CN110818609A - 3-乙酰基吲哚类brpf1抑制剂的制备方法及其用途 - Google Patents

3-乙酰基吲哚类brpf1抑制剂的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种结构新颖的如式(I)所示的3‑乙酰基吲哚类化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含治疗有效剂量的所述化合物的药物组合物，以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为含溴区PHD锌指蛋白1(BRPF1)抑制剂在预防或治疗受益于BRPF1抑制的疾病中的用途。

Description

3-乙酰基吲哚类BRPF1抑制剂的制备方法及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种以3-乙酰基吲哚为母核的化合物或其盐、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及这类化合物作为含溴区PHD锌指蛋白1(BRPF1)抑制剂在预防或治疗受益于BRPF1抑制的疾病中的用途。
背景技术
真核生物的基因组在其细胞核内有高度的组织性。双链DNA长链缠绕一个组蛋白八聚体(通常由组蛋白H2A、H2B、H3和H4各两分子构成)形成一个核小体。然后，核小体这种基本结构单元进一步通过聚合和折叠压缩成一个高度压缩的染色质结构。染色质结构可能发生一系列不同程度的压缩，其紧密度随细胞周期变化，其中在细胞***的过程中最紧凑。染色质结构在调控基因转录中起着重要的作用，但是高度压缩的染色质不能有效地调控基因转录。组蛋白结构由对组蛋白的一系列翻译后修饰来控制的，尤其是对组蛋白H3和H4的翻译后修饰，最常见的是对组蛋白尾部的修饰延伸到核小体核心之外。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化和许多其他的修饰。这些表观遗传标记由特定的酶“写入”和“擦除”，它们位于组蛋白尾部的特定残基上，由此形成一个表观遗传密码，然后，由细胞解释为允许染色质结构的基因特定调控从而转录。
组蛋白乙酰化通常与基因转录的活化有关，如改变静电性松开了DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除了这种物理变化，特殊的蛋白质结合至组蛋白中的乙酰赖氨酸可读取表观遗传代码。溴结构域是蛋白质中小的(大约110个氨基酸)、常见的结构域，通常结合至组蛋白的乙酰赖氨酸残基上，但不局限于组蛋白的乙酰赖氨酸残基。已知大约有50种氨基酸含有溴结构域，它们在细胞中有着各种功能。
BRPF1(也被称为peregrin或Br140蛋白)是一种已被证实结合至组蛋白尾部的乙酰赖氨酸残基(包括H2AK5ac、H4K12ac和H3K14ac)的含溴结构域的蛋白质(Poplawski etal，J.Mol.Biol.，2014 426： 1661-1676)。BRPF1还含有通常存在于染色质相关因子的其他结构域，包括1个双植物同源结构域(PHD 结构域)和锌指结构域(ZnF结构域)组件(PZP)以及1个chromo/Tudor相关的Pro-Trp-Trp-Pro(PWWP) 结构域。BRPF1与单核细胞白血病锌指蛋白(MOZ，也称为KAT6A或MYST3)、生长抑制因子(ING5) 和Esa1相关因子(hEAF6)同源物形成1个四聚体复合物。在人体中，MOZ(单核细胞白血病锌指蛋白，也称为KAT6A或MYST3)发生t(8；16)(p11；p13)易位与急性髓系白血病亚型有关，并促进该疾病的发展。(Borrow etal，Nat.Genet.，1996 14：33-41)。BRPF1溴结构域有助于募集MOZ复合物到活性染色质的不同位点上，因此它被认为在MOZ复合物调控翻译、造血、白血病发病和其他发育过程中起着重要作用(Ullah et al，Mol.Cell.Biol.，200828：6828-6843；Perez-Campo et al，Blood，2009 113：4866-4874)。Demont等人(Demont et al，ACS Med.Chem.Lett.，(2014)(dx.doi.org/10.1021/ml5002932))公布了一些1，3- 二甲基苯并咪唑酮类化合物，可作为有效且有选择性的BRPF1溴结构域抑制剂。
发明内容
本发明通过研究BRPF1蛋白的晶体结构后进行虚拟筛选，设计并合成了一系列含有3-乙酰基吲哚母核的全新结构的化合物。药理试验结果表明：本发明的化合物具有良好的BRPF1蛋白抑制活性。
本发明的技术方案如下：
1、式(I)的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐：
Figure BSA0000169032640000021
其中：
X、Y、Z是N或者C
L、M是-CONH-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、 -CO-、-CO2-、-NHCH2-或者化学键；
R1表示氢、烷基；
R2表示氢、烷基；
R3，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR3、-SOR3、-COR3、-CO2R3、NCOR3，-NR5R6或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代；或者是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被下列基团取代：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR3、-SOR3、-COR3、-CO2R3、NCOR3，-NR5R6或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2 根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代；
R5和R6彼此独立的是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12- 烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR4、-SOR5、-COR3、-CO2R3，-NR1R2，或3-7 元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代；
芳基和杂芳基选自：吡啶、嘧啶、吡嗪，哒嗪、吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。
2.本发明的优选方案在于式(II)的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐：
Figure BSA0000169032640000031
其中：
L、M是-CONH-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHCOCH2-、、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-CO-、 -CO2-、-NHCH2-或者键；
R1表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基；
R2表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基；
R3，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6- 烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR3、-SOR3、-COR3、-CO2R3、NCOR3，-NR5R6或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代；或者是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被下列基团取代：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR3、-SOR3、-COR3、-CO2R3、NCOR3，-NR5R6或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2 根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代
R5和R6彼此独立的是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12- 烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR4、-SOR5、-COR3、-CO2R3，-NR1R2，或3-7 元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代；
芳基和杂芳基选自：吡啶、嘧啶、吡嗪，哒嗪、吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。
R1表示氢、甲基；
R2表示氢、甲基；
R3表示2-甲氧基苯磺酰氨基、4-甲氧基苯磺酰氨基、甲氧甲酰基、苯氨甲酰基、2-甲氧基苯氨甲酰基、
2-噻唑氨甲酰基、环戊氨甲酰基、苯基、3-吡啶基；
R4表示乙氧甲酰氨基、苯磺酰氨基、2-甲氧基苯磺酰氨基、N-(丙磺酰基)乙酰氨基、N-(苯磺酰基)苯磺酰氨基、苯甲酰氨基、2-甲氧基苯甲酰氨基、丁酰氨基、苯脲基、2-甲氧基苯脲基、3-三氟甲基苯脲基、乙脲基、N-(乙酰基)乙氧甲酰氨基、氨基、吡咯烷基。
3、通式1的化合物优选以下结构化合物：
N-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(I-1)
N-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(I-2)
3-乙酰基-2-甲基-7-(苯基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-3)
3-乙酰基-7-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-4)
3-乙酰基-2-甲基-7-(N-(丙基磺酰基)乙酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-5)
3-乙酰基2-甲基-7-(N-(苯基磺酰基)苯基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-6)
2-甲基-3-乙酰基-7-苯甲酰氨基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-7)
3-乙酰基-7-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-8)
3-乙酰基-7-丁酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-9)
3-乙酰基-2-甲基-7-(3-苯基脲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-10)
3-乙酰基-7-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-11)
3-乙酰基2-甲基-7-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-12)
3-乙酰基-7-(3-乙脲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-13)
3-乙酰基-7-((乙氧羰基)氨基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-14)
3-乙酰基-7-((乙氧羰基)氨基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-15)
3-乙酰基-7-(N-(乙氧羰基)乙酰氨基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-16)
3-乙酰基-7-((乙氧羰基)氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-17)
(3-乙酰基-2-甲基-5-(苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-18)
(3-乙酰基-5-((2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-19)
(3-乙酰基-2-甲基-5-((噻唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-20)
(3-乙酰基-5-(环戊基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-21)
(3-乙酰基-2-甲基-5-(甲氨基甲酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-22)
(3-乙酰基-5-苯甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-23)
(3-乙酰基-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-24)
(3-乙酰基-2-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(I-25)
3-乙酰基-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-26)
3-乙酰基-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(I-27)
1-(7-氨基-5-苯甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基-1-酮(I-28)
2-甲基-3-乙酰基-N-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-胺(I-29)
具体结构见下表：
Figure BSA0000169032640000051
Figure BSA0000169032640000052
Figure BSA0000169032640000061
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式(I)所示的化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I) 所示的化合物或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备治疗 Bromodomain依赖性疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备抑制BRPF1蛋白的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可要用盐或包含其的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑色素瘤、***状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、中线癌、非小细胞肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺、胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明的制备方法
为了完成本发明的制备目的，本发明采用如下的制备技术方案：
一种本发明通式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下的步骤：
方法1-1：
Figure BSA0000169032640000081
Reagents and conditions：(a)i)Sat.NaNO2(aq)，conc.HCl，0℃，30min；ii)0.5MSO2 in DCM，CuCl，0℃，30 min；r.t.，1h；(b)ICl，conc.HCl，H2O，r.t.，3h；(c)2，4-pentanedione，Cu2O，Cs2CO3，DMF/H2O(v/v，3/1)，100℃， 5h；(d)Raney Ni，hydrazinehydrate，CH3OH，0℃，1h；(e)A1 or 4-Methoxybenzenesulfonyl chloride， anhydrouspyridine，anhydrous DCM，r.t.，2h.
