KR20190111949A - Nrf2 활성화제 - Google Patents
Nrf2 활성화제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190111949A KR20190111949A KR1020197022052A KR20197022052A KR20190111949A KR 20190111949 A KR20190111949 A KR 20190111949A KR 1020197022052 A KR1020197022052 A KR 1020197022052A KR 20197022052 A KR20197022052 A KR 20197022052A KR 20190111949 A KR20190111949 A KR 20190111949A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carbonitrile
- alkyl
- phenyl
- dioxo
- tetrahydroisoquinoline
- Prior art date
Links
- ZRFXAOXSSXSMRI-UHFFFAOYSA-N CCCC(CC)C(N)=O Chemical compound CCCC(CC)C(N)=O ZRFXAOXSSXSMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C*CCC(C)([C@](CCCN(C1)C(C)=O)[C@]1(C)C=C1C#N)C1=O Chemical compound C*CCC(C)([C@](CCCN(C1)C(C)=O)[C@]1(C)C=C1C#N)C1=O 0.000 description 1
- YJOJHUSKDWBITM-QGZVFWFLSA-N CC(C)(C([C@@](C)(C1)C=C2C#N)=CCN1c1ncccn1)C2=O Chemical compound CC(C)(C([C@@](C)(C1)C=C2C#N)=CCN1c1ncccn1)C2=O YJOJHUSKDWBITM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OLHNCEZAWPNKAO-XMMPIXPASA-N CC(C)(C([C@@]1(C=C2C#N)c3ccccc3)=CCN(Cc3cccnc3)C1=O)C2=O Chemical compound CC(C)(C([C@@]1(C=C2C#N)c3ccccc3)=CCN(Cc3cccnc3)C1=O)C2=O OLHNCEZAWPNKAO-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- YJOJHUSKDWBITM-KRWDZBQOSA-N CC(C)(C([C@](C)(C1)C=C2C#N)=CCN1c1ncccn1)C2=O Chemical compound CC(C)(C([C@](C)(C1)C=C2C#N)=CCN1c1ncccn1)C2=O YJOJHUSKDWBITM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PHWNXDBVZAXRPZ-INIZCTEOSA-N CC(C)(C([C@]1(C=C2C#N)P)=CCN(c3c[n](C)nc3)C1=N)C2=O Chemical compound CC(C)(C([C@]1(C=C2C#N)P)=CCN(c3c[n](C)nc3)C1=N)C2=O PHWNXDBVZAXRPZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OPSNTOVGNMHMJZ-INIZCTEOSA-N CC(C)(C([C@]1(C=C2C#N)P)=CCN(c3ccn[n]3C)C1=O)C2=O Chemical compound CC(C)(C([C@]1(C=C2C#N)P)=CCN(c3ccn[n]3C)C1=O)C2=O OPSNTOVGNMHMJZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OLHNCEZAWPNKAO-DEOSSOPVSA-N CC(C)(C([C@]1(C=C2C#N)c3ccccc3)=CCN(Cc3cccnc3)C1=O)C2=O Chemical compound CC(C)(C([C@]1(C=C2C#N)c3ccccc3)=CCN(Cc3cccnc3)C1=O)C2=O OLHNCEZAWPNKAO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MXUNJPDZLGARLB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1(CCC23c4ccccc4)OCCO1)C2=CCNC3=O Chemical compound CC(C)(C1(CCC23c4ccccc4)OCCO1)C2=CCNC3=O MXUNJPDZLGARLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLWVFCWFFNHSL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1=CCNCC1(C)C=C1C#N)C1=O Chemical compound CC(C)(C1=CCNCC1(C)C=C1C#N)C1=O ZWLWVFCWFFNHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGFVQUGADZYCE-IINYFYTJSA-N CC(C)([C@H](CC1)[C@](C)(C2)CNC1=O)c1c2cn[o]1 Chemical compound CC(C)([C@H](CC1)[C@](C)(C2)CNC1=O)c1c2cn[o]1 UYGFVQUGADZYCE-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- DHWSZDQJPLBPJG-XJKSGUPXSA-N CC(C)([C@H](CCC1)[C@](C)(C2)CN1C(C)=O)C(O)=C2C#N Chemical compound CC(C)([C@H](CCC1)[C@](C)(C2)CN1C(C)=O)C(O)=C2C#N DHWSZDQJPLBPJG-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- SUHJQRIEXOWASH-XJKSGUPXSA-N CC(C)([C@H](CCC1)[C@](C)(C2)CN1C(C)=O)c1c2cn[o]1 Chemical compound CC(C)([C@H](CCC1)[C@](C)(C2)CN1C(C)=O)c1c2cn[o]1 SUHJQRIEXOWASH-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- PATJZLOMDYCPAC-NKUHCKNESA-N CC(C)([C@H](CCNC1)C1(C)C=C1C#N)C1=O Chemical compound CC(C)([C@H](CCNC1)C1(C)C=C1C#N)C1=O PATJZLOMDYCPAC-NKUHCKNESA-N 0.000 description 1
- ZCXUUULAHNSMAN-SMDDNHRTSA-N CC(C)([C@H]1[C@](C)(C2)CNCCC1)c1c2cn[o]1 Chemical compound CC(C)([C@H]1[C@](C)(C2)CNCCC1)c1c2cn[o]1 ZCXUUULAHNSMAN-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N ClCc1cccnc1 Chemical compound ClCc1cccnc1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 사용 및 생산 방법이 제공된다.
Description
관련 출원 정보
본원은 하기를 우선권으로 주장한다: U.S. 가출원 번호 62/439,289(2016년 12월 27일 출원). 본원의 내용은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
핵 인자 적혈구 2 (NF-E2)-관련된 인자 2 (Nrf2)는 전사 인자의 캡 'N' 칼라 (CNC) 계열에 속하고 보존된 염기성 류신 지퍼 (bZIP) 구조를 포함한다. Nrf2의 주요 기능은 산화 스트레스의 유해한 영향에 대채할 수 있는 단백질의 생산을 유도함으로써 세포 산화방지제 반응을 활성화하는 것이다.
산화 스트레스에 의해 야기된 질환, 예컨대 신경퇴행성 질환, 염증 및/또는 염증성 질환, 자가면역 질환, 허혈성 섬유성 질환, 암, 조로, 심혈관 질환, 간 질환, 이상혈색소증 및 대사 장애를 치료하기 위한 Nrf2 경로의 활성화가 연구되고 있다.
또한, Nrf2 활성화는 이상혈색소증 예컨대 겸상 적혈구 질환 및 지중해빈혈 (예를 들어 베타-지중해빈혈)의 증상을 개설할 수 있는 태아 헤모글로빈을 상향조절하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 이들 질환을 치료하기 위해 Nrf2 활성제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 제1 구현예는 식 I의 화합물이다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중,
R1은 -CN, -C(O)Ra, CH3S(O)2- 또는 C1- 8알킬이되, 이 알킬은 하나 이상의 불소 원자로 치환되고;
Ra은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)C(O)N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R2은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R3a은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고; 그리고
R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되거나; 또는
R3a 및 R3b는 함께 합쳐지고, C2- 12알킬렌, C2- 12알케닐렌 또는 C2- 12알키닐렌이되; 상기 C2-12알킬렌, C2- 12알케닐렌, C2- 12알키닐렌 및 3-6-원 카보사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R4은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13 , -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R5은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되거나; 또는
R5 및 R3b는, 각각이 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, 3-6-원 카보사이클릴을 형성하고, 상기 3-6-원 카보사이클릴은 하나 이상의 R21으로 선택적으로 치환되고;
R6은, 각 경우에, 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이거나; 또는 2개의 R6는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소, =NR14 또는 C1- 12알킬리덴을 형성하되, 상기 C1-12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1-12알킬리덴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
X는 NRb 또는 O이고;
Rb은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
Rc은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R11은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, C1- 12아실 및 -Si(R13)3로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, 및 C1- 12아실 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R12은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C1- 12알콕시, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 -Si(R13)3로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C1- 12알콕시, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R13은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R14은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1- 12아실로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1-12아실 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R21은, 각 경우에, 할로, -OH, -S(O)2R16, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, C1- 12알콕시, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, C1- 12알콕시, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 할로, -OH, C1- 4알킬 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R16은, 각 경우에, H 또는 C1-12알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고;
p은 0, 1 또는 2이고; 그리고
q은 1, 2 또는 3이고,
단, p와 q의 합은 4 또는 5가 아니다.
본 발명의 대안적인 제1 구현예는 식 I의 화합물이다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중,
R1은 -CN, -C(O)Ra 또는 C1- 8알킬이되, 이 알킬은 하나 이상의 불소 원자로 치환되고;
Ra은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)C(O)N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R2은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R3a은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고; 그리고
R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되거나; 또는
R3a 및 R3b는 함께 합쳐지고, C2-12알킬렌, C2-12알케닐렌 또는 C2-12알키닐렌이고;
R4은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13 , -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R5은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R6은, 각 경우에, 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이거나; 또는 2개의 R6는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소, =NR14 또는 C1- 12알킬리덴을 형성하되, 상기 C1-12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1-12알킬리덴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
X는 NRb 또는 O이고;
Rb은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
Rc은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R11은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, C1- 12아실 및 -Si(R13)3로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, 및 C1- 12아실 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R12은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C1- 12알콕시, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 -Si(R13)3로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C1- 12알콕시, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R13은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R14은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1- 12아실로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1-12아실 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R21은, 각 경우에, 할로, -OH, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, C1- 12알콕시, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, C1- 12알콕시, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 할로, -OH 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고;
p은 1 또는 2이고; 그리고
q은 1 또는 2이고,
단, 상기 p와 q의 합은 4가 아니다.
본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
활성화를 필요로 하는 대상체에서 Nrf2를 활성화하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 대상체에서 Nrf2를 활성화하는 것을 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체에서 에 의해 야기된 산화 스트레스에 의해 야기된 질환을 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 것 중 임의의 것에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 것을 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환, 염증 및/또는 염증성 질환, 자가면역 질환, 허혈성 섬유성 질환, 암, 조로, 심혈관 질환, 간 질환, 이상혈색소증 또는 대사 장애를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 것 중 임의의 것에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 신경퇴행성 질환, 염증 및/또는 염증성 질환, 자가면역 질환, 허혈성 섬유성 질환, 암, 조로, 심혈관 질환, 간 질환, 이상혈색소증 또는 대사 장애를 치료하는 것을 포함한다.
다른 특징 또는 이점은 몇 개의 구현예의 하기의 상세한 설명으로부터, 그리고 또한 첨부된 청구항들로부터 분명해질 것이다.
도 1A 내지 1D는 20 시간 동안 화합물 12-Ent1의 증가된 농도로 처리된 인간 별아교세포에더 GCLC (도 1A), HMOX1 (도 1B), OSGIN1 (도 1C) 및 NQO1 (도 1D)의 전사를 도시한다. x-축은 log (화합물 12-Ent1의 몰 농도)를 나타낸다. 보여진 값은 평균 ± S.E.M.이다. n=4-5 실험.
도 2는 20 시간 동안 화합물 12-Ent1의 증가된 농도로 처리된 인간 별아교세포에서 세포내 글루타티온 화합물 12-Ent1의 수준을 나타낸다. x-축은 log (화합물 12-Ent1의 몰 농도)를 나타낸다. 보여진 값은 평균 ± S.E.M.이다. n=5-6 실험.
도 3은 25 μM 나트륨 아르세나이트에 의해 야기된 산화 스트레스-유도된 세포사로부터 화합물 12-Ent1의 증가된 농도에 의한 별아교세포의 보호의 수준을 도시한다. 본 화합물은 아르세나이트의 첨가 20시간 전에 인간 별아교세포에 첨가되었고, 그리고 상기 별아교세포는 아르세나이트의 첨가 후 22시간 동안 추가로 인큐베이션되었다. x-축은 log (화합물 12-Ent1의 몰 농도)를 나타낸다. 이러한 도는 3 별개의 실험으로부터의 결과를 도시한다.
도 4A 내지 4D는 화합물 12-Ent1 (25mg/kg) 또는 비히클에 의한 처리 2시간 및 6시간 후에 야생형 Nrf2 또는 Nrf2-/-를 가지고 있는 마우스로부터 단리된 신장에서, Akr1b8 (도 4A), Nqo1 (도 4B), Hmox1 (도 4C) 및 Osgin1 (도 4D)의 발현을 도시한다.
도 5A 내지 5D는 화합물 12-Ent1 (25mg/kg) 또는 비히클에 의한 처리 2시간 및 6시간 후에 야생형 Nrf2 또는 Nrf2-/-를 가지고 있는 마우스로부터 단리된 공장에서, Akr1b8 (도 5A), Nqo1 (도 5B), Hmox1 (도 5C) 및 Osgin1 (도 5D)의 발현을 도시한다.
도 6A 내지 6D는 화합물 12-Ent1 (25mg/kg) 또는 비히클에 의한 처리 2시간 및 6시간 후에 야생형 Nrf2 또는 Nrf2-/-를 가지고 있는 마우스로부터 단리된 비장에서, Akr1b8 (도 6A), Nqo1 (도 6B), Hmox1 (도 6C) 및 Osgin1 (도 6D)의 발현을 도시한다.
도 7A 내지 7D는 화합물 12-Ent1 (25mg/kg) 또는 비히클에 의한 처리 2시간 및 6시간 후에 야생형 Nrf2 또는 Nrf2-/-를 가지고 있는 마우스로부터 단리된 뇌에서, Akr1b8 (도 7A), Nqo1 (도 7B), Hmox1 (도 7C) 및 Osgin1 (도 7D)의 발현을 도시한다.
도 8은 2개의 별개의 실험에서, 증가된 농도의 12-Ent1로 처리된 배양된 HUDEP 세포에서 HbF 단백질의 수준을 도시한다.
도 9A 내지 9D 각각은 화합물 12-Ent1의 단일 용량 및 2개의 용량, 즉, 10 mg/kg (도 9A), 25 mg/kg (도 9B) 또는 50 mg/kg (도 9D)의 단일 용량, 및 25 mg/kg의 2개의 용량 (도 9C)을 포함하는 타운스 마우스의 비장에서 γ-글로빈 유전자의 유도를 위한 화합물 12-Ent1의 시간 경과 및 용량 반응을 도시한다. 2개의 용량은 12 시간 간격으로 투여되었다.
도 10A 내지 10C 각각은 화합물 12-Ent1의 단일 용량 및 2개의 용량, 즉, 10 mg/kg (도 10A) 또는 50 mg/kg의 단일 용량 (도 10C), 및 25 mg/kg의 2개의 용량 (도 10B)을 포함하는 타운스 마우스의 비장에서 NQO1의 유도를 위한 화합물 12-Ent1의 시간 경과 및 용량 반응을 도시한다. 2개의 용량은 12 시간 간격으로 투여되었다.
도 11은 화합물 12-Ent1의 단일 용량 및 2개의 용량, 즉, 10 mg/kg, 25 mg/kg의 단일 용량 (QD로 언급됨) 또는 50 mg/kg, 및 25 mg/kg의 2개의 용량 (BID로 언급됨)을 포함하는, 24시간 시점에서의 타운스 마우스의 비장에서 γ-글로빈 유전자의 유도를 위한 화합물 12-Ent1의 용량 반응을 도시하는 막대 그래프이다. 2개의 용량은 12 시간 간격으로 투여되었다.
도 12은 화합물 12-Ent1의 단일 용량 및 2개의 용량, 즉, 10 mg/kg 또는 50 mg/kg의 단일 용량, 및 25 mg/kg의 2개의 용량 (BID로 언급됨)을 포함하는, 6시간 시점에서의 타운스 마우스의 비장에서 NQO1의 유도를 위한 화합물 12-Ent1의 용량 반응을 도시하는 막대 그래프이다. 2개의 용량은 12 시간 간격으로 투여되었다.
도 2는 20 시간 동안 화합물 12-Ent1의 증가된 농도로 처리된 인간 별아교세포에서 세포내 글루타티온 화합물 12-Ent1의 수준을 나타낸다. x-축은 log (화합물 12-Ent1의 몰 농도)를 나타낸다. 보여진 값은 평균 ± S.E.M.이다. n=5-6 실험.
도 3은 25 μM 나트륨 아르세나이트에 의해 야기된 산화 스트레스-유도된 세포사로부터 화합물 12-Ent1의 증가된 농도에 의한 별아교세포의 보호의 수준을 도시한다. 본 화합물은 아르세나이트의 첨가 20시간 전에 인간 별아교세포에 첨가되었고, 그리고 상기 별아교세포는 아르세나이트의 첨가 후 22시간 동안 추가로 인큐베이션되었다. x-축은 log (화합물 12-Ent1의 몰 농도)를 나타낸다. 이러한 도는 3 별개의 실험으로부터의 결과를 도시한다.
도 4A 내지 4D는 화합물 12-Ent1 (25mg/kg) 또는 비히클에 의한 처리 2시간 및 6시간 후에 야생형 Nrf2 또는 Nrf2-/-를 가지고 있는 마우스로부터 단리된 신장에서, Akr1b8 (도 4A), Nqo1 (도 4B), Hmox1 (도 4C) 및 Osgin1 (도 4D)의 발현을 도시한다.
도 5A 내지 5D는 화합물 12-Ent1 (25mg/kg) 또는 비히클에 의한 처리 2시간 및 6시간 후에 야생형 Nrf2 또는 Nrf2-/-를 가지고 있는 마우스로부터 단리된 공장에서, Akr1b8 (도 5A), Nqo1 (도 5B), Hmox1 (도 5C) 및 Osgin1 (도 5D)의 발현을 도시한다.
도 6A 내지 6D는 화합물 12-Ent1 (25mg/kg) 또는 비히클에 의한 처리 2시간 및 6시간 후에 야생형 Nrf2 또는 Nrf2-/-를 가지고 있는 마우스로부터 단리된 비장에서, Akr1b8 (도 6A), Nqo1 (도 6B), Hmox1 (도 6C) 및 Osgin1 (도 6D)의 발현을 도시한다.
도 7A 내지 7D는 화합물 12-Ent1 (25mg/kg) 또는 비히클에 의한 처리 2시간 및 6시간 후에 야생형 Nrf2 또는 Nrf2-/-를 가지고 있는 마우스로부터 단리된 뇌에서, Akr1b8 (도 7A), Nqo1 (도 7B), Hmox1 (도 7C) 및 Osgin1 (도 7D)의 발현을 도시한다.
도 8은 2개의 별개의 실험에서, 증가된 농도의 12-Ent1로 처리된 배양된 HUDEP 세포에서 HbF 단백질의 수준을 도시한다.
도 9A 내지 9D 각각은 화합물 12-Ent1의 단일 용량 및 2개의 용량, 즉, 10 mg/kg (도 9A), 25 mg/kg (도 9B) 또는 50 mg/kg (도 9D)의 단일 용량, 및 25 mg/kg의 2개의 용량 (도 9C)을 포함하는 타운스 마우스의 비장에서 γ-글로빈 유전자의 유도를 위한 화합물 12-Ent1의 시간 경과 및 용량 반응을 도시한다. 2개의 용량은 12 시간 간격으로 투여되었다.
도 10A 내지 10C 각각은 화합물 12-Ent1의 단일 용량 및 2개의 용량, 즉, 10 mg/kg (도 10A) 또는 50 mg/kg의 단일 용량 (도 10C), 및 25 mg/kg의 2개의 용량 (도 10B)을 포함하는 타운스 마우스의 비장에서 NQO1의 유도를 위한 화합물 12-Ent1의 시간 경과 및 용량 반응을 도시한다. 2개의 용량은 12 시간 간격으로 투여되었다.
도 11은 화합물 12-Ent1의 단일 용량 및 2개의 용량, 즉, 10 mg/kg, 25 mg/kg의 단일 용량 (QD로 언급됨) 또는 50 mg/kg, 및 25 mg/kg의 2개의 용량 (BID로 언급됨)을 포함하는, 24시간 시점에서의 타운스 마우스의 비장에서 γ-글로빈 유전자의 유도를 위한 화합물 12-Ent1의 용량 반응을 도시하는 막대 그래프이다. 2개의 용량은 12 시간 간격으로 투여되었다.
도 12은 화합물 12-Ent1의 단일 용량 및 2개의 용량, 즉, 10 mg/kg 또는 50 mg/kg의 단일 용량, 및 25 mg/kg의 2개의 용량 (BID로 언급됨)을 포함하는, 6시간 시점에서의 타운스 마우스의 비장에서 NQO1의 유도를 위한 화합물 12-Ent1의 용량 반응을 도시하는 막대 그래프이다. 2개의 용량은 12 시간 간격으로 투여되었다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 Nrf2 활성제일 수 있다.
본 발명의 제2 구현예에서, 본 화합물은 식 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, Ra은 H, C1- 4알킬 (이는 1 내지 4개의 할로기로 선택적으로 치환됨), -SH, -OR11, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)C(O)N(R13)2이되, R11 내지 R13는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1 또는 대안적인 제1 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 바람직하게는, Ra은 H, C1- 4알킬 (이는 1 내지 4개의 할로기로 선택적으로 치환됨), -OR11 또는 -N(R12)2이되, R11 및 R12는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 또는 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 더 바람직하게는, Ra은 H 또는 C1-4알킬이다.
본 발명의 제3 구현예에서, 상기 화합물은 하기 식 II으로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
제4 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 II(A)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제5 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 II(B)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
제6 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 III로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제7 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 III(A)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제8 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 III(B)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제9 구현예에서, 본 화합물은 하기 식으로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제10 구현예에서, 본 화합물은 하기 식으로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제11 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A) 또는 V(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, Rb은 H, C1- 12알킬, 6 내지 12-원 아릴, 3-12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, Rc은 H, C1- 6알킬, 3 내지 8-원 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 12-원 아릴이되, Rb 또는 Rc 중 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은, 각 경우에 로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 각각은 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 상기 헤테로원자는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제12 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A) 또는 V(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, Rb은 H, C1- 6알킬, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제13 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A) 또는 V(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, Rb은 -C(O)Rc, -S(O)2Rc 또는 -C(O)NRcRc이고; 그리고 Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜은 1 내지 3개의 C1- 4알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고 상기 C1- 6알킬은 할로, 페닐 또는 C1- 4알콕시로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제14 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 VI로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제15 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 VI(A)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제16 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 VI(B)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제17 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 VII로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제18 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 VII(A)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제19 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 VII(B)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제20 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CN, -CF3 또는 -C(O)Ra이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12 및/또는 제13 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제21 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CN이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제11, 제12 및/또는 제13 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제22 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CF3이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제11, 제12 및/또는 제13 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제23 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -C(O)Ra이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12 및/또는 제13 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제24 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R2은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬 또는 C1- 12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22 및/또는 제23 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제25 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R2은 H 또는 C1- 4알킬이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22 및/또는 제23 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제26 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R2은 H이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22 및/또는 제23 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제27 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R3a은 H이고; 그리고 R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 6 내지 12-원 아릴, 5 내지 12-원 헤테로아릴, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이되, R11은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 12알킬, C1- 12아실, 6 내지 12-원 아릴 또는 5 내지 12-원 헤테로아릴이고; 그리고 R12 및 R13는, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 12알킬, 6 내지 12-원 아릴 또는 5 내지 12-원 헤테로아릴이되, R11, R12 및 R13 중 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아실은, 각 경우에 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 및/또는 제26 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 특히, R3a은 H이고; 그리고 R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이되; R11 내지 R13는 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이다.
본 발명의 제28 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R3a은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 및/또는 제26 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제29 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R3a 및 R3b는 각각은 독립적으로 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이고; 그리고 R11 내지 R13는 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 및/또는 제26 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제30 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R3a 및 R3b는 각각은 독립적으로 C1- 12알킬이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 및/또는 제26 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제31 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R3a 및 R3b는 각각은 독립적으로 C1- 4알킬이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 및/또는 제26 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제32 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R3a 및 R3b 각각은 메틸이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 및/또는 제26 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제33 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R3a 및 R3b는 함께 합쳐지고, C2- 12알킬렌, C2- 12알케닐렌 또는 C2- 12알키닐렌이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 및/또는 제26 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제34 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R3a 및 R3b는 함께 합쳐지고, C2- 5알킬렌이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 및/또는 제26 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, C2- 5알킬렌은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3) -, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2- 및 -CH(CH3)C(CH3)2-.
본 발명의 제35 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R4은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬, C1- 12알콕시 또는 6 내지 12-원 아릴이되, 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33 및/또는 제34 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제36 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R4은 C1- 6알킬 또는 페닐이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33 및/또는 제34 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제37 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R4은 C1- 4알킬 또는 페닐이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33 및/또는 제34 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제38 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) 또는 VI(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R5은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬 또는 C1- 12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36 및/또는 제37 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제39 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) 또는 VI(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R5은 H 또는 C1- 6알킬이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36 및/또는 제37 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제40 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) 또는 VI(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R5은 H이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36 및/또는 제37 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제41 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R6은 -OH, 할로, C1- 12알킬 또는 C1- 12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36, 제37, 제38, 제39 및/또는 제40 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, R6은 메틸이다.
본 발명의 제42 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, n은 1 또는 2이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36, 제37, 제38, 제39, 제40 및/또는 제41 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제43 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, n은 2이고; 그리고 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소, =NR14 또는 C1- 12알킬리덴을 형성하고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36, 제37, 제38, 제39 및/또는 제40 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제44 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 VIII(A)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, Z는 O, NR22 또는 C(R22)2이되, R22은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36, 제37, 제38, 제39 및/또는 제40 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제45 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 VIII(B)로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, Z는 O, NR22 또는 C(R22)2이되, R22은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36, 제37, 제38, 제39 및/또는 제40 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제46 구현예에서, 본 화합물은 하기 식으로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, Z는 O, NR22 또는 C(R22)2이되, R22은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36, 제37, 제38, 제39 및/또는 제40 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제47 구현예에서, 본 화합물은 하기 식으로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, Z는 O, NR22 또는 C(R22)2이되, R22은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1- 4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36, 제37, 제38, 제39 및/또는 제40 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제48 구현예에서, 본 화합물은 식 VIII(A), VIII(B), IX(A), IX(B), X(A) 또는 X(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, Z는 O; 및 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36, 제37, 제38, 제39 및/또는 제40 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제49 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), III, III(A), III(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, n은 0이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제11, 제12, 제13, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 제29, 제30, 제31, 제32, 제33, 제34, 제35, 제36, 제37, 제38, 제39 및/또는 제40 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제50 구현예에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) 또는 VI(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CN, -CF3 또는 -C(O)Ra이고; R2은 H, -OH, 할로, C1-12알킬 또는 C1-12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R3a은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이고; 그리고 R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이되, R11 내지 R13는 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나; 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고; R4은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬, C1- 12알콕시 또는 6 내지 12-원 아릴이되, 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 
은 단일 결합이고; R5은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬 또는 C1- 12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1-4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; Rb은 H, C1- 12알킬, 6 내지 12-원 아릴, 3-12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 3 내지 8-원 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 12-원 아릴이되, Rb 또는 Rc 중 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은, 각 경우에 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되되, 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 상기 헤테로원자는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 n은 0 또는 2이고, n이 2일 때, 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소, =NR14 또는 C1- 12알킬리덴을 형성하고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1 또는 대안적인 제1 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 대안적으로, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) 또는 VI(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CN 또는 -CF3이고; R2은 H 또는 C1- 4알킬이고; R3a은 H 또는 C1- 6알킬이고, 그리고 R3b은 C1- 6알킬이거나; 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고; R4은 C1- 6알킬 또는 페닐이고; 
은 단일 결합이고; R5은 H 또는 C1- 6알킬이고; Rb은 H, C1- 6알킬, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜로 선택적으로 치환되고; 그리고 n은 0 또는 2이고, n이 2일 때, 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소를 형성하고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1 또는 대안적인 제1 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 또 다른 대안에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A), II(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) 또는 VI(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CN 또는 -CF3이고; R2은 H 또는 C1-4알킬이고; R3a은 H 또는 C1- 6알킬이고, 그리고 R3b은 C1- 6알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고; R4은 C1-6알킬이고; 
은 단일 결합이고; R5은 H 또는 C1- 6알킬이고; Rb은 -C(O)Rc, -S(O)2Rc 또는 -C(O)NRcRc이되, Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜은 1 내지 3개의 C1- 4알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고 C1- 6알킬은 할로, 페닐 또는 C1- 4알콕시로 치환되고; 그리고 n은 0 또는 2이고, n이 2일 때, 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소를 형성하고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1 또는 대안적인 제1 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 추가 대안에서, 본 화합물은 식 I, II, II(A) 또는 II(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염로 표시되되, 식 중, R1은 -CN이고; R2은 H이고; R3a은 H 또는 C1- 4알킬이고, 그리고 R3b은 C1- 4알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고; R4은 C1- 4알킬 또는 페닐이고; 
은 단일 결합이고; R5은 H이고; X는 NRb이되, Rb은 H, C1- 4알킬, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, -C(O)Rc, -C(O)NHRc 또는 -S(O)2Rc이고; 상기 C1- 4알킬, 페닐, 벤질, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜은 1 또는 2개의 C1- 4알킬 기 또는 1 내지 4개의 할로로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rc은 H, C1- 6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이고; 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜은 1 내지 3개의 C1-4알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고 C1- 6알킬은 페닐 또는 C1-4알콕시로 치환되고; n은 0 또는 2이고, n이 2일 때, 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소를 형성하고; p 및 q 각각은 1이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1 또는 대안적인 제1 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제51 구현예에서, 본 화합물은 식 I, III, III(A), III(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CN, -CF3 또는 -C(O)Ra이고; R2은 H, -OH, 할로, C1-12알킬 또는 C1-12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; R3a은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이고; 그리고 R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이되, R11 내지 R13는 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나; 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-8 원 비-방향족 고리를 형성하고; R4은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬, C1- 12알콕시 또는 6 내지 12-원 아릴이되, 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 
은 이중 결합이고; Rb은 H, C1- 12알킬, 6 내지 12-원 아릴, 3-12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 3 내지 8-원 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 12-원 아릴이되, Rb 또는 Rc 중 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은, 각 경우에, 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되되, 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 각각은 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 상기 헤테로원자는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 n은 0이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1 또는 대안적인 제1 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 대안적으로, 본 화합물은 식 I, III, III(A), III(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CN 또는 -CF3이고; R2은 H 또는 C1- 4알킬이고; R3a은 C1- 6알킬 및 R3b은 C1- 6알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고; R4은 C1- 6알킬이고; 
은 이중 결합이고; Rb은 H, C1- 6알킬, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜로 선택적으로 치환되고; 그리고 n은 0이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1 또는 대안적인 제1 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 또 다른 대안에서, 본 화합물은 식 I, III, III(A), III(B), VII, VII(A) 또는 VII(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CN 또는 -CF3이고; R2은 H 또는 C1- 4알킬이고; R3a은 C1- 6알킬 및 R3b은 C1- 6알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고; R4은 C1- 6알킬이고; 
은 이중 결합이고; Rb은 -C(O)Rc, -S(O)2Rc 또는 -C(O)NRcRc이되; Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜은 1 내지 3개의 C1-4알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고 C1- 6알킬은 할로, 페닐 또는 C1- 4알콕시로 치환되고; 그리고 n은 0이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1 또는 대안적인 제1 구현예에 대해 정의된 바와 같다. 추가 대안에서, 본 화합물은 식 I, III, III(A) 또는 III(B), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, 식 중, R1은 -CN이고; R2은 H이고; R3a은 C1- 4알킬 및 R3b은 C1- 4알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고; R4은 C1- 4알킬이고; 
은 이중 결합이고; X는 NRb이되, Rb은 C1- 4알킬, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜 또는 -C(O)Rc이되, Rc은 C1- 6알킬이고; n은 0이고; 그리고 p 및 q 각각은 1이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1 또는 대안적인 제1 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제52 구현예에서, 본 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aR)-2-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aS)-2-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5R,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(2-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(2-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-사이클로부틸-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-사이클로부틸-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aR)-5-메틸-2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aS)-5-메틸-2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aS)-2-이소프로필-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aR)-2-이소프로필-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aS)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5aR,9aS)-3-아세틸-5a,9,9-트리메틸-8-옥소-2,4,5,9a-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(5aS,9aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-6,6,9a-트리메틸-7-옥소-3,4,5,5a-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-에틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-에틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-에틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-에틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aR)-2-아세틸-5-에틸-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5R,8aR)-2-아세틸-5-벤질-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5S,8aR)-2-아세틸-5-벤질-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5R,8aR)-2-아세틸-5-에틸-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5S,8aR)-2-아세틸-5-에틸-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5R,8aR)-2,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aS)-2,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5R,8aR)-2-에틸-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aS)-2-에틸-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-[(2S)-2-플루오로프로파노일]-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-[(2R)-2-플루오로프로파노일]-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5,5-디메틸-6-옥소-8a-페닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5,5-디메틸-6-옥소-8a-페닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
메틸 (4aS,8aR)-7-시아노-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
tert-부틸 (4aR,8aR)-7-시아노-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5-디메틸-6-옥소-8a-페닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-아세틸-5,5-디메틸-6-옥소-8a-페닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피라진-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-아세틸-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-아세틸-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸설포닐에틸)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5aS,9aR)-2-아세틸-6,6,9a-트리메틸-7-옥소-3,4,5,5a-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(5aS,9aR)-6,6,9a-트리메틸-3,7-디옥소-2,4,5,5a-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(5aR,9aS)-5a,9,9-트리메틸-4,8-디옥소-2,3,5,9a-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-카보니트릴;
(5aS,9aS)-1,6,6,9a-테트라메틸-2,7-디옥소-3,4,5,5a-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(5aS,9aS)-6,6,9a-트리메틸-2,7-디옥소-3,4,5,5a-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(3R,4aS,8aR)-2-아세틸-3,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(3S,4aR,8aS)-2-아세틸-3,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-3,6-디옥소-4,4a-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-3,6-디옥소-4,4a-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-3,6-디옥소-1,2,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-3,6-디옥소-1,2,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,7aR,8aR)-3-에틸-7a-메틸-4,7-디옥소-4a-페닐-2,8-디하이드로-1H-사이클로프로파[e]이소퀴놀린-6-카보니트릴;
(4aS,7aS,8aS)-3-에틸-7a-메틸-4,7-디옥소-4a-페닐-2,8-디하이드로-1H-사이클로프로파[e]이소퀴놀린-6-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2-에틸-5,5-디메틸-8a-페닐-7-(트리플루오로메틸)-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-1,6-디온;
(4aS,8aS)-2-에틸-5,5-디메틸-8a-페닐-7-(트리플루오로메틸)-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-1,6-디온;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-7-(트리플루오로메틸)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀in-6-온;
(4aR,8aS)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복사미드;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복사미드;
(8aR)-8a-(4-플루오로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-8a-(4-플루오로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(4-클로로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(4-클로로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-8a-(3-플루오로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(3-플루오로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(4-메톡시페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(4-메톡시페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-벤질-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-8a-벤질-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aS)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-7-메틸설포닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀in-6-온;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(1-메틸피라졸-3-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(1-메틸피라졸-3-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(2-메틸피라졸-3-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(2-메틸피라졸-3-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(1-메틸이미다졸-2-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(1-메틸이미다졸-2-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리다진-4-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리다진-4-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-5-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-5-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리다진-3-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리다진-3-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피라진-2-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피라진-2-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-4-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-4-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(2-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(2-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(4-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(4-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-2-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-2-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-4-일-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-4-일-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5R,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-2,8a-디페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-2,8a-디페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-에틸-5,8a-디메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-에틸-5,8a-디메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2-이소프로필-5,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aS)-2-이소프로필-5,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-1,6-디옥소-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-1,6-디옥소-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-에틸-5,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-에틸-5,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-사이클로부틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-사이클로부틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜메틸)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜메틸)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-사이클로프로필-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-사이클로프로필-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-이소프로필-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-이소프로필-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-사이클로펜틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-사이클로펜틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-이소부틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-이소부틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-벤질-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-벤질-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-(2-메톡시에틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-(사이클로프로필메틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-(사이클로프로필메틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-벤질-5,8a-디메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-벤질-5,8a-디메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-2-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-2-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-2-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-2-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(4-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(4-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5aS,9aR)-5a,9,9-트리메틸-4,8-디옥소-2,3,4,5,5a,8,9,9a-옥타하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-카보니트릴;
(5aR,9aS)-6,6,9a-트리메틸-3,7-디옥소-2,3,4,5,5a,6,7,9a-옥타하이드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카보니트릴;
(5aR,9aS)-2-아세틸-6,6,9a-트리메틸-7-옥소-2,3,4,5,5a,6,7,9a-옥타하이드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2-플루오로에틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴
(8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(4aR,5R,8aS)-2-벤질-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-벤질-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-포르밀-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-포르밀-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-7-시아노-N,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복사미드;
(4aR,8aS)-7-시아노-N,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복사미드;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸프로파노일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸프로파노일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-프로파노일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-프로파노일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-아세틸-5,8a-디메틸-6-옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-아세틸-5,8a-디메틸-6-옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-(1-메틸피라졸-4-카보닐)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(1-메틸피라졸-4-카보닐)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(피리미딘-5-카보닐)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(피리미딘-5-카보닐)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(피리딘-3-카보닐)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(피리딘-3-카보닐)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2-메톡시아세틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2-메톡시아세틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-(옥세탄-3-카보닐)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(옥세탄-3-카보닐)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(사이클로프로판카보닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(사이클로프로판카보닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-부타노일-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-부타노일-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(사이클로헥산카보닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(사이클로헥산카보닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-벤질-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-벤질-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(벤젠설포닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(벤젠설포닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-메틸설포닐-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-메틸설포닐-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-벤조일-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-벤조일-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(4aR,8aS)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소크로멘-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소크로멘-7-카보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 제53 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 XI로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제54 구현예에서, 본 화합물은 식 XI, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, Rb은 H, C1- 6알킬, 3 내지 6 원 사이클로알킬, -C(O)Rc, 페닐 또는 단환형 헤테로아릴이되, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 하이드록실, C1- 4알콕시, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 그리고 상기 사이클로알킬, 페닐 및 단환형 헤테로아릴은, 각 경우에, 할로, C1- 4알킬 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다; 및 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1 및/또는 제2 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제55 구현예에서, 본 화합물은 식 XI, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, R1은 -CN 또는 -CF3이고; R2은 H 또는 C1- 4알킬이고; R3a은 H 또는 C1- 4알킬이고; R3b은 C1- 4알킬이고; R5은 H, 또는 R5 및 R3b는, 각각이 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, 3 내지 6 원 사이클로알킬을 형성하고; Rb은 H, C1- 4알킬, 3 내지 6 원 사이클로알킬, -C(O)Rc, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴이되, Rb의 값으로서 상기 사이클로알킬, 페닐 및 단환형 헤테로아릴 각각은 할로, C1- 4알콕시, C1- 4할로알콕시, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, Rb의 값으로서 상기 알킬은 1 내지 3 할로, 하이드록실, C1- 4알콕시, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴로 선택적으로 치환되되, Rb의 치환체로서 상기 사이클로알킬, 페닐 및 단환형 헤테로아릴 각각은 할로, C1- 4알콕시 또는 C1- 4알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rb의 값 또는 Rb의 치환체로서 상기 단환형 헤테로아릴은, 각 경우에, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리미딜로 구성된 군으로부터 선택되고; Rc은 H 또는 C1- 4알킬이고; R21은 할로, C1- 4알콕시, C1- 4할로알콕시, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬이고; m은 0, 1 또는 2이고; 그리고 n은 0 또는 2이고, n이 2이면, 동일 고리 탄소에 부착된 2개의 R6는, 함께 합쳐져서, 옥소를 형성한다.
본 발명의 제56 구현예에서, 본 화합물은 식 XI, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, R2은 H이고; R3a은 H 또는 메틸이고; R3b은 메틸이고; R5은 H 또는 R5 및 R3b는, 각각이 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, 사이클로프로필을 형성하고; Rb은 H, 아세틸, 메틸 (이는 사이클로프로필, 페닐, 플루오로-치환된 페닐, 메톡시-치환된 페닐, 메틸-치환된 피라졸릴, 피리디닐, 메틸-치환된 피리디닐, 메틸-치환된 이속사졸, 피리미딜 또는 메틸-치환된 피리미딜로 선택적으로 치환됨), 에틸 (이는 하이드록실, 메톡시 또는 2개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐 (이는 플루오로 또는 메톡시로 선택적으로 치환됨), 피라졸릴 (메틸로 선택적으로 치환됨), 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이고; R21은 플루오로, 클로로 또는 메톡시이고; 그리고 m은 0 또는 1이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제54 및/또는 제55 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제57 구현예에서, 본 화합물은 식 XI, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, R1은 -CF3이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제54, 제55, 및/또는 제56 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제58 구현예에서, 본 화합물은 식 XI, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되되, R1은 -CN이고; 그리고 다른 변수의 상기 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제54, 제55, 및/또는 제56 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제59 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 XII로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 각각의 R6은 H이거나, 또는 둘 모두의 R6는 함께 합쳐져서 옥소이고; 그리고 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제54, 제55, 제56, 제57, 및/또는 제58 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제60 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 XIII로 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제54, 제55, 제56, 제57, 및/또는 제58 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제61 구현예에서, 본 화합물은 하기 식들 중 하나에 의해 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제54, 제55, 제56, 제57, 및/또는 제58 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 제62 구현예에서, 본 화합물은 하기 식들 중 하나에 의해 표시된다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중, 상기 변수의 값은 제1, 대안적인 제1, 제2, 제54, 제55, 제56, 제57, 및/또는 제58 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 XI, XII, XIII, XV(A), XV(B), XVI(A) 또는 XVI(B)로 표시된 화합물은 (4aR,5R,8aR)-2-벤질-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 또는 (4aS,5S,8aS)-2-벤질-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴이 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬”은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 구체화되지 않는 한, 상기 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌”은 비-방향족 2가 기를 지칭하되, 상기 알킬렌 기는 2개의 포화된 탄소 원자를 부착점으로서 갖는 2개의 σ-결합으로 부착된다. 알킬렌은 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 선형 또는 분지형 비환형 구조이다. 기, -CH2- (메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- 및 -CH2CH2CH2-는 알킬렌 기의 비-제한적인 예이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐”은 선형 또는 분지형일 수 있고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 2-12개의 탄소 원자 또는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기가 바람직하다. 알케닐 기는 1, 2 또는 3개 또는 그 초과 개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 알케닐 기는 1 또는 2개의 이중 결합, 가장 바람직하게는 1개의 이중 결합을 함유한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐렌”은 비-방향족 2가 기를 지칭하되, 상기 알케닐렌 기는 2개의 탄소 원자를 부착점으로서 갖는 2개의 σ-결합으로 부착된다. 알케닐렌은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 비환형 구조이다. 기들, -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2- 및 -CH=CHCH2-는 알케닐렌 기의 비-제한적인 예이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐”은 선형 또는 분지형이고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 2-12개의 탄소 원자 또는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기가 바람직하다. 알키닐 기는 1, 2 또는 3, 또는 그 초과 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 알키닐 기는 1 또는 2개의 삼중 결합, 가장 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 함유한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐렌”은 비-방향족 2가 기를 지칭하되, 상기 알키닐렌 기는 부착점으로서 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 σ-결합으로 부착된다. 알키닐렌은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 선형 또는 분지형 비환형 구조이다. 기, -C≡C-, -C≡CCH2- 및 -C≡CCH(CH3)-는, 알키닐렌 기의 비-제한적인 예이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬리덴”은 2가 그룹 =CRR'을 지칭하되, 상기 알킬리덴 그룹은 1개의 σ-결합 및 1개의 π-결합으로 부착되고, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R 및 R'는 함께 합쳐져서 알킬렌을 나타낸다. 알킬리덴 기의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: =CH2, =CH(CH2CH3) 및 =C(CH3)2.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실”은 부착점으로서 카보닐 기의 탄소 원자를 가지며, 추가로 선형 또는 분지형, 사이클로, 환형 또는 비환형 구조을 가지며, 추가로 카보닐기의 산소 원자를 넘어 탄소 또는 수소가 아닌 추가의 원자를 갖지 않는 1가 기를 지칭한다. 기, -CHO, -C(O)CH3 (아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)C6H4CH2CH3, -COC6H3(CH3)2 및 -C(O)CH2C6H5는, 아실 기의 비-제한적인 예이다. 용어 "아실"는 따라서, 비제한적으로, "알킬 카보닐" 및 "아릴 카보닐" 기로 칭하는 기를 포괄한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시”은 기 -OR를 지칭하되, R은, 용어은 상기에 정의되어 있는 바와 같은 C1- 12알킬이다. 알콕시 기의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸, -O-사이클로펜틸 및 -O-사이클로헥실.
기 중 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx - xx”에 의해 본 명세서에 명시되되, x 및 xx는 정수이다. 예를 들어, "C1- 4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴”은 포화 또는 불포화된, 단환형 또는 이환형 (예를 들어, 브릿징된, 융합된 또는 스피로 고리계) 고리계를 지칭하되, 이 고리계는 3- 내지 12-고리 멤버, 또는 특히 3- 내지 6- 고리 멤버 또는 5- 내지 7- 고리 멤버를 가지며, 이들 중 적어도 하나는 헤테로원자이고, 및 최대 4 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)는 헤테로원자일 수 있고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N 로부터 독립적으로 선택되고, C는 산화될 수 있고 (예를 들어, C(O)), N은 산화되거나 (예를 들어, N(O)) 또는 사원화될 수 있으며, 그리고 S는 선택적으로 설폭사이드 및 설폰로 산화될 수 있다. 불포화된 복소환형 고리는 방향족이 아닌 헤테로아릴 고리 및 복소환형 고리를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴”은 방향족 5 내지 12 원 단환형 또는 이환형 고리계를 지칭하되, 이 고리계는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, N은 산화될 수 있거나 (예를 들어, N(O)) 또는 사원화될 수 있고, 그리고 S는 선택적으로 설폭사이드 및 설폰로 산화될 수 있다. 일 구현예에서, 헤테로사이클릴은 3-내지 7-원 포화된 단환형 또는 3-내지 6-원 포화된 단환형 또는 5-내지 7-원 포화된 단환형 고리이다. 일 구현예에서, 비-방향족 헤테로사이클릴은 3-내지 7-원 불포화된 단환형 또는 3-내지 6-원 불포화된 단환형 또는 5-내지 7-원 불포화된 단환형 고리이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴은 6 또는 -7-원 이환형 고리이다. 헤테로사이클릴 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥이시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥소라닐, 디티올라닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디하이드로푸라닐, 이미다졸리닐, 디하이드로피라닐, 및 하기를 포함하는 헤테로아릴 고리: 아지리닐, 옥시레닐, 티에닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 (또는 티에닐), 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 디티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 피라닐, 티오피라닐, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 디옥시닐, 디티이닐, 옥사티아닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1-옥소-피리딜, 히단토이닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티에닐, 발레로락타밀, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 이환형 복소환형 고리계의 예는 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 벤조퓨릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 사이클로펜타이미다졸릴, 사이클로펜타트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사졸로피리디닐, 퓨리닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 피리도피라질, 피리도피리미디닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피롤로피라졸릴, 피롤로이미다졸릴, 피롤로트리아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로인돌릴, 티아졸로피리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐 및 5-아자스피로[2.3]헥사닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클릴”은 3-12개의 탄소 원자, 3-6개의 탄소 원자 또는 5-7개의 탄소 원자의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 단환형 또는 이환형 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "카보사이클릴”은 사이클로알킬 기 및 방향족기를 포함한다. 용어 "사이클로알킬”은 3-12개의 탄소 원자, 3-6개의 탄소 원자 또는 5-7개의 탄소 원자의 완전 포화 단환형 또는 이환형 또는 스피로 탄화수소 기를 지칭한다. "방향족기 또는 "아릴”은 방향족 6-12 원 단환형 또는 이환형 고리계를 지칭한다. 예시적인 단환형 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜에틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로부타디에닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐, 페닐 및 사이클로헵타트리에닐을 포함한다. 예시적인 이환형 카보사이클릴 기는 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵테닐, 트리사이클로[2.2.1.02,6]헵타닐, 6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 스피로[2.2]펜타닐 및 스피로[3.3]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "브릿징된 고리계”는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 갖는 고리계이되, 상기 고리의 2개의 비-인접한 원자는 C, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개의) 원자에 의해 연결된다 (브릿징된다). 브릿징된 고리계는 6-7 고리 멤버를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "융합 고리계”는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 갖는 고리계이되, 상기 고리의 2개의 인접한 원자는 C, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개의) 원자에 의해 연결된다 (브릿징된다). 융합 고리계는 4-10개의 고리 멤버를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "스피로 고리계”는, 2개의 고리 각각이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 2개의 고리 구조는 공통적으로 1개의 고리 원자를 갖는 고리계이다. 스피로 고리계는 5 내지 7개의 고리 멤버를 갖는다.
본 명세서에 제공된 화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하도록 충분한 염기성 또는 산성인 사례에서, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 화합물의 제조 및 투여는 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 생리적 허용가능한 음이온, 예를 들어, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 석시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 또는 α-글리세로포스페이트을 형성하는 안으로 형성된 유기산 부가 염이다. 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트 및 카보네이트 염을 포함하는 무기 염이 또한 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 충분한 염기성 화합물 예컨대 아민을 적합한 산과 반응시켜 생리적으로 허용가능한 음이온을 수득함으로써 당해 분야에서 잘 알려진 표준 전차를 사용하여 수득될 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토 금속 (예를 들어 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
약제학적으로-허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터의 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 비제한적으로, 하기의 염: 일차, 이차 또는 3차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 사이클로알킬 아민, 디(사이클로알킬) 아민, 트리(사이클로알킬) 아민, 치환된 사이클로알킬 아민, 이치환된 사이클로알킬 아민, 3치환된 사이클로알킬 아민, 사이클로알케닐 아민, 디(사이클로알케닐) 아민, 트리(사이클로알케닐) 아민, 치환된 사이클로알케닐 아민, 이치환된 사이클로알케닐 아민, 3치환된 사이클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로사이클로알킬 아민, 디헤테로사이클로알킬 아민, 트리헤테로사이클로알킬 아민 또는 혼합된 디- 및 트리-아민 (여기서, 아민에 대한 치환체 중 적어도 2개는 상이할 수 있고 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 기타 동종의 것일 수 있음)을 포함한다. 2개 또는 3개의 치환체가, 아미노 질소와 함께, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 또한 포함된다. 아민의 비-제한적인 예는 can, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모폴린, N-에틸피페리딘 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있다. 다른 카복실산 유도체가 유용할 수 있고, 그 예는, 카복사미드, 저급 알킬 카복사미드 또는 디알킬 카복사미드 및 기타 동종의 것을 포함하는 카복실산 아미드이다.
개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 분자에서 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 입체 화학을 지정하지 않는 본 개시내용에 따르면 임의의 구조는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 (예컨대 라세미 혼합물, 또는 거울상이성질체으로 풍부한 혼합물)로 모든 다양한 입체이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 그와 같은 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는 디는 당해 분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학적으로-활성 개시 물질로부터의 합성, 키랄 고정상을 사용하는 키랄 합성 또는 크로마토그래피 분리에 의해). 개시된 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고 및 혼합물 및 별개의 개별 호변이성질체가 고려된다. 또한, 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다.
개시된 방법에 사용된 화합물의 특정 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 등)가 명칭 또는 구조에 의해 묘사되는 경우, 화합물의 입체화학적 순도는 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% 또는 99.9%이다. "입체화학 순도”는 모든 입체이성질체의 결합 중량에 대한 원하는 입체이성질체의 중량 퍼센트를 의미한다.
일 구현예에서, 수소에 의해 점유된 임의의 위치란, 중수소의 자연 존재비 위의 중수소에 의? 강화를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자는 중수소의 자연 존재비보다 적어도 3340 배 초과인 존재도로 중수소로 대체되고, 상기 자연 존재비는 0.015% (즉, 중수소의 적어도 50.1% 편입), 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 편입), 적어도 4000 (60% 중수소 편입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 편입), 적어도 5000 (75% 중수소), 적어도 5500 (82.5% 중수소 편입), 적어도 6000 (90% 중수소 편입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 편입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 편입), 적어도 6600 (99% 중수소 편입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 편입)이다. 일 구현예에서, 수소는 그것의 자연 존재비의 모든 위치에 존재한다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 호변이성질체 형태로 존재하고 혼합물 및 별개의 개별 호변이성질체가 고려된다.
또 다른 구현예는 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 명세서에 제공된 화합물은 세포에서 NRF2 경로를 활성화하는데 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 방법은 세포를, 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 세포는 시험관내 또는 생체내 접촉된다. 일 구현예에서, 세포를 접촉시킴은 상기 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예는 활성화를 필요로 하는 대상체에서 Nrf2를 활성화하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 대상체에서 Nrf2를 활성화하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예는 세포에서 KEAP1 단백질을 억제하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 세포를, 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염와 접촉시킴으로써, 세포에서 KEAP1 단백질을 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예는 스트레스에 저항하는 세포의 능력을 증가시키는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 스트레스에 저항하기 위해 세포의 능력을 증가시키는 것을 포함한다. 스트레스는 열충격, 산화 스트레스, 삼투 스트레스, DNA 손상, 부적절한 염 수준, 부적절한 질소 수준 및 부적절한 영양소 수준으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 구현예는 세포에 대한 영양소 제한의 효과를 모방하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 상기 세포에 대한 영양소 제한의 효과를 모방하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예는 진핵 세포 (예를 들어, 포유동물 세포)의 생존을 촉진하거나 상기 세포의 수명을 증가시키는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 진핵 세포의 생존을 촉진하거나 상기 세포의 수명을 증가시키는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예는 치료를 필요로 하는 대상체에서 세포사와 연관된 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 세포사와 연관된 질환을 치료하는 것을포함한다.
본 발명의 하나의 구현예는 치료를 필요로 하는 대상체에서 산화 스트레스에 의해 야기된 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 대상체에서 산화 스트레스에 의해 야기된 질환을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예는 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법을 포함하고, 상기 장애는 신경퇴행성 질환, 염증/염증성 질환, 자가면역 질환, 허혈성 섬유성 질환, 암, 조로, 심혈관 질환, 간 질환, 이상혈색소증, 지중해빈혈 (예를 들어 베타-지중해빈혈) 및 대사 장애로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 대상체에서 상기 장애를 치료하는 것을 포함한다. 이상혈색소증은 겸상 적혈구 질환 (SCD)를 포함한다. 일 구현예에서, 장애는 겸상 적혈구 질환 또는 지중해빈혈 (예를 들어 베타-지중해빈혈)이다. 더 구체적으로, 장애는 겸상 적혈구 질환이다.
일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴 질환 (HD) 및 다른 CAG-삼중항 반복 (또는 폴리글루타민) 질환, 근위축 측삭 경화증 (ALS; 루게릭 질환), 확산성 루이체 질환, 무도병-유극적혈구증가증, 일차 측삭 경화증, 다발성 경화증 (MS), 전두측두 치매, 프리드리히 운동실조증 및 간질 (미세아교 활성화의 억압)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 더 바람직하게는, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 또는 근위축 측삭 경화증이다.
일 구현예에서, 염증성 질환은 만성 담낭염, 대동맥 판막 협착증, 재협착증, 피부 질환, 폐 질환 및 기도의 질환, 염증성 포도막염, 죽상경화증, 관절염, 결막염, 췌장염, 만성 신장 질환 (CDK), 당뇨병과 연관된 염증성 병태, 허혈, 이식 거부, CD14 매개된 패혈증, 비-CD14 매개된 패혈증, 베체트 증후군, 강직 척추염, 유육종증 및 통풍으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 피부 질환은 발진, 접촉 피부염 및 아토피 피부염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 폐 질환 및 기도의 질환은 성인 호흡 질환 증후군 (ARDS), 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 섬유증, 사이질 폐 질환, 천식, 만성 기침, 알러지성 비염, 기관지 확장증 및 기관지염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 당뇨병과 연관된 염증성 병태는 당뇨 망막병증, 당뇨병성 심근병증 및 당뇨병-유도된 대동맥 손상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 자가면역 질환은 건선, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증 , 1형 당뇨병, 전신 경화증 및 쇼그렌 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 염증성 장 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염이다. 일 구현예에서, 자가면역 질환은 1형 당뇨병이다. 대안적으로, 자가면역 질환은 다발성 경화증이다.
일 구현예에서, 허혈성 섬유성 질환은 뇌졸중, 급성 폐 손상, 급성 신장 손상, 허혈성 심장 손상, 급성 간 손상 및 허혈성 골격 근육 손상으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 상기 암은 전립선암, 방광암, 난소암, 유방암 (예를 들어, 돌연변이된 BRCA1를 가지고 있는 유방암), 두경부 암, 만성 림프구성 백혈병, 가슴샘 암, 간세포 암종, 결장직장암, 결장암, 피부암, 췌장 암, 백혈병, 폐암, 교모세포종, 자궁경부암, 림프종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 심혈관 질환은 폐 동맥 고혈압, 전신 고혈압, 관상동맥 질환, 주변 동맥 질환 및 죽상경화증으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 간 질환은 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 간 질환, 원발성 담도 간경변증 및 원발성 경화 담관염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 이상혈색소증은 인간 베타-글로빈 또는 그의 발현 조절 서열에서 돌연변이를 수반하는 병태, 예컨대 겸상 적혈구 질환 (SCD) 또는 베타-지중해빈혈이다. SCD는 전형적으로 헤모글로빈의 베타-사슬 유전자 (즉, HBB 유전자의 GTG에 대한 GAG)의 6번째 코돈에서 티민을 아데닌으로 치환하는 돌연변이로부터 생긴다. 이러한 돌연변이는 Hb 베타 사슬의 위치 6에서 발린 치환에 대한 글루타메이트를 야기한다. HbS로 칭하는 생성된 Hb는, 데옥시 조건 하에서 폴리머를 형성하는 물리적 특성을 갖는다. SCD은 전형적으로 상염색체 열성 장애이다. 베타-지중해빈혈은 β-글로빈의 합성의 감소 또는 부재를 초래하고 효과없는 적혈구생성, 가속화된 적혈구 파괴, 및 중증 빈혈을 야기하는 쌍을 이루지 않는 불용성 α-사슬의 응집물의 축적을 유도하는 다양한 돌연변이 기전에 의해 야기된 선천적 혈액 장애의 그룹이다. 베타-지중해빈혈능 가지고 있는 대상체는 중증 빈혈에서 임상적으로 무증상 개체 범위의 가변성 표현형을 나타낸다. β 지중해빈혈에 존재하는 유전적 돌연변이는 다양하고, 수많은 상이한 돌연변이에 의해 야기될 수 있다. 돌연변이는 β 글로빈 유전자 내에, 그 근처에 또는 업스트림에 단일 염기 치환 또는 결실 또는 삽입을 수반할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 베타-글로빈 유전자에 선행하는 프로모터 영역에서 일어나거나 또는 비정상 스플라이스 변이체의 생산을 야기한다.
지중해빈혈의 예는 경증 지중해빈혈, 중등도 지중해빈혈, 및 중증 지중해 빈혈을 포함한다.
경증 지중해빈혈은, 베타-글로빈 대립유전자의 단 하나가 돌연변이를 보유하는 지중해빈혈이다. 개체는 전형적으로 소적혈구성 빈혈을 겪고 있다. 검출은 일반적으로 정상 MCV 값보다 더 낮은 것 (<80 fL) 플러스 헤모글로빈 A2의 분획의 증가 (>3.5%) 및 헤모글로빈 A의 분획의 감소 (<97.5%)을 수반한다. 유전자형은 β+/β 또는 β-0/β일 수 있다.
중등도 지중해빈혈은 중증과 경도형 사이의 중등도 지중해빈혈을 지칭한다. 감염된 개체는 종종 정상적인 생활을 관리할 수 있지만, 그것의 빈혈의 중증도에 따라 예를 들어, 병 또는 임신 시에 가끔의 수혈을 필요로 할 수 있다. 유전자형은 β+/β+ 또는 β-0/β일 수 있다.
중증 지중해 빈혈은, 베타-글로빈 대립유전자 둘 모두가 지중해빈혈 돌연변이를 가지고 있는 지중해빈형을 지칭한다. 이것은 중증 소적혈구성, 저색소성 빈혈이다. 치료하지 않고 방치하면, 빈혈, 비장비대증, 및 중증 뼈 기형을 야기하고, 그리고 전형적으로 20세 전에 사망하게 된다. 치료는 주기적 수혈; 비장비대증이 존재하면 비장절제, 및 수혈-야기된 철분 과부하의 치료로 구성된다. 치유는 골수 이식에 의해 가능하다. 쿨리 빈혈은 Thomas Benton Cooley을 따서 명명된다. 유전자형은 β+/β-0 또는 β-0/β-0 또는 β+/β+를 포함한다.
