合すると、界面活性剤の種類によってはＩＰＭＰの抗菌力が阻害される可能性があることが知られている。このため、一般にＩＰＭＰは水を多く含む水性組成物には適用が難しいとされている。

そこで、ＩＰＭＰを抗菌力の低下を抑えながら、簡便且つ安定に水に溶解するための方法が種々検討され、提案されている。その一つの方法として、特許文献１には、ＩＰＭＰに、特定の割合で炭素数３〜６のジオール、エチレンオキサイドの平均付加モル数が３０〜１２０モルであるポリエチレン硬化ヒマシ油、及び水を混合した濃縮抗菌剤組成物が提案されており、これによれば、任意の水性組成物に対して難水溶性のＩＰＭＰを結晶析出することなく、安定に配合することができることが記載されている。

特開２０１７−１１４８２３号公報

本発明者らは、ＩＰＭＰを含有する水性組成物について、特に水への可溶性を高めるためにＩＰＭＰとともに炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物について、医薬品及び医薬部外品に求められている添加回収試験を行ったところ、配合したＩＰＭＰの既知量が正確に測定できないという問題（添加回収率の低下）があることを知るにいたった。

そこで、本発明の課題は、ＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物について、添加回収率の低下という問題を解消するための方法を提供することである。具体的には、ＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物について、ＩＰＭＰの添加回収率が９０〜１１０％と、ＩＰＭＰの添加量が正確に定量できるように調製された水性組成物を提供することを目的とする。また本発明は、ＩＰＭＰを含有する水性組成物について添加回収率を改善する方法を提供することを目的とする。さらに本発明は、ＩＰＭＰを含有する水性組成物の添加回収試験方法を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねていたところ、ＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物に、さらに無水ケイ酸を配合しておくことで、ＩＰＭＰの添加回収率の低下という問題が改善され、ＩＰＭＰの添加回収率が９０〜１１０％とＩＰＭＰの添加量が正確に定量できることを見出した。本発明はかかる知見に基づいて、さらに検討を重ねて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。

（Ｉ）ＩＰＭＰ含有水性組成物
（Ｉ−１）ＩＰＭＰ、炭素数３〜６のジオール、及び無水ケイ酸を含有する水性組成物。
（Ｉ−２）さらに増粘剤を含有する（Ｉ−１）記載の水性組成物。
（Ｉ−３）ＩＰＭＰの添加回収率が９０〜１１０％の範囲にあることを特徴とする（Ｉ−１）または（Ｉ―２）記載の水性組成物。
（Ｉ−４）医薬品または医薬部外品である（Ｉ−１）〜（Ｉ−３）のいずれかに記載の水性組成物。
（Ｉ−５）添加回収試験用の水性組成物である（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）のいずれかに記載の水性組成物。

（ＩＩ）ＩＰＭＰ含有水性組成物の添加回収率改善方法
（ＩＩ−１）ＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物についてＩＰＭＰの添加回収率を改善する方法であって、ＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールに加えて無水ケイ酸を配合して水性組成物を調製する工程を有する、前記方法。
（ＩＩ−２）前記水性組成物がさらに増粘剤を含有するものである、（ＩＩ−１）記載の添加回収率改善方法。
（ＩＩ−３）前記水性組成物が医薬品または医薬部外品である（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）記載の添加回収率改善方法。
（ＩＩ−４）ＩＰＭＰの添加回収率が９０〜１１０％の範囲になるようにする、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−３）のいずれかに記載の添加回収率改善方法。

（ＩＩＩ）ＩＰＭＰ含有水性組成物の添加回収試験方法
（ＩＩＩ−１）ＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物におけるＩＰＭＰの添加回収試験方法であって、被験試料として規定量のＩＰＭＰ、及び炭素数３〜６のジオールに加えて、無水ケイ酸を配合した水性組成物を用いることを特徴とする、添加回収試験方法。
（ＩＩＩ−２）前記水性組成物がさらに増粘剤を含有するものである、（ＩＩＩ−１）に記載の添加回収試験方法。
（ＩＩＩ−３）前記水性組成物が医薬品または医薬部外品である（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）記載の添加回収試験方法。

