BR112019013341A2 - ativador de nrf2 - Google Patents

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Yin-Shiang Lin Edward
Enyedy Istvan
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Chen Teyu
Xin Zhili
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Abstract

são fornecidos compostos de fórmula i, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e métodos para seu uso e produção.

Description

ATIVADOR DE NRF2”.
INFORMAÇÕES DO PEDIDO RELACIONADO [001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório US n° 62/439.289, depositado em 27 de dezembro de 2016. O conteúdo deste pedido é incorporado neste documento por referência.
[002] O fator 2 relacionado ao fator nuclear eritroide 2 (NF-E2) (Nrf2) pertence à família de fatores de transcrição Cap 'Ν' Collar (CNC) e contém uma estrutura de zíper de leucina básica conservada (bZIP). A principal função do Nrf2 é ativar a resposta antioxidante celular, induzindo a produção de proteínas capazes de combater os efeitos nocivos do estresse oxidativo.
[003] A ativação da via Nrf2 para tratar doenças causadas por estresse oxidativo, como uma doença neurodegenerativa, inflamação e/ou uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma doença fibrótica isquêmica, um câncer, envelhecimento prematuro, uma doença cardiovascular, uma doença hepática, hemoglobinopatia e distúrbio metabólico, está sendo estudada.
[004] Além disso, a ativação da Nrf2 tem demonstrado aumentar a hemoglobina fetal, o que pode melhorar os sintomas da hemoglobinopatia, como a doença falciforme e a talassemia (por exemplo, beta-talassemia).
[005] Portanto, existe uma necessidade para os ativadores Nrf2 para tratar estas doenças.
SUMÁRIO [006] Uma primeira modalidade da invenção é um composto de Fórmula I:
Figure BR112019013341A2_D0001
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 4/480
2/403 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que [007] R1 é -CN, -C(O)Ra, CH3S(O)2- ou C1-8 alquil substituído com um ou mais átomos de flúor;
[008] Ra é H, C1-12alquíl, C2-12 alqueníl, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, N(R13)C(O)OR13 ou -N(R13)C(O)N(R13)2, em que 0 C1-12 alquíl, C2-12 alqueníl, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[009] R2 é H, halo, -NO2, -CN, ~N3, C1-12alquíl, C2-i2alquenil, C2-12 alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2j -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou -Sí(R13)3, em que 0 C1-12alquil, C2-12alqueníl, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0010] R3a é H, C1-12alquil, C2i2alquenil, 62-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2j -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, S(O)R13, -S(O)N(R13)2 ou -S(O)2N(R13)2, em que 0 C1-12 alquil, C2-12 alqueníl, 62-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; e [0011] R3b é C1-12 alquil, C2-12 alqueníl, 62-12 alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13,
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3/403
C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, S(O)R13, -S(O)N(R13)2 OU -S(O)2N(R13)2, em que o C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-i2alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros e heterodclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; ou [0012] R3a e R3b são tomados em conjunto e são Ca ^alquHeno, Caia alquenileno ou C2-12 alquinileno; em que 0 C2-i2alquileno, C2-12 alquenileno, C2-12alquinileno e carbocidil com 3 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0013] R4 é H, halo, -NO2, ~CN, ~N3, C1-12alquil, C2-i2 alquenil, C2-12 alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros, um heterodclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S)OR13 ~SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou ~Sí(R13)3, em que 0 C1-12alquil, C2-i2 alquenil, C2-12alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros e heterodclil com 3 a 12 membros sâo, cada um, opdonalmente substituídos por um ou mais R21;
[0014] “=^=^=” é uma ligação simples ou uma ligação dupla, em que quando é uma ligação dupla, então R5 está ausente; e quando é uma ligação simples, então [0015] R5 é H, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-12alquil, C2-i2 alquenil, C2 i2 alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros, um heterodclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, S(O)R13, -S(O)N(R13)2j -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou -Sí(R13)3,
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 6/480
AIAQ3 em que o C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; ou [0016] R5 e R3b, juntamente com os carbonos aos quais estão ligados, formam um carbocidil com 3 a 6 membros, em que o carbocidil com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais R21;
[0017] R6, em cada ocorrência, é independentemente halo, -NO2, CN, -Ns, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, ~N(R13)N(R13)2í -N(R13)C(O)OR13, N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, N+(R13)3, ~S+(R13)2or ~Si(R13)3; ou dois R6 ligados ao mesmo carbono no anel para formar um oxo, =NR14 ou C1-12 alquilideno, em que 0 C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e C1-12 alquilideno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0018] XéNRbouO;
[0019] Rb é H, C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-12alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, ~C(O)RC, C(O)ORC, -C(O)NRCRC, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc ou -S(O)2NRcRc, em que 0 C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-i2alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0020] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-12alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que 0 C1-12alquil, C212alquenil, C2-12alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um
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5/403 ou mais R21;
[0021] R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12alquil, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, Ci-i2acil e -Si(R13)3, em que 0 C1-12alquil, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e Ci ^acil são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0022] R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12 alquil, C1-12 alcoxi, C212 alquenil, C212 alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros e ~Sí(R13)3, em que 0 C1-12alquil, C1-12 alcoxi, C2-12alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0023] R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que 0 C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0024] R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros e Ci-izacil, em que 0 C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e C1 -1 saciI são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0025] R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre halo, -OH, --SíOhR16, C1-12 alquil, C2-12alquenil, C2-12alquinil, C112 alcoxi, um carbociclil com 3 a 12 membros e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que 0 C1-12 alquil, C212 alquenil, C2-12 alquinil, C1-12 alcoxi, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12
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6/403 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, C1-4 alquil e Ci^alcoxi;
[0026] R16, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H ou C1-12 alquií;
[0027] n é 0 ou um número inteiro de 1 a 8;
[0028] p é 0, 1 ou 2; e [0029] q é 1,2 ou 3;
[0030] desde que a soma de p e q não seja 4 ou 5.
[0031] Uma primeira modalidade alternativa da invenção é um composto de Fórmula I:
Figure BR112019013341A2_D0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que [0032] R1 é -CN, -C(O)Ra ou Ci-salquil substituído com um ou mais átomos de fluor;
[0033] Ra é H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, N(R13)C(O)OR13 ou -N(R13)C(O)N(R13)2, em que 0 C1-12 alquíl, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0034] R2 é H, halo, ~NO2, -CN, -N3, C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-12 alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13,
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7/403
C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 OU -Si(R13)3, em que o C1-12alquil, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclh com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0035] R3a é H, C1-12 alquil, C2-12alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, S(O)R13, -S(O)N(R13)2 ou -S(O)2N(R13)2, em que 0 C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; e [0036] R3b é C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, S(O)R13, -S(O)N(R13)2 ou -S(O)2N(R13)2, em que 0 C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; ou [0037] R3a e R3b são tomados em conjunto e são C2-i2alquileno, C2i2alquenileno ou C2-i2alqulnileno;
[0038] R4 é H, halo, -NO2, ~CN, -Ns, C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-12 alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S)OR13 -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2,
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8/403
-N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3j -S*(R13)2 ou -Si(R13)3, em que o C1-12aiquil, C2-i2alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros sâo, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0039] “=^=^=” é uma ligação simples ou uma ligação dupla, em que quando é uma ligação dupla, então R5 está ausente; e quando “ é uma ligação simples, então [0040] R5 é H, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-12 alquil, C2-i2alquenil, C2-12 alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou -Sí(R13)3, em que 0 C1-12alquil, Ca-iaalquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0041] R6, em cada ocorrência, é independentemente halo, -NO2, CN, ~N3, C1-12alquil, C2-i2alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2i -N(R13)C(O)OR13, N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, N+(R13)3, ~S+(R13)2or -Si(R13)3; ou dois R6 ligados ao mesmo carbono no anel para formar um oxo, =NR14 ou C1-12 alquilideno, em que 0 C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e C1-12 alquilideno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
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9/403 [0042] XéNRbouO;
[0043] Rb é H, C1-12alquil, C2-i2 alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)RC, C(O)ORC, -C(O)NRCRC, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc ou -S(O)2NRcRc, em que 0 C1-12alquil, C2-i2 alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0044] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12 alquil, 62-12 alquenil, C212alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que 0 C1-12alquil, C2-i2 alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0045] R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12 alquil, C2-i2 alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, Ci-i2acil e ~Si(R13)3, em que 0 C1-12alquil, C2-i2 alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e Ci-i2acil são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0046] R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12 alquil, C1-12 alcoxi, C2-12 alquenil, C2-i2 alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros e ~Sí(R13)3, em que 0 C1-12alquil, C1-12 alcoxi, C2-12alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0047] R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que 0 C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um
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10/403 ou mais R21;
[0048] Ru, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, C1-12alquil, C2-i2alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros e Ci-i2acil, em que 0 C1-12alquil, C2-i2alquenil, C2-12alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e C1 -1 saciI são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
[0049] R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre halo, -OH, C1-12alquil, C2-i2alquenil, C2-12alquinil, Ci-i2alcoxi, um carbociclil com 3 a 12 membros e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que 0 C1-12alquil, C2-i2alquenil, C2-12alquinil, C1-12alcóxi, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH e C1-4alcóxi;
[0050] n é 0 ou um número inteiro de 1 a 8;
[0051] p é 1 ou 2; e [0052] q é 1 ou 2, [0053] desde que a soma de p e q não seja 4.
[0054] Também é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0055] Também fornecido é um método para ativar Nrf2 num sujeito com necessidade do mesmo, compreendendo 0 método administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ativando desse modo Nrf2 no sujeito.
[0056] Também fornecido é um método de tratamento de uma doença causada por estresse oxidativo em um sujeito em necessidade do mesmo, 0 método compreendendo administrar ao sujeito uma
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11/403 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer um descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando, assim, a doença no sujeito.
[0057] Também é fornecido um método para tratar uma doença neurodegenerativa, inflamação e/ou uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma doença fibrótica isquêmica, um câncer, envelhecimento prematuro, uma doença cardiovascular, uma doença hepática, uma hemoglobinopatia ou um distúrbio metabólico em um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo o método administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer um descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando assim as doenças neurodegenerativas, inflamação e/ou doença inflamatória, doença autoimune, doença fibrótica isquêmica, câncer, envelhecimento prematuro, doença cardiovascular, doença do fígado, hemoglobinopatia ou distúrbio metabólico no sujeito.
[0058] Outras características ou vantagens serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada de várias modalidades e também das reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0059] As Figuras 1A a 1D mostram a transcrição de GCLC (Figura 1A), HMOX1 (Figura 1B), OSGIN1 (Figura 1C) e NQO1 (Figura 1D) em astrócitos humanos tratados com concentrações crescentes de Composto 12-Ent1 durante 20 horas. O eixo x representa log (concentrações molares do composto 12-Ent1). Os valores mostrados são média + SEM n ™ 4-5 experimentos.
[0060] A Figura 2 mostra os níveis de Composto 12-Entl de glutationa intracelular em astrócitos humanos tratados com concentrações crescentes de Composto 12-Entl durante 20 horas. O eixo x representa log (concentrações molares do composto 12-Ent1). Os
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12/403 valores mostrados são média + SEM n = 5-6 experimentos.
[0061] A Figura 3 mostra níveis de proteção de astrócitos por concentrações crescentes de Composto 12~Ent1 de morte celular induzida por estresse oxidativo causada por 25 μΜ de arsenito de sódio. O composto foi adicionado aos astrócitos humanos 20 horas antes da adição de arsenito e os astrócitos foram ainda incubados durante 22 horas após a adição de arsenito. O eixo x representa log (concentrações molares do composto 12-Ent1). Esta figura mostra resultados de 3 experiências separadas.
[0062] As Figuras 4A a 4D mostram a expressão de Akr1 b8 (Figura 4A), Nqo1 (Figura 4B), Hmoxl (Figura 4C) e Osginl (Figura 4D) no rim, isolado de camundongos com o tipo selvagem Nrf2 ou Nrf2 -/-, em 2 horas e 6 horas depois de ter sido tratado com o Composto 12~Ent1 (25 mg/kg) ou um veículo.
[0063] As Figuras 5A a 5D mostram a expressão de Akr1 b8 (Figura 5A), Nqo1 (Figura 5B), Hmoxl (Figura 5C) e Osginl (Figura 5D) em Jejuno, isolado de camundongos com o tipo selvagem Nrf2 ou Nrf2 -/-, a 2 horas e 6 horas depois de ter sido tratado com o Composto 12~Ent1 (25 mg/kg) ou um veículo.
[0064] As Figuras 6A a 6D mostram a expressão de Akr1 b8 (Figura 6A), Nqo1 (Figura 6B), Hmoxl (Figura 6C) e Osginl (Figura 6D) no baço, isolados de camundongos com o tipo selvagem Nrf2 ou Nrf2 -/-, a 2 horas e 6 horas depois de ter sido tratado com o Composto 12-Ent1 (25 mg/kg) ou um veículo.