方法1-2：
Figure BSA0000169032640000082
Figure BSA0000169032640000091
Figure BSA0000169032640000092
Reagents and conditions：(a)CH3OH，SOCl2，reflux，overnight；(b)ammoniumhydroxide，Et(i-Pr)2N，DCM，r.t.， overnight；(c)Ag2SO4，I2，CH3OH，r.t.，12h；(d)(CF3CO)2O，anhydrous Et3N，anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，2h；(e)propargyl alcohol，PdCl2(PPh3)2，CuI，Et(i-Pr)2N，(i-Pr)2NH，DMF，N2，r.t.，12h；(f)ethyl chloroformate，anhydrous pyridine，DMAP，anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，2h；(g)Pd(PPh3)4，anhydrousEt3N，HCO2H， CH3CN，N2，80℃，1h；(h)Pd/C，H2，CH3OH/THF(v/v，1/1)，r.t.，5h；(i)acylchloride，DMAP，anhydrous Et3N， anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，2h；or sulfurylchloride，anhydrous pyridine，r.t.，2h；or isocyanate，anhydrous DCM，r.t.，overnight；or 2-methoxybenzoic acid，DPPA，anhydrous Et3N，anhydrous THF，reflux，6h；or ethyl chloroformate，Sat.K2CO3(aq)，DCM，r.t.，1h；(j)acetyl chloride，Et2AlCl，AlCl3，N2，anhydrous DCM，0C，5 min；r.t.，5h.
方法1-3：
Figure BSA0000169032640000093
Reagents and conditions：(a)NaH，CH3l，DMF，r.t.，2h；(b)Pd/C，H2，CH3OH/THF(v/v，1/1)，r.t.，5h；(c)ethyl chloroformate，DMAP，anhydrous Et3N，anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，2h；(d)acetyl chloride，Et2AlCl，AlCl3，N2，anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，5h.
方法1-4：
Reagents and conditions：(a)trimethylsilylacetylene，(Ph3P)2PdCl2.CuI，Ph3P，anhydrous Et3N.anhydrous DMF， anhydrous toluene，N2，r.t.，overnight；(b)K2CO3，CH3OH，r.t.，25min；(c)[RhCl(COD)]2， tris(4-fluorophenyl)phosphine，anhydrous DMF，N2，85℃，50min；(d)Pd/C，H2，CH3OH/THF(v/v，1/1)，r.t.，5h； (e)ethylchloroformate，Sat.K2CO3(aq)，DCM，r.t.，1h；(f)acetyl chloride，Et2AlCl，AlCl3，N2，anhydrous DCM， 0℃，5min；r.t.，5h.
方法1-5：
Reagents and conditions：(a)acetic acid，POCl3，reflux，30min；(b)KOH，THF，ethylene glycol，reflux，30min；(c) EDC·HCl，HOBt，Et(i-Pr)2N，DMF，r.t.，overnight；(d)Raney Ni，hydrazine hydrate，MeOH，0℃，1h；(e)ethyl chloroformate，Sat.K2CO3(aq)，DCM，r.t.，1h.
方法1-6：
Figure BSA0000169032640000111
Reagents and conditions：(a)CH3NH2 in CH3OH，45℃，22h；(b)acetic acid，POCl3，reflux，30min；(c)Raney Ni， hydrazine hydrate，MeOH，0℃，1h；(d)ethylchloroformate，Sat.K2CO3(aq)，DCM，r.t.，1h.
方法1-7：
Figure BSA0000169032640000121
Reagents and conditions：(a)i)(COCl)2，DMF，r.t.，30min；ii)AlCl3，benzene，r.t.，8h；(b)NH3·H2O，(i-Pr)2NEt， THF，r.t.，24h；(c)Ag2SO4，I2，CH3OH，r.t.，overnight；(d)(CF3CO)2O，anhydrous Et3N，anhydrous DCM，0℃，5 min；r.t.，2h；(e)propargylalcohol，PdCl2(PPh3)2，CuI，anhydrous Et3N，anhydrous DMF，N2，r.t.，12h；(f)ethylchloroformate，anhydrous pyridine，DMAP，anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，2h；(g)Pd(PPh3)4，anhydrous Et3N， HCO2H，CH3CN，N2，80℃，2h；(h)Raney Ni，hydrazine hydrate，MeOH，0℃，1h；(i)ethyl chloroformate，Sat. K2CO3(aq)，DCM，r.t.，1h；or benzylchloroformate，NaOH，r.t.，5h；(j)acetyl chloride，Et2AlCl，AlCl3，N2， anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，5h.
方法1-8：
Reagents and conditions：(a)Ag2SO4，I2，CH3OH，r.t.，overnight；(b)(CF3CO)2O，anhydrous Et3N，anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，2h；(c)propargyl alcohol，PdCl2(PPh3)2，CuI，Et3N，DMF，N2，r.t.，12h；(d)phenylboronic acid or 3-pyridylboronicacid，Pd(Ph3P)4，K2CO3，1，4-dioxane，H2O，100℃，12h；(e)ethyl chloroformate，anhydrous pyridine，0℃，5min；r.t.，2h；(f)Pd(PPh3)4，anhydrous Et3N，HCO2H，CH3CN，N2，80℃，2h；(g) Pd/C，H2，CH3OH/THF(v/v，1/1)，r.t.，5h；(i)ethyl chloroformate，Sat.K2CO3(aq)，DCM，r.t.，1h；(j)acetyl chloride，Et2AlCl，AlCl3，N2，anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，5h.
方法1-9：
Reagents and conditions：(a)1，4-diiodobutane，K2CO3，anhydrous DMF，60℃；(b)acetyl chloride，Et2AlCl，AlCl3， N2，anhydrous DCM，0℃，5min；r.t.，5h.
方法1-10：
Figure RE-GSB0000178510840000142
Reagents and conditions：(a)EtOH，NaBH4，rt，2h；(b)acetyl chloride，Et2AlCl，AlCl3，N2，anhydrous DCM，0℃， 5min；r.t.，5h.
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
部分化合物对BRPF1蛋白结合能力的实验研究
BRD4蛋白结合能力测试
方法：AlphaScreen法
1)实验材料及设备：带有His标记的人重组BRPF1B bromodomain蛋白(ReactionBiology，USA)； K5/8/12/16位被乙酰化的组蛋白H4肽(Reaction Biology，USA)；链霉亲和素包被的供体微珠(PerkinElmer， USA)；镍螯合物受体微株(PerkinElmer，USA)；DMSO(Sigma，USA)；I-1～I-28(自制)；生物素(Sigma，USA)；Multimek全自动移液器(NanoScreen，USA)；96孔样品板(PerkinElmer，USA)； 384孔ProxiPlates微孔板(PerkinElmer，USA)；Multidrop自动分液器(Thermo，USA)；EnVision多标记微孔板检测仪(PerkinElmer，USA)。
2)实验原理：测试采用链霉亲和素包被的供体微株(Streptavidin-coated DonorBeads)和镍螯合受体微珠(Ni-chelate Acceptor Beads)。680nm激发光(Excitationlight)使供体微珠(含有苯二甲蓝)每秒生成数千个单线态氧分子(1O2)，1O2在其4μs半衰期内的最大扩散距离为200nm。在该扩散范围内存在受体微珠时，1O2触发受体微珠上的二甲基噻吩衍生物，继而通过激发一系列的化学反应，最终产生520-620 nm范围内的发射光(Emission light)。带有His标记的人重组bromodomain蛋白(简称His-BRD)与带有生物素标记的K5/8/12/16位被乙酰化的组蛋白H4肽(简称Biotin-Peptide)之间的相互作用使供体微珠和受体微珠接近，确保1O2的转移。Bromodomain抑制剂加入后，其与Biotin-Peptide竞争性地结合His-BRD 蛋白而导致发射光信号的减弱，从而达到测试目的。
3)实验步骤：使用Multimek全自动移液器从96孔样品板中移取1μL测试化合物的DMSO溶液(10 mM)，接着用1X缓冲液(由20mM Tris pH 8.0、25mM氯化钠、2mM二硫苏糖醇和0.05％吐温-20组成)稀释得到10个不同浓度梯度的溶液(最大浓度为2μM或20μM)，各取出1μL加到384孔ProxiPlates 微孔板中。通过Multidrop自动分液器向每孔加入9μL His-BRD蛋白与-Biotin-Peptide肽在1X缓冲液中的混合物。室温下孵化30分钟后，弱光下每孔加入2μL链霉亲和素包被的供体微珠(45μg/mL)和2μL镍螯合受体微珠(45μg/mL)。微孔板在黑暗中室温下再孵化30分钟后，在EnVision多标记微孔板检测仪上对微孔板进行读数。重复实验，取每个化合物浓度获得的数据点的平均值，使用GraphPad Prism 5绘制四参数曲线进行拟合，计算IC50值。抑制率由His-BRD蛋白与-Biotin-Peptide肽结合的结合率计算，公式为抑制率＝1-结合率。
部分优选化合物实验结果
Figure BSA0000169032640000151
注：ND表示未测试。
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有BRD4抑制效果。
具体实施方式
熔点采用RY-1G熔点仪(天津市新天光仪器公司)测定。1H NMR和13C NMR采用BRUKER AVANCE-300型核磁共振仪(瑞士Brucker公司)测定，以TMS为内标，位移值(δ)单位为ppm；低分辨质谱采用Nicolet 2000型傅里叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪(ESI离子源)测定。
实施例1.化合物I-1的合成
2-甲氧基苯磺酰氯(A1)
将2-甲氧基苯胺(113μL，1.00mmol)加入到一个25mL茄形瓶中，然后加入2mL浓盐酸。搅拌5 分钟后，在0℃下滴加亚硝酸钠(75.9mg，1.10mmol)的饱和水溶液，滴毕，0℃下继续搅拌30分钟，得到重氮盐水溶液。在另一个25mL茄形瓶中加入二氧化硫的二氯甲烷溶液(0.5mol/L，10mL)和氧化亚铜(49.5mg，0.50mmol)，接着在0℃下分批加入重氮盐水溶液。加毕，0℃下继续反应30分钟，然后室温反应1小时。TLC检测反应完全后，将反应液倒入15mL冰水中，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，浓缩滤液得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为5∶1)分离得白色固体36.0mg，收率17％。mp：50-52℃；1H NMR(300MHz，Chloroform-d) δ7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，3.96(s，2H).
2-碘-4-硝基苯胺(A2)
将一氯化碘(2.61mL，52.13mmol)、22mL水加入到100mL茄形瓶中，在0℃下加入9mL浓盐酸，得到一氯化碘溶液。向一个250mL茄形瓶中加入4-硝基苯胺(7.20g，52.13mmol)、59mL水和6.5 mL浓盐酸，然后在0℃下将一氯化碘溶液加入。加毕，反应液室温反应3小时。TLC检测反应完全后，过滤反应液，用水(50mL×3)洗涤滤饼，干燥滤饼得到黄绿色固体13.35g，收率97％。mp：110-112℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝2.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.75(s， 2H)；ESI-MS m/z：262.9[M-H]+.
2-甲基-5-硝基-3-乙酰基吲哚(A3)
将A2(100mg，378.8μmol)、乙酰丙酮(46.43μL，454.5μmol)、氧化亚铜(5.4mg，37.9μmol) 和碳酸铯(123.4mg，378.8μmol)加入到10mL二口圆底烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.75mL)和水(0.25mL)的混合溶剂，用氮气置换反应体系中的空气5分钟后，100℃反应5小时。TLC检测反应完全后，反应液降至室温，加入乙酸乙酯(2mL)稀释反应液，过滤不溶性杂质，用乙酸乙酯(5mL×3) 萃取滤液，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，浓缩滤液得残留物。硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，体积比为1∶1)得棕色固体55.0mg，收率67％。mp：280-282℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，8.95(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)， 2.74(s，3H)，2.55(s，3H)；ESI-MS m/z：217.1[M-H]+.
2-甲基-5-氨基-3-乙酰基吲哚(A4)
将A3(200mg，916.4μmol)加入到装有10mL恒压滴液漏斗的10mL二口圆底烧瓶中，加入2mL 甲醇使之溶解，接着加入Raney镍(188mg，3.21mmol)，用氮气置换反应体系中的空气5分钟后，在0℃下缓慢滴加水合肼(80μL，1.34mmol)的甲醇溶液，0℃继续搅拌1小时。TLC检测反应完全后，垫硅藻土过滤反应液，滤液浓缩得到灰色固体155.0mg，收率90％，无需纯化直接投下一步。mp：225-226℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，7.23(s，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝9.9Hz，1H)， 4.75(s，2H)，2.59(s，3H)，2.43(s，3H)；ESI-MSm/z：187.2[M-H]+，189.2[M+H]+.
N-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(I-1)
在10mL茄形瓶中，加入A4(54.7mg，290.4μmol)、吡啶(47μL，580.8μmol)和2mL二氯甲烷中，搅拌均匀后，加入A1(60mg，290.4μmol)，室温搅拌2小时。TLC检测反应完全后，加入稀盐酸 (1mol/L，5mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，浓缩滤液得残留物。硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，体积比为1∶1)得黄色粉末状固体11.9mg，收率10％。mp：295-297℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，9.58(s，1H)， 7.82-7.71(m，1H)，7.61(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.55-7.43(m，1H)，7.15(dd，J＝8.3，4.3Hz，2H)，7.02-6.85 (m，2H)，3.96(s，3H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)；ESI-MS m/z：357.1[M-H]+.
实施例2.化合物I-2的合成
N-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(I-2)
制备方法类似于I-1，以4-甲氧基苯磺酰氯(54.7mg，290.4μmol)为磺酰化试剂，得黄色粉末状固体13.0mg，收率13％。mp：257-258℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，9.76(s，1H)，7.84- 7.69(m，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.5，1.8Hz， 1H)，3.76(s，3H)，2.62(s，3H)，2.40(s，3H)；ESI-MSm/z：357.1[M-H]+.
实施例3.化合物I-3的合成
4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(A5)
将4-氟-3-硝基苯甲酸(150mg，0.81mmol)、氯化亚砜(176μL，2.43mmol)和10mL甲醇加入到 50mL茄形瓶中，回流过夜反应。TLC检测反应完全后，蒸出多余的溶剂，加入2mL石油醚，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得淡黄色固体130.0mg，收率81％。mp：60-62℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58 (dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，8.39-8.29(m，1H)，7.76(dd，J＝11.0，8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)；ESI-MS m/z：198.0 [M-H]+.
4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(A6)
将A5(130mg，652.82μmol)、氨水(25％，111μL，718.10μmol)、N，N-二异丙基乙胺(135μL， 783.38μmol)和10mL二氯甲烷加入到10mL茄形瓶中，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，依次用水(5mL×2)、10％的碳酸钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，浓缩滤液得黄色固体 105.2mg，收率82％，无需纯化直接投下一步。mp：204-205℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J ＝1.8Hz，1H)，8.01(s，2H)，7.94-7.80(m，1H)，7.06(d，J＝8.9Hz，1H)，3.82(s，3H)；ESI-MS m/z：195.1 [M-H]+.
4-氨基-3-碘-5-硝基苯甲酸甲酯(A7)
将碘(9.70g，38.23mmol)加到500mL茄形瓶中，再向瓶中加入250mL甲醇使碘溶解，然后依次加入硫酸银(11.92g，38.23mmol)和A6(5.00g，25.49mmol)，室温搅拌12小时。TLC检测反应完全后，过滤，蒸出反应溶剂。残留物用二氯甲烷(100mL)稀释后，加入饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)，然后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷为洗脱剂)分离得到橙黄色固体8.08g，收率98％。mp：135-137℃；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.57(d，J＝1.9Hz，1H)，8.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60(s，2H)，3.83(s，3H)；ESI-MS m/z：321.0 [M-H]+.
3-碘-5-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯(A8)
将A7(6.44g，20.00mmol)加到500mL茄形瓶中，再向瓶中加入200mL无水二氯甲烷使A7溶解，然后加入无水三乙胺(5.54mL，40.00mmol)，最后在0℃下缓慢滴加三氟乙酸酐(5.07mL，36.00mmol)。滴毕，0℃继续搅拌5分钟，接着室温搅拌2小时。TLC检测反应完全后，蒸出反应溶剂，加入稀盐酸(1 mol/L，100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为1∶1)分离得到淡黄色固体8.25g，收率99％。mp：134-135℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，8.71(d，J＝1.8Hz，1H)， 8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，3.92(s，3H)；ESI-MS m/z：416.9[M-H]+.
3-(3-羟基丙炔-1-基)-5-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯(A9)
将A8(624mg，1.49mmol)、双三苯基磷二氯化钯(52.4mg，74.63μmol)和碘化亚铜(28.4mg， 149.26μmol)加到25mL二口圆底烧瓶中，用氮气置换瓶中的空气5分钟后，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、N，N-二异丙基乙胺(6mL)和二异丙胺(3mL)，边搅拌边用氮气置换反应体系中的空气 30分钟。然后，缓慢滴加由丙炔醇(104μL，1.79mmol)与二异丙胺(3mL)组成的混合溶液，反应液室温搅拌12小时。TLC检测反应完全后，垫硅藻土滤除不溶性杂质，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用饱和氯化铵水溶液(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为1∶1)分离得到黄色固体335.0mg，收率65％。mp：210-212℃；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.71(d，J＝6.0Hz， 2H)，3.91(s，3H).
3-(3-((乙氧基羰基)氧基)丙炔-1-基)-5-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯(A10)
将A9(2.49g，7.19mmol)和4-二甲氨基吡啶(87.8mg，719.20μmol)加到250mL茄形瓶中，在加入无水二氯甲烷(72mL)和无水吡啶(2.32mL，28.77mmol)后，0C下缓慢滴加氯甲酸乙酯(1.37mL， 14.38mmol)。滴毕，0℃下搅拌5分钟后，室温搅拌2小时。TLC检测反应完全后，反应液依次用1mol/ L稀盐酸(50mL×2)、饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为1∶1)分离得到黄色固体2.88g，收率96％。 mp：158-160℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，8.67(s，1H)，8.60(d，J＝1.4Hz，1H)，5.36(s， 2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：417.1[M-H]+.
2-甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A11)
将A10(2.33g，5.57mmol)和四(三苯基磷)钯(321.9mg，278.52mmol)加到100mL三口圆底烧瓶中，加入无水乙腈后，用氮气置换反应体系中的空气，接着依次注入无水三乙胺(2.31mL，16.68mmol)、甲酸(88％，477μL，11.12mmol)，80℃搅拌1小时。TLC检测反应完全后，待冷却后浓缩反应液得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为8∶1)分离得到黄色固体1.23g，收率94％。 mp：186-188℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，8.49(s，2H)，6.59(s，1H)，3.91(s，3H)，2.49(s， 3H)；ESI-MS m/z：233.1[M-H]+.
7-氨基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A12)
将A11(100.0mg，426.97μmol)、钯炭(10％，10mg)、四氢呋喃与甲醇的混合溶剂(体积比1∶1，5mL)加至25mL二口圆底烧瓶中，用氢气置换反应瓶中的空气后，在氢气作用下室温过夜反应。TLC 检测反应完全后，垫硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼，浓缩得灰色固体79.2mg，收率91％。无需纯化直接投下一步反应。mp：155-157℃；1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ8.07(s，1H)，7.84(s，1H).7.23(s，1H)， 6.27(s，1H)，3.90(s，3H)，2.44(s，3H)；ESI-MS m/z：203.1[M-H]+.
2-甲基-7-(苯基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13a)
将A12(60.0mg，293.79μmol)、2mL无水吡啶加到10mL茄形瓶中，A12溶解完全后，滴加苯磺酰氯(43μL，337.86μmol)，室温搅拌2小时。TLC检测反应完全后，用1mol/L盐酸中和反应液，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为1∶1)分离得到黄色固体81.0mg，收率80％。 mp：210-212℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，10.15(s，1H)，8.06(d，J＝6.8Hz，2H)，7.97(d， J＝19.7Hz，2H)，7.70-7.50(m，3H)，6.33(s，1H)，3.85(s，3H)，2.42(s，3H)；ESI-MS m/z：367.1[M+Na]+.
3-乙酰基-2-甲基-7-(苯基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-3)
将A13a(51.0mg，148.09μmol)、无水氯化铝(29.62mg，222.14μmol)加到10mL二口圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(2mL)后，用氮气置换反应体系中的空气5分钟，然后0℃下依次加入二乙基氯化铝的己烷溶液(1M，222μL，222.14μmol)、乙酰氯(16μL，222.14μmol)。加毕，0C继续搅拌 5分钟后，室温反应5小时。TLC检测反应完成后，加入冰水(5mL)，分离出有机层，水层用乙酸乙酯 (5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为1∶1)分离得到淡黄色固体23.0mg，收率60％。mp：265 -266℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，10.01(s，1H)，8.68-8.54(m，1H)，7.75-7.67(m，2H)， 7.68-7.58(m，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.17(d，J＝1.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.75(s，3H)，2.51(s，3H)；ESI-MS m/z：385.1[M-H]+.
实施例4.化合物I-4的合成
2-甲基-7-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13b)
制备方法同A13a，得白色固体40.1mg，收率36％。mp：198-200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.02(s，1H)，9.67(s，1H)，7.87-7.77(m，1H)，7.70(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.62-7.49(m，1H)，7.33(d，J＝ 1.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.25(s，1H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H)，2.41(s，3H)； ESI-MS m/z：397.1[M+Na]+.
3-乙酰基-7-((2-甲氧基苯基)丙基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-4)
制备方法同I-3，得白色固体10.0mg，收率15％。mp：248-250℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.86 (s，1H)，9.75(s，1H)，8.49(d，J＝1.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.36(d，J＝1.5 Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，2.76(s，3H)，2.51(s，3H)； ESI-MS m/z：415.1[M-H]+.
实施例5.化合物I-5的合成
2-甲基-7-(丙基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13c)
制备方法同A13a，得黄色固体61.5mg，收率67％。mp：167-168℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.06(s，1H)，9.40(s，1H)，7.96(s，1H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，6.33(s，1H)，3.83(s，3H)，3.14-3.03(m，2H)， 2.41(s，3H)，1.75-1.64(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
3-乙酰基-2-甲基-7-(N-(丙基磺酰氨基)乙酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-5)
制备方法同I-3，得白色固体50.3mg，收率72％。mp：245-246℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.38 (s，1H)，8.86(s，1H)，7.78(s，1H)，3.89(s，3H)，3.82(d，J＝11.2Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.56(s，3H)，1.92(s，3H)， 1.89-1.80(m，2H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MSm/z：417.1[M+Na]+.
实施例6.化合物I-6的合成
2-甲基-7-(N-(苯基磺酰基)苯基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13d)
将A12(30.0mg，146.89μmol)、二甲氨基吡啶(2.7mg，22.03μmol)和2mL无水二氯甲烷加到 10mL茄形瓶中，待A12溶解完全后，加入无水三乙胺(75μL，540.57μmol)，最后滴加苯磺酰氯(38μL， 298.79μmol)，室温搅拌2小时。TLC检测反应完全后，用1mol/L盐酸中和反应液，再用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为5∶1)分离得到黄色固体68.0mg，收率96％。mp：225-226℃；1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ8.29(s，1H)，7.92-7.83(m，4H)，7.77(s，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.52(t， J＝7.8Hz，4H)，7.37(d，J＝1.3Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.87(s，3H)，2.28(s，3H)；ESI-MS m/z：483.2[M-H]+.
3-乙酰基2-甲基-7-(N-(苯基磺酰基)苯基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-6)
制备方法同I-3，得白色固体45.2mg，收率59％。mp：233-235℃；1H NMR(300MHz，Chloroform-d) δ8.85(s，1H)，8.26(s，1H)，7.90-7.79(m，4H)，7.71(t，J＝7.4Hz，2H)，7.54(t，J＝7.8Hz，4H)，7.42(d，J＝1.2 Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.67(s，3H)，2.60(s，3H)；ESI-MSm/z：525.2[M-H]+.
实施例7.化合物I-7的合成
7-苯甲酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13e)
将A12(60.0mg，293.79μmol)、无水三乙胺(163μL，1.18mmol)和2mL无水二氯甲烷加到10mL 茄形瓶中，待A12溶解完全后，加入苯甲酰氯(43μL，367.23μmol)，室温搅拌2小时。TLC检测反应完全后，用1mol/L盐酸中和反应液，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为 1∶1)分离得到黄色固体43.0mg，收率47％。mp：198-200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)， 10.14(s，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.99(s，1H)，7.97-7.89(m，1H)，7.67-7.51(m，3H)，6.33(s，1H)，3.84(s，3H)， 2.42(s，3H)；ESI-MS m/z：307.1[M-H]+.
2-甲基-3-乙酰基-7-苯甲酰氨基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-7)
制备方法同I-3，得白色固体16.7mg，收率49％。mp：273-275℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.79 (s，1H)，10.30(s，1H)，8.66(s，1H)，8.08(d，J＝7.0Hz，2H)，7.96(s，1H)，7.68-7.53(m，3H)，3.88(s，3H)，2.74 (s，3H)，2.56(s，3H)；ESI-MS m/z：349.3[M-H]+.
实施例8.化合物I-8的合成
7-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13f)
制备方法同A13e，得白色固体44.3mg，收率59％。mp：150-152℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.09(s，1H)，9.87(s，1H)，8.25-8.14(m，1H)，7.96(s，1H)，7.73(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.62-7.50(m，1H)， 7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)，2.41(s，3H)；ESI-MS m/z：361.2[M+Na]+.
3-乙酰基-7-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-8)
制备方法同I-3，得白色固体24.0mg，收率71％。mp：202-204℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.79 (s，1H)，9.98(s，1H)，8.68-8.60(m，1H)，8.24-8.16(m，1H)，7.84-7.73(m，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.24(d，J ＝8.3Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，2.73(s，3H)，2.55(s，3H)；ESI-MS m/z：379.1 [M-H]+，403.1[M+Na]+.
实施例9.化合物I-9的合成
7-丁酰胺基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13g)
制备方法同A13e，得白色固体42.2mg，收率52％。mp：160-161℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.91(s，1H)，9.63(s，1H)，8.10-8.01(m，1H)，7.91(s，1H)，6.30(s，1H)，3.82(s，3H)，2.43(s，3H)，2.38(d，J＝ 7.4Hz，2H)，1.68(h，J＝7.3Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS m/z：273.1[M-H]+.
3-乙酰基-7-丁酰胺基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-9)
制备方法同I-3，得白色固体12.1mg，收率18％。mp：220-221℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.63 (s，1H)，9.75(s，1H)，8.57(s，1H)，8.05(s，1H)，3.86(s，3H)，2.75(s，3H)，2.54(s，3H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)， 1.67(dt，J＝14.7，7.4Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS m/z：317.1[M+H]+，339.1[M+Na]+.
实施例10.化合物I-10的合成
2-甲基-7-(3-苯基脲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13h)
将A12(30.0mg，146.89μmol)、无水三乙胺(46μL，330.51μmol)和2mL无水二氯甲烷加到10mL 茄形瓶中，待A12溶解完全后，加入异氰酸苯酯(16μL，146.89μmol)，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，过滤，用无水二氯甲烷洗涤滤饼，干燥得白色固体20.2mg，收率21％。mp：240-241℃；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，8.81(s，1H)，8.48(s，1H)，7.89(s，1H)，7.72(s，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz， 2H)，7.29(t，J＝7.8Hz，2H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.83(s，3H)，2.42(s，3H)；ESI-MS m/z：346.4 [M+Na]+.
3-乙酰基-2-甲基-7-(3-苯基脲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-10)
制备方法同I-3，得白色固体12.5mg，收率18％。mp：229-230℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.73 (s，1H)，8.90(s，1H)，8.56(s，2H)，7.80-7.76(m，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(t，J＝7.9Hz，2H)，6.98(t，J ＝7.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.74(s，3H)，2.54(s，3H)；ESI-MS m/z：364.1[M-H]+.
实施例11.化合物I-11的合成
7-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13i)
A法：将2-甲氧基苯甲酸(60.0mg，396.36μmol)、叠氮磷酸二苯酯(85μL，396.36μmol)和无水三乙胺(109μL，788.72μmol)和2mL无水四氢呋喃加到10mL茄形瓶中，加热回流1小时。待冷却后，向反应瓶中加入A12(30.0mg，146.89μmol)的四氢呋喃溶液(1mL)。加毕，回流反应5小时。TLC 检测反应完全后，浓缩反应液，得到的残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为2∶1)分离得白色固体90.1mg，收率92％。B法：制备方法同A13h，得白色固体11.0mg，收率21％。mp：197-199℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，9.13(s，1H)，8.20(s，1H)，8.17(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.88(s， 1H)，7.81(s，1H)，7.12-7.01(m，1H)，7.01-6.84(m，2H)，6.30(s，1H)，3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，2.43(s，3H)； ESI-MS m/z：376.1[M+Na]+.
3-乙酰基-7-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-11)
制备方法同I-3，得白色固体20.1mg，收率33％。mp：225-227℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.66 (s，1H)，9.21(s，1H)，8.56(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.86-7.78(m，1H)，7.11-7.02(m， 1H)，7.02-6.87(m，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)，2.75(s，3H)，2.54(s，3H)；ESI-MS m/z：418.1[M+Na]+.
实施例12.化合物I-12的合成
2-甲基-7-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13j)
制备方法同A13h，得白色固体41.0mg，收率71％。mp：245-5246℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ10.97(s，1H)，9.22(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75-7.61(m，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)， 7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.83(s，3H)，2.42(s，3H)；ESI-MS m/z：390.1[M-H]+.
3-乙酰基2-甲基-7-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-12)
制备方法同I-3，得白色固体13.2mg，收率39％。mp：175-177℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.74 (s，1H)，9.31(s，1H)，8.69(s，1H)，8.59(s，1H)，8.04(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.38-7.26(m，1H)，3.87(s，3H)，2.75(s，3H)，2.54(s，3H)；ESI-MS m/z：432.1[M-H]+，456.2[M+Na]+.
实施例13.化合物I-13的合成
7-(3-乙脲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13k)
制备方法同A13h，得白色固体25.0mg，收率31％。mp：210-211℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.91(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，6.24(d，J＝5.5Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.23-3.11(m，2H)， 2.40(s，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：276.2[M+H]+，298.1[M+Na]+.
3-乙酰基-7-(3-乙脲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-13)
制备方法同I-3，得白色固体18.1mg，收率26％。mp：255-256℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.71 (s，1H)，8.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.80(s，1H)，6.33(t，J＝5.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.17(p，J＝7.1Hz，2H)， 2.73(s，3H)，2.53(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS m/z：318.2[M+H]+，340.2[M+Na]+.
实施例14.化合物I-14的合成
7-((乙氧羰基)氨基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A13l)
将A12(60.0mg，293.79μmol)、碳酸钾(162.4mg，1.18mmol)的饱和水溶液和2mL无水二氯甲烷加到10mL茄形瓶中，待A12溶解完全后，加入氯甲酸乙酯(32μL，352.55μmol)，室温搅拌1小时。 TLC检测反应完全后，加入5mL水后，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为 2∶1)分离得到白色固体66.0mg，收率74％。mp：195-196℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)， 9.26(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91-7.83(m，1H)，6.33-6.25(m，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.40(s， 3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：299.1[M+Na]+.
3-乙酰基-7-((乙氧羰基)氨基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-14)
制备方法同I-3，得米黄色固体35.5mg，收率62％。mp：200-202℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.77(s，1H)，9.35(s，1H)，8.54(d，J＝1.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.72(s， 3H)，2.53(s，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：319.1[M+H]+，341.1[M+Na]+.
实施例15.化合物I-15的合成
1，2-二甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A14)
将钠氢(60％，76.9mg，1.92mmol)加至25mL茄形瓶中，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)后，滴加A11(300.0mg，1.28mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。滴毕，室温搅拌30分钟后，滴加碘甲烷(239μL，3.84mmol)。反应液室温搅拌2小时。TLC检测反应完全后，加入10mL冰水后，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为5∶1)分离得到白色固体300.0mg，收率94％。 mp：203-205℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.18(s，1H)，6.71(s，1H)，3.89(s，3H)，3.63(s， 3H)，2.48(s，3H)；ESI-MS m/z：271.1[M+Na]+.
7-氨基-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A15)
制备方法同A12，得灰白色固体245.7mg，收率93％。mp：175-177℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝1.5Hz，1H)，6.23-6.18(m，1H)，5.02(s，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，3H)， 2.33(s，3H)；ESI-MS m/z：218.8[M+H]+.
7-((乙氧羰基)氨基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A16)
制备方法同A13l，得黄色固体11.6mg，收率29％。mp：167-168℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.24(s，1H)，8.10-7.94(m，1H)，7.41(s，1H)，6.41(s，1H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)， 2.39(s，3H)，1.24(t，J＝6.7Hz，3H)；ESI-MS m/z：313.1[M+Na]+.
3-乙酰基-7-((乙氧羰基)氨基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-15)
制备方法同I-3，得白色固体21.3mg，收率62％。mp：194-195℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40 (s，1H)，8.68(d，J＝1.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，4.14(q，J＝6.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.73(s，3H)， 2.59(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：355.1[M+Na]+.
实施例16.化合物I-16的合成
3-乙酰基-7-(N-(乙氧羰基)乙酰氨基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-16)
制备方法同I-3，以A16为原料，得白色固体7.5mg，收率22％。mp：156-158℃；1HNMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.78(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝1.5Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.63(s，3H)， 2.73(s，3H)，2.65(s，3H)，2.61(s，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：397.1[M+Na]+.
实施例17.化合物I-17的合成
4-氨基-3-硝基-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯(A17)
将A7(600.0mg，1.86mmol)、双三苯基磷二氯化钯(65.4mg，93.15μmol)、碘化亚铜(35.5mg， 186.30μmol)和三苯基膦(48.9mg，186.30μmol)加到25mL二口圆底烧瓶中，用氮气置换瓶中的空气5 分钟后，依次加入无水三乙胺(16mL)、无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和无水甲苯(8mL)，边搅拌边用氮气置换反应体系中的空气30分钟。然后，缓慢滴加由三甲基硅基乙炔(395μL，2.79mmol)与无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)组成的混合溶液，反应液室温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，垫硅藻土滤除不溶性杂质，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用饱和氯化铵水溶液(45mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为10∶1)分离得到黄绿色固体521.5mg，收率96％。mp：85-86℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝1.9Hz，1H)，7.98(d， J＝1.9Hz，1H)，7.59(s，2H)，3.83(s，3H)，0.29(s，9H)；ESI-MS m/z：291.1[M-H]+.
4-氨基-3-乙炔基-5-硝基苯甲酸甲酯(A18)
将A17(500.0mg，1.71mmol)和甲醇(5mL)加至25mL茄形瓶中，加入碳酸钾(283.63mg，2.05 mmol)。室温搅拌25分钟后，蒸出反应溶剂，用二氯甲烷(15mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为10∶1)分离得到黄色固体369.0mg，收率98％。mp：173-174℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(d， J＝1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(s，2H)，4.85(s，1H)，3.84(s，3H)；ESI-MS m/z：219.1[M-H]+.
7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A19)
将A18(200.0mg，908.33μmol)、(1，5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(22.4mg，45.42μmol)和三(4-氟苯基)膦(172.4mg，545.00μmol)加至25mL二口圆底烧瓶中，用氩气置换瓶中的空气5分钟后，加入脱气的无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。反应液在85℃下反应50分钟。TLC检测反应完全后，冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL×3)和水(20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为5∶1)分离得到浅黄绿色固体180.0mg，收率90％。mp：147-149℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，8.68 (s，1H)，8.58(s，1H)，7.66(t，J＝2.6Hz，1H)，6.98-6.88(m，1H)，3.92(s，2H)；ESI-MS m/z：219.1[M-H]+.
7-氨基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A20)
制备方法同A12，得灰色固体79.2mg，收率92％。mp：150-151℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.98(s，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.37(t，J＝2.7Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.45(dd，J＝2.9，2.0Hz，1H)，5.28(s， 2H)，3.79(s，3H)；ESI-MS m/z：189.1[M-H]+.
7-((乙氧羰基)氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A21)
制备方法同A13l，得白色固体32.6mg，收率79％。mp：249-250℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.16(s，1H)，9.44(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.46(t，J＝2.7Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.0，1.9Hz， 1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：285.1[M+Na]+.
3-乙酰基-7-((乙氧羰基)氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-17)
制备方法同I-3，得浅紫色固体12.2mg，收率35％。mp：276-278℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.90(s，1H)，9.54(s，1H)，8.63(d，J＝1.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.12(s，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s， 3H)，2.48(s，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：327.1[M+Na]+.
实施例18.化合物I-18的合成
3-乙酰基-2-甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A22)
将A11(1.00g，4.27mmol)、冰醋酸(36.63mL，640.45mmol)加至250mL厚壁耐压管中，待A11 完全溶解后，加入三氯氧磷(12.85mL)。反应液在120℃下反应30分钟。TLC检测反应完成后，将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，再用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为2∶1)分离得到浅黄色固体1.08g，收率92％。mp：216-218℃；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，9.12(d，J＝1.4Hz，1H)，8.54(d，J＝1.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.86(s，3H)，2.58(s， 3H)；ESI-MS m/z：275.4[M-H]+.
3-乙酰基-2-甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸(A23)
将A22(16.0mg，57.92μmol)、四氢呋喃(1mL)和乙二醇(1mL)加至10mL茄形瓶中，待A22 溶解完全后，加入氢氧化钾。加毕，反应液回流反应30分钟。TLC检测反应完成后，蒸出反应溶剂，0℃下用1mol/L盐酸酸化至pH为1，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体14.0mg，收率92％。mp：291-292℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.35(s，1H)，12.52(s，1H)，9.11(s，1H)，8.55(s，1H)，2.85(s，3H)，2.58(s，3H)；ESI-MS m/z：275.4[M-H]+.
3-乙酰基-2-甲基-7-硝基-N-苯基-1H-吲哚-5-甲酸胺(A24a)
将A23(30.0mg，114.41μmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(54.8mg，286.03μmol)、 N，N-二异丙基乙胺(60μL，343.22μmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)加至10mL茄形瓶中，搅拌 1小时后，加入1-羟基苯并***(38.7mg，286.03μmol)和苯胺(16μL，171.61μmol)，室温过夜反应。 TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯(10mL×3)和水(10mL)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为1∶1)分离得到黄色固体25.0mg，收率65％。mp：215-217℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，1H)，10.61(s， 1H)，9.14(s，1H)，8.73(s，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(t，J＝7.8Hz，2H)，7.14(t，J＝7.3Hz，1H)，2.87(s， 3H)，2.62(s，3H).
3-乙酰基-7-氨基-2-甲基-N-苯基-1H-吲哚-5-甲酸胺(A25a)
将A24a(16.0mg，47.43μmol)和甲醇(2mL)加至10mL两口圆底烧瓶中，加入Raney镍(10％， 2.8mg，4.74μmol)后，用氮气置换反应体系中的空气，然后0℃滴加水合肼(88％，4μL，71.15μmol) 的甲醇溶液。滴毕，反应液室温反应1小时，垫硅藻土过滤，滤液浓缩得灰色固体14.1mg，收率97％。无需进一步纯化直接投下一步。ESI-MS m/z：308.4[M+H]+.
(3-乙酰基-2-甲基-5-(苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-18)
制备方法同A13l，得黄色固体10.5mg，收率60％。mp：194-195℃；1H NMR(300MHz，Chloroform-d) δ10.71(s，1H)，8.45(s，1H)，8.19(s，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.08(t，J＝ 7.3Hz，1H)，4.24-4.17(m，2H)，2.68(s，3H)，2.54(s，3H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：308.4[M+H]+.
实施例19.化合物I-19的合成
3-乙酰基-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸胺(A24b)
制备方法同A24a，得黄色固体85.2mg，收率61％。mp：254-255℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.52(s，1H)，9.92(s，1H)，9.13(d，J＝1.4Hz，1H)，8.70(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.23 (td，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，6.99(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.87(s，3H)， 2.63(s，3H)；ESI-MS m/z：368.3[M+H]+.
3-乙酰基-7-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸胺(A25b)
制备方法同A25a，得灰色固体32.1mg，收率98％。无需进一步纯化直接投下一步。ESI-MS m/z：336.2 [M-H]+.
(3-乙酰基-5-((2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-19)
制备方法同A13l，得黄色固体10.5mg，收率60％。mp：210-212℃；1H NMR(300MHz，Chloroform-d) δ10.75(s，1H)，8.69(s，1H)，8.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47-7.40(m，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.13-6.97(m， 2H)，6.97-6.89(m，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.77(s，3H)，2.65(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)； ESI-MS m/z：410.2[M+H]+.
实施例20.化合物I-20的合成
3-乙酰基-2-甲基-7-硝基-N-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸胺(A24c)
制备方法同A24a，得黄绿色固体44.0mg，收率34％。mp：301-303℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ13.39(s，1H)，11.78(s，1H)，8.75(d，J＝2.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，2.47(s，3H)，2.26(s，3H)；ESI-MS m/z：343.3[M-H]+.
3-乙酰基-7-氨基-2-甲基-N-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸胺(A25c)
制备方法同A25a，得灰色固体36.5mg，收率98％。无需进一步纯化直接投下一步。ESI-MS m/z：313.3 [M-H]+.
(3-乙酰基-2-甲基-5-((噻唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-20)
制备方法同A13l，得白色固体18.0mg，收率40％。mp：269-271℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.65(s，1H)，11.78(s，1H)，9.34(s，1H)，8.53(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.25(d， J＝3.6Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.63(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：387.2 [M+H]+.
实施例21.化合物I-21的合成
3-乙酰基-N-环戊基-2-甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酸胺(A24d)
制备方法同A24a，得黄绿色固体80.0mg，64％。mp：255-257℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.43 (s，1H)，9.03(s，1H)，8.68(d，J＝7.1Hz，1H)，8.62(d，J＝1.4Hz，1H)，4.27(hept，J＝7.2Hz，1H)，2.84(s，3H)， 2.60(s，3H)，2.01-1.83(m，2H)，1.83-1.66(m，2H)，1.64-1.51(m，4H)；ESI-MS m/z：328.4[M-H]+.
3-乙酰基-7-氨基-N-环戊基-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸胺(A25d)
制备方法同A25a，得灰色固体45.5mg，收率98％。无需进一步纯化直接投下一步。ESI-MS m/z：300.3 [M+H]+.
(3-乙酰基-5-(环戊基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-21)
制备方法同A13l，得米黄色固体8.6mg，收率15％。mp：223-224℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.63(s，1H)，9.26(s，1H)，8.32-8.18(m，2H)，7.75(s，1H)，4.32-4.21(m，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，2.70(s， 3H)，2.56(s，3H)，1.95-1.82(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.61-1.49(m，4H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)；ESI-MS m/z：372.4[M+H]+.
实施例22.化合物I-22的合成
N，2-二甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酰胺(A26)
将A11(300.0mg，1.28mmol)和甲胺醇溶液(30％，22.5mL)加至100mL厚壁耐压管中，45℃下搅拌22小时。TLC检测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，将残留物用二氯甲烷(40mL)溶解后，依次用水(20mL×3)、饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，浓缩得粗产物。粗产物经重结晶(乙酸乙酯)纯化得到黄色固体270.0mg，收率90％。mp：256-258℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，8.86-8.62(m，1H)，8.48(d，J＝26.2Hz，2H)，6.53(s，1H)，2.82(d，J＝4.2Hz， 3H)，2.49(s，3H)；ESI-MS m/z：232.1[M+H]+.
3-乙酰基-N，2-二甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-甲酰胺(A27)
制备方法同A22，得棕色固体275.0mg，收率93％。mp：209-210℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，9.03(s，1H)，8.78(d，J＝4.3Hz，1H)，8.59(d，J＝1.3Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.83(s，3H)，2.61(s， 3H)；ESI-MS m/z：274.2[M-H]+.
3-乙酰基-7-氨基-N，2-二甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(A28)
制备方法同A25a，得灰色固体222.3mg，收率96％。无需进一步纯化直接投下一步。1HNMR(300MHz， DMSO-d6)δ11.67(s，1H)，8.13(d，J＝4.4Hz，1H)，7.75-7.66(m，1H)，6.94-6.85(m，1H)，5.22(s，2H)，2.76(d，J＝4.5Hz，3H)，2.66(s，3H)，2.53(s，3H).
(3-乙酰基-2-甲基-5-(甲氨基甲酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-22)
制备方法同I-3，得淡黄色固体46.6mg，收率36％。mp：261-263℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.64(s，1H)，9.25(s，1H)，8.39-8.29(m，1H)，8.27(s，1H)，7.80(s，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，2.79(d，J＝ 4.4Hz，3H)，2.70(s，3H)，2.56(s，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z：318.3[M+H]+，340.3[M+Na]+.
实施例23.化合物I-23的合成
(4-氟-3-硝基苯基)(苯基)甲酮(A29)
将4-氟-3-硝基苯甲酸(2.00g，10.80mmol)、无水二氯甲烷(30mL)和草酰氯(4.57mL，54.02mmol) 依次加到100mL茄形瓶中，滴加2滴N，N-二甲基甲酰胺后，室温反应30分钟。TLC检测4-氟-3-硝基苯甲酸反应完全后，浓缩得芳基酰氯。在100mL三口圆底烧瓶中，加入无水三氯化铝(7.20g，54.02mmol) 和苯(30mL，540.22mmol)，用氮气置换反应体系中的空气后，0℃下缓慢滴加芳基酰氯的苯溶液(20 mL)。加毕，室温反应8小时。TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水(50mL)中，分离出有机层，水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为10∶1)得到白色固体2.45g，收率92％。mp：58-59℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，8.17(ddd，J＝8.6，4.3，2.2Hz，1H)，7.83-7.71 (m，4H)，7.61(t，J＝7.5Hz，2H).
(4-氨基-3-硝基苯基)(苯基)甲酮(A30)
将A29(130mg，530.16μmol)、氨水(25％，90μL，583.18μmol)、N，N-二异丙基乙胺(109μL， 636.19μmol)和四氢呋喃(2mL)加至10mL茄形瓶中，室温反应24小时。TLC检测反应完全后，浓缩除去反应溶剂，加入1mol/L盐酸(15mL)后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为5∶1)得到黄色固体58mg，收率45％。mp：140-142℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09 (s，2H)，7.86(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.74-7.63(m，3H)，7.61-7.53(m，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，1H).
(4-氨基-3-碘-5-硝基苯基)(苯基)甲酮(A31)
制备方法同A7，得黄色固体1.40g，收率92％。mp：150-151℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41 -8.34(m，2H)，7.77-7.63(m，5H)，7.58(t，J＝7.3Hz，2H).
N-(4-苯甲酰基-2-碘-6-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A32)
制备方法同A8，得淡黄色固体2.64g，收率75％。mp：169-170℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.01(s，1H)，8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，8.37-8.26(m，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，2H)，7.79-7.70(m，1H)，7.61(t， J＝7.5Hz，2H).
N-(4-苯甲酰基-2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A33)
制备方法同A9，以三乙胺为碱，得黄色固体727.3mg，收率86％。mp：223-224℃；1HNMR(300MHz， DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，8.40(d，J＝7.7Hz，2H)，7.78(d，J＝7.4Hz，2H)，7.74-7.67(m，1H)，7.60(t，J＝7.2 Hz，2H)，6.79(s，1H)，4.73(d，J＝5.3Hz，2H).
[3-(5-苯甲酰基-3-硝基-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)苯基)丙-2-炔-1-基]乙基碳酸酯(A34)
制备方法同A10，得黄色固体392.0mg，收率83％。mp：135-136℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.44(s，1H)，8.57-8.40(m，2H)，7.86-7.76(m，2H)，7.76-7.66(m，1H)，7.60(t，J＝7.4Hz，2H)，5.37(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H).
(2-甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-基)(苯基)甲酮(A35)
制备方法同A11，得黄色固体146.0mg，收率92％。mp：135-137℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.12(s，1H)，8.33(d，J＝7.1Hz，2H)，7.77(d，J＝7.0Hz，2H)，7.71(t，J＝7.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.4Hz，2H)， 6.62(s，1H)，2.51(s，3H).
(7-氨基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)(苯基)甲酮(A36)
制备方法同A25a，得灰色固体88.0mg，收率99％。mp：205-206℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.87(s，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.61-7.56(m，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.82(d，J＝1.3Hz， 1H)，6.15(s，1H)，5.19(s，2H)，2.39(s，3H)；ESI-MS m/z：251.0[M+H]+.
(5-苯甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(A37a)
制备方法同A13l，得橙黄色固体95.0mg，收率74％。mp：237-239℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ11.06(s，1H)，9.28(s，1H)，7.88(s，1H)，7.59(tt，J＝14.5，7.2Hz，5H)，6.30(s，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)， 2.41(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：323.1[M-H]+.
(3-乙酰基-5-苯甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-23)
制备方法同I-3，得淡黄色固体28.6mg，收率44％。mp：200-201℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.79(s，1H)，9.38(s，1H)，8.29(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.69-7.61(m，1H)，7.56(t，J＝7.4Hz， 2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.50(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：387.2[M+Na]+.
实施例24.化合物I-24的合成
4-溴-2-碘-6-硝基苯胺(A38)
制备方法同A7，得橙黄色固体7.12g，收率89％。mp：140-141℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24 -8.12(m，2H)，7.17(s，2H)；ESI-MS m/z：340.9[M-H]+，342.9[M+H]+.
N-(4-溴-2-碘-6-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A39)
制备方法同A8，得淡黄色固体5.50g，收率84％。mp：150-151℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.85(s，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)；ESI-MS m/z：436.8[M-H]+.
N-(4-溴-2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(A40)
制备方法同A9，以三乙胺为碱，得黄色固体4.92g，收率53％。mp：181-183℃；1HNMR(300MHz， DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝1.7Hz，1H)，6.64-6.56(m，1H)，4.69(d，J＝6.0 Hz，2H).
2，2，2-三氟-N-(3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-5-硝基-[1，1′-联苯]-4-基)乙酰胺(A41a)
将A40(100mg，272.42μmol)、苯硼酸(49.8mg，408.63μmol)、四(三苯基膦)钯(31.5mg， 27.24μmol)和碳酸钾(113.0mg，817.26μmol)加至25mL三口圆底烧瓶中，用氮气置换反应体系中的空气后，加入新蒸过的二氧六环(6mL)和去离子水(2mL)。反应液在90℃下反应12小时。TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤除去不溶性杂质，用水(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂，浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为2∶1)得到得橘黄色固体72.5mg，收率73％。mp：169-170℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，8.32(d，J＝1.3 Hz，1H)，8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83-7.72(m，2H)，7.51(t，J＝7.5Hz，2H)，7.45-7.35(m，1H)，6.67(d，J＝ 1.9Hz，1H)，4.72(d，J＝6.0Hz，2H).
(3-(5-硝基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙-2-炔-1-基)碳酸乙酯(A42a)
制备方法同A10，得黄色固体854.3mg，收率72％。mp：118-120℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.13(s，1H)，8.38(d，J＝1.4Hz，1H)，8.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，7.45- 7.36(m，1H)，5.36(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：437.5[M+H]+.
2-甲基-7-硝基-5-苯基-1H-吲哚(A43a)
制备方法同A11，得黄色固体387.1mg，收率89％。mp：153-155℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.79(s，1H)，8.27-8.17(m，2H)，7.81-7.70(m，2H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，6.49(s， 1H)，2.50(s，3H)；ESI-MS m/z：274.5[M+Na]+.
2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-7-胺(A44a)
制备方法同A12，得灰色固体88.1mg，收率98％。无需纯化，直接投下一步。
(2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(A45a)
制备方法同A13l，得黄色固体40.0mg，收率34％。mp：141-143℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.68(s，1H)，9.22(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，3H)，7.28(tt，J＝6.7，1.1Hz，1H)， 6.19(s，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：295.4[M+H]+.
(3-乙酰基-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-24)
制备方法同I-3，得淡黄色固体11.0mg，收率32％。mp：190-192℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.54(s，1H)，9.32(s，1H)，8.04(d，J＝1.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，2H)， 7.38-7.27(m，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.55(s，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS m/z： 337.7[M+H]+.
实施例25.化合物I-25的合成
2，2，2-三氟-N-(2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6-硝基-4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(A41b)
制备方法同A41a，得黄绿色固体237.0mg，收率80％。mp：225-227℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ11.77(s，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.40(d，J＝1.3Hz，1H)，8.33(d，J＝1.6 Hz，1H)，8.25-8.16(m，1H)，6.68(d，J＝1.9Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.72(s，2H).