本発明のＩＰＭＰ含有水性組成物、添加回収率改善方法、及び添加回収試験方法によれば、添加回収試験において、添加配合したＩＰＭＰについて添加回収率が９０〜１１０％もの高い正確性をもって測定することが可能になる。

（Ｉ）ＩＰＭＰ含有水性組成物
本発明の水性組成物（以下、単に「本水性組成物」と称する。）は、ＩＰＭＰ、炭素数３〜６のジオール、及び無水ケイ酸を含有することを特徴とする。

（１）ＩＰＭＰ
ＩＰＭＰは、チモールの異性体であり、化学名を３−メチル−４−イソプロピルフェノールという針状結晶形態を有する化合物である。広範囲の抗菌・抗真菌スペクトル（Ｏ−１５７、ＭＲＳＡ、セラチア、白癬菌など）を有し、各種の殺菌、酵母、カビ類に対して殺菌効果を発揮するとともに、低臭、低味性、低刺激、及び非感作性という特性を有するため、医薬品及び医薬部外品をはじめ、化粧品や日用品にも、殺菌剤、抗菌剤または防腐剤として広く使用されている。ＩＰＭＰは商業的に入手することができ（例えば、大阪化成株式会社など）、また水性製品に容易に配合できる製品として販売されている「BIOSOL（登録商標）-LIQUID」（大阪化成株式会社製）を用いることもできる。

本水性組成物中に含まれるＩＰＭＰの割合としては、対象とする本水性組成物が所望の抗菌効果（殺菌効果及び防腐効果を含む）を奏する範囲で、本水性組成物の種類、その用途、及びＩＰＭＰを添加する目的（ＩＰＭＰに期待される効能効果）に応じて適宜設定することができる。例えば、０．００１〜２質量％、好ましくは０．０１〜１質量％、より好ましくは０．０５〜０．５質量％の範囲を例示することができる。

（２）Ｃ３−６ジオール
炭素数３〜６のジオール（以下、「Ｃ３−６ジオール」と称する）は、炭素数３〜６であり、鎖式脂肪族炭化水素の２つの炭素原子に１つずつ水酸基が置換している構造を持つ化合物である。具体的には、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，６−ヘキサンジオール、ジプロピレングリコールなどが挙げられる。好ましくは１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、ジプロピレングリコールであり、より好ましくは１，３−ブタンジオールである。これらの炭素数３〜６のジオールは、１種単独で用いても、また２種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。

本水性組成物中に含まれるＣ３−６ジオールの割合としては、対象とする本水性組成物におけるＩＰＭＰの抗菌効果を妨げずに水に可溶化させる量であって、また本発明の効果を奏する範囲であればよく、例えば０．１〜５０質量％の範囲から適宜選択設定することができる。好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは５〜１５質量％の範囲を例示することができる。

（３）無水ケイ酸
無水ケイ酸は、二酸化ケイ素またはシリカと称されるケイ素の酸化物である。その形状（球状、針状、板状、不定形状、鱗片状、紡錘状など）、粒子径（煙霧状、微粒子、顔料級など）、粒子構造（多孔質、無孔質など）は問わず、いずれのものをも使用することができる。好ましくは、粒子径７．０〜１０．０μｍの多孔質非中空の球状の無水ケイ酸を例示することができる。

本水性組成物中に含まれる無水ケイ酸の割合としては、対象とする本水性組成物のＩＰＭＰの抗菌効果を妨げず、また本発明の効果を奏する範囲であればよく、例えば０．０１〜２０質量％の範囲から適宜選択設定することができる。好ましくは０．１〜５質量％、より好ましくは０．２〜１質量％の範囲を例示することができる。

（４）本水性組成物
本発明の水性組成物は、前記ＩＰＭＰ、Ｃ３−６ジオール、及び無水ケイ酸を水性溶媒中に溶解、分散または乳濁した状態で含有するものである。ここで水性溶媒としては水を挙げることができる。水は医薬品、医薬部外品または化粧品の調製に使用されるものであればよく、例えば精製水、蒸留水、生理食塩水、または滅菌水等を制限なく使用することができる。本水性組成物における水性溶媒の含有量としては、配合成分の安定性（溶解性や分散性など）、製剤特性（粘度、浸透圧、ｐＨなど）、製剤形状、及び投与形態などに応じて適宜設定することができる。通常５０〜９９質量％、好ましくは６０〜９５質量％、より好ましくは７０〜９０質量％の範囲を例示することができる。