겸상 적혈구 특성의 캐리어는 SCD에 걸리지 않지만, 헤모글로빈의 또 다른 비정상 변이체, 예컨대 HbC 또는 Hb 베타-지중해빈혈을 코딩하는 HbS의 하나의 복제물 및 유전자의 하나의 복제물을 가지고 있는 개체는, 더 적은 중증 형태의 질환을 갖는다. 예를 들어, 베타-글로빈에서의 또 다른 특이적 결함은 또 다른 구조적 변이체, 헤모글로빈 C (HbC)을 야기한다. 헤모글로빈 C (약칭 Hb C 또는 HbC)은 β-글로빈 사슬의 6번째 위치에서 라이신 잔기에 의한 글루탐산 잔기의 치환이 일어난 비정상 헤모글로빈이다. HbS 및 HbC (HbSC 질환) 에 대해 이중 이형접합체인 대상체는 전형적으로 중간 정도 임상 중증도의 증상을 특징으로 한다.
베타-글로빈의 또 다른 공통적인 구조적 변이체는 헤모글로빈 E 또는 헤모글로빈 E (HbE)이다. HbE은, β-글로빈 사슬의 26번째 위치에서 라이신 잔기에 의한 글루탐산 잔기의 치환이 일어난 비정상 헤모글로빈이다. HbS 및 HbE 에 대해 이중 이형접합체인 대상체는 HbS/HbE 증후군을 갖는데, 이는 일반적으로 아래에서 논의된 HbS/b+ 지중해빈혈과 유사한 표현형을 야기한다.
베타-글로빈 유전자 중 일부 돌연변이는 헤모글로빈의 다른 구조적 변이를 야기할 수 있거나 또는 생산되고 있는 β-글로빈의 양의 결핍을 야기할 수 있다. 이들 유형의 돌연변이는 베타-지중해빈혈 돌연변이로 칭한다.
베타-글로빈이 부재는 베타-제로 (β-0) 지중해빈혈로 칭한다. HbS 및 β-0 지중해빈혈 (즉, HbS/β-0 지중해빈혈)에 대해 이중 이형접합체인 대상체는 겸상 적혈구 빈혈과 임상적으로 구별할 수 없는 증상을 겪을 수 있다.
감소된 양의 베타-글로빈은 β-플러스 (β+) 지중해빈혈로 칭한다. HbS 및 β+ 지중해빈혈 (즉, HbS/β+ 지중해빈혈)에 대해 이중 이형접합체인 대상체는 상이한 민족 중에서 가변성을 가지고 있는 임상 증장의 경도-내지-중간 정도 중증도를 가질 수 있다.
HbS와 다른 비정상 헤모글로빈과의 희귀한 조합은 HbD 로스엘젤레스, G-필라델피아, HbO Arab, 및 기타를 포함한다.
Nrf2는 이들 장애의 증상의 일부를 완화시키는 태아 헤모글로빈을 상향조절한다. 따라서, 일부 구현예에서, 개시된 조성물은 SCD 또는 지중해빈혈 (예를 들어 베타-지중해빈혈)를 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 개시된 조성물 및 방법는 HbS/β-0 유전자형, HbS/β+ 유전자형, HBSC 유전자형, HbS/HbE 유전자형, HbD Los 엔젤레스 유전자형, G-필라델피아 유전자형, 또는 abHbO Arab 유전자형을 가지고 있는 대상체를 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 겸상 적혈구 질환, 지중해빈혈 (예를 들어 베타-지중해빈혈), 또는 관련된 장애 중 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 유효량으로 대상체에게 투여된다. 겸상 적혈구 질환, 또는 관련된 장애를 가지고 있는 대상체에서, RBC에서의 생리 변화는 하기 징후를 갖는 질환을 초래할 수 있다: (1) 용혈성 빈혈; (2) 혈관-폐쇄성 위기; 및 (3) 심장, 골격, 비장, 및 중추신경계를 포함하는, 미세경색으로부터의 다중 장기 손상.지중해빈혈은 증상 예컨대 빈혈, 피로 및 약화, 옅은 피부 또는 황달 (피부의 황변), 확장된 비장 및 간을 갖는 돌출 복부, 진한 소변, 비정상 안면골 및 불량한 성장, 및 불량한 식욕을 포함할 수 있다.
SCD로 인한 망막증은 또한 본 명세서에 기재된 것 중 임의의 것에 따른 화합물의 유효량을 투여함으로써 치료될 수 있다. 겸상 망막증은, 망막 혈관이 겸상 적혈구에 의해 폐색되고 및 망막 허혈성일 때 일어나고, 혈관신생 인자는 망막에서 만들어진다. 겸상 적혈구 질환에서, 이것은 시력 처음에는 시력이 흐려지지 않는 주변 망악에서 대부분 일어난다. 결국, 겸상 적혈구 환자의 전체 주변 망막은 폐색되고 많은 신생혈관 형성이 일어난다. 본 명세서에 기재된 것 중 임의의 것에 따른 화합물의 투여는 겸상 적혈구 환자의 주변 망막에서 폐색의 형성을 감소 또는 억제시킬 수 있다.
일 구현예에서, 대사 장애는 당뇨병, 비만, 대사 증후군 또는 고혈압이다. 특히, 당뇨병은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체” 및 "환자”는 교환적으로 사용될 수 있고, 치료가 필요한 포유동물, 예를 들면, 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 기타 동종의 것), 농장 동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 및 기타 동종의 것) 및 실험실 동물 (예를 들어, 랫트, 마우스, 기니아 피그 및 기타 동종의 것)을 의미한다. 전형적으로, 상기 대상체는 치료가 필요한 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는” 또는 ‘치료”는 원하는 약리적 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 효과는 하기 결과 중 하나를 부분적으로 또는 실질적으로 달성하는 것을 포함하는 치료적일 수 있다: 질환, 장애 또는 증후군의 규모를 부분적으로 또는 전적으로 감소시킴; 장애와 연관된 임상 증상 또는 지표를 개선 또는 향상시킴; 및 질환, 장애 또는 증후군의 진행의 가능성을 지연, 억제 또는 감소시킴.
대상체에게 투여된 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용량은, 10 μg -5,000 mg; 10 μg 내지 1 mg; 1 내지 500 mg; 또는 500 내지 5,000 mg일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 포유동물에게 투여하는 것은 임의의 적합한 전달 방법을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 포유동물에게 투여하는 것은 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 국소적으로, 장내로, 비경구로, 경피로, 경점막으로, 흡입을 통해, 낭내로, 경막외로, 질내로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 진피내로 및 유리체내로 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 포유동물에게 투여하는 것은 또한 국소적으로, 장내로, 비경구로, 경피로, 경점막으로, 흡입을 통해, 낭내로, 경막외로, 질내로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 진피내로 및 유리체내로 포유동물에게, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대해 포유동물에 신체의 표면 내에 또는 표면 상에서 대사작용을 하는 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 약제학적으로 허용가능한 비히클 예컨대 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 전신으로, 예를 들어, 경구로 투여될 수 있다. 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있고, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 환자의 다이어트의 음식과 함께 직접 편입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 부형제와 조합되고 섭취가능 정제, 볼 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 또는 웨이퍼 및 기타 동종의 것의 형태로 사용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 적어도 약 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론, 변할 수 있고, 편리하게 약 2 내지 약 60 중량%의 주어진 단위 투약 형태일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 효과적인 투약량 수준을 얻을 수 있도록 하는 양일 수 있다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 및 기타 동종의 것은 하기를 포함한다: 결합제 예컨대 트라가칸쓰검, 아카시아, 옥수수 전분 및 젤라틴; 부형제 예컨대 인산제2칼슘; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 및 기타 동종의 것; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 감미제 예컨대 수크로스, 푸룩토스, 락토스 및 아스파르탐; 및 풍미제.
활성 화합물은 또한, 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그것의 염의 용액은 비독성 계면활성제와 선택적으로 혼합되는 물에서 제조될 수 있다.
주사 또는 주입을 위한 예시적인 약제학적 투약 형태는 멸균 주사가능 또는 불용성 용액 또는 분산물의 즉석 제조에 적한한 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산물 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 투약 형태는 제조 및 저장의 조건 하에서 멸균, 유체 및 안정해야 한다.
멸균 주사가능 용액은 요구되는 바와 같은 다양한 상기의 다른 성분을 갖는 적절한 용액에서 요구된 양으로 활성 화합물을 편입시키고, 이어서 필터 멸균에 의해 제조될 수 있다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기술일 수 있는데, 이는 이전에 멸균-여과된 용액에 존재하는 활성 성분 플러스 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 얻을 수 있다.
예시적인 고체 담체는 미세하게 분쇄된 고체 예컨대 탈크, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루미나 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올, 글리콜 및 수-알코올/글리콜 블렌드를 포함하되, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 선택적으로 무독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유용한 투약량은 동물 모델에서 그것의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 인간에 대한, 마우스 및 다른 동물 에서의 효과적인 투약량의 외삽의 방법은 당해기술에 알려져 있다; 예를 들어, 참고 U.S.특허 번호 4,938,949(이는 참고로 전체적으로 편입됨).
치료에 사용하는데 필요한 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은, 특정한 염 선택된 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되고 있는 병태의 본성 및 환자의 연령 및 병태에 따라 변할 수 있고 궁극적으로 주치의 또는 임상의의 재량에 달려 있다. 일반적으로, 그러나, 용량은 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg/1일의 범위일 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 단위 투약 형태 당 0.01 내지 10 mg 또는 0.05 내지 1 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투약 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 5 mg/kg 이하의 용량이 적합할 수 있다.
원하는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여된 분할 용량으로서 편리하게 제시될 수 있다.
개시된 방법은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 세포 또는 대상체에게 투여하는 것을 기재할 수 있는 지침용 자료를 포함하는 키트를 포함할 수 있다. 상기는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 세포 또는 대상체에게 투여하기 전에 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 용해 또는 현탁시키기 위해 당해 분야의 숙련가에게 알려진 키트, 예컨대 (예컨대 멸균) 용매를 포함하는 키트의 다른 구현예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간일 수 있다.
실시예
용어들 "Ent1” 및 Ent2”는 1개의 거울상이성질체 또는 다른 것에 대한 구조적 배정을 추론하지 않는다. 최종 화합물의 절대 배열은 결정된 아래에 기재된 바와 같은 특정 사례에서만 결정되었다:
핵심:
A: x-선 결정학 및/또는 원형 2색성에 의해 결정된 절대 배열
B: 부류 A 화합물와 비교에 의해 배정되거나 부류 A 화합물의 합성에서 공통의 중간체로부터 유래된 절대 배열
C: 절대 배열은 이전의 문헌을 기반으로 배정됨
D: 절대 배열은 알려지지 않음
실시예
1. 화합물 12-
Ent1
및 12-
Ent2의
제조
화합물 12-B의 제조
200 mL의 MeOH 중 화합물 12-A (20 g, 98 mmol, 1.0 eq.)을, -5 ℃에서 100 mL의 MeOH 중 2.5 g의 Na (1.1 eq.)으로 만든 MeONa의 용액에 첨가했다. -5 ℃에서 1시간 후, 화합물 에틸 비닐 케톤 (14.8 mL, 147.6 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 50 mL의 MeOH을 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 -5 ℃에서 교반했다. TLC (PE/EA = 5/1)는, 개시 물질이 남아 있고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 50 mL의 물에 부었고, 농축시키고 잔류물을 EA (50 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE/EA = 30/1)로 정제하여 12 g의 화합물 12-B (수율 ~63.5%)을 황색 오일로서 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.35-7.23 (m, 5H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.61-2.40 (m, 6H), 2.05-1.98 (m. 1H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.34 (s, 3H).
화합물 12-C의 제조
t-BuOK (22.3 mL, 22.3 mmol, 1.5 eq, THF 중 1 M)의 용액을 30 mL의 THF 중 화합물 12-B (4 g, 14.9 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0 ℃에서 적가했다. 0.5시간 후, 10 mL의 THF 중 MeI (1.4 mL, 22.3 mmol, 1.5 eq.)을 혼합물에 적가했다. 혼합물을 20 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 Prep-HPLC (TFA)로 정제하여 1.8 g의 불순한 화합물 12-C을 얻었고, 이는 알려진 부산물을 함유했다. 100 mg 분취액의 불순한 12-C을 특성규명 목적을 위해 Prep-TLC (PE/EA = 8/1)로 정제했다.
LCMS: (M+H: 284.2)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.35-7.22 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 3H), 1.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.22 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 1.15 (s, 3H).
화합물 12-D의 제조
리튬 수소화알루미늄 (161 mg, 4.2 mmol, 1.2 eq.)을 THF (20 mL) 중 화합물 12-C (1 g, 3.5 mmol, 1.0 eq.)에 0 ℃에서 나누어서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 20-23oC에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 8/1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응을, 0.161 mL의 물, 0.161 mL의 수성 NaOH (15%) 및 0.483 mL의 물을 반응 혼합물에 차례로 첨가하여 켄칭했다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 농축시켜 940 mg의 화합물 12-D (조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다.
LCMS: (M+H: 285.9)
화합물 12-E 및 12-F의 제조
Pd(OH)2/C (200 mg, 20%, 건조)을 EtOH (30 mL) 중 화합물 12-D (940 mg, 3.3 mmol, 1.0 eq.) 및 Boc2O (863 mg, 3.96 mmol, 1.2 eq.)의 혼합물에 20-23oC에서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 20-23oC에서 H2 밸룬 (~15 psi) 하에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 5/1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 여과하고, 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 화합물 12-E 및 12-F의 혼합물 (~750 mg)을 얻었다.
LCMS:(M-56+H:242.0, 240.0)
화합물 12-E의 제조
Pd(OH)2/C (200 mg, 20%, 건조)을 EtOH (30 mL) 중 화합물 12-E 및 12-F (750 mg 혼합물)의 혼합물에 첨가하고, 그 다음 혼합물을 22~24oC에서 H2 밸룬 (~15 psi) 하에서 3일 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물 12-E (640 mg, 수율 ~85%)을 약간 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다.
LCMS:(M-56+H:242.0)
화합물 12-G의 제조
데스-마틴 시약 (1.1 g, 2.589 mmol, 1.2 eq.)을 DCM 중 화합물 12-E (640 mg, 2.15 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 20 mL의 26-28 ℃에서 나누어서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 5/1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응을 NaHCO3 (aq)으로 켄칭하고, DCM (10 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 약 600 mg의 화합물 12-G (수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS:(M-100+H:195.9)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 4.34-4.21 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 14H), 1.28-0.84 (m, 9H).
화합물 12-H의 제조
LDA (0.37 mL, 0.74 mmol, THF 중 2 M, 1.1 eq.)을 10 mL의 THF 중 화합물 12-G (200 mg, 0.68 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 -70 ℃에서 적가하고, 이 온도에서 1시간 후, 1 mL의 THF 중 TsCN (135 mg, 0.74 mmol, 1.1 eq.)을 혼합물에 -70 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 추가 1 시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3/1)는, 개시 물질이 남아 있고, 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 반응을 2 mL의 NH4Cl으로 켄칭하고, 10 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 EA (10 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 prep-TLC (PE/EA = 3/1)로 정제하여 약 60 mg의 화합물 12-H (수율 ~28%)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: (M-56+42:306.1)
화합물 12-I의 제조
3 mL의 톨루엔 중 화합물 12-H (60 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.) 및 DDQ (64 mg, 0.28 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축했다. 잔류물을 prep-TLC (PE/EA = 3/1)로 정제하여 약 25 mg의 12-I (수율 ~41.7%)을 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.37 (s, 1H), 4.36-3.88 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.64-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.03 (s, 3H).
화합물 12-J의 제조
DCM/TFA (2/0.4 mL) 중 화합물 12-I (200 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq)을 ~22 oC에서 3시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3/1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다 (~350 mg 조물질).
화합물 12-Ent1 및 12-Ent2의 제조
트리에틸아민 (0.53 mL, 3.78 mmol, 6.0 eq)을 2 mL의 DCM 중 조 화합물 12-J (191 mg 이론상, 350 mg crude, 0.63 mmol, 1.0 eq)의 조 혼합물에 첨가하고, 그 다음 아세틸 염화물 (65 uL, 0.945 mmol, 1.5 eq.)을 한번에 첨가했다. 혼합물을 22 oC에서 1시간 동안 N2 하에서 교반했다. TLC (EA)는, 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었고, 혼합물을 prep-TLC (EA)로 정제하고, SFC (칼럼: AD 250 mm x 30 mm, 5 um; 조건: Neu-ETOH; 개시 B: 25%; 유량: 70 mL/min)로 분리하여 12- Ent1 (40 mg, Rt = 3.416 min) 및 12- Ent2 (39.3 mg, Rt = 4.095 min)을 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학이 배정되지 않았다.
12-Ent1에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 98.13%)
LCMS: (M+H: 261.0)
SFC: (ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.6 Hz, 0.37H), 4.56 (d, J = 12.8 Hz, 0.68H), 3.99-3.95 (m, 0.69H), 3.56 (d, J = 12.8 Hz, 0.41H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.19 - 1.14 (m, 6H), 1.04 (s, 3H).
12-Ent2에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 96.86%)
LCMS: (M+H: 261.1)
SFC: (ee: 99.5%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.2 Hz, 0.51H), 4.56 (d, J = 12.8 Hz, 0.85H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 0.80H), 3.56 (d, J = 12.8 Hz, 0.61H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.37-2.10 (m, 1H), 2.07 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.19 - 1.14 (m, 6H), 1.04 (s, 3H).
12-Ent1의 절대적인 입체화학의 결정:
절대적인 입체화학을 하기에 의해 수행된 진동 원형 2색성 연구에 의해 결정했다: Biotools, Inc.(Jupiter, FL). 12-Ent1의 절대적인 입체화학을 또한 하기에 의해 수행된 단일 결정 X-선 회절로 결정했다: Crystallographic Resources, Inc.(Dewitt MI). 방법 둘 모두의 동의를 기반으로, 12-Ent1을 아래에서 나타낸 바와 같이 결정했다:
화합물 12-JEnt1 및 12-JEnt2의 제조
라세미 화합물 12-J을 SFC (칼럼: C2 250 mm x 30 mm, 10 um; 조건: 염기-MeOH; 개시 B: 45%; 유속: 80 mL/min)로 분리하여 12- JEnt1 (51.9 mg, Rt = 6.15 min) 및 44.9 mg의 12- JEnt2 (44.9 mg, Rt = 7.78 min)을 황색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
12-JEnt1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.78%)
LCMS:(M+1:219.1)
SFC:(99.63%)
1 H NMR: ( 400 MHz , MeOD - d 4 ) δ: 7.75 (s, 1H), 3.44 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
12-JEnt2에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 94.56%)
LCMS:(M+1:219.1)
SFC:(98.87%)
1 H NMR: ( 400 MHz , MeOD - d 4 ) δ: 7.75 (s, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
라세미 합성에 대안적인 것으로서, 거울상이성질체선택적 합성이 사용되어 반응식 12의 거울상이성질체 풍부한 중간체를 얻을 수 있다.
에난티오-풍부한 중간체 12-G의 합성
에난티오-풍부한 중간체 12-G은 아래와 같이 수득될 수 있다:
화합물 12-K의 제조
톨루엔 (1L) 중 화합물 12-A (100 g, 0.49 mol, 1.0 eq)의 용액에 (S)-1-페닐에탄아민 (72 g, 0.59 mol, 1.2 eq)을 18 o C에서 한번에 첨가하고, 딘-스탁을 구비했다. 반응 혼합물을 20시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 12-K (175 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 12-L Ent1의 제조
1.5 L의 무수 THF 중 화합물 12-K (175 g, 0.57 mol, 1.0 eq)의 용액에 EVK (58 g, 0.69 mol, 1.2 eq)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 실온에서 4일 동안 질소 하에서 교반했다. 용매를 제거했다. 1 N HCl (50 mL)을 잔류 오일에 첨가했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (200 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 (200 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 12-L- Ent1 (205 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 12-B Ent1의 제조
반응을 2개의 배치에서 수행하고, 워크업을 함께 조합했다.
얼음/물 배쓰에서 수용하는 600 mL의 메탄올을 수용하고 있는2L 3-구 둥근바닥 플라스크에 나트륨 (8.05 g, 1.0 eq)을 낱낱으로 첨가했다. 화합물 12-L Ent1 (100 g, 0.35 mol, 1.0 eq)을 500 mL의 메탄올 중 용액으로서 첨가했다. 반응을 5시간 동안 55 ℃로 가열시켰다. TLC (PE/EA=5:1)는, 화합물 12-L Ent1의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 산성화하여 빙욕에서 pH = 7-9를 만들고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 물 (400 ml)로 희석하고, EA (300 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (300 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=50:1-30:1-5:1)로 정제하여 화합물 12-B Ent1 (83 g, 80% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. (주석: 2회 정제). 광학순도를, 키랄 SFC를 사용하여 이 단계에서 평가했다. ee는 86.3%인 것으로 실측되었다: 칼럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2; B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분에서 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유속: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35℃. 12-B Ent1에 대한 Rt는 2.79 min이다. 12-B Ent2에 대한 Rt는 이들 조건 하에서 2.54 min이다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.34 - 7.24 (m, 5H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.34 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.29 (m, 7H), 1.67 (s, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.29 (s, 3H).
화합물 12-G- Ent1는 반응식 12에 기재된 라세미체에 대해 사용된 동일한 순서에 따라 12-B Ent1로부터 수득될 수 있다. 반대편 거울상이성질체가 풍부한 반응식 12 중간체는 (R)-1-페닐에탄아민로 개시하여 상기와 같이 수득될 수 있다.
실시예 2. 화합물 13-Ent1 및 13-Ent2의 합성
HCO2H (5 mL) 중 화합물 라세미 12-J (480 mg crude, 1.45 mmol, 1.0 eq), 및 (CH2O)n (217 mg, 7.25 mmol, 5.0 eq.)의 혼합물을 90 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. LCMS는, 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 진공에서 제거하고, 그 다음 NaHCO3 (sat)로 9 ~ 10의 pH로 조정했다. 수성상을 DCM (10 mL x 4)로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 prep-TLC (EA)로 정제하여 약 120 mg의 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: C2 250 mm x 30 mm, 10 um; 조건: 염기-ETOH; 개시 B: 15%; 유속: 60 ml/min)로 분리하여 13- Ent1 (36.9 mg, Rt = 3.42 min) 및 13- Ent2 (19.9 mg, Rt = 3.75 min)을 황색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 정의되지 않았다.
13-Ent1에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 98.24%)
LCMS:(M+1:233.1)
SFC: (ee: 99.76%)
1 H NMR: ( 400 MHz , MeOD - d 4 ) δ: 7.69 (s, 1H), 3.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.38 (s, 1H), 3.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
13-Ent2에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 96.37%)
LCMS:(M+1:233.1)
SFC: (ee: 99.1%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39 (s, 1H), 3.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.91-1.71 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
1 H NMR: ( 400 MHz , MeOD - d 4 ) δ: 7.69 (s, 1H), 3.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
실시예 3. 화합물 14-Ent1 및 14-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 화합물 12-J (라세미, 약 40% 순도, 0.91 mmol, 1.0 eq의500 mg 조물질) 및 TEA (458 mg, 4.58 mmol, 5.0 eq)의 용액에 벤조일 염화물 (192 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq)을 25 ℃에서 1.5시간 동안 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 2:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (산, Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um, 이동상으로서 물 (0.05%HCl)-ACN, 41-61%, 유량: 25 mL/min)로 정제하여 라세미 생성물 (120 mg, 수율: 41%)을 백색 고체로서 얻었다. SFC (칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), 조건: 염기-EtOH)로 추가 분리하여 거울상이성질체 14- Ent1 (Rt = 3.576 min, 56.7 mg) 및 14- Ent2 (Rt = 4.337 min, 55.3 mg) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
14-Ent1에 대한 데이터
1 H-NMR: ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 7.55 - 7.30 (m, 6H), 5.12 - 4.62 (m, 1H), 4.08-3.52 (m, 1H), 3.12-2.52 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.58 (br. s., 3H), 1.32 (br. s., 1H), 1.21 (br. s., 3H), 1.09 (s, 3H).
HPLC: (순도: 96.82%).
SFC: (ee 98.65%).
LCMS: (M+H: 323.0).
14-Ent2에 대한 데이터
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl3 ) δ: 7.59 - 7.30 (m, 6H) 5.16-4.64 (m, 1H) 4.06 - 3.52 (m, 1H), 3.14 - 2.55 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.1 Hz, 1H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.59 (br. s., 3 H) 1.32 (br. s., 1 H) 1.21 (br. s., 3 H) 1.09 (s, 3 H)
HPLC: (순도: 94.81%).
SFC: (ee: 99%).
LCMS: (M+H: 323.0).
실시예 4. 화합물 15-Ent1 및 15-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 화합물 12-J (약 40% 순도, 0.91 mmol, 1.0 eq를 갖는500 mg 라세미 조물질) 및 TEA (458 mg, 4.58 mmol, 5.0 eq)의 용액에 메탄설포닐 염화물 (156 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq)을 25 ℃에서 1.5시간 동안 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭하고, DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-TLC (PE:EA = 1:3)로 정제하여 라세미 생성물 (120 mg, 수율; 45%)을 백색 고체로서 얻었다. SFC (칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), 조건: 염기-EtOH)로 추가 분리하여 거울상이성질체 15- Ent1 (19224-130-1, Rt = 3.764 min, 21.7 mg) 및 15- Ent2 (19224-130-2, Rt = 4.591 min, 21.5 mg) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학이 배정되지 않았다.
15-Ent1에 대한 데이터
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 7.39 (s, 1H) 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (td, J = 11.5, 2.74 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
HPLC: (순도: 99.24%).
SFC: (ee 98.02%).
LCMS : (M+H: 297.2).
15-
Ent2에
대한 데이터
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39 (s, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (td, J = 11.5, 2.74 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
HPLC : (순도: 97.43%).
SFC: (ee: 96.82%).
LCMS: (M+H: 297.1).
실시예 5. 화합물 16-Ent1 및 16-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 12-J (라세미, 500 mg crude, 약 40% 순도, 0.91 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (458 mg, 4.58 mmol, 5.0 eq)의 용액에 벤젠설포닐 염화물 (241 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭하고, DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-TLC (PE:EA = 1:1)로 정제하여 생성물 (180 mg, 라세미체, 수율; 55%)을 백색 고체로서 얻었다. SFC (칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), 조건: 염기-EtOH)로 추가 분리하여 거울상이성질체 16- Ent1 (Rt = 4.425min, 84.8 mg) 및 16- Ent2 (Rt = 7.961 min, 43.1 mg) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
16-Ent1에 대한 데이터
1 H NMR: ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 11.7, 3.13 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.68 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
HPLC: (순도: 95.59%).
SFC: (ee: 100 %).
LCMS: (M+H: 359.1).
16-Ent2에 대한 데이터
1 H NMR: ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2 H), 1.43 (s, 3H), 1.17 (s, 3H) 1.11 (s, 3H).
HPLC: (순도: 97.01%).
SFC: (ee: 99.78%).
LCMS: (M+H: 359.1).
실시예 6. 화합물 17-Ent1 및 17-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 화합물 12-J (라세미체, 500 mg, 조물질 약 40% 순도, 0.91 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (458 mg, 4.58 mmol, 5.0 eq)의 용액에 (브로모메틸)벤젠 (186 mg, 1.01 mmol, 1.2 eq)을 25 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는, 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, DCM (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2 mm x 5 um, 이동상으로서 10 mM의 NH4HCO3-ACN을 갖는 물, 53-83%, 유량 25 ml/min)로 정제하여 생성물 (라세미, 100 mg, 수율; 35%)을 무색 오일로서 얻었다. SFC (칼럼: OJ 250 mm x 30 mm, 5 um, 조건: 염기-EtOH)로 추가 분리하여 2개의 거울상이성질체 17- Ent1 (Rt = 2.907min, 29.4 mg) 및 17- Ent2 (Rt = 3.433 min, 35.4 mg) 둘 모두를 무색 오일로서 얻었다.
17-Ent1에 대한 데이터
1 H NMR: ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ 7.35 - 7.23 (m, 6H), 3.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H) 1.55 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC: (ee: 99.5%).
LCMS:19224-138-1C (M+H: 308.9).
17-Ent2에 대한 데이터
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.35 - 7.23 (m, 6H), 3.59 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.76 - 167 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H) 1.56 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC: (ee: 99.64%).
LCMS: (M+H: 309.0).
실시예 7. 화합물 18-Ent1 및 18-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 TEA (458 mg, 4.58 mmol, 5.0 eq), HATU (522 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq) 및 사이클로헥산카복실산 (176 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq)의 용액을 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. DCM (2 mL) 중화합물 12-J (라세미, 500 mg 조물질 약 40% 순도, 0.91 mmol, 1.0 eq)을 25 ℃에서 상기 혼합물에 적가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 2:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-TLC (PE:EA = 1:1)로 정제하여 라세미 생성물 (100 mg, 수율: 32%)을 백색 고체로서 얻었다. SFC (칼럼: AD 250 mm x 30 mm, 5 um, 조건: 염기-EtOH)로 추가 분리하여 거울상이성질체 18- Ent1 (Rt = 4.347 min, 18.2 mg) 및 18- Ent2 (19224-138-2, Rt = 4.983 min, 17.2 mg) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 정의되지 않았다.
18-Ent1에 대한 데이터
1 H-NMR: ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 7.49 (s, 1H), 4.96 - 4.57 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.59 - 2.38 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 5H). 1.62 - 1.51 (m, 5H), 1.35 - 1.23 (m, 7H), 1.18 (s, 2H), 1.11 (s, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC: (ee: 96.08%).
LCMS: (M+H: 329.1).
18-Ent2에 대한 데이터
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.49 (s, 1H), 4.98 - 4.51 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.59 - 2.38 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 5H). 1.62 - 1.49 (m, 5H), 1.35- 1.23 (m, 7H), 1.18 (s, 2H), 1.11 (s, 3H).
HPLC: (순도: 94.14%).
SFC: (ee: 98.32%).
LCMS: (M+H: 329.1).
실시예 8. 화합물 19-Ent1 및 19-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 TEA (458 mg, 4.58 mmol, 5.0 eq), HATU (522 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq) 및 부티르산 (120 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq)의 용액을 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 화합물 12-J (500 mg 조물질, 라세미, 약 40% 순도, 0.91 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DCM (2 mL)을 25 ℃에서 상기 혼합물에 적가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 2:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-TLC (PE:EA = 1:1)로 정제하여 라세미 생성물 (200 mg, 수율; 60%)을 백색 고체로서 얻었다. SFC (칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), 조건: 염기-EtOH)로 추가 분리하여 거울상이성질체 19- Ent1 (Rt = 3.621min, 81.7 mg) 및 19- Ent2 (Rt = 4.392 min, 96.8 mg) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
19-Ent1에 대한 데이터:
1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.51- 7.45 (m, 1H), 4.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.53 (m, 1H), 3.15 - 2.93 (m, 1H), 2.50 -2.24 (m, 3H), 1.95 -1. 85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.24 (br. s., 4H), 1.20 (s, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.05 - 0.88 (s, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC: (ee: 100%).
LCMS: (M+H: 289).
19-Ent2에 대한 데이터:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.51- 7.45 (m, 1H), 4.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.51 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.50 -2.24 (m, 3H), 1.95 -1. 85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.25 (br. s., 4H), 1.20 (s, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.05 - 0.88 (s, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC: (ee: 99.8%).
LCMS: (M+H: 289).
실시예 9. 화합물 20-Ent1 및 20-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 사이클로프로판카복실산 (203 mg, 2.35 mmol, 1.2 eq.), HATU (1.1 g, 2.94 mmol, 1.5 eq.) 및 TEA (595 mg, 5.88 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 화합물 12-J (500 mg, 1.96 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 배치 19243-114-1 와 조합시키고, 함께 워크업했다. 혼합물을 prep-TLC (PE/EA = 1/1)로 정제하여 생성물 (200 mg, 라세미체, 44.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
거울상이성질체를 SFC (이동상: 초임계 CO2/EtOH (0.1% NH3.H2O); 칼럼: Chiralpak OD (250 mm x 30 mm, 10um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 20- Ent1 (Rt = 4.306 min, 76.3 mg, 38.15% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 20- Ent2 (Rt = 6.013 min, 63.3 mg, 31.65% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 거울상이성질체 둘 모두에 대한 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
20-Ent1에 대한 데이터:
LCMS: (M+H: 287.2)
HPLC:(96.08% 순도)
SFC: (ee%: 100%)
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.48 (s., 1H), 4.89 (br. s, 1H), 4.62 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 4.05 (br. s, 1H), 3.10 (br. s, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.00 (s., 2H), 0.82 (s., 2H).
20-Ent2에 대한 데이터:
LCMS: (M+H: 287.1)
HPLC:(99.48% 순도)
SFC: (ee%: 100%)
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.48 (s., 1H), 4.89 (br. s, 1H), 4.62 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 4.05 (br. s, 1H), 3.10 (br. s, 1H), 2.58 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 (s., 1H), 1.30 - 1.16 (m, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.00 (s., 2H), 0.82 (s., 2H).
실시예 10. 화합물 21-Ent1 및 21-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 옥세탄-3-카복실산 (78 mg, 0.76 mmol, 1.2 eq.); HATU (395 g, 0.95 mmol, 1.5 eq.) 및 TEA (191 mg, 1.89 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 화합물 12-J (200 mg 라세미체, 0.63 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 라세미 생성물 (60 mg, 31.3% 수율)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 SFC (이동상: 0.1% NH3.H2O를 갖는 초임계 CO2/MeOH; 칼럼: Chiralpak OD(250mm*30mm, 10 um); 검출 파장: 220 nm)로 추가 분리하여 단일 거울상이성질체 21- Ent1 (Rt = 5.034 min, 8.0 mg, 13.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 단일 거울상이성질체 21- Ent2 (Rt = 5.754 min, 7.6 mg, 12.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 거울상이성질체 둘 모두에 대한 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
21-Ent1에 대한 데이터
LCMS: (M+H: 303.2)
HPLC:(98.95% 순도)
SFC: (ee%: 99.64%)
1 HNMR : ( 400 MHz , MeOD ) δ: 7.81 (s, 0.58H), 7.73 (s, 0.34H), 4.88 - 4.72 (m, 4H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 0.74H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.63 (d, J = 11.8 Hz, 0.77H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 0.44H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 5H), 1.17 (s, 1H), 1.09 (s, 3H)
21-Ent2에 대한 데이터
LCMS: (M+H: 303.2)
HPLC:(98.32% 순도)
SFC: (ee%: 100%)
1 HNMR : ( 400 MHz , MeOD ) δ: 7.81 (s, 0.6H), 7.73 (s, 0.35H), 4.88 - 4.72 (m, 4H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 0.7H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 0.75H), 3.43 (d, J = 13.0 Hz, 0.48H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.60 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.24 - 1.19 (m, 5H), 1.17 (s, 1H), 1.09 (s, 3H).
실시예 11. 화합물 22-Ent1 및 22-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 2-메톡시아세트산 (137 mg, 1.52 mmol, 1.2 eq.); HATU (724 g, 1.91 mmol, 1.5 eq.) 및 TEA (386 mg, 3.81 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 화합물 12-J (400 mg 라세미체, 1.27 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 라세미 생성물 (200 mg, 54.2% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. 수득된 생성물을 SFC (이동상: 0.1% NH3.H2O를 가지고 있는 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 단일 거울상이성질체 22- Ent1 (Rt = 4.001 min, 38.3 mg, 19.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 단일 거울상이성질체 22- Ent2 (Rt = 4.631 min, 35.1 mg, 19.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 거울상이성질체 둘 모두에 대한 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
22-Ent1에 대한 데이터:
LCMS : (M+H: 291.17)
HPLC:(93.64% 순도)
SFC: (ee%: 96.35%)
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 , T = 40 ℃) δ: 7.48 - 7.38 (m, 1H), 4.83 (br. s., 0.45H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 0.82H), 4.30 - 4.02 (m, 3H), 3.86 (d, J = 9.4 Hz, 0.44H), 3.45 (s, 3H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 6H), 1.12 (s, 3H).
22-Ent2에 대한 데이터:
LCMS : (M+H: 291.17)
HPLC:(93.40% 순도)
SFC: (ee%: 97.73%)
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.50 - 7.41 (m, 1H), 4.83 (d, J = 12.8 Hz, 0.43H), 4.57 (d, J = 12.6 Hz, 0.8H), 4.29 - 4.19 (m, 0.8H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 0.47H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 6H), 1.11 (s, 3H).
실시예 12. 화합물 23-Ent1 및 23-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 니코틴산 (187 mg, 1.52 mmol, 1.2 eq.); HATU (724 g, 1.91 mmol, 1.5 eq.) 및 TEA (386 mg, 3.81 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 화합물 12-J (400 mg 라세미체, 1.27 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 30 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 라세미 생성물 (230 mg, 60% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 수득된 생성물을 SFC (이동상: 0.1% NH3.H2O를 갖는 초임계 CO2/MeOH; 칼럼: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 단일 거울상이성질체 23- Ent1 (Rt = 4.928 min, 70.4 mg, 30.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 단일 거울상이성질체 23- Ent2 (Rt = 7.154 min, 63.5 mg, 27.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
23-Ent1에 대한 데이터
MS: (M+H: 324.16)
HPLC:(98.83% 순도)
SFC: (ee%: 99.76%)
1 HNMR : ( 400 MHz , DMSO _d 6 , T = 80 ℃) δ: 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 4.03 (br. s, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 2.8, 12.6 Hz, 1H), 1.83-1.65 (m, 1H), 1.60 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 6H), 1.04 (s, 3H).
23-Ent2에 대한 데이터:
MS: (M+H: 324.16)
HPLC:(98.39% 순도)
SFC: (ee%: 100%)
1 HNMR : ( 400 MHz , DMSO _d 6 ) δ: 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.17 (s., 0.5H), 7.96 - 7.74 (m, 1.5H), 7.50 (dd, J = 5.2, 7.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 1.6H), 1.51 (d, J = 11.6 Hz, 0.75H), 1.33 - 0.72 (m, 9H).
실시예 13. 화합물 24-Ent1 및 24-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 피리미딘-5-카복실산 (189 mg, 1.52 mmol, 1.2 eq.); HATU (724 g, 1.91 mmol, 1.5 eq.) 및 TEA (386 mg, 3.81 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 화합물 12-J (400 mg, 1.27 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 30 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 조 생성물 (200 mg, 조물질)을 얻었다. 이것을 prep-HPLC (이동상 A: 0.225% 포름산을 갖는 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4um, 검출 파장: 220 nm)로 재정제하여 라세미 생성물 (100 mg, 24.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 수득된 생성물을 SFC (이동상: 0.1% NH3.H2O를 가지고 있는 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak OD(250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 단일 거울상이성질체 24- Ent1 (Rt = 5.350 min, 34.7 mg, 34.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 단일 거울상이성질체 24- Ent2 (Rt = 7.285 min, 25.9mg, 25.9% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
24-Ent1에 대한 데이터:
LCMS: (M+H: 325.2)
HPLC:(94.84% 순도)
SFC: (ee%: 98.71%)
1 HNMR : ( 400 MHz , DMSO _d 6 ) δ: 9.29 (s, 1H), 8.99 - 8.80 (m, 2H), 8.17 (s., 0.53H), 7.88 (s., 0.36H), 4.74 - 4.46 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 3.38 -3.12 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.84 - 1.49 (m, 2H), 1.29 - 0.84 (m, 9H).
24-Ent2에 대한 데이터:
LCMS: (M+H: 325.2)
HPLC:(100% 순도)
SFC: (ee%: 100%)
1 HNMR : ( 400 MHz , DMSO _d 6 ) δ: 9.25 (s., 1H), 8.94 - 8.77 (m, 2H), 8.13 (s., 0.62H), 7.84 (s., 0.35H), 4.69 - 4.50 (m, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.84 - 1.49 (m, 2H), 1.29 - 0.84 (m, 9H).
실시예 14. 화합물 25-Ent1 및 25-Ent2의 합성
DCM (5 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (192 mg, 1.52 mmol, 1.2 eq.); HATU (724 g, 1.91 mmol, 1.5 eq.) 및 TEA (385 mg, 3.81 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 화합물 12-J (400 mg 라세미체, 1.27 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-HPLC (이동상 A: 0.225% 포름산을 갖는 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4um, 검출 파장: 220 nm)로 정제하여 라세미 생성물 (200 mg, 48.3% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 수득된 생성물을 SFC (이동상: 0.1% NH3.H2O를 가지고 있는 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 단일 거울상이성질체 25- Ent1 (Rt = 3.976 min, 59.0 mg, 29.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 단일 거울상이성질체 25- Ent2 (Rt = 5.133 min, 50 mg, 25.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 거울상이성질체 둘 모두에 대한 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
25-Ent1에 대한 데이터:
LCMS: (M+H: 327.2)
HPLC:(95.04% 순도)
SFC: (ee%: 99.23 %)
1 HNMR : ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ: 8.15 - 8.02 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 4.50 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.97 (br. s., 2H), 2.09 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 6H), 1.00 (s, 3H).
25-Ent2에 대한 데이터:
LCMS: (M+H: 327.2)
HPLC:(95.45% 순도)
SFC: (ee%: 100%)
1 HNMR : ( 400 MHz , DMSO _d 6 ) δ: 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (br. s., 2H), 2.09 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 6H), 1.00 (s, 3H).
실시예 15. 화합물 26-Ent1 및 26-Ent2의 합성
DCM (2 mL) 중 화합물 12-J ( 라세미 ) (160 mg, 0.63 mmol, 1.0eq.) 및 TEA (255 mg, 2.52 mmol, 4.0 eq)의 용액에 프로피오닐 염화물 (88 mg, 0.95 mmol, 1.5 eq.)을 적가했다. 혼합물을 10 ℃에서 30분 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 라세미체 (80 mg, 47.1% 수율)을 갈색 검으로서 얻었다. 화합물을 SFC (이동상: 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 26- Ent1 (Rt = 3.548 min, 35.7 mg, 44.6%수율)을 백색 고체로서 얻었고, 26- Ent2 (Rt = 4.420 min, 33.1 mg, 41.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
26-Ent1에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 100.0%)
LCMS: (M+H: 275.1)
SFC: (ee: 99.28%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.51 - 7.41 (m, 1H), 4.94 (m, 0.4H), 4.65 (m, 0.8H), 4.09 (m, 0.7H), 3.68 (m, 0.4H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 9H), 1.11 (s, 3H).
26-Ent2에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 100.00%)
LCMS: (M+H: 275.2)
SFC: (ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.51 - 7.41 (m, 1H), 4.94 (m, 0.4H), 4.65 (m, 0.8H), 4.09 (m, 0.7H), 3.68 (m, 0.4H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 9H), 1.11 (s, 3H).
실시예 16. 화합물 27-Ent1 및 27-Ent2의 합성
DCM (2 mL) 중 화합물 12-J (160 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq.) 및 TEA (255 mg, 2.52 mmol, 4.0 eq)의 용액에 이소부티릴 염화물 (101 mg, 0.95 mmol, 1.5 eq.)을 적가했다. 혼합물을 10 ℃에서 30분 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 라세미체 (90 mg, 48.1% 수율)을 갈색 검으로서 얻었다. 이것을 SFC (이동상: 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 27- Ent1 (Rt = 3.587 min, 35.2 mg, 39.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 27- Ent2 (Rt = 4.469 min, 38.5 mg, 42.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
27-Ent1에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 99.02%)
LCMS: (M+H: 289.2)
SFC: (ee: 99.10%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.52 - 7.41 (m, 1H), 4.93 (br., 0.4H), 4.67 (m, 0.8H), 4.17 (m, 0.8H), 3.77 (br. s, 0.4H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.32 - 1.05 (m, 15H).
27-Ent2에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 98.75%)
LCMS: (M+H: 289.2)
SFC: (ee: 99.44%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.52 - 7.41 (m, 1H), 4.93 (br., 0.4H), 4.67 (m, 0.8H), 4.17 (m, 0.8H), 3.77 (br. s, 0.4H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.32 - 1.05 (m, 15H).
실시예 17. 화합물 28-Ent1 및 28-Ent2의 합성
DCM (2 mL) 중 화합물 12-J (85 mg, 0.41 mmol, 1.0eq.) 및 TEA (205 mg, 1.64 mmol, 4.0 eq)의 용액에 피발로일 염화물 (74 mg, 0.61 mmol, 1.5 eq.)을 적가했다. 혼합물을 10 ℃에서 30분 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 라세미체 (70 mg, 69.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 SFC (이동상: 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 28- Ent1 (Rt = 3.148 min, 14.7 mg, 21.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 28- Ent2 (Rt = 3.898 min, 13.3 mg, 19.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 입체화학은 정의되지 않았다.
28-Ent1에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 100.0%)
MS: (M+H: 303.2088)
SFC: (ee: 98.54%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.49 (s, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
28-Ent2에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 97.48%)
MS: (M+H: 303.2087)
SFC: (ee: 99.78%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.49 (s, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
실시예 18. 화합물 29-Ent1 및 29-Ent2의 합성
DCM (2 mL) 중 12-J (100 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 TEA (120 mg, 1.17 mmol, 3.0 eq.) 및 메틸카밤산 (59 mg, 0.59 mmol, 1.5 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 20 0C에서 30분 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 라세미체 (50 mg, 46.3% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 이것을 SFC (이동상: 초임계 CO2/MeOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 29- Ent1 (Rt = 3.773min, 20.4 mg, 40.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 29- Ent2 (Rt = 5.624 min, 22.1 mg, 44.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
29-Ent1에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 100.0%)
LCMS: (M+H: 276.2)
SFC: (ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.45 (s, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
29-Ent2에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 100.0%)
LCMS: (M+H: 276.1)
SFC: (ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.45 (s, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
실시예 19. 화합물 30-Ent1 및 30-Ent2의 합성
THF (5 mL) 중 화합물 12-J (145 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq.), 2-클로로피리미딘 (102 mg, 0.89 mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA (304 mg, 2.36 mmol, 4.0 eq.)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 라세미체 (50 mg, 29.6%수율)을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 SFC (이동상: 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 30- Ent1 (Rt = 3.791 min, 6.0 mg, 12.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 30- Ent2 (Rt = 5.451 min, 7.0 mg, 14.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
30-Ent1에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 100.0%)
LCMS: (M+H: 297.0)
SFC: (ee: 99.62%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.09- 5.05 (dd, J = 4.4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
30-Ent2에 대한 데이터:
HPLC: (순도: 97.70%)
LCMS: (M+H: 296.9)
SFC: (ee: 99.78%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.09- 5.05 (dd, J = 4.4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
실시예 20. 화합물 31-Ent 및 31-Ent2의 합성
THF (3 mL) 중 화합물 12-J (200 mg, 0.68 mmol, 1.0 eq.), 2, 2, 2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (310 mg, 1.36 mmol, 2.0 eq), 및 DIPEA (260 mg, 2.04 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (PE/EtOAc = 4/1)로 정제하여 라세미체 (80 mg, 33.9% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 라세미 생성물을 SFC (이동상: 초임계 CO2/MeOH; 칼럼: Chiralpak AD(250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 31- Ent1 (Rt = 1.843 min, 24.9 mg, 31.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 31- Ent2 (Rt = 2.322 min, 23.3 mg, 29.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
31-
Ent1에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 100.0%)
LCMS : (M+H: 301.1)
SFC : (ee: 99.28%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.36 (s, 1H), 3.14 (m., 1H), 3.02 (m., 2H), 2.72 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
31-
Ent2에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 100.0%)
LCMS : (M+H: 300.7)
SFC : (ee: 99.75%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.36 (s, 1H), 3.14 (m., 1H), 3.02 (m., 2H), 2.72 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
실시예
21. 화합물 32-
Ent1
및 32-
Ent2의
합성
화합물 32-A의 제조
에탄올 (800 mL) 중 화합물 12-A (80 g, 0.39 mol, 1 eq.) 및 Pd(OH)2/C (4 g)의 혼합물을 45 psi의 H2 하에서 40 ℃에서 20시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 5:1)는 완료를 나타내었다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EA (400 mL x 2)로 세정하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 화합물 32-A의 조 생성물 (80 g, 조물질)을 무색 검으로서 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.33 - 3.14 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 32-B의 제조
Na (8.6 g, 0.375 mol, 1.0 eq)을 MeOH (800 mL)에 많은 부분으로 25 ℃에서 첨가하고, Na가 사라질 때까지 교반하고, 그 다음 화합물 32-A (80 g, 37.5 mmol), EVK (31.55 g, 0.375 mol, 1.0 eq)을 0 ℃에서 5분에 걸쳐 N2 분위기 하에서 상기 용액에 적가했다 . 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 5:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (800 mL)로 켄칭하고, EA (800 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (염기, (Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um, 이동상으로서 물 (10mM NH4HCO3)-ACN, 53-83%, 유량 (ml/min): 25)로 정제하여 화합물 32-B (30 g, 수율; 42%)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 4.03 - 3.73 (m, 1H), 3.01 - 2.59 (m, 3H), 2.55 - 2.36 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (s, 3H).
화합물 32-C의 제조
칼륨 tert-부톡시드 (108 mL, 108 mmol, 1.0 eq)을 THF (무수, 400 mL) 중 화합물 32-B (30 g, 108 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0~5 ℃에서 적가했다. 수득한 갈색 용액을 15 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 요오드화메틸 (17.1 g, 108 mmol, 1.0 eq.)을 0 ℃에서 주사기로 용액에 첨가했다. 황색 현탁액을 10~15 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 5:1)는 완료를 나타내었다. 포화 NH4Cl (300 mL)을 첨가하고, 용매 THF을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc (300 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (200 mL x 2), 염수 (100 mL x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 30:1)로 정제하여 화합물 32-C (21 g, 66.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 5.64 - 5.42 (m, 1H). 4.40 - 4.14 (m, 1H), 3.96 - 3.48 (m, 2H), 2.44 - 2.79 (m, 3H), 1.76 (br. s., 2H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (s, 6H), 1.08 (s, 3H).
화합물 32-D의 제조
무수 THF (50 mL) 중 화합물 32-C (1.9 g, 6.48 mmol, 1.0 eq.)의 황색 현탁액에 LDA (THF 중 2 M/헵탄, 6.48 mL, 12.9 mmol, 2.0 eq.)을 -78 oC에서 주사기로 적가했다. 황색 현탁액을 -78 oC에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF (10 mL) 중 TsCN (2.35 g, 12.9 mmol, 2.0 eq.)을 주사기로 첨가했다. 수득한 황색 혼합물을 12 oC에서 추가 18시간 동안 교반했다. TLC (EtOAc/PE = 3:1)는 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭했다. 분리 후 용매를 감압 하에서 제거하고 그 다음 수층을 EA (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 화합물 32-D (2.4 g, 조물질)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 32-E의 제조
톨루엔 (20 mL) 중 화합물 32-D (2.2 g crude, 6.9 mmol, 1.0 eq.)의 황색 용액에 DDQ (1.57 g, 6.9 mmol, 1.2 eq.)을 한번에 첨가했다. 수득한 어두운 혼합물을 2시간 동안 120 ℃로 가열시켰다. TLC (EtOAc/PE = 3:1)는 완료를 나타내었다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EA/PE = 10:1-5:1)로 정제하여 화합물 32-E (700 mg 36.2%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR: ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 7.23 (s, 1H), 5.74 - 5.55 (m, 1H), 4.50 - 4.21 (m, 1H), 4.06 - 3.57 (m, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
화합물 32-F의 제조
EA (5 mL) 중 화합물 32-E (200 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq)의 용액에 EA/HCl (5 mL)을 12 oC에서 첨가했다. 반응 혼합물을 12 oC에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 2:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 제거하여 조 화합물 32-F (220 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 32-
Ent1
및 32-
Ent2의
제조
DCM (5 mL) 중 화합물 32-F (220 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (404 mg, 4.0 mmol, 4.0 eq)의 용액에 아세틸 염화물 (117 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq)을 25 ℃에서 1시간 동안 첨가했다. 반응 혼합물을 12oC에서 10시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 2:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, 이동상으로서 물 (0.05%HCl)-ACN, 41-61%, 유량 (ml/min): 25))로 정제하여 라세미 생성물 (100 mg, 수율; 41%)을 백색 고체로서 얻었다. SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um), 조건: 염기-EtOH)로 추가 분리하여 거울상이성질체 32- Ent1 (19254-60-1, Rt = 6.937min, 20.1 mg) 및 32- Ent2 (19254-60-2, Rt = 7.718 min, 25.2 mg) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다.
32-
Ent1에
대한 데이터
1 H NMR: ( 400 MHz , METHANOL-d 4 ) δ: 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 (dt, J = 18.6, 3.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 0.6H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 0.5H), 3.03 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 2.52 (d, J = 12.5 Hz, 0.6H), 2.17 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 3H), 1.34 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
HPLC : (순도: 100%).
SFC : (ee: 100%).
LCMS : (M+H: 258.9).
32-
Ent2에
대한 데이터
1 H NMR ( 400 MHz , METHANOL-d 4 ) δ: 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 (dt, J = 18.6, 3.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 0.6H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 0.5H), 3.03 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 2.52 (d, J = 12.5 Hz, 0.6H), 2.17 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 3H), 1.34 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
HPLC : (순도: 100%).
SFC : (ee: 99.85%).
LCMS : (M+H: 259.3).
실시예
22. 화합물 33-
Ent1
및 33-
Ent2의
합성
화합물 33-A의 제조
EtOH (50 mL) 중 화합물 32-B (1.9 g, 6.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Pd/C (0.2 g, 10%)을 첨가했다. 혼합물을 H2로 3회 탈기시키고, 그 다음 10 ℃에서 16시간 동안 H2 분위기 (15 psi) 하에서 교반했다. TLC (PE/EA = 3/1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 33-A (1.9 g, 조물질)을 무색 검으로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , DMSO -d 6 ) δ = 4.11 (br. s., 1H), 3.85 - 3.52 (m, 2H), 2.76 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.09 (m, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (m, 9H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.06 - 0.80 (m, 6H).
화합물 33-B의 제조
THF (50 mL) 중 화합물 33-A (1.9 g, 6.75 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 LDA (7.3 g, 13.50 mmol, 2.0 eq, 2M)을 -78 oC에서 적가했다. 혼합물을 -78 oC에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 THF (10 mL) 중 TsCN (2.45 g, 13.50 mmol, 2.0 eq)의 용액을 -78 oC에서 적가했다. 혼합물을 10 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3/1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 NH4Cl aq.(50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 33-B (2.0 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 33-C의 제조
톨루엔 (30 mL) 중 화합물 33-B (2.0 g, 6.3 mmol, 1.0 eq.) 및 DDQ (2.8 g, 12.5 mmol, 2.0 eq.)의 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3/1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이것을 크로마토그래피 칼럼 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 화합물 33-C (440 mg, 22.0% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , ACETONE-d 6 ) δ = 7.79 (s, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.68 (br. s., 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.19 (s., 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실험을 사용하여 상대적 입체화학을 확인했다.
화합물 33-D의 제조
EtOAc (1 mL) 중 화합물 33-C (90 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 HCl/EtOAc (5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 화합물 33-D (71 mg, 조물질)을 황색 고체로서 얻었다.
화합물 33-
Ent1
및 33-
Ent2의
제조
DCM (2 mL) 중 화합물 33-D (71 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) 및 TEA (121 mg, 1.2 mmol, 4.0 eq.)의 용액에 아세틸 염화물 (28 mg, 0.35 mmol, 1.2 eq.)을 적가했다. 혼합물을 10 ℃에서 30분 동안 교반했다. TLC (EtOAc)는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 라세미 생성물 (50 mg, 69.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 라세미 생성물을 SFC (이동상: 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak AD(250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 33-Ent1 (Rt = 3.911 min, 10.0 mg, 20.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 단일 거울상이성질체 33- Ent2 (Rt = 4.554 min, 9.2 mg, 18.4% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 각각의 거울상이성질체의 절대 배열은 확립되지 않았다.
33-
Ent1에
대한 데이터
LCMS : (M+H: 247.1)
HPLC:(100% 순도)
SFC : (ee%: 98.22%)
1 HNMR : (400MHz, Acetone) δ: 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 4H).
33-
Ent2에
대한 데이터:
LCMS : (M+H: 247.1)
HPLC:(100% 순도)
SFC : (ee: 98.38%)
1 HNMR : (400MHz, Acetone) δ 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 4H).
실시예
23. 화합물 34-
Ent1
및 34-
Ent2의
합성
THF (2 mL) 중 화합물 12-J (200 mg, 0.68 mmol, 1.0 eq.), 2, 2-디플루오로-2, λ3-에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (300 mg, 1.36 mmol, 2.0 eq) 및 DIPEA (260 mg, 2.04 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (PE/EtOAc = 4/1)로 정제하여 라세미체 (120 mg, 54.05% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 이것을 SFC (이동상: 초임계 CO2/MeOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 34- Ent1를 제1 용출 거울상이성질체 (Rt = 2.426 min, 41.0 mg, 34.17% 수율)을 황백색 고체로서 얻었고, 34- Ent2을 제2 용출 거울상이성질체 (Rt = 2.729 min, 41.0 mg, 34.17% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
34-
Ent1에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 95.98%)
LCMS : (M+H: 282.6)
SFC : (ee: 98.713%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.37 (s, 1H), 6.02 - 5.67 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
34-
Ent2에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 96.067%)
LCMS : (M+H: 282.9)
SFC : (ee: 99.382%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.37 (s, 1H), 6.02 - 5.69 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
실시예
24. 화합물 35-
Ent1
및 35-
Ent2의
합성
tol (3 mL) 중 화합물 12-J (180 mg, 라세미체, 0.70 mmol, 1.0 eq) 및 TBD-1 (104 mg, 1.4 mmol, 2.0 eq)의 용액에 에틸 포르메이트 (218 mg, 2.79 mmol, 1.5 eq)을 25 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 1:20)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-TLC (PE/EA = 1:20)로 정제하여 생성물 (100 mg, 수율; 58 %)을 백색 고체로서 얻었다. SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um), 조건: 염기-EtOH)로 추가 분리하여 35- Ent1을 제1 용출 거울상이성질체 (Rt = 3.807, 4.061 min, 44.5 mg)로서 그리고 35- Ent2를 제2 용출 거울상이성질체 (Rt = 4.960 min, 46.3 mg)로서 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
35-
Ent1에
대한 데이터:
1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ: 8.14 - 7.90 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 1H), 4.64 - 4.25 (m, 1H), 3.81 - 3.24 (m, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.44 - 2.59 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H) 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 6H), 1.04 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 96.32%).
SFC : (ee: 98.1%).
LCMS : (M+H: 247.1).
35-
Ent2에
대한 데이터:
1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ): δ: 8.13 - 7.91 (m, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 1H), 4.66 - 4.22 (m, 1H), 3.84 - 3.21 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 1H), 1.99 - 1.87(m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 6H), 1.04 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 99.69%).
SFC : (ee: 99.6%).
LCMS : (M+H: 247.1).
실시예
25. 화합물 36-
Ent1
및 36-
Ent2의
합성
DCM (5 mL) 중 화합물 32-F (120 mg, 0.47 mmol, 1.0eq.) 및 TEA (190 mg, 1.88 mmol, 4.0 eq)의 용액에 피발로일 염화물 (115 mg, 0.94 mmol, 2.0 eq.)을 적가했다. 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 라세미체 (70 mg, 50.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 SFC (이동상: 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak (S, S) Whelk-01 250×30mm I.D., 10um)로 분리하여 36- Ent1 (Rt = 5.004 min, 26.0 mg, 37.14% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 36- Ent2 (Rt = 3.903 min, 20.1 mg, 28.71% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
36-
Ent1에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 100.0%)
MS:M+H:301.1904)
SFC : (ee: 99.074%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.35 (s, 1H), 5.68 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, sH), 1.34 (s, 9H).
36-
Ent2에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 96.52%)
MS: (M+H: 301.1892)
SFC : (ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.35 (s, 1H), 5.68 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, sH), 1.34 (s, 9H).
실시예
26. 화합물 37-
Ent1
및 37-
Ent2의
합성
THF (10 mL) 중 화합물 12-J (200 mg, 0.79 mmol, 1.0 eq.), 4-클로로피리미딘 (178 mg, 1.58 mmol, 2.0 eq) 및 DIPEA (1 g, 7.9 mmol, 10.0 eq.)의 혼합물을 5시간 동안 가열 환류했다. LCMS는, 상기 표적 생성물이 수득되었음을 나타내었다. 혼합물을 P-TLC (EA/MeOH = 9:1)로 정제하여 최종 생성물 (100 mg, 42.9%). 이것을 SFC (이동상: 초임계 CO2/EtOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 37- Ent1 (~40 mg, Rt = 4.609 min) 및 37- Ent2 (~30 mg, Rt = 5.561 min)을 얻었다. 화합물을 prep-HPLC (이동상 A:물 중 0.225% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, 검출 파장: 220 nm)로 추가 정제하여 37- Ent1 (9.2 mg, 7.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 37-Ent2 (11.1 mg, 9.5% 수율)을 무색 검으로서 얻었다.
37-
Ent1에
대한 데이터:
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
HPLC : (순도: 100.0%).
MS: (M+H: 297.1).
SFC : (ee: 97.9%)
37-
Ent2에
대한 데이터:
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.61 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)
HPLC : (순도: 100.0%).
SFC : (ee: 99.06%)
MS: (M+H: 297.2).
실시예
27. 화합물 38-
Ent1
및 38-
Ent2의
합성
THF (5 mL) 중 화합물 32-F (120 mg, 0.47 mmol, 1.0eq.) 및 TEA (190 mg, 1.88 mmol, 4.0 eq)의 용액에 2-클로로피리미딘 (107.1 mg, 0.94 mmol, 2.0 eq.)을 적가했다. 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 라세미체 (50 mg, 36.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 SFC (칼럼: OJ 250×30mm I.D., 5um, 이동상: A: 초임계 CO2, B: ETOH, 60 ml/min에서 A:B =70:30, 칼럼 온도: 38 ℃, 노즐 압력:100 Bar, 노즐 온도: 60 ℃, 증발기 온도: 20 ℃, 트리머 온도: 25 ℃, 파장: 220 nm)로 분리하여 38- Ent1 (8 mg, Rt=3.580 min) 및 38- Ent2 (4.8 mg, Rt=4.535 min) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다.
2개의 이성질체는 prep-HPLC (Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, 이동상으로서 물(HCl, 0.05%)-CAN, 26-46%, 유량 (ml/min): 25)로 추가 정제하여 38- Ent1 (4.8mg) 및 38- Ent2(2.6 mg) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다.
38- Ent1에 대한 데이터:
HPLC : (순도: 98.77%)
LCMS : (M+H: 295.1)
SFC : (ee: 99.01%)
1 H NMR: ( 400 MHz , MeOD ) δ: 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 18.4, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 18.4 3.52 Hz, 1 H), 2.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
38-
Ent2에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 100%)
LCMS : (M+H: 295.1)
SFC : (ee: 99.48 %)
1 H NMR: ( 400 MHz , MeOD ) δ: 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 18.4, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 18.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예
28. 화합물
39-
Ent1의
합성
화합물 39-A
Ent1의
제조
에틸 포르메이트 (50.3 g, 0.68 mol, 20.0 eq) 중 화합물 12-G Ent1 (10 g, 0.034 mol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe/MeOH (21 mL, 116 mmol, 3.4 eq, MeOH 중 5.4 M)을 0-5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 28 oC에서 N2 분위기 하에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는, 화합물 12-G Ent1의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL × 1)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 39-A Ent1 (18.0 g)을 담황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS:(M-56:268.4)
화합물 39-B
Ent1의
제조
20 mL의 EtOH/H2O (V = 5:1) 중 화합물 39-A Ent1 (18 g, 58 mmol, 1.0 eq)의 용액에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (5.12 g, 70 mmol, 1.0 eq)을 28 oC에서 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 55 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3:1)는, 화합물 39-A Ent1의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 약 10 mL로 농축하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3,을 첨가하여 pH를 8로 조정하고, EtOAc (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL × 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 15:1-5:1)로 정제하여 화합물 39-B Ent1 (4.2 g)을 무색 오일로서 얻었다.
화합물 39-C
Ent1의
제조
HCl/EA (10 mL) 중 화합물 39-B Ent1 (500 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 28 ℃에서 3시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=3:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 제거하여 조 화합물 39-C Ent1 (600 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 39-D
Ent1의
제조
THF (10 mL) 중 화합물 39-C Ent1 (600 mg, 조물질), 옥세탄-3-온 (1.96 mg, 27.2 mmol) 및 TEA (1.09 g, 0.72 mmol)의 용액을 28° C에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 NaBH(OAc)3 (2.3 g, 10.8 mmol)을 첨가했다. 혼합물 용액을 28° C에서 추가 18시간 동안 교반했다. LCMS는, 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 용액을 물 (50 mL)에 부었고, EA (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 39-D Ent1 (400 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS : (M+H: 277.1)
화합물 39-E
Ent1의
제조:
MeOH (3 mL) 중 화합물 39-D Ent1 (400 mg, 조물질)의 용액에 MeONa/MeOH (3.61 mL, 7.22 mmol, 2M)을 25 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=3:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 HCl (1M)로 pH=7-9로 산성화하고, 농축시켜 MeOH를 제거했다. 그 다음 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 39-E Ent1 (308 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 39-
Ent1의
제조
톨루엔 (10 mL) 중 화합물 39-E Ent1 (308 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq.)의 황색 용액에 DDQ (252 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq.)을 한번에 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 85 ℃로 가열시켰다. TLC (PE/EA=2:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 조 생성물을 prep-TLC (EA/PE = 3:1-2:1-1:1)로 정제하여 생성물 (100 mg)을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 분리하여 화합물 39- Ent1 (Rt =3.603min, 52.6 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
39-
Ent1에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 99.49%)
MS: (M+H: 275.16)
SFC : (ee: 100 %)
1 H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.29 (s, 1H), 4.65 - 4.46 (m, 4H), 3.42 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 2.84 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 1.4, 10.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)
실시예
29. 화합물 39-
Ent2의
합성
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 39-E Ent2 (110 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq., 이전에 기재된 39-E Ent1에 애해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조되고, 단, 개시 물질은 12-G Ent2임)의 황색 용액에 DDQ (90.5 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq.)을 한번에 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. TLC (PE/EA=3:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 조 생성물을 prep-TLC (EA/PE = 3:1-2:1)로 정제하여 화합물 (30 mg)을 얻었다. SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 분리하여 39- Ent2 (Rt =3.847min, 14.4 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
39-
Ent2에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 99.67%)
LCMS : (M+H: 275.1)
SFC : (ee: 99.62%)
1 H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.37 (s, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 4H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
실시예
30. 화합물 46-
Ent1
및 46-
Ent2의
합성
화합물 46-B의 제조
DCM (200 mL) 중 화합물 46-A (에틸 3-(벤질아미노)프로파노에이트, 20 g, 96.6 mol, 1.0 eq) 및 TEA (11.7 g, 115.9 mol, 1.2 eq)의 용액에 2-페닐아세틸 염화물 (14.9 g, 96.6 mol, 3 eq)을 적가했다. 혼합물을 28 °C에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA= 1:1)는, 남아 있는 개시 물질이 조금 있고 (Rf = 0.2), 그리고 신규한 스폿이 검출 (Rf = 0.8)되었음을 나타내었더.혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)에 부었고, DCM (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 50:1-5:1로 용출함)로 정제하고, 칼럼 크로마토그래피 (PE로 용출함)로 추가 정제하여 화합물 46-B (27 g, 80%)을 무색 오일로서 얻었다.
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 7.36 - 7.25 (m, 8H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.65 - 4.47 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 3H).
화합물 46-C의 제조
THF (100 mL) 중 화합물 46-B (18 g, 55.6 mol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (2.8 g, 71.9 mol, 1.3 eq)을 많은 부분으로 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA= 1:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)에 부었고, EA (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 30:1-5:1로 용출함)으로 정제하고, 칼럼 크로마토그래피 (PE로 용출함)로 추가 정제하여 화합물 46-C (6 g, 25%)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 46-D의 제조
MeCN (100 mL) 중 화합물 46-C (2 g, 7.16 mol, 1.0 eq) 및 TEA (2 g, 7.16 mol, 1.0 eq)의 용액에 EVK (818 mg, 8.6 mol, 1.2 eq)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA= 8:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고, EA (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 46-D (2.8 g, 조물질)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 46-E의 제조
MeOH (20 mL) 중 화합물 46-D (2.8 g, 7.7 mol, 1.0 eq)의 용액에 MeONa/MeOH (3.85 mL, 7.7 mol, 2M, 1.2 eq)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA= 8:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화NH4Cl (50 mL)에 부었고, EA (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 30:1-5:1로 용출함)로 정제하고, 추가로 칼럼 크로마토그래피 (PE로 용출함)로 추가 정제하여 화합물 46-E (1.1 g, 60%)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 7.34 - 7.24 (m, 8H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 4.62 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.36 (J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.88 (s, 3H).
화합물 46-F의 제조
반응을 병렬적으로 2개의 배치에서 설정했다.
에탄올 (20 mL) 중 화합물 46-E (1.1 g, 3.17 mol, 1.0 eq.) 및 Pd/C (200 mg)의 혼합물을 15 psi의 H2 하에서 27 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 2:1)는 완료를 나타내었다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EA (200 mL x2)로 세정하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 화합물 46-F의 조물질 (900 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 46-F (300 mg, 27.3 %)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 6H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 46-G의 제조
에틸 포르메이트 (2 mL) 중 화합물 46-F (140 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe (0.25 mL, 1.36mmol, 3.4 eq, MeOH 중 5.4 M)을 0-5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 23 oC에서 N2 분위기 하에서 1시간 동안 교반하고, 현탁액으로 변했다. LCMS (19207-12-1A)는, 반응 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 툴루엔 (10 mL)으로 희석하고, pH = 7까지 aq.HCl (1M)으로 켄칭하고, EtOAc (25 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 46-G (130 mg, 조물질)을 황색 검으로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
MS:(M+H 376.6)
화합물 46-H의 제조
EtOH/H2O (V=10:1, 3 mL) 중 화합물 46-G (130 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq)의 용액에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (24.2 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 물 (20 mL)로 희석했다. 혼합물을 EtOAc (25 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 46-H (105 mg, 조물질)을 황색 검으로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
MS:(M+H 373.3)
화합물 46-I 의 제조
MeOH (2 mL) 중 화합물 46-H (105 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe/MeOH (0.56 mL, 1.12 mmol, 4.0 eq, 2M)을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3:1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 HCl (1M)로 산성화하고 pH = 7-9를 만들고, 이것을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 46-I (110 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
화합물 46-
Ent1
및 46-
Ent2의
제조
톨루엔 (3 mL) 중 화합물 46-I (110 mg, 0.48 mmol, 1eq)의 용액에 DDQ (109.9 mg, 0.48 mmol, 1eq)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 현탁액으로 변했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 Pre-HPLC (PE/EA = 3:1)로 정제하여 라세미 생성물 (45 mg)을 얻었다.
SFC (칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 10 um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 분리하여 거울상이성질체 46- Ent1 (Rt = 3.670min, 15.4 mg) 및 46- Ent2 (Rt = 6.337 min, 21.4 mg) 둘 모두를 오일로서 얻었다.
46-
Ent1에
대한 데이터
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 8.46 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 8H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.08 (br d, J = 6.3 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 94.06%).
SFC : (ee 100%).
LCMS : (M+H: 371.1).
46-
Ent2에
대한 데이터
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 8.46 (s, 1 H) 7.40 - 7.29 (m, 8H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.55 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.08 (br d, J = 6.3 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 98.14%).
SFC : (ee 100%).
LCMS : (M+H: 371.1).
실시예
31.
화합물 47-
Ent1의
합성
화합물 47-A
Ent1의
제조
개시 물질 39-B- Ent1 (600 mg)을 조 화합물 38-B- Ent1 (2 g, ee 값=~87 %)로부터 재결정화했다(20 mL, PE/EtOAc=10/1).
MeOH (3 mL) 중 화합물 39-B- Ent1 (600 mg, 1.8 mmol, 1.0)의 용액에 MeONa/MeOH (3.75 mL, 7.5 mmol, 2M)을 27 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 27 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=3:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 HCl (1M)로 산성화하여 pH=7-9를 만들고, 농축시켜 MeOH를 제거했다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 47-A Ent1 (620 mg)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 47-B
Ent1의
제조
톨루엔 (3 mL) 중 화합물 47-A Ent1 (620 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq.)의 황색 용액에 DDQ (527 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq.)을 한번에 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. TLC (PE/EA=3:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 조 생성물을 prep-TLC (EA/PE = 20:1-5:1)로 정제하여 화합물 47-B Ent1 (320 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ: 7.42 (s, 1H), 4.54 - 3.83 (m, 2H), 2.82 - 2.46 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 2.7, 12.3 Hz, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.08 (s, 3H)
화합물 47-C
Ent1의
제조
EA (15 mL) 중 화합물 47-B Ent1 (150 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HCl/EA (3 mL)을 25 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=2:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 제거하여 조 화합물 47-C Ent1 (130 mg, 조물질)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 47-
Ent1의
제조
DMF (3 mL) 중 화합물 47-C Ent1 (130 mg, 0.59 mmol) 및 TEA (95.2 mg, 0.94 mmol)의 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄 (118 mg, 0.94 mmol)을 적가했다. 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3:1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 47- Ent1 (Rt= 2.694 분, 39.8 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
47-
Ent1에
대한 데이터
HPLC : (순도: 98.83%)
LCMS : (M+H: 265.1)
SFC : (ee: 96.3%)
1 H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.37 (s, 1H), 4.67 - 4.38 (m, 2H), 3.08 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.59 (m, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.65 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.56 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.34 (br s, 3H), 1.18 (br s, 3H), 1.08 (br s, 3H).
실시예
32.
화합물 48-
Ent1
및 48-
Ent2의
합성
화합물 32-E
Ent1
및
Ent2의
제조
라세미 화합물 32-E (3.0 g, 9.5mmol, 1 eq)을 SFC (이동상: 초임계 중성:CO2/ EtOH; 칼럼: 150 mm x 4.6 mm, 3 um; 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 32-E Ent1 (Rt = 3.781 min, 830 mg, 27.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 32-E Ent2 (Rt =5.448 min, 680 mg, 22.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 상기 반응식에서 묘사된 각각의 거울상이성질체의 절대적인 입체화학는 임의로 배정되고 결정되지 않았다.
32-E
Ent1에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 85.25%)
SFC : (ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.31 (s, 1H), 5.75 - 5.58 (m, 1H), 4.52 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.1 Hz, 6H).
32-E-
Ent2에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 96.62%)
SFC : (ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CD3CN ) δ = 7.31 (s, 1H), 5.75 - 5.58 (m, 1H), 4.52 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.1 Hz, 6H)
화합물 32-F
Ent1의
제조
EtOAc (10 mL) 중 화합물 32-E Ent1 (830 mg, 2.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HCl/EA (1.4 mL)을 25 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=3:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 제거하여 조 화합물 32F Ent1 (650 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 48
Ent1의
제조
HCOOH (4 mL) 중 화합물 32-F Ent1 (250 mg, 0.99 mmol, 1.0 eq) 및 (CH2O)n (148.5 mg, 4.95 mmol, 5.0 eq)의 용액에 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC는 개시 물질의 소비 및 신규한 스폿의 검출을 나타내었다 (Rf=0.5). 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 부었고 pH=7을 유지하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-TLC (EtOAc)로 정제하여 19203-84-1 (150 mg, 조물질)를 얻고, 분취 HPLC (칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동상: 0 % 내지 14 % 물 (0.05%HCl)-ACN; )로 추가 정제하여 48- Ent1 (60 mg, 26.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
48-
Ent1에
대한 데이터
HPLC : (순도: 99.41%)
MS: (M+H: 231.1424)
키랄 SFC : (ee: 79.952%)
1 H NMR: ( 400 MHz , D 2 O ) δ = 7.68 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 2H), 3.15 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.34 (br d, J=8.6 Hz, 6H)
화합물 48- Ent2는 32-E Ent2로 개시하여 48-Ent1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
48-
Ent2에
대한 데이터
HPLC : (순도: 96.64%)
MS: (M+H: 231.14)
키랄 SFC : (ee 95.37%)
1 H NMR: ( 400 MHz , D 2 O ) δ = 7.68 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 3H), 2.98 (s,3H), 1.34 (br d, J=8.4 Hz, 6H)
실시예
33.
화합물 49-
Ent1의
합성
화합물 49-A의 제조
반응을 병렬적으로 2개의 배치에서 설정하고, 워크업을 조합했다.
THF (200 mL) 중 LDA (THF 중 2 M, 600 mL, 1.2 mol, 1.2 eq)의 교반 용액에 THF (600 mL) 중 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (100 g, 1.0 mol, 1.0 eq.) 및 HMPA (175 mL)의 용액을 -70 ℃에서 N2 하에서 적가하고, 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 THF (200 mL) 중 요오드화메틸 (695.44 g, 4.9 mol, 4.9 eq)을 -70 ℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 4:1)는, 개시 물질이 검출된 원하는 스폿과 함께 남아 있음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 염화물 용액 (50 mL)으로 켄칭했다. EtOAc (100 mL) 및 H2O (200 mL)을 첨가했다. 2개의 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (200 mL x 10)로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 50:1 내지 20:1)로 배치 19225-129-1와 함께 정제하여 화합물 49-A을 무색 오일 (10 g, 순수)로서 얻었고, 56 g의 조 화합물 49-A을 얻었다.
1 H-NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 4.22-4.11 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 1H), 0.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
화합물 49-B의 제조
PhMe (150 mL) 중 화합물 49-A (10 g, 87.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (R)-1-페닐에탄-1-아민 (10.6 g, 87.7 mmol, 1.0 eq) 및 TsOH (151 mg, 0.88 mmol, 0.01 eq)을 25 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 5시간 동안 딘-스탁 장치로 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. PhMe (20 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 화합물 49- B,을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 직접 사용했다.
화합물 49-C
Ent1의
제조
150 mL의 무수 THF 중 화합물 49-B (20.5 g, 94.5 mmol, 1.0 eq) 및 에틸 비닐 케톤 (15.9 g, 189 mmol, 2.0 eq.)의 혼합물을 25 ℃에서 3일 동안 교반했다. 그 후 20% 수성 아세트산의 용액 (20 mL)을 20 ℃ 미만에서 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 1 N HCl (80 mL)을 잔류 오일, 이어서 EtOAc (80 mL)을 첨가했다. TLC (PE/EA = 4:1)는, 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 2개의 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (40 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 40:2~10:1)로 정제하여 화합물 49-C Ent1 (12 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 사용된 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 49-D
Ent1의
제조
MeOH (18.9 mL) 중 화합물 49-C Ent1 (2.5 g, 12.6 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 MeONa (2M, 18.9 mL, 37.8 mmol, 3.0 eq.)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 55 ℃로 가열시켰다. TLC (PE/EA = 4:1)는, 화합물 49-C Ent1의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻었다. EtOAc (30 mL) 및 H2O (20 mL)을 첨가하고, 2개의 상을 분리했다. 수성층을 분리하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20:1~4:1)로 정제하여 화합물 49-D Ent1 (1.7 g, 74.9%)을 황색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 4.16-4.13 (m, 1H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.52-2.45 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.34 (s, 3H).
화합물 49-E
Ent1의
제조
THF (40 mL) 중 화합물 49-D Ent1 (1.7 g, 9.4 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 t-BuOK (THF 중 1M, 14.1 mL, 14.1 mmol, 1.5 eq.)을 0 ℃에서 N2 하에서 적가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 THF (10 mL) 중 MeI (2.0 g, 14.1 mmol, 1.5 eq.)을 0 ℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 ℃에서 추가 1시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 4:1)는, 개시 물질의 소비를 나타내었다. 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이어서 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)을 첨가했다. 2개의 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 49-E Ent1을 황색 오일 (1.1 g, 60.1%)로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.55 (s, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
화합물 49-F
Ent1의
제조
THF (8 mL) 중 화합물 49-E Ent1 (350 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 LDA (1.08 mL, 2.16 mmol, 1.2 eq.)을 -78 oC에서 N2 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 oC에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 THF (2 mL) 중 TsCN (391 mg, 2.16 mmol, 1.2 eq.)을 -78 oC에서 상기 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 4:1)는, 개시 물질의 소비를 나타내었다. 포화 NH4Cl (5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이어서 H2O (5 mL)을 첨가했다. 2개의 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20:1 내지 4:1)로 정제하여 조 생성물 화합물 49-F Ent1 (0.2 g, 50.6%)을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 49-
Ent1의
제조
PhMe (10 mL) 중 화합물 49-F Ent1 (200 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq.) 및 DDQ (247 mg, 1.09 mol, 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 환류 하에서 1.5시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3:1)는, 신규한 스폿의 검출과 함께 개시 물질의 소비를 나타내었다. 용매를 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-TLC (PE/EA = 2:1)로 배치 19225-144-1와 함께 정제하여 49- Ent1 (157.6 mg, 79.6%)을 백색 고체로서 얻었다. 과잉의 거울상이성질체는 명확하게 결정되지 않았다.
1 H-NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.20 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 17.2, 2.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
HPLC:(95.16%)
MS: (M+H: 218.1)
실시예
34. 화합물 50-
Ent1
의
합성
화합물 50-A-
Ent1의
제조
THF (30 mL) 중 화합물 49-E- Ent1 (1.5 g, 7.73 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 LiAlH4 (0.35 g, 9.27 mmol, 1.2 eq.)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 4/1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 반응을 H2O (0.35 mL)으로 0 ℃에서 느리게 켄칭하고, 그 다음, aq.NaOH (15%, 0.35 mL) 및 H2O (1.05 mL)을 첨가했다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물 50-A- Ent1 (1.46 g, 96.6% 수율)을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 백색 고체로서 사용했다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.49 (s., 1H), 4.20 (s., 2H), 3.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.37-1.36 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
화합물 50-B-
Ent1의
제조
MeOH (20 mL) 중 중 화합물 50-A- Ent1 (1.46 g, 7.45 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Pd/C (10%, 0.3 g, 20% w/w)을 N2 하에서 첨가하고, 용액을 탈기하고, H2로 3회 퍼지했다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에서 55 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물 50-B-Ent1 (1.3 g, 89% 수율)을 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 50-C-
Ent1의
제조
DCM (20 mL) 중 화합물 50-B- Ent1 (1.3 g, 6.56 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 DMP (3.3 g, 7.87 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 12oC에서 3시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 3:1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 aq.NaHCO3 (20 mL)로 세정하고, 조합된 유기층을 농축시켜 조 생성물 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 50-C-Ent1 (1.2 g, 93.7%)을 오일로서 얻었다.
화합물 50-D-
Ent1의
제조
THF (15 mL) 중 화합물 50-C- Ent1 (1.2 g, 6.12 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 LDA (헥산 중 2M, 6.12 mL, 12.24 mmol, 2.0 eq.)을 -78 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음, THF (5mL) 중 TsCN (2.2 g, 12.24 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 12 oC에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3/1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 포화NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EA (10 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20 :1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 50-D- Ent1 (0.6 g, 44.4%)을 고체로서 얻었다.
화합물 50-
Ent1의
제조
톨루엔 (50 mL) 중 화합물 50-D- Ent1 (300 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 DDQ (0.6 g, 2.7 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 3:1)는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=15/1)로 정제하여 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (이동상 A:물 중 0.225% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: Agela ASB 150*25mm*5um, 검출 파장: 220 nm)로 추가 정제하여 화합물 50-Ent1 (38 mg, 12.7 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 생성물의 단일 이성질체를 수득했다. 2-D NMR NOESY 연구는 이러한 생성물에서 고리 융합의 상대적 입체화학의 결정이 확정적이 아니었다.
HPLC: (순도: 100%).
LCMS: (M+H: 220.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.33 (s, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.34 - 1.33 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
실시예
35. 화합물 51-
Ent1
및 51-
Ent2의
합성
화합물 51-53에 대한 입체화학적 주석:하기에 기재된 중간 화합물 51-E의 합성은 하기로부터 적응된다: Jabin, I.; Revial, G.; Melloul, K.; Pfau, M. Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 1101.Jabin 등에 의해 수득된 화합물 51-E의 ee 는 ~70%인 것으로 보고되었고 확인되지 않았다.
화합물 51-B의 제조
반응을 병렬적으로 2개의 배치에서 설정하고, 워크업을 조합했다.
THF (1.056 L, 1.056 mol, 1.03 eq) 중 1 M의 리튬 헥사메틸디실라자이드의 교반 용액에 -60 ℃에서 투입 깔때기 사용하고, 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서 DMF (600 mL) 중 화합물 51-A (160 g, 1.026 mol, 1 eq)을 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 -60 ℃ 미만에서 1.5시간 동안 교반되도록 하고, 그 다음 요오드화메틸 (142 g, 1.00 mol, 0.99 eq)으로 처리했다. 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3:1)는, 남이 있는 화합물 51-A이 조금 있음을 나타내었다. 반응 혼합물을 20 ℃ 미만에서 절반-포화 암모늄 염화물 용액 (1.5 L)으로 켄칭했다. MTBE (1 L x 6)로 추출했다. 조합된 유기상을 감압 하에서 약 2 L로 농축하고, 염수(500 mL x 3)로 세정했다. 염수 층을 MTBE (500 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 헵탄과 4회 공비시켰다 (300 mL x 4). 수득한 오일을 실온에서 용해될 때까지 헵탄 (~ 800 mL)으로 슬러리화하고, 그 다음 격렬한 교반과 함께 -10 ℃로 냉각시켰다. 반응을 수행하지만 결국 결정화되었다. 담황색 고체를 여과하고, 헵탄 (300 mL x 3)로 린스하여 화합물 51-B (260 g, 74.5% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 H-NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 4.14 - 3.92 (m, 4H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 1.89 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
화합물 51-C의 제조
600 mL의 무수 톨루엔 중 화합물 51-B (50 g, 0.294 mol, 1.0 eq), (R)-1-페닐에탄-1-아민 (35.2 g, 0.291 mol, 1.0 eq) 및 TsOH (0.505 g, 2.94 mmol, 0.01 eq)를 함유하는 2 L의 둥근바닥 플라스크에 딘-스탁을 구비하고, 20시간 동안 가열 환류했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 약 300 mL로 농축시키고, 형성된 고체를 여과 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 화합물 51-C을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 직접 사용했다.
화합물 51-D
Ent2의
제조
100 mL의 무수 THF 중 화합물 51-C (80.29 g, 0.294 mol, 1.0 eq)의 용액에 에틸 비닐 케톤 (39.04 g, 0.441 mol, 1.5 eq)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 실온에서 6일 동안 질소 하에서 교반했다. 그 후, 20% 수성 아세트산의120 mL의 용액을 20 ℃ 미만에서 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 1 N HCl (40 mL)을 잔류 오일에 첨가했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, MTBE (200 mL x 4)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (200 mL x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 30:1-20:1-10:1)로 정제하여 화합물 51-D Ent2 (44 g, 59% 수율)을 황색 오일로서 얻었고, 10 g의 불순한 화합물 51-D Ent2을 황색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 3.98 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 2.65 - 2.46 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 51-E
Ent2의
제조
얼음/물 배쓰에서 600 mL의 메탄올을 수용하는 2 L 3-구 둥근바닥 플라스크에 나트륨 (11.95 g, 0.52 mol, 3.0 eq)을 낱낱으로 첨가했다. 화합물 51-D Ent2 (44 g, 0.173 mol, 1.0 eq)을 600 mL의 메탄올 중 용액으로서 첨가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 55 ℃로 가열시켰다. TLC (PE/EA = 3:1)는, 화합물 51-D Ent2의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 1.0 L의 MTBE 및 160 mL의 물 에서 슬러리화했다. 1N HCl을 빙욕에서 ~4의 pH에 첨가했다. 수성층을 분리하고, MTBE (300 mL x 2)로 추출했다. 유기상을 염수 (300 mL x 3)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 50:1-30:1-15:1)로 정제하여 화합물 51-E Ent2 (33 g, 80% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 2.75 (td, J = 3.7, 15.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.34 (m, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 6H), 1.68 - 1.62(m, 2H), 1.35 (s, 3H).
화합물 51-F
Ent2의
제조
칼륨 tert-부톡시드 (18.16 g, 162 mmol, 1.5 eq)을 900 mL의 THF 중 화합물 51-E Ent2 (25.5 g, 108 mmol, 1 eq)의 용액에 0-5 ℃에서 나누어서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 요오드화메틸 (34.88 g, 246 mmol, 2.3 eq)을 혼합물에 0 ℃에서 적가로 첨가하고, 그 다음 20-25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 4:1)는, 화합물 51-E Ent2이 남아 있고, 원하는 생성물이 관측됨을 나타내었다. 50 mL의 포화 NH4Cl을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (200 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 조합시키고, 100 mL의 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/아세톤 = 200:1)로 정제하여 화합물 51-F Ent2 (12 g, 52% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 51-G Ent2의 제조
150 mL의 무수 THF 중 LAH (7.459 g, 38.2 mmol, 1.2 eq)의 현탁액에 20 mL의 무수 THF 중 화합물 51-F Ent2 (8.0 g, 32 mmol, 1.0 eq)을 적가로 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 25 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 3:1)는, 화합물 51-F Ent2의 완전한 소비를 나타내었다. 1.45 mL의 물을 느리게 첨가하고 (주의: 가스 방출), 그 다음 1.45 mL의 15% 수성 NaOH 및 4.5 mL의 물을 차례로 첨가했다. 혼합물을 EA (300 mL)로 희석하고, 무수 Na2SO4 (20 g)과 30분 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 필터 케이크를 EA (500 mL x 2)로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 화합물 51-G Ent2 (8.0 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1 H-NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.52 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 4H), 3.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (br. s., 1H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
화합물 51-H Ent2의 제조
80 mL의 EtOH 중 화합물 51-G Ent2 (8 g, 31.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd(OH)2/C (2.0 g)을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 몇 번 퍼지했다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에서 20 ℃에서 24시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3:1, KMnO4)는, 화합물 51-G Ent2의 완전한 소비를 나타내었다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (300 mL × 2)로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 화합물 51-H Ent2 (10 g)을 무색 오일로서 얻었다. 조 화합물 51-H Ent2을 MTBE/헵탄 (6 mL/10 mL)으로 슬러리화하고, -10 ℃로 냉각시켰다. 형성된 결정성 물질을 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 51-H Ent2 (4.0 g 순수한)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H-NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 3.97-3.94 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 4H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.9-0.8 (m, 1H), 0.79 (s, 3H).
화합물 51-I Ent2의 제조
50 mL의 DCM 중 화합물 51-H Ent2 (2.0 g, 7.87 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Dess-Marin 페리오디난 (DMP) (4.0 g, 9.45 mmol, 1.2 eq)을 빙욕에서 첨가했다. 혼합물을 0-5 ℃에서 N2 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3:1)는, 화합물 51-H Ent2의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH를 8로 조정했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축했다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에서 교반하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 50:1-40:1-30:1)로 정제하여 화합물 51-I Ent2 (1.4 g, 72.4% 수율)을 무색 고체로서 얻었다.
1 H-NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 4.06 - 3.81 (m, 4H), 2.69-2.68 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 6H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
화합물 51-J Ent2의 제조
28 mL의 에틸 포르메이트 (26.39 g, 357 mmol, 20.0 eq) 중 화합물 51-I Ent2 (4.5 g, 17.85 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe (11.23 mL, 60.69 mmol, 3.4 eq, MeOH 중 5.4 M)을 0-5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 23 oC에서 N2 분위기 하에서 30분 동안 교반하고, 톨루엔 (30 mL)로 4시간 동안 슬러리화했다. TLC (PE/EA = 6:1)는, 화합물 51-I Ent2의 완전한 소비를 나타내었다. 반응을 물 (150 mL)의 첨가로 켄칭하고, AcOH을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, EtOAc (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL × 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 51-J Ent2 (5.0 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
화합물 51-K Ent2의 제조
200 mL의 EtOH/H2O (V:V = 10:1) 중 화합물 51-J Ent2 (5.0 g, 17.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에 20 mL의 EtOH/H2O (V:V = 10:1) 중 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (1.23 g, 17.8 mmol, 1.0 eq)을 적가로 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 50 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 2:1)는, 화합물 51-J Ent2의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 약 10 mL로 농축하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 조정했다. EtOAc (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL × 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 MTBE (10 mL)로 슬러리화하고, 여과했다. 필터 케이크를 수집하여 화합물 51-K Ent2 (2.1 g, 51% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 제2 수확의 1.0 g의 불순한 화합물 51-K Ent2을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.03 (s, 1H), 2.53 - 2.20 (m, 6H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
화합물 51-L Ent2 및 51-M Ent2의 제조
화합물 51-K Ent2 (2.30 g, 9.86 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (822.21 mg, 11.83 mmol, 492.34 uL)을 30 mL의 에탄올에서 조합하고, 50 ℃로 가열시켰다. 2시간 후, 반응을 농축 건조시키고, 10g 실리카겔 상에서 침전시켰다. 반응을, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 25-35% 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2개의 백색 결정성 고체를 얻었다. 제1 용출 이성질체는 화합물 51-L Ent2 (900.00 mg, 3.62 mmol, 36.76% 수율)의 구조를 배정했다. 제2 용출 이성질체는 화합물 51-M Ent2 (1.10 g, 4.43 mmol, 44.93% 수율)의 구조를 배정했다. 배정된 옥심의 배치형태를 후속적인 베크만 재배열로 확인하여 화합물 51-N Ent2 (아래)을 형성했다.
51-L Ent2에 대한 데이터:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.06 (s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 3.34 (dd, J=13.4, 2.4 Hz, 1 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 2.41 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 2.15 (td, J=13.5, 5.1 Hz, 1 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 1.62 - 1.80 (m, 3 H) 1.57 (s, 1 H) 1.38 (s, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 0.92 (s, 3 H).
51-M Ent2에 대한 데이터:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.03 - 8.06 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 3.54 (ddt, J=14.2, 4.4, 2.1, 2.1 Hz, 1 H) 2.33 - 2.41 (m, 2 H) 2.25 (dd, J=13.4, 2.1 Hz, 1 H) 2.10 (d, J=13.6 Hz, 1 H) 1.93 (ddt, J=13.0, 5.5, 2.7, 2.7 Hz, 1 H) 1.54 - 1.80 (m, 4 H) 1.38 - 1.40 (m, 3 H) 1.20 - 1.24 (m, 3 H) 0.90 (s, 3 H)
화합물 51-N Ent2의 제조
화합물 51-L Ent2을 30 mL 아세톤에 용해시키고, 하기로 처리했다: 9 mL 포화NaHCO3 및 3 mL 물.이러한 혼합물에 10 mL 아세톤 중 토실 염화물 (682.53 mg, 3.58 mmol)을 첨가했다. 반응을 3시간 동안 가열 환류하고, 그 다음 RT으로 냉각시키고, 밤새 교반했다. LC/MS는 반응이 불완전했음을 나타내었다. 반응에 추가의 충전의 500 mg의 Ts-Cl을 첨가하고, 반응을 환류에서 3시간 동안 다시 가열시켰다. 반응을 밤새 냉각되도록 했다. 반응을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 포화NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 반응을 헵탄 중 35-70% 아세톤의 구배로 용출된 24g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 화합물 51-N Ent2 (360.00 mg, 1.45 mmol, 80.99% 수율)을 얻었다.
51-N Ent2에 대한 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.60 (br s, 1 H) 3.04 - 3.21 (m, 2 H) 2.74 (d, J=13.1 Hz, 1 H) 2.14 - 2.38 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 2 H) 1.74 (dd, J=12.3, 3.0 Hz, 1 H) 1.37 - 1.53 (m, 1 H) 1.19 - 1.27 (m, 5 H) 1.13 (s, 3 H) 0.84 (s, 3 H)
화합물 51-O Ent2의 제조
화합물 51-N Ent2 (26 mg, 0.10 mmol)을 1 mL의 메탄올에 용해시키고, 메탄올(0.06 mL, 0.3 mmol) 중 5.4 M의 나트륨 메톡사이드로 처리했다. 반응을 개시 물질의 사라짐에 대해 모니터링했다. 완료 시, 반응을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. pH을 1N HCl으로 3으로 조정하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (s, 1 H) 7.56 (br s, 1 H) 2.95 - 3.16 (m, 2 H) 2.57 (d, J=13.1 Hz, 1 H) 2.16 (d, J=15.3 Hz, 1 H) 1.71 -1.87 (m, 3 H) 1.54 (dd, J=12.2, 2.6 Hz, 1 H) 1.27 - 1.44 (m, 1 H) 1.11 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 0.90 (s, 3 H).
화합물 51-
Ent2의
제조
3 mL 벤젠 중 화합물 51-O Ent2 (31 mg, 0.12 mmol)을 디클로로디시아노퀴논 (DDQ) (34 mg, 0.15 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 가열 환류했다. 반응을 RT으로 냉각시키고, 여과하고, 벤젠으로 린스했다. 여과물을 농축시키고 4g 실리카겔 카트리지를 사용하여 디클로로메탄 중2.5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다.
51-Ent2에 대한 데이터:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.05 (s, 14 H) 1.20 (s, 3 H) 1.30 (s, 3 H) 1.69 - 1.98 (m, 3 H) 2.42 (dd, J=13.93, 1.63 Hz, 1 H) 2.72(d, J=13.80 Hz, 1 H) 3.11 - 3.42 (m, 2 H) 6.12 (br. s., 1 H) 7.29 (s, 1 H).
HPLC 순도: 95%
LC/MS (M+H) = 247.
화합물 51-
Ent1의
제조
화합물 51- Ent1을, (S)-1-페닐에탄-1-아민을 (R)-1-페닐에탄-1-아민 대신에 사용하여 51- Ent2 에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
1 H NMR: (400 MHz, CD3CN) δ: 7.62 (s, 1H), 6.35 (br, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 2.0, 14.0 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 2.0, 12.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.92 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)
HPLC : (순도: 97.76%)
SFC : (ee: 99.74 %)
LCMS : (M+H: 247.1)
실시예
36. 화합물 52-
Ent1
및 52-
Ent2의
합성
화합물 52-A
Ent2의
제조
화합물 51-M Ent2 (511.00 mg, 2.06 mmol)을 30 mL의 아세톤에 용해시키고, 하기으로 처리했다: 9 mL의 포화NaHCO3 용액 및 3 mL의 물. 반응을 4 mL의 아세톤 중 p-토실 염화물 (785.48 mg, 4.12 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 반응을 밤새 냉각되도록 했다. 반응을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 포화NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 헵탄 중 35-60% 아세톤으로 용출된24g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 화합물 52-A Ent2 (330.00 mg, 1.33 mmol, 64.51% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
52-A Ent2 에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 7.48 (br s, 1 H) 3.23 (br d, J=12.8 Hz, 1 H) 2.53 - 2.69 (m, 1 H) 2.02 - 2.30 (m, 3 H) 1.85 (br dd, J=14.2, 8.2 Hz, 1 H) 1.64 (br d, J=11.8 Hz, 1 H) 1.41 (q, J=12.6 Hz, 1 H) 1.26 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 0.76 (s, 3 H).
화합물 52-B
Ent2의
제조:
5 mL 메탄올 중 화합물 52-A Ent2 의 용액에 메탄올(0.29 mL, 1.6 mmol) 중 5.4 M의 나트륨 메톡사이드를 첨가했다. 3시간 후, 반응을 농축시키고 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시켰다. 1N HCl을 사용하여 pH를 3로 조정했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. LC/MS 및 NMR은 생성물로의 불완전한 전환을 나타낸다 (~90% 전환율). 중간체를 있는 그대로 다음 단계로 옮겼다.
LC/MS (M+H) = 249.
화합물 52-
Ent2의
제조
10 mL 벤젠 (불용성) 중 화합물 52-B Ent2 (120 mg, 0.48 mmol)을 디클로로디시아노퀴논 (DDQ, 0.115 g, 0.507 mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 가열 환류했다. 반응을 RT으로 냉각시키고, 여과하고, 벤젠으로 린스했다. 조 물질을, 헵탄/아세톤을 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 2회 정제하여 ~7%의 불순물을 함유하는 생성물을 얻었다. SFC에 의한 추가 정제로 98% 순수한 52- Ent2을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.60 (br s, 1 H) 3.40 (br s, 5 H) 3.29 (dd, J=14.7, 4.9 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=14.7, 7.7 Hz, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 2.25 (br dd, J=13.9, 7.4 Hz, 1 H) 2.03 (dd, J=11.8, 2.0 Hz, 1 H) 1.69 - 1.83 (m, 1 H) 1.41 - 1.60 (m, 1 H) 1.15 (s, 3 H) 1.06 (s,3 H) 0.97 (s, 3 H).
HPLC 순도: 98%
LC/MS (M+H) = 247.
화합물 52-
Ent1의
제조
화합물 52- Ent1을, (S)-1-페닐에탄-1-아민을 (R)-1-페닐에탄-1-아민 대신에 사용하여 52- Ent2 에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예
37. 화합물 53-
Ent2의
합성
화합물 53-A
Ent2
의
제조:
4 mL의 무수 THF 중 화합물 52-A Ent2 (100.00 mg, 402.71 umol)을 보란; 테트라하이드로푸란 (1 M, 1.61 mL)으로 밤새 처리했다. 반응을 1 mL의 1N HCL의 느린 첨가로 켄칭하고, 3시간 동안 교반되도록 했다. 반응을12의 pH까지 sat Na2CO3으로 켄칭했다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정했다. 반응을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 산/염기 추출로 아래와 같이 정제했다: 조 물질을 1N HCl와 에틸 에테르 사이에서 분할했다. 에틸 에테르 층 ("중성 유기)을 버렸다. HCl 층의 pH을 1N NaOH를 사용하여 12로 조정하고, 그 다음 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 53-A Ent2 (51.00 mg, 217.63 umol, 54.04% 수율)을 얻었다.
53-A
Ent2에
대한 데이터:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.03 (s, 1 H) 3.23 (dd, J=11.4, 5.6 Hz, 1 H) 2.81 (d, J=14.1 Hz, 1 H) 2.65 (td, J=12.2, 4.5 Hz, 1 H) 2.44 - 2.57 (m, 2 H) 2.00 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 1.70 (br dd, J=13.2, 5.9 Hz, 1 H) 1.35 - 1.55 (m, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 0.83 (d, J=0.8 Hz, 3 H).
화합물 53-B
Ent2
의
제조:
3 mL의 무수 DCM 중화합물 53-A Ent2 (51.00 mg, 217.63 umol)을 트리에틸아민 (66.07 mg, 652.90 umol, 90.51 uL) 및 아세틸 염화물 (25.63 mg, 326.45 umol, 23.30 uL)으로 처리했다. 10분 후, 반응을 하기의 첨가로 켄칭하고: 포화NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세정했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 53-B Ent2 (60.00 mg, 217.10 umol, 99 % 수율)을 얻었다.
LC/MS (M+H) = 277.
화합물 53-C Ent2의 제조
3 mL의 메탄올 중 53-B Ent2 (60.00 mg, 217.10 umol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (375.29 mg, 1.74 mmol, 25% 순도) 반응을 3일 동안 교반되도록 하고, LC/MS에 의해 원하는 질량의 단일 피크를 형성했다. 반응을 농축시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 수성상을 1 N HCl를 사용하여 pH 3로 조정하고, 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 53-C Ent2을 얻었다. LC/MS (M+H) = 277.
화합물 53-
Ent2의
제조
화합물 53-C Ent2 (80.00 mg, 289.47 umol)을 6 mL의 무수 벤젠에 용해시키고, DDQ (72.28 mg, 318.41 umol)로 처리하고, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 RT으로 냉각시키고, 여과했다. 여과물을 농축시키고 400 mg의 실리카겔 상에 침전시키고, 헵탄 중 30% 아세톤으로 2회 정제하여 백색 고체, 42 mg의 53- Ent2을 얻었다. 본 화합물은 TLC 및 HPLC 분석에 의한 단일 피크이지만, 1H-NMR에 의해 회전장애이성질체의 ~4:1 혼합물인 것으로 보인다:
53-
Ent2에
대한 데이터:
1H-NMR. (d6-DMSO) : δ ppm 8.12 (s, 0.8H), 8.05 (s, 0.2H), 3.72 (d, J = 14.8 Hz, 0.2H), 3.58 (m의 시리즈, 1.8H), 3.40-3.15 (m의 시리즈, 2H), 2.09 (m, 0.2H), 2.04 (s, 0.6H), 2.02 (s, 2.4H), 1.90-1.65 (m의 시리즈, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.14 (s, 1.2H), 1.13 (s, 2.4H), 1.10 (s, 2.4H), 0.99 (m, 3H).
LC/MS (M+H): 275.
HPLC 순도: 99%
실시예
38. 화합물 54의 합성
화합물 54-A의 제조: THF (10 mL) 중 화합물 39-C- Ent1 (300 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq.), 및 TEA (274 mg, 2.72 mmol, 2eq)의 용액에 1-브로모-2-(메틸설포닐)에탄 (507 mg, 2.72 mmol, 2eq)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물은 흑갈색 용액으로 변했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 대부분의 개시 물질은 거의 소비되었고, 원하는 생성물이 검출되었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 화합물 54-A(400 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
LCMS:(M+H = 327.1)
화합물 54-B의 제조:
MeOH (5 mL) 중 화합물 54-A (400 mg, 1.22 mmol, 1eq)의 용액에 MeOH 중 NaOMe 용액 (1.83 mL, 3.66 mmol, 3eq, 2M)을 첨가했다. 혼합물을 28 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물은 맑게 변했다. TLC (PE:EA = 5:1)는, 반응의 작업을 나타내었다. 대부분의 개시 물질은 거의 소비되었고, 신규한 스폿이 검출되었다. 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 화합물 54-B (300 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
화합물 54의 제조:
톨루엔 (5mL) 중 화합물 54-B (300mg, 0.92mmol, 1eq)의 용액에 DDQ (208 mg, 0.92 mmol, 1eq)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물은 흑색-갈색 현탁액로 변했다. TLC (PE:EA = 5:1)는, 반응의 작업을 나타내었다. 대부분의 개시 물질은 거의 소비되었지만, 명백한 신규한 스폿은 검출되지 않았고, 원하는 생성물은 LCMS에서 검출되지 않았다. 혼합물을 115 ℃로 가온시키고, 110 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 5:1)는, 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부었고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 하기로 세정했다: aq.NaHCO3 (50 mL x 3). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 pre-TLC (PE:EA = 3:1)로 정제하여 54 (160 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 SFC (C2 250mm*30mm, 10um, 조건: 0.1%NH3H2O MEOH)로 추가 분리하여 54 (19209-72-1, 19.4 mg, Rt = 6.20 min)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 54에 대한 스펙트럼
1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)
SFC : (ee: 98.60%)
HPLC : (순도: 96.55%)
LCMS:(M+H 325.1)
실시예
39: 화합물 55의 합성
DMF (2 mL) 중 화합물 47-C- Ent1 (80 mg, 0.37 mmol, 1.0eq.) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (61 mg, 0.44 mmol, 1.2eq.)의 용액에 TEA (112 mg, 1.11 mmol, 3.0 eq)을 적가했다. 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.5)는, 화합물 47-C- Ent1의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (조건: 0.1%NH3H2O ETOH; 칼럼: OJ(250mm*30mm, 5um); 검출 파장: 220 nm)로 분리하여 55 (28.8 mg)을 황색 오일로서 얻었다.
55의 스펙트럼:
HPLC : (순도: 97.91%)
MS: (M+H: 277.2)
SFC : (ee: 99.12%)
1 H NMR: ( 400 MHz,CDCl 3 ) δ: 7.37 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
실시예
40: 화합물 56-
Ent1
및 56-
Ent2의
합성:
화합물 56-Ent1 및 56-Ent2을, 1-벤질-3-에틸피페리딘-4-온으로부터 개시하여 화합물 12-Ent1 및 12-Ent2 (실시예 1) 와 유사한 방식으로 제조했다. 라세미 혼합물을 SFC (이동상: 0.1 % NH3.H2O/MeOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); 유속: 60 mL/min)로 분리하여 56- Ent1를 제1 용출 거울상이성질체 (34.1 mg, Rt = 3.415 min)로서 밝은 황색 고체로서 얻었고, 56- Ent2을 제2 용출 거울상이성질체로서 얻었다. (28.3 mg, Rt = 4.149 min)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
56-
Ent1에
대한 데이터:
HPLC : (순도: 97.69%)
LCMS : (M+H: 275.2)
SFC : (Rt= 3.024, ee: 99.05%)
1 H NMR: ( 400 MHz , DMSO ) δ = 8.22 - 8.05 (m, 1H), 4.79 - 4.52 (m, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 4H), 1.76 - 1.49 (m, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 3H)
1 H NMR(T=80 o C ): ( 400 MHz , DMSO ) δ = 8.04 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.95 (s, 1H),2.67-2.66 (m, 1H), 2.33 - 2.32 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 4H), 1.79 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.74 (m, 1H),1..15 (s, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.91 - 0.87 (m, 3H)
56-
Ent2에
대한 스펙트럼:
HPLC : (순도: 97.24%)
LCMS : (M+H: 275.1)
SFC : (Rt= 4.486, ee: 95.84%)
1 H NMR: ( 400 MHz , DMSO ) δ = 8.21 - 8.04 (m, 1H), 4.80 - 4.51 (m, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 4H), 1.86 - 1.58 (m, 2H), 1.53 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 1.34 (br dd, J=6.8, 13.9 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.92 - 0.79 (m, 3H)
1 H NMR(T=80 o C ): ( 400 MHz , DMSO ) δ = 8.06 (br s, 1H), 5.10 - 4.53 (m, 1H), 3.99 (br s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.34 (br s, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 4H), 1.89 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.40 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.94 - 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H)
57- Ent1 및 57- Ent2의 합성:
라세미 화합물 57- J 을, 1-벤질-3-에틸피페리딘-4-온으로 개시하여 중간체 12-J (실시예 1)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 수득했다. 화합물 57-Ent1 및 57-Ent2을, 57-J을 12-J 대신에 사용하여 화합물 30-Ent1 및 30Ent2 (실시예 19)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성했다. 화합물 57-Ent1 및 57-Ent2을 키랄 SFC (이동상: Neu-MeOH; 칼럼: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); 유속: 60 mL/min)로 분리하여 제1 용출 거울상이성질체, 소위 57- Ent1 (22.0 mg, Rt = 3.091 min)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 제2 용출 거울상이성질체, 소위 57- Ent2 (23.2 mg, Rt = 4.998 min)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
57-
Ent1에
대한 스펙트럼:
HPLC : (순도: 95.28%)
LCMS : (M+H: 311.2)
SFC : (Rt= 3.091, ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl3 ) δ = 8.33 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.54 (t, J=4.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=1.8, 13.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 2.79 (dt, J=3.5, 12.7 Hz, 1H), 2.57 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.67 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H)
57-
Ent2에
대한 스펙트럼:
HPLC : (순도: 96.60%)
LCMS : (M+H: 311.2)
SFC : (Rt= 4.998, ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl3 ) δ =8.33 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.54 (t, J=4.7 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=2.0, 12.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 2.79 (dt, J=3.3, 12.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.81 (dq, J=4.3, 12.7 Hz, 1H), 1.67 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H)
실시예
41: 화합물 58-
Ent1
및 58-
Ent2의
합성
화합물 58-Ent1 및 58-Ent2을, 57-J을 12-J 대신에 사용하여 화합물 31-Ent1 및 31Ent2 (실시예 20)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성했다. 키랄 분리를 SFC (이동상: Neu-MeOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); 유속: 60 mL/min)로 수행하여 제1 용출 거울상이성질체, 소위 58- Ent1 (23.9 mg, Rt =1.966 min)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 제2 용출 거울상이성질체, 소위 58- Ent2 (38.4 mg, Rt = 2.629 min)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
58-
Ent1에
대한 스펙트럼:
HPLC : (순도: 99.74%)
LCMS : (M+H: 297.1)
SFC : (Rt= 1.966, ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.49 (s, 1H), 6.06 - 5.68 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.29 (dt, J=2.8, 11.5 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 1.86 (dq, J=4.3, 12.6 Hz, 1H), 1.56 (br dd, J=2.6, 13.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.26 (br s, 1H), 1.18 (d, J=12.3 Hz, 6H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H)
58-
Ent2에
대한 스펙트럼:
HPLC : (순도: 99.74%)
LCMS : (M+H: 311.2)
SFC : (Rt= 2.629, ee: 99.90%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.49 (s, 1H), 6.05 - 5.69 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.29 (dt, J=3.1, 11.6 Hz, 1H), 2.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.56 (br dd, J=2.4, 13.0 Hz, 1H), 1.42 (qd, J=6.9, 13.6 Hz, 1H), 1.26 (br s, 1H), 1.18 (d, J=12.6 Hz, 6H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H)
실시예
42: 화합물 59의 합성
5 mL의 DMF 중 화합물 39-C- Ent1 (200 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TEA (276 mg, 2.73 mmol, 3.0 eq) 및 2-클로로피라진 (312 mg, 2.73 mmol, 3.0 eq)을 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 120 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (DCM:MeOH = 10:1)는 완료를 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 prep-TLC (PE:EA =1:2)로 정제하여 화합물 59-A (200 mg, 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물)을 황색 검으로서 얻었다.
6 mL의 무수 메탄올 중 화합물 59-A (200 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe (1.34 mL, 2.68 mmol, 4.0 eq, 메탄올 중 2 M)을 첨가했다. 혼합물을 26 oC에서 ~30 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 1:2)는, 신규한 스폿이 관측되지 않음을 나타내었다. NaOMe (1.34 mL, 2.68 mmol, 4.0 eq, 메탄올 중 2 M)을 첨가하고 혼합물을 26 oC에서 ~30 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 1:2)는, 단 하나의 스폿의 관측을 나타내었다. 혼합물을 농축된; 잔류물을로 희석하고 물 (15 mL), 1N HCl aq.를 첨가하여 pH를 7로 조정하고, EtOAc (10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 59-B (130 mg)을 담황색 검으로서 얻었다.
4 mL/2 mL의 톨루엔/MeCN 중 화합물 59-B (100 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DDQ (91 mg, 0.4 mmol, 1.2 eq)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는, 단 하나의 스폿의 관측을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, prep-TLC (PE:EA =2:3)로 2회 정제하여 화합물 59 (25 mg)을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD 250mm*30mm, 5 um, 조건: 0.1% NH3.H2O-EtOH)로 재정제하여 59 (Rt = 6.30 min, 3.5 mg, 3.5% 수율)을 담황색 검으로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.11 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.28 ( m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.05- 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.50-1.45(m, 1H),1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
SFC : (Rt: 6.300 min, ee: 99.687%)
HPLC : (순도: 100%)
LCMS : (M+H: 297.1)
실시예
43: 화합물 60-
Ent1
및 60-
Ent2의
제조
화합물 60-A의 제조
EtOH (500 mL) 중 화합물 PMBNH 2 (50 g, 36.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 화합물 메틸 아크릴레이트 (36.5g, 36.5 mmol, 1.0 eq)을 적가했다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=2:1)는, PMBNH2 의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 제거하여 조 화합물 60-A (75 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 2.88 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 4H).
화합물 60-B의 제조
아세톤 (200 mL) 및 H2O (20 mL) 중 화합물 60-A (20 g, 84 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3 (12 g, 84 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 이어서 BnCOCl (16 g, 84 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 현탁액 용액을 28 ℃에서 3시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=3:1)는, 화합물 60-A의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 1 N HCl (200 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (200 m L x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 60-B (30 g, 수율 등가물)을 황색 오일로서 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.63 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 4H).
화합물 60-C의 제조
THF (300 mL) 중 화합물 60-B (30 g, 85 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (3.4 g, 10.2 mmol, 1.2 eq)을 25 ℃에서 나누어서 첨가했다. 현탁액을 70 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=3:1)는, 화합물 60-B의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (300 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH=4로 조정하고, EtOAc (400 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 60-C (30 g, 조물질)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 4.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 3.74 (d, J=5.5 Hz, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H)
화합물 60-D의 제조
MeCN (300 mL) 중 화합물 60-C (30 g, 97.1 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (11.8 g, 116.5 mmol, 1.2 eq)의 용액에 EVK (9.7 g, 116.5 mmol, 1.2 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=3:1)는, 화합물 60-C의 완전한 소비를 나타내었다. 용매를 제거하여 조 화합물 60-D (32 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS : (M+H: 394.3)
화합물 60-E의 제조
얼음/물 배쓰에서 460 mL의 메탄올을 수용하고 있는 1 L 3-구 둥근바닥 플라스크에 나트륨 (1.9 g, 81.4 mmol, 1.0 eq)을 낱낱으로 첨가했다. 화합물 60-D (32 g, 81.4 mmol, 1.0 eq)을 50 mL의 메탄올 중 용액으로서 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE/ EtOAc=3:1)는, 화합물 60-D의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (500 mL)로 희석하고, 1N HCl로 pH=4로 조정하고, EtOAc (300 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =10:1)로 정제하여 화합물 60-E (9.6 g, 32.0%)을 황색 고체로서 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.35 - 7.25 (m, 5H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.82 (ddd, J=6.0, 9.5, 13.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 3H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.34 (td, J=3.5, 17.1 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.07 (dd, J=2.2, 4.7 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H)
화합물 60-F의 제조
MeCN/H2O (100 mL, V=2:1) 중 화합물 60-E (4.9 g, 13.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (21.44 g, 39.2 mmol, 3.0eq)을 5 ℃에서 한번에 첨가했다. 혼합물을 30-35 ℃에서 3시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는, 반응의 완료를 나타내었다. 대부분의 개시 물질을 소비된 및 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA =2:1-EA, 100%)로 정제하여 화합물 60-F (2.4 g, 72%)을 황색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ: 7.39 - 7.29 (m, 5H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).
화합물 60-G의 제조
Py/THF(40 mL) 중 화합물 60-F (2 g, 3.92 mol, 1.0 eq.) 및 Pd(OH)2/C (200 mg)의 혼합물을 50 psi의 H2 하에서 32 oC에서 30시간 동안 교반했다. LCMS는 완료를 나타내었다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EA (30 mL x2)로 세정하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 정제된 prep-HPLC (베이스)로 정제하여 원하는 생성물 60-G (1.52 g, 수율: 47%)을 오프-황색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ: 7.62 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.11 (td, J = 6.5, 13.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.14 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 60-H의 제조
에틸 포르메이트 (1.74 g, 23.5 mmol, 20 eq) 중 화합물 60-G (300 mg, 1.17 mmol, 1eq)의 용액에 NaOMe/MeOH의 용액 (0.74 mL, 3.99 mmol, 3.4 eq, 5.4M)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 32-35 ℃에서 5시간 동안 교반했다. LCMS (19207-134-1A)는, 반응의 완료를 나타내었다. 대부분의 개시 물질이 거의 소비되었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부었고, PH=6-8로 산성화했다. 혼합물을 EtOAc (25 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 320 mg의 조 포르밀화 생성물, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
EtOH (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 조 포르밀화 생성물 (320 mg, 1.12 mmol, 1eq)의 용액에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (93 mg, 1.34 mmol, 1.2 eq)을 첨가했다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물은 맑게 변했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 대부분의 개시 물질이 거의 소비되었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 물 (20 mL)로 처리하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (베이스)로 정제하여 화합물 60-H (150 mg, 수율: 47%)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ: 8.35 (s, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 5H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.45 (dt, J = 6.0, 12.3 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.96 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.31 (br d, J = 6.4 Hz, 3H).
화합물 60-I의 제조
MeOH (2 mL) 중 화합물 60-H (120 mg, 0.42 mmol, 1eq)의 용액에 NaOMe/MeOH의 용액 (0.85mL, 1.7 mmol, 4.0 eq, 2M)을 첨가했다. 혼합물을 30 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는, 대부분의 개시 물질이 거의 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부었고, PH=6-8로 산성화했다 (2M). 혼합물을 EtOAc (25 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 화합물 60-I (110 mg, 조물질)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
화합물 60-
Ent1
및 60-
Ent2의
제조
톨루엔 (3mL) 중 화합물 60-I (110mg, 0.39 mmol, 1eq)의 용액에 DDQ (88.5 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 85 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물은 현탁액으로 변했다. TLC (PE:EA = 1:3)는, 대부분의 개시 물질이 거의 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)로 정제하여 생성물 (70 mg, 수율: 63%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. 라세미 혼합물을 SFC (칼럼: OJ (250mm*30mm, 5um) 조건: 0.1% NH3.H2O-ETOH)로 추가 분리하여 60-Ent1 (19207-143-1, 22.2 mg, 수율: 31.2% Rt = 4.078 min) 및 60- Ent2 (19207-143-2, 17.6 mg, 수율: 31.2%, Rt = 6.090 min)을 얻었다. 둘 모두는 옅은 백색 고체이다.
60-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ: 8.26 (s, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 6.6, 13.0 Hz, 1H), 1.87 (br dd, J = 6.7, 14.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
SFC:(Rt: 4.001 min, ee: 96.7%)
HPLC : (순도: 98.43%)
LCMS:(M+H= 281.1)
60-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ: 8.26 (s, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 6.6, 13.0 Hz, 1H), 1.87 (br dd, J = 6.7, 14.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
SFC:(Rt: 6.042 min, ee: 96.9%)
HPLC : (순도: 97.21%)
LCMS:(M+H= 281.1)
실시예
44: 화합물 61-
Ent1
및 61-
Ent2의
제조
화합물 61-A의 제조:
MeI (756 mg, 5.33 mmol, 2.0 eq)을 THF 20 mL 중 칼륨 tert-부톡시드 (598 mg, 5.33 mmol, 2.0 eq), 화합물 60-E (1.0 g, 2.67 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0-5 ℃에서 나누어서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)는, 화합물 60-E의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 40 mL에 부었고, EtOAc (40 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 40 mL로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE : EtOAc from 100:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 61-A (380 mg, 36.9% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.40-7.38 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H ), 3.76 (s, 3H), 3.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.22 (s, 2H).
화합물 61-B의 제조
NaBH4 (349 mg, 9.26 mmol, 2.0 eq)을 MeOH 20 mL 중 화합물 61-A (1.8 g, 4.63 mol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 1:1)는, 화합물 61-A의 완전한 소비를 나타내었다. 반응을 물 10 mL로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 50 mL로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 61-B (1.9 g, 96.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39-7.37 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.95-5.94 (m, 1H), 4.62 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.98-3.79 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.79-3.31 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.42 (s, 3H).
화합물 61-C의 제조
LAH (348 mg, 9.20 mmol, 2.0 eq)을 무수 THF 20 mL 중 화합물 61-B (1.8 g, 4.60 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 1:2)는, 화합물 61-B의 완전한 소비를 나타내었다. 반응을 0.4 mL의 물, 이어서 0.4 mL의 15% 수성 NaOH 및 1.2 mL의 물로 켄칭하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 화합물 61-C (1.93 g, 100% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
화합물 61-D의 제조
PtO2 (50 mg)을 MeOH 20 mL 중 화합물 61-C (650 mg, 1.72 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Ar 하에서 첨가하고, H2 (15 psi) 하에서 25 ℃에서 24시간 동안 교반했다. LCMS (19214-126-1A)는, 화합물 61-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 61-D (300 mg, 45.9% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 380.3).
화합물 61-E의 제조
Pd/C (50 mg)을 MeOH 10 mL 중 화합물 61-D (300 mg, 0.79 mmol, 1.0 eq), Boc2O (207 mg, 0.95 mmol, 1.2 eq)의 용액에 Ar 하에서 첨가하고, H2 (15 psi) 하에서 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19214-128-1B)는, 화합물 5의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 61-E (200 mg, 100% 수율)을 황색 오일로서 얻었다로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
LCMS : (M-56:304.1).
화합물 61-F의 제조
DMP (283 mg, 0.669 mmol, 1.2 eq)을 CH2Cl2 8 mL 중 화합물 61-E (200 mg, 0.557 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19214-148-1A)는, 화합물 61-E의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 50 mL로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 염수 50 mL로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 61-F (180 mg, 90.5% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
LCMS:(M-56:302.2).
화합물 61-G의 제조
NaOMe (0.3 mL, 1.51 mmol, MeOH 중 5.4 M)을 HCOOEt 4 mL 중 화합물 61-F (180 mg, 0.504 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS (19214-150-1A)는, 화합물 61-F의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, HOAc로 pH = 5로 조정하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 염수 20 mL로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 61-G (150 mg, 77.3% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS:(M-56:330.1).
화합물 61-H의 제조
하이드로클로라이드 하이드록실아민 (37.7 mg, 0.584 mmol, 1.0 eq)을 5 mL의 EtOH/H2O (V:V = 10:1) 중 화합물 61-G (150 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19214-151-1A)는, 화합물 61-G의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 조정하고, EtOAc (20 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 61-H (130 mg, 87.8% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS:(M-56:327.1).
화합물 61-I의 제조
NaOMe/MeOH (0.3 mL, 5.0 eq, 1.70 mmol, 5.4M)을 MeOH (5 mL) 중 화합물 61-H (130 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19334-1-1A)는, 화합물 61-H의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 1N HCl로 pH = 7로 조정하고, EtOAc (20 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 61-I (110 mg, 84.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS : ( M-Boc: 282.9).
화합물 61-J의 제조
MeOH 5 mL 중 A 화합물 61-I (160 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 DDQ (142 mg, 0.63 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 14시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.6)는, 화합물 61-I의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 pre-TLC PE/EtOAc =3:1로 정제하여 화합물 61-J (90 mg, 56.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.57 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 5H), 4.64-4.35 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 9H), 1.19 (s, 3H), 0.50 (s, 3H).
화합물 61-K의 제조
HCl/EtOAc (1 mL, 4M)을 EtOAc (1 mL) 중 화합물 61-J (90 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS (19334-11-1A)는, 화합물 61-J의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 화합물 61-K (74 mg, 98.9% 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
LCMS : (M+H: 281.1).
화합물 61-
Ent1
및 61-
Ent2의
제조
CH2Cl2 1 mL 중 AcCl (25.6 mg, 1.5 eq, 0.33 mmol)의 용액을 CH2Cl2 3 mL 중 화합물 61-K (69 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq), TEA (44 mg, 2.0 eq, 0.44 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 N2 분위기 하에서 1시간 동안 교반했다. LCMS (19334-13-1A)는, 화합물 61-K의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 pre-TLC (PE/EtOAc = 1:2)로 정제하여 라세미체를 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10 um), 조건: 0.1%NH3H2O ETOH)로 추가 정제하여 61- Ent1 (12.5 mg, 33.3% 수율) 및 61- Ent2 (12.5 mg, 33.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
61-
Ent1에
대한 스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , Methanol-d 4 ) δ: 8.11-7.97 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 5H), 5.00-4.83 (m, 1H), 4.36-4.08 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.73-1.72 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 99.37%)
SFC : (ee: 100%)
LCMS : (M+H: 323.2)
61-
Ent2에
대한 스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , Methanol-d 4 ) δ: 8.11-7.96 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 5H), 4.99-4.83 (m, 1H), 4.36-4.08 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (ee: 100%)
LCMS : (M+H: 323.2).
실시예
45: 화합물 62-
Ent1의
제조
화합물 62-A
Ent1의
제조
MeOH (16 mL)에 Na (717 mg, 31.21 mmol, 5 eq)의 고체를 많은 부분으로 25 ℃에서 및 Na가 사라질 때까지 첨가했다. 그 다음 화합물 39-B Ent1 (2 g, 6.24mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 12시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=3:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 (50mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 62-A Ent1 (2 g)을 황색 오일로서 얻었다.
화합물 62
Ent1의
제조
하기 중 화합물 62-A Ent1(2 g, 6.24 mmol, 1.0 eq)의 용액에: Tol.(30 mL)을 DDQ (1.7 g, 7.49 mmol, 1.2 eq)을 느리게 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 3:1)는, 화합물 10의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =100:1-5:1)로 정제하여 조 화합물 62 Ent1 (1.2 g, 60 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS:(M-99:219.1)
조 화합물 62 Ent1 (900 mg)을 SFC (조건: Neu-MeOH; 칼럼: AD (250mm*30mm, 10um); 유속: 50 mL/min)로 정제하여 450 mg을 백색 고체로서 얻었다. 80 mg 부분의 이러한 물질을 SFC (조건: Neu-MeOH; 칼럼: AD (250mm*30mm, 10um); 유속: 50 mL/min)로 추가 정제하여 순수한 62 Ent1 (37 mg, Rt = 3.737 min)을 백색 고체로서 얻었다.
62-
Ent1에
대한 데이터
HPLC : (순도: 98.81%)
LCMS : M-Boc: 219.1)
SFC : (Rt= 3.737, ee: 100%)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.44 (s, 1H), 4.59 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 3.88 (m, 1H), 4.20 - 3.88 (m, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (d, J=3.1 Hz, 6H), 1.10 (s, 3H)
실시예
46: 화합물 63의 제조
DCM (5 mL) 중 화합물 12-J- Ent1 (100 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq.) 및 TEA (159 mg, 1.57 mmol, 4.0 eq.)의 혼합물에 아세틸-d 3 염화물 (64 mg, 0.78 mmol, 2.0 eq)을 5 ℃에서 적가했다. 혼합물을 10 ℃에서 0.5시간 동안 교반했다. LCMS는, 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공에서 농축하고, prep-HPLC (칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, 조건: 물 (0.225%FA)-ACN; 유속: 25 mL/min)로 정제하여 63 (85 mg)을 백색 고체로서 얻었다. 조물질 63을 SFC (이동상: 0.1%NH3.H2O-EtOH; 칼럼: Chiralpak OD (250mm*30mm, 5um); 유속: 60 mL/min)로 분리하여 63 (36.0 mg, Rt =4.16 min, 수율: 35.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 264.1, 조물질)
SFC:(Rt =3.86 min; 조물질)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.42-7.47 (m, 1H), 4.61-4.93 (m, 1H), 3.61-4.05 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.11-2.44 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 6H), 1.11 (s, 3H).
HPLC : (순도: 99.63%)
LCMS : (M+H: 264.1)
SFC : (Rt= 4.16, ee: 98.9%)
실시예
47: 화합물 64의 제조
DCM (5 mL) 중 화합물 12-J- Ent1 (100 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq.) 및 TEA (159 mg, 1.57 mmol, 4.0 eq.)의 혼합물에 메틸클로로포르메이트 (130 mg, 1.14 mmol, 2.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 15 ℃에서 0.5시간 동안 교반했다. LCMS는, 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공에서 농축하고, prep-HPLC (칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, 조건: 물 (0.225%FA)-ACN; 유속: 25 mL/min)로 정제하여 64 (120 mg, 에난티오-풍부한)을 백색 고체로서 얻었다. 에난티오-풍부한 64을 SFC (이동상: Neu-EtOH; 칼럼: Chiralpak AD (250mm*30mm, 10um); 유속: 50 mL/min)로 분리하여 64 (28.0 mg, Rt = 2.89 min, 수율: 28%)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl3 ) δ = 7.42 (s, br, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 3.92-4.14 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 6H), 1.11 (s, 3H).
HPLC : (순도: 95.35%).
LCMS : (M+H: 227.1).
SFC : (Rt= 2.89, 순도: 97.36%).
실시예
48: 화합물 65-
Ent1
및 65-
Ent2의
합성
THF 3 mL 중 라세미 화합물 61-K (110 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq), 2, 2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (111.4 mg, 1.5 eq, 0.52 mmol), DIEA (135 mg, 1.05 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS)는, 화합물 61-K의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 prep-TLC (PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 혼합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um), 조건: 0.1% NH3H2O/ETOH)로 추가로 정제하여 65- Ent1 (27 mg, 45.0% 수율)을 얻었고, 65- Ent2 (21 mg, 35.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 절대 배열은 결정되지 않았다.
65-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.85-7.82 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 3H), 6.06-5.76 (m, 1H), 3.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.46 (s, 3H).
HPLC : (순도: 98.86%)
SFC : (Rt: 2.995 min, ee: 100%)
LCMS : (M+H: 345.2)
65-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.85-7.82 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.08-5.78 (m, 1H), 3.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.48-2.47 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.46 (s, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (Rt: 3.509 min, ee: 98.55%)
LCMS : (M+H: 345.2).
실시예
49: 화합물 66 및 67의 제조
CH3CN (4 mL) 중 화합물 12-J Ent1 (200 mg, 0.785 mmol, 1.0 eq.), 2-플루오로프로판산 (72 mg, 0.785 mmol, 1.0 eq.) 및 DIEA (202 mg, 1.570 mmol, 2.0 eq.) 및 HATU (298 mg, 0.785 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는, 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물에 포화 NH4Cl (15 mL)을 첨가했다. 잔류물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (15 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, 조건: 물 (0.225%FA)-ACN; 유속: 25 mL/min)로 정제하여 조 부분입체이성질체 66 (79 mg, 34.2% 수율) 및 화합물 67 (86 mg, 37.3% 수율)을 얻었다. 이성질체 둘 모두는 황색 고체이다.
조 화합물을 아래와 같이 SFC로 추가로 정제했다:
조 화합물 66 (79 mg)을 SFC (이동상: Neu-EtOH; 칼럼: IC (250mm*30mm, 10 um); 유속: 60 mL/min)로 분리하여 66 (34.8 mg, Rt = 7.26 min, 44% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 불소-보유 탄소의 절대 배열은 확립되지 않았다.
66에 대한 스펙트럼:
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.50 - 7.40 (m, 1H), 5.44 - 5.15 (m, 1H), 4.91 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 3.86 (m, 1H), 3.17 - 2.92 (m, 1H), 2.65 - 2.43 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.56 (m, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 6H), 1.12 (s, 3H)
HPLC : (순도: 99.04%)
LCMS : (M+H: 293.2)
SFC : (Rt= 7.26 min, ee: 99.03%)
조 화합물 67 (86 mg)을 SFC (이동상: Neu-EtOH; 칼럼: IC (250mm*30mm, 10 um); 유속: 60 mL/min)로 분리하여 67 (46.1 mg, Rt = 6.013 min, 53.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 불소-보유 탄소의 절대 배열은 확립되지 않았다.
67에 대한 스펙트럼:
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.54 - 7.43 (m, 1H), 5.50 - 5.18 (m, 1H), 4.89 - 4.55 (m, 1H), 4.32 - 3.99 (m, 1H), 3.15 - 2.94 (m, 1H), 2.73 - 2.47 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 6H), 1.14 (s, 3H)
HPLC : (순도: 99.38%)
LCMS : (M+H: 293.2)
SFC : (Rt= 6.013, ee: 100%)
실시예
50: 화합물 69-
Ent1
및 69-
Ent2의
제조
화합물 69-A의 제조
아세톤/H2O (300 mL, V=10:1) 중 에틸 3-(에틸아미노)프로파노에이트 (15 g, 100mmol, 1.0 eq) 및 BnCOCl (18 g, 120 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 K2CO3 (16.6 g, 120 mmol, 1.2 eq)을 0 ℃에서 한번에 첨가했다. 현탁액 용액을 12-18 oC에서 5시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:1)는, 에틸 3-(에틸아미노)프로파노에이트의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 부었고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 69-A (32 g, 동등한 수율)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.37 - 7.10 (m, 5H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 3H).
화합물 69-B의 제조
THF (300 mL) 중 화합물 69-A (32 g, 120 mmol, 1.0 eq)의 용액에 45 ℃에서 NaH (5.8 g, 150 mmol, 1.2 eq)의 용액을 많은 부분으로 첨가했다. 현탁액을 75 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:1)는, 화합물 69-A이 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (150 mL)로 켄칭하고, 1N HCl로 pH=4로 조정하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 69-B (22 g, 조물질)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.52 - 7.10 (m, 5H), 3.76 - 3.46 (m, 3H), 3.40 - 3.17 (m, 1H), 2.82 - 2.15 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 5H).
화합물 69-C의 제조
MeCN (200 mL) 중 화합물 69-B (22 g, 100 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (20.2 g, 200 mmol, 2.0 eq)의 용액에 EVK (8.5 g, 100 mmol, 1.2 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:1)는, 화합물 69-B이 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 용매를 제거하여 조 화합물 69-C (25 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS : (M+H: 302.1)
화합물 69-D의 제조
메탄올 (50 mL) 중 화합물 69-C (22 g, 조물질)의 용액에 MeOH/MeONa (150 mL, 1M)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS (19336-83-1A)는, 화합물 69-C의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하여 pH=7-9를 만들고, 농축시켜 MeOH을 제거했다. 조물질을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 수득된 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =10:1-5:1)로 정제하여 화합물 69-D (6 g, 30.0%)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 284.1)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.40 - 7.20 (m, 5H), 3.69 - 3.53 (m, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 1H).
화합물 69-E의 제조
Py/THF (40 mL, V=4:1) 중 화합물 69-D (4 g, 14.1 mol, 1.0 eq.) 및 Pd/C (400 mg)의 혼합물을 40-50 psi의 H2 하에서 7-15 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:1)는, 화합물 69-D의 완전한 소비를 나타내었다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었다. 조물질을 EA (100 mL)로 희석하고, HCl (1M, 100x2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물 69-E (3.2 g, 수율: 80%)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR (400MHz, 클로로포름-d) δ: 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.86 (qd, J = 6.4, 12.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 69-F의 제조
에틸 포르메이트 (6.2 g, 84.2 mmol, 20 eq) 중 화합물 69-E (1.2 g, 4.21 mmol, 1.0eq)의 용액에 NaOMe/MeOH의 용액 (3.11 mmoL, 16.8 mL, 3.4 eq, 5.4M)을 5 ℃에서 적가했다. 혼합물을 17 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS (19336-88-1A)는, 반응의 완료를 나타내었다. 대부분의 개시 물질이 거의 소비되었다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고, PH=3-4로 산성화했다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 화합물 69-F (1.5 g, 조물질)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
LCMS : (M+H: 314.1)
화합물 69-G의 제조
EtOH/H2O (20 mL, V=5:1) 중 화합물 69-F (1.5 mg, 4.79 mmol, 1eq)의 용액에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (330 mg, 4.79 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 55 ℃에서 3시간 동안 교반했다. LCMS는, 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 처리하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1-5:1-1:1)로 정제하여 화합물 69-G (800 mg, 수율: 75%)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 311.1)
1 H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ: 8.20 (s, 1H), 7.25 - 7.00 (m, 5H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 2.6, 17.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 69-H의 제조
MeOH (5 mL) 중 화합물 69-G (800 mg, 2.57 mmol, 1.0eq)의 용액에 NaOMe/MeOH의 용액 (5 mL, 2M)을 첨가했다. 혼합물을 8-15 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는, 대부분의 개시 물질이 거의 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부었고, HCl (1M)로 산성화하여 pH=4-5를 만들었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 화합물 69-H (820 mg, 조물질)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
화합물 69-
Ent1
및 69-
Ent2의
제조
톨루엔 (10 mL) 중 조 라세미 화합물 69-H (820 mg, 2.6 mmol, 1.0eq)의 용액에 DDQ (590 mg, 2.6 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 85 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 대부분의 개시 물질이 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1-5:1-1:1)로 정제하여 산화된 생성물 (300 mg, 수율: 79.3%)을 라세미 혼합물로서 얻었다. 라세미 혼합물을 SFC (칼럼: OJ (AD (250mm*30mm, 10um)) 조건: Neu-ETOH)로 추가 분리하여 69- Ent1 (88 mg, 수율: 29.3% Rt = 4.029 min) 및 69- Ent2 (77 mg, 수율: 25.6%, Rt = 5.739 min). 둘 모두를 옅은 백색 고체로서 얻었다. 절대 배열은 결정되지 않았다.
69-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 H NMR (400MHz, 클로로포름-d 4 ) δ: 8.45 (s, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.74 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.89 (br dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
SFC : (ee: 100%)
HPLC : (순도: 96.64%)
LCMS:(M+H= 309.0)
69-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ: 8.45 (s, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.74 (m, 4H), 2.33 - 2.49 (m, 2H), 1.89 (br dd, J=7.0, 14.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H).
SFC : (ee: 100%)
HPLC : (순도: 100%)
LCMS:(M+H= 309.0)
실시예
51: 화합물 53-
Ent1의
제조
화합물 53- Ent1은 51-B의 51-C로의 전환에서 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 (R)-1-페닐에탄-1-아민 대신에 사용하여 화합물 53-Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 수득될 수 있다.
1 HNMR : ( 400 MHz , Methanol-d 4 ) δ: 7.96 (s, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 2H), 3.38-3.39 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.12 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 6H), 1.10-1.08 (m, 3H).
HPLC : (순도: 97.98%)
SFC:(칼럼: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35 ℃ (ee: 96.4%)
LCMS : (M+H: 275.1)
실시예
52: 화합물 70의 제조
아세톤 (140 mL) 및 H2O (14 mL) 중 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (14 g, 107 mmol, 1eq.)의 용액에 K2CO3 (22.1 g, 160 mmol, 1.5 eq.)을 첨가했다. 그 다음 2-페닐아세틸 염화물 (19.8 g, 128 mmol, 1.2 eq.)을 적가했다. 혼합물을 16 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:1)는, 개시 물질 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (150 mL)에 부었고, EtOAc (205 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 화합물 70-A (21 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
LCMS : (M+H: 250.1).
화합물 70-B의 제조
THF (무수, 100 mL) 중 화합물 70-A (9 g, 36.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NaH (1.04 g, 43.3 mmol, 1.2 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 75 ℃에서 12시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고, 수성 1M HCl을 첨가하여 pH를 3-4로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 화합물 70-B (9.5 g, 조)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
LCMS : (M+H: 204.1).
화합물 70-C의 제조
MeCN (90 mL) 중 화합물 70-B(9 g, 44.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 TEA (8.9 g, 8.86 mmol, 2.0 eq.) 및 EVK (4.4 g, 53.1 mmol, 1.2 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 75 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:1)는, 개시 물질은 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물 진공에서 농축하여 화합물 70-C (8.5 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
LCMS : (M+H: 288.1).
화합물 70-D의 제조
Na (768 mg, 33.4 mmol, 1.2 eq.)을 20 ℃에서 그리고 Na가 사라질 때까지 교반 MeOH (160 mL)에 많은 부분으로 첨가했다. 그 다음 화합물 70-C (8 g, 27.8 mmol, 1.0 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:1)는, 개시 물질은 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (160 mL)로 켄칭하고, EtOAc (300 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =100:1 내지 10:1)로 정제하여 화합물 70-D (3.6 g, 48% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 270.1).
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.28-7.34 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.49 (dd, J=4.03, 14.67 Hz, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 1.88 (t, J=1.28 Hz, 3H).
화합물 70-E의 제조
THF (무수, 30 mL) 중 화합물 70-D (1.5 g, 5.57 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 칼륨 ter-부톡시드 (6.68 mL, 6.68 mmol, 1.2 eq.THF 중 1 M)을 0 ℃에서 느리게 첨가했다. 수득한 갈색 용액을 15 ℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 메틸 요오드 (790 mg, 5.57 mmol, 1.0 eq.)을 상기 용액에 5 ℃에서 주사기로 첨가했다. 현탁액을 15 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물에 포화 NH4Cl (50 mL)을 첨가했다. 잔류물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 70-E (1.3 g, 86.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 284.1).
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.37-7.48 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.09-6.22 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 3H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.27-2.51 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.33-1.40 (m, 3H), 1.19-1.26 (m, 3H)
화합물 70-F의 제조
Na (0.36 g, 15.6 mmol, 3.4 eq.)을 25 ℃에서 그리고 Na가 사라질 때까지 교반 MeOH (15 mL)에 많은 부분으로 첨가하고, 그 다음 HCOOEt (20 mL) 중 화합물 70-E (1.3 g, 4.59 mmol, 1.0 eq.)을 상기 용액에 0 ℃에서 5분에 걸쳐 N2 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, AcOH을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, EtOAc (50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 (100 mL × 2), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 70-F (1.4 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 312.1)
화합물 70-G의 제조
EtOH (15 mL) 및 H2O (3 mL) 중 화합물 70-F (1.4 g, 4.49 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (312 mg, 4.49 mmol, 1.0 eq.)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 1:1)는, 개시 물질은 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 NaHCO3 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =20:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 70-G (1.3 g, 92.8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 309.1)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.11-7.26 (m, 5H), 6.09 (dd, J=2.6, 4.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=2.6, 18.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=4.2, 18.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.01-3.07 (m, 3H), 2.81 (d, J=16.4 Hz, 1H), 1.46-1.53 (m, 3H), 0.88-0.92 (m, 3H)
화합물 70-H의 제조
Na (485 mg, 21.07 mmol, 5.0 eq.)을 25 ℃에서 그리고 Na가 사라질 때까지 교반 MeOH (11 mL)에 많은 부분으로 첨가했다. 그 다음 화합물 70-G (1.3 g, 4.21mmol, 1.0 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:1)는, 개시 물질은 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (150 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 70-H (1.2 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 309.1).
화합물 70-
Ent1
및 70-
Ent2의
제조
하기 중 화합물 70-H (1.2 g, 3.89 mmol, 1.0 eq.)의 용액에: Tol.(20 mL)을 DDQ (1.14 g, 4.67 mmol, 1.2 eq.)을 느리게 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =20:1 내지 3:1)로 정제하여 조 라세미 생성물 (200 mg)을 무색 오일로서 얻었다. 잔류물을 prep-SFC (칼럼: AD(250 mm*30 mm; 10 um); 조건: Neu-EtOH; 유속: 80%)로 추가 정제하여 70- Ent1 (59 mg, 4.9 % 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 70- Ent2 (78 mg, 6.5 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
70-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.83 (s, 1H), 7.29-7.42 (m, 5H), 6.18 (dd, J=1.8, 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=1.8, 18.40 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=5.2, 18.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (Rt= 3.019, ee: 100%)
LCMS : (M+H: 307.1)
70-
Ent2에
대한 스펙트럼:
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.83 (s, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H), 6.18 (dd, J=1.8 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=1.8, 18.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=5.2, 18.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)
HPLC : (순도: 98.80%)
SFC : (Rt= 4.463, ee: 100%)
LCMS : (M+H: 307.1)
실시예
53.: 화합물 71-
Ent1
및 71-
Ent2의
제조
화합물 71-A의 제조
Pd/C (100 mg)을 피리딘 4 mL 및 MeOH 20 mL 중 화합물 70-D (1.0 g, 3.71 mmol, 1.0 eq)의 용액에 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 H2 (45 psi) 하에서 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 1:1, Rf = 0.5)는, 화합물 70-D의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 71-A (1.0 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.35-2.36 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 71-B의 제조
NaOMe (2 mL, 11.5 mmol, MeOH 중 5.4 M)을 HCOOEt 10 mL 중 화합물 71-A (1.0 g, 3.69 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 1:1, Rf = 0.2)는, 화합물 71-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, HOAc로 pH = 5로 조정하고, EtOAc (40 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 20 mL로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 71-B (700 mg, 67.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
화합물 71-C의 제조
하이드로클로라이드 하이드록실아민 (178 mg, 2.57 mmol, 1.1 eq)을 10 mL의 EtOH/H2O (V:V = 10:1) 중 화합물 71-B (700 mg, 2.34 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19334-118-1A)는, 화합물 71-B의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 71-C (500 mg, 83.8% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 297.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.22 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.03-7.05 (m, 2H), 3.55-3.56 (m, 2H), 3.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 1H), 2.30-2.31 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 71-D의 제조
NaOMe/MeOH (1.3 mL, 5.0 eq, 6.76 mmol, 5.4M)을 MeOH 5 mL 중 화합물 71-C (400 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS (19334-119-1A)는, 화합물 71-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 1N HCl로 pH = 7로 조정하고, EtOAc (20 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 71-D (110 mg, 84.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 297.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 6H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 4H), 1.24-1.27 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 3H).
화합물 71-
Ent1
및 71-
Ent2의
제조
DDQ (402 mg, 1.77 mmol, 1.5 eq)을 톨루엔 10 mL 중 화합물 71-D (350 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 1:1, Rf = 0.6)는, 화합물 71-D의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 pre-TLC PE/EtOAc =1:1로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10um), 조건: 0.1% NH3H2O ETOH)로 추가 분리하여 71- Ent1 (70 mg, 20.2% 수율) 및 71- Ent2 (70 mg, 20.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
71-
Ent1의
스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.45 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC ::(칼럼: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35 ℃ (ee: 99.78%)
LCMS : (M+H: 295.1).
71-
Ent2의
스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.46 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.42-2.44 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 99.45%).
SFC : (칼럼: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35 ℃ (ee: 98.72%).
LCMS : (M+H: 295.1).
실시예
54. 화합물 72
Ent1의
합성
화합물 72-A
Ent1의
제조
12-K (9.35 g, 30.5 mmol)을 THF (62.3 mL)에 용해시키고; 그 다음 헥스-1-엔-3-온 (3.59 g, 36.6 mmol) 및 하이드로퀴논 (67.2 mg, 610 umol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 교반하고, 3일 동안 광을 피했다. 반응을 1 N HCl (2 eq)로 희석했다. 30분 동안 교반한 후, 반응을을 첨가하여 염기성으로 만들고 10 N NaOH (4 eq)을 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, 반응을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 물질에 대해, 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물으로서 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피를 수행하여 72-A Ent1 (5.59 g, 60.8 % 수율)을 얻었다.
LCMS (M+H 302.2)
1H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 7.40 - 7.28 (m, 5H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 2.28 - 2.16 (m, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H)
72-B
Ent1의
제조
메탄올 (20.6 mL) 중 72-A Ent1 (5.59 g, 18.6 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 4.5 M, 13.2 mL, 59.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0-30%)을 용출액으로서 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 혼합된 분획을 재정제하고 (동일한 방법), 조합시켜 72-B Ent1 (4.36 g, 82.9 % 수율)을 얻었다.
LCMS (M+H 284.2)
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.40 - 7.28 (m, 5H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.68 - 2.44 (m, 4H), 2.43 - 2.23 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H)
72-C
Ent1의
제조
72-B Ent1 (2.06 g, 7.27 mmol)을 톨루엔과 공비시키고 그 다음 THF (65.0 mL)에 용해시켰다. 반응을 실온 수조로 냉각시키고, 반응에 t-BuOK (929.8 mg, 8.29 mmol)을 나누어서 첨가했다. 교반 1.5시간 후, 요오드화메틸 (511 uL, 8.21 mmol)을 적가했다. 교반 1일 후, 반응을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 72-C Ent1 (1.02 g, 47.2 % 수율)을 얻었다. 1H NMR에 의한 단일 부분입체이성질체.NMR (nOe)에 의해 확인된 구조.
LCMS (M+H 298.2)
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.45 (dd, J=2.3, 4.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=4.3, 16.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=2.0, 16.6 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (dd, J=7.3, 13.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J=3.0 Hz, 6H), 0.76 (t, J=7.4 Hz, 3H).
72-D
Ent1의
제조
72-C Ent1 (323.0 mg, 1.09 mmol)을 Boc2O (284.4 mg, 1.30 mmol) 및 Pd(OH)2/C (몇 밀리그램)과 함께 메탄올 (10.0 mL)에 용해시켰다. 용기를 진공처리하고 그 다음 수소로 5회 다시 충전했다. 반응을 (밸룬 압력) 하에서 밤새 수소화했다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 증발시켜 72-D Ent1 (366.9 mg, 109.5 % 수율 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+H 308.3)
72-E
Ent1의
제조
72-D Ent1 (366.9 mg, 1.19 mmol)을 에틸 포르메이트 (4.00 mL, 49.7 mmol)에 용해시켰다. 교반하면서 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 4.37 M, 1.09 mL, 4.76 mmol)을 느리게 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 아세트산 (273 uL, 4.77 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 72-E Ent1 (431.2 mg, 108.0 % 수율 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+H 336.3)
72-F
Ent1
+ 72-G
Ent1의
제조
에틸 알코올 (8.9 mL) 및 물 (0.44 mL) 중 72-E Ent1 (313.2 mg, 933.7 umol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (648.8 mg, 9.34 mmol)을 첨가했다. 용액을 환류 하에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하여 고체를 제공했다. 그 다음 고체를 포화 수성 탄산칼륨 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 혼합물 (232.8 mg)의 72-F Ent1 및 72-G Ent1을 얻었다.
LCMS (M+H 333.2, 233.1)
72-H
Ent1의
제조
72-F Ent1 및 72-G Ent1의 혼합물 (232.8 mg)을 DCM (4.0 mL)에 용해시키고, TFA (4.0 mL)을 첨가했다. 반응을 1.5시간 동안 교반하고 그 다음 증발 건조시켰다. DCM와 공비시킨 후, 잔류물을 DCM (8.0 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (141.8 uL, 1.50 mmol)을 첨가했다. 교반하면서 디이소프로필에틸아민 (524 uL, 3.00 mmol)을 첨가했다. Rt에서 3시간 동안 교반한 후, 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 중탄산나트륨으로 세정하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 메틸렌 염화물 중 0-20% 메탄올을 용출물로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 72-H Ent1 (214.9 mg, 72-E Ent1로부터 83.9 %)을 얻었다.
LCMS (M+H 275.1)
72-I
Ent1의
제조
메탄올 (10.0 mL) 중 72-H Ent1 (214.9 mg, 783.3 umol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 25%, 895.5 uL, 3.92 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 물로 희석하고, (NaOMe에 대한) 1 eq 1N HCl을 첨가했다. 휘발성물질을 감압 하에서 증발시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축시켜 72-I Ent1 (199.7 mg, 92.9 % 수율 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+H 275.1)
72
Ent1의
제조
72-I Ent1 (199.7 mg, 727.9 umol)을 톨루엔 (9.0 mL)에 용해시키고, DDQ (247.8 mg, 1.09 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60분 동안 가열 환류했다. 반응을 냉각시키고, 툴루엔으로 희석하고, 여과했다. 샘플을 분취 HPLC 이어서 SFC (칼럼: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 30% 메탄올 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 정제하여 72 Ent1 (16.2 mg, 8.2 %)을 얻었다.
72
Ent1에
대한 데이터:
HPLC (순도: 100%)
LCMS (M+H 273.1)
SFC (ee: 100%)
1 H NMR (400MHz, CD 3 OD ) δ: 7.67 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 5.77 (t, J=3.3 Hz, 1H), 5.72 (t, J=3.1 Hz, 0.5H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.37 (dd, J=3.0, 18.3 Hz, 0.5H), 4.03 (dd, J=3.5, 18.3 Hz, 0.5H), 3.92 (d, J=12.5 Hz, 0.5H), 3.65 (dd, J=3.5, 19.8 Hz, 0.5H), 3.03 (d, J=12.5 Hz, 0.5H), 2.52 (d, J=12.3 Hz, 0.5H), 2.19 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (s, 1.5H), 1.36 (s, 1.5H), 1.28 (s, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 3H). NMR은 회전이성질체의 1:1 혼합물과 일치한다.
실시예
55. 화합물 73
Ent1의
합성
화합물 73-A의 제조
12-B Ent1 (122.3 mg, 0.40 mmol, 하이드로클로라이드 염)을 먼저 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N NaOH 용액으로 세정했다. 유기물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 샘플을 톨루엔과 공비시키고 그 다음 THF (3.5 mL)에 용해시키고, 실온 수조에서 냉각시켰다. 반응에 t-BuOK (THF 중 1M, 454.5 uL, 0.454 mmol)을 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 아이오도에탄 (36 uL, 0.45 mmol)을 첨가했다. 1일 동안 교반한 후, 반응을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 73-A (22.5 mg, 18.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR에 의한 부분입체이성질체의 약 5:3 혼합물, 소량은 72-C Ent1이다.
LCMS (M+H 298.2)
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 3.69 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 6H), 0.75 (dt, J=3.4, 7.3 Hz, 3H). 샘플은 72-C와 비교하여 부분입체이성질체의 혼합물이다.
화합물 73-B의 제조
73-A (410.5 mg, 1.38 mmol)을 Boc2O (361.4 mg, 1.66 mmol) 및 Pd(OH)2/C (몇 mg)와 함께 메탄올 (12.7 mL)에 용해시켰다. 용기를 진공처리하고 그 다음 수소로 5회 다시 충전했다. 반응을 (밸룬 압력) 하에서 밤새 수소화했다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 증발시켜 73-B (457.8 mg, 107.9 % 수율 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+H-C4H8 252.1)
화합물 73-C의 제조
에틸 포르메이트 (5.0 mL, 62.2 mmol) 중 73-B (457.8 mg, 1.49 mmol)의 용액에 rt에서, 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 4.37 M, 1.36 mL, 5.94 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 희석하고, AcOH로 pH 5가 되도록 하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 73-C (431.2 mg, 86.2 %)를 얻었다.
LCMS (M+Na 358.1)
화합물 73-D 및 73-E의 제조
에틸 알코올 (12.2 mL) 및 물 (612 uL) 중 73-C (431.2 mg, 1.29 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (893.3 mg, 12.85 mmol)을 첨가했다. 용액을 환류 하에서 2.5시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하여 고체를 제공했다. 그 다음 고체를 포화 수성 탄산칼륨 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 73-D 및 73-E의 혼합물 (295.1 mg)을 얻었다.
LCMS (M+H 333.2, 233.1)
화합물 73-F의 제조
73-D 및 73-E의 혼합물 (295.1 mg)을 DCM (4.2 mL)에 용해시키고, TFA (5.1 mL, 66.4 mmol)을 첨가했다. 반응을 1.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서 반응을 증발 건조되고 그 다음 DCM와 공비시켰다. 잔류물을 DCM (10.2 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (180.6 uL, 1.91 mmol)을 첨가했다. 교반하면서 디이소프로필에틸아민 (665.4 uL, 3.81 mmol)을 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후 rt에서, 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 중탄산나트륨으로 세정하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 73- F (335.3 mg, 73-C로부터 94.6 % 수율)를 얻었다.
LCMS (M+H 275.2)
화합물 73-G의 제조
메탄올 (15.0 mL) 중 73-F (335.3 mg, 1.22 mmol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 25 %, 1.40 mL, 6.11 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 물로 희석하고, (NaOMe에 대한) 1 eq 1N HCl을 첨가했다. 휘발성물질을 감압 하에서 증발시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축시켜 73-G (314.3 mg, 93.9 % 수율)을 얻었다.
LCMS (M+H 275.2).
73
Ent1의
제조
73-G (314.3 mg, 1.15 mmol)을 톨루엔 (14.2 mL)에 용해시키고, DDQ (390.1 mg, 1.72 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 환류에서 60분 동안 가열시켰다. 샘플을 냉각시키고, 툴루엔으로 희석하고, 여과했다. 분취 HPLC로 분리하고, 이어서 제2 (비키랄) 분취 HPLC (칼럼: Waters Sunfire PREP C18 OBD 50x100mm, 5um; 방법: 15분에 걸쳐 95% 물/5% ACN (초기 조건) 내지0.1% TFA 중 40% 물/60% ACN (유량: 80mL/min) 그 다음 SFC (칼럼: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 25% 메탄올 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 정제하여 73 Ent1 (E1, 제1 용출) (7.2 mg, 2.3 % 수율)을 얻었고, 72 Ent1 (E2, 제2 용출) (10.1 mg, 3.2 % 수율)을 얻었다.
73
Ent1에
대한 데이터:
HPLC (순도: 97.5%)
LCMS (M+H 273.1)
SFC (ee: 100%)
1H NMR ( 400 MHz , CD 3 OD ) δ: 7.76 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 5.77 (t, J=3.4 Hz, 0.5H), 5.72 (t, J=3.3 Hz, 0.5H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.33 (dd, J=3.1, 18.2 Hz, 0.5H), 4.08 (dd, J=3.3, 18.3 Hz, 0.5H), 3.95 (d, J=12.5 Hz, 0.5H), 3.70 (dd, J=3.3, 19.8 Hz, 0.5H), 3.20 (d, J=12.8 Hz, 0.5H), 2.68 (d, J=12.5 Hz, 0.5H), 2.19 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.41 (s, 1.5H), 1.35 (s, 1.5H), 1.34 (d, J=1.3 Hz, 3H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H). NMR는 로마터의 1:1 혼합물과 일치한다.
실시예
56. 화합물 74
Ent1의
합성
74-B의 제조
비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 111.8 mL, 111.8 mmol)을 1시간에 걸쳐 THF (150.0 mL) 중 3-페닐프로판알 74-A (10.00 g, 74.53 mmol)에 -78 ºC에서 적가했다. 반응을 30분 동안 교반하고, 0 ºC로 가온시키고, 추가 30분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (500 mL)에 부었고, Et2O로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaCl, 건조된 (MgSO4)로 세정하고, 감압 하에서 농축하여 74-B (11.71 g, 96.9 % 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 5.92 (ddd, J=6.0, 10.5, 17.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J=6.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.73 (br s, 1H)
74-C의 제조
74-B (11.71 g, 72.2 mmol)을 DCM (300.0 mL)에 용해시켰다. 이것에 데스-마틴 페리오디난 (36.74 g, 86.6 mmol)을 나누어서 첨가했다. rt에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 티오황산나트륨으로 세정하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 샘플을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회 세정하고, 그 다음 포화 염화나트륨으로 1회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 샘플을 100 mL 에테르에 용해시키고, 여과했다. 유기물을 물로 2회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 샘플을 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 생성물 74-C (3.93 g, 34.0 % 수율)을 얻었다.
1H NMR ( 400 MHz , CDCl3 ) δ: 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.37 (dd, J=10.5, 17.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=0.6, 10.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 4H)
74-D
Ent1의
제조
12-K (2.00 g, 6.53 mmol)을 THF (13.3 mL)에 용해시키고; 그 다음 74-C (1.20 g, 7.52 mmol) 및 하이드로퀴논 (14.4 mg, 131 umol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 교반하고, 2일 동안 광을 피했다. 반응을 1 N HCl (2 eq)로 희석하고, 10 N NaOH (4 eq)을 첨가하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 물질에 대해 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0-30%)을 용출액으로 갖는 실리카상에서 크로마토그래피를 수행했다. 이러한 물질을 메탄올 (1.08 mL)에 용해시키고, 이것에 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 4.5 M, 691 uL, 3.11 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 74-D Ent1 (195.0 mg, 8.6 % 수율)을 얻었다.
LCMS (M+H 346.2)
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.04 (m, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.55 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.72 - 2.40 (m, 5H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)
74-E
Ent1의
제조
74-D Ent1 (195.0 mg, 564 umol)을 톨루엔과 공비시키고 그 다음 THF (5.0 mL)에 용해시켰다. 이것에 t-BuOK (76.0 mg, 677 umol)을 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸 (39.4 uL, 632 umol)을 첨가했다. 1일 동안 교반한 후, 반응을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 74-E Ent1 (64.8 mg, 31.9 % 수율)을 얻었다. 1H NMR에 의한 부분입체이성질체의 7.5:1 혼합물, 소량은 75-A Ent1이다. NMR (nOe)에 의해 확인된 구조.
LCMS (M+H 360.2)
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.27 - 7.01 (m, 5H), 5.33 (dd, J=2.5, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=4.0, 16.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.44 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.97 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)
74-F
Ent1의
제조
74-E Ent1 (201.7 mg, 561 umol)을 Boc2O (146.9 mg, 673 umol) 및 Pd(OH)2/C (몇 mg)와 함께 메탄올 (5.4 mL)에 용해시켰다. 용기를 진공처리하고 그 다음 수소로 5회 다시 충전했다. 반응을 (밸룬 압력) 하에서 밤새 수소화했다. 추가의 Boc2O (52 mg, 238 umol) 및 촉매 (몇 mg)를 첨가하고 (상기와 같은) 수소화를 계속했다. 4시간 후, 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 증발시켜 74-F Ent1 (259.1 mg, 125.0% 수율 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+Na 392.2)
74-G
Ent1의
제조
74-F Ent1 (259.1 mg, 701.2 umol)을 에틸 포르메이트 (1.81 mL, 22.44 mmol)에 용해시켰다. 이것에 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 4.37 M, 513.5 uL, 2.24 mmol)을 적가했다. 밤새 교반한 후, 반응을 물로 희석하고, (NaOMe에 대한) 1 eq AcOH을 첨가했다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 74-G Ent1 (159.0 mg, 57.0 %)을 얻었다.
LCMS (M+Na 420.2)
74-H
Ent1
및 74-I
Ent1의
제조
에틸 알코올 (3.8 mL) 및 물 (190 uL) 중 74-G Ent1 (159.0 mg, 400.0 umol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (278.0 mg, 4.00 mmol)을 첨가했다. 용액을 환류 하에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 고체를 제공했다. 그 다음 고체를 포화 수성 탄산칼륨 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 74-H Ent1 및 74-I Ent1의 혼합물 (135.3 mg)을 얻었다.
LCMS (M+H 395.2, 295.2)
74-J
Ent1의
제조
74-H Ent1 및 74-I Ent1의 혼합물 (135.3 mg)을 DCM (3.5 mL)에 용해시키고, TFA (3.5 mL)을 첨가했다. 반응을 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서 반응을 증발 건조되고, 그 다음 DCM와 공비시켰다. 잔류물을 DCM (6.0 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (65.2 uL, 689 umol)을 첨가했다. 교반하면서 디이소프로필에틸아민 (240.8 uL, 1.38 mmol)을 첨가했다. rt에서 1시간 후, 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 중탄산나트륨으로 세정하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 메틸렌 염화물 중 0-20% 메탄올을 용출물로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 74-J Ent1 (109.7 mg, 74-G Ent1로부터 81.5 %)를 얻었다.
LCMS (M+H 337.2)
74-K
Ent1의
제조
메탄올 (5.0 mL) 중 74-J Ent1 (109.7 mg, 326 umol)의 용액에 질소 하에서을 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 25%, 372.8 uL, 1.63 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 물로 희석하고, (NaOMe에 대한) 1 eq 1N HCl을 첨가했다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축시켜 74-K Ent1 (104.7 mg, 95.4 % 수율 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+H 337.2)
74
Ent1의
제조
74-K Ent1 (104.7 mg, 311.2 umol)을 톨루엔 (5.1 mL)에 용해시키고, DDQ (101.0 mg, 445 umol)을 첨가했다. 혼합물을 60분 동안 가열 환류했다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 여과하고, 농축했다. 잔류물을 그 다음 분취 HPLC로 정제하고, 그 다음 SFC (칼럼: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um; 보조-용매:CO2 중 35% 메탄올 (w/o 임의의 개질제) (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 분리하여 74 Ent1 (13.5 mg, 13.0 % 수율)을 얻었다.
74
Ent1에
대한 데이터:
HPLC (순도: 100%)
LCMS (M+H 335.2)
SFC (ee: 100%)
1H NMR ( 400 MHz , CD 3 OD ) δ: 7.75 (s, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 5.67 (t, J=3.4 Hz, 0.5H), 5.63 (t, J=3.3 Hz, 0.5H), 4.56 (d, J=12.3 Hz, 0.5H), 4.50 (dd, J=2.8, 19.8 Hz, 0.5H), 4.32 (dd, J=2.9, 18.4 Hz, 0.5H), 4.03 (dd, J=3.5, 18.3 Hz, 0.5H), 3.93 (d, J=12.5 Hz, 0.5H), 3.69 - 3.62 (m, 0.5H), 3.12 - 2.52 (m, 3H), 2.19 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.35 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.20 (d, J=3.0 Hz, 3H). NMR은 회전이성질체의 1:1 혼합물과 일치한다..
실시예
57. 화합물 75
Ent1의
합성
화합물 75-A
Ent1의
제조
12-B Ent1 하이드로클로라이드 염 (2.50 g, 8.17 mmol)을 먼저 에틸 아세테이트, 1N 수성 NaOH에 용해시켰다. 유기물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 물질을 그 다음 톨루엔과 공비시키고, THF (70.0 mL)에 용해시키고, 실온 수조에서 냉각시켰다. 반응에 t-BuOK (1.05 g, 9.40 mmol)을 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (1.12 mL, 9.40 mmol)을 첨가했다. 1일 후, 반응을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피으로 정제하여 75-A Ent1 (2.12 g, 72.2 % 수율)을 얻었다. 하기에 의한 단일 부분입체이성질체: 1
LCMS (M+H 360.2).
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 5.53 (dd, J=1.9, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=4.5, 16.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.84 (dd, J=1.6, 16.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.84 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.90 - 0.72 (m, 1H)
화합물 75-B
Ent1의
제조
75-A Ent1 (2.12 g, 5.90 mmol)을 Boc2O (1.87 g, 8.57 mmol) 및 Pd(OH)2/C (몇 mg)와 함께 메탄올 (50.0 mL)에 용해시켰다. 용기를 진공처리하고 그 다음 수소로 5회 다시 충전했다. 반응을 (밸룬 압력) 하에서 밤새 수소화했다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물으로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 75-B Ent1 (1.52 g, 69.7% 수율)을 얻었다.
LCMS (M+Na 392.2)
1H NMR ( 400 MHz , CDCl3 ) δ: 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 5.55 - 5.36 (m, 1H), 4.48 - 4.21 (m, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (br s, 9H), 1.30 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)
화합물 75-C
Ent1의
제조
에틸 포르메이트 (13.8 mL, 171.7 mmol) 중 75-B Ent1 (1.52 g, 4.11 mmol)의 용액에 rt에서, 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 4.37 M, 3.77 mL, 16.5 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3일 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 그 다음 아세트산 (941.1 uL, 16.45 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 75-C Ent1 (1.76 g, 107.7 % 수율)을 얻었다.
LCMS (M+Na 420.2)
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 14.81 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.74 - 5.59 (m, 1H), 4.54 - 4.27 (m, 1H), 3.86 - 3.62 (m, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 14H), 0.98 - 0.80 (m, 3H)
화합물 75-D
Ent1의
제조
에틸 알코올 (42.1 mL) 및 물 (2.11 mL) 중 75-C Ent1 (1.76 g, 4.43 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.08 g, 44.28 mmol)을 첨가했다. 용액을 환류 하에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 고체를 제공했다. 그 다음 고체를 포화 수성 탄산칼륨 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 물질을 DCM (51.6 mL)에 용해시켰다. 이것에, 교반하면서 Boc2O (1.21 g, 5.54 mmol) 및 그 다음 트리에틸아민 (1.28 mL, 9.24 mmol)을 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물으로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 75-D Ent1 (1.45 g, 83.1% 수율)을 얻었다.
LCMS (M+H 395.2).
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.94 (s, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 3H), 6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.94 - 5.82 (m, 1H), 4.58 - 4.32 (m, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 13H), 0.93 (s, 3H)
화합물 75-E
Ent1의
제조
75-D Ent1 (850.0 mg, 1.72 mmol, 80% 순도) (이전에 에테르와 공비시킴)의 에테르 (17.2 mL) 용액에 질소 하에서 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 25%, 1.97 mL, 8.62 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 에테르로 희석하고 그 다음 1N HCl 용액으로 2회 세정했다. 수성층을 조합시키고, 에테르로 추출하고, 조합된 유기층을 물 그 다음 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음 여과하고, 농축시켜 75-E Ent1 (725.2 mg, 106.9 % 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+Na 417.2).
화합물 75-F
Ent1의
제조
0 ℃에서 DMF (3.31 mL) 중 75-E Ent1 (150.3 mg, 381 umol)의 용액에, 1, 3-디브로모-5, 5-디메틸-이미다졸리딘-2, 4-디온 (63.0 mg, 220 umol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반했다. 피리딘 (1.69 mL, 21.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 50 ℃에서 밤새 가열시켰다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물으로서 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 75-F Ent1 (85.2 mg, 57.0 % 수율)을 얻었다.
LCMS (M+H 393.2).
1H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 5.90 - 5.74 (m, 1H), 4.53 - 4.28 (m, 1H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.25 - 3.01 (m, 2H), 2.72 - 2.50 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 12H), 1.25 (s, 3H)
화합물 75
Ent1의
제조
75-F Ent1 (85.2 mg, 217 umol)을 DCM (1.50 mL)에 용해시켰다. 이것에 트리플루오로아세트산 (1.50 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 증발로 제거하고, 이어서 디클로로메탄으로 공비증류시켰다 (2회). 샘플을 DCM (3.0 mL)에 용해시켰다. 이것에 교반하면서 아세트산 무수물 (31.0 uL, 328 umol) 이어서 디이소프로필에틸아민 (113.7 uL, 651 umol)을 첨가했다. 1시간 후, 반응을 증발 건조되고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 75 Ent1 (50.8 mg, 70.0 % 수율)을 얻었다.
75
Ent1에
대한 데이터:
HPLC (순도: 100%)
LCMS (M+H 335.1)
SFC (ee: 12-B Ent1의 ee를 기준으로 99.5 %)
1H NMR ( 400 MHz , CD 3 OD ) δ: 7.38 (s, 0.5H), 7.34 (s, 0.5H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.04 (t, J=3.3 Hz, 0.5H), 5.99 (t, J=3.3 Hz, 0.5H), 4.59 (dd, J=3.0, 19.8 Hz, 0.5H), 4.43 (d, J=12.5 Hz, 0.5H), 4.38 (dd, J=3.3, 18.3 Hz, 0.5H), 4.13 (dd, J=3.4, 18.4 Hz, 0.5H), 3.81 (d, J=12.8 Hz, 0.5H), 3.74 (dd, J=3.5, 19.8 Hz, 0.5H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (dd, J=4.3, 13.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J=12.8 Hz, 0.5H), 2.45 (d, J=12.3 Hz, 0.5H), 2.18 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 1.51 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 1.5H), 1.20 (s, 1.5H)
실시예
58. 화합물 76
Ent1의
합성
화합물 76-A
Ent1의
제조
72-C Ent1 (154.0 mg, 518 umol)을 함유하는 바이알에 무수 이소프로판올 (2.00 mL) 및 트리스(2, 2, 6, 6-테트라메틸-3, 5-헵탄디오네이토)망간(III) (31.3 mg, 51.8 umol)을 첨가했다. 용액을 질소에 의한 거품발생으로 10분 동안 탈기했다. 별도로, 이소프로판올 (1.00 mL) 중 페닐실란 (80.2 uL, 652 umol) 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (데칸 중 5.5 M, 170.4 uL, 0.937 mmol)을 유사한 방식으로 10분 동안 탈기했다. 제2 용액을 15분에 걸쳐 제1 주사기로 느리게 첨가했다. 1일 후, 용액을 농축시키고 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 76-A Ent1 (53.0 mg, 34.2 % 수율)을 얻었다. 부분입체선택도는 결정되지 않음.
LCMS (M+H 300.2)
화합물 76-B
Ent1의
제조
76-A Ent1 (53.0 mg, 177 umol)을 메탄올 (5.0 mL)에 용해시켰다. 이것에 Pd(OH)2/C (몇 mg)을 첨가했다. 반응을 진공처리하고, 그 다음 수소로 3회 다시 채웠다. 반응을 수소의 밸룬 압력 하에서 밤새 수소화했다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 이것을 그 다음 메탄올로 세정하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (2.00 mL)에 용해시키고, 이것에 Boc2O (47.9 mg, 219 umol) 및 그 다음 트리에틸아민 (50.1 uL, 361 umol)을 첨가했다. 1.5시간 동안 교반한 후, 샘플을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 76-B Ent1 (87.2 mg, 159.2 % 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+H 310.3)
화합물 76-C
Ent1의
제조
에틸 포르메이트 (2.20 mL, 27.3 mmol) 중 76-B Ent1 (42.0 mg, 136 umol)의 용액에 rt에서, 나트륨 메톡사이드 (311 uL, 4.37 M, 1.36 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1일 동안 교반하고 그 다음 55 °C에서 1일 동안 가열시켰다. 반응을 건조시켜, 샘플을 톨루엔에서 재현탁시키고, 물로 희석하고, 아세트산으로 pH 5로 만들고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 76-C Ent1 (41.5 mg, 90.6 % 수율 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+H 338.2)
화합물 76-D
Ent1
+ 76-E
Ent1의
제조
에틸 알코올 (1.17 mL) 및 물 (58.5 uL) 중 76-C Ent1 (41.5 mg, 123 umol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (85.5 mg, 1.23 mmol)을 첨가했다. 용액을 환류 하에서 1.5시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 고체를 제공했다. 그 다음 고체를 포화 수성 탄산칼륨 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 76-D Ent1 및 76-E Ent1의 혼합물 (26.0 mg)을 얻었다.
LCMS (M+H 335.1, 235.1)
화합물 76-F
Ent1의
제조
76-D Ent1 및 76-E Ent1의 혼합물 (26.0 mg)을 DCM (1.00 mL)에 용해시키고, TFA (1.00 mL)을 첨가했다. 반응을 2시간 동안 교반하고, 이 시점에서 반응을 증발 건조되고 그 다음 DCM와 공비시켰다. 잔류물을 DCM (2.00 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (11.0 uL, 117 umol)을 첨가했다. 교반하면서 디이소프로필에틸아민 (40.7 uL, 233 umol)을 첨가했다. rt에서 2시간 후, 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 76-F Ent1 (17.4 mg, 51.1 % from 76-C Ent1).
LCMS (M+H 277.2)
화합물 76-G
Ent1의
제조
메탄올 (2.00 mL) 중 76-F Ent1 (17.4 mg, 63.0 umol)의 용액에 질소 하에서을 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 25%, 72.0 uL, 314.80 umol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 물로 희석하고, 1 eq 1N HCl을 첨가했다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축시켜 76-G Ent1 (17.0 mg, 97.7 % 수율 조물질)을 얻었다.
LCMS (M+H 277.2)
화합물 76
Ent1의
제조
76-G Ent1 (17.0 mg, 61.5 umol)을 톨루엔 (1.00 mL)에 용해시키고, DDQ (20.0 mg, 88.0 umol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하고, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 여과하고, 농축했다. 잔류물을 그 다음 메틸렌 염화물 중 0-20% 메탄올을 용출액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 화합물을 SFC (칼럼: CHIRALPAK OX-H 30x250mm, 5um; 보조-용매:CO2 중 35% 메탄올 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 추가 정제하여 76 Ent1 (6.6 mg, 39.0 %)을 얻었다.
76
Ent1에
대한 데이터:
HPLC (순도: 99.6%)
LCMS (M+H 275.2)
SFC (ee: 100 %)
1H NMR ( 400 MHz , CD 3 OD ) δ: 7.70 (s, 0.6H), 7.69 (s, 0.4H), 4.76 (td, J=2.2, 13.2 Hz, 0.4H), 4.52 (dd, J=1.8, 12.5 Hz, 0.6H), 4.11 (td, J=2.2, 13.4 Hz, 0.6H), 3.84 (dd, J=1.8, 13.1 Hz, 0.4H), 3.10 (dt, J=3.4, 13.0 Hz, 0.6H), 3.02 (d, J=13.1 Hz, 0.4H), 2.56 (dt, J=4.5, 12.4 Hz, 0.4H), 2.49 (br d, J=12.3 Hz, 0.6H), 2.17 (s, 1.8H), 2.13 (s, 1.2H), 2.12 - 1.44 (m, 5H), 1.30 (s, 1.2H), 1.25 (s, 1.8H), 1.18 (s, 3H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 3H). 1H NMR은 회전이성질체의 6:4 혼합물을 제안한다.
실시예
59. 화합물 77-
Ent1
및 77-
Ent2의
합성
화합물 77-A의 제조 절차
질소 하 -78C에서의 LDA (0.44 M, 17.35 mL)의 용액을 THF (46.27 mL) 중 화합물 69-E (1.98 g, 6.94 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78C에서 첨가했다. 30분 후, 트리메틸실릴 염화물 (979.88 mg, 9.02 mmol, 1.14 mL)을 주사기로 용액에 빠르게 첨가했다. 냉각욕을 그 다음 제거하고, 반응을 60분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용액을 그 다음 EtOAc (150 ml) 및 NaHCO3 (150 ml) 사이에서 분할시켰다. 층의 분리 후, 수성층을 EtOAc (2x150 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 이러한 물질을 그 다음 아세토니트릴 (70 mL)에 용해시키고, 혼합물을 진공처리하고, 질소로 다시 채웠다 (3x). 팔라듐(II) 아세테이트 (1.87 g, 8.33 mmol)을 그 다음 한번에 첨가하고, 플라스크를 다시 진공처리하고, 질소로 다시 채웠다 (3x). 혼합물을 그 다음 실온에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 그 다음 셀라이트를 통해 여과하고 이것을 그 다음 EtOAc로 세정하고, 용액을 농축했다. 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 화합물 77-A (1.85 g, 6.53 mmol, 94% 수율)을 갈색 고체로서 제공하고고, 이것을 있는 그대로 사용했다. 작은 샘플 (~150 mg)을 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)로 정제하고 그 다음 키랄 SFC 분리에 제공하여 77A-ent-1 (28.6 mg, Rt = 2.73 min) 및 77A- ent -2 (28.5 mg, Rt = 3.33 min)을 얻었다. SFC 조건:칼럼: CHIRALCEL IC 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 40% 메탄올 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi.
77A-
Ent
-1에 대한 데이터
HPLC : (순도: 97%)
LCMS : (M+H = 284.1)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.33 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 3H), 2.42-2.26 (m, 2H), 1.86 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3H).
77A-
Ent
-2에 대한 데이터
HPLC : (순도: 98%)
LCMS : (M+H = 284.1)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.33 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=7.2, 13.4 Hz, 1H), 3.63-3.41 (m, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.5 Hz, 3H).
화합물 77-B의 제조 절차
화합물 77-A (750.00 mg, 2.65 mmol)을 THF (26.50 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. [비스(트리메틸실릴)아미노]리튬 (1 M, 26.47 mL)의 용액을 그 다음 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 60분 동안 교반하고 그 다음 0 ℃로 가온시키고, 60분 동안 교반한 후, -78 ℃로 냉각시켰다. 요오드화메틸 (12.77 g, 89.99 mmol, 5.60 mL)을 그 다음 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 교반하고 그 다음 실온으로 느리게 가온시키고, 밤새 교반했다. 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 희석했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 77-B (443.5 mg, 56% 수율)을 소량의 개시 물질 함유 고체로서 얻었다. 이러한 물질을 추가 정제없이 사용했다.
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.76 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.44 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.46 (dd, J=2.4, 13.4 Hz, 1H), 2.06-2.05 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.81 (ddd, J=2.4, 6.9, 13.9 Hz, 1H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 3H), 0.54 (s, 3H).
화합물 77-C의 제조 절차
피리딘 (1.40 mL) 및 탄소 테트라염화물 (2.80 mL) 중 화합물 77-B (312.00 mg, 1.05 mmol)의 용액에 요오드 (798.84 mg, 3.15 mmol)을 첨가하고, 용액을 60 ℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, DCM (2x50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 그 다음 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 화합물 77-C (340.00 mg, 76.5% 수율)을 황색 포옴으로서 소량의 모노메틸화된 물질 77-D와 함께 얻었다. 물질을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.16 (dd, J=1.1, 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.55 (dt, J=6.9, 12.2 Hz, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 2.54 (dd, J=2.0, 13.3 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.81 (br dd, J=7.4, 13.4 Hz, 1H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
화합물 77-
Ent1
및 77-
Ent2의
제조 절차
화합물 77-C (200.00 mg, 472.49 umol), 아연 시아나이드 (166.45 mg, 1.42 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (109.20 mg, 94.50 umol)을 DMF (6.75 mL)에 용해시켰다. 바이알을 10분 동안 질소로 살포하고, 반응을 80 ℃에서 40분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 물로 세정하고 그 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 물질을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 백색 고체를 제공하고, 이것을 그 다음 키랄 SFC로 분리하여 77- Ent1 (29.8 mg, Rt = 3.09 min) 및 77- Ent -2 (26.9 mg, Rt = 4.90 min)을 얻었다. 키랄 SFC 조건:칼럼: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um.방법: CO2 중 15% 메탄올 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi.
77-
ent
-1에 대한 데이터
HPLC : (순도: 98%)
LCMS : (M+H = 323.1)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.56 (dt, J=6.7, 12.2 Hz, 1H), 3.44 (qd, J=7.3, 13.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=2.1, 13.1 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J=6.7, 11.6, 13.4 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J=1.8, 6.7, 14.0 Hz, 1H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
77-
ent
-2에 대한 데이터
HPLC : (순도: 99%)
LCMS : (M+H = 323.1)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.56 (dt, J=6.7, 12.2 Hz, 1H), 3.44 (qd, J=6.9, 14.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=2.4, 13.4 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J=7.3, 12.2, 14.0 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J=2.1, 6.6, 13.9 Hz, 1H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
실시예
60. 화합물 78-
Ent1
및 78-
Ent2의
합성
화합물 78-A의 제조 절차
THF (1.91 mL) 중 화합물 69-D (100.00 mg, 352.90 umol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1 M, 423.48 uL)을 0 ℃에서 느리게 첨가했다. 수득한 용액을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 아이오도메탄 (50.09 mg, 352.90 umol, 22 uL)을 그 다음 첨가하고 현탁액을 실온으로 느리게 가온시키고, 이 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 염화물의 첨가로 켄칭하고, EtOAc로 희석했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
LCMS : (M+H=298.2)
화합물 78-B의 제조 절차
화합물 78-A (105 mg, 353.07 umol)을 에틸 포르메이트 (523.11 mg, 7.06 mmol, 568.60 uL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 5.4 M, 261.53 uL)으로 처리했다. 30분 후, 백색 고체 형성하고 혼합물을 톨루엔 (5.00 mL)로 희석하고, 추가 3시간 동안 교반했다. 그 다음 물, 이어서 아세트산을 첨가하여 pH를 ~5로 조정했다. 에틸 아세테이트를 그 다음 첨가하고 층을 분리했다. 유기상을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 이러한 물질을 그 다음 에탄올 (3.34 mL) 및 물 (166.83 uL)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (243.45 mg, 3.50 mmol, 145.78 uL)을 첨가했다. 용액을 환류에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 그 다음 제거하여 고체를 제공했다. 그 다음 고체를 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층을 물로 세정하고 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 이러한 물질 (78-B)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
LCMS : (M+H=323.1)
화합물 78-C의 제조 절차
에테르 (3.51 mL) 중 화합물 78-B (113.00 mg, 350.50 umol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 메톡사이드 (4.37 M, 400.46 uL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 에테르로 희석하고 그 다음 5% HCl 용액 (2x)로 세정했다. 수성층을 조합시키고, 에테르 (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 그 다음 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축했다. 황색 포옴 (78-C)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
LCMS : (M+H=323.1)
화합물 78-
Ent1
및 78-
Ent2의
제조 절차
화합물 78-C (113 mg, 350.50 umol)을 톨루엔 (3.51 mL)에 용해시키고, DDQ (87.52 mg, 385.55 umol)을 첨가했다. 혼합물을 60분 동안 100 ℃로 가열시키고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응을 여과하고, 농축했다. 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헵탄, 12g 칼럼)으로 정제했다. 생성물을 황백색 고체로서 단리하고, 그 다음 SFC로 분리하여 78- ent1 (17.3 mg, Rt = 2.26 min) 및 78-ent-2 (17.4 mg, Rt = 2.89 min)을 황갈색 고체로서 제공했다. 키랄 SFC 조건:칼럼: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um.방법: CO2 중 35% 메탄올 (w/o 임의의 개질제) (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi).
78-
Ent1에
대한 데이터
HPLC : (순도: 95%)
LCMS : (M+H = 321.1)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 3H), 6.20 (dd, J=1.8, 5.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=2.4, 18.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=4.9, 18.3 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H).
78-
Ent2에
대한 데이터
HPLC : (순도: 97%)
LCMS : (M+H = 321.2)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.20 (dd, J=2.1, 5.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=1.8, 18.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=5.5, 18.3 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H).
실시예
61: 화합물 79의 합성
DCM (2.89 g, 34.08 mmol, 2.18 mL) 중 화합물 47-C Ent1 (124.00 mg, 568.05 umol)의 용액에 트리에틸아민 (172.44 mg, 1.70 mmol, 236.22 uL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 C으로 냉각시키고, (2, 2, 2-트리플루오로아세틸) 2, 2, 2-트리플루오로아세테이트 (131.24 mg, 624.86 umol, 86.91 uL)을 적가하면서 교반했다. 혼합물을 실온으로 느리게 가온시키고, 2시간 동안 교반했다. EtOAc를 첨가하고, 그 다음 NaHCO3(aq), H2O, 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C-18)로 정제하여 화합물 79 (50.7 mg, 28% yld)을 황백색 고체 분말로서 얻었다.
LCMS: ESI-MS (M-H) - : 313
1 H NMR ( 500 MHz , 클로로포름-d) δ 7.41-7.50 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 0.34H), 4.53 (dd, J=1.83, 12.82 Hz, 0.69H), 4.22-4.28 (m, 0.68H), 3.81 (br d, J=13.43 Hz, 0.33H), 3.17 (ddd, J=3.66, 12.21, 14.04 Hz, 0.70H), 3.09 (d, J=13.43 Hz, 0.33H), 2.71-2.80 (m, 0.36H), 2.69 (d, J=12.21 Hz, 0.68H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.73-1.89 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 6H), 1.12-1.15 (m, 3H)
실시예
62: 화합물 80의 합성
단계 1: 화합물 80-A의 제조
바이알에 화합물 39-C Ent 1 (180.31 mg, 818.45 umol), 나트륨 tert-부톡시드 (163.86 mg, 1.71 mmol), RuPhos (31.83 mg, 68.20 umol), RuPhos Pd G3 (57.04 mg, 68.20 umol) 및 디옥산 (1.42 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 질소로 살포하고, 5-브로모-2-메틸-피리미딘 (118.00 mg, 682.04 umol)을 첨가했다. 반응을 100 ℃에서 2시간 동안 가열시켰다. EtOAc를 첨가하고, 그 다음 1N HCL(aq.)로 세정하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 구배 용출 0 내지 100% EtOAc:헵탄으로 정제하여 조 화합물 80-A (63 mg)을 황갈색 오일로서 얻었다. 조 물질을 이월시켰다.
LCMS: ESI-MS (M+H)+ : 313.1
단계 2: 화합물 80-B의 제조
에테르 (1.43 g, 19.32 mmol, 2.02 mL) 중 화합물 80-A (63.00 mg, 201.66 umol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (4.37 M, 230.73 uL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 에테르를 첨가하고 그 다음 1N HCl ( Aq .) 용액으로 세정하고, 에테르로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물 (황색 오일)을 추가 정제없이 이월시켰다.
LCMS: ESI-MS (M+H)+ : 313.1.
단계 3: 화합물 80의 제조
톨루엔 (1.75 g, 19.01 mmol, 2.01 mL) 중 화합물 80-B (63.00 mg, 201.66 umol)의 용액에 DDQ (59.51 mg, 262.16 umol)을 첨가했다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하고, 그 다음 NaHCO3( Aq .) 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C-18)로 정제하여 화합물 80 (20.1 mg, 32% yld)을 황백색 분말로서 얻었다.
LCMS: ESI-MS (M+H)+ : 311.1.
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ 8.64 (s, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 4H), 1.16 (s, 3H)
실시예
63: 화합물 81-
Ent1의
합성
화합물 51-N-
Ent1
및 52-A-
Ent1의
제조
CH2Cl2 100 mL 중 51-K Ent1 (51-B 내지 51-C의 전환에서 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 (R)-1-페닐에탄-1-아민 대신에 사용하여 51-K-Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 수득됨) (3.0 g, 12.85 mmol, 1.0 eq)의 용액에 MeSO3H (16.0 g, 167 mmol, 13.0 eq)을 첨가하고, 이어서 NaN3 (1.7 g, 25.7 mmol, 2.0 eq)을 5 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반되도록 했다. LCMS (19334-152-1A)에 대해 검출된 반응은, 거의 원하는 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 150 mL에 부었고, CH2Cl2 (150 mL x 2)로 추출했다. 유기상을 염수 (150 mL)로 세정했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 51-N- Ent1 및 52-A- Ent1의 혼합물 (2.0 g, 62.7% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 249.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 11.74-1.75 (m, 1H), 1.63-1.64 (m, 1H), 1.35-1.37 (m, 3H), 1.21-1.23 (m, 3H), 0.95-1.04 (m, 3H).
화합물 81-A 및 81-B의 제조
BH3.Me2S (2.2 mL, 10 M/L, 21.7 mmol, 3.0 eq)을 THF 50 mL 중 화합물 51-N- Ent1 및 52-A- Ent1 (1.8 g, 7.25 mmol, 1.0 eq)의 용액에 25 ℃에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 85 ℃에서 14시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.5)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을으로 켄칭하고 메탄올 50 mL, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 (CH2Cl2:MeOH (20:1 내지 5:1))로 정제하여 화합물 81-A 및 81-B 의 혼합물 (150 mg, 27.8% 수율)을 황색 고체로서 얻었고
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.01 (s, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 1H), 1.99―2.03 (m, 1H), 1.80-1.82 (m, 1H), 1.43-1.46 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
화합물 81-C 및 81-D의 제조
MeOH 20 mL, Boc2O (893 mg, 4.10 mmol, 1.1 eq) 중 81-A 및 81-B (800 mg, 3.41 mmol, 1.0 eq)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIEA (879 mg, 6.82 mmol, 2.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 화합물 81-C 및 81-D (800 mg, 70.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 335.2).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.17-3.31 (m, 3H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 2H), 1.46-1.47 (m, 10H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
화합물 81-E 및 81-F의 제조
NaOMe/MeOH (2.2 mL, 5.0 eq, 11.96 mmol, 5.4M)을 MeOH 10 mL 중 화합물 81-C 및 81-D (800 mg, 2.39 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 이것을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는, 화합물 81-C 및 81-D의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 1N HCl로 pH = 5로 조정하고, EtOAc (40 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 81-E 및 81-F의 혼합물 (600 mg, 75.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS:(M-56:279.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 3.97-4.00 (m, 1H), 3.88-3.89 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 3H), 2.84-2.97 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 18H), 1.18-1.19 (m, 6H), 1.12-1.14 (m, 3H), 0.87-1.90 (m, 3H).
화합물 81-G 및 81-H의 제조
DDQ (509 mg, 2.24 mmol, 1.5 eq)을 10 mL 톨루엔 중 화합물 81-E 및 81-F (500 mg, 1.50 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 110 ℃에서 4시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.7)는, 화합물 81-E 및 81-F의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 pre-TLC PE/EtOAc =3:1로 정제하여 화합물 81-G 및 81-H (400 mg, 80.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.61-3.77 (m, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 3H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.20-1.22 (m, 10H), 1.18-1.19 (m, 3H), 1.09-1.10 (m, 3H).
화합물 81-I 및 81-J의 제조
HCl/EtOAc (4 mL, 4M)을 EtOAc 4 mL 중 화합물 81-G 및 81-H (400 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq)의 용액에 5 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0.1)는, 화합물 81-G 및 81-F의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 화합물 81-I 및 81-J (320 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 10.34 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.30-3.39 (m, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.00-2.26 (m, 5H), 1.54 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
81-
Ent1의
제조
THF 1 mL 중 81-I 및 81-J (20 mg, 0.074 mmol, 1.0 eq), 2, 2-디플루오로에틸 트리플루오로- 메탄설포네이트 (31 mg, 0.149 mmol, 2.0 eq), DIEA (28 mg, 0.222 mmol, 3.0 eq)의 혼합물.혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS (19441-83-1A)는, 화합물 81-I 및 81-J의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 prep-TLC (PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 잔류물을 얻었고, 이것을 SFC (첫 번째 시간: 칼럼: OJ (250mm*30mm, 5um), 조건: Neu-IPA; 두 번째 시간: 칼럼: C2 (250mm*30mm, 10um), Neu-IPA; 세 번째 시간: 칼럼: IC(250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-IPA)로 추가 정제하여 81- Ent1 (11 mg, 50.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.31 (s, 1H), 5.65-5.95 (m, 1H), 2.97-2.98 (m, 2H), 2.93-2.96 (m, 2H), 2.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC ::(칼럼: Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35 ℃, ee: 85.7%).
LCMS : (M+H: 297.1).
실시예
64: 화합물 82-
Ent1의
합성
화합물 81-C는 prep-HPLC 분리를 사용하는 정제로 81-C 및 81-D의 혼합물로부터 수득될 수 있다 (이동상 A: 물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 100*19mm*5um, 검출 파장: 220 nm)로 정제하여 화합물 81-C을 황색 고체로서 얻었고, 81-D을 얻었다.
LCMS : (M+H: 335.1).
81C에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 3H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 1H), 1.90-2.08 (m, 2H), 1.46-1.47 (m, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
81-D에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.01 (s, 1H), 4.86-5.01 (m, 1H), 3.71-4.13 (m, 1H), 3.31-3.58 (m, 4H), 2.98-3.02 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
화합물 81-E의 제조
NaOMe/MeOH (0.6 mL, 5.0 eq, 2.98 mmol, 5.4M)을 MeOH 2 mL 중 화합물 81-C (200 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 이것을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는, 화합물 81-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 10 mL에 부었고, 1N HCl로 pH = 7로 조정하고, EtOAc (20 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 81-E (150 mg, 75.0% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 4.85-5.01 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.43-3.46 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 3H), 3.13-3.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.19-1.24 (m, 3H), 1.11-1.12 (m, 3H), 0.82-0.97 (m, 3H).
화합물 81-G의 제조
DDQ (152 mg, 0.67 mmol, 1.5 eq)을 톨루엔 3 mL 중 화합물 81-E (150 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하고, 110 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.6)는, 화합물 81-E의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 pre-TLC PE/EtOAc =3/1로 정제하여 화합물 81-G (100 mg, 67.1% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.26 (s, 1H), 3.64-3.85 (m, 1H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 1H), 1.93-1.94 (m, 1H), 1.76-1.78 (m, 1H), 1.59-1.62 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
화합물 81-I의 제조
HCl/EtOAc (2 mL, 4M)을 EtOAc 2 mL 중 화합물 81-G (100 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq)의 용액에 5 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.1)는 화합물 81-G의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 화합물 81-I (70 mg, 수율 86.7%)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 9.95 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.20 (br, s, 2H), 2.02 (br, s, 2H), 1.85 (br, s, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.26-1.28 (m, 4H), 1.11 (s, 3H).
화합물 81-
Ent1의
제조
AcCl (25 mg, 0.32 mmol, 1.5 eq)을 CH2Cl2 2 mL 중 화합물 81-I (70 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq), DIEA (82 mg, 0.63 mmol, 3.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 81-I의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 prep-TLC (CH2Cl2/MeOH = 20/1)로 정제하여 81- Ent1 (23 mg, 32.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , Methanol-d 4 ) δ: 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.73-3.97 (m, 2H), 3.47-3.62 (m, 2H), 2.11 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.71-2.00 (m, 5H), 1.32 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 99.05%)
SFC ::(칼럼: Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 5%의 B, 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35 ℃ (ee: 96.6%)
LCMS : (M+H: 275.0).
실시예
65: 화합물 168-
Ent1의
합성
디옥산 (3 mL) 중 12-J- Ent1 (100 mg, 0.39 mmol, 1.0eq.) 및 4-클로로-6-메틸피리미딘 (150 mg, 1.17 mmol, 3.0 eq)의 용액에 DIPEA (150 mg, 1.17 mmol, 3.0 eq.)을 10-18 oC에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는, 상기 표적 생성물이 수득되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 pre-HPLC (물 (0.05%HCl)-ACN (칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, 유속 ml/min:25)로 정제하여 168- Ent1 (Rt = 4.159 min, 41 mg, 수율: 38.4 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
168-
Ent1에
대한 스펙트럼:
1 H NMR: ( 400 MHz , METHANOL-d4) δ: 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.98 (m, 1H), 6.98-7.27 (m, 1H), 5.21-5.51 (m, 1H), 4.26-4.54 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.62 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.31 (dd, J = 4.33, 11.3 Hz, 1H), 1.79-2.00 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 95.4%).
LCMS : (M+H: 311.0).
SFC 조건: (칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um, 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA), 구배: 5분 내에 5% 내지 40%의 B 및 3분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 5%의 B, 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃, ee: 100 %)
실시예
66: 화합물 83-
Ent1의
합성
디옥산 (3 mL) 중 12-J- Ent1 (95mg, 0.37 mmol, 1.0eq.) 및 4-클로로-2-메틸피리미딘 (143 mg, 1.12 mmol, 3.0 eq)의 용액에 DIPEA (145 mg, 1.12 mmol, 3.0 eq.)을 10-18 oC에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는, 상기 표적 생성물이 수득되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 pre-HPLC (물 (0.05%HCl)-ACN (칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, 유속 ml/min:25)로 정제하여 83- Ent1 (Rt = 3.986 min, 16 mg, 수율: 15% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
83- Ent1에 대한 스펙트럼
1 H NMR: ( 400 MHz , METHANOL-d 4 ) δ: 8.64 (d, J = 11.00 Hz, 1H), 7.76-7.93 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.14-5.54 (m, 1H), 4.18-4.57 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.91-3.06 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.24-2.36 (m, 1H), 1.82-2.00 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.22-1.25 (m, 3H), 1.13 (s, 3H) .
HPLC : (순도: 97.5%).
LCMS : (M+H: 311.0).
SFC 조건: (칼럼: ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D., 5um, 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA), 구배: 5분 내에 5% 내지 40%의 B 및 3분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 5%의 B, 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 45 ℃, ee: 100%)
실시예
67: 화합물 84-
Ent1
및 84-
Ent2의
합성
화합물 84-B의 제조 절차
화합물 84-A 은 화합물 60-E에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 수득될 수 있다.
피리딘/THF의 혼합물 용매 (480 mL, 1/5, v/v) 중 화합물 84-A (20 g, 49.32 mmol, 1.0 eq., 80% 순도)의 용액에 10% 건조 Pd/C (5.0 g)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 몇 번 퍼지했다. 수득한 혼합물을 H2 (50 psi) 하에서 35 ℃에서 24시간 동안 교반했다. LCMS는, 개시 물질 완전히 소비되었고 원하는 화합물 MS 값이 검출되었음을 나타내었다. 그 다음 반응 혼합물을 패드의 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (800 mL)로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc의 혼합물 용매 (200 mL, 6/1, v/v)로 분쇄하고, 여과시켜 화합물 84-B (14 g, 87% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 직접 사용했다.
LCMS : (M+Na:430.1).
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.62-7.61 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 4.57-4.44 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.77-2.2.71 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H).
화합물 84-C의 제조 절차
질소 하에서 -78C의 LDA (0.44 M, 127 mL)의 용액을 THF (127 mL) 중 84-B (20.73 g, 50.87 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78C에서 캐뉼라를 통해 첨가했다. 60분 후, 트리메틸실릴 염화물 (7.18 g, 66.13 mmol, 8.35 mL)을 주사기로 용액에 첨가했다. 냉각욕을 그 다음 제거하고, 반응을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용액을 그 다음 EtOAc (250 ml) 및 NaHCO3 (250 ml) 용액 사이에서 분할시켰다. 층의 분리 후, 수성층을 EtOAc (2x75 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 이러한 물질을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 잔류물을 아세토니트릴 (510 mL)에 용해시키고, 혼합물을 진공처리하고, 질소로 다시 채웠다 (3x). 팔라듐(II) 아세테이트 (13.70 g, 61.04 mmol)을 그 다음 한번에 첨가하고, 플라스크를 다시 진공처리하고, 질소를 다시 채웠다 (3x). 혼합물을 그 다음 실온에서 20시간 동안 교반했다. 혼합물을 그 다음 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정했다. EtOAc 용액을 그 다음 농축했다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 84-C (13.30 g, 32.80 mmol, 64.5% 수율)을 백색 고체로서 제공했다.
LCMS : (M+H: 406.3).
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.76 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.54-6.47 (m, 2H), 6.34 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.40 (dt, J=7.0, 12.0 Hz, 1H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H).
화합물 84-D의 제조 절차
화합물 84-C (3.10 g, 7.65 mmol)을 THF (41 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. [비스(트리메틸실릴)아미노]리튬 (1.0 M, 14.92 mL)의 용액을 그 다음 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 60분 동안 교반하고 그 다음 0 ℃로 가온시키고, 60분 동안 교반한 후, -78 ℃로 냉각시켰다. 요오드화메틸 (36.89 g, 259.93 mmol, 16.18 mL)을 그 다음 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 느리게 가온시키고, 밤새 교반했다. 반응을 sat aq. 암모늄 염화물로 켄칭하고, EtOAc로 희석했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 84-D를 갈색 고체로서 (2.1 g, 65% 수율)로서 제공했다.
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.82 (d, J=9.77 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 5H), 6.53-6.47 (m, 2 H), 6.44 (d, J=10.38 Hz, 1H), 4.97 (d, J=14.04 Hz, 1H), 4.45 (d, J=14.04 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (dd, J=12.82, 6.71 Hz, 1H), 3.43 (td, J=12.36, 7.02 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=13.43, 2.44 Hz, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.72 (ddd, J=13.58, 6.56, 2.44 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.51 (s, 3H).
화합물 84-E의 제조 절차
화합물 84-D (2.10 g, 5.01 mmol)을 에탄올 (100 mL)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 (533.16 mg, 501.00 umol)을 첨가했다. 혼합물을 질소로 탈기시키고 그 다음 수소의 밸룬 하에서 배치했다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고 그 다음 질소로 씻어 내고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축했다. 이러한 전류물을 그 다음 TFA (28.54 g, 250.50 mmol, 19.2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 4시간 동안 50 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (10-65%의 [1:1 EtOAc/EtOH 혼합물] : 헵탄)로 정제하여 84-E을 황백색 고체 (1.23 g, 90% 수율)로서 제공했다.
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.34-7.27 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.01 (br s, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.01-2.82 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1 H), 2.62-2.41 (m, 2H), 2.11 (d, J=6.71 Hz, 1H), 1.73 (d, J=12.82 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.21 (s, 3H).
화합물 84-F의 제조 절차
톨루엔 (16.4 mL) 중 화합물 84-E (1.23 g, 4.53 mmol), PPTS (342 mg, 1.36 mmol), 및 에틸렌 글리콜 (3.28 mL)의 혼합물을 딘-스탁 장치로 16시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (2x), 염수 (2x)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 물질을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 ( [1:1 EtOAc/EtOH] : 헵탄의 10-75%)로 정제하여 84-F을 황백색 고체 (793.00 mg, 56% 수율)로서 얻었다.
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.67-7.61 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.09-3.89 (m, 4H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1 H), 2.87 (dt, J=14.37, 3.48 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.84 (dt, J=13.43, 3.33 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.53 (s, 3H).
화합물 84-G의 제조 절차
수소화나트륨 (38.05 mg, 951.14 umol, 60% 순도)을 질소 하에서 오븐 건조된 바이알에 첨가하고, THF (2.4 mL)에 용해시키고 그 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 화합물 84-F (150 mg, 475.57 umol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반했다. 요오드화메틸 (128 mg, 903.58 umol, 56 uL)을 그 다음 첨가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 반응을 그 다음 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 잔류물을 THF (0.79 mL)에 용해시키고, HCl (1 M, 394.62 uL)으로 처리하고, 밤새 교반되도록 했다. 혼합물을 20 mL 염수 및 60 mL EtOAc로 희석했다. 층을 분리하고, 수성층을 20 mL EtOAc로 추출했다. 조합된 유기상을 sat NaHCO3 및 염수로 세정하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 백색 결정성 고체 (84-G)을 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.30-7.27 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.20 (s, 3H).
화합물 84-H의 제조 절차
화합물 84-G (135.00 mg, 473.05 umol)을 에틸 포르메이트 (701 mg, 9.46 mmol, 761.83 uL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 (5.4 M, 350.41 uL)으로 처리했다. 혼합물을 톨루엔 (6.76 mL)로 희석하고, 밤새 교반했다. 물, 이어서 1N HCl을 첨가하여 pH를 ~5로 조정했다. 에틸 아세테이트를 그 다음 첨가하고 층을 분리했다. 유기상을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 물질을 그 다음 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 잔류물을 에탄올 (2.26 mL) 및 물 (113 uL)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (330 mg, 4.75 mmol)을 첨가했다. 용액을 환류 하에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 고체를 제공했다. 그 다음 고체를 포화 aq. 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층을 물로 세정하고 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 이러한 물질 (84-H)을 그 다음 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (d, J=16.48 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.49 (s, 3H).
LCMS : (M+H: 311.2)
화합물 84-I의 제조 절차
에테르 (4.76 mL) 중 화합물 84-H (147.60 mg, 475.53 umol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 메톡사이드 (4.37 M, 544.08 uL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 에테르로 희석하고 그 다음 5% HCl 용액 (2x)로 세정했다. 수성층을 조합시키고, 에테르 (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 그 다음 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축했다.수성층을 조합시키고, 에테르 (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 그 다음 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축했다.
화합물 84-
Ent1
및 84-
Ent2의
제조 절차
화합물 84-I (147.60 mg, 475.53 umol)을 톨루엔 (4.76 mL)에 용해시키고, DDQ (118.74 mg, 523.08 umol)을 첨가했다. 혼합물을 60분 동안 100°C로 가열시키고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응을 그 다음 농축했다. 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헵탄, 12g 칼럼)으로 정제했다. 생성물을 흐릿한 적색 고체 (122 mg, 62.5% 수율)로서 단리했고, 이것을 그 다음 키랄 SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 40% 메탄올 [유량: 100mL/min], ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 분리하여 84- Ent1 (38.9 mg, Rt = 1.45 min) 및 84- Ent2 (40.2 mg, Rt = 1.91 min)을 황백색 고체로서 얻었다.
84-
Ent
-1에 대한 데이터
HPLC : (순도: 100%)
LCMS : (M+H: 309.2)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 3.69 (dd, J=12.21, 6.10 Hz, 1H), 3.58 (td, J=12.21, 6.71 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.49 (dd, J=13.43, 2.44 Hz, 1H), 2.11 (tdd, J=13.43, 13.43, 11.60, 7.33 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J=13.89, 6.56, 2.14 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
84-
Ent
-2에 대한 데이터
HPLC : (순도: 99%)
LCMS : (M+H: 309.2)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 3.69 (dd, J=12.21, 6.10 Hz, 1H), 3.58 (td, J=12.21, 6.71 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.49 (dd, J=13.43, 2.44 Hz, 1H), 2.11 (tdd, J=13.43, 13.43, 11.60, 7.33 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J=13.89, 6.56, 2.14 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
실시예
68:
화합물 85-
Ent1
및 85-
Ent2의
합성
화합물 85-A의 제조
THF (12mL) 중 화합물 60-G (1.06 g, 4.12 mmol, 1 eq.)의 용액에 에틸렌 글리콜 (5.1 g, 82.4 mmol, 20 eq.)을 첨가했다. 그 다음 BF3/OEt2 (292 mg, 2.06 mmol, 0.5 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 10-25 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 85-A (900 mg, 72% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 302.1).
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.62 (d, J=7.50 Hz, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.17 (tt, J=4.38, 8.52 Hz, 1H), 2.88-3.02 (m, 1H), 2.48-2.64 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.11-2.17 (m, 3H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.61 (td, J=3.34, 13.62 Hz, 1H), 1.23-1.34 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.62 Hz, 3H).
화합물 85-B의 제조
DMF (10 mL) 중 화합물 85-A (700 mg, 2.33 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NaH (186 mg, 4.66 mmol, 2.0 eq.)을 5 ℃에서 첨가하고, 15 ℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 그 다음 1-브로모-2-메톡시에탄 (484 mg, 3.49 mmol, 1.5 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석했다. 그 다음 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =20:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 85-B (850 mg, 88% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 360.1).
화합물 85-C의 제조
THF (무수, 20 mL) 중 화합물 85-B (800 mg, 1.90 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 HCl (9 mL, 9.04 mmol, 5 eq., 물 중 1 M)을 첨가했다. 용액을 20 ℃에서 12시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물에 포화 NH4HCO3 (20 mL)을 첨가했다. 잔류물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 85-C을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc =20:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 85-C (310 mg, 44% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
LCMS : (M+CH3CN:346.1).
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.61 (d, J=7.02 Hz, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.02 Hz, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 3H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 1.96-2.40 (m, 6H), 1.16 (d, J=6.58 Hz, 3H)
화합물 85-D의 제조
Na (79 mg, 3.45 mmol, 3.5 eq.)을 MeOH (3.5 mL)에 많은 부분으로 25 ℃에서 첨가하고, Na가 사라질 때까지 교반하고, 그 다음 화합물 85-C (310 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.) 및 HCOOEt (5 mL)의 혼합물을 5분에 걸쳐 N2 하에서 상기 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (25 mL) 및 EtOAc (30 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL × 3)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 85-D (290 mg, 85% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS : 19437-100-1C (M+H: 344.1).
화합물 85-E의 제조
EtOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 85-D (290 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (64 mg, 0.93 mmol, 1.1 eq.)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 NaHCO3 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 85-E (200 mg, 69% 수율)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 341.1)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.09-7.16 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.53-3.70 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.01 (dd, J=2.84, 16.88 Hz, 1H), 2.26 (br d, J=7.02 Hz, 1H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.32-1.37 (m, 3H).
화합물 85-E의 제조
Na (68 mg, 2.94 mmol, 5 eq.)에 MeOH (1.5 mL)을 많은 부분으로 25 ℃에서 첨가하고, Na가 사라질 때까지 교반했다. 그 다음 화합물 85-D(200 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:1)는, 개시 물질은 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (15 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL × 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 85-E (220 mg, 조물질)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 341.1).
화합물 85-
Ent1
및 85-
Ent2의
제조
하기 중 화합물 85-E (200 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq.)의 용액에: Tol.(3 mL)을 DDQ (170 mg, 0.71 mmol, 1.2 eq.)을 느리게 첨가했다. 혼합물을 85 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (칼럼: Xtimate C18 150*25mm*5um; 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN, 유속: 25 mL/min)로 정제하여 라세미체 생성물 (89 mg)을 무색 오일로서 얻었다. 라세미체를 prep-SFC (칼럼: AD(250 mm*30 mm; 10 um); 조건: Neu-EtOH; 유속: 60 mL/min)로 추가 분리하여 거울상이성질체 85- Ent1 (42 mg, 21 % 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 거울상이성질체 85- Ent2 (43 mg, 21.5 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
85-
Ent1에
대한
스텍트럼
:
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 2H), 1.86 (dd, J=7.20, 13.56 Hz, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.24 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (Rt= 3.999 min, ee: 100%)
LCMS : (M+H: 399.0)
85-
Ent2에
대한 스펙트럼:
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 2H), 1.86 (dd, J=7.20, 13.56 Hz, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.24 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (Rt= 5.583min, ee: 99.94%)
LCMS : (M+H: 399.0)
실시예
69: 화합물 86-
Ent1
및 86-
Ent2의
합성
화합물 AC-11의 제조 절차
수소화나트륨 (25.36 mg, 634.10 umol, 60% 순도)을 질소 하에서 오븐 건조된 바이알에 첨가하고, THF (1.59 mL)에 용해시키고 그 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 화합물 84-F (100.00 mg, 317.05 umol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반했다. 1-브로모-2-메톡시-에탄 (83.73 mg, 602.40 umol, 56.57 uL)을 그 다음 첨가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 그 다음 6시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 요오드화나트륨 (95.05 mg, 634.10 umol)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 그 다음 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (10-75% EtOAc/헵탄, 50% EtOAc/헵탄 중 Rf~0.2)로 정제하여 100 mg (84% 수율)을 황색 오일로서 제공했고, 이것은 함유된 분리불가능, 미확인 부산물을 함유했다. 이러한 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 잔류물 (100.00 mg, 267.75 umol)을 그 다음 THF (1.34 mL)에 용해시키고, HCl (1 M, 669.37 uL)으로 처리하고, 밤새 교반되도록 했다. 추가의 HCl (1 M, 669.37 uL)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 75 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각시키고, 20 mL 염수 및 60 mL EtOAc로 희석했다. 층을 분리하고, 수성층을 20 mL EtOAc로 추출했다. 조합된 유기상을 sat NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 백색 고체 (86-A)를 단리하고, 추가 정제없이 사용했다.
LCMS : (M+H: 330.2)
화합물 86-B의 제조 절차
화합물 86-A (88.00 mg, 267.13 umol)을 에틸 포르메이트 (395.78 mg, 5.34 mmol, 430.20 uL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 5.4 M, 197.87 uL)으로 처리했다. 혼합물을 톨루엔 (3.82 mL)로 희석하고, 밤새 교반했다. 물 그 다음, 1N HCl를 첨가하여 pH를 ~5로 조정했다. 에틸 아세테이트를 그 다음 첨가하고 층을 분리했다. 유기상을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 제공했다. 물질을 그 다음 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS : (M+H: 358.2). 이전에 수득된 오일 (95.50 mg, 267.18 umol)을 에탄올 (1.27 mL) 및 물 (63.61 uL)에 용해시키고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (185.66 mg, 2.67 mmol)을 첨가했다. 용액을 환류에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 그 다음 제거하여 고체를 제공했다. 그 다음 고체를 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층을 물로 세정하고 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 이러한 물질 (86-B)을 그 다음 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
LCMS : (M+H: 355.2)
화합물 86-C의 제조 절차
에테르 (2.67 mL) 중 86-B (94.70 mg, 267.18 umol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 메톡사이드 (4.37 M, 305.70 uL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 에테르로 희석하고 그 다음 5% HCl 용액 (2x)로 세정했다. 수성층을 조합시키고, 에테르 (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 그 다음 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축했다. 희미한 황색 포옴 (86-C)을 추가 정제없이 순서대로 다음 단계에서 사용했다.
LCMS : (M+H: 355.2)
화합물 86-
Ent1
및 86-
Ent2의
제조 절차
화합물 86-C (94.70 mg, 267.18 umol)을 톨루엔 (2.67 mL)에 용해시키고, DDQ (66.72 mg, 293.90 umol)을 첨가했다. 혼합물을 90분 동안 100 ℃로 가열시키고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응을 여과하고, 농축했다. 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (10-75% EtOAc/헵탄, 12g 칼럼)으로 정제했다. 생성물을 단리된 오일로서 얻었고, 이것을 그 다음 SFC (칼럼: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um.방법: CO2 중 40% 메탄올 [유량: 100mL/min], ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 분리하여 86- Ent -1 (14.8 mg, Rt = 2.49 min) 및 86- Ent -2 (14.3 mg, Rt = 4.09 min)을 황백색 고체로서 제공했다.
86-
Ent1에
대한 데이터
HPLC : (순도: 98%)
LCMS : (M+H: 353.2)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 3H), 3.35 (ddd, J=3.7, 7.9, 14.0 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=2.1, 13.1 Hz, 1H), 2.12 (ddt, J=7.3, 12.2, 13.4 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J=2.1, 6.7, 13.7 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
86-
Ent2에
대한 데이터
HPLC : (순도: 98%)
LCMS : (M+H: 353.2)
SFC : (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 3H), 3.35 (ddd, J=3.7, 7.9, 14.0 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=2.4, 13.4 Hz, 1H), 2.12 (ddt, J=7.3, 12.2, 13.4 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J=2.1, 6.6, 13.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
실시예
70: 화합물 87-
Ent1
및 87-
Ent2의
합성
화합물 87-Ent1 및 87-Ent2은 85-Ent1 및 85-Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
87-A의 합성에 대한 절차.
NaH (99 mg, 2.48 mmol, 2.0 eq)을 DMF 10 mL 중 화합물 85-A (400 mg, 1.24 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 후속으로, 2-플루오로벤질염화물 (352 mg, 1.87 mmol, 1.5 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 85-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 50 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 건조시켜 화합물 87-A (500 mg, 수율 91.9%)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 410.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , Methanol-d 4 ) δ: 7.56-7.58 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 4.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.93-3.97 (m, 4H), 3.17-3.19 (m, 1H), 2.97-2.99 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.21-1.25 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86-0.88 (m, 1H).
87-
Ent1
및 87-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
조 반응 혼합물을 prep-TLC PE/EtOAc =2/1로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 87-Ent1 (67 mg, 수율 42.1%) 및 87- Ent2 (67 mg, 수율 42.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
87-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.47 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 4H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 4.88 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.51-3.63 (m, 2H), 2.39-2.43 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.65-1.66 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC ::(칼럼: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35℃ (ee: 99.82%)
LCMS : (M+H: 389.1).
87-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.47 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.35-7.36 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.08-7.09 (m, 2H), 4.88 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.51-3.63 (m, 2H), 2.39-2.43 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%).
SFC ::(칼럼: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35℃ (ee: 98.96%).
LCMS : (M+H: 389.0).
실시예
71: 화합물 88-
Ent1
및 88-
Ent2의
합성
화합물 88- Ent1 및 88- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
88-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
NaH (120 mg, 3.0 mmol, 2.0 eq)을 DMF 10 mL 중 화합물 85-A (450 mg, 1.50 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 후속으로, 2, 2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (480 mg, 2.3 mmol, 1.5 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 85-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 50 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 건조시켜 화합물 88-A (480 mg, 수율 72.0%)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , Methanol-d 4 ) δ: 7.55-7.57 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 1H), 5.72-6.02 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.69-3.70 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.13-2.15 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86-0.88 (m, 1H).
화합물 88-
Ent1
및 88-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
조 반응을 prep-TLC (PE/EtOAc =2/1)로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 88- Ent1 (48 mg, 수율 56.8%) 및 88- Ent2 (48 mg, 수율 56.8%)을 백색 고체로서 얻었다.
88-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.38 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.13-7.16 (m, 2H), 6.02-6.32 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 2H), 2.43-2.45 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.76-1.78 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC ::(칼럼: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35℃ (ee: 99.58%)
LCMS : (M+H: 345.1).
88-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.34 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 3H), 7.13-7.16 (m, 2H), 6.02-6.32 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 2H), 2.43-2.45 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%).
SFC ::(칼럼: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 35℃ (ee: 99.30%).
LCMS : (M+H: 345.1).
실시예
72:
89
-
Ent1
및 89-
Ent2의
합성
화합물 89- Ent1 및 89- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
89-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
DMF (10 mL) 중 화합물 85-A (600 mg, 2 mmol, 1.0 eq) 및 4-플루오로벤질 염화물 (576 mg, 4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (160 mg, 4 mmol, 2.0 eq)을 10-18 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 10-18 oC에서 6시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 85-A의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, MTBE (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 89-A (645 mg, 수율: 71%)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
1 H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 6.90-6.99 (m, 2H), 4.49-4.63 (m, 2H), 4.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.88-4.00 (m, 4H), 3.06-3.17 (m, 1H), 2.88 (td, J = 8.2, 13.2 Hz, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 1.87-2.22 (m, 5H), 1.64 (td, J = 3.4, 13.6 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 89-
Ent1
및 89-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
최종 DDQ 산화 혼합물을 농축시켜 조물질을 얻었고, EtOAc (50 mL)로 희석했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL x3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 prep-TLC (EtOAc /PE=1:1)로 정제하여 220 mg, 수율: 62%를 라세미 혼합물로서 얻었다. 라세미 혼합물을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um) 조건: Neu-MeOH)로 추가 분리하여 89- Ent1 (35mg, 수율: 16% Rt = 3.355 min) 및 89- Ent2 (36 mg, 수율: 16%, Rt = 3.694 min). 둘 모두를 옅은 백색 고체로서 얻었다.
89-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.47 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.01-7.14 (m, 4H), 4.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38-3.56 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 2H), 1.85 (br dd, J = 7.4, 13.4 Hz, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
SFC : (ee: 98.2%)
HPLC : (순도: 100%)
LCMS:(M+H= 389.1)
89-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ: 8.47 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.01-7.14 (m, 4H), 4.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38-3.56 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 2H), 1.85 (br dd, J = 7.4, 13.4 Hz, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
SFC : (ee: 97.2%)
HPLC : (순도: 100%)
LCMS:(M+H= 389.1)
실시예
73:
90
-
Ent1
및 90-
Ent2의
합성
화합물 90- Ent1 및 90- Ent2 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
90-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
DMF (10 mL) 중 화합물 85-A (600 mg, 2 mmol, 1.0 eq) 및 NaH (160 mg, 4 mmol, 2.0 eq)의 용액에 (브로모메틸)사이클로프로판 (536 mg, 4 mmol, 1.0 eq)을 10-18 oC에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 10-18 oC에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 85-A의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, MTBE (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mLx3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 90-A (620 mg, 수율: 71%)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
1 H NMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ: 7.37-7.50 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 3.67-3.87 (m, 4H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 2.82-2.96 (m, 2H), 2.39 (qd, J = 6.4, 12.29 Hz, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.47 (td, J = 3.2, 13.6 Hz, 1H), 1.06-1.11 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67-0.78 (m, 2H), 0.17-0.30 (m, 2H), -0.08-0.05 (m, 2H)
화합물 90-
Ent1
및 90-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
최종 DDQ 산화 혼합물을 농축시켜 조물질을 얻었고, EtOAc (50 mL)로 희석했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 ml x3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 prep-TLC (EtOAc /PE=1:1)로 정제하여 라세미 혼합물을 얻었다. 라세미 혼합물을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um) 조건: Neu-MeOH)로 추가 분리하여 90- Ent1 (19425-102-1, 72 mg, 수율: 34 % Rt = 3.336 min) 및 90- Ent2 (19425-102-2, 65mg, 수율: 30.9%, Rt = 3.934 min). 배쓰를 옅은 백색 고체로서 얻었다.
90-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.45 (s, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 2H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 2.36-2.49 (m, 2H), 1.90 (br dd, J = 7.2, 13.8 Hz, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.06-1.24 (m, 4H), 0.59-0.71 (m, 2H), 0.31-0.42 (m, 2H).
SFC : (ee: 99.1%)
HPLC : (순도: 95.4%)
LCMS:(M+H= 335.0)
90-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ: 8.45 (s, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 2H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 2.36-2.49 (m, 2H), 1.90 (br dd, J = 7.2, 13.8 Hz, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.06-1.24 (m, 4H), 0.59-0.71 (m, 2H), 0.31-0.42 (m, 2H).
SFC : (ee: 99.5%)
HPLC : (순도: 98.4%)
LCMS:(M+H= 335.0)
실시예
74:
91
-
Ent1
및 91-
Ent2의
합성
화합물 91- Ent1 및 91- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
91-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
무수 DMF (10 mL) 중 화합물 85-A (800 mg, 2.65 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 60% NaH (530 mg, 13.25 mmol, 5.0 eq.)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 그 다음 이소프로필 브로마이드 (1.6 g, 13.25 mmol, 5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 40시간 동안 9-15 ℃에서 교반했다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 1/1)는, 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조물질을 콤비 플래시 (PE 중 5% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 화합물 91-A (500 mg, 55% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 344.2)
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.53-7.55 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 2H), 1.78-2.26 (m, 5H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 91-
Ent1
및 91-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
조 DDQ 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 H2O (15 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조물질을 콤비 플래시 (PE 중 5% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 원하는 화합물 200 mg, 이것을 prep-SFC (칼럼: AD(250 mm*30 mm; 10 um); 조건: Neu-EtOH; 30%)로 추가 정제하고, prep-HPLC (칼럼: Xtimate C18 150 mm*25 mm; 5 um); 조건: 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN; 35%-65%)로 재정제하여 원하는 화합물 91- Ent1 (38 mg, 28% 수율)을 얻었고, 91- Ent2 (36 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
91-
Ent1의
스텍트럼
:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.12-7.14 (m, 2H), 4.95-5.04 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 2.30-2.48 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (Rt= 3.337 min, ee: 99.86%)
LCMS : (M+H: 323.0)
91-
Ent2의
스펙트럼:
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.12-7.14 (m, 2H), 4.93-5.02 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 2.30-2.48 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (Rt= 4.232 min, ee: 99.80%)
LCMS:(M+Na:345.1)
실시예
75: 화합물 92-
Ent1
및 92-
Ent2의
합성
화합물 92- Ent1 및 92- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
92-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
Py/THF (1 mL/5 mL) 중 화합물 60-E (500 mg)의 혼합물을 Pd/C (0.13 g, 10%)을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 35 ℃에서 20시간 동안 H2 분위기 하에서 교반했다. LCMS는, 개시 물질이 거의 소비되었고 원하는 생성물이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 농축시켜 화합물 92-A (380 mg, 77% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.45 - 4.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 - 3.19 (m, 2H), 2.74 - 2.94 (m, 2H), 2.25 - 2.41 (m, 3H), 2.08 - 2.20 (m, 2H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 92-
Ent1
및 92-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-TLC (PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여 라세미 생성물 (40 mg, 66.7% 수율)을 고체로서 얻었다. 라세미체를 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um) 이동상: Neu-MeOH; 유량: 60 mL/min)로 분리하여 92- Ent1 (5 mg, 12.5% 수율, Rt = 3.754 min) 및 92-Ent2 (5 mg, 12.5% 수율, Rt = 5.122 min)을 백색 고체로서 얻었다.
92-
Ent1의
스텍트럼
:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 8.52 (s, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 5H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 6.95 - 6.97 (m, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 4.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.90 (m, 3H), 3.40 - 3.60 (m, 2H), 2.27 - 2.50 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 99.1%)
SFC : (ee: 100%)
LCMS : (M+H: 401.0)
92-
Ent1의
스텍트럼
:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ = 8.52 (s, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 5H), 7.10 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.95 ( d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.40 - 3.59 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.93 (m, 1H), 1.60 - 1.71 (m, 1H), 1.14 (d, J = 4.4 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (ee: 99.3%)
LCMS : (M+H: 401.0)
실시예
76:
93
-
Ent1
및 93-
Ent2의
합성
화합물 93- Ent1 및 93- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
93-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
DMF (5 mL) 중 중 NaH (60%, 150 mg, 3.75 mmol, 1.5 eq.)의 현탁액에 화합물 85-A (750 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq.)을 16 ℃에서 첨가하고, 16 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 3-플루오로벤질 브로마이드 (570 mg, 3.0 mol, 1.2 eq.)을 16 ℃에서 첨가하고, 16 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발로 백색 고체 93-A (800 mg, 조물질)을 얻었다.
LCMS:([M+H]:410.2)
화합물 93-
Ent1
및 93-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
그 다음 완료된 DDQ 반응을 EA (30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (15 mL), 물 (15 mL x 3) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고 블랙 오일로서 얻었고, 이것을 prep-TLC (PE/EA=2/1)로 정제하여 황색 고체를 얻었다 (170 mg). 생성물 (라세미체, 170 mg)을 SFC (칼럼: AD 250mm*30mm, 10um; 조건: MeOH - CO2, 40%)로 분리하여 93- Ent1을 백색 고체 (36 mg, 수율=16%)로서 얻었고 93- Ent2을 백색 고체 (30 mg, 수율=13.6%)로서 얻었다.
93-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 H NMR: (METHANOL-d4, 400MHz): δ = 8.34 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.05-7.12 (m, 1H), 4.82 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.48-3.64 (m, 2H), 2.57 (td, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H).
LCMS : ([M+H]:389.0).
HPLC : (순도: 95.97%).
SFC : (ee: 100%).
93-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 H NMR: (METHANOL-d4, 400MHz): δ = 8.34 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.05-7.12 (m, 1H), 4.82 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.48-3.64 (m, 2H), 2.57 (td, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H).
LCMS : ([M+Na]:411.0).
HPLC : (순도: 100%).
SFC : (ee: 98.88%).
실시예
77:
94
-
Ent1
및 94-
Ent2의
합성
화합물 94- Ent1 및 94- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
94-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
NaH (79 mg, 1.98 mmol, 2.0 eq)을 DMF 4 mL 중 화합물 85-A (300 mg, 0.99 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 후속으로, 3-메톡시벤질염화물 (232 mg, 1.49 mmol, 1.5 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19441-143-1A)는 화합물 85-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 50 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 건조시켜 화합물 94-A (410 mg, 수율 97.7%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
화합물 94-
Ent1
및 94-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
DDQ 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 잔류물을 prep-TLC PE/EtOAc =2/1로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 94- Ent1 (51 mg, 수율 32.0%) 및 94- Ent2 (77 mg, 35.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
94-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.50 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.10-7.12 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 2H), 4.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 2H), 2.39-2.41 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 96.51%)
SFC ::(칼럼: ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 95.46%)
LCMS : (M+H: 401.1).
94-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.50 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.11-7.12 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 2H), 4.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44-3.56 (m, 2H), 2.39-2.41 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 98.57%).
SFC ::(칼럼: ChiraCel OJ-H 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 96.25%).
LCMS : (M+H: 401.1).
실시예
78:
95
-
Ent1
및 95-
Ent2의
합성
화합물 95- Ent1 및 95- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
95-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
무수 DMF (8 mL) 중 화합물 85-A (300 mg, 0.995 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 60% NaH (119.4 mg, 2.985 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고, 30분 동안 15-23oC에서 N2 보호 하에서 교반했다. 그 다음 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 염화수소 (216 mg, 1.294 mmol, 1.3 eq)을 첨가하고 수득한 혼합물을 3시간 동안 50 ℃에서 교반했다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 1/1)는, 개시 물질이 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출했다 (19146-85-1에 의한 조합된 워크업). 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조물질을 콤비 플래시 (PE 중 30% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 95-A (430 mg, 81.9% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 396.1)
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.58-7.60 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 2H), 4.25-4.39 (m, 2H), 3.92-3.97 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.09-3.15 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 1.91-2.21 (m, 4H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.25-1.32 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H).
화합물 95-
Ent1
및 95-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
DDQ 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조물질을 콤비 플래시 (PE 중 10% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (칼럼: Xtimate C18 150 mm*25 mm; 5 um); 조건: 물 (10mM NH4HCO3)-ACN; 30%-60%) 및 prep-SFC (칼럼: AD(250 mm*30 mm; 10 um); 조건: Neu-EtOH; 40%)로 추가 정제하여 원하는 화합물 95- Ent1 (77 mg, 50% 수율)을 얻었고, 95- Ent2 (73 mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
95-
Ent1의
스텍트럼
:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.44 (s, 1H), 752 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.01-7.03 (m, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48-3.62 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (Rt= 3.593 min, ee: 100%)
LCMS : (M+H: 375.0)
95-
Ent2의
스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.44 (s, 1H), 752 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.01-7.03 (m, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48-3.62 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 99.48%)
SFC : (Rt= 4.751 min, ee: 100%)
LCMS : (M+H: 375.0)
실시예
79:
96
-
Ent1
및 96-
Ent2의
합성
화합물 96- Ent1 및 96- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
96-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
DMF 10 mL 중 화합물 85-A (500 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (664 mg, 16.6 mmol, 10.0 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 5 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 브로모사이클로부탄 (2.3 g, 16.6 mmol, 10.0 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 85-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 50 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 건조시켜 화합물 96-A (220 mg, 수율 37.3%)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.56-7.61 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 4.85-4.91 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 4H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.78-2.80 (m, 1H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.22-2.24 (m, 4H), 2.02-2.04 (m, 3H), 1.97-1.99 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.26-1.30 (m, 1H), 0.99-1.01 (m, 3H).
화합물 96-
Ent1
및 96-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
DDQ 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 잔류물을 prep-TLC PE/EtOAc =3/1로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 96- Ent1 (15 mg, 수율 37.7%)을 백색 고체로서 얻었고, 96- Ent2 (15 mg, 수율 37.7%)을 백색 고체로서 얻었다.
96-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.43 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 2H), 4.93-5.02 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.49-3.50 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 4H), 1.81-1.82 (m, 1H), 1.80-1.82 (m, 2H), 1.63-1.65 (m 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
HPLC : (순도: 100%).
SFC ::(칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 91.4%).
LCMS : (M+H: 335.1).
96-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.43 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 2H), 4.93-5.02 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.49-3.50 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.30-2.32 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 4H), 1.81-1.82 (m, 1H), 1.79-1.80 (m, 2H), 1.64-1.66 (m 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
HPLC : (순도: 100%).
SFC ::(칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 92.3%).
LCMS : (M+H: 335.1).
실시예
80:
97
-
Ent1
및 97-
Ent2의
합성
화합물 97- Ent1 및 97- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
97-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
무수 DMF (12 mL) 중 화합물 85-A (500 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 60% NaH (266 mg, 6.64 mmol, 4.0 eq.)을 첨가하고, 30분 동안 22-34oC에서 N2 보호 하에서 교반했다. 그 다음 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (354 mg, 2.16 mmol, 1.3 eq)을 첨가하고 수득한 혼합물을 2시간 동안 50 ℃에서 교반했다. TLC (EtOAc)는, 개시 물질이 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (80 mL)에 부었고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (80 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 97-A (786 mg, 조물질)을 황백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 직접 사용했다.
1 HNMR:(400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.95-3.98 (m, 4H), 3.02-3.22 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.09-2.35 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.24-1.32 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H).
화합물 97-
Ent1
및 97-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
DDQ 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고, EtOAc (40 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조물질을 콤비 플래시 (PE 중 20% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었고, 이것을 prep-SFC (칼럼: Chiralcel OD (250 mm*30 mm; 5 um); 조건: 0.1%NH3H2O-EtOH; 30%)로 추가로 정제하여 원하는 화합물 97- Ent1 (28 mg, 40.9% 수율)을 얻었고, 97- Ent2 (29 mg, 40.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
97-
Ent1의
스텍트럼
:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.63 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (Rt= 3.518 min, ee: 97.30%)
LCMS : (M+H: 372.1)
97-
Ent2의
스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 99.30%)
SFC : (Rt= 3.706 min, ee: 94.42%)
LCMS : (M+H: 372.1)
실시예
81:
98
-
Ent1
및 98-
Ent2의
합성
화합물 98- Ent1 및 98- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있고, TBS 그룹은 NH2OH*HCl에 의한 처리시 제거되고 대안적인 산화 절차는 아래에 기재된 최종 단계에서 사용됨에 주목한다.
98-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
무수 DMF (12 mL) 중 화합물 85-A (500 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 60% NaH (265.6 mg, 6.64 mmol, 4.0 eq.)을 첨가하고, 30분 동안 21-30 ℃에서 N2 보호 하에서 교반했다. 그 다음 화합물 85-A (516 mg, 2.16 mmol, 1.3 eq)을 첨가하고 수득한 혼합물을 6시간 동안 21-30 ℃에서 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)는, 개시 물질이 완전히 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (80 mL)에 부었고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 화합물 98-A (890 mg, 1.66 mmol, 조물질)을 밝은 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 직접 사용했다.
LCMS : (M+H: 460.3).
98-B의 제조에 대한 일반적인 절차:
화합물 98-B 85-B로부터 85-F의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 98-A 로부터 제조될 수 있다.
98-
Ent1
및 98-
Ent2의
제조에 대한 일반적인 절차 (대안적인 산화 프로토콜):
빙수조에서 0 ℃로 냉각된 무수 DMF (8 mL) 중 화합물 98-B (240 mg, 0.735 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 1, 3-디브로모-5, 5-디메틸히단토인 [DBDMH (105.2 mg, 0.368 mmol, 0.5 eq.)을 N2 보호 하에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 피리딘 (581.4 mg, 7.35 mg, 10 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55 ℃에서 16시간 동안 가열시켰다. LCMS (19146-136-1A)는, 원하는 화합물 MS 값이 검출되었음을 나타내었다. 그 다음 반응 혼합물을 물 (80 mL)에 부었고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (40 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조물질을 콤비 플래시 (PE 중 20% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 원하는 화합물을 얻었고, 이것을 prep-SFC (칼럼: AD (250 mm*30 mm; 5 um); 조건: Neu-IPA; 30%)로 추가 분리하여 원하는 화합물 98- Ent1 (56 mg, 46.9% 수율)을 얻었고, 98- Ent2 (56 mg, 46.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
98-
Ent1의
스텍트럼
:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 3H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 3H), 1.87-1.92 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (Rt= 3.981 min, ee: 99.90%)
MS: (M+H: 325.1)
98-
Ent2의
스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 3H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 3H), 1.87-1.92 (m, 1H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 98.19%)
SFC : (Rt= 4.671 min, ee: 99.94%)
MS: (M+H: 325.1)
실시예
82:
99
-
Ent1
및 99-
Ent2의
합성
화합물 99- Ent1 및 99- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
99-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
DMF (10 mL) 중 화합물 85-A (600 mg, 2 mmol, 1.0 eq) 및 NaH (240 mg, 6 mmol, 3.0 eq)의 용액에 3-(클로로메틸)피리딘 (978 mg, 6 mmol, 3.0 eq)을 10-22oC에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 10-22 oC에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 85-A의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)으로 켄칭하고, EA (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mLx2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 99-A (800 mg, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS : (M+H: 393.2)
화합물 99-
Ent1
및 99-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
완료 시, 조 DBMDH 산화 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 prep-TLC (DCM:EtOAc = 2:1)로 정제하여 라세미체 (~90 mg)를 얻었고, 이것을 SFC (조건: Neu-EtOH, 칼럼: C2 250 mm*30 mm, 10 um)로 분리하여 99- Ent1 (~30 mg, 순도: 92.03%, HPLC로 검출됨)을 백색 고체로서 얻었고, 99- Ent2(~ 30mg, 순도: 85.88%, HPLC로 검출됨)을 백색 고체로서 얻었다.
99- Ent1 (30 mg, 순도: 92.03%)을 prep-HPLC (조건: 물 (0.225%FA-ACN), 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)로 재정제하여 불순한 생성물 (~15 mg, 순도: 91.571%, SFC에 의해 검출됨)을 얻었고, 이것을 SFC (조건: Neu-MeOH, 칼럼: AD 250 mm*30 mm, 5 um)로 추가 분리하여 99- Ent1 (11 mg, 9.26% 수율, Rt =3.188 min)을 백색 고체로서 얻었다.
99- Ent2 (~ 30mg, 순도: 85.88%)을 prep-HPLC (조건: 물 (0.225%FA-ACN), 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)로 재정제하여 불순한 생성물 (~15 mg, 순도: 93.83%, SFC에 의해 검출)을 얻었고, 이것을 SFC (조건: Neu-MeOH, 칼럼: 키랄 park AS-H 250 mm*30 mm, 5 um)로 추가 분리하여 99- Ent2 (11 mg, 9.26% 수율, Rt =5.216 min)을 백색 고체로서 얻었고
화합물 99-
Ent1의
스텍트럼
:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.64 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.02-7.08 (m, 2H), 4.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.45-3.62 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 98.03 %)
SFC : (순도: 98.491 %)
LCMS : (M+H: 372.0)
화합물 99-
Ent2의
스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.65 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.02-7.09 (m, 2H), 4.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14. Hz, 1H),3.45-3.62 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 93.35%)
SFC : (순도: 97.833 %)
LCMS : (M+H: 372.0)
실시예
83:
100
-
Ent1
및 100-
Ent2의
합성
화합물 100- Ent1 및 100- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
100-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
15 mL의 DMF 중 화합물 85-A (600 mg, 2 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (240 mg, 6 mmol, 3.0 eq)을 0 ℃에서 적가로 첨가했다. 15분 후, 4-(클로로메틸)피리딘을 첨가하고 반응 혼합물을 22-26 oC에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 원하는 질량 반응이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 물 (60 mL)로 희석하고, EA (40 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 조 화합물 100-A (800 mg, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS:([M+H]:393.2)
화합물 100-
Ent1
및 100-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
완료 시, 조 DBMDH 산화 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (35 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-TLC (EtOAc, Rf=0.4)로 정제하여 라세미체 (50 mg, 수율=74%)을 황색 오일로서 얻었다.
라세미체를 SFC (조건: Neu-EtOH, 칼럼: AD (250 mm*30 mm, 5 um))로 추가 분리하여 100- Ent1 (7 mg, Rt = 1.314min, 수율=28%)을 백색 고체로서 얻었고, 100- Ent2 (7 mg, Rt = 2.667 min, 수율=28%)을 백색 고체로서 얻었다.
100-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.68-8.63 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.73 (q, J=14.40 Hz, 2H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 98.22 %)
SFC : (순도: 99.25 %)
LCMS:([M+H]:372.1)
100-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.67-8.62 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.73 (q, J=14.8 Hz, 2H), 3.57-3.41 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.14 (d, m, J=6.0Hz, 3H)
HPLC : (순도: 96%)
SFC : (순도: 97.42 %)
LCMS:([M+H]:372.1)
실시예
84:
101
-
Ent1
및 101-
Ent2의
합성
화합물 101- Ent1 및 101- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
101-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
10 mL의 DMF 중 화합물 85-A (500 mg, 1.7 mmol, 1eq.)의 용액에 NaH (136 mg, 3.4 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 26 oC에서 1.5시간 동안 교반했다. 후속으로, 3-(브로모메틸)-5-메틸이속사졸 (438 mg, 2.49 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고 수득한 혼합물을 23~28 oC에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 2:1)는 하나의 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 30 mL의 빙수에 부었고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 90:10~80:20~70:30)로 정제하여 화합물 101-A (540 mg, 62.8% 수율, 순도: 78.3%)을 무색 검으로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 397.2)
화합물 101-
Ent1
및 101-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
완료 시, 조 DBMDH 산화 혼합물을 EtOAc (30 m)로 희석하고, 수성 1M HCl(10 mL × 2), 염수 (10 mL × 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 라세미체 (~40 mg)를 얻었고, 이것을 SFC (조건: Neu-IPA, 칼럼: AD 250 mm*30 mm; 5 um)로 분리하여 101- Ent1 (13 mg, 21.8% 수율, Rt =4.152 min)을 백색 고체로서 얻었고, 101- Ent2 (15 mg, 25.1 % 수율, Rt = 4.827 min)을 백색 고체로서 얻었다.
101-
Ent1의
스텍트럼
:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.42 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.12 ( m, 2H), 6.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.46 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 99.34%).
SFC : (순도: 99.78%).
LCMS : (M+H: 376.0).
101-
Ent2의
스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.42 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.12 ( m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.82 (d, J =14.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.58 (m, 1H),2.46 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 1.89 (m Hz, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.14 (d, J =6.0 Hz, 3H).
HPLC : (순도: 98.51%).
SFC : (순도: 99.91 %).
LCMS : (M+H: 376.0).
실시예
85:
102
-
Ent1
및 102-
Ent2의
합성
화합물 102- Ent1 및 102- Ent2은 85- Ent1 및 85- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
DMF (15 mL) 중 화합물 85-A (600 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 NaH (240 mg, 6.0 mmol, 3.0 eq.)을 26 ℃에서 첨가하고, 26 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (352 mg, 2.5 mmol, 1.25 eq.)을 26 ℃에서 첨가하고, 반응 현탁액을 26 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물 (30 mL)으로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에서 증발시켜 황색 고체를 얻었다 (570 mg, 수율=70%).
LCMS : ([M+H]:407.2)
화합물 102-
Ent1
및 102-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
완료 시, 조 DBMDH 산화 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EA (30 mL X3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (40 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 prep-TLC (EA)로 정제하여 백색 고체를 얻었다 (28 mg, 수율=91%). 라세미 화합물 (28 mg, 0.08 mmol)을 SFC (칼럼: AD 250mm*30mm, 5um; 조건: EtOH-CO2, 40%)로 분리하여 102-Ent1을 백색 고체 (12 mg, 수율=42.9%)로서 얻었고, 102- Ent2을 백색 고체 (9 mg, 수율=32.1%)로서 얻었다.
102-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 H NMR: (클로로포름-d, 400MHz): δ = 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 3H), 4.72 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.07 ppm (d, J=6.4 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 100%)
SFC : (ee: 99.08%)
LCMS : ([M+H]:386.1)
102-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 H NMR: (클로로포름-d, 400MHz): δ = 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 3H), 4.72 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.07 ppm (d, J=6.4 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 100%)
실시예
86:
화합물 103-
Ent1
및 103-
Ent2의
합성
103-A의 제조에 대한 일반적인 절차:
EtOH (1 L) 중 화합물 2, 4- 디메톡시벤질아민 (100 g, 598 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 화합물 에틸 아크릴레이트 (60 g, 598 mmol, 1.0 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 10-20 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물 진공에서 농축하여 화합물 103-A (158 g, 조물질)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 268.1)
화합물 103-B의 제조
DCM (500 mL) 중 화합물 103-A (50 g, 187 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 2-브로모프로파노일 브로마이드 (48 g, 224 mmol, 1.2 eq.) 및 TEA (23 g, 224 mmol, 1.2 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물에 물 (500 mL)을 첨가하고, DCM (500 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (1 L)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 화합물 103-B (80 g, 조물질)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 404.0)
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 6.94-7.20 (m, 1H), 6.38-6.47 (m, 2H), 4.78-4.93 (m, 1H), 4.69-4.78 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 3.82-3.94 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 6H), 3.32-3.46 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.44-2.55 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.80 (d, J=6.62 Hz, 2H), 1.22-1.26 (m, 3H)
화합물 103-C의 제조
THF (60 mL)을 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 60 ℃에서 N2 분위기 하에서 가열시켰다. THF (90 mL) 중 화합물 103-B (15 g, 37.3 mmol, 1.0 eq)의 용액 및 tBuMgCl (93 mL, 93 mmol, 2.5 eq., THF 중 1 M)의 용액을 30분에 걸쳐 주사기로 동시에 적가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물에 포화 NH4Cl (150 mL)을 첨가하고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (1 L)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물 103-C (7.5 g, 73% 수율)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 278.1)
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.18-7.23 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 2H), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 3.81 (d, J=2.18 Hz, 6H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.35 (q, J=6.86 Hz, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.02 Hz, 3H).
화합물 103-D의 제조
MeCN (300 mL) 중 화합물 103-C (30 g, 108.2 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 TEA (21.9 g, 21.64 mmol, 2.0 eq.) 및 EVK (10.9 g, 129.8 mmol, 1.2 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는, 개시 물질이 완전히 소비되고 원하는 생성물 검출되었음을 나타내었다. 혼합물 진공에서 농축하고, 포화 NH4Cl (300 mL)을 첨가하고, EtOAc (400 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 화합물 103-D (33 g, 84% yield)을 황색 검으로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 361.1).
화합물 103-E의 제조
MeOH (300 mL) 중 화합물 103-D (30 g, 83.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NaOMe (5.4 g, 99.6 mmol, 1.2 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는, 개시 물질이 완전히 소비되고 원하는 생성물 검출되었음을 나타내었다. 혼합물 포화 NH4Cl (300 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (300 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 EtOH (50 mL)로 분쇄하고, 여과시켜 화합물 103-E (27 g, 94.7% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 344.1).
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.16 (d, J=9.04 Hz, 1H), 6.45-6.48 (m, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.39-3.45(m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 3H), 2.35-2.43 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)
화합물 103-F의 제조
200 mL의 THF 중 화합물 103-E (6.0 g, 17.49 mmol, 1eq.)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (3.53 g, 31.48 mmol, 1.8 eq)을 빙욕 (0~5 ℃) 냉각 하에서 나누어서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 0~5 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 화합물 요오드화메틸 (3.73 g, 26.24 mmol, 1.5 eq)을 적가로 첨가했다. 수득한 혼합물을 13 oC에서 ~23 oC에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 2:1)는 화합물 103-E는 남아 있는 것이 거의 없고, 몇 개의 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 300 mL의 물 및 50 mL의 염수에 부었고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 90:10~50:50)로 정제하여 화합물 103-F (2.5 g, 40.06% 수율)을 담황색 검으로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.09-7.15 (m, 1H), 6.41-6.49 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 1.97, 5.92 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.91 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.47 Hz, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.80 (d, J = 1.75 Hz, 6H), 3.67-3.76 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (d, J = 2.63Hz, 6H).
화합물 103-G의 제조
화합물 103-F (2.5 g, 7.0 mmol, 1.0 eq.)을 30 mL의 TFA에 첨가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 2:1)는 화합물 103-F의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH를 7~8로 조정하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 80:20~50:50)로 정제하여 화합물 103-G (900 mg, 62% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 6.09 (br s, 1H), 5.81 (br d, J = 5.51 Hz, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 2.35-2.61 (m, 3H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 3H),1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
화합물 103-H의 제조
10 mL의 THF 중 화합물 103-G (400 mg, 1.93 mmol, 1eq.)의 용액에 NaH(108 mg, 2.71mmol, 1.4 eq)을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 20 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 요오드화메틸 (411 mg, 2.89 mmol, 1.5 eq, 0.18 mL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 화합물 103-G의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 30 mL의 물 및 5 mL의 염수에 부었고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 80:20~50:50)로 정제하여 화합물 103-H (180 mg, 42.3% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.74 (dd, J = 2.01, 5.77 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 2.01, 17.57 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 5.52, 17.57 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
화합물 103-I의 제조
4 mL의 에틸 포르메이트 중 화합물 103-H (230 mg, 1.04 mmol, 1eq.)의 용액에 하기를 첨가했다: NaOMe (0.66 mL, 3.54 mmol, 3.4 eq.메탄올 중 5.4 M). 혼합물을 26 ℃에서 N2 하에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는 화합물 103-H의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 30 mL의 물에 느리게 부었고, 수성 1M HCl을 첨가하여 pH를 6~7으로 조정하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 103-I (230 mg)을 담황색 검으로서 얻었다.
화합물 103-J의 제조
EtOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 103-I (230 mg, 0.92 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (78 mg, 1.11 mmol, 1.2 eq.)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 103-J (220 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.12 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 2.45, 4.28 Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (d, J = 15.89 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 15.77 Hz,1H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
화합물 103-K의 제조
4 mL의 메탄올 중 화합물 103-J (220 mg, 0.89 mmol, 1eq.)의 용액에 하기를 첨가했다: NaOMe (1.78 mL, 3.58 mmol, 4.0 eq.메탄올 중 2 M)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 24oC에서 5시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2,)는 화합물 103-J의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 수성 1M HCl을 첨가하여 pH를 ~6으로 조정하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 103-K (220 mg)을 담황색 검으로서 얻었다.
103-
Ent1
및 103-
Ent2의
제조
톨루엔/MeCN (2 mL /2 mL) 중 화합물 103-K (220 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 DDQ (242 mg, 1.1 mmol, 1.2 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 3시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 화합물 103-K의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 80:20~50:50) 및 prep-TLC (PE:EA = 1:3)로 정제하여 라세미체 (85 mg)을 얻었고, 이것을 SFC (조건: Neu-IPA, 칼럼: IC 250 mm*30 mm; 10 um)로 분리하여 피크 1 (25 mg)을 92%의 순도로 그리고 피크 2 (28 mg)을 83.8%의 순도로 얻었다. 피크 1 (25 mg)을 prep-HPLC (조건: 물 (0.225% FA-CAN, 칼럼: Agela ASB 150*25mm*5um)로 재정제하여 화합물 103-Ent1 (6 mg, 2.7 % 수율, Rt = 6.972 min)을 담황색 고체로서 얻었다. 피크 2 (28 mg)을 prep-HPLC (조건: 물 (0.225% FA-CAN, 칼럼: Agela ASB 150*25mm*5um)로 재정제하여 화합물 103- Ent2 (5 mg, 2.3 % 수율.Rt = 8.046 min)을 담황색 고체로서 얻었다.
화합물 103-
Ent1의
스텍트럼
:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.24 (br s, 1H), 5.90 (br d, J = 4.19 Hz, 1H), 4.11 (br d, J = 17.86 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J = 5.18, 17.97 Hz, 1H), 3.03 (br s, 3H), 1.63 (br s, 3H), 1.42 (br s, 6H).
HPLC : (순도: 98.73%)
SFC : (순도: 99.799%)
LCMS : (M+H: 245.0)
화합물 103-
Ent2의
스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.24 (s, 1H), 5.90 (br d, J = 4.85 Hz, 1H), 4.11 (br d, J = 17.86 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J = 5.62, 17.97 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
HPLC : (순도: 98.34%)
SFC : (순도: 99.322%)
LCMS : (M+H: 245.0)
실시예
87: 화합물 104-
Ent1
및 104-
Ent2의
합성
104-A의 제조:
하기 중 화합물 103-E (5 g, 14.6 mmol, 1eq.)의 용액에: Py.(5 mL) 및 THF (50 mL)을 Pd/C (500 mg, 10%, 건조)을 10 ℃에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 48시간 동안 H2 (50 psi) 하에서 교반했다. LCMS는 개시 물질이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 나타내었다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM (30 mL x 2) 및 EtOH (30 mL)로 세정하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (칼럼: Waters XSELECT C18 150*30mm*5um; 조건: 물 (0.1%TFA)-CAN; 유속: 25 mL/min)로 정제하여 화합물 104-A (2.6 g, 52% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.05-7.13 (m, 1H), 6.40-6.45 (m, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 3.78-3.80 (m, 6H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 2.91 (quin, J=6.34 Hz, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.11-2.30 (m, 4H), 1.77 (d, J=13.68 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.31-1.36 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.62 Hz, 3H)
화합물 104-B의 제조
TFA (40 mL) 중 화합물 104-A (2.6 g, 7.5 mmol, 1eq.)의 용액을 60 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (EtOAc, Rf=0.2, 천연색으로 DNPH)는, 개시 물질이 완전히 소비되었고 몇 개의 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (200 mL)에 부었고, EtOAc (30 mL x 1)로 세정했다. 수성층을 CH2Cl2 (50 mL x 8)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 104-B (1.04 g, 수율=71.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 5.65-5.79 (m, 1H), 3.33-3.50 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 4H), 1.76-1.83 (m, 3H), 1.44 (s, 1H), 1.04-1.10 (m, 3H).
화합물 104-C의 제조
THF (20 mL) 중 화합물 104-B (1.03 g, 5.3 mmol, 1 eq.) 및 에탄-1, 2-디올 (4.9 g, 79 mmol, 15 eq.)의 용액에 적가하고 BF3.Et2O (752 mg, 5.3 mmol, 1 eq.)을 20 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 원하는 질량 반응이 관측되었음을 나타내었고, TLC (EtOAc=100%, Rf=0.3)는 신규한 스폿이 관측되지 않았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH=30/1~20/1)로 정제하여 표제 생성물 104-C을 백색 고체로서 얻었다. (수율=78.7%, 1.0 g).
LCMS : (M+H: 240.0)
1 H NMR: ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ 5.39 - 5.60 (m, 1 H), 3.90 - 4.04 (m, 4 H), 3.23 - 3.41 (m, 2 H), 2.34 - 2.50 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 1.74 - 1.88 (m, 3 H), 1.57 - 1.72 (m, 3 H), 1.21 - 1.28 (m, 3 H), 0.87 - 0.94 (m, 3 H).
화합물 104-D의 제조
DMF (3 mL) 중 화합물 104-C (300 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq) 및 NaH (80 mg, 2 mmol, 2.0 eq)의 용액에 화합물 벤질 브로마이드 (340 mg, 2 mmol, 1.5 eq)을 10-25 ℃에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 10-25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 104-C의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EA (60 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mLx3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 104-D (320 mg, 수율: 71%)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS : (M+H: 330.1)
화합물 104-E의 제조
THF (8 mL) 중 화합물 104-D (320 mg, 조물질)의 용액에 HCl (1 mL, 1M)을 10-23 oC에서 적가했다. 반응 혼합물을 10-23 oC에서 1.8시간 동안 적가했다. LCMS는 화합물 104-D의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 고체 NaHCO3로 PH=9로 조정했다. 혼합물을 EA (10 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1-5:1-1:1)로 정제하여 화합물 104-E (150 mg, 수율: 42%)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 286.1)
화합물 104-F의 제조
에틸 포르메이트 (5 ml) 중 화합물 104-E (150 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe/MeOH의 용액 (0.49 ml 2.6 mmoL, 5.0 eq, 5.4M)을 10-30 ℃에서 적가했다. 혼합물을 10-18 oC에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 104-E의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부었고, HCl (1M)로 산성화하여 pH=4-5를 만들었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수 (50 mLx1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 화합물 104-F (200 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
LCMS : (M+H: 237.1)
화합물 104-G의 제조
EtOH/H2O (5 mL, V=5:1) 중 화합물 104-F (200 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq) 및 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (44 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 원하는 생성물의 검출을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거하고, 물 (30 mL)로 희석했다. 혼합물을 EA (30 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 104-G (220 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
LCMS : (M+H: 311.1)
화합물 104-H의 제조
MeOH (3 mL) 중 화합물 104-G (220 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨 NaOMe/MeOH의 용액 (1.4 mL, 2M, 4.0)을 첨가했다. 혼합물을 10-21 oC에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:3)는, 대부분의 개시 물질이 거의 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 HCl (1M)로 산성화하여 pH=4-5를 만들고, 물 (20 mL)로 희석했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 104-H (180 mg, 수율: 81%)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 104-
Ent1
및 104-
Ent2의
제조
톨루엔 (5 mL) 중 화합물 104-H (180 mg, 0.58 mmol, 1.0eq)의 용액에 DDQ (132 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)을 10-25 ℃에서 한번에 첨가했다. 혼합물을 85o C에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 대부분의 개시 물질이 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조물질을 얻었고, EtOAc(30 mL)로 희석했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 ml x3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 pre-TLC (EtOAc /PE=1:1)로 정제하여 80 mg, (수율: 45%)의 라세미체를 얻었다. 라세미 혼합물을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10um) 조건: Neu-IPA)로 추가 분리하여 104- Ent1 (19425-126-1, 9 mg, 수율: 11.5 %, Rt = 4.787 min) 및 104- Ent2 (19425-126-2, 10 mg, 수율: 12.5 %, Rt = 5.240 min) 둘 모두를 옅은 백색 고체로서 얻었다.
104-
Ent1의
스펙트럼
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.52 (s, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.22 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.20-3.41 (m, 2H), 2.46 (qd, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 3.2, 12.6 Hz, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
SFC : (ee: 95.1%)
HPLC : (순도: 100%)
LCMS:(M+H= 309.0)
104-
Ent2의
스펙트럼
1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ: 8.52 (s, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.22 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.20-3.41 (m, 2H), 2.46 (qd, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 3.2, 12.6 Hz, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
SFC : (ee: 97.0%)
HPLC : (순도: 100%)
LCMS:(M+H= 309.0)
실시예
88:105-
Ent1
및 105-
Ent2의
합성
105-A의 제조에 대한 일반적인 절차
MeI (5.9 g, 0.041 mol, 1.2 eq)을 150 mL의 THF 중 칼륨 tert-부톡시드 (5.7 g, 0.051 mol, 1.5 eq) 및 화합물 84-A (14.0 g, 0.04 mol, 1.0 eq)의 혼합물에 0 ℃에서 나누어서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 3:1, Rf = 0.5)는 화합물 84-A이 완전히 소비되었고 원하는 생성물이 관측되었음을 나타내었다. 50 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 추출했다. 유기층을 조합시키고, 염수 100 mL로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (10/1 내지 3:1의 PE/EtOAc)로 정제하여 화합물 105-A (6.0 g, 38.7% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.25-6.17 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.66 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.02-3.04 (m, 1H), 2.73-2.74 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 2H), 1.37 (s,3H), 1.23 (s, 3H).
화합물 105-B의 제조
화합물 105-A (5.0 g, 11.9 mmol, 1.0 eq)을 TFA 50 mL에 첨가하고, 이것을 70 ℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 105-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (10/1 내지 1:1의 PE/EtOAc)로 정제하여 화합물 105-B (2.9 g, 90.3% 수율)을 황색 고체로서 얻었고
LCMS : (M+H: 270.0).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39-7.42 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.26 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.83-3.85 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.70-2.71 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
화합물 105-C의 제조
BF3.Et2O (1.37 g, 9.65 mmol, 1.0 eq)을 THF 40 mL 중 화합물 105-B (2.6 g, 9.65 mmol, 1.0 eq) 및 에탄-1, 2-디올 (6.0 g, 96.5 mmol, 10.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19441-148-1A)는 화합물 105-B의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MTBE (20 mL)에 부었고, 여과했다. 필터 케이크를 건조시켜 화합물 105-C (1.9 g, 63.3% 수율)을 옅은 고체로서 얻었고, 이것을 HNMR (19441-148-1C)로 확인했다.
LCMS : (M+H: 314.0).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.43-7.45 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.23-7.24 (m, 1H), 6.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.16-4.18 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 4H), 3.09-3.14 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
화합물 105-D의 제조
DMF 4 mL 중 화합물 105-C (500 mg, 1.60 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (200 mg, 4.80 mmol, 3.0 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. (브로모메틸)사이클로프로판 (430 mg, 3.20 mmol, 2.0 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19165-4-1A)는 화합물 105-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 50 mL에 부었고, 여과했다. 필터 케이크를 건조시켜 화합물 105-D(300 mg, 수율 51.4%)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 368.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39-7.44 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 5.97-6.01 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.12-4.14 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 4H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.13-3.15 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.78-0.80 (m, 1H), 0.56 (s, 3H), 0.41-0.43 (m, 2H), 0.20-0.21 (m, 1H), 0.06-0.08 (m, 1H).
화합물 105-E의 제조
THF 5 mL 중 화합물 105-D (300 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HCl (1 mL, 12M)을 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19165-7-1A)는 화합물 105-D의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 20 mL에 부었고, 포화 NaHCO3로 pH = 8로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 추출하고, 염수 20 mL로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 105-E (250 mg, 수율 94.7%)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 HNMR로 확인했다.
LCMS : (M+H: 324.0).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39-7.41 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 6.21-6.25 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.00-3.01 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.78-0.82 (m, 1H), 0.34-0.44 (m, 2H), 0.16-0.18 (m, 1H), 0.07-0.08 (m, 1H).
화합물 105-F의 제조
HCO2Et 5 mL 중 화합물 105-E (250 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe (0.4 mL, MeOH 중 5.4M)을 20 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19165-10-1A)는 화합물 105-E의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 20 mL에 부었고, 1N HCl로 pH = 5로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 추출하고, 염수 20 mL로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 105-F (250 mg, 92.3% 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
LCMS : (M+H: 352.1).
화합물 105-G의 제조
5 mL의 EtOH/H2O (V:V = 5:1) 중 화합물 105-F (250 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq)의 용액에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (74 mg, 1.07 mmol, 1.5 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19165-16-1A)는 화합물 105-F의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC (이동상 A: 물 (10mM NH4HCO3)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: Xtimate C18 150*25mm*5um, 검출 파장: 220 nm)로 정제하여 화합물 105-G (100 mg, 40.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 HNMR (19165-16-1C)로 확인했다.
LCMS : (M+H: 349.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.21 (m, 5H), 6.08-6.13 (m, 1H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.81-2.85 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.00-1.01 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.48-0.50 (m, 2H), 0.20-0.29 (m, 2H).
화합물 105-H의 제조
MeOH 2 mL 중 화합물 105-G (100 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe/MeOH (0.2 mL, 3.0 eq, 0.86 mmol, 5.4M)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS (19165-25-1A)는 화합물 15-G의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 1N HCl로 pH = 5로 조정하고, EtOAc (20 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 105-H (90 mg, 90.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
LCMS : (M+H: 349.1).
105-
Ent1
및 105-
Ent2의
제조
톨루엔 2 mL 중 화합물 15-H (90 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DDQ (88 mg, 0.39 mmol, 1.5 eq)을 첨가했다. 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.5)는 화합물 9의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 잔류물을 pre-TLC PE/EtOAc =2/1로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 105- Ent1 (17 mg, 수율 38.0%) 및 105- Ent2 (17 mg, 수율 38.0%)을 백색 고체로서 얻었다.
105-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.83 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 6.20-6.22 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.88-0.89 (m, 4H), 0.44-0.52 (m, 2H), 0.22-0.24 (m, 1H), 0.10-0.13 (m, 1H).
HPLC : (순도: 98.48%)
SFC:(칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 99.6%)
LCMS : (M+H: 347.1).
105-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.82 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 6.20-6.22 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.88-0.89 (m, 4H), 0.43-0.51 (m, 2H), 0.22-0.24 (m, 1H), 0.11-0.13 (m, 1H).
HPLC : (순도: 100%).
SFC:(칼럼: ChiraPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 100%).
LCMS : (M+H: 347.0).
실시예
89: 화합물 106-
Ent1
및 106-
Ent2의
합성
화합물 106- Ent1 및 106- Ent2은 105- Ent1 및 105- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 106-A의 합성에 대한 절차:
DMF 4 mL 중 화합물 105-C (400 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (102 mg, 2.56 mmol, 2.0 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 1-브로모-2-메톡시에탄 (355 mg, 2.56 mmol, 2.0 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 105-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 50 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 건조시켜 화합물 106-A (300 mg, 수율 69.3%)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS : (M+H: 372.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.41-7.43 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 5.95-5.96 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.14-4.16 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.55 (s, 3H).
화합물 106-
Ent1
및 106-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
조 DDQ 산화 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 잔류물을 prep-TLC PE/EtOAc =2/1로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 106- Ent1 (10 mg, 수율 18.3%) 및 106-Ent2 (10 mg, 수율 18.3%)을 백색 고체로서 얻었다.
106-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.80 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 6.15-6.16 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.14-4.15 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.49-3.50 (s, 1H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
HPLC : (순도: 99.12%)
SFC : (칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 99.48%)
LCMS : (M+H: 351.1).
106-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.79 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 6.15-6.16 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.14-4.15 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.49-3.51 (s, 1H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
HPLC : (순도: 100%).
SFC : (칼럼: ChiraPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 100%).
LCMS : (M+H: 351.0).
실시예
90: 화합물 107-
Ent1
및 107-
Ent2의
합성
화합물 107- Ent1 및 107- Ent2은 105- Ent1 및 105- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 107-A의 합성에 대한 절차:
DMF 10 mL 중 화합물 105-C (300 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (115 mg, 2.88 mmol, 3.0 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. (브로모메틸)벤젠 (328 mg, 1.92 mmol, 2.0 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 105-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 50 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 건조시켜 화합물 107-A (320 mg, 수율 82.9%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
LCMS : (M+H: 404.1).
화합물 107-
Ent1
및 107-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
DDQ 산화 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 잔류물을 prep-TLC PE/EtOAc =2/1로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 107- Ent1 (23 mg, 수율 42.0%) 및 107- Ent2 (24 mg, 수율 43.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
107-
Ent1에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.89 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 5H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.01-7.02 (m, 2H), 6.13-6.14 (m, 1H), 4.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
HPLC : (순도: 99.29%).
SFC:(칼럼: ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 100%)
LCMS : (M+H: 383.0).
107-
Ent2에
대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.89 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 5H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.01-7.02 (m, 2H), 6.13-6.14 (m, 1H), 4.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
HPLC : (순도: 100%).
SFC : (칼럼: ChiraCel OJ-H 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 2.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃에서 (ee: 99.10%).
LCMS : (M+H: 383.0).
실시예
91: 화합물 108-
Ent1
및 108-
Ent2의
합성
화합물 108- Ent1 및 108- Ent2은 105- Ent1 및 105- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
화합물 108-A의 합성에 대한 절차:
10 mL의 DMF 중 화합물 105-C (400 mg, 1.28 mmol, 1eq.)의 용액에 NaH (102 mg, 2.55 mmol, 2.0 eq)을 빙욕 (0~5 ℃) 하에서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 0~5 ℃ oC에서 1시간 동안 교반했다. 후속으로, 1-브로모-2-메틸프로판 (349 mg, 2.55 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고 수득한 혼합물을 20 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는 하나의 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 60 mL의 빙수 및 10 mL의 염수에 부었고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 90:10~80:20~60:40)로 정제하여 화합물 108-A (400 mg, 84.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.40-7.45 (m, 2H), 7.30 ( m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 5.99 (dd, J = 2.14, 4.58 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 2.08, 17.85 Hz, 1H), 3.89-4.01 (m, 5H), 3.54(m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.85-2.03 (m, 3H), 1.68-1.74 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.72 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.60 Hz,3H), 0.58 (s, 3H).
화합물 108-
Ent1
및 108-
Ent2의
정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
반응 완료시, DBMDH 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 prep-TLC (PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여 라세미체 (~45 mg)를 얻었고, 이것을 SFC (조건: Neu-EtOH, 칼럼: AD 250 mm*30 mm; 10 um)로 분리하여 108- Ent1 (9 mg, 12.8 % 수율, Rt =3.152 min)을 백색 고체로서 얻었고, 108-Ent2 (8 mg, 11.4 % 수율, Rt = 4.179 min)을 백색 고체로서 얻었다.
108-
Ent1의
스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.82 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 4H), 6.22 (dd, J = 1.83, 5.38 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 1.96, 18.22 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 5.50, 18.22 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 8.62, 13.39 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 6.66, 13.39 Hz, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.72 Hz, 3H), 0.63 (d, J =6.60 Hz, 3H)
HPLC : (순도: 97.57%)
SFC : (순도: 100%)
LCMS : (M+H: 349.1)
108-Ent2의 스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.82 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 4H), 6.22 (dd, J = 1.83, 5.38 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 1.96, 18.22 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 5.50, 18.22 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 8.56, 13.45 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 6.60, 13.45 Hz, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.91-0.94 (m, 3H), 0.81 (d, J = 6.72 Hz, 3H), 0.63 (d,J = 6.60 Hz, 3H)
HPLC: (순도: 98.05%)
SFC: (순도: 99.894 %)
LCMS: (M+H: 349.1)
실시예 92: 화합물 109-Ent1 및 109-Ent2의 합성
화합물 109- Ent1 및 109- Ent2은 105- Ent1 및 105- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
화합물 109-A의 합성에 대한 절차:
DMF 10 mL 중 화합물 105-C (400 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (102 mg, 2.56 mmol, 2.0 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 브로모사이클로펜탄 (286 mg, 1.92 mmol, 2.0 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 105-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 20 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 10/1 내지 3/1의 실리카겔 PE/EtOAc로 정제하여 화합물 5 (170 mg, 수율 50.0%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
LCMS: (M+H: 382.2).
화합물 109-Ent1 및 109-Ent2의 정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
완료 시, DBMDH 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 pre-HPLC (이동상 A: 물(0.05% HCl)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um, 검출 파장: 220 nm)로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 109- Ent1 (15 mg, 수율 43.1%)을 백색 고체로서 얻었고, 109- Ent2 (15 mg, 수율 43.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
109-Ent1에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.82 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H), 6.22-6.24 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 1.86-1.87 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 5H), 1.45-1.48 (m, 5H), 0.90 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC:(칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 99.56%).
LCMS: (M+H: 361.1).
109-Ent2에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.82 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H), 6.22-6.24 (m, 1H), 4.69-4.71 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 1.86-1.87 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 5H), 1.45-1.47 (m, 5H), 0.90 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC : (칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 99.10%).
LCMS: (M+H: 361.1).
실시예 93: 화합물 110-Ent1 및 110-Ent2의 합성
화합물 110- Ent1 및 110- Ent2는 105- Ent1 및 105- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
화합물 110-A의 합성에 대한 절차:
DMF 10 mL 중 화합물 105-A (300 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (76 mg, 1.91 mmol, 2.0 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 2-브로모프로판 (235 mg, 1.91 mmol, 2.0 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 105-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 20 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 건조시켜 화합물 110-A (170 mg, 수율 50.0%)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 356.2).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.39-7.41 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.02-6.03 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 6H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.74-1.75 (m, 1H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.12-1.13 (m, 6H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.57 (s, 3H).
화합물 110-Ent1 및 110-Ent2의 정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
완료 시, DBMDH 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (이동상 A: 물(0.05% HCl)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um, 검출 파장: 220 nm)로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 110- Ent1 (15 mg, 수율 43.1%)을 백색 고체로서 얻었고, 110- Ent2 (15 mg, 수율 43.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
스펙트럼 110-Ent1
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.82 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 6.22-6.26 (m, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H).
HPLC: (순도: 99.36%).
SFC : (칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 99.76%).
LCMS: (M+H: 335.1).
110-Ent2에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.82 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 6.22-6.24 (m, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC : (칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 99.67%).
LCMS: (M+H: 335.1).
실시예 94: 화합물 111-Ent1 및 111-Ent2의 합성
화합물 111- Ent1 및 111- Ent2는 105- Ent1 및 105- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
화합물 111-A의 합성에 대한 절차:
톨루엔 2 mL 중 화합물 105-C (400 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq), 2-사이클로프로필-4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란 (429 mg, 2.56 mmol, 2.0 eq), Cs2CO3 (208 mg, 0.64 mmol, 0.5 eq), 피리딘 (303 mg, 3.84 mmol, 3.0 eq) 및 Cu(OAc)2 (231 mg, 1.28mmol, 1.0 eq)의 혼합물.혼합물을 115 ℃에서 14시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (이동상 A: 물 (10mM NH4HCO3)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: Xtimate C18 150*25mm*5um, 검출 파장: 220 nm)로 정제하여 화합물 111-A (250 mg, 수율 55.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 354.1).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.37-7.39 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 5.97-5.99 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 5H), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.60-2.63 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.70-0.73 (m, 2H), 0.58-0.60 (m, 1H), 0.56 (s, 3H), 0.34-0.36 (m, 1H).
화합물 111-Ent1 및 111-Ent2의 정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
완료 시, DBMDH 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 pre-HPLC (이동상 A: 물(0.05% HCl)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um, 검출 파장: 220 nm)로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 111- Ent1 (15 mg, 수율 30.1%)을 백색 고체로서 얻었고, 111- Ent2 (15 mg, 수율 30.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
111-Ent1에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.79 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 6.17-6.19 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.62-0.63 (m, 1H), 0.37-0.38 (m, 1H).
HPLC: (순도: 99.29%).
SFC : (칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 99.26%).
LCMS: (M+H: 333.1).
111-Ent2에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.78 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 6.17-6.19 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.78-0.82 (m, 2H), 0.62-0.63 (m, 1H), 0.37-0.38 (m, 1H).
HPLC: (순도: 99.34%).
SFC : (칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 99.17%).
LCMS: (M+H: 333.0).
실시예 95: 화합물 112-Ent1 및 112-Ent2의 합성
화합물 112- Ent1 및 112- Ent2는 105- Ent1 및 105- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
화합물 112-A의 합성에 대한 절차:
DMF 6 mL 중 화합물 105-C (300 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (77 mg, 1.92 mmol, 2.0 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 후속으로, 3-(클로로메틸) 피리딘 (182 mg, 1.44 mmol, 1.5 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 105-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 30 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 건조시켜 화합물 112-A (350 mg, 수율 90.4%)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 405.2).
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.47-8.48 (m, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.12-7.14 (m, 1H), 5.93-5.94 (m, 1H), 4.79 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.89-4.03 (m, 6H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.00-2.01 (m, 1H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.56 (s, 3H).
화합물 112-Ent1 및 112-Ent2의 정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
완료 시, DBMDH 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 pre-HPLC (이동상 A: 물(0.05% HCl)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um, 검출 파장: 220 nm)로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 112- Ent1 (12 mg, 수율 30.0%)을 황색 고체로서 얻었고, 112- Ent2 (12 mg, 수율 30.0%)을 황색 고체로서 얻었다.
112-Ent1에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.84 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.32-7.39 (m, 6H), 7.18-7.19 (m, 1H), 6.15-6.17 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC:(칼럼: ChiralPak IC 100×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.1% 에탄올아민) 유량: 3mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 100%).
LCMS: (M+H: 384.1).
112-Ent2에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.84 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.32-7.39 (m, 6H), 7.18-7.19 (m, 1H), 6.15-6.17 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC : (칼럼: ChiralPak IC 100×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.1% 에탄올아민) 유량: 3mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 95.26%).
LCMS: (M+H: 384.1).
실시예 96: 화합물 113-Ent1 및 113-Ent2의 합성
화합물 113- Ent1 및 113- Ent2는 105- Ent1 및 105- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 반응식 98에 기재된 대안적인 DBMDH 산화 절차를 최종 단계에서 사용했다.
113-A의 합성에 대한 절차
DMF 10 mL 중 화합물 105-C (500 mg, 1.60 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaH (320 mg, 8.0 mmol, 5.0 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 후속으로, 브로모사이클로부탄 (1.1 g, 8.0 mmol, 5.0 eq)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 14시간 동안 교반했다. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.5)는 화합물 105-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 20 mL에 부었고, 여과했다. 케이크를 10/1 내지 3/1의 실리카겔 PE/EtOAc로 정제하여 화합물 113-A (150 mg, 25.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.38-7.40 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.02-6.04 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 4.07-4.09 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 4H), 3.12-3.15 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 6H), 1.64-1.72 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).
화합물 113-Ent1 및 113-Ent2의 정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
완료 시, DBMDH 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 pre-HPLC (이동상 A: 물(0.05% HCl)-ACN, 이동상 B: 아세토니트릴; 칼럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um, 검출 파장: 220 nm)로 정제하여 라세미 화합물을 얻었고, 이것을 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm, 10um), 조건: Neu-MeOH)로 추가 정제하여 113- Ent1 (13 mg, 32.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 113- Ent2 (13 mg, 32.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
113-Ent1에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.79 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 6.23-6.25 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.03-4.04 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 3H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
HPLC: (순도: 100%).
SFC:(칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 100%).
LCMS: (M+H: 347.1).
113-Ent2에 대한 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.79 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 6.23-6.25 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.03-4.04 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 3H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 0.90 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)
HPLC: (순도: 100%).
SFC : (칼럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내에 B의 5% 내지 40% 및 2.5분 동안 40% 유지, 그 다음 1.5분 동안 B의 5% 유량: 2.5mL/min 칼럼 온도: 40 ℃ (ee: 100%).
LCMS: (M+H: 347.1).
실시예 97: 화합물 114-Ent1 및 114-Ent2의 합성
화합물 114-A의 제조.
10 mL의 THF 중 화합물 103-F (800 mg, 3.86 mmol, 1eq.)의 용액에 글리콜 (4.8 g, 77.2mmol, 20 eq) 및 BF3.Et2O (274 mg, 1.93 mmol, 0.5 eq)을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 18~28 oC에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 하나의 신규한 스폿이 관측되었음을 나타내었다. 혼합물을 18~28 oC에서 2일 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 화합물 103-F이 남아 있음을 나타내었고, 114-A 생성물을 LCMS로 검출했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 60:40~50:50~20:80)로 정제하여 화합물 114-A (540 mg, 55.8% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 6.15 (br s, 1H), 5.71 (br d, J = 4.85 Hz, 1H), 3.81-4.03 (m, 6H), 1.89-2.10 (m, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
화합물 114-B의 제조
5 mL의 DMF 중 화합물 114-A (300 mg, 1.2 mmol, 1eq.)의 용액에 NaH (86 mg, 2.16 mmol, 1.8 eq)을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 18~28 oC에서 1.5시간 동안 교반했다. 에틸 아이오다이드 (374 mg, 2.4 mmol, 2.0 eq, 0.19 mL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 18~28 oC에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 화합물 114-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 30 mL의 빙수 및 10 mL의 염수에 부었고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 70:30~50:50)로 정제하여 화합물 114-B (200 mg, 59.5% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.68 (dd, J = 1.76, 5.27 Hz, 1H), 3.90-4.02 (m, 5H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.27 (qd, J = 7.06, 13.71 Hz, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.12 (s, 3H),1.12 (t, J = 8 Hz, 3H).
화합물 114-C의 제조
5 mL의 THF 중 화합물 114-B (360 mg, 1.28 mmol, 1eq.)의 용액에 HCl aq.(5 mL, 10%)을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는 화합물 114-B의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축된; 잔류물을 EtOAc(20 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하고, 분리했다. 수성상을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 60:40~50:50)로 정제하여 화합물 114-C (230 mg, 76.7% 수율)을 담황색 검으로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.78 (dd, J = 1.76, 5.73 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 1.87, 17.53 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 5.73, 17.42 Hz, 1H), 3.62 ( m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.55-2.65 (m,1H), 2.47-2.65 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.32-2.44 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.17 Hz, 3H).
화합물 114-D의 제조
5 mL의 에틸 포르메이트 중 화합물 114-C (230 mg, 0.98 mmol, 1eq.)의 용액에 NaOMe (0.62 mL, 3.33 mmol, 3.4 eq.메탄올 중 5.4 M)을 빙욕 하에서 첨가했다. 혼합물을 28 ℃에서 N2 하에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는 화합물 114-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 20 mL의 빙수에 느리게 부었고, 수성 1M HCl을 첨가하여 pH를 4~5로 조정하고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 114-D (240 mg)을 담황색 검으로서 얻었다.
화합물 114-E의 제조
EtOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 114-D (240 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (83 mg, 1.19 mmol, 1.3 eq.)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 114-E (220 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.12 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 2.32, 4.30 Hz, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.45 ( m, 1H), 3.00 (d, J = 15.66 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 15.66 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.17 Hz, 3H)
화합물 114-F의 제조
2 mL의 메탄올 중 화합물 114-E (220 mg, 0.84 mmol, 1eq.)의 용액에 하기를첨가했다: NaOMe (2.1 mL, 4.2 mmol, 5.0 eq.메탄올 중 2 M)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 22~31oC에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:1)는 화합물 114-E의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축했다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 1M HCl를 첨가하여 pH를 5~6으로 조정하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 114-F (220 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
화합물 114-Ent1 및 114-Ent2의 제조
톨루엔/MeCN (3 mL /3 mL) 중 화합물 114-F (220 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 DDQ (286 mg, 1.26 mmol, 1.5 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 1시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 화합물 114-F 이 남아 있음을 나타내었다. 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 화합물 114-F의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (40 mL x 3)로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세정했다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1.5)로 정제하여 라세미체 (90 mg)을 얻었고, 이것을 SFC (조건: Neu-EtOH, 칼럼: AY 250 mm*30 mm; 10 um)로 분리하여 114- Ent1 (13 mg, 6.0 % 수율, Rt = 3.399 min)을 백색 고체로서 얻었고, 114- Ent2 (20 mg, 9.3 % 수율, Rt = 4.521 min)을 담황색 고체로서 얻어다.
화합물 114-Ent1의 스텍트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.23 (s, 1H), 5.92 (dd, J = 1.47, 5.87 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 1.90, 17.91 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.93, 17.91 Hz, 1H), 3.36-3.58 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.42 (d, J = 2.08 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.21 Hz, 3H)
HPLC: (순도: 100 %)
SFC: (순도: 99.82%)
LCMS: (M+H: 259.1)
화합물 114-Ent2의 스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.23 (s, 1H), 5.92 (dd, J = 1.47, 5.87 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 1.90, 17.91 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.93, 17.91 Hz, 1H), 3.37-3.58 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.42 (d, J = 2.20 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.15 Hz, 3H)
HPLC: (순도: 98.69%)
SFC: (순도: 99.93%)
LCMS: (M+H: 259.1)
실시예 98: 화합물 115-Ent1 및 115-Ent2의 합성
화합물 115-A의 제조
250 mL의 무수 THF 중 LAH (1.098 g, 28.9 mmol, 1.2 eq)의 현탁액에 50 mL의 무수 THF 중 화합물 103-F (8.6 g, 24.09 mmol, 1.0 eq)을 빙욕 (0~5 ℃) 하에서 적가로 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 0~20 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)는 화합물 103-F의 완전한 소비를 나타내었다. 1.1 mL의 물을 느리게 첨가하고 (많은 가스가 형성됨), 그 다음 1.1 mL의 15% 수성 NaOH 및 3.3 mL의 물을 순서대로 첨가했다. 혼합물을 THF (300 mL)로 희석하고, 무수 Na2SO4 (10 g)와 함께 30분 동안 교반하고, 셀라이트의 패드로 여과했다. 고체를 EtOAc (300 mL x 2)로 세정하고, 여과했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하고, 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 80:20~50:50~40:60)로 정제하여 화합물 115-A (4.5 g, 52.03 % 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.09-7.19 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 4.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H),3.72-3.80 (m,1H), 366-3.74 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.82 (m,2H),1.63-1.72 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.11(s, 3H).
화합물 115-B의 제조
80 mL의 EtOH 중 화합물 115-A (4.3 g, 11.98 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C (1.5 g, 10% w/w, 물 함유 <1%)을 Ar 분위기 하에서 첨가했다. 현탁액을 Ar 및 H2으로 각 3회 진공 하에서 탈기하고, 그 다음 H2 (50 psi) 하에서 45 ℃에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는, 화합물 115-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (80 mL×2)로 세정하고, 여과했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 화합물 115-B (3.7 g)을 담황색 검으로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 362.2)
화합물 115-C의 제조
60 mL의 DCM 중 화합물 115-B (3.5 g, 9.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DMP (4.93 g, 11.6 mmol, 1.2 eq)을 빙욕 하에서 첨가했다. 혼합물을 18-25 ℃에서 2.5시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc = 1:1)는 화합물 115-B의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 70:30~50:50)로 정제하여 화합물 115-C (2.7 g, 79.4 % 수율)을 담황색 검으로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 7.09-7.21 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 6H), 3.16-3.38 (m, 2H),2.60-2.72 (m, 1H), 2.29-2.53 (m, 2H), 1.68-1.96 (m, 4H), 1.30-1.38 (m, 3H), 1.01-1.10 (m, 6H).
화합물 115-D의 제조
화합물 115-C (2.83 g, 7.88 mmol, 1.0 eq.)을 30 mL의 TFA에 첨가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:3)는 화합물 115-C의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (150 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1M 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH를 7~8로 조정하고, EtOAc (100 mL x 6)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 60:40~50:50~40:60)로 정제하여 화합물 115-D (1.5 g, 90.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 115-E의 제조
화합물 115-D (1.45 g, 6.94 mmol, 1eq.) 및 화합물 BF3.Et2O (493 mg, 3.47 mmol, 0.5 eq)을 글리콜 (172 g, 278 mmol, 40 eq, ~17.2 mL)에 첨가했다. 혼합물을 22~31 oC에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:5)는 남아 있는 화합물 115-D은 거의 없었음을 나타내고, 하나의 신규한 스폿이 관측되었다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM/MeOH (60 mL x 3, V:V=20:1)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 (PE:EtOAc = 60:40~40:60)로 정제하여 이성질체 115-E (600 mg, 34.2% 수율)을 백색 고체로서 그리고 불순한 생성물 (900 mg)을 얻었다. 불순한 생성물 (900 mg)을 prep-HPLC (조건: 물 (10mM NH4HCO3)-ACN), 칼럼: Xtimate C18 150*25mm*5um)로 정제하여 이성질체 115-F (340 mg, 19.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 115-E의 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.55 (br s, 1H), 3.87-3.99 (m, 4H), 3.40-3.54 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.80 ( m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
화합물 115-F의 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 5.54-5.71 (m, 1H), 3.87-4.02 (m, 4H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.71-1.90 (m, 5H),1.57-1.64 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 115-G의 제조
10 mL의 THF 중 화합물 115-F (340 mg, 1.34 mmol, 1eq.)의 용액에 NaH (80.4 mg, 2.01mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 18-27 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 요오드화메틸 (382 mg, 2.69 mmol, 2.0 eq, 170 uL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 18-27 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 하나의 새로운 스폿을 나타내었다. LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 20 mL의 물 및 5 mL의 염수에 부었고, EtOAc (20 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 115-G (350 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 3.87-4.01 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.70-1.89 (m, 5H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
화합물 115-H의 제조
5 mL의 THF 중 화합물 115G (350 mg, 1.31 mmol, 1eq.)의 용액에 HCl aq.(2 mL, 10%)을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:3)는 화합물 115-G의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 prep-TLC (PE:EtOAc = 1:2)로 정제하여 화합물 115-H (210 mg, 71.9% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 3.26-3.42 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.34-2.51 (m, 2H), 1.75-2.04 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.11 (d, J = 12.4 Hz, 6H).
화합물 115-I의 제조
5 mL의 에틸 포르메이트 중 화합물 115-H (210 mg, 0.94 mmol, 1eq.)의 용액에 하기를 첨가했다: NaOMe (0.60 mL, 3.2 mmol, 3.4 eq.메탄올 중 5.4 M). 혼합물을 22-27oC에서 N2 하에서 3시간 동안 교반했다. LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 빙수 (20 mL)로 희석하고, 수성 1M HCl를 첨가하여 pH를 ~5로 조정하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 115-I (230 mg)을 담황색 오일로서 얻었다.
화합물 115-J의 제조
EtOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 115-I (230 mg, 0.92 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (96 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq.)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL×3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 prep-TLC (PE:EtOAc = 1:2)로 정제하여 화합물 115-J (120 mg, 52.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.09 (s, 1H), 3.30-3.44 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.87-1.99 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 3H) 1.18 (s, 3H).
화합물 115-K의 제조
2 mL의 메탄올 중 화합물 115-J (120 mg, 0.48 mmol, 1eq.)의 용액에 하기를 첨가했다: NaOMe (1.2 mL, 2.42 mmol, 5.0 eq.메탄올 중 2 M)을 첨가했다. 첨가 후 혼합물을 22~26 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:2)는 화합물 115-J의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축했다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 1M HCl를 첨가하여 pH를 ~5로 조정하고, EtOAc (15 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 115-K (120 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
115-Ent1 및 115-Ent2의 제조
DMF (5 mL) 중 화합물 115-K (110 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 DBDMH (76 mg, 0.27 mmol, 0.6 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 24 oC에서 1시간 동안 교반했다. 피리딘 (348 mg, 4.4 mmol, 10 eq.)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반했다. LCMS는 완료를 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1N HCl를 첨가하여 pH를 ~5로 조정하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 prep-TLC (PE:EtOAc = 1:3)로 정제하여 라세미체 (~50 mg)를 얻었고, 이것을 SFC (조건: Neu-IPA, 칼럼: IC 250 mm*30 mm; 10 um)로 분리하여 제1 용출 화합물 (115-Ent1, 9 mg, 8.3 % 수율, Rt =4.478 min)을 백색 고체로서 얻었고, 제2 용출 화합물 (~20 mg)을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (조건: 물(0.05% HCl)-ACN), 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)로 추가 정제하여 이성질체 115- Ent2 (9 mg, 8.3% 수율, Rt =6.135 min)을 백색 고체로서 얻었다.
115-Ent1의 스펙트럼
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.46 (s, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.25 ( m, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.48 (s,3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
HPLC: (순도: 99.72%)
SFC: (순도: 100%)
LCMS: (M+H: 247.0)
화합물 115-Ent2의 스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.46 (s, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 1.94 ( m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18(s, 3H).
SFC : (순도: 100%)
HPLC : (순도: 98.42%)
LCMS: (M+H: 247.1)
실시예 99: 화합물 116-Ent1 및 116-Ent2의 합성
화합물 116- Ent1 및 116- Ent2는 115- Ent1 및 115- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 116-A의 합성에 대한 절차:
20 mL의 DMF 중 화합물 115-F (500 mg, 1.98 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NaH (395 mg, 9.88mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 후속으로, 2-아이오도프로판 (1.679 g, 9.88 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고 수득한 혼합물을 50 ℃에서 40시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:4, 1:1)는 하나의 새로운 스폿을 나타내었다. 혼합물을 100 mL의 빙수 및 50 mL의 염수에 느리게 부었고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 플래시 칼럼 (PE:EtOAc =70:30-50:50-30:70)로 정제하여 화합물 116-A (150 mg, 25.6 % 수율)을 담황색 검으로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 296.2)
화합물 116-Ent1 및 116-Ent2의 정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
최종 DBDMH 산화 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, aq.HCl (0.5 M) (15 mL), 염수 (15 mL x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 라세미체 (~26 mg)를 얻었고, 이것을 SFC (조건: Neu-EtOH, 칼럼: OD 250 mm*30 mm; 5 um)로 분리하여 116- Ent1 (9 mg, 13.6 % 수율, Rt =2.678 min)을 회색 고체로서 얻었고 116- Ent2 (9 mg, 13.6% 수율, Rt = 3.094 min)을 회색 고체로서 얻었다.
화합물 116-Ent1의 스텍트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.47 (s, 1H), 4.70-4.84 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
HPLC: (순도: 96.49%)
SFC: (순도: 99.53%)
LCMS: (M+H: 275.0)
화합물 116-Ent2의 스펙트럼:
1 HNMR : ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ: 8.47 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 4H), 1.18 (s,3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
HPLC: (순도: 97.89%)
SFC: (순도: 100%)
LCMS: (M+H: 275.1)
실시예 100: 화합물 117-Ent1 및 117-Ent2의 합성
117-A의 제조
DMF (10 mL) 중 화합물 104-C (500 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq) 및 NaH (936 mg, 21 mmol, 10.0 eq)의 혼합물에 화합물 CH3I (2.97 g, 21mmol, 10.0 eq)을 10-25 ℃에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 10-25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA = 1:2)는 화합물 1의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mLx1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (800 mg)을 적색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS: (M+H: 254.2)
화합물 117-B의 제조
THF (5mL) 중 화합물 117-A (800 mg, 조물질)의 용액에 HCl (1 mL, 1M)을 10-28 oC에서 적가했다. 반응 혼합물을 10-28 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 117-A의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부었고, 고체 NaHCO3로 PH=9로 조정했다. 혼합물을 EA (30 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1-1:2)로 정제하여 화합물 117-B (305 mg, 2개의 단계의 수율: 42%)을 적색 오일로서 얻었다.
LCMS: (M+H: 224.1)
화합물 117-C의 제조
에틸 포르메이트 (10 mL) 중 화합물 117-B (300 mg, 1.44 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe/MeOH (1.59 mL, 5.4M)의 용액을 10-30 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 10-27 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE/EA=1:2)는 화합물 3의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부었고, HCl (1M)로 산성화하여 pH=4-5를 만들었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 화합물 조물질 (330 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다.
LCMS: (M+H: 238.0)
화합물 117-D-Ent1 및 117-D-Ent2의 제조
EtOH/H2O (5 mL, V=5:1) 중 화합물 117-C (300 mg, 1.19 mmol, 1.0 eq) 및 하이드로클로라이드 하이드록실아민 (107 mg, 1.55 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 55 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 원하는 생성물의 검출을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거하고, 물 (30 mL)로 희석했다. 혼합물을 EA (30 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1-2:1-1:3)로 정제하여 라세미 생성물 (240 mg, 수율: 76%)을 황색 오일로서 얻었다. 화합물을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um)) 조건: 0.1%NH3H2O ETOH)로 추가 분리하여 거울상이성질체 117-D-Ent1 (40 mg, 수율: 22.7%) 및 거울상이성질체 117-D- Ent2 (60 mg, 수율: 22.7%) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 3H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 2.6, 16.22 Hz, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 1.69-1.88 (m, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H)
화합물 117-E-Ent1의 제조
MeOH (3 mL) 중 화합물 117-D- Ent1(30 mg, 0.128 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe/MeOH (1 mL, 5.4M)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 10-38 oC에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:3)는, 대부분의 개시 물질이 거의 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 HCl (1M)로 산성화하여 pH=4-5를 만들고, 물 (20 mL)로 희석했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 117-E- Ent1 (40 mg)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 117-E-Ent2의 제조
MeOH (3 mL) 중 화합물 117-D- Ent2 (50 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaOMe/MeOH (0.22 mL, 5.4M, 6.0)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 10-38 oC에서 18시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA = 1:3)는, 대부분의 개시 물질이 거의 소비되었고 신규한 스폿이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 HCl (1M)로 산성화하여 pH=4-5를 만들고, 물 (20 mL)로 희석했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 117-E- Ent2 (52 mg)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 117- Ent1의 제조
DMF (6 mL) 중 화합물 117-E- Ent1 (40 mg, 0.128 mmol, 1.0 eq) 및 DBDMH (22 mg, 0.07 mmol, 0.6 eq)의 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 N2 하에서 교반했다. 피리딘 (101 mg, 1.28 mmol, 10.0 eq)을 0 ℃에서 상기 혼합물에 한번에 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 18시간 동안 N2 하에서 교반했다. LCMS는 대부분의 개시 물질의 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 pre-HPLC (조건: 물 (0.05% HCl)-CAN, 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)로 정제하여 117-F- Ent1 (10 mg, 순도: 80%)을 백색 고체로서 얻었다. 추가 정제를 prep-TLC (PE/EA=1:3)로 분리하여 원하는 생성물 (5 mg, 수율: 12.5%, Rt=5.526 min)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.46 (s, 1H), 3.32-3.50 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46 (qd, J = 6.6, 13.05 Hz, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98.1%)
HPLC: (순도: 98.01%)
LCMS: (M+H: 233.0)
화합물 117-Ent2의 제조
DMF (5 mL) 중 화합물 117-E- Ent2 (52 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 및 DBDMH (35 mg, 0.12 mmol, 0.6 eq)의 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 N2 하에서 교반했다. 피리딘 (158 mg, 2 mmol, 10.0 eq)을 0 ℃에서 상기 혼합물에 한번에 첨가했다. 혼합물을 55o C에서 18시간 동안 N2 하에서 교반했다. TLC (PE/ EtOAc=1:3)는 대부분의 개시 물질의 소비를 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, HCl (30 mL x2, 1M), 염수 (30 mL x1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 prep-TLC (PE/EA=1:3)로 정제하여 원하는 생성물 (25 mg, 1HNMR에 의해 순수하지 않음)을 백색 고체로서 얻었다. 추가 정제를 prep-HPLC (조건: 물 (0.05% HCl)-CAN, 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)로 분리하여 117- Ent2 (15 mg, 수율: 38.6 %, Rt = 6.101 min)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.46 (s, 1H), 3.32-3.50 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46 (qd, J = 6.6, 13.05 Hz, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98.0%)
HPLC: (순도: 99.39%)
LCMS: (M+H: 247.0)
실시예 101
: 화합물 118-Ent1 및 118-Ent2의 합성
화합물 118- Ent1 및 118- Ent2는 117- Ent1 및 117- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
118-A의 합성에 대한 절차
DMF (10 mL) 중 화합물 104-C (800 mg, 3.34 mmol, 1.0 eq) 및 NaH (668 mg, 16.7 mmol, 5.0 eq)의 혼합물에 에틸 아이오다이드 (2.61 g, 16.7 mmol, 5.0 eq)을 10-25 ℃에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 10-25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. LCMS는 화합물 104-C의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)으로 켄칭하고, EA (30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30 mLx2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 118-A (800 mg, 수율: 85%)을 적색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS: (M+H: 268.3)
화합물 118-B Ent1 및 118-B-Ent2의 정제 및 키랄 분리를 위한 절차:
(117-C의 117-D- Ent1 및 117-D- Ent2로의 전환에서 기재된 바와 같이) 이속사졸-형성 반응이 완료된 후, 혼합물을 EA (30 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1:3)로 정제하여 라세미 생성물 (220 mg, 수율: 75%)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물을 SFC (칼럼: OJ (250mm*30mm, 5um) 조건: 0.1%NH3H2O IPA)로 추가 정제하여 거울상이성질체 118-B- Ent1 (50 mg, 수율: 22.7%) 거울상이성질체 및 118-B-Ent2 (50 mg, 수율: 22.7%) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다.
1 HNMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 3.34-3.43 (m, 4H), 2.88 (d, J=15.35 Hz, 1H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.07 (br d, J=4.39 Hz, 1H), 1.69-1.85 (m, 2H), 1.39 (d, J=7.02 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.24 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H).
118-Ent1에 대한 정제 및 스펙트럼 데이터
반응 완료 후, 조 DBDMH 산화 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, HCl (30 mL x2, 1M), 염수 (30 mL x1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 prep-HPLC (조건: 물(0.05%HCl)-CAN, 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)로 정제하여 118- Ent1 (10 mg, 수율: 20.4 %, Rt = 3.863 min)을 백색 고체로서 얻었다.
118-Ent1의 스펙트럼
1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.33 (s, 1H), 3.33-3.53 (m, 4H), 2.61 (qd, J = 6.6, 12.8 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98.1%)
HPLC: (순도: 94.87%)
LCMS: (M+H: 247.0)
118-Ent2에 대한 정제 및 스펙트럼 데이터
반응 완료 후, 조 DBDMH 산화 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, HCl (30 mL x2, 1M), 염수 (30 mL x1)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 pre-HPLC (조건: 물(0.05%HCl)-CAN, 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)로 정제하여 118- Ent2 (9 mg, 수율: 20.1 %, Rt = 4.074 min)을 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR ( 400 MHz , METHANOL-d 4 ) δ: 8.33 (s, 1H), 3.33-3.53 (m, 4H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98.0%)
HPLC: (순도: 97.27%)
LCMS: (M+H: 247.0)
실시예 102:
교차-커플링을 통한 화합물의 합성에 대한 일반적인 방법
유형 RC-1의 화합물의 제조에 대한 일반적인 절차
자석 교반 막대가 장착되고 격막이 구비된 오븐-건조된 플라스크에 하기를 충전했다: 60-H (1.0 eq.), 요오드화아릴 (1.5 eq.), 구리(I) 아이오다이드 (0.3 eq.), 1,10-펜안트롤린 (0.3 eq.), K3PO4 (3.0 eq.) 및 DMSO (0.2 M). 반응 혼합물 용액을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 용기를 진공처리하고, 질소를 다시 충전하고 (이러한 과정을 총 5 회 반복했다), 100°C에서 24시간 동안 교반했다. LCMS에 의한 분석은, 60- H 의 완전한 소비 및 원하는 생성물 RC - 1 와 일치하는 질량을 갖는 신규한 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하고 촉매를 제거하고, DMSO을 고진공 하에서 제거하여 화합물 RC -1의 조 혼합물을 제공했고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
유형 RC-2-Ent1 및 RC2-Ent2의 화합물의 제조에 대한 일반적인 절차
톨루엔 (0.1 M) 중 조 화합물 RC -1 (1.0 eq.)를 채운 유리 바이알에, DDQ (1.3 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 수성상을 EtOAc (3 회)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하고, 키랄 SFC로 분리했다.
실시예 103: 실시예 102의 특정 예, 화합물 120-Ent1 및 120-Ent2의 합성.
화합물 120-A의 제조
자석 교반 막대가 장착되고 격막이 구비된 오븐-건조된 플라스크에 하기를 충전했다: 60-H (96.0 mg, 338 μmol, 1.0 eq.), 아이오도벤젠 (103.2 mg, 506 μmol, 1.5 eq.), 구리(I) 아이오다이드 (19.2 mg, 102 μmol, 0.3 eq.), 1,10-펜안트롤린 (18.2 mg, 102 μmol, 0.3 eq.), K3PO4 (214.8 mg, 1012 μmol, 3.0 eq.) 및 DMSO (1.6 mL, 0.2 M)을 첨가했다. 반응 혼합물 용액을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 용기를 진공처리하고, 질소를 다시 충전하고 (이러한 과정을 총 5 회 반복했다), 100°C에서 24시간 동안 교반했다. LCMS에 의한 분석은, 60-H 의 완전한 소비 및 원하는 생성물 120-A 와 일치하는 질량을 갖는 신규한 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하고 촉매를 제거하고, DMSO을 고진공 하에서 제거하여 화합물 120-A 의 조 혼합물을 제공했고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 120-Ent1 및 120-Ent2의 제조
톨루엔 (2.2 mL, 0.1 M) 중 조 120-A (100 mg, 212 μmol, 1.0 eq.)을 충전한 유리 바이알에, DDQ (62.6 mg, 276 μmol, 1.3 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 125 ℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 수성상을 EtOAc (3 회)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하고, SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30 x 250mm, 5 um; 조건: CO2 중 40% 메탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi)로 분리하여 120- Ent1 (15.3 mg, Rt = 2.070 min) 및 120- Ent2 (13.7 mg, Rt = 3.250 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
120-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.7%)
LCMS: (M+H: 357.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 1.85 - 1.90 (m, 1 H), 2.0 - 2.04 (m, 1 H), 2.50 - 2.57 (m, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 3.88 - 3.91 (m, 2 H), 7.33 - 7.51 (m, 10 H), 8.44 (s, 1 H)
120-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.1%)
LCMS: (M+H: 357.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 1.86 - 1.89 (m, 1 H), 2.0 - 2.03 (m, 1 H), 2.50 - 2.57 (m, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 3.88 - 3.91 (m, 2 H), 7.33 - 7.51 (m, 10 H), 8.44 (s, 1 H)
실시예 104: 화합물 121-Ent1 및 121-Ent2의 합성
화합물 121-Ent1 및 121-Ent2은 실시예 102에 따라 제조될 수 있다.
SFC 정제:(칼럼: CHIRALPAK IA 30 x 250mm, 5 um; 조건: CO2 중 45% 에탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)로 121- Ent1 (9.7 mg, Rt = 2.926 min) 및 121- Ent2 (9.9 mg, Rt = 4.069)를 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
121-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.8%)
LCMS: (M: 358.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.87 - 1.94 (m, 1 H), 2.20 - 2.23 (m, 1 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1 H), 4.16 - 4.20 (m, 1 H), 4.35 - 4.38 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 10.0, 2 H), 7.43 - 7.47 (m, 3 H), 8.37 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H)
121-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.7%)
LCMS: (M: 358.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.87 - 1.94 (m, 1 H), 2.19 - 2.22 (m, 1 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 4.15 - 4.20 (m, 1 H), 4.34 - 4.37 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 10.0, 2 H), 7.43 - 7.47 (m, 3 H), 8.37 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H)
실시예 105: 화합물 122-Ent1 및 122-Ent2의 합성
화합물 122-Ent1 및 122-Ent2은 실시예 102에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK OX-H 30 x 250mm, 5 um; 조건: CO2 중 35% 2-프로판올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)로 122- Ent1 (14.1 mg, Rt = 2.324 min) 및 122- Ent2 (14.8 mg, Rt = 2.830)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
122-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100 %)
LCMS: (M: 374.1)
SFC: (ee: 98.02%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 2.0 - 2.04 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 1 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H) 3.85 - 3.88 (m, 2 H) 7.15 - 7.19 (m, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 4 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 8.42 (s, 1 H)
122-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.3%)
LCMS: (M+H: 374.1)
SFC: (ee: 99.6%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.85 - 1.90 (m, 1 H), 2.0 - 2.04 (m, 1 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H) 3.85 - 3.88 (m, 2 H) 7.15 - 7.19 (m, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 4 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 8.42 (s, 1 H)
실시예 106: 화합물 123-Ent1 및 123-Ent2의 합성
화합물 123-Ent1 및 123-Ent2은 실시예 102에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 25% 메탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi)로 123- Ent1 (26.1 mg, Rt = 2.354 min) 및 123- Ent2 (25.4 mg, Rt = 2.941 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
123-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.5 %)
LCMS: (M+H: 387.2)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.21 (d, J = 6.71 Hz, 3 H), 1.85 - 1.88 (m, 1 H), 1.98 - 2.02 (m, 1 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 1 H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 3.84 (s, 3 H), 6.97 - 7.0 (m, 2 H), 7.25 - 7.26 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 3 H) 8.44 (s, 1 H)
123-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100 %)
LCMS: (M+H: 387.2)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.21 (d, J = 6.71 Hz, 3 H), 1.83 - 1.88 (m, 1 H), 1.98 - 2.02 (m, 1 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 1 H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 3.84 (s, 3 H), 6.97 - 7.0 (m, 2 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 3 H) 8.44 (s, 1 H)
실시예 107:124-C의 합성에 대한 절차
124-A의 합성에 대한 절차
자석 교반 막대가 장착되고 격막이 구비된 오븐-건조된 플라스크에 105-A (2.6 g, 6.3 mmol, 1.0 eq.), 에틸 포르메이트 (10.1 mL, 125.8 mmol, 20.0 eq.), 나트륨 메톡사이드 (MeOH 중 4.4 M 모액, 5.7 mL, 25.2 mmol, 4.0 eq.) 및 톨루엔 (50.0 mL, 0.12 M)를 충전했다. 반응 혼합물 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. LCMS에 의한 분석은, 105-A 의 완전한 소비 및 원하는 생성물 124-A 와 일치하는 질량을 갖는 신규한 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, HCl 용액 (1N)으로 pH ~5로 산성화했다. EtOAc을 수용액에 첨가하고, 층을 분리했다. 유기상을 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조 화합물 124-B (2.5 g, 88.4% 수율)을 제공하고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS:(M+1:448.2)
124-B의 합성에 대한 절차
조 124-A (2.55 g, 5.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 에탄올/물 (27 mL/1.4 mL, 95:5, 0.2 M)을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (7.9g, 113.4 mmol, 20.0 eq.)을 첨가했다. 용액을 2시간 동안 가열 환류했다. LCMS에 의한 분석은, 124-A 의 완전한 소비 및 원하는 생성물 124-B. 와 일치하는 질량을 갖는 신규한 피크를 나타내었다용매를 제거하고, 잔류물을 그 다음 NAHCO3 용액 (포화)에 용해시켰다. 수용액을 그 다음 EtOAc (30 mL, 3 회)로 추출하고, 조합된 유기층을 물로 세정하고 그 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조 화합물 124-B (2.2 g, 87.3% 수율)을 제공하고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
LCMS:(M+1:445.2)
124-C의 합성에 대한 절차
화합물 124-B (2.5 g, 5.6 mmol, 1.0 eq.)을 TFA (21.3 mL, 277.7 mmol, 50.0 eq.)에 용해시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 85 ℃로 가열시켰다. LCMS에 의한 분석은, 124-B 의 완전한 소비 및 원하는 생성물 124-C 와 일치하는 질량을 갖는 신규한 피크를 나타내었다. 용매를 진공에서 제거하고, 자주색 잔류물을에 용해시키고 최소량의 클로로포름 및 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 35% 내지 55% 내지 90% EtOAc)을 거쳐서 124-C (1.2 g, 75.4% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
LCMS: (M: 294.1)
1H NMR (500 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 0.86 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 16.48 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 16.48, 2 H), 4.16 (dd, J = 18.62, 3.97 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 18.92, 2.44 Hz, 1 H), 6.29 - 6.31 (m, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 4 H), 8.40 (s, 1 H)
실시예 108: 교차-커플링을 통한 화합물의 합성에 대한 일반적인 절차
자석 교반 막대가 장착되고 격막이 구비된 오븐-건조된 플라스크에 하기를 충전했다: 124-C (1.0 eq.), 요오드화아릴 (1.5 eq.), 60-H (1.0 eq.), 1,10-펜안트롤린 (0.3 eq.), K3PO4 (3.0 eq.) 및 DMSO (0.2 M). 반응 혼합물 용액을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 용기를 진공처리하고, 질소를 다시 충전하고 (이러한 과정을 총 5 회 반복했다),을 100°C에서 24시간 동안 교반했다. LCMS에 의한 분석은, 124-C의 완전한 소비 및 원하는 생성물 RC -3 와 일치하는 질량을 갖는 신규한 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하고 촉매를 제거하고, DMSO을 고진공 하에서 제거하여 화합물 RC -3 의 조 혼합물을 제공했고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
톨루엔 (0.1 M) 중 조 RC -3 (1.0 eq.)을 충전한 유리 바이알에, DDQ (1.3 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 125 ℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 수성상을 EtOAc (3 회)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하고, 키랄 SFC로 분리했다.
실시예 109: 실시예 108의 특정 예; 화합물 124-Ent1 및 124-Ent2의 합성
124-D의 합성에 대한 절차
자석 교반 막대가 장착되고 격막이 구비된 오븐-건조된 플라스크에 하기를 충전했다: 124-C (100.0 mg, 340 μmol, 1.0 eq.), 2-아이오도피리미딘 (105.0 mg, 510 μmol, 1.5 eq.), 구리(I) 아이오다이드 (19.4 mg, 102 μmol, 0.3 eq.), 1,10-펜안트롤린 (18.4 mg, 102 μmol, 0.3 eq.), K3PO4 (216.4 mg, 1020 μmol, 3.0 eq.) 및 DMSO (1.7 mL, 0.2 M)을 첨가했다. 반응 혼합물 용액을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 용기를 진공처리하고, 질소를 다시 충전하고 (이러한 과정을 총 5 회 반복했다),을 100°C에서 24시간 동안 교반했다. LCMS에 의한 분석은, 124-C 의 완전한 소비 및 원하는 생성물 124-D 와 일치하는 질량을 갖는 신규한 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, DMSO을 고진공 하에서 제거하여 화합물 124-D 의 조 혼합물을 제공했고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
화합물 124-Ent1 & 124-Ent2의 제조
톨루엔 (2.8 mL, 0.1 M) 중 조 RC -1 (100 mg, 279 μmol, 1.0 eq.)을 충전한 유리 바이알에, DDQ (82.2 mg, 362 μmol, 1.3 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 125 ℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 수성상을 EtOAc (3 회)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하고, SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30 x 250mm, 5 um; 조건: CO2 중 40% 메탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi)로 분리하여 124- Ent1 (15.3 mg, Rt = 2.070 min) 및 124- Ent2 (13.7 mg, Rt = 3.250 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
124-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.3 %)
LCMS: (M+H: 371.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 4.44 (dd, J = 18.01, 2.14 Hz, 1 H), 4.79 - 4.84 (m, 1 H), 6.40 (dd, J = 6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 4.88 Hz, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 2 H), 7.45 - 7.47 (m, 2 H), 8.71 (d, J = 4.88 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H)
124-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.4 %)
LCMS: (M+H: 371.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 4.44 (dd, J = 18.01, 2.14 Hz, 1 H), 4.79 - 4.84 (m, 1 H), 6.41 (dd, J = 6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 4.88 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.42 (m, 2 H), 7.45 - 7.47 (m, 2 H), 8.71 (d, J = 4.88 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H)
실시예 110: 화합물 125-Ent1 및 125-Ent2의 합성
화합물 125-Ent1 및 125-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다
SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 40% 에탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi)로 125- Ent1 (5.3 mg, Rt = 2.109 min) 및 125- Ent2 (5.0 mg, Rt = 2.583 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
125-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 96.4 %)
LCMS: (M+H: 370.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 4.42 - 4.46 (m, 2 H), 6.43 - 6.48 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 5 H), 7.87 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 6.71 Hz, 2 H)
125-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.1 %)
LCMS: (M+H: 370.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 4.44 - 4.46 (m, 2 H), 6.43 - 6.48 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 5 H), 7.87 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 6.71 Hz, 2 H)
실시예 111: 화합물 126-Ent1 및 126-Ent2의 합성
화합물 126-Ent1 및 126-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 30% 메탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi)로 126- Ent1 (1.6 mg, Rt = 2.617 min) 및 126- Ent2 (1.3 mg, Rt = 3.105 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
126-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 96.4 %)
LCMS: (M+H: 370.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 4.33 - 4.37 (m, 1 H), 4.58 - 4.62 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 4.88 Hz, 1 H), 7.33 - 7.49 (m, 5 H), 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.79 (br s, 1 H)
126-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.1 %)
LCMS: (M+H: 370.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 4.32 - 4.36 (m, 1 H), 4.57 - 4.61 (m, 1 H), 6.41 (d, J = 4.88 Hz, 1 H), 7.33 - 7.49 (m, 5 H), 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.79 (br s, 1 H)
실시예 112: 화합물 126-Ent1 및 126-Ent2의 합성
화합물 127-Ent1 및 127-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 40% 에탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi)로 127- Ent1 (11.5 mg, Rt = 2.164 min) 및 127- Ent2 (10.7 mg, Rt = 3.485 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
127-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.1 %)
LCMS: (M+H: 370.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 4.60 (d, J = 3.66 Hz, 2 H), 6.40 (t, J = 3.97 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 4 H), 7.66 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H), 8.53 (dd, J = 5.49, 1.22 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H)
127-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100 %)
LCMS: (M+H: 370.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 4.60 (d, J = 3.66 Hz, 2 H), 6.40 (t, J = 3.97 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 4 H), 7.66 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H), 8.53 (dd, J = 5.49, 1.22 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H)
실시예 113: 화합물 128-Ent1 및 128-Ent2의 합성
화합물 128-Ent1 및 128-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IG 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 35% 2-프로판올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR 120 bar; MBPR 60 psi)로 정제하여 128- Ent1 (15.1 mg, Rt = 3.152 min) 및 128- Ent2 (5.3 mg, Rt = 3.495 min). 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
128-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100 %)
LCMS: (M+H: 370.1)
SFC: (ee: 98.3%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.10 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 4.29 - 4.33 (m, 1 H), 5.01 - 5.06 (m, 1 H), 6.45 (dd, J = 6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 5 H), 8.24 (dd, J = 6.10, 1.22 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 6.10 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H)
128-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.1 %)
LCMS: (M+H: 370.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.10 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 4.29 - 4.33 (m, 1 H), 5.01 - 5.06 (m, 1 H), 6.45 (dd, J = 6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 5 H), 8.24 (dd, J = 6.10, 1.22 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 6.10 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H)
실시예 114: 화합물 129-Ent1 및 129-Ent2
화합물 129-Ent1 및 129-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IG 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 40% 2-프로판올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi)로 정제하여 129-Ent1 (2.2 mg, Rt = 3.724 min) 및 129- Ent2 (2.4 mg, Rt = 4.555 min). 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
129-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.6 %)
LCMS: (M+H: 371.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 4.40 - 4.44 (m, 1 H), 4.81 - 4.86 (m, 1 H), 6.43 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 4 H), 8.36 - 8.39 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H)
129-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.1 %)
LCMS: (M+H: 371.1)
SFC: (ee: 99.2%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 4.41 - 4.44 (m, 1 H), 4.81 - 4.86 (m, 1 H), 6.43 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 4 H), 8.36 - 8.39 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H)
실시예 115: 화합물 130-Ent1 및 130-Ent2
화합물 130-Ent1 및 130-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 40% 2-프로판올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi)로 정제하여 130-Ent1 (2.3 mg, Rt = 2.375 min) 및 130- Ent2 (2.4 mg, Rt = 3.193 min). 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
130-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 94.6 %)
LCMS: (M+H: 371.1)
SFC: (ee: 98.4%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d 3) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.52 (s, 4 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 4.98 - 5.08 (m, 1 H), 6.45 - 6.48 (m, 1 H), 7.33 - 7.60 (m, 4 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H), 8.65 - 8.72 (m, 1 H), 9.04 (s, 1 H)
130-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.0 %)
LCMS: (M+H: 371.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.52 (s, 4 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 4.98 - 5.08 (m, 1 H), 6.45 - 6.48 (m, 1 H), 7.33 - 7.60 (m, 4 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H), 8.65 - 8.72 (m, 1 H), 9.04 (s, 1 H)
실시예 116: 화합물 131-Ent1 및 131-Ent2의 합성
화합물 131-Ent1 및 131-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 15% 메탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 20 psi)로 131- Ent1 (2.7 mg, Rt = 2.228 min) 및 131- Ent2 (2.6 mg, Rt = 2.858 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
131-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95.6 %)
LCMS: (M+H: 371.1)
SFC: (ee: 98.5%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.03 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 4.28 - 4.32 (m, 1 H), 4.54 (dd, J = 17.09, 1.83 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 4 H), 8.69 (s, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H)
131-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.4 %)
LCMS: (M+H: 371.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.02 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 4.28 - 4.32 (m, 1 H), 4.54 (dd, J = 17.09, 1.83 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 4 H), 8.69 (s, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H)
실시예 117: 화합물 132-Ent1 및 132-Ent2의 합성
화합물 132-Ent1 및 132-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 40% 에탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi)로 132- Ent1 (2.0 mg, Rt = 2.515 min) 및 132- Ent2 (2.3 mg, Rt = 2.995 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
132-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.6 %)
LCMS: (M: 370.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.10 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 4.37 (dd, J = 16.48, 6.10 Hz, 1 H), 4.47 - 4.51 (m, 1 H), 6.43 (dd, J = 6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 5 H), 7.71 (dd, J = 6.10, 3.05 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.19 (d, J = 6.10 Hz 1 H), 9.30 (s, 1 H)
132-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100 %)
LCMS: (M: 370.1)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.10 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 4.37 (dd, J = 16.48, 6.10 Hz, 1 H), 4.47 - 4.51 (m, 1 H), 6.43 (dd, J = 6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 5 H), 7.72 (dd, J = 6.10, 3.05 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.19 (d, J = 6.10 Hz 1 H), 9.30 (s, 1 H)
실시예 118: 화합물 133-Ent1 및 133-Ent2의 합성
화합물 133-Ent1 및 133-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALCEL OD-H 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 30% 2-프로판올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi)로 133- Ent1 (18.7 mg, Rt = 2.810 min) 및 133- Ent2 (17.9 mg, Rt = 3.235 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
133-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.6 %)
LCMS: (M+H: 385.2)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 4.28 (dd, J = 18.31, 1.83 Hz, 1 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 6.46 (dd, J = 6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 5 H), 8.32 (d, J = 6.71 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 6.71 Hz, 1 H)
133-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100 %)
LCMS: (M+H: 385.2)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 4.28 (dd, J = 18.31, 1.83 Hz, 1 H), 5.05 - 5.10 (m, 1 H), 6.47 (dd, J = 6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 5 H), 8.32 (d, J = 6.71 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 6.71 Hz, 1 H)
실시예 119: 화합물 134-Ent1 및 134-Ent2의 합성
화합물 134-Ent1 및 134-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 25% 2-프로판올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi)로 134- Ent1 (11.6 mg, Rt = 1.642 min) 및 134- Ent2 (13.6 mg, Rt = 1.773 min)을 얻어다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
134-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100%)
LCMS: (M+H: 385.2)
SFC: (ee: 97.2%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.11 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 4.31 (dd, J = 18.31, 1.83 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J = 18.92, 6.1 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 6.1, 1.83 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 5 H), 8.23 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H)
134-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95.6 %)
LCMS: (M+H: 385.2)
SFC: (ee: 92.5%)
실시예 120: 화합물 135-Ent1 및 135-Ent2의 합성
화합물 135-Ent1 및 135-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 40% 에탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi)로 135- Ent1 (3.3 mg, Rt = 2.029 min) 및 135- Ent2 (4.3 mg, Rt = 2.450 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
135-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.7 %)
LCMS: (M: 372.2)
SFC: (ee: 97.3%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.0 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 4.64 - 4.76 (m, 2 H), 6.41 (br s, 1 H), 7.0 (br s, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 4 H) 8.63 (s, 1 H)
135-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100 %)
LCMS: (M: 372.2)
SFC: (ee: 92.5%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.0 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 4.64 - 4.76 (m, 2 H), 6.41 (br s, 1 H), 7.0 (br s, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 4 H) 8.63 (s, 1 H)
실시예 121: 화합물 136-Ent1 및 136-Ent2의 합성
화합물 136-Ent1 및 136-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 30% 에탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi)로 136- Ent1 (8.4 mg, Rt = 1.896 min) 및 136- Ent2 (8.3 mg, Rt = 2.426 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
136-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95.4 %)
LCMS: (M: 372.2)
SFC: (ee: 99.3%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.0 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 4.27 (dd, J = 18.01, 5.19 Hz, 1 H), 4.38 - 4.42 (m, 1 H), 6.14 - 6.17 (m, 1 H), 6.35 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 4 H), 7.53 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H)
136-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.6 %)
LCMS: (M: 372.2)
SFC: (ee: 98.9%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.0 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 4.27 (dd, J = 18.01, 5.19 Hz, 1 H), 4.38 - 4.42 (m, 1 H), 6.14 - 6.17 (m, 1 H), 6.35 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 4 H), 7.53 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H)
실시예 122: 화합물 137-Ent1 및 137-Ent2의 합성
화합물 137-Ent1 및 137-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 40% 에탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi)로 137- Ent1 (13.0 mg, Rt = 2.220 min) 및 137- Ent2 (13.4 mg, Rt = 2.669 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
137-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.9 %)
LCMS: (M+H: 373.2)
SFC: (ee: 100%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.92 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.34 (dd, J = 17.7, 5.49 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 17.40, 2.14 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 5 H), 7.56 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H)
137-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100 %)
LCMS: (M+H: 373.2)
SFC: (ee: 98.5%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.34 (dd, J = 17.7, 5.49 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 17.40, 2.14 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 5 H), 7.56 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H)
실시예 123: 화합물 138-Ent1 및 138-Ent2의 제조
화합물 138-Ent1 및 138-Ent2은 실시예 108에 따라 제조될 수 있다.
SFC (칼럼: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; 조건: CO2 중 25% 메탄올 w/0.1% DEA; 유량: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi)로 138- Ent1 (15.4 mg, Rt = 2.046 min) 및 138- Ent2 (14.8 mg, Rt = 2.409 min)을 얻었다. 절대적인 입체화학은 결정되지 않았다.
138-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95.2 %)
LCMS: (M: 372.2)
SFC: (ee: 97.2%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.96 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.51 (dd, J = 18.62, 2.14 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J = 18.62, 5.80 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 4 H), 8.80 (m, 1 H)
138-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95.6 %)
LCMS: (M: 372.2)
SFC: (ee: 95.4%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.96 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.51 (dd, J = 18.62, 2.14 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J = 18.62, 5.80 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 5.49, 1.83 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 4 H), 8.80 (m, 1 H)
실시예
124
: 화합물
166의 합성
166-B의 제조
고형부의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.37 g, 19.72 mmol, 820.36 uL)을 에탄올 (48.00 mL) 및 Sat NaHCO3 (12.00 mL)에 용해시켰다. 용액을 더 이상 탁해지지 않을 때까지 교반했다. 화합물 166-A (Yajima, A., Mori, K. Tetrahedron Letters, 2000, 41, p. 351-354) (1.17 g, 4.64 mmol)을 고체로서 첨가했다. 반응을 rt에서 1.5시간 동안 교반하고 그 다음 50 mL의 sat NaHCO3 용액 (주의: 거품발생) 및 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 반응을 50 mL 염수로 추가 희석하고, 층을 분리했다. aq 상을 75 mL EtoAc로 2회 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.36g의 조 166-B을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.77 (s, 3 H) 0.93 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.11 - 1.24 (m, 1 H) 1.37 (dd, J=11.60, 3.05 Hz, 1 H) 1.42 - 1.58 (m, 4 H) 1.64 - 1.80 (m, 2 H) 1.81 - 1.98 (m, 2 H) 3.12 (br dd, J=14.35, 3.36 Hz, 1 H) 3.32 (s, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 1 H) 3.84 - 3.95 (m, 3 H) 10.16 (s, 1 H)
166-C의 제조
고형부의 중탄산나트륨 (3.42 g, 40.69 mmol)을 20 mL의 물에 첨가하고, rt에서 10분 동안 교반했다. 45 mL의 아세톤 중 화합물 166-B (1.36g, 5.09 mmol), 이어서 4.5 mL의 아세톤 중 토실 염화물 (1.94 g, 10.17 mmol)을 첨가했다. 반응을 65 ℃로 가열시키고, 2시간 동안 교반했다. 추가의 충전의 토실 염화물 (1 eq) 및 중탄산나트륨 (4 eq)을 첨가하고 반응을 65 ℃로 다시 가열시켰다. 2시간 후, 반응을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 상들을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 sat NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 헵탄 중 20-60% 아세톤으로 용출된 40g 실리카겔 카트리지 상에서 정제하여 166-C (780.00 mg, 2.92 mmol, 57.32% 수율)을 주생성물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.83 - 1.00 (m, 6 H) 1.44 - 1.50 (m, 3 H) 1.52 - 1.71 (m, 5 H) 1.73 - 1.83 (m, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 3H) 2.50 - 2.58 (m, 2 H) 3.91 - 4.04 (m, 4 H) 5.59 (br s, 1 H).
166-D의 제조
화합물 166-C (230.00 mg, 860.26 umol)을 4 mL THF에 용해시키고, 2 mL의 1N HCL로 처리하고, 밤새 교반되도록 했다. 반응을 20 mL 염수 및 60 mL EtOAc로 희석했다. 층을 분리하고, aq. 층을 20 mL EtOAc로 추출했다. 조합된 유기상을 sat NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 (180mg)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.06 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.60 - 1.66 (m, 4 H) 1.77 - 2.09 (m, 6 H) 2.39 (dt, J=15.26, 3.97 Hz, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 2.70 (td, J=14.80, 5.19 Hz, 1 H) 5.67 (br s, 1 H)
166-E의 제조:
화합물 166-D (180.00 mg, 806.05 umol) 및 에틸 포르메이트 (1.19 g, 16.12 mmol, 1.30 mL)을 조합시키고, 나트륨 메톡사이드 (4.3 M, 749.81 uL)으로 처리하고, 밤새 교반되도록 했다. 반응을 3.2 mL의 1N HCl의 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 왁스성 고체를 얻었다. 고체를 4 mL 에탄올 및 1 mL 물에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (180.83 mg, 2.60 mmol, 108.28 uL)으로 처리하고, 밤새 교반했다. 반응을 농축시켜 에탄올을 제거했다. 반응을 에틸 아세테이트로 추가 희석하고, sat NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 166-E (215.00 mg, 865.82 umol, 99.82% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.27 - 2.48 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 1.79 - 1.95 (m, 2 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.37 - 1.52 (m, 2 H) 1.30 (s, 3 H) 1.20 (s, 3 H) 1.14 - 1.17 (m, 3 H).
166-F의 제조:
화합물 166-E (215.00 mg, 865.82 umol)을 5 mL 메탄올에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 (4.3 M, 805.41 uL)으로 처리했다. 반응의 색상은 적색 그 다음 녹색, 그 다음 황색으로 변했다. 3일 후, 반응을 3.5 mL의 1N HCl의 첨가로 켄칭하고, 농축시켜 메탄올을 제거했다. 유기상을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분할했다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 다음 단계로 옮겼다.
166의 제조:
10 mL의 벤젠 중 조 화합물 166-F (215.00 mg, 865.82 umol)을 DDQ (216.20 mg, 952.40 umol)와 합께 환류 가열시켰다. 2시간 후, 반응을 RT으로 냉각시키고, CeliteTM를 통해 여과하고, 10 mL의 벤젠으로 린스했다. 여과물을 농축시키고 실리카겔 (1.2g) 상에 침전시켰다. 12g 칼럼 상에서 헵탄 중 30-50% 아세톤을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로3회 - 2회 정제하고, 4g 실리카겔 칼럼 상에서 헵탄 중 90-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 최종적으로 정제했다. 166 (56.00 mg, 227.37 umol, 26.26% 수율, 100% 순도)을 황색/오렌지 고체로서 단리했다.
HPLC 순도: >99%
LCMS:(M+H) 247.1
Ee: 알려지지 않음
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.02 (m, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.39 - 1.52 (m, 1 H) 1.54 - 1.60 (m, 3 H) 1.76 - 1.96 (m, 3 H) 2.12 - 2.21(m, 1 H) 2.31 (br s, 1 H) 2.57 (ddd, J=15.11, 12.97, 1.83 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H).
실시예 125
: 화합물 167의 합성
167-A의 제조
THF (1.1 mL) 중 수소화나트륨, 광유 중 60% 분산물 (44.00 mg, 1.10 mmol)의 현탁액에 4 mL THF 중 166-C (268.00 mg, 1.00 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응을 1시간 동안 rt에서 교반되도록 했다. 아이오도메탄 (177.43 mg, 1.25 mmol, 77.82 uL)을 첨가하고 반응을 밤새 교반되도록 했다. 반응을 sat NH4Cl 용액의 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 반응 혼합물을 1.5g 실리카겔 상에 침전시키고, 헵탄 중 30-50% 아세톤을 갖는 12g 실리카겔 칼럼 상에서 용출시켜서 167-A을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.95 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.37 (s, 3 H) 1.52 (dt, J=13.73, 4.12 Hz, 1 H) 1.66 - 1.85 (m, 5 H) 1.87 - 2.06 (m, 2 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 2.47 - 2.66 (m, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 3.80 - 4.04 (m, 4 H).
167-B의 제조
화합물 167-A (225.00 mg, 799.60 umol)을 4 mL THF에 용해시키고, 2 mL의 1N HCL로 처리하고, 밤새 교반되도록 했다. 반응을 20 mL 염수 및 60 mL EtOAc로 희석하고, 층을 분리했다. 수성층을 20 mL EtOAc로 추출했다. 조합된 유기상을 포화NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 결정성 고체, 소위 167-B (190.00 mg, 800.54 umol, 100.12% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.92 (s, 3 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 2.47 - 2.57 (m, 1 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.08 - 2.28 (m, 3 H) 1.73 - 1.94 (m, 4 H) 1.54 (s, 3 H) 1.19 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H).
167-C의 제조:
화합물 167-B (180.00 mg, 758.41 umol) 및 에틸 포르메이트 (1.12 g, 15.17 mmol, 1.22 mL)을 조합시키고, 나트륨 메톡사이드 (4.3 M, 705.49 uL)으로 처리하고, 밤새 교반되도록 했다. 반응을 3.2 mL의 1N HCl의 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 황색 오일 (200.00 mg, 753.72 umol)을 4 mL 에탄올 및 1 mL 물에 용해시켰다. 이 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (157.13 mg, 2.26 mmol, 94.09 uL)을 첨가하고, 밤새 교반했다. 반응을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기상을 sat NaHCO3 및 염수로 세정하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 167-C을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS (M+H) = 263.1
167-D의 제조
화합물 167-C (200.00 mg, 762.34 umol)을 5 mL 메탄올에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 (4.3 M, 709.15 uL)으로 처리하고, rt에서 교반되도록 했다. 3일 후, 반응을 3.5 mL의 1N HCl의 첨가로 켄칭하고, 농축시켜 메탄올을 제거했다. 유기상을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질 (167-D)을 다음 단계로 옮겼다.
LCMS (M+H) = 263.1
167의 제조
조 화합물 167-D (140.00 mg, 533.64 umol)을 6 mL의 무수 벤젠에 용해시키고, DDQ로 처리하고, 1시간 동안 가열 환류했다. 반응을 농축시키고 헵탄 중 35% 아세톤을 사용하는 2개의 실리카겔 칼럼으로 정제하여 167 (58.00 mg, 222.79 umol, 41.75% 수율, 100% 순도)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.31 - 1.47 (m, 1 H) 1.71 (s, 3 H) 1.82 - 2.00 (m, 3 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.42 (dd, J=15.57, 4.58 Hz, 1 H) 2.78 - 2.97 (m, 4 H) 8.17 (s, 1 H).
LCMS (M+H) = 261.1
Ee: 알려지지 않음
HPLC 순도>99%
실시예 126 내지 132는 의도적으로 삭제되어 있다.
실시예 133
: 화합물
149의 합성
DMF (936.42 mg, 12.81 mmol, 996.19 uL) 중 화합물 139 (107.90 mg, 343.39 umol)의 용액에 나트륨 메탄설피네이트 (157.76 mg, 1.55 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (98.10 mg, 515.09 umol, 17.46 uL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 탈기하고, 135 ℃에서 밤새 교반했다. EtOAc를 첨가하고, 그 다음 NaHCO3(aq), H2O, 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C-18)로 정제하여 화합물 (149 (18.1 mg, 17% yld)을 황백색 고체 분말로서 얻었다.
LCMS: ESI-MS (M+H)+ : 314.1
1 H NMR ( 500 MHz , 클로로포름-d) δ 7.74-7.81 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 0.36H), 4.70 (dd, J=1.83, 12.21 Hz, 0.52H), 4.06 (td, J=2.14, 13.43 Hz, 0.54H), 3.74 (dd, J=1.83, 12.82 Hz, 0.36H), 3.20 (d, J=3.66 Hz, 3H), 3.13-3.19 (m, 0.44H), 3.09-3.13 (m, 0.66H), 2.54 (d, J=12.21 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H), 1.64-1.82 (m, 2H), 1.25 (s, 4H), 1.20-1.22 (m, 2H), 1.14 (s, 3H)
실시예 134: 화합물 150-Ent1 및 150-Ent2의 합성에 대한 절차
화합물 150-A의 제조 절차
DCM (381.20 mL) 중 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (10.00 g, 76.24 mmol), 2-브로모-3-페닐-프로판산 (17.46 g, 76.24 mmol), 및 DMAP (931.39 mg, 7.62 mmol)의 용액에 DIC (10.58 g, 83.86 mmol, 12.90 mL)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 그 다음 물의 첨가로 켄칭했다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 그 다음 플래시 크로마토그래피 (5-40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 7.14 g (27% 수율)의 150-A을 아미드 회전이성질체의 명백한 혼합물로서 제공했다.
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.36-7.28 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.87-4.80 (m, 1H, 소수 회전이성질체), 4.56 (dd, J=6.7, 8.5 Hz, 1H, 다수 회전이성질체), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.76 (td, J=7.4, 15.1 Hz, 1H, 소수 회전이성질체), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.36 (ddd, J=5.5, 7.3, 15.3 Hz, 1H, 소수 회전이성질체), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.00 (s, 3H, 다수 회전이성질체), 2.92 (s, 3H, 소수 회전이성질체), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H, 소수 회전이성질체), 1.34-1.15 (m, 3H, 다수 회전이성질체), 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H, 소수 회전이성질체).
화합물 150-B의 제조 절차
THF (30.62 mL)을 질소 하에서 오븐 건조된 플라스크에 첨가했다. 용액을 60 ℃로 가열시키고, THF (45.94 mL) 중 150-A (6.55 g, 19.14 mmol)의 용액을 에틸 에테르 중 tert-부틸(클로로)마그네슘 (23.93 mL)의 2M 용액과 함께 동시에 첨가했다. 혼합물을 그 다음 60 ℃에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 1.96 g (47% 수율)의 150-B을 백색 고체로서 얻었고, 이것은 1H NMR에 의해 호변이성질체의 혼합물로서 나타났다.
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.31-7.18 (m, 5H), 3.74 (s, 1H, 소수 호변이성질체), 3.48-3.28 (m, 4H, 다수 및 소수 호변이성질체), 3.02 (s, 3H, 다수 호변이성질체), 2.99 (s, 3H, 소수 호변이성질체), 2.98-2.90 (m, 1H, 다수 및 소수 호변이성질체), 2.78 (d, J=4.9 Hz, 1H, 소수 호변이성질체), 2.62-2.37 (m, 2H, 다수 및 소수 호변이성질체).
화합물 150-C의 제조 절차
아세토니트릴 (18.04 mL) 중 T 150-B (1.96 g, 9.02 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.50 mL, 18.04 mmol) 및 에틸 비닐 케톤 (1.07 mL, 10.82 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 75 ℃로 가열시키고 그 다음 농축했다. 잔류물을 그 다음 실온에서 질소 하에서 MeOH (45 mL)에 용해시키고, NaOMe (4.37 M, 2.48 mL)을 첨가했다. 혼합물을 그 다음 15시간 동안 이 시점에서 교반하고, 염화암모늄의 포화 수용액, 이어서 EtOAc를 첨가했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 그 다음 플래시 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 150-C을 적색 오일 (750 mg, 29% 수율)로서 제공했다.
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.26-7.22 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 3.45 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J=4.3, 11.0, 12.2 Hz, 1H), 3.01 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.04 (dt, J=5.5, 13.4 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H).
화합물 150-D의 제조 절차
THF (16.56 mL) 중 150-C (750.00 mg, 2.65 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1 M, 3.18 mL)을 0 ℃에서 느리게 첨가했다. 수득한 용액을 0 ℃에서 60분 동안 교반했다. 아이오도메탄 (376.14 mg, 2.65 mmol, 165 uL)을 그 다음 첨가하고, 현탁액을 실온으로 느리게 가온시키고, 이 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 염화물의 첨가로 켄칭하고, EtOAc로 희석했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 물질을 그 다음 플래시 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 441.5 mg (56% 수율)의 150-D을 얻었다.
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.23-7.19 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.69 (dd, J=1.8, 5.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=5.5, 17.1 Hz, 1H), 3.00 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.72-2.68 (m, 4H), 2.66-2.48 (m, 4H), 2.24 (dd, J=1.5, 17.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
화합물 150-E의 제조 절차
150-D (440.14 mg, 1.48 mmol)을 에틸 포르메이트 (2.38 mL, 29.60 mmol)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 4.37 M, 1.35 mL)으로 처리했다. 혼합물을 톨루엔 (21.14 mL)로 희석하고, 16시간 동안 교반했다. 그 다음 물, 이어서 1M HCl를 첨가하여 pH를 ~5로 조정했다. 혼합물을 그 다음 농축시켜 메탄올을 제거한 후, 에틸 아세테이트를 그 다음 첨가하고 층을 분리했다. 유기상을 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 잔류물을 그 다음 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS : (M+H = 326.1). 에탄올 (6.87 mL) 및 물 (0.53 mL) 중 8a-벤질-2, 5, 5-트리메틸-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a-옥타하이드로이소퀴놀린-7-카브알데하이드 (482 mg, 1.48 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.03 g, 14.80 mmol)을 첨가했다. 용액을 환류 하에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 고체를 제공했다. 그 다음 고체를 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 다음 층을 분리하고, 유기층을 물로 세정하고 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 150-E을 그 다음 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
LCMS: (M+H = 323.2)
화합물 150-F의 제조 절차
에테르 (14.8 mL) 중 150-E (477 mg, 1.48 mmol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 4.37 M, 1.69 mL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 EtOAc로 희석하고 그 다음 5% HCl 용액 (2x)로 세정하고 그 다음 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축했다. 수득된 조 150-F을 추가 정제없이 순서대로 다음 단계에서 사용했다.
LCMS: (M+H = 323.1)
화합물 150-Ent1 및 150-Ent2의 제조 절차
화합물 150-F (477 mg, 1.48 mmol)을 DMF (12.9 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 1, 3-디브로모-5, 5-디메틸-이미다졸리딘-2, 4-디온 (254 mg, 888 umol)을 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 이 온도에서 교반했다. 피리딘 (2.00 mL)을 그 다음 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각시키고, 농축했다. 물질을 그 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 254.6 mg (53% 수율)의 원하는 생성물을 얻었다. 라세미체를 그 다음 SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 25% 메탄올 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 20psi)로 분리하여 150- Ent1 (46 mg, Rt = 1.83 min) 및 150-Ent2 (61.4 mg, Rt = 2.18 min)을 황백색 고체로서 얻었다.
150-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98%)
LCMS: (M+H = 321.1)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.39 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 5.85 (dd, J=5.80, 1.53 Hz, 1H), 3.34 (d, J=12.82 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=17.70, 6.10 Hz, 1H), 2.97 (d, J=12.82 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.23 (dd, J=17.70, 1.83 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
150-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98%)
LCMS: (M+H = 321.1)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.39 (s, 1 H), 7.27-7.35 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.12-7.16 (m, 2 H), 5.85 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 3.34 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=17.70, 6.10 Hz, 1 H), 2.97 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.23 (dd, J=18.01, 1.53 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H).
실시예 135: 화합물 151-Ent1 및 151-Ent2의 합성
화합물 151- Ent1 및 151- Ent2은 화합물 70- Ent1 및 70- Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
151-A의 합성에 대한 절차:
DCM (50 mL) 중 에틸 3-(메틸아미노)프로파노에이트 (5.1 g, 39 mmol), 2-(4-메톡시페닐)아세트산 (7.1 g, 43 mmol) 및 HATU (17.4 g, 46 mmol)의 용액에 TEA (7.8 g, 76 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고, DCM (50 mL x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE:EA = 5:1)로 정제하여 151-A (9.5 g, Y:87%)을 갈색 오일로서 얻었다.
LCMS: (M+H = 280.1)
화합물 151-Ent1 및 151-Ent2의 정제 및 키랄 분리를 위한 절차
DDQ 산화 다음에, 반응을 농축시키고 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (10-75% EtOAc/헵탄)로 정제했다. 생성물 (79.9 mg, 30% 수율)을 단리된 오일로서 얻었고, 이것을 그 다음 SFC (칼럼: CHIRALPAK IC 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 40% 메탄올 [유량: 100mL/min], ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 분리하여 151- Ent1 (13.3 mg, Rt = 2.74 min) 및 151- Ent2 (15.9 mg, Rt = 3.55 min)을 황백색 고체로서 제공했다.
151-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95%)
LCMS: (M+H = 337.1)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.15 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=18.3, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=18.3, 5.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
151-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99%)
LCMS: (M+H = 337.1)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.80 (s, 1 H) 7.22-7.25 (m, 2 H) 6.85-6.91 (m, 2 H) 6.15 (dd, J=5.49, 1.83 Hz, 1 H) 4.19 (dd, J=18.31, 1.83 Hz, 1 H) 3.92 (dd, J=18.31, 5.49 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 1.44 (s, 3 H) 0.89 (s, 3 H).
실시예 136: 화합물 151-Ent1 및 151-Ent2의 합성
화합물 152- Ent2 및 152- Ent2은 3-플루오로페닐아세트산으로 개시하여 화합물 151-Ent1 및 151-Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
화합물 152-Ent1 및 152-Ent2의 정제 및 키랄 분리:
반응 완료 후, 최종 DDQ 산화 반응을 여과하고, 농축했다. 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (10-75% EtOAc/헵탄, 12g 칼럼)으로 정제했다. 생성물을 단리된 오일 (126 mg, 20% 수율)로서 얻었고, 이것을 그 다음 SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 15% 메탄올 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 20psi)로 분리하여 152- Ent1 (18.1 mg, Rt = 2.24 min) 및 152- Ent2(19.5 mg, Rt = 2.79 min)을 옅은 황색 고체로서 제공했다.
152-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97%)
LCMS: (M+H = 325.2)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.37 (dt, J=5.8, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.20 (dd, J=2.1, 5.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=1.8, 18.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=4.9, 18.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
152-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98%)
LCMS: (M+H = 325.2)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.15 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.20 (dd, J=2.1, 5.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=1.8, 18.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=4.3, 18.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
실시예 137: 화합물 153-Ent1 및 153-Ent2의 합성
화합물 153- Ent2 및 153- Ent2은 4-클로로페닐아세트산으로 개시하여 화합물 151-Ent1 및 151-Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
화합물 153-Ent1 및 153-Ent2의 정제 및 키랄 분리:
반응 완료 후, 최종 DDQ 산화 반응을 여과하고, 농축했다. 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물 (331 mg, 59% 수율)을 단리된 오일로서 얻었고, 이것을 그 다음 SFC (칼럼: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 40% 메탄올 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 분리하여 153- Ent1 (69.1 mg, Rt = 1.76 min) 및 153- Ent2 (65.3 mg, Rt = 2.18 min)을 백색 고체로서 제공했다.
153-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100%)
LCMS: (M+H = 341.1)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.27-7.30 (m, 2 H), 6.19 (dd, J=5.27, 2.01 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=18.57, 2.01 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=18.45, 5.15 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H).
153-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100%)
LCMS: (M+H = 341.1)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 7.27-7.30 (m, 2 H), 6.19 (dd, J=5.27, 2.01 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=18.57, 2.01 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=18.45, 5.15 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H).
실시예 138: 화합물 154-Ent1 및 154-Ent2의 합성
화합물 154- Ent2 및 154- Ent2은4-플루오로페닐아세트산으로 개시하여 화합물 151-Ent1 및 151-Ent2에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
화합물 154-Ent1 및 154-Ent2의 정제 및 키랄 분리:
반응 완료 후, 최종 DDQ 산화 반응을 여과하고, 농축했다. 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 232 mg (41% 수율)의 원하는 생성물을 오일로서 얻었고, 이것을 그 다음 SFC (칼럼: CHIRALPAK IC 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 30% 메탄올 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 분리하여 154- Ent1 (35.2 mg, Rt = 2.47 min) 및 154- Ent2 (36.1 mg, Rt = 3.00 min)을 황백색 고체로서 얻었다.
154-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100%)
LCMS: (M+H = 325.1)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 7.28-7.36 (m, 2 H), 7.04-7.10 (m, 2 H), 6.15-6.23 (m, 1 H), 4.20 (dd, J=18.92, 2.44 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=18.31, 5.49 Hz, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H).
154-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100%)
LCMS: (M+H = 325.1)
SFC: (ee: 100%)
1 HNMR ( 500 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 7.30-7.34 (m, 2 H), 7.05-7.10 (m, 2 H), 6.18 (dd, J=5.19, 2.14 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=18.31, 2.44 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=18.31, 5.49 Hz, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H).
실시예
139
: 화합물
155-
Ent1의
합성
화합물 12- Ent1 (80.00 mg, 307.30 umol)을 에탄올 (2.00 mL) 및 물 (500.00 uL)의 용액에 용해시켰다. 하이브리도(디메틸아포스핀 산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) Ghaffar-Parkins 촉매 (39.57 mg, 92.19 umol)을 첨가하고, 반응을 18시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 반응을 여과하고, 여과물을 10 mL의 메탄올로 세정했다. 용매를 진공에서 제거했다. CH2Cl2 중 0-10% MeOH를 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 원하는 화합물 155-Ent1을 65% 수율로 얻었다.
LCMS: ESI-MS (M+H)+ : 279.2.
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ 8.45 (br d, J=10.54 Hz, 1H), 7.95-8.14 (m, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.80-5.00 (m, 0.5H), 4.67 (dd, J=1.88, 12.67 Hz, 0.5H), 4.02 (td, J=2.20, 13.43 Hz, 0.5H), 3.68 (dd, J=1.76, 13.05 Hz, 0.5H), 2.96-3.15 (m, 1H), 2.45 (br d, J=12.55 Hz, 1H), 2.14 (d, J=15.31 Hz, 3H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.07-1.27 (m, 9H).
실시예
140
: 화합물
155-
Ent2의
합성
화합물 155-Ent2을 155-Ent1.에 대해 것과 유사한 방식으로 제조했다
LCMS: ESI-MS (M+H)+ : 279.1
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ 8.44 (br d, J=8.78 Hz, 1H), 7.90-8.11 (m, 1H), 7.90-8.11 (m, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.81-4.97 (m, 0.5H), 4.67 (dd, J=1.76, 12.55 Hz, 0.5H), 4.02 (td, J=2.13, 13.30 Hz, 0.5H), 3.68 (dd, J=1.88, 12.93 Hz, 0.5H), 2.95-3.15 (m, 1H), 2.40-2.59 (m, 1H), 2.15 (d, J=15.31 Hz, 3H), 1.83-1.96 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.07-1.27 (m, 9H).
실시예
141
: 화합물
156의 합성
화합물 139 (55.00 mg, 175.04 umol) 및 구리(I) 아이오다이드 (40.00 mg, 210.04 umol)을 열 건조된 바이알에서 질소 분위기 하에서 무수 NMP (1.00 mL)에 용해시켰다. 메틸 2, 2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (218.57 mg, 1.14 mmol, 144.75 uL)을 첨가하고 반응을 6시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 가열을 70 ℃로 내리고, 반응을 밤새 교반했다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과했다. 역상 HPLC:0.1% TFA 개질제 중 15분에 걸쳐 20% 아세토니트릴 및 선형 구배 내지 50% 아세토니트릴 (유량: 80mL/min)로 원하는 화합물 156을 30% 수율로 얻었다.
LCMS: ESI-MS (M+H)+ : 304.0
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름-d) δ 7.49 (d, J=11.04 Hz, 1H), 4.71-4.81 (m, 0.5H), 4.54 (dd, J=2.26, 12.55 Hz, 0.5H), 4.05-4.18 (m, 0.5H), 3.90 (dd, J=2.13, 13.18 Hz, 0.5H), 2.97-3.20 (m, 1H), 2.48-2.66 (m, 1H), 2.15 (d, J=16.56 Hz, 3H), 1.93-2.09 (m, 1H), 1.57-1.88 (m, 2H), 1.14-1.35 (m, 6H), 1.09 (d, J=1.51 Hz, 3H).
실시예 142 및 143는 의도적으로 삭제되어 있다.
실시예 144 : 화합물 159 Ent1 및 159 Ent2의 합성
77-C의 화합물을 열 건조된 바이알에 첨가했다. 구리(I) 아이오다이드 (48.59 mg, 255.14 umol, 8.65 uL), 무수 NMP (5.00 mL) 및 메틸 2, 2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (265.50 mg, 1.38 mmol, 175.83 uL)을 첨가했다. 질소 가스로 반응 혼합물에 5분 동안 거품을 일으키고 반응을 밀봉하고, 6시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 가열을 70 ℃로 내리고, 반응을 밤새 교반했다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과했다. 역상 HPLC:0.1% TFA 개질제 중 15분에 걸쳐 20% 아세토니트릴 및 선형 구배 내지 50% 아세토니트릴 (유량: 80mL/min)의 정제로 디메틸 및 모노메틸 생성물을 분리했다. 하기 상에서 각 세트의 이성질체의 추가 정제 CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um 칼럼 (CO2 중 15% 메탄올 (개질제 없음) (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi)로 3개의 맑은 생성물 159- Ent1 및 159- Ent2을 얻었다.
화합물 159-Ent1
LCMS: ESI-MS (M+H)+ : 366.1.
1 H NMR ( 400 MHz , Methanol-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.25-7.47 (m, 3H), 7.08-7.25 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 1H), 3.56-3.73 (m, 2H), 3.34-3.52 (m, 1H), 2.58 (dd, J=2.51, 13.30 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J=7.03, 12.05, 13.55 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=2.51, 6.46, 13.87 Hz, 1H), 1.26 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.49 (s, 3H).
화합물 159-Ent2
LCMS: ESI-MS (M+H)+ : 366.1.
1 H NMR ( 400 MHz , METHANOL-d 4 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.29-7.45 (m, 3H), 7.10-7.26 (m, 2H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.32-3.49 (m, 1H), 2.58 (dd, J=2.51, 13.30 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J=7.03, 12.05, 13.55 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J=2.51, 6.53, 13.80 Hz, 1H), 1.26 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.49 (s, 3H)
실시예 145: 화합물 161-Ent1 및 161-Ent2의 합성
화합물 161-A의 제조
화합물 69-D (325.00 mg, 1.15 mmol) 및 세륨(III) 염화물 6수화물 (428.47 mg, 1.15 mmol, 2.88 mL)을 11.5 mL의 메탄올에서 조합시키고, 얼음/염조를 사용하여 -10 ℃에서으로 냉각시켰다. 반응에 나트륨 보로하이드라이드 (87.01 mg, 2.30 mmol)을 첨가하고, 반응을 -10° C 교반되도록 했다. 궁극적으로 ~3시간에 걸쳐 +10 ℃에서로 가온시키고, 물의 첨가로 켄칭하고, 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 반응을 에틸 아세테이트와 0.1N HCl 사이에서 분할했다. 수성층을 에틸 아세테이트 및 조합된 유기상으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 옅은 백색 고체를 얻었다. 물질을 추가 정제없이 다음 단계로 옮겼다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.00 - 1.07 (m, 3 H) 1.30 - 1.39 (m, 1 H) 1.87 (s, 3 H) 1.88 - 1.94 (m, 1 H) 2.04 (ddd, J=13.89, 5.34, 2.75 Hz, 1 H) 2.27 (td, J=13.73, 2.44 Hz, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 2.80 - 2.90 (m, 1 H) 2.97 (ddd, J=12.82, 6.71, 2.44 Hz, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 4 H).
화합물 161-B의 제조
5 mL 디클로로메탄 중 디아이오도메탄 (183.01 mg, 683.29 umol, 54.96 uL)의 용액에 0 ℃에서 디에틸아연 (562.62 mg, 683.29 umol, 614.89 uL, 15% 순도)을 첨가했다. 5분 후, 4.0 mL 디클로로메탄 중 161-A (150.00 mg, 525.61 umol)을 첨가했다. 반응을 4시간에 걸쳐 RT로 느리게 가온되도록 했다. 원하는 생성물은 LC/MS에 의해 기록되었다. 반응을 밤새 교반되도록 하고, 그 다음 1N NaOH으로 20분 동안 처리하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 헵탄 중 40-70% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 정제로 생성물 161-B (66.00 mg, 220.43 umol, 41.94% 수율)을 얻었다
LCMS (M+H) 300.1
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.42 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 1.17 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.33 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 1.37 - 1.40 (m, 3 H) 1.41 - 1.53 (m, 2 H) 1.56 (s, 2 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 2.18 - 2.36 (m, 2 H) 3.12 - 3.29 (m, 1 H) 3.37 (td, J=11.75, 5.19 Hz, 1 H) 3.42 - 3.58 (m, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 2 H) 7.46 - 7.61 (m, 2 H).
화합물 161-C의 제조
5 mL 무수 DCM 중 161-B (132.49 mg, 442.50 umol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (225.22 mg, 531.00 umol)을 첨가했다. 2시간 후, 10 mL DCM 중 물 (9.57 mg, 531.00 umol, 9.57 uL)을 적가했다. 1시간 후, 1:1 sat 티오황산나트륨:sat NaHCO3의 첨가로 켄칭했다. 1시간 동안 교반했다. 1:1 sat 티오황산나트륨:sat NaHCO3, sat NaHCO3, 염수로 세정했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 12 g 실리카겔 칼럼 상에서 헵탄 중 10-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 75 mg의 161-C을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.14 (t, J=7.02 Hz, 4 H) 1.43 (s, 3 H) 1.60 (ddd, J=14.65, 6.71, 2.44 Hz, 1 H) 1.74 (ddd, J=14.35, 12.21, 6.41 Hz, 1 H) 2.10 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 2.26 - 2.47 (m, 3 H) 2.60 (ddd, J=14.19, 7.17, 1.83 Hz, 1 H) 3.14 (ddd, J=12.21, 7.33, 1.83 Hz, 1 H) 3.30 (td, J=11.60, 6.71 Hz, 1 H) 3.41 (dq, J=14.04, 6.84 Hz, 1 H) 3.51 (dq, J=13.43, 7.33 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H)
화합물 161-D의 제조
화합물 161-C (75.00 mg, 252.19 umol)을 에틸 포르메이트 (1.87 g, 25.22 mmol, 2.03 mL)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 (4.3 M, 234.60 uL)으로 처리했다. 반응을 밤새 rt에서 교반되도록 했다. 반응을 1N HCl의 첨가로 pH 3로 켄칭했다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 조합시키고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 161-D (80 mg)을 얻었다. 물질을 있는 그대로 다음 단계로 옮겼다.
LCMS (M+H) = 326.1
화합물 161-E의 제조
4 mL 에탄올/1 mL 물 중 화합물 161-D (80 mg, 0.245 mmol)을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (42.71 mg, 614.63 umol)으로 밤새 처리했다. 반응을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 층을 분리하고, 유기상을 Sat NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체, 161-E, 75 mg를 얻었다.
LCMS (M+H) = 323.1
화합물 161-F의 제조
2 mL의 무수 메탄올 중 화합물 161-E을 나트륨 메톡사이드 (4.3 M, 216.40 uL)으로 처리하고, rt에서 24시간 동안 교반되도록 했다. 반응을 ~ 1.1 1N HCl의 첨가로 pH 3으로 켄칭하고, 농축시켜 메탄올을 제거했다. 반응을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분할하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 161-F를 얻었다.
LCMS (M+H) = 323.1
화합물 161-Ent1 및 161-Ent2의 제조
화합물 161-F (80.00 mg, 248.14 umol)을 5 mL의 벤젠에 용해시키고, DDQ (61.96 mg, 272.95 umol)으로 처리했다. 반응을 4시간 동안 가열 환류시키고, 그 다음 RT으로 냉각시키고, 농축했다. 반응을 실리카겔 상에 침전시키고, 크로마토그래피를, 헵탄 중 20-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 수행했다. 제1 칼럼은 12g 실리카겔 상에 있었고, 제2 칼럼은 4g 실리카겔 카트리지를 사용했다. 20 mg의 백색 고체 (라세미)를 단리하여, 키랄 SFC로 이송했다.
키랄 분리에 대해 사용된 방법은 다음과 같았다: 칼럼: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; 방법: CO2 중 30% 메탄올 w/0.1% 디에틸 아민 (유량: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi으로 제1 용출 거울상이성질체 161- Ent1 (8.40 mg, 26.22 umol, 10.57% 수율) 및 제2 용출 거울상이성질체 161- Ent2 (7.90 mg, 24.66 umol, 9.94% 수율)을 얻었다.
161-Ent1에 대한 데이터
LCMS (M+H) = 321.1
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.98 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 1.24 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.48 - 1.52 (m, 3 H) 1.53 - 1.66 (m, 3 H) 2.46 (ddd, J=14.96, 10.99, 7.63 Hz, 1 H) 3.18 - 3.35 (m, 1 H) 3.35 - 3.50 (m, 2 H) 3.60 - 3.80 (m, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 - 7.49 (m, 3 H) 7.63 (s,1 H)
SFC:RT 1.67 min; ee = 100%
161-Ent2에 대한 데이터
LCMS (M+H) = 321.1
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.98 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 1.24 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.48 - 1.52 (m, 3 H) 1.53 - 1.66 (m, 3 H) 2.46 (ddd, J=14.96, 10.99, 7.63 Hz, 1 H) 3.18 - 3.35 (m, 1 H) 3.35 - 3.50 (m, 2 H) 3.60 - 3.80 (m, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 - 7.49 (m, 3 H) 7.63 (s,1 H)
SFC:RT 2.35 min; ee = 100%
실시예 146은 의도적으로 삭제되어 있다.
실시예 147: 화합물 163-Ent1 및 163-Ent2의 합성
화합물 163-A의 제조 절차
나트륨 퍼아이오데이트 (9.73 g, 45.49 mmol)을 물 (82 mL) 중 루테늄(IV) 옥사이드 수화물 (654 mg, 4.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 황색 용액이 형성되었다. 에틸 아세테이트 (135 mL) 중 라세미 39-B (6.94 g, 21.66 mmol)의 용액을 그 다음 느리게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반했다. 용액을 여과하고, 그 다음 유기그 다음 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 흑색 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (5-35% EtOAc/헵탄)로 정제하여 483 mg (6.67% 수율)의 163-A을 백색 고체로서 제공했다.
1 H NMR ( 400 MHz , 클로로포름- d ) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 3.76 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 2.66 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 2.43 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 2.34 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 2.06 (t, J=9.8 Hz, 1 H), 1.55 (s, 9 H), 1.34 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H)
화합물 163-B의 제조 절차
디클로로메탄 (4.80 mL) 및 TFA (221 uL, 2.89 mmol) 중 163-A (483 mg, 1.44 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 이 시점에서 LCMS 분석은 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었고, 혼합물을 그 다음 농축했다. 잔류물을 그 다음 하기로 희석하고: DCM 및 포화 aq.NaHCO3, 그리고 층의 분리 후, 수성층을 DCM (2x)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 백색 고체 (163-B)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
LCMS: (M+H: 235.1)
화합물 163-C의 제조 절차
에테르 (3.20 mL) 중 163-B (150 mg, 640 umol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 메톡사이드 (732 uL, 3.20 mmol, MeOH 중 25%)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하고 그 다음 EtOAc로 희석하고 그 다음 5% HCl 용액 (2x)로 세정했다. 수성층을 조합시키고, EtOAc (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축했다. 163-C (104.5 mg)을 수득하고, 추가 정제없이 순서대로 다음 단계에서 사용했다.
1 H NMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 6.57 (br s, 1 H), 4.04 (dd, J=14.18, 4.89 Hz, 1 H), 3.10 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.01 (dd, J=12.05, 4.52 Hz, 1 H), 2.44 (d, J=9.04 Hz, 2 H), 2.31 (dd, J=13.18, 4.89 Hz, 1 H), 1.93-1.98 (m, 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.14-1.18 (m, 6 H).
화합물 163-Ent1 및 163-Ent2의 제조 절차
화합물 163-C (104.5 mg, 446.0 umol)을 톨루엔 (4.46 mL)에 용해시키고, DDQ (132 mg, 580 umol)을 첨가했다. 혼합물을 60분 동안 가열 환류하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응을 여과하고, 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄)로 정제했다. 수득된 적색 잔류물을 그 다음 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM (3x)로 추출했다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 오일 (18.5 mg, 17.9% 수율)로서 제공했다. 이러한 물질을 그 다음 키랄 SFC (칼럼: Chiralcel OD-H 21x250mm; 방법: CO2 중 20% 메탄올 [유량: 80g/min], ABPR 110 bar)로 정제하여 163- Ent1 (6.0 mg, Rt = 0.9 min) 및 163- Ent2 (6.2 mg, Rt = 1.1 min)을 백색 고체로서 얻었다.
163-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.5%)
LCMS: (M+H: 233.1)
SFC: (ee: 99.5%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.37 (s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 3.30 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=11.3, 4.5 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J=18.1, 5.8 Hz, 1 H), 2.42 - 2.51 (m, 1 H), 2.30 (dd, J=13.1, 5.3 Hz, 1 H), 1.42 (d, J=0.8 Hz, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H).
163-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.3%)
LCMS: (M+H: 233.1)
SFC: (ee: 96.9%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.37 (s, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 3.30 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=11.3, 4.5 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J=17.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.30 (dd, J=12.8, 5.5 Hz, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H).
실시예
148 : 화합물
164-
Ent1
및 164-
Ent2의
합성
화합물 164-A의 제조 절차
화합물 163-B (125 mg, 533 umol)을 THF (5.34 mL) 및 DMF (1.25 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 그 다음 수소화나트륨 (44.8 mg, 1.12 mmol, 광유 중 60%)을 첨가했다. 이러한 용액을 30분 동안 교반하고 그 다음 요오드화메틸 (36.5 uL, 586.88 umol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응을 그 다음 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 층의 분리 후 유기층을 염수 및 물로 세정하고 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 83 mg의 164-A을 제공했고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
LCMS: (M+H: 249.1)
화합물 164-Ent1 및 164-Ent2의 제조 절차
화합물 164-A (83 mg, 334 umol)을 톨루엔 (3.3 mL)에 용해시키고, DDQ (99 mg, 434 umol)을 첨가했다. 혼합물을 60분 동안 가열 환류하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응을 여과하고, 농축시키고 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄, 12g 칼럼)으로 정제했다. 수득된 적색 잔류물을 그 다음 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM (3x)로 추출했다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 오일로서 얻었고, 이것을 그 다음 키랄 SFC (분취 방법: 칼럼: ChromegaChiral CCS 20x250mm, 방법: CO2 중 20% 메탄올/이소프로판올 [1:1] [유량: 80g/min], ABPR 120 bar; 분석 방법: 칼럼: Chiralpak AS-H 4.6x100mm, 방법: CO2 중 10% 메탄올:이소프로판올 [1:1] [유량: 4 mL/min], ABPR 125 bar)로 정제하여 164-Ent1 (6.2 mg, Rt = 2.84 min) 및 164- Ent2 (5.8 mg, Rt = 2.46 min)을 백색 고체로서 얻었다.
164-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 93%)
LCMS: (M+H: 247.1)
SFC: (ee: 99.3%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.36 (s, 1 H), 3.34 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.57 (dd, J=18.1, 5.8 Hz, 1 H), 2.42-2.52 (m, 1 H), 2.28 (dd, J=13.1, 5.5 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H).
164-Ent2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 91%)
LCMS: (M+H: 247.1)
SFC: (ee: 97.8%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.36 (s, 1 H), 3.35 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.36-2.60 (m, 2 H), 2.29 (dd, J=14.1, 5.8 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H).
실시예
149: 화합물 165-
Ent1
및 165-
Ent2의
합성
화합물 165-Ent1 및 165-Ent2의 제조 절차
THF (3.45 mL) 중 163-B (231 mg, 0.691 mmol)의 용액을 질소 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (299 uL, THF 중 3.0 M)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 그 다음 HCl (0.97 mL, 물 중 1 M)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 조합된 유기그 다음 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 165-A을 제공했다. 이러한 물질을 그 다음 추가 정제없이 순서대로 다음 단계에서 사용했다.
LCMS: (M-tBu+H: 295.1)
화합물 165-B의 제조 절차
디클로로메탄 (1.73 mL) 및 TFA (1.73 mL) 중 165-A (242 mg, 0.691 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 혼합물을 농축했다. 이러한 전류물을 그 다음 DCE (2.16 mL)에 용해시키고, 아세트산 (39.5 uL, 0.691 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (205 mg, 0.967 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)의 첨가로 켄칭했다. 용액을 디클로로메탄 (3 x 20 ml)로 추출하고 그 다음 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 137.6 mg의 조 165-B을 제공했다. 이러한 물질을 그 다음 추가 정제없이 순서대로 다음 단계에서 사용했다.
LCMS: (M+H: 235.2)
화합물 165-C의 제조 절차
화합물 165-B (137.6 mg, 587 umol)을 THF (2.49 mL) 및 물 (0.45 mL)에 용해시키고 그 다음 중탄산나트륨 (148 mg, 1.76 mmol) 및 아세트산 무수물 (83 uL, 881 umol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 그 다음 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석했다. 층의 분리 후, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 69.6 mg (43% 수율)의 165-C을 무색 오일로서 제공했다.
LCMS: (M+H: 277.1)
화합물 165-D의 제조 절차
에테르 (2.52 mL) 중 165-C (69.6 mg, 252 umol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 메톡사이드 (288 uL, 1.26 mmol, 메탄올 중 25%)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 EtOAc (25 mL)로 희석하고 그 다음 5% HCl 용액 (2x15 mL)로 세정했다. 수성층을 조합시키고, EtOAc (2x25 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 여과하고, 농축시켜 조 165-D을 제공했다. 이러한 물질을 추가 정제없이 순서대로 다음 단계에서 사용했다.
LCMS: (M+H: 277.2)
화합물 165-Ent1 및 165-Ent2의 제조 절차
화합물 165-D (69.6 mg, 252 umol)을 톨루엔 (2.52 mL)에 용해시키고, DDQ (74 mg, 327 umol)을 첨가했다. 혼합물을 60분 동안 가열 환류하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응을 여과하고, 농축시키고 잔류물을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄)로 정제했다. 수득된 적색 잔류물을 그 다음 포화 중탄산나트륨 (20 mL)로 희석하고, DCM (3x25 mL)로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 적색 오일로서 얻었다 (37 mg, 53%, HPLC에 의한 92% 순도). 이러한 물질을 그 다음 키랄 SFC (칼럼: Chiralcel AD-H 21x250mm; 방법: CO2 중 20% 메탄올 [유량: 80g/min], ABPR 110 bar)로 정제하여 165-Ent1 (12.1 mg, 1.82 min) 및 165- Ent2 (10.4 mg, Rt = 2.32 min)를 황백색 고체로서 제공했다.
165-Ent1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 92%)
LCMS: (M+H: 275.1)
SFC: (ee: 82.32%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.72 (s, 1H), 3.81-3.96 (m, 2H), 3.13 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.11-2.15 (m, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.36-1.47 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
AGC-9012-Ent-2 (BIO-1472595-01)에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95%)
LCMS: (M+H: 275.2)
SFC: (ee: 94.70%)
1 HNMR ( 400 MHz , CDCl 3 ) δ ppm 7.72 (s, 1H), 3.82-3.97 (m, 2H), 3.13 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.12-2.15 (m, 3H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
실시예 150. 세포 검정
상기 검정은 DiscoverX Corporation, 42501 Albrae Street, Suite 100, Fremont, CA 94538에 의해 수행되었다. PathHunter® 핵 전좌 검정은 핵에 대한 표적 단백질의 전좌 또는 상기 핵으로부터의 표적 단백질의 전좌를 검출한다. 이러한 시스템, ProLinkTM (PK)에서, 작은 효소 단편은 관심 단백질에 융합되고, 그리고 EA는 핵에서 국소화된다. 신호전달 경로의 활성화는, 표적 단백질이 핵으로 이동하도록 유도하고, 따라서 PK 및 EA 단편의 상보성을 강요하거나, 또는 핵으로부터 벗어남으로써, 단편의 상보성을 방해한다.
EC50 결정은 30 μΜ 최상부 농도 또는 달리 명시된 최상부 농도에서 3-배 연속 희석으로 10개의 농도에서 반복하여 수행되었다.
세포 취급. PathHunter 경로 세포주는 표준 절차에 따라 냉동고 스톡으로부터 팽창되었다. 5000 세포는 세포 플레이팅 시약 0 (1% FBS를 함유함) 내지 20 uL의 총용적에서 백색 벽이 있는, 384-웰 마이크로플레이트에 씨딩되었고 시험 전에 밤새 인큐베이션되었다.
효능제 형식: 효능제 결정에 대해, 세포은 반응을 유도하기 위해 샘플과 함게 인큐베이션되었다. 샘플 스톡은 DMSO에서 연속으로 희석되어 100X 샘플을 생성했다. 샘플 스톡의 중간 희석이 수행되어 검정 완충액 (1% FBS를 함유하는 세포 플레이팅 시약 0)에서 5X 샘플를 생성했다. 5 μl의 5x 샘플은 세포에 첨가되고, 6 시간 동안 실온에서 인큐베이션되었다. 비히클 농도는 1%이었다.
신호 검출: 검정 신호는 25 μL (100% v/v)의 PathHunter 플래시 검출 시약의 단일 첨가, 이어서 1시간 실온에서 인큐베이션을 통해 생성되었다. 마이크로플레이트는 화학발광 신호 검출을 위해 PerkinElmer EnvisionTM 기기로 신호 생성 다음에 판독되었다.
데이터 분석: 화합물 활성은 CBIS 데이터 분석 모음 (Chemlnnovation, CA)을 사용하여 분석되었다. 효능제 방식 검정에 대해, 백분율 활성은 하기 식으르 사용하여 계산되었다: % 활성 = 100% x (테스트 샘플의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU) / (평균 MAX RLU 대조군 리간드 - 비히클 대조군의 평균 RLU). EC50 결정에 대해, 데이터는 대조군 리간드 및 비히클 각각의존재에서 관측된 최대 및 최소 반응으로 정규화되었다. CDDO 메틸 에스테르는 대조군 화합물로서 사용되었다.
본 명세서에 기재된 화합물은 상기 핵 전좌 검정에서 시험되었다. 결과는 아래에서 제공되고, 상기 화합물 번호은 상기의 실시예에서 제시된 번호에 해당하고, "+”는 10 μM 초과의 EC50를 나타내고, "++”는 10 μM 이하의 EC50를 나타내고, "+++”는 1 μM 이하의 EC50를 나타내고, "++++”는 0.1 μM 이하의 EC50를 나타내고, 그리고 "+++++”는 0.01 μM 이하의 EC50를 나타낸다.
실시예
151. 배양된 인간 별아교세포에서
Nrf2
활성제 화합물의
표적화
.
세포
ScienCell (cat # 1820)로부터의 인간 별아교세포는 공급자의 지침에 따라 별아교세포 배지에서 성장되었다. 2개 이하 통로에 대해 배양된 세포는 유전자 전사 실험에 대해 40,000 세포/웰에서 그리고 글루타티온 및 세포보호 검정에 대해 20,000 세포/웰에서 폴리-D-라이신 코팅된 96-웰 플레이트에서 플레이팅되었다.
유전자 발현
인간 척수 별아교세포의 일차 배양물은 20시간 동안 테스트 화합물로 처리되었다. 그 다음 세포는 PBS에서 린스되고, 용해되고, 그리고 Ambion TaqmanTM Cells-to-CT 키트를 사용하여 RNA에 대해 가공되었다. 수득한 cDNA는 실시간 중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR)에 의한 분석까지 -20˚C에서 보관되었다. Cells-to-CT로부터의 cDNA 혼합물은 5x 희석된 후, PCR에 장입되었다. 이는 6 ng의 정제된 cDNA를 사용한 것과 유사한 결과를 산출한다. RT-PCR은 하기 타크만 프라이머를 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 OpenArray 기술을 사용하는 Life Technologies QuantStudio 플랫폼 상에서 수행되었다:
비교 CT 방법은 PCR 분석을 위해 ThermoFisher Cloud 소프트웨어를 사용하여 배수 변화를 계산하기 위해 사용되었다. 샘플은 0.03% DMSO 비히클 대조군과 비교되었다.
도 1A 내지 1D 에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1는 GCLC, HMOX1, OSGIN1 및 NQO1를 포함하는 Nrf2 표적 유전자의 전사를 유도한다.
글루타티온 검정
세포내 글루타티온은 2-단계 공정에 의해 화합물을 시험하기 위해 20-hr 노출 후에 측정되었다. 먼저, 세포는 용해되었고 루시페린은 기질로부터 정량적으로 생성되었고, 피분석물 글루타티온의존재 하에서 글루타티온-S-전달효소에 의해 촉매접촉되었다. 그 다음, 루시페린은 안정화된 루시퍼라아제를 이용하여 분석되어 글루타티온 (Promega GSH-Glo, cat #V6912)의 농도에 비례하여 발광성 신호를 생산하였다.
도 2에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1은 세포내 글루타티온을 증가시킨다.
세포보호
별아교세포는 20 시간 동안 테스트 화합물로 처리되었고, 그 다음 배지는 제거되었고 25 μM 나트륨 아르세나이트 있건 없건 무혈청 및 무보충물 성장 배지로 대체되었다. 22 시간 후, 세포는 PBS로 세정되었고, PBS내 4% 파라포름알데하이드/4% 수크로스로 고정되었고, 4',6-디아미디노-2-페닐인돌 디하이드로클로라이드 (DAPI)로 염색되었고 정량적 형광 현미경검사에 의해 카운트되었다.
도 3에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1은 25 μM 나트륨 아르세나이트에 의해 야기된 산화 스트레스-유도된 세포사로부터 세포를 보호한다.
실시예 152. 마우스에서 Nrf2 활성제 화합물을 시험하는 방법.
동물
동물을 포함하는 모든 절차는 하기에 의해 채택된 바와 같이 실험동물의 관리와사용에 관한 지침에서 확립된 표준에 따라 수행되었다: 미국국립 보건원.모든 동물 프로토콜은, 국제실험동물관리평가인증협회에 의해 인가되는, 바이오젠 동물실험윤리위원회에 의해 승인되었다. 암컷 6-10 주령 야생형 C57BL/6 및 Nrf2-/- 마우스 (Itoh 등, 1997; Jackson Labs, Bar Harbor, ME에서 유지됨)는 12-시간 명/암 사이클에서 유지되었고 음식 및 물에 선택적으로 접근되었다.
화합물 12-Ent1 (25mg/kg)은 C57BL/6 (wt) 및 Nrf2 -/- 마우스에 솔루톨 HS-15/폴리에틸렌 글리콜/에탄올/물 (10/10/10/70)의 비히클에서 단일, 경구 용량으로서 투여되었다. 뇌, 공장, 신장 및 비장은 투약 후 2 또는 6 시간에 수집되었고 Nrf2 표적 유전자의 RNA 분석에 대하여 스냅 냉동되었다.
조직 RNA 추출
RNA 제조를 위하여, 냉동된 조직은 1.5 ml QIAzol 용해 시약 (QIAgen) 및 3.2 mm 스테인레스강 비드 (BioSpec Products, Bartlesville, OK)가 있는 2 mL 무RNAse 96-웰 블록에서 배치되었다조직은 Mini-Beadbeater (Biospec Products)에서 45 초의 4 사이클 동안 파괴되었다. RNA는 클로로포름에서 추출되었고 수성상은 70% 에탄올의 동등 용적과 혼합되었다. 추출된 RNA는 RNeasy 96 플레이트에 적용되었고 제조자의 프로토콜 (RNeasy 96 Universal Tissue Protocol, QIAgen, Hilden Germany)에 따라 스핀 방법에 의해 정제되었다.
정량적 실시간 PCR (qRT-PCR)
qRT-PCR은 조직으로부터 단리된 총 mRNA에서 수행되었고 cDNA 속으로 제조자 프로토콜 (Life Technologies, Carlsbad, CA)에 따라 역-전사되었다. 20X Taqman 표적 유전자 마우스 프라이머/프로브 세트 (참고 표 아래)는 cDNA 및 2X Taqman Universal Master Mix와 혼합되어 최종 용적 20 uL가 되었다. 모든 최종 반응은 100 ng의 cDNA, 900 nM의 각각의 프라이머, 및 250 nM TaqMan® 프로브를 함유하였고 QuantStudioTM 12K Flex 시스템 (Life Technologies)상에서 사이클링되었다. 모든 샘플은 정상화 유전자로서 베타 액틴을 이용하여 3중으로 측정되었다. 최종 분석은 비교 CT 방법을 이용하여 수행되어 배수 변화를 계산하였고 샘플은 각각의 시점에서 야생형 비히클 대조군에 비해 정규화되었다.
도 4A 내지 4D에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1은 투약 후 2 시간 및 6 시간에 신장에서 Akr1b8, Nqo1, Hmox1 및 Osgin1의 발현을 증가시키고 상기 증가는 Nrf2-의존적이다. 도 5A 내지 5D에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1은 투약 후 2 시간 및 6 시간에 공장에서 Akr1b8, Nqo1, Hmox1 및 Osgin1의 발현을 증가시키고 상기 증가는 Nrf2-의존적이다. 도 6A 내지 6D에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1은 투약 후 2 시간 및 6 시간에 비장에서 Nqo1, Hmox1 및 Osgin1의 발현을 증가시키고 상기 증가는 Nrf2-의존적이다. 도 7A 내지 7D에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1은 투약 후 2 시간 및 6 시간에 뇌에서 Nqo1, Hmox1 및 Osgin1의 발현을 증가시키고 상기 증가는 Nrf2-의존적이다.
참조문헌:
Itoh K, Chiba T, Takahashi S, Ishii T, Igarashi K, Katoh Y, Oyake T, Hayashi N, Satoh K, Hatayama I, Yamamoto M, Nabeshima Y. Biochem Biophys Res Commun. 1997 Jul 18; 236(2): 313-22.
실시예 153. 배양된 HUDEPS에서 Nrf2 활성제 화합물의 시험 방법
세포
인간 배꼽 유래된 적혈구 세포 (HUDEP; Riken Institute, Japan)는 적혈구 사이토카인 및 성장 인자로 보충된 Stemspan SFEM 배지 (Stemcell Technologies, Vancouver, Canada)에서 배양되었다. 화합물 인큐베이션은 분화 배지에서 배양된 HUDEP 세포에서 수행되었다.
유전자 발현
분화하는 HUDEP 세포는 72 시간 동안 증가된 농도의 12-Ent1 또는 동등한 DMSO 농도로 배양되었고 HbF 단백질의 수준은 제조자의 프로토콜을 기반으로 하여 인간 HbF에 특이적인 상업적으로 입수가능한 ELISA (Bethyl Laboratories, TX)를 이용하여 측정되었다.
도 8에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1은 DMSO로 인큐베이션된 HUDEP 세포에 비교된 배양된 HUDEP 세포에서 HbF 단백질을 유도한다.
실시예
154.
Nrf2
활성제 화합물을 이용하는
타운스
마우스에서 γ-글로빈 유전자 유도의 시험 방법.
동물
모든 동물 실험은 바이오젠 동물실험윤리위원회에 의해 발행된 안내와 일치하였고 승인된 프로토콜에서 기재된다. 생체내 연구에서 사용된 SCD 마우스 균주는 하기이다: 타운스 SCD 마우스 [Wu LC, Sun CW, Ryan TM, Pawlik KM, Ren J, Townes TM. Correction of sickle cell disease by homologous recombination in embryonic stem cells. Blood. 2006, 108(4): 1183-8]. 이들 마우스는 내인성 쥣과 헤모글로빈 유전자의 결실 그리고 인간 알파, 베타 및 감마 글로빈 유전자의 녹인으로 유전자 변형되었고, 이들 중 베타 글로빈 유전자는 겸상 돌연변이를 보유한다. 주목하게는, 이들 마우스는 단지 Aγ 글로빈 유전자를 갖고 Gγ 유전자를 운반하지 않는다. 헤모글로빈 β-글로빈 사슬에서 겸상 적혈구 돌연변이를 갖는 이들 마우스는 비정상적으로 낮은 헤모글로빈, 순환하는 겸상 형상화된 적혈구, 내부 장기 예컨대 비장, 간, 및 신장의 다양한 손상 정도를 특징으로 하는 겸상 적혈구 질환의존재를 보여준다. 8 내지 12 주령된 숫컷 및 암컷 타운스 SS 마우스는 여기 기재된 연구에 사용되었다.
급성 SCD 연구: 4개의 SCD 연구는 화합물 12-Ent1로 수행되었다. 단일 용량의 10, 25, 및 50 mg/kg의 화합물이 마우스에 투여되었던 3 연구가 있었다. 제4 연구에서, 25 mg/kg의 2개의 용량은 12 시간 간격으로 투여되었다. 각각의 연구에 대하여, 동일한 연령 그룹으로부터 12 마우스는 각 4의 3 그룹 - 3 시간, 6 시간, 및 24 시간으로 성별, 중량, 및 출생일을 기반으로 하여 무작위로 분류되었다. 4 마우스의 하나의 그룹은 오직 등가 비히클로 투여되었던 대조군으로서 사용되었다. 화합물은 경구 위관영양법에 의해 SPEW (솔루톨 HS-15/폴리에틸렌 글리콜/에탄올/물 (10/10/10/70))에서 투여되었다. 투약 후 각각의 상응하는 시점에서, 마우스의 그룹은 CO2 챔버에서 질식을 통해 안락사되었다. 안락사시, 상기 마우스는 방혈되었고 혈액은 대정맥으로부터 수집되었고 실온에서 EDTA 튜브 속에 즉시 배치되었다. 전혈은 PK 분석용 혈장 단리를 위하여 10 분 동안 5000 rpm에서 원심분리되었다. 방혈 후, 상기 비장은 수확되었고 RNA 추출 및 분석을 위하여 드라이아이스상에 스냅 냉동되었다.
비장 RNA 추출, cDNA로의 전환, 및 실시간
PCR
냉동된 비장은 실온에서 배치되었다. 완전한 해동 전, β-머캅토에탄올을 함유하는 RLT 플러스 완충액 (Qiagen, Hilden, Germany) 및 시약 DX (Qiagen)은 조직 용해용 비장 샘플에 첨가되었다. 비장 샘플은 그 다음 온화한MACS 조직 교란물질 (Miltenyi Biotec, Germany)를 이용하여 균질화되었다. 50 μl의 균질물 분취액은 그 다음 추가로 Tissuelyser LT 기기 (Qiagen)을 이용하여 용해되었다. RNA는 RNeasy 플러스 키트 (Qiagen)를 이용하여 용해물로부터 추출되었다. 추출된 RNA는 그 다음 나노드랍을 이용하여 정량화되었고 1 μg의 총 RNA는 제조자의 프로토콜에 따라 VILO Mastermix 키트를 이용하여 cDNA로 전환되었다.
조직 샘플로부터 단리된 RNA에서 제조된 cDNA는 Taqman 기반 실시간 PCR (Life Technologies, ThermoFisher Scientific) 사용의 유전자 발현 수준을 결정하는데 사용되었다. 각각의 관심 유전자용 프라이머-프로브 쌍은 Life Technologies로부터 구매되었다. 반응 혼합물은 50 ng의 cDNA, 2x Taqman 시약 및 프라이머-프로브 쌍을 이용하여 제조되었고 반응은 ABI 7900 Fast Block 실시간 PCR 기계 (Applied Biosystems, Foster City, CA)에서 제조자의 권고를 기반으로 하여 수행되었다. 결과는 7500 소프트웨어 버전 2.0.5를 이용하여 분석되었고 전사체의 상대 수준은 2- ΔΔCt 상대 정량화 방법을 이용하여 내인성 하우스키핑 유전자 대조군으로서 GAPDH로 측정되었다.
결과
도 9A-9D 및 11에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1은, 적어도 24 시간 시점에, 비장에서 인간 γ-글로빈 유전자를 유도한다. 도 10A-10C 및 12에서 나타낸 바와 같이, 화합물 12-Ent1은 또한, 적어도 6 시간 시점에, 비장에서 NQO-1 유전자를 유도한다.
다른 구현예는 하기 청구항의 범위 내에 있다.
Claims (78)
- 하기 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중,
R1은 -CN, -C(O)Ra, CH3S(O)2- 또는 C1- 8알킬이되, 이 알킬은 하나 이상의 불소 원자로 치환되고;
Ra은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)C(O)N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R2은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R3a은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고; 그리고
R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되거나; 또는
R3a 및 R3b는 함께 합쳐지고, C2- 12알킬렌, C2- 12알케닐렌 또는 C2- 12알키닐렌이되; 상기 C2-12알킬렌, C2- 12알케닐렌, C2- 12알키닐렌 및 3-6-원 카보사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R4은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13 , -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
은 단일 결합 또는 이중 결합이거나,
가 이중 결합일 때, R5은 부재하고; 그리고
이 단일 결합일 때,
R5은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되거나; 또는
R5 및 R3b는, 각각이 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, 3-6-원 카보사이클릴을 형성하고, 상기 3-6-원 카보사이클릴은 하나 이상의 R21으로 선택적으로 치환되고;
R6은, 각 경우에, 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이거나; 또는 2개의 R6는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소, =NR14 또는 C1- 12알킬리덴을 형성하되, 상기 C1-12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1- 12알킬리덴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
X는 NRb 또는 O이고;
Rb은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
Rc은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R11은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, C1- 12아실 및 -Si(R13)3로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, 및 C1- 12아실 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R12은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C1- 12알콕시, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 -Si(R13)3로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C1- 12알콕시, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R13은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R14은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1- 12아실로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1- 12아실 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R21은, 각 경우에, 할로, -OH, -S(O)2R16, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, C1- 12알콕시, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, C1- 12알콕시, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 할로, -OH, C1- 4알킬 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R16은, 각 경우에, H 또는 C1- 12알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고;
p은 0, 1 또는 2이고; 그리고
q은 1, 2 또는 3이고,
단, p와 q의 합은 4 또는 5가 아니다. - 하기 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중,
R1은 -CN, -C(O)Ra 또는 C1-8알킬이되, 이 알킬은 하나 이상의 불소 원자로 치환되고;
Ra은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)C(O)N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R2은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R3a은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고; 그리고
R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되거나; 또는
R3a 및 R3b는 함께 합쳐지고, C2- 12알킬렌, C2- 12알케닐렌 또는 C2- 12알키닐렌이고;
R4은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13 , -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
은 단일 결합 또는 이중 결합이거나,
가 이중 결합일 때, R5은 부재하고; 그리고
이 단일 결합일 때,
R5은 H, 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R6은, 각 경우에, 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -N3, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 또는 -Si(R13)3이거나; 또는 2개의 R6는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소, =NR14 또는 C1- 12알킬리덴을 형성하되, 상기 C1-12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1- 12알킬리덴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
X는 NRb 또는 O이고;
Rb은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O) NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
Rc은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R11은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, C1- 12아실 및 -Si(R13)3로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1- 12아실 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R12은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C1- 12알콕시, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 -Si(R13)3로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C1- 12알콕시, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R13은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R14은, 각 경우에, H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1- 12아실로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 및 C1- 12아실 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되고;
R21은, 각 경우에, 할로, -OH, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, C1- 12알콕시, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, C1- 12알콕시, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 할로, -OH 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
n은 0 또는 1 내지 8의 정수이고;
p은 1 또는 2이고; 그리고
q은 1 또는 2이고,
단, 상기 p와 q의 합은 4가 아니다. - 청구항 1 또는 2에 있어서, Ra은 H, C1- 4알킬 (이는 1 내지 4개의 할로기로 선택적으로 치환됨), -SH, -OR11, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 또는 -N(R13)C(O)N(R13)2이되, R11 내지 R13는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이되, 상기 알킬은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, Ra은 H, C1- 4알킬 (이는 1 내지 4개의 할로기로 선택적으로 치환됨), -OR11 또는 -N(R12)2이되, R11 및 R12는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 또는 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 더 바람직하게는, Ra은 H 및 C1- 4알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 II으로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 4에 있어서, 상기 화합물은 식 II(A)로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 4에 있어서, 상기 화합물은 식 II(B) 로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 III으로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 7에 있어서, 상기 화합물은 식 III(A) 로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 7에 있어서, 상기 화합물은 식 III(B) 로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식으로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
또는.
- 청구항 10에 있어서, 상기 화합물은 하기 식으로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
또는
.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: Rb은 H, C1- 12알킬, 6 내지 12-원 아릴, 3-12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 3 내지 8-원 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 12-원 아릴이되, Rb 또는 Rc 중 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은, 각 경우에 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 각각은 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 상기 헤테로원자는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택된다.
- 청구항 12에 있어서, Rb은 H, C1- 6알킬, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 12에 있어서, Rb은 -C(O)Rc, -S(O)2Rc 또는 -C(O)NRcRc이되; Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜은 1 내지 3개의 C1- 4알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고 상기 C1- 6알킬은 할로, 페닐 또는 C1- 4알콕시로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 VI로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 15에 있어서, 상기 화합물은 식 VI(A) 로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 15에 있어서, 상기 화합물은 식 VI(B) 로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 VII로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 18에 있어서, 상기 화합물은 식 VII(A) 로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 18에 있어서, 상기 화합물은 식 VII(B) 로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CN, -CF3 또는 -C(O)Ra인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 21에 있어서, R1은 -CN인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 21에 있어서, R1은 -CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 21에 있어서, R1은 -C(O)Ra 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, R2은 H, -OH, 할로, C1-12알킬 또는 C1-12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 25에 있어서, R2은 H 또는 C1- 4알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 26에 있어서, R2은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R3a은 H이고; 그리고 R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 6 내지 12-원 아릴, 5 내지 12-원 헤테로아릴, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이되, R11은 독립적으로 H, C1- 12알킬, C1-12아실, 6 내지 12-원 아릴 또는 5 내지 12-원 헤테로아릴이고; 그리고 R12 및 R13는, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 12알킬, 6 내지 12-원 아릴 또는 5 내지 12-원 헤테로아릴이되, R11, R12 및 R13 중 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아실은, 각 경우에 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 28에 있어서, R3b은 독립적으로 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이되, R11 내지 R13는 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R3a은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 또는 -S(O)2N(R13)2이되, 상기 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, 3 내지 12-원 카보사이클릴 및 3 내지 12-원 헤테로사이클릴 각각은 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 30에 있어서, R3a 및 R3b는 각각은 독립적으로 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2-12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이되, R11 내지 R13는 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 31에 있어서, R3a 및 R3b는 각각은 독립적으로 C1- 12알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 32에 있어서, R3a 및 R3b는 각각은 독립적으로 C1- 4알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 33에 있어서, R3a 및 R3b 각각은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b는 함께 합쳐지고, C2- 12알킬렌, C2- 12알케닐렌 또는 C2- 12알키닐렌인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 35에 있어서, R3a 및 R3b는 함께 합쳐지고, C2- 5알킬렌인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: R4은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬, C1- 12알콕시 또는 6 내지 12-원 아릴이되, 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
- 청구항 37에 있어서, R4은 C1- 6알킬 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 38에 있어서, R4은 C1- 4알킬 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항, 10 내지 17 및 21 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, R5은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬 또는 C1- 12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 40에 있어서, R5은 H 또는 C1- 6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 41에 있어서, R5은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -OH, 할로, C1- 12알킬 또는 C1-12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고; 그리고 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소, =NR14 또는 C1- 12알킬리덴을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 45에 있어서, 상기 화합물은 식 VIII(A)에 의해 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중, Z는 O, NR22 또는 C(R22)2이되, R22은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. - 청구항 45에 있어서, 상기 화합물은 식 VIII(B) 에 의해 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중, Z는 O, NR22 또는 C(R22)2이되, R22은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. - 청구항 45에 있어서, 상기 화합물은 하기 식으로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
또는
식 중, Z는 O, NR22 또는 C(R22)2이되, R22은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. - 청구항 45에 있어서, 상기 화합물은 하기 식으로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
또는
식 중, Z는 O, NR22 또는 C(R22)2이되, R22은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이되, 이 알킬은 할로, -OH 및 C1- 4알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. - 청구항 46 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1, 2, 4 내지 6, 10, 11 및 15-17 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R1은 -CN, -CF3 또는 -C(O)Ra이고;
R2은 H, -OH, 할로, C1-12알킬 또는 C1-12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R3a은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이고; 그리고 R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이되, R11 내지 R13는 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나; 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-8 원 비-방향족 고리를 형성하고;
R4은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬, C1- 12알콕시 또는 6 내지 12-원 아릴이되, 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
은 단일 결합이고;
R5은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬 또는 C1- 12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
Rb은 H, C1- 12알킬, 6 내지 12-원 아릴, 3-12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 3 내지 8-원 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 12-원 아릴이되, Rb 또는 Rc 중 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은, 각 경우에 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 상기 헤테로원자는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
n은 0 또는 2이고, n이 2일 때, 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소, =NR14 또는 C1- 12알킬리덴을 형성한다. - 청구항 1, 2, 4 내지 6, 10, 11, 15 내지 17 및 52 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R1은 -CN 또는 -CF3이고;
R2은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R3a은 H 또는 C1- 6알킬이고, 그리고 R3b은 C1- 6알킬이거나; 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고;
R4은 C1- 6알킬 또는 페닐이고;
은 단일 결합이고;
R5은 H 또는 C1- 6알킬이고;
Rb은 H, C1- 6알킬, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 C1- 6알킬은 1 내지 3개의 할로, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜로 선택적으로 치환되고; 그리고
n은 0 또는 2이고, n이 2일 때, 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소를 형성한다. - 청구항 1, 2, 4 내지 6, 10, 11, 15 내지 17 및 52 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R1은 -CN 또는 -CF3이고;
R2은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R3a은 H 또는 C1- 6알킬이고, 그리고 R3b은 C1- 6알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고;
R4은 C1- 6알킬이고;
은 단일 결합이고;
R5은 H 또는 C1- 6알킬이고;
Rb은 -C(O)Rc, -S(O)2Rc 또는 -C(O)NRcRc이되, Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜은 1 내지 3개의 C1- 4알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고 상기 C1- 6알킬은 할로, 페닐 또는 C1- 4알콕시로 치환되고; 그리고
n은 0 또는 2이고, n이 2일 때, 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소를 형성한다. - 청구항 1, 2, 4 내지 6, 10, 11 및 52 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R1은 -CN이고;
R2은 H이고;
R3a은 H 또는 C1- 4알킬 및 R3b은 C1- 4알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고;
R4은 C1- 4알킬 또는 페닐이고;
은 단일 결합이고;
R5은 H이고;
X는 NRb이되, Rb은 H, C1- 4알킬, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, -C(O)Rc, -C(O)NHRc 또는 -S(O)2Rc이되, 상기 C1- 4알킬, 페닐, 벤질, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리미딜은 1 또는 2개의 C1- 4알킬 기 또는 1 내지 4개의 할로로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rc은 H, C1- 6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜은 1 내지 3개의 C1- 4알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고 상기 C1- 6알킬은 페닐 또는 C1- 4알콕시로 치환되고;
n은 0 또는 2이고, n이 2일 때, 2개의 R6 는 동일한 고리 탄소에 부착되어 옥소를 형성하고; 그리고
p 및 q 각각은 1이다. - 청구항 1, 2, 7 내지 9 및 18 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R1은 -CN, -CF3 또는 -C(O)Ra이고;
R2은 H, -OH, 할로, C1-12알킬 또는 C1-12알콕시이되, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R3a은 H, C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이고; 그리고 R3b은 C1- 12알킬, C2- 12알케닐, C2- 12알키닐, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 또는 -N(R13)C(O)R13이되, R11 내지 R13는 각각은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나; 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-8 원 비-방향족 고리를 형성하고;
R4은 H, -OH, 할로, C1- 12알킬, C1- 12알콕시 또는 6 내지 12-원 아릴이되, 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
은 이중 결합이고;
Rb은 H, C1- 12알킬, 6 내지 12-원 아릴, 3-12-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc 또는 -S(O)2NRcRc이되, Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 3 내지 8-원 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 6 내지 12-원 아릴이되, Rb 또는 Rc 중 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은, 각 경우에 할로, -OH, C1- 4알콕시, 6 내지 12-원 아릴 및 5 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 각각은 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하되, 상기 헤테로원자는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
n은 0이다. - 청구항 1, 2, 7 내지 9, 18 내지 20 및 56 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R1은 -CN 또는 -CF3이고;
R2은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R3a은 C1- 6알킬 및 R3b은 C1- 6알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고;
R4은 C1- 6알킬이고;
은 이중 결합이고;
Rb은 H, C1- 6알킬, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜로 선택적으로 치환되고; 그리고
n은 0이다. - 청구항 1, 2, 7 내지 9, 18 내지 20 및 56 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R1은 -CN 또는 -CF3이고;
R2은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R3a은 C1- 6알킬 및 R3b은 C1- 6알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고;
R4은 C1- 6알킬이고;
은 이중 결합이고;
Rb은 -C(O)Rc, -S(O)2Rc 또는 -C(O)NRcRc이되; Rc은, 각 경우에, 독립적으로 H, C1- 6알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜은 1 내지 3개의 C1- 4알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고 상기 C1- 6알킬은 할로, 페닐 또는 C1- 4알콕시로 치환되고; 그리고
n은 0이다. - 청구항 1, 2, 7 내지 9 및 56 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
R1은 -CN이고;
R2은 H이고;
R3a은 C1- 4알킬 및 R3b은 C1- 4알킬, 또는 R3a 및 R3b은, 둘 모두가 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, C3-6 원 비-방향족 고리를 형성하고;
R4은 C1- 4알킬이고;
은 이중 결합이고;
X는 NRb이되, Rb은 C1- 4알킬, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜 또는 -C(O)Rc이되, Rc은 C1- 6알킬이고;
n은 0이고; 그리고
p 및 q 각각은 1이다. - 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aR)-2-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aS)-2-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5R,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(2-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(2-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-사이클로부틸-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-사이클로부틸-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aR)-5-메틸-2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aS)-5-메틸-2-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aS)-2-이소프로필-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aR)-2-이소프로필-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aS)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5aR,9aS)-3-아세틸-5a,9,9-트리메틸-8-옥소-2,4,5,9a-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(5aS,9aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-6,6,9a-트리메틸-7-옥소-3,4,5,5a-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-에틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-에틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-에틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-에틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aR)-2-아세틸-5-에틸-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5R,8aR)-2-아세틸-5-벤질-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5S,8aR)-2-아세틸-5-벤질-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5R,8aR)-2-아세틸-5-에틸-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5S,8aR)-2-아세틸-5-에틸-5,8a-디메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5R,8aR)-2,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aS)-2,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5R,8aR)-2-에틸-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aS)-2-에틸-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-[(2S)-2-플루오로프로파노일]-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-[(2R)-2-플루오로프로파노일]-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5,5-디메틸-6-옥소-8a-페닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5,5-디메틸-6-옥소-8a-페닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
메틸 (4aS,8aR)-7-시아노-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
tert-부틸 (4aR,8aR)-7-시아노-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5-디메틸-6-옥소-8a-페닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-아세틸-5,5-디메틸-6-옥소-8a-페닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피라진-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2,2-디플루오로에틸)-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-아세틸-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-아세틸-8a-에틸-5,5-디메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸설포닐에틸)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5aS,9aR)-2-아세틸-6,6,9a-트리메틸-7-옥소-3,4,5,5a-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(5aS,9aR)-6,6,9a-트리메틸-3,7-디옥소-2,4,5,5a-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(5aR,9aS)-5a,9,9-트리메틸-4,8-디옥소-2,3,5,9a-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-카보니트릴;
(5aS,9aS)-1,6,6,9a-테트라메틸-2,7-디옥소-3,4,5,5a-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(5aS,9aS)-6,6,9a-트리메틸-2,7-디옥소-3,4,5,5a-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-8-카보니트릴;
(3R,4aS,8aR)-2-아세틸-3,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(3S,4aR,8aS)-2-아세틸-3,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-3,6-디옥소-4,4a-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-3,6-디옥소-4,4a-디하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-3,6-디옥소-1,2,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-3,6-디옥소-1,2,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,7aR,8aR)-3-에틸-7a-메틸-4,7-디옥소-4a-페닐-2,8-디하이드로-1H-사이클로프로파[e]이소퀴놀린-6-카보니트릴;
(4aS,7aS,8aS)-3-에틸-7a-메틸-4,7-디옥소-4a-페닐-2,8-디하이드로-1H-사이클로프로파[e]이소퀴놀린-6-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2-에틸-5,5-디메틸-8a-페닐-7-(트리플루오로메틸)-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-1,6-디온;
(4aS,8aS)-2-에틸-5,5-디메틸-8a-페닐-7-(트리플루오로메틸)-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-1,6-디온;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-7-(트리플루오로메틸)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀in-6-온;
(4aR,8aS)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복사미드;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복사미드;
(8aR)-8a-(4-플루오로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-8a-(4-플루오로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(4-클로로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(4-클로로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-8a-(3-플루오로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(3-플루오로페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(4-메톡시페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-(4-메톡시페닐)-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-8a-벤질-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-8a-벤질-2,5,5-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aS)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-7-메틸설포닐-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀in-6-온;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(1-메틸피라졸-3-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(1-메틸피라졸-3-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(2-메틸피라졸-3-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(2-메틸피라졸-3-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(1-메틸이미다졸-2-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(1-메틸이미다졸-2-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-2-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리다진-4-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리다진-4-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-5-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-5-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리다진-3-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리다진-3-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피라진-2-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피라진-2-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-4-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-4-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(2-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(2-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(4-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(4-피리딜)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-2-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-2-일-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-4-일-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-피리미딘-4-일-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5R,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-2,8a-디페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5S,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-2,8a-디페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-에틸-5,8a-디메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-에틸-5,8a-디메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2-이소프로필-5,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aS)-2-이소프로필-5,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-1,6-디옥소-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-1,6-디옥소-4,4a-디하이드로-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-에틸-5,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-에틸-5,5,8a-트리메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-사이클로부틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-사이클로부틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜메틸)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(3-피리딜메틸)-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-사이클로프로필-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-사이클로프로필-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-이소프로필-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-이소프로필-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-사이클로펜틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-사이클로펜틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-이소부틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-이소부틸-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-벤질-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-벤질-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-(2-메톡시에틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-(2-메톡시에틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-(사이클로프로필메틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-(사이클로프로필메틸)-5,5-디메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-벤질-5,8a-디메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-벤질-5,8a-디메틸-1,6-디옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-1,6-디옥소-3H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-2-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-2-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-2-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-2-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(4-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-2-(4-피리딜메틸)-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(5aS,9aR)-5a,9,9-트리메틸-4,8-디옥소-2,3,4,5,5a,8,9,9a-옥타하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-카보니트릴;
(5aR,9aS)-6,6,9a-트리메틸-3,7-디옥소-2,3,4,5,5a,6,7,9a-옥타하이드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카보니트릴;
(5aR,9aS)-2-아세틸-6,6,9a-트리메틸-7-옥소-2,3,4,5,5a,6,7,9a-옥타하이드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2-플루오로에틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(4aR,5R,8aS)-2-벤질-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-벤질-5-메틸-1,6-디옥소-8a-페닐-3,4,4a,5-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-포르밀-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-포르밀-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2,2-디플루오로에틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-7-시아노-N,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복사미드;
(4aR,8aS)-7-시아노-N,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복사미드;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-피리미딘-2-일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2,2-디메틸프로파노일)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸프로파노일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-(2-메틸프로파노일)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-프로파노일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-프로파노일-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,5S,8aR)-2-아세틸-5,8a-디메틸-6-옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,5R,8aS)-2-아세틸-5,8a-디메틸-6-옥소-3,4,4a,5-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-(1-메틸피라졸-4-카보닐)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(1-메틸피라졸-4-카보닐)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(피리미딘-5-카보닐)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(피리미딘-5-카보닐)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(피리딘-3-카보닐)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2-(피리딘-3-카보닐)-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(2-메톡시아세틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(2-메톡시아세틸)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-(옥세탄-3-카보닐)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-(옥세탄-3-카보닐)-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(사이클로프로판카보닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(사이클로프로판카보닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-부타노일-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-부타노일-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(사이클로헥산카보닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(사이클로헥산카보닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-벤질-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-벤질-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-(벤젠설포닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-(벤젠설포닐)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-2-메틸설포닐-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-2-메틸설포닐-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-벤조일-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2-벤조일-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aR,8aS)-2,5,5,8a-테트라메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(4aR,8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-7-카보니트릴 하이드로클로라이드;
(4aR,8aS)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(4aS,8aR)-2-아세틸-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카보니트릴;
(8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3-디하이드로이소크로멘-7-카보니트릴 및
(8aS)-5,5,8a-트리메틸-6-옥소-1,3,4,4a-테트라하이드로이소크로멘-7-카보니트릴.
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 XI로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 61에 있어서, 하기인 화합물:
Rb은 H, C1- 6알킬, 3 내지 6 원 사이클로알킬, -C(O)Rc, 페닐 또는 단환형 헤테로아릴이되, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 하이드록실, C1- 4알콕시, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 그리고 상기 사이클로알킬, 페닐 및 단환형 헤테로아릴은, 각 경우에, 할로, C1- 4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. - 청구항 61 또는 62에 있어서, 하기인 화합물:
R1은 -CN 또는 -CF3이고;
R2은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R3a은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R3b은 C1- 4알킬이고;
R5은 H, 또는 R5 및 R3b는, 각각이 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, 3 내지 6 원 사이클로알킬을 형성하고;
Rb은 H, C1- 4알킬, 3 내지 6 원 사이클로알킬, -C(O)Rc, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 페닐 및 단환형 헤테로아릴 각각은 할로, C1- 4알콕시, C1-4할로알콕시, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로, 하이드록실, C1- 4알콕시, 3 내지 6 원 사이클로알킬, 페닐, 또는 단환형 헤테로아릴으로 선택적으로 치환되되, 상기 사이클로알킬, 페닐 및 단환형 헤테로아릴 각각은 할로, C1- 4알콕시 또는 C1- 4알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 상기 단환형 헤테로아릴은, 각 경우에, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리미딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
Rc은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R21은 할로, C1- 4알콕시, C1- 4할로알콕시, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 그리고
n은 0 또는 2이고, n이 2이면, 동일한 고리 탄소에 부착된 2개의 R6는, 함께 합쳐져서, 옥소를 형성한다. - 청구항 61 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 하기인, 화합물:
R2은 H이고;
R3a은 H 또는 메틸이고;
R3b은 메틸이고;
R5은 H 또는 R5 및 R3b는, 각각이 부착된 탄소와 함께 합쳐져서, 사이클로프로필을 형성하고;
Rb은 H, 아세틸, 메틸 (이는 사이클로프로필, 페닐, 플루오로-치환된 페닐, 메톡시-치환된 페닐, 메틸-치환된 피라졸릴, 피리디닐, 메틸-치환된 피리디닐, 메틸-치환된 이속사졸, 피리미딜 또는 메틸-치환된 피리미딜로 선택적으로 치환됨), 에틸 (이는 하이드록실, 메톡시 또는 2개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐 (이는 플루오로 또는 메톡시로 선택적으로 치환됨), 피라졸릴 (메틸로 선택적으로 치환됨), 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미딜이고;
R21은 플루오로, 클로로 또는 메톡시이고; 그리고
m은 0 또는 1이다. - 청구항 61 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CF3인, 화합물.
- 청구항 61 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CN인, 화합물.
- 청구항 61 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 XII로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중:
각각의 R6은 H이거나, 또는 둘 모두의 R6는 함께 합쳐져서 옥소이다. - 청구항 67에 있어서, 상기 화합물은 식 XIII로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 61 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식으로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
.
- 청구항 61 또는 62에 있어서, 상기 화합물은 하기 식으로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
또는
.
- 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 활성화를 필요로 하는 대상체에서 Nrf2를 활성화하는 방법으로서, 상기 대상체에게 적어도 하나의 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여함으로써, 대상체에서 Nrf2를 활성화하는, 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 산화 스트레스에 의해 야기된 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 질환을 치료하는, 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 장애는 신경퇴행성 질환, 염증/염증성 질환, 자가면역 질환, 허혈성 섬유성 질환, 암, 조로, 심혈관 질환, 간 질환, 이상혈색소증, 지중해빈혈 (예를 들어, 베타-지중해빈혈) 및 대사 장애로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 장애를 치료하는, 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 겸상 적혈구 질환 또는 지중해빈혈 (예를 들어, 베타-지중해빈혈)을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 겸상 적혈구 질환 또는 지중해빈혈 (예를 들어, 베타-지중해빈혈)을 치료하는 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 겸상 적혈구 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 겸상 적혈구 질환을 치료하는, 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 질환, 근위축 측삭 경화증, 확산성 루이체 질환, 무도병-유극적혈구증가증, 일차 측삭 경화증, 다발성 경화증, 전두측두 치매, 프리드리히 운동실조증 및 간질로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여함으로써, 신경퇴행성 장애를 치료하는, 방법.
- 청구항 77에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애는 파킨슨병 또는 근위축 측삭 경화증인, 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662439289P | 2016-12-27 | 2016-12-27 | |
| US62/439,289 | 2016-12-27 | ||
| PCT/US2017/068455 WO2018125880A1 (en) | 2016-12-27 | 2017-12-27 | Nrf2 activator |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190111949A true KR20190111949A (ko) | 2019-10-02 |
Family
ID=61007836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197022052A KR20190111949A (ko) | 2016-12-27 | 2017-12-27 | Nrf2 활성화제 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10968181B2 (ko) |
| EP (2) | EP3875450A1 (ko) |
| JP (1) | JP7088933B2 (ko) |
| KR (1) | KR20190111949A (ko) |
| CN (1) | CN110382475A (ko) |
| AR (1) | AR110590A1 (ko) |
| AU (1) | AU2017387070B2 (ko) |
| BR (1) | BR112019013341A2 (ko) |
| CA (1) | CA3048849A1 (ko) |
| CL (1) | CL2019001804A1 (ko) |
| CO (1) | CO2019008110A2 (ko) |
| CR (1) | CR20190344A (ko) |
| EA (1) | EA201991595A1 (ko) |
| ES (1) | ES2878102T3 (ko) |
| IL (1) | IL267692B (ko) |
| JO (1) | JOP20190163B1 (ko) |
| MX (1) | MX2019007826A (ko) |
| PE (1) | PE20191488A1 (ko) |
| TW (1) | TW201827406A (ko) |
| UY (1) | UY37551A (ko) |
| WO (1) | WO2018125880A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230021505A (ko) | 2021-08-05 | 2023-02-14 | 주식회사 엘씨에스바이오텍 | 신규한 곡류 발효물, 그 곡류 발효물의 피부 보호 용도, 피부 유용 물질 스크리닝 방법 및 산화적 스트레스로 인한 피부 손상 예측 방법 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210099622A (ko) | 2018-12-05 | 2021-08-12 | 가부시키가이샤 스코히아 파마 | 거대고리 화합물 및 그의 용도 |
| CN112679328B (zh) * | 2019-10-17 | 2023-09-15 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮的工业化生产方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
| JP2008110962A (ja) * | 2006-08-02 | 2008-05-15 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 |
| CN102066397B (zh) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | 里亚塔医药公司 | 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法 |
| US9139592B2 (en) | 2010-06-14 | 2015-09-22 | Trt Pharma Inc. | Modulators of Nrf2 and uses thereof |
| AU2012222074A1 (en) * | 2011-02-25 | 2013-09-12 | National Institutes Of Health | Chalcone derivatives as Nrf2 activators |
| US20170354639A1 (en) * | 2014-10-24 | 2017-12-14 | Biogen Ma Inc. | Diterpenoid derivatives and methods of use thereof |
| RU2018101077A (ru) * | 2015-06-15 | 2019-07-15 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Регуляторы nrf2 |
-
2017
- 2017-12-26 AR ARP170103684A patent/AR110590A1/es unknown
- 2017-12-26 UY UY0001037551A patent/UY37551A/es unknown
- 2017-12-27 CR CR20190344A patent/CR20190344A/es unknown
- 2017-12-27 ES ES17832681T patent/ES2878102T3/es active Active
- 2017-12-27 EP EP21152411.1A patent/EP3875450A1/en active Pending
- 2017-12-27 AU AU2017387070A patent/AU2017387070B2/en active Active
- 2017-12-27 JO JOP/2019/0163A patent/JOP20190163B1/ar active
- 2017-12-27 WO PCT/US2017/068455 patent/WO2018125880A1/en active Application Filing
- 2017-12-27 PE PE2019001341A patent/PE20191488A1/es unknown
- 2017-12-27 MX MX2019007826A patent/MX2019007826A/es unknown
- 2017-12-27 JP JP2019535363A patent/JP7088933B2/ja active Active
- 2017-12-27 EP EP17832681.5A patent/EP3562816B1/en active Active
- 2017-12-27 CN CN201780087398.9A patent/CN110382475A/zh active Pending
- 2017-12-27 KR KR1020197022052A patent/KR20190111949A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-12-27 TW TW106146033A patent/TW201827406A/zh unknown
- 2017-12-27 US US16/473,667 patent/US10968181B2/en active Active
- 2017-12-27 EA EA201991595A patent/EA201991595A1/ru unknown
- 2017-12-27 CA CA3048849A patent/CA3048849A1/en active Pending
- 2017-12-27 BR BR112019013341A patent/BR112019013341A2/pt active Search and Examination
-
2019
- 2019-06-27 CL CL2019001804A patent/CL2019001804A1/es unknown
- 2019-06-27 IL IL267692A patent/IL267692B/en unknown
- 2019-07-26 CO CONC2019/0008110A patent/CO2019008110A2/es unknown
-
2021
- 2021-04-02 US US17/221,358 patent/US20210340107A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230021505A (ko) | 2021-08-05 | 2023-02-14 | 주식회사 엘씨에스바이오텍 | 신규한 곡류 발효물, 그 곡류 발효물의 피부 보호 용도, 피부 유용 물질 스크리닝 방법 및 산화적 스트레스로 인한 피부 손상 예측 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110382475A (zh) | 2019-10-25 |
| US20190345112A1 (en) | 2019-11-14 |
| US10968181B2 (en) | 2021-04-06 |
| MX2019007826A (es) | 2019-10-24 |
| EP3562816A1 (en) | 2019-11-06 |
| JP7088933B2 (ja) | 2022-06-21 |
| BR112019013341A2 (pt) | 2019-12-24 |
| AU2017387070B2 (en) | 2022-03-24 |
| CR20190344A (es) | 2019-11-19 |
| CA3048849A1 (en) | 2018-07-05 |
| CL2019001804A1 (es) | 2019-11-15 |
| EP3562816B1 (en) | 2021-01-20 |
| AR110590A1 (es) | 2019-04-10 |
| IL267692B (en) | 2021-09-30 |
| JOP20190163B1 (ar) | 2023-09-17 |
| EP3875450A1 (en) | 2021-09-08 |
| TW201827406A (zh) | 2018-08-01 |
| WO2018125880A8 (en) | 2019-06-06 |
| UY37551A (es) | 2018-07-31 |
| EA201991595A1 (ru) | 2020-01-27 |
| IL267692A (en) | 2019-08-29 |
| US20210340107A1 (en) | 2021-11-04 |
| JP2020503332A (ja) | 2020-01-30 |
| PE20191488A1 (es) | 2019-10-21 |
| ES2878102T3 (es) | 2021-11-18 |
| CO2019008110A2 (es) | 2019-08-20 |
| AU2017387070A1 (en) | 2019-08-15 |
| JOP20190163A1 (ar) | 2019-06-27 |
| WO2018125880A1 (en) | 2018-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015236982B2 (en) | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals | |
| EP3166939B1 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof | |
| EP3833662B1 (en) | Inhibitors of keap1-nrf2 protein-protein interaction | |
| WO2017127430A1 (en) | Irak4 inhibiting agents | |
| US20210340107A1 (en) | Nrf2 activator | |
| US20220048884A1 (en) | Nrf2 activator | |
| US20210387960A1 (en) | Nrf2 activator | |
| US11292799B2 (en) | Substituted azetidine dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| TW201609678A (zh) | 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用 | |
| EP4089080A1 (en) | RORyT INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF | |
| CA3228249A1 (en) | Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof | |
| IL303931A (en) | History of 2H-indazole as IRAK4 inhibitors and their use to treat diseases | |
| NZ755789A (en) | Nrf2 activator | |
| EP4089079A1 (en) | Ror gamma t inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| WO2017222083A1 (en) | Novel compounds | |
| JP2024517906A (ja) | スルホンイミドイル含有ａｔｒ阻害剤化合物 | |
| CN117800944A (zh) | 吡啶酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITB | Written withdrawal of application |