TW201918473A - 茚並異喹啉衍生物的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於一種如下式(I)所示的茚並異喹啉衍生物的製備方法，包括下列步驟： (A)提供一如下式(II)所示的第一反應物及一如下式(III)所示的第二反應物： 其中，R1、R3、A、X、Y、Z、m及n係如說明書中所定義；以及(B)將式(II)所示的第一反應物及式(III)所示的第二反應物置於一溶劑中進行反應，並選擇性的添加R2NH2進行反應，以得到如式(I)所示的茚並異喹啉衍生物。

Description

茚並異喹啉衍生物的製備方法
本揭露關於一種茚並異喹啉衍生物的製備方法，尤指一種可以簡易(甚至是，單一步驟)的製程製備茚並異喹啉衍生物的方法。
茚並異喹啉(Indeno[1,2-c]isoquinoline)被報導具有抑制拓撲異構酶I(TOP 1)的效果。實際上，喜樹鹼(camptothecin,CPT)衍生物一直以來被認為是最好的拓撲異構酶I抑制劑，然而Cushman教授對茚並異喹啉的大量研究顯示其衍生物為新穎的拓撲異構酶I抑制劑，具有更好的藥理性質和化學穩定性。此外，茚並異喹啉對於利什曼病的治療也有效用，而衍生物像是LMP-400及LMP-776也被作為多類型腫瘤的治療藥物。部分重要茚並異喹啉衍生物的結構如下所示。
目前而言，已有多種方法可合成茚並異喹啉衍生物。例如，利用鄰苯二甲酐(phthalic anhydride)及芳基亞甲胺、苯並[D]茚並[1,2-B]吡喃-5,11-二酮(indeno[1,2-c]-isochromene-5,11-diones)及胺類、溴甲基芐腈及高酞酸酐(homophthalic anhydride)的縮合反應，以合成茚並異喹啉衍生物；苯甲醯胺和芐腈為起始物，耦合後合環得到茚並異喹啉衍生物；使用苯甲醯胺衍生物，分別利用格拉布反應(Grubbs reaction)和光催化反應得到茚並異喹啉衍生物；或以鈷催化末端炔與芳基亞甲胺的環化反應，再以二氧化硒氧化得到茚並異喹啉衍生物。
然而，大部分的合成策略有少數缺點，例如多步合成、取代基的限制、不易取得的起始物以及立體選擇性的問題。有鑑於此，若能提供一種可以簡易(甚至是，單一步驟)的製程製備茚並異喹啉衍生物的方法，對於合成臨床上的茚並異喹啉衍生物將有極大助益。
本揭露之主要目的在於提供一種茚並異喹啉衍生物的製備方法，其可以簡易的步驟快速合成茚並異喹啉衍生物。
本揭露提供一種如下式(I)所示的茚並異喹啉衍生物的製備方法，包括下列步驟：
(A)提供一如下式(II)所示的第一反應物及一如下式(III)所示的第二反應物： 其中，A為OH或-NHR2；X為CO、SO2、CS、SO、或經取代或未經取代的C1-12烷基；Y環為經取代或未經取代的C6-14芳基、或經取代或未經取代的C4-18雜芳基；Z為F、Cl、Br或I；n為1至4之整數；每一R1各自獨立為氫、硝基、鹵素、或經取代或未經取代的C1-12烷氧基；或當n為2時，位於兩相鄰位置的R1與其所連接的碳原子一併形成經取代或未經取代的C3-18環氧烷；以及R2為氫、經取代或未經取代的C1-12烷基、經取代或未經取代的C2-12烯基、經取代或未經取代的C3-18環烷基、經取代或未經取代的C3-18環烯基、經取代或未經取代的C4-18雜環烷基、經取代或未經取代的C6-14芳基、或經取代或未經取代的C4-18雜芳基； 其中，m為1至4之整數；以及每一R3各自獨立為氫、鹵素、硝基、或經取代或未經取代的C1-12烷氧基；或當m為2時，位於兩相鄰位置的R3與其所連接的碳原子一併形成經取代或未經取代的C3-18環氧烷；以及(B)將式(II)所示的第一反應物及式(III)所示的第二反應物置於一溶劑中進行反應，並選擇性的添加R2NH2進行反應，以可得到如式(I)所示的茚並異喹啉衍生物。
於以往的茚並異喹啉衍生物的製備方法中，往往面臨多步合成、取代基的限制、不易取得的起始物以及立體選擇性的問題。然而，於本揭露的製備方法中，藉由將含有內醯胺(X=CO)、磺內醯胺(X=SO2)、硫代醯胺(X= CS)、亞磺胺(X=SO)、烷胺(X=烷基)的碘苯衍生物作為起始物，與茚滿二酮衍生物進行反應，則可快速(甚至是單一步驟)形成茚並異喹啉衍生物。此外，於本揭露的製備方法中，所使用的碘苯衍生物及茚滿二酮衍生物大多數可由商業上購得，而不易有原料不易取得的問題。
於本揭露的製備方法中，所使用的溶劑可為水、乙腈(MeCN)、DMF、DMSO、二噁烷(Dioxane)、甲苯、或其混合物。於本揭露的一實施例中，溶劑為水。於本揭露的另一實施例中，溶劑為乙腈。
於本揭露的製備方法中，於步驟(B)中，可更添加一催化劑進行反應，其中該催化劑包括Cu+或Cu2+。催化劑可選自由CuI、CuSO4、CuCl、CuCl2、及其水合物所組成之群組，但本揭露並不僅限於此。於本揭露的一實施例中，催化劑為CuCl2。於本揭露的另一實施例中，催化劑為CuSO4。
於本揭露的製備方法中，於步驟(B)中，可更添加一鹼進行反應，其中該鹼可為包含一鹼金屬之鹽類。鹼可選自由K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4及Cs3PO4所組成之群組，但本揭露並不僅限於此。於本揭露的一實施例中，所使用的鹼為Cs2CO3。
於本揭露的一實施例中，步驟(B)所使用的溶劑為乙腈，催化劑為CuCl2，鹼為Cs2CO3。於本揭露的另一實施例中，步驟(B)所使用的溶劑為水，催化劑為CuCl2，鹼為Cs2CO3。然而，本揭露並不僅限於此。
於本揭露的製備方法中，步驟(B)的反應溫度並無特殊限制，可依所使用的溶劑及反應裝置進行調整，例如可介於70℃至150℃，或介於80℃至130℃。步驟(B)所使用的反應裝置也無特殊限制，例如可在常溫及常壓下開方式加熱反應、使用微波反應器進行加熱反應、使用高壓管進行反應。然而，本揭露並不僅限於此。
於本揭露的製備方法中，式(I)及式(II)的X可為CO、SO2、CS、SO、或經取代或未經取代的C1-12烷基。於本揭露的一實施例中，X為CO或SO2。
於本揭露的製備方法中，R2可為氫、經取代或未經取代的C1-12烷基、經取代或未經取代的C2-12烯基、經取代或未經取代的C3-18環烷基、經取代或未經取代的C3-18環烯基、經取代或未經取代的C4-18雜環烷基、經取代或未經取代的C6-14芳基、或經取代或未經取代的C4-18雜芳基。於本揭露的一實施例中，R2為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、苯基、芐基、嗎啉乙基(morpholinoethyl)、嗎啉丙基(morpholinopropyl)、咪唑乙基(imidazolethyl)、咪唑丙基(imidazolpropyl)、甲氧基乙基(methoxyethyl)、甲氧基丙基(methoxypropyl)、甲氧基丁基(methoxybutyl)、苯基乙基(phenylethyl)、苯基丙基(phenylpropyl)、苯基丁 基(phenylbutyl)、氟苯基(fluorophenyl)、氯苯基(chlorophenyl)、、或 ，而*表示鍵結位置。