（その他の成分）
本水性組成物は、ＩＰＭＰを可溶化する成分として前述するＣ３−６ジオールに加えてメチルポリシロキサンを含有していてもよい。本水性組成物におけるメチルポリシロキサンの配合割合としては、対象とする本水性組成物のＩＰＭＰの抗菌効果を妨げず、また本発明の効果を奏する範囲であればよく、例えば０．１〜２０質量％の範囲から適宜選択設定することができる。好ましくは０．５〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％の範囲を例示することができる。

また、本水性組成物は、ＩＰＭＰの抗菌効果を妨げず、また本発明の効果を妨げないことを限度として、その用途や形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を適宜選択し、併用して製剤化することができる。例えば、液剤などの調製に一般的に使用される増粘剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、香料または清涼化剤、防腐剤、安定剤、溶解剤、基剤などの各種添加剤を挙げることができる。またビタミン類；アミノ酸類；糖類、ガム質、多糖類などの高分子化合物；セルロース又はその誘導体又はそれらの塩等も配合して製剤化することができる。これらの添加物の一例として、例えば、次のような成分が挙げられる。但し、本水性組成物において、これらの成分はいずれも任意成分であり、配合しないこともできる。つまり、本発明の水性組成物は、下記成分の全てまたはいずれか１以上を含有することなく製造することができる。

増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。

界面活性剤：例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８など）；エチレンジアミンのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）；モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ポリソルベート６０等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類など。括弧内の数字は付加モル数を示す。

等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。

緩衝剤：公知のホウ酸緩衝剤（ホウ酸及びその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など））、リン酸緩衝剤（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム）、炭酸緩衝剤（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム）、クエン酸緩衝剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム）、酢酸緩衝剤（酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム）、グッド緩衝剤（ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳなど）など。

ｐＨ調整剤：塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど。

キレート剤：エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、エチレンジアミン二酢酸（EDDA）、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（HEDTA）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（HIDA）、アスコルビン酸、クエン酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、コハク酸、酒石酸又はそれらの塩（ナトリウムなどのアルカリ金属塩）など。エチレンジアミン四酢酸又はその塩は、水和物の形態で使用することもできる。

香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

防腐剤：塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。

安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。

溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、綿実油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、プロピレングリコールなど。

糖類：例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アロース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、グルコビオース、ビシアノース、ルチノース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール、スタキオース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。

ガム質、多糖類などの高分子化合物：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、ガラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セラミド、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、およびその薬学上許容される塩類など。

セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。

本水性組成物は、ＩＰＭＰの抗菌効果を妨げず、本発明の効果を妨げない限り、対象とする本水性組成物の目的や用途（効能）に応じて、上記成分の他に、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、美白成分；保湿成分；ビタミン類；ペプチドまたはその誘導体；アミノ酸またはその誘導体；細胞賦活化成分；老化防止成分；血行促進成分；角質軟化成分；抗炎症成分または収斂成分；抗ヒスタミン成分又は抗アレルギー成分；充血除去成分；局所麻酔薬成分；ステロイド成分などが例示できる。

美白成分：プラセンタ；アルブチン；コウジ酸；エラグ酸；フィチン酸；トラネキサム酸；ルシノール；カモミラＥＴ；ハイドロキノン、ハイドロキノンの塩、ハイドロキノン誘導体；システイン；グルタチオン、グルタチオンの塩、Ｎ−アシルグルタチオン、グルタチオンのエステル；フェルラ酸、フェルラ酸塩；グラブリジン；アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、アスコルビン酸２−グルコシド等のアスコルビン酸誘導体；酢酸トコフェロール、トコフェロール誘導体、ビタミンＡ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類；ポリフェノール類；および美白作用を有する植物抽出物など。

