TW201827406A - Ｎｒｆ２活化劑 - Google Patents

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dioxo
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布萊恩 史都華 路卡斯
盈翔 林
安德魯 喬治 卡帕西
芷莉 忻
伊斯特文 伊尼迪
德宇 陳
約翰 Ｈ 瓊斯
庫特 Ｄ 凡沃騰
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美商百健Ｍａ公司
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Abstract

本發明提供式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及其使用及製造方法。

Description

NRF2活化劑
本發明之第一實施例為式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個氟原子取代之-CN、-C(O)Ra、CH3S(O)2-或C1-8烷基；Ra為H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-NR13OR13、-NR13S(O)2R13、-NR13C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13或-N(R13)C(O)N(R13)2，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；R2為H、鹵基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中該等C1-12烷 基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；R3a為H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；且R3b為C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；或R3a及R3b合在一起且為C2-12伸烷基、C2-12伸烯基或C2-12伸炔基，其中該等C2-12伸烷基、C2-12伸烯基、C2-12伸炔基及3-6員碳環基各自視情況經一或多個R21取代；R4為H、鹵基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中該等C1-12烷 基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；「」為單鍵或雙鍵，其中當「」為雙鍵時，則R5不存在；且當「」為單鍵時，則R5為H、鹵基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；或R5及R3b與其各自連接之碳合在一起形成3-6員碳環基，其中該3-6員碳環基視情況經一或多個R21取代；R6在每次出現時均獨立地為鹵基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3；或兩個R6連接至同一環碳以形成側氧基、=NR14或C1-12亞烷基，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C1-12亞烷基各自視情況經一或多個R21取代；X為NRb或O； Rb為H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；Rc在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；R11在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、C1-12醯基及-Si(R13)3，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C1-12醯基各自視情況經一或多個R21取代；R12在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及-Si(R13)3，其中該等C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；R13在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基視情況經一或多個R21取代；R14在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C1-12醯基，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C1-12醯基各自視情況經一或多個R21取代；R21在每次出現時均獨立地選自鹵基、-OH、-S(O)2R16、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C1-12 烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷基及C1-4烷氧基之基團取代；R16在每次出現時均獨立地選自H或C1-12烷基；n為0或整數1至8；p為0、1或2；且q為1、2或3，其限制條件在於p及q之和不為4或5。
本發明之替代性第一實施例為式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個氟原子取代之-CN、-C(O)Ra或C1-8烷基；Ra為H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-NR13OR13、-NR13S(O)2R13、-NR13C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13或-N(R13)C(O)N(R13)2，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；R2為H、鹵基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、- N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；R3a為H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；且R3b為C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；或R3a及R3b合在一起且為C2-12伸烷基、C2-12伸烯基或C2-12伸炔基；R4為H、鹵基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中該等C1-12烷 基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；「」為單鍵或雙鍵，其中當「」為雙鍵時，則R5不存在；且當「」為單鍵時，則R5為H、鹵基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；R6在每次出現時均獨立地為鹵基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3；或兩個R6連接至同一環碳以形成側氧基、=NR14或C1-12亞烷基，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C1-12亞烷基各自視情況經一或多個R21取代；X為NRb或O；Rb為H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc， 其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；Rc在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；R11在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、C1-12醯基及-Si(R13)3，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C1-12醯基各自視情況經一或多個R21取代；R12在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及-Si(R13)3，其中該等C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；R13在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基視情況經一或多個R21取代；R14在每次出現時均獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C1-12醯基，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C1-12醯基各自視情況經一或多個R21取代；R21在每次出現時均獨立地選自鹵基、-OH、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C1-4烷氧基之基團取代； n為0或整數1至8；p為1或2；且q為1或2，其限制條件在於p及q之和不為4。
亦提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
亦提供一種用於活化有需要之個體中的Nrf2之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此活化該個體中的Nrf2。
亦提供一種用於治療有需要之個體中由氧化應力引起的疾病之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之根據本文所述之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療該個體中之該疾病。
亦提供一種用於治療有需要之個體中的神經退化性疾病、發炎及/或發炎疾病、自體免疫疾病、缺血性纖維變性疾病、癌症、過早老化、心血管疾病、肝病、血紅素病或代謝病症之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之根據本文所述之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療該個體中之該等神經退化性疾病、發炎及/或發炎疾病、自體免疫疾病、缺血性纖維變性疾病、癌症、過早老化、心血管疾病、肝病、血紅素病或代謝病症。
其他特徵或優勢將由多個實施例之以下詳細描述且亦由隨附申請專利範圍顯而易知。
圖1A至1D顯示了用遞增濃度之化合物12-Ent1處理持續20小時之人類星形細胞中GCLC(圖1A)、HMOX1(圖1B)、OSGIN1(圖1C)及NQO1 (圖1D)之轉錄。x軸表示log(化合物12-Ent1之莫耳濃度)。所顯示之值為平均值+S.E.M。n=4-5個實驗。
圖2顯示了用遞增濃度之化合物12-Ent1處理持續20小時之人類星形細胞中的細胞內麩胱甘肽化合物12-Ent1水準。x軸表示log(化合物12-Ent1之莫耳濃度)。所顯示之值為平均值±S.E.M。n=5-6個實驗。
圖3顯示了藉由遞增濃度之化合物12-Ent1來保護星形細胞免於由25μM亞砷酸鈉引起的氧化應力誘導之細胞死亡的水準。在添加亞砷酸鹽之前20h將該化合物添加至人類星形細胞中且在添加亞砷酸鹽之後進一步培育該等星形細胞持續22小時。x軸表示log(化合物12-Ent1之莫耳濃度)。此圖顯示了來自3個獨立實驗之結果。
圖4A至4D顯示了在自具有野生型Nrf2或Nrf2-/-之小鼠分離的腎臟中，在用化合物12-Ent1(25mg/kg)或媒劑處理之後2小時及6小時，Akr1b8(圖4A)、Nqo1(圖4B)、Hmox1(圖4C)及Osgin1(圖4D)之表現。
圖5A至5D顯示了在自具有野生型Nrf2或Nrf2-/-之小鼠分離的空腸中，在用化合物12-Ent1(25mg/kg)或媒劑處理之後2小時及6小時，Akr1b8(圖5A)、Nqo1(圖5B)、Hmox1(圖5C)及Osgin1(圖5D)之表現。
圖6A至6D顯示了在自具有野生型Nrf2或Nrf2-/-之小鼠分離的脾臟中，在用化合物12-Ent1(25mg/kg)或媒劑處理之後2小時及6小時，Akr1b8(圖6A)、Nqo1(圖6B)、Hmox1(圖6C)及Osgin1(圖6D)之表現。
圖7A至7D顯示了在自具有野生型Nrf2或Nrf2-/-之小鼠分離的腦中，在用化合物12-Ent1(25mg/kg)或媒劑處理之後2小時及6小時，Akr1b8(圖7A)、Nqo1(圖7B)、Hmox1(圖7C)及Osgin1(圖7D)之表現。
圖8顯示了在兩個獨立實驗中，在用遞增濃度之12-Ent1處理的經培養HUDEP細胞中的HbF蛋白水準。
圖9A至9D各自顯示了在湯斯小鼠之脾臟中用於誘導γ-球蛋白基因之化合物12-Ent1的時程及劑量反應，包括化合物12-Ent1之單一劑量及兩次劑量，亦即，10mg/kg(圖9A)、25mg/kg(圖9B)或50mg/kg(圖9D)之單一劑量，及25mg/kg(圖9C)之兩次劑量。該兩次劑量相隔12小時投與。
圖10A至10C各自顯示了在湯斯小鼠之脾臟中用於誘導NQO1之化合物12-Ent1的時程及劑量反應，包括化合物12-Ent1之單一劑量及兩次劑量，亦即，10mg/kg(圖10A)或50mg/kg(圖10C)之單一劑量，及25mg/kg(圖10B)之兩次劑量。該兩次劑量相隔12小時投與。
圖11為條線圖，顯示了在湯斯小鼠之脾臟中用於誘導γ-球蛋白基因之化合物12-Ent1在24小時時間點的劑量反應，包括化合物12-Ent1之單一劑量及兩次劑量，亦即，10mg/kg、25mg/kg(如用QD所記錄)或50mg/kg之單一劑量，及25mg/kg(如用BID所記錄)之兩次劑量。該兩次劑量相隔12小時投與。
圖12為條線圖，顯示了在湯斯小鼠之脾臟中用於誘導NQO1之化合物12-Ent1在6小時時間點的劑量反應，包括化合物12-Ent1之單一劑量及兩次劑量，亦即，10mg/kg或50mg/kg之單一劑量，及25mg/kg(如用BID所記錄)之兩次劑量。該兩次劑量相隔12小時投與。
相關申請案資訊
此申請案主張2016年12月27日申請之美國臨時申請案第62/439,289號之優先權。此申請案之內容以引用之方式併入本文中。
核因子紅細胞2(NF-E2)相關因子2(Nrf2)屬於轉錄因子之帽『N』領(CNC)家族且含有保守鹼性亮胺酸拉鍊(bZIP)結構。Nrf2之主要功能在於藉由誘導能夠抗擊氧化應力之有害效應的蛋白質之產生而活化細胞抗氧化劑反應。
正在研究Nrf2路徑之活化以治療由氧化應力引起之疾病，諸如神經退化性疾病、發炎及/或發炎疾病、自體免疫疾病、缺血性纖維變性疾病、癌症、過早老化、心血管疾病、肝病、血紅素病及代謝病症。
此外，Nrf2活化已顯示出上調胎兒血紅素，其可改善諸如鐮狀細胞疾病及地中海貧血(例如，β-地中海貧血)之血紅素病的症狀。
因此，需要Nrf2活化劑來治療此等疾病。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為Nrf2活化劑。
在本發明之第二實施例中，該化合物由式I或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Ra為H、C1-4烷基(其視情況經1至4個鹵基取代)、-SH、-OR11、-N(R12)2、-NR13OR13、-NR13S(O)2R13、-NR13C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13或-N(R13)C(O)N(R13)2，其中R11至R13在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代的C1-6烷基；且其中其他變數之值如關於第一或替代性第一實施例所定義。較佳地，Ra為H、C1-4烷基(其視情況經1至4個鹵基取代)、-OR11或-N(R12)2，其中R11及R12在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH或C1-4烷氧基之基團取代的C1-4烷基。更佳地，Ra為H或C1-4烷基。
在本發明之第三實施例中，該化合物由式II： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第四實施例中，該化合物由式II(A)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第五實施例中，該化合物由式II(B)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第六實施例中，該化合物由式III： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第七實施例中，該化合物由式III(A)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第八實施例中，該化合物由式III(B)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第九實施例中，該化合物由下式： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十實施例中，該化合物由下式： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十一實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)或V(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Rb為H、C1-12烷基、6至12員芳基、3-12員雜環基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中Rc為H、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基或6至12員芳基，其中Rb或Rc中之該等烷基、環烷基、雜環基及芳基在每次出現時視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代，其中該等雜環基及雜芳基各自包含1至3個雜原子，其中該等雜原子選自由N、S及O組成之群；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十二實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)或V(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Rb為H、C1-6烷基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該C1-6烷基視情況經1至3個鹵基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十三實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)或V(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Rb為-C(O)Rc、-S(O)2Rc或-C(O)NRcRc；且Rc在每次出現時獨立地為H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該等環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基視情況經1至3個C1-4烷基取代；且該C1-6烷基經鹵基、苯基或C1-4烷氧基取代；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十四實施例中，該化合物由式VI： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十五實施例中，該化合物由式VI(A)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十六實施例中，該化合物由式VI(B)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十七實施例中，該化合物由式VII： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十八實施例中，該化合物由式VII(A)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第十九實施例中，該化合物由式VII(B)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第二十實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN、-CF3或-C(O)Ra；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二及/或第十三實施例所定義。
在本發明之第二十一實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第十一、第十二及/或第十三實施例所定義。
在本發明之第二十二實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CF3；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第十一、第十二及/或第十三實施例所定義。
在本發明之第二十三實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-C(O)Ra；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二及/或第十三實施例所定義。
在本發明之第二十四實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R2為-H、-OH、鹵基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二及/或第二十三實施例所定義。
在本發明之第二十五實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R2為H或C1-4烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二及/或第二十三實施例所定義。
在本發明之第二十六實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、 VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R2為H；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二及/或第二十三實施例所定義。
在本發明之第二十七實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R3a為H；且R3b為C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、6至12員芳基、5至12員雜芳基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13，其中R11在每次出現時均獨立地為H、C1-12烷基、C1-12醯基、6至12員芳基或5至12員雜芳基；且R12及R13在每次出現時均獨立地為H、C1-12烷基、6至12員芳基或5至12員雜芳基，其中R11、R12及R13中之該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及醯基在每次出現時視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五及/或第二十六實施例所定義。詳言之，R3a為H；且R3b為C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13；其中R11至R13各自獨立地為H或C1-4烷基。
在本發明之第二十八實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R3a為C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中該等C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12 炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R21取代；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五及/或第二十六實施例所定義。
在本發明之第二十九實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R3a及R3b各自獨立地為C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13；且R11至R13各自獨立地為H或C1-4烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五及/或第二十六實施例所定義。
在本發明之第三十實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R3a及R3b各自獨立地為C1-12烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五及/或第二十六實施例所定義。
在本發明之第三十一實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R3a及R3b各自獨立地為C1-4烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五及/或第二十六實施例所定義。
在本發明之第三十二實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R3a及R3b各自為甲基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五及/或第二十六實施例所定義。
在本發明之第三十三實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，R3a及R3b合在一起且為C2-12伸烷基、C2-12伸烯基或C2-12伸炔基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五及/或第二十六實施例所定義。
在本發明之第三十四實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R3a及R3b合在一起且為C2-5伸烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五及/或第二十六實施例所定義。在一特定態樣中，該C2-5伸烷基選自由-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-及-CH(CH3)C(CH3)2-組成之群。
在本發明之第三十五實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、 VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R4為H、-OH、鹵基、C1-12烷基、C1-12烷氧基或6至12員芳基，其中該等烷基、烷氧基及芳基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三及/或第三十四實施例所定義。
在本發明之第三十六實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R4為C1-6烷基或苯基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三及/或第三十四實施例所定義。
在本發明之第三十七實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R4為C1-4烷基或苯基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三及/或第三十四實施例所定義。
在本發明之第三十八實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R5為H、-OH、鹵基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中該等烷 基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六及/或第三十七實施例所定義。
在本發明之第三十九實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R5為H或C1-6烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六及/或第三十七實施例所定義。
在本發明之第四十實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R5為H；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六及/或第三十七實施例所定義。
在本發明之第四十一實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R6為-OH、鹵基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵 基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九及/或第四十實施例所定義。在一特定實施例中，R6為甲基。
在本發明之第四十二實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中n為1或2；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九及/或第四十實施例所定義。
在本發明之第四十三實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中n為2；且兩個R6連接至同一環碳以形成側氧基、=NR14或C1-12亞烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九及/或第四十實施例所定義。
在本發明之第四十四實施例中，該化合物由式VIII(A)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Z為O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C1-4烷氧基之基團取代的C1-4烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九及/或第四十實施例所定義。
在本發明之第四十五實施例中，該化合物由式VIII(B)： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Z為O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C1-4烷氧基之基團取代的C1-4烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九及/或第四十實施例所定義。
在本發明之第四十六實施例中，該化合物由下式： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Z為O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C1-4烷氧基之基團取代的C1-4烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九及/或第四十實施例所定義。
在本發明之第四十七實施例中，該化合物由下式： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Z為O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C1-4烷氧基之基團取代的C1-4烷基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、 第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九及/或第四十實施例所定義。
在本發明之第四十八實施例中，該化合物由式VIII(A)、VIII(B)、IX(A)、IX(B)、X(A)或X(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Z為O；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九及/或第四十實施例所定義。
在本發明之第四十九實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中n為0；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九及/或第四十實施例所定義。
在本發明之第五十實施例中，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN、-CF3或-C(O)Ra；R2為H、-OH、鹵基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；R3a為H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13；且R3b為C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或- N(R13)C(O)R13，其中R11至R13各自獨立地為H或C1-4烷基；或R3a及R3b與其同時連接之碳合在一起形成C3-6員非芳環；R4為H、-OH、鹵基、C1-12烷基、C1-12烷氧基或6至12員芳基，其中該等烷基、烷氧基及芳基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；「」為單鍵；R5為H、-OH、鹵基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；Rb為H、C1-12烷基、6至12員芳基、3-12員雜環基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中Rc在每次出現時均獨立地為H、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基或6至12員芳基，其中Rb或Rc中之該等烷基、環烷基、雜環基及芳基在每次出現時視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代，其中該雜環基包含1至3個雜原子，其中該等雜原子選自由N、S及O組成之群；且n為0或2，其中當n為2時，兩個R6連接至同一環碳以形成側氧基、=NR14或C1-12亞烷基；且其中其他變數之值如關於第一或替代性第一實施例所定義。或者，該化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN或-CF3；R2為H或C1-4烷基；R3a為H或C1-6烷基且R3b為C1-6烷基；R3a及R3b與其同時連接之碳合在一起形成C3-6員非芳環；R4為C1-6烷基或苯基；「」為單鍵；R5為H或C1-6烷基；Rb為H、C1-6烷基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該C1-6烷基視情況經1至3個鹵基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且n為0或2，其中當n為2時，兩個R6連接至同一環碳以形成側氧基；且其中其他變數之值如關於第一或替代性第一實施例所定義。在另一替代中，該化合物由式 I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN或-CF3；R2為H或C1-4烷基；R3a為H或C1-6烷基且R3b為C1-6烷基，或R3a及R3b與其同時連接之碳合在一起形成C3-6員非芳環；R4為C1-6烷基；「」為單鍵；R5為H或C1-6烷基；Rb為-C(O)Rc、-S(O)2Rc或-C(O)NRcRc，其中Rc在每次出現時均獨立地為H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該等環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基視情況經1至3個C1-4烷基取代；且該C1-6烷基經鹵基、苯基或C1-4烷氧基取代；且n為0或2，其中當n為2時，兩個R6連接至同一環碳以形成側氧基；且其中其他變數之值如關於第一或替代性第一實施例所定義。在另一替代中，該化合物由式I、II、II(A)或II(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN；R2為H；R3a為H或C1-4烷基且R3b為C1-4烷基，或R3a及R3b與其同時連接之碳合在一起形成C3-6員非芳環；R4為C1-4烷基或苯基；「」為單鍵；R5為H；X為NRb，其中Rb為H、C1-4烷基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、-C(O)Rc、-C(O)NHRc或-S(O)2Rc；其中該等C1-4烷基、苯基、苯甲基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基視情況經1或2個C1-4烷基或1至4個鹵基取代；且Rc為H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中該等環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基視情況經1至3個C1-4烷基取代；且該C1-6烷基經苯基或C1-4烷氧基取代；n為0或2，其中當n為2時，兩 個R6連接至同一環碳以形成側氧基；p及q各自為1；且其中其他變數之值如關於第一或替代性第一實施例所定義。
在本發明之第五十一實施例中，該化合物由式I、III、III(A)、III(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN、-CF3或-C(O)Ra；R2為H、-OH、鹵基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；R3a為H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13；且R3b為C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13，其中R11至R13各自獨立地為H或C1-4烷基；或R3a及R3b與其同時連接之碳合在一起形成C3-8員非芳環；R4為H、-OH、鹵基、C1-12烷基、C1-12烷氧基或6至12員芳基，其中該等烷基、烷氧基及芳基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；「」為雙鍵；Rb為H、C1-12烷基、6至12員芳基、3-12員雜環基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中Rc在每次出現時均獨立地為H、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基或6至12員芳基，其中Rb或Rc中之該等烷基、環烷基、雜環基及芳基在每次出現時視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代，其中該等雜環基及雜芳基各自包含1至3個雜原子，其中該等雜原子選自由N、S及O組成之群；且n為0；且其中其他變數之值如關於第一或替代性第一實施例所定義。或者，該化合物由式I、III、III(A)、III(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN或-CF3；R2為H或C1-4烷基；R3a為C1-6烷基且R3b為C1-6烷基，或R3a及R3b與其同時連接之碳合在一起形成C3-6員非芳環；R4為C1-6烷基；「」為雙鍵；Rb為H、C1-6烷基、 苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該烷基視情況經1至3個鹵基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且n為0；且其中其他變數之值如關於第一或替代性第一實施例所定義。在另一替代中，該化合物由式I、III、III(A)、III(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN或-CF3；R2為H或C1-4烷基；R3a為C1-6烷基且R3b為C1-6烷基，或R3a及R3b與其同時連接之碳合在一起形成C3-6員非芳環；R4為C1-6烷基；「」為雙鍵；Rb為-C(O)Rc、-S(O)2Rc或-C(O)NRcRc；其中Rc在每次出現時均獨立地為H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該等環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基視情況經1至3個C1-4烷基取代；且該C1-6烷基經鹵基、苯基或C1-4烷氧基取代；且n為0；且其中其他變數之值如關於第一或替代性第一實施例所定義。在另一替代中，該化合物由式I、III、III(A)或III(B)，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN；R2為H；R3a為C1-4烷基且R3b為C1-4烷基，或R3a及R3b與其同時連接之碳合在一起形成C3-6員非芳環；R4為C1-4烷基；「」為雙鍵；X為NRb，其中Rb為C1-4烷基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基或-C(O)Rc，其中Rc為C1-6烷基；n為0；且p及q各自為1；且其中其他變數之值如關於第一或替代性第一實施例所定義。
在本發明之第五十二實施例中，該化合物選自由以下組成之群：(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aR)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aS)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5R,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-環丁基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-環丁基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aR)-5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aS)-5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,5R,8aS)-2-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aS)-2-異丙基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aR)-2-異丙基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-(環丙基甲基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-(環丙基甲基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,5R,8aS)-2-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aS)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(5aR,9aS)-3-乙醯基-5a,9,9-三甲基-8-側氧基-2,4,5,9a-四氫-1H-3-苯并氮雜卓-7-甲腈；(4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(5aS,9aR)-2-(2,2-二氟乙基)-6,6,9a-三甲基-7-側氧基-3,4,5,5a-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-8-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aR)-2-乙醯基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(5R,8aR)-2-乙醯基-5-苯甲基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(5S,8aR)-2-乙醯基-5-苯甲基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(5R,8aR)-2-乙醯基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(5S,8aR)-2-乙醯基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5R,8aR)-2,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aS)-2,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,5R,8aR)-2-乙基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aS)-2-乙基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-[(2S)-2-氟丙醯基]-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-[(2R)-2-氟丙醯基]-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5-二甲基-6-側氧基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5-二甲基-6-側氧基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-7-氰基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-2-甲酸甲酯；(4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-7-氰基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯；(4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5-二甲基-6-側氧基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-乙醯基-5,5-二甲基-6-側氧基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫-2H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫-2H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-吡嗪-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-乙醯基-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-乙醯基-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基磺醯基乙基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(5aS,9aR)-2-乙醯基-6,6,9a-三甲基-7-側氧基-3,4,5,5a-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-8-甲腈；(5aS,9aR)-6,6,9a-三甲基-3,7-二側氧基-2,4,5,5a-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-8-甲腈；(5aR,9aS)-5a,9,9-三甲基-4,8-二側氧基-2,3,5,9a-四氫-1H-3-苯并氮雜卓-7-甲腈；(5aS,9aS)-1,6,6,9a-四甲基-2,7-二側氧基-3,4,5,5a-四氫-1-苯并氮雜卓-8-甲腈；(5aS,9aS)-6,6,9a-三甲基-2,7-二側氧基-3,4,5,5a-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-8-甲腈；(3R,4aS,8aR)-2-乙醯基-3,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(3S,4aR,8aS)-2-乙醯基-3,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-3,6-二側氧基-4,4a-二氫-1H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-3,6-二側氧基-4,4a-二氫-1H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-3,6-二側氧基-1,2,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-3,6-二側氧基-1,2,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,7aR,8aR)-3-乙基-7a-甲基-4,7-二側氧基-4a-苯基-2,8-二氫-1H-環丙二烯并[e]異喹啉-6-甲腈；(4aS,7aS,8aS)-3-乙基-7a-甲基-4,7-二側氧基-4a-苯基-2,8-二氫-1H-環丙二烯并[e]異喹啉-6-甲腈；(4aR,8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-8a-苯基-7-(三氟甲基)-4,4a-二氫-3H-異喹啉-1,6-二酮；(4aS,8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-8a-苯基-7-(三氟甲基)-4,4a-二氫-3H-異喹啉-1,6-二酮；(4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-7-(三氟甲基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-6-酮；(4aR,8aS)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲醯胺； (4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲醯胺；(8aR)-8a-(4-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-8a-(4-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-8a-(3-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(3-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(4-甲氧基苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(4-甲氧基苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aS)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-7-甲基磺醯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-6-酮；(8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈； (8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-噠嗪-4-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-噠嗪-4-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-5-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-5-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-噠嗪-3-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-噠嗪-3-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-吡嗪-2-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-吡嗪-2-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(2-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(2-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈； (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(4-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(4-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-2-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-2-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5R,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-2,8a-二苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-2,8a-二苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-乙基-5,8a-二甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-乙基-5,8a-二甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,8aR)-2-異丙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aS)-2-異丙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二側氧基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二側氧基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-乙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-乙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-環丁基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-環丁基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-環丙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-環丙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-異丙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-異丙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-環戊基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-環戊基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-異丁基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-異丁基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-苯甲基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-苯甲基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-(環丙基甲基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-(環丙基甲基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈； (4aR,5R,8aS)-2-苯甲基-5,8a-二甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-苯甲基-5,8a-二甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-2-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-2-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(5aS,9aR)-5a,9,9-三甲基-4,8-二側氧基-2,3,4,5,5a,8,9,9a-八氫-1H-苯并[d]氮雜卓-7-甲腈；(5aR,9aS)-6,6,9a-三甲基-3,7-二側氧基-2,3,4,5,5a,6,7,9a-八氫-1H-苯并[c]氮雜卓-8-甲腈；(5aR,9aS)-2-乙醯基-6,6,9a-三甲基-7-側氧基-2,3,4,5,5a,6,7,9a-八氫-1H-苯并[c]氮雜卓-8-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2-氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽； (8aS)-2,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈(8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(4aR,5R,8aS)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-(2,2-二甲基丙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-(2,2-二甲基丙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-甲醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-甲醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-7-氰基-N,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-2-甲醯胺；(4aR,8aS)-7-氰基-N,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-2-甲醯胺；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2,2-二甲基丙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(2,2-二甲基丙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基丙醯基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基丙醯基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-丙醯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-丙醯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-乙醯基-5,8a-二甲基-6-側氧基-3,4,4a,5-四氫-1H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-乙醯基-5,8a-二甲基-6-側氧基-3,4,4a,5-四氫-1H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(嘧啶-5-羰基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(嘧啶-5-羰基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(吡啶-3-羰基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(吡啶-3-羰基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(2-甲氧基乙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2-甲氧基乙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(環丙烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(環丙烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-丁醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-丁醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(環己烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(環己烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-苯甲基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-苯甲基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(苯磺醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(苯磺醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-甲基磺醯基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-甲基磺醯基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-苯甲醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-苯甲醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aS,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2,3,4,4a-四氫-1H-異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2,3,4,4a-四氫-1H-異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(4aR,8aS)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異色烯-7-甲腈；(8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異色烯-7-甲腈，及其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之第五十三實施例中，該化合物由式XI： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第五十四實施例中，該化合物由式XI，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中Rb為H、C1-6烷基、3至6員環烷基、-C(O)Rc、苯基或單環雜芳基，其中該等烷基及環烷基視情況經一或多個鹵基、羥基、C1-4烷氧基、3至6員環烷基、苯基或單環雜芳基取代；且其中該等環烷基、苯基及單環雜芳基在每次出現時視情況經一或多個選自鹵基、C1-4烷基及C1-4烷氧基之 基團取代；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一及/或第二實施例所定義。
在本發明之第五十五實施例中，該化合物由式XI，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN或-CF3；R2為H或C1-4烷基；R3a為H或C1-4烷基；R3b為C1-4烷基；R5為H，或R5及R3b與其各自連接之碳合在一起形成3至6員環烷基；Rb為H、C1-4烷基、3至6員環烷基、-C(O)Rc、苯基或單環雜芳基，其中該等環烷基、苯基及單環雜芳基作為Rb之值各自視情況經1至3個選自鹵基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基之基團取代，其中該烷基作為Rb之值視情況經1至3個鹵基、羥基、C1-4烷氧基、3至6員環烷基、苯基或單環雜芳基取代，其中該等環烷基、苯基及單環雜芳基作為Rb之取代基各自視情況經1至3個選自鹵基、C1-4烷氧基或C1-4烷基之基團取代；且其中該單環雜芳基作為Rb之值或Rb之取代基在每次出現時選自由吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基及嘧啶基組成之群；Rc為H或C1-4烷基；R21為鹵基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；m為0、1或2；且n為0或2，如果n為2，那麼兩個連接至同一環碳之R6合在一起形成側氧基。
在本發明之第五十六實施例中，該化合物由式XI，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R2為H；R3a為H或甲基；R3b為甲基；R5為H，或R5及R3b與其各自連接之碳合在一起形成環丙基；Rb為H、乙醯基、甲基(視情況經環丙基、苯基、氟取代之苯基、甲氧基取代之苯基、甲基取代之吡唑基、吡啶基、甲基取代之吡啶基、甲基取代之異噁唑、嘧啶基或甲基取代之嘧啶基取代)、乙基(視情況經羥基、甲氧基或兩個氟取代)、異丙基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基(視情況經氟或甲氧基取代)、吡唑基(視情況經甲基取代)、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；R21為氟、氯或甲氧基；且 m為0或1；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第五十四及/或第五十五實施例所定義。
在本發明之第五十七實施例中，該化合物由式XI，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CF3；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五及/或第五十六實施例所定義。
在本發明之第五十八實施例中，該化合物由式XI，或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中R1為-CN；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五及/或第五十六實施例所定義。
在本發明之第五十九實施例中，該化合物由式XII： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中各R6為H或兩個R6合在一起為側氧基；且其中其他變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五、第五十六、第五十七及/或第五十八實施例所定義。
在本發明之第六十實施例中，該化合物由式XIII， 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五、第五十六、第五十七及/或第五十八實施例所定義。
在本發明之第六十一實施例中，該化合物由以下各式之一： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五、第五十六、第五十七及/或第五十八實施例所定義。
在本發明之第六十二實施例中，該化合物由以下各式之一： 或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中該等變數之值如關於第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五、第五十六、第五十七及/或第五十八實施例所定義。
在一個實施例中，由式XI、XII、XIII、XV(A)、XV(B)、XVI(A)或XVI(B)表示之化合物不為(4aR,5R,8aR)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈或(4aS,5S,8aS)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和之分支鏈或無分支烴部分。除非另外規定，否則烷基包含1至12個碳原子、較佳地1至8個碳原子、更佳地1至6個碳原子或最佳地1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。
如本文所用，術語「伸烷基」係指非芳族二價基團，其中伸烷基與兩個σ鍵連接，其中兩個飽和碳原子作為連接點。伸烷基為無碳-碳雙鍵或三鍵且無除碳及氫以外之原子之線性或分支鏈無環結構。基團-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-及-CH2CH2CH2-為伸烷基之非限制性實例。
如本文所用，術語「烯基」係指不飽和烴基，其可為線性或分支鏈的且具有至少一個碳-碳雙鍵。具有2-12個碳原子或2-6個碳原子之烯基為較佳的。烯基可含有1、2或3個碳-碳雙鍵，或更多個。較佳地，烯基含有一或兩個雙鍵，最佳地一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基及其類似基團。
如本文所用，術語「伸烯基」係指非芳族二價基團，其中伸烯基與兩個σ鍵連接，其中兩個碳原子作為連接點。伸烯基為具有至少一個非芳族碳-碳雙鍵而無碳-碳三鍵且無除碳及氫以外之原子之線性或分支鏈無環結構。基團-CH=CH-、-CH=C(CH3)CH2-及-CH=CHCH2-為伸烯基之非限制性實例。
如本文所用，術語「炔基」係指不飽和烴基，其為線性或分支鏈的且具有至少一個碳-碳三鍵。具有2-17個碳原子或2-6個碳原子之炔基可為較佳的。炔基可含有1、2或3個碳-碳三鍵，或更多個。較佳地，炔基含有一或兩個三鍵，最佳地一個三鍵。炔基之實例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基及其類似基團。
如本文所用，術語「伸炔基」係指非芳族二價基團，其中伸炔基與兩個σ鍵連接，其中兩個碳原子作為連接點。伸炔基為具有至少一個碳-碳三鍵而無除碳及氫以外之原子之線性或分支鏈無環結構。基團-C≡C-、-C≡CCH2-及-C≡CCH(CH3)-為伸炔基之非限制性實例。
如本文所用，術語「亞烷基」係指二價基團=CRR'，其中亞烷基與一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R及R'獨立地為氫、烷基，或R及R'合在一起表示伸烷基。亞烷基之非限制性實例包括：=CH2、=CH(CH2CH3)及=C(CH3)2。
如本文所用，術語「醯基」係指具有羰基之碳原子作為連接點之單價基團，進一步具有線性或分支鏈、環、環狀或無環結構，除羰基之氧原子外未進一步具有非碳或氫之額外原子。基團-CHO、-C(O)CH3(乙醯基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)C6H4CH2CH3、-COC6H3(CH3)2及-C(O)CH2C6H5為醯基之非限制性實例。術語「醯基」因此涵蓋但不限於有時稱作「烷基羰基」及「芳基羰基」之基團。
如本文所用，術語「烷氧基」係指基團-OR，其中R為C1-12烷基，彼術語定義於上文。烷氧基之非限制性實例包括：-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2)2、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基及-O-環己基。
基團中之碳原子數目在本文中由字首「Cx-xx」規定，其中x及xx為整數。例如，「C1-4烷基」為具有1至4個碳原子之烷基。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語「雜環基」係指飽和或不飽和、單環或雙環(例如，橋接、稠合或螺環系統)，其具有3至12個環成員，或詳言之3至6個環成員或5至7個環成員，其中至少一者為雜原子，且其中多達4者(例如，1、 2、3或4者)可為雜原子，其中該等雜原子獨立地選自O、S及N，且其中C可經氧化(例如，C(O))，N可經氧化(例如，N(O))或四級銨化，且S可視情況經氧化為亞碸及碸。不飽和雜環包括雜芳基環及非芳族雜環。如本文所用，術語「雜芳基」係指芳族5至12員單環或雙環系統，具有1至4個獨立地選自O、S及N之雜原子，且其中N可經氧化(例如，N(O))或四級銨化，且S可視情況經氧化為亞碸及碸。在一個實施例中，雜環基為3至7員飽和單環或3至6員飽和單環或5至7員飽和單環。在一個實施例中，非芳族雜環基為3至7員不飽和單環或3至6員不飽和單環或5至7員不飽和單環。在另一實施例中，雜環基為6或7員雙環。雜環基可在雜原子或碳原子處經連接。雜環基之實例包括氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、硫雜丙環基、氧氮雜環丙烷基、二環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜戊環基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧戊環基、二硫戊環基、氧硫戊環基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫哌喃基，及雜芳基環，包括氮丙啶基、噁丙烯基、硫雜丙烯環基、二吖丙因基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、***基、四唑基、吡啶基、哌喃基、硫哌喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧雜環己烯基、二硫雜環己二烯基、氧硫雜環己烷基、三嗪基、四嗪基、氮雜卓基、氧雜環庚烷基、噻雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、1-側氧基-吡啶基、海因基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、四氫嘧啶基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基、噻吩基、戊內醯胺基及其類似基團。雙環雜環系統之實例包括氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯 并[1,3]二氧戊環基、苯并[1,4]二氧雜環己烯基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并***基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、環戊二烯并咪唑基、環戊二烯并***基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異喹啉基、噁唑并吡啶基、嘌呤基、吡唑并[3,4]嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡咯并吡唑基、吡咯并咪唑基、吡咯并***基、喹唑啉基、喹啉基、四氫吲哚基、噻唑并吡啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及5-氮雜螺[2.3]己烷基。
如本文所用，術語「碳環基」係指具有3-12個碳原子、3-6個碳原子或5-7個碳原子之飽和、部分飽和或芳族單環或雙環烴基。術語「碳環基」涵蓋環烷基及芳族基團。術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子、3-6個碳原子或5-7個碳原子之完全飽和單環或雙環或螺烴基。「芳族基團」或「芳基」係指芳族6-12員單環或雙環系統。例示性單環碳環基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環丁二烯基、環戊二烯基、環己二烯基、環庚二烯基、苯基及環庚三烯基。例示性雙環碳環基包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、三環[2.2.1.02,6]庚烷基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、螺[2.2]戊烷基及螺[3.3]庚烷基。
如本文所用，術語「橋接環系統」為具有碳環基或雜環基環之環系統，其中該環之兩個非相鄰原子藉由一或多個(較佳地一至三個)選自C、N、O或S之原子連接(橋接)。橋接環系統可具有6-7個環成員。
如本文所用，術語「稠合環系統」為具有碳環基或雜環基環之環系統，其中該環之兩個相鄰原子藉由一或多個(較佳地一至三個)選自C、N、O或S之原子連接(橋接)。稠合環系統可具有4-10個環成員。
如本文所用，術語「螺環系統」為具有兩個環之環系統，該等環中之每一者獨立地選自碳環基或雜環基，其中該兩個環結構共同具有一個環原子。螺環系統具有5至7個環成員。
在本文所提供之化合物具有充分鹼性或酸性以形成穩定無毒酸或鹼鹽之情況下，呈醫藥學上可接受之鹽形式的化合物之製備及投與可為適當的。醫藥學上可接受之鹽的實例為由形成生理學上可接受之陰離子之酸形成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮基戊二酸鹽或α-甘油磷酸鹽。亦可形成無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。
醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知的標準程序，例如藉由使諸如胺之充分鹼性化合物與提供生理學上可接受之陰離子之合適酸反應而獲得。亦可製得羧酸之鹼金屬(例如，鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如，鈣)鹽。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機及有機鹼製備。來自無機鹼之鹽可包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。來源於有機鹼之鹽可包括但不限於一級、二級或三級胺之鹽，該等胺諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代烷基胺、二(經取代烷基)胺、三(經取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代烯基胺、二(經取代烯基)胺、三(經取代烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代環烷基胺、二取代環烷基胺、三取代環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代環烯基胺、二取代環烯基胺、三取代環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環烷基胺、二雜環烷基胺、三雜環烷基胺或混合之二胺基三胺，其中胺上之取代基中的至少兩者可不同且可為烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基及其類似基團。亦包括如下胺，其中兩個或三個取代基連同胺 基氮形成雜環烷基及雜芳基。胺之非限制性實例可包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、緩血酸胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似基團。其他羧酸衍生物可為適用的，例如羧酸醯胺，包括羧醯胺、低碳烷基羧醯胺或二烷基羧醯胺及其類似基團。
所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在分子中含有一或多個不對稱中心。根據本發明，任何未指定立體化學之結構均應理解為涵蓋呈純或實質上純形式之多種立體異構體(例如，非對映異構體及對映異構體)，以及其混合物(諸如外消旋混合物，或對映異構體增濃之混合物)。此項技術中充分瞭解如何製備該等光學活性形式(例如，藉由再結晶技術來解析外消旋形式、自光學活性起始材料合成、藉由對掌性合成或使用對掌性固定相之層析分離)。所揭示之化合物可以互變異構體形式存在且涵蓋混合物及獨立個別互變異構體。此外，一些化合物可展現多型性。
當用於所揭示之方法中的化合物之特定立體異構體(例如，對映異構體、非對映異構體等)由名稱或結構描繪時，該等化合物之立體化學純度為至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%或99.9%。「立體化學純度」意謂所需立體異構體相對於所有立體異構體之組合重量的重量百分比。
在一個實施例中，由氫佔據之任何位置均意欲亦包括超過氘之天然豐度的氘增濃。例如，一或多個氫原子由氘置換，其豐度比氘之天然豐度大至少3340倍，該豐度為0.015%(亦即，至少50.1%氘併入)、至少3500(在各指定之氘原子處的52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、 至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。在一個實施例中，氫以其天然豐度存在於所有位置處。如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以互變異構體形式存在且涵蓋混合物及獨立個別互變異構體。
另一實施例為一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本文所提供之化合物可適用於活化細胞中之NRF2路徑。在一個實施例中，該方法包含使細胞與有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一個實施例中，該細胞活體外或活體內進行接觸。在一個實施例中，接觸細胞包括向個體投與該化合物。
本發明之一個實施例包括一種用於活化有需要之個體中的Nrf2之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此活化該個體中的Nrf2。
本發明之一個實施例包括一種用於抑制細胞中之KEAP1蛋白之方法，該方法包含使細胞與有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸，由此抑制該細胞中的KEAP1蛋白。
本發明之一個實施例包括一種用於增加細胞抵抗應力之能力之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此增加該細胞抵抗應力之能力。該應力選自由熱休克、氧化應力、滲透應力、DNA損傷、不適當鹽水準、不適當氮水準及不適當營養物水準組成之群。
本發明之一個實施例包括一種用於模仿營養物限制對細胞之影響之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此模仿營養物限制對細胞之影響。
本發明之一個實施例包括一種用於促進真核細胞(例如，哺乳動物細胞)之存活或增加該細胞之壽命的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此促進該真核細胞之存活或增加該細胞之壽命。
本發明之一個實施例包括一種用於治療有需要之個體中與細胞死亡有關的疾病之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療該個體中與細胞死亡有關的疾病。
本發明之一個實施例包括一種用於治療有需要之個體中由氧化應力引起的疾病之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療該個體中由氧化應力引起的疾病。
本發明之一個實施例包括一種用於治療有需要之個體中的病症之方法，其中該病症選自由神經退化性疾病、發炎/發炎疾病、自體免疫疾病、缺血性纖維變性疾病、癌症、過早老化、心血管疾病、肝病、血紅素病、地中海貧血(例如，β-地中海貧血)及代謝病症組成之群，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療該個體中的該病症。血紅素病包括鐮狀細胞疾病(SCD)。在一個實施例中，該病症為鐮狀細胞疾病或地中海貧血(例如，β-地中海貧血)。更特定言之，該病症為鐮狀細胞疾病。
在一個實施例中，神經退化性疾病可選自由阿爾茲海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷頓病(HD)及其他CAG-三聯體重複序列(或聚麩醯胺)疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS；Lou Gehrig氏病)、彌漫性路易體病、舞蹈樣運動棘紅細胞症、原發性側索硬化、多發性硬化(MS)、額顳葉癡呆、弗里德希氏共濟失調及癲癇(小膠質細胞活化之抑制)組成之群。更佳地，神經退化性疾病為帕金森病或肌萎縮性側索硬化。
在一個實施例中，發炎疾病可選自由慢性膽囊炎、主動脈瓣狹窄、再狹窄、皮膚疾病、肺病及氣道疾病、發炎性葡萄膜炎、動脈粥樣硬化、關節炎、結膜炎、胰臟炎、慢性腎病(CDK)、與糖尿病有關之發炎病狀、缺血、移植排斥、CD14介導之敗血症、非CD14介導之敗血症、白塞氏症候群、僵直性脊椎炎、肉狀瘤病及痛風組成之群。在一些實施例中，皮膚疾病選自由皮疹、接觸性皮炎及異位性皮炎組成之群。在一個實施例中，肺病及氣道疾病選自由成人呼吸疾病症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、間質性肺病、哮喘、慢性咳嗽、過敏性鼻炎、支氣管擴張及支氣管炎組成之群。在一個實施例中，與糖尿病有關之發炎病狀選自糖尿病性視網膜病、糖尿病性心肌症及糖尿病誘導之主動脈損傷。
在一個實施例中，自體免疫疾病選自由牛皮癬、發炎性腸病、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、1型糖尿病、全身性硬化及休格連氏症候群組成之群。在一個實施例中，發炎性腸病為克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。在一個實施例中，自體免疫疾病為1型糖尿病。或者，自體免疫疾病為多發性硬化。
在一個實施例中，缺血性纖維變性疾病選自由中風、急性肺損傷、急性腎損傷、缺血性心臟損傷、急性肝損傷及缺血性骨骼肌損傷組成之群。
在一個實施例中，癌症選自由***癌、膀胱癌、卵巢癌、***癌(例如，具有突變型BRCA1之***癌)、頭頸部癌、慢性淋巴細胞性白血病、胸腺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、結腸癌、皮膚癌、胰臟癌、白血病、肺癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症及多發性骨髓瘤組成之群。
在一個實施例中，心血管疾病可選自由肺動脈高血壓、全身性高血壓、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病及動脈粥樣硬化組成之群。
在一個實施例中，肝病可選自由非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝病、原發性膽汁性肝硬化及原發性硬化性膽管炎組成之群。
在一個實施例中，血紅素病為涉及人類β-球蛋白或其表現控制序列之突變之病狀，諸如鐮狀細胞疾病(SCD)或β-地中海貧血。SCD典型地由於用胸腺嘧啶取代血紅素之β鏈基因之第六密碼子中的腺嘌呤(亦即，HBB基因之GAG至GTG)而引起。此突變引起Hbβ鏈之位置6中的麩胺酸鹽至纈胺酸取代。所產生之Hb(稱作HbS)具有在去氧條件下形成聚合物之物理特性。SCD典型地為常染色體隱性遺傳病症。β-地中海貧血為一組由多種突變機制引起之遺傳學血液病症，其引起β-球蛋白之合成的減少或缺乏且導致未配對、不溶性α鏈之聚集體之積聚，從而引起無效性紅細胞生成、加速紅細胞破壞及重度貧血。具有β-地中海貧血之個體展現可變表型，介於重度貧血至臨床上無症狀個體之範圍內。存在於β-地中海貧血中之遺傳突變為多種多樣的，且可由多種不同突變引起。該等突變可涉及在β球蛋白基因內、附近或上游之單一鹼基取代或缺失或***。例如，突變出現於β-球蛋白基因前面之啟動子區中或引起異常剪接變異體之產生。
地中海貧血之實例包括輕型地中海貧血、中間型地中海貧血及重型地中海貧血。
輕型地中海貧血係指其中僅一個β-球蛋白對偶基因攜帶突變之地中海貧血。個體典型地罹患小紅細胞性貧血。偵測通常涉及低於正常MCV值(<80fL)加上血紅素A2之分率增加(>3.5%)及血紅素A之分率降低(<97.5%)。基因型可為β+/β或β-0/β。
中間型地中海貧血係指在重型與輕型之間之中間型地中海貧血。患病個體通常可維持正常生活，但可需要偶爾輸血，例如在生病或懷孕時，視其貧血之嚴重程度而定。基因型可為β+/β+或β-0/β。
重型地中海貧血係指其中兩個β-球蛋白對偶基因均具有地中海貧血突變之地中海貧血。此為重度小紅細胞性、低色素性貧血。若保持未治療，則其引起貧血、脾腫大及重度骨骼變形且典型地在20歲之前引起死亡。治療由以下組成：週期性輸血；脾切除術(若脾腫大存在)，及輸血引起之鐵超負荷的治療。藉由骨髓移植有可能治癒。庫利氏貧血以Thomas Benton Cooley命名。基因型包括β+/β-0或β-0/β-0或β+/β+。
儘管鐮狀細胞特性之攜帶者不會罹患SCD，具有HbS之一複本及編碼血紅素之另一異常變異體(諸如HbC或Hb β-地中海貧血)的基因之一複本之個體具有該疾病的不太嚴重形式。例如，β-球蛋白之另一特異性缺陷會引起另一結構變異體血紅素C(HbC)。血紅素C(縮寫為Hb C或HbC)為異常血紅素，其中在β-球蛋白之第6位置處已發生用離胺酸殘基取代麩胺酸殘基。作為HbS及HbC之雙重雜合子(HbSC疾病)的個體之特徵典型地為中等臨床嚴重程度之症狀。
β-球蛋白之另一常見結構變異體為血紅素E或血紅素E(HbE)。HbE為異常血紅素，其中在β-球蛋白鏈之第26位置處已發生用離胺酸殘基取代麩胺酸殘基。作為HbS及HbE之雙重雜合子的個體具有HbS/HbE症候群，其通常引起類似於下文論述之HbS/b+地中海貧血的表型。
β-球蛋白基因之一些突變可引起血紅素之其他結構變異或可引起所產生之β-球蛋白之量的缺乏。此等突變類型稱作β-地中海貧血突變。
β-球蛋白之缺乏稱作β-0地中海貧血。作為HbS及β-0地中海貧血之雙重雜合子(亦即，HbS/β-0地中海貧血)的個體可經歷在臨床上不可與鐮狀細胞貧血區分之症狀。
減少之量的β-球蛋白稱作β+地中海貧血。作為HbS及β+地中海貧血之雙重雜合子(亦即，HbS/β+地中海貧血)的個體可具有輕微至中等嚴重程度之臨床症狀，該等臨床症狀在不同種族劃分中具有可變性。
HbS與其他異常血紅素之罕見組合包括HbD洛杉磯、G-費城、HbO***及其他。
Nrf2上調胎兒血紅素，由此減輕此等病症之一些症狀。因此，在一些實施例中，所揭示之組合物用於治療SCD或地中海貧血(例如，β-地中海貧血)。
在一些實施例中，所揭示之組合物及方法用於治療具有HbS/β-0基因型、HbS/β+基因型、HBSC基因型、HbS/HbE基因型、HbD洛杉磯基因型、G-費城基因型或abHbO***基因型之個體。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物以有效量投與至個體以治療鐮狀細胞疾病、地中海貧血(例如，β-地中海貧血)或相關病症之一或多種症狀。在具有鐮狀細胞疾病或相關病症之個體中，RBC之生理學改變可引起具有以下病徵之疾病：(1)溶血性貧血；(2)血管阻塞危象；及(3)由微型心肌梗塞引起之多器官損傷，包括心臟、骨骼、脾臟及中樞神經系統。地中海貧血可包括多種症狀，諸如貧血、疲勞及虛弱、蒼白皮膚或黃疸病(皮膚發黃)、具有增大之脾臟及肝之突出腹部、赤尿、異常面骨及不良生長以及不良食欲。
歸因於SCD之視網膜病亦可藉由投與有效量之根據本文所述任一者之化合物來治療。當視網膜血管由鐮狀紅細胞阻塞且視網膜變得缺血，在視網膜中產生血管生成因子時，發生鐮狀視網膜病。在鐮狀細胞疾病中，此病主要在外周視網膜中發生，其最初不會使視力模糊。最終，鐮狀細胞患者之整個外周視網膜經阻塞且發生許多新血管形成。根據本文所述任一者之化合物之投與可減少或抑制鐮狀細胞患者之外周視網膜中的阻塞形成。
在一個實施例中，代謝病症為糖尿病、肥胖、代謝症候群或高血壓。詳言之，糖尿病為1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠糖尿病。
如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用，且意謂需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物(例如，犬、貓及其類似動物)、農場動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似動物)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠及其類似動物)。典型地，個體為需要治療之人類。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指獲得所需之藥理學及/或生理學效應。該效應可為治療性的，其包括部分地或實質上實現以下結果中之一或多者：部分地或完全地減少疾病、病症或症候群之程度；改善或改良與病症有關的臨床症狀或指標；及延遲、抑制或降低疾病、病症或症候群之進展可能性。
投與至個體之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量可為10μg-5,000mg；10μg至1mg；1至500mg；或500至5,000mg。
將本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與至哺乳動物包含任何合適之遞送方法。將本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與至哺乳動物包括經表面、經腸、非經腸、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、經硬膜、***內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內及玻璃體內將本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與至哺乳動物。將本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與至哺乳動物亦包括經表面、經腸、非經腸、經皮、經黏膜、經由吸入、腦池內、經硬膜、***內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內及玻璃體內向哺乳動物投與在哺乳動物之身體表面內或表面上代謝為本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
因此，如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可同化食用之載劑)組合全身性投與，例如經 口。其可封入硬或軟殼明膠膠囊中，可經壓製為錠劑，或可直接與患者之膳食的食物合併。關於經口治療性投與，如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、頰錠劑、***錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或糯米紙及其類似形式之形式使用。該等組合物及製劑應含有至少約0.1%之活性化合物。該等組合物及製劑之百分率當然可變化且可便利地在既定單位劑型之重量的約2至約60%之間。該等治療上適用之組合物中的活性化合物之量可使得將獲得有效劑量水準。
錠劑、***錠、丸劑、膠囊及其類似物可包括以下：黏合劑，諸如黃蓍膠、***膠、玉米澱粉及明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖及阿斯巴甜糖；及調味劑。
該活性化合物亦可藉由輸注或注射經靜脈內或腹膜內投與。該活性化合物或其鹽之溶液可在水中製備，視情況與無毒界面活性劑混合。
用於注射或輸注之例示性醫藥劑型可包括包含該活性成分之無菌水溶液或分散液及無菌粉末，該等無菌粉末經調適用於無菌可注射或可輸注溶液或分散液之臨時製備。在所有情況下，最終劑型均應在製造及儲存條件下為無菌、流體且穩定的。
無菌可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物與所需的多種在上文列舉之其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法可為真空乾燥及冷凍乾燥技術，該等技術可生成活性成分加上存在於先前經無菌過濾之溶液中的任何額外所需成分之粉末。
例示性固體載劑可包括精細分散之固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、矽石、氧化鋁及其類似物。適用之液體載劑包括水、醇、二醇及水-醇/ 二醇混合物，其中如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以有效水準溶解或分散，視情況藉助於無毒界面活性劑。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的適用劑量可藉由在動物模型中比較其活體外活性及活體內活性來測定。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為此項技術中已知的；例如，參見美國專利第4,938,949號，其以全文引用之方式併入。
用於治療所需之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量不僅可隨所選擇之特定鹽變化，而且可隨投與途徑、所治療之病狀的性質及患者之年齡及狀況變化，且最終可由巡診醫師或臨床醫師判斷。然而，一般而言，劑量可在約0.1至約10mg/kg體重/天範圍內。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可便利地以單位劑型投與；例如，每單位劑型含有0.01至10mg或0.05至1mg活性成分。在一些實施例中，5mg/kg或更少之劑量可為合適的。
所需劑量可便利地以單位劑量呈遞或在適當時間間隔下以分次給藥投與。
所揭示之方法可包括包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及說明材料的套組，該說明材料可描述將如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物投與至細胞或個體。此應解釋為包括熟習此項技術者已知之套組之其他實施例，諸如包含用於在將如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物投與至細胞或個體之前溶解或懸浮如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物的(諸如無菌)溶劑。在一些實施例中，該個體可為人類。
實例
術語「Ent1」及Ent2」並未推斷關於一種對映異構體或另一者之結構分配。最終化合物之絕對組態僅在如下文所述之某些情況下測定：關鍵字：
A：藉由x射線結晶學及/或圓形二色性測定之絕對組態
B：藉由與A類化合物比較而分配或來源於在A類化合物之合成中的常見中間體之絕對組態
C：基於文獻前例分配之絕對組態
D：未知之絕對組態
實例1.合成化合物12-Ent1及12-Ent2
製備化合物12-B
含化合物12-A(20g，98mmol，1.0eq.)之200mL MeOH在-5℃下添加至藉由含2.5g Na(1.1eq.)之100mL MeOH製得的MeONa溶液中。在-5℃下1小時之後，逐滴添加含化合物乙基乙烯基酮(14.8mL，147.6mmol，1.5eq.)之50mL MeOH且反應混合物在-5℃下攪拌持續4小時。TLC(PE/EA=5/1)顯示 出起始材料剩餘且偵測到新斑點。該混合物傾倒至50mL水中，濃縮且殘餘物用EA(50mL×3)萃取，有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=30/1)純化以生成12g呈黃色油狀之化合物12-B(產率約63.5%)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.35-7.23(m,5H),3.56(d,J=13.2Hz,1H),3.39(d,J=13.6Hz,1H),3.04-3.00(m,1H),2.61-2.40(m,6H),2.05-1.98(m,1H),1.78-1.73(m,4H),1.57-1.51(m,1H),1.34(s,3H)。
製備化合物12-C
t-BuOK(22.3mL，22.3mmol，1.5eq，1M於THF中)溶液在0℃下逐滴添加至化合物12-B(4g，14.9mmol，1.0eq.)於30mL THF中之溶液中。0.5小時之後，含MeI(1.4mL，22.3mmol，1.5eq.)之10mL THF逐滴添加至該混合物中。該混合物在20℃下攪拌持續1.5小時。濃縮該混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(TFA)純化以生成1.8g含有已知副產物之不純化合物12-C。出於表徵目的藉由製備型TLC(PE/EA=8/1)來純化不純12-C之100mg等分試樣。
LCMS：(M+H：284.2)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.35-7.22(m,5H),5.50(s,1H),3.68(d,J=12.8Hz,1H),3.46-3.34(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.52-2.47(m,3H),1.97(d,J=8.0Hz,1H),1.76-1.68(m,1H),1.58-1.50(m,2H),1.22(d,J=9.6Hz,6H),1.15(s,3H)。
製備化合物12-D
氫化鋰鋁(161mg，4.2mmol，1.2eq.)在0℃下分成數份添加至含化合物12-C(1g，3.5mmol，1.0eq.)之THF(20mL)中，接著在20-23℃下攪拌該混合物持續2小時。TLC(PE/EA=8/1)顯示出起始材料完全地經消耗。該反應 藉由依次向反應混合物中添加0.161mL水、0.161mL NaOH(15%)水溶液及0.483mL水來淬滅。過濾反應混合物且濾餅用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液以生成940mg呈黃色油狀之化合物12-D(粗物質)，其無需進一步純化直接地用於下一步驟中。
LCMS：(M+H：285.9)
製備化合物12-E及12-F
Pd(OH)2/C(200mg，20%，乾)在20-23℃下添加至化合物12-D(940mg，3.3mmol，1.0eq.)及Boc2O(863mg，3.96mmol，1.2eq.)於EtOH(30mL)中之混合物中，接著該混合物在20-23℃下在H2氣球(約15psi)下攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=5/1)顯示出起始材料完全地經消耗。過濾且濃縮濾液，殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=10/1)純化以生成化合物12-E及12-F之混合物(約750mg)。
LCMS：(M-56+H：242.0,240.0)
製備化合物12-E
Pd(OH)2/C(200mg，20%，乾)添加至化合物12-E及12-F(750mg混合物)於EtOH(30mL)中之混合物中，接著該混合物在22~24℃下在H2氣球(約15psi)下攪拌持續3天。過濾該混合物且濃縮以生成呈微黃色油狀之化合物12-E(640mg，產率約85%)，其無需進一步純化直接地用於下一步驟中。
LCMS：(M-56+H：242.0)
製備化合物12-G
戴斯-馬丁試劑(1.1g，2.589mmol，1.2eq.)在26-28℃下分成數份添加至含化合物12-E(640mg，2.15mmol，1.0eq.)之20mL DCM中，接著該混合物在此溫度下攪拌持續1小時。TLC(PE/EA=5/1)顯示出起始材料完全地經消耗。該反應藉由NaHCO3(水溶液)淬滅，用DCM(10mL×3)萃取，經無水 Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(PE/EA=10/1)純化以生成約600mg呈白色固體狀之化合物12-G(產率94%)。
LCMS：(M-100+H：195.9)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：4.34-4.21(m,1H),3.88-3.71(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.37-2.27(m,2H),1.63-1.42(m,14H),1.28-0.84(m,9H)。
製備化合物12-H
LDA(0.37mL，0.74mmol，2M於THF中，1.1eq.)在-70℃下逐滴添加至化合物12-G(200mg，0.68mmol，1.0eq.)於10mL THF中之溶液中，在此溫度下1小時之後，含TsCN(135mg，0.74mmol，1.1eq.)之1mL THF在-70℃下添加至該混合物中，且該混合物在-70℃下再攪拌持續1小時。TLC(PE/EA=3/1)顯示出起始材料剩餘且偵測到新斑點。該反應用2mL NH4Cl淬滅，添加10mL水，且該混合物用EA(10mL×3)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，殘餘物藉由製備型TLC(PE/EA=3/1)純化以生成約60mg呈白色固體狀之化合物12-H(產率約28%)。
LCMS：(M-56+42：306.1)
製備化合物12-I
化合物12-H(60mg，0.19mmol，1.0eq.)及DDQ(64mg，0.28mmol，1.5eq.)於3mL甲苯中之混合物在回流下攪拌持續2小時。過濾該混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC(PE/EA=3/1)純化以生成約25mg 12-I(產率約41.7%)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.37(s,1H),4.36-3.88(m,2H),2.61-2.49(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.64-1.42(m,2H),1.40(s,9H),1.15(d,J=4.0Hz,6H),1.03(s,3H)。
製備化合物12-J
含化合物12-I(200mg，0.63mmol，1.0eq)之DCM/TFA(2/0.4mL)在約22℃下攪拌持續3小時。TLC(PE/EA=3/1)顯示出起始材料完全地經消耗。移除溶劑且殘餘物無需進一步純化直接地用於下文步驟中(約350mg粗物質)。
製備化合物12-Ent1及12-Ent2
三乙胺(0.53mL，3.78mmol，6.0eq)添加至含粗化合物12-J(理論191mg，350mg粗物質，0.63mmol，1.0eq)之2mL DCM中，接著一次性添加乙醯氯(65uL，0.945mmol，1.5eq.)。該混合物在22℃下在N2下攪拌持續1小時。TLC(EA)顯示出起始材料完全地經消耗，該混合物藉由製備型TLC(EA)純化且藉由SFC(管柱：AD 250mm×30mm，5um；條件：Neu-ETOH；開始B：25%；流動速率：70mL/min)分離以生成呈白色固體狀之12-Ent1(40mg，Rt=3.416min)及12-Ent2(39.3mg，Rt=4.095min)。未分配絕對立體化學。
關於12-Ent1之資料：
HPLC：(純度：98.13%)
LCMS：(M+H：261.0)
SFC：(ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.38(d,J=17.2Hz,1H),4.84(d,J=13.6Hz,0.37H),4.56(d,J=12.8Hz,0.68H),3.99-3.95(m,0.69H),3.56(d,J=12.8Hz,0.41H),3.04-2.95(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.10-2.06(m,3H),1.88-1.84(m,1H),1.63-1.59(m,2H),1.19-1.14(m,6H),1.04(s,3H)。
關於12-Ent2之資料：
HPLC：(純度：96.86%)
LCMS：(M+H：261.1)
SFC：(ee：99.5%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.38(d,J=17.6Hz,1H),4.84(d,J=13.2Hz,0.51H),4.56(d,J=12.8Hz,0.85H),3.97(d,J=13.2Hz,0.80H),3.56(d,J=12.8Hz,0.61H),3.05-2.94(m,1H),2.37-2.10(m,1H),2.07(d,J=8.4Hz,3H),1.87-1.85(m,1H),1.67-1.56(m,2H),1.19-1.14(m,6H),1.04(s,3H)。
測定12-Ent1之絕對立體化學：