於本揭露的製備方法中，式(II)中的Z可為F、Cl、Br或I。於本揭露的一實施例中，Z為I。
於本揭露的一實施例中，式(II)可為下式(II-1)至(II-3)的其中一者： 其中，Y1為C、N或S。
於本揭露的一實施例中，式(II)可為下式(II-4)至(II-8)的其中一者： 其中，於式(II-5)至式(II-7)中，R1為硝基、Br、Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；或於式(II-6)中，兩相鄰位置R1與其所連接的碳原子一併形成二氧環戊烷。
於本揭露的一實施例中，式(III)可為下式(III-1)至(III-4)的其中一者： 其中，於式(III-2)至(III-4)中，R3為溴、硝基、經取代或未經取代的C1-12烷氧基；或於式(III-2)中，兩R3與其所連接的碳原子一併形成經取代或未經取代的C3-18環氧烷。於本揭露的另一實施例中，式(III-2)至(III-4)中，R3為甲氧基、乙氧基或丙氧基；或於式(III-2)中，兩相鄰位置R3與其所連接的碳原子一併形成二氧環戊烷。
於本揭露的一實施例中，當A為-NHR2時，於步驟(B)中則不須添加R2NH2進行反應。
於本揭露的另一實施例中，當A為OH時，步驟(B)可包括下列步驟： (B1)將式(II)所示的第一反應物及式(III)所示的第二反應物置於該溶劑中進行反應，得到一如下式(IV)所示的中間產物；；以及(B2)將式(IV)所示的中間產物與R2NH2進行反應，以得到如式(I)所示的茚並異喹啉衍生物。
於步驟(B1)中，可更添加一催化劑進行反應，其中該催化劑包括Cu+或Cu2+。催化劑可選自由CuI、CuSO4、CuCl、CuCl2、及其水合物所組成之群組，但本揭露並不僅限於此。於本揭露的一實施例中，催化劑為CuCl2。於本揭露的另一實施例中，催化劑為CuSO4。
此外，於步驟(B1)中，可更添加一鹼進行反應，其中該鹼可為包含一鹼金屬之鹽類。鹼可選自由K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4及Cs3PO4所組成之群組，但本揭露並不僅限於此。於本揭露的一實施例中，所使用的鹼為Cs2CO3。
再者，於步驟(B2)中，可更添加一酸進行反應，其中該酸可使式(IV)的中間產物與R2NH2在酸性環境下進行反應。其中，步驟(B2)反應的pH值可介於1至5，或介於1至3。酸的使用量可為3至5當量。酸的具體例子包括樟腦磺酸(camphorsulfonic acid,CSA)，但本揭露並不僅限於此。
於本揭露的一實施例中，式(I)可為下式(I-1)至(I-9)的其中一者： 其中，Y1為C、N或S；以及 於式(I-2)至(I-5)、(I-7)及(I-9)中，R3為經取代或未經取代的C1-12烷氧基；或於式(I-2)、(I-7)及(I-9)中，兩相鄰位置R3與其所連接的碳原子一併形成經取代或未經取代的C3-18環氧烷。
於本揭露的一實施例中，式(I)可為下式(I-10)至(I-20)的其中一者： 於式(I-11)、(I-12)、(I-17)、(I-18)及(I-19)中，R1為硝基、Br、Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；或於式(I-12)及(I-18)中，兩相鄰位置R1與其所連接的碳原子一併形成二氧環戊烷；以及於式(I-13)至(I-18)中，R3為甲氧基、乙氧基或丙氧基；或於式(I-13)、(I-17)及(I-18)中，兩相鄰位置R3與其所連接的碳原子一併形成二氧環戊烷。
於本揭露的一實施例中，式(I)可為如下式(1)至(46)的其中一者：
於本揭露的製備方法中，烷基、烷氧基、烯基、環烷基、環烯基、環氧烷、雜環烷基、芳基、雜芳基可選擇性的被一取代基所取代或未取代，其中該取代基可為烷基、環烷基、鹵素、烷氧基、烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、酯基、胺基、或羧基，但烷基不會再被烷基所取代。
於本揭露中，所謂之「鹵素」包括氟、氯、溴、及碘。
於本揭露中，所謂之「烷基」包括直鏈及支鏈之烷基，例如，包括直鏈及支鏈之C1-12烷基、C1-8烷基或C1-6烷基；且其具體例子包括，但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、及己基。
於本揭露中，所謂之「烷氧基」一詞係為本揭露中所定義之烷基經加上一氧原子所形成之分子基團，例如，包括直鏈及支鏈之C1-12烷氧基、C1-8烷氧基或C1-6烷氧基；且其具體例子包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、及己氧基。
於本揭露中，所謂之「烯基」一詞係指包含至少一個雙鍵且包括直鏈及支鏈之碳氫基團，例如，包含至少一個雙鍵且包括直鏈及支鏈之C2-12碳氫基團、C2-8碳氫基團或C2-6碳氫基團；且其具體例子包括，但不限於：乙烯、丙烯、及丁烯。
於本揭露中，所謂之「環烷基」一詞係指單價或雙價飽和環狀碳氫基團，其包含，例如，3至18個碳原子(C3-C18)、3至12個碳原子(C3-C12)或3至8 個碳原子(C3-C8)；且其具體例子包含，但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、及金剛石基團(adamantine)。
於本揭露中，所謂之「環氧烷」一詞係為本揭露中所定義之環烷基經加上至少一氧原子所形成之分子基團，其包含，例如，3至18個碳原子(C3-C18)、3至12個碳原子(C3-C12)或3至8個碳原子(C3-C8)及1或2個氧原子；且其具體例子包括，但不限於：二氧環戊烷。
於本揭露中，所謂之「環烯基」一詞係指單價或雙價不飽和環狀碳氫基團，其包含，例如，一或以上雙鍵及3至18個碳原子(如C3-C18)、3至12個碳原子(C3-C12)或3至8個碳原子(C3-C8)；且其具體例子係包含，但不限於：環戊烯基、環己烯基、及環庚烯基。
於本揭露中，所謂之「雜環烷基」一詞係為本揭露中所定義之環烷基中至少一碳原子被雜原子所取代，其中環中之每一雜原子係選自由O、S及N；且其具體例子包括，但不限於：四氫呋喃基。
於本揭露中，所謂之「芳基」包括6員碳單環、10員碳雙環、14員三環芳香族環系統；且其具體例子包括，但不限於：苯基、萘基、芘基、蒽基、及菲基。
於本揭露中，所謂之「雜芳基」一詞係指環中具有至少一雜原子之5-8員單環、8-12員雙環或11-14員之三環之雜芳香環，其中環中之每一雜原子係選自由O、S及N；且其具體例子包括，但不限於：吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、呋喃基(furyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、及噻吩基(thienyl)。
以下係藉由特定的具體實施例說明本揭露之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本揭露之其他優點與功效。本揭露亦可藉由其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可針對不同觀點與應用，在不悖離本創作之精神下進行各種修飾與變更。
分析儀器
核磁共振光譜(NMR Spectroscopy)
以Bruker Avance 400或Bruker Avance III HD 400核磁共振光譜儀做為測定儀器，樣品之溶劑為氘-氯仿(chloroform-d l ,CDCl3)或氘-二甲基亞碸(dimethylsulfoxide-d 6 ,DMSO-d 6 )。核磁共振光譜之化學位移(chemical shift)以ppm為單位，1H-NMR光譜化學位移以氘-氯仿的殘留氯仿(chloroform)的氫吸收峰為內標準，定義其化學位移分別為δ=7.26ppm。1H-NMR光譜***型式(splitting pattern)的定義：s，單重峰(singlet)；d，雙重峰(doublet)；t，三重峰(triplet)；q，四重峰(quartet)；quint，五重峰(quintet)；m，多重峰(multiplet)。偶合常數(coupling constant)以J表示，單位為Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移(***形式，偶合常數，氫數)。13C-NMR光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘-氯仿的殘留氯仿的碳吸收峰為內標準，定義其化學位移分別為δ=77.23ppm。
薄層色層分析片(TLC)
使用Merck silica gel 60 F254的鋁箔薄片展開後，以紫外燈或顯色液來檢視薄層色層分析片。
管柱色層層析(column chromatography)
使用Merck Geduran® Si 60(230-400mesh)作為填充物，用加壓快速層析(flash column chromatography)，依Still的操作方法來分離。
高解析質譜(HRMS)
採用Finnigan MAT 95S、Finnigan MAT-95XL或Finnigan/Thermo Quest MAT高效能質譜儀(中研院)測定之。紀錄形式為質量/電荷(m/z)。
熔點
將固體樣品置於毛細管中，使用Mel-Temp熔點測定儀器所測定，此儀器並未作校正。
藥品
實驗使用之反應試劑、溶劑和乾燥劑除有特殊註明外，其餘均購自Merck、TCI、Acros、Aldrich、Show或Lancaster公司並未進行純化而直接使用；核磁共振分析用含氘溶劑則購自Merck與Aldrich公司。
此外，沖堤液(eluent)和萃取所使用的溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正己烷及甲醇皆為ACS級，或是以工業級溶劑進行蒸餾純化獲得。
起始物2-碘苯甲醯胺(2-iodobenzamide)與1,3-茚滿二酮(1,3-indandione)衍生物大多可直接購買。除此之外，更參考文獻，由2-碘苯甲酸合成2-碘苯甲醯胺衍生物((a)A.M.Suess,M.Z.Ertem,C.J.Cramer,S.S.Stahl,JACS 2013,135,9797-9804.(b)N.Zhang,B.Li,H.Zhong,J.Huang,Org.Biomol.Chem. 2012,10,9429-9439.)；並由苯甲醛衍生物合成1,3-茚滿二酮衍生物((a)Sterling Winthrop Inc.,Patent：US5554620,A1,1996.(b)G.Tóth,K.E.Kövér,Synth.Commun. 1995,25,3067-3074.(c)J.D.Enas,J.G.Garcia,C.A.Mathis,J.M.Gerdes,J.Fluorine Chem. 1993,63,233-241.5,6-Methylenedioxyindandione 2c was prepared according to the following papers：(d)P.V.R.Acharyulu,P.K.Dubey,P.V.V.P.Reddy,T.Suresh,Synth.Commun. 2009 ,39,3217-3231.(e)Ube Industries,Ltd.,Patent：EP1621529 A1,2006.(f)Schering Corporation,Patent：WO200448322 A1,2004.(g)P.Dallemagne,S.Rault,J.C.Pilo,M.P.Foloppe,M.Robba,Tetrahedron Lett. 1991,32,6327-6328.(h)H.E.Zimmerman,M.-L.Viriot-Villaume,J.Am.Chem.Soc. 1973,95,1274-1280.5-bromoindandione 2d was prepared according to the following papers：(i)Tso,S.-C.；Lou,M.；Wu,C.-Y.；Gui,W.-J.；Cuang,J.L.；Morlock,L.K.；Williams,N.S.；Wynn,R.M.；Qi,X.；Chuang,D.T.J.Med.Chem. 2017,60,1142-1150.(j)Peloton Therapeutics Inc.,Patent：201535223 A1,2015.)。
2-碘苯甲醯胺衍生物與1,3-茚滿二酮衍生物的製備方法如下方流程I所示。
實施例1
化合物(1)的製備係依照下列流程II進行。
流程II
以有機溶劑製備
取2-碘苯甲醯胺1a(0.261g,1mmol)、1,3-茚滿二酮2a(0.219g,1.5mmol)、碳酸銫(0.39g,1.2mmol)於50mL圓底瓶，加入乙腈10-15mL，在預先加熱至90℃的油浴加熱5分鐘後加入氯化銅(6.7mg,5mol%)並架置迴流管，以TLC片檢測反應是否結束。反應結束後回室溫，加入1-2mL飽和食鹽水，迴旋濃縮去除乙腈。之後加入冰的飽和食鹽水固化產物，重力過濾、水洗得到純產物化合物(1)。秤重199mg，產率76%。
以水溶劑製備
取2-碘苯甲醯胺1a(0.261g,1mmol)、1,3-茚滿二酮2a(0.161g,1.1mmol)、碳酸銫(0.39g,1.2mmol)及五水合硫酸銅(1.25mg,5μmol)於100mL高壓管，加入水5mL後封管，在預先加熱至130℃的油浴中快速攪拌，以TLC片檢測反應是否結束。反應結束後回室溫，以離心機離心、水洗淨產物，將離心管至於烘箱乾燥得到純產物化合物(1)。秤重214mg，產率82%。
實施例2-31
化合物(2)至(31)的製備，係依照實施例1所述的有機溶劑或水溶劑製備方法。其中，於有機溶劑的製備方法中，少數反應在去除乙腈後得到黏稠油狀物，可以加入少量乙酸乙酯或丙酮幫助產物的固化。
實施例32
化合物(32)的製備係依照下列流程III進行。以有機溶劑合成茚並異喹啉衍生物的製備方法與實施例1相同，故在此不再贅述。
流程III
實施例33
化合物(33)的製備係依照下列流程IV進行。以有機溶劑合成茚並異喹啉衍生物的製備方法與實施例1相同，故在此不再贅述。
實施例34
化合物(34)的製備係依照下列流程V進行。以有機溶劑合成茚並異喹啉衍生物的製備方法與實施例1相同，故在此不再贅述。
化合物(34)更可進行赫克反應(Heck reaction)與還原環化(reductive cyclization)反應可以得到多並環化合物(4a)。取化合物(34)(0.116g,0.25mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2,9mg,0.0125mL)及醋酸鈉(0.041g,0.25mmol)於氮氣環境的10mL圓底瓶，加入二甲基乙醯胺4mL後加熱至120℃反應16小時。粗產物以管柱層析法純化得到紅色固體化合物(4a)。秤重0.035g，產率42%。
實施例35
化合物(35)的製備係依照下列流程VI進行。以有機溶劑合成茚並異喹啉衍生物的製備方法與實施例1相同，故在此不再贅述。
化合物(35)更可進行赫克反應(Heck reaction)與還原環化(reductive cyclization)反應可以得到多並環化合物(5a)。化合物(35)(0.092g,0.25mmol)、鐵粉(0.07g,1.25mmol)及醋酸4mL的混合物加熱至80℃反應2小時。反應結束後，粗產物以矽藻土過濾、乙酸乙酯洗過，洗液迴旋濃縮得到固體粗產物，用乙酸乙酯洗過得到紅色固體化合物(5a)。秤重0.066g，產率83%。
實施例36-39
化合物(36)至(39)的製備，係依照實施例1所述的水溶劑製備方法，故在此不再贅述。
實施例40
化合物(40)的製備係依照下列流程VII進行。
取N-甲基-2-碘苯磺胺(0.297g,1mmol)、1,3-茚滿二酮(0.160g,1.1mmol)及碳酸銫(0.391g,1.2mmol)於50mL高壓管，加入水4mL後封管，加熱至 100℃反應2小時。回室溫後加入水4mL稀釋，在劇烈攪拌下緩慢滴加入1M對甲苯磺酸水溶液5mL，之後緩慢加熱至50℃反應一天，以TLC片檢測反應是否結束。反應結束後以離心機離心，依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨產物，將離心管至於60℃烘箱乾燥得到純產物(40)。秤重137mg，產率46%。
前述化合物(1)至(40)、(4a)及(5a)的命名、反應時間、產物重量、產率、外觀、熔點係列於下表1及表2中。其中，於表1為以有機溶劑進行反應的數據，而表2為以水溶劑進行反應的數據。
實施例41
於本實施例中，係依照下列流程VIII製備化合物(6)。
此反應為一鍋化反應，依序加入0.5mmol的二碘苯甲酸、0.6mmol 1,3-茚滿二酮(1,3-indandione)，1mmol含水硫酸銅以及0.75mmol碳酸銫，最後加入2mL的水，並在100度條件下反應2小時。如此，可得到中間產物，其產率為83%。待第一步反應完後，先把溫度降至室溫。而後，取1.5eq.的苯胺(aniline)慢慢滴入至容器中，再將4eq.的CSA水溶液慢慢滴入反應瓶中。待全部添加完後，用pH試紙確認其pH值是否達1後，再加熱至100℃繼續反應；經反應12小時後，則可得到化合物(6)。
實施例42-48
化合物(5)、(26)、(42)至(46)的製備，與實施例41所示的流程VIII相似，並根據反應狀態調整反應物的使用量及反應時間。
實施例41至48所製得的化合物(5)、(6)、(26)、(42)至(46)的命名、反應時間、產物重量、產率、外觀、熔點係列於下表3中。
前述化合物(1)至(46)、(4a)及(5a)的核磁共振光譜、質譜及熔點測試數據，如下所示。
化合物(1)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.49-7.41(m,3H),4.08(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.7,163.7,156.3,137.9,135.4,134.1,133.3,132.4,131.3,128.8,127.4,123.7,123.6,123.5,123.0,108.6,32.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H12NO2(M++H)262.0868,found 262.0869.
化合物(2)：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.87-7.73(m,2H),7.54-7.41(m,4H)；13C-NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ 190.2,164.6,157.7,137.6,135.1,134.1,133.6,131.8,128.3,126.7,124.5,122.9,122.5,121.2,105.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H10NO2(M++H)248.0706,found 248.0705.
化合物(3)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(d,J=8.1Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.63(d,J=6.7Hz,1H),7.55(d,J=7.4Hz,1H),7.48-7.38(m,3H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),1.55(t,J=7.1Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.7,163.5,155.7,137.3,135.5,134.0,133.4,132.5,131.2,128.6,127.4,123.8,123.7,123.5,122.7,108.8,40.2,14.7；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14NO2(M++H)276.1025,found 276.1026.