保湿成分としては、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロース等のＣ３〜６ジオール以外の多価アルコール；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサン等の高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質等の脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス等の植物抽出エキスなど。

ビタミン類：例えば、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ_２類；ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ_１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ_６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ_１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、アスコルビン酸２−グルコシド等のビタミンＣ類；酢酸トコフェロール、トコフェロール誘導体等のビタミンＥ類；ビタミンＡ又はその誘導体；およびカルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子など。

ペプチドまたはその誘導体：例えば、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、およびアシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）など。

アミノ酸またはその誘導体：例えば、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カルシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、γ―アミノ吉草酸、イプシロンアミノカプロン酸、カルニチン、カルノシン、クレアチンなど。

細胞賦活化成分：例えば、γ-アミノ酪酸、及びε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類等のビタミン類；グリコール酸、乳酸等のα-ヒドロキシ酸類；タンニン；フラボノイド；サポニン；および感光素３０１号など。

老化防止成分：例えば、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトンなど。

血行促進作用成分：例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、サンザシ、シイタケ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ等）に由来する成分；およびグルコシルヘスペリジンなど。

角質軟化成分：例えば、尿素、サリチル酸、グリコール酸、フルーツ酸、フィチン酸、イオウなど。

抗炎症成分または収斂成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、パラフェノールスルホン酸亜鉛、酸化亜鉛、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、アズレンスルホン酸ナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化リゾチーム、ピロキシカムなど。

抗ヒスタミン成分又は抗アレルギー成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、スプラタスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸オロパタジンなど。

充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

抗菌成分または殺菌成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンスルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾール、アクリノール、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、ローディア社製、例えば、Glokill PQ）、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド]など。

局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。

ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。

これらの成分の配合量は、本水性組成物の目的や用途などに応じて選択でき、例えば、水性組成物全体に対して０〜２０質量％、好ましくは０．００１１〜１０質量％程度の範囲から選択できる。

（ｐＨ）
本水性組成物は、ＩＰＭＰの抗菌活性からｐＨ５〜８の範囲に調整されていることが好ましい。より好ましくはｐＨ５〜７程度である。

（用法及び形態）
本水性組成物は、本発明の効果を奏すれば特に限定されないが、ＩＰＭＰの抗菌作用に基づいて医薬品または医薬部外品などとして広く利用することができる。その用法は、本水性組成物の目的、製剤形態、及び投与経路に応じて、定法に従って用いることができる。また本水性組成物の形態は、水を５０質量％以上配合し、液状または半固形剤（ゾル剤またはゲル剤）とすることができるが、好ましくは液剤またはゲル剤（ジェル）である。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤（ゲル剤の場合は増粘剤やガム質など）を使用することができる。液剤としては、均一溶液であっても懸濁液（分散液、乳液）であっても、混合又は溶解して使用する組成物であっても良い。

（製造方法）
本水性組成物は、前述するようにＩＰＭＰ、Ｃ３−６ジオール、無水ケイ酸及び水性溶媒を配合すること以外は、公知の方法により製造できる。例えば、蒸留水又は精製水等の水性溶媒に、ＩＰＭＰ、Ｃ３〜６ジオール、及び無水ケイ酸を溶解または分散し、所定のｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造することができる。本水性組成物の目的や製剤形態に応じて、前述する（その他の成分）を適宜配合することができる。例えば、本水性組成物をゲル剤（ジェル）として調製する場合は、前述する増粘剤を配合して定法に従ってゲル状にすることで調製することができる。

本水性組成物は、添加回収試験においてＩＰＭＰ添加回収率が９０〜１１０％の範囲にあることを特徴とする。好ましくはＩＰＭＰ添加回収率が９５〜１０５％の範囲にあることが好ましい。医薬品または医薬部外品において、添加回収試験は製造した製品の品質を管理し保証するために重要な試験である。ＩＰＭＰ添加回収率とは、既知量のＩＰＭＰを添加した水性組成物（製品）に対して、ＩＰＭＰに関して添加回収試験を行い、試験結果として得られた水性組成物（製品）中のＩＰＭＰの量と、水性組成物（製品）の製造に際して添加配合したＩＰＭＰの既知量との百分率（％）であり、下記の式から求めることができる。

［数１］
ＩＰＭＰの添加回収率（％）＝
（試験結果として得られたＩＰＭＰ量／添加したＩＰＭＰ既知量）×１００

（ＩＩ）ＩＰＭＰ含有水性組成物の添加回収率改善方法
また本発明は、ＩＰＭＰを含有する水性組成物についてＩＰＭＰの添加回収率を改善する方法に関する。

具体的には、本発明はＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物について、ＩＰＭＰの添加回収率を改善する方法であって、当該方法はＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールに加えて無水ケイ酸を配合して水性組成物を調製する工程を有することで実施することができる。水性組成物に添加配合するＩＰＭＰ、炭素数３〜６のジオール、無水ケイ酸、及び水性溶媒の種類やその配合割合などは、前記（Ｉ）にて説明した通りであり、ここの記載に援用することができる。また、対象とする水性組成物には、（Ｉ）にて説明した通り、他の成分が含まれていてもよく、例えばＩＰＭＰの水への溶解性を上げるための成分として、さらにメチルポリシロキサンが配合されていてもよい。また、対象とする水性組成物がゲル（ジェル）形状を有するものである場合、前述する増粘剤やガム質などを配合することもできる。

本発明の方法において、発明の効果を損なわない限り、ＩＰＭＰ含有水性組成物には種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて配合してもよい。このような成分の種類は特に制限されないが、具体例については、（Ｉ）で説明した通りである。

本発明の方法によれば、ＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物について、ＩＰＭＰの添加回収率を改善し、さらに好適には、医薬品または医薬部外品の品質規格として求められる添加回収率（９０〜１１０％）を満たすことが可能になる。なお、ＩＰＭＰの添加回収率の求め方は（Ｉ）で説明した通りである。

本発明の方法によってＩＰＭＰ添加回収率が改善されたか否かは、ＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物について、無水ケイ酸の配合の有無でＩＰＭＰ添加回収率を比較することによって実施することができる。具体的には、ＩＰＭＰ、炭素数３〜６のジオール、及び無水ケイ酸を含有する水性組成物（被験試料）と、無水ケイ酸を配合しない以外は上記被験試料と同じ組成からなる水性組成物（対照試料）について、ＩＰＭＰ添加回収率を比較し、被験試料のＩＰＭＰ添加回収率が対照試料のＩＰＭＰ添加回収率よりも基準となる「１００％」により近くなった場合に、ＩＰＭＰ添加回収率が改善したと判断することができる。より好ましくは、無水ケイ酸を配合することで、ＩＰＭＰ添加回収率が９０〜１１０％の範囲外（９０％未満または１１０％超）であったものが９０〜１１０％の範囲内になる場合や、さらに「１００％」に近づいて９５〜１０５％の範囲内になる場合は、無水ケイ酸の配合により、ＩＰＭＰ含有水性組成物についてＩＰＭＰ添加回収率が改善されたと判断することができ、医薬品または医薬部外品の品質に適合した製品として提供することができる。

（ＩＩＩ）ＩＰＭＰ含有水性組成物の添加回収試験方法
本発明は、ＩＰＭＰ含有水性組成物に対して行われる添加回収試験方法に関する。具体的には、本発明はＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物におけるＩＰＭＰの添加回収試験方法であって、当該方法は被験試料として規定量のＩＰＭＰ、及び炭素数３〜６のジオールに加えて、無水ケイ酸を配合した水性組成物を用いることで実施することができる。

水性組成物に添加配合するＩＰＭＰ、炭素数３〜６のジオール、無水ケイ酸、及び水性溶媒の種類やその配合割合などは、前記（Ｉ）にて説明した通りであり、ここの記載に援用することができる。また、対象とする水性組成物には、（Ｉ）にて説明した通り、他の成分が含まれていてもよく、例えばＩＰＭＰの水への溶解性を上げるための成分として、さらにメチルポリシロキサンが配合されていてもよい。また、対象とする水性組成物がゲル（ジェル）形状を有するものである場合、前述する増粘剤やガム質などを配合することもできる。