(3-(3-硝基-5-(吡啶-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯基)丙-2-炔-1-基)碳酸乙酯(A42b)
制备方法在A10的基础上加以改进，使用吡啶作为碱和溶剂，得黄色固体429.5mg，收率98％。mp：166 -168℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，9.05-8.96(m，1H)，8.60(d，J＝4.6Hz，1H)，8.47(s， 1H)，8.40(s，1H)，8.26-8.16(m，1H)，6.86(s，1H)，5.37(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H).
2-甲基-7-硝基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚(A43b)
制备方法同A11，得黄色固体153.8mg，收率62％。mp：208-210℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.88(s，1H)，8.98(s，1H)，8.59(d，J＝4.6Hz，1H)，8.29(d，J＝11.2Hz，2H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(dd， J＝7.7，4.9Hz，1H)，6.50(s，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MS m/z：254.1[M+H]+.
2-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-胺(A44b)
制备方法同A12，得灰白色固体44.1mg，收率99％。无需纯化，直接投下一步。ESI-MS m/z：224.0 [M+H]+.
(2-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(A45b)
制备方法同A13l，得米黄色固体33.6mg，收率58％。mp：199-200℃；1H NMR(300MHz，Chloroform-d) δ9.65(s，1H)，8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝ 1.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.93-6.85(m，1H)，6.31-6.23(m，1H)，4.30(q，J＝7.1 Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS m/z：296.0[M+H]+.
(3-乙酰基-2-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(I-25)
制备方法同I-3，得淡黄色固体11.0mg，收率32％。mp：215-217℃；1H NMR(300MHz，Methanol-d4) δ8.77(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.49(d，J ＝4.8Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.56(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，Methanol-d4)δ195.4，155.3，147.1，146.6，145.5，138.2，135.2，131.3，129.4，123.9，115.8， 114.5，61.2，47.3，47.0，46.8，29.5，14.1，13.5；ESI-MS m/z：338.4[M+H]+.
实施例26.化合物I-26的合成
2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(A46)
将A12(50.0mg，244.82μmol)、1，4-二碘代丁烷(48μL，367.23μmol)、碳酸钾(50.8mg，367.23 μmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)加到10mL茄形瓶中，60℃搅拌反应4小时。TLC检测反应完成后，过滤，滤液浓缩后，经重结晶(石油醚/乙酸乙酯，体积比为1∶1)得白色固体60.0mg，收率95％。 mp：100-102℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.63(s，1H)，6.96-6.88(m，1H)，6.21(s，1H)， 3.79(s，3H)，3.40(q，J＝6.0Hz，4H)，2.39(s，3H)，1.96(q，J＝4.8，3.3Hz，4H).
3-乙酰基-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-26)
制备方法同I-3，得米黄色固体22.5mg，收率35％。mp：135-137℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.25(s，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(d，J＝1.4Hz，1H)，.3.83(s，3H)，3.38(t，J＝6.3Hz，4H)，2.74(s，3H)， 2.02-1.94(m，4H)；ESI-MS m/z：301.5[M+H]+.
实施例27.化合物I-27的合成
3-乙酰基-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(I-27)
制备方法同A46，得黄色固体36.6mg，收率35％。mp：255-256℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 11.22(s，1H)，9.17(s，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.17(td，J＝7.8，74，1.6Hz， 1H)，7.12(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.07(d，J＝1.3Hz，1H)，7.00(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.45(t，J ＝6.3Hz，4H)，2.77(s，3H)，2.58(s，3H)，2.02(p，J＝3.1Hz，4H)；ESI-MS m/z：392.4[M+H]+.
实施例28.化合物I-28的合成
(5-苯甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸苄酯(A37b)
制备方法同A13l，得黄色固体55.6mg，收率41％。mp：139-140℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.07(s，1H)，9.43(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(t，J＝7.3Hz，2H)， 7.48-7.34(m，5H)，6.31(s，1H)，5.20(s，2H)，2.41(s，3H)；ESI-MS m/z：385.3[M+H]+.
1-(7-氨基-5-苯甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基-1-酮(1-28)
制备方法同I-3，得土黄色固体19.4mg，收率44％。mp：255-257℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.69(s，1H)，7.75(d，J＝1.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.69(t，J＝1.7Hz，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.58-7.50(m， 2H)，6.91(d，J＝1.5Hz，1H)，5.38(s，2H)，2.71(s，3H)，2.45(s，3H)；ESI-MS m/z：293.3[M+H]+，291.4[M-H]+.
实施例29.化合物I-29的合成
叔丁基4-((2-甲基-5(吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)氨基)哌啶-1-碳酸酯(A47)
将A44a(200.0mg，896.9μmol)、N-Boc-4-哌啶酮(100.0mg，1010.1μmol)、硼氢化钠和无水乙醇 (3mL)加到10mL茄形瓶中，60℃搅拌反应4小时。TLC检测反应完成后，过滤，滤液浓缩后，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，体积比为2∶1)得白色固体290.0mg，收率80％。mp：128-132℃；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，9.22(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，3H)，7.28(tt，J＝ 6.7，1.1Hz，1H)，6.19(s，1H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(t，J＝6.0Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.06(t，J＝6.0Hz， 2H)，1.59(t，J＝6.0Hz，2H)，1.47(s，9H)，ESI-MS m/z：406.5[M+H]+，。
2-甲基-3-乙酰基-N-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-胺(I-29)
制备方法同I-3，得淡黄色固体98.4mg，收率40％。δ8.77(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)， 8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.49(d，J＝4.8Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，3.49(t，J＝6.0Hz， 2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.50-(s，3H)，1.56(t，J＝6.0Hz，2H)，1.44(s，9H)，；ESI-MS m/z：349.4 [M+H]+。

Claims (6)

1.式(I)的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐：
Figure RE-FSB0000178510830000011
其中：
X、Y、Z是N或者C
L、M是-CONH-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-CO-、-CO2-、-NHCH2-或者化学键；
R1表示氢、烷基；
R2表示氢、烷基；
R3，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR3、-SOR3、-COR3、-CO2R3、NCOR3，-NR5R6或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代；或者是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被下列基团取代：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR3、-SOR3、-COR3、-CO2R3、NCOR3，-NR5R6或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代
R5和R6彼此独立的是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR4、-SOR5、-COR3、-CO2R3，-NR1R2，或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代；
芳基和杂芳基选自：吡啶、嘧啶、吡嗪，哒嗪、吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。
2.式(II)的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐：
其中：
L、M是-CONH-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHCOCH2-、、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-CO-、-CO2-、-NHCH2-或者键；
R1表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基；
R2表示氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基；
R3，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR3、-SOR3、-COR3、-CO2R3、NCOR3，-NR5R6或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代；或者是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被下列基团取代：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR3、-SOR3、-COR3、-CO2R3、NCOR3，-NR5R6或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代
R5和R6彼此独立的是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR4、-SOR5、-COR3、-CO2R3，-NR1R2，或3-7元的含氮脂肪杂环，环上可以有0-2根不饱和键，环上可以有氢、卤素、羟基或C1-C6-烷基取代；
芳基和杂芳基选自：吡啶、嘧啶、吡嗪，哒嗪、吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。
3.通式(II)的化合物优选以下结构化合物：
N-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-甲氧基苯磺酰胺(I-1)
N-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(I-2)
3-乙酰基-2-甲基-7-(苯基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-3)
3-乙酰基-7-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-4)
3-乙酰基-2-甲基-7-(N-(丙基磺酰基)乙酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-5)
3-乙酰基2-甲基-7-(N-(苯基磺酰基)苯基磺酰氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-6)
2-甲基-3-乙酰基-7-苯甲酰氨基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-7)
3-乙酰基-7-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-8)
3-乙酰基-7-丁酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1-9)
3-乙酰基-2-甲基-7-(3-苯基脲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-10)
3-乙酰基-7-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-11)
3-乙酰基2-甲基-7-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-12)
3-乙酰基-7-(3-乙脲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-13)
3-乙酰基-7-((乙氧羰基)氨基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-14)
3-乙酰基-7-((乙氧羰基)氨基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-15)
3-乙酰基-7-(N-(乙氧羰基)乙酰氨基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-16)
3-乙酰基-7-((乙氧羰基)氨基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-17)
(3-乙酰基-2-甲基-5-(苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-18)
(3-乙酰基-5-((2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-19)
(3-乙酰基-2-甲基-5-((噻唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-20)
(3-乙酰基-5-(环戊基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-21)
(3-乙酰基-2-甲基-5-(甲氨基甲酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-22)
(3-乙酰基-5-苯甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-23)
(3-乙酰基-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸乙酯(I-24)
(3-乙酰基-2-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(I-25)
3-乙酰基-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(I-26)
3-乙酰基-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(I-27)
1-(7-氨基-5-苯甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基-1-酮(I-28)
2-甲基-3-乙酰基-N-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-胺(1-29)。
4.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为所述化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；或者所述药学上可接受的盐是所述化合物与下列无机碱形成的盐：碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，或者含有权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与BRPF1抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
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