化合物(4)：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.58(d,J=6.2Hz,1H),7.47-7.44(m, 2H),7.40-7.33(m,2H),6.14-6.08(m,1H),5.30(d,J=10.4Hz,1H),5.20-5.16(m,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 190.7,163.3,156.0,137.1,135.3,134.1,133.3,132.5,131.6,131.1,128.8,127.4,123.7,123.7,123.3,123.1,117.6,108.8,46.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H14NO2(M++H)288.1025,found 288.1024.
化合物(5)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=8.1Hz,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.62-7.60(d,J=6.8Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.37-7.23(m,8H),5.80(s,2H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.5,164.7,156.3,137.0,135.0,134.9,133.9,132.8,131.5,129.4,128.9,128.1,128.1,125.9,123.9,123.4,109.9,48.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C23H16NO2(M++H)338.1181,found 338.1183.
化合物(6)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=7.9Hz,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),7.80(m,1H),7.65-7.64(m,3H),7.56-7.44(m,4H),7.26-7.21(m,1H),7.01-6.98(m,1H),5.49(d,J=7.5Hz,1H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 190.8,163.8,155.5,137.7,137.3,135.0,134.4,132.9,132.9,130.9,130.3,128.9,128.9,127.5,124.2,123.9,123.0,122.6,108.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H14NO2(M++H)324.1025,found 324.1027.
化合物(7)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=8.2Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.42-7.39(m,1H),4.69(t,J=7.6Hz,2H),3.74(t,J=4.6Hz,4H),2.82(t,J=7.6Hz,2H),2.62(t,J=4.6Hz,4H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 190.6,163.5,155.8,137.4,135.4,134.1,133.5,132.5,131.2,128.6,127.5,123.7,123.6,123.5,122.6,108.9,67.2,56.9,54.2,42.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H21N2O3(M++H)361.1552,found 361.1553.
化合物(8)：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.70(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.61(d,J=7.0Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.38-7.36(m,1H),4.71(t,J=6.4Hz,2H),3.85(t,J=6.4Hz,2H),3.38(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 190.8,163.8,156.4,137.7,135.3,134.1,133.3,132.6,131.1,128.6,127.4,123.8,123.6,123.5,123.3,108.9,70.1,59.5,44.8；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H16NO3(M++H)306.1130,found 306.1130.
化合物(9)：1H-NMR(400MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 9.21(s,1H),8.86(d,J=8.9Hz,1H),8.58(d,J=8.9Hz,1H),7.80(d,J=7.1Hz,1H),7.76(d,J=7.1Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),4.19(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.2,163.9,146.3,137.0,136.8,135.0,134.5,133.0,128.6,125.3,125.2,124.8,124.5,123.0,108.5,33.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H11N2O4(M++H)307.0719,found 307.0716.
化合物(10)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=8.7Hz,1H),8.50(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.46-7.40(m,2H),4.07(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.7,163.7,156.4,138.1,137.3,134.7,134.3,132.1,131.3,131.1,125.4,124.5,124.4,123.7,122.0,109.4,33.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H11BrNO2(M++H)339.9973,found 339.9970.
化合物(11)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(d,J=8.5Hz,1H),8.34(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.37-7.21(m,8H),5.79(s,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.5,162.7,156.3,137.1,135.3,135.1,134.8,133.6,131.3.131.0,129.4,128.4,128.0,125.9,125.5,124.9,123.6,123.2,108.6,48.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C23H15ClNO2(M++H)372.0791,found 372.0789.
化合物(12)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.33(m,3H),4.06(s,3H),3.93(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 190.8,163.4,159.2,154.0,138.3,135.3,133.3,130.8,126.5,125.4,125.1,124.4,123.5,122.5,109.0,108.8,55.8,32.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14NO3(M++H)292.0974,found 292.0973.
化合物(13)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.43-7.34(m,2H),4.07(s,3H),4.05(s,3H),4.00(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.9,162.8,155.1,154.8,149.7,138.2,135.4,133.3,130.9,128.1,123.4,122.7,117.9,108.5,103.7,56.5,56.3,32.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H16NO4(M++H)322.1079,found 22.1079.
化合物(14)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.73(s,1H),7.56(d,J=6.6Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.28-7.22(m,6H),5.79(s,2H),4.09(s,3H),3.99(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 191.1,162.9,155.3,154.9,149.8,137.6,135.8,135.3,133.4,130.7,129.3,128.4,127.8,126.0,123.2,122.7,118.0,108.9,108.7,103.8,56.6,56.3,48.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C25H20NO4(M++H)398.1392,found 398.1390.
化合物(15)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.69(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.10(s,2H),4.04(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 190.8,165.4,159.2,154.0,138.3,135.3,133.3,130.8,126.5,125.4,125.1,124.4,123.5,122.5,109.0,108.8,55.8,32.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H12NO4(M++H)306.0766,found 306.0765.
化合物(16)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.70(s,1H),7.57(d,J=6.4Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.26-7.21(m,6H),6.11(s,2H),5.76(s,2H)；13 C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.8,162.8,154.9,153.7,148.3,137.3,135.7, 135.2,133.5,130.8,130.2,129.3,128.3,127.9,125.9,123.4,122.8,119.6,109.1,106.8,102.2,102.0,48.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C24H16NO4(M++H)382.1079,found 382.1079.
化合物(17)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.97(s,3H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 192.7,156.1,152.6,151.2,135.2,132.8,131.4,128.6,128.4,127.8,123.3,122.5,108.9,108.8,57.0,56.7,33.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H16NO4(M++H)322.1079,found 322.1078.
化合物(18)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=8.1Hz,1H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.40-7.36(m,2H),7.31(d,J=7.1Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,2H),7.17(s,1H),6.78(s,1H),5.81(s,1H),3.93(s,3H),3.61(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 190.6,163.8,156.3,151.9,150.6,135.9,134.1,132.9,130.3,129.4,128.9,128.5,127.9,126.8,125.5,123.2,123.0,108.4,108.0,107.4,56.5,56.4,48.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C25H20NO4(M++H)398.1392,found 398.1391.
化合物(19)：1H-NMR(500MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 9.11(s,1H),8.69(d,J=9.0Hz,1H),8.46(d,J=9.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),4.09(s,3H),4.03(s,3H),4.00(s,3H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ；190.7,163.7,159.5,152.8,152.3,145.7,137.0,130.1,129.0,128.5,125.4,124.6,122.0,109.2,108.6,107.6,57.0,56.8,33.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H15N2O6(M++H)367.0930,found 367.0926.
化合物(20)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47-8.44(m,2H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(s,1H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),3.97(s,3H)； 13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 190.7,163.0,156.2,152.4,151.3,137.5,131.1,128.4,124.8,123.7,120.8,108.5,108.1,107.8,56.9,56.6,32.8；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H14BrNO4(M++H)399.0106,found 399.0109.
化合物(21)：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.21(s,1H),7.15(s,1H),6.08(s,2H),4.01(s,3H),3.99(s,3H),3.96(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 193.1,155.2,153.8,152.8,150.8,149.2,131.8,131.4,128.2,125.2,109.4,108.9,105.6,102.8,101.2,56.9,56.7,33.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H16NO6(M++H)366.0978,found 366.0976.
化合物(22)：1H-NMR(500MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 8.03(s,1H),7.63(s,1H),7.39-7.36(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.24(s,1H),7.17(d,J=7.4Hz,2H),6.73(s,1H),6.15(s,2H),5.82(s,2H),3.91(s,3H),3.59(s,3H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 192.9,164.4,155.1,154.7,152.7,150.5,149.0,134.6,131.5,130.8,129.7,128.5,127.9,125.3,118.3,110.3,108.9,106.2,102.7,101.3,56.6,56.5,49.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C26H20NO6(M++H)442.1291,found 442.1292.
化合物(23)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19(s,1H),7.13(s,1H),6.10(s,2H),4.00(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.1,155.5,152.3,149.9,135.1,132.9,132.6,129.9,128.6,127.8,123.3,122.3,109.5,106.5,106.2,103.3,33.1；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H12NO4(M++H)306.0766,found 306.0763.
化合物(24)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=8.5Hz,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.38-7.34(m,2H),7.30-7.20(m,3H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),6.00(s,2H),5.73(s,2H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.0,155.3,152.3,149.8,135.2,132.8,132.3,130.7, 130.0,128.7,127.8,123.4,122.5,118.1,109.6,106.3,106.2,103.1,47.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C24H16NO4(M++H)382.1079,found 382.1079.
化合物(25)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=8.5Hz,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.11(s,1H),7.00(s,1H),6.18-6.03(m,3H),5.33(d,J=10.4Hz,1H),5.20-5.11(m,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 189.5,163.3,151.5,149.3,134.1,132.7,132.3,131.5,130.7,128.8,126.9,123.3,123.0,117.6,105.8,105.6,103.9,102.8,46.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H14NO4(M++H)322.0923,found 332.0923.
化合物(26)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.32(d,J=7.7Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.35(s,1H),7.14(s,1H),6.13(s,2H),4.66(t,J=5.9Hz,2H),3.87(t,J=6.2Hz,2H),3.40(s,3H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 190.9,155.4,152.3,49.7,135.2,132.8,132.8,130.1,128.4,127.7,123.4,109.8,106.4,106.1,103.2,70.0,60.0,45.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H16NO5(M++H)350.1028,found 350.1026.
化合物(27)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.45(m,2H),7.76(d,J=9.8Hz,1H)；7.19(s,1H),7.13(s,1H),6.11(s,2H),4.00(s,3H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 190.6,163.9,155.7,152.4,150.0,138.1,132.8,131.2,131.1,130.0,124.9,123.7,121.4,108.8,106.6,106.2,103.3,33.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H11BrNO4(M++H)383.9871,found 383.9866.
化合物(28)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=8.8Hz,1H)；7.7(s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.13(s,1H),7.09(s,1H),6.08(s,2H),3.99(s,3H),3.91(s,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 192.2,159.3,153.2,152.7,149.6,133.6,129.4,127.3,126.4,125.1,108.2,106.9,106.1,103.3,55.9,33.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H14NO5(M++H)336.0872,found 336.0868.
化合物(29)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),6.09(s,2H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.99(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.2,156.0,153.8,152.4,149.8,149.6,133.3,129.8,129.2,116.8,109.6,108.0,106.5,105.9,103.2,103.0,56.6,56.3,33.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H16NO6(M++H)366.0978,found 366.0978.
化合物(30)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.65(s,1H),7.43(s,1H),7.09(s,1H),6.10(s,1H),4.55-4.48(m,2H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.79-3.92(m,4H),2.60-2.48(m,6H),2.06-1.97(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.2,152.9,152.5,150.1,150.0,131.9,129.6,129.4,116.3,110.4,107.5,106.7,104.8,103.5,103.2,64.2,56.7,56.2,55.5,52.9,42.0,24.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C26H27N2O7(M++H)479.1818,found 479.1820.
化合物(31)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.66(s,1H),7.64-7.59(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.08(s,1H),7.07-7.03(m,1H),6.43(s,1H),6.09(s,2H),4.47(t,J=6.8Hz,2H),4.22(t,J=6.8Hz,2H),4.05(s,3H),4.00(s,3H),2.39-2.32(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.8,156.5,153.1,152.8,150.1,135.3,132.2,129.8,129.6,121.9,121.0,116.4,110.5,107.7,107.1,104.9,103.6,103.3,56.7,56.3,47.5,42.1,30.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C25H22N3O6(M++H)460.1509,found 460.1507.
化合物(32)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.16(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=7.3Hz,1H),7.69-7.64(m,4H),7.53-7.47(m,3H),7.32-7.28(m,1H),7.06-7.02(m,1H),5.56(d,J=7.6Hz,1H),3.01(s,3H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 189.8,166.0,160.7,151.3,143.0,141.0,138.1,135.8,135.6,135.2,135.1,134.8,132.1,131.3,130.5,129.9,128.0,127.7,127.0,126.2,125.3, 118.2,99.7,16.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C26H17N2O2(M++H)389.1290,found 389.1288.
化合物(33)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=5.2Hz,1H),7.86(d,J=5.2Hz,1H),7.37-7.22(m,7H),5.81(s,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 189.1,159.5,156.6,140.3,137.7,136.8,135.4,134.9,133.6,131.1,129.4,128.8,128.0,126.0,123.8,123.2,123.0,110.2,47.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H14NO2S(M++H)344.0745,found 344.0745.
化合物(34)：1H-NMR(500MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 8.74(d,J=8.1Hz,1H),8.37(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.32-7.21(m,3H),7.03-7.00(m,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),5.65(s,2H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.5,164.4,156.0,140.2,136.6,135.1,134.7,134.1,132.8,131.5,129.8,129.3,129.0,128.2,125.9,124.0,123.3,123.0,116.0,113.7,110.0,96.7,54.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C23H15INO2(M++H)464.0147,found 464.0151.
化合物(35)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(d,J=8.1Hz,1H),8.40(d,J=7.8Hz,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.94-7.86(m,3H),7.82-7.79(m,1H),7.61-7.58(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.04-7.00(m,1H),5.57(d,J=7.1Hz,1H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 191.5,154.6,146.4,137.7,136.7,135.6,135.4,134.4,133.6,133.1,132.1,131.8,131.6,131.2,129.1,128.3,126.8,124.5,124.1,124.0,123.5,121.2,110.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H13N2O4(M++H)369.0875,found 369.0876.
化合物(36)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=8.1Hz,1H),8.36(d,J=7.6Hz,1H),7.78-7.65(m,4H),7.53-7.45(m,3H),7.16(s,1H),5.11(s,1H),3.92(s,3H),3.39(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 192.6, 155.1,152.0,150.6,136.8,135.6,133.4,131.0,130.9,130.7,129.0,128.9,127.9,127.7,123.5,108.4,107.8,56.6,55.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C24H18NO4(M++H)384.1236,found 384.1239.
化合物(37)：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=7.9Hz,1H),8.35(d,J=7.3Hz,1H),7.77(d,J=1.4Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.55(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),4.05(s,3H).13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 189.4,163.5,155.0,139.8,134.2,133.9,133.9,132.1,128.9,127.8,126.4,124.5,123.9,123.8,109.3,32.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H11NO2Br(M++H)339.9973,found 339.9976.
化合物(38)：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=8.0Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.57(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),4.03(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ 189.0,163.5,156.0,137.1,136.5,135.6,134.2,132.1,128.9,127.7,127.0,125.8,124.1,123.7,123.7,108.6,32.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H11NO2Br(M++H)339.9973,found 339.9976.
化合物(39)：1H-NMR(400MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 8.66(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=7.5Hz,1H),7.82(t,J=7.6Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.61-7.57(m,2H),4.16(3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3+CF3CO2D)δ 185.0,165.0,153.7,146.3,139.6,135.5,135.3,131.8,129.2,128.8,125.7,125.6,125.1,124.0,123.5,110.6,33.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H11N2O4(M++H)307.0719,found 307.0721.
化合物(40)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=8.7Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.52-7.40(m,4H),3.89(s,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.5,157.7,137.8,134.0,133.5,133.4,131.6,129.2,128.1,127.7,125.3,123.5,122.4,122.3,110.0,33.1.
化合物(4a)：1H-NMR(400MHz,CDCl3+(CD3)2SO)δ 8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.30-7.27(m,2H),7.08-7.00(m,4H),6.88-6.85(m,2H),5.55(d,J=7.4Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3+(CD3)2SO)δ 190.4,162.6,155.9,141.0,136.6,134.1,133.8,132.9,132.5,130.9,130.5,129.0,128.3,126.8,124.2,123.8,123.1,122.2,121.9,120.7,118.7,108.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C23H14NO2(M+)336.1025,found 336.1026.
化合物(5a)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=8.0Hz,1H),8.41(d,J=7.5Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.76-7.71(m,3H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.50-7.46(m,2H),5.46(s,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 189.5,163.0,137.2,136.3,135.7,135.5,134.1,134.0,132.9,132.6,132.2,131.7,131.6,129.9,129.5,129.2,128.6,127.1,124.7,123.8,122.8,107.5,47.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H13N2O(M+)321.1028,found 321.1028.
化合物(42)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.0Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.33(t,J=8.4Hz,2H),7.27-7.23(m,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),5.6(d,J=7.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.5,164.5,163.6,162.0,155.2,137.0,134.7,134.3,133.4,133.3,132.7,132.6,130.8,130.6,130.5,128.7,127.4,124.0,123.7,122.9,122.2,117.3,117.1,108.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H13NO2F(M++H)342.0930,found 342.0932.
化合物(43)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.76(t,J=7.5Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=7.0Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),7.27-7.23(m,1H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),5.65(d,J=7.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.5,163.5,154.9,136.9,136.2,135.9,134.6,134.3,132.8,132.7,130.9,130.3,130.1, 128.7,127.4,123.9,123.7,123.0,122.2,108.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H13NO2Cl(M++H)358.0635,found 358.0625.
化合物(44)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.71(td,J=8.1,1.1Hz,1H),7.61(d,J=6.7Hz,1H),7.45(td,J=7.3,1.2Hz,3H),7.39(qd,J=14.22,1.5Hz,1H),4.49(t,J=8.0Hz,2H),1.94-1.86(m,2H),1.56-1.40(m,4H),0.96(t,J=7.1Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.4,163.3,155.6,137.2,135.3,133.8,133.2,132.3,131.0,128.4,127.1,123.5,123.2,122.3,108.5,44.7,29.1,29.0,22.4,14.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H20NO2(M++H)318.1494,found 318.1495.
化合物(45)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=8.1Hz,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.69(td,J=8.3,1.3Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.44(td,J=8.2,1.1Hz,1H),7.37-7.26(m,6H),7.21-7.17(m,2H),4.49(t,J=7.5Hz,2H),2.73(t,J=7.1Hz,2H),1.97-1.82(m,4H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.4,163.4,141.6,137.1,135.2,133.8,133.2,132.3,130.9,128.5,128.4,127.2,126.0,123.5,123.2,122.2,108.5,44.5,35.3,28.9,28.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C26H22NO2(M++H)380.1651,found 380.1656.
化合物(46)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(d,J=8.2Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.72(td,J=8.2,1.2Hz,1H),7.61(d,J=7.3Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.38(t,J=7.3Hz,1H),4.66-4.62(m,2H),3.61(t,J=5.53Hz,2H),3.42(s,3H),2.21-2.14(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.6,163.5,155.8,137.0,135.2,133.8,133.4,132.4,130.9,128.3,127.1,123.5,123.4,123.3,123.2,108.5.70.1,59.0,42.9,29.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H18NO3(M++H)320.1287,found 320.1287.
由上述實驗結果證實，本揭露所提供的製備方法可在溫和的反應條件下，快速且有效的製備出臨床藥物的茚並異喹啉衍生物。例如，本揭露所合成的化合物(29)即為臨床藥物NSC314622，化合物(30)即為臨床藥物LMP-400，化合物(31)即為臨床藥物LMP-776。本揭露所提供的製備方法僅需少量的含銅催化試劑，即可合成茚並異喹啉衍生物。特別是，當本揭露所提供的製備方法以水作為溶劑進行合成反應時，更能避免有機溶劑的使用，而降低反應對環境的汙染。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本揭露所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。

Claims (27)

  1. 一種如下式(I)所示的茚並異喹啉衍生物的製備方法，包括下列步驟： (A)提供一如下式(II)所示的第一反應物及一如下式(III)所示的第二反應物： 其中，A為OH或-NHR 2；X為CO、SO 2、CS、SO、或經取代或未經取代的C 1-12烷基；Y環為經取代或未經取代的C 6-14芳基、或經取代或未經取代的C 4-18雜芳基；Z為F、Cl、Br或I；n為1至4之整數；每一R 1各自獨立為氫、硝基、鹵素、或經取代或未經取代的C 1-12烷氧基；或當n為2時，位於兩相鄰位置的R 1與其所連接的碳原子一併形成經取代或未經取代的C 3-18環氧烷；以及R 2為氫、經取代或未經取代的C 1-12烷基、經取代或未經取代的C 2-12烯基、經取代或未經取代的C 3-18環烷基、經取代或未經取代的C 3-18環烯基、經取代或未經取代的C 4-18雜環烷基、經取代或未經取代的C 6-14芳基、或經取代或未經取代的C 4-18雜芳基； 其中，m為1至4之整數；以及 每一R 3各自獨立為氫、鹵素、硝基、或經取代或未經取代的C 1-12烷氧基；或當m為2時，位於兩相鄰位置的R 3與其所連接的碳原子一併形成經取代或未經取代的C 3-18環氧烷；以及(B)將式(II)所示的第一反應物及式(III)所示的第二反應物置於一溶劑中進行反應，並選擇性的添加R 2NH 2進行反應，以得到如式(I)所示的茚並異喹啉衍生物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中該溶劑為水、MeCN、DMF、DMSO、二噁烷、甲苯、或其混合物。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中於步驟(B)中，更添加一催化劑進行反應，其中該催化劑包括Cu +或Cu 2+。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之製備方法，其中該催化劑選自由CuI、CuSO 4、CuCl、CuCl 2、及其水合物所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中於步驟(B)中，更添加一鹼進行反應。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之製備方法，其中該鹼為包含一鹼金屬之鹽類。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之製備方法，其中該鹼選自由K 2CO 3、Na 2CO 3、Cs 2CO 3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li 3PO 4、Na 3PO 4、K 3PO 4及Cs 3PO 4所組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中X為CO或SO 2。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中式(II)中的Z為I。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中式(II)為下式(II-1)至(II-3)的其中一者： 其中，Y 1為C、N或S。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之製備方法，其中式(II)為下式(II-4)至(II-8)的其中一者： 其中，於式(II-5)至式(II-7)中，R 1為硝基、Br、Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；或於式(II-6)中，兩相鄰位置R 1與其所連接的碳原子一併形成二氧環戊烷。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中R 2為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、苯基、芐基、嗎啉乙基、嗎啉丙基、咪唑乙基、咪唑丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、苯基乙基、苯基丙 基、苯基丁基、氟苯基、氯苯基、 、或 ，而*表示鍵結位置。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中式(III)為下式(III-1)至(III-4)的其中一者： 其中，於式(III-2)至(III-4)中，R 3為溴、硝基、經取代或未經取代的C 1-12烷氧基；或於式(III-2)中，兩R 3與其所連接的碳原子一併形成經取代或未經取代的C 3-18環氧烷。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之製備方法，其中式(III-2)至(III-4)中，R 3為甲氧基、乙氧基或丙氧基；或於式(III-2)中，兩相鄰位置R 3與其所連接的碳原子一併形成二氧環戊烷。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中當A為OH時，步驟(B)包括下列步驟：(B1)將式(II)所示的第一反應物及式(III)所示的第二反應物置於該溶劑中進行反應，得到一如下式(IV)所示的中間產物； ；以及(B2)將式(IV)所示的中間產物與R 2NH 2進行反應，以得到如式(I)所示的茚並異喹啉衍生物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之製備方法，其中於步驟(B1)中，更添加一催化劑進行反應，其中該催化劑包括Cu +或Cu 2+。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之製備方法，其中該催化劑選自由CuI、CuSO 4、CuCl、CuCl 2、及其水合物所組成之群組。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之製備方法，其中於步驟(B1)中，更添加一鹼進行反應。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之製備方法，其中該鹼為包含一鹼金屬之鹽類。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之製備方法，其中該鹼選自由K 2CO 3、Na 2CO 3、Cs 2CO 3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li 3PO 4、Na 3PO 4、K 3PO 4及Cs 3PO 4所組成之群組。
  21. 如申請專利範圍第15項所述之製備方法，其中於步驟(B2)中，更添加一酸進行反應。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之製備方法，其中該酸為樟腦磺酸。
  23. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中式(I)為下式(I-1)至(I-9)的其中一者： 其中，Y 1為C、N或S；以及於式(I-2)至(I-5)、(I-7)及(I-9)中，R 3為經取代或未經取代的C 1-12烷氧基；或於式(I-2)、(I-7)及(I-9)中，兩相鄰位置R 3與其所連接的碳原子一併形成經取代或未經取代的C 3-18環氧烷。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之製備方法，其中式(I)為下式(I-10)至(I-20)的其中一者： 於式(I-11)、(I-12)、(I-17)、(I-18)及(I-19)中，R 1為硝基、Br、Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；或於式(I-12)及(I-18)中，兩相鄰位置R 1與其所連接的碳原子一併形成二氧環戊烷；以及於式(I-13)至(I-18)中，R 3為甲氧基、乙氧基或丙氧基；或於式(I-13)、(I-17)及(I-18)中，兩相鄰位置R 3與其所連接的碳原子一併形成二氧環戊烷。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之製備方法，其中X為CO或SO 2。
  26. 如申請專利範圍第24項所述之製備方法，其中R 2為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、苯基、芐基、嗎啉乙基、嗎啉丙基、咪唑乙基、咪唑丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、苯基乙基、苯基丙 基、苯基丁基、氟苯基、氯苯基、 、或 ，而*表示鍵結位置。
  27. 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中式(I)為如下式(1)至(46)的其中一者：
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