藉由由Biotools,Inc.(Jupiter,FL)執行之振動圓形二色性研究測定絕對立體化學。12-Ent1之絕對立體化學亦藉由由Crystallographic Resources,Inc.(Dewitt MI)執行之單晶X射線繞射測定。基於兩種方法之一致性，12-Ent1經測定為如下文所示：
製備化合物12-JEnt1及12-JEnt2
外消旋化合物12-J藉由SFC(管柱：C2 250mm×30mm，10um；條件：鹼-MeOH；開始B：45%；流動速率：80mL/min)分離以生成呈黃色固體狀之12-JEnt1(51.9mg，Rt=6.15min)及44.9mg 12-JEnt2(44.9mg，Rt=7.78min)。未測定絕對立體化學。
關於12-JEnt1之資料
HPLC：(純度：97.78%)
LCMS：(M+1：219.1)
SFC：(99.63%)
1 H NMR：(400MHz,MeOD-d 4 )δ：7.75(s,1H),3.44(d,J=39.2Hz,1H),3.35(d,J=6.4Hz,1H),3.08-3.02(m,2H),2.25-2.21(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.44(s,3H),1.24(s,3H),1.13(s,3H)。
關於12-JEnt2之資料：
HPLC：(純度：94.56%)
LCMS：(M+1：219.1)
SFC：(98.87%)
1 H NMR：(400MHz,MeOD-d 4 )δ：7.75(s,1H),3.53-3.47(m,1H),3.36(d,J=11.2Hz,1H),3.05(d,J=10.0Hz,2H),2.23(d,J=8.4Hz,1H),1.92(s,2H),1.43(s,3H),1.22(s,3H),1.11(s,3H)。
作為外消旋合成之替代，對映選擇性合成可用於提供流程12之對映異構體增濃之中間體。
合成對映異構體增濃之中間體12-G
對映異構體增濃之中間體12-G可如下獲得：
製備化合物12-K
在18℃下向化合物12-A(100g，0.49mol，1.0eq)於甲苯(1L)中之溶液中一次性添加(S)-1-苯基乙胺(72g，0.59mol，1.2eq)且配備Dean-Stark。該反應混合物加熱至回流持續20h，冷卻至室溫且在減壓下濃縮以供應粗化合物12-K(175g)，該化合物無需進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物12-L Ent1
向化合物12-K(175g，0.57mol，1.0eq)於1.5L無水THF中之溶液中添加EVK(58g，0.69mol，1.2eq)。在添加之後，該混合物在室溫下在氮氣下攪拌持續4天。移除溶劑。1N HCl(50mL)添加至殘餘油狀物中。該混合物用水(100mL)稀釋，用EA(200mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以供應粗化合物12-L-Ent1(205g)，該化合物無需進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物12-B Ent1
反應分兩個批次執行，且處理組合在一起
向冰/水浴中之含有600mL甲醇之2L三頸圓底燒瓶中逐片添加鈉(8.05g，1.0eq)。添加呈500mL甲醇中之溶液形式的化合物12-L Ent1(100g，0.35mol，1.0eq)。該反應加熱至55℃持續5h。TLC(PE/EA=5：1)顯示出化合物12-L Ent1完全地經消耗。該混合物在冰浴中經酸化以獲得pH=7-9且濃縮以生成殘餘物，該殘餘物稀釋至水(400ml)中且用EA(300mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗產物，該粗產物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=50：1-30：1-5：1)純化以供應呈淡黃色油狀之化合物12-B Ent1(83g，80%產率)。(注意：兩次純化)。在此階段使用對掌性SFC分析對映異構體純度。發現ee為86.3%：管柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃。針對12-B Ent1之Rt為2.79min。在此等條件下針對12-B Ent2之Rt為2.54min。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.34-7.24(m,5H),3.55-3.49(m,1H),3.34(d,J=13.3Hz,1H),3.07-2.86(m,2H),2.69-2.29(m,7H),1.67(s,3H),1.52-1.46(m,1H),1.29(s,3H)。
化合物12-G-Ent1可藉由遵循用於流程12中所述之外消旋體之相同次序由12-B Ent1獲得。在相對對映異構體中增濃之流程12中間體可如上文藉由以(R)-1-苯基乙胺為起始物而獲得。
實例2.合成化合物13-Ent1及13-Ent2
外消旋化合物12-J(480mg粗物質，1.45mmol，1.0eq)及(CH2O)n(217mg，7.25mmol，5.0eq.)於HCO2H(5mL)中之混合物在90℃下攪拌持續1.5小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗。在真空中移除溶劑且接著用NaHCO3(飽和)調節至pH 9~10。水相用DCM(10mL×4)萃取並且經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(EA)純化以生成約120mg外消旋化合物，該化合物藉由SFC(管柱：C2 250mm×30mm，10um；條件：鹼-ETOH；開始B：15%；流動速率：60ml/min)分離以生成呈黃色固體狀之13-Ent1(36.9mg，Rt=3.42min)及13-Ent2(19.9mg，Rt=3.75min)。未確定絕對立體化學。
關於13-Ent1之資料：
HPLC：(純度：98.24%)
LCMS：(M+1：233.1)
SFC：(ee：99.76%)
1 H NMR：(400MHz,MeOD-d 4 )δ：7.69(s,1H),3.06(d,J=10.4Hz,1H),2.79(d,J=10.8Hz,1H),2.31(s,3H),2.04(d,J=12.4Hz,2H),2.06-2.00(m,2H),1.85-1.65(m,1H),1.36(s,3H),1.19(s,3H),1.09(s,3H)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.38(s,1H),3.07(d,J=9.6Hz,1H),2.66(d,J=10.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.96(d,J=10.8Hz,2H),1.79(dd,J=2.4,12.0Hz,1H),1.66-1.57(m,2H),1.36(s,3H),1.19(s,3H),1.09(s,3H)。
關於13-Ent2之資料：
HPLC：(純度：96.37%)
LCMS：(M+1：233.1)
SFC：(ee：99.1%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39(s,1H),3.03(d,J=9.2Hz,1H),2.61(d,J=10.4Hz,1H),2.27(s,3H),1.92(d,J=3.2Hz,2H),1.91-1.71(m,1H),1.66-1.59(m,2H),1.37(s,3H),1.21(s,3H),1.11(s,3H)。
1 H NMR：(400MHz,MeOD-d 4 )δ：7.69(s,1H),3.05(d,J=10.8Hz,1H),2.77(d,J=10.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.98(d,J=10.8Hz,2H),1.83-1.80(m,2H),1.78-1.64(m,1H),1.36(s,3H),1.19(s,3H),1.09(s,3H)。
實例3.合成化合物14-Ent1及14-Ent2
在25℃下向化合物12-J(外消旋，500mg約40%純度之粗物質，0.91mmol，1.0eq)及TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)於DCM(5mL)中之溶液中添加苯甲醯氯(192mg，1.37mmol，1.5eq)持續1.5h。該反應混合物在25℃攪拌持續2小時。TLC(PE：EA=2：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用飽和NaHCO3(30mL)淬滅且用DCM(20mL×2)萃取。經組合之有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(酸，Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um，水(0.05% HCl)-ACN 作為移動相，41-61%，流動速率：25mL/min)純化以生成呈白色固體狀之外消旋產物(120mg，產率：41%)。藉由SFC(管柱：AD(250mm×30mm，5um)，條件：鹼-EtOH)進一步分離以生成對映異構體14-Ent1(Rt=3.576min，56.7mg)及14-Ent2(Rt=4.337min，55.3mg)，均呈白色固體狀。未測定絕對立體化學。
關於14-Ent1之資料
1 H-NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：7.55-7.30(m,6H),5.12-4.62(m,1H),4.08-3.52(m,1H),3.12-2.52(m,2H),1.94(d,J=12.5Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.58(br.s.,3H),1.32(br.s.,1H),1.21(br.s.,3H),1.09(s,3H)。
HPLC：(純度：96.82%)。
SFC：(ee 98.65%)。
LCMS：(M+H：323.0)。
關於14-Ent2之資料
1 HNMR：(400MHz,CDCl3)δ：7.59-7.30(m,6H)5.16-4.64(m,1H)4.06-3.52(m,1H),3.14-2.55(m,2H),1.95(d,J=12.1Hz,1H)1.72(br.s.,1 H)1.59(br.s.,3 H)1.32(br.s.,1 H)1.21(br.s.,3 H)1.09(s,3 H)HPLC：(純度：94.81%)。
SFC：(ee：99%)。
LCMS：(M+H：323.0)。
實例4.合成化合物15-Ent1及15-Ent2
在25℃下向化合物12-J(500mg具有約40%純度之外消旋粗物質，0.91mmol，1.0eq)及TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)於DCM(5mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(156mg，1.37mmol，1.5eq)持續1.5h。該反應混合物在25℃下攪拌持續2小時。TLC(PE：EA=1：2)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用飽和NaHCO3水溶液(30mL)淬滅且用DCM(20mL×2)萃取。經組合之有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型TLC(PE：EA=1：3)純化以生成呈白色固體狀之外消旋產物(120mg，產率；45%)。藉由SFC(管柱：AD(250mm×30mm，5um)，條件：鹼-EtOH)進一步分離以生成對映異構體15-Ent1(19224-130-1，Rt=3.764min，21.7mg)及15-Ent2(19224-130-2，Rt=4.591min，21.5mg)，均呈白色固體狀。未分配絕對立體化學。
關於15-Ent1之資料
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.39(s,1H)4.07-4.02(m,1H),3.65(d,J=11.4Hz,1H),2.82(s,3H),2.70(td,J=11.5,2.74Hz,1H),2.60(d,J=10.9Hz,1H),1.92-1.73(m,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.13(s,3H)。
HPLC：(純度：99.24%)。
SFC：(ee 98.02%)。
LCMS：(M+H：297.2)。
關於15-Ent2之資料
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39(s,1H),4.04-4.01(m,1H),3.65(d,J=11.4Hz,1H),2.82(s,3H),2.70(td,J=11.5,2.74Hz,1H),2.60(d,J=11.4Hz,1H),1.90-1.72(m,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.13(s,3H)。
HPLC：(純度：97.43%)。
SFC：(ee：96.82%)。
LCMS：(M+H：297.1)。
實例5.合成化合物16-Ent1及16-Ent2
在0℃下向12-J(外消旋，500mg粗物質，約40%純度，0.91mmol，1.0eq)及TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)於DCM(5mL)中之溶液中添加苯磺醯氯(241mg，1.37mmol，1.5eq)。該反應混合物在25℃攪拌持續2小時。TLC(PE：EA=1：2)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用飽和NaHCO3水溶液(30mL)淬滅且用DCM(20mL×2)萃取。經組合之有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型TLC(PE：EA=1：1)純化以生成呈白色固體狀之產物(180mg，外消旋體，產率；55%)。藉由SFC(管柱：AD(250mm×30mm，5um)，條件：鹼-EtOH)進一步分離以生成對映異構體16-Ent1(Rt=4.425min，84.8mg)及16-Ent2(Rt=7.961min，43.1mg)，均呈白色固體狀。未測定絕對立體化學。
關於16-Ent1之資料
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：7.75(d,J=7.4Hz,2H),7.65-7.56(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.37(s,1H),4.10-4.00(m,1H),3.65(d,J=10.9Hz,1H),2.26(td,J=11.7,3.13Hz,1H),2.17(d,J=10.9Hz,1H),1.91-1.85(m,1H),1.68(d,J=11.4Hz,2H),1.43(s,3H),1.16(s,3H),1.11(s,3H)。
HPLC：(純度：95.59%)。
SFC：(ee：100%)。
LCMS：(M+H：359.1)。
關於16-Ent2之資料
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ 7.76(d,J=7.4Hz,2H),7.65-7.56(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.37(s,1H),4.07-4.01(m,1H),3.65(d,J=10.9Hz,1H),2.26(d,J=3.13Hz,1H),2.17(d,J=10.9Hz,1H),1.91-1.85(m,1H),1.73-1.61(m,2 H),1.43(s,3H),1.17(s,3H)1.11(s,3H)。
HPLC：(純度：97.01%)。
SFC：(ee：99.78%)。
LCMS：(M+H：359.1)。
實例6.合成化合物17-Ent1及17-Ent2
在25℃下向化合物12-J(外消旋體，500mg，粗物質約40%純度，0.91mmol，1.0eq)及TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)於DCM(5mL)中之溶液中添加(溴甲基)苯(186mg，1.01mmol，1.2eq)。該反應混合物在25℃下攪拌持續18小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用水(15mL)淬滅且用DCM(10mL×3)萃取。經組合之有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×5um，具有10mM NH4HCO3-ACN之水作為移動相，53-83%，流動速率25ml/min)純化以生成呈無色油狀之產物(外消旋，100mg，產率；35%)。藉由SFC(管柱：OJ 250mm×30mm,5um，條件：鹼-EtOH)進一步分離以生成兩種對映異構體17-Ent1(Rt=2.907min,29.4mg)及17-Ent2(Rt=3.433min,35.4mg)，均呈無色油狀。
關於17-Ent1之資料
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ 7.35-7.23(m,6H),3.59(d,J=13.3Hz,1H),3.38(d,J=13.3Hz,1H),3.06(d,J=10.9Hz,1H),2.57(d,J=10.1Hz,1H),2.06-1.99(m,1H),1.87(d,J=10.6Hz,1H),1.76-1.67(m,1H),1.68-1.63(m,1H)1.55(dd,J=12.5,2.4Hz,1H),1.33(s,3H),1.17(s,3H),1.08(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(ee：99.5%)。
LCMS：19224-138-1C(M+H：308.9)。
關於17-Ent2之資料
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.35-7.23(m,6H),3.59(d,J=13.3Hz,1H),3.38(d,J=13.3Hz,1H),3.06(d,J=10.9Hz,1H),2.53(d,J=10.1Hz,1H),2.06-1.99(m,1H),1.80(d,J=10.6Hz,1H),1.76-167(m,1H),1.68-1.63(m,1H)1.56(dd,J=12.5,2.4Hz,1H),1.28(s,3H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(ee：99.64%)。
LCMS：(M+H：309.0)。
實例7.合成化合物18-Ent1及18-Ent2
TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)、HATU(522mg，1.37mmol，1.5eq)及環己烷甲酸(176mg，1.37mmol，1.5eq)於DCM(5mL)中之溶液在25℃下攪拌持續1.5h。含化合物12-J(外消旋，500mg粗物質約40%純度，0.91mmol，1.0eq)之DCM(2mL)在25℃下逐滴添加至以上混合物中。該反應混合物在25℃下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=2：1)顯示出起始材料完全地經消 耗。該混合物用飽和NaHCO3(30mL)淬滅且用DCM(20mL×2)萃取。經組合之有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型TLC(PE：EA=1：1)純化以生成呈白色固體狀之外消旋產物(100mg，產率：32%)。藉由SFC(管柱：AD 250mm×30mm，5um，條件：鹼-EtOH)進一步分離以生成對映異構體18-Ent1(Rt=4.347min，18.2mg)及18-Ent2(19224-138-2，Rt=4.983min，17.2mg)，均呈白色固體狀。未確定絕對立體化學。
關於18-Ent1之資料
1 H-NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：7.49(s,1H),4.96-4.57(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.59-2.38(m,2H),1.98-1.74(m,5H).1.62-1.51(m,5H),1.35-1.23(m,7H),1.18(s,2H),1.11(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(ee：96.08%)。
LCMS：(M+H：329.1)。
關於18-Ent2之資料
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.49(s,1H),4.98-4.51(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.59-2.38(m,2H),1.97-1.74(m,5H).1.62-1.49(m,5H),1.35-1.23(m,7H),1.18(s,2H),1.11(s,3H)。
HPLC：(純度：94.14%)。
SFC：(ee：98.32%)。
LCMS：(M+H：329.1)。
實例8.合成化合物19-Ent1及19-Ent2
TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)、HATU(522mg，1.37mmol，1.5eq)及丁酸(120mg，1.37mmol，1.5eq)於DCM(5mL)中之溶液在25℃下攪拌持續1.5h。含化合物12-J(500mg粗物質，外消旋，約40%純度，0.91mmol，1.0eq)之DCM(2mL)在25℃下逐滴添加至以上混合物中。該反應混合物在25℃下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=2：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用飽和NaHCO3(30mL)淬滅且用DCM(20mL×2)萃取。經組合之有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型TLC(PE：EA=1：1)純化以生成呈白色固體狀之外消旋產物(200mg，產率；60%)。藉由SFC(管柱：AD(250mm×30mm，5um)，條件：鹼-EtOH)進一步分離以生成對映異構體19-Ent1(Rt=3.621min，81.7mg)及19-Ent2(Rt=4.392min，96.8mg)，均呈白色固體狀。未測定絕對立體化學。
關於19-Ent1之資料：
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：7.51-7.45(m,1H),4.65(d,J=12.5Hz,1H),4.13-3.53(m,1H),3.15-2.93(m,1H),2.50-2.24(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,4H),1.24(br.s.,4H),1.20(s,2H),1.11(s,3H),1.05-0.88(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(ee：100%)。
LCMS：(M+H：289)。
關於19-Ent2之資料：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.51-7.45(m,1H),4.66(d,J=12.5Hz,1H),4.13-3.51(m,1H),3.12-2.90(m,1H),2.50-2.24(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,4H),1.25(br.s.,4H),1.20(s,2H),1.11(s,3H),1.05-0.88(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(ee：99.8%)。
LCMS：(M+H：289)。
實例9.合成化合物20-Ent1及20-Ent2
環丙烷甲酸(203mg，2.35mmol，1.2eq.)、HATU(1.1g，2.94mmol，1.5eq.)及TEA(595mg，5.88mmol，3.0eq.)於DCM(5mL)中之混合物在20℃下攪拌持續1h。接著添加化合物12-J(500mg，1.96mmol，1.0eq)。該混合物在20℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出反應完成。該混合物與批次19243-114-1組合且一起進行處理。該混合物藉由製備型TLC(PE/EA=1/1)純化以生成呈白色固體狀之產物(200mg，外消旋體，44.0%產率)。
該等對映異構體藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH(0.1% NH3.H2O)；管柱：Chiralpak OD(250mm×30mm，10um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之20-Ent1(Rt=4.306min，76.3mg，38.15%產率)及呈白色固體狀之20-Ent2(Rt=6.013min，63.3mg，31.65%產率)。兩種對映異構體之絕對立體化學均未測定。
關於20-Ent1之資料：
LCMS：(M+H：287.2)
HPLC：(96.08%純度)
SFC：(ee%：100%)
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.48(s.,1H),4.89(br.s,1H),4.62(br.s,1H),4.46(br.s,1H),4.05(br.s,1H),3.10(br.s,1H),2.57-2.43(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.34-1.16(m,6H),1.11(s,3H),1.00(s.,2H),0.82(s.,2H)。
關於20-Ent2之資料：
LCMS：(M+H：287.1)
HPLC：(99.48%純度)
SFC：(ee%：100%)
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.48(s.,1H),4.89(br.s,1H),4.62(br.s,1H),4.47(br.s,1H),4.05(br.s,1H),3.10(br.s,1H),2.58-2.42(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.80(s.,1H),1.30-1.16(m,6H),1.11(s,3H),1.00(s.,2H),0.82(s.,2H)。
實例10.合成化合物21-Ent1及21-Ent2
氧雜環丁烷-3-甲酸(78mg，0.76mmol，1.2eq.)；HATU(395g，0.95mmol，1.5eq.)及TEA(191mg，1.89mmol，3.0eq.)於DCM(5mL)中之混合物在20℃下攪拌持續1h。接著添加化合物12-J(200mg外消旋體，0.63mmol，1.0eq)。該混合物在20℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以生成呈黃色油狀之外消旋產物(60mg，31.3%產率)，該外消旋產物進一步藉由SFC(移動相：超臨界CO2/MeOH(0.1% NH3.H2O)；管柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，10um)；偵測波長：220nm) 分離以生成呈白色固體狀之單一對映異構體21-Ent1(Rt=5.034min，8.0mg，13.3%產率)及呈白色固體狀之單一對映異構體21-Ent2(Rt=5.754min，7.6mg，12.7%產率)。兩種對映異構體之絕對立體化學均未測定。
關於21-Ent1之資料
LCMS：(M+H：303.2)
HPLC：(98.95%純度)
SFC：(ee%：99.64%)
1 HNMR：(400MHz,MeOD)δ：7.81(s,0.58H),7.73(s,0.34H),4.88-4.72(m,4H),4.53(d,J=12.6Hz,0.74H),4.36-4.26(m,1H),3.63(d,J=11.8Hz,0.77H),3.43(d,J=12.0Hz,0.44H),3.09-2.93(m,1H),2.60(d,J=12.8Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),1.77-1.63(m,2H),1.25-1.19(m,5H),1.17(s,1H),1.09(s,3H)。
關於21-Ent2之資料
LCMS：(M+H：303.2)
HPLC：(98.32%純度)
SFC：(ee%：100%)
1 HNMR：(400MHz,MeOD)δ：7.81(s,0.6H),7.73(s,0.35H),4.88-4.72(m,4H),4.53(d,J=12.6Hz,0.7H),4.32-4.22(m,1H),3.63(d,J=13.6Hz,0.75H),3.43(d,J=13.0Hz,0.48H),3.08-2.95(m,1H),2.60(d,J=12.6Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.78-1.63(m,2H),1.24-1.19(m,5H),1.17(s,1H),1.09(s,3H)。
實例11.合成化合物22-Ent1及22-Ent2
2-甲氧基乙酸(137mg，1.52mmol，1.2eq.)；HATU(724g，1.91mmol，1.5eq.)及TEA(386mg，3.81mmol，3.0eq.)於DCM(5mL)中之混合物在30℃下攪拌持續1h。接著添加化合物12-J(400mg外消旋體，1.27mmol，1.0eq)。該混合物在30℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以生成呈棕色固體狀之外消旋產物(200mg，54.2%產率)。所獲得之產物藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH(0.1% NH3.H2O)；管柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之單一對映異構體22-Ent1(Rt=4.001min，38.3mg，19.2%產率)及呈白色固體狀之單一對映異構體22-Ent2(Rt=4.631min，35.1mg，19.2%產率)。兩種對映異構體之絕對立體化學均未測定。
關於22-Ent1之資料：
MS：(M+H：291.17)
HPLC：(93.64%純度)
SFC：(ee%：96.35%)
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 ,T=40℃)δ：7.48-7.38(m,1H),4.83(br.s.,0.45H),4.58(d,J=12.0Hz,0.82H),4.30-4.02(m,3H),3.86(d,J=9.4Hz,0.44H),3.45(s,3H),3.07-2.91(m,1H),2.61-2.44(m,1H),1.94(d,J=11.0Hz,1H),1.80-1.64(m,2H),1.31-1.19(m,6H),1.12(s,3H)。
關於22-Ent2之資料：
MS：(M+H：291.17)
HPLC：(93.40%純度)
SFC：(ee%：97.73%)
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.50-7.41(m,1H),4.83(d,J=12.8Hz,0.43H),4.57(d,J=12.6Hz,0.8H),4.29-4.19(m,0.8H),4.17-4.04(m,2H),3.83(d,J= 12.6Hz,0.47H),3.51-3.36(m,3H),3.07-2.93(m,1H),2.60-2.44(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.82-1.66(m,2H),1.31-1.17(m,6H),1.11(s,3H)。
實例12.合成化合物23-Ent1及23-Ent2
菸鹼酸(187mg，1.52mmol，1.2eq.)；HATU(724g，1.91mmol，1.5eq.)及TEA(386mg，3.81mmol，3.0eq.)於DCM(5mL)中之混合物在30℃下攪拌持續1h。接著添加化合物12-J(400mg外消旋體，1.27mmol，1.0eq)。該混合物在30℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以生成呈黃色固體狀之外消旋產物(230mg，60%產率)。所獲得之產物藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH(0.1% NH3.H2O)；管柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之單一對映異構體23-Ent1(Rt=4.928min，70.4mg，30.6%產率)及呈白色固體狀之單一對映異構體23-Ent2(Rt=7.154min，63.5mg，27.6%產率)。
關於23-Ent1之資料
MS：(M+H：324.16)
HPLC：(98.83%純度)
SFC：(ee%：99.76%)
1 HNMR：(400MHz,DMSO_d 6 ,T=80℃)δ：8.66(d,J=5.0Hz,1H),8.62(s,1H),7.98(br.s.,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.48(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),4.03(br.s, 2H),3.12(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.11(dd,J=2.8,12.6Hz,1H),1.83-1.65(m,1H),1.60(d,J=14.8Hz,1H),1.23-1.12(m,6H),1.04(s,3H)。
關於23-Ent2之資料：
MS：(M+H：324.16)
HPLC：(98.39%純度)
SFC：(ee%：100%)
1 HNMR：(400MHz,DMSO_d 6 )δ：8.66-8.58(m,2H),8.17(s.,0.5H),7.96-7.74(m,1.5H),7.50(dd,J=5.2,7.4Hz,1H),4.74-4.52(m,1H),3.71-3.49(m,1H),3.18-3.03(m,1H),2.80-2.62(m,1H),2.11(m,1H),1.85-1.59(m,1.6H),1.51(d,J=11.6Hz,0.75H),1.33-0.72(m,9H)。
實例13.合成化合物24-Ent1及24-Ent2
嘧啶-5-甲酸(189mg，1.52mmol，1.2eq.)；HATU(724g，1.91mmol，1.5eq.)及TEA(386mg，3.81mmol，3.0eq.)於DCM(5mL)中之混合物在30℃下攪拌持續1h。接著添加化合物12-J(400mg，1.27mmol，1.0eq)。該混合物在30℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以生成粗產物(200mg，粗物質)。該粗產物藉由製備型HPLC(移動相A：具有0.225%甲酸之水，移動相B：乙腈；管柱：Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4um，偵測波長：220nm)再純化以生成呈白色固體狀之外消旋產物(100mg，24.3%產率)。所獲得之產物藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH(0.1% NH3.H2O)；管柱：Chiralpak OD(250mm*30 mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之單一對映異構體24-Ent1(Rt=5.350min，34.7mg，34.7%產率)及呈淺黃色固體狀之單一對映異構體24-Ent2(Rt=7.285min，25.9mg，25.9%產率)。
關於24-Ent1之資料：
LCMS：(M+H：325.2)
HPLC：(94.84%純度)
SFC：(ee%：98.71%)
1 HNMR：(400MHz,DMSO_d 6 )δ：9.29(s,1H),8.99-8.80(m,2H),8.17(s.,0.53H),7.88(s.,0.36H),4.74-4.46(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.38-3.12(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.19-2.04(m,1H),1.84-1.49(m,2H),1.29-0.84(m,9H)。
關於24-Ent2之資料：
LCMS：(M+H：325.2)
HPLC：(100%純度)
SFC：(ee%：100%)
1 HNMR：(400MHz,DMSO_d 6 )δ：9.25(s.,1H),8.94-8.77(m,2H),8.13(s.,0.62H),7.84(s.,0.35H),4.69-4.50(m,1H),3.67-3.52(m,1H),3.17-3.01(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.19-2.04(m,1H),1.84-1.49(m,2H),1.29-0.84(m,9H)。
實例14.合成化合物25-Ent1及25-Ent2
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(192mg，1.52mmol，1.2eq.)；HATU(724g，1.91mmol，1.5eq.)及TEA(385mg，3.81mmol，3.0eq.)於DCM(5mL)中之混合物在30℃下攪拌持續1h。接著添加化合物12-J(400mg外消旋體，1.27mmol，1.0eq)。該混合物在30℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型HPLC(移動相A：具有0.225%甲酸之水，移動相B：乙腈；管柱：Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4um，偵測波長：220nm)純化以生成呈黃色固體狀之外消旋產物(200mg，48.3%產率)。所獲得之產物藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH(0.1% NH3.H2O)；管柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之單一對映異構體25-Ent1(Rt=3.976min，59.0mg，29.5%產率)及呈白色固體狀之單一對映異構體25-Ent2(Rt=5.133min，50mg，25.0%產率)。兩種對映異構體之絕對立體化學均未測定。
關於25-Ent1之資料：
LCMS：(M+H：327.2)
HPLC：(95.04%純度)
SFC：(ee%：99.23%)
1 HNMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.15-8.02(m,2H),7.68(s,1H),4.50-4.19(m,2H),3.86(s,3H),2.97(br.s.,2H),2.09(d,J=14.6Hz,1H),1.70(br.s.,1H),1.58(d,J=12.8Hz,1H),1.18-1.05(m,6H),1.00(s,3H)。
關於25-Ent2之資料：
LCMS：(M+H：327.2)
HPLC：(95.45%純度)
SFC：(ee%：100%)
1 HNMR：(400MHz,DMSO_d 6 )δ：8.15-8.00(m,2H),7.68(s,1H),4.48-4.22(m,2H),3.86(s,3H),2.96(br.s.,2H),2.09(d,J=14.8Hz,1H),1.77-1.66(m,1H),1.58(d,J=12.4Hz,1H),1.18-1.05(m,6H),1.00(s,3H)。
實例15.合成化合物26-Ent1及26-Ent2
向化合物12-J(外消旋)(160mg，0.63mmol，1.0eq.)及TEA(255mg，2.52mmol，4.0eq)於DCM(2mL)中之溶液中逐滴添加丙醯氯(88mg，0.95mmol，1.5eq.)。該混合物在10℃下攪拌持續30min。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以生成呈棕色膠狀之外消旋體(80mg，47.1%產率)。該化合物藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之26-Ent1(Rt=3.548min，35.7mg，44.6%產率)及呈白色固體狀之26-Ent2(Rt=4.420min，33.1mg，41.4%產率)。未測定絕對立體化學。
關於26-Ent1之資料：
HPLC：(純度：100.0%)
LCMS：(M+H：275.1)
SFC：(ee：99.28%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.51-7.41(m,1H),4.94(m,0.4H),4.65(m,0.8H),4.09(m,0.7H),3.68(m,0.4H),3.08-2.95(m,1H),2.52-2.33(m,3H),1.97-1.88(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.32-1.15(m,9H),1.11(s,3H)。
關於26-Ent2之資料：
HPLC：(純度：100.00%)
LCMS：(M+H：275.2)
SFC：(ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.51-7.41(m,1H),4.94(m,0.4H),4.65(m,0.8H),4.09(m,0.7H),3.68(m,0.4H),3.08-2.95(m,1H),2.52-2.33(m,3H),1.97-1.88(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.32-1.15(m,9H),1.11(s,3H)。
實例16.合成化合物27-Ent1及27-Ent2
向化合物12-J(160mg，0.63mmol，1.0eq.)及TEA(255mg，2.52mmol，4.0eq)於DCM(2mL)中之溶液中逐滴添加異丁醯氯(101mg，0.95mmol，1.5eq.)。該混合物在10℃下攪拌持續30min。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以生成呈棕色膠狀之外消旋體(90mg，48.1%產率)。其藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之27-Ent1(Rt=3.587min，35.2mg，39.1%產率)及呈白色固體狀之27-Ent2(Rt=4.469min，38.5mg，42.8%產率)。未測定絕對立體化學。
關於27-Ent1之資料：
HPLC：(純度：99.02%)
LCMS：(M+H：289.2)
SFC：(ee：99.10%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.52-7.41(m,1H),4.93(br.,0.4H),4.67(m,0.8H),4.17(m,0.8H),3.77(br.s,0.4H),3.10-2.97(m,1H),2.92-2.74(m,1H),2.52-2.37(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.32-1.05(m,15H)。
關於27-Ent2之資料：
HPLC：(純度：98.75%)
LCMS：(M+H：289.2)
SFC：(ee：99.44%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.52-7.41(m,1H),4.93(br.,0.4H),4.67(m,0.8H),4.17(m,0.8H),3.77(br.s,0.4H),3.10-2.97(m,1H),2.92-2.74(m,1H),2.52-2.37(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.32-1.05(m,15H)。
實例17.合成化合物28-Ent1及28-Ent2
向化合物12-J(85mg，0.41mmol，1.0eq.)及TEA(205mg，1.64mmol，4.0eq)於DCM(2mL)中之溶液中逐滴添加特戊醯氯(74mg，0.61mmol，1.5eq.)。該混合物在10℃下攪拌持續30min。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1/1)純化以生成呈白色固體狀之外消旋體(70mg，69.3%產率)。其藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之28-Ent1(Rt=3.148min，14.7mg，21.0%產率)及呈白色固體狀之28-Ent2(Rt=3.898min，13.3mg，19.0%產率)。未確定立體化學。
關於28-Ent1之資料：
HPLC：(純度：100.0%)
MS：(M+H：303.2088)
SFC：(ee：98.54%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.49(s,1H),4.65-4.62(m,1H),4.53-4.48(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.46(m,1H),1.94(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.33(s,9H),1.24(s,3H),1.21(s,3H),1.12(s,3H)。
關於28-Ent2之資料：
HPLC：(純度：97.48%)
MS：(M+H：303.2087)
SFC：(ee：99.78%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.49(s,1H),4.65-4.62(m,1H),4.53-4.48(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.46(m,1H),1.94(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.33(s,9H),1.24(s,3H),1.21(s,3H),1.12(s,3H)。
實例18.合成化合物29-Ent1及29-Ent2
向12-J(100mg，0.39mmol，1.0eq.)於DCM(2mL)中之溶液中添加TEA(120mg，1.17mmol，3.0eq.)及甲基胺甲醯氯(59mg，0.59mmol，1.5eq.)。該混合物在20℃下攪拌持續30min。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以生成呈黃色油狀之外消旋體(50mg，46.3%產率)。其藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之29-Ent1(Rt=3.773min，20.4mg，40.8%產率)及呈白色固體狀之29-Ent2(Rt=5.624min，22.1mg，44.2%產率)。未測定絕對立體化學。
關於29-Ent1之資料：
HPLC：(純度：100.0%)
LCMS：(M+H：276.2)
SFC：(ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.45(s,1H),4.47(br.s.,1H),4.10-4.06(m,1H),4.02-3.94(m,1H),2.90-2.81(m,4H),2.63-2.59(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.11(s,3H)。
關於29-Ent2之資料：
HPLC：(純度：100.0%)
LCMS：(M+H：276.1)
SFC：(ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.45(s,1H),4.47(br.s.,1H),4.10-4.06(m,1H),4.02-3.94(m,1H),2.90-2.81(m,4H),2.63-2.59(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.11(s,3H)。
實例19.合成化合物30-Ent1及30-Ent2
化合物12-J(145mg，0.59mmol，1.0eq.)、2-氯嘧啶(102mg，0.89mmol，1.5eq)及DIPEA(304mg，2.36mmol，4.0eq.)於THF(5mL)中之混合物在70℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=2/1)純化以生成呈白色固體狀之外消旋體(50mg，29.6%產率)。其藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之30-Ent1(Rt=3.791 min，6.0mg，12.0%產率)及呈白色固體狀之30-Ent2(Rt=5.451min，7.0mg，14.0%產率)。未測定絕對立體化學。
關於30-Ent1之資料：
HPLC：(純度：100.0%)
LCMS：(M+H：297.0)
SFC：(ee：99.62%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=8.32(d,J=4.8Hz,2H),7.53(s,1H),6.53(t,J=4.8Hz,1H),5.09-5.05(dd,J=4.4Hz,J=2Hz,1H),4.85(d,J=12.4Hz,1H),2.87-2.71(m,2H),1.98(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.12(s,3H)。
關於30-Ent2之資料：
HPLC：(純度：97.70%)
LCMS：(M+H：296.9)
SFC：(ee：99.78%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=8.32(d,J=4.8Hz,2H),7.53(s,1H),6.53(t,J=4.8Hz,1H),5.09-5.05(dd,J=4.4Hz,J=2Hz,1H),4.85(d,J=12.4Hz,1H),2.87-2.71(m,2H),1.98(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.12(s,3H)。
實例20.合成化合物31-Ent及31-Ent2
化合物12-J(200mg，0.68mmol，1.0eq.)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(310mg，1.36mmol，2.0eq)及DIPEA(260mg，2.04mmol，3.0eq.)於 THF(3mL)中之混合物在75℃下攪拌持續2h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=4/1)純化以生成呈黃色油狀之外消旋體(80mg，33.9%產率)。該外消旋產物藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之31-Ent1(Rt=1.843min，24.9mg，31.1%產率)及呈白色固體狀之31-Ent2(Rt=2.322min，23.3mg，29.1%產率)。未測定絕對立體化學。
關於31-Ent1之資料：
HPLC：(純度：100.0%)
LCMS：(M+H：301.1)
SFC：(ee：99.28%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.36(s,1H),3.14(m.,1H),3.02(m.,2H),2.72(m,1H),2.50-2.38(m,2H),1.86-1.76(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.60(m,1H),1.37(s,3H),1.21(s,3H),1.11(s,3H)。
關於31-Ent2之資料：
HPLC：(純度：100.0%)
LCMS：(M+H：300.7)
SFC：(ee：99.75%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.36(s,1H),3.14(m.,1H),3.02(m.,2H),2.72(m,1H),2.50-2.38(m,2H),1.86-1.76(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.60(m,1H),1.37(s,3H),1.21(s,3H),1.11(s,3H)。
實例21.合成化合物32-Ent1及32-Ent2
製備化合物32-A
化合物12-A(80g，0.39mol，1eq.)及Pd(OH)2/C(4g)於乙醇(800mL)中之混合物在45psi H2下在40℃下攪拌持續20小時。TLC(PE/EtOAc=5：1)指示完成。懸浮液經由矽藻土墊過濾且用EA(400mL×2)洗滌，在減壓下濃縮濾液以生成呈無色膠狀之化合物32-A(80g，粗物質)之粗產物。
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：4.20-4.13(m,1H),3.33-3.14(m,1H),2.56-2.35(m,3H),2.02(s,2H),1.47(s,9H),1.02(d,J=6.6Hz,3H)。
製備化合物32-B
Na(8.6g，0.375mol，1.0eq)在25℃下分成多份添加至MeOH(800mL)中直至Na消失且接著添加化合物32-A(80g，37.5mmol)，EVK(31.55g，0.375mol，1.0eq)在0℃下在N2氛圍下經5min逐滴添加至以上溶液中。該反應混合物在25℃下攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=5：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用飽和NH4Cl(800mL)淬滅且用EA(800mL×2)萃取。經 組合之有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(鹼，(Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um，水(10mM NH4HCO3)-ACN作為移動相，53-83%，流動速率(ml/min)：25)純化以生成呈白色固體狀之化合物32-B(30g，產率；42%)。
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：4.03-3.73(m,1H),3.01-2.59(m,3H),2.55-2.36(m,3H),1.75(s,3H),1.48(s,9H),1.22(s,3H)。
製備化合物32-C
第三丁醇鉀(108mL，108mmol，1.0eq)在0~5℃下逐滴添加至化合物32-B(30g，108mmol，1.0eq.)於THF(無水，400mL)中之溶液中。所得棕色溶液在15℃下攪拌持續2h。碘甲烷(17.1g，108mmol，1.0eq.)在0℃下經由注射器添加至該溶液中。該黃色懸浮液在10~15℃下攪拌持續18h。TLC(PE/EtOAc=5：1)指示完成。添加飽和NH4Cl(300mL)，在減壓下移除溶劑THF。殘餘物用EtOAc(300mL×2)萃取。經組合之有機層用水(200mL×2)、鹽水(100mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EtOAc=30：1)純化以生成呈白色固體狀之化合物32-C(21g，66.7%)。
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：5.64-5.42(m,1H).4.40-4.14(m,1H),3.96-3.48(m,2H),2.44-2.79(m,3H),1.76(br.s.,2H),1.47(s,9H),1.25(s,6H),1.08(s,3H)。
製備化合物32-D
在-78℃下經由注射器逐滴向化合物32-C(1.9g，6.48mmol，1.0eq.)於無水THF(50mL)中之黃色懸浮液中添加LDA(2M於THF/庚烷中，6.48mL，12.9mmol，2.0eq.)。該黃色懸浮液在-78℃下攪拌持續1h，接著經由注射器添加含TsCN(2.35g，12.9mmol，2.0eq.)之無水THF(10mL)。所得黃色混合物在12℃下再攪拌持續18h。TLC(EtOAc/PE=3：1)指示完成。反應混合 物用飽和NH4Cl(50mL)淬滅。在分離之後，在減壓下移除溶劑，接著用EA(30mL×2)萃取水層。經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮以生成呈白色固體狀之化合物32-D(2.4g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物32-E
向化合物32-D(2.2g粗物質，6.9mmol，1.0eq.)於甲苯(20mL)中之黃色溶液中一次性添加DDQ(1.57g，6.9mmol，1.2eq.)。所得暗色混合物加熱至120℃持續2小時。TLC(EtOAc/PE=3：1)指示完成。粗產物藉由管柱層析法(EA/PE=10：1-5：1)純化以生成呈黃色固體狀之化合物32-E(700mg 36.2%)。
1H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：7.23(s,1H),5.74-5.55(m,1H),4.50-4.21(m,1H),4.06-3.57(m,2H),2.74-2.53(m,1H),1.46(s,9H),1.41(s,3H),1.32(d,J=6.3Hz,6H)。
製備化合物32-F
在12℃下向化合物32-E(200mg，0.63mmol，1.0eq)於EA(5mL)中之溶液中添加EA/HCl(5mL)。該反應混合物在12℃下攪拌持續2小時。TLC(PE/EA=2：1)顯示出起始材料完全地經消耗。移除溶劑以生成粗化合物32-F(220mg，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物32-Ent1及32-Ent2
在25℃下向化合物32-F(220mg，1.0mmol，1.0eq)及TEA(404mg，4.0mmol，4.0eq)於DCM(5mL)中之溶液中添加乙醯氯(117mg，1.5mmol，1.5eq)持續1h。該反應混合物在12℃下攪拌持續10小時。TLC(PE/EA=2：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用飽和NaHCO3(30mL)淬滅且用DCM(20mL×2)萃取。經組合之有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，水(0.05%HCl)-ACN作為移動相，41-61%，流動速率(ml/min)：25))純化以生成呈白色固體狀之外消旋產物(100mg，產率；41%)。藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，5um)，條件：鹼-EtOH)進一步分離以生成對映異構體32-Ent1(19254-60-1,Rt=6.937min,20.1mg)及32-Ent2(19254-60-2,Rt=7.718min，25.2mg)，均呈白色固體狀。
關於32-Ent1之資料
1 H NMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ：7.67(d,J=7.8Hz,1H),5.78(dt,J=18.6,3.0Hz,1H),4.55-4.49(m,1H),4.34-4.29(m,0.6H),4.06-3.90(m,1H),3.65-3.59(m,0.5H),3.03(d,J=12.9Hz,0.5H),2.52(d,J=12.5Hz,0.6H),2.17(d,J=7.4Hz,3H),1.46-1.39(m,3H),1.34(d,J=1.6Hz,6H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(ee：100%)。
LCMS：(M+H：258.9)。
關於32-Ent2之資料
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ：7.67(d,J=7.8Hz,1H),5.78(dt,J=18.6,3.0Hz,1H),4.55-4.49(m,1H),4.34-4.29(m,0.6H),4.06-3.90(m,1H),3.65-3.59(m,0.5H),3.03(d,J=12.9Hz,0.5H),2.52(d,J=12.5Hz,0.6H),2.17(d,J=7.4Hz,3H),1.46-1.39(m,3H),1.34(d,J=1.6Hz,6H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(ee：99.85%)。
LCMS：(M+H：259.3)。
實例22.合成化合物33-Ent1及33-Ent2
製備化合物33-A
向化合物32-B(1.9g，6.8mmol，1.0eq.)於EtOH(50mL)中之溶液中添加Pd/C(0.2g，10%)。該混合物用H2脫氣3次且接著在10℃下在H2氛圍(15psi)下攪拌持續16h。TLC(PE/EA=3/1)顯示出反應完成。過濾該混合物且濃縮濾液以生成呈無色膠狀之化合物33-A(1.9g，粗物質)。
1 HNMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ=4.11(br.s.,1H),3.85-3.52(m,2H),2.76-2.54(m,2H),2.37-2.09(m,3H),1.61-1.46(m,2H),1.40(m,9H),1.29-1.15(m,2H),1.06-0.80(m,6H)。
製備化合物33-B
在-78℃下向化合物33-A(1.9g，6.75mmol，1.0eq.)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加LDA(7.3g，13.50mmol，2.0eq，2M)。該混合物在-78℃下攪拌持續1h。接著在-78℃下逐滴添加TsCN(2.45g，13.50mmol，2.0eq)於THF(10mL)中之溶液。該混合物在10℃下攪拌持續16h。TLC(PE/EA=3/1)顯示出反應完成。該反應混合物用NH4Cl水溶液(50mL)淬滅且用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色油狀之化合物33-B(2.0g，粗物質)。
製備化合物33-C
化合物33-B(2.0g，6.3mmol，1.0eq.)及DDQ(2.8g，12.5mmol，2.0eq.)於甲苯(30mL)中之混合物在120℃下攪拌持續1h。TLC(PE/EA=3/1)顯示出反應完成。過濾該混合物且濃縮濾液以生成粗產物。其藉由層析管柱(PE/EA=10/1)純化以生成呈棕色固體狀之化合物33-C(440mg，22.0%產率)。
1 HNMR：(400MHz，丙酮-d 6 )δ=7.79(s,1H),4.34-4.10(m,2H),2.83(s,1H),2.68(br.s.,1H),2.57-2.42(m,1H),1.91(dt,J=3.6,12.8Hz,1H),1.67(d,J=12.6Hz,1H),1.51(d,J=13.8Hz,1H),1.44(s,9H),1.19(s.,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H)。無實驗用於確認相對立體化學。
製備化合物33-D
向化合物33-C(90mg，0.3mmol，1.0eq.)於EtOAc(1mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc(5mL)。該混合物在20℃下攪拌持續1h。TLC(PE/EtOAc=3/1)顯示出反應完成。濃縮該混合物以生成呈黃色固體狀之化合物33-D(71mg，粗物質)。
製備化合物33-Ent1及33-Ent2
向化合物33-D(71mg，0.3mmol，1.0eq.)及TEA(121mg，1.2mmol，4.0eq.)於DCM(2mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(28mg，0.35mmol，1.2eq.)。該混合物在10℃下攪拌持續30min。TLC(EtOAc)顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以生成呈白色固體狀之外消旋產物(50mg，69.4%產率)。該外消旋產物藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之33-Ent1(Rt=3.911min，10.0mg，20.0%產率)及呈淺黃色固體狀之單一對映異構體33-Ent2(Rt=4.554min，9.2mg，18.4%產率)。未確定各對映異構體之絕對組態。
關於33-Ent1之資料
LCMS：(M+H：247.1)
HPLC：(100%純度)
SFC：(ee%：98.22%)
1 HNMR：(400MHz，丙酮)δ：7.81(d,J=7.6Hz,1H),4.73-4.61(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.85(m,3H),2.58-2.45(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.52-1.39(m,1H),1.32-1.21(m,2H),1.19-1.07(m,4H)。
關於33-Ent2之資料：
LCMS：(M+H：247.1)
HPLC：(100%純度)
SFC：(ee：98.38%)
1 HNMR：(400MHz，丙酮)δ 7.81(d,J=7.6Hz,1H),4.73-4.61(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.85(m,3H),2.58-2.45(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.52-1.39(m,1H),1.32-1.21(m,2H),1.19-1.07(m,4H)。
實例23.合成化合物34-Ent1及34-Ent2
化合物12-J(200mg，0.68mmol，1.0eq.)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2,λ3-乙酯(300mg，1.36mmol，2.0eq)及DIPEA(260mg，2.04mmol，3.0eq.)於THF(2mL)中之混合物在75℃下攪拌持續2h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=4/1)純化以生成呈黃色油狀之外消旋體(120mg，54.05%產率)。其藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱： Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成呈灰白色固體狀之作為第一溶離對映異構體之34-Ent1(Rt=2.426min，41.0mg，34.17%產率)及呈灰白色固體狀之作為第二溶離對映異構體之34-Ent2(Rt=2.729min，41.0mg，34.17%產率)。未測定絕對立體化學。
關於34-Ent1之資料：
HPLC：(純度：95.98%)
LCMS：(M+H：282.6)
SFC：(ee：98.713%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.37(s,1H),6.02-5.67(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.81-2.68(m,3H),2.33-2.20(m,2H),1.85-1.73(m,1H),1.70-1.57(m,2H),1.37(s,3H),1.21(s,3H),1.11(s,3H)。
關於34-Ent2之資料：
HPLC：(純度：96.067%)
LCMS：(M+H：282.9)
SFC：(ee：99.382%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.37(s,1H),6.02-5.69(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.81-2.68(m,3H),2.33-2.21(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.70-1.59(m,2H),1.37(s,3H),1.21(s,3H),1.11(s,3H)。
實例24.合成化合物35-Ent1及35-Ent2
在25℃下向化合物12-J(180mg，外消旋體，0.70mmol，1.0eq)及TBD-1(104mg，1.4mmol，2.0eq)於甲苯(3mL)中之溶液中添加甲酸乙酯(218mg，2.79mmol，1.5eq)。該反應混合物在25℃攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=1：20)顯示出起始材料完全地經消耗。在真空中濃縮該混合物以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型TLC(PE/EA=1：20)純化以生成呈白色固體狀之產物(100mg，產率；58%)。藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，5um)，條件：鹼-EtOH)進一步分離，提供作為第一溶離對映異構體之35-Ent1(Rt=3.807、4.061min，44.5mg)及作為第二溶離對映異構體之35-Ent2(Rt=4.960min，46.3mg)，均呈白色固體狀。未測定絕對立體化學。
關於35-Ent1之資料：
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )：δ：8.14-7.90(m,1H),7.46-7.28(m,1H),4.64-4.25(m,1H),3.81-3.24(m,1H),3.12-2.95(m,1H),2.44-2.59(m,1H),1.93(dd,J=9.2,6.2Hz,1H)1.70-1.57(m,2H),1.20-1.15(m,6H),1.04(d,J=2.2Hz,3H)。
HPLC：(純度：96.32%)。
SFC：(ee：98.1%)。
LCMS：(M+H：247.1)。
關於35-Ent2之資料：
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )：δ：8.13-7.91(m,1H),7.46-7.29(m,1H),4.66-4.22(m,1H),3.84-3.21(m,1H),3.16-2.95(m,1H),2.61-2.41(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.71-1.59(m,2H),1.20-1.14(m,6H),1.04(d,J=2.2Hz,3H)。
HPLC：(純度：99.69%)。
SFC：(ee：99.6%)。
LCMS：(M+H：247.1)。
實例25.合成化合物36-Ent1及36-Ent2
向化合物32-F(120mg，0.47mmol，1.0eq.)及TEA(190mg，1.88mmol，4.0eq)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加特戊醯氯(115mg，0.94mmol，2.0eq.)。該混合物在15℃下攪拌持續1h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=2/1)純化以生成呈白色固體狀之外消旋體(70mg，50.0%產率)。其藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱：Chiralpak(S,S)Whelk-01 250×30mm I.D.,10um)分離以生成呈白色固體狀之36-Ent1(Rt=5.004min，26.0mg，37.14%產率)及呈白色固體狀之36-Ent2(Rt=3.903min，20.1mg，28.71%產率)。未測定絕對立體化學。
關於36-Ent1之資料：
HPLC：(純度：100.0%)
MS：M+H：301.1904)
SFC：(ee：99.074%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.35(s,1H),5.68(t,J=3.2Hz,1H),4.61-4.53(m,2H),3.96-3.90(m,1H),2.63-2.59(m,1H),1.44(s,3H),1.39(s,3H),1.37(s,sH),1.34(s,9H)。
關於36-Ent2之資料：
HPLC：(純度：96.52%)
MS：(M+H：301.1892)
SFC：(ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.35(s,1H),5.68(t,J=3.2Hz,1H),4.61-4.53(m,2H),3.96-3.90(m,1H),2.63-2.59(m,1H),1.44(s,3H),1.39(s,3H),1.37(s,sH),1.34(s,9H)。
實例26.合成化合物37-Ent1及37-Ent2
化合物12-J(200mg，0.79mmol，1.0eq.)、4-氯嘧啶(178mg，1.58mmol，2.0eq)及DIPEA(1g，7.9mmol，10.0eq.)於THF(10mL)中之混合物加熱至回流持續5h。LCMS顯示出獲得目標產物。該混合物藉由P-TLC(EA/MeOH=9：1)純化以生成最終產物(100mg，42.9%)。其藉由SFC(移動相：超臨界CO2/EtOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以生成37-Ent1(約40mg，Rt=4.609min)及37-Ent2(約30mg，Rt=5.561min)。該等化合物進一步藉由製備型HPLC(移動相A：含0.225%甲酸之水，移動相B：乙腈；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，偵測波長：220nm)純化以生成呈白色固體狀之37-Ent1(9.2mg，7.8%產率)及呈無色膠狀之37-Ent2(11.1mg，9.5%產率)。
關於37-Ent1之資料：
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.60(s,1H),8.25(d,J=6.5Hz,1H),7.52(s,1H),6.57(d,J=6.5Hz,1H),4.65(m,1H),4.48(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.72(d,J=12.5Hz,1H),2.03-1.98(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.27(s,3H),1.23(s,3H),1.12(s,3H)。
HPLC：(純度：100.0%)。
MS：(M+H：297.1)。
SFC：(ee：97.9%)
關於37-Ent2之資料：
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.61(s,1H),8.25(d,J=6.0Hz,1H),7.52(s,1H),6.57(d,J=6.5Hz,1H),4.65(m,1H),4.49(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.72(d,J=12.5Hz,1H),2.03-1.98(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.27(s,3H),1.23(s,3H),1.12(s,3H)
HPLC：(純度：100.0%)。
SFC：(ee：99.06%)
MS：(M+H：297.2)。
實例27.合成化合物38-Ent1及38-Ent2
向化合物32-F(120mg，0.47mmol，1.0eq.)及TEA(190mg，1.88mmol，4.0eq)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加2-氯嘧啶(107.1mg，0.94mmol，2.0eq.)。該混合物在75℃下攪拌持續2h。LCMS顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=2/1)純化以生成呈白色固體狀之外消旋體(50mg，36.0%產率)。其藉由SFC(管柱：OJ 250×30mm I.D.，5um，移動相：A：超臨界CO2，B：ETOH，A：B=70：30，在60ml/min下，管柱溫度：38℃，噴嘴壓力：100巴，噴嘴溫度：60℃，蒸發器溫度：20℃，微調器溫度：25℃，波長：220nm)分離以生成38-Ent1(8mg，Rt=3.580min)及38-Ent2(4.8mg，Rt=4.535min)，均呈白色固體狀。
該兩種異構體進一步藉由製備型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um，水(HCl，0.05%)-ACN作為移動相，26-46%，流動速率 (ml/min)：25)純化以生成38-Ent1(4.8mg)及38-Ent2(2.6mg)，均呈白色固體狀。
關於38-Ent1之資料：
HPLC：(純度：98.77%)
LCMS：(M+H：295.1)
SFC：(ee：99.01%)
1 H NMR：(400MHz,MeOD)δ：8.59(d,J=4.7Hz,2H),7.75(s,1H),6.97(t,J=5.1Hz,1H),5.93(t,J=3.1Hz,1H),4.92(d,J=12.5Hz,1H),4.52(dd,J=18.4,2.7Hz,1H),4.02(dd,J=18.4 3.52Hz,1H),2.98(d,J=12.5Hz,1H),1.48(s,3H),1.41(s,3H),1.38(s,3H)。
關於38-Ent2之資料：
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：295.1)
SFC：(ee：99.48%)
1 H NMR：(400MHz,MeOD)δ：8.59(d,J=4.7Hz,2H),7.75(s,1H),6.97(t,J=5.1Hz,1H),5.93(t,J=3.1Hz,1H),4.92(d,J=12.5Hz,1H),4.52(dd,J=18.4,2.7Hz,1H),4.02(dd,J=18.4,3.5Hz,1H),2.98(d,J=12.5Hz,1H),1.48(s,3H),1.41(s,3H),1.38(s,3H)。
實例28.合成化合物39-Ent1
製備化合物39-A Ent1
在0-5℃下向化合物12-G Ent1(10g，0.034mol，1.0eq)於甲酸乙酯(50.3g，0.68mol，20.0eq)中之溶液中添加NaOMe/MeOH(21mL，116mmol，3.4eq，5.4M於MeOH中)。該混合物在28℃下在N2氛圍下攪拌持續18小時。LCMS顯示出化合物12-G Ent1完全地經消耗。該反應混合物藉由水(50mL)淬滅，用EtOAc(50mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水(50mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以供應呈淡黃色固體狀之粗化合物 39-A Ent1 (18.0g)，該化合物無需進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS：(M-56：268.4)
製備化合物39-B Ent1
在28℃下向化合物39-A Ent1(18g，58mmol，1.0eq)於20mL EtOH/H2O(V=5：1)中之溶液中添加鹽酸羥胺(5.12g，70mmol，1.0eq)。在添加之後，該混合物在55℃下攪拌持續18h。TLC(PE/EA=3：1)顯示出化合物39-A Ent1完全地經消耗。該混合物在減壓下濃縮至約10mL，用水(100mL)稀釋，藉由添加飽和NaHCO3水溶液調節pH至8，且用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=15：1-5：1)純化以供應呈無色油狀之化合物39-B Ent1(4.2g)。
製備化合物39-C Ent1
化合物 39-B Ent1 (500mg，0.63mmol，1.0eq)於HCl/EA(10mL)中之混合物在28℃下攪拌持續3小時。TLC(PE/EA=3：1)顯示出起始材料完全地經消耗。移除溶劑以生成粗化合物 39-C Ent1 (600mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物39-D Ent1
化合物 39-C Ent1 (600mg，粗物質)、氧雜環丁烷-3-酮(1.96mg，27.2mmol)及TEA(1.09g，0.72mmol)於THF(10mL)中之溶液在28℃下攪拌持續30min且接著添加NaBH(OAc)3(2.3g，10.8mmol)。該混合物溶液在28℃下再攪拌持續18小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗。該反應溶液傾倒至水(50mL)中且用EA(50mL×2)萃取。經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質 39-D Ent1 (400mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H：277.1)
製備化合物39-E Ent1：
在25℃下向化合物 39-D Ent1 (400mg，粗物質)於MeOH(3mL)中之溶液中添加MeONa/MeOH(3.61mL，7.22mmol，2M)。該反應混合物在25℃下攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=3：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用HCl(1M)酸化至pH=7-9且濃縮以移除MeOH。接著該混合物稀釋至水(15mL)中，用EA(30mL×2)萃取。經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質 39-E Ent1 (308mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物39-Ent1
向化合物39-E Ent1(308mg，1.11mmol，1.0eq.)於甲苯(10mL)中之黃色溶液中一次性添加DDQ(252mg，1.11mmol，1.0eq.)。該混合物加熱至85℃持續2小時。TLC(PE/EA=2：1)顯示出起始材料完全地經消耗。粗產物藉由製備型TLC(EA/PE=3：1-2：1-1：1)純化以生成產物(100mg)，該產物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm×30mm，5um)，條件：Neu-MeOH)分離以生成呈無色油狀之化合物39-Ent1(Rt=3.603min，52.6mg)。
關於39-Ent1之資料：
HPLC：(純度：99.49%)
MS：(M+H：275.16)
SFC：(ee：100%)
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：7.29(s,1H),4.65-4.46(m,4H),3.42(五重峰，J=6.4Hz,1H),2.84(br d,J=9.2Hz,1H),2.39(dd,J=1.4,10.4Hz,1H),1.82-1.69(m,3H),1.65-1.54(m,2H),1.32(s,3H),1.14(s,3H),1.05(s,3H)
實例29.合成化合物39-Ent2
向化合物39-E Ent2(110mg，0.39mmol，1.0eq.，以類似於關於先前所述之39-E Ent1所述的方式之方式製備，除了起始材料為12-G Ent2)於甲苯(2mL)中之黃色溶液中一次性添加DDQ(90.5mg，0.39mmol，1.0eq.)。該混合物加熱至80℃持續2小時。TLC(PE/EA=3：1)顯示出起始材料完全地經消耗。粗產物藉由製備型TLC(EA/PE=3：1-2：1)純化以生成化合物(30mg)。藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm,5um)，條件：Neu-MeOH)進一步分離以生成呈無色油狀之39-Ent2(Rt=3.847min，14.4mg)。
關於39-Ent2之資料：
HPLC：(純度：99.67%)
LCMS：(M+H：275.1)
SFC：(ee：99.62%)
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：7.37(s,1H),4.67-4.51(m,4H),3.51-3.45(m,1H),2.90(d,J=9.4Hz,1H),2.45(dd,J=10.2,1.2Hz,1H),1.86-1.72(m,3H),1.68-1.61(m,2H),1.39(s,3H),1.19(s,3H),1.11(s,3H)。
實例30.合成化合物46-Ent1及46-Ent2
製備化合物46-B
向化合物46-A(3-(苯甲基胺基)丙酸乙酯，20g，96.6mol，1.0eq)及TEA(11.7g，115.9mol，1.2eq)於DCM(200mL)中之溶液中逐滴添加2-苯基乙醯氯(14.9g，96.6mol，3eq)。該混合物在28℃下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=1：1)顯示出少量起始材料仍剩餘(Rf=0.2)且偵測到新斑點(Rf=0.8)。該混合物傾倒至飽和NaHCO3(50mL)中且用DCM(50mL×3)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析(用PE：EA=50：1-5：1溶離)純化且進一步藉由管柱層析(用PE溶離)純化以生成呈無色油狀之化合物46-B(27g，80%)。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.36-7.25(m,8H),7.09(d,J=7.1Hz,2H),4.65-4.47(m,3H),4.19-4.10(m,4H),3.84(s,1H),2.02(s,2H),1.22-1.19(m,3H)。
製備化合物46-C
在0℃下向化合物46-B(18g，55.6mol，1.0eq)於THF(100mL)中之溶液中分成多份添加NaH(2.8g，71.9mol，1.3eq)。該混合物在回流下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=1：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物傾倒至飽和NH4Cl(50mL)中且用EA(50mL×3)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾 燥，過濾且濃縮以生成殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析(用PE：EA=30：1-5：1溶離)純化且進一步藉由管柱層析(用PE溶離)純化以生成呈白色固體狀之化合物46-C(6g，25%)。
製備化合物46-D
在0℃下向化合物46-C(2g，7.16mol，1.0eq)及TEA(2g，7.16mol，1.0eq)於MeCN(100mL)中之溶液中逐滴添加EVK(818mg，8.6mol，1.2eq)。該混合物在回流下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=8：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物傾倒至水(50mL)中且用EA(50mL×3)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成化合物46-D(2.8g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物46-E
在0℃下向化合物46-D(2.8g，7.7mol，1.0eq)於MeOH(20mL)中之溶液中逐滴添加MeONa/MeOH(3.85mL，7.7mol，2M,1.2eq)。該混合物在回流下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=8：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物傾倒至飽和NH4Cl(50mL)中且用EA(50mL×3)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析(用PE：EA=30：1-5：1溶離)純化且進一步藉由管柱層析(用PE溶離)純化以生成呈白色固體狀之化合物46-E(1.1g，60%)。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.34-7.24(m,8H),7.14-7.09(m,2H),4.62(d,J=1.1Hz,2H),3.08-3.00(m,1H),2.88(m,1H),2.71-2.56(m,3H),2.54-2.45(m,1H),2.36(J=16.8,3.6Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),1.88(s,3H)。
製備化合物46-F
反應分兩個批次平行設定。
化合物46-E(1.1g，3.17mol，1.0eq.)及Pd/C(200mg)於乙醇(20mL)中之混合物在15psi H2下在27℃下攪拌持續18小時。TLC(PE/EtOAc=2：1)指示完成。該懸浮液經矽藻土墊過濾且用EA(200mL×2)洗滌，濾液在減壓下濃縮以生成化合物46-F之粗產物(900mg，粗物質)，該促產物藉由製備型HPLC純化以生成呈白色固體狀之化合物46-F(300mg，27.3%)。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.78-7.65(m,2H),7.37-7.21(m,6H),7.13-7.04(m,2H),4.47-4.43(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.37-2.27(m,3H),2.18-2.08(m,2H),2.04-1.93(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)。
製備化合物46-G
在0-5℃下向化合物46-F(140mg，0.4mmol，1.0eq)於甲酸乙酯(2mL)中之溶液中添加NaOMe(0.25mL，1.36mmol，3.4eq，5.4M於MeOH中)。該混合物在23℃下在N2氛圍下攪拌持續1h且變為懸浮液。LCMS(19207-12-1A)顯示出反應完成。該反應混合物用甲苯(10mL)稀釋，用HCl水溶液(1M)淬滅直至pH=7且用EtOAc(25mL×3)萃取。經組合之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以供應呈黃色膠狀之粗化合物46-G(130mg，粗物質)，其無需純化直接地用於下一步驟中。
MS：(M+H 376.6)
製備化合物46-H
向化合物46-G(130mg，0.34mmol，1.0eq)於EtOH/H2O(V=10：1,3mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(24.2mg，0.34mmol，1.0eq)。該混合物在50℃下攪拌持續18小時。LCMS顯示出反應完成。該混合物在減壓下濃縮以生成殘餘物，該殘餘物用水(20mL)稀釋。該混合物用EtOAc(25mL×3)萃取。經組合 之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以生成呈黃色膠狀之化合物46-H(105mg，粗物質)，其無需純化直接地用於下一步驟中。
MS：(M+H 373.3)
製備化合物46-I
向化合物46-H(105mg，0.28mmol，1.0eq)於MeOH(2mL)中之溶液中添加NaOMe/MeOH(0.56mL，1.12mmol，4.0eq，2M)。該混合物在25℃下攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=3：1)顯示出反應完成。該混合物用HCl(1M)酸化以獲得pH=7-9，其用水(20mL)稀釋且用EtOAc(20mL×2)萃取。經組合之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以生成化合物46-I(110mg，粗物質)，其無需純化直接地用於下一步驟中。
製備化合物46-Ent1及46-Ent2
向化合物46-I(110mg，0.48mmol，1eq)於甲苯(3mL)中之溶液中添加DDQ(109.9mg，0.48mmol，1eq)。該混合物在80℃下攪拌持續3小時且變為懸浮液。在真空中濃縮該混合物以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(PE/EA=3：1)純化以生成外消旋產物(45mg)。
藉由SFC(管柱：AD(250mm×30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)進一步分離以生成對映異構體46-Ent1(Rt=3.670min,15.4mg)及46-Ent2(Rt=6.337min，21.4mg)，均呈油狀。
關於46-Ent1之資料
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.46(s,1H),7.40-7.30(m,8H),7.09-7.03(m,2H),4.89-4.81(m,1H),4.55(d,J=14.1Hz,1H),3.57-3.37(m,2H),2.41-2.32(m,2H),1.80-1.77(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.08(br d,J=6.3Hz,3H)。
HPLC：(純度：94.06%)。
SFC：(ee 100%)。
LCMS：(M+H：371.1)。
關於46-Ent2之資料
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.46(s,1 H)7.40-7.29(m,8H),7.09-7.03(m,2H),4.89-4.80(m,1H),4.55(d,J=14.1Hz,1H),3.57-3.38(m,2H),2.42-2.31(m,2H),1.80-1.77(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.08(br d,J=6.3Hz,3H)。
HPLC：(純度：98.14%)。
SFC：(ee 100%)。
LCMS：(M+H：371.1)。
實例31.合成化合物47-Ent1
製備化合物47-A Ent1
起始材料39-B-Ent1(600mg)自粗化合物38-B-Ent1(2g，ee值=約87%)再結晶(20mL，PE/EtOAc=10/1)。
在27℃下向化合物39-B-Ent1(600mg，1.8mmol，1.0)於MeOH(3mL)中之溶液中添加MeONa/MeOH(3.75mL，7.5mmol，2M)。該反應混合物在27℃下攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=3：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用HCl(1M)酸化以獲得pH=7-9且濃縮以移除MeOH。該混合物稀釋至水(50mL)中且用EA(30mL×2)萃取。經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥， 過濾且濃縮以生成呈黃色油狀之粗物質47-A Ent1(620mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物47-B Ent1
向化合物47-A Ent1(620mg，2.32mmol，1.0eq.)於甲苯(3mL)中之黃色溶液中一次性添加DDQ(527mg，2.32mmol，1.0eq.)。該混合物加熱至回流持續2小時。TLC(PE/EA=3：1)顯示出起始材料完全地經消耗。粗產物藉由製備型TLC(EA/PE=20：1-5：1)純化以生成呈白色固體狀之化合物47-B Ent1(320mg)。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.42(s,1H),4.54-3.83(m,2H),2.82-2.46(m,2H),1.81(dd,J=2.7,12.3Hz,1H),1.74-1.61(m,2H),1.45(s,9H),1.20(d,J=3.3Hz,6H),1.08(s,3H)
製備化合物47-C Ent1
在25℃下向化合物47-B Ent1(150mg，0.47mmol，1.0eq)於EA(15mL)中之溶液中添加HCl/EA(3mL)。該反應混合物在25℃攪拌持續2小時。TLC(PE/EA=2：1)顯示出起始材料完全地經消耗。移除溶劑以生成呈白色固體狀之粗化合物47-C Ent1(130mg，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物47-Ent1
向化合物47-C Ent1(130mg，0.59mmol)及TEA(95.2mg，0.94mmol)於DMF(3mL)中之溶液中逐滴添加1-溴-2-氟乙烷(118mg，0.94mmol)。該混合物在110℃下攪拌持續1h。TLC(PE/EA=3：1)顯示出反應完成。該混合物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=2/1)純化以生成呈無色油狀之47-Ent1(Rt=2.694min，39.8mg)。
關於47-Ent1之資料
HPLC：(純度：98.83%)
LCMS：(M+H：265.1)
SFC：(ee：96.3%)
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：7.37(s,1H),4.67-4.38(m,2H),3.08(br d,J=9.8Hz,1H),2.84-2.59(m,3H),2.24-2.03(m,2H),1.65(br d,J=10.6Hz,2H),1.56(br d,J=12.5Hz,1H),1.34(br s,3H),1.18(br s,3H),1.08(br s,3H)。
實例32.合成化合物48-Ent1及48-Ent2
製備化合物32-E Ent1及Ent2
外消旋化合物32-E(3.0g，9.5mmol，1eq)藉由SFC(移動相：超臨界中性：CO2/EtOH；管柱：150mm×4.6mm，3um；偵測波長：220nm)分離以生成呈白色固體狀之32-E Ent1(Rt=3.781min，830mg，27.7%產率)及呈白色固體狀之32-E Ent2(Rt=5.448min，680mg，22.7%產率)。以上流程中描述之各對映異構體之絕對立體化學任意地經分配且未加以測定。
關於32-E Ent1之資料：
HPLC：(純度：85.25%)
SFC：(ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.31(s,1H),5.75-5.58(m,1H),4.52-4.23(m,1H),4.16-3.90(m,1H),3.78-3.62(m,1H),2.78-2.56(m,1H),1.50(s,9H),1.45(s,3H),1.36(d,J=6.1Hz,6H)。
關於32-E-Ent2之資料：
HPLC：(純度：96.62%)
SFC：(ee：100%) 1 H NMR：(400MHz,CD3CN)δ=7.31(s,1H),5.75-5.58(m,1H),4.52-4.23(m,1H),4.16-3.90(m,1H),3.78-3.62(m,1H),2.78-2.56(m,1H),1.50(s,9H),1.45(s,3H),1.36(d,J=6.1Hz,6H)
製備化合物32-F Ent1
在25℃下向化合物32-E Ent1(830mg，2.6mmol，1.0eq)於EtOAc(10mL)中之溶液中添加HCl/EA(1.4mL)。該反應混合物在25℃攪拌持續3小時。TLC(PE/EA=3：1)顯示出起始材料完全地經消耗。移除溶劑以生成粗化合物32F Ent1(650mg，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物48Ent1
化合物32-F Ent1(250mg，0.99mmol，1.0eq)及(CH2O)n(148.5mg，4.95mmol，5.0eq)於HCOOH(4mL)中之溶液在90℃下攪拌持續2h。TLC顯示出起始材料經消耗且偵測到新斑點(Rf=0.5)。該反應混合物傾倒至飽和NaHCO3中以保持pH=7且用EtOAc(30mL×3)萃取。經組合之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以獲得殘餘物，該殘餘物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以生成19203-84-1(150mg，粗物質)且進一步藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；移動相：0%至14%水(0.05% HCl)- ACN；)純化以生成呈白色固體狀之48-Ent1(60mg，26.4%產率)。未測定絕對立體化學。
關於48-Ent1之資料
HPLC：(純度：99.41%)
MS：(M+H：231.1424)
對掌性SFC：(ee：79.952%)
1 H NMR：(400MHz,D 2 O)δ=7.68(s,1H),5.75(s,1H),4.10-3.97(m,1H),3.69-3.50(m,2H),3.15(br d,J=12.1Hz,1H),2.97(s,3H),1.63(s,3H),1.34(br d,J=8.6Hz,6H)
化合物48-Ent2可以類似於關於48-Ent1所述之方式的方式，以32-E Ent2為起始物製得。
關於48-Ent2之資料
HPLC：(純度：96.64%)
MS：(M+H：231.14)
對掌性SFC：(ee 95.37%)
1 H NMR：(400MHz,D 2 O)δ=7.68(s,1H),5.75(s,1H),4.09-3.98(m,1H),3.71-3.50(m,1H),3.70-3.50(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.01-2.95(m,3H),2.98(s,3H),1.34(br d,J=8.4Hz,6H)
實例33.合成化合物49-Ent1
製備化合物49-A
反應分兩個批次平行設定且處理經組合。
在-70℃下在N2下向LDA(2M於THF中，600mL，1.2mol，1.2eq)於THF(200mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加四氫-4H-哌喃-4-酮(100g，1.0mol，1.0eq.)及HMPA(175mL)於THF(600mL)中之溶液，且反應混合物在-70℃下攪拌持續1h。接著在-70℃下將含碘甲烷(695.44g，4.9mol，4.9eq)之THF(200mL)添加至以上反應混合物中，且該反應混合物在25℃下攪拌持續16h。TLC(PE/EA=4：1)顯示出起始材料剩餘且偵測到所需斑點。該反應混合物藉由飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅。添加EtOAc(100mL)及H2O(200mL)。分離兩相，且水相用EtOAc(200mL×10)萃取。經組合之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗產物，該粗產物與批次19225-129-1一起藉由管柱層析法(PE/EA=50：1-20：1)純化以生成呈無色油狀之化合物49-A(10g，純)及56g粗化合物49-A。
1 H-NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：4.22-4.11(m,2H),3.69-3.67(m,1H),3.29(t,J=10.8Hz,1H),2.66-2.62(m,2H),2.38-2.35(m,1H),0.96(d,J=10.8Hz,1H)。
製備化合物49-B
在25℃下向化合物49-A(10g，87.7mmol，1.0eq)於PhMe(150mL)中之溶液中添加(R)-1-苯基乙-1-胺(10.6g，87.7mmol，1.0eq)及TsOH(151mg，0.88mmol，0.01eq)。該反應混合物在140℃下用Dean-Stark裝置攪拌持續5h。接著該反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。添加PhMe(20mL)，濾出所形成之固體，且在減壓下濃縮濾液以供應粗化合物49-B，該化合物直接地用於下一步驟。
製備化合物49-C Ent1
化合物49-B(20.5g，94.5mmol，1.0eq)及乙基乙烯基酮(15.9g，189mmol，2.0eq.)於150mL無水THF中之混合物在25℃下攪拌持續3天。之後，在低於20℃下添加20%乙酸水溶液(20mL)且該混合物在25℃下攪拌持續3h。在減壓下移除溶劑。1N HCl(80mL)添加至殘餘油狀物中，隨後添加EtOAc(80mL)。TLC(PE/EA=4：1)顯示出偵測到新斑點。分離兩相，且水相用EtOAc(40mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥。過濾，在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=40：2~10：1)純化以供應呈黃色油狀之化合物 49-C Ent1 (12g，粗物質)，其用於下一步驟。
製備化合物49-D Ent1
在0℃下向化合物49-C Ent1(2.5g，12.6mmol，1.0eq.)於MeOH(18.9mL)中之溶液中添加MeONa(2M,18.9mL，37.8mmol，3.0eq.)，且反應混合物加熱至55℃持續16h。TLC(PE/EA=4：1)顯示出化合物49-C Ent1完全地經消耗。在真空中移除溶劑以生成殘餘物。添加EtOAc(30mL)及H2O(20mL)，且分離兩相。分離水層且用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機相經無水Na2SO4乾燥。過濾且濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=20：1~4：1)純化以供應呈黃色油狀之化合物49-D Ent1(1.7g，74.9%)。
1 H-NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：4.16-4.13(m,1H),3.59(d,J=11.2Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.13(d,J=11.2Hz,1H),2.52-2.45(m,4H),1.76(s,3H),1.60-1.56(m,2H),1.34(s,3H)。
製備化合物49-E Ent1
在0℃下在N2下向化合物49-D Ent1(1.7g，9.4mmol，1.0eq.)於THF(40mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK(1M於THF中，14.1mL，14.1mmol，1.5eq.)，且反應混合物在25℃下攪拌持續1h。接著含MeI(2.0g，14.1mmol，1.5eq.)之THF(10mL)在0℃下添加至以上反應混合物中。在添加之 後，該反應混合物在25℃下再攪拌持續1h。TLC(PE：EA=4：1)顯示出起始材料經消耗。添加飽和NH4Cl(5mL)以淬滅反應，隨後添加EtOAc(10mL)及H2O(10mL)。分離兩相，且水相用EtOAc(10mL×3)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮以生成粗產物，該粗產物藉由管柱層析法(PE：EA=20：1-5：1)純化以生成呈黃色油狀之化合物49-E Ent1(1.1g，60.1%)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：5.55(s,1H),4.26-4.21(m,2H),3.55(d,J=10.4Hz,1H),3.29(d,J=10.4Hz,1H),2.61-2.50(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),1.23(s,3H)。
製備化合物49-F Ent1
在-78℃下在N2下向化合物49-E Ent1(350mg，1.8mmol，1.0eq.)於THF(8mL)中之溶液中添加LDA(1.08mL，2.16mmol，1.2eq.)。該反應混合物在-78℃下攪拌持續1h。接著在-78℃下將含TsCN(391mg，2.16mmol，1.2eq.)之THF(2mL)逐滴添加至以上反應混合物中，且該反應混合物在此溫度下攪拌持續1.5h。TLC(PE：EA=4：1)顯示出起始材料經消耗。添加飽和NH4Cl(5mL)以淬滅反應，隨後添加H2O(5mL)。分離兩相，且水相用EtOAc(10mL×2)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮以生成粗產物，該粗產物藉由管柱層析法(PE/EA=20：1-4：1)純化以生成粗產物化合物49-F Ent1(0.2g，50.6%)，其用於下一步驟。
製備化合物49-Ent1
化合物49-F Ent1(200mg，0.91mmol，1.0eq.)及DDQ(247mg，1.09mol，1.2eq.)於PhMe(10mL)中之反應混合物在回流下攪拌持續1.5h。TLC(PE/EA=3：1)顯示出起始材料經消耗且偵測到新斑點。濃縮溶劑以生成粗產物，該粗產物與批次19225-144-1一起藉由製備型TLC(PE/EA=2：1)純化以 生成呈白色固體狀之49-Ent1(157.6mg，79.6%)。對映異構體過量未最後測定。
1 H-NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.20(s,1H),5.68(s,1H),4.37(dd,J=17.2,2.6Hz,2H),3.67(d,J=10.4Hz,1H),3.29(d,J=10.4Hz,1H),1.60(s,3H),1.38(s,3H),1.36(s,3H).
HPLC：(95.16%)
MS：(M+H：218.1)
實例34.合成化合物50-Ent1
製備化合物50-A-Ent1
在0℃下向化合物49-E-Ent1(1.5g，7.73mmol，1.0eq.)於THF(30mL)中之溶液中添加LiAlH4(0.35g，9.27mmol，1.2eq.)。該混合物在此溫度下攪拌持續1h。TLC(PE/EA=4/1)顯示出反應完成。該反應在0℃下用H2O(0.35mL)緩慢地淬滅，接著添加NaOH水溶液(15%,0.35mL)及H2O(1.05mL)。該混合物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液以生成呈白色固體狀之粗化合物50-A-Ent1(1.46g，96.6%產率)，該化合物無需進一步純化即用於下一步驟。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：5.49(s.,1H),4.20(s.,2H),3.44(d,J=10.4Hz,1H),3.12(d,J=10.4Hz,1H),1.88-1.69(m,2H),1.37-1.36(m,1H),1.27(s,3H),1.27-1.20(m,1H),1.14(s,3H),1.09(s,3H)。
製備化合物50-B-Ent1
在N2下向化合物50-A-Ent1(1.46g，7.45mmol，1.0eq.)於MeOH(20mL)中之溶液中添加Pd/C(10%,0.3g，20% w/w)，該溶液脫氣且用H2淨化3次。該混合物在H2(50Psi)下在50℃下攪拌持續16h。TLC顯示出反應完成。過濾該混合物且濃縮濾液以生成呈油狀之粗化合物 50-B-Ent1 (1.3g，89%產率)，該化合物無需進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物50-C-Ent1
向化合物50-B-Ent1(1.3g，6.56mmol，1.0eq.)於DCM(20mL)中之混合物中添加DMP(3.3g，7.87mmol，1.2eq.)，該混合物在12℃下攪拌持續3h。TLC(PE：EA=3：1)顯示出反應完成。過濾該混合物且用NaHCO3水溶液(20mL)洗滌濾液，濃縮經組合之有機層以生成粗產物，該粗產物藉由矽膠管柱層析法(PE：EA=20：1-5：1)純化以生成呈油狀之化合物50-C-Ent1(1.2g，93.7%)。
製備化合物50-D-Ent1
在-78℃下向化合物50-C-Ent1(1.2g，6.12mmol，1.0eq.)於THF(15mL)中之溶液中添加LDA(2M於己烷中，6.12mL，12.24mmol，2.0eq.)，該混合物在此溫度下攪拌持續1.5h，接著添加含TsCN(2.2g，12.24mmol，2.0eq.)之THF(5mL)，該混合物在12℃下攪拌持續16h。TLC(PE/EA=3/1)顯示出反應完成。該混合物用飽和NH4Cl(30mL)淬滅且用EA(10mL×3)萃取，經組合之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮濾液以生成粗產物，該粗產物藉由矽膠管柱層析法(PE：EA=20：1-10：1)純化以生成呈固體狀之化合物50-D-Ent1(0.6g，44.4%)。
製備化合物50-Ent1
向化合物50-D-Ent1(300mg，1.35mmol，1.0eq.)於甲苯(50mL)中之溶液中添加DDQ(0.6g，2.7mmol，2.0eq.)，該混合物在50℃下攪拌持續16h。TLC(PE：EA=3：1)顯示出反應完成。在真空中濃縮該混合物。Agela ASB 150*25mm*5um，偵測波長：220nm)純化以生成呈淺黃色固體狀之化合物50-Ent1(38mg，12.7%產率)。獲得產物之單一異構體。2-D NMR NOESY研究在測定此產物之環稠合的相對立體化學方面不具決定性。
HPLC：(純度：100%)。
LCMS：(M+H：220.1)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.33(s,1H),3.98-3.88(m,1H),3.75(d,J=11.6Hz,1H),3.36-3.35(m,1H),3.24(d,J=12.0Hz,1H),1.84-1.83(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.34(s,3H),1.34-1.33(m,1H),1.30(s,3H),1.17(s,3H)。
實例35.合成化合物51-Ent1及51-Ent2
化合物51-53之立體化學注意：下文所述之中間化合物51-E的合成自Jabin,I.；Revial,G.；Melloul,K.；Pfau,M.Tetrahedron：Asymmetry,1997,8 1101改編。據報告由Jabin等人獲得之化合物51-E的ee為約70%且未加以確認。
製備化合物51-B
反應分兩個批次平行設定且處理經組合。
在-60℃下使用加料漏斗向1M六甲基二矽基胺基鋰於THF(1.056L,1.056mol，1.03eq)中之經攪拌溶液中緩慢地添加含化合物51-A(160g，1.026mol，1eq)之DMF(600mL)且使溫度保持低於-60℃。使該反應混合物在低於-60℃下攪拌持續1.5h，且接著用碘甲烷(142g，1.00mol，0.99eq)逐滴處理。溫至室溫且攪拌持續20h。TLC(PE/EA=3：1)顯示出少量化合物51-A剩餘。 該反應混合物在低於20℃下藉由半飽和氯化銨溶液(1.5L)淬滅。用MTBE(1L×6)萃取。經組合之有機相在減壓下濃縮至約2L，用鹽水(500mL×3)洗滌。鹽水層用MTBE(500mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物與庚烷共沸4次(300mL×4)。所得油狀物用庚烷(約800mL)成漿直至其在室溫下溶解，且接著在劇烈攪拌下冷卻至-10℃。該反應出油，但最終結晶。過濾出淡黃色固體且用庚烷(300mL×3)沖洗以供應呈淡黃色固體狀之化合物51-B(260g，74.5%產率)。
1 H-NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：4.14-3.92(m,4H),2.81-2.58(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.16-1.89(m,3H),1.78-1.67(m,1H),1.03(d,J=6.7Hz,3H)
製備化合物51-C
使含有600mL無水甲苯中之化合物51-B(50g，0.294mol，1.0eq)、(R)-1-苯基乙-1-胺(35.2g，0.291mol，1.0eq)及TsOH(0.505g，2.94mmol，0.01eq)之2L圓底燒瓶配備Dean-Stark且加熱至回流持續20h。該反應冷卻至室溫，濃縮至約300mL，濾出所形成之固體，在減壓下濃縮濾液以供應粗化合物51-C，其直接地用於下一步驟。
製備化合物51-D Ent2
向化合物51-C(80.29g，0.294mol，1.0eq)於100L無水THF中之溶液中添加乙基乙烯基酮(39.04g，0.441mol，1.5eq)。在添加之後，該混合物在室溫下在氮氣下攪拌持續6天。之後，在低於20℃添加120mL 20%乙酸水溶液且該混合物在25℃下攪拌持續3h。在減壓下移除溶劑。1N HCl(40mL)添加至殘餘油狀物中。該混合物用水(100mL)稀釋，用MTBE(200mL×4)萃取，經組合之有機層用鹽水(200mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾，在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=30：1-20：1-10：1)純化以供 應呈黃色油狀之化合物51-D Ent2(44g，59%產率)及10g呈黃色油狀之不純化合物51-D Ent2。
1 H-NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：3.98(d,J=2.0Hz,4H),2.65-2.46(m,2H),2.45-2.32(m,3H),2.28-2.17(m,1H),2.14-2.06(m,1H),2.01-1.90(m,3H),1.85-1.69(m,2H),1.10(s,3H),1.03(t,J=7.3Hz,3H)。
製備化合物51-E Ent2
向冰/水浴中之含有600mL甲醇之2L三頸圓底燒瓶中逐片添加鈉(11.95g，0.52mol，3.0eq)。添加呈600mL甲醇中之溶液形式的化合物51-D Ent2(44g，0.173mol，1.0eq)。該反應混合物加熱至55℃持續5h。TLC(PE/EA=3：1)顯示出化合物51-D Ent2完全地經消耗。在真空中移除溶劑。殘餘物在1.0L MTBE及160mL水中成漿。在冰浴中添加1N HCl至pH約為4。分離水層且用MTBE(300mL×2)萃取。有機相用鹽水(300mL×3)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾且濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=50：1-30：1-15：1)純化以供應呈淡黃色油狀之化合物51-E Ent2(33g，80%產率)。
1 H-NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：4.07-3.98(m,2H),3.97-3.89(m,2H),2.75(td,J=3.7,15.0Hz,1H),2.61-2.34(m,3H),1.97-1.89(m,1H),1.88-1.70(m,6H),1.68-1.62(m,2H),1.35(s,3H)。
製備化合物51-F Ent2
第三丁醇鉀(18.16g，162mmol，1.5eq)在0-5℃下逐份添加至化合物51-E Ent2(25.5g，108mmol，1eq)於900mL THF中之溶液中，接著該混合物在25℃下攪拌持續1.5h。碘甲烷(34.88g，246mmol，2.3eq)在0℃下逐滴添加至該混合物中，且接著在20-25℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=4：1)顯示出化合物51-E Ent2剩餘且觀察到所需產物。50mL飽和NH4Cl添加至該混合物中且該混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。組合有機層且用100mL鹽水 洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/丙酮=200：1)純化以生成呈黃色油狀之化合物51-F Ent2(12g，52%產率)。
製備化合物51-G Ent2
向LAH(7.459g，38.2mmol，1.2eq)於150mL無水THF中之懸浮液中逐滴添加含化合物51-F Ent2(8.0g，32mmol，1.0eq)之20mL無水THF。在添加之後，該混合物在25℃下攪拌持續1.5h。TLC(PE：EA=3：1)顯示出化合物51-F Ent2完全地經消耗。緩慢地添加1.45mL水(注意：氣體逸出)，接著依次添加1.45mL 15% NaOH水溶液及4.5mL水。該混合物用EA(300mL)稀釋且與無水Na2SO4(20g)一起攪拌持續30min，經矽藻土墊過濾。濾餅用EA(500mL×2)洗滌。經組合之濾液在減壓下濃縮以供應呈淡黃色油狀之粗化合物51-G Ent2(8.0g)。
1 H-NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：5.52(t,J=3.7Hz,1H),4.05-3.85(m,4H),3.27(d,J=8.2Hz,1H),2.47-2.36(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.74-1.62(m,3H),1.60-1.51(m,2H),1.47(br.s.,1H),1.29(s,3H),1.17(s,3H),1.07(s,3H)。
製備化合物51-H Ent2
在N2氛圍下向化合物51-G Ent2(8g，31.7mmol，1.0eq)於80mL EtOH中之溶液中添加Pd(OH)2/C(2.0g)。該懸浮液在真空下脫氣且用H2淨化數次。該混合物在H2(15psi)下在20℃下攪拌持續24小時。TLC(PE/EA=3：1,KMnO4)顯示出化合物51-G Ent2完全地經消耗。該懸浮液經矽藻土墊過濾且該墊用EtOAc(300mL×2)洗滌。經組合之濾液在減壓下濃縮以生成呈無色油狀之粗化合物51-H Ent2(10g)。該粗化合物51-H Ent2用MTBE/庚烷(6mL/10mL)成漿且冷卻至-10℃。收集所形成之結晶材料且在真空下乾燥以供應呈白色固體狀之化合物51-H Ent2(4.0g純)。
1 H-NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：3.97-3.94(m,2H),3.90-3.86(m,2H),3.28-3.22(m,1H),1.88-1.67(m,1H),1.64-1.53(m,2H),1.52-1.49(m,4H),1.32-1.28(m,2H),1.21-1.09(m,1H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.9-0.8(m,1H),0.79(s,3H)。
製備化合物51-I Ent2
在冰浴中向化合物51-H Ent2(2.0g，7.87mmol，1.0eq)於50mL DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(DMP)(4.0g，9.45mmol，1.2eq)。該混合物在0-5℃下在N2氛圍下攪拌持續1.5h。TLC(PE/EA=3：1)顯示出化合物51-H Ent2完全地經消耗。該混合物用DCM(50mL)稀釋，藉由添加飽和NaHCO3水溶液調節pH至8。該混合物經矽藻土墊過濾，濃縮。殘餘物在EtOAc(100mL)中攪拌且過濾，濃縮，藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=50：1-40：1-30：1)純化以供應呈無色固體狀之化合物51-I Ent2(1.4g，72.4%產率)。
1 H-NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：4.06-3.81(m,4H),2.69-2.68(m,1H),2.38-2.36(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.74-1.46(m,6H),1.43-1.34(m,2H),1.21(s,3H),1.11(s,3H),1.04(s,3H)。
製備化合物51-J Ent2
在0-5℃下向化合物51-I Ent2(4.5g，17.85mmol，1.0eq)於28mL甲酸乙酯(26.39g，357mmol，20.0eq)中之溶液中添加NaOMe(11.23mL，60.69mmol，3.4eq，5.4M於MeOH中)。該混合物在23℃下在N2氛圍下攪拌持續30min，用甲苯(30mL)成漿持續4h。TLC(PE/EA=6：1)顯示出化合物51-I Ent2完全地經消耗。該反應藉由添加水(150mL)淬滅，藉由添加AcOH調節pH至5，用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以供應呈淡黃色固體狀之粗化合物51-J Ent2(5.0g)。
製備化合物51-K Ent2
向化合物51-J Ent2(5.0g，17.8mmol，1.0eq)於200mL EtOH/H2O(V：V=10：1)中之溶液中逐滴添加含鹽酸羥胺(1.23g，17.8mmol，1.0eq)之20mL EtOH/H2O(V：V=10：1)。在添加之後，該混合物在50℃下攪拌持續18h。TLC(PE/EA=2：1)顯示出化合物51-J Ent2完全地經消耗。該混合物在減壓下濃縮至約10mL，用水(100mL)稀釋，藉由添加飽和NaHCO3水溶液調節pH至7。用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，殘餘物用MTBE(10mL)成漿，過濾。收集濾餅以供應呈白色固體狀之化合物51-K Ent2(2.1g，51%產率)及第二批1.0g呈黃色固體狀之不純化合物51-K Ent2。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.03(s,1H),2.53-2.20(m,6H),2.16-2.06(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.93-1.77(m,1H),1.42(s,3H),1.24(s,3H),0.92(s,3H)。
製備化合物51-L Ent2及51-M Ent2
化合物51-K Ent2(2.30g，9.86mmol)及鹽酸羥胺(822.21mg，11.83mmol，492.34uL)組合於30mL乙醇中且加熱至50℃。2h之後，該反應濃縮至乾且沉積於10g矽膠上。該反應藉由矽膠層析法使用25-35%梯度乙酸乙酯/庚烷純化以提供兩種白色結晶固體。第一溶離異構體經分配化合物51-L Ent2(900.00mg，3.62mmol，36.76%產率)之結構。第二溶離異構體經分配化合物51-M Ent2(1.10g，4.43mmol，44.93%產率)之結構。如此分配之肟之組態藉由後續Beckmann重排以形成化合物51-N Ent2(以下)來確認。
關於51-L Ent2之資料：
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.06(s,1 H)6.79(s,1 H)3.34(dd,J=13.4,2.4Hz,1 H)2.52-2.59(m,1 H)2.41(d,J=2.0Hz,2 H)2.15(td,J=13.5,5.1Hz,1 H) 1.93-2.00(m,1 H)1.62-1.80(m,3 H)1.57(s,1 H)1.38(s,3 H)1.23(s,3 H)0.92(s,3 H)。
關於51-M Ent2之資料：
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.03-8.06(m,1 H)7.26(s,1 H)3.54(ddt,J=14.2,4.4,2.1,2.1Hz,1 H)2.33-2.41(m,2 H)2.25(dd,J=13.4,2.1Hz,1 H)2.10(d,J=13.6Hz,1 H)1.93(ddt,J=13.0,5.5,2.7,2.7Hz,1 H)1.54-1.80(m,4 H)1.38-1.40(m,3 H)1.20-1.24(m,3 H)0.90(s,3 H)
製備化合物51-N Ent2
化合物51-L Ent2溶解於30mL丙酮中且用9mL飽和NaHCO3及3mL水處理。向此混合物中添加含甲苯磺醯氯(682.53mg，3.58mmol)之10mL丙酮。該反應加熱至回流持續3h，接著冷卻至RT且攪拌隔夜。LC/MS指示反應不完全。向該反應中添加額外500mg Ts-Cl饋料且該反應再次在回流下加熱持續3h。使該反應冷卻且攪拌隔夜。濃縮該反應以移除丙酮且再溶解於乙酸乙酯中。分離各層且有機相用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。該反應在用35-70%丙酮/庚烷梯度溶離之24g矽膠管柱上純化以提供化合物51-N Ent2(360.00mg，1.45mmol，80.99%產率)。
關於51-N Ent2之資料：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.34(s,1 H)7.60(br s,1 H)3.04-3.21(m,2 H)2.74(d,J=13.1Hz,1 H)2.14-2.38(m,2 H)1.84-2.00(m,2 H)1.74(dd,J=12.3,3.0Hz,1 H)1.37-1.53(m,1 H)1.19-1.27(m,5 H)1.13(s,3 H)0.84(s,3 H)
製備化合物51-O Ent2
化合物51-N Ent2(26mg，0.10mmol)溶解於1mL甲醇中且用含5.4M甲醇鈉之甲醇(0.06mL，0.3mmol)處理。監測該反應中起始材料之消失。在 完成時，該反應濃縮至乾且用乙酸乙酯及水稀釋。用1N HCl將pH調節至3且分離有機相，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.88(s,1 H)7.56(br s,1 H)2.95-3.16(m,2 H)2.57(d,J=13.1Hz,1 H)2.16(d,J=15.3Hz,1 H)1.71-1.87(m,3 H)1.54(dd,J=12.2,2.6Hz,1 H)1.27-1.44(m,1 H)1.11(s,3 H)0.97(s,3 H)0.90(s,3 H)。
製備化合物51-Ent2
含化合物51-O Ent2(31mg，0.12mmol)之3mL苯用二氯二氰基醌(DDQ)(34mg，0.15mmol)處理且加熱至回流持續3h。該反應冷卻至RT且過濾且用苯沖洗。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析法使用含2.5%甲醇之二氯甲烷使用4g矽膠筒純化。
關於51-Ent2之資料：
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.05(s,14 H)1.20(s,3 H)1.30(s,3 H)1.69-1.98(m,3 H)2.42(dd,J=13.93,1.63Hz,1 H)2.72(d,J=13.80Hz,1 H)3.11-3.42(m,2 H)6.12(br.s.,1 H)7.29(s,1 H)。
HPLC純度：95%
LC/MS(M+H)=247。
製備化合物51-Ent1
化合物51-Ent1以類似於上文關於51-Ent2所述之方式的方式使用(S)-1-苯基乙-1-胺替代(R)-1-苯基乙-1-胺來製備。
1 H NMR：(400MHz,CD3CN)δ：7.62(s,1H),6.35(br,1H),3.18-3.24(m,2H),2.80(d,J=14.0Hz,1H),2.35(dd,J=2.0,14.0Hz,1H),2.11(dd,J=2.0,12.0Hz,1H),1.87-1.92(m,1H),1.69-1.79(m,1H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.08(s,3H)
HPLC：(純度：97.76%)
SFC：(ee：99.74%)
LCMS：(M+H：247.1)
實例36.合成化合物52-Ent1及52-Ent2
製備化合物52-A Ent2
化合物51-M Ent2 (511.00mg，2.06mmol)溶解於30mL丙酮中且用9mL飽和NaHCO3溶液及3mL水處理。該反應用含對甲苯磺醯氯(785.48mg，4.12mmol)之4mL丙酮處理且加熱至60℃持續3h。使該反應冷卻且攪拌隔夜。濃縮該反應以移除丙酮且再溶解於乙酸乙酯中。分離各層且有機相用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。在用35-60%丙酮/庚烷溶離之24g矽膠管柱上的純化提供了呈白色固體狀之化合物52-A Ent2 (330.00mg，1.33mmol，64.51%產率)。
關於52-A Ent2 之資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.35(s,1 H)7.48(br s,1 H)3.23(br d,J=12.8Hz,1 H)2.53-2.69(m,1 H)2.02-2.30(m,3 H)1.85(br dd,J=14.2,8.2Hz,1 H)1.64(br d,J=11.8Hz,1 H)1.41(q,J=12.6Hz,1 H)1.26(s,3 H)1.10(s,3 H)0.76(s,3 H)。
製備化合物52-B Ent2：
向化合物52-A Ent2 於5mL甲醇中之溶液中添加含5.4M甲醇鈉之甲醇(0.29mL，1.6mmol)。3h之後，濃縮該反應且分配於水與乙酸乙酯之間。使用1N HCl將pH調節至3。分離有機相且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。LC/MS及NMR顯示出不完全轉化為產物(約90%轉化)。該中間體繼續以粗物質形式用於下一步驟。
LC/MS(M+H)=249。
製備化合物52-Ent2
含化合物52-B Ent2 (120mg，0.48mmol)之10mL苯(不溶性)用二氯二氰基醌(DDQ,0.115g，0.507mmol)處理且加熱至回流持續4小時。該反應冷卻至RT，過濾，且用苯沖洗。粗材料使用矽膠層析法使用庚烷/丙酮作為溶離劑純化兩次以提供含有約7%雜質之產物。藉由SFC進行之進一步純化提供了98%純52-Ent2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.01(s,1 H)7.60(br s,1 H)3.40(br s,5 H)3.29(dd,J=14.7,4.9Hz,1 H)2.97(dd,J=14.7,7.7Hz,1 H)2.36-2.47(m,1 H)2.25(br dd,J=13.9,7.4Hz,1 H)2.03(dd,J=11.8,2.0Hz,1 H)1.69-1.83(m,1 H)1.41-1.60(m,1 H)1.15(s,3 H)1.06(s,3 H)0.97(s,3 H)。
HPLC純度：98%
LC/MS(M+H)=247。
製備化合物52-Ent1
化合物52-Ent1以類似於上文關於52-Ent2所述之方式的方式使用(S)-1-苯基乙-1-胺替代(R)-1-苯基乙-1-胺來製備。
實例37.合成化合物53-Ent2
製備化合物53-A Ent2：
含化合物52-A Ent2(100.00mg，402.71umol)之4mL無水THF用硼烷；四氫呋喃(1M，1.61mL)處理隔夜。該反應藉由緩慢添加1mL 1N HCL 淬滅且使其攪拌持續3h。該反應用飽和Na2CO3淬滅直至pH 12。用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。該反應經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。產物藉由酸/鹼萃取如下純化：粗材料分配於1N HCl與***之間。棄去***層(「中性有機物)。使用1N NaOH將HCl層之pH調節至12且接著用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供53-A Ent2(51.00mg，217.63umol，54.04%產率)。
關於 53-A Ent2之資料：
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.03(s,1 H)3.23(dd,J=11.4,5.6Hz,1 H)2.81(d,J=14.1Hz,1 H)2.65(td,J=12.2,4.5Hz,1 H)2.44-2.57(m,2 H)2.00(d,J=14.8Hz,1 H)1.79-1.93(m,2 H)1.70(br dd,J=13.2,5.9Hz,1 H)1.35-1.55(m,3 H)1.33(s,3 H)1.23(s,3 H)0.83(d,J=0.8Hz,3 H)。
製備化合物53-B Ent2：
含化合物53-A Ent2(51.00mg，217.63umol)之3mL無水DCM用三乙胺(66.07mg，652.90umol，90.51uL)及乙醯氯(25.63mg，326.45umol，23.30uL)處理。10min之後，該反應藉由添加飽和NaHCO3溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。分離各層且有機相用鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供53-B Ent2(60.00mg，217.10umol，99%產率)。
LC/MS(M+H)=277。
製備化合物53-C Ent2
向53-B Ent2(60.00mg，217.10umol)於3mL甲醇中之溶液中添加甲醇鈉(375.29mg，1.74mmol，25%純度)。使該反應攪拌持續3天且形成藉由LC/MS發現具有所需質量之單一峰。濃縮該反應且分配於乙酸乙酯與水之間。使用1N HCl將水相調節至pH 3且分離有機相且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮以提供粗物質53-C Ent2。LC/MS(M+H)=277。
製備化合物53-Ent2
化合物53-C Ent2(80.00mg，289.47umol)溶解於6mL無水苯中，用DDQ(72.28mg，318.41umol)處理，且加熱至回流持續4h。該反應冷卻至RT且過濾。濃縮濾液且沉積於400mg矽膠上且使用30%丙酮/庚烷純化兩次以提供42mg白色固體53-Ent2。該化合物藉由TLC及HPLC分析發現為單一峰，但藉由1H-NMR發現看來為阿托異構體之約4：1混合物。
關於 53-Ent2之資料：
1H-NMR.(d6-DMSO)：δ ppm 8.12(s,0.8H),8.05(s,0.2H),3.72(d,J=14.8Hz,0.2H),3.58(m系列，1.8H),3.40-3.15(m系列，2H),2.09(m,0.2H),2.04(s,0.6H),2.02(s,2.4H),1.90-1.65(m系列，2H),1.51(m,2H),1.14(s,1.2H),1.13(s,2.4H),1.10(s,2.4H),0.99(m,3H)。
LC/MS(M+H)：275。
HPLC純度：99%
實例38.合成化合物54
製備化合物54-A： 向化合物39-C-Ent1(300mg，1.36mmol，1.0eq.)及TEA(274mg，2.72mmol，2eq)於THF(10mL)中之溶液中添加1-溴-2-(甲基磺醯基)乙烷(507mg，2.72mmol，2eq)。該混合物在70℃下攪拌持續16小時。該混合物變為黑棕色溶液。LCMS顯示出反應完成。大多數起始材料幾乎均經消耗 且偵測到所需產物。在真空中濃縮該混合物以生成化合物54-A(400mg，粗物質)，其無需純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H=327.1)
製備化合物54-B：
向化合物54-A(400mg，1.22mmol，1eq)於MeOH(5mL)中之溶液中添加NaOMe於MeOH中之溶液(1.83mL，3.66mmol，3eq，2M)。該混合物在28℃下攪拌持續16小時。該混合物變得澄清。TLC(PE：EA=5：1)顯示出反應起作用。大多數起始材料幾乎均經消耗且偵測到新斑點。該混合物用水(25mL)稀釋且用EtOAc(25mL×3)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成化合物54-B(300mg，粗物質)，其無需純化直接地用於下一步驟。
製備化合物54：
向化合物54-B(300mg，0.92mmol，1eq)於甲苯(5mL)中之溶液中添加DDQ(208mg，0.92mmol，1eq)。該混合物在50℃下攪拌持續3小時。該混合物變為黑棕色懸浮液。TLC(PE：EA=5：1)顯示出反應起作用。大多數起始材料幾乎均經消耗，但未偵測到明顯新斑點，且在LCMS中未偵測到所需產物。該混合物溫至110℃且在110℃下攪拌持續16小時。TLC(PE：EA=5：1)顯示出偵測到新斑點。該混合物傾倒至水(20mL)中且用EtOAc(25mL×3)萃取。經組合之有機相用NaHCO3水溶液(50mL×3)洗滌。該有機相經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型TLC(PE：EA=3：1)純化以生成54(160mg，粗物質)，其進一步藉由SFC(C2 250mm*30mm，10um，條件：0.1% NH3H2O MEOH)分離以生成呈白色固體狀之54(19209-72-1,19.4mg，Rt=6.20min)。
關於化合物54之光譜
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(s,1H),3.16-3.05(m,3H),2.98(s,3H),2.91-2.86(m,2H),2.67-2.54(m,1H),2.15-1.98(m,2H),1.74-1.63(m,3H),1.32(s,3H),1.19(s,3H),1.08(s,3H)
SFC：(ee：98.60%)
HPLC：(純度：96.55%)
LCMS：(M+H 325.1)
實例39：合成化合物55
向化合物47-C-Ent1(80mg，0.37mmol，1.0eq.)及1-溴-2-甲氧基乙烷(61mg，0.44mmol，1.2eq.)於DMF(2mL)中之溶液中逐滴添加TEA(112mg，1.11mmol，3.0eq)。該混合物在110℃下攪拌持續2h。TLC(PE/EtOAc=1/1,Rf=0.5)顯示出化合物47-C-Ent1完全地經消耗。該混合物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1/1)純化以生成外消旋化合物，該化合物藉由SFC(條件：0.1% NH3H2O ETOH；管柱：OJ(250mm*30mm，5um)；偵測波長：220nm)分離以獲得呈黃色油狀之55(28.8mg)。
55之光譜：
HPLC：(純度：97.91%)
MS：(M+H：277.2)
SFC：(ee：99.12%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.37(s,1H),3.50-3.46(m,2H),3.33(s,3H),3.06(d,J=6.8Hz,1H),2.69(d,J=10.4Hz,1H),2.60-2.59(m,1H),2.53-2.51(m,1 H), 2.05-1.96(m,2H),1.80-1.69(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.33(s,3H),1.17(s,3H),1.08(s,3H)。
實例40：合成化合物56-Ent1及56-Ent2：
化合物56-Ent1及56-Ent2以類似於化合物12-Ent1及12-Ent2(實例1)之方式，以1-苯甲基-3-乙基哌啶-4-酮為起始物製得。該外消旋混合物藉由SFC(移動相：0.1% NH3.H2O/MeOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；流動速率：60mL/min)分離以生成呈淺黃色固體狀之作為第一溶離對映異構體之56-Ent1(34.1mg，Rt=3.415min)及呈淺黃色固體狀之作為第二溶離對映異構體之56-Ent2(28.3mg，Rt=4.149min)。未測定絕對立體化學。
關於56-Ent1之資料：
HPLC：(純度：97.69%)
LCMS：(M+H：275.2)
SFC：(Rt=3.024,ee：99.05%)
1 H NMR：(400MHz,DMSO)δ=8.22-8.05(m,1H),4.79-4.52(m,1H),4.08-3.88(m,1H),3.01-2.82(m,1H),2.43-2.26(m,1H),2.07-2.01(m,4H),1.76-1.49(m,3H),1.40-1.27(m,1H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),0.91-0.82(m,3H)
1 H NMR(T=80℃)：(400MHz,DMSO)δ=8.04(s,1H),4.75(s,1H),3.95(s,1H),2.67-2.66(m,1H),2.33-2.32(m,1H),2.04-2.01(m,4H),1.79-1.77(m,2H),1.76-1.74(m,1H),1..15(s,1H),1.08(s,3H),0.91-0.87(m,3H)
關於56-Ent2之光譜：
HPLC：(純度：97.24%)
LCMS：(M+H：275.1)
SFC：(Rt=4.486,ee：95.84%)
1 H NMR：(400MHz,DMSO)δ=8.21-8.04(m,1H),4.80-4.51(m,1H),4.08-3.87(m,1H),3.01-2.83(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.10-2.00(m,4H),1.86-1.58(m,2H),1.53(br d,J=10.2Hz,1H),1.34(br dd,J=6.8,13.9Hz,1H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),0.92-0.79(m,3H)
1 H NMR(T=80℃)：(400MHz,DMSO)δ=8.06(br s,1H),5.10-4.53(m,1H),3.99(br s,1H),2.68(s,1H),2.34(br s,1H),2.07-2.02(m,4H),1.89-1.62(m,2H),1.57(br d,J=11.5Hz,1H),1.40(br d,J=11.5Hz,1H),1.17(s,3H),1.10(s,3H),0.94-0.88(t,J=7.5Hz,3H)
合成57-Ent1及57-Ent2：
外消旋化合物57-J以類似於關於中間體12-J(實例1)所述之方式的方式，以1-苯甲基-3-乙基哌啶-4-酮為起始物獲得。化合物57-Ent1及57-Ent2以類似於關於化合物30-Ent1及30Ent2(實例19)所述之方式的方式，使用57-J替代12-J合成。化合物57-Ent1及57-Ent2藉由對掌性SFC(移動相：Neu-MeOH；管柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)；流動速率：60mL/min)分離以生成呈淺黃色固體狀之稱作57-Ent1之第一溶離對映異構體(22.0mg，Rt=3.091min)及呈淺黃色固體狀之稱作57-Ent2之第二溶離對映異構體(23.2mg，Rt=4.998min)。未測定絕對立體化學。
關於57-Ent1之光譜：
HPLC：(純度：95.28%)
LCMS：(M+H：311.2)
SFC：(Rt=3.091,ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ=8.33(d,J=4.7Hz,2H),7.63(s,1H),6.54(t,J=4.7Hz,1H),5.19(dd,J=1.8,13.1Hz,1H),5.07-4.98(m,1H),2.79(dt,J=3.5,12.7Hz,1H),2.57(d,J=11.7Hz,1H),2.04-1.95(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.67(br d,J=13.3Hz,1H),1.58(s,6H),1.51-1.42(m,1H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),0.97(t,J=7.6Hz,3H)
關於57-Ent2之光譜：
HPLC：(純度：96.60%)
LCMS：(M+H：311.2)
SFC：(Rt=4.998,ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ=8.33(d,J=4.7Hz,2H),7.64(s,1H),6.54(t,J=4.7Hz,1H),5.20(dd,J=2.0,12.9Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),2.79(dt,J=3.3,12.8Hz,1H),2.57(d,J=12.9Hz,1H),2.02-1.94(m,2H),1.81(dq,J=4.3,12.7Hz,1H),1.67(br d,J=13.3Hz,1H),1.56(s,6H),1.51-1.43(m,1H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)
實例41：合成化合物58-Ent1及58-Ent2
化合物58-Ent1及58-Ent2以類似於關於化合物31-Ent1及31Ent2(實例20)所述之方式的方式，使用57-J替代12-J合成。對掌性分離藉由SFC(移動相：Neu-MeOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；流動速 率：60mL/min)執行以生成呈淺黃色固體狀之稱作58-Ent1之第一溶離對映異構體(23.9mg，Rt=1.966min)及呈淺黃色固體狀之稱作58-Ent2之第二溶離對映異構體(38.4mg，Rt=2.629min)。未測定絕對立體化學。
關於58-Ent1之光譜：
HPLC：(純度：99.74%)
LCMS：(M+H：297.1)
SFC：(Rt=1.966,ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.49(s,1H),6.06-5.68(m,1H),3.18-3.08(m,2H),2.85-2.72(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.29(dt,J=2.8,11.5Hz,1H),2.01(br d,J=11.0Hz,1H),1.86(dq,J=4.3,12.6Hz,1H),1.56(br dd,J=2.6,13.0Hz,1H),1.48-1.37(m,1H),1.26(br s,1H),1.18(d,J=12.3Hz,6H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)
關於58-Ent2之光譜：
HPLC：(純度：99.74%)
LCMS：(M+H：311.2)
SFC：(Rt=2.629,ee：99.90%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.49(s,1H),6.05-5.69(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.85-2.70(m,2H),2.45-2.34(m,1H),2.29(dt,J=3.1,11.6Hz,1H),2.01(d,J=11.0Hz,1H),1.73-1.66(m,1H),1.56(br dd,J=2.4,13.0Hz,1H),1.42(qd,J=6.9,13.6Hz,1H),1.26(br s,1H),1.18(d,J=12.6Hz,6H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)
實例42：合成化合物59
向化合物39-C-Ent1(200mg，0.91mmol，1.0eq)於5mL DMF中之溶液中添加TEA(276mg，2.73mmol，3.0eq)及2-氯吡嗪(312mg，2.73 mmol，3.0eq)。在添加之後，該混合物在120℃下攪拌持續18h。TLC(DCM：MeOH=10：1)指示完成。該混合物用水(20mL)稀釋，用EtOAc(15mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC(PE：EA=1：2)純化以供應呈黃色膠狀之化合物59-A(200mg，順式及反式異構體之混合物)。
向化合物59-A(200mg，0.67mmol，1.0eq)於6mL無水甲醇中之溶液中添加NaOMe(1.34mL，2.68mmol，4.0eq，2M於甲醇中)。該混合物在26℃~30℃下攪拌持續18h。TLC(PE/EA=1：2)顯示出未觀察到新斑點。添加NaOMe(1.34mL，2.68mmol，4.0eq，2M於甲醇中)且該混合物在26℃~30℃下攪拌持續18h。TLC(PE/EA=1：2)顯示出僅觀察到一個斑點。濃縮該混合物；殘餘物用水(15mL)稀釋，藉由添加1N HCl水溶液調節pH至7且用EtOAc(10mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以供應呈淡黃色膠狀之粗化合物59-B(130mg)。
向化合物59-B(100mg，0.34mmol，1.0eq)於4mL/2mL甲苯/MeCN中之溶液中添加DDQ(91mg，0.4mmol，1.2eq)。該混合物在100℃下攪拌持續1h。TLC(PE：EA=1：1)顯示出僅觀察到一個斑點。該混合物在減壓下濃縮且藉由製備型TLC(PE：EA=2：3)純化兩次以供應化合物59(25mg)，該化合物藉由SFC(管柱：AD 250mm*30mm，5um，條件：0.1% NH3.H2O-EtOH)再純化以生成呈淡黃色膠狀之59(Rt=6.30min，3.5mg，3.5%產率)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.11(s,1H),8.08-8.02(m,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.40(d,J=1.5Hz,1H),4.19-4.11(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.28(M，1H),3.21-3.09(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.47(s,3H),1.40(s,3H),1.24(s,3H)。
SFC：(Rt：6.300min，ee：99.687%)
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：297.1)
實例43：製備化合物60-Ent1及60-Ent2
製備化合物60-A
向化合物PMBNH2(50g，36.5mmol，1.0eq)於EtOH(500mL)中之溶液中逐滴添加化合物丙烯酸甲酯(36.5g,36.5mmol，1.0eq)。該反應混合物在15℃攪拌持續16小時。TLC(PE/EA=2：1)顯示出PMBNH2完全地經消耗。移除溶劑以生成呈黃色油狀之粗化合物60-A(75g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.23(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.74-3.65(m,3H),2.88(t,J=6.6Hz,2H),2.52(t,J=6.5Hz,2H),1.30-1.20(m,4H)。
製備化合物60-B
向化合物60-A(20g，84mmol，1.0eq)於丙酮(200mL)及H2O(20mL)中之溶液中添加K2CO3(12g，84mmol，1.0eq)且隨後添加BnCOCl(16g，84mmol，1.0eq)。該懸浮溶液在28℃下攪拌持續3小時。TLC(PE/EA=3：1)顯 示出化合物60-A完全地經消耗。該反應混合物用1N HCl(200mL)稀釋且用EtOAc(200mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(200mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色油狀之化合物60-B(30g，產率相等)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.37-7.30(m,3H),7.28-7.22(m,2H),7.21-7.12(m,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.91-6.82(m,2H),4.61-4.48(m,2H),4.16-4.07(m,2H),3.84-3.80(m,3H),3.76-3.73(m,1H),3.66-3.54(m,2H),2.63(t,J=7.0Hz,1H),1.29-1.19(m,4H)。
製備化合物60-C
在25℃下向化合物60-B(30g，85mmol，1.0eq)於THF(300mL)中之溶液中分成多份添加NaH(3.4g，10.2mmol，1.2eq)。該懸浮液在70℃下攪拌持續16h。TLC(PE/EA=3：1)顯示出化合物60-B完全地經消耗。該反應混合物用H2O(300mL)稀釋，藉由1N HCl調節pH=4且用EtOAc(400mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色固體狀之化合物60-C(30g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.33-7.21(m,4H),7.17-7.02(m,3H),6.85-6.75(m,2H),4.63(d,J=2.3Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),3.74(d,J=5.5Hz,3H),3.57-3.43(m,2H),2.58-2.48(m,2H)
製備化合物60-D
向化合物60-C(30g，97.1mmol，1.0eq)及TEA(11.8g，116.5mmol，1.2eq)於MeCN(300mL)中之溶液中添加EVK(9.7g，116.5mmol，1.2eq)。該反應混合物在75℃下攪拌持續16小時。TLC(PE/EA=3：1)顯示出化合物60-C完全地經消耗。移除溶劑以生成呈黃色油狀之粗化合物60-D(32g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS：(M+H：394.3)
製備化合物60-E
向冰/水浴中之含有460mL甲醇之1L三頸圓底燒瓶中逐片添加鈉(1.9g，81.4mmol，1.0eq)。添加呈50mL甲醇中之溶液形式的化合物60-D(32g，81.4mmol，1.0eq)。該反應混合物在50℃下攪拌持續2h。TLC(PE/EtOAc=3：1)顯示出化合物60-D完全地經消耗。該反應混合物用H2O(500mL)稀釋，藉由1N HCl調節pH=4且用EtOAc(300mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以獲得殘餘物，該殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EtOAc=10：1)純化以生成呈黃色固體狀之化合物60-E(9.6g，32.0%)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.35-7.25(m,5H),7.10-7.02(m,2H),6.83-6.74(m,2H),4.58-4.48(m,2H),3.76(s,3H),3.04-2.95(m,1H),2.82(ddd,J=6.0,9.5,13.1Hz,1H),2.68-2.58(m,3H),2.57-2.41(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.34(td,J=3.5,17.1Hz,1H),2.13-2.05(m,1H),2.07(dd,J=2.2,4.7Hz,1H),1.86(s,3H)
製備化合物60-F
在0℃下向化合物60-E(4.9g，13.1mmol，1.0eq)於MeCN/H2O(100mL，V=2：1)中之溶液中一次性添加CAN(21.44g，39.2mmol，3.0eq)。該混合物在30-35℃下攪拌持續3小時。TLC(PE：EA=1：2)顯示出反應完成。大多數起始材料均經消耗且偵測到新斑點。該混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=2：1-EA，100%)純化以生成呈黃色固體狀之化合物60-F(2.4g，72%)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：7.39-7.29(m,5H),3.19-3.10(m,1H),2.87-2.71(m,3H),2.47-2.33(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.89(s,3H)。
製備化合物60-G
化合物60-F(2g，3.92mol，1.0eq.)及Pd(OH)2/C(200mg)於Py/THF(40mL)中之混合物在50psi H2下在32℃下攪拌持續30小時。LCMS指示完成。該懸浮液經矽藻土墊過濾且用EA(30mL×2)洗滌，濾液在減壓下濃縮以生成粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC(鹼)純化以生成呈灰黃色固體狀之所需產物60-G(1.52g，產率：47%)。
1 H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ：7.62(br d,J=7.5Hz,2H),7.40-7.28(m,3H),3.27-3.22(m,1H),3.11(td,J=6.5,13.0Hz,1H),2.77-2.57(m,2H),2.36-2.14(m,4H),1.11(d,J=6.6Hz,3H)。
製備化合物60-H
在0℃下向化合物60-G(300mg，1.17mmol，1eq)於甲酸乙酯(1.74g，23.5mmol，20eq)中之溶液中逐滴添加NaOMe/MeOH溶液(0.74mL，3.99mmol，3.4eq，5.4M)。該混合物在32-35℃下攪拌持續5小時。LCMS(19207-134-1A)顯示出反應完成。大多數起始材料幾乎均經消耗。該混合物傾倒至水(20mL)中且酸化以獲得PH=6-8。該混合物用EtOAc(25mL×3)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成320mg粗甲醯化產物，其無需純化直接地用於下一步驟。
向粗甲醯化產物(320mg，1.12mmol，1eq)於EtOH(20mL)及水(2mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(93mg，1.34mmol，1.2eq)。該混合物在回流下攪拌持續18小時。該混合物變得澄清。LCMS顯示出反應完成。大多數起始材料幾乎均經消耗。該混合物在真空中濃縮以生成殘餘物，該殘餘物用水(20mL)處理且用EtOAc(25mL×3)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(鹼)純化以生成呈白色固體狀之化合物60-H(150mg，產率：47%)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ：8.35(s,1H),7.27-7.14(m,5H),3.61-3.54(m,1H),3.45(dt,J=6.0,12.3Hz,1H),3.34(br s,1H),2.96(dd,J=2.0,16.8Hz,1H),2.20-2.07(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.31(br d,J=6.4Hz,3H)。
製備化合物60-I
向化合物60-H(120mg，0.42mmol，1eq)於MeOH(2mL)中之溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(0.85mL，1.7mmol，4.0eq，2M)。該混合物在30℃下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=1：1)顯示出大多數起始材料幾乎均經消耗且偵測到新斑點。該混合物傾倒至水(20mL)中且用(2M)酸化以獲得PH=6-8。該混合物用EtOAc(25mL×3)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液以生成呈無色油狀之化合物60-I(110mg，粗物質)，其無需純化直接地用於下一步驟。
製備化合物60-Ent1及60-Ent2
向化合物60-I(110mg,0.39mmol，1eq)於甲苯(3mL)中之溶液中添加DDQ(88.5mg，0.39mmol，1.0eq)。該混合物在85℃下攪拌持續1小時。該混合物變為懸浮液。TLC(PE：EA=1：3)顯示出大多數起始材料幾乎均經消耗且偵測到新斑點。在真空中濃縮該混合物以生成殘餘物，該殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=1：1)純化以生成呈外消旋混合物形式之產物(70mg，產率：63%)。該外消旋混合物進一步藉由SFC(管柱：OJ(250mm*30mm，5um)，條件：0.1% NH3.H2O-ETOH)分離以生成60-Ent1(19207-143-1，22.2mg，產率：31.2%，Rt=4.078min)及60-Ent2(19207-143-2，17.6mg，產率：31.2%，Rt=6.090min)。均為蒼白固體。
關於60-Ent1之光譜
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ：8.26(s,1H),7.49-7.28(m,5H),3.61-3.43(m,2H),2.67-2.52(m,1H),2.40(qd,J=6.6,13.0Hz,1H),1.87(br dd,J=6.7,14.1Hz,1H),1.67-1.51(m,1H),1.11(d,J=6.7Hz,3H)。
SFC：(Rt：4.001min，ee：96.7%)
HPLC：(純度：98.43%)
LCMS：(M+H=281.1)
關於60-Ent2之光譜
1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.26(s,1H),7.49-7.28(m,5H),3.61-3.43(m,2H),2.67-2.52(m,1H),2.40(qd,J=6.6,13.0Hz,1H),1.87(br dd,J=6.7,14.1Hz,1H),1.67-1.51(m,1H),1.11(d,J=6.7Hz,3H)。
SFC：(Rt：6.042min，ee：96.9%)
HPLC：(純度：97.21%)
LCMS：(M+H=281.1)
實例44：製備化合物61-Ent1及61-Ent2
製備化合物61-A：
MeI(756mg，5.33mmol，2.0eq)在0-5℃下逐滴添加至第三丁醇鉀(598mg，5.33mmol，2.0eq)、化合物60-E(1.0g，2.67mmol，1.0eq)於THF 20mL中之溶液中，接著該混合物在25℃下攪拌持續4小時。TLC(PE：EtOAc=3：1)顯示出化合物60-E完全地經消耗。該混合物傾倒至水40mL中，用EtOAc(40mL)萃取。有機層用鹽水40mL洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE：EtOAc 100：1-3：1)純化以生成呈無色油狀之化合物61-A(380mg，36.9%產率)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.40-7.38(m,2H),7.33-7.27(m,3H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=8.8Hz,2H),6.14(t,J=2.8Hz,1H),4.61(d,J=14.8Hz,1H),4.32(d,J=14.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.62(d,J=4.0Hz,2H),3.08-3.03(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.43-2.38(m,2H),1.36(s,3H),1.22(s,2H)。
製備化合物61-B
NaBH4(349mg，9.26mmol，2.0eq)在0℃下添加至化合物61-A(1.8g，4.63mol，1.0eq)於MeOH 20mL中之溶液中，在25℃下攪拌持續14小時。TLC(PE：EtOAc=1：1)顯示出化合物61-A完全地經消耗。該反應用水10mL淬滅，用EtOAc(100mL)萃取。有機層用鹽水50mL洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以獲得呈黃色固體狀之化合物61-B(1.9g，96.5%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39-7.37(m,2H),7.32-7.24(m,3H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),5.95-5.94(m,1H),4.62(d,J=14.4Hz,1H),4.30(d,J=14.4Hz,1H),3.98-3.79(m,3H),3.77(s,3H),3.79-3.31(m,2H),1.92-1.75(m,2H),1.31-1.29(m,1H),1.20(s,3H),0.42(s,3H)。
製備化合物61-C
LAH(348mg，9.20mmol，2.0eq)在0℃下添加至化合物61-B(1.8g，4.60mmol，1.0eq)於無水THF 20mL中之溶液中。該混合物在25℃下攪拌持續14小時。TLC(PE：EtOAc=1：2)顯示出化合物61-B完全地經消耗。該反應相繼用0.4mL水、0.4mL 15% NaOH水溶液及1.2mL水淬滅，過濾，且在減壓下濃縮濾液以供應呈無色油狀之化合物61-C(1.93g，100%產率)，其直接地用於下一步驟。
製備化合物61-D
PtO2(50mg)在Ar下添加至化合物61-C(650mg，1.72mmol，1.0eq)於MeOH 20mL中之溶液中，在H2(15psi)下在25℃下攪拌持續24小時。LCMS(19214-126-1A)顯示出化合物61-C完全地經消耗。過濾該混合物，且濃縮濾液以生成呈無色油狀之化合物61-D(300mg，45.9%產率)。
LCMS：(M+H：380.3)。
製備化合物61-E
Pd/C(50mg)在Ar下添加至化合物61-D(300mg，0.79mmol，1.0eq)、Boc2O(207mg，0.95mmol，1.2eq)於MeOH 10mL中之溶液中，在H2(15psi)下在25℃下攪拌持續14小時。LCMS(19214-128-1B)顯示出化合物5完全地經消耗。過濾該混合物，且濃縮濾液以生成呈黃色油狀之化合物61-E(200mg，100%產率)，其直接地用於下一步驟。
LCMS：(M-56：304.1)。
製備化合物61-F
DMP(283mg，0.669mmol，1.2eq)在0℃下添加至化合物61-E(200mg，0.557mmol，1.0eq)於CH2Cl2 8mL中之溶液中，在25℃下攪拌持續14小時。LCMS(19214-148-1A)顯示出化合物61-E完全地經消耗。該混合物用水50mL稀釋，用EtOAc(30mL×3)萃取，用鹽水50mL洗滌，且經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮濾液以獲得呈淡黃色油狀之化合物61-F(180mg，90.5%產率)。
LCMS：(M-56：302.2)。
製備化合物61-G
NaOMe(0.3mL，1.51mmol，5.4M於MeOH中)添加至化合物61-F(180mg，0.504mmol，1.0eq)於HCOOEt 4mL中之溶液中，在25℃下攪拌持續2小時。LCMS(19214-150-1A)顯示出化合物61-F完全地經消耗。該混合物用水10mL稀釋，用HOAc調節至pH=5，用EtOAc(20mL×2)萃取，用鹽水20mL洗滌，且經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮濾液以獲得呈黃色油狀之化合物61-G(150mg，77.3%產率)。
LCMS：(M-56：330.1)。
製備化合物61-H
鹽酸羥胺(37.7mg，0.584mmol，1.0eq)添加至化合物61-G(150mg，0.39mmol，1.0eq)於5mL EtOH/H2O(V：V=10：1)中之溶液中，該反應混合物在50℃下攪拌持續14小時。LCMS(19214-151-1A)顯示出化合物61-G完全地經消耗。該混合物用水(20mL)稀釋，藉由添加飽和NaHCO3水溶液調節pH至7，用EtOAc(20mL)萃取。有機層用鹽水(15mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮以獲得呈黃色油狀之化合物61-H(130mg，87.8%產率)。
LCMS：(M-56：327.1)。
製備化合物61-I
NaOMe/MeOH(0.3mL，5.0eq，1.70mmol，5.4M)添加至化合物61-H(130mg，0.34mmol，1.0eq)於MeOH(5mL)中之溶液中，該反應混合物在50℃下攪拌持續14小時。LCMS(19334-1-1A)顯示出化合物61-H完全地經消耗。該混合物用1N HCl調節至pH=7且用EtOAc(20mL)萃取。有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮以獲得呈白色固體狀之化合物61-I(110mg，84.6%產率)。
LCMS：(M-Boc：282.9)。
製備化合物61-J
向化合物61-I(160mg，0.42mmol，1.0eq)於MeOH 5mL中之混合物中添加DDQ(142mg，0.63mmol，1.5eq)，且該混合物在110℃下攪拌持續14小時。TLC(PE/EtOAc=3/1,Rf=0.6)顯示出化合物61-I完全地經消耗。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型TLC PE/EtOAc=3：1純化以獲得呈黃色固體狀之化合物61-J(90mg，56.6%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.57(s,1H),7.31-7.29(m,5H),4.64-4.35(m,2H),3.01-2.90(m,2H),2.16-2.12(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.62-1.60(m,1H),1.38-1.36(m,9H),1.19(s,3H),0.50(s,3H)。
製備化合物61-K
HCl/EtOAc(1mL，4M)添加至化合物61-J(90mg，0.24mmol，1.0eq)於EtOAc(1mL)中之溶液中，且該混合物在25℃下攪拌持續1小時。LCMS(19334-11-1A)顯示出化合物61-J完全地經消耗。濃縮該混合物以獲得呈黃色固體狀之化合物61-K(74mg，98.9%產率)，其直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+H：281.1)。
製備化合物61-Ent1及61-Ent2
AcCl(25.6mg，1.5eq，0.33mmol)於CH2Cl2 1mL中之溶液在0℃下添加至化合物61-K(69mg，0.22mmol，1.0eq)、TEA(44mg，2.0eq，0.44mmol)於CH2Cl2 3mL中之溶液中。該混合物在25℃下在N2氛圍下攪拌持續1小時。LCMS(19334-13-1A)顯示出化合物61-K完全地經消耗。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1：2)純化以獲得外消旋體，該外消旋體進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：0.1% NH3H2O ETOH)純化以生成呈白色固體狀之61-Ent1(12.5mg，33.3%產率)及61-Ent2(12.5mg，33.3%產率)。
關於61-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ：8.11-7.97(m,1H),7.35-7.32(m,5H),5.00-4.83(m,1H),4.36-4.08(m,1H),3.42-3.33(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.40(s,1H),2.26-2.18(m,1H),1.73-1.72(m,3H),1.19(s,3H),0.45(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：99.37%)
SFC：(ee：100%)
LCMS：(M+H：323.2)
關於61-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ：8.11-7.96(m,1H),7.35-7.31(m,5H),4.99-4.83(m,1H),4.36-4.08(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.39(s,1H),2.26-2.17(m,1H),1.78-1.72(m,3H),1.19(s,3H),0.45(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：(ee：100%)
LCMS：(M+H：323.2)。
實例45：製備化合物62-Ent1
製備化合物62-A Ent1
在25℃下向MeOH(16mL)中分成多份添加Na固體(717mg，31.21mmol，5eq)且攪拌直至Na消失。接著添加化合物39-B Ent1(2g，6.24mmol，1.0eq)。該反應混合物在30℃下攪拌持續12小時。TLC(PE/EA=3：1)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物藉由飽和NH4Cl(20mL)淬滅且用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以供應呈黃色油狀之粗化合物62-A Ent1(2g)。
製備化合物62 Ent1
向化合物62-A Ent1(2g，6.24mmol，1.0eq)於甲苯(30mL)中之溶液中緩慢地添加DDQ(1.7g，7.49mmol，1.2eq)。該混合物在50℃下攪拌持續2h。TLC(PE/EA=3：1)顯示出化合物10完全地經消耗。該混合物用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(PE/EtOAc=100：1-5：1)純化以生成呈淺黃色固體狀之粗化合物62 Ent1(1.2g，60%產率)。LCMS：(M-99：219.1)
該粗化合物62 Ent1(900mg)藉由SFC(條件：Neu-MeOH；管柱：AD(250mm*30mm，10um)；流動速率：50mL/min)純化以生成450mg白色固體。此材料之80mg部分進一步藉由SFC(條件：Neu-MeOH；管柱：AD(250mm*30mm，10um)；流動速率：50mL/min)純化以生成呈白色固體狀之純62 Ent1(37mg，Rt=3.737min)。
關於62-Ent1之資料
HPLC：(純度：98.81%)
LCMS：M-Boc：219.1)
SFC：(Rt=3.737,ee：100%)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.44(s,1H),4.59-4.21(m,1H),4.20-3.88(m,1H),4.20-3.88(m,1H),2.68(s,2H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.48(s,9H),1.23(d,J=3.1Hz,6H),1.10(s,3H)
實例46：製備化合物63
在0℃下向化合物12-J-Ent1(100mg，0.39mmol，1.0eq.)及TEA(159mg，1.57mmol，4.0eq.)於DCM(5mL)中之混合物中逐滴添加乙醯-d 3氯(64mg，0.78mmol，2.0eq.)。該混合物在10℃下攪拌持續0.5h。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且觀察到所需產物。該混合物在真空中濃縮且藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，條件：水(0.225%FA)-ACN；流動速率：25mL/min)純化以生成呈白色固體狀之63(85mg)。粗物質63藉由SFC(移動相：0.1% NH3.H2O-EtOH；管柱：Chiralpak OD (250mm*30mm，5um)；流動速率：60mL/min)分離以生成呈白色固體狀之63(36.0mg，Rt=4.16min，產率：35.5%)。
LCMS：(M+H：264.1，粗物質)
SFC：(Rt=3.86min；粗物質)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.42-7.47(m,1H),4.61-4.93(m,1H),3.61-4.05(m,1H),3.05-3.12(m,1H),2.11-2.44(m,1H),1.91-1.95(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.27-1.20(m,6H),1.11(s,3H)。
HPLC：(純度：99.63%)
LCMS：(M+H：264.1)
SFC：(Rt=4.16,ee：98.9%)
實例47：製備化合物64
向化合物12-J-Ent1(100mg，0.39mmol，1.0eq.)及TEA(159mg，1.57mmol，4.0eq.)於DCM(5mL)中之混合物中添加氯甲酸甲酯(130mg，1.14mmol，2.0eq.)。該混合物在10℃下攪拌持續0.5h。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且觀察到所需產物。該混合物在真空中濃縮且藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，條件：水(0.225% FA)-ACN；流動速率：25mL/min)純化以生成呈白色固體狀之64(120mg，對映異構體增濃)。對映異構體增濃之64藉由SFC(移動相：Neu-EtOH；管柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，10um)；流動速率：50mL/min)分離以生成呈白色固體狀之64(28.0mg，Rt=2.89min，產率：28%)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl3)δ=7.42(s,br,1H),4.34-4.46(m,1H),3.92-4.14(m,1H),3.74(s,3H),2.60-2.75(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.74(m,1H),1.62-1.65(m,1H),1.28-1.22(m,6H),1.11(s,3H)。
HPLC：(純度：95.35%)。
LCMS：(M+H：227.1)。
SFC：(Rt=2.89，純度：97.36%)。
實例48：合成化合物65-Ent1及65-Ent2
外消旋化合物61-K(110mg，0.35mmol，1.0eq)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(111.4mg，1.5eq，0.52mmol)、DIEA(135mg，1.05mmol，3.0eq)於THF 3mL中之混合物在80℃下攪拌持續2小時。LCMS)顯示出化合物61-K完全地經消耗。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型TLC(PE：EtOAc=3：1)純化以獲得混合物，該混合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，5um)，條件：0.1% NH3H2O/ETOH)純化以生成呈白色固體狀之65-Ent1(27mg，45.0%產率)及65-Ent2(21mg，35.0%產率)。未測定絕對組態。
關於65-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.85-7.82(m,2H),7.42(s,1H),7.31-7.29(m,3H),6.06-5.76(m,1H),3.36(d,J=10.0Hz,1H),3.18(d,J=6.4Hz,1H),2.89-2.81(m,2H),2.58(d,J=6.8Hz,1H),2.48-2.46(m,1H),1.96-1.94(m,2H),1.15(s,3H),0.46(s,3H)。
HPLC：(純度：98.86%)
SFC：(Rt：2.995min，ee：100%)
LCMS：(M+H：345.2)
關於65-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.85-7.82(m,2H),7.42(s,1H),7.32-7.29(m,3H),6.08-5.78(m,1H),3.36(d,J=10.0Hz,1H),3.18(d,J=6.4Hz,1H),2.89-2.81(m,2H),2.58(d,J=6.8Hz,1H),2.48-2.47(m,1H),1.96-1.94(m,2H),1.15(s,3H),0.46(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：(Rt：3.509min，ee：98.55%)
LCMS：(M+H：345.2)。
實例49：製備化合物66及67
化合物12-J Ent1(200mg，0.785mmol，1.0eq.)、2-氟丙酸(72mg，0.785mmol，1.0eq.)及DIEA(202mg，1.570mmol，2.0eq.)及HATU(298mg，0.785mmol，1.0eq.)於CH3CN(4mL)中之混合物在20℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且觀察到所需產物。向該混合物中添加飽和NH4Cl(15mL)。殘餘物用EtOAc(15mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，條件：水(0.225% FA)-ACN；流動速率：25mL/min)純化以生成粗非對映異構體66(79mg，34.2%產率)及化合物67(86mg，37.3%產率)。兩種異構體均為黃色固體。
粗化合物進一步藉由SFC如下純化： 粗化合物66(79mg)藉由SFC(移動相：Neu-EtOH；管柱：IC(250mm*30mm，10um)；流動速率：60mL/min)分離以生成呈黃色固體狀之66(34.8mg，Rt=7.26min，44%產率)。未確定含氟碳之絕對組態。
關於 66之光譜：
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.50-7.40(m,1H),5.44-5.15(m,1H),4.91-4.50(m,1H),4.35-3.86(m,1H),3.17-2.92(m,1H),2.65-2.43(m,1H),2.06-1.89(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.59-1.56(m,3H),1.29-1.20(m,6H),1.12(s,3H)
HPLC：(純度：99.04%)
LCMS：(M+H：293.2)
SFC：(Rt=7.26min，ee：99.03%)
粗化合物67(86mg)藉由SFC(移動相：Neu-EtOH；管柱：IC(250mm*30mm，10um)；流動速率：60mL/min)分離以生成呈黃色固體狀之67(46.1mg，Rt=6.013min，53.6%產率)。未確定含氟碳之絕對組態。
關於 67之光譜：
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.54-7.43(m,1H),5.50-5.18(m,1H),4.89-4.55(m,1H),4.32-3.99(m,1H),3.15-2.94(m,1H),2.73-2.47(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.91-1.69(m,2H),1.67-1.59(m,3H),1.32-1.23(m,6H),1.14(s,3H)
HPLC：(純度：99.38%)
LCMS：(M+H：293.2)
SFC：(Rt=6.013,ee：100%)
實例50：製備化合物69-Ent1及69-Ent2
製備化合物69-A
在0℃下向3-(乙基胺基)丙酸乙酯(15g，100mmol,1.0eq)及BnCOCl(18g，120mmol，1.2eq)於丙酮/H2O(300mL，V=10：1)中之混合物中一次性添加K2CO3(16.6g，120mmol，1.2eq)。該懸浮溶液在12-18℃下攪拌持續5小時。TLC(PE/EA=1：1)顯示出3-(乙基胺基)丙酸乙酯完全地經消耗。該反應混合物傾倒至水(150mL)中且用EtOAc(100mL×2)萃取。經組合之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色油狀之化合物69-A(32g，產率相等)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.37-7.10(m,5H),4.19-4.03(m,2H),3.78-3.66(m,2H),3.65-3.53(m,2H),3.42-3.27(m,2H),2.62(t,J=7.0Hz,1H),2.49-2.35(m,1H),1.29-1.19(m,3H),1.13-1.04(m,3H)。
製備化合物69-B
在45℃下向化合物69-A(32g，120mmol，1.0eq)於THF(300mL)中之溶液中分成多份添加NaH(5.8g，150mmol，1.2eq)。該懸浮液在75℃下攪拌持續16h。TLC(PE/EA=1：1)顯示出化合物69-A完全地經消耗且偵測到新 斑點。該反應混合物用H2O(150mL)淬滅，藉由1N HCl調節pH=4且用EtOAc(100mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色固體狀之化合物69-B(22g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.52-7.10(m,5H),3.76-3.46(m,3H),3.40-3.17(m,1H),2.82-2.15(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.29-1.23(m,5H)。
製備化合物69-C
向化合物69-B(22g，100mmol，1.0eq)及TEA(20.2g，200mmol，2.0eq)於MeCN(200mL)中之溶液中添加EVK(8.5g，100mmol，1.2eq)。該反應混合物在75℃下攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=1：1)顯示出化合物69-B完全地經消耗且偵測到新斑點。移除溶劑以生成呈黃色油狀之粗化合物69-C(25g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS：(M+H：302.1)
製備化合物69-D
在0℃下向化合物69-C(22g，粗物質)於甲醇(50mL)中之溶液中添加MeOH/MeONa(150mL，1M)。該反應混合物在55℃下攪拌持續18h。LCMS(19336-83-1A)顯示出化合物69-C完全地經消耗。該反應混合物用1N HCl酸化以獲得pH=7-9且濃縮以移除MeOH。粗物質稀釋至水(80mL)中且用EtOAc(80mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以獲得殘餘物，該殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EtOAc=10：1-5：1)純化以生成呈黃色固體狀之化合物69-D(6g，30.0%)。
LCMS：(M+H：284.1)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.40-7.20(m,5H),3.69-3.53(m,1H),3.36-3.24(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.86-2.66(m,2H),2.59-2.48(m, 1H),2.44-2.26(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.89(s,3H),1.02(t,J=7.0Hz,2H),1.10-0.96(m,1H)。
製備化合物69-E
化合物69-D(4g，14.1mol，1.0eq.)及Pd/C(400mg)於Py/THF(40mL，V=4：1)中之混合物在40-50psi H2下在7-15℃下攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=1：1)顯示出化合物69-D完全地經消耗。該懸浮液經矽藻土墊過濾且濃縮以生成粗物質。該粗物質稀釋至EA(100mL)中，用HCl(1M，100×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色固體狀之所需產物69-E(3.2g，產率：80%)。
1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.64-7.53(m,2H),7.37-7.27(m,3H),3.51-3.42(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.86(qd,J=6.4,12.2Hz,1H),2.69-2.64(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.30-2.17(m,3H),2.13-2.04(m,2H),1.15(d,J=6.5Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。
製備化合物69-F
在0℃下向化合物69-E(1.2g，4.21mmol，1.0eq)於甲酸乙酯(6.2g，84.2mmol，20eq)中之溶液中逐滴添加NaOMe/MeOH溶液(3.11mmol，16.8mL，3.4eq，5.4M)。該混合物在17℃下攪拌持續18小時。LCMS(19336-88-1A)顯示出反應完成。大多數起始材料幾乎均經消耗。該混合物傾倒至水(50mL)中且酸化以獲得PH=3-4。該混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成化合物69-F(1.5g，粗物質)，其無需純化直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+H：314.1)
製備化合物69-G
向化合物69-F(1.5mg，4.79mmol，1eq)於EtOH/H2O(20mL，V=5：1)中之溶液中添加鹽酸羥胺(330mg，4.79mmol，1.0eq)。該混合物在55℃下攪拌持續3小時。LCMS顯示出反應完成。該混合物在真空中濃縮以生成殘餘物，該殘餘物用飽和NaHCO3(50mL)處理且用EtOAc(30mL×2)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=10：1-5：1-1：1)純化以生成呈黃色固體狀之化合物69-G(800mg，產率：75%)。
LCMS：(M+H：311.1)
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.20(s,1H),7.25-7.00(m,5H),3.71-3.62(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.52-3.35(m,3H),2.98(dd,J=2.6,17.0Hz,1H),2.35-2.23(m,1H),2.16(s,1H),2.05-1.91(m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.33(d,J=6.8Hz,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
製備化合物69-H
向化合物69-G(800mg，2.57mmol，1.0eq)於MeOH(5mL)中之溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(5mL，2M)。該混合物在8-15℃下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=1：1)顯示出大多數起始材料幾乎均經消耗且偵測到新斑點。該混合物傾倒至水(30mL)中且用HCl(1M)酸化以獲得PH=4-5。該混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。經組合之有機相經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液以生成呈無色油狀之化合物69-H(820mg，粗物質)，其無需純化直接地用於下一步驟。
製備化合物69-Ent1及69-Ent2
向粗外消旋化合物69-H(820mg，2.6mmol，1.0eq)於甲苯(10mL)中之溶液中添加DDQ(590mg，2.6mmol，1.0eq)。該混合物在85℃下攪拌持續2小時。TLC(PE：EA=1：2)顯示出大多數起始材料均經消耗且偵測到新斑 點。在真空中濃縮該混合物以生成殘餘物，該殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=10：1-5：1-1：1)純化以生成呈外消旋混合物形式之氧化產物(300mg，產率：79.3%)。該外消旋混合物進一步藉由SFC(管柱：OJ(AD(250mm*30mm，10um))，條件：Neu-ETOH)分離以生成69-Ent1(88mg，產率：29.3%，Rt=4.029min)及69-Ent2(77mg，產率：25.6%，Rt=5.739min)。均為蒼白固體。未測定絕對組態。
關於69-Ent1之光譜
1 H NMR(400MHz，氯仿-d 4 )δ：8.45(s,1H),7.32-7.44(m,3H),7.13(dd,J=1.5,8.0Hz,2H),3.46-3.74(m,4H),2.46-2.35(m,2H),1.89(br dd,J=7.0,14.0Hz,1H),1.75-1.61(m,1H),1.29(t,J=7.0Hz,3H),1.15(d,J=6.0Hz,3H)。
SFC：(ee：100%)
HPLC：(純度：96.64%)
LCMS：(M+H=309.0)
關於69-Ent2之光譜
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ：8.45(s,1H),7.33-7.44(m,3H),7.13(dd,J=1.5,8.0Hz,2H),3.43-3.74(m,4H),2.33-2.49(m,2H),1.89(br dd,J=7.0,14.0Hz,1H),1.74-1.61(m,1H),1.29(t,J=7.0Hz,3H),1.15(d,J=6.0Hz,3H)。
SFC：(ee：100%)
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H=309.0)
實例51：製備化合物53-Ent1
化合物53-Ent1可以類似於關於化合物53-Ent2所述之方式的方式藉由在51-B至51-C轉化中使用(S)-1-苯基乙-1-胺替代(R)-1-苯基乙-1-胺來獲得。
1 HNMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ：7.96(s,1H),3.74-3.78(m,1H),3.57-3.58(m,2H),3.38-3.39(m,1H),2.16(s,3H),2.10-2.12(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.64-1.66(m,2H),1.20-1.25(m,6H),1.10-1.08(m,3H)。
HPLC：(純度：97.98%)
SFC：(管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內5%-40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃(ee：96.4%)
LCMS：(M+H：275.1)
實例52：製備化合物70
向3-(甲基胺基)丙酸乙酯(14g，107mmol，1eq.)於丙酮(140mL)及H2O(14mL)中之溶液中添加K2CO3(22.1g，160mmol，1.5eq.)。接著逐滴添加2-苯基乙醯氯(19.8g，128mmol，1.2eq.)。該混合物在16℃下攪拌持續2小時。TLC(PE/EA=1：1)顯示出起始材料完全地經消耗且觀察到新斑點。該混合物傾倒至水(150mL)中且用EtOAc(205mL×3)萃取。經組合之有機相經硫酸鈉 乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成呈黃色油狀之化合物70-A(21g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS：(M+H：250.1)。
製備化合物70-B
向化合物70-A(9g，36.1mmol，1.0eq.)於THF(無水，100mL)中之溶液中添加NaH(1.04g，43.3mmol，1.2eq.)。該混合物在70℃下攪拌持續12小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該混合物傾倒至水(100mL)中且藉由添加1M HCl水溶液調節pH至3-4。該混合物用EtOAc(100mL×4)萃取。經組合之有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成呈黃色油狀之化合物70-B(9.5g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS：(M+H：204.1)。
製備化合物70-C
向化合物70-B(9g，44.3mmol，1.0eq)於MeCN(90mL)中之溶液中添加TEA(8.9g，8.86mmol，2.0eq.)及EVK(4.4g，53.1mmol，1.2eq.)。該混合物在75℃下攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=1：1)顯示出起始材料完全地經消耗且觀察到新斑點。在真空中濃縮該混合物以生成呈黃色油狀之化合物70-C(8.5g，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS：(M+H：288.1)。
製備化合物70-D
Na(768mg，33.4mmol，1.2eq.)在20℃下分成多份添加至經攪拌MeOH(160mL)中且直至Na消失。接著添加化合物70-C(8g，27.8mmol，1.0eq.)。該反應混合物在25℃攪拌持續16小時。TLC(PE/EA=1：1)顯示出起始材料完全地經消耗且觀察到新斑點。該混合物藉由飽和NH4Cl(160mL)淬滅且用 EtOAc(300mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以生成殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析法(PE/EtOAc=100：1-10：1)純化以生成呈白色固體狀之化合物70-D(3.6g，48%產率)。
LCMS：(M+H：270.1)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.28-7.34(m,3H),7.22-7.27(m,2H),3.01-3.11(m,2H),2.98(s,3H),2.79-2.90(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.49(dd,J=4.03,14.67Hz,1H),2.38-2.44(m,1H),2.27-2.34(m,1H),2.03-2.10(m,1H),1.88(t,J=1.28Hz,3H)。
製備化合物70-E
在0℃下向化合物70-D(1.5g，5.57mmol，1.0eq.)於THF(無水，30mL)中之溶液中緩慢地添加第三丁醇鉀(6.68mL，6.68mmol，1.2eq.1M於THF中)。所得棕色溶液在15℃下攪拌持續0.5小時。碘甲烷(790mg，5.57mmol，1.0eq.)在0℃下經由注射器添加至該溶液中。該懸浮液在15℃下攪拌持續16小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。向該混合物中添加飽和NH4Cl(50mL)。殘餘物用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以獲得呈黃色固體狀之化合物70-E(1.3g，86.6%產率)。
LCMS：(M+H：284.1)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.37-7.48(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.21-7.26(m,1H),6.09-6.22(m,1H),3.84-3.95(m,1H),3.70-3.78(m,1H),2.90-2.94(m,3H),2.71-2.82(m,1H),2.27-2.51(m,2H),1.58(s,1H),1.33-1.40(m,3H),1.19-1.26(m,3H)
製備化合物70-F
Na(0.36g，15.6mmol，3.4eq.)在25℃下分成多份添加至經攪拌MeOH(15mL)中且直至Na消失且接著在0℃下在N2下經5min逐滴將含化合物70-E(1.3g，4.59mmol，1.0eq.)之HCOOEt(20mL)添加至以上溶液中。該反應混合物在20℃下攪拌持續12小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該混合物藉由水(50mL)淬滅，藉由添加AcOH調節pH至5，用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以供應呈黃色油狀之化合物70-F(1.4g，粗物質)。
LCMS：(M+H：312.1)
製備化合物70-G
向化合物70-F(1.4g，4.49mmol，1.0eq.)於EtOH(15mL)及H2O(3mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(312mg，4.49mmol，1.0eq.)。在添加之後，該混合物在50℃下攪拌持續16h。TLC(PE/EA=1：1)顯示出起始材料完全地經消耗且觀察到新斑點。該混合物用NaHCO3(20mL)稀釋，且用EtOAc(30mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，殘餘物藉由管柱層析法(PE/EtOAc=20：1-5：1)純化以生成呈黃色固體狀之化合物70-G(1.3g，92.8%產率)。
LCMS：(M+H：309.1)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.19(s,1H),7.11-7.26(m,5H),6.09(dd,J=2.6,4.0Hz,1H),4.29(dd,J=2.6,18.2Hz,1H),4.09(dd,J=4.2,18.2Hz,1H),3.91(d,J=16.6Hz,1H),3.01-3.07(m,3H),2.81(d,J=16.4Hz,1H),1.46-1.53(m,3H),0.88-0.92(m,3H)
製備化合物70-H
Na(485mg，21.07mmol，5.0eq.)在25℃下分成多份添加至經攪拌MeOH(11mL)中且直至Na消失。接著添加化合物70-G(1.3g，4.21mmol,1.0eq.)。該反應混合物在20℃下攪拌持續12小時。TLC(PE/EA=1：1)顯示出起始材料完全地經消耗且觀察到新斑點。該混合物藉由飽和NH4Cl(20mL)淬滅且用EtOAc(30mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以供應呈黃色油狀之化合物70-H(1.2g，粗物質)。
LCMS：(M+H：309.1)。
製備化合物70-Ent1及70-Ent2
向化合物70-H(1.2g，3.89mmol，1.0eq.)於甲苯(20mL)中之溶液中緩慢地添加DDQ(1.14g，4.67mmol，1.2eq.)。該混合物在50℃下攪拌持續2小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該混合物用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(30mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(PE/EtOAc=20：1-3：1)純化以生成呈無色油狀之粗外消旋產物(200mg)。殘餘物進一步藉由製備型SFC(管柱：AD(250mm*30mm；10um)；條件：Neu-EtOH；流動速率：80%)純化以生成呈白色固體狀之70-Ent1(59mg，4.9%產率)及呈白色固體狀之70-Ent2(78mg，6.5%產率)。
關於70-Ent1之光譜
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.83(s,1H),7.29-7.42(m,5H),6.18(dd,J=1.8,5.0Hz,1H),4.23(dd,J=1.8,18.40Hz,1H),3.95(dd,J=5.2,18.2Hz,1H),2.97(s,3H),1.44(s,3H),0.85(s,3H)
HPLC：(純度：100%)
SFC：(Rt=3.019,ee：100%)
LCMS：(M+H：307.1)
關於70-Ent2之光譜：
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.83(s,1H),7.28-7.44(m,5H),6.18(dd,J=1.85.0Hz,1H),4.23(dd,J=1.8,18.4Hz,1H),3.95(dd,J=5.2,18.2Hz,1H),2.97(s,3H),1.44(s,3H),0.85(s,3H)
HPLC：(純度：98.80%)
SFC：(Rt=4.463,ee：100%)
LCMS：(M+H：307.1)
實例53：製備化合物71-Ent1及71-Ent2
製備化合物71-A
Pd/C(100mg)在氬氣下添加至化合物70-D(1.0g，3.71mmol，1.0eq)於吡啶4mL及MeOH 20mL中之溶液中，且該混合物在H2(45psi)下在20℃下攪拌持續14小時。TLC(PE：EtOAc=1：1,Rf=0.5)顯示出化合物70-D完全地經消耗。過濾該混合物，且濃縮濾液以生成呈黃色油狀之化合物71-A(1.0g，100%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.63(d,J=7.6Hz,2H),7.34-7.36(m,2H),7.29-7.31(m,1H),3.24-3.27(m,2H),2.93(s,3H),2.76-2.68(m,2H),2.35-2.36(m,1H),2.23-2.26(m,2H),2.11-2.14(m,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。
製備化合物71-B
NaOMe(2mL，11.5mmol，5.4M於MeOH中)添加至化合物71-A(1.0g，3.69mmol，1.0eq)於HCOOEt 10mL中之溶液中，且該混合物在25℃下攪拌持續2小時。TLC(PE：EtOAc=1：1,Rf=0.2)顯示出化合物71-A完全地經消耗。該混合物用水10mL稀釋，用HOAc調節pH=5，用EtOAc(40mL)萃取。有機層用鹽水20mL洗滌，且經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮濾液以獲得呈黃色固體狀之化合物71-B(700mg，67.6%產率)，其直接地用於下一步驟。
製備化合物71-C
鹽酸羥胺(178mg，2.57mmol，1.1eq)添加至化合物71-B(700mg，2.34mmol，1.0eq)於10mL EtOH/H2O(V：V=10：1)中之溶液中，且該混合物在50℃下攪拌持續14小時。LCMS(19334-118-1A)顯示出化合物71-B完全地經消耗。該混合物用水(20mL)稀釋，用EtOAc(40mL)萃取。有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮以獲得呈黃色油狀之化合物71-C(500mg，83.8%產率)。
LCMS：(M+H：297.1)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.22(s,1H),7.20-7.27(m,3H),7.03-7.05(m,2H),3.55-3.56(m,2H),3.41(d,J=17.2Hz,1H),3.11(s,3H),2.98-3.02(m,1H),2.30-2.31(m,1H),2.01-2.04(m,2H),1.86-1.96(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,3H)。
製備化合物71-D
NaOMe/MeOH(1.3mL，5.0eq，6.76mmol，5.4M)添加至化合物71-C(400mg，1.35mmol，1.0eq)於MeOH 5mL中之溶液中，且該混合物在50℃下攪拌持續2小時。LCMS(19334-119-1A)顯示出化合物71-C完全地經消耗。該混合物用1N HCl調節至pH=7，用EtOAc(20mL)萃取。有機層用鹽 水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮以獲得呈黃色固體狀之化合物71-D(110mg，84.6%產率)。
LCMS：(M+H：297.1)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.30(m,6H),3.47-3.51(m,2H),3.11-3.20(m,2H),3.05(s,3H),2.76-2.82(m,1H),1.87-1.95(m,4H),1.24-1.27(m,2H),1.13-1.18(m,3H)。
製備化合物71-Ent1及71-Ent2
DDQ(402mg，1.77mmol，1.5eq)添加至化合物71-D(350mg，1.18mmol，1.0eq)於甲苯10mL中之溶液中，且該混合物在110℃下攪拌持續1小時。TLC(PE：EtOAc=1：1,Rf=0.6)顯示出化合物71-D完全地經消耗。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型TLC PE/EtOAc=1：1純化以獲得外消旋化合物，該外消旋化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：0.1% NH3H2O ETOH)分離以生成呈白色固體狀之71-Ent1(70mg，20.2%產率)及71-Ent2(70mg，20.2%產率)。
71-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.45(s,1H),7.35-7.43(m,3H),7.10-7.13(m,2H),3.54-3.62(m,2H),3.15(s,3H),2.42-2.46(m,2H),1.86-1.90(m,1H),1.67-1.72(m,1H),1.15(d,J=6.0Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：：(管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內5%-40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃(ee：99.78%)LCMS：(M+H：295.1)。
71-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.46(s,1H),7.35-7.43(m,3H),7.10-7.13(m,2H),3.52-3.59(m,2H),3.15(s,3H),2.42-2.44(m,2H),1.86-1.91(m,1H),1.67-1.72(m,1H),1.15(d,J=6.0Hz,3H)。
HPLC：(純度：99.45%)。
SFC：(管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內5%-40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃(ee：98.72%)。
LCMS：(M+H：295.1)。
實例54.合成化合物72 Ent1
製備化合物72-A Ent1
12-K(9.35g，30.5mmol)溶解於THF(62.3mL)中；接著添加己-1-烯-3-酮(3.59g，36.6mmol)及氫醌(67.2mg，610umol)。該混合物在50℃下攪拌，避光持續3天。反應用1N HCl(2eq)稀釋。攪拌持續30min之後，該反應藉由添加10N NaOH(4eq)製成鹼性。攪拌10min之後，該反應用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。粗材料在矽膠上用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行層析以生成72-A Ent1(5.59g，60.8%產率)。
LCMS(M+H 302.2)
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：7.40-7.28(m,5H),3.63-3.56(m,1H),3.55-3.48(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.58-2.48(m,1H),2.43-2.28(m,4H),2.28-2.16(m,3H),1.80-1.66(m,1H),1.66-1.56(m,2H),1.00(s,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)
製備72-B Ent1
向72-A Ent1(5.59g，18.6mmol)於甲醇(20.6mL)中之溶液中添加甲醇鈉(4.5M於甲醇中，13.2mL，59.4mmol)。該混合物在50℃下攪拌隔夜，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且濃縮。粗材料藉由矽膠層析法用乙酸乙酯/庚烷(0-30%)作為溶離劑進行純化。再純化混合之溶離份(相同方法)且組合以提供72-B Ent1(4.36g，82.9%產率)。
LCMS(M+H 284.2)
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：7.40-7.28(m,5H),3.62-3.55(m,1H),3.42(d,J=13.3Hz,1H),3.09-3.02(m,1H),2.68-2.44(m,4H),2.43-2.23(m,3H),2.08-1.99(m,1H),1.83-1.69(m,2H),1.60-1.53(m,1H),1.38(s,3H),0.89(t,J=7.5Hz,3H)
製備72-C Ent1
72-B Ent1(2.06g，7.27mmol)與甲苯共沸，接著溶解於THF(65.0mL)中。該反應藉由室溫水浴冷卻且向該反應中逐份添加t-BuOK(929.8mg，8.29mmol)。1.5h攪拌之後，逐滴添加碘甲烷(511uL，8.21mmol)。在1d攪拌之後，該反應用飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法使用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化，提供72-C Ent1(1.02g，47.2%產率)。藉由1H NMR發現單一非對映異構體。藉由NMR(nOe)確認結構。
LCMS(M+H 298.2)
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ=7.40-7.28(m,5H),5.45(dd,J=2.3,4.3Hz,1H),3.70(d,J=13.3Hz,1H),3.48(d,J=13.3Hz,1H),3.38(dd,J=4.3,16.6Hz,1H),2.78(dd,J=2.0,16.6Hz,1H),2.62-2.49(m,2H),2.47-2.39(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.45(dd,J=7.3,13.6Hz,1H),1.18(d,J=3.0Hz,6H),0.76(t,J=7.4Hz,3H)。
製備72-D Ent1
72-C Ent1(323.0mg，1.09mmol)連同Boc2O(284.4mg，1.30mmol)及Pd(OH)2/C(數毫克)溶解於甲醇(10.0mL)中。使容器排空，接著用氫氣回填五次。該反應氫化(氣球壓力)隔夜。該反應經矽藻土過濾，用甲醇洗滌且蒸發以生成72-D Ent1(366.9mg，109.5%產率粗物質)。
LCMS(M+H 308.3)
製備72-E Ent1
72-D Ent1(366.9mg，1.19mmol)溶解於甲酸乙酯(4.00mL，49.7mmol)中。在攪拌下緩慢地添加甲醇鈉(4.37M於甲醇中，1.09mL，4.76mmol)且該反應在室溫下攪拌隔夜。該反應用水稀釋且添加乙酸(273uL，4.77 mmol)。混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成72-E Ent1(431.2mg，108.0%產率粗物質)。
LCMS(M+H 336.3)
製備72-F Ent1+72-G Ent1
向72-E Ent1(313.2mg，933.7umol)於乙醇(8.9mL)及水(0.44mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(648.8mg，9.34mmol)。該溶液在回流下攪拌持續1.5h。在真空下移除溶劑以提供固體。該固體接著溶解於飽和碳酸鉀水溶液中且添加乙酸乙酯。接著分離各層且有機層用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以生成72-F Ent1及72-G Ent1之混合物(232.8mg)。
LCMS(M+H 333.2,233.1)
製備72-H Ent1
72-F Ent1及72-G Ent1之混合物(232.8mg)溶解於DCM(4.0mL)中且添加TFA(4.0mL)。該反應攪拌持續1.5h，接著蒸發至乾。在與DCM共沸之後，殘餘物溶解於DCM(8.0mL)中且添加乙酸酐(141.8uL，1.50mmol)。在攪拌下添加二異丙基乙胺(524uL，3.00mmol)。在RT下3h攪拌之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用稀碳酸氫鈉洗滌，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發。藉由矽膠層析法使用0-20%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑進行純化，生成72-H Ent1(214.9mg，83.9%，來自72-E Ent1)
LCMS(M+H 275.1)
製備72-I Ent1
在室溫下在氮氣下向72-H Ent1(214.9mg，783.3umol)於甲醇(10.0mL)中之溶液中添加甲醇鈉(25%於甲醇中，895.5uL，3.92mmol)。該混合物在50℃下攪拌持續1h。該反應接著用水稀釋且添加1eq 1N HCl(相對於NaOMe)。揮發物在減壓下蒸發。該溶液用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗 滌，經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮以生成2-I Ent1(199.7mg，92.9%產率粗物質)。
LCMS(M+H 275.1)
製備72 Ent1
72-I Ent1(199.7mg，727.9umol)溶解於甲苯(9.0mL)中且添加DDQ(247.8mg，1.09mmol)。該混合物加熱至回流持續60分鐘。反應經冷卻，用甲苯稀釋，過濾。樣品藉由製備型HPLC、隨後SFC(管柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；方法：30%甲醇於CO2中(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)純化以生成72 Ent1(16.2mg，8.2%)。
關於72 Ent1之資料：
HPLC(純度：100%)
LCMS(M+H 273.1)
SFC(ee：100%)
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ：7.67(s,0.5H),7.65(s,0.5H),5.77(t,J=3.3Hz,1H),5.72(t,J=3.1Hz,0.5H),4.60-4.52(m,1H),4.37(dd,J=3.0,18.3Hz,0.5H),4.03(dd,J=3.5,18.3Hz,0.5H),3.92(d,J=12.5Hz,0.5H),3.65(dd,J=3.5,19.8Hz,0.5H),3.03(d,J=12.5Hz,0.5H),2.52(d,J=12.3Hz,0.5H),2.19(s,1.5H),2.18(s,1.5H),1.84-1.74(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.42(s,1.5H),1.36(s,1.5H),1.28(s,3H),0.87-0.77(m,3H)。NMR與旋轉異構體之1：1混合物一致。
實例55.合成化合物73 Ent1
製備化合物73-A
12-B Ent1(122.3mg，0.40mmol，鹽酸鹽)首先溶解於乙酸乙酯中且用1N NaOH溶液洗滌。有機物用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發。樣品與甲苯共沸，接著溶解於THF(3.5mL)中且在室溫水浴中冷卻。向該反應中添加t-BuOK(1M於THF中，454.5uL，0.454mmol)。在攪拌1h之後，添加碘乙烷(36uL，0.45mmol)。在攪拌1d之後，該反應用飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由管柱層析法使用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化，提供73-A(22.5mg，18.9%產率)。藉由1H NMR發現非對映異構體之大約5：3混合物，72-C Ent1較少。
LCMS(M+H 298.2)
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：7.41-7.29(m,4H),7.26-7.22(m,1H),5.49-5.41(m,1H),3.69(d,J=13.3Hz,1H),3.48(d,J=13.3Hz,1H),3.43-3.27(m,1H),2.83- 2.72(m,1H),2.63-2.48(m,2H),2.48-2.32(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.85-1.61(m,2H),1.59-1.37(m,2H),1.21-1.13(m,6H),0.75(dt,J=3.4,7.3Hz,3H)。藉由與72-C比較，樣品為非對映異構體之混合物。
製備化合物73-B
73-A(410.5mg，1.38mmol)連同Boc2O(361.4mg，1.66mmol)及Pd(OH)2/C(數mg)溶解於甲醇(12.7mL)中。使容器排空，接著用氫氣回填五次。該反應氫化(氣球壓力)隔夜。該反應經矽藻土過濾，用甲醇洗滌且蒸發以生成73-B(457.8mg，107.9%產率粗物質)。
LCMS(M+H-C4H8 252.1)
製備化合物73-C
在RT下向73-B(457.8mg，1.49mmol)於甲酸乙酯(5.0mL，62.2mmol)中之溶液中逐滴添加甲醇鈉(4.37M於甲醇中，1.36mL，5.94mmol)。該反應混合物在RT下攪拌隔夜。反應用水稀釋，用AcOH達到pH 5，接著用乙酸乙酯萃取。有機物用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成73-C(431.2mg，86.2%)。
LCMS(M+Na 358.1)
製備化合物73-D及73-E
向73-C(431.2mg，1.29mmol)於乙醇(12.2mL)及水(612uL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(893.3mg，12.85mmol)。該溶液在回流下攪拌持續2.5小時。在真空下移除溶劑以提供固體。該固體接著溶解於飽和碳酸鉀水溶液中且添加乙酸乙酯。接著分離各層且有機層用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以生成73-D及73-E之混合物(295.1mg)。
LCMS(M+H 333.2,233.1)
製備化合物73-F
73-D及73-E之混合物(295.1mg)溶解於DCM(4.2mL)中且添加TFA(5.1mL，66.4mmol)。該反應攪拌持續1.5h，此時該反應蒸發至乾，接著與DCM共沸。殘餘物溶解於DCM(10.2mL)中且添加乙酸酐(180.6uL，1.91mmol)。在攪拌下添加二異丙基乙胺(665.4uL，3.81mmol)。在RT下攪拌持續1h之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用稀碳酸氫鈉洗滌，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發以生成73-F(335.3mg，94.6%產率，來自73-C)。
LCMS(M+H 275.2)
製備化合物73-G
在室溫下在氮氣下向73-F(335.3mg，1.22mmol)於甲醇(15.0mL)中之溶液中添加甲醇鈉(25%於甲醇中，1.40mL，6.11mmol)。該混合物在50℃下攪拌持續1.5小時。該反應接著用水稀釋且添加1eq 1N HCl(相對於NaOMe)。揮發物在減壓下蒸發。該溶液用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮以生成73-G(314.3mg，93.9%產率)。
LCMS(M+H 275.2)。
製備73 Ent1
73-G(314.3mg，1.15mmol)溶解於甲苯(14.2mL)中且添加DDQ(390.1mg，1.72mmol)。該混合物在回流下加熱持續60分鐘。樣品經冷卻，用甲苯稀釋，過濾。藉由製備型HPLC分離，隨後進行第二(非對掌性)製備型HPLC(管柱：Waters Sunfire PREP C18 OBD 50×100mm，5um；方法：在0.1% TFA中經15分鐘95%水/5% ACN(初始條件)至40%水/60% CAN(流動速率：80mL/min)，接著SFC(管柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；方法：含25%甲醇之CO2(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)以生成73 Ent1(E1，第一溶離)(7.2mg，2.3%產率)及72 Ent1(E2，第二溶離)(10.1mg，3.2%產率)。
關於73 Ent1之資料：
HPLC(純度：97.5%)
LCMS(M+H 273.1)
SFC(ee：100%)
1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ：7.76(s,0.5H),7.73(s,0.5H),5.77(t,J=3.4Hz,0.5H),5.72(t,J=3.3Hz,0.5H),4.60-4.49(m,1H),4.33(dd,J=3.1,18.2Hz,0.5H),4.08(dd,J=3.3,18.3Hz,0.5H),3.95(d,J=12.5Hz,0.5H),3.70(dd,J=3.3,19.8Hz,0.5H),3.20(d,J=12.8Hz,0.5H),2.68(d,J=12.5Hz,0.5H),2.19(s,1.5H),2.18(s,1.5H),2.06-1.84(m,2H),1.41(s,1.5H),1.35(s,1.5H),1.34(d,J=1.3Hz,3H),0.75(t,J=7.3Hz,3H)。NMR與旋轉異構體之1：1混合物一致。
實例56.合成化合物 74 Ent1
製備74-B
乙烯基溴化鎂(1M於THF中，111.8mL，111.8mmol)在-78℃下經1h逐滴添加至含3-苯基丙醛74-A(10.00g，74.53mmol)之THF(150.0mL)中。該反應攪拌持續30分鐘，溫至0℃且再攪拌持續30分鐘。接著該混合物傾倒至飽和NH4Cl水溶液(500mL)中且用Et2O萃取。經組合之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮以生成呈淺黃色油狀之74-B(11.71g，96.9%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ=7.33-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,3H),5.92(ddd,J=6.0,10.5,17.1Hz,1H),5.26(d,J=17.1Hz,1H),5.15(d,J=10.5Hz,1H),4.15(q,J=6.3Hz,1H),2.79-2.66(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.73(br s,1H)
製備74-C
74-B(11.71g，72.2mmol)溶解於DCM(300.0mL)中。向其中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(36.74g，86.6mmol)。在RT下2h攪拌之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用飽和硫代硫酸鈉洗滌，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。樣品溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。樣品溶解於100mL***中且過濾。有機物用水洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。樣品藉由矽膠管柱使用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化以生成產物74-C(3.93g，34.0%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.35-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.37(dd,J=10.5,17.8Hz,1H),6.22(d,J=17.1Hz,1H),5.84(dd,J=0.6,10.4Hz,1H),3.01-2.88(m,4H)
製備74-D Ent1
12-K(2.00g，6.53mmol)溶解於THF(13.3mL)中；接著添加74-C(1.20g，7.52mmol)及氫醌(14.4mg，131umol)。該混合物在50℃下攪拌，避光持續2天。該反應用1N HCl(2eq)稀釋，藉由添加10N NaOH(4eq)製成鹼性，且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。粗材料在矽膠上用乙酸乙酯/庚烷(0-30%)作為溶離劑進行層析。此材料溶解於甲醇(1.08mL)中且向其中添加甲醇鈉(4.5M於甲醇中，691uL，3.11mmol)。該混合物在50℃下攪拌隔夜。該反應用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗 滌，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。粗材料藉由矽膠層析法用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化以生成74-D Ent1(195.0mg，8.6%產率)。
LCMS(M+H 346.2)
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：7.38-7.29(m,4H),7.26-7.19(m,3H),7.17-7.04(m,3H),3.76-3.62(m,2H),3.55(d,J=13.2Hz,1H),3.42(d,J=13.2Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.72-2.40(m,5H),2.02-1.92(m,1H),1.91-1.71(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.42(s,3H)
製備74-E Ent1
74-D Ent1(195.0mg，564umol)與甲苯共沸，接著溶解於THF(5.0mL)中。向其中添加t-BuOK(76.0mg，677umol)。攪拌持續1h之後，添加碘甲烷(39.4uL，632umol)。在攪拌1d之後，該反應用飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法使用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化，提供74-E Ent1(64.8mg，31.9%產率)。藉由1H NMR發現非對映異構體之7.5：1混合物，75-A Ent1較少。藉由NMR(nOe)確認結構。
LCMS(M+H 360.2)
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39-7.28(m,5H),7.27-7.01(m,5H),5.33(dd,J=2.5,4.0Hz,1H),3.67(d,J=13.3Hz,1H),3.48(d,J=13.3Hz,1H),3.33(dd,J=4.0,16.6Hz,1H),3.26(d,J=13.1Hz,1H),2.81-2.73(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.44(d,J=10.5Hz,1H),1.97(d,J=10.8Hz,1H),1.72-1.62(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.22(s,3H),0.76(s,3H)
製備74-F Ent1
74-E Ent1(201.7mg，561umol)連同Boc2O(146.9mg，673umol)及Pd(OH)2/C(數mg)溶解於甲醇(5.4mL)中。使容器排空，接著用氫氣回填五 次。該反應氫化(氣球壓力)隔夜。添加額外Boc2O(52mg，238umol)及催化劑(數mg)且繼續氫化(如上文)。4h之後，該反應經矽藻土過濾，用甲醇洗滌且蒸發以生成74-F Ent1(259.1mg，125.0%產率粗物質)。
LCMS(M+Na 392.2)
製備74-G Ent1
74-F Ent1(259.1mg，701.2umol)溶解於甲酸乙酯(1.81mL，22.44mmol)中。向其中逐滴添加甲醇鈉(4.37M於甲醇中，513.5uL，2.24mmol)。在攪拌隔夜之後，該反應用水稀釋且添加1eq AcOH(相對於NaOMe)。該反應用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成74-G Ent1(159.0mg，57.0%)。
LCMS(M+Na 420.2)
製備74-H Ent1及74-I Ent1
向74-G Ent1(159.0mg，400.0umol)於乙醇(3.8mL)及水(190uL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(278.0mg，4.00mmol)。該溶液在回流下攪拌持續1.5小時。移除溶劑以提供固體。該固體接著溶解於飽和碳酸鉀水溶液中且添加乙酸乙酯。接著分離各層且有機層用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以生成74-H Ent1及74-I Ent1之混合物(135.3mg)。
LCMS(M+H 395.2,295.2)
製備74-J Ent1
74-H Ent1及74-I Ent1之混合物(135.3mg)溶解於DCM(3.5mL)中且添加TFA(3.5mL)。該反應攪拌持續1h，此時該反應蒸發至乾，接著與DCM共沸。殘餘物溶解於DCM(6.0mL)中且添加乙酸酐(65.2uL，689umol)。在攪拌下添加二異丙基乙胺(240.8uL，1.38mmol)。在RT下1h之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用稀碳酸氫鈉洗滌，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 濾，蒸發。藉由矽膠層析法使用0-20%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑進行純化，生成74-J Ent1(109.7mg，81.5%，來自74-G Ent1)。
LCMS(M+H 337.2)
製備74-K Ent1
在室溫下在氮氣下向74-J Ent1(109.7mg，326umol)於甲醇(5.0mL)中之溶液中添加甲醇鈉(25%於甲醇中，372.8uL，1.63mmol)。該混合物在50℃下攪拌持續3小時。該反應接著用水稀釋且添加1eq 1N HCl(相對於NaOMe)。該溶液用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮以生成74-K Ent1(104.7mg，95.4%產率粗物質)
LCMS(M+H 337.2)
製備74 Ent1
74-K Ent1(104.7mg，311.2umol)溶解於甲苯(5.1mL)中且添加DDQ(101.0mg，445umol)。該混合物加熱至回流持續60分鐘。反應冷卻至室溫。反應經過濾且濃縮。殘餘物接著藉由製備型HPLC純化，接著藉由SFC(管柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；共溶劑：35%甲醇(無任何調節劑)於CO2中(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分離以生成74 Ent1(13.5mg，13.0%產率)。
關於74 Ent1之資料：
HPLC(純度：100%)
LCMS(M+H 335.2)
SFC(ee：100%)
1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ：7.75(s,0.5H),7.73(s,0.5H),7.29-7.17(m,3H),7.05-6.97(m,2H),5.67(t,J=3.4Hz,0.5H),5.63(t,J=3.3Hz,0.5H),4.56(d,J=12.3Hz,0.5H),4.50(dd,J=2.8,19.8Hz,0.5H),4.32(dd,J=2.9,18.4Hz,0.5H), 4.03(dd,J=3.5,18.3Hz,0.5H),3.93(d,J=12.5Hz,0.5H),3.69-3.62(m,0.5H),3.12-2.52(m,3H),2.19(d,J=1.5Hz,3H),1.35(s,1.5H),1.33(s,1.5H),1.20(d,J=3.0Hz,3H)。NMR與旋轉異構體之1：1混合物一致。
實例57.合成化合物75 Ent1
製備化合物75-A Ent1
12-B Ent1鹽酸鹽(2.50g，8.17mmol)首先溶解於乙酸乙酯中，接著溶解於1N NaOH水溶液中。有機物用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發。材料接著與甲苯共沸，溶解於THF(70.0mL)中且在室溫水浴中冷卻。向反應中添加t-BuOK(1.05g，9.40mmol)。1h攪拌之後，添加苯甲醯溴(1.12mL，9.40mmol)。1d之後，該反應用飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法使用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化，提供75-A Ent1(2.12g，72.2%產率)。藉由1H NMR發現單一非對映異構體。
LCMS(M+H 360.2)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39-7.29(m,4H),7.26-7.19(m,4H),7.07-7.03(m,2H),5.53(dd,J=1.9,4.4Hz,1H),3.69(d,J=13.1Hz,1H),3.48(d,J=13.1Hz,1H),3.39(dd,J=4.5,16.3Hz,1H),2.98-2.88(m,2H),2.84(dd,J=1.6,16.4Hz,1H),2.47-2.34(m,2H),2.14-2.06(m,1H),1.84(d,J=10.8Hz,1H),1.31(s,3H),1.17-1.09(m,1H),1.08(s,3H),0.90-0.72(m,1H)
製備化合物75-B Ent1
75-A Ent1(2.12g，5.90mmol)連同Boc2O(1.87g，8.57mmol)及Pd(OH)2/C(數mg)溶解於甲醇(50.0mL)中。使容器排空，接著用氫氣回填五次。該反應氫化(氣球壓力)隔夜。該反應經矽藻土過濾，用甲醇洗滌且蒸發。殘餘物藉由矽膠層析法使用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化以生成75-B Ent1(1.52g，69.7%產率)。
LCMS(M+Na 392.2)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.25-7.19(m,3H),7.05-6.99(m,2H),5.55-5.36(m,1H),4.48-4.21(m,1H),3.88-3.61(m,2H),3.03-2.95(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.55-2.37(m,2H),2.31-2.15(m,1H),1.60-1.49(m,2H),1.48(br s,9H),1.30(s,3H),0.97(s,3H)
製備化合物75-C Ent1
在RT下向75-B Ent1(1.52g，4.11mmol)於甲酸乙酯(13.8mL，171.7mmol)中之溶液中逐滴添加甲醇鈉(4.37M於甲醇中，3.77mL，16.5mmol)。該反應混合物在RT下攪拌持續3d。反應用水稀釋，接著添加乙酸(941.1uL，16.45mmol)。該混合物接著用乙酸乙酯萃取。有機物用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成75-C Ent1(1.76g，107.7%產率)
LCMS(M+Na 420.2)
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：14.81(d,J=6.0Hz,1H),7.85(d,J=6.0Hz,1H),7.20-7.12(m,3H),7.00-6.94(m,2H),5.74-5.59(m,1H),4.54-4.27(m,1H),3.86-3.62(m,2H),3.07-2.92(m,2H),2.46-2.27(m,1H),1.58-1.39(m,14H),0.98-0.80(m,3H)
製備化合物75-D Ent1
向75-C Ent1(1.76g，4.43mmol)於乙醇(42.1mL)及水(2.11mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(3.08g，44.28mmol)。該溶液在回流下攪拌持續2小時。移除溶劑以提供固體。該固體接著溶解於飽和碳酸鉀水溶液中且添加乙酸乙酯。接著分離各層且有機層用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。材料溶解於DCM(51.6mL)中。在攪拌下向其中添加Boc2O(1.21g，5.54mmol)及接著三乙胺(1.28mL，9.24mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，該反應用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機物用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由矽膠層析法使用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化以生成75-D Ent1(1.45g，83.1%產率)。
LCMS(M+H 395.2)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：7.94(s,1H),7.19-6.97(m,3H),6.62-6.55(m,2H),5.94-5.82(m,1H),4.58-4.32(m,1H),3.92-3.64(m,2H),3.11(s,2H),2.49-2.31(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.67-1.43(m,13H),0.93(s,3H)
製備化合物75-E Ent1
在室溫下在氮氣下向75-D Ent1(850.0mg，1.72mmol，80%純度)(先前與***共沸)之***(17.2mL)溶液中添加甲醇鈉(25%於甲醇中，1.97mL，8.62mmol)。該混合物在此溫度下攪拌持續2小時，接著用***稀釋，接著用1N HCl溶液洗滌兩次。組合水層且用***萃取且經組合之有機層用水、接著鹽 水洗滌，之後經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮以生成75-E Ent1(725.2mg，106.9%粗物質)
LCMS(M+Na 417.2)。
製備化合物75-F Ent1
在0℃下向75-E Ent1(150.3mg，381umol)於DMF(3.31mL)中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(63.0mg，220umol)，且該溶液攪拌持續2小時。添加吡啶(1.69mL，21.0mmol)，且該溶液在50℃下加熱隔夜。在真空中濃縮之後，殘餘物在矽膠管柱上使用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化以生成75-F Ent1(85.2mg，57.0%產率)。
LCMS(M+H 393.2)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ：7.25-7.14(m,3H),6.99-6.90(m,3H),5.90-5.74(m,1H),4.53-4.28(m,1H),4.02-3.68(m,2H),3.25-3.01(m,2H),2.72-2.50(m,1H),1.53-1.43(m,12H),1.25(s,3H)
製備化合物75 Ent1
75-F Ent1(85.2mg，217umol)溶解於DCM(1.50mL)中。向其中添加三氟乙酸(1.50mL)且該反應在室溫下攪拌持續2h。揮發物藉由蒸發、隨後與二氯甲烷共沸(兩次)來移除。樣品溶解於DCM(3.0mL)中。在攪拌下向其中添加乙酸酐(31.0uL，328umol)、隨後二異丙基乙胺(113.7uL，651umol)。1h之後，反應蒸發至乾且殘餘物藉由製備型HPLC純化以生成75 Ent1(50.8mg，70.0%產率)。
關於75 Ent1之資料：
HPLC(純度：100%)
LCMS(M+H 335.1)
SFC(ee：99.5%，基於12-B Ent1之ee)
1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ：7.38(s,0.5H),7.34(s,0.5H),7.24-7.13(m,3H),6.99-6.94(m,2H),6.04(t,J=3.3Hz,0.5H),5.99(t,J=3.3Hz,0.5H),4.59(dd,J=3.0,19.8Hz,0.5H),4.43(d,J=12.5Hz,0.5H),4.38(dd,J=3.3,18.3Hz,0.5H),4.13(dd,J=3.4,18.4Hz,0.5H),3.81(d,J=12.8Hz,0.5H),3.74(dd,J=3.5,19.8Hz,0.5H),3.27-3.20(m,1H),3.14(dd,J=4.3,13.3Hz,1H),2.95(d,J=12.8Hz,0.5H),2.45(d,J=12.3Hz,0.5H),2.18(s,1.5H),2.14(s,1.5H),1.51(d,J=1.8Hz,3H),1.26(s,1.5H),1.20(s,1.5H)
實例58.合成化合物76 Ent1
製備化合物76-A Ent1
向含有72-C Ent1(154.0mg，518umol)之反應小瓶中添加無水異丙醇(2.00mL)及三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)錳(III)(31.3mg，51.8umol)。該溶液藉由使氮氣鼓泡通過而脫氣持續10分鐘。分別地，以相似方式使異丙醇(1.00mL)中之苯基矽烷(80.2uL，652umol)及第三丁基過氧化氫(5.5M於癸烷中，170.4uL，0.937mmol)脫氣持續10分鐘。該第二溶液經由注射器經15分 鐘緩慢地添加至第一溶液中。1d之後，該溶液經濃縮且在矽膠管柱上使用0-30%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化以提供76-A Ent1(53.0mg，34.2%產率)。未測定非對映選擇性。
LCMS(M+H 300.2)
製備化合物76-B Ent1
76-A Ent1(53.0mg，177umol)溶解於甲醇(5.0mL)中。向其中添加Pd(OH)2/C(數mg)。使反應排空，接著用氫氣回填三次。反應在氫氣球壓力下氫化隔夜。該反應經矽藻土過濾，接著用甲醇洗滌且蒸發。殘餘物溶解於DCM(2.00mL)中且向其中添加Boc2O(47.9mg，219umol)及接著三乙胺(50.1uL，361umol)。在攪拌持續1.5h之後，樣品用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由矽膠層析法純化以生成76-B Ent1(87.2mg，159.2%粗物質)。
LCMS(M+H 310.3)
製備化合物76-C Ent1
在RT下向76-B Ent1(42.0mg，136umol)於甲酸乙酯(2.20mL，27.3mmol)中之溶液中逐滴添加甲醇鈉(311uL，4.37M，1.36mmol)。該反應混合物在RT下攪拌持續1d，接著在55℃下加熱持續1d。該反應已經變乾，因此使樣品再懸浮於甲苯中，用水稀釋，用乙酸達到pH 5，接著用乙酸乙酯萃取。有機物用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以生成76-C Ent1(41.5mg，90.6%產率粗物質)。
LCMS(M+H 338.2)
製備化合物76-D Ent1+76-E Ent1
向76-C Ent1(41.5mg，123umol)於乙醇(1.17mL)及水(58.5uL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(85.5mg，1.23mmol)。該溶液在回流下攪拌持續1.5小 時。移除溶劑以提供固體。該固體接著溶解於飽和碳酸鉀水溶液中且添加乙酸乙酯。接著分離各層且有機層用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以生成76-D Ent1及76-E Ent1之混合物(26.0mg)。
LCMS(M+H 335.1,235.1)
製備化合物76-F Ent1
76-D Ent1及76-E Ent1之混合物(26.0mg)溶解於DCM(1.00mL)中且添加TFA(1.00mL)。該反應攪拌持續2h，此時該反應蒸發至乾，接著與DCM共沸。殘餘物溶解於DCM(2.00mL)中且添加乙酸酐(11.0uL，117umol)。在攪拌下添加二異丙基乙胺(40.7uL，233umol)。在RT下2h之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發。藉由矽膠層析法使用0-100%乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑進行純化，生成76-F Ent1(17.4mg，51.1%，來自76-C Ent1)。
LCMS(M+H 277.2)
製備化合物76-G Ent1
在室溫下在氮氣下向76-F Ent1(17.4mg，63.0umol)於甲醇(2.00mL)中之溶液中添加甲醇鈉(25%於甲醇中，72.0uL，314.80umol)。該混合物在50℃下攪拌持續3小時。該反應接著用水稀釋且添加1eq 1N HCl。該溶液用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮以生成76-G Ent1(17.0mg，97.7%產率粗物質)
LCMS(M+H 277.2)
製備化合物76 Ent1
76-G Ent1(17.0mg，61.5umol)溶解於甲苯(1.00mL)中且添加DDQ(20.0mg，88.0umol)。該混合物加熱至回流持續4h且該反應冷卻至室溫。反應經過濾且濃縮。殘餘物接著藉由管柱層析法使用0-20%甲醇/二氯甲烷作為溶 離劑進行純化。該化合物進一步藉由SFC(管柱：CHIRALPAK OX-H 30×250mm，5um；共溶劑：35%甲醇於CO2中(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)純化以生成76 Ent1(6.6mg，39.0%)。
關於76 Ent1之資料：
HPLC(純度：99.6%)
LCMS(M+H 275.2)
SFC(ee：100%)
1H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ：7.70(s,0.6H),7.69(s,0.4H),4.76(td,J=2.2,13.2Hz,0.4H),4.52(dd,J=1.8,12.5Hz,0.6H),4.11(td,J=2.2,13.4Hz,0.6H),3.84(dd,J=1.8,13.1Hz,0.4H),3.10(dt,J=3.4,13.0Hz,0.6H),3.02(d,J=13.1Hz,0.4H),2.56(dt,J=4.5,12.4Hz,0.4H),2.49(br d,J=12.3Hz,0.6H),2.17(s,1.8H),2.13(s,1.2H),2.12-1.44(m,5H),1.30(s,1.2H),1.25(s,1.8H),1.18(s,3H),0.83(t,J=7.5Hz,3H)。1H NMR表明旋轉異構體之6：4混合物。
實例59.合成化合物77-Ent1及77-Ent2
用於製備化合物77-A之程序
在氮氣下在-78C下之LDA(0.44M，17.35mL)溶液在氮氣下在-78C下添加至化合物69-E(1.98g，6.94mmol)於THF(46.27mL)中之溶液中。30分鐘之後，三甲基氯矽烷(979.88mg，9.02mmol，1.14mL)經由注射器快速地添 加至該溶液中。接著移除冷卻浴且該反應經60分鐘溫至室溫。該溶液接著分配於EtOAc(150ml)與NaHCO3(150ml)之間。在分離各層之後，水層用EtOAc(2×150ml)萃取且經組合之有機層用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。此材料接著溶解於乙腈(70mL)中且使該混合物排空且用氮氣回填(3次)。接著一次性添加乙酸鈀(II)(1.87g，8.33mmol)且再次使燒瓶排空且用氮氣回填(3次)。該混合物接著在室溫下攪拌持續24小時。該混合物接著經矽藻土過濾，接著用EtOAc洗滌且濃縮該溶液。殘餘物接著藉由管柱層析法(5-50% EtOAc/庚烷)純化以提供呈棕色固體狀之化合物77-A(1.85g，6.53mmol，94%產率)，其原樣使用。少量樣品(約150mg)藉由層析法(5-50% EtOAc/庚烷)純化，接著提交至對掌性SFC分離以獲得77A-ent-1(28.6mg，Rt=2.73min)及77A-ent-2(28.5mg，Rt=3.33min)。SFC條件：管柱：CHIRALCEL IC 30×250mm，5um；方法：40%甲醇於CO2中(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi。
關於77A-Ent-1之資料
HPLC：(純度：97%)
LCMS：(M+H=284.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.71(d,J=10.0Hz,1H),7.39-7.28(m,3H),7.26-7.22(m,2H),6.33(d,J=10.0Hz,1H),3.77-3.64(m,1H),3.63-3.41(m,3H),2.42-2.26(m,2H),1.86(br d,J=4.8Hz,1H),1.73-1.60(m,1H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=6.3Hz,3H)。
關於77A-Ent-2之資料
HPLC：(純度：98%)
LCMS：(M+H=284.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.71(d,J=10.0Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.26-7.22(m,2H),6.33(d,J=10.0Hz,1H),3.70(dd,J=7.2,13.4Hz,1H),3.63-3.41(m,3H),2.42-2.33(m,1H),2.33-2.26(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.72-1.59(m,1H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=6.5Hz,3H)。
用於製備化合物77-B之程序
化合物77-A(750.00mg，2.65mmol)溶解於THF(26.50mL)中且冷卻至-78℃。接著添加[雙(三甲基矽烷基)胺基]鋰溶液(1M，26.47mL)且該混合物在-78℃下攪拌持續60分鐘，接著溫至0℃且攪拌持續60分鐘，接著冷卻至-78℃。接著添加碘甲烷(12.77g，89.99mmol，5.60mL)且該混合物在-78℃下攪拌，接著緩慢地溫至室溫且攪拌隔夜。該反應用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層且水層用EtOAc萃取。經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(5-60% EtOAc/庚烷)純化以提供呈棕色固體狀之77-B(443.5mg，56%產率)，其含有少量之起始材料。此材料無需進一步純化即使用。
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.76(d,J=10.4Hz,1H),7.71(d,J=10.4Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.26-7.22(m,2H),6.44(d,J=10.4Hz,1H),6.33(d,J=10.4Hz,1H),3.74-3.65(m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.46(dd,J=2.4,13.4Hz,1H),2.06-2.05(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.81(ddd,J=2.4,6.9,13.9Hz,1H),1.27(t,J=7.3Hz,3H),1.16-1.12(m,3H),0.54(s,3H)。
用於製備化合物77-C之程序
向化合物77-B(312.00mg，1.05mmol)於吡啶(1.40mL)及四氯化碳(2.80mL)中之溶液中添加碘(798.84mg，3.15mmol)，且該溶液在60℃下加熱持續16h。該反應混合物接著冷卻至室溫且用硫代硫酸鈉水溶液(25mL)淬滅， 且用DCM(2×50mL)萃取。經組合之有機萃取物用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。該混合物接著濃縮且藉由管柱層析法(5-50% EtOAc/庚烷)純化以提供呈黃色泡沫狀之化合物77-C(340.00mg，76.5%產率)，其具有少量單甲基化材料77-D。該材料無需進一步純化即用於下一步驟。
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.54(s,1H),8.50(s,1H),7.34-7.28(m,3H),7.16(dd,J=1.1,7.2Hz,2H),3.73-3.61(m,2H),3.55(dt,J=6.9,12.2Hz,1H),3.49-3.38(m,1H),2.54(dd,J=2.0,13.3Hz,1H),2.15-2.00(m,1H),1.81(br dd,J=7.4,13.4Hz,1H),1.27(t,J=7.5Hz,3H),1.17(s,3H),0.57(s,3H)。
用於製備化合物77-Ent1及77-Ent2之程序
化合物77-C(200.00mg，472.49umol)、氰化鋅(166.45mg，1.42mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(109.20mg，94.50umol)溶解於DMF(6.75mL)中。向小瓶中噴射氮氣持續10分鐘且該反應在80℃下攪拌持續40分鐘。該反應混合物接著冷卻至室溫，用***稀釋，用水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。該材料接著藉由管柱層析法(5-50% EtOAc/庚烷)純化以提供白色固體，該固體接著藉由對掌性SFC分離以提供77-Ent1(29.8mg，Rt=3.09min)及77-Ent-2(26.9mg，Rt=4.90min)。對掌性SFC條件：管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：15%甲醇於CO2中(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi。
關於77-ent-1之資料
HPLC：(純度：98%)
LCMS：(M+H=323.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.52(s,1H),7.36-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.14-7.11(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.56(dt,J=6.7,12.2Hz,1H),3.44(qd, J=7.3,13.4Hz,1H),2.46(dd,J=2.1,13.1Hz,1H),2.10(ddt,J=6.7,11.6,13.4Hz,1H),1.85(ddd,J=1.8,6.7,14.0Hz,1H),1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.21(s,3H),0.60(s,3H)。
關於77-ent-2之資料
HPLC：(純度：99%)
LCMS：(M+H=323.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.52(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.13(dd,J=1.8,7.9Hz,2H),3.74-3.64(m,2H),3.56(dt,J=6.7,12.2Hz,1H),3.44(qd,J=6.9,14.7Hz,1H),2.46(dd,J=2.4,13.4Hz,1H),2.10(ddt,J=7.3,12.2,14.0Hz,1H),1.85(ddd,J=2.1,6.6,13.9Hz,1H),1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.21(s,3H),0.60(s,3H)。
實例60.合成化合物78-Ent1及78-Ent2
用於製備化合物78-A之程序
在0℃下向化合物69-D(100.00mg，352.90umol)於THF(1.91mL)中之溶液中緩慢地添加第三丁醇鉀(1M於THF中，423.48uL)。所得溶液在0℃下攪拌持續30分鐘。接著添加碘甲烷(50.09mg，352.90umol，22uL)且該懸浮液緩慢地溫至室溫且在此溫度下攪拌隔夜。該混合物藉由添加飽和氯化銨 水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層且水層用EtOAc萃取(3次)。經組合之有機層用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。該材料無需純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H=298.2)
用於製備化合物78-B之程序
化合物78-A(105mg，353.07umol)溶解於甲酸乙酯(523.11mg，7.06mmol，568.60uL)中且用甲醇鈉(5.4M於甲醇中，261.53uL)處理。30分鐘之後，形成白色固體且該混合物用甲苯(5.00mL)稀釋且再攪拌持續3小時。接著添加水，隨後添加乙酸以調節pH至約5。接著添加乙酸乙酯且分離各層。有機相用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。此材料接著溶解於乙醇(3.34mL)及水(166.83uL)中且添加鹽酸羥胺(243.45mg，3.50mmol，145.78uL)。該溶液在回流下攪拌持續1小時。接著移除溶劑以提供固體。該固體接著溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液中且添加乙酸乙酯。接著分離各層且有機層用水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。此材料(78-B)無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H=323.1)
用於製備化合物78-C之程序
在室溫下在氮氣下向化合物78-B(113.00mg，350.50umol)於***(3.51mL)中之溶液中添加甲醇鈉(4.37M，400.46uL)。該混合物在此溫度下攪拌持續2小時，接著用***稀釋，接著用5% HCl溶液洗滌(2次)。組合水層且用***萃取(2次)且經組合之有機層用水、接著鹽水洗滌，之後經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮。獲得黃色泡沫(78-C)且無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H=323.1)
用於製備化合物78-Ent1及78-Ent2之程序
化合物78-C(113mg，350.50umol)溶解於甲苯(3.51mL)中且添加DDQ(87.52mg，385.55umol)。該混合物加熱至100℃持續60分鐘，接著冷卻至室溫。反應經過濾且濃縮。殘餘物接著藉由管柱層析法(5-60% EtOAc/庚烷，12g管柱)純化。分離呈灰白色固體狀之產物且接著藉由SFC分離以提供呈黃褐色固體狀之78-ent1(17.3mg，Rt=2.26min)及78-ent-2(17.4mg，Rt=2.89min)。對掌性SFC條件：管柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；方法：35%甲醇(無任何調節劑)於CO2中(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)。
關於78-Ent1之資料
HPLC：(純度：95%)
LCMS：(M+H=321.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.82(s,1H),7.39-7.35(m,3H),7.34-7.30(m,3H),6.20(dd,J=1.8,5.5Hz,1H),4.17(dd,J=2.4,18.3Hz,1H),3.94(dd,J=4.9,18.3Hz,1H),3.49-3.41(m,1H),3.41-3.32(m,1H),1.45(s,3H),1.08(t,J=7.3Hz,3H),0.87(s,3H)。
關於78-Ent2之資料
HPLC：(純度：97%)
LCMS：(M+H=321.2)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.82(s,1H),7.39-7.35(m,3H),7.34-7.31(m,2H),6.20(dd,J=2.1,5.2Hz,1H),4.17(dd,J=1.8,18.3Hz,1H),3.94(dd,J=5.5,18.3Hz,1H),3.49-3.40(m,1H),3.40-3.33(m,1H),1.45(s,3H),1.08(t,J=7.0Hz,3H),0.87(s,3H)。
實例61：合成化合物79
向化合物47-C Ent1(124.00mg，568.05umol)於DCM(2.89g，34.08mmol，2.18mL)中之溶液中添加三乙胺(172.44mg，1.70mmol，236.22uL)。該反應混合物冷卻至0C且攪拌，同時逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙醯酯)(131.24mg，624.86umol，86.91uL)。該混合物緩慢地溫至室溫且攪拌持續2小時。添加EtOAc，接著用NaHCO3(水溶液)、H2O及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由逆相層析法(C-18)純化以生成呈灰白色固體粉末狀之化合物79(50.7mg，28%產率)。
LCMS：ESI-MS(M-H)-：313
1 H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.41-7.50(m,1H),4.79-4.85(m,0.34H),4.53(dd,J=1.83,12.82Hz,0.69H),4.22-4.28(m,0.68H),3.81(br d,J=13.43Hz,0.33H),3.17(ddd,J=3.66,12.21,14.04Hz,0.70H),3.09(d,J=13.43Hz,0.33H),2.71-2.80(m,0.36H),2.69(d,J=12.21Hz,0.68H),1.96-2.05(m,1H),1.73-1.89(m,2H),1.24-1.28(m,6H),1.12-1.15(m,3H)
實例62：合成化合物80
步驟1：製備化合物80-A
向小瓶中添加化合物39-C Ent 1(180.31mg，818.45umol)、第三丁醇鈉(163.86mg，1.71mmol)、RuPhos(31.83mg，68.20umol)、RuPhos Pd G3(57.04mg，68.20umol)及二噁烷(1.42mL)。向該反應混合物噴射氮氣持續15分鐘且添加5-溴-2-甲基嘧啶(118.00mg，682.04umol)。該反應在100℃下加熱持續2小時。添加EtOAc，接著用1N HCL(水溶液)洗滌且用EtOAc萃取。經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法、梯度溶離0-100% EtOAc：庚烷純化以生成呈黃褐色油狀之粗化合物80-A(63mg)。粗材料轉入下一步驟。
LCMS：ESI-MS(M+H)+：313.1
步驟2：製備化合物80-B
向化合物80-A(63.00mg，201.66umol)於***(1.43g，19.32mmol，2.02mL)中之溶液中添加甲醇鈉(4.37M，230.73uL)。該反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加***，接著用1N HCL(水)溶液洗滌且用***萃取。經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物(黃色油狀物)無需進一步純化轉入下一步驟。
LCMS：ESI-MS(M+H)+：313.1。
步驟3：製備化合物80
向化合物80-B(63.00mg，201.66umol)於甲苯(1.75g，19.01mmol，2.01mL)中之溶液中添加DDQ(59.51mg，262.16umol)。該混合物加熱至回流持續1.5小時，接著冷卻至室溫。添加EtOAc，接著用NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由逆相層析法(C-18)純化以生成呈灰白色粉末狀之化合物80(20.1mg，32%產率)。
LCMS：ESI-MS(M+H)+：311.1。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.64(s,2H),7.51-7.55(m,1H),3.94-4.03(m,1H),3.57-3.65(m,1H),2.89-3.00(m,1H),2.81-2.89(m,1H),2.80(s,3H),1.90-2.00(m,2H),1.82-1.89(m,1H),1.40(s,3H),1.28(s,4H),1.16(s,3H)
實例63：合成化合物81-Ent1
製備化合物51-N-Ent1及52-A-Ent1
在0℃下向51-K Ent1(以類似於關於51-K-Ent2所述之方式的方式，在51-B至51-C轉化中使用(S)-1-苯基乙-1-胺替代(R)-1-苯基乙-1-胺獲得)(3.0g，12.85mmol，1.0eq)於CH2Cl2 100mL中之溶液中添加MeSO3H(16.0g，167mmol，13.0eq)及隨後NaN3(1.7g，25.7mmol，2.0eq)。使該反應混合物在20℃下攪拌持續14小時。在LCMS(19334-152-1A)上偵測該反應，顯示出其幾乎為所需產物。該反應混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液150mL中，用CH2Cl2(150mL X 2)萃取。有機相用鹽水(150mL)洗滌。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色固體狀之化合物51-N-Ent1及52-A-Ent1的混合物(2.0g，62.7%產率)。
LCMS：(M+H：249.1)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.48(s,1H),3.36-3.46(m,3H),3.27-3.29(m,1H),2.72-2.76(m,2H),2.35-2.39(m,1H),2.32-2.35(m,1H),2.18-2.25(m,1H),2.14-2.16(m,1H),11.74-1.75(m,1H),1.63-1.64(m,1H),1.35-1.37(m,3H),1.21-1.23(m,3H),0.95-1.04(m,3H)。
製備化合物81-A及81-B
BH3.Me2S(2.2mL，10M/L,21.7mmol，3.0eq)在20℃下添加至化合物51-N-Ent1及52-A-Ent1(1.8g，7.25mmol，1.0eq)於THF 50mL中之溶液中。所得混合物在80℃攪拌持續14小時。TLC(PE/EtOAc=3/1,Rf=0.5)顯示出起始材料完全地經消耗。該混合物用甲醇50mL淬滅，濃縮以供應殘餘物，該殘餘物藉由矽膠(CH2Cl2：MeOH 20：1-5：1)純化以獲得呈黃色固體狀之化合物 81-A及81-B (150mg，27.8%產率)的混合物
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.01(s,1H),3.22-3.26(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.64-2.70(m,1H),2.52-2.54(m,2H),2.50-2.51(m,1H),1.99-2.03(m,1H),1.80-1.82(m,1H),1.43-1.46(m,1H),1.32(s,3H),1.22(s,3H),0.83(s,3H)。
製備化合物81-C及81-D
向 81-A及81-B (800mg，3.41mmol，1.0eq)於MeOH 20mL中之溶液中相繼添加Boc2O(893mg，4.10mmol，1.1eq)、DIEA(879mg，6.82mmol，2.0eq)。所得混合物在20℃下攪拌持續14小時。濃縮該混合物以獲得呈黃色固體狀之化合物81-C及81-D(800mg，70.1%產率)。
LCMS：(M+H：335.2)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.01(d,J=2.8Hz,1H),3.66-3.71(m,1H),3.44-3.49(m,1H),3.17-3.31(m,3H),2.42-2.45(m,1H),2.22-2.35(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.86-1.89(m,2H),1.46-1.47(m,10H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),0.87(s,3H)。
製備化合物81-E及81-F
NaOMe/MeOH(2.2mL，5.0eq，11.96mmol，5.4M)添加至化合物81-C及81-D(800mg，2.39mmol，1.0eq)於MeOH 10mL中之溶液中，其在25℃下攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物81-C及81-D完全地經消耗。該混合物用1N HCl調節至pH=5，用EtOAc(40mL)萃取。有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮以獲得呈白色固體狀之化合物81-E及81-F(600mg，75.0%產率)。
LCMS：(M-56：279.1)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：3.97-4.00(m,1H),3.88-3.89(m,1H),3.67-3.70(m,1H),3.44-3.48(m,2H),3.17-3.21(m,3H),2.84-2.97(m,1H),2.34-2.38(m,1H),1.47-1.49(m,18H),1.18-1.19(m,6H),1.12-1.14(m,3H),0.87-1.90(m,3H)。
製備化合物81-G及81-H
DDQ(509mg，2.24mmol，1.5eq)添加至化合物81-E及81-F(500mg，1.50mmol，1.0eq)於10mL甲苯中之溶液中且在110℃下攪拌持續4小時。TLC(PE/EtOAc=3/1,Rf=0.7)顯示出化合物81-E及81-F完全地經消耗。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型TLC PE/EtOAc=3：1純化以獲得呈黃色固體狀之化合物81-G及81-H(400mg，80.5%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.60(d,J=6.4Hz,1H),3.61-3.77(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.26-3.29(m,1H),3.13-3.18(m,1H),1.78-1.92(m,3H),1.45-1.48(m,1H),1.20-1.22(m,10H),1.18-1.19(m,3H),1.09-1.10(m,3H)。
製備化合物81-I及81-J
HCl/EtOAc(4mL，4M)在0℃下添加至化合物81-G及81-H(400mg，1.20mmol，1.0eq)於EtOAc 4mL中之溶液中，該混合物在20℃下攪拌持續14小時。TLC(PE：EtOAc=3：1,Rf=0.1)顯示出化合物81-G及81-F完全地 經消耗。濃縮該混合物以生成呈黃色固體狀之化合物81-I及81-J(320mg，100%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：10.34(s,1H),9.49(s,1H),7.44(s,1H),3.30-3.39(m,3H),3.07(s,1H),2.00-2.26(m,5H),1.54(s,3H),1.28(s,3H),1.14(s,3H)。
製備81-Ent1
81-I及81-J(20mg，0.074mmol，1.0eq)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(31mg，0.149mmol，2.0eq)、DIEA(28mg，0.222mmol，3.0eq)於THF 1mL中之混合物。該混合物在20℃下攪拌持續1小時。LCMS(19441-83-1A)顯示出化合物81-I及81-J完全地經消耗。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=3/1)純化以獲得殘餘物，該殘餘物進一步藉由SFC(第一次：管柱：OJ(250mm*30mm，5um)，條件：Neu-IPA；第二次：管柱：C2(250mm*30mm，10um)，Neu-IPA；第三次：管柱：IC(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-IPA)純化以獲得呈黃色固體狀之81-Ent1(11mg，50.0%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.31(s,1H),5.65-5.95(m,1H),2.97-2.98(m,2H),2.93-2.96(m,2H),2.73(d,J=13.6Hz,1H),2.63(d,J=13.6Hz,1H),1.88-1.91(m,2H),1.68-1.69(m,2H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.08(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：：(管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃，ee：85.7%)。
LCMS：(M+H：297.1)。
實例64：合成化合物82-Ent1
化合物81-C可藉由使用製備型HPLC分離(移動相A：水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN，移動相B：乙腈；管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 100*19mm*5um，偵測波長：220nm)進行純化以獲得呈黃色固體狀之81-C及81-D而自81-C及81-D之混合物獲得。
LCMS：(M+H：335.1)。
關於81C之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.02(d,J=3.6Hz,1H),3.65-3.72(m,1H),3.44-3.49(m,1H),3.18-3.25(m,3H),2.42-2.46(m,1H),2.18-2.22(m,1H),1.90-2.08(m,2H),1.46-1.47(m,9H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H)。
關於81-D之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.01(s,1H),4.86-5.01(m,1H),3.71-4.13(m,1H),3.31-3.58(m,4H),2.98-3.02(m,1H),2.32-2.36(m,1H),2.17-2.20(m,1H),1.46-1.48(m,9H),1.33(s,3H),1.22(s,3H),0.92(s,3H)。
製備化合物81-E
NaOMe/MeOH(0.6mL，5.0eq，2.98mmol，5.4M)添加至化合物81-C(200mg，0.60mmol，1.0eq)於MeOH 2mL中之溶液中，其在20℃下攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物81-C完全地經消耗。該混合物傾倒至水10mL中，用1N HCl調節至pH=7，用EtOAc(20mL)萃取。有機層用鹽水 (10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮以獲得呈黃色油狀之化合物81-E(150mg，75.0%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：4.85-5.01(m,1H),3.98-4.04(m,1H),3.71-3.73(m,1H),3.43-3.46(m,2H),3.32-3.39(m,3H),3.13-3.15(m,1H),1.47(s,9H),1.19-1.24(m,3H),1.11-1.12(m,3H),0.82-0.97(m,3H)。
製備化合物81-G
DDQ(152mg，0.67mmol，1.5eq)添加至化合物81-E(150mg，0.45mmol，1.0eq)於甲苯3mL中之溶液中，在110℃下攪拌持續1小時。TLC(PE/EtOAc=3/1,Rf=0.6)顯示出化合物81-E完全地經消耗。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型TLC PE/EtOAc=3/1純化以獲得呈黃色油狀之化合物81-G(100mg，67.1%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.26(s,1H),3.64-3.85(m,1H),3.38-3.49(m,2H),3.16-3.22(m,1H),1.93-1.94(m,1H),1.76-1.78(m,1H),1.59-1.62(m,3H),1.44(s,9H),1.26(s,3H),1.21(s,3H),1.07(d,J=4.4Hz,3H)。
製備化合物81-I
HCl/EtOAc(2mL，4M)在0℃下添加至化合物81-G(100mg，0.30mmol，1.0eq)於EtOAc 2mL中之溶液中，該混合物在20℃下攪拌持續2小時。TLC(PE/EtOAc=3/1,Rf=0.1)顯示出化合物81-G完全地經消耗。濃縮該混合物以生成呈黃色固體狀之化合物81-I(70mg，86.7%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：9.95(s,1H),9.74(s,1H),7.32(s,1H),3.40-3.50(m,2H),3.18-3.25(m,2H),2.20(br,s,2H),2.02(br,s,2H),1.85(br,s,1H),1.36(s,3H),1.26-1.28(m,4H),1.11(s,3H)。
製備化合物81-Ent1
AcCl(25mg，0.32mmol，1.5eq)在0℃下添加至化合物81-I(70mg，0.21mmol，1.0eq)、DIEA(82mg，0.63mmol，3.0eq)於CH2Cl2 2mL中之溶液中，該混合物在20℃下攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物81-I完全地經消耗。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型TLC(CH2Cl2/MeOH=20/1)純化以獲得呈黃色固體狀之81-Ent1(23mg，32.1%產率)。
1 HNMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ：7.58(d,J=2.8Hz,1H),3.73-3.97(m,2H),3.47-3.62(m,2H),2.11(d,J=9.2Hz,3H),1.71-2.00(m,5H),1.32(d,J=9.6Hz,3H),1.21(d,J=14.0Hz,3H),1.08(d,J=4.0Hz,3H)。
HPLC：(純度：99.05%)
SFC：：(管柱：Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃(ee：96.6%)
LCMS：(M+H：275.0)。
實例65：合成化合物168-Ent1
在10-18℃下向12-J-Ent1(100mg，0.39mmol，1.0eq.)及4-氯-6-甲基嘧啶(150mg，1.17mmol，3.0eq)於二噁烷(3mL)中之溶液中一次性添加DIPEA(150mg，1.17mmol，3.0eq.)。該反應混合物在130℃下攪拌持續2小時。LCMS顯示出獲得目標產物。濃縮該混合物以生成粗物質，該粗物質藉由製備型HPLC(水(0.05% HCl)-ACN(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um，流動速率ml/min：25)純化以生成呈黃色固體狀之168-Ent1(Rt=4.159min，41mg，產率：38.4%產率)。
關於168-Ent1之光譜：
1 H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ：8.16(d,J=7.6Hz,1H),7.74-7.98(m,1H),6.98-7.27(m,1H),5.21-5.51(m,1H),4.26-4.54(m,1H),3.26-3.32(m,1H),2.96-3.05(m,1H),2.62(d,J=3.6Hz,3H),2.31(dd,J=4.33,11.3Hz,1H),1.79-2.00(m,2H),1.28(s,3H),1.24(d,J=4.2Hz,3H),1.13(d,J=1.0Hz,3H)。
HPLC：(純度：95.4%)。
LCMS：(M+H：311.0)。
SFC條件：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5.5min內自5%至40% B且保持40%持續3min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃，ee：100%)
實例66：合成化合物83-Ent1
在10-18℃下向12-J-Ent1(95mg，0.37mmol，1.0eq.)及4-氯-2-甲基嘧啶(143mg，1.12mmol，3.0eq)於二噁烷(3mL)中之溶液中一次性添加DIPEA(145mg，1.12mmol，3.0eq.)。該反應混合物在130℃下攪拌持續2小時。LCMS顯示出獲得目標產物。濃縮該混合物以生成粗物質，該粗物質藉由製備型HPLC(水(0.05% HCl)-ACN(管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um，流動速率ml/min：25)純化以生成呈黃色固體狀之83-Ent1(Rt=3.986min，16mg，產率：15%產率)。
關於83-Ent1之光譜
1 H NMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ：8.64(d,J=11.00Hz,1H),7.76-7.93(m,1H),7.14(d,J=9.0Hz,1H),5.14-5.54(m,1H),4.18-4.57(m,1H),3.24-3.30(m,1H),2.91-3.06(m,1H),2.51(s,3H),2.24-2.36(m,1H),1.82-2.00(m,2H),1.28(s,3H),1.22-1.25(m,3H),1.13(s,3H)。
HPLC：(純度：97.5%)。
LCMS：(M+H：311.0)。
SFC條件：(管柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5.5min內自5%至40% B且保持40%持續3min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃，ee：100%)
實例67：合成化合物84-Ent1及84-Ent2
用於製備化合物84-B之程序
化合物84-A可以類似於關於化合物60-E所述之方式的方式獲得。
在N2保護下向化合物84-A(20g，49.32mmol，1.0eq.，80%純度)於吡啶/THF(480mL，1/5,v/v)之混合溶劑中之溶液中添加10%乾Pd/C(5.0g)。該懸浮液在真空下脫氣且用H2淨化數次。所得混合物在H2(50psi)下在30℃下攪拌持續24小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需化合物MS值。接著，該反應混合物經矽藻土墊過濾且用EtOAc(800mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由石油醚/EtOAc(200mL，6/1，v/v)之混合溶劑進行濕磨且過濾以提供呈白色固體狀之化合物84-B(14g，87%產率)，其直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+Na：430.1)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.62-7.61(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.28(d,J=7.2Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.41-6.37(m,2H),4.57-4.44(m,2H),3.78(s,3H),3.42(s,3H),3.21-3.04(m,2H),2.91-2.83(m,1H),2.77-2.2.71(m,1H),2.37-2.24(m,3H),2.16-2.05(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.13(d,J=6.0Hz,3H)。
用於製備化合物84-C之程序
在氮氣下在-78C下之LDA(0.44M，127mL)溶液在氮氣下在-78C下經由套管添加至化合物84-B(20.73g，50.87mmol)於THF(127mL)中之溶液中。60分鐘之後，三甲基氯矽烷(7.18g，66.13mmol，8.35mL)經由注射器添加至該溶液中。接著移除冷卻浴且該反應經2小時溫至室溫。該溶液接著分配於EtOAc(250ml)與NaHCO3(250ml)溶液之間。在分離各層之後，水層用EtOAc(2×75ml)萃取且經組合之有機層用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。此材料無需進一步純化即用於下一步驟。殘餘物溶解於乙腈(510mL)中且使該混合物排空且用氮氣回填(3次)。接著一次性添加乙酸鈀(II)(13.70g，61.04mmol)且再次使燒瓶排空且用氮氣回填(3次)。該混合物接著在室溫下攪拌持續20小時。該混合物接著經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。接著濃縮該 EtOAc溶液。所得殘餘物藉由管柱層析法(5-60% EtOAc/庚烷)純化以提供呈白色固體狀之84-C(13.30g，32.80mmol，64.5%產率)。
LCMS：(M+H：406.3)。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.76(d,J=10.3Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.30-7.27(m,3H),7.24-7.19(m,2H),6.54-6.47(m,2H),6.34(d,J=10.0Hz,1H),4.95(d,J=14.1Hz,1H),4.52(d,J=14.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.57-3.47(m,1H),3.40(dt,J=7.0,12.0Hz,1H),2.42-2.22(m,2H),1.83-1.72(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.07(d,J=6.5Hz,3H)。
用於製備化合物84-D之程序
化合物84-C(3.10g，7.65mmol)溶解於THF(41mL)中且冷卻至-78℃。接著添加[雙(三甲基矽烷基)胺基]鋰溶液(1.0M，14.92mL)且該混合物在-78℃下攪拌持續60分鐘，接著溫至0℃且攪拌持續60分鐘，接著冷卻至-78℃。接著添加碘甲烷(36.89g，259.93mmol，16.18mL)且該混合物在-78℃下攪拌持續1小時，接著緩慢地溫至室溫且攪拌隔夜。該反應用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層且水層用EtOAc萃取。經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(5-60% EtOAc/庚烷)純化以提供呈棕色固體狀之84-D(2.1g，65%產率)。
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.82(d,J=9.77Hz,1H),7.29(d,J=8.55Hz,1H),7.26-7.19(m,5H),6.53-6.47(m,2H),6.44(d,J=10.38Hz,1H),4.97(d,J=14.04Hz,1H),4.45(d,J=14.04Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.63(dd,J=12.82,6.71Hz,1H),3.43(td,J=12.36,7.02Hz,1H),2.44(dd,J=13.43,2.44Hz,1H),2.03-1.92(m,1H),1.72(ddd,J=13.58,6.56,2.44Hz,1H),1.11(s,3H),0.51(s,3H)。
用於製備化合物84-E之程序
化合物84-D(2.10g，5.01mmol)溶解於乙醇(100mL)中且添加10%鈀/碳(533.16mg，501.00umol)。該混合物用氮氣脫氣，接著置放於氫氣球下。該混合物攪拌持續6小時，接著用氮氣沖洗且經矽藻土過濾且濃縮。此殘餘物接著溶解於TFA(28.54g，250.50mmol，19.2mL)中。該混合物加熱至50℃持續4小時。該混合物接著冷卻至室溫，濃縮且藉由管柱層析法(10-65%[1：1 EtOAc/EtOH混合物]：庚烷)純化以提供呈灰白色固體狀之84-E(1.23g，90%產率)。
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.34-7.27(m,4H),7.26-7.21(m,1H),6.01(br s,1H),3.66(br s,1H),3.55(br s,1H),3.01-2.82(m,2H),2.82-2.70(m,1H),2.62-2.41(m,2H),2.11(d,J=6.71Hz,1H),1.73(d,J=12.82Hz,1H),1.09(s,3H),0.21(s,3H)。
用於製備化合物84-F之程序
化合物84-E(1.23g，4.53mmol)、PPTS(342mg，1.36mmol)及乙二醇(3.28mL)於甲苯(16.4mL)中之混合物在Dean-Stark裝置中加熱至回流持續16小時。該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用NaHCO3(2次)、鹽水(2次)洗滌，且經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。該材料接著藉由管柱層析法(10-75%[1：1 EtOAc/EtOH]：庚烷)純化以提供呈灰白色固體狀之84-F(793.00mg，56%產率)。
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.67-7.61(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,1H),5.47(br s,1H),4.09-3.89(m,4H),3.70-3.61(m,1H),3.60-3.50(m,1H),2.87(dt,J=14.37,3.48Hz,1H),2.46-2.33(m,2H),2.27-2.16(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.84(dt,J=13.43,3.33Hz,1H),0.87(s,3H),0.53(s,3H)。
用於製備化合物84-G之程序
氫化鈉(38.05mg，951.14umol，60%純度)在氮氣下添加至經烘箱乾燥之小瓶中且溶解於THF(2.4mL)中，接著冷卻至0℃。添加化合物84-F(150mg，475.57umol)且該混合物溫至室溫且攪拌持續2小時。接著添加碘甲烷(128mg，903.58umol，56uL)且該混合物攪拌隔夜。該反應接著用水稀釋，用EtOAc萃取(2次)，且經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。該材料無需純化即用於下一步驟。殘餘物溶解於THF(0.79mL)中且用HCl(1M，394.62uL)處理且使其攪拌隔夜。該混合物用20mL鹽水及60mL EtOAc稀釋。分離各層且水層用20mL EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。獲得白色結晶固體(84-G)且無需純化即用於下一步驟。
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.30-7.27(m,1H),7.26(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.19-7.15(m,2H),3.64-3.53(m,2H),3.07(s,3H),2.97-2.84(m,2H),2.79-2.69(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.07(s,3H),0.20(s,3H)。
用於製備化合物84-H之程序
化合物84-G(135.00mg，473.05umol)溶解於甲酸乙酯(701mg，9.46mmol，761.83uL)中且用甲醇鈉(5.4M，350.41uL)處理。該混合物用甲苯(6.76mL)稀釋且攪拌隔夜。添加水，隨後添加1N HCl以調節pH至約5。接著添加乙酸乙酯且分離各層。有機相用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。該材料無需進一步純化接著用於下一步驟。殘餘物溶解於乙醇(2.26mL)及水(113uL)中且添加鹽酸羥胺(330mg，4.75mmol)。該溶液在回流下攪拌持續2小時。移除溶劑以提供固體。該固體接著溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液中且添加乙酸乙酯。接著分離各層且有機層用水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。此材料(84-H)無需純化接著用於下一步驟。
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.25(s,1H),7.21-7.16(m,3H),7.11(m,2H),3.72-3.64(m,1H),3.60(m,2H),3.10(s,3H),2.90(d,J=16.48Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),1.94-1.83(m,1H),1.35(s,3H),0.49(s,3H)。
用於製備化合物84-I之程序
在室溫下在氮氣下向化合物84-H(147.60mg，475.53umol)於***(4.76mL)中之溶液中添加甲醇鈉(4.37M，544.08uL)。該混合物在此溫度下攪拌持續2小時，接著用***稀釋，接著用5% HCl溶液洗滌(2次)。組合水層且用***萃取(2次)且經組合之有機層用水、接著鹽水洗滌，之後經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮。所獲得之淡黃色泡沫(84-I)藉由1H NMR看來呈明顯酮-烯醇形式混合物且無需進一步純化即用於該系列中之下一步驟。LCMS：(M+H：311.2)。
用於製備化合物84-Ent1及84-Ent2之程序
化合物84-I(147.60mg，475.53umol)溶解於甲苯(4.76mL)中且添加DDQ(118.74mg，523.08umol)。該混合物加熱至100℃持續60分鐘，接著冷卻至室溫。接著濃縮該反應。殘餘物接著藉由管柱層析法(5-60% EtOAc/庚烷，12g管柱)純化。產物經分離為淡紅色固體(122mg，62.5%產率)，其接著藉由對掌性SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：40%甲醇於CO2中[流動速率：100mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分離以提供呈灰白色固體狀之84-Ent1(38.9mg，Rt=1.45min)及84-Ent2(40.2mg，Rt=1.91min)。
關於84-Ent-1之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：309.2)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.52(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.13-7.10(m,2H),3.69(dd,J=12.21,6.10Hz,1H),3.58(td,J=12.21,6.71Hz,1H),3.13(s,3H),2.49(dd,J=13.43,2.44Hz,1H),2.11(tdd,J=13.43,13.43,11.60,7.33Hz,1H),1.84(ddd,J=13.89,6.56,2.14Hz,1H),1.21(s,3H),0.60(s,3H)。
關於84-Ent-2之資料
HPLC：(純度：99%)
LCMS：(M+H：309.2)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.52(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.13-7.10(m,2H),3.69(dd,J=12.21,6.10Hz,1H),3.58(td,J=12.21,6.71Hz,1H),3.13(s,3H),2.49(dd,J=13.43,2.44Hz,1H),2.11(tdd,J=13.43,13.43,11.60,7.33Hz,1H),1.84(ddd,J=13.89,6.56,2.14Hz,1H),1.21(s,3H),0.60(s,3H)。
實例68：合成化合物85-Ent1及85-Ent2
製備化合物85-A
向化合物60-G(1.06g，4.12mmol，1eq.)於THF(12mL)中之溶液中添加乙二醇(5.1g，82.4mmol，20eq.)。接著添加BF3/OEt2(292mg，2.06mmol，0.5eq.)。該反應混合物在10-20℃下攪拌持續16小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該混合物藉由水(25mL)淬滅且用EtOAc(25mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以生成殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析法(PE/EtOAc=10：1-1：1)純化以生成呈黃色油狀之化合物85-A(900mg，72%產率)。
LCMS：(M+H：302.1)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.62(d,J=7.50Hz,2H),7.26-7.33(m,2H),7.18-7.26(m,1H),5.70(br s,1H),3.95(s,2H),3.74(s,2H),3.17(tt,J=4.38,8.52Hz,1H),2.88-3.02(m,1H),2.48-2.64(m,1H),2.24-2.32(m,1H),2.11-2.17(m,3H),1.91-2.02(m,1H),1.61(td,J=3.34,13.62Hz,1H),1.23-1.34(m,1H),0.99(d,J=6.62Hz,3H)。
製備化合物85-B
在0℃下向化合物85-A(700mg，2.33mmol，1.0eq.)於DMF(10mL)中之溶液中添加NaH(186mg，4.66mmol，2.0eq.)且在15℃下攪拌持續0.5小時。接著添加1-溴-2-甲氧基乙烷(484mg，3.49mmol，1.5eq.)。該混合物在20℃下攪拌持續2小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋。接著添加飽和NaHCO3(50mL)且用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(100mL)洗滌且經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以生成殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析法(PE/EtOAc=20：1-3：1)純化以生成呈淺黃色固體狀之化合物85-B(850mg，88%產率)。
LCMS：(M+H：360.1)。
製備化合物85-C
向化合物85-B(800mg，1.90mmol，1.0eq.)於THF(無水，20mL)中之溶液中添加HCl(9mL，9.04mmol，5eq.,1M於水中)。該溶液在20℃下攪拌持續12小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。向該混合物中添加飽和NH4HCO3(20mL)。殘餘物用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗化合物85-C，該粗化合物藉由管柱層析法(PE/EtOAc=20：1-1：1)純化以生成呈無色油狀之化合物85-C(310mg，44%產率)。
LCMS：(M+CH3CN：346.1)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.61(d,J=7.02Hz,2H),7.33-7.41(m,2H),7.31(d,J=7.02Hz,1H),3.58-3.65(m,1H),3.39-3.53(m,3H),3.28-3.38(m,2H),3.25(s,3H),2.80-2.90(m,1H),2.64-2.73(m,1H),1.96-2.40(m,6H),1.16(d,J=6.58Hz,3H)
製備化合物85-D
Na(79mg，3.45mmol，3.5eq.)在25℃下分成多份添加至MeOH(3.5mL)中且攪拌直至Na消失，且接著在N2下經5min逐滴將化合物85-C(310mg，0.98mmol，1.0eq.)及HCOOEt(5mL)之混合物添加至以上溶液中。該反應混合物在20℃下攪拌持續12小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。向該混合物中添加飽和NH4Cl(25mL)且用EtOAc(30mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(30mL×3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以供應呈黃色油狀之化合物85-D(290mg，85%產率)。
LCMS：19437-100-1C(M+H：344.1)。
製備化合物85-E
向化合物85-D(290mg，0.84mmol，1.0eq.)於EtOH(5mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(64mg，0.93mmol，1.1eq.)。在添加之後，該混合物在50℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該混合物用NaHCO3(20mL)稀釋，且用EtOAc(30mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以生成呈黃色泡沫狀之化合物85-E(200mg，69%產率)。
LCMS：(M+H：341.1)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.23(s,1H),7.19-7.24(m,3H),7.09-7.16(m,2H),3.87-3.95(m,1H),3.72-3.80(m,2H),3.53-3.70(m,3H),3.43(s,3H),3.38-3.41(m,1H),3.01(dd,J=2.84,16.88Hz,1H),2.26(br d,J=7.02Hz,1H),1.84-1.96(m,2H),1.32-1.37(m,3H)。
製備化合物85-E
Na(68mg，2.94mmol，5eq.)在25℃下分成多份添加至MeOH(1.5mL)中且攪拌直至Na消失。接著添加化合物85-D(200mg，0.59mmol，1.0eq.)。該反應混合物在20℃下攪拌持續16小時。TLC(PE/EA=1：1)顯示出起始材料完全地經消耗且觀察到新斑點。該混合物藉由飽和NH4Cl(15mL)淬滅且用EtOAc(15mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以供應呈黃色膠狀之化合物85-E(220mg，粗物質)。
LCMS：(M+H：341.1)。
製備化合物85-Ent1及85-Ent2
向化合物85-E(200mg，0.59mmol，1.0eq.)於甲苯(3mL)中之溶液中緩慢地添加DDQ(170mg，0.71mmol，1.2eq.)。該混合物在80℃下攪拌持續2小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該混合物 用水(30mL)稀釋，且用EtOAc(30mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(管柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；水(10mM NH4HCO3)-ACN，流動速率：25mL/min)純化以生成呈無色油狀之外消旋產物(89mg)。該外消旋體進一步藉由製備型SFC(管柱：AD(250mm*30mm；10um)；條件：Neu-EtOH；流動速率：60mL/min)分離以生成呈淺黃色固體狀之對映異構體85-Ent1(42mg，21%產率)及呈白色固體狀之對映異構體85-Ent2(43mg，21.5%產率)。
關於85-Ent1之光譜：
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.45(s,1H),7.34-7.44(m,3H),7.19-7.24(m,2H),3.93-3.98(m,1H),3.74-3.82(m,2H),3.56-3.71(m,2H),3.45(s,3H),3.37-3.43(m,1H),2.35-2.47(m,2H),1.86(dd,J=7.20,13.56Hz,1H),1.64-1.76(m,1H),1.15(d,J=6.24Hz,3H)
HPLC：(純度：100%)
SFC：(Rt=3.999min，ee：100%)
LCMS：(M+H：399.0)
關於85-Ent2之光譜：
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.45(s,1H),7.34-7.44(m,3H),7.19-7.24(m,2H),3.93-3.98(m,1H),3.74-3.82(m,2H),3.56-3.71(m,2H),3.45(s,3H),3.37-3.43(m,1H),2.35-2.47(m,2H),1.86(dd,J=7.20,13.56Hz,1H),1.64-1.76(m,1H),1.15(d,J=6.24Hz,3H)
HPLC：(純度：100%)
SFC：(Rt=5.583min,ee：99.94%)
LCMS：(M+H：399.0)
實例69：合成化合物86-Ent1及86-Ent2
用於製備化合物AC-11之程序
氫化鈉(25.36mg，634.10umol，60%純度)在氮氣下添加至經烘箱乾燥之小瓶中且溶解於THF(1.59mL)中，接著冷卻至0℃。添加化合物84-F(100.00mg，317.05umol)且該混合物溫至室溫且攪拌持續2小時。接著添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(83.73mg，602.40umol，56.57uL)且該混合物攪拌隔夜。該混合物接著加熱至60℃持續6小時。添加碘化鈉(95.05mg，634.10umol)且該混合物在60℃下攪拌隔夜。該反應接著冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取，且經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(10-75% EtOAc/庚烷，在50% EtOAc/庚烷中Rf約為0.2)純化以提供100mg(84%產率)黃色油狀物，其含有不可分離之未鑒別副產物。此材料無需進一步純化即用於下一步驟。殘餘物(100.00mg，267.75umol)接著溶解於THF(1.34mL)中且用HCl(1M，669.37uL)處理且使其攪拌隔夜。添加額外HCl(1M，669.37uL)且該混合物加熱至75℃持續3h。該混合物接著冷卻至室溫且用20mL鹽水及60mL EtOAc稀釋。分離各層且水層用20mL EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。分離出白色固體(86-A)且無需進一步純化即使用。
LCMS：(M+H：330.2)
用於製備化合物86-B之程序
化合物86-A(88.00mg，267.13umol)溶解於甲酸乙酯(395.78mg，5.34mmol，430.20uL)中且用甲醇鈉(5.4M於甲醇中，197.87uL)處理。該混合物用甲苯(3.82mL)稀釋且攪拌隔夜。接著添加水，隨後添加1N HCl以調節pH至約5。接著添加乙酸乙酯且分離各層。有機相用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以提供油狀物。該材料無需進一步純化接著用於下一步驟。LCMS：(M+H：358.2)。先前所獲得之油狀物(95.50mg，267.18umol)溶解於乙醇(1.27mL)及水(63.61uL)中，添加鹽酸羥胺(185.66mg，2.67mmol)。該溶液在回流下攪拌持續2小時。接著移除溶劑以提供固體。該固體接著溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液中且添加乙酸乙酯。接著分離各層且有機層用水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。此材料(86-B)無需純化接著用於下一步驟。
LCMS：(M+H：355.2)
用於製備化合物86-C之程序
在室溫下在氮氣下向86-B(94.70mg，267.18umol)於***(2.67mL)中之溶液中添加甲醇鈉(4.37M，305.70uL)。該混合物在此溫度下攪拌持續2小時，接著用***稀釋，接著用5% HCl溶液洗滌(2次)。組合水層且用***萃取(2次)且經組合之有機層用水、接著鹽水洗滌，之後經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮。淡黃色泡沫(86-C)無需進一步純化即用於該系列中之下一步驟。
LCMS：(M+H：355.2)
用於製備化合物86-Ent1及86-Ent2之程序
化合物86-C(94.70mg，267.18umol)溶解於甲苯(2.67mL)中且添加DDQ(66.72mg，293.90umol)。該混合物加熱至100℃持續90分鐘，接著冷卻至室溫。反應經過濾且濃縮。殘餘物接著藉由管柱層析法(10-75% EtOAc/庚烷，12g管柱)純化。產物經分離為油狀物，其接著藉由SFC(管柱：CHIRALPAK IG 30×250 mm，5um。方法：40%甲醇於CO2中[流動速率：100 mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分離以提供呈灰白色固體狀之86-Ent-1(14.8mg，Rt=2.49min)及86-Ent-2(14.3mg，Rt=4.09min)。
關於86-Ent1之資料
HPLC：(純度：98%)
LCMS：(M+H：353.2)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ 8.52(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.23-7.19(m,2H),3.99-3.87(m,2H),3.78-3.69(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.46-3.41(m,3H),3.35(ddd,J=3.7,7.9,14.0Hz,1H),2.49(dd,J=2.1,13.1Hz,1H),2.12(ddt,J=7.3,12.2,13.4Hz,1H),1.79(ddd,J=2.1,6.7,13.7Hz,1H),1.20(s,3H),0.59(s,3H)。
關於86-Ent2之資料
HPLC：(純度：98%)
LCMS：(M+H：353.2)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.52(s,1H),7.38-7.33(m,3H),7.23-7.20(m,2H),4.00-3.87(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.46-3.41(m,3H),3.35(ddd,J=3.7,7.9,14.0Hz,1H),2.49(dd,J=2.4,13.4Hz,1H),2.12(ddt,J=7.3,12.2,13.4Hz,1H),1.79(ddd,J=2.1,6.6,13.9Hz,1H),1.20(s,3H),0.59(s,3H)。
實例70：合成化合物87-Ent1及87-Ent2
化合物87-Ent1及87-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於合成87-A之程序。
NaH(99mg，2.48mmol，2.0eq)在0℃下添加至化合物85-A(400mg，1.24mmol，1.0eq)於DMF 10mL中之溶液中。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。隨後，2-氟苯甲基氯(352mg，1.87mmol，1.5eq)添加至該混合物中。所得混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物85-A完全地經消耗。該混合物傾倒至水50mL中，且過濾。乾燥濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物87-A(500mg，91.9%產率)
LCMS：(M+H：410.1)。
1 HNMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ：7.56-7.58(m,2H),7.30-7.32(m,2H),7.25-7.27(m,2H),7.01-7.04(m,3H),4.64(d,J=15.6Hz,1H),4.50(d,J=14.8Hz,1H),3.93-3.97(m,4H),3.17-3.19(m,1H),2.97-2.99(m,1H),2.53-2.57(m,1H),2.16-2.19(m,3H),2.05-2.15(m,2H),1.62-1.66(m,1H),1.21-1.25(m,1H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.86-0.88(m,1H)。
用於87-Ent1及87-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
粗反應混合物藉由製備型TLC PE/EtOAc=2/1純化以獲得外消旋化合物，該外消旋化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以生成呈白色固體狀之87-Ent1(67mg，42.1%產率)及87-Ent2(67mg，42.1%產率)。
關於87-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.47(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.34-7.36(m,4H),7.09-7.19(m,2H),7.06-7.08(m,2H),4.88(d,J=14.4Hz,1H),4.74(d,J=14.0Hz,1H),3.51-3.63(m,2H),2.39-2.43(m,2H),1.83-1.89(m,1H),1.65-1.66(m,1H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：：(管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃(ee：99.82%)
LCMS：(M+H：389.1)。
關於87-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.47(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.35-7.36(m,4H),7.12-7.19(m,2H),7.08-7.09(m,2H),4.88(d,J=14.4Hz,1H),4.74(d,J=14.4Hz,1H),3.51-3.63(m,2H),2.39-2.43(m,2H),1.84-1.89(m,1H),1.63-1.65(m,1H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：：(管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃(ee：98.96%)。
LCMS：(M+H：389.0)。
實例71：合成化合物88-Ent1及88-Ent2
化合物88-Ent1及88-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備88-A之程序：
NaH(120mg，3.0mmol，2.0eq)在0℃下添加至化合物85-A(450mg，1.50mmol，1.0eq)於DMF 10mL中之溶液中。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。隨後，三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(480mg，2.3mmol，1.5eq)添加至該混合物中。所得混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物85-A完全地經消耗。該混合物傾倒至水50mL中，且過濾。乾燥濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物88-A(480mg，72.0%產率)。
1 HNMR：(400MHz，甲醇-d 4 )δ：7.55-7.57(m,2H),7.32-7.36(m,2H),7.26-7.38(m,1H),5.72-6.02(m,1H),3.93-3.96(m,4H),3.72-3.76(m,1H),3.69-3.70(m,1H),3.27-3.29(m,1H),3.08-3.11(m,1H),2.56-2.58(m,1H),2.13-2.15(m,1H),2.02-2.11(m,2H),1.97-1.99(m,2H),1.62-1.65(m,1H),1.23-1.29(m,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.86-0.88(m,1H)。
用於化合物88-Ent1及88-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
粗反應藉由製備型TLC(PE/EtOAc=2/1)純化以獲得外消旋化合物，該外消旋化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以生成呈白色固體狀之88-Ent1(48mg，56.8%產率)及88-Ent2(48mg，56.8%產率)。
關於88-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.38(s,1H),7.39-7.43(m,3H),7.13-7.16(m,2H),6.02-6.32(m,1H),3.90-3.99(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.62-3.68(m,2H),2.43-2.45(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.76-1.78(m,1H),1.16(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：：(管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5 min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃(ee：99.58%)
LCMS：(M+H：345.1)。
關於88-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.34(s,1H),7.41-7.43(m,3H),7.13-7.16(m,2H),6.02-6.32(m,1H),3.99-4.02(m,1H),3.70-3.77(m,1H),3.62-3.68(m,2H),2.43-2.45(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.74-1.79(m,1H),1.16(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：：(管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：35℃(ee：99.30%)。
LCMS：(M+H：345.1)。
實例72：合成89-Ent1及89-Ent2
化合物89-Ent1及89-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備89-A之程序：
在10-18℃下向化合物85-A(600mg，2mmol，1.0eq)及4-氟苯甲基氯(576mg，4mmol，1.0eq)於DMF(10mL)中之溶液中逐份添加NaH(160mg，4mmol，2.0eq)。該反應混合物在10-18℃下攪拌持續6h。LCMS顯示出化合物85-A完全地經消耗。該反應混合物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅且用 MTBE(50mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈白色固體狀之化合物89-A(645mg，產率：71%)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR：(400MHz，氯仿-d)δ：7.57(d,J=7.4Hz,2H),7.34-7.40(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.03-7.15(m,3H),6.90-6.99(m,2H),4.49-4.63(m,2H),4.39(d,J=14.8Hz,1H),3.88-4.00(m,4H),3.06-3.17(m,1H),2.88(td,J=8.2,13.2Hz,1H),2.49-2.61(m,1H),1.87-2.22(m,5H),1.64(td,J=3.4,13.6Hz,1H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)。
用於化合物89-Ent1及89-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
濃縮最終DDQ氧化混合物以生成粗物質且用EtOAc(50ml)稀釋。該混合物用飽和NaHCO3(50mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由製備型TLC(EtOAc/PE=1：1)純化以生成220mg(產率：62%)外消旋混合物。該外消旋混合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，5um)，條件：Neu-MeOH)分離以生成89-Ent1(35mg，產率：16%，Rt=3.355min)及89-Ent2(36mg，產率：16%，Rt=3.694min)。兩者均呈蒼白固體狀獲得。
關於89-Ent1之光譜
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.47(s,1H),7.31-7.40(m,5H),7.01-7.14(m,4H),4.86(d,J=14.2Hz,1H),4.52(d,J=14.4Hz,1H),3.38-3.56(m,2H),2.33-2.43(m,2H),1.85(br dd,J=7.4,13.4Hz,1H),1.60-1.69(m,1H),1.12(d,J=6.2Hz,3H)。
SFC：(ee：98.2%)
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H=389.1)
關於89-Ent2之光譜
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.47(s,1H),7.31-7.40(m,5H),7.01-7.14(m,4H),4.86(d,J=14.2Hz,1H),4.52(d,J=14.4Hz,1H),3.38-3.56(m,2H),2.33-2.43(m,2H),1.85(br dd,J=7.4,13.4Hz,1H),1.60-1.69(m,1H),1.12(d,J=6.2Hz,3H)。
SFC：(ee：97.2%)
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H=389.1)
實例73：合成90-Ent1及90-Ent2
化合物90-Ent1及90-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備90-A之程序：
在10-18℃下向化合物85-A(600mg，2mmol，1.0eq)及NaH(160mg，4mmol，2.0eq)於DMF(10mL)中之溶液中一次性添加(溴甲基)環丙烷(536mg，4mmol，1.0eq)。該反應混合物在10-18℃下攪拌持續18h。LCMS顯示出化合物85-A完全地經消耗。該反應混合物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅且用MTBE(50mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水(100mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈白色固體狀之化合物90-A(620mg，產率：71%)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ：7.37-7.50(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.06-7.12(m,1H),3.67-3.87(m,4H),3.16-3.22(m,1H),3.10(dd,J=2.2,9.2Hz,1H),2.82-2.96(m,2H),2.39(qd,J=6.4,12.29Hz,1H),2.02-2.12(m,1H),1.91-2.00(m,2H),1.72-1.85(m,2H),1.47(td,J=3.2,13.6Hz,1H),1.06-1.11(m,1H),0.82(d,J=6.4Hz,3H),0.67-0.78(m,2H),0.17-0.30(m,2H),-0.08-0.05(m,2H)
用於化合物90-Ent1及90-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
濃縮最終DDQ氧化混合物以生成粗物質且用EtOAc(50ml)稀釋。該混合物用飽和NaHCO3(50mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由製備型TLC(EtOAc/PE=1：1)純化以生成外消旋混合物。該外消旋混合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，5um)，條件：Neu-MeOH)分離以生成90-Ent1(19425-102-1，72mg，產率：34%，Rt=3.336min)及90-Ent2(19425-102-2，65mg，產率：30.9%，Rt=3.934min)。兩者均呈蒼白固體狀。
關於90-Ent1之光譜
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.45(s,1H),7.32-7.44(m,3H),7.19(dd,J=1.6,8.0Hz,2H),3.67-3.77(m,1H),3.53-3.65(m,2H),3.27(dd,J=6.8,13.8Hz,1H),2.36-2.49(m,2H),1.90(br dd,J=7.2,13.8Hz,1H),1.63-1.74(m,1H),1.06-1.24(m,4H),0.59-0.71(m,2H),0.31-0.42(m,2H)。
SFC：(ee：99.1%)
HPLC：(純度：95.4%)
LCMS：(M+H=335.0)
關於90-Ent2之光譜
1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.45(s,1H),7.32-7.44(m,3H),7.19(dd,J=1.6,8.0Hz,2H),3.67-3.77(m,1H),3.53-3.65(m,2H),3.27(dd,J=6.8,13.8Hz,1H),2.36-2.49(m,2H),1.90(br dd,J=7.2,13.8Hz,1H),1.63-1.74(m,1H),1.06-1.24(m,4H),0.59-0.71(m,2H),0.31-0.42(m,2H)。
SFC：(ee：99.5%)
HPLC：(純度：98.4%)
LCMS：(M+H=335.0)
實例74：合成91-Ent1及91-Ent2
化合物91-Ent1及91-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備91-A之程序：
在N2保護下向化合物85-A(800mg，2.65mmol，1.0eq.)於無水DMF(10mL)中之懸浮液中添加60% NaH(530mg，13.25mmol，5.0eq.)。該反應混合物攪拌持續20分鐘，接著添加異丙基溴(1.6g，13.25mmol，5.0eq)。所得混合物在9-15℃攪拌持續40小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/1)顯示出偵測到新斑點。該反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)淬滅，用EtOAc(80mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由combi flash(5%-30% EtOAc/PE)純化以生成呈白色固體狀之化合物91-A(500mg，55%產率)。
LCMS：(M+H：344.2)
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.53-7.55(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.18-7.22(m,1H),4.78-4.85(m,1H),3.91-3.98(m,4H),3.02-3.08(m,1H),2.53-2.63(m,2H),1.78-2.26(m,5H),1.57-1.62(m,1H),1.20-1.31(m,1H),1.05(d,J=6.8Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3H)。
用於化合物91-Ent1及91-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
粗DDQ反應混合物在減壓下濃縮，殘餘物用H2O(15mL)及飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋，用EtOAc(40mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由combi flash(5%-40% EtOAc/PE)純化以生成所需化合物200mg，其進一步藉由製備型 SFC(管柱：AD(250mm*30mm；10um)；條件：Neu-EtOH；30%)純化且藉由製備型HPLC(管柱：Xtimate C18 150mm*25mm；5um)；條件：水(10mM NH4HCO3)-CAN；35%-65%)再純化以生成呈白色固體狀之所需化合物91-Ent1(38mg，28%產率)及91-Ent2(36mg，28%產率)。
91-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.45(s,1H),7.37-7.40(m,3H),7.12-7.14(m,2H),4.95-5.04(m,1H),3.35-3.50(m,2H),2.30-2.48(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：(Rt=3.337min，ee：99.86%)
LCMS：(M+H：323.0)
91-Ent2之光譜：
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.45(s,1H),7.37-7.40(m,3H),7.12-7.14(m,2H),4.93-5.02(m,1H),3.35-3.50(m,2H),2.30-2.48(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.24(d,J=7.2Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：(Rt=4.232min，ee：99.80%)
LCMS：(M+Na：345.1)
實例75：合成化合物92-Ent1及92-Ent2
化合物92-Ent1及92-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備92-A之程序：
在N2氛圍下向化合物60-E(500mg)於Py/THF(1mL/5mL)中之混合物中添加Pd/C(0.13g，10%)。該混合物在35℃下在H2氛圍下攪拌持續20小時。LCMS顯示出起始材料幾乎均經消耗且觀察到所需產物。過濾該混合物且濾液用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液以生成呈黃色固體狀之化合物92-A(380mg，77%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=7.61-7.69(m,2H),7.32-7.40(m,3H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.2Hz,2H),4.45-4.57(m,2H),3.80(s,3H),3.00-3.19(m,2H),2.74-2.94(m,2H),2.25-2.41(m,3H),2.08-2.20(m,2H),1.98-2.05(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。
用於化合物92-Ent1及92-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
該混合物用H2O(20mL)稀釋且用EtOAc(25mL×3)萃取。經組合之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液以生成殘餘物，該殘餘物藉由製備型TLC(PE：EtOAc=5：1)純化以生成呈固體狀之外消旋產物(40mg，66.7%產率)。該外消旋體藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，5um)，移動相：Neu-MeOH；流動速率：60mL/min)分離以供應呈白色固體狀之92-Ent1(5mg，12.5%產率，Rt=3.754min)及92-Ent2(5mg，12.5%產率，Rt=5.122min)。
92-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=8.52(s,1H),7.31-7.41(m,5H),7.06-7.14(m,2H),6.95-6.97(m,1H),6.91-6.95(m,1H),4.88(d,J=14.2Hz,1H),4.50(d,J= 14.2Hz,1H),3.83-3.90(m,3H),3.40-3.60(m,2H),2.27-2.50(m,2H),1.85(m,1H),1.63-1.70(m,1H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)
HPLC：(純度：99.1%)
SFC：(ee：100%)
LCMS：(M+H：401.0)
92-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ=8.52(s,1H),7.30-7.41(m,5H),7.10(d,J=4.4Hz,2H),6.95(d,J=7.8Hz,2H),4.88(d,J=13.6Hz,1H),4.50(d,J=14.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.40-3.59(m,2H),2.40(d,J=6.8Hz,2H),1.79-1.93(m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.14(d,J=4.4Hz,3H)
HPLC：(純度：100%)
SFC：(ee：99.3%)
LCMS：(M+H：401.0)
實例76：合成93-Ent1及93-Ent2
化合物93-Ent1及93-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備93-A之程序：
在16℃下向NaH(60%,150mg，3.75mmol，1.5eq.)於DMF(5mL)中之懸浮液中添加化合物85-A(750mg，2.5mmol，1.0eq.)且在16℃下攪拌持續1小時。接著在16℃下添加3-氟苯甲基溴(570mg，3.0mol，1.2eq.)且在16℃下攪拌持續16小時。接著，該反應溶液藉由水(50mL)淬滅且藉由EA(50 mL×3)萃取，經組合之有機層藉由水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。溶劑之蒸發提供了白色固體93-A(800mg，粗物質)。
LCMS：([M+H]：410.2)
用於化合物93-Ent1及93-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
接著完成之DDQ反應用EA(30mL)稀釋且藉由飽和NaHCO3溶液(15mL)、水(15mL×3)及鹽水(10mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥。該溶液在減壓下濃縮以提供黑色油狀物，該黑色油狀物藉由製備型TLC(PE/EA=2/1)純化以提供黃色固體(170mg)。產物(外消旋體，170mg)藉由SFC(管柱：AD 250mm*30mm，10um；條件：MeOH-CO2，40%)分離以提供呈白色固體狀之93-Ent1(36mg，產率=16%)及呈白色固體狀之93-Ent2(30mg，產率=13.6%)。
關於93-Ent1之光譜
1 H NMR：(甲醇-d4,400MHz)：δ=8.34(s,1H),7.34-7.50(m,4H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.14-7.20(m,3H),7.05-7.12(m,1H),4.82(d,J=14.3Hz,1H),4.64(d,J=14.6Hz,1H),3.48-3.64(m,2H),2.57(td,J=13.1,2.8Hz,1H),2.33-2.43(m,1H),1.86-1.96(m,1H),1.53-1.68(m,1H),1.08(d,J=6.6Hz,3H)。
LCMS：([M+H]：389.0)。
HPLC：(純度：95.97%)。
SFC：(ee：100%)。
關於93-Ent2之光譜
1 H NMR：(甲醇-d4,400MHz)：δ=8.34(s,1H),7.34-7.50(m,4H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.14-7.20(m,3H),7.05-7.12(m,1H),4.82(d,J=14.3Hz,1H),4.64(d,J=14.6Hz,1H),3.48-3.64(m,2H),2.57(td,J=13.1,2.8Hz,1H),2.33-2.43(m,1H),1.86-1.96(m,1H),1.53-1.68(m,1H),1.08(d,J=6.6Hz,3H)。
LCMS：([M+Na]：411.0)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(ee：98.88%)。
實例77：合成94-Ent1及94-Ent2
化合物94-Ent1及94-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備94-A之程序：
NaH(79mg，1.98mmol，2.0eq)在0℃下添加至化合物85-A(300mg，0.99mmol，1.0eq)於DMF 4mL中之溶液中。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。隨後，3-甲氧基苯甲基氯(232mg，1.49mmol，1.5eq)添加至該混合物中。所得混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS(19441-143-1A)顯示出化合物85-A完全地經消耗。該混合物傾倒至水50mL中，且過濾。乾燥濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物94-A(410mg，97.7%產率)，其直接地用於下一步驟。
用於化合物94-Ent1及94-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
濃縮DDQ反應混合物以獲得殘餘物，且該殘餘物藉由製備型TLC PE/EtOAc=2/1純化以獲得外消旋化合物，該外消旋化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以生成呈白色固體狀之94-Ent1(51mg，32.0%產率)及94-Ent2(77mg，35.8%產率)。
關於94-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.50(s,1H),7.32-7.36(m,4H),7.10-7.12(m,2H),6.92-6.94(m,2H),4.92(d,J=14.0Hz,1H),4.49(d,J=14.0Hz,1H),3.83(s,3H), 3.44-3.54(m,2H),2.39-2.41(m,2H),1.82-1.84(m,1H),1.60-1.66(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：96.51%)
SFC：：(管柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：95.46%)
LCMS：(M+H：401.1)。
關於94-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.50(s,1H),7.32-7.36(m,4H),7.11-7.12(m,2H),6.92-6.94(m,2H),4.92(d,J=14.0Hz,1H),4.49(d,J=14.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.44-3.56(m,2H),2.39-2.41(m,2H),1.82-1.87(m,1H),1.63-1.65(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：98.57%)。
SFC：：(管柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：96.25%)。
LCMS：(M+H：401.1)。
實例78：合成95-Ent1及95-Ent2
化合物95-Ent1及95-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備95-A之程序：
在N2保護下在15-23℃下向化合物85-A(300mg，0.995mmol，1.0eq.)於無水DMF(8mL)中之懸浮液中添加60% NaH(119.4mg，2.985mmol，3.0eq.)且攪拌持續30分鐘。接著添加4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽(216mg，1.294mmol，1.3eq)且所得混合物在50℃下攪拌持續3小時。TLC(石油醚/EtOAc=1/1)顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到新斑點。該反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅，用EtOAc(50mL×3)萃取(組合處理與19146-85-1)。經組合之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由combi flash(30%-100% EtOAc/PE)純化以生成呈淺黃色固體狀之化合物95-A(430mg，81.9%產率)。
LCMS：(M+H：396.1)
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.58-7.60(m,2H),7.27-7.30(m,3H),7.20-7.23(m,2H),4.25-4.39(m,2H),3.92-3.97(m,4H),3.82(s,3H),3.09-3.15(m,1H),2.89-2.99(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.29-2.35(m,1H),1.91-2.21(m,4H),1.60-1.64(m,1H),1.25-1.32(m,1H),0.96(d,J=6.4Hz,3H)。
用於化合物95-Ent1及95-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
該DDQ反應混合物冷卻至室溫且用水(80mL)及飽和NaHCO3水溶液(50mL)淬滅，用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由combi flash(10%-60% EtOAc/PE)純化以生成所需化合物，其進一步藉由製備型HPLC(管柱：Xtimate C18 150mm*25mm；5um)；條件：水(10mM NH4HCO3)-ACN；30%-60%)及製備型SFC(管柱：AD(250mm*30mm；10um)；條件：Neu-EtOH； 40%)純化以生成呈白色固體狀之所需化合物95-Ent1(77mg，50%產率)及95-Ent2(73mg，50%產率)。
95-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.44(s,1H),752(s,1H),7.47(s,1H),7.32-7.34(m,3H),7.01-7.03(m,2H),4.66-4.70(m,1H),4.34-4.37(m,1H),3.91(s,3H),3.48-3.62(m,2H),2.31-2.41(m,2H),1.83-1.88(m,1H),1.60-1.67(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：(Rt=3.593min，ee：100%)
LCMS：(M+H：375.0)
95-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.44(s,1H),752(s,1H),7.47(s,1H),7.30-7.34(m,3H),7.01-7.03(m,2H),4.66-4.70(m,1H),4.34-4.37(m,1H),3.91(s,3H),3.48-3.62(m,2H),2.31-2.42(m,2H),1.83-1.88(m,1H),1.61-1.67(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：99.48%)
SFC：(Rt=4.751min，ee：100%)
LCMS：(M+H：375.0)
實例79：合成96-Ent1及96-Ent2
化合物96-Ent1及96-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備96-A之程序：
在0℃下向化合物85-A(500mg，1.66mmol，1.0eq.)於DMF 10mL中之溶液中添加NaH(664mg，16.6mmol，10.0eq)。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。溴環丁烷(2.3g，16.6mmol，10.0eq)添加至該混合物中。所得混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物85-A完全地經消耗。該混合物傾倒至水50mL中，且過濾。乾燥濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物96-A(220mg，37.3%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.56-7.61(m,2H),7.23-7.31(m,3H),4.85-4.91(m,1H),3.96-3.99(m,4H),3.26-3.30(m,1H),2.78-2.80(m,1H),2.58-2.60(m,1H),2.22-2.24(m,4H),2.02-2.04(m,3H),1.97-1.99(m,1H),1.59-1.63(m,1H),1.26-1.30(m,1H),0.99-1.01(m,3H)。
用於化合物96-Ent1及96-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
濃縮DDQ反應混合物以獲得殘餘物，且該殘餘物藉由製備型TLC PE/EtOAc=3/1純化以獲得外消旋化合物，該外消旋化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以生成呈白色固體狀之96-Ent1(15mg，37.7%產率)及呈白色固體狀之96-Ent2(15mg，37.7%產率)。
關於96-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.43(s,1H),7.36-7.40(m,3H),7.10-7.12(m,2H),4.93-5.02(m,1H),3.60-3.65(m,1H),3.49-3.50(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.32-2.36(m,1H),2.25-2.30(m,4H),1.81-1.82(m,1H),1.80-1.82(m,2H),1.63-1.65(m1H),1.16(d,J=6.4Hz,1H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mmI.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：91.4%)。
LCMS：(M+H：335.1)。
關於96-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.43(s,1H),7.36-7.40(m,3H),7.10-7.12(m,2H),4.93-5.02(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.49-3.50(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.30-2.32(m,1H),2.25-2.28(m,4H),1.81-1.82(m,1H),1.79-1.80(m,2H),1.64-1.66(m2H),1.16(d,J=6.4Hz,1H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：92.3%)。
LCMS：(M+H：335.1)。
實例80：合成97-Ent1及97-Ent2
化合物97-Ent1及97-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。
用於製備97-A之程序：
在N2保護下在22-34℃下向化合物85-A(500mg，1.66mmol，1.0eq.)於無水DMF(12mL)中之懸浮液中添加60% NaH(266mg，6.64mmol，4.0eq.)且攪拌持續30分鐘。接著添加2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(354mg，2.16mmol，1.3eq)且所得混合物在50℃下攪拌持續2小時。TLC(EtOAc)顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到新斑點。該反應混合物傾倒至飽和NH4Cl水溶液(80mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(80mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以生成呈灰白色固體狀之粗化合物97-A(786mg，粗物質)，該化合物無需進一步純化直接地用於下一步驟中。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.45(d,J=4.4Hz,1H),7.53-7.62(m,3H),7.27-7.31(m,2H),7.21-7.24(m,1H),7.10-7.14(m,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),4.63(s,2H),3.95-3.98(m,4H),3.02-3.22(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.09-2.35(m,4H),1.86-1.97(m,1H),1.62-1.65(m,1H),1.24-1.32(m,1H),0.98(d,J=6.4Hz,3H)。
用於化合物97-Ent1及97-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
DDQ反應混合物傾倒至水(50mL)中且用EtOAc(40mL×4)萃取。經組合之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由combi flash(20%-100% EtOAc/PE)純化以生成所需化合物，該化合物進一步藉由製備型SFC(管柱：Chiralcel OD(250mm*30mm；5um)；條件：0.1% NH3H2O-EtOH；30%)純化以生成呈白色固體狀之所需化合物97-Ent1(28mg，40.9%產率)及97-Ent2(29mg，40.9%產率)。
97-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.63(d,J=4.4Hz,1H),8.45(s,1H),7.69-7.73(m,1H),7.33-7.40(m,4H),7.26-7.28(m,1H),7.21-7.25(m,2H),4.96-5.00(m,1H),4.61-4.65(m,1H),3.82-3.87(m,1H),3.62-3.69(m,1H),2.39-2.50(m,2H),1.85-1.90(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.14(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：(Rt=3.518min，ee：97.30%)
LCMS：(M+H：372.1)
97-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.63(d,J=4.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.69-7.73(m,1H),7.33-7.40(m,4H),7.26-7.28(m,1H),7.22-7.25(m,2H),4.96-5.00(m,1H),4.61-4.65(m,1H),3.82-3.87(m,1H),3.62-3.69(m,1H),2.37-2.50(m,2H),1.85-1.90(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.14(d,J=6.4Hz,3H).
HPLC：(純度：99.30%)
SFC：(Rt=3.706min，ee：94.42%)
LCMS：(M+H：372.1)
實例81：合成98-Ent1及98-Ent2
化合物98-Ent1及98-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得，注意TBS基團在用NH2OH*HCl處理時經移除且替代氧化程序用於下文所述之最後步驟中。
用於製備98-A之程序：
在N2保護下在21-30℃下向化合物85-A(500mg，1.66mmol，1.0eq.)於無水DMF(12mL)中之懸浮液中添加60% NaH(265.6mg，6.64mmol，4.0eq.)且攪拌持續30分鐘。接著添加化合物85-A(516mg，2.16mmol，1.3eq) 且所得混合物在21-30℃下攪拌持續6小時。TLC(PE/EtOAc=3/1)顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到新斑點。該反應混合物傾倒至飽和NH4Cl水溶液(80mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以生成呈淺棕色油狀之粗化合物98-A(890mg，1.66mmol，粗物質)，該化合物無需進一步純化直接地用於下一步驟中。
LCMS：(M+H：460.3)。
用於製備98-B之程序：
化合物98-B可以類似於關於由85-B合成85-F所述之方式的方式由98-A製得。
用於製備98-Ent1及98-Ent2之程序(替代氧化方案)：
在N2保護下向在冰水浴中冷卻至0℃之化合物98-B(240mg，0.735mmol，1.0eq.)於無水DMF(8mL)中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基海因[DBDMH(105.2mg，0.368mmol，0.5eq.)。所得混合物在0℃下攪拌持續1小時，添加吡啶(581.4mg，7.35mg，10eq)，且該反應混合物在55℃下加熱持續16小時。LCMS(19146-136-1A)顯示出偵測到所需化合物MS值。接著將反應混合物傾倒至水(80mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由combi flash(20%-80% EtOAc/PE)純化以生成所需化合物，該化合物進一步藉由製備型SFC(管柱：AD(250mm*30mm；5um)；條件：Neu-IPA；30%)分離以生成呈白色固體狀之所需化合物98-Ent1(56mg，46.9%產率)及98-Ent2(56mg，46.9%產率)。
98-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.41(s,1H),7.35-7.43(m,3H),7.19-7.22(m,2H),3.91-4.02(m,3H),3.72-3.77(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.46-3.52(m,1H),2.39-2.48(m,3H),1.87-1.92(m,1H),1.67-1.77(m,1H),1.15(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)
SFC：(Rt=3.981min，ee：99.90%)
MS：(M+H：325.1)
98-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 8.40(s,1H),7.35-7.43(m,3H),7.19-7.22(m,2H),3.90-4.00(m,3H),3.72-3.77(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.46-3.52(m,1H),2.40-2.48(m,3H),1.87-1.92(m,1H),1.68-1.77(m,1H),1.15(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC：(純度：98.19%)
SFC：(Rt=4.671min，ee：99.94%)
MS：(M+H：325.1)
實例82：合成99-Ent1及99-Ent2
化合物99-Ent1及99-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
用於製備99-A之程序：
在10-22℃下向化合物85-A(600mg，2mmol，1.0eq)及NaH(240mg，6mmol，3.0eq)於DMF(10mL)中之溶液中一次性添加3-(氯甲基)吡啶(978mg，6mmol，3.0eq)。該反應混合物在10-22℃下攪拌持續18h。LCMS 顯示出化合物85-A完全地經消耗。該反應混合物用飽和NH4Cl(30mL)淬滅且用EA(50mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色油狀之化合物99-A(800mg，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H：393.2)
用於化合物99-Ent1及99-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，粗DBMDH氧化混合物用水(20mL)稀釋，用EtOAc(15mL×4)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC(DCM：EtOAc=2：1)純化以供應外消旋體(約90mg)，該外消旋體藉由SFC(條件：Neu-EtOH，管柱：C2 250mm*30mm，10um)分離以供應呈白色固體狀之99-Ent1(約30mg，純度：用HPLC偵測為92.03%)及呈白色固體狀之99-Ent2(約30mg，純度：用HPLC偵測為85.88%)。
99-Ent1(30mg，純度：92.03%)藉由製備型HPLC(條件：水(0.225% FA-ACN)，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)再純化以供應不純產物(約15mg，純度：藉由SFC偵測為91.571%)，該產物進一步藉由SFC(條件：Neu-MeOH，管柱：AD 250mm*30mm，5um)分離以供應呈白色固體狀之99-Ent1(11mg，9.26%產率，Rt=3.188min)。
99-Ent2(約30mg，純度：85.88%)藉由製備型HPLC(條件：水(0.225% FA-ACN)，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)再純化以供應不純產物(約15mg，純度：用SFC偵測為93.83%)，該產物進一步藉由SFC(條件：Neu-MeOH，管柱：Chiral park AS-H 250mm*30mm，5um)分離以供應呈白色固體狀之99-Ent2(11mg，9.26%產率，Rt=5.216min)。
化合物99-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.64(br s,2H),8.46(s,1H),7.80(br d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.40(m,4H),7.02-7.08(m,2H),4.85(d,J=14.0Hz,1H),4.64(d,J=14.4Hz,1H),3.45-3.62(m,2H),2.35-2.45(m,2H),1.88(m,1H),1.67(m,1H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)
HPLC：(純度：98.03%)
SFC：(純度：98.491%)
LCMS：(M+H：372.0)
化合物99-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.65(br s,2H),8.46(s,1H),7.80(br d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.39(m,4H),7.02-7.09(m,2H),4.85(d,J=14.4Hz,1H),4.64(d,J=14.Hz,1H),3.45-3.62(m,2H),2.35-2.45(m,2H),1.88(m,1H),1.69(m,1H),1.13(d,J=6.0Hz,3H)
HPLC：(純度：93.35%)
SFC：(純度：97.833%)
LCMS：(M+H：372.0)
實例83：合成100-Ent1及100-Ent2
化合物100-Ent1及100-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
用於製備100-A之程序：
在0℃下向化合物85-A(600mg，2mmol，1.0eq.)於15mL DMF中之溶液中逐滴添加NaH(240mg，6mmol，3.0eq)。15分鐘之後，添加4-(氯甲基)吡啶且該反應混合物在22-26℃下攪拌持續18h。LCMS顯示出觀察到所需質量反應。該混合物用飽和水(60mL)稀釋且用EA(40mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(30mL*2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以供應呈黃色油狀之粗化合物100-A(800mg，粗物質)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：([M+H]：393.2)
用於化合物100-Ent1及100-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，粗DBMDH氧化混合物用水(30mL)稀釋，用EtOAc(35mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以獲得殘餘物，該殘餘物藉由製備型TLC(EtOAc,Rf=0.4)純化以供應呈黃色油狀之外消旋體(50mg，產率=74%)。
該外消旋體進一步藉由SFC(條件：Neu-EtOH，管柱：AD(250mm*30mm，5um))分離以供應呈白色固體狀之100-Ent1(7mg，Rt=1.314min，產率=28%)及呈白色固體狀之100-Ent2(7mg，Rt=2.667min，產率=28%)。
關於100-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.68-8.63(m,2H),8.46(s,1H),7.40-7.35(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.11-7.07(m,2H),4.73(q,J=14.40Hz,2H),3.59-3.42(m,2H),2.46-2.39(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.14(d,J=6.0Hz,3H)
HPLC：(純度：98.22%)
SFC：(純度：99.25%)
LCMS：([M+H]：372.1)
關於100-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.67-8.62(m,2H),8.46(s,1H),7.41-7.36(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.11-7.07(m,2H),4.73(q,J=14.8Hz,2H),3.57-3.41(m,2H),2.46-2.37(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.14(d,m，J=6.0Hz,3H)
HPLC：(純度：96%)
SFC：(純度：97.42%)
LCMS：([M+H]：372.1)
實例84：合成101-Ent1及101-Ent2
化合物101-Ent1及101-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
用於製備101-A之程序：
向化合物85-A(500mg，1.7mmol，1eq.)於10mL DMF中之溶液中添加NaH(136mg，3.4mmol，2.0eq)，該混合物在26℃下攪拌持續1.5h。隨後，添加3-(溴甲基)-5-甲基異噁唑(438mg，2.49mmol，1.5eq)且所得混合物在23~28℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EtOAc=2：1)顯示出觀察到一個新斑點。該混合物傾倒至30mL冰-水中，用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=90：10~80：20~70：30)純化以供應呈無色膠狀之化合物101-A(540mg，62.8%產率，純度：78.3%)。
LCMS：(M+H：397.2)
用於化合物101-Ent1及101-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，粗DBMDH氧化混合物用EtOAc(30m)稀釋，用1M HCl水溶液(10mL×2)、鹽水(10mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：1)純化以供應外消旋體(約40mg)，該外消旋體藉由SFC(條件：Neu-IPA，管柱：AD 250mm*30mm；5um)分離以供應呈白色固體狀之101-Ent1(13mg，21.8%產率，Rt=4.152min)及呈白色固體狀之101-Ent2(15mg，25.1%產率，Rt=4.827min)。
101-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.42(s,1H),7.34-7.41(m,3H),7.12(m,2H),6.06(d,J=0.8Hz,1H),4.82(d,J=14.8Hz,1H),4.59(d,J=14.8Hz,1H),3.68-3.76(m,1H),3.58(m,1H),2.46(d,J=0.8Hz,3H),2.38-2.43(m,2H),1.89(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.14(d,J=6Hz,3H)。
HPLC：(純度：99.34%)。
SFC：(純度：99.78%)。
LCMS：(M+H：376.0)。
101-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.42(s,1H),7.35-7.40(m,3H),7.12(m,2H),6.06(s,1H),4.82(d,J=14.8Hz,1H),4.59(d,J=15.2Hz,1H),3.68-3.75(m,1H),3.58(m,1H),2.46(s,3H),2.38-2.43(m,2H),1.89(m Hz,1H),1.71(m,1H),1.14(d,J=6.0Hz,3H)。
HPLC：(純度：98.51%)。
SFC：(純度：99.91%)。
LCMS：(M+H：376.0)。
實例85：合成102-Ent1及102-Ent2
化合物102-Ent1及102-Ent2可以類似於關於85-Ent1及85-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
在26℃下向化合物85-A(600mg，2.0mmol，1.0eq.)於DMF(15mL)中之懸浮液中添加NaH(240mg，6.0mmol，3.0eq.)且在26℃下攪拌持續1小時。接著在26℃下添加4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(352mg，2.5mmol，1.25eq.)且反應懸浮液在26℃下攪拌持續16小時。該反應溶液藉由水(30mL)淬滅，用EA(30mL×3)萃取。經組合之有機層藉由水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。濾液在減壓下蒸發以供應黃色固體(570mg，產率=70%)。
LCMS：([M+H]：407.2)
用於化合物102-Ent1及102-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，粗DBMDH氧化混合物藉由水(15mL)稀釋且藉由EtOAc(30mL×3)萃取。經組合之有機層藉由水(40mL)及鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液且殘餘物藉由製備型TLC(EA)純化以提供白色固體(28mg，產率=91%)。該外消旋化合物(28mg，0.08mmol)藉由SFC(管柱：AD 250mm*30mm，5um；條件：EtOH-CO2，40%)分離以提供呈白色固體狀之102-Ent1(12mg，產率=42.9%)及呈白色固體狀之102-Ent2(9mg，產率=32.1%)。
關於102-Ent1之光譜
1 H NMR：(氯仿-d,400MHz)：δ=8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.28-7.33(m,3H),7.08(s,1H),6.99-7.06(m,3H),4.72(d,J=14.6Hz,1H),4.51(d,J=14.6Hz, 1H),3.36-3.49(m,2H),2.52(s,3H),2.32-2.40(m,2H),1.76-1.86(m,1H),1.57-1.61(m,1H),1.07 ppm(d,J=6.4Hz,3H)
HPLC：(純度：100%)
SFC：(ee：99.08%)
LCMS：([M+H]：386.1)
關於102-Ent2之光譜
1 H NMR：(氯仿-d,400MHz)：δ=8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.28-7.33(m,3H),7.08(s,1H),6.99-7.06(m,3H),4.72(d,J=14.6Hz,1H),4.51(d,J=14.6Hz,1H),3.36-3.49(m,2H),2.52(s,3H),2.32-2.40(m,2H),1.76-1.86(m,1H),1.57-1.61(m,1H),1.07 ppm(d,J=6.4Hz,3H)
HPLC：(純度：100%)
實例86：合成化合物103-Ent1及103-Ent2
用於製備103-A之程序：
向化合物2,4-二甲氧基苯甲基胺(100g，598mmol，1.0eq.)於EtOH(1mL)中之溶液中添加化合物丙烯酸乙酯(60g，598mmol，1.0eq.)。該反應混合物在10-20℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。在真空中濃縮該混合物以生成呈黃色膠狀之化合物103-A(158g，粗物質)。
LCMS：(M+H：268.1)
製備化合物103-B
向化合物103-A(50g，187mmol，1.0eq.)於DCM(500mL)中之溶液中添加2-溴丙醯溴(48g，224mmol，1.2eq.)及TEA(23g，224mmol，1.2eq.)。該反應混合物在20℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出起始材料完全地經 消耗且偵測到所需產物。向該混合物中添加水(500mL)且用DCM(500mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液以生成呈黃色膠狀之化合物103-B(80g，粗物質)。
LCMS：(M+H：404.0)
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 6.94-7.20(m,1H),6.38-6.47(m,2H),4.78-4.93(m,1H),4.69-4.78(m,1H),4.23-4.39(m,1H),4.09-4.14(m,2H),3.82-3.94(m,1H),3.79-3.82(m,6H),3.32-3.46(m,1H),2.58-2.70(m,1H),2.44-2.55(m,1H),1.84-1.89(m,1H),1.84-1.89(m,1H),1.80(d,J=6.62Hz,2H),1.22-1.26(m,3H)
製備化合物103-C
THF(60mL)添加至圓底燒瓶中且在N2氛圍下在60℃下加熱。
同時藉由注射器經30min逐滴添加化合物103-B(15g，37.3mmol，1.0eq)於THF(90mL)中之溶液及tBuMgCl(93mL，93mmol，2.5eq.,1M於THF中)溶液。該反應混合物在60℃下攪拌持續2h。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。向該混合物中添加飽和NH4Cl(150mL)且用EtOAc(150mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液以生成粗物質。該粗物質藉由矽膠管柱層析法(PE：EtOAc=20：1-2：1)純化以供應呈黃色膠狀之化合物103-C(7.5g，73%產率)。
LCMS：(M+H：278.1)
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.18-7.23(m,1H),6.44-6.47(m,2H),4.64-4.71(m,1H),4.53-4.60(m,1H),3.81(d,J=2.18Hz,6H),3.61-3.70(m,1H),3.49-3.56(m,1H),3.35(q,J=6.86Hz,1H),2.51-2.60(m,1H),2.38-2.49(m,1H),1.35(d,J=7.02Hz,3H)。
製備化合物103-D
向化合物103-C(30g，108.2mmol，1.0eq.)於MeCN(300mL)中之溶液中添加TEA(21.9g，21.64mmol，2.0eq.)及EVK(10.9g，129.8mmol，1.2eq.)。該混合物在70℃下攪拌持續16小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該混合物在真空中濃縮且添加飽和NH4Cl(300mL)且用EtOAc(400×3)萃取。經組合之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液以生成呈黃色膠狀之化合物103-D(33g，84%產率)。
LCMS：(M+H：361.1)。
製備化合物103-E
向化合物103-D(30g，83.0mmol，1.0eq.)於MeOH(300mL)中之溶液中添加NaOMe(5.4g，99.6mmol，1.2eq.)。該反應混合物在50℃下攪拌持續2小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該混合物藉由飽和NH4Cl(300mL)淬滅且用EtOAc(300mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以生成粗物質，該粗物質用EtOH(50mL)濕磨且過濾以生成呈黃色固體狀之化合物103-E(27g，94.7%產率)。
LCMS：(M+H：344.1)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.16(d,J=9.04Hz,1H),6.45-6.48(m,2H),4.61-4.67(m,1H),4.52-4.58(m,1H),3.81(s,6H),3.39-3.45(m,1H),3.19-3.25(m,1H),2.77-2.83(m,1H),2.49-2.61(m,3H),2.35-2.43(m,1H),1.99-2.08(m,1H),1.76(s,3H),1.49(s,3H)
製備化合物103-F
向化合物103-E(6.0g，17.49mmol，1eq.)於200mL THF中之溶液中逐份添加在冰浴(0~5℃)冷卻下之第三丁醇鉀(3.53g，31.48mmol，1.8eq)，接著該混合物在0~5℃下攪拌持續1.5h。逐滴添加化合物碘甲烷(3.73g，26.24mmol，1.5eq)。所得混合物在13℃~23℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=2：1) 顯示出化合物103-E剩餘很少，觀察到數個斑點。該混合物傾倒至300mL水及50mL鹽水中，用EtOAc(150mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=90：10~50：50)純化以生成呈淡黃色膠狀之化合物103-F(2.5g，40.06%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.09-7.15(m,1H),6.41-6.49(m,2H),5.72(dd,J=1.97,5.92Hz,1H),4.82(d,J=14.91Hz,1H),4.42(d,J=14.47Hz,1H),3.83-3.91(m,1H),3.80(d,J=1.75Hz,6H),3.67-3.76(m,1H),2.61-2.70(m,1H),2.49-2.59(m,1H),2.34-2.44(m,1H),2.17(m,1H),1.32(s,3H),1.27(d,J=2.63Hz,6H)。
製備化合物103-G
化合物103-F(2.5g，7.0mmol，1.0eq.)添加至30mL TFA中。所得混合物在70℃攪拌持續1.5h。TLC(PE：EA=2：1)顯示出化合物103-F完全地經消耗。濃縮該混合物，殘餘物用EtOAc(150mL)及水(100mL)稀釋，藉由添加飽和NaHCO3水溶液調節pH至7~8，用EtOAc(100mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=80：20~50：50)純化以生成呈淡黃色固體狀之化合物103-G(900mg，62%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：6.09(br s,1H),5.81(br d,J=5.51Hz,1H),4.00-4.09(m,1H),3.81-3.91(m,1H),2.35-2.61(m,3H),2.06-2.20(m,1H),1.35(s,3H),1.32(s,3H),1.30(s,3H)。
製備化合物103-H
向化合物103-G(400mg，1.93mmol，1eq.)於10mL THF中之溶液中添加NaH(108mg，2.71mmol,1.4eq)，接著該混合物在20℃下攪拌持續1.5h。添加碘甲烷(411mg，2.89mmol，1.5eq，0.18mL)且所得混合物在20℃下攪拌持續2h。TLC(PE：EA=1：2)顯示出化合物103-G完全地經消耗。該混合物傾倒至30mL水及5mL鹽水中，用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機層 經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=80：20~50：50)純化以生成呈淡黃色固體狀之化合物103-H(180mg，42.3%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：5.74(dd,J=2.01,5.77Hz,1H),4.06(dd,J=2.01,17.57Hz,1H),3.77(dd,J=5.52,17.57Hz,1H),3.03(s,3H),2.48-2.60(m,2H),2.36-2.47(m,1H),2.16-2.23(m,1H),1.34(s,3H),1.29(s,3H),1.26(s,3H)。
製備化合物103-I
向化合物103-H(230mg，1.04mmol，1eq.)於4mL甲酸乙酯中之溶液中添加NaOMe(0.66mL，3.54mmol，3.4eq.5.4M於甲醇中)。該混合物在26℃下在N2下攪拌持續1h。TLC(PE：EA=1：1)顯示出化合物103-H完全地經消耗。該混合物緩慢地傾倒至30mL水中，藉由添加1M HCl水溶液調節pH至6~7，用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈淡黃色膠狀之粗化合物103-I(230mg)。
製備化合物103-J
向化合物103-I(230mg，0.92mmol，1.0eq.)於EtOH(5mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(78mg，1.11mmol，1.2eq.)。在添加之後，該混合物在70℃下攪拌持續12h。TLC(PE：EA=1：1)顯示出起始材料完全地經消耗。濃縮該混合物，殘餘物用水(25mL)稀釋，用EtOAc(15mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(15mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以供應呈淡黃色固體狀之化合物103-J(220mg)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.12(s,1H),5.84(dd,J=2.45,4.28Hz,1H),4.03-4.10(m,1H),3.87-3.95(m,1H),3.04(s,3H),3.01(d,J=15.89Hz,1H),2.59(d,J=15.77Hz,1H),1.56(s,3H),1.49(s,3H),1.32(s,3H)。
製備化合物103-K
向化合物103-J(220mg，0.89mmol，1eq.)於4mL甲醇中之溶液中添加NaOMe(1.78mL，3.58mmol，4.0eq.2M於甲醇中)。在添加之後，該混合物在24℃下攪拌持續5h。TLC(PE：EA=1：2)顯示出化合物103-J完全地經消耗。濃縮該混合物且殘餘物用水(30mL)稀釋，藉由添加1M HCl水溶液調節pH至約6，用EtOAc(15mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以供應呈淡黃色膠狀之粗化合物103-K(220mg)。
製備103-Ent1及103-Ent2
向化合物103-K(220mg，0.89mmol，1.0eq.)於甲苯/MeCN(2mL/2mL)中之溶液中添加DDQ(242mg，1.1mmol，1.2eq.)。該混合物在90℃下攪拌持續3h。TLC(PE：EA=1：2)顯示出化合物103-K完全地經消耗。濃縮該混合物且殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=80：20~50：50)及製備型TLC(PE：EA=1：3)純化以供應外消旋體(85mg)，該外消旋體藉由SFC(條件：Neu-IPA，管柱：IC 250mm*30mm；10um)分離以供應具有92%純度之峰1(25mg)及具有83.8%純度之峰2(28mg)。峰1(25mg)藉由製備型HPLC(條件：水(0.225% FA-CAN，管柱：Agela ASB 150*25mm*5um)再純化以供應呈淡黃色固體狀之化合物103-Ent1(6mg，2.7%產率，Rt=6.972min)。峰2(28mg)藉由製備型HPLC(條件：水(0.225% FA-CAN，管柱：Agela ASB 150*25mm*5um)再純化以供應呈淡黃色固體狀之化合物103-Ent2(5mg，2.3%產率，Rt=8.046min)。
化合物103-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.24(br s,1H),5.90(br d,J=4.19Hz,1H),4.11(br d,J=17.86Hz,1H),3.81(br dd,J=5.18,17.97Hz,1H),3.03(br s,3H),1.63(br s,3H),1.42(br s,6H)。
HPLC：(純度：98.73%)
SFC：(純度：99.799%)
LCMS：(M+H：245.0)
化合物103-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.24(s,1H),5.90(br d,J=4.85Hz,1H),4.11(br d,J=17.86Hz,1H),3.81(br dd,J=5.62,17.97Hz,1H),3.03(s,3H),1.63(s,3H),1.42(s,6H)。
HPLC：(純度：98.34%)
SFC：(純度：99.322%)
LCMS：(M+H：245.0)
實例87：合成化合物104-Ent1及104-Ent2
製備104-A：
在10℃下在N2下向化合物103-E(5g，14.6mmol，1eq.)於Py.(5mL)及THF(50mL)中之溶液中添加Pd/C(500mg，10%，乾)。該混合物在25℃下在H2(50psi)下攪拌持續48小時。LCMS顯示出起始材料完全地經消耗且偵測到所需產物。該懸浮液經矽藻土墊過濾且用DCM(30mL×2)及EtOH(30 mL)洗滌，濾液在減壓下濃縮以生成粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC(管柱：Waters XSELECT C18 150*30mm*5um；條件：水(0.1% TFA)-CAN；流動速率：25mL/min)純化以生成呈無色油狀之化合物104-A(2.6g，52%產率)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 7.05-7.13(m,1H),6.40-6.45(m,2H),4.56-4.63(m,1H),4.40-4.49(m,1H),3.78-3.80(m,6H),3.21-3.27(m,1H),3.09-3.20(m,1H),2.91(五重峰，J=6.34Hz,1H),2.47-2.57(m,1H),2.11-2.30(m,4H),1.77(d,J=13.68Hz,1H),1.63(s,3H),1.31-1.36(m,1H),1.00(d,J=6.62Hz,3H)
製備化合物104-B
化合物104-A(2.6g，7.5mmol，1eq.)於TFA(40mL)中之溶液在60℃下攪拌持續1h。TLC(EtOAc，Rf=0.2，DNPH作為染色)顯示起始材料完全地經消耗且觀察到數個新斑點。該反應混合物傾倒至飽和NaHCO3(200mL)中且用EtOAc(30mL×1)洗滌。水層用CH2Cl2(50mL×8)萃取。經組合之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以獲得呈白色固體狀之104-B(1.04g，產率=71.1%)。
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 5.65-5.79(m,1H),3.33-3.50(m,2H),2.41-2.49(m,4H),1.76-1.83(m,3H),1.44(s,1H),1.04-1.10(m,3H)。
製備化合物104-C
在20℃下向化合物104-B(1.03g，5.3mmol，1eq.)及乙烷-1,2-二醇(4.9g，79mmol，15eq.)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加BF3.Et2O(752mg，5.3mmol，1eq.)，且該反應混合物在20℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出觀察到所需質量反應且TLC(EtOAc=100%,Rf=0.3)顯示出未觀察到新斑點。濃縮該反應混合物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由急驟層析法(CH2Cl2/MeOH=30/1~20/1)純化以獲得呈白色固體狀之標題產物104-C。(產率=78.7%，1.0g)。
LCMS：(M+H：240.0)
1 H NMR：(400MHz,CDCl 3 )δ 5.39-5.60(m,1 H),3.90-4.04(m,4 H),3.23-3.41(m,2 H),2.34-2.50(m,1 H),1.99-2.07(m,1 H),1.74-1.88(m,3 H),1.57-1.72(m,3 H),1.21-1.28(m,3 H),0.87-0.94(m,3 H)。
製備化合物104-D
在10-25℃下向化合物104-C(300mg，1.3mmol，1.0eq)及NaH(80mg，2mmol，2.0eq)於DMF(3mL)中之溶液中一次性添加化合物苯甲基溴(340mg，2mmol，1.5eq)。該反應混合物在10-25℃下攪拌持續18h。LCMS顯示出化合物104-C完全地經消耗。該反應混合物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅且用EA(60mL×4)萃取。經組合之有機層用鹽水(100mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈白色固體狀之化合物104-D(320mg，產率：71%)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H：330.1)
製備化合物104-E
在10-23℃下向化合物104-D(320mg，粗物質)於THF(8mL)中之溶液中逐滴添加HCl(1mL，1M)。該反應混合物在10-23℃下攪拌持續1.8小時。LCMS顯示出化合物104-D完全地經消耗。該混合物用固體NaHCO3調節至PH=9。該混合物用EA(10mL×2)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=10：1-5：1-1：1)純化以生成呈黃色油狀之化合物104-E(150mg，產率：42%)。
LCMS：(M+H：286.1)
製備化合物104-F
在10-30℃下向化合物104-E(150mg，0.52mmol，1.0eq)於甲酸乙酯(5ml)中之溶液中逐滴添加NaOMe/MeOH溶液(0.49ml 2.6mmol，5.0eq，5.4 M)。該混合物在10-18℃下攪拌持續18小時。LCMS顯示出化合物104-E完全地經消耗。該混合物傾倒至水(30mL)中且用HCl(1M)酸化以獲得PH=4-5。該混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。經組合之有機相用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成化合物104-F(200mg)，其無需純化直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+H：237.1)
製備化合物104-G
化合物104-F(200mg，0.64mmol，1.0eq)及鹽酸羥胺(44mg，0.64mmol，1.0eq)於EtOH/H2O(5mL，V=5：1)中之混合物在80℃下攪拌持續18小時。LCMS顯示出偵測到所需產物。濃縮該混合物以移除EtOH且用水(30ml)稀釋。該混合物用EA(30mL×2)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質104-G(220mg)，該粗物質無需純化直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+H：311.1)
製備化合物104-H
向化合物104-G(220mg，0.7mmol，1.0eq)於MeOH(3mL)中之溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(1.4mL，2M，4.0)。該混合物在10-21℃下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=1：3)顯示出大多數起始材料幾乎均經消耗且偵測到新斑點。該混合物用HCl(1M)酸化以獲得PH=4-5且用水(20ml)稀釋。該混合物用EtOAc(30mL×2)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色油狀之化合物104-H(180mg，產率：81%)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物104-Ent1及104-Ent2
在10-25℃下向化合物104-H(180mg，0.58mmol，1.0eq)於甲苯(5mL)中之溶液中一次性添加DDQ(132mg，0.58mmol，1.0eq)。該混合物在85℃下攪拌持續2小時。TLC(PE：EA=1：2)顯示出大多數起始材料均經消耗且 偵測到新斑點。濃縮該混合物以生成粗物質且用EtOAc(30ml)稀釋。該混合物用飽和NaHCO3(30mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由製備型TLC(EtOAc/PE=1：1)純化以生成80mg(產率：45%)外消旋體。該外消旋混合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-IPA)分離以生成104-Ent1(19425-126-1，9mg，產率：11.5%，Rt=4.787min)及104-Ent2(19425-126-2，10mg，產率：12.5%，Rt=5.240min)，均呈蒼白固體狀。
104-Ent1之光譜
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.52(s,1H),7.28-7.38(m,3H),7.22(br d,J=6.6Hz,2H),4.72(d,J=14.4Hz,1H),4.41(d,J=14.8Hz,1H),3.20-3.41(m,2H),2.46(qd,J=6.6,12.8Hz,1H),2.19(dt,J=3.2,12.6Hz,1H),1.95-2.04(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.48(s,3H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
SFC：(ee：95.1%)
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H=309.0)
104-Ent2之光譜
1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.52(s,1H),7.28-7.38(m,3H),7.22(br d,J=6.6Hz,2H),4.72(d,J=14.4Hz,1H),4.41(d,J=14.8Hz,1H),3.20-3.41(m,2H),2.46(qd,J=6.6,12.8Hz,1H),2.19(dt,J=3.2,12.6Hz,1H),1.95-2.04(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.48(s,3H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
SFC：(ee：97.0%)
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H=309.0)
實例88：合成105-Ent1及105-Ent2
用於製備 105-A之程序
MeI(5.9g，0.041mol，1.2eq)在0℃下逐份添加至第三丁醇鉀(5.7g，0.051mol，1.5eq)及化合物84-A(14.0g，0.04mol，1.0eq)於150mL THF中之混合物中，接著該混合物在20℃下攪拌持續14小時。TLC(PE/EtOAc=3：1,Rf=0.5)顯示出化合物84-A完全地經消耗且觀察到所需產物。添加50mL水且該混合物用EtOAc(200mL)萃取。組合有機層且用鹽水100mL洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE：EtOAc 10/1-3：1)純化以生成呈黃色固體狀之化合物105-A(6.0g，38.7%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39(d,J=7.2Hz,2H),7.28-7.32(m,2H),7.24-7.26(m,1H),6.69(d,J=8.0Hz,2H),6.28(s,1H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),6.25-6.17(m,1H),4.72(d,J=14.8Hz,1H),4.38(d,J=15.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.65-3.66(m,2H),3.60(s,3H),3.02-3.04(m,1H),2.73-2.74(m,1H),2.37-2.43(m,2H),1.37(s,3H),1.23(s,3H)。
製備化合物105-B
化合物105-A(5.0g，11.9mmol，1.0eq)添加至TFA 50mL中，在70℃下攪拌持續1小時。LCMS顯示出化合物105-A完全地經消耗。濃縮該混合物以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EtOAc 10/1-1：1)純化以生成呈黃色固體狀之化合物105-B(2.9g，90.3%產率)。
LCMS：(M+H：270.0)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39-7.42(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,1H),6.26(t,J=3.6Hz,1H),5.93(s,1H),3.83-3.85(m,2H),2.90-2.95(m,1H),2.70-2.71(m,1H),2.35-2.44(m,2H),1.40(s,3H),1.26(s,3H)。
製備化合物105-C
BF3.Et2O(1.37g，9.65mmol，1.0eq)在0℃下添加至化合物105-B(2.6g，9.65mmol，1.0eq)及乙烷-1,2-二醇(6.0g，96.5mmol，10.0eq)於THF 40mL中之溶液中。該混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS(19441-148-1A)顯示出化合物105-B完全地經消耗。濃縮該混合物以獲得殘餘物。該混合物傾倒至MTBE(20mL)中且過濾。乾燥濾餅以生成呈蒼白固體狀之化合物105-C(1.9g，63.3%產率)，其藉由HNMR(19441-148-1C)確認。
LCMS：(M+H：314.0)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.43-7.45(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.23-7.24(m,1H),6.01(d,J=1.6Hz,1H),5.78(s,1H),4.21-4.24(m,1H),4.16-4.18(m,1H),3.93-4.00(m,4H),3.09-3.14(m,1H),2.00-2.09(m,2H),1.71-1.75(m,1H),1.13(s,3H),0.57(s,3H)。
製備化合物105-D
在0℃下向化合物105-C(500mg，1.60mmol，1.0eq)於DMF 4mL中之溶液中添加NaH(200mg，4.80mmol，3.0eq)。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。(溴甲基)環丙烷(430mg，3.20mmol，2.0eq)添加至該混合物中。所 得混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS(19165-4-1A)顯示出化合物105-C完全地經消耗。該混合物傾倒至水50mL中且過濾。乾燥濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物105-D(300mg，51.4%產率)。
LCMS：(M+H：368.1)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39-7.44(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.20-7.22(m,1H),5.97-6.01(m,1H),4.26-4.32(m,1H),4.12-4.14(m,1H),3.96-3.99(m,4H),3.33-3.35(m,1H),3.13-3.15(m,1H),3.02-3.07(m,1H),2.00-2.03(m,2H),1.25-1.29(m,1H),1.11(s,3H),0.78-0.80(m,1H),0.56(s,3H),0.41-0.43(m,2H),0.20-0.21(m,1H),0.06-0.08(m,1H)。
製備化合物105-E
向化合物105-D(300mg，0.82mmol，1.0eq)於THF 5mL中之溶液中添加HCl(1mL，12M)。該混合物在20℃下攪拌持續14小時。LCMS(19165-7-1A)顯示出化合物105-D完全地經消耗。該混合物傾倒至水20mL中，且用飽和NaHCO3調節至pH=8。該混合物用EtOAc(40mL)萃取，用鹽水20mL洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮濾液以獲得呈黃色油狀之化合物105-E(250mg，94.7%產率)，其藉由HNMR確認。
LCMS：(M+H：324.0)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39-7.41(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.23-7.26(m,1H),6.21-6.25(m,1H),3.85-3.88(m,1H),3.39-3.45(m,1H),3.00-3.01(m,1H),2.94-2.98(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.35-2.46(m,2H),1.87-1.93(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.40(s,3H),1.28(s,3H),0.78-0.82(m,1H),0.34-0.44(m,2H),0.16-0.18(m,1H),0.07-0.08(m,1H)。
製備化合物105-F
在20℃下向化合物105-E(250mg，0.78mmol，1.0eq)於HCO2Et 5mL中之溶液中添加NaOMe(0.4mL，5.4M於MeOH中)。該混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS(19165-10-1A)顯示出化合物105-E完全地經消耗。該混合物傾倒至水20mL中，且用1N HCl調節至pH=5。該混合物用EtOAc(40mL)萃取，用鹽水20mL洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮濾液以獲得呈黃色固體狀之化合物105-F(250mg，92.3%產率)，其直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+H：352.1)。
製備化合物105-G
向化合物105-F(250mg，0.71mmol，1.0eq)於5mL EtOH/H2O(V：V=5：1)中之溶液中添加鹽酸羥胺(74mg，1.07mmol，1.5eq)。所得混合物在50℃攪拌持續14小時。LCMS(19165-16-1A)顯示出化合物105-F完全地經消耗。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC(移動相A：水(10mM NH4HCO3)-ACN，移動相B：乙腈；管柱：Xtimate C18 150*25mm*5um，偵測波長：220nm)純化以獲得呈白色固體狀之化合物105-G(100mg，40.3%產率)，其藉由HNMR(19165-16-1C)確認。
LCMS：(M+H：349.1)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.14-7.21(m,5H),6.08-6.13(m,1H),4.38-4.23(m,1H),4.17-4.22(m,1H),3.87-3.91(m,1H),3.53-3.56(m,1H),3.19-3.22(m,1H),2.81-2.85(m,1H),1.52(s,3H),1.00-1.01(m,1H),0.88(s,3H),0.48-0.50(m,2H),0.20-0.29(m,2H)。
製備化合物105-H
向化合物105-G(100mg，0.29mmol，1.0eq)於MeOH 2mL中之溶液中添加NaOMe/MeOH(0.2mL，3.0eq，0.86mmol，5.4M)。所得混合物在 20℃下攪拌持續14小時。LCMS(19165-25-1A)顯示出化合物15-G完全地經消耗。該混合物用1N HCl調節至pH=5，且用EtOAc(20mL)萃取。有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮濾液以獲得呈黃色固體狀之化合物105-H(90mg，90.0%產率)，其直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+H：349.1)。
製備105-Ent1及105-Ent2
向化合物15-H(90mg，0.26mmol，1.0eq)於甲苯2mL中之溶液中添加DDQ(88mg，0.39mmol，1.5eq)。該混合物在110℃下攪拌持續1小時。TLC(PE/EtOAc=2/1,Rf=0.5)顯示出化合物9完全地經消耗。濃縮該混合物以獲得殘餘物，且該殘餘物藉由製備型TLC PE/EtOAc=2/1純化以獲得外消旋化合物，該外消旋化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以生成呈白色固體狀之105-Ent1(17mg，38.0%產率)及105-Ent2(17mg，38.0%產率)。
關於105-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.83(s,1H),7.31-7.39(m,5H),6.20-6.22(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.03-4.09(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.13-3.18(m,1H),1.45(s,3H),0.88-0.89(m,4H),0.44-0.52(m,2H),0.22-0.24(m,1H),0.10-0.13(m,1H)。
HPLC：(純度：98.48%)
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：99.6%)
LCMS：(M+H：347.1)。
關於105-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.82(s,1H),7.31-7.39(m,5H),6.20-6.22(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.03-4.09(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.13-3.18(m,1H),1.45(s,3H),0.88-0.89(m,4H),0.43-0.51(m,2H),0.22-0.24(m,1H),0.11-0.13(m,1H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：100%)。
LCMS：(M+H：347.0)。
實例89：合成化合物106-Ent1及106-Ent2
化合物106-Ent1及106-Ent2可以類似於關於105-Ent1及105-Ent2所述之方式的方式製得。
用於合成化合物106-A之程序：
在0℃下向化合物105-C(400mg，1.28mmol，1.0eq)於DMF 4mL中之溶液中添加NaH(102mg，2.56mmol，2.0eq)。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。1-溴-2-甲氧基乙烷(355mg，2.56mmol，2.0eq)添加至該混合物中。所得混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物105-C完全地經消耗。該混合物傾倒至水50mL中，且過濾。乾燥濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物106-A(300mg，69.3%產率)。
LCMS：(M+H：372.1)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.41-7.43(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.20-7.23(m,1H),5.95-5.96(m,1H),4.33-4.38(m,1H),4.14-4.16(m,1H),3.93-3.99(m,4H),3.64-3.69(m,1H),3.43-3.47(m,1H),3.33-3.37(m,1H),3.23-3.28(m,1H),3.22(s,3H),3.11-3.15(m,1H),2.00-2.05(m,2H),1.71-1.74(m,1H),1.11(s,3H),0.55(s,3H)。
用於化合物106-Ent1及106-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
濃縮粗DDQ氧化混合物以獲得殘餘物，且該殘餘物藉由製備型TLC PE/EtOAc=2/1純化以獲得外消旋化合物，該外消旋化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以生成呈白色固體狀之106-Ent1(10mg，18.3%產率)及106-Ent2(10mg，18.3%產率)。
關於106-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.80(s,1H),7.31-7.38(m,5H),6.15-6.16(m,1H),4.33-4.38(m,1H),4.14-4.15(m,1H),3.64-3.66(m,1H),3.49-3.50(s,1H),3.37-3.40(m,2H),3.22(s,3H),1.44(s,3H),0.86(s,3H)。
HPLC：(純度：99.12%)
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：99.48%)
LCMS：(M+H：351.1)。
關於106-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.79(s,1H),7.31-7.38(m,5H),6.15-6.16(m,1H),4.33-4.37(m,1H),4.14-4.15(m,1H),3.64-3.66(m,1H),3.49-3.51(s,1H),3.36-3.40(m,2H),3.22(s,3H),1.44(s,3H),0.86(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：100%)。
LCMS：(M+H：351.0)。
實例90：合成化合物107-Ent1及107-Ent2
化合物107-Ent1及107-Ent2可以類似於關於105-Ent1及105-Ent2所述之方式的方式製得。
用於合成化合物107-A之程序：
在0℃下向化合物105-C(300mg，0.96mmol，1.0eq)於DMF 10mL中之溶液中添加NaH(115mg，2.88mmol，3.0eq)。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。(溴甲基)苯(328mg，1.92mmol，2.0eq)添加至該混合物中。所得混合物在20℃下攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物105-A完全地經消耗。該混合物傾倒至水50mL中，且過濾。乾燥濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物107-A(320mg，82.9%產率)，其直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+H：404.1)。
用於化合物107-Ent1及107-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
濃縮DDQ氧化混合物以獲得殘餘物，且該殘餘物藉由製備型TLC PE/EtOAc=2/1純化以獲得外消旋化合物，該外消旋化合物進一步藉由SFC(管 柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以生成呈白色固體狀之107-Ent1(23mg，42.0%產率)及107-Ent2(24mg，43.9%產率)。
關於107-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.89(s,1H),7.34-7.39(m,5H),7.25-7.27(m,3H),7.01-7.02(m,2H),6.13-6.14(m,1H),4.73(d,J=14.4Hz,1H),4.40(d,J=14.4Hz,1H),3.97-4.03(m,1H),3.83-3.87(m,1H),1.42(s,3H),0.88(s,3H)。
HPLC：(純度：99.29%)。
SFC：(管柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：100%)
LCMS：(M+H：383.0)。
關於107-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.89(s,1H),7.35-7.39(m,5H),7.25-7.27(m,3H),7.01-7.02(m,2H),6.13-6.14(m,1H),4.73(d,J=14.4Hz,1H),4.40(d,J=14.4Hz,1H),3.98-4.03(m,1H),3.83-3.87(m,1H),1.42(s,3H),0.88(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：ChiraCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續2.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：99.10%)。
LCMS：(M+H：383.0)。
實例91：合成化合物108-Ent1及108-Ent2
化合物108-Ent1及108-Ent2可以類似於關於105-Ent1及105-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
用於合成化合物108-A之程序：
在冰浴(0~5℃)下向化合物105-C(400mg，1.28mmol，1eq.)於10mL DMF中之溶液中添加NaH(102mg，2.55mmol，2.0eq)，接著該混合物在0~5℃℃下攪拌持續1h。隨後，添加1-溴-2-甲基丙烷(349mg，2.55mmol，2.0eq)且所得混合物在20℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=1：1)顯示出觀察到一個新斑點。該混合物傾倒至60mL冰-水及10mL鹽水中，用EtOAc(30mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=90：10~80：20~60：40)純化以供應呈白色固體狀之化合物108-A(400mg，84.7%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.40-7.45(m,2H),7.30(m，2H),7.17-7.22(m,1H),5.99(dd,J=2.14,4.58Hz,1H),4.21(dd,J=2.08,17.85Hz,1H),3.89-4.01(m,5H),3.54(m,1H),3.11-3.19(m,1H),2.71(m,1H),1.85-2.03(m,3H),1.68-1.74(m,1H),1.12(s,3H),0.82(d,J=6.72Hz,3H),0.63(d,J=6.60Hz,3H),0.58(s,3H)。
用於化合物108-Ent1及108-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，DBMDH反應混合物用水(30mL)稀釋，用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC(PE：EtOAc=2：1)純化以供應外消旋體(約45mg)，該外消旋體藉由SFC(條件：Neu-EtOH，管柱：AD 250mm*30mm；10um)分 離以供應呈白色固體狀之108-Ent1(9mg，12.8%產率，Rt=3.152min)及呈白色固體狀之108-Ent2(8mg，11.4%產率，Rt=4.179min)。
108-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.82(s,1H),7.29-7.39(m,4H),6.22(dd,J=1.83,5.38Hz,1H),4.14(dd,J=1.96,18.22Hz,1H),3.87(dd,J=5.50,18.22Hz,1H),3.48(dd,J=8.62,13.39Hz,1H),2.88(dd,J=6.66,13.39Hz,1H),1.84-1.97(m,1H),1.46(s,3H),0.93(s,3H),0.81(d,J=6.72Hz,3H),0.63(d,J=6.60Hz,3H)
HPLC：(純度：97.57%)
SFC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：349.1)
108-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.82(s,1H),7.29-7.39(m,4H),6.22(dd,J=1.83,5.38Hz,1H),4.14(dd,J=1.96,18.22Hz,1H),3.87(dd,J=5.50,18.22Hz,1H),3.48(dd,J=8.56,13.45Hz,1H),2.88(dd,J=6.60,13.45Hz,1H),1.85-1.96(m,1H),1.46(s,3H),0.91-0.94(m,3H),0.81(d,J=6.72Hz,3H),0.63(d,J=6.60Hz,3H)
HPLC：(純度：98.05%)
SFC：(純度：99.894%)
LCMS：(M+H：349.1)
實例92：合成化合物109-Ent1及109-Ent2
化合物109-Ent1及109-Ent2可以類似於關於105-Ent1及105-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
用於合成化合物109-A之程序：
在0℃下向化合物105-C(400mg，1.28mmol，1.0eq)於DMF 10mL中之溶液中添加NaH(102mg，2.56mmol，2.0eq)。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。溴環戊烷(286mg，1.92mmol，2.0eq)添加至該混合物中。所得混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物105-C完全地經消耗。該混合物傾倒至水20mL中，且過濾。藉由矽膠PE/EtOAc 10/1-3/1純化濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物5(170mg，50.0%產率)，其直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+H：382.2)。
用於化合物109-Ent1及109-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，濃縮DBMDH反應混合物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(移動相A：水(0.05% HCl)-ACN，移動相B：乙腈；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，偵測波長：220nm)純化以獲得外消旋化合物，該化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以獲得呈白色固體狀之109-Ent1(15mg，43.1%產率)及呈白色固體狀之109-Ent2(15mg，43.1%產率)。
關於109-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.82(s,1H),7.31-7.37(m,5H),6.22-6.24(m,1H),4.65-4.73(m,1H),3.85-4.01(m,2H),1.86-1.87(m,1H),1.61-1.70(m,5H),1.45-1.48(m,5H),0.90(d,J=5.6Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：99.56%)。
LCMS：(M+H：361.1)。
關於109-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.82(s,1H),7.31-7.37(m,5H),6.22-6.24(m,1H),4.69-4.71(m,1H),3.85-4.01(m,2H),1.86-1.87(m,1H),1.61-1.70(m,5H),1.45-1.47(m,5H),0.90(d,J=5.6Hz,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：99.10%)。
LCMS：(M+H：361.1)。
實例93：合成化合物110-Ent1及110-Ent2
化合物110-Ent1及110-Ent2可以類似於關於105-Ent1及105-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
用於合成化合物110-A之程序：
在0℃下向化合物105-A(300mg，0.96mmol，1.0eq)於DMF 10mL中之溶液中添加NaH(76mg，1.91mmol，2.0eq)。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。2-溴丙烷(235mg，1.91mmol，2.0eq)添加至該混合物中。所得混合物在20℃下攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物105-A完全地經消耗。該混合物傾倒至水20mL中，且過濾。乾燥濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物110-A(170mg，50.0%產率)。
LCMS：(M+H：356.2)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.39-7.41(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.21-7.23(m,1H),6.02-6.03(m,1H),4.67-4.72(m,1H),3.94-4.01(m,6H),3.15-3.18(m,1H),2.00-2.03(m,2H),1.74-1.75(m,1H),1.26-1.30(m,1H),1.12-1.13(m,6H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.57(s,3H)。
用於化合物110-Ent1及110-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，濃縮DBMDH反應混合物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(移動相A：水(0.05% HCl)-ACN，移動相B：乙腈；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，偵測波長：220nm)純化以獲得外消旋化合物，該化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以獲得呈白色固體狀之110-Ent1(15mg，43.1%產率)及呈白色固體狀之110-Ent2(15mg，43.1%產率)。
光譜110-Ent1
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.82(s,1H),7.29-7.39(m,5H),6.22-6.26(m,1H),4.63-4.70(m,1H),3.91-3.93(m,2H),1.45(s,3H),1.14(d,J=6.8Hz,3H),1.04(d,J=7.2Hz,3H),0.89(s,3H)。
HPLC：(純度：99.36%)。
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：99.76%)。
LCMS：(M+H：335.1)。
關於110-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.82(s,1H),7.29-7.39(m,5H),6.22-6.24(m,1H),4.63-4.70(m,1H),3.86-3.97(m,2H),1.45(s,3H),1.14(d,J=6.8Hz,3H),1.04(d,J=7.2Hz,3H),0.89(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：99.67%)。
LCMS：(M+H：335.1)。
實例94：合成化合物111-Ent1及111-Ent2
化合物111-Ent1及111-Ent2可以類似於關於105-Ent1及105-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
用於合成化合物111-A之程序：
化合物105-C(400mg，1.28mmol，1.0eq)、2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(429mg，2.56mmol，2.0eq)、Cs2CO3(208mg，0.64mmol，0.5eq)、吡啶(303mg，3.84mmol，3.0eq)及Cu(OAc)2(231mg，1.28mmol，1.0eq)於甲苯2mL中之混合物。該混合物在110℃下攪拌持續14小時。濃縮該混合物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(移動相A：水(10mM NH4HCO3)-ACN，移動相B：乙腈；管柱：Xtimate C18 150*25mm*5um，偵測波長：220nm)純化以獲得呈白色固體狀之化合物111-A(250mg，55.4%產率)。
LCMS：(M+H：354.1)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.37-7.39(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.20-7.22(m,1H),5.97-5.99(m,1H),4.05-4.08(m,1H),3.96-4.00(m,5H),3.11-3.14(m,1H),2.60-2.63(m,1H),1.99-2.05(m,2H),1.73-1.75(m,1H),1.13(s,3H),0.70-0.73(m,2H),0.58-0.60(m,1H),0.56(s,3H),0.34-0.36(m,1H)。
用於化合物111-Ent1及111-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，濃縮DBMDH反應混合物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(移動相A：水(0.05% HCl)-ACN，移動相B：乙腈；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，偵測波長：220nm)純化以獲得外消旋化合物，該化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以獲得呈白色固體狀之111-Ent1(15mg，30.1%產率)及呈白色固體狀之111-Ent2(15mg，30.1%產率)。
關於111-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.79(s,1H),7.27-7.36(m,5H),6.17-6.19(m,1H),4.03-4.09(m,1H),3.91-3.96(m,1H),2.65-2.71(m,1H),1.44(s,3H),0.88(s,3H),0.79-0.84(m,2H),0.62-0.63(m,1H),0.37-0.38(m,1H)。
HPLC：(純度：99.29%)。
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：99.26%)。
LCMS：(M+H：333.1)。
Spectra for 111-Ent2
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.78(s,1H),7.27-7.36(m,5H),6.17-6.19(m,1H),4.03-4.08(m,1H),3.91-3.96(m,1H),2.65-2.71(m,1H),1.44(s,3H),0.88(s,3H),0.78-0.82(m,2H),0.62-0.63(m,1H),0.37-0.38(m,1H)。
HPLC：(純度：99.34%)。
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：99.17%)。
LCMS：(M+H：333.0)。
實例95：合成化合物112-Ent1及112-Ent2
化合物112-Ent1及112-Ent2可以類似於關於105-Ent1及105-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
用於合成化合物112-A之程序：
在0℃下向化合物105-C(300mg，0.96mmol，1.0eq)於DMF 6mL中之溶液中添加NaH(77mg，1.92mmol，2.0eq)。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。隨後，3-(氯甲基)吡啶(182mg，1.44mmol，1.5eq)添加至該混合物中。所得混合物在20℃攪拌持續14小時。LCMS顯示出化合物105-C完全地經消耗。該混合物傾倒至水30mL中，且過濾。乾燥濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物112-A(350mg，90.4%產率)。
LCMS：(M+H：405.2)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.47-8.48(m,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.41(m,2H),7.30-7.34(m,3H),7.12-7.14(m,1H),5.93-5.94(m,1H),4.79(d,J=14.8Hz,1H),4.23(d,J=14.8Hz,1H),3.89-4.03(m,6H),3.17-3.23(m,1H),2.00-2.01(m,1H),1.72-1.75(m,1H),1.09(s,3H),0.83-0.88(m,2H),0.56(s,3H)。
用於化合物112-Ent1及112-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，濃縮DBMDH反應混合物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(移動相A：水(0.05% HCl)-ACN，移動相B：乙腈；管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，偵測波長：220nm)純化以獲得外消旋化合物，該化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以獲得呈黃色固體狀之112-Ent1(12mg，30.0%產率)及呈黃色固體狀之112-Ent2(12mg，30.0%產率)。
關於112-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.84(s,1H),8.52(d,J=3.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.32-7.39(m,6H),7.18-7.19(m,1H),6.15-6.17(m,1H),4.74(d,J=14.8Hz,1H),4.40(d,J=14.8Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),3.86-3.90(m,1H),1.43(s,3H),0.89(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：ChiralPak IC 100×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：甲醇(0.1%乙醇胺)，流動速率：3mL/min，管柱溫度：40℃(ee：100%)。
LCMS：(M+H：384.1)。
關於112-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.84(s,1H),8.52(d,J=3.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.32-7.39(m,6H),7.18-7.19(m,1H),6.15-6.17(m,1H),4.74(d,J=14.8Hz,1H),4.40(d,J=14.8Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),3.86-3.91(m,1H),1.43(s,3H),0.89(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：ChiralPak IC 100×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：甲醇(0.1%乙醇胺)，流動速率：3mL/min，管柱溫度：40℃(ee：95.26%)。
LCMS：(M+H：384.1)。
實例96：合成化合物113-Ent1及113-Ent2
化合物113-Ent1及113-Ent2可以類似於關於105-Ent1及105-Ent2所述之方式的方式製得。描述於流程98中之替代DBMDH氧化程序用於最後步驟中。
用於合成113-A之程序
在0℃下向化合物105-C(500mg，1.60mmol，1.0eq)於DMF 10mL中之溶液中添加NaH(320mg，8.0mmol，5.0eq)。該混合物在0℃下攪拌持續1小時。隨後，溴環丁烷(1.1g，8.0mmol，5.0eq)添加至該混合物中。所得混 合物在20℃攪拌持續14小時。TLC(PE/EtOAc=1/1,Rf=0.5)顯示出化合物105-C完全地經消耗。該混合物傾倒至水20mL中，且過濾。藉由矽膠PE/EtOAc 10/1-3/1純化濾餅以獲得呈黃色固體狀之化合物113-A(150mg，25.6%產率)，其直接地用於下一步驟。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.38-7.40(m,2H),7.28-7.31(m,2H),7.20-7.22(m,1H),6.02-6.04(m,1H),4.63-4.72(m,1H),4.07-4.09(m,2H),3.92-3.98(m,4H),3.12-3.15(m,1H),1.97-2.14(m,6H),1.64-1.72(m,3H),1.12(s,3H),0.56(s,3H)。
用於化合物113-Ent1及113-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在完成時，濃縮DBMDH反應混合物以獲得殘餘物，該殘餘物藉由製備型HPLC(移動相A：水(0.05% HCl)-ACN，移動相B：乙腈；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，偵測波長：220nm)純化以獲得外消旋化合物，該化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，10um)，條件：Neu-MeOH)純化以獲得呈白色固體狀之113-Ent1(13mg，32.7%產率)及呈白色固體狀之113-Ent2(13mg，32.7%產率)。
關於113-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.79(s,1H),7.29-7.39(m,5H),6.23-6.25(m,1H),4.65-4.74(m,1H),4.03-4.04(m,2H),2.12-2.22(m,3H),2.02-2.10(m,1H),1.68-1.71(m,2H),1.45(s,3H),0.89(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：100%)。
LCMS：(M+H：347.1)。
關於113-Ent2之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.79(s,1H),7.31-7.39(m,5H),6.23-6.25(m,1H),4.65-4.74(m,1H),4.03-4.04(m,2H),2.12-2.15(m,3H),2.02-2.10(m,1H),1.68-1.71(m,2H),0.90(d,J=5.6Hz,3H),1.45(s,3H),0.89(s,3H)。
HPLC：(純度：100%)。
SFC：(管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5min內自5%至40% B且保持40%持續2.5min，接著5% B持續1.5min，流動速率：2.5mL/min，管柱溫度：40℃(ee：100%)。
LCMS：(M+H：347.1)。
實例97：合成化合物114-Ent1及114-Ent2
製備化合物114-A。
向化合物103-F(800mg，3.86mmol，1eq.)於10mL THF中之溶液中添加二醇(4.8g，77.2mmol，20eq)及BF3.Et2O(274mg，1.93mmol，0.5eq)，接著該混合物在18~28℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=1：2)顯示出觀察 到一個新斑點。該混合物在18~28℃下攪拌持續2天。TLC(PE：EA=1：2)顯示出化合物103-F剩餘，藉由LCMS偵測到114-A產物。該混合物用水(100mL)稀釋，用EtOAc(50mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=60：40~50：50~20：80)純化以生成呈淡黃色固體狀之化合物114-A(540mg，55.8%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：6.15(br s,1H),5.71(br d,J=4.85Hz,1H),3.81-4.03(m,6H),1.89-2.10(m,3H),1.64-1.72(m,1H),1.46(s,3H),1.29(s,3H),1.13(s,3H)。
製備化合物114-B
向化合物114-A(300mg，1.2mmol，1eq.)於5mL DMF中之溶液中添加NaH(86mg，2.16mmol，1.8eq)，接著該混合物在18~28℃下攪拌持續1.5h。添加碘乙烷(374mg，2.4mmol，2.0eq，0.19mL)且所得混合物在18~28℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=1：2)顯示出化合物114-A完全地經消耗。該混合物傾倒至30mL冰-水及10mL鹽水中，用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=70：30~50：50)純化以供應呈淡黃色固體狀之化合物114-B(200mg，59.5%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：5.68(dd,J=1.76,5.27Hz,1H),3.90-4.02(m,5H),3.71-3.79(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.27(qd,J=7.06,13.71Hz,1H),1.98-2.11(m,2H),1.87-1.97(m,1H),1.63-1.68(m,1H),1.40(s,3H),1.28(s,3H),1.12(s,3H),1.12(t,J=8Hz,3H)。
製備化合物114-C
向化合物114-B(360mg，1.28mmol，1eq.)於5mL THF中之溶液中添加HCl水溶液(5mL，10%)，接著該混合物在70℃下攪拌持續18h。TLC (PE：EA=1：1)顯示出化合物114-B完全地經消耗。濃縮該混合物，殘餘物用EtOAc(20mL)及水(25mL)稀釋且分離。水相用EtOAc(20mL×2)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=60：40~50：50)純化以生成呈淡黃色膠狀之化合物114-C(230mg，76.7%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：5.78(dd,J=1.76,5.73Hz,1H),4.04(dd,J=1.87,17.53Hz,1H),3.75(dd,J=5.73,17.42Hz,1H),3.62(M，1H),3.36(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.47-2.65(m,1H),2.47-2.54(m,1H),2.32-2.44(m,1H),1.34(s,3H),1.29(s,3H),1.25(s,3H),1.16(t,J=7.17Hz,3H)。
製備化合物114-D
在冰浴下向化合物114-C(230mg，0.98mmol，1eq.)於5mL甲酸乙酯中之溶液中添加NaOMe(0.62mL，3.33mmol，3.4eq.5.4M於甲醇中)。該混合物在28℃下在N2下攪拌持續1h。TLC(PE：EA=1：1)顯示出化合物114-C完全地經消耗。該混合物緩慢地傾倒至20mL冰-水中，藉由添加1M HCl水溶液調節pH至4~5，用EtOAc(15mL×15)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈淡黃色膠狀之粗化合物114-D(240mg)。
製備化合物114-E
向化合物114-D(240mg，0.91mmol，1.0eq.)於EtOH(5mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(83mg，1.19mmol，1.3eq.)。在添加之後，該混合物在70℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=1：1)顯示出起始材料完全地經消耗。濃縮該混合物，殘餘物用水(20mL)稀釋，用EtOAc(15mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以供應呈淡黃色固體狀之化合物114-E(220mg)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.12(s,1H),5.86(dd,J=2.32,4.30Hz,1H),4.01-4.09(m,1H),3.85-3.94(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.45(M，1H),3.00(d,J=15.66Hz,1H),2.60(d,J=15.66Hz,1H),1.56(s,3H),1.49(s,3H),1.31(s,3H),1.19(t,J=7.17Hz,3H)
製備化合物114-F
向化合物114-E(220mg，0.84mmol，1eq.)於2mL甲醇中之溶液中添加NaOMe(2.1mL，4.2mmol，5.0eq.2M於甲醇中)。在添加之後，該混合物在22~31℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=1：1)顯示出化合物114-E完全地經消耗。濃縮該混合物。殘餘物用水(20mL)稀釋，藉由添加1M HCl水溶液調節pH至5~6，用EtOAc(15mL×3)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以供應呈淡黃色固體狀之粗化合物114-F(220mg)。
製備化合物114-Ent1及114-Ent2
向化合物114-F(220mg，0.84mmol，1.0eq.)於甲苯/MeCN(3mL/3mL)中之溶液中添加DDQ(286mg，1.26mmol，1.5eq.)。該混合物在90℃下攪拌持續1h。TLC(PE：EA=1：2)顯示出化合物114-F剩餘。該混合物在110℃下攪拌持續2h。TLC(PE：EA=1：2)顯示出化合物114-F完全地經消耗。濃縮該混合物且殘餘物用EtOAc(60mL)稀釋，用飽和NaHCO3(40mL×3)、鹽水(30mL)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：1.5)純化以供應外消旋體(90mg)，該外消旋體藉由SFC(條件：Neu-EtOH，管柱：AY 250mm*30mm；10um)分離以供應呈白色固體狀之114-Ent1(13mg，6.0%產率，Rt=3.399min)及呈淡黃色固體狀之114-Ent2(20mg，9.3%產率，Rt=4.521min)。
化合物114-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.23(s,1H),5.92(dd,J=1.47,5.87Hz,1H),4.07(dd,J=1.90,17.91Hz,1H),3.81(dd,J=5.93,17.91Hz,1H),3.36-3.58(m,2H),1.62(s,3H),1.42(d,J=2.08Hz,6H),1.17(t,J=7.21Hz,3H)
HPLC：(純度：100%)
SFC：(純度：99.82%)
LCMS：(M+H：259.1)
化合物114-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.23(s,1H),5.92(dd,J=1.47,5.87Hz,1H),4.07(dd,J=1.90,17.91Hz,1H),3.81(dd,J=5.93,17.91Hz,1H),3.37-3.58(m,2H),1.62(s,3H),1.42(d,J=2.20Hz,6H),1.17(t,J=7.15Hz,3H)
HPLC：(純度：98.69%)
SFC：(純度：99.93%)
LCMS：(M+H：259.1)
實例98：合成化合物115-Ent1及115-Ent2
製備化合物115-A
在冰浴(0~5℃)下向LAH(1.098g，28.9mmol，1.2eq)於250mL無水THF中之懸浮液中逐滴添加含化合物103-F(8.6g，24.09mmol，1.0eq)之50mL無水THF。在添加之後，該混合物在0~20℃下攪拌持續1.5h。TLC(PE：EtOAc=3：1)顯示出化合物103-F完全地經消耗。緩慢地添加1.1mL水(形成大量氣體)，接著依次添加1.1mL 15% NaOH水溶液及3.3mL水。該混合物用THF(300mL)稀釋且與無水Na2SO4(10g)一起攪拌持續30min且經矽藻土墊過濾。固體用EtOAc(300mL×2)洗滌且過濾。經組合之濾液在減壓下濃縮且藉由急驟管柱(PE：EtOAc=80：20~50：50~40：60)純化以供應呈淡黃色固體狀之化合物115-A(4.5g，52.03%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.09-7.19(m,1H),6.45(m,2H),5.66(m,1H),4.77(d,J=14.8Hz,1H),4.40(d,J=14.8Hz,1H),3.80(s,6H),3.72-3.80(m,1H),366-3.74(m,1H),3.31(m,1H),2.20(m,1H),1.82(m,2H),1.63-1.72(m,1H),1.37(s,3H),1.20(s,3H),1.11(s,3H)。
製備化合物115-B
在Ar氛圍下向化合物115-A(4.3g，11.98mmol，1.0eq)於80mL EtOH中之溶液中添加Pd/C(1.5g，10% w/w，水含量<1%)。該懸浮液在真空下在Ar及H2下脫氣各3次，且接著在H2(50psi)下在40℃下攪拌持續16h。LCMS顯示出化合物115-A完全地經消耗。該混合物經矽藻土墊過濾，該墊用EtOAc(80mL×2)洗滌且過濾。經組合之濾液在減壓下濃縮以生成呈淡黃色膠狀之粗化合物115-B(3.7g)。
LCMS：(M+H：362.2)
製備化合物115-C
在冰浴中向化合物115-B(3.5g，9.7mmol，1.0eq)於60mL DCM中之溶液中添加DMP(4.93g，11.6mmol，1.2eq)。該混合物在18-25℃下攪拌持續2.5h。TLC(PE：EtOAc=1：1)顯示出化合物115-B完全地經消耗。該混合物用飽和NaHCO3水溶液(200mL)稀釋，經矽藻土墊過濾，分離DCM相，水相用EtOAc(100mL×3)萃取，經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=70：30~50：50)純化以生成呈淡黃色膠狀之化合物115-C(2.7g，79.4%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：7.09-7.21(m,1H),6.43-6.48(m,2H),4.65(m,1H),4.74(m,1H),3.78-3.83(m,6H),3.16-3.38(m,2H),2.60-2.72(m,1H),2.29-2.53(m,2H),1.68-1.96(m,4H),1.30-1.38(m,3H),1.01-1.10(m,6H)。
製備化合物115-D
化合物115-C(2.83g，7.88mmol，1.0eq.)添加至30mL TFA中。所得混合物在70℃攪拌持續1.5h。TLC(PE：EA=1：3)顯示出化合物115-C完全地經消耗。濃縮該混合物，殘餘物用水(150mL)及EtOAc(50mL)稀釋，藉由添加1M NaHCO3水溶液調節pH至7~8，用EtOAc(100mL×6)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=60：40~50：50~40：60)純化以生成呈白色固體狀之化合物115-D(1.5g，90.9%產率)。
製備化合物115-E
化合物115-D(1.45g，6.94mmol，1eq.)及化合物BF3.Et2O(493mg，3.47mmol，0.5eq)添加至二醇(172g，278mmol，40eq，約17.2mL)中。該混合物在22~31℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=1：5)顯示出少量化合物115-D剩餘，觀察到一個新斑點。該混合物用水(100mL)稀釋，用DCM/MeOH(60mL×3，V：V=20：1)萃取。經組合之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(PE：EtOAc=60：40~40：60)純化以生成呈白色固體狀之異構體115-E(600mg，34.2%產率)及不純產物(900mg)。該不純產物(900mg)藉由製備型HPLC(條件：水(10mM NH4HCO3)-ACN)，管柱：Xtimate C18 150*25mm*5um)純化以供應呈白色固體狀之異構體115-F(340mg，19.4%產率)。
化合物115-E之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：5.55(br s,1H),3.87-3.99(m,4H),3.40-3.54(m,2H),2.42(m,1H),2.10-2.25(m,1H),1.90-2.02(m,2H),1.80(M，1H),1.49(m,1H),1.39(m,1H),1.28(s,3H),1.06(s,3H),0.96(s,3H)
化合物115-F之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：5.54-5.71(m,1H),3.87-4.02(m,4H),3.33-3.41(m,1H),3.22-3.31(m,1H),1.94-2.01(m,1H),1.71-1.90(m,5H),1.57-1.64(m,1H),1.29(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。
製備化合物115-G
向化合物115-F(340mg，1.34mmol，1eq.)於10mL THF中之溶液中添加NaH(80.4mg，2.01mmol,1.5eq)，接著該混合物在18-27℃下攪拌持續1.5h。添加碘甲烷(382mg，2.69mmol，2.0eq，170uL)且所得混合物在18-27℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=1：2)顯示一個新斑點。LCMS指示完成。該混合物傾倒至20mL水及5mL鹽水中，用EtOAc(20mL×4)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以供應呈淡黃色固體狀之粗化合物115-G(350mg)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：3.87-4.01(m,4H),3.20-3.35(m,2H),2.85(s,3H),2.03(m,1H),1.70-1.89(m,5H),1.57-1.62(m,1H),1.25(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。
製備化合物115-H
向化合物115G(350mg，1.31mmol，1eq.)於5mL THF中之溶液中添加HCl水溶液(2mL，10%)，接著該混合物在80℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=1：3)顯示出化合物115-G完全地經消耗。該混合物用水(30mL)稀釋，用EtOAc(20mL×4)萃取。經組合之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：2)純化以生成呈淡黃色固體狀之化合物115-H(210mg，71.9%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：3.26-3.42(m,2H),2.90(s,3H),2.60-2.71(m,1H),2.34-2.51(m,2H),1.75-2.04(m,4H),1.35(s,3H),1.11(d,J=12.4Hz,6H)。
製備化合物115-I
向化合物115-H(210mg，0.94mmol，1eq.)於5mL甲酸乙酯中之溶液中添加NaOMe(0.60mL，3.2mmol，3.4eq.5.4M於甲醇中)。該混合物在22-27℃下在N2下攪拌持續3h。LCMS指示完成。該混合物用冰-水(20mL)稀釋，藉由添加1M HCl水溶液調節pH至約5，用EtOAc(20mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈淡黃色油狀之粗化合物115-I(230mg)。
製備化合物115-J
向化合物115-I(230mg，0.92mmol，1.0eq.)於EtOH(5mL)及H2O(1mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(96mg，1.37mmol，1.5eq.)。在添加之後，該混合物在70℃下攪拌持續18h。LCMS指示完成。濃縮該混合物，殘餘物用水(25mL)稀釋，用EtOAc(15mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：2)純化以供應呈白色固體狀之化合物115-J(120mg，52.6%產率)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.09(s,1H),3.30-3.44(m,2H),2.95(s,3H),2.91(d,J=16Hz,1H),2.48(d,J=15.6Hz,1H),1.87-1.99(m,3H),1.36(s,3H),1.27(s,3H)1.18(s,3H)。
製備化合物115-K
向化合物115-J(120mg，0.48mmol，1eq.)於2mL甲醇中之溶液中添加NaOMe(1.2mL，2.42mmol，5.0eq.2M於甲醇中)。在添加之後，該混合物在22~26℃下攪拌持續18h。TLC(PE：EA=1：2)顯示出化合物115-J完全地經消耗。濃縮該混合物。殘餘物用水(20mL)稀釋，藉由添加1M HCl水溶液調節pH至約5，用EtOAc(15mL×4)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以供應呈白色固體狀之粗化合物115-K(120mg)。
製備115-Ent1及115-Ent2
向化合物115-K(110mg，0.44mmol，1.0eq.)於DMF(5mL)中之溶液中添加DBDMH(76mg，0.27mmol，0.6eq.)。該混合物在24℃下攪拌持續1h。添加吡啶(348mg，4.4mmol，10eq.)且該混合物在60℃下攪拌持續4h。LCMS指示完成。該混合物用水(20mL)稀釋，藉由添加1N HC調節pH至約5，用EtOAc(15mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：3)純化以供應外消旋體(約50mg)，該外消旋體藉由SFC(條件：Neu-IPA，管柱：IC 250mm*30mm；10um)分離以供應呈白色固體狀之第一溶離化合物(115-Ent1，9mg，8.3%產率，Rt=4.478min)，及第二溶離化合物(約20mg)，該第二溶離化合物進一步藉由製備型HPLC(條件：水(0.05% HCl)-ACN)，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)純化以供應呈白色固體狀之異構體115-Ent2(9mg，8.3%產率，Rt=6.135min)。
115-Ent1之光譜
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.46(s,1H),3.43-3.51(m,1H),3.33-3.42(m,1H),2.94(s,3H),2.25(m,1H),2.02-2.16(m,1H),1.94(m,1H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),1.18(s,3H)。
HPLC：(純度：99.72%)
SFC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：247.0)
化合物115-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.46(s,1H),3.43-3.51(m,1H),3.33-3.42(m,1H),2.94(s,3H),2.25(m,1H),2.02-2.15(m,1H),1.94(m,1H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),1.18(s,3H)。
HPLC：(純度：98.42%)
SFC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：247.1)
實例99：合成化合物]116-Ent1及116-Ent2
化合物116-Ent1及116-Ent2可以類似於關於115-Ent1及115-Ent2所述之方式的方式製得。
用於合成化合物116-A之程序：
向化合物115-F(500mg，1.98mmol，1.0eq.)於20mL DMF中之溶液中添加NaH(395mg，9.88mmol，5.0eq)，接著該混合物在30℃下攪拌持續1h。隨後，添加2-碘丙烷(1.679g，9.88mmol，5.0eq)且所得混合物在50℃下攪拌持續40h。TLC(PE：EA=1：4,1：1)顯示一個新斑點。該混合物緩慢地傾倒至100mL冰-水及50mL鹽水中，用EtOAc(100mL×3)萃取。經組合之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱(PE：EtOAc=70：30-50：50-30：70)純化以供應呈淡黃色膠狀之化合物116-A(150mg，25.6%產率)。
LCMS：(M+H：296.2)
用於化合物116-Ent1及116-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
最終DBDMH氧化混合物用EtOAc(30mL)稀釋，用HCl水溶液(0.5M)(15mL)、鹽水(15mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：1)純化以供應外消旋體(約26mg)，該外消旋體藉由SFC(條件：Neu-EtOH，管柱：OD 250mm*30mm；5um)分離以供應呈灰色固 體狀之116-Ent1(9mg，13.6%產率，Rt=2.678min)及呈灰色固體狀之116-Ent2(9mg，13.6%產率，Rt=3.094min)。
化合物116-Ent1之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.47(s,1H),4.70-4.84(m,1H),3.36-3.45(m,1H),3.18-3.29(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.93-2.07(m,2H),1.46(s,3H),1.26(s,3H),1.17(s,3H),1.14(d,J=6.8Hz,6H)。
HPLC：(純度：96.49%)
SFC：(純度：99.53%)
LCMS：(M+H：275.0)
化合物116-Ent2之光譜：
1 HNMR：(400MHz,CDCl 3 )δ：8.47(s,1H),4.78(m,1H),3.36-3.46(m,1H),3.18-3.30(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.94-2.03(m,2H),1.46(s,3H),1.26(s,4H),1.18(s,3H),1.14(d,J=6.8Hz,6H)。
HPLC：(純度：97.89%)
SFC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：275.1)
實例100：合成化合物117-Ent1及117-Ent2
製備117-A
在10-25℃下向化合物104-C(500mg，2.1mmol，1.0eq)及NaH(936mg，21mmol，10.0eq)於DMF(10mL)中之混合物中一次性添加化合物CH3I(2.97g，21mmol，10.0eq)。該反應混合物在10-25℃下攪拌持續18h。TLC(PE/EA=1：2)顯示出化合物1完全地經消耗。該反應混合物用飽和NH4Cl(50mL)淬滅且用EA(50mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈紅色油狀之粗物質(800mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H：254.2)
製備化合物117-B
在10-28℃下向化合物117-A(800mg，粗物質)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加HCl(1mL，1M)。該反應混合物在10-28℃攪拌持續18小時。LCMS顯示出化合物117-A完全地經消耗。該混合物傾倒至水(30mL)中且用固體NaHCO3調節至PH=9。該混合物用EA(30mL×3)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=10：1-1：2)純化以生成呈紅色油狀之化合物117-B(305mg，兩個步驟之產率：42%)。
LCMS：(M+H：224.1)
製備化合物117-C
在10-30℃下在N2下向化合物117-B(300mg，1.44mmol，1.0eq)於甲酸乙酯(10mL)中之溶液中逐滴添加NaOMe/MeOH溶液(1.59mL，5.4M)。該混合物在10-27℃下攪拌持續18小時。TLC(PE/EA=1：2)顯示出化合物3完全地經消耗。該混合物傾倒至水(30mL)中且用HCl(1M)酸化以獲得PH=4-5。該混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。經組合之有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中濃縮濾液以生成化合物粗物質(330mg)，其無需純化直接地用於下一步驟。
LCMS：(M+H：238.0)
製備化合物117-D-Ent1及117-D-Ent2
化合物117-C(300mg，1.19mmol，1.0eq)及鹽酸羥胺(107mg，1.55mmol，1.0eq)於EtOH/H2O(5mL，V=5：1)中之混合物在55℃下攪拌持續18小時。LCMS顯示出偵測到所需產物。濃縮該混合物以移除EtOH且用水(30mL)稀釋。該混合物用EA(30mL×2)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=5：1-2：1-1：3)純化以生成呈黃色油狀之外消旋產物(240mg，產率：76%)。該化合物進一步藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，5um))，條件：0.1% NH3H2O ETOH)分離以生成對映異構體117-D-Ent1(40mg，產率：22.7%)及對映異構體117-D-Ent2(60mg，產率：22.7%)，均呈白色固體狀。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.10(s,1H),3.35-3.41(m,2H),2.94-2.98(m,3H),2.59-2.72(m,1H),2.51(dd,J=2.6,16.22Hz,1H),2.03-2.10(m,1H),1.69-1.88(m,3H),1.39(d,J=6.6Hz,3H),1.10(s,3H)
製備化合物117-E-Ent1
向化合物117-D-Ent1(30mg，0.128mmol，1.0eq)於MeOH(3mL)中之溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(1mL，5.4M)。該混合物在10-38℃下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=1：3)顯示出大多數起始材料幾乎均經消耗且偵測到新斑點。該混合物用HCl(1M)酸化以獲得pH=4-5且用水(20mL)稀釋。該混合物用EtOAc(30mL×2)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色油狀之化合物117-E-Ent1(40mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物117-E-Ent2
向化合物117-D-Ent2(50mg，0.26mmol，1.0eq)於MeOH(3mL)中之溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(0.22mL，5.4M，6.0)。該混合物在10-38℃ 下攪拌持續18小時。TLC(PE：EA=1：3)顯示出大多數起始材料幾乎均經消耗且偵測到新斑點。該混合物用HCl(1M)酸化以獲得PH=4-5且用水(20mL)稀釋。該混合物用EtOAc(30mL×2)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈黃色油狀之化合物117-E-Ent2(52mg)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物117-Ent1
化合物117-E-Ent1(40mg，0.128mmol，1.0eq)及DBDMH(22mg，0.07mmol，0.6eq)於DMF(6mL)中之混合物在0℃下在N2下攪拌持續1小時。吡啶(101mg，1.28mmol，10.0eq)在0℃下一次性添加至以上混合物中。該混合物在60℃下在N2下攪拌持續18小時。LCMS顯示出大多數起始材料均經消耗。濃縮該混合物以生成粗物質，該粗物質藉由製備型HPLC(條件：水(0.05% HCl)-CAN，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)純化以生成呈白色固體狀之117-F-Ent1(10mg，純度：80%)。進一步純化藉由製備型TLC(PE/EA=1：3)分離以生成呈白色固體狀之所需產物(5mg，產率：12.5%，Rt=5.526min)。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.46(s,1H),3.32-3.50(m,2H),2.95(s,3H),2.46(qd,J=6.6,13.05Hz,1H),2.14-2.22(m,1H),2.00-2.13(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.39-1.47(m,3H),1.25(d,J=6.6Hz,3H)。
SFC：(ee：98.1%)
HPLC：(純度：98.01%)
LCMS：(M+H：233.0)
製備化合物117-Ent2
化合物117-E-Ent2(52mg，0.2mmol，1.0eq)及DBDMH(35mg，0.12mmol，0.6eq)於DMF(5mL)中之混合物在0℃下在N2下攪拌持續1小時。吡啶(158mg，2mmol，10.0eq)在0℃下一次性添加至以上混合物中。該 混合物在55℃下在N2下攪拌持續18小時。TLC(PE/EtOAc=1：3)顯示出大多數起始材料均經消耗。該混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用HCl(30mL×2，1M)、鹽水(30mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由製備型TLC(PE/EA=1：3)純化以生成呈白色固體狀之所需產物(25mg，藉由1HNMR發現不純)。進一步純化藉由製備型HPLC(條件：水(0.05% HCl)-CAN，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)分離以生成呈白色固體狀之117-Ent2(15mg，產率：38.6%，Rt=6.101min)。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.46(s,1H),3.32-3.50(m,2H),2.95(s,3H),2.46(qd,J=6.6,13.05Hz,1H),2.14-2.22(m,1H),2.00-2.13(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.39-1.47(m,3H),1.25(d,J=6.6Hz,3H)。
SFC：(ee：98.0%)
HPLC：(純度：99.39%)
LCMS：(M+H：247.0)
實例101： 合成化合物118-Ent1及118-Ent2
化合物118-Ent1及118-Ent2可以類似於關於117-Ent1及117-Ent2所述之方式的方式製得。
用於合成118-A之程序
在10-25℃下向化合物104-C(800mg，3.34mmol，1.0eq)及NaH(668mg，16.7mmol，5.0eq)於DMF(10mL)中之混合物中一次性添加碘乙烷(2.61g，16.7mmol，5.0eq)。該反應混合物在10-25℃下攪拌持續18h。LCMS顯示出化合物104-C完全地經消耗。該反應混合物用飽和NH4Cl(30mL)淬滅且用EA(30mL×2)萃取。經組合之有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成呈紅色油狀之化合物118-A(800mg，產率：85%)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H：268.3)
用於化合物118-B Ent1及118-B-Ent2之純化及對掌性分離之程序：
在異噁唑形成反應完成(如117-C轉化為117-D-Ent1及117-D-Ent2中所述)之後，該混合物用EA(30mL×2)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由矽膠管柱層析法(PE/EA=1：3)純化以生成呈黃色油狀之外消旋產物(220mg，產率：75%)。該產物進一步藉由SFC(管柱：OJ(250mm*30mm，5um)，條件：0.1% NH3H2O IPA)純化以生成對映異構體118-B-Ent1(50mg，產率：22.7%)對映異構體及118-B-Ent2(50mg，產率：22.7%)，均呈白色固體狀。
1 HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.10(s,1H),3.34-3.43(m,4H),2.88(d,J=15.35Hz,1H),2.56-2.65(m,1H),2.42-2.55(m,1H),2.07(br d,J=4.39Hz,1H),1.69-1.85(m,2H),1.39(d,J=7.02Hz,3H),1.13(t,J=7.24Hz,3H),1.08(s,3H)。
關於118-Ent1之純化及光譜資料
在反應完成之後，粗DBDMH氧化混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用HCl(30mL×2，1M)、鹽水(30mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由製備型HPLC(條件：水(0.05% HCl)-CAN，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)純化以生成呈白色固體狀之118-Ent1(10mg，產率：20.4%，Rt=3.863min)。
118-Ent1之光譜
1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.33(s,1H),3.33-3.53(m,4H),2.61(qd,J=6.6,12.8Hz,1H),2.27(dt,J=3.2,12.8Hz,1H),2.02-2.11(m,1H),1.90-2.00(m,1H),1.41(s,3H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。
SFC：(ee：98.1%)
HPLC：(純度：94.87%)
LCMS：(M+H：247.0)
關於118-Ent2之純化及光譜資料
在反應完成之後，粗DBDMH氧化混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用HCl(30mL×2，1M)、鹽水(30mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以生成粗物質，該粗物質藉由製備型HPLC(條件：水(0.05% HCl)-CAN，管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)純化以生成呈白色固體狀之118-Ent2(9mg，產率：20.1%，Rt=4.074min)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ：8.33(s,1H),3.33-3.53(m,4H),2.54-2.68(m,1H),2.27(dt,J=3.2,12.8Hz,1H),2.03-2.13(m,1H),1.89-2.00(m,1H),1.41(s,3H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.12(tJ=7.2Hz,3H)。
SFC：(ee：98.0%)
HPLC：(純度：97.27%)
LCMS：(M+H：247.0)
實例102：用於經由交聯偶合合成化合物之一般方法
用於製備RC-1型化合物之一般程序
向配備有磁性攪拌棒且裝備有隔板之經烘箱乾燥之燒瓶中饋入 60-H (1.0eq.)、芳基碘(1.5eq.)、碘化銅(I)(0.3eq.)、1,10-鄰二氮雜菲(0.3eq.)、K3PO4(3.0eq.)及DMSO(0.2M)。該反應混合物溶液用氮氣脫氣持續5min。使該容器排空且用氮氣回填(此過程重複總計5次)且在100℃下攪拌持續24小時。藉由LCMS進行之分析揭露了 60-H 完全地經消耗且新峰之質量與所需產物 RC-1 一致。該反應混合物經短Celite®墊過濾以移除催化劑，且DMSO在高真空下移除以提供化合物 RC-1 之粗混合物，其無需進一步純化即用於下一步驟。
用於製備RC-2-Ent1及RC2-Ent2型化合物之一般程序
向其中饋入含粗化合物 RC-1 (1.0eq.)之甲苯(0.1M)的玻璃小瓶中添加DDQ(1.3eq.)。該反應混合物在120℃下加熱持續2小時。在冷卻至室溫之後，該反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。水相用EtOAc萃取(3次)且經組合之有機層經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由HPLC純化且藉由對掌性SFC分離。
實例103：實例102之特定實例，化合物120-Ent1及120-Ent2之合成
製備化合物120-A
向配備有磁性攪拌棒且裝備有隔板之經烘箱乾燥之燒瓶中饋入 60-H (96.0mg，338μmol,1.0eq.)、碘苯(103.2mg，506μmol,1.5eq.)、碘化銅(I)(19.2mg，102μmol,0.3eq.)、1,10-鄰二氮雜菲(18.2mg，102μmol,0.3eq.)、K3PO4(214.8mg，1012μmol,3.0eq.)及DMSO(1.6mL，0.2M)。該反應混合物溶液用氮氣脫氣持續5min。使該容器排空且用氮氣回填(此過程重複總計5次)且在100℃下攪拌持續24小時。藉由LCMS進行之分析揭露了 60-H 完全地經消耗且新峰之質量與所需產物 120-A 一致。該反應混合物經短Celite®墊過濾以移除催化劑，且DMSO在高真空下移除以提供化合物 120-A 之粗混合物，其無需進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物120-Ent1及120-Ent2
向其中饋入含粗 120-A (100mg，212μmol,1.0eq.)之甲苯(2.2mL，0.1M)的玻璃小瓶中添加DDQ(62.6mg，276μmol,1.3eq.)。該反應混合物在125℃下加熱持續2小時。在冷卻至室溫之後，該反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。水相用EtOAc萃取(3次)且經組合之有機層經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由HPLC純化且藉由SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之40%甲醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi)分離以生成 120-Ent1 (15.3mg，Rt=2.070min)及 120-Ent2 (13.7mg，Rt=3.250min)。未測定絕對立體化學。
關於120-Ent1之資料
HPLC：(純度：98.7%)
LCMS：(M+H：357.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.22(d,J=6.1Hz,3 H),1.85-1.90(m,1 H),2.0-2.04(m,1 H),2.50-2.57(m,1 H),2.61-2.67(m,1 H),3.88-3.91(m,2 H),7.33-7.51(m,10 H),8.44(s,1 H)
關於120-Ent2之資料
HPLC：(純度：99.1%)
LCMS：(M+H：357.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.22(d,J=6.1Hz,3 H),1.86-1.89(m,1 H),2.0-2.03(m,1 H),2.50-2.57(m,1 H),2.61-2.67(m,1 H),3.88-3.91(m,2 H),7.33-7.51(m,10 H),8.44(s,1 H)
實例104：合成化合物121-Ent1及121-Ent2
化合物121-Ent1及121-Ent2可根據實例102製得。
SFC純化：(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之45%乙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR 120巴， MBPR 40psi)以生成 121-Ent1 (9.7mg，Rt=2.926min)及 121-Ent2 (9.9mg，Rt=4.069)。未測定絕對立體化學。
關於121-Ent1之資料
HPLC：(純度：98.8%)
LCMS：(M：358.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.26(d,J=6.7Hz,3 H),1.87-1.94(m,1 H),2.20-2.23(m,1 H),2.54-2.60(m,1 H),2.63-2.69(m,1 H),4.16-4.20(m,1 H),4.35-4.38(m,1 H),7.23(d,J=10.0,2 H),7.43-7.47(m,3 H),8.37(s,1H),8.40(d,J=6.3Hz,1 H),8.75(d,J=6.1Hz,1 H),9.17(s,1 H)
關於121-Ent2之資料
HPLC：(純度：99.7%)
LCMS：(M：358.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.26(d,J=6.7Hz,3 H),1.87-1.94(m,1 H),2.19-2.22(m,1 H),2.54-2.60(m,1 H),2.59-2.69(m,1 H),4.15-4.20(m,1 H),4.34-4.37(m,1 H),7.23(d,J=10.0,2 H),7.43-7.47(m,3 H),8.37(s,1H),8.39(d,J=6.3Hz,1 H),8.75(d,J=6.1Hz,1 H),9.17(s,1 H)
實例105：合成化合物122-Ent1及122-Ent2
化合物122-Ent1及122-Ent2可根據實例102製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK OX-H 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之35% 2-丙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR 120巴，MBPR 40psi)以生成 122-Ent1 (14.1mg，Rt=2.324min)及 122-Ent2 (14.8mg，Rt=2.830)。未測定絕對立體化學。
關於122-Ent1之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M：374.1)
SFC：(ee：98.02%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21(d,J=6.7Hz,3 H),1.83-1.90(m,1 H),2.0-2.04(m,1 H),2.49-2.56(m,1 H),2.60-2.65(m,1 H)3.85-3.88(m,2 H)7.15-7.19(m,2 H)7.30-7.34(m,4 H),7.41-7.49(m,3 H),8.42(s,1 H)
關於122-Ent2之資料
HPLC：(純度：99.3%)
LCMS：(M+H：374.1)
SFC：(ee：99.6%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21(d,J=6.7Hz,3 H),1.85-1.90(m,1 H),2.0-2.04(m,1 H),2.51-2.56(m,1 H),2.60-2.65(m,1 H)3.85-3.88(m,2 H)7.15-7.19(m,2 H)7.30-7.34(m,4 H),7.41-7.49(m,3 H),8.42(s,1 H)
實例106：合成化合物123-Ent1及123-Ent2
化合物123-Ent1及123-Ent2可根據實例102製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之25%甲醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi)以生成 123-Ent1 (26.1mg，Rt=2.354min)及 123-Ent2 (25.4mg，Rt=2.941min)。未測定絕對立體化學。
關於123-Ent1之資料
HPLC：(純度：98.5%)
LCMS：(M+H：387.2)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21(d,J=6.71Hz,3 H),1.85-1.88(m,1 H),1.98-2.02(m,1 H),2.50-2.55(m,1 H),2.59-2.65(m,1 H),3.84-3.87(m,2H),3.84(s,3 H),6.97-7.0(m,2 H),7.25-7.26(m,1 H),7.31(d,J=7.32Hz,2 H),7.40-7.48(m,3 H)8.44(s,1 H)
關於123-Ent2之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：387.2)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.21(d,J=6.71Hz,3 H),1.83-1.88(m,1 H),1.98-2.02(m,1 H),2.50-2.55(m,1 H),2.59-2.65(m,1 H),3.84-3.87(m,2H),3.84(s,3 H),6.97-7.0(m,2 H),7.24-7.26(m,1 H),7.31(d,J=7.32Hz,2 H),7.40-7.48(m,3 H)8.44(s,1 H)
實例107：用於合成124-C之程序
用於合成124-A之程序
向配備有磁性攪拌棒且裝備有隔板之經烘箱乾燥之燒瓶中饋入 105-A (2.6g，6.3mmol，1.0eq.)、甲酸乙酯(10.1mL，125.8mmol，20.0eq.)、甲醇鈉(MeOH中之4.4M儲備溶液，5.7mL，25.2mmol，4.0eq.)及甲苯(50.0mL，0.12M)。該反應混合物在室溫下攪拌持續16小時。藉由LCMS進行之分析揭露了 105-A 完全地經消耗且新峰之質量與所需產物 124-A 一致。該反應混合物藉由水淬滅且藉由HCl溶液(1N)酸化至pH約為5。EtOAc添加至水溶液中且分離各層。有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑以提供粗化合物 124-B (2.5g，88.4%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS：(M+1：448.2)
用於合成124-B之程序
向粗化合物 124-A (2.55g，5.7mmol，1.0eq.)於乙醇/水(27mL/1.4mL，95：5，0.2M)中之溶液中添加鹽酸羥胺(7.9g，113.4mmol，20.0eq.)。該溶液加熱至回流持續2小時。藉由LCMS進行之分析揭露了 124-A 完全地經消耗且新峰之質量與所需產物 124-B 一致。移除溶劑，且殘餘物接著溶解於NAHCO3溶液(飽和)中。該水溶液接著用EtOAc(30mL，3次)萃取，且經組合之有機層用水洗滌，接著經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑以提供粗化合物 124-B (2.2g，87.3%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS：(M+1：445.2)
用於合成124-C之程序
化合物124-B (2.5g，5.6mmol，1.0eq.)溶解於TFA(21.3mL，277.7mmol，50.0eq.)中，且該反應混合物加熱至85℃持續16小時。藉由LCMS進行之分析揭露了 124-B 完全地經消耗且新峰之質量與所需產物 124-C 一致。在真空中移除溶劑，且紫色殘餘物溶解於最少量之氯仿中且接著經受管柱層析法(35%-55%-90% EtOAc/庚烷)以提供呈棕色固體狀之 124-C (1.2g，75.4%產率)。
LCMS：(M：294.1)
1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.86(s,3 H),1.54(s,3 H),2.80(d,J=16.48Hz,1 H),3.88(d,J=16.48,2 H),4.16(dd,J=18.62,3.97Hz,1 H),4.32(dd,J=18.92,2.44Hz,1 H),6.29-6.31(m,1 H),7.19-7.22(m,1 H),7.23-7.30(m,4 H),8.40(s,1 H)
實例108：用於經由交聯偶合合成化合物之一般程序
向配備有磁性攪拌棒且裝備有隔板之經烘箱乾燥之燒瓶中饋入 124-C (1.0eq.)、芳基碘(1.5eq.)、碘化銅(I)(0.3eq.)、1,10-鄰二氮雜菲(0.3eq.)、K3PO4(3.0eq.)及DMSO(0.2M)。該反應混合物溶液用氮氣脫氣持續5min。使該容器排空且用氮氣回填(此過程重複總計5次)且在100℃下攪拌持續24小時。藉由LCMS進行之分析揭露了 124-C 完全地經消耗且新峰之質量與所需產物 RC-3 一致。該反應混合物經短Celite®墊過濾以移除催化劑，且DMSO在高真空下移除以提供化合物 RC-3 之粗混合物，其無需進一步純化即用於下一步驟。
向其中饋入含粗 RC-3 (1.0eq.)之甲苯(0.1M)的玻璃小瓶中添加DDQ(1.3eq.)。該反應混合物在125℃下加熱持續2小時。在冷卻至室溫之後，該反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。水相用EtOAc萃取(3次)且經組合之有機層經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由HPLC純化且藉由對掌性SFC分離。
實例109：實例108之特定實例；化合物124-Ent1及124-Ent2之合成
用於合成124-D之程序
向配備有磁性攪拌棒且裝備有隔板之經烘箱乾燥之燒瓶中饋入 124-C (100.0mg，340μmol,1.0eq.)、2-碘嘧啶(105.0mg，510μmol,1.5eq.)、碘化銅(I)(19.4mg，102μmol,0.3eq.)、1,10-鄰二氮雜菲(18.4mg，102μmol,0.3eq.)、K3PO4(216.4mg，1020μmol,3.0eq.)及DMSO(1.7mL，0.2M)。該反應混合物溶液用氮氣脫氣持續5min。使該容器排空且用氮氣回填(此過程重複總計5次)且在100℃下攪拌持續24小時。藉由LCMS進行之分析揭露了 124-C 完全地經消耗且新峰之質量與所需產物 124-D 一致。該反應混合物經短Celite®墊過濾以移除催化劑，且DMSO在高真空下移除以提供化合物 124-D 之粗混合物，其無需進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物124-Ent1及124-Ent2
向其中饋入含粗 RC-1 (100mg，279μmol,1.0eq.)之甲苯(2.8mL，0.1M)的玻璃小瓶中添加DDQ(82.2mg，362μmol,1.3eq.)。該反應混合物在125℃下加熱持續2小時。在冷卻至室溫之後，該反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。水相用EtOAc萃取(3次)且經組合之有機層經MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑且殘餘物藉由HPLC純化且藉由SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之40%甲醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi)分離以生成 124-Ent1 (15.3mg，Rt=2.070min)及 124-Ent2 (13.7mg，Rt=3.250min)。未測定絕對立體化學。
關於124-Ent1之資料
HPLC：(純度：97.3%)
LCMS：(M+H：371.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.06(s,3 H),1.51(s,3 H),4.44(dd,J=18.01,2.14Hz,1 H),4.79-4.84(m,1 H),6.40(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),7.17(t,J=4.88Hz,1 H),7.33-7.37(m,1 H),7.38-7.42(m,2 H),7.45-7.47(m,2 H),8.71(d,J=4.88Hz,2 H),8.74(s,1 H)
關於124-Ent2之資料
HPLC：(純度：98.4%)
LCMS：(M+H：371.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.05(s,3 H),1.51(s,3 H),4.44(dd,J=18.01,2.14Hz,1 H),4.79-4.84(m,1 H),6.41(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),7.17(t,J=4.88Hz,1 H),7.32-7.37(m,2 H),7.38-7.42(m,2 H),7.45-7.47(m,2 H),8.71(d,J=4.88Hz,2 H),8.74(s,1 H)
實例110：合成化合物125-Ent1及125-Ent2
化合物125-Ent1及125-Ent2可根據實例108製得
SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之40%乙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40 psi)以生成 125-Ent1 (5.3mg，Rt=2.109min)及 125-Ent2 (5.0mg，Rt=2.583min)。未測定絕對立體化學。
關於125-Ent1之資料
HPLC：(純度：96.4%)
LCMS：(M+H：370.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.13(s,3 H),1.54(s,3 H),4.42-4.46(m,2 H),6.43-6.48(m,1 H),7.41-7.47(m,5 H),7.87(d,J=6.1Hz,2 H),8.58(s,1 H),8.76(d,J=6.71Hz,2 H)
關於125-Ent2之資料
HPLC：(純度：98.1%)
LCMS：(M+H：370.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.13(s,3 H),1.54(s,3 H),4.44-4.46(m,2 H),6.43-6.48(m,1 H),7.39-7.47(m,5 H),7.87(d,J=6.1Hz,2 H),8.58(s,1 H),8.76(d,J=6.71Hz,2 H)
實例111：合成化合物126-Ent1及126-Ent2
化合物126-Ent1及126-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之30%甲醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40 psi)以生成 126-Ent1 (1.6mg，Rt=2.617min)及 126-Ent2 (1.3mg，Rt=3.105min)。未測定絕對立體化學。
關於126-Ent1之資料
HPLC：(純度：96.4%)
LCMS：(M+H：370.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.04(s,3 H),1.53(s,3 H),4.33-4.37(m,1 H),4.58-4.62(m,1 H),6.40(d,J=4.88Hz,1 H),7.33-7.49(m,5 H),7.70-7.73(m,1 H),8.19(d,J=8.55Hz,1 H),8.6(m,1 H),8.67(s,1 H),8.79(br s,1 H)
關於126-Ent2之資料
HPLC：(純度：98.1%)
LCMS：(M+H：370.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.04(s,3 H),1.53(s,3 H),4.32-4.36(m,1 H),4.57-4.61(m,1 H),6.41(d,J=4.88Hz,1 H),7.33-7.49(m,5 H),7.70-7.73(m,1 H),8.19(d,J=8.55Hz,1 H),8.6(m,1 H),8.67(s,1 H),8.79(br s,1 H)
實例112：合成化合物126-Ent1及126-Ent2
化合物127-Ent1及127-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之40%乙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40 psi)以生成 127-Ent1 (11.5mg，Rt=2.164min)及 127-Ent2 (10.7mg，Rt=3.485min)。未測定絕對立體化學。
關於127-Ent1之資料
HPLC：(純度：97.1%)
LCMS：(M+H：370.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.04(s,3 H),1.51(s,3 H),4.60(d,J=3.66Hz,2 H),6.40(t,J=3.97Hz,1 H)7.31-7.37(m,2 H)7.39-7.45(m,4 H),7.66(d,J=7.94Hz,1 H),7.87-7.90(m,1 H),8.53(dd,J=5.49,1.22Hz,1 H),8.71(s,1 H)
關於127-Ent2之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：370.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.04(s,3 H),1.51(s,3 H),4.60(d,J=3.66Hz,2 H),6.40(t,J=3.97Hz,1 H)7.31-7.37(m,2 H)7.39-7.46(m,4 H),7.66(d,J=7.94Hz,1 H),7.87-7.90(m,1 H),8.53(dd,J=5.49,1.22Hz,1 H),8.71(s,1 H)
實例113：合成化合物128-Ent1及128-Ent2
化合物128-Ent1及128-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之35% 2-丙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 60psi)以生成 128-Ent1 (15.1mg，Rt=3.152min)及 128-Ent2 (5.3mg，Rt=3.495min)。未測定絕對立體化學。
關於128-Ent1之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：370.1)
SFC：(ee：98.3%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.10(s,3 H),1.53(s,3 H),4.29-4.33(m,1 H),5.01-5.06(m,1 H),6.45(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),7.36-7.47(m,5 H),8.24(dd,J=6.10,1.22Hz,1 H),8.63(d,J=6.10Hz,1 H),8.65(s,1 H),9.02(s,1 H)
關於128-Ent2之資料
HPLC：(純度：98.1%)
LCMS：(M+H：370.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.10(s,3 H),1.53(s,3 H),4.29-4.33(m,1 H),5.01-5.06(m,1 H),6.45(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),7.36-7.47(m,5 H),8.24(dd,J=6.10,1.22Hz,1 H),8.63(d,J=6.10Hz,1 H),8.65(s,1 H),9.02(s,1 H)
實例114：合成化合物129-Ent1及129-Ent2
化合物129-Ent1及129-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之40% 2-丙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴； MBPR：60psi)以生成 129-Ent1 (2.2mg，Rt=3.724min)及 129-Ent2 (2.4mg，Rt=4.555min)。未測定絕對立體化學。
關於129-Ent1之資料
HPLC：(純度：99.6%)
LCMS：(M+H：371.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.05(s,3 H),1.53(s,3 H),4.40-4.44(m,1 H),4.81-4.86(m,1 H),6.43(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H),7.34-7.38(m,1 H),7.40-7.46(m,4 H),8.36-8.39(m,2 H),8.74(s,1 H),9.22(s,1 H)
關於129-Ent2之資料
HPLC：(純度：99.1%)
LCMS：(M+H：371.1)
SFC：(ee：99.2%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.06(s,3 H),1.54(s,3 H),4.41-4.44(m,1 H),4.81-4.86(m,1 H),6.43(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H),7.34-7.38(m,1 H),7.40-7.46(m,4 H),8.36-8.39(m,2 H),8.74(s,1 H),9.22(s,1 H)
實例115：合成化合物130-Ent1及130-Ent2
化合物130-Ent1及130-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之40% 2-丙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴； MBPR：60psi)以生成 130-Ent1 (2.3mg，Rt=2.375min)及 130-Ent2 (2.4mg，Rt=3.193min)。未測定絕對立體化學。
關於130-Ent1之資料
HPLC：(純度：94.6%)
LCMS：(M+H：371.1)
SFC：(ee：98.4%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d 3)δ ppm 1.06(s,3 H),1.52(s,4 H),4.60-4.70(m,1 H),4.98-5.08(m,1 H),6.45-6.48(m,1 H),7.33-7.60(m,4 H),8.20-8.27(m,1 H),8.65-8.72(m,1 H),9.04(s,1 H)
關於130-Ent2之資料
HPLC：(純度：97.0%)
LCMS：(M+H：371.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.06(s,3 H),1.52(s,4 H),4.60-4.70(m,1 H),4.98-5.08(m,1 H),6.45-6.48(m,1 H),7.33-7.60(m,4 H),8.20-8.27(m,1 H),8.65-8.72(m,1 H),9.04(s,1 H)
實例116：合成化合物131-Ent1及131-Ent2
化合物131-Ent1及131-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之15%甲醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴； MBPR：20psi)以生成 131-Ent1 (2.7mg，Rt=2.228min)及 131-Ent2 (2.6mg，Rt=2.858min)。未測定絕對立體化學。
關於131-Ent1之資料
HPLC：(純度：95.6%)
LCMS：(M+H：371.1)
SFC：(ee：98.5%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.03(s,3 H),1.52(s,3 H),4.28-4.32(m,1 H),4.54(dd,J=17.09,1.83Hz,1 H),6.39(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H),7.38-7.42(m,1 H),7.43-7.46(m,4 H),8.69(s,2 H),8.70(s,1 H),9.10(s,1 H)
關於131-Ent2之資料
HPLC：(純度：98.4%)
LCMS：(M+H：371.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.02(s,3 H),1.52(s,3 H),4.28-4.32(m,1 H),4.54(dd,J=17.09,1.83Hz,1 H),6.39(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H),7.39-7.42(m,1 H),7.43-7.46(m,4 H),8.69(s,2 H),8.70(s,1 H),9.10(s,1 H)
實例117：合成化合物132-Ent1及132-Ent2
化合物132-Ent1及132-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之40%乙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴； MBPR：40psi)以生成 132-Ent1 (2.0mg，Rt=2.515min)及 132-Ent2 (2.3mg，Rt=2.995min)。未測定絕對立體化學。
關於132-Ent1之資料
HPLC：(純度：98.6%)
LCMS：(M：370.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.10(s,3 H),1.54(s,3 H),4.37(dd,J=16.48,6.10Hz,1 H),4.47-4.51(m,1 H),6.43(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),7.39-7.47(m,5 H),7.71(dd,J=6.10,3.05Hz,1 H),8.64(s,1 H),9.19(d,J=6.10Hz 1 H),9.30(s,1 H)
關於132-Ent2之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M：370.1)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.10(s,3 H),1.54(s,3 H),4.37(dd,J=16.48,6.10Hz,1 H),4.47-4.51(m,1 H),6.43(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),7.39-7.47(m,5 H),7.72(dd,J=6.10,3.05Hz,1 H),8.64(s,1 H),9.19(d,J=6.10Hz 1 H),9.30(s,1 H)
實例118：合成化合物133-Ent1及133-Ent2
化合物133-Ent1及133-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALCEL OD-H 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之30% 2-丙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：60psi)以生成 133-Ent1 (18.7mg，Rt=2.810min)及 133-Ent2 (17.9mg，Rt=3.235min)。未測定絕對立體化學。
關於133-Ent1之資料
HPLC：(純度：98.6%)
LCMS：(M+H：385.2)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.14(s,3 H),1.54(s,3 H),2.79(s,3 H),4.28(dd,J=18.31,1.83Hz,1 H),5.06-5.11(m,1 H),6.46(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),7.37-7.46(m,5 H),8.32(d,J=6.71Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.66(d,J=6.71Hz,1 H)
關於133-Ent2之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：385.2)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.14(s,3 H),1.54(s,3 H),2.79(s,3 H),4.28(dd,J=18.31,1.83Hz,1 H),5.05-5.10(m,1 H),6.47(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),7.37-7.46(m,5 H),8.32(d,J=6.71Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.66(d,J=6.71Hz,1 H)
實例119：合成化合物134-Ent1及134-Ent2
化合物134-Ent1及134-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之25% 2-丙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：60psi)以生成 134-Ent1 (11.6mg，Rt=1.642min)及 134-Ent2 (13.6mg，Rt=1.773min)。未測定絕對立體化學。
關於134-Ent1之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：385.2)
SFC：(ee：97.2%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.11(s,3 H),1.53(s,3 H),2.62(s,3 H),4.31(dd,J=18.31,1.83Hz,1 H),5.04(dd,J=18.92,6.1Hz,1 H),6.45(dd,J=6.1,1.83Hz,1 H),7.36-7.44(m,5 H),8.23(s,1 H),8.61(s,1 H),9.01(s,1 H)
關於134-Ent2之資料
HPLC：(純度：95.6%)
LCMS：(M+H：385.2)
SFC：(ee：92.5%)
實例120：合成化合物135-Ent1及135-Ent2
化合物135-Ent1及135-Ent2可根據實例108製得。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.12(s,3 H),1.53(s,3 H),2.62(s,3 H),4.31(dd,J=18.31,1.83Hz,1 H),5.04(dd,J=18.92,6.1Hz,1 H),6.45(dd,J=6.1,1.83Hz,1 H),7.36-7.44(m,5 H),8.23(s,1 H),8.61(s,1 H),9.01(s,1 H)
SFC(管柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之40%乙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40psi)以生成 135-Ent1 (3.3mg，Rt=2.029min)及 135-Ent2 (4.3mg，Rt=2.450min)。未測定絕對立體化學。
關於135-Ent1之資料
HPLC：(純度：97.7%)
LCMS：(M：372.2)
SFC：(ee：97.3%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.0(s,3 H),1.53(s,3 H),3.25(s,3 H),4.64-4.76(m,2 H),6.41(br s,1 H),7.0(br s,1 H),7.29-7.33(m,1 H),7.41-7.45(m,1 H),7.47-7.50(m,4 H)8.63(s,1 H)
關於135-Ent2之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M：372.2)
SFC：(ee：92.5%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.0(s,3 H),1.53(s,3 H),3.25(s,3 H),4.64-4.76(m,2 H),6.41(br s,1 H),7.0(br s,1 H),7.29-7.33(m,1 H),7.41-7.45(m,1 H),7.46-7.50(m,4 H)8.63(s,1 H)
實例121：合成化合物136-Ent1及136-Ent2
化合物136-Ent1及136-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之30%乙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40psi)以生成 136-Ent1 (8.4mg，Rt=1.896min)及 136-Ent2 (8.3mg，Rt=2.426min)。未測定絕對立體化學。
關於136-Ent1之資料
HPLC：(純度：95.4%)
LCMS：(M：372.2)
SFC：(ee：99.3%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.0(s,3 H),1.52(s,3 H),3.20(s,3 H),4.27(dd,J=18.01,5.19Hz,1 H),4.38-4.42(m,1 H),6.14-6.17(m,1 H),6.35(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H),7.37-7.42(m,1 H),7.44-7.49(m,4 H),7.53(d,J=1.83Hz,1 H),8.73(s,1 H)
關於136-Ent2之資料
HPLC：(純度：99.6%)
LCMS：(M：372.2)
SFC：(ee：98.9%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.0(s,3 H),1.52(s,3 H),3.20(s,3 H),4.27(dd,J=18.01,5.19Hz,1 H),4.38-4.42(m,1 H),6.14-6.17(m,1 H),6.35(dd,J=5.49, 1.83Hz,1 H),7.37-7.42(m,1 H),7.44-7.49(m,4 H),7.53(d,J=1.83Hz,1 H),8.73(s,1 H)
實例122：合成化合物137-Ent1及137-Ent2
化合物137-Ent1及137-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之40%乙醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40psi)以生成 137-Ent1 (13.0mg，Rt=2.220min)及 137-Ent2 (13.4mg，Rt=2.669min)。未測定絕對立體化學。
關於137-Ent1之資料
HPLC：(純度：98.9%)
LCMS：(M+H：373.2)
SFC：(ee：100%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.92(s,3 H),1.49(s,3 H),3.90(s,3 H),4.34(dd,J=17.7,5.49Hz,1 H),4.50(dd,J=17.40,2.14Hz,1 H),6.30(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H),7.31-7.39(m,5 H),7.56(s,1 H),8.07(s,1 H),8.81(s,1 H)
關於137-Ent2之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H：373.2)
SFC：(ee：98.5%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.93(s,3 H),1.49(s,3 H),3.90(s,3 H),4.34(dd,J=17.7,5.49Hz,1 H),4.50(dd,J=17.40,2.14Hz,1 H),6.30(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H),7.32-7.37(m,5 H),7.56(s,1 H),8.07(s,1 H),8.81(s,1 H)
實例123：合成化合物138-Ent1及138-Ent2
化合物138-Ent1及138-Ent2可根據實例108製得。
SFC(管柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；條件：具有0.1% DEA之25%甲醇於CO2中；流動速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40psi)以生成 138-Ent1 (15.4mg，Rt=2.046min)及 138-Ent2 (14.8mg，Rt=2.409min)。未測定絕對立體化學。
關於138-Ent1之資料
HPLC：(純度：95.2%)
LCMS：(M：372.2)
SFC：(ee：97.2%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96(s,3 H),1.49(s,3 H),3.83(s,3 H),4.51(dd,J=18.62,2.14Hz,1 H),4.63(dd,J=18.62,5.80Hz,1 H),6.32(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H),6.65(d,J=2.44Hz,1 H),7.27(d,J=2.44Hz,1 H),7.29-7.33(m,1 H),7.35-7.41(m,4 H),8.80(m,1 H)
關於138-Ent2之資料
HPLC：(純度：95.6%)
LCMS：(M：372.2)
SFC：(ee：95.4%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96(s,3 H),1.49(s,3 H),3.83(s,3 H),4.51(dd,J=18.62,2.14Hz,1 H),4.63(dd,J=18.62,5.80Hz,1 H),6.32(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H),6.66(d,J=2.44Hz,1 H),7.27(d,J=2.44Hz,1 H),7.30-7.33(m,1 H),7.35-7.41(m,4 H),8.80(m,1 H)
實例124：合成化合物166
製備166-B
鹽酸羥胺之固體部分(1.37g，19.72mmol，820.36uL)溶解於乙醇(48.00mL)及飽和NaHCO3(12.00mL)中。攪拌該溶液直至不再渾濁。添加呈固體狀之化合物166-A(Yajima,A.、Mori,K.Tetrahedron Letters, 2000, 41，第351-354頁)(1.17g，4.64mmol)。該反應在RT下攪拌持續1.5h，接著用50mL飽和NaHCO3溶液(注意：鼓泡)及200mL乙酸乙酯稀釋。該反應進一步用50mL鹽水稀釋且分離各層。水相用75mL EtoAc萃取兩次且經組合之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供1.36g粗166-B，其無需進一步純化即使用。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.77(s,3 H)0.93(s,3 H)1.09(s,3 H)1.11-1.24(m,1 H)1.37(dd,J=11.60,3.05Hz,1 H)1.42-1.58(m,4 H)1.64-1.80(m,2 H)1.81-1.98(m,2 H)3.12(br dd,J=14.35,3.36Hz,1 H)3.32(s,1 H)3.73-3.84(m,1 H)3.84-3.95(m,3 H)10.16(s,1 H)
製備166-C
碳酸氫鈉之固體部分(3.42g，40.69mmol)添加至20mL水中且在RT下攪拌持續10min。添加含化合物166-B(1.36g,5.09mmol)之45mL丙酮，隨後添加含甲苯磺醯氯(1.94g，10.17mmol)之4.5mL丙酮。該反應加熱至65℃且攪拌持續2h。添加甲苯磺醯氯(1eq)及碳酸氫鈉(4eq)之額外饋料且該反應加熱回65℃。2h之後，濃縮該反應以移除丙酮且用乙酸乙酯稀釋。分離各相且乙酸乙酯層用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。在用20-60%丙酮/庚烷溶離之40g矽膠筒上進行純化，提供作為主要產物之166-C(780.00mg，2.92mmol，57.32%產率)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.83-1.00(m,6 H)1.44-1.50(m,3 H)1.52-1.71(m,5 H)1.73-1.83(m,2 H)1.87-2.00(m,3H)2.50-2.58(m,2 H)3.91-4.04(m,4 H)5.59(br s,1 H)。
製備166-D
化合物166-C(230.00mg，860.26umol)溶解於4mL THF中且用2mL 1N HCL處理且使其攪拌隔夜。該反應用20mL鹽水及60mL EtOAc稀釋。分離各層且水層用20mL EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供白色固體(180mg)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.06(s,3 H)1.17(s,3 H)1.60-1.66(m,4 H)1.77-2.09(m,6 H)2.39(dt,J=15.26,3.97Hz,1 H)2.56-2.65(m,2 H)2.70(td,J=14.80,5.19Hz,1 H)5.67(br s,1 H)
製備166-E：
組合化合物166-D(180.00mg，806.05umol)及甲酸乙酯(1.19g，16.12mmol，1.30mL)且用甲醇鈉(4.3M，749.81uL)處理且使其攪拌隔夜。該反應藉由添加3.2mL 1N HCl淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供蠟狀固體。該固體溶解於4mL乙醇及1mL水中且用鹽酸羥胺(180.83mg，2.60mmol，108.28uL)處理且攪拌隔夜。濃縮該反應以移除乙醇。該反應進一步用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供呈白色固體狀之166-E(215.00mg，865.82umol，99.82%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.40(s,1 H)7.07(s,1 H)2.54-2.69(m,2 H)2.27-2.48(m,2 H)1.96-2.07(m,1 H)1.79-1.95(m,2 H)1.63-1.76(m,1 H)1.37-1.52(m,2 H)1.30(s,3 H)1.20(s,3 H)1.14-1.17(m,3 H)。
製備166-F：
化合物166-E(215.00mg，865.82umol)溶解於5mL甲醇中且用甲醇鈉(4.3M，805.41uL)處理。記錄該反應之顏色自紅色改變，接著綠色，接著黃色。3天之後，該反應藉由添加3.5mL 1N HCl淬滅且濃縮以移除甲醇。有機相分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離各層且有機相經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。粗材料繼續用於下一步驟。
製備166：
含粗化合物166-F(215.00mg，865.82umol)之10mL苯與DDQ(216.20mg，952.40umol)一起加熱至回流。2h之後，該反應冷卻至RT，經CeliteTM過濾且用10mL苯沖洗。濃縮濾液且沉積於矽膠(1.2g)上。藉由管柱層析法純化三次，兩次在12g管柱上使用30-50%丙酮/庚烷，最後一次純化在4g 矽膠管柱上使用90-100%乙酸乙酯/庚烷。分離呈黃色/橙色固體狀之166(56.00mg，227.37umol，26.26%產率，100%純度)。
HPLC純度：>99%
LCMS：(M+H)247.1
ee：未知
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.96-1.02(m,3 H)1.18(s,3 H)1.39-1.52(m,1 H)1.54-1.60(m,3 H)1.76-1.96(m,3 H)2.12-2.21(m,1 H)2.31(br s,1 H)2.57(ddd,J=15.11,12.97,1.83Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.80(s,1 H)。
實例125：合成化合物167
製備167-A
向呈礦物油中之60%分散液形式的氫化鈉(44.00mg，1.10mmol)於THF(1.1mL)中之懸浮液中添加含166-C(268.00mg，1.00mmol)之4mL THF。使該反應在RT下攪拌持續1h。添加碘甲烷(177.43mg，1.25mmol，77.82uL)且使該反應攪拌隔夜。該反應藉由添加飽和NH4Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。粗反應混合物沉積於1.5g矽膠上且在具有30-50%丙酮/庚烷之12g矽膠管柱上溶離以提供呈白色固體狀之167-A。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95(s,3 H)1.05(s,3 H)1.37(s,3 H)1.52(dt,J=13.73,4.12Hz,1 H)1.66-1.85(m,5 H)1.87-2.06(m,2 H)2.21-2.29(m,1 H)2.47-2.66(m,2 H)2.82(s,3 H)3.80-4.04(m,4 H)。
製備167-B
化合物167-A(225.00mg，799.60umol)溶解於4mL THF中且用2mL 1N HCL處理且使其攪拌隔夜。該反應用20mL鹽水及60mL EtOAc稀釋且分離各層。水層用20mL EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供白色結晶固體，稱作167-B(190.00mg，800.54umol，100.12%產率)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 2.92(s,3 H)2.69-2.78(m,1 H)2.58-2.65(m,1 H)2.47-2.57(m,1 H)2.33-2.44(m,1 H)2.08-2.28(m,3 H)1.73-1.94(m,4 H)1.54(s,3 H)1.19(s,3 H)1.14(s,3 H)。
製備167-C：
組合化合物167-B(180.00mg，758.41umol)及甲酸乙酯(1.12g，15.17mmol，1.22mL)且用甲醇鈉(4.3M，705.49uL)處理且使其攪拌隔夜。該反應藉由添加3.2mL 1N HCl淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供黃色油狀物。該黃色油狀物(200.00mg，753.72umol)溶解於4mL乙醇及1mL水中。向此溶液中添加鹽酸羥胺(157.13mg，2.26mmol，94.09uL)且攪拌隔夜。濃縮該反應以移除乙醇且接著用乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供呈白色固體狀之167-C。
LCMS(M+H)=263.1
製備167-D
化合物167-C(200.00mg，762.34umol)溶解於5mL甲醇中且用甲醇鈉(4.3M，709.15uL)處理且使其在RT下攪拌。3天之後，該反應藉由添加3.5mL 1N HCl淬滅且濃縮以移除甲醇。有機相分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離各層且有機相經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。粗材料(167-D)繼續用於下一步驟。
LCMS(M+H)=263.1
製備167
粗化合物167-D(140.00mg，533.64umol)溶解於6mL無水苯中且用DDQ處理且加熱至回流持續1h。濃縮該反應且藉由兩個矽膠管柱使用35%丙酮/庚烷純化以提供167(58.00mg，222.79umol，41.75%產率，100%純度)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.97(s,3 H)1.17(s,3 H)1.31-1.47(m,1 H)1.71(s,3 H)1.82-2.00(m,3 H)2.13-2.23(m,1 H)2.42(dd,J=15.57,4.58Hz,1 H)2.78-2.97(m,4 H)8.17(s,1 H)。
LCMS(M+H)=261.1
Ee：未知
HPLC純度>99%
實例126至132有意地缺失。
實例133：合成化合物149
向化合物139(107.90mg，343.39umol)於DMF(936.42mg，12.81mmol，996.19uL)中之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(157.76mg，1.55mmol)及碘化銅(I)(98.10mg，515.09umol，17.46uL)。反應混合物在氮氣氛圍下脫氣且在 135℃下攪拌隔夜。添加EtOAc，接著用NaHCO3(水溶液)、H2O及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由逆相層析法(C-18)純化以生成呈灰白色固體粉末狀之化合物(149(18.1mg，17%產率)。
LCMS：ESI-MS(M+H)+：314.1
1 H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.74-7.81(m,1H),4.89-4.95(m,0.36H),4.70(dd,J=1.83,12.21Hz,0.52H),4.06(td,J=2.14,13.43Hz,0.54H),3.74(dd,J=1.83,12.82Hz,0.36H),3.20(d,J=3.66Hz,3H),3.13-3.19(m,0.44H),3.09-3.13(m,0.66H),2.54(d,J=12.21Hz,1H),2.24(s,3H),1.94(br s,1H),1.64-1.82(m,2H),1.25(s,4H),1.20-1.22(m,2H),1.14(s,3H)
實例134：用於合成化合物150-Ent1及150-Ent2之程序
用於製備化合物150-A之程序
在0℃下向3-(甲基胺基)丙酸乙酯(10.00g，76.24mmol)、2-溴-3-苯基-丙酸(17.46g，76.24mmol)及DMAP(931.39mg，7.62mmol)於DCM(381.20mL)中之溶液中添加DIC(10.58g，83.86mmol，12.90mL)。使該反應溫至室溫且攪拌持續24小時。該混合物接著在添加水時淬滅。分離各層且水層用DCM萃取2次。經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，接著藉由急驟層析 法(5-40% EtOAc/庚烷)純化以提供7.14g(27%產率)呈醯胺旋轉異構體之明顯混合物的150-A。
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.36-7.28(m,3H),7.27-7.20(m,2H),4.87-4.80(m,1H，次要旋轉異構體)，4.56(dd,J=6.7,8.5Hz,1H，主要旋轉異構體)，4.15-4.06(m,2H),3.76(td,J=7.4,15.1Hz,1H，次要旋轉異構體)，3.64-3.53(m,2H),3.36(ddd,J=5.5,7.3,15.3Hz,1H，次要旋轉異構體)，3.31-3.20(m,1H),3.00(s,3H，主要旋轉異構體)，2.92(s,3H，次要旋轉異構體)，2.59-2.49(m,2H),2.43-2.32(m,1H,次要旋轉異構體)，1.34-1.15(m,3H，主要旋轉異構體)，0.89(t,J=7.0Hz,3H，次要旋轉異構體)。
用於製備化合物150-B之程序
THF(30.62mL)在氮氣下添加至經烘箱乾燥之燒瓶中。該溶液加熱至60℃且與第三丁基(氯)鎂(23.93mL)於***中之2M溶液同時添加150-A(6.55g，19.14mmol)於THF(45.94mL)中之溶液。該混合物接著在60℃下攪拌持續2h，接著冷卻至室溫。該混合物用飽和氯化銨溶液稀釋且用EtOAc(3次)萃取。經組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(5-50% EtOAc/庚烷)純化以獲得1.96g(47%產率)呈白色固體狀之150-B，藉由1H NMR發現其看來未互變異構體之混合物。
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.31-7.18(m,5H),3.74(s,1H，次要互變異構體)，3.48-3.28(m,4H，主要及次要互變異構體)，3.02(s,3H，主要互變異構體)，2.99(s,3H，次要互變異構體)，2.98-2.90(m,1H，主要及次要互變異構體)，2.78(d,J=4.9Hz,1H，次要互變異構體)，2.62-2.37(m,2H，主要及次要互變異構體)。
用於製備化合物150-C之程序
向150-B(1.96g，9.02mmol)於乙腈(18.04mL)中之溶液中添加三乙胺(2.50mL，18.04mmol)及乙基乙烯基酮(1.07mL，10.82mmol)。該混合物加 熱至75℃隔夜，接著濃縮。殘餘物接著在室溫下在氮氣下溶解於MeOH(45mL)中且添加NaOMe(4.37M，2.48mL)。該混合物接著攪拌持續15小時，此時添加飽和氯化銨水溶液，隨後添加EtOAc。分離各層且水層用EtOAc萃取(2次)。經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物接著藉由急驟層析法(5-60% EtOAc/庚烷)純化以提供呈紅色油狀之150-C(750mg，29%產率)。
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.26-7.22(m,3H),7.10-7.03(m,2H),3.45(d,J=12.8Hz,1H),3.19(ddd,J=4.3,11.0,12.2Hz,1H),3.01(br d,J=13.4Hz,2H),2.98(s,3H),2.71-2.57(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.04(dt,J=5.5,13.4Hz,1H),1.82(s,3H),1.69-1.62(m,1H)。
用於製備化合物150-D之程序
在0℃下向化合物150-C(750.00mg，2.65mmol)於THF(16.56mL)中之溶液中緩慢地添加第三丁醇鉀(1M於THF中，3.18mL)。所得溶液在0℃下攪拌持續60分鐘。接著添加碘甲烷(376.14mg，2.65mmol，165uL)且該懸浮液緩慢地溫至室溫且在此溫度下攪拌隔夜。該混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層且水層用EtOAc萃取(3次)。經組合之有機層用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。該材料接著藉由急驟層析法(5-50% EtOAc/庚烷)純化以獲得441.5mg(56%產率)150-D。
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.23-7.19(m,3H),7.06-7.01(m,2H),5.69(dd,J=1.8,5.5Hz,1H),3.18(dd,J=5.5,17.1Hz,1H),3.00(d,J=12.8Hz,1H),2.72-2.68(m,4H),2.66-2.48(m,4H),2.24(dd,J=1.5,17.4Hz,1H),1.51(s,3H),1.34(s,3H)。
用於製備化合物150-E之程序
150-D(440.14mg，1.48mmol)溶解於甲酸乙酯(2.38mL，29.60mmol)中且用甲醇鈉(4.37M於甲醇中，1.35mL)處理。該混合物用甲苯(21.14mL)稀 釋且攪拌持續16h。接著添加水，隨後添加1M HCl以調節pH至約5。接著濃縮該混合物以移除甲醇，之後接著添加乙酸乙酯且分離各層。有機相用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。粗殘餘物無需進一步純化接著用於下一步驟。LCMS：(M+H=326.1)。向8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氫異喹啉-7-甲醛(482mg，1.48mmol)於乙醇(6.87mL)及水(0.53mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(1.03g，14.80mmol)。該溶液在回流下攪拌持續2小時。移除溶劑以提供固體。該固體接著溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液中且添加乙酸乙酯。接著分離各層且有機層用水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。粗物質150-E無需進一步純化接著用於下一步驟。
LCMS：(M+H=323.2)
用於製備化合物I50-F之程序
在室溫下在氮氣下向150-E(477mg，1.48mmol)於***(14.8mL)中之溶液中添加甲醇鈉(4.37M於甲醇中，1.69mL)。該混合物在此溫度下攪拌持續4h，接著用EtOAc稀釋，接著用5% HCl溶液洗滌(2次)，接著用水及鹽水洗滌，之後經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮。所獲得之粗物質150-F無需進一步純化即用於該系列中之下一步驟。
LCMS：(M+H=323.1)
用於製備化合物150-Ent1及150-Ent2之程序
化合物150-F(477mg，1.48mmol)溶解於DMF(12.9mL)中且冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(254mg，888umol)且該混合物在此溫度下攪拌持續1.5小時。接著添加吡啶(2.00mL)且該混合物加熱至60℃持續4小時。該混合物接著冷卻至室溫且濃縮。該材料接著藉由管柱層析法純化以獲得254.6mg(53%產率)所需產物。該外消旋體接著藉由SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：25%甲醇於CO2中(流動速率：100 mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 20psi)分離以獲得呈灰白色固體狀之150-Ent1(46mg，Rt=1.83min)及150-Ent2(61.4mg，Rt=2.18min)。
關於150-Ent1之資料
HPLC：(純度：98%)
LCMS：(M+H=321.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.39(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.27-7.30(m,2H),7.10-7.17(m,2H),5.85(dd,J=5.80,1.53Hz,1H),3.34(d,J=12.82Hz,1H),3.21(dd,J=17.70,6.10Hz,1H),2.97(d,J=12.82Hz,1H),2.70(s,3H),2.23(dd,J=17.70,1.83Hz,1H),1.65(s,3H),1.45(s,3H)。
關於150-Ent2之資料
HPLC：(純度：98%)
LCMS：(M+H=321.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.39(s,1 H),7.27-7.35(m,2 H),7.26(s,1 H),7.12-7.16(m,2 H),5.85(dd,J=6.10,1.83Hz,1 H),3.34(d,J=12.82Hz,1 H),3.22(dd,J=17.70,6.10Hz,1 H),2.97(d,J=12.82Hz,1 H),2.70(s,3 H),2.23(dd,J=18.01,1.53Hz,1 H),1.65(s,3 H),1.45(s,3 H)。
實例135：合成化合物151-Ent1及151-Ent2
化合物151-Ent1及151-Ent2可以類似於關於化合物70-Ent1及70-Ent2所述之方式的方式合成。
用於合成151-A之程序：
向3-(甲基胺基)丙酸乙酯(5.1g，39mmol)、2-(4-甲氧基苯基)乙酸(7.1g，43mmol)及HATU(17.4g，46mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(7.8g，76mmol)。該混合物在rt下攪拌持續3h。該混合物傾倒至水(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取。經組合之有機層經乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE：EA=5：1)純化以生成呈棕色油狀之151-A(9.5g，產率：87%)。
LCMS：(M+H=280.1)
用於化合物151-Ent1及151-Ent2之純化及對掌性分離之程序
根據DDQ氧化，濃縮該反應且接著藉由管柱層析法(10-75% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。產物(79.9mg，30%產率)經分離為油狀物，其接著藉由SFC(管柱：CHIRALPAK IC 30×250mm，5um；方法：40%甲醇於CO2中[流動速率：100mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分離以提供呈灰白色固體狀之151-Ent1(13.3mg，Rt=2.74min)及151-Ent-2(15.9mg，Rt=3.55min)。
關於151-Ent1之資料
HPLC：(純度：95%)
LCMS：(M+H=337.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.80(s,1H),7.25-7.22(m,2H),6.91-6.86(m,2H),6.15(dd,J=5.5,1.8Hz,1H),4.19(dd,J=18.3,1.8Hz,1H),3.92(dd,J=18.3,5.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.97(s,3H),1.44(s,3H),0.89(s,3H)。
關於151-Ent2之資料
HPLC：(純度：99%)
LCMS：(M+H=337.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.80(s,1 H)7.22-7.25(m,2 H)6.85-6.91(m,2 H)6.15(dd,J=5.49,1.83Hz,1 H)4.19(dd,J=18.31,1.83Hz,1 H)3.92(dd,J=18.31,5.49Hz,1 H)3.80(s,3 H)2.97(s,3 H)1.44(s,3 H)0.89(s,3 H)。
實例136：合成化合物151-Ent1及151-Ent2
化合物152-Ent2及152-Ent2可以類似於關於化合物151-Ent1及151-Ent2所述之方式的方式，以3-氟苯基乙酸為起始物合成。
化合物152-Ent1及152-Ent2之純化及對掌性分離：
在反應完成之後，過濾最終DDQ氧化反應且濃縮。殘餘物接著藉由管柱層析法(10-75% EtOAc/庚烷，12g管柱)純化。產物經分離為油狀物(126mg，20%產率)，其接著藉由SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：15%甲醇於CO2中[流動速率：100mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 20 psi)分離以提供呈淡黃色固體狀之152-Ent1(18.1mg，Rt=2.24min)及152-Ent2(19.5mg，Rt=2.79min)。
關於152-Ent1之資料
HPLC：(純度：97%)
LCMS：(M+H=325.2)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.76(s,1H),7.37(dt,J=5.8,8.4Hz,1H),7.15(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),6.20(dd,J=2.1,5.2Hz,1H),4.24(dd,J=1.8,18.9Hz,1H),3.96(dd,J=4.9,18.3Hz,1H),2.98(s,3H),1.45(s,3H),0.87(s,3H)。
關於152-Ent2之資料
HPLC：(純度：98%)
LCMS：(M+H=325.2)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.76(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.15(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),6.20(dd,J=2.1,5.2Hz,1H),4.24(dd,J=1.8,18.9Hz,1H),3.96(dd,J=4.3,18.9Hz,1H),2.98(s,3H),1.45(s,3H),0.87(s,3H)。
實例137：合成化合物153-Ent1及153-Ent2
化合物153-Ent2及153-Ent2可以類似於關於化合物151-Ent1及151-Ent2所述之方式的方式，以4-氯苯基乙酸為起始物合成。
化合物153-Ent1及153-Ent2之純化及對掌性分離：
在反應完成之後，過濾最終DDQ氧化反應且濃縮。殘餘物接著藉由管柱層析法純化。產物(331mg，59%產率)經分離為油狀物，其接著藉由SFC(管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：40%甲醇於CO2中[流動速率：100mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分離以提供呈白色固體狀之153-Ent1(69.1mg，Rt=1.76min)及153-Ent2(65.3mg，Rt=2.18min)。
關於153-Ent1之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H=341.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.76(s,1 H),7.33-7.38(m,2 H),7.27-7.30(m,2 H),6.19(dd,J=5.27,2.01Hz,1 H),4.20(dd,J=18.57,2.01Hz,1 H),3.95(dd,J=18.45,5.15Hz,1 H),2.97(s,3 H),1.44(s,3 H),0.87(s,3 H)。
關於153-Ent2之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H=341.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.76(s,1 H),7.33-7.39(m,2 H),7.27-7.30(m,2 H),6.19(dd,J=5.27,2.01Hz,1 H),4.20(dd,J=18.57,2.01Hz,1 H),3.95(dd,J=18.45,5.15Hz,1 H),2.97(s,3 H),1.44(s,3 H),0.87(s,3 H)。
實例138：合成化合物154-Ent1及154-Ent2
化合物154-Ent2及154-Ent2可以類似於關於化合物151-Ent1及151-Ent2所述之方式的方式，以4-氟苯基乙酸為起始物合成。
化合物154-Ent1及154-Ent2之純化及對掌性分離：
在反應完成之後，過濾最終DDQ氧化反應且濃縮。殘餘物接著藉由管柱層析法純化以獲得232mg(41%產率)呈油狀之所需產物，該產物接著藉由SFC(管柱：CHIRALPAK IC 30×250mm，5um；方法：30%甲醇於CO2中(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分離以獲得呈灰白色固體狀之154-Ent1(35.2mg，Rt=2.47min)及154-Ent2(36.1mg，Rt=3.00min)。
關於154-Ent1之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H=325.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.78(s,1 H),7.28-7.36(m,2 H),7.04-7.10(m,2 H),6.15-6.23(m,1 H),4.20(dd,J=18.92,2.44Hz,1 H),3.95(dd,J=18.31,5.49Hz,1 H),2.98(s,3 H),1.45(s,3 H),0.87(s,3 H)。
關於154-Ent2之資料
HPLC：(純度：100%)
LCMS：(M+H=325.1)
SFC：(ee：100%)
1 HNMR(500MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.78(s,1 H),7.30-7.34(m,2 H),7.05-7.10(m,2 H),6.18(dd,J=5.19,2.14Hz,1 H),4.20(dd,J=18.31,2.44Hz,1 H),3.95(dd,J=18.31,5.49Hz,1 H),2.98(s,3 H),1.45(s,3 H),0.87(s,3 H)。
實例139：合成化合物155-Ent1
化合物12-Ent1(80.00mg，307.30umol)溶解於乙醇(2.00mL)及水(500.00uL)之溶液中。添加氫(二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸根-kP)]鈀(II)，即Ghaffar-Parkins催化劑(39.57mg，92.19umol)且該反應加熱至80℃持續18h。過濾該反應且濾液用10ml甲醇洗滌。在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法用0-10% MeOH/CH2Cl2純化，提供所需化合物155-Ent1，65%產率。
LCMS：ESI-MS(M+H)+：279.2。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.45(br d,J=10.54Hz,1H),7.95-8.14(m,1H),5.71(br s,1H),4.80-5.00(m,0.5H),4.67(dd,J=1.88,12.67Hz,0.5H),4.02(td,J=2.20,13.43Hz,0.5H),3.68(dd,J=1.76,13.05Hz,0.5H),2.96-3.15(m,1H),2.45(br d,J=12.55Hz,1H),2.14(d,J=15.31Hz,3 H),1.81-1.94(m,1H),1.60-1.76(m,2H),1.07-1.27(m,9H)。
實例140：合成化合物155-Ent2
化合物155-Ent2以類似於關於155-Ent1所述之方式的方式製得。
LCMS：ESI-MS(M+H)+：279.1
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.44(br d,J=8.78Hz,1H),7.90-8.11(m,1H),7.90-8.11(m,1H),5.81(br s,1H),4.81-4.97(m,0.5H),4.67(dd,J=1.76,12.55Hz,0.5H),4.02(td,J=2.13,13.30Hz,0.5H),3.68(dd,J=1.88,12.93Hz,0.5H),2.95-3.15(m,1H),2.40-2.59(m,1H),2.15(d,J=15.31Hz,3H),1.83-1.96(m,1H),1.60-1.76(m,2H),1.07-1.27(m,9H)。
實例141：合成化合物156
化合物139(55.00mg，175.04umol)及碘化銅(I)(40.00mg，210.04umol)在氮氣氛圍下溶解於經火焰乾燥之小瓶中的無水NMP(1.00mL)中。添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(218.57mg，1.14mmol，144.75uL)且該反應加熱至80℃持續6h。加熱減弱至70℃且該反應攪拌隔夜。粗反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。藉由逆相HPLC：20%乙腈及在0.1% TFA調節劑中經15min線性梯度至50%乙腈(流動速率：80mL/min)純化，提供所需化合物156，30%產率。
LCMS：ESI-MS(M+H)+：304.0
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.49(d,J=11.04Hz,1H),4.71-4.81(m,0.5H),4.54(dd,J=2.26,12.55Hz,0.5H),4.05-4.18(m,0.5H),3.90(dd,J=2.13,13.18Hz,0.5H),2.97-3.20(m,1H),2.48-2.66(m,1H),2.15(d,J=16.56Hz,3H),1.93-2.09(m,1H),1.57-1.88(m,2H),1.14-1.35(m,6H),1.09(d,J=1.51Hz,3H)。
實例142及143有意地缺失。
實例144：合成化合物159 Ent1及159 Ent2
化合物77-C添加至經火焰乾燥之小瓶中。添加碘化銅(I)(48.59mg，255.14umol，8.65uL)、無水NMP(5.00mL)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(265.50mg，1.38mmol，175.83uL)。氮氣鼓泡通過該反應混合物持續5分鐘且密封該反應且加熱至80℃持續6h。加熱減弱至70℃且該反應攪拌隔夜。粗反應混合物用EtOAc稀釋且過濾。藉由逆相HPLC：20%乙腈及在0.1% TFA調節劑中經15min線性梯度至50%乙腈(流動速率：80mL/min)純化，使二甲基及單甲基產物分離。在CHIRALPAK IG 30×250mm，5um管柱(15%甲醇(無調節劑)於CO2中(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)上對異構體之各集合進行進一步純化，提供三種潔淨產物159-Ent1及159-Ent2。
化合物159-Ent1
LCMS：ESI-MS(M+H)+：366.1。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.20(s,1H),7.25-7.47(m,3H),7.08-7.25(m,2H),3.72-3.86(m,1H),3.56-3.73(m,2H),3.34-3.52(m,1H),2.58(dd,J=2.51,13.30Hz,1H),2.09(ddt,J=7.03,12.05,13.55Hz,1H),1.90(ddd,J=2.51,6.46,13.87Hz,1H),1.26(t,J=7.15Hz,3H),1.15(s,3H),0.49(s,3H)。
化合物159-Ent2
LCMS：ESI-MS(M+H)+：366.1。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.20(s,1H),7.29-7.45(m,3H),7.10-7.26(m,2H),3.73-3.83(m,1H),3.55-3.70(m,2H),3.32-3.49(m,1H),2.58(dd,J=2.51,13.30Hz,1H),2.09(ddt,J=7.03,12.05,13.55Hz,1H),1.90(ddd,J=2.51,6.53,13.80Hz,1H),1.26(t,J=7.15Hz,3H),1.15(s,3H),0.49(s,3H)
實例145：合成化合物161-Ent1及161-Ent2
製備化合物161-A
化合物69-D(325.00mg，1.15mmol)及七水合氯化鈰(III)(428.47mg，1.15mmol，2.88mL)組合於11.5mL甲醇中且使用冰/鹽浴冷卻至-10℃。向該反應中添加硼氫化鈉(87.01mg，2.30mmol)且使該反應在-10℃下攪拌。最 終經約3h溫至+10℃，藉由添加水淬滅且攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。該反應分配於乙酸乙酯與0.1N HCl之間。水層用乙酸乙酯萃取且經組合之有機相經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮為蒼白固體。該材料無需進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.00-1.07(m,3 H)1.30-1.39(m,1 H)1.87(s,3 H)1.88-1.94(m,1 H)2.04(ddd,J=13.89,5.34,2.75Hz,1 H)2.27(td,J=13.73,2.44Hz,1 H)2.39-2.48(m,1 H)2.54-2.66(m,1 H)2.80-2.90(m,1 H)2.97(ddd,J=12.82,6.71,2.44Hz,1 H)3.21-3.33(m,1 H)3.53-3.65(m,1 H)4.08-4.15(m,1 H)7.23-7.27(m,1 H)7.30-7.37(m,4 H)。
製備化合物161-B
在0℃下向二碘甲烷(183.01mg，683.29umol，54.96uL)於5mL二氯甲烷中之溶液中添加二乙基鋅(562.62mg，683.29umol，614.89uL，15%純度)。5min之後，添加含161-A(150.00mg，525.61umol)之4.0mL二氯甲烷。使該反應經4h緩慢地溫至RT。藉由LC/MS記錄所需產物。使該反應攪拌隔夜且接著用1N NaOH處理持續20min且用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。使用40-70%乙酸乙酯/庚烷進行矽膠純化，提供產物161-B(66.00mg，220.43umol，41.94%產率)
LCMS(M+H)300.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.42(d,J=5.49Hz,1 H)1.17(t,J=7.02Hz,3 H)1.33(d,J=5.49Hz,1 H)1.35(d,J=3.66Hz,1 H)1.37-1.40(m,3 H)1.41-1.53(m,2 H)1.56(s,2 H)1.57-1.71(m,2 H)2.18-2.36(m,2 H)3.12-3.29(m,1 H)3.37(td,J=11.75,5.19Hz,1 H)3.42-3.58(m,2 H)4.01-4.09(m,1 H)7.15-7.25(m,1 H)7.26-7.39(m,2 H)7.46-7.61(m,2 H)。
製備化合物161-C
向161-B(132.49mg，442.50umol)於5mL無水DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(225.22mg，531.00umol)。2h之後，逐滴添加含水(9.57mg，531.00umol，9.57uL)之10mL DCM。1h之後，藉由添加1：1飽和硫代硫酸鈉：飽和NaHCO3淬滅。攪拌持續1h。用1：1飽和硫代硫酸鈉：飽和NaHCO3、飽和NaHCO3、鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。在12g矽膠管柱上使用10-50%乙酸乙酯/庚烷進行純化，提供75mg 161-C。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.14(t,J=7.02Hz,4 H)1.43(s,3 H)1.60(ddd,J=14.65,6.71,2.44Hz,1 H)1.74(ddd,J=14.35,12.21,6.41Hz,1 H)2.10(d,J=5.49Hz,1 H)2.26-2.47(m,3 H)2.60(ddd,J=14.19,7.17,1.83Hz,1 H)3.14(ddd,J=12.21,7.33,1.83Hz,1 H)3.30(td,J=11.60,6.71Hz,1 H)3.41(dq,J=14.04,6.84Hz,1 H)3.51(dq,J=13.43,7.33Hz,1 H)7.24-7.28(m,1 H)7.30-7.41(m,2 H)7.43-7.54(m,2 H)
製備化合物161-D
化合物161-C(75.00mg，252.19umol)溶解於甲酸乙酯(1.87g，25.22mmol，2.03mL)中且用甲醇鈉(4.3M，234.60uL)處理。使該反應在RT下攪拌隔夜。該反應藉由添加1N HCl至pH 3來淬滅。該反應用乙酸乙酯萃取。組合有機相且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供161-D(80mg)。該材料繼續以粗物質形式用於下一步驟。
LCMS(M+H)=326.1
製備化合物161-E
含化合物161-D(80mg，0.245mmol)之4mL乙醇/1mL水用鹽酸羥胺(42.71mg，614.63umol)處理隔夜。該反應濃縮至乾且分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間。分離各層且有機相用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供白色固體161-E，75mg。
LCMS(M+H)=323.1
製備化合物161-F
含化合物161-E之2mL無水甲醇用甲醇鈉(4.3M，216.40uL)處理且使其在RT下攪拌持續24h。該反應藉由添加約1.1 1N HCl至pH 3來淬滅且濃縮以移除甲醇。該反應分配於乙酸乙酯與鹽水之間，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮以提供161-F。
LCMS(M+H)=323.1
製備化合物161-Ent1及161-Ent2
化合物161-F(80.00mg，248.14umol)溶解於5mL苯中且用DDQ(61.96mg，272.95umol)處理。該反應加熱至回流持續4h，接著冷卻至RT且濃縮。該反應沉積於矽膠上且使用20-60%乙酸乙酯/庚烷層析兩次。第一管柱在12g矽膠上，第二管柱使用4g矽膠筒。分離出20mg白色固體(外消旋)，提交至對掌性SFC。
用於對掌性分離之方法為：管柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：具有0.1%二乙胺之30%甲醇於CO2中(流動速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi以生成第一溶離對映異構體161-Ent1(8.40mg，26.22umol，10.57%產率)及第二溶離對映異構體161-Ent2(7.90mg，24.66umol，9.94%產率)。
關於 161-Ent1之資料
LCMS(M+H)=321.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(d,J=5.49Hz,1 H)1.24(t,J=7.33Hz,3 H)1.48-1.52(m,3 H)1.53-1.66(m,3 H)2.46(ddd,J=14.96,10.99,7.63Hz,1 H)3.18-3.35(m,1 H)3.35-3.50(m,2 H)3.60-3.80(m,1 H)7.16-7.26(m,2 H)7.32-7.49(m,3 H)7.63(s,1 H)
SFC：RT 1.67min；ee=100%
關於 161-Ent2之資料
LCMS(M+H)=321.1
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(d,J=5.49Hz,1 H)1.24(t,J=7.33Hz,3 H)1.48-1.52(m,3 H)1.53-1.66(m,3 H)2.46(ddd,J=14.96,10.99,7.63Hz,1 H)3.18-3.35(m,1 H)3.35-3.50(m,2 H)3.60-3.80(m,1 H)7.16-7.26(m,2 H)7.32-7.49(m,3 H)7.63(s,1 H)
SFC：RT 2.35min；ee=100%
實例146有意地缺失。
實例147：合成化合物163-Ent1及163-Ent2
用於製備化合物163-A之程序
高碘酸鈉(9.73g，45.49mmol)添加至水合氧化釕(IV)(654mg，4.33mmol)於水(82mL)中之溶液中且形成黃色溶液。接著緩慢地添加外消旋39-B(6.94g，21.66mmol)於乙酸乙酯(135mL)中之溶液且該混合物在室溫下劇烈地攪拌持續2小時。過濾該溶液，接著分離有機層且水層用EtOAc萃取兩次。經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。黑色殘餘物接著藉由管柱層析法(5-35% EtOAc/庚烷)純化以提供483mg(6.67%產率)呈白色固體狀之163-A。
1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.08(s,1 H),3.76(d,J=12.5Hz,1 H),3.24(d,J=12.6Hz,1 H),2.66(d,J=9.3Hz,2 H),2.43(d,J=15.2Hz,1 H),2.34(d,J=15.2Hz,1 H),2.06(t,J=9.8Hz,1 H),1.55(s,9 H),1.34(s,3 H),1.26(s,3 H),1.09(s,3 H)
用於製備化合物163-B之程序
163-A(483mg，1.44mmol)於二氯甲烷(4.80mL)及TFA(221uL，2.89mmol)中之溶液在室溫下攪拌持續1.5小時。此時，LCMS分析指示起始材料之完全消耗且接著濃縮該混合物。殘餘物接著用DCM及飽和NaHCO3水溶液稀釋且在分離各層之後，水層用DCM萃取(2次)。經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。白色固體(163-B)無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H：235.1)
用於製備化合物163-C之程序
在室溫下在氮氣下向163-B(150mg，640umol)於***(3.20mL)中之溶液中添加甲醇鈉(732uL，3.20mmol，25%於MeOH中)。該混合物在此溫度下攪拌持續1.5小時，接著用EtOAc稀釋，接著用5% HCl溶液洗滌(2次)。組合水層且用EtOAc萃取(2次)且經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮。獲得163-C(104.5mg)且無需進一步純化即用於該系列中之下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 6.57(br s,1 H),4.04(dd,J=14.18,4.89Hz,1 H),3.10(d,J=11.04Hz,1 H),3.01(dd,J=12.05,4.52Hz,1 H),2.44(d,J=9.04Hz,2 H),2.31(dd,J=13.18,4.89Hz,1 H),1.93-1.98(m,1 H),1.39(s,3 H),1.14-1.18(m,6 H)。
用於製備化合物163-Ent1及163-Ent2之程序
化合物163-C(104.5mg，446.0umol)溶解於甲苯(4.46mL)中且添加DDQ(132mg，580umol)。該混合物加熱至回流持續60分鐘，接著冷卻至室 溫。過濾且濃縮該反應且藉由管柱層析法(50-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。所獲得之紅色殘餘物接著用飽和碳酸氫鈉稀釋且用DCM萃取(3次)。有機層經乾燥，過濾，且濃縮以提供呈油狀之產物(18.5mg，17.9%產率)。此材料接著藉由對掌性SFC(管柱：Chiralcel OD-H 21×250mm；方法：20%甲醇於CO2中[流動速率：80g/min]，ABPR 110巴)純化以提供呈白色固體狀之163-Ent1(6.0mg，Rt=0.9min)及163-Ent2(6.2mg，Rt=1.1min)。
關於163-Ent1之資料
HPLC：(純度：97.5%)
LCMS：(M+H：233.1)
SFC：(ee：99.5%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.37(s,1 H),5.71(s,1 H),3.30(d,J=12.3Hz,1 H),3.13(dd,J=11.3,4.5Hz,1 H),2.56(dd,J=18.1,5.8Hz,1 H),2.42-2.51(m,1 H),2.30(dd,J=13.1,5.3Hz,1 H),1.42(d,J=0.8Hz,3 H),1.24(s,3 H),1.14(s,3 H)。
關於163-Ent2之資料
HPLC：(純度：97.3%)
LCMS：(M+H：233.1)
SFC：(ee：96.9%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.37(s,1 H),5.72(s,1 H),3.30(d,J=11.0Hz,1 H),3.13(dd,J=11.3,4.5Hz,1 H),2.56(dd,J=17.8,5.5Hz,1 H),2.42-2.50(m,1 H),2.30(dd,J=12.8,5.5Hz,1 H),1.42(s,3 H),1.24(s,3 H),1.14(s,3 H)。
實例148：合成化合物164-Ent1及164-Ent2
用於製備化合物164-A之程序
化合物163-B(125mg，533umol)溶解於THF(5.34mL)及DMF(1.25mL)中且冷卻至0℃，接著添加氫化鈉(44.8mg，1.12mmol，60%於礦物油中)。此溶液攪拌持續30分鐘，接著添加碘甲烷(36.5uL，586.88umol)且該混合物溫至室溫隔夜。該反應接著用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。在分離各層之後，有機層用鹽水及水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以提供83mg 164-A，其無需進一步純化即用於下一步驟。
LCMS：(M+H：249.1)
用於製備化合物164-Ent1及164-Ent2之程序
化合物164-A(83mg，334umol)溶解於甲苯(3.3mL)中且添加DDQ(99mg，434umol)。該混合物加熱至回流持續60分鐘，接著冷卻至室溫。過濾且濃縮該反應且接著藉由管柱層析法(50-100% EtOAe/庚烷，12g管柱)純化殘餘物。所獲得之紅色殘餘物接著用飽和碳酸氫鈉稀釋且用DCM萃取(3次)。有機層經乾燥，過濾，且濃縮以提供呈油狀之產物，該產物接著藉由對掌性SFC(製備方法：管柱：ChromegaChiral CCS 20×250mm，方法：20%甲醇/異丙醇[1：1]於CO2中[流動速率：80g/min]，ABPR 120巴；分析方法：管柱：Chiralpak AS-H 4.6×100mm，方法：10%甲醇：異丙醇[1：1]於CO2中[流動速率：4mL/min]，ABPR 125巴)純化以提供呈白色固體狀之164-Ent1(6.2mg，Rt=2.84min)及164-Ent2(5.8mg，Rt=2.46min)。
關於164-Ent1之資料
HPLC：(純度：93%)
LCMS：(M+H：247.1)
SFC：(ee：99.3%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.36(s,1 H),3.34(d,J=11.5Hz,1 H),3.04(d,J=11.8Hz,1 H),3.01(s,3 H),2.57(dd,J=18.1,5.8Hz,1 H),2.42-2.52(m,1 H),2.28(dd,J=13.1,5.5Hz,1 H),1.38(s,3 H),1.22(s,3 H),1.13(s,3 H)。
關於164-Ent2之資料
HPLC：(純度：91%)
LCMS：(M+H：247.1)
SFC：(ee：97.8%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.36(s,1 H),3.35(d,J=11.0Hz,1 H),3.04(d,J=11.8Hz,1 H),3.01(s,3 H),2.36-2.60(m,2 H),2.29(dd,J=14.1,5.8Hz,1 H),1.38(s,3 H),1.22(s,3 H),1.13(s,3 H)。
實例149：合成化合物165-Ent1及165-Ent2
用於製備化合物165-Ent1及165-Ent2之程序
163-B(231mg，0.691mmol)於THF(3.45mL)中之溶液在氮氣下冷卻至-78℃。向此溶液中添加甲基溴化鎂(299uL，3.0M於THF中)。該混合物 攪拌持續兩小時，接著在添加HCl(0.97mL，1M於水中)時淬滅。該混合物用***萃取且經組合之有機層接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以獲得粗物質165-A。此材料無需進一步純化接著用於該系列中之下一步驟。
LCMS：(M-tBu+H：295.1)
用於製備化合物165-B之程序
165-A(242mg，0.691mmol)於二氯甲烷(1.73mL)及TFA(1.73mL)中之溶液在室溫下攪拌持續1小時，接著濃縮該混合物。此殘餘物接著溶解於DCE(2.16mL)中且添加乙酸(39.5uL，0.691mmol)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(205mg，0.967mmol)。該混合物攪拌持續1小時，接著在添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)時淬滅。該溶液用二氯甲烷(3×20ml)萃取，接著經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以提供137.6mg粗物質165-B。此材料無需進一步純化接著用於該系列中之下一步驟。
LCMS：(M+H：235.2)
用於製備化合物165-C之程序
化合物165-B(137.6mg，587umol)溶解於THF(2.49mL)及水(0.45mL)中，接著添加碳酸氫鈉(148mg，1.76mmol)及乙酸酐(83uL，881umol)。該混合物在室溫下攪拌持續5小時。該混合物接著用EtOAc(20mL)及水(20mL)稀釋。在分離各層之後，水層用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物接著藉由管柱層析法(10-100% EtOAc/庚烷)純化以提供69.6mg(43%產率)呈無色油狀之165-C。
LCMS：(M+H：277.1)
用於製備化合物165-D之程序
在氮氣下向165-C(69.6mg，252umol)於***(2.52mL)中之溶液中添加甲醇鈉(288uL，1.26mmol，25%於甲醇中)。該混合物在室溫下攪拌持續 2小時，接著用EtOAc(25mL)稀釋，接著用5% HCl溶液(2×15mL)洗滌。組合水層且用EtOAc(2×25mL)萃取且經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮以提供粗物質165-D。此材料無需進一步純化即用於該系列中之下一步驟。
LCMS：(M+H：277.2)
用於製備化合物165-Ent1及165-Ent2之程序
化合物165-D(69.6mg，252umol)溶解於甲苯(2.52mL)中且添加DDQ(74mg，327umol)。該混合物加熱至回流持續60分鐘，接著冷卻至室溫。過濾且濃縮該反應且接著藉由管柱層析法(50-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。所獲得之紅色殘餘物接著用飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋且用DCM(3×25mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以提供呈紅色油狀之產物(37mg，53%，92%純度，根據HPLC)。此材料接著藉由對掌性SFC(管柱：Chiralcel AD-H 21×250mm；方法：20%甲醇於CO2中[流動速率：80g/min]，ABPR 110巴)純化以提供呈灰白色固體狀之165-Ent1(12.1mg，1.82min)及165-Ent2(10.4mg，Rt=2.32min)。
關於165-Ent1之資料
HPLC：(純度：92%)
LCMS：(M+H：275.1)
SFC：(ee：82.32%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.72(s,1H),3.81-3.96(m,2H),3.13(d,J=14.3Hz,1H),2.11-2.15(m,3H),1.79-1.91(m,2H),1.36-1.47(m,4H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),1.16(s,3H)。
關於AGC-9012-Ent-2(BIO-1472595-01)之資料
HPLC：(純度：95%)
LCMS：(M+H：275.2)
SFC：(ee：94.70%)
1 HNMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 7.72(s,1H),3.82-3.97(m,2H),3.13(d,J=13.6Hz,1H),2.12-2.15(m,3H),1.80-1.91(m,2H),1.38-1.47(m,4H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),1.16(s,3H)。
實例150. 細胞分析
該分析藉由DiscoverX Corporation,42501 Albrae Street,Suite 100,Fremont,CA 94538執行。PathHunter®細胞核易位分析偵測靶標蛋白至或來自細胞核之易位。在此系統中，小的酶片段ProLinkTM(PK)融合至所關注之蛋白質且EA定位於細胞核中。信號傳導路徑之活化會誘導靶標蛋白傳遞至細胞核中，因此迫使PK及EA片段之互補，或誘導靶標蛋白自細胞核傳遞出，從而阻礙該等片段之互補。
EC50測定一式兩份用3倍連續稀釋液(在30μM最高濃度或在其他方面規定之最高濃度下)以10種濃度執行。
細胞處理：PathHunter路徑細胞株根據標準程序自冷凍器儲備溶液擴增。5000個細胞在Cell Plating Reagent 0(含有1% FBS)中以20uL之總體積接種至白壁、384孔微板中且培育隔夜，接著測試。
促效劑格式：關於促效劑測定，細胞用樣品培育以誘導反應。樣品儲備溶液連續稀釋於DMSO中以產生100X樣品。執行樣品儲備溶液之中間稀釋以在分析緩衝液(含有1% FBS之Cell Plating Reagent 0)中產生5X樣品。5μL 5x樣品添加至細胞中且在室溫下培育持續6小時。媒劑濃度為1%。
信號偵測：分析信號經由25μL(100% v/v)PathHunter-Flash偵測試劑之單一添加、隨後在室溫下一小時培育而產生。在以用於化學發光信號偵測之PerkinElmer EnvisionTM儀器進行信號產生之後對微板讀數。
數據分析：使用CBIS數據分析套件(Chemlnnovation,CA)分析化合物活性。關於促效劑模式分析，使用下式來計算百分率活性：%活性=100%×(測試樣品之平均RLU-媒劑對照物之平均RLU)/(平均MAX RLU對照配位體-媒劑對照物之平均RLU)。關於EC50測定，數據針對在對照配位體及媒劑存在下分別觀察到之最大及最小反應經標準化。CDDO甲酯用作對照化合物。
在以上細胞核易位分析中測試本文所述之化合物。下文提供結果，其中化合物編號對應於在以上實例中陳述之編號，「+」表示大於10μM之EC50，「++」表示小於或等於10μM之EC50，「+++」表示小於或等於1μM之EC50，「++++」表示小於或等於0.1μM之EC50，且「+++++」表示小於或等於0.01μM之EC50。
實例151. 測試經培養人類星形細胞中之Nrf2活化劑化合物。 細胞
來自ScienCell之人類星形細胞(目錄號1820)根據供應商之說明書在星形細胞培養基中生長。培養不超過兩個繼代之細胞以針對基因轉錄實驗每孔40,000個細胞及針對麩胱甘肽及細胞保護分析每孔20,000個細胞接種於聚D-離胺酸塗佈之96孔培養板中。
基因表現
人類脊髓星形細胞之原代培養物用測試化合物處理持續20小時。該等細胞接著在PBS中沖洗，溶解，且使用Ambion TaqmanTM Cells-to-CT套組針對RNA進行加工。所得cDNA儲存於-20℃下直至藉由即時聚合酶鏈反應 (RT-PCR)進行分析。來自Cells-to-CT之cDNA混合物稀釋5倍，接著裝載於PCR中。此產生類似於使用6ng經純化cDNA之結果。在Life Technologies QuantStudio平台上使用OpenArray技術根據製造商之方案使用以下Taqman引子執行RT-PCR：
使用該比較性CT方法以使用用於PCR分析之ThermoFisher Cloud軟體計算倍數改變。樣品與0.03% DMSO媒劑對照物相比較。
如圖1A至1D所示，化合物12-Ent1誘導Nrf2靶標基因之轉錄，包括GCLC、HMOX1、OSGIN1及NQO1。
麩胱甘肽分析
在暴露於測試化合物20-h之後藉由兩步驟方法量測細胞內麩胱甘肽。首先，使細胞溶解且由受質定量地產生螢光素，在分析物麩胱甘肽存在下由麩胱甘肽-S-轉移酶催化。接著，使用穩定化螢光素酶分析螢光素以產生與麩胱甘肽(Promega GSH-Glo，目錄號V6912)之濃度成比例之發光信號。
如圖2所示，化合物12-Ent1增加細胞內麩胱甘肽。
細胞保護
用測試化合物處理星形細胞持續20h，接著移除培養基且用具有及不具有25μM亞砷酸鈉之無血清及補充物之生長培養基替換。22h之後，細胞 用PBS洗滌，用含4%聚甲醛/4%蔗糖之PBS固定，用4',6-二脒基-2-苯基吲哚二鹽酸鹽(DAPI)染色且藉由定量螢光顯微術計數。
如圖3所示，化合物12-Ent1保護細胞免於氧化應力誘導之由25μM亞砷酸鈉引起的細胞死亡。
實例152. 用於測試小鼠中之Nrf2活化劑化合物之方法。 動物
所有涉及動物之程序均根據如由美國國家衛生研究院(U.S.National Institutes of Health)採用之實驗動物管理及使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)中確定的標準執行。所有動物方案均由Biogen研究所動物管理及使用委員會批准，該委員會由國際實驗動物管理評估與認證協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International)認證。對雌性6-10週齡野生型C57BL/6及Nrf2-/-小鼠(Itoh等人，1997；維持於Jackson Labs,Bar Harbor,ME)維持12小時光/暗循環且使其隨意取用食物及水。
化合物12-Ent1(25mg/kg)在Solutol HS-15/聚乙二醇/乙醇/水(10/10/10/70)媒劑中以單一、經口劑量投與至C57BL/6(wt)及Nrf2 -/-小鼠。在給藥之後2或6小時收集腦、空腸、腎臟及脾臟且快速冷凍用於Nrf2靶標基因之RNA分析。
組織RNA萃取
關於RNA製備，將冷凍組織置放於具有1.5ml QIAzol溶解試劑(QIAgen)及3.2mm不銹鋼珠粒(BioSpec Products,Bartlesville,OK)之2mL無RNA酶96孔板中。針對Mini-Beadbeater(Biospec Products)中之45秒的四個循環，破壞組織。在氯仿中萃取RNA且水相與相等體積之70%乙醇混合。將經 萃取之RNA塗覆於RNeasy 96培養板且藉由旋轉方法根據製造商之方案(RNeasy 96通用組織方案，QIAgen,Hilden Germany)加以純化。
定量即時PCR(qRT-PCR)
由自組織分離且根據製造商方案(Life Technologies,Carlsbad,CA)逆轉錄成cDNA之總mRNA執行qRT-PCR。20X Taqman靶標基因小鼠引子/探針對(參見下表)與cDNA及2X Taqman通用主混合液混合至20uL之最終體積。所有最終反應均含有100ng cDNA、900nM各引子及250nM TaqMan®探針且在QuantStudioTM 12K Flex系統(Life Technologies)上循環。所有樣品均一式三份使用β肌動蛋白作為標準化基因來量測。使用該比較性CT方法執行最終分析以計算倍數改變且樣品在各時間點相對於野生型媒劑對照物經標準化。
Taqman引子/探針分析(Life Technologies)
如圖4A-4D所示，化合物12-Ent1增加在給藥後2小時及6小時腎臟中Akrlb8、Nqol、Hmoxl及Osginl之表現且該等增加為Nrf2依賴性的。如圖5A-5D所示，化合物12-Ent1增加在給藥後2小時及6小時空腸中Akrlb8、Nqol、Hmoxl及Osginl之表現且該等增加為Nrf2依賴性的。如圖6A-6D所示，化合物12-Ent1增加在給藥後2小時及6小時脾臟中Nqol、Hmoxl及Osginl之表現且該等增加為Nrf2依賴性的。如圖7A-7D所示，化合物12-Ent1 增加在給藥後2小時及6小時腦中Nqol、Hmoxl及Osginl之表現且該等增加為Nrf2依賴性的。
參考文獻：
Itoh K, Chiba T, Takahashi S, Ishii T, Igarashi K, Katoh Y, Oyake T, Hayashi N, Satoh K, Hatayama I, Yamamoto M, Nabeshima Y.Biochem Biophys Res Commun. 1997 Jul 18;236(2):313-22.
實例153. 用於測試經培養HUDEPS中之Nrf2活化劑化合物之方法 細胞
人類臍源性紅細胞樣細胞(HUDEP；來自Riken Institute,Japan)在補充有紅細胞樣細胞因子及生長因子之Stemspan SFEM培養基(Stemcell Technologies,Vancouver,Canada)中培養。在分化培養基中培養之HUDEP細胞中執行化合物培育。
基因表現
分化之HUDEP細胞用增加濃度之12-Ent1或等效DMSO濃度培養持續72小時且使用對人類HbF具特異性之市售ELISA(Bethyl Laboratories,TX)基於製造商之方案量測HbF蛋白之水準。
如圖8所示，與用DMSO培育之HUDEP細胞相比，化合物12-Ent1誘導經培養HUDEP細胞中之HbF蛋白。
實例154. 使用Nrf2活化劑化合物測試Townes小鼠中之γ-球蛋白基因誘導之方法。 動物
所有動物實驗均符合由Biogen研究所動物管理及使用委員會發行之指導且描述於獲批方案中。用於活體內研究之SCD小鼠品系為Townes SCD小鼠[Wu LC,Sun CW,Ryan TM,Pawlik KM,Ren J,Townes TM.Correction of sickle cell disease by homologous recombination in embryonic stem cells.Blood.2006,108(4)：1183-8]。此等小鼠經遺傳修飾，具有內源鼠科動物血紅素基因之缺失及人類α、β及γ球蛋白基因之基因敲入，其中β球蛋白基因具有鐮狀細胞突變。重要的是，此等小鼠僅具有Aγ球蛋白基因且未攜帶Gγ基因。此等在血紅素β-球蛋白鏈中具有鐮狀細胞突變之小鼠顯示了鐮狀細胞疾病的存在，該疾病之特徵在於異常低的血紅素、循環之鐮狀紅血球、內臟(諸如脾臟、肝臟及腎臟)之變化損害程度。8至12週齡之雄性及雌性Townes SS小鼠用於此處所述之研究。
急性SCD研究：用化合物12-Ent1執行四項SCD研究。在三種研究中，10、25及50mg/kg之單一劑量的該化合物投與至小鼠。在第四項研究中，25mg/kg之兩次劑量相隔12小時投與。關於每一項研究，來自相同年齡組之12只小鼠基於性別、重量及出生日期隨機地分選至各四隻之3個組中-時間3小時、時間6小時及時間24小時。一組4只小鼠用作對照組，其僅用等效媒劑投與。該化合物在SPEW(Solutol HS-15/聚乙二醇/乙醇/水(10/10/10/70))中藉由經口管伺投與。在給藥後之各相應時間點，該組小鼠經由在CO2腔室中窒息而安樂死。在安樂死時，對小鼠放血且自腔靜脈收集血液且在室溫下立即置放於EDTA管中。全血在5000rpm下離心持續10min以用於針對PK分析之血漿分離。在放血之後，收集脾臟且快速冷凍於乾冰上以用於RNA萃取及分析。
脾臟RNA萃取、轉化為cDNA及即時PCR
將冷凍脾臟置放於室溫下。在完全解凍之前，含有β-巰基乙醇及試劑DX(Qiagen)之RLT Plus緩衝液(Qiagen,Hilden,Germany)添加至脾臟樣品中以用於組織溶解。接著使用gentleMACS組織破壞器(Miltenyi Biotec,Germany)使脾臟樣品均質化。接著進一步使用Tissuelyser LT儀器(Qiagen)溶解均質液之 50μl等分試樣。使用RNeasy Plus套組(Qiagen)自溶解產物萃取RNA。經萃取RNA接著使用Nanodrop定量且使用VILO Mastermix套組根據製造商之方案將1μg總RNA轉化為cDNA。
使用由自組織樣品分離之RNA製備的cDNA以測定使用基於Taqman之即時PCR(Life Technologies,ThermoFisher Scientific)之基因表現水準。用於所關注之各基因之引子-探針對購自Life Technologies。反應混合物使用50ng cDNA、2x Taqman試劑及引子-探針對來製備且該反應基於製造商之推薦在ABI 7900 Fast Block即時PCR機器(Applied Biosystems,Foster City,CA)中進行。使用7500軟體2.0.5版分析結果且用GAPDH作為內源管家基因對照物使用2-△△Ct相對定量方法來量測轉錄物之相對水準。
結果
如圖9A-9D及11所示，化合物12-Ent1誘導脾臟中之人類γ-球蛋白基因，至少在24小時時間點。如圖10A-10C及12所示，化合物12-Ent1亦誘導脾臟中之NQO-1基因，至少在6小時時間點。
其他實施例在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (78)

  1. 一種由式I表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為經一或多個氟原子取代之-CN、-C(O)R a、CH 3S(O) 2-或C 1-8烷基；R a為H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-NR 13OR 13、-NR 13S(O) 2R 13、-NR 13C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13或-N(R 13)C(O)N(R 13) 2，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 2為H、鹵基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(S)R 13、-C(O)OR 13、-C(S)SR 13、-C(O)SR 13、-C(S)OR 13、-SC(O)R 13、-OC(S)R 13、-SC(S)R 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O) 2R 13、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2、-S(O) 2N(R 13) 2、-N +(R 13) 3、-S +(R 13) 2或-Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 3a為H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-N(R 12) 2、- N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2或-S(O) 2N(R 13) 2，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；且R 3b為C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2或-S(O) 2N(R 13) 2，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；或R 3a及R 3b合在一起且為C 2-12伸烷基、C 2-12伸烯基或C 2-12伸炔基，其中該等C 2-12伸烷基、C 2-12伸烯基、C 2-12伸炔基及3-6員碳環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 4為H、鹵基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(S)R 13、-C(O)OR 13、-C(S)SR 13、-C(O)SR 13、-C(S)OR 13、-SC(O)R 13、-OC(S)R 13、-SC(S)R 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O) 2R 13、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2、-S(O) 2N(R 13) 2、-N +(R 13) 3、-S +(R 13) 2或-Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；「 」為單鍵或雙鍵，其中當「 」為雙鍵時，則R 5不存在；且當「 」為單鍵時，則 R 5為H、鹵基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(S)R 13、-C(O)OR 13、-C(S)SR 13、-C(O)SR 13、-C(S)OR 13、-SC(O)R 13、-OC(S)R 13、-SC(S)R 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O) 2R 13、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2、-S(O) 2N(R 13) 2、-N +(R 13) 3、-S +(R 13) 2或-Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；或R 5及R 3b與其各自連接之碳合在一起形成3-6員碳環基，其中該3-6員碳環基視情況經一或多個R 21取代；R 6在每次出現時均獨立地為鹵基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(S)R 13、-C(O)OR 13、-C(S)SR 13、-C(O)SR 13、-C(S)OR 13、-SC(O)R 13、-OC(S)R 13、-SC(S)R 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O) 2R 13、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2、-S(O) 2N(R 13) 2、-N +(R 13) 3、-S +(R 13) 2或-Si(R 13) 3；或兩個R 6連接至同一環碳以形成側氧基、=NR 14或C 1-12亞烷基，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C 1-12亞烷基各自視情況經一或多個R 21取代；X為NR b或O；R b為H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR c、-S(O) 2R c、-S(O) 2OR c或- S(O) 2NR cR c，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R c在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 11在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、C 1-12醯基及-Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C 1-12醯基各自視情況經一或多個R 21取代；R 12在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及-Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 13在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基視情況經一或多個R 21取代；R 14在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C 1-12醯基，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C 1-12醯基各自視情況經一或多個R 21取代；R 21在每次出現時均獨立地選自鹵基、-OH、-S(O) 2R 16、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、3至12員碳環基及3 至12員雜環基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之基團取代；R 16在每次出現時均獨立地選自H或C 1-12烷基；n為0或整數1至8；p為0、1或2；且q為1、2或3，其限制條件在於p及q之和不為4或5。
  2. 一種由式I表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為經一或多個氟原子取代之-CN、-C(O)R a或C 1-8烷基；R a為H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-NR 13OR 13、-NR 13S(O) 2R 13、-NR 13C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13或-N(R 13)C(O)N(R 13) 2，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 2為H、鹵基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(S)R 13、-C(O)OR 13、-C(S)SR 13、-C(O)SR 13、-C(S)OR 13、-SC(O)R 13、-OC(S)R 13、-SC(S)R 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、- N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O) 2R 13、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2、-S(O) 2N(R 13) 2、-N +(R 13) 3、-S +(R 13) 2或-Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 3a為H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2或-S(O) 2N(R 13) 2，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；且R 3b為C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2或-S(O) 2N(R 13) 2，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；或R 3a及R 3b合在一起且為C 2-12伸烷基、C 2-12伸烯基或C 2-12伸炔基；R 4為H、鹵基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(S)R 13、-C(O)OR 13、-C(S)SR 13、-C(O)SR 13、-C(S)OR 13、-SC(O)R 13、-OC(S)R 13、-SC(S)R 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O) 2R 13、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2、-S(O) 2N(R 13) 2、-N +(R 13) 3、-S +(R 13) 2或- Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；「 」為單鍵或雙鍵，其中當「 」為雙鍵時，則R 5不存在；且當「 」為單鍵時，則R 5為H、鹵基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(S)R 13、-C(O)OR 13、-C(S)SR 13、-C(O)SR 13、-C(S)OR 13、-SC(O)R 13、-OC(S)R 13、-SC(S)R 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O) 2R 13、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2、-S(O) 2N(R 13) 2、-N +(R 13) 3、-S +(R 13) 2或-Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 6在每次出現時均獨立地為鹵基、-NO 2、-CN、-N 3、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(S)R 13、-C(O)OR 13、-C(S)SR 13、-C(O)SR 13、-C(S)OR 13、-SC(O)R 13、-OC(S)R 13、-SC(S)R 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-SR 14、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O) 2R 13、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2、-S(O) 2N(R 13) 2、-N +(R 13) 3、-S +(R 13) 2或-Si(R 13) 3；或兩個R 6連接至同一環碳以形成側氧基、=NR 14或C 1-12亞烷基，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C 1-12亞烷基各自視情況經一或多個R 21取代；X為NR b或O； R b為H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR c、-S(O) 2R c、-S(O) 2OR c或-S(O) 2NR cR c，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R c在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 11在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、C 1-12醯基及-Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C 1-12醯基各自視情況經一或多個R 21取代；R 12在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及-Si(R 13) 3，其中該等C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代；R 13在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基視情況經一或多個R 21取代；R 14在每次出現時均獨立地選自H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C 1-12醯基，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基及C 1-12醯基各自視情況經一或多個R 21取代；R 21在每次出現時均獨立地選自鹵基、-OH、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、3至12員碳環基及3至12員雜環基，其中該等C 1-12 烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C 1-4烷氧基之基團取代；n為0或整數1至8；p為1或2；且q為1或2，其限制條件在於p及q之和不為4。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a為H、C 1-4烷基(其視情況經1至4個鹵基取代)、-SH、-OR 11、-N(R 12) 2、-NR 13OR 13、-NR 13S(O) 2R 13、-NR 13C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13或-N(R 13)C(O)N(R 13) 2，其中R 11至R 13在每次出現時均獨立地為H或C 1-6烷基，其中該烷基視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；較佳地，R a為H、C 1-4烷基(其視情況經1至4個鹵基取代)、-OR 11或-N(R 12) 2，其中R 11及R 12在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH或C 1-4烷氧基之基團取代的C 1-4烷基；更佳地，R為H及C 1-4烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中該化合物由式II表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物由式II(A)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物由式II(B)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中該化合物由式III表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該化合物由式III(A)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該化合物由式III(B)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中該化合物由下式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中該化合物由下式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R b為H、C 1-12烷基、6至12員芳基、3-12員雜環基、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR c、-S(O) 2R c、-S(O) 2OR c或-S(O) 2NR cR c，其中R c在每次出現時均獨立地為H、C 1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基或6至12員芳基，其中R b或R c中之該等烷基、環烷基、雜環基及芳基在每次出現時視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代，其中該等雜環基及雜芳基各自包含1至3個雜原子，其中該等雜原子選自由N、S及O組成之群。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R b為H、C 1-6烷基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該C 1-6烷基視情況經1至3個鹵基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代。
  14. 如申請專利範圍第12項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R b為-C(O)R c、-S(O) 2R c或-C(O)NR cR c；其中R c在每次出現時均獨立地為H、C 1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該等環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基視情況經1至3個C 1-4烷基取代；且其中該C 1-6烷基經鹵基、苯基或C 1-4烷氧基取代。
  15. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中該化合物由式VI表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中該化合物由式VI(A)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中該化合物由式VI(B)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中該化合物由式VII表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中該化合物由式VII(A)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中該化合物由式VII(B)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN、-CF 3或-C(O)R a。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN。
  23. 如申請專利範圍第21項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CF 3。
  24. 如申請專利範圍第21項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-C(O)R a。
  25. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H、-OH、鹵基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H或C 1-4烷基。
  27. 如申請專利範圍第26項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H。
  28. 如申請專利範圍第1項至第27項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為H；且R 3b為C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔 基、6至12員芳基、5至12員雜芳基、-C(O)R 13、-OR 11、-N(R 12) 2或-N(R 13)C(O)R 13，其中R 11獨立地為H、C 1-12烷基、C 1-12醯基、6至12員芳基或5至12員雜芳基；且R 12及R 13在每次出現時均獨立地為H、C 1-12烷基、6至12員芳基或5至12員雜芳基，其中R 11、R 12及R 13中之該等烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及醯基在每次出現時視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b獨立地為C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、-C(O)R 13、-OR 11、-N(R 12) 2或-N(R 13)C(O)R 13，其中R 11至R 13各自獨立地為H或C 1-4烷基。
  30. 如申請專利範圍第1項至第27項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a為C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基、3至12員雜環基、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-C(O)N(R 13) 2、-OR 11、-N(R 12) 2、-N(R 13)OR 13、-N(R 13)S(O) 2R 13、-N(R 13)C(O)R 13、-N(R 13)N(R 13) 2、-N(R 13)C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)N(R 13) 2、-S(O)R 13、-S(O)N(R 13) 2或-S(O) 2N(R 13) 2，其中該等C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3至12員碳環基及3至12員雜環基各自視情況經一或多個R 21取代。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a及R 3b各自獨立地為C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、-C(O)R 13、-OR 11、-N(R 12) 2或-N(R 13)C(O)R 13，其中R 11至R 13各自獨立地為H或C 1-4烷基。
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a及R 3b各自獨立地為C 1-12烷基。
  33. 如申請專利範圍第32項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a及R 3b各自獨立地為C 1-4烷基。
  34. 如申請專利範圍第33項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a及R 3b各自為甲基。
  35. 如申請專利範圍第1項至第27項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a及R 3b合在一起且為C 2-12伸烷基、C 2-12伸烯基或C 2-12伸炔基。
  36. 如申請專利範圍第35項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3a及R 3b合在一起且為C 2-5伸烷基。
  37. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H、-OH、鹵基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或6至12員芳基，其中該等烷基、烷氧基及芳基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代。
  38. 如申請專利範圍第37項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為C 1-6烷基或苯基。
  39. 如申請專利範圍第38項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為C 1-4烷基或苯基。
  40. 如申請專利範圍第1項至第6項、第10項至第17項及第21項至第39項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H、-OH、鹵基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代。
  41. 如申請專利範圍第40項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H或C 1-6烷基。
  42. 如申請專利範圍第41項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為H。
  43. 如申請專利範圍第1項至第42項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為-OH、鹵基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代。
  44. 如申請專利範圍第1項至第43項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
  45. 如申請專利範圍第1項至第42項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2；且兩個R 6連接至同一環碳以形成側氧基、=NR 14或C 1-12亞烷基。
  46. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由式VIII(A)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為O、NR 22或C(R 22) 2，其中R 22在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C 1-4烷氧基之基團取代的C 1-4烷基。
  47. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中該化合物由式VIII(B)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為O、NR 22或C(R 22) 2，其中R 22在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C 1-4烷氧基之基團取代的C 1-4烷基。
  48. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中該化合物由下式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為O、NR 22或C(R 22) 2，其中R 22在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C 1-4烷氧基之基團取代的C 1-4烷基。
  49. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中該化合物由下式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為O、NR 22或C(R 22) 2，其中R 22在每次出現時均獨立地為H或視情況經1至3個選自鹵基、-OH及C 1-4烷氧基之基團取代的C 1-4烷基。
  50. 如申請專利範圍第46項至第49項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為O。
  51. 如申請專利範圍第1項至第42項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
  52. 如申請專利範圍第1項、第2項、第4項至第6項、第10項、第11項及第15項至第17項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN、-CF 3或-C(O)R a；R 2為H、-OH、鹵基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；R 3a為H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、-C(O)R 13、-OR 11、-N(R 12) 2或-N(R 13)C(O)R 13；且R 3b為C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、-C(O)R 13、-OR 11、-N(R 12) 2或-N(R 13)C(O)R 13，其中R 11至R 13各自獨立地為H或C 1-4烷基；或R 3a及R 3b與其同時連接之碳合在一起形成C 3-8員非芳環；R 4為H、-OH、鹵基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或6至12員芳基，其中該等烷基、烷氧基及芳基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；「 」為單鍵； R 5為H、-OH、鹵基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；R b為H、C 1-12烷基、6至12員芳基、3-12員雜環基、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR c、-S(O) 2R c、-S(O) 2OR c或-S(O) 2NR cR c，其中R c在每次出現時均獨立地為H、C 1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基或6至12員芳基，其中R b或R c中之該等烷基、環烷基、雜環基及芳基在每次出現時視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代，其中該雜環基包含1至3個雜原子，其中該等雜原子選自由N、S及O組成之群；且n為0或2，其中當n為2時，兩個R 6連接至同一環碳以形成側氧基、=NR 14或C 1-12亞烷基。
  53. 如申請專利範圍第1項、第2項、第4項至第6項、第10項、第11項、第15項至第17項及第52項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN或-CF 3；R 2為H或C 1-4烷基；R 3a為H或C 1-6烷基且R 3b為C 1-6烷基；或R 3a及R 3b與其同時連接之碳合在一起形成C 3-6員非芳環；R 4為C 1-6烷基或苯基；「 」為單鍵；R 5為H或C 1-6烷基；R b為H、C 1-6烷基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該C 1-6烷基視情況經1至3個鹵 基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且n為0或2，其中當n為2時，兩個R 6連接至同一環碳以形成側氧基。
  54. 如申請專利範圍第1項、第2項、第4項至第6項、第10項、第11項、第15項至第17項及第52項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN或-CF 3；R 2為H或C 1-4烷基；R 3a為H或C 1-6烷基且R 3b為C 1-6烷基，或R 3a及R 3b與其同時連接之碳合在一起形成C 3-6員非芳環；R 4為C 1-6烷基；「 」為單鍵；R 5為H或C 1-6烷基；R b為-C(O)R c、-S(O) 2R c或-C(O)NR cR c，其中R c在每次出現時均獨立地為H、C 1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該等環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基視情況經1至3個C 1-4烷基取代；且該C 1-6烷基經鹵基、苯基或C 1-4烷氧基取代；且n為0或2，其中當n為2時，兩個R 6連接至同一環碳以形成側氧基。
  55. 如申請專利範圍第1項、第2項、第4項至第6項、第10項、第11項及第52項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN；R 2為H； R 3a為H或C 1-4烷基且R 3b為C 1-4烷基，或R 3a及R 3b與其同時連接之碳合在一起形成C 3-6員非芳環；R 4為C 1-4烷基或苯基；「 」為單鍵；R 5為H；X為NR b，其中R b為H、C 1-4烷基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、-C(O)R c、-C(O)NHR c或-S(O) 2R c，其中該等C 1-4烷基、苯基、苯甲基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基及嘧啶基視情況經1或2個C 1-4烷基或1至4個鹵基取代；且R c為H、C 1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該等環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基視情況經1至3個C 1-4烷基取代；且該C 1-6烷基經苯基或C 1-4烷氧基取代；n為0或2，其中當n為2時，兩個R 6連接至同一環碳以形成側氧基；且p及q各自為1。
  56. 如申請專利範圍第1項、第2項、第7項至第9項及第18項至第20項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN、-CF 3或-C(O)R a；R 2為H、-OH、鹵基、C 1-12烷基或C 1-12烷氧基，其中該等烷基及烷氧基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代； R 3a為H、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、-C(O)R 13、-OR 11、-N(R 12) 2或-N(R 13)C(O)R 13；且R 3b為C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、-C(O)R 13、-OR 11、-N(R 12) 2或-N(R 13)C(O)R 13，其中R 11至R 13各自獨立地為H或C 1-4烷基；或R 3a及R 3b與其同時連接之碳合在一起形成C 3-8員非芳環；R 4為H、-OH、鹵基、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或6至12員芳基，其中該等烷基、烷氧基及芳基各自視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代；「 」為雙鍵；R b為H、C 1-12烷基、6至12員芳基、3-12員雜環基、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR c、-S(O) 2R c、-S(O) 2OR c或-S(O) 2NR cR c，其中R c在每次出現時均獨立地為H、C 1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基或6至12員芳基，其中R b或R c中之該等烷基、環烷基、雜環基及芳基在每次出現時視情況經1至3個選自鹵基、-OH、C 1-4烷氧基、6至12員芳基及5至12員雜芳基之基團取代，其中該等雜環基及雜芳基各自包含1至3個雜原子，其中該等雜原子選自由N、S及O組成之群；且n為0。
  57. 如申請專利範圍第1項、第2項、第7項至第9項、第18項至第20項及第56項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN或-CF 3；R 2為H或C 1-4烷基；R 3a為C 1-6烷基且R 3b為C 1-6烷基，或R 3a及R 3b與其同時連接之碳合在一起形成C 3-6員非芳環；R 4為C 1-6烷基；「 」為雙鍵； R b為H、C 1-6烷基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該烷基視情況經1至3個鹵基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且n為0。
  58. 如申請專利範圍第1項、第2項、第7項至第9項、第18項至第20項及第56項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN或-CF 3；R 2為H或C 1-4烷基；R 3a為C 1-6烷基且R 3b為C 1-6烷基，或R 3a及R 3b與其同時連接之碳合在一起形成C 3-6員非芳環；R 4為C 1-6烷基；「 」為雙鍵；R b為-C(O)R c、-S(O) 2R c或-C(O)NR cR c；其中R c在每次出現時均獨立地為H、C 1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中該等環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、氧雜環丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基視情況經1至3個C 1-4烷基取代；且該C 1-6烷基經鹵基、苯基或C 1-4烷氧基取代；且n為0。
  59. 如申請專利範圍第1項、第2項、第7項至第9項及第56項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CN；R 2為H； R 3a為C 1-4烷基且R 3b為C 1-4烷基，或R 3a及R 3b與其同時連接之碳合在一起形成C 3-6員非芳環；R 4為C 1-4烷基；「 」為雙鍵；X為NR b，其中R b為C 1-4烷基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基或-C(O)R c，其中R c為C 1-6烷基；n為0；及p及q各自為1。
  60. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自由以下組成之群：(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aR)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aS)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5R,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-環丁基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aS,5S,8aR)-2-環丁基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aR)-5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aS)-5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aS)-2-異丙基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aR)-2-異丙基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-(環丙基甲基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,5R,8aS)-2-(環丙基甲基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aS)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈； (4aR,8aR)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(5aR,9aS)-3-乙醯基-5a,9,9-三甲基-8-側氧基-2,4,5,9a-四氫-1H-3-苯并氮雜卓-7-甲腈；(4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(5aS,9aR)-2-(2,2-二氟乙基)-6,6,9a-三甲基-7-側氧基-3,4,5,5a-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-8-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aR)-2-乙醯基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(5R,8aR)-2-乙醯基-5-苯甲基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈； (5S,8aR)-2-乙醯基-5-苯甲基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(5R,8aR)-2-乙醯基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(5S,8aR)-2-乙醯基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5R,8aR)-2,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aS)-2,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,5R,8aR)-2-乙基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aS)-2-乙基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-[(2S)-2-氟丙醯基]-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-[(2R)-2-氟丙醯基]-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5-二甲基-6-側氧基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5-二甲基-6-側氧基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-7-氰基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-2-甲酸甲酯； (4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-7-氰基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯；(4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5-二甲基-6-側氧基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-乙醯基-5,5-二甲基-6-側氧基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫-2H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫-2H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-吡嗪-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-乙醯基-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,8aS)-2-乙醯基-8a-乙基-5,5-二甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基磺醯基乙基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(5aS,9aR)-2-乙醯基-6,6,9a-三甲基-7-側氧基-3,4,5,5a-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-8-甲腈；(5aS,9aR)-6,6,9a-三甲基-3,7-二側氧基-2,4,5,5a-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-8-甲腈；(5aR,9aS)-5a,9,9-三甲基-4,8-二側氧基-2,3,5,9a-四氫-1H-3-苯并氮雜卓-7-甲腈；(5aS,9aS)-1,6,6,9a-四甲基-2,7-二側氧基-3,4,5,5a-四氫-1-苯并氮雜卓-8-甲腈；(5aS,9aS)-6,6,9a-三甲基-2,7-二側氧基-3,4,5,5a-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-8-甲腈；(3R,4aS,8aR)-2-乙醯基-3,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(3S,4aR,8aS)-2-乙醯基-3,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-3,6-二側氧基-4,4a-二氫-1H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-3,6-二側氧基-4,4a-二氫-1H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-3,6-二側氧基-1,2,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-3,6-二側氧基-1,2,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,7aR,8aR)-3-乙基-7a-甲基-4,7-二側氧基-4a-苯基-2,8-二氫-1H-環丙二烯并[e]異喹啉-6-甲腈；(4aS,7aS,8aS)-3-乙基-7a-甲基-4,7-二側氧基-4a-苯基-2,8-二氫-1H-環丙二烯并[e]異喹啉-6-甲腈；(4aR,8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-8a-苯基-7-(三氟甲基)-4,4a-二氫-3H-異喹啉-1,6-二酮；(4aS,8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-8a-苯基-7-(三氟甲基)-4,4a-二氫-3H-異喹啉-1,6-二酮；(4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-7-(三氟甲基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-6-酮；(4aR,8aS)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲醯胺；(4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲醯胺；(8aR)-8a-(4-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-8a-(4-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-8a-(3-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(3-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(4-甲氧基苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-(4-甲氧基苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈； (4aS,8aS)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-7-甲基磺醯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-6-酮；(8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈； (8aR)-5,5-二甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-噠嗪-4-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-噠嗪-4-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-5-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-5-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-噠嗪-3-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-噠嗪-3-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-吡嗪-2-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-吡嗪-2-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(2-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(2-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(4-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(4-吡啶基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-2-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-2-基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aS,5S,8aR)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5R,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-2,8a-二苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5S,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-2,8a-二苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-乙基-5,8a-二甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-乙基-5,8a-二甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-2-異丙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aS)-2-異丙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二側氧基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二側氧基-4,4a-二氫-3H-異喹啉-7-甲腈； (8aR)-2-乙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-乙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-環丁基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-環丁基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-Sa-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-環丙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-環丙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-異丙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-異丙基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-環戊基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-環戊基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-異丁基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-異丁基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-苯甲基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-苯甲基-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-(環丙基甲基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈； (8aS)-2-(環丙基甲基)-5,5-二甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-苯甲基-5,8a-二甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-苯甲基-5,8a-二甲基-1,6-二側氧基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二側氧基-3H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-2-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-2-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(5aS,9aR)-5a,9,9-三甲基-4,8-二側氧基-2,3,4,5,5a,8,9,9a-八氫-1H-苯并[d]氮雜卓-7-甲腈；(5aR,9aS)-6,6,9a-三甲基-3,7-二側氧基-2,3,4,5,5a,6,7,9a-八氫-1H-苯并[c]氮雜卓-8-甲腈； (5aR,9aS)-2-乙醯基-6,6,9a-三甲基-7-側氧基-2,3,4,5,5a,6,7,9a-八氫-1H-苯并[c]氮雜卓-8-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2-氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(8aS)-2,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(4aR,5R,8aS)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二側氧基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-(2,2-二甲基丙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-(2,2-二甲基丙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-甲醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-甲醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-7-氰基-N,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-2-甲醯胺；(4aR,8aS)-7-氰基-N,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-2-甲醯胺；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2,2-二甲基丙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(2,2-二甲基丙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基丙醯基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基丙醯基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-丙醯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-丙醯基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,5S,8aR)-2-乙醯基-5,8a-二甲基-6-側氧基-3,4,4a,5-四氫-1H-異喹啉-7-甲腈；(4aR,5R,8aS)-2-乙醯基-5,8a-二甲基-6-側氧基-3,4,4a,5-四氫-1H-異喹啉-7-甲腈；(8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(8aS)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(嘧啶-5-羰基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(嘧啶-5-羰基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(吡啶-3-羰基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2-(啶-3-羰基)-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(2-甲氧基乙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(2-甲氧基乙醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(環丙烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(環丙烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-丁醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-丁醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(環己烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(環己烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-苯甲基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-苯甲基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-(苯磺醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-(苯磺醯基)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-甲基磺醯基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-甲基磺醯基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈； (4aS,8aR)-2-苯甲醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2-苯甲醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aR,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2,3,4,4a-四氫-1H-異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-2,3,4,4a-四氫-1H-異喹啉-7-甲腈鹽酸鹽；(4aR,8aS)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(4aS,8aR)-2-乙醯基-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異喹啉-7-甲腈；(8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3-二氫異色烯-7-甲腈及(8aS)-5,5,8a-三甲基-6-側氧基-1,3,4,4a-四氫異色烯-7-甲腈及其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中該化合物由式XI表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中：R b為H、C 1-6烷基、3至6員環烷基、-C(O)R c、苯基或單環雜芳基，其中該等烷基及環烷基視情況經一或多個鹵基、羥基、C 1-4烷氧基、3至6員環烷基、苯基或單環雜芳基取代；且其中該等環烷基、苯基及單環雜芳基在每次出現時視情況經一或多個選自鹵基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基之基團取代。
  63. 如申請專利範圍第61項或第62項之化合物，其中：R 1為-CN或-CF 3；R 2為H或C 1-4烷基；R 3a為H或C 1-4烷基；R 3b為C 1-4烷基；R 5為H，或R 5及R 3b與其各自連接之碳合在一起形成3至6員環烷基；R b為H、C 1-4烷基、3至6員環烷基、-C(O)R c、苯基或單環雜芳基，其中該等環烷基、苯基及單環雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基之基團取代；其中該烷基視情況經1至3個鹵基、羥基、C 1-4烷氧基、3至6員環烷基、苯基或單環雜芳基取代，其中該等環烷基、苯基及單環雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵基、C 1-4烷氧基或C 1-4烷基之基團取代；且其中該單環雜芳基在每次出現時選自由吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基及嘧啶基組成之群；R c為H或C 1-4烷基；R 21為鹵基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基；m為0、1或2；且 n為0或2，若n為2，則連接至同一環碳之兩個R 6合在一起形成側氧基。
  64. 如申請專利範圍第61項至第63項中任一項之化合物，其中：R 2為H；R 3a為H或甲基；R 3b為甲基；R 5為H或R 5及R 3b與其各自連接之碳合在一起形成環丙基；R b為H、乙醯基、甲基(視情況經環丙基、苯基、氟取代之苯基、甲氧基取代之苯基、甲基取代之吡唑基、吡啶基、甲基取代之吡啶基、甲基取代之異噁唑、嘧啶基或甲基取代之嘧啶基取代)、乙基(視情況經羥基、甲氧基或兩個氟取代)、異丙基、異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基(視情況經氟或甲氧基取代)、吡唑基(視情況經甲基取代)、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；R 21為氟、氯或甲氧基；且m為0或1。
  65. 如申請專利範圍第61項至第64項中任一項之化合物，其中R 1為-CF 3。
  66. 如申請專利範圍第61項至第64項中任一項之化合物，其中R 1為-CN。
  67. 如申請專利範圍第61項至第66項中任一項之化合物，其中該化合物由式XII表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R 6為H或兩個R 6合在一起為側氧基。
  68. 如申請專利範圍第67項之化合物，其中該化合物由式XIII表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  69. 如申請專利範圍第61項至第68項中任一項之化合物，其中該化合物由下式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  70. 如申請專利範圍第61項或第62項之化合物，其中該化合物由下式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  71. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如申請專利範圍第1項至第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  72. 一種活化有需要之個體中的Nrf2之方法，該方法包含向該個體投與有效量之至少一種如申請專利範圍第1項至第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，由此活化該個體中的Nrf2。
  73. 一種治療有需要之個體中由氧化應力引起的疾病之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療該個體中的該疾病。
  74. 一種用於治療有需要之個體中的病症之方法，其中該病症選自由神經退化性疾病、發炎/發炎疾病、自體免疫疾病、缺血性纖維變性疾病、癌症、過早老化、心血管疾病、肝病、血紅素病、地中海貧血(例如，β-地中海貧血)及代謝病症組成之群，該方法包含向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療該個體中的該病症。
  75. 一種用於治療有需要之個體中的鐮狀細胞疾病或地中海貧血(例如，β-地中海貧血)之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如申請 專利範圍第1項至第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療鐮狀細胞疾病或地中海貧血(例如，β-地中海貧血)。
  76. 一種用於治療有需要之個體中的鐮狀細胞疾病之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療鐮狀細胞疾病。
  77. 一種用於治療有需要之個體中的神經退化性病症之方法，其中該神經退化性病症選自由阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、彌漫性路易體病、舞蹈樣運動棘紅細胞症、原發性側索硬化、多發性硬化、額顳葉癡呆、弗里德希氏共濟失調及癲癇組成之群，該方法包含向該個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，由此治療該神經退化性病症。
  78. 如申請專利範圍第77項之方法，其中該神經退化性病症為帕金森病或肌萎縮性側索硬化。
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