本発明の方法において、発明の効果を損なわない限り、ＩＰＭＰ含有水性組成物には種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて配合してもよい。このような成分の種類は特に制限されないが、具体例については、（Ｉ）で説明した通りである。

本発明の添加回収試験方法によれば、ＩＰＭＰ及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物について、ＩＰＭＰの添加回収率が改善されているため、実際に添加したＩＰＭＰの量を正確に反映した状態で定量することができ、ＩＰＭＰ含有水性組成物、特に医薬品または医薬部外品として、安定した品質管理を行うことが可能になる。なお、ＩＰＭＰの添加回収率の求め方は（Ｉ）で説明した通りである。またＩＰＭＰ含有水性組成物に対して行われる添加回収試験方法は、後述する実験例にて詳細に説明する。

以下に、実施例を挙げて、本発明の構成及び効果を詳細に説明するが、当該実施例は一例であり、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。以下の実施例において、特に言及しない限り、「％」は「質量％」を、「部」は「質量部」を意味する。また、特に言及しない限り、製造及び実験は常圧（大気圧）及び常温（２５℃）条件下で行った。

実験例１ 添加回収試験（その１）
以下に説明するように、表１に記載する水性組成物（被験試料：実施例１及び比較例１、ｐＨ６．６）について添加回収試験を行い、被験試料中のイソプロピルメチルフェノール（ＩＰＭＰ）の量を分析（定量）した。

（１）試験方法
（１−１）試料の調製
（ａ）内標準溶液の調製
内標準物質として４−メトキシベンズアルデヒドを用いて内標準溶液を調製した。具体的には４−メトキシベンズアルデヒド７ｍｇにエタノール（95）を加えて２００ｍＬとしたものを内標準溶液とした（0.0035w/v%）。なお、エタノール（95）とは純度（密度による）が94.8〜95.8vol％のエタノールを意味する（以下、同じ）。
（ｂ）標準溶液の調製
定量用ＩＰＭＰ約４０ｍｇを精密に量り、エタノール（95）を加えて正確に１００ｍＬとしたものを標準原液とした。この標準原液５ｍＬを正確に量り、これに内標準溶液５ｍＬを正確に加えて、エタノール（95）を加えて正確に５０ｍＬとしたものを標準溶液とした。
（ｃ）試料溶液の調製
表１に記載する各成分をその割合で量り取り、全成分を撹拌混合することで溶解して被験試料（実施例１、比較例１）を調製した。この被験試料をよくかき混ぜ、約２ｇを精密に量り、これに内標準溶液５ｍＬを正確に加えて、エタノール（95）を加えて正確に５０ｍＬとした。これに超音波を１０分間照射し、メンブランフィルター（孔径０．４５μｍ、「ACRODISC 25mm」Pall Corporation製）で濾過したものを試料溶液とした。

（１−２）定量方法
試料溶液及び標準溶液のそれぞれ２０μＬを、下記条件の液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に供して、試料溶液及び標準溶液のそれぞれについて、内標準物質のピーク面積に対するＩＰＭＰのピーク面積の比（Ｑ_Ｔ、Ｑ_Ｓ）を求めた。
Ｑ_Ｔ：試料溶液について内標準物質のピーク面積に対するＩＰＭＰのピーク面積の比
Ｑ_Ｓ：標準溶液について内標準物質のピーク面積に対するＩＰＭＰのピーク面積の比

（ａ）ＨＰＬＣの測定条件
カラム：Inertsi ODS-3（4.6mm×250nm、5μm）（ジーエルサイエンス株式会社）
カラム温度：４０℃または４０℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／ラウリル硫酸ナトリウムの薄めた酢酸（100）（1→1000）混合液（13:12）。なお、これは酢酸（100）２ｍＬに水を加えて２０００ｍＬとしたものに、ラウリル硫酸ナトリウム１１．６ｇを加えて混和して調製した。
流量（流速）：ＩＰＭＰの保持時間が約１１分になるよう調整。
注入量：２０μＬ
分析時間：２０分
溶出挙動：４−メトキシベンズアルデヒド（内標準物質）、及びＩＰＭＰの順に溶出する。

（ｂ）添加回収率の算出
上記試料溶液について得られたＨＰＬＣ分析結果から、試料溶液に含まれているＩＰＭＰの量として試験結果として得られたＩＰＭＰ量（定量値）を求め、成分として実際に添加した既知量（配合値）から下式に従って、添加回収率を算出した。
［数２］
ＩＰＭＰの添加回収率（％）＝ （定量値／配合値）×１００
具体的には、添加回収率（％）は下式により算出することができる。
（Ｑ_Ｔ／Ｑ_Ｓ）×（定量用IPMP秤取量(mg）／試料の秤取量（g）／400／処方100ｇ中のIPMP配合量（実施例１では0.1g）×100

（２）試験結果
結果を表１に併せて示す。
なお、添加回収率が「９０％未満または１１０％超」である場合を不良「×」、「９０％〜１１０％超」である場合を良「○」、その中でも特に「９５％〜１０５％」である場合を最良「◎」として判定した。
表１に示すように、無水ケイ酸を配合しない水性組成物におけるＩＰＭＰの添加回収率は非常に悪く、水性組成物中のＩＰＭＰの含有量を正確に測定することは出来なかった（比較例１）。しかし、その水性組成物中に無水ケイ酸を配合することでＩＰＭＰの添加回収率は顕著に改善することが確認された（実施例１）。

実験例２ 添加回収試験（その２）
表２に記載する水性組成物（被験試料：実施例２〜５及び比較例２、ｐＨ６．６）について、実験例１と同様に、添加回収試験を行い、被験試料中のイソプロピルメチルフェノール（ＩＰＭＰ）の量を分析（定量）した。結果を表２に併せて示す。
実験例１と同様に、表２に示すように、無水ケイ酸を配合しない水性組成物におけるＩＰＭＰの添加回収率は非常に悪く、水性組成物中のＩＰＭＰの含有量を正確に測定することは出来なかった（比較例２）。しかし、その水性組成物中に無水ケイ酸を配合することでＩＰＭＰの添加回収率は顕著に改善することが確認された（実施例２〜５）。

実施例６ ジェル剤（ｐＨ６．６）
イソプロピルメチルフェノール ０．１
無水ケイ酸 ０．５
メチルポリシロキサン ２．６
1,2-ペンタンジオール ３．０
1,3-ブチレングリコール ５．０
Ｌ−アスコルビン酸 ２−グルコシド ２．０
グリチルリチン酸二カリウム ０．０５
エリスリトール ２．０
ヘパリン類似物質 ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．７
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５
（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー／ジメチコン ０．５
ポリソルベート８０ ２．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル ０．５
エデト酸二ナトリウム ０．１
メチルパラベン ０．１
クエン酸 適 量
クエン酸ナトリウム 適 量
水酸化ナトリウム 適 量
精製水 残 部
合 計 １００．００％

Claims (6)

1. イソプロピルメチルフェノール、炭素数３〜６のジオール及び無水ケイ酸を含有する水性組成物。
2. イソプロピルメチルフェノールの添加回収率が９０〜１１０％の範囲にあることを特徴とする請求項１に記載する水性組成物。
3. イソプロピルメチルフェノール及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物についてイソプロピルメチルフェノールの添加回収率を改善する方法であって、イソプロピルメチルフェノール及び炭素数３〜６のジオールに加えて無水ケイ酸を配合して水性組成物を調製する工程を有する、前記方法。
4. 前記水性組成物が医薬品または医薬部外品である、請求項３に記載する添加回収率改善方法。
5. イソプロピルメチルフェノール及び炭素数３〜６のジオールを含有する水性組成物におけるイソプロピルメチルフェノールの添加回収試験方法であって、被験試料として規定量のイソプロピルメチルフェノール、及び炭素数３〜６のジオールに加えて、無水ケイ酸を配合した水性組成物を用いることを特徴とする、添加回収試験方法。
6. 前記水性組成物が医薬品または医薬部外品である、請求項５に記載する添加回収試験方法。