[0065] As Figuras 7A a 7D mostram a expressão de Akr1 b8 (Figura 7A), Nqo1 (Figura 7B), Hmoxl (Figura 7C) e Osginl (Figura 7D) no cérebro, isolado de camundongos com o tipo selvagem Nrf2 ou Nrf2 -/-, em 2 horas e 6 horas depois de ter sido tratado com o Composto 12Ent1 (25 mg/kg) ou um veículo.
[0066] A Figura 8 mostra os níveis de proteína HbF em células
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13/403 cultivadas de HUDEP tratadas com concentrações crescentes de 12Ent1, nas duas experiências separadas.
[0067] As Figuras 9A a 9D mostram, cada uma, um curso ao longo do tempo e dose-resposta do composto 12-Ent1 para indução do gene da y-globina no baço de camundongos townes, incluindo uma dose única e duas doses do composto 12-Ent1, ou seja, uma dose única de 10 mg/kg (Figura 9A), 25 mg/kg (Figura 9B) ou 50 mg/kg (Figura 9D) e duas doses de 25 mg/kg (Figura 9C). As duas doses foram administradas com 12 horas de intervalo.
[0068] As Figuras 10A a 10C apresentam, cada uma, um curso ao longo do tempo e resposta à dose do composto 12~Ent1 para indução de NQO1 no baço de camundongos townes, incluindo uma dose única e duas doses do composto 12-Ent1, isto é, uma dose única de 10 mg/kg (Figura 10A) ou 50 mg/kg (Figura 10C) e duas doses de 25 mg/kg (Figura 10B). As duas doses foram administradas com 12 horas de intervalo.
[0069] A Figura 11 é um gráfico de barras que mostra as respostas à dose do composto 12-Ent1 para indução do gene da y-globina no baço de camundongos townes no ponto de tempo de 24 horas, incluindo uma dose única e duas doses do composto 12-Ent1, isto é uma dose única de 10 mg/kg, 25 mg/kg (como observado com QD) ou 50 mg/kg e duas doses de 25 mg/kg (como observado com BID). As duas doses foram administradas com 12 horas de intervalo.
[0070] A Figura 12 é um gráfico de barras que mostra as respostas à dose do composto 12-Entl para indução de NQO1 no baço de camundongos townes no período de 6 horas, incluindo uma dose única e duas doses do composto 12-Ent1, isto é, uma dose única de 10 mg/kg ou 50 mg/kg e duas doses de 25 mg/kg (como observado com o BID). As duas doses foram administradas com 12 horas de intervalo.
DESCRIÇÃO DETÂLHÂDA
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 16/480 [0071] Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descritos neste documento, podem ser ativadores de Nrf2.
[0072] Numa segunda modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra é H, C1-4 alquil (que é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos halo), -SH, -OR11, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, ~N(R13)C(O)OR13 or -N(R13)C(O)N(R13)2, em que R11 a R13, em cada ocorrência, são independentemente H ou C1-6 alquil opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH, Ciqalcoxi, um aril de 6 a 12 membros e um heteroaril de 5 a 12 membros; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira ou primeira modalidade alternativa. Preferivelmente, Ra é H, Ci~4 alquil (que é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos halo), -OR11 ou -N(R12)2, em que R11 e R12, em cada ocorrência, são independentemente H ou C1-4 alquil opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH ou Ci^alcoxi. Mais preferivelmente, Ra é H ou C1-4 alquil.
[0073] Numa terceira modalidade da invenção, 0 composto é representado pela Fórmula II:
Figure BR112019013341A2_D0003
[0074] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0075] Numa quarta modalidade da invenção, 0 composto é representado pela Fórmula II (A):
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15/403
Figure BR112019013341A2_D0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0076] Numa quinta modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula ll(B):
R2
Figure BR112019013341A2_D0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0077] Numa sexta modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula III:
Figure BR112019013341A2_D0006
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16/403 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0078] Numa sétima modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula lll(A):
Figure BR112019013341A2_D0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0079] Numa oitava modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula lll(B):
Figure BR112019013341A2_D0008
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0080] Numa nona modalidade da invenção, o composto é representado pela seguinte fórmula:
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Figure BR112019013341A2_D0009
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0081] Numa décima modalidade da invenção, o composto é representado pela seguinte fórmula:
Figure BR112019013341A2_D0010
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0082] Em uma décima primeira modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B),
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IV, IV(A), IV(B), V, V(A) or V(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que Rb é H, C1-12 alquil, um aril de 6 a 12 membros, um heterociclil de 3 a 12 membros, -C(O)RC, ~C(O)ORC, -C(O)NRCRC, S(O)2Rc, -S(O)2ORc ou -S(O)2NRcRc, em que Rc é H, C1-6 alquil, um cicloalquil de 3 a 8 membros, um heterociclil de 3 a 8 membros ou um aril de 6 a 12 membros, em que 0 alquil, cicloalquil, heterociclil e aril, em cada ocorrência, em Rb ou RG são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados a partir de halo, -OH, C1-4 alcóxi, um aril de 6 a 12 membros e um heteroaril de 5 a 12 membros em que 0 heterociclil e heteroaril cada um compõem heteroátomos de 1 a 3, no qual os heteroátomos são selecionados do grupo consistindo de N, S e O; e no qual os valores das outras variáveis são definidas para as primeiras, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0083] Numa décima segunda modalidade da invenção, 0 composto representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B),
V, V(A) ou V(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb é H, C1-6alquil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que 0 C1-6alquil está opcionalmente substituído com 1 a 3 halo, fenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0084] Em uma décima terceira modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A) ou V(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que Rb é -C(O)RC, -S(O)2Rc ou ~C(O)NRCRC; e Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, C1-6 alquil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidiil, em que 0 ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenilx benzil, oxetanil, pirrolil, pirazoil, imidazolil,
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19/403 piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidiil opcionalmente, é substituído por grupos de C1-4 alquil de 1 a 3 grupos; e ο Ci-β alquil é substituído com halo, fenil ou Ci^alcoxi; e em que os valores das outras variáveis são definidas para as primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0085] Numa décima quarta modalidade da invenção, 0 composto é representado pela Fórmula VI:
Figure BR112019013341A2_D0011
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0086] Numa décima quinta modalidade da invenção, 0 composto é representado pela Fórmula VI(A):
Figure BR112019013341A2_D0012
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0087] Numa décima sexta modalidade da invenção, 0 composto é representado pela Fórmula VI(B):
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Figure BR112019013341A2_D0013
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0088] Numa décima sétima modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula VII:
Figure BR112019013341A2_D0014
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0089] Numa décima oitava modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula VI 1(A):
Figure BR112019013341A2_D0015
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21/403 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0090] Numa décima nona modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula VII(B):
Figure BR112019013341A2_D0016
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[0091] Numa vigésima modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), 111(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -CN, -CFs ou C(O)Ra; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda e/ou décima terceira modalidades alternativas.
[0092] Numa vigésima primeira modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -CN, e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, décima primeira, décima segunda e/ou décima terceira modalidades alternativas.
[0093] Numa vigésima segunda modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B),
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IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 is -CF3; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, décima primeira, décima segunda e/ou décima terceira modalidades alternativas.
[0094] Numa vigésima terceira modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 is -C(O)Ra; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda e/ou décima terceira modalidades alternativas.
[0095] Numa vigésima quarta modalidade da invenção, 0 composto é representado pelas fórmulas I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que R2 é H, -OH, halo, Cri2 alquil ou C1-12 alcoxi, e em que 0 alquil e 0 alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH, C1-4 alcoxi, aril de 6 a 12 membros e um heteroaril de 5 a 12 membros; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda e/ou vigésima terceira modalidades alternativas.
[0096] Numa vigésima quinta modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é H ou Ci-4alquil; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda e/ou
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23/403 décima terceira modalidades alternativas.
[0097] Numa vigésima sexta modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, II, 11(A), 11(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é H; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda e/ou décima terceira modalidades alternativas.
[0098] Em uma vigésima sétima modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula 1,11, 11(A), 11(B), III, II 1(A), II 1(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que R3a é H; e R3b é Ci-12alquil, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, um aril de 6 a 12 membros, um heteroaril de 5 a 12 membros, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 ou N(R13)C(O)R13, e em que R11, em cada ocorrência, é independentemente H, C1--12alquil, Ci-i2acil, um aril de 6 a 12 membros ou um heteroaril de 5 a 12 membros; e R12 e R13, em cada ocorrência, são independentemente H, C1-12 alquil, um aril de 6 a 12 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, em que 0 alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril e acil, em cada ocorrência, em R11, R12 e R13 são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, OH, Ci-4alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e um heteroaril de 5 a 12 membros; e no qual os valores das outras variáveis são definidas para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta e/ou vigésima sexta modalidades alternativas. Em particular, R3a é H; e R3b é C1-12alquil, C212 alquenil, C2-12 alquinil, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 ou -N(R13)C(O)R13; em que R11 a R13 são cada um independentemente H ou C1-4alquil.
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24/403 [0099] Numa vigésima oitava modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, II, 11(A), 11(B), ill, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) or VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a é C1-12alquil, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, um carbociclil de 3 a 12 membros, um heterociclil de 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 ou S(O)2N(R13)2, em que C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil de 3 a 12 membro e heterociclil de 3 a 12 membros são cada um substituídos com um ou mais R21; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta e/ou vigésima sexta modalidades alternativas.
[00100] Numa vigésima nona modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) or VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a e R3b são cada um independentemente C1-12alquil, C2-12 alquenil, C2-12alquinil, -C(O)R13, OR11, -N(R12)2 ou -N(R13)C(O)R13; e R11 to R13 são cada um independentemente H ou C1-4 alquil; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta e/ou vigésima sexta modalidades alternativas.
[00101] Numa trigésima modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a e R3b são cada um
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 27/480
25/403 independentemente C1-12 alquil; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta e/ou vigésima sexta modalidades alternativas.
[00102] Numa trigésima primeira modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a e R3b são um cada um independentemente C1-4 alquil; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta e/ou vigésima sexta modalidades alternativas.
[00103] Numa trigésima segunda modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a e R3b são cada um metil; e em que os valores das outras variáveis sâo como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, décima terceira, décima quarta, décima quinta e/ou décima sexta modalidades alternativas.
[00104] Numa trigésima terceira modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a e R3b sâo tomados em conjunto e são C2-i2alquileno, C2-12 alquenileno ou C2-12 alquinileno; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira,
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26/403 décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta e/ou vigésima sexta modalidades alternativas.
[00105] Numa trigésima quarta modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3a e R3b sâo tomados em conjunto e são C2-5alquileno; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta e/ou vigésima sexta modalidades alternativas. Num aspecto particular, C2-5alquileno é selecionado do grupo que consiste em -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)~, -CH2CH2CH2CH2-, CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3) -CH2C(CH3)2-,
CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-, CH2CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2- e -CH(CH3)C(CH3)2-, [00106] Em uma trigésima quinta modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que 0 R4 is H, -OH, halo, C1-12alquil, Ci-i2alcoxi ou aril de 6 a 12 membros, em que 0 alquil, alcoxi e aril são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionadas de halo, -OH, C1-4 alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros; e em que os valores das outras variáveis são definidas para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima primeira, vigésima-segunda, vigésima-terceira, vigésima-quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira e/ou trigésima quarta
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27/403 modalidades alternativas.
[00107] Numa trigésima sexta modalidade da invenção, o composto é representado pelas fórmulas I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 is C1-6alquil ou fenil; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira e/ou trigésima quarta modalidades alternativas.
[00108] Numa trigésima sétima modalidade da invenção, o composto é representado pelas fórmulas I, II, ll(A), ll(B), III, lll(A), lll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 is C1-4alquil ou fenil; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira e/ou trigésima quarta modalidades alternativas.
[00109] Em uma trigésima oitava modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) ou VI(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que 0 R5 é H, -OH, halo, C1-12alquil ou C1-12 alcoxi, em que 0 alquil e alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionadas de halo, -OH, Cm alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros; e em que os valores das
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28/403 outras variáveis são definidas para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima primeira, vigésima-segunda, vigésima-terceira, vigésima-quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta e/ou trigésima sétima modalidades alternativas.
[00110] Numa trigésima nona modalidade da invenção, o composto é representado pelas fórmulas I, II, Il(A), ll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) ou VI(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é H ou C1-6 alquil; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta e/ou trigésima sétima modalidades alternativas.
[00111 ] Numa quadragésima modalidade da invenção, o composto é representado pelas fórmulas I, II, ll(A), ll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) ou VI(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é H; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta e/ou trigésima sétima modalidades alternativas.
[00112] Em uma quadragésima primeira modalidade da invenção, o
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29/403 composto é representado pela fórmula 1,11, 11(A), 11(B), III, II 1(A), II 1(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, Vli(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o R6 é -OH, halo, C1-12 alquil ou C1-12 alcoxi, em que 0 alquil e alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionadas de halo, OH, C1-4 alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros; e em que os valores das outras variáveis sâo definidas para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima primeira, vigésima-segunda, vigésimaterceira, vigésima-quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta, trigésima sétima, trigésima oitava, trigésima nona e/ou quadragésima modalidades alternativas. Numa modalidade particular, R6 é metil.
[00113] Numa quadragésima segunda modalidade da invenção, 0 composto é representado pelas fórmulas I, II, ll(A), l!(B), HI, Ill(A), 11l(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta, trigésima sétima, trigésima oitava, trigésima nona, quadragésima e/ou quadragésima primeira modalidades alternativas.
[00114] Em uma quadragésima terceira modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), il(B), III, lll(A), lll(B),
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IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde n é 2; e dois R6 estão ligados ao mesmo carbono anel para formar um oxo, -NR14 ou Criaalquilideno; e no qual os valores das outras variáveis são definidas para a primeira, ou primeira, segunda, décima-primeira, décima segunda, vigésima, vigésima primeira, vigésima-segunda, vigésimaterceira, vigésima-quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta, trigésima sétima, trigésima oitava, trigésima nona e/ou quadragésima modalidades alternativas.
[00115] Numa quadragésima quarta modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula VIII(A):
Figure BR112019013341A2_D0017
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é O, NR22 ou C(R22)2, em que R22, em cada ocorrência, é independentemente H ou um C1-4 alquil opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH e Ci-4alcóxi: e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta, trigésima sétima, trigésima oitava, trigésima nona e/ou quadragésima
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31/403 modalidades alternativas.
[00116] Numa quadragésima quinta modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula VIII(B):
Figure BR112019013341A2_D0018
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é O, NR22 ou C(R22)2, em que R22, em cada ocorrência, é independentemente H ou um C1-4 alquil opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH e Ci-4alcoxi; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta, trigésima sétima, trigésima oitava, trigésima nona e/ou quadragésima modalidades alternativas.
[00117] Numa quadragésima sexta modalidade da invenção, o composto é representado pela seguinte fórmula:
Figure BR112019013341A2_D0019
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Figure BR112019013341A2_D0020
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é O, NR22 ou C(R22)2, em que R22, em cada ocorrência, é independentemente H ou um C1-4 alquil opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH e C1-4alcoxi; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta, trigésima sétima, trigésima oitava, trigésima nona e/ou quadragésima modalidades alternativas.
[00118] Numa quadragésima sétima modalidade da invenção, o composto é representado pela seguinte fórmula:
Figure BR112019013341A2_D0021
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Figure BR112019013341A2_D0022
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é O, NR22 ou C(R22)2, em que R22, em cada ocorrência, é independentemente H ou um C1-4 alquil opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH e Ci-4alcoxi; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta, trigésima sétima, trigésima oitava, trigésima nona e/ou quadragésima modalidades alternativas.
[00119] Numa quadragésima oitava modalidade da invenção, o composto é representado pelas fórmulas VIII(A), VIII(B), IX(A), IX(B), X(A) or X(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é O; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta, trigésima sétima, trigésima oitava, trigésima nona e/ou quadragésima modalidades alternativas.
[00120] Numa quadragésima nona modalidade da invenção, o
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34/403 composto é representado pelas fórmulas 1,11, 11(A), 11(B), III, II 1(A), II 1(B),
IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A), VI(B), VII, VII(A) or VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, décima primeira, décima segunda, décima terceira, vigésima, vigésima primeira, vigésima segunda, vigésima terceira, vigésima quarta, vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima sétima, vigésima oitava, vigésima nona, trigésima, trigésima primeira, trigésima segunda, trigésima terceira, trigésima quarta, trigésima quinta, trigésima sexta, trigésima sétima, trigésima oitava, trigésima nona e/ou quadragésima modalidades alternativas.
[00121] Em uma quinquagésima modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), IV, IV(A), IV(B),
V, V(A), V(B), VI, VI(A) or VI(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -CN, -CFs ou -C(O)Ra; R2 é Η, -ΌΗ, halo, Cr 12 alquil or C1-12alcoxi, em que alquil e alcoxi são cada opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH, C1-4 alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e um heteroarii de 5 a 12 membros; R3a é H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, -C(O)R13, -OR11, “N(R12)2 ou N(R13)C(O)R13; e R3b é C1-12alquil, C2-12alquenil, C2-12alquinil, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 ou -N(R13)C(O)R13, em que R11 a R13 são cada um independentemente H ou C1-4alquil; ou R3a e R3b tomados em conjunto com 0 carbono, ao qual ambos estão ligados, formam um anel de C3-6 membros não aromático; R4 é H, -OH, halo, C1-12alquil, C1-12alcoxi ou aril de 6 a 12 membros, em que 0 alquil, alcoxi e aril são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, OH, C1-4 alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e um heteroarii de 5 a 12 membros; é uma ligação única; R5 é H, -OH, halo, C1-12alquil ou C1-12 alcoxi, em que 0 alquil e alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH, C1-4 alcoxi,
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35/403 um aril de 6 a 12 membros e um heteroarii de 5 a 12 membros; Rb é H, C1-12 alquil, um aril de 6 a 12 membros, um heterociclil de 3 a 12membros, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRCRC, -S(O)2RC, -S(O)2ORC ou S(O)2NRcRc, em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente Η, Ci-6 alquil, um cicloalquil de 3 a 8 membros, um heterociclil de 3 a 8 membros ou um aril de 6 a 12 membros, em que o alquil, cicloalquil, heterociclil e aril, em cada ocorrência, em Rb ou RG são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, OH, Ci-4alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e um heteroaril de 5 a 12 membros, em que o heterociclil compreende de 1 a 3 heteroátomos, em que os heteroátomos são selecionados do grupo consistindo de N, Se O; e n é 0 ou 2, em que, quando n é 2, dois R6são ligados ao mesmo anel de carbono para formar um oxo, ™NR14 ou Crizalquilideno; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira modalidade alternativa. Alternativamente, o composto é representado pela fórmula I, II, 11(A), 11(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) ou VI(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é --CN ou -CFs; R2 é H ou C1-4 alquil; R3a é H ou Ci-ealquil e R3b é C1-6alquil; ou R3a e R3b tomados em conjunto com o carbono, ao qual ambos estão ligados, formam um anel de C3-6 membros não aromático; R4 é Ci-6 alquil ou fenil; é uma ligação única; R5 é H ou C1-6alquil; Rb é H, C1-6alquil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que C1-6 alquil é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, fenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil; e n é 0 ou 2, em que, quando n é 2, dois R6 estão ligados ao mesmo carbono anel para formar um oxo; e em que os valores das outras variáveis são definidas para a primeira ou primeira modalidade alternativa. Em outra alternativa, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A), ll(B), IV, IV(A), IV(B), V, V(A), V(B), VI, VI(A) ou VI(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável
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36/403 do mesmo, em que R1 é -ON ou -CFs; R2 é H ou C1-4 alquil; R3a é H ou C1-6alquil e R3b é C1-6alquil, ou R3a e R3b tomados em conjunto com 0 carbono, ao qual ambos estão ligados, formam um anel de C3-6 membros não aromático; R4 é C1-6 alquil; é uma ligação única; R5 é H ou C1-6alquil; Rb é -C(O)RC, ~S(O)2RC ou -C(O)NRCRC, em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, Ci-e alquil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos de C1-4alquil; e 0 C1-6alquil é substituído com halo, fenil ou C1-4alcoxi; e n é 0 ou 2, em que, quando n é 2, dois R6estão ligados ao mesmo carbono anel para formar um oxo; e em que os valores das outras variáveis são definidas para a primeira ou primeira modalidade alternativa. Numa alternativa adicional, 0 composto é representado pela fórmula I, II, ll(A) ou ll(B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -GN; R2 é H; R3a é H ou C1-4 alquil e R3b é C1-4 alquil, ou R3a e R3b tomados em conjunto com 0 carbono, ao qual ambos estão ligados, formam um anel de C3-6 membros não aromático; R4 é C1-4 alquil ou fenil; “ ’’ é uma ligação única; R5 é Η; X é NRb, em que Rb é H, C1-4alquil, fenil, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil, pirimidil, -C(O)RC, -C(O)NHRC ou -S(O)2RG; em que 0 C1-4 alquil, fenil, benzil, pirrolil, pirazolil, Imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil são opcionalmente substituídos com 1 ou grupos 2 C1-4 alquil ou 1 a 4 halo; e Rc é H, C1-6 alquil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenui, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil; em que 0 ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos C1-4alquil; e 0 Ci-βalquil é substituído com
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37/403 fenil ou C1-4 alcoxi; n é 0 ou 2, em que, quando n é 2, dois R6 estão ligados ao mesmo carbono anel para formar um oxo; p e q são cada um 1; e em que os valores das outras variáveis são definidas para a primeira ou primeira modalidade alternativa.
[00122] Numa quinquagésima primeira modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula I, III, lll(A), lll(B), VII, VII(A) ou VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -CN, -CF3 ou ~C(O)Ra; R2 é H, -OH, halo, C1-12alquil ou Ci-i2alcoxi, em que 0 alquil e alcoxi são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH, C1-4 alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e um heteroaril de 5 a 12 membros; R3a é H, C1-12alquil, C2-12 alqueníl, C2-12 alquinil, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 ou -N(R13)C(O)R13; e R3b é C1-12alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 ou -N(R13)C(O)R13, em que R11 a R13 são cada um independentemente H ou C1-4 alquil; ou R3a e R3b tomados em conjunto com 0 carbono, ao qual ambos estão ligados, formam um anel de C3-8 membros não aromático; R4 é H, -OH, halo, C1-12alquil, C1-12alcoxi ou aril com 6 a 12 membros, em que 0 alquil, alcoxi e aril são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, -OH, C1-4 alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e um heteroaril de 5 a 12 membros; “ é uma ligação dupla; Rb é H, C1-12alquil, um aril de 6 a 12 membros, um heterociclil de 3 a 12 membros, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRCRC, S(O)2RC, -S(O)2ORC ou -S(O)2NRcRc, em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, Cvealquil, um cicloalquil de 3 a 8 membros, um heterociclil de 3 a 8 membros ou um aril de 6 a 12 membros, em que 0 alquil, cicloalquil, heterociclil e aril, em cada ocorrência, em Rb ou Rc são opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, OH, C1-4 alcoxi, um aril de 6 a 12 membros e um heteroaril de 5 a 12 membros, em que 0 heterociclil e heteroaril compreendem cada um de 1 a 3 heteroátomos, em que os heteroátomos são selecionados do
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38/403 grupo que consiste em N, S e O; e n é 0; e em que os valores das outras variáveis são definidos para a primeira, ou primeira modalidade alternativa. Altemativamente, o composto é representado pela fórmula I, III, II 1(A), II 1(B), VII, VI 1(A) or VI 1(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -CN ou -CF3; R2 é H ou C1-4 alquil; R3a é C1.6 alquil e R3b é C1-6 alquil, ou R3a e R3b tomados em conjunto com 0 carbono ao qual ambos estão ligados, formam um anel de C3-6 membros não aromático; R4 é C1-6 alquil; é uma ligação dupla; Rb é H, C1-6 alquil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que 0 alquil é opcionalmente substituído com 1 a 3 halo, fenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil; e n é 0; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira ou primeira modalidade alternativa. Em outra alternativa, 0 composto é representado pela fórmula I, III, lll(A), lll(B), VII, VII(A) or VII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, no qual R1 é -CN ou -CF3; R2 é H ou Ci~4 alquil; R3a é C1-6 alquil e R3b é C1-6 alquil, ou R3a e R3b tomados em conjunto com 0 carbono, ao qual ambos estão ligados, formam um anel de C3-6membros não aromático; R4é C1-6alquil;
é uma ligação dupla; Rb é -C(O)RC, ~S(O)2RC ou ~C(O)NRCRC; em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, Ci-e alquil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, oxetanil, pirrolil, pyrazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, no qual 0 ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, opcionalmente, é substituído por grupos de 1 a 3 C1-4alquil; e 0 C1-6alquil é substituído com halo, fenil ou C1-4 alcóxi; e n é 0; e em que os valores das outras variáveis são definidas para a primeira ou primeira modalidade alternativa. Alternativamente, 0 composto é representado pela fórmula I, III, lll(A) or lll(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é
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--CN; R2 é H; R3a é C1-4 alquil e R3b é C1-4 alquil, ou R3a e R3b tomados em conjunto com 0 carbono, ao qual ambos estão ligados, formam um anel de C3-6 membros não aromático; R4 é C1-4 alquil; é uma ligação dupla; X é NRb, em que Rb é C1-4 alquil, piridazinil, pirazinil, pirimidil ou -C(O)RC, em que Rc é C1-6alquil; n é 0; e p e q são cada um 1; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira ou primeira modalidade alternativa.
[00123] Numa quinquagésima segunda modalidade da invenção, 0 composto é selecionado do grupo que consiste em:
[00124] (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-d ioxo-8a-fen i Í--2--(3-pí rid i I metí !)3,4,4a,5-tetrahidro!soquinolina~7~carbonitrila;
[00125] (4aS,5S,8aR)-5-metil”1,6-d ioxo-8a-fen il2(3-pi rid i I metil)3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolina~7-carbonitrila;
[00126] (4aR,5R,8aR)~2~(2~hidroxietil)-5-metil~1,6~dioxo~8a~fen!l· 3,4,4a,5-tetrahidroísoquinolina“7“Carbonitrila;
[00127] (4aS,5S,8aS)“2“(2hidroxietil)-5-metil1,6-dioxo-8a-fenil3,4,4a,5-tetrahidro!soquinolina~7~carbonitrila;
[00128] (4aS,5R,8aR)-5-metil-1,6-d ioxo-Sa-fen i l-2-(2-pirid i I metil )3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolina-7Carbonitrila;
[00129] (4aR,5S,8aS)5~metil~1 ,6~d ioxo~8a~fen H-2-(2~pind Π metil )3,4,4a,5tetrahidroisoquinolina-7”Carbonitrila;
[00130] (4aR,5R,8aS)2Ciclobutil5metil1,6~dioxo-8a~fenil· 3,4,4a,5-tetrahidro!soquinolina~7~carbonitrila;
[00131] ^aS^S^aR^-ciclobutil-S-metiM,6-dioxo-8a-fenil· 3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolina~7-carbonitrila;
[00132] (4aR,5R,8aR)-5-metil-2-[(1 -metil pi razol-4-il)metil]-1,6-dioxo8a-feníl3,4,4a,5“tetrahidroisoquinolina-7Carbonitríla;
[00133] (4aS,5S,8aS)-5“metil2[(1 “metilpirazol^-iQmetilj-l ,6-dioxo8a-fenil”3,4,4a,5--tetrahidroisoquinolina--7--carbonitrna;
[00134] (4aR,5R,8aS)“2-[(3-metoxifeníl)metil]“5“metil-1,6-dioxo-Sa
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40/403 fenH3,4,4a,5-tetrahidroisoquinoHna--7--carbonitrHa;
[00135] (438,55!83Ρ)2[(3“Γηβ1οχίίθηίΙ)Γηβ1ίΙ]5ΠΊθίίΙ1O-díoxo-Safenn~3A4a!54etrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
[00136] (4aS,5S:8aR)-'24(3”fluorofenH)metH]5-metH-'1,6-díOxo-SafenikS^^a^-tetrahidroisoquinoHna-y-carbonitnla;
[00137] (43Ρ,5Ρ,838)~24(3~ΤΙυθΓθΐβηΗ^βίΗ]~5~ΓΠβυ~1,6-dioxo~8afenH3,4,4a,5-tetrahidroisoquinoHna--7--carbonitrHa;
[00138] (4aS,5S,8aR)~24(4~metox!fenH)metn]~5~metn~1 ,β-άΐοχο-δθfenH3,4,4a,5tetrahidro!Soquinonna7CarbonitrHa;
[00139] (43Ρ,5Ρ,888)24(4^θ1οχίΐ8ηίΙ^ΘίΠ]5·-Γηβ1ίΜ .ô-dioxo-SafenikS^^a^-tetrahidroisoquinolina-T-carbonitrila;
[00140] (438,58,838)-2ΐ8ορΓορϋ5Πΐβΐ!ΐ-1,6dioxO”8afenH3,4,4a,5 tetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
[00141] ^aR’SR^SaRI-Z-isQpropH-S-metn-l ,6~dioxo~8a~fenH~ 3,4,4a,5-tetrahidroiSoqu!noHna7Carbonitrila;
[00142] (4aS;5S;8aRj-24ckckopropilmetH)~5~metH-1,6-dioxo~8a-fenil·
3A4a,5-tetrah!dro!Soqu!noHna~7~carbonitrila;
[00143] ^aR^R^aS^^cidopropHrnetHriS-metiM ,6dioxO“8a-fenil· 3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna-7Carbon!trila;
[00144] (4aS,5S, 8aR)-2-[(4-fluorofenil)metii]-5-metil-1,6-dioxo-8afenH3,4,4a,5tetrahidro!Soquinonna7CarbonitrHa;
[00145] (43Ρ,5Ρ,838)2[(4“ίΙυθΓθΐβηί^β1Π]~5^βίΠ1,6~dioxo-8a~ fenikS^^a^-tetrahidroisoquinolina-T-carbonitrila;
[00146] (4aS!5S,8aR)-2-(2I2-difiuoroetil)-5-metii-1,6-dioxo-8a-feni!3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna~7~carbonitrna;
[00147] (4aR,5R,8aS)-2-(2)2-difluoroetil)-5-metil-1!6-dioxo-8a-fenil3,4,4a,5-tetrahidroisoquinolina7Carbonitrila;
[00148] (4aS,5S,8aR)-2-[(2-fluorofenil)metii]-5-metil-1,6-dioxo-8afenil-3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna7Carbonitrila;
[00149] (4aR,5R,8aS)-2-[(2-fluorofenil)metil]-5-metil-1,6-dioxo-Sa
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41/403 fenH-3,4,4a,5”teírahídroísoquínoHna--7--carbonítrHa;
[00150] (4aS,8aR)“2“(2“rne*oxietN)~5,5“dimefH--1,6~dioxo~8a~fenil·
4,4a~dih!drO3H-isoquinoHna~7~carbonitrila;
[00151] (4aRl8aR)“2(2“metoxietil)5,5“dimetil“1,6-dioxO8a-fenil· 4)4a“d!hidro-3H~ísoquínoHna~7~carbonitrila;
[00152] (4aS,5S,8aR)-2-(2-metoxietil)-5-metil-1,6-dioxo-Sa-fenH3,4,4a,5“tetrahidroisoquinoHna-7Carbon!trila;
[00153] (4aR,5R,8aS)2(2~metoxietn)~5~metil~1,6-dioxo~8a-fenil· 3,4,4a,5tetrah!droisoquinonna-7”Carbonitrila;
[00154] (4aS,8aS)-2,5,5-trimetíl-1,6-dioxo-8a-fenii-4,4a-dihidro-3Hisoquinoiina~7~carbonitrila;
[00155] (4aR,8aR)2,5,5trimetil-1,6~dioxO”8a~fenH4,4a-dihidro~3Hisoquínolina-7-carbonitrHa;
[00156] (43Ρ,83Ρ)-5,5,831ππΊθ1Π~2~(2~ηΊθ1ίΙρ!ΓίΓη!ά!Π4ϋ)60Χ0
1,3l4!4a-tetrahidroisoqu!nolina“7“Carbonitrila;
[00157] (SaR^aS^-OcetH-SaAGrtrimetH-S-oxo^AS.Qartetrahidro1 H~3~benzazepina~7~carbonitrHa;
[00158] cioridrato de (4aR,8aR)515!8atrimetil“2“(6-metilpirim!din4 il)“6“OxO“1,3i4,4a-tetrahidroisoquinoHna“7“Carbonitrila;
[00159] (538,93Κ)-2-(2,2^ϊΤΙυοΓθβίΠ)-6,6,93-1ππΊβίΠ-7-οχο-3,4,5,53tetrahidrO1H2benzazep!na-8-carbonitri!a;
[00160] (4aS!8aR)5,5!8atrímetH2(2“metílpirimidin”5”íl)60X0 1,3,4!4a-tetrah!dro!Soqu!noHna~7~carbonitrila;
[00161] (4aS,8aR)-5,5,8a”trimetn~6~oxo~2~(2,2!2”trifluoroacetH)1,3,4,4atetrahidroísoquinoHna7Carbonitrila;
[00162] (8aR)-2-eti I-5,5~dimeti I-1,6~d!Oxo~8a~fenH-3H~!Soqu!noHna~7~ carbonitrHa;
[00163] (8aS)“2-etN A5~dímeW~1 .e-dioxo-SaTenikSH-isoquinoHna-JcarbonitrHa;
[00164] (4aR,8aS)“2-etH“5!5dimetil1,6-dioxo-8a-fenil-4,4a-dihidro
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3H“isoquinolina“7“CarbonitrHa;
[00165] (4aS ,8aR)“2--etH--5,5~cHmetH~ 1,6-dioxo-8a--fenil“4,4a-dihidrO“
3H-isoquinolina-7-carbonitrila;
[00166] (4aR,5SI8aR)-2-acetH-5-eiH-5:8a-dimetn-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00167] (SR^aRJ-Z-acetil-S-benzil-S^a-dimetil-S-oxo-l,3dihidroisoquinolina-7-carboniírila;
[00168] (5S,8aR)-2-acetil-5-benzil-5,8a~dimetil~6~oxo-1,3dihidroisoquino!ina-7-carbonitrila;
[00169] (SR^aR^Z-acetil-S-etil-S^a-dimetil-e-oxo-l,3dihidroisoquinolina-7~carbonitrila;
[00170] (5S,8aR)-2-acetil-5-etil-5,8a-dimeti!-6-oxo-1,3dihidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00171 ] (4aS,5R,8aR)-2,5-dimeti!-1 ,6-dioxo-8a-fenH-3,4,4a,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitriia;
[00172] (4aR,5S,8aS)-2,5-dimeti!-1 .e-dioxo-Sa-fenil-S^.Áa.Stetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00173] (SaR^AS-trimetiM ,6<âoxo-8a-fenH3H4saqidnonna--7·· carbonitrila;
[00174] (8aS)~2,5,5-trimetH-1 ,6-dioxo-8a-fenil~3H~isoquinolina~7~ carbonitrila;
[00175] ^aS^R^aRj-Z-etil-S-metiM ,6-dioxo-8a-fenii-3,4,4a,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00176] (4aR ,5S ,8aS)-2-eti l-5-metil-1,6-dioxo-8a-fenil-3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00177] ^aS^aRj-Z-^ZS^-fluoropropanoHj-S^Sa-trimetH-e-oxo1,3,4,4a-tetrahidroisoqu!nolina“7“Carbonitrila;
[00178] (438,83Ρ)-2-[(2Ρ)-2-ίΙυθΓορΓορ3ηοΠ]-5,5,83-ίπηΊθίΠ-6-οχο1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00179] (4aSi8aR)-2-(2,2difluoroetil)-5,5-dimetil-6-oxO8a-fen!lPetição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 45/480
43/403 ,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna-7-carbon!trila;
[00180] ^ΒΡ,δββ^-ί^,δ-α^υοΓΟΘΐΗνό,δ-άίΓηβίίμδ-οχο-δβ-ίβηΗ1,3,4,4a-tetrah!droisoquinonna-7-carbon!trHa;
[00181] (438!83Ρ)7ά3ηθ5,5,834Γ!ΓηβίίΙ·-6·-οχο·-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de metila;
[00182] (4aS,8aPj-2-acetn~5:5,8a~trimetn-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00183] (43Ρ,83Ρ)-7-α3ηο~5,5,83~ίΓ!ΓηθίίΙ-6-οχο-1,3,4,4a~ tetrahidroisoquinonna-2-carboxHato de terc-butha;
[00184] (438,83Ρ)-2-30ΘίίΙ5,5“ά!Γηβίϋ“6“0Χ0“83“ίθηίΙ1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
[00185] (4aR,8aS)-2-acetn~5,5-dimetH-6-oxo-8a~fenH--1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
[00186] (4aR,5R,8aS)-5-metii-1 ,6~άίοχο-83~ίθηΠ~3,4,43,5-ίθίΓ3^ΐΌ2H-isoquinoHna-7-carbonitrHa;
[00187] (438,58,83Ρ)-5-Γηβίϋ-1,6-díOxo-8a-feníl·3,4,4a,5-tetrahídro2H~!Soquinonna~7~carbon!trHa;
[00188] (438,83Ρ)~5,5,83-ΐΓΗτΐΘίΠ-6-οχο-2-ροζ^··'2··Π··1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00189] (4aS,8aR)-2-(2,2-d!fluoroetil)-8a-etil·5,5-dimet!l·6-oxo1,3,4,4a-tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrHa;
[00190] (4aR,8aS)~2~(2,2-difk.OOetH)~8a~etH~5,5-dimetH“6“OxO“
1,3,4,4a-tetrah!dro!Soqu!noHna~7~carbonitrila;
[00191] ^aS^aRj-Sa-etibS^-dimetn-e-oxo^-pirimidM-H-l ,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
[00192] (4aR,8aS)-8a~etil·5,5-d!metΠ-6-oxo-2-p!Γ!m!din~2~il·1,3,4,4a~ tetrahídroisoquinoHna-7-carbonítnla;
[00193] (438,83Ρ)-2-3θβ1ίΙ-83-βίϊΙ-5,5^ΪΓηβίίΙ-6-οχο-1,3,4,4atetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
[00194] (43Ρ,888)-2-3θ81Η-83-β1ίΡ5,5^ίΓΠΘί!ΐ-6-οχο-1,3,4,4a
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 46/480 tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00195] (4aR, 8aR)-2-(2-metoxietH)-5,5,8a-tri meti l-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna~7~carbonitrila;
[00196] (4aR)8aR)-515)8a-tdmetH-2-(2metHsidfonHetN)-6-oxo1,3,4,4a-tetrahidro!Soquinohna-7-carbonitrila;
[00197] (533,93Ρ)-2-3θβ1Π-6,6,93-ίΓ^β1ίΡ7-οχο-3,4,5,53-ίβ1Γ3^!Ό1H-2-benzazepina-8-carbonitrila;
[00198] (5aS,9aR)-6,6,9a-trimetil-3,7-dioxo-2,4,5,5a-tetrahidro-1 H2-benzazepina-8-carbonitrila;
[00199] (5aR)9aS)5a,9,9--tnmetH-418dioxO”2,3)5,9a4etrahidro--1 H3~benzazepina-7-carbon!trHa;
[00200] (5aS,9aS)-1,6,6,9a-tetrametil-2,7-dioxo-3,4,5,5a-tetrahidro1 -benzazepína-8-carbonítrila;
[00201 ] (5aS,9aS)-6,6,9a-trimet!l-2,7-dioxo-3,4,5,5a-tetrahidro-1 H-1 benzazepina-8-carbonitrila;
[00202] (3Ρ,438,83Ρ)-2-3θθίΐΙ-3,5,5,83-ίβ1Γ3ΓηβίίΙ-6-οχο-1,3,4,43tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00203] (3S,4aR,8aS)-2-acetH-3,5,5,8a-tetrametH-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
[00204] (4aR,8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-3,6-dioxo-4,4a-dihidro-1Hisoquinolina-7-carbonitrila;
[00205] (4aS,8aR)-2,5,5,8a-tetrametn-3,6-dioxo-4,4a-dihidro-1Hisoquinonna~7~carbonitnla;
[00206] (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-3,6-dioxo-1,2,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrila;
[00207] (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-3,6-dioxo-1,2,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00208] ^aRJaR^aRj-S-etikTa-metH^J-dioxo^a-fenn^S-dihidro1H-cidopropa[e]isoquinoHna-6-carbonitrila;
[00209] (4aS,7aS,8aS)-3-etil-7a-metil-4,7-dioxo-4a-fenil-2,8-dihidro
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45/403
1H-cidopropa[e]isoquinoHna-6-carbon!trila;
[00210] (43Ρ,83Ρ)2“βί!ΐ5,5άΪΓηβίίΙ83”Τβη!ΐ7(1ΓίίΙυθΓθΓηβ1ίΙ)4!43 d!hidro~3H~isoquinolina~1,6diona;
[00211 ] (4aS,833)--2--6^--5,5”dimetH-8a--fenn--7--(trrnuarametH)4,4adihidro-3H-isoquinoHna-1,6-diona;
[00212] (4aS,8aR)-2-acet!l·5,5,8a-trimetil·7-(trifluorometΠ)-1,3,4,4atetrahidroisoquinolin-6-ona;
[00213] (43Ρ,833)-2~3θβίΠ-5,5,83-ίΓ^θΐΠ-6-οχο-1,3,4,4atetrahidroisoquinoiina-7-carboxamida;
[00214] (4aS,8aR)-2-acetH-5,5,8a-trimetn-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carboxamida;
[00215] (8aR)-8a-(4-fluorofenil)-2,5,5-trimeti!-1,6-dioxo-3Hisoquinolina-7-carbonitrila;
[00216] (8aS)-8a-(4-fluorofenil)-2,5,5-trimetii-1,6-dioxo-3HisoquínoHna-7-carbonitrila;
[00217] (8aR)-8a-(4-clorofenii)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3Hisoquinonna~7~carbonitrila;
[00218] (8aR)-8a-(4-dorofenii)-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3HisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00219] (8aS)-8a-(3-fluorofenil)-2,5,5-trimetii-1,6-dioxo-3Hisoquinonna-7-carbonitrHa;
[00220] (8aR)-8a-(3-fluorofenil)-2,5,5-trimetii-1,6-dioxo-3Hisoquinonna~7~carbonitrila;
[00221 ] (8aR)-8a-(4-metoxifenil)-2,5,5-trimeti!-1,6-dioxo-3Hisoquinolina-7-carbonitrila;
[00222] (8aR)-8a~(4-metoxifenil)-2,5,5-trimetil~1,6-dioxo-3HisoquínoHna-7-carbonitrila;
[00223] (8aR)-8a-benzn-2,5,5-trimetn-1,6-dioxo-3H-isoquinoHna-7carbonitrila;
[00224] (8aS)-8a-benzil-2,5,5-trimetil-1,6-dioxo-3H-isoquinolina-7
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46/403 carbonitdla;
[00225] (438,838)”2”3θβ1ίΙ-5)5,834πηΊθίΐΙ“7“ηβ1ίΐ3υΙΐοηίΜ!3,4,43tetrahidroisoquinolin-6~ona;
[00226] (8aS)“5,5dimetH2(1 --metí I pi razol-3-H)--1,6~dioxo--8a--fenil·
3H~iSoquinoHna~7~carbonitrila;
[00227] (8aR)-5:5-dimetH-2-(1 -meth pi razok3~H)-1,6-dioxo-Sa-fenil·
3H“isoquinolina“7“Carbonitrila;
[00228] (8aS)~5,5-d imetH-2-( 1 -metilpirazol~4~!l)~1,6-d!Oxo~8a--fen!l·
3H4soquinonna~7~carbonitrHa:
[00229] (8aR)--5,5--d imeti 1-2-(1 -metH pi razo§-4-H)~ 1 ^-dioxo-Sa-fenil3H~!Soquinonna~7~carbon!trHa;
[00230] (838)-5,5-ΰίπιβ1ίΙ~2~(2-ηθΐΠρίΓ3ζοΙ3ϋ)-1,6dioxO8a~fenil·
3H“isoquinoHna“7“Carbonitnla;
[00231 ] (8aR)-5,5~dimetil·2~(2~metΠp!razol·3-Π)1 ^-dioxo-Sa-fenil·
3H!SoquinoHna-7Carbonitrila;
[00232] (8aS)-5,5-d imetH~2~( 1 -metiiimidazol-2-il)-1 ;6-dioxo~8a~fenil·
3H~!Soquinonna~7~carbon!trHa;
[00233] (8aR)“5,5dimetil2(1 -metiHmidazol^-ilj-l ,6-dioxO8a-fenil·
3H“isoquinolina“7“Carbonitrila;
[00234] (8aS)-5,5-dimetü-2-(6-metilpirimidin-4-il)--1,6-d!Oxo~8a-fenil·
3H4soquinonna~7~carbonitrHa:
[00235] (8aR)-5,5“dimetH“2“(6-metHponidin“4“H)~1,6-dioxo-Oa-fenH3H~!Soquinonna~7~carbon!trHa;
[00236] (8aS)-5,5~dimetil·2-(2~metΠpiπmidin-44l)”1,6~dioxo-8a-fenil· 3H“isoquinoHna“7“Carbonitnla;
[00237] (8aR)-5,5~dimetil~2~(2~met!lp!rimid!n~4~!l)1,6~dioxo-8a~fenil· 3H!SoquinoHna-7Carbonitrila;
[00238] (8aS)“5,5~dimetH~1 ,δ-ΰίοχο-δθΤΘηΗ^-ρίπΰΒζίη-Α-Η-^ΗisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00239] (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenii-2-piridazin-4-il-3H
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47/403 isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00240] (8aS)-5,5dimetH“1,6-dioxO“8a“fenH--2--pirimídin“5“ik3H“ isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00241 ] (8aR)-'5.,5--dimetH--1 ,β-άίοχο-δΒ-ίθηίΙ-Ζ-ρίπΓπίάίη-δ-ϋ-βΗ·isoquinolína-7-carbonitrila;
[00242] (833)-5,5“άίΠΊβΐΐΜ!6”ά!θχο-83-ίθηΠ”2”ρίπά3ζίη-3ίΙ3Η isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00243] (8aR)-5,5~dimetiM ,6~dioxo~8a~fenH~2~piridaz1n~3~n~3H~ isoquinonna-7-carbonitrHa;
[00244] (8aS)5!5--dimetN”1,6--dioxO”8a-fenH--2--piraz1n--2--N”3H·· isoquinonna~7~carbonitnla;
[00245] (8aRj-5:5-dhOetH-1,6~8ίθχο-83~ΤβηΗ~2~ρ]Γ3ζίη~2--Η-3Ηisoquínonna-7-carbonitrila;
[00246] (8aS)-5,5-dimetii-1,6-dioxo-8a--fenH~2~pirimidin-4-n~3Hisoquínolina-7-carbonitrila;
[00247] (8aR)”5!5“dimetil·1,6-dioxO“8afenil·2-píπmidin4il·3H isoquinonna~7~carbonitnla;
[00248] (8aS)-5,5-dimetii-1,6-dioxo-Sa-feni l-2-(2-piridil)-3HisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00249] (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenH-2-(2-piridil)-3Hisoquinolina-7-carbonitrila;
[00250] (8aS)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridil)-3Hisoquinoiina~7~carbonitrila;
[00251 ] (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(3-piridil)-3Hisoquínonna-7-carbonitrHa;
[00252] (SaSy-S.S-dimetiM ,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridi!)-3Hisoquinolina-7-carbonitrila;
[00253] (8aR)-5,5-dimetii-1,6-dioxo-8a-fenil-2-(4-piridil)-3HisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00254] (8aS)-5,5-dimetii-1,6-dioxo-8a-fenil-2-pirimidin-2-il-3H
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48/403 isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00255] (8aR)“5;5~dimetn~1,6~<Jioxo~8a-fenH“2“pmrTricHn~2~H--3H-isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00256] (438,58,83Ρ)~244^ΘίοχίΤθηΠ)5^ΘίίΜ,6-άΐοχο·-83·-ΐ8ηΠ“
3,4,4a,5-tetrahídro!Soquinohna-7-carbonitrna;
[00257] (4aR,5R,8aS)~2~(4~metoxifenn)-5-metn~1,6”dioxo-8a-fenil·
3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna-7Carbon!trila;
[00258] (4aS!5S,8aR)~2~(4-fluorofenH)-5-metn~1!6~dioxo~8a~fen!l·
3,4,4a,5-tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
[00259] ^aR^R.SaS^-^-fluorofenn^S-metiM.e-dioxo-Sa-fenil·
3A4a,5-tetrah!dro!Soqu!noHna~7~carbonitrila;
[00260] (4aS,5S,8aR)-5-metn-1,6-dioxo-8a-fenH-2-pirimidin-4-il·
3,4,4a,5-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrna;
[00261 ] (4aR,5R,8aS)-5-metii-1 ,6~dioxo-8a~fenH~2~pirimid!ri-4-n3,4,4a,5-tetrahidroiSoqu!noHna7Carbonitrila;
[00262] (4aS,5R,8aR)-5-metil-1 ,6-dioxo-2,8a-difenii-3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitnla;
[00263] (4aR,5S,8aS)-5-metil-1 ,6-άίοχο-2,83-άίΤ6ηϋ-3,4,43,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00264] (4aR,5R,8aS)-2-etil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
[00265] (4aS,5S,8aR)-2-etil-5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
[00266] ^aR^R^aS^^Sa-trimetiM ,6-dioxo-3,4,4a,5tetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
[00267] (4aS,5S,8aR)-2,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5tetrahídroisoquinolina-7-carbonítnla;
[00268] (43Ρ!83Ρ)“2-ί3ορΓορΗ-5,5;834πηΊβΐΗ-1,6-dioxo-4,4a-dihidro3H-isoquinolina-7-carbonitrHa;
[00269] (4aS,8aS)-2-isopropii-5,5,8a-trimetil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro
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49/403
3H4soquinolina“7“CarbonitrHa;
[00270] (4aS,8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3HisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00271 ] (4aR,8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-1,6-dioxo-4,4a-dihidro-3Hisoquinolína-7-carbonitrila;
[00272] (8aR)2etn-5,5,8atrimetn~1,6-dioxo-3Hisoquinonna-7carbonitdla;
[00273] (8aS)~2~etH~5,5,8a~trimet!k1 ^-dioxo-SH-isoquinolina-?carbonitrHa;
[00274] (8aR)2ddobutik5,5-dimet!k1 ^-dioxo-Sa-fenikSHisoquinonna~7~carbonitnla;
[00275] (8aS)-2-ddobutn-5,5--dimetik1 ,6dioxO8a-fenil-3Hisoquínonna-7-carbonitrila;
[00276] (8aR)-5,5-dimetik1,6-dioxo-8a-fenik2-(3-piridilmetil)-3Hisoquinolina-7-carbonitrila;
[00277] (8aS)-5,5“dimetH--1,6-dioxo--8a4enH-2-(3-piridHmetH)--3H“ isoquinonna~7~carbonitnla;
[00278] (SaR^-ddopropikS^-dimetil-l O-dioxo-Sa-fenikSHisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00279] (8aS)~2~cidopropik5,5~dimetik1,6dioxo~8a-fen!k3H~ isoquinonna-7-carbonitrHa;
[00280] (8aR)~2~iSopropik5,5~dimetik1 ^-dioxo-Sa-fenikSHisoquinonna~7~carbonitnla;
[00281 ] (8aS)-2-isopropik5,5”dimetik1,6~dioxo-8a--fenik3H isoquínonna-7-carbonitrila;
[00282] (8aR)-2-cidopentik5,5~dimetil~1,6dioxo~8a-fen!k3H~ isoquínolina-7-carbonitrila;
[00283] (8aS)“2“ddopentik5,5dimetik1,6~dioxo-8a~fenik3H“ isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00284] (SaR^-isobutikõ^-dimetil-l ,6-dioxo-8a-fenil-3H
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50/403 isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00285] (8aS)~2~isobutH-5,5~d imetik 1 ,6-dioxo-8a-fenik3HisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00286] (8aR)-2-benzik5,5-dimetik1 ,6-dioxo-8a-fenik3Hisoquinolína-7-carbonitrila;
[00287] (8aS)-2-benzik5,5-dimetik1 ,6-dioxo-8a-fenik3H isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00288] (8aR)-2-(2-metoxietH)~5,5-dimetik1 ;6-dioxo~8a~fenH~3Hisoquinonna-7-carbonitrHa;
[00289] (8aS)-2-(2-metoxiet!l)-5,5-d!metik1,6-dioxo-8a-fenil-3Hisoquinonna~7~carbonitnla;
[00290] (8aR)2(ddopropilmetil)“5,5-dimetik1,6dioxO8afenik3Hisoquínonna-7-carbonitnla;
[00291 ] (8aS)~2~(ddoprop!lmetn)-5,5~dimetn-1,6-dioxo-8a-fenil-3H~ isoquinolina-7-carbonitnla;
[00292] (4aR,5R,8aS)-2-benzik5,8a-dimetil-1,6-dioxo-3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
[00293] (4aS,5S,8aR)-2-benzik5,8a-dimetik1,6-dioxo-3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
[00294] (8aR)-2,5,5,8a~tetrametik1,6~dioxo~3H~isoqu!noHna~7~ carbonitrHa;
[00295] (8aS)-2,5,5,8a-tetrametik1,6-dioxo-3H-isoquinoHna-7carbonstrHa;
[00296] (4aR,5R,8aS)-5-metil-2-[(2-metil-4-piridil)metil]-1,6-dioxo8a-feník3,4,4a,5-tetrahidroisoquinohna-7-carbonítríla;
[00297] (4aS,5S)8aR)-5-metil-2-[(2-metil-4-piridii)meti!]-1,6-dioxo8a-fenik3,4,4a,5-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00298] (4aR,5R,8aS)-5-metil-2-[(5-metilisoxazol-3-ii)metii]-1,6dioxO8a-fenik3,4,4a,5-tetrahidroisoquinoiina-7-carboniirila;
[00299] (4aS,5S,8aR)-5-metik2-[(5-metilisoxazok3-ii)metil]-1,6
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51/403 dsoxo-8a-fenn-3,4,4a,5-tetrahidroísoquinoHna-7-carbongtrHa;
[00300] (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6-dioxo--8a--fenH~2~(4--pkídHmetH)3,4,4a,5~tetrah!droisoquinolina-7-carbon!trila;
[00301 ] (4aS,5S,8aR)-5-metil-1 ,6-d ioxo--8a--fen H-2--(4--pirid H metH )3A4a,54etrahídro!Soquinohna--7--carbonitrna;
[00302] (5aS,9aR)-5a, 9,9-trimetil-4,8-dioxo-2,3,4,5,5a, 8,9,9aoctahidro-1H-benzo[d]azepina-7-carbonitrila;
[00303] (5aR,9aS)-6,6,9a-trimetil-3,7-dioxo-2,3,4,5,5a,6,7,9aoctahidro-1H-benzo[c]azepina-8-carbonitrila;
[00304] (5aR,9aS)-2-acetn-6,6,9a-trimetil-7-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,9aoctahidro-1H~benzo[c]azepina-8-carbonitrila;
[00305] (4aS,8aR)-2-(2-fluoroetil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00306] clorídrato de (8aR)-2,5,5,8a~tetrametil-6-oxo-1,3dihidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00307] clorídrato de (8aS)-2,5,5,8a-tetrametn-6-oxo-1,3dihidroisoquinoHna-7~carbonitrila;
[00308] (4aS,8aR)-5,5,8a-trimet!l-2-(oxetan-3-il)-6-oxo-1 ,3,4,4atetrahídroisoquinolina-7-carbonítrHa;
[00309] (4aR,8aS)-5,5,8a~trimetil-2-(oxetan-3-il)~6~oxo~1,3,4,4atetrahidroisoqulnolina-7-carbonitrila [00310] clorídrato de (SaR^S^Sa-trimetil-e-oxo-Z-pirimidin-Z-il-l ,3dihidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00311] clorídrato de (8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-pirimidin-2-il-1,3dihidroísoquínolina-7-carbonitrila;
[00312] (4aR,5R,8aS)-2-benzil~5~metil-1,6~dioxo-8a~fenil~3,4,4a,5tetrahídroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00313] (438,58,83Ρ)-2-5βηζΙΙ-5-ΠΊβίΠ-1,6^10X0-8346011-3,4,43,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrHa;
[00314] (8aR)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetíl-6-oxo-1,3Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 54/480
52/403 dihidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00315] (838)~2~(2;2~ά^β1ΠρΓορ8ΓΚΰΗ)~5,5,834Γ^β1ίμ6~οχο-·1,3dihidroisoquinonna-7-carbonitrila;
[00316] (438,83Ρ)-24θΓΓηϋ··5,5,83··1Γ^6υ··6··οχο··1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitríla;
[00317] (43Ρ,838)2-ίθΓΓηΠ”5,5,83”ΐΓΪΠΊβΐϋ-6-οχο-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00318] (4aS ,8aR)-2-(2,2-d ifluoroeti!)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoiina-7-carbonitrila;
[00319] (43Ρ,838)-2-(2,2^ίίΙυθΓθβ1Π)-5,5,83-ΐΠΓηβίΠ-6-οχο-1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitnla;
[00320] (4aS,8aR)-7-ciano-N,5,5,8a-tetrametH-6-oxo-1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-2-carboxamída;
[00321 ] (43Ρ,838)-7-α3ηο-Ν,5,5,83-ίβίΓ3ηΐ6ί!ΐ-6-οχο-1,3,4,4atetrahídroisoquinolina-2-carboxamída;
[00322] (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetii)1,3,4,4a-tetrah!droisoquinol!na~7~carbonitriia;
[00323] (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00324] (438,83Ρ)-5,5,83~ίπηΊ6ί!ΐ-6-οχο-2-ρ!ΠΠΊ!άΐη~2~!Μ,3,4,43~ tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
[00325] (4aR,8aS)-5,5,8a-trímetil·6-oxo-2-pírimíd!n-2-íl·1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00326] (4aS,8aR)-2-(2,2-d!metnpropanon)-5,5,8a-trimetH-6-oxo1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00327] (4aR,8aS)-2-(2,2~d!metilpropanoil)-5,5,8a-tπmetil·6-oxo1,3,4,4a-tetrahidroisoqu!noHna-7-carbonitrila;
[00328] (4aS,8aR)-5,5,8a4nrnetil“2“(2-metHpropanoin-6-oxo1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa:
[00329] (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(2-metiipropanoil)-6-oxoPetição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 55/480
53/403
1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna7Carbon!trila;
[00330] (438,83^-5,5,δθ-ίπηΊθίϊΙ-δ-οχο^-ρΓορθηοίΜ ,3,4,4atetrahidroisoquinohna~7~carbonitrHa;
[00331 ] ^aR^SaSVSASarinmetH-e-oxo^-proparoM ,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitríla;
[00332] (438,58,83Ρ)-2-3θβΐΠ-5,83-ό^Β1^6-οχο-3,4,43,5tetrahidro-1H-isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00333] ^aR^R^aSí^-acetH-S.Sa-dimetH-e-OXO-O^Aa^tetrahidro-1H-isoquinoHna-7-carbonitrila;
[00334] (8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3-dihidro!Soquinolina7~carbonitrHa;
[00335] (838)-2-3θθ1ϋ-5,5,83-ΐΓΪΠΊβΐϋ-6-οχο-1,3-dihidroisoquinoHna7-carbonitrila;
[00336] (43Ρ,838)-5,5,83~ίπηΊ6ί!ΐ-2-(1~ΠΊβί!ΐρ!Γ3ζοΙ-4-θ3ΦοηΠ)-6-οχο1,3,4,4a-tetrah!droisoqu!noHna-7“Carbonitrila;
[00337] (435,83Ρ)-5,5,83-1ΓίΓηβ1Π-2-(1-ηβ1ίΙρίΓ8ζοΙ-4-θ3ΦοηίΙ)-6-οχο1,3,4,4a-tetrah!dro!Soqu!noHna~7~carbonitrila;
[00338] (4aR,8aS)5,5,8a4rhTietn-6-oxo-2-(pinmidina~5~carborHh·· 1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna-7Carbon!trila;
[00339] (4aS,8aR)-5,5,8a~tr!met!l·6-oxo-2-(pirimid!na~5~carbonΠ)1,3,4,4a-tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrHa;
[00340] (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetn-6-oxo-2-(piridina-3-carbonn)1,3,4,4a-tetrah!dro!Soqu!noHna~7~carbonitrila;
[00341] (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetn-6-oxo-2-(piridina-3-carbonH)1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00342] (43Ρ,838)-2-(2-ΠΊ81οχ!8θ6ί!ΐ)~5,5,83~1ΓίΓηβίϋ~6~οχο~1,3,4,43tetrahídroisoquinolina-7-carbonítnla;
[00343] ^ε,δΒΡ^-ίδ^ΘίαχίάοβύΒ-δ,δ^-ίΓ^βΙ^δ-οχο-Ι TMAatelrahidroisoquinoHna-y-carbonitrHa;
[00344] (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetano-3-carbonil)-6-oxoPetição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 56/480
54/403
1,3,4,4a“tetrahidroisoquinoHna-7-carbon!trila;
[00345] (438,83Ρ)5!5,83ίΓίηΊθίΠ2(οχβ13ηο-3-θ8Γ0οηίΙ)“6“θχθ“
1,3,4,4a~tetrah!droisoquinonna-7-carbon!trHa;
[00346] (4aR)8aS)-'2-'(cicjopropanocarbonH)-'5I5:8a--trimetH-6-oxoI.S^^a-tetrahidroisoquinohna-T-carbonitrila;
[00347] (4aSi8aR)2(ciclopropanGcarbGnH)5,5I8a4nmetn--6--oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna-7-carbon!trila;
[00348] (4aS,8aR)-2-butanoΠ-5,5,8a-trimet!l·6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoiina-7-carbonitri!a;
[00349] (43Ρ,838)-2-5υ13ηοΠ-5,5,83-ίΠΓη6ίίΙ--6-·οχο-·1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
[00350] (4aS,8aR)-2-(cidohexanecarbonH)-5,5,8a-trimetn-6-oxo1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
[00351] (4aR,8aS)-2-(cidohexanecarbonH)-5,5,8a-trimetn-6-oxo1,3,4,4a-tetrahidroisoqu!nohna-7“Carbonitrila;
[00352] (4aS,8aR)-2-benzO-5,5,8a-trimetn-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
[00353] (4aR,8aS)“2“benzΠ“5,5,8a“trimet!l·6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrOa;
[00354] (4aS,8aR)-2-(benzenosulfonO)~5,5,8a~trimetil·6-oxo1,3,4,4a-tetrahidroisoquinonna-7-carbonitr0a;
[00355] (43Ρ,838)-2-φθηζθηο3υΙίοηΠ)-5,5,83-ίπηβί^6-οχο1,3,4,4a-tetrah!dro!Soqu!noHna~7~carbonitrila;
[00356] (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetn-2-metnsdfonH-6-oxo-1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
[00357] (43Ρ,838)-5,5,83~ίπηΊ61!ΐ-2-Γηβϋΐ8υΙίοηϋ-6-οχο~1,3,4,4a~ tetrahídroisoquinolina-7-carbonítnla;
[00358] (438,83Ρ)-2-5θηζοΠ-5,5,83-ίπηΊβίίΙ”6-οχθ”1,3,4,4atetrahidroisoquinonna-7-carbonitrOa;
[00359] (4aR,8aS)“2“benzoil·5,5i8a“trímetil·6“OxO“1,3,4,4a
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55/403 tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00360] (4aS,8aR)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoiina~7~carbonitrila;
[00361 ] (4aR,8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4ateírahidroisoquinoüna-7-carbonitrila;
[00362] doridrato de (4aS,8aR)~5,5,8a~trimetn-6-oxo-2,3,4,4atetrahidro-1H-isoquinolina-7-carbonitriia;
[00363] doridrato de (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-2,3,4,4a~ tetrahidro-IH-isoquinolina-7-carbonitrila;
[00364] (4aR,8aS)-2-acetii-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00365] (4aS,8aR)-2-acetil-5,5,8a-trimetil60X01,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
[00366] (8aS)~5,5,8a~trimetH-6-oxo-1,3-dihidroisocromeno-7carbonitrila;
[00367] (8aS)-5,5,8a-trimetH-6-oxo-1,3,4,4a-tetra-h!droisocromeno7~carbonitrila e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00368] Numa quinquagésima terceira modalidade da invenção, ο composto é representado pela Fórmula XI:
Figure BR112019013341A2_D0023
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 58/480
56/403 das variáveis são como definidos para a primeira, primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[00369] Numa quinquagésima quarta modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula XI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb é H, C1-6 alquil, cicloalquil de 3 a 6 membros, -C(O)RC, fenil ou um heteroaril monocíclico, em que o alquil e cicloalquil estão opcionalmente substituídos com um ou mais halo, hidroxil, C1-4 alcoxi, cicloalquil de 3 a 6 membros, fenil ou heteroaril monocíclico; e em que 0 cicloalquil, fenil e heteroaril monocíclico, em cada ocorrência, são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de halo,Ci~4alquil e C1-4alcoxi; e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira e/ou segunda modalidades alternativas.
[00370] Em uma quinquagésima quinta modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula XI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -CN ou -CF3; R2 é H ou C1-4 alquil; R3a é H ou Ci~4alquil; R3b é Ci~4alquil; R5 é H, ou R5 e R3b são tomados em conjunto com os carbonos aos quais eles estão ligados para formar um cicloalquil de 3 a 6 membros; Rb é H, C1-4alquil, cicloalquil de 3 a 6 membros, -C(O)RC, fenil, ou um heteroaril monocíclico, em que 0 cicloalquil, fenil e heteroaril monocíclico, como valores de Rb, são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, C1-4alcoxi, C1-4 haloalcoxi, Ci~4 alquil ou C1-4 haloalquil, em que 0 alquil, como um valor de Rb, é opcionalmente substituído com 1 a 3 halo, hidroxil, C1-4 alcoxi, cicloalquil de 3 a 6 membros, fenil, ou heteroaril monocíclico, em que 0 cicloalquil, fenil e heteroaril monocíclico como substituintes de Rb são cada um opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados de halo, C1-4 alcoxi ou C1-4 alquil; e em que 0 heteroaril monocíclico como um valor de Rb ou um substituinte de Rb, em cada ocorrência, é selecionado do grupo que consiste em pirazolil,
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57/403 imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil e pirimidil; Rc é H ou C1-4 alquil; R21 é halo, Ci^alcoxi, C1-4 haloalcoxi, C1-4 alquil ou C1-4 haloalquil; m é 0, 1 ou 2; e n é 0 ou 2, se n é 2, dois R6 ligados ao mesmo anel de carbono tomado em conjunto para formar um oxo.
[00371] Em uma quinquagésima sexta modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula XI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é H; R3a é H ou metil; R3b é metil; R5 é H ou R5e R3b são tomados em conjunto com os carbonos a que cada um deles estão ligados para formar ciclopropil; Rb é H, acetil, metil (opcionalmente substituído com ciclopropil fenil, fenil substituído por fluor, fenil substituído por metoxi, pirazolil substituído por metil, piridinil, piridinil substituído por metil, isoxazol substituído por metil, pirimidil ou piridimil substituído por metil), etil (opcionalmente substituído com um hidroxil, um metoxi ou dois flúores), isopropil, isobutil, ciclopropil, ciclopentil, fenil (opcionalmente substituído com fluoro ou metoxi), pirazolil (opcionalmente substituído com metil), imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil; R21 é flúor, cloro ou metoxi; e m é 0 ou 1; e em que os valores das outras variáveis sâo definidas para a primeira, ou primeira, segunda, quinquagésima quarta e/ou quinquagésima quinta modalidade.
[00372] Numa quinquagésima sétima modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula XI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -CFs] e em que os valores das outras variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, quinquagésima quarta, quinquagésima quinta e/ou quinquagésima sexta modalidades alternativas.
[00373] Numa quinquagésima oitava modalidade da invenção, 0 composto é representado pela fórmula XI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -CN; e em que os valores das outras variáveis sâo como definidos para a primeira, ou primeira, segunda,
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58/403 quinquagésima quarta, quinquagésima quinta e/ou quinquagésima sexta modalidades alternativas.
[00374] Numa quinquagésima nona modalidade da invenção, o composto é representado pela Fórmula XII:
Figure BR112019013341A2_D0024
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R6 é H ou ambos R6 tomados em conjunto são um oxo; e em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, quinquagésima quarta, quinquagésima quinta, quinquagésima sexta, quinquagésima sétima e/ou quinquagésima oitava modalidades alternativas da invenção.
[00375] Numa sexagésima modalidade da invenção, o composto é representado pela fórmula XIII,
Figure BR112019013341A2_D0025
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59/403 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, quinquagésima quarta, quinquagésima quinta, quinquagésima sexta, quinquagésima, sétima e/ou quinquagésima oitava modalidades alternativas.
[00376] Numa sexagésima primeira modalidade da invenção, o composto é representado por uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019013341A2_D0026
das variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, quinquagésima quarta, quinquagésima quinta, quinquagésima sexta, quinquagésima, sétima e/ou quinquagésima oitava modalidades alternativas.
[00377] Numa sexagésima segunda modalidade da invenção, o
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60/403 composto é representado por uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019013341A2_D0027
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os valores das variáveis são como definidos para a primeira, ou primeira, segunda, quinquagésima quarta, quinquagésima quinta, quinquagésima sexta, quinquagésima, sétima e/ou quinquagésima oitava modalidades alternativas.
[00378] Numa modalidade, o composto representado pelas Fórmulas XI, XII, XIII, XV(A), XV(B), XVI(A) ou XVI(B) não é (4aR,5R,8aR)-2benzil·5metil·1,6dioxo~8afenil·3,4,4a,5~tetra~hidroisoquinolino~7~ carbonitrila ou (438,58,838)2-όθηζΠ-5-ηΊθίίΙ··-1,6-dioxo-Sa-fenil· 3,4,4a,5tetra“hidroisoquinoHna“7“Carbonitrila.
[00379] Neste documento, o termo alquil se refere a uma fração de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado totalmente saturado. Salvo indicação em contrário, o alquil compreende 1 a 12 átomos de carbono, de preferência 1 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 6
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61/403 átomos de carbono ou mais preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etila, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, npentil, isopentil, neopentil e n-hexil.
[00380] Como utilizado neste documento, o termo alquileno referese a um grupo divalente não aromático, em que o grupo alquileno está ligado a duas ligações o, com dois átomos de carbono saturados como pontos de ligação. Um alquileno é uma estrutura aciclica linear ou ramificada sem ligações duplas ou triplas carbono-carbono e nenhum átomo que não seja carbono e hidrogênio. Os grupos, -CHa- (metileno), -CH2CH2-·, -CHaCíCHajaCHz- e -CH2CH2CH2-, são exemplos não limitativos de grupos alquileno.
[00381] Tal como usado neste documento, alquenil se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado que pode ser linear ou ramificado e tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. São preferidos grupos alquenil com 2-12 átomos de carbono ou 2-6 átomos de carbono. O grupo alquenil pode conter 1,2 ou 3 ligações duplas carbono-carbono, ou mais. De um modo preferido, os grupos alquenilo contém uma ou duas ligações duplas, de um modo mais preferido, uma ligação dupla. Exemplos de grupos alquenil incluem etenil, n-propenil, isopropenil, n~ but-2-enil, n-hex-3-enil e semelhantes.
[00382] Como utilizado neste documento, 0 termo alquileno referese a um grupo divalente não aromático, em que 0 grupo alquileno está ligado a duas ligações o, com dois átomos de carbono como pontos de ligação. Um alquenileno é uma estrutura aciclica linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática sem ligações triplas carbono-carbono e sem átomos diferentes de carbono e hidrogênio. Os grupos, -CH-CH-, “CH-CfCHsjCHh- e CH-CHCHa-, são exemplos não limitativos de grupos alquenileno.
[00383] Tal como utilizado neste documento, alquinil se refere a um
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62/403 grupo hidrocarboneto insaturado que é linear ou ramificado e tem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Podem ser preferidos grupos alquinil com 2-12 átomos de carbono ou 2-6 átomos de carbono. O grupo alquinil pode conter 1,2 ou 3 ligações triplas carbono-carbono, ou mais. De preferência, os grupos alquinil contêm uma ou duas ligações triplas, mais preferencialmente uma ligação tripla. Exemplos de grupos alquinil incluem etinil, n-propinil, n-but-2-inil, n-hex-3-inil e semelhantes.
[00384] Como utilizado neste documento, o termo alquinileno refere-se a um grupo divalente não aromático, em que o grupo aiquileno está ligado a duas ligações o, com dois átomos de carbono como pontos de ligação. Um alquinileno é uma estrutura acíclica linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono sem átomos diferentes de carbono e hidrogênio. Os grupos -C^C-, -C^CCHa- and CsCCH(CH3)-, são exemplos não limitativos de grupos alquinileno.
[00385] Como utilizado neste documento, o termo alquilideno refere-se ao grupo divalente ™CRRS, em que o grupo alquilideno está ligado a uma ligação σ e uma ligação π, em que R e R' são independentemente hidrogênio, alquil, ou R e R' são tomados em conjunto para representar aiquileno. Exemplos não limitativos de grupos alquilideno incluem: -CH?, -CHíCHsCHh), e ™C(CH3)2.
[00386] Como utilizado neste documento, o termo acil refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono de um grupo carbonil como o ponto de ligação, possuindo ainda uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, não possuindo adicionalmente átomos que não são carbono ou hidrogênio, além do átomo de oxigênio do grupo carbonil. Os grupos, -CHO, -C(O)CH3 (acetil, Ac), C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, C(O)C6H5, -C(O)CeH4CH3, -C(O)CeH4CH2CH3, -COC6H3(CH3)2 e C(O)CH2CeH5, são exemplos não limitativos de grupos acil. O termo
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63/403 acil abrange portanto, mas não está limitado a, grupos por vezes referidos como grupos alquilcarbonil e arilcarbonil.
[00387] Como utilizado neste documento, o termo alcoxi refere-se ao grupo -OR, em que R é um C1-12alquil, como 0 termo é definido acima. Exemplos não limitativos de grupos alcoxi incluem: -OCHs, -OChhCHs, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-ciclopropil, -O-ciclobutil, O-ciclopentil e -O-ciclohexil.
[00388] O número de átomos de carbono em um grupo é especificado neste documento pelo prefixo Cx-xx, em que x e xx são números inteiros. Por exemplo, C1-4 alquil é um grupo alquil que tem de 1 a 4 átomos de carbono.
[00389] Como utilizado neste documento, 0 termo halogênio” ou halo pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00390] Neste documento, 0 termo heterociclil se refere a um sistema de anel monociclico ou bicíclico saturado ou insaturado (por exemplo, ligado em ponte ou sistemas de anel espiro) que tem de 3 a 12 membros no anel, ou em particular, de 3 a 6 membros no anel ou 5 a 7 membros no anel, pelo menos um deles é um heteroátomo, e até 4 (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) deles podem ser heteroátomos, em que os heteroátomos são selecionados, independentemente, entre O, S e N, e em que C pode ser oxidado (por exemplo, C(O)), N pode ser oxidado (por exemplo, N(O)) ou quaternizado, e S pode ser opcionalmente oxidado em sulfóxido e sulfona. Anéis heterociclicos insaturados incluem anéis heteroaril e anéis heterociclicos que não são aromáticos. Neste documento, 0 termo heteroaril se refere a um sistema de anel monociclico ou bicíclico com 5 ou 12 membros aromático, com 1 a 4 heteroátomos selecionados, independentemente, entre O, S e N, e em que N pode ser oxidado (por exemplo, N(O)) ou quaternizado e S pode ser opcionalmente oxidado em sulfóxido e sulfona. Em uma modalidade, um heterociclil é um anel monociclico saturado com 3 a 7 membros ou
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64/403 monocídico saturado com 3 a 6 membros ou monocídico saturado com 5 a 7 membros. Em uma modalidade, um heterociclil não aromático é um anel monocídico com 3 a 7 membros não saturado ou monocídico com 3 a 6 membros não saturado ou monocídico com 5 a 7 membros não saturado. Em outra modalidade, um heterociclil é um anel bicíclico com 6 ou 7 membros. O grupo heterociclil pode estar ligado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono. Exemplos de heterociclis incluem aziridinil, oxiranil, tiiranil, oxaziridinil, dioxiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidínii, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, ísotiazolidiníl, dioxolanil, ditiolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioxanil, ditianil, trioxanil, tritianil, azepanil, oxepanil, tiepanil, dihidrofuranil, imidazolinil, dihidropiranil, e anéis de heteroaril incluindo azirinil, oxirenil, tiirenil, diazirinil, azetil, oxetíl, tietil, pirrolil, furanil, tíofenil (ou tienil), imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, furazanil, oxadiazolil, tiadiazolil, ditiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil piranil, tiopiranil, pirazinil, pirimidil, piridazinil, oxazinil, tiazinil, dioxinil, ditiinil, oxatianil, triaziníl, tetrazinil, azepinil, oxepinil, tiepinil, diazepiníl, tiazepínil, 1 -oxo-piridil, hidantoinil, pirrolidinonil, pirrolidinil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropirindinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, tienil, valerolactamil, e semelhantes. Exemplos de sistemas de anéis heterocíclicos bicíclicos incluem azaindolil, benzimidazolil, benzo[1,3]dioxolil, benzo[1,4]dioxinil, benzofuril, benzoisoxazolil, benzoisotiazolil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotienil, benzotriazolil, benzoxadiazolil, benzoxazolil, ciclopentaimidazolil, ciclopentatriazolil, imidazo[1,2-aJpiridil, indazolil, indolizinil, indolil, ísoquinoliníl, oxazolopiridinil, purínil, pirazolo[3,4]pirimidinil, piridopirazinil, piridopirimidinil, pirrolo[2,3]pirimidinil, pirrolopirazolil, pirroloimidazolil, pirrolotriazolil, quinazolinil, quinolinil, tetrahídroindolil, tíazolopiridinil, 3~
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65/403 azabiciclo[3.1.0]hexanil, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanil, 2azaspiro[3.3]heptanil, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanil e 5azaspiro[2.3]hexanil.
[00391] Como utilizado neste documento, o termo carbociclil referese a grupos hidrocarboneto monocíclicos ou bicíclicos saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos de 3-12 átomos de carbono, 36 átomos de carbono ou 5-7 átomos de carbono. O termo carbociclil engloba grupos cicloalquil e grupos aromáticos. O termo cicloalquil refere-se a grupos hidrocarboneto monocíclicos ou bicíclicos ou espiro completamente saturados de 3-12 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono ou 5-7 átomos de carbono. “Grupo aromático ou “aril ”refere~se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico de 6-12 membros aromático. Exemplos de grupos carbociclil monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, cicloheptil, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclo-hexenil, cicloheptenil, ciclobutadienil, ciclopentadienil, ciclo-hexadienil, cicloheptadienil, fenil e cicloheptatrienil. Grupos carbociclil bicíclicos exemplificativo incluem biciclo[2.1.1 ]hexíl, biciclo[2.2.1 ]heptil, biciclo[2.2.1 jheptenil, triciclo[2.2.1.02’6]heptanil, 6,6dimetilbiciclo[3.1.1 Jheptil, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptil, espiro[2.2]pentanil e espiro[3.3]heptanil.
[00392] O termo sistema de anel em ponte, como usado neste documento, é um sistema de anel que tem um anel carbociclil ou heterociclil em que dois átomos não adjacentes do anel estão ligados (em ponte) por um ou mais (preferivelmente de um a três) átomos selecionados de C, N, O ou S. Um sistema de anel em ponte pode ter de 6-7 membros no anel.
[00393] O termo sistema de anel fundido, como usado neste documento, é um sistema de anel que tem um anel carbociclil ou heterociclil em que dois átomos adjacentes do anel estão ligados (em
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66/403 ponte) por um ou mais (preferivelmente de um a três) átomos selecionados de C, N, O ou S. Um sistema de anel fundido pode ter de 4-10 membros no anel.
[00394] O termo sistema de anel espiro, como usado neste documento, é um sistema de anel que tem dois anéis, cada um dos quais são independentemente selecionados a partir de um carbocidil ou um heterocicHI, em que as duas estruturas de anel têm um átomo em anel em comum. Os sistemas de anéis espiro têm de 5 a 7 membros de anel.
[00395] Nos casos em que um composto fornecido neste documento é suficientemente básico ou acídico para formar sais de ácido ou base não tóxicos estáveis, a preparação e administração dos compostos como sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser apropriada. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais com adição de ácido orgânico formados com ácidos que formam um ânion fisiológico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, o-cetoglutarato ou α-glicerofosfato. Sais inorgânicos também podem ser formados, incluindo cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonate e sais de carbonato.
[00396] Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um composto suficientemente básico como uma amina com um ácido adequado que obtém um ânion fisiologicamente aceitável. Sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos também podem ser preparados.
[00397] Saisde adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases orgânicas e inorgânicas. Sais de bases inorgânicas podem incluir, mas não se limitam a sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas
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67/403 incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias ou terciárias, tais como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas substituídas, aminas di(alquil substituídas), aminas tri(alquil substituídas), alquenil aminas, dialquenil aminas, aminas trialquenil aminas, alquenil aminas substituídas, aminas di(alquenil substituídas), aminas tri(alquenil substituídas), cicloalquil aminas, aminas di(cicloalquil), aminas tri(cicloalquil), cicloalquil aminas substituídas, cicloalquil aminas disubstituídas, cicloalquil aminas trisubstituídas, cicloalquenil aminas, aminas di(cicloalquenil), aminas tri(cicloalquenil), cicloalquenil aminas disubstituídas, cicloalquenil aminas trisubstituídas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, ou misturadas a di - e tri~aminas onde pelo menos dois dos substitutes na amina são diferentes e podem ser alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, heteroaril, heterocicloalquil e semelhantes. Estão também incluídas aminas onde dois ou três substituintes, juntamente com o nitrogênio amino, formam um grupo heterocicloalquil ou heteroaril. Exemplos não limitantes de aminas podem incluir, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propH) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina e semelhantes. Outros derivados de ácido carboxílico podem ser úteis, por exemplo, amidas de ácido carboxílico, incluindo carboxamidas, carboxamidas de alquil inferior ou carboxamidas de dialquil e semelhantes.
[00398] Os compostos divulgados, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem conter um ou mais centros assimétricos
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68/403 na molécula. De acordo com a presente divulgação, qualquer estrutura que não designe a estereoquímica deve ser entendida como abrangendo todos os vários estereoisômeros (por exemplo, diastereômeros e enantiômeros) na forma pura ou substancialmente pura, bem como misturas dos mesmos (tal como uma mistura racêmica, ou uma mistura enantiomericamente enriquecida). É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, por síntese quiral ou separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral). Os compostos divulgados podem existir em formas tautoméricas e contemplam-se misturas e tautômeros individuais separados. Além disso, alguns compostos podem exibir polimorfismo.
[00399] Quando um estereoisômero particular (por exemplo, enantiômero, diastereômero, etc.) de um composto utilizado nos métodos divulgados é representado pelo nome ou estrutura, a pureza estereoquímica dos compostos é de pelo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ou 99,9%. “Pureza estereoquímica” significa a percentagem em peso do estereoisômero desejado em relação ao peso combinado de todos os estereoisômeros. [00400] Em uma modalidade, qualquer posição ocupada por hidrogênio deve incluir enriquecimento por deutério acima da abundância natural de deutério também. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério em abundância que é pelo menos 3340 vezes maior do que a abundância natural de deutério, que é de 0,015% (ou seja, pelo menos 50,1 % incorporação de deutério), pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado, pelo menos 4000 (incorporação de 60% de deutério), pelo menos 4500 (67,5% incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação
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69/403 de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério). Em uma modalidade, o hidrogênio está presente em todas as posições em sua abundância natural. Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como descritos neste documento, podem existir em formas tautoméricas e misturas e tautômeros individuais separados são contemplados.
[00401] Outra modalidade é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00402] Os compostos fornecidos neste documento podem ser úteis para ativar a via NRF2 numa célula. Numa modalidade, o método compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto fornecido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Numa modalidade, a célula é contatada in vitro ou In vivo. Numa modalidade, o contato da célula inclui a administração do composto a um sujeito.
[00403] Uma modalidade da invenção inclui um método para ativar Nrf2 num sujeito com necessidade do mesmo, compreendendo o método administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ativando desse modo Nrf2 no sujeito.
[00404] Uma modalidade da invenção inclui um método para inibir uma proteína KEAP1 numa célula, compreendendo o método o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto fornecido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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70/403 inibindo assim uma proteína KEAP1 na célula.
[00405] Uma modalidade da invenção inclui um método para aumentar a capacidade de uma célula resistir a um estresse, compreendendo o método administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aumentando assim a capacidade da célula para resistir ao estresse. O estresse é selecionado a partir do grupo que consiste em choque térmico, estresse oxidativo, estresse osmótico, dano ao DNA, nível de sal inadequado, nível inadequado de nitrogênio e nível inadequado de nutrientes.
[00406] Uma modalidade da invenção inclui um método para imitar o efeito da restrição de nutrientes na célula, compreendendo o método administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imitando assim o efeito da restrição de nutrientes na célula.
[00407] Uma modalidade da invenção inclui um método para promover a sobrevivência de uma célula eucariótica (por exemplo, uma célula de mamífero) ou aumentar a vida da célula, compreendendo o método administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, promovendo desse modo a sobrevivência da célula eucariótica ou aumentando o tempo de vida da célula.
[00408] Uma modalidade da invenção inclui um método para tratar uma doença associada a morte celular num sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo o método administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando desse modo a doença associada à morte celular no sujeito.
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71/403 [00409] Uma modalidade da invenção Inclui um método para tratar uma doença causada por estresse oxidativo num sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo o método administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando desse modo a doença causada por estresse oxidativo no sujeito.
[00410] Uma modalidade da invenção inclui um método de tratar um distúrbio em sujeito em necessidade do mesmo, em que o distúrbio é selecionado dentre o grupo constituído por uma doença neurodegenerativa, inflamação/uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma doença fibrótica isquêmica, um câncer, envelhecimento precoce, uma doença cardiovascular, uma doença hepática, uma hemoglobinopatia, talassemia (por exemplo, beta-talassemia) e um distúrbio metabólico, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando, assim, o distúrbio no sujeito. A hemoglobinopatia inclui a doença falciforme (SCD). Numa modalidade, o distúrbio é doença falciforme ou talassemia (por exemplo, talassemia beta). Mais especificamente, o distúrbio é a doença falciforme.
[00411] Numa modalidade, a doença neurodegenerativa pode ser selecionada do grupo consistindo de doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (PD), doença de Huntington (DH) e outras doenças de repetição do tripleto CAG (ou poliglutamina), esclerose lateral amiotrófica (ELA; Doença de Lou Gehrig), doença difusa do corpo de Lewy, coreia-acantocitose, esclerose lateral primária, esclerose múltipla (MS), demência frontotemporal, ataxia de Friedreich e epilepsia (repressão da ativação da microglia). Mais preferencialmente, a doença neurodegenerativa é doença de Parkinson ou esclerose lateral
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72/403 amiotrófica.
[00412] Numa modalidade, a doença inflamatória pode ser selecionada do grupo consistindo em colecistite crônica, estenose da válvula aórtica, restenose, uma doença de pele, doenças pulmonares e uma doença das vias respiratórias, uveíte inflamatória, aterosclerase, artrite, conjuntivite, pancreatite, doença renal crônica (CDK), uma condição inflamatória associada a diabetes, uma isquemia, uma rejeição de transplante, uma sepse mediada por CD14, uma sepsia não mediada por CD14, síndrome de Behcet, espondilite anquilosante, sarcoidose e gota. Em algumas modalidades, a doença de pele é selecionada do grupo consistindo de erupção cutânea, dermatite de contato e dermatite atópica. Numa modalidade, a doença pulmonar e a doença das vias aéreas são selecionadas do grupo que consiste em Síndrome da Doença Respiratória de Adulto (ARDS), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD), fibrose pulmonar, uma doença pulmonar intersticial, asma, tosse crônica, rinite alérgica , bronquiectasia e bronquite. Numa modalidade, a condição inflamatória associada a diabetes é selecionada de uma retinopatia diabética, uma cardiomiopatia diabética e um dano da aorta induzido por diabetes.
[00413] Numa modalidade, a doença auto-imune é selecionada do grupo que consiste em psoríase, doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, diabetes do tipo 1, esclerose sistêmica e síndrome de Sjogren. Numa modalidade, a doença inflamatória do intestino é a doença de Crohn ou colite ulcerativa. Numa modalidade, a doença autoimune é diabetes tipo 1. Alternativamente, a doença auto-imune é esclerose múltipla.
[00414] Numa modalidade, a doença fibrótica isquêmica é selecionada do grupo que consiste em acidente vascular cerebral, lesão pulmonar aguda, lesão renal aguda, lesão cardíaca isquêmica, lesão hepática aguda e lesão isquêmica do músculo esquelético.
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73/403 [00415] Numa modalidade, o câncer é selecionado do grupo consistindo de câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer do ovário, câncer de mama (por exemplo, câncero mama com BRCA1 mutado), câncer da cabeça e pescoço, leucemia linfocítica crônica, câncer do timo, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal, câncer do cólon, câncer da pele, câncer pancreático, leucemia, câncer do pulmão, glioblastoma, câncer do colo do útero, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom e mieloma múltiplo.
[00416] Numa modalidade, a doença cardiovascular pode ser selecionada do grupo que consiste em hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sistêmica, doença arterial coronária, doença arterial periférica e aterosclerose.
[00417] Numa modalidade, a doença do fígado pode ser selecionada do grupo que consiste em esteato-hepatite não alcoolica (NASH), doença hepática alcoolica, cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária.
[00418] Numa modalidade, a hemoglobinopatia é uma condição que envolve uma mutação na beta-globina humana ou uma sequência de controle da expressão da mesma, tal como a doença falciforme (SCD) ou beta-talassemia. A SCD geralmente surge de uma mutação substituindo a timina por adenina no sexto códon do gene da cadeia beta da hemoglobina (isto é, GAG para GTG do gene HBB). Esta mutação causa substituição de glutamate por valina na posição 6 da cadeia beta da Hb. A Hb resultante, referida como HbS, tem as propriedades físicas de formar polímeros sob condições desoxi. A SCD é tipicamente um distúrbio autossômico recessivo. As talassemias beta são um grupo de doenças do sangue hereditárias causadas por uma variedade de mecanismos mutacionais que resultam na redução ou ausência de síntese de β-globina e levam ao acúmulo de agregados de cadeias α não-pareadas e insolúveis que causam eritropoiese ineficaz,
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 76/480 acelerando o vermelho destruição celular e anemia grave. Sujeitos com beta-talassemia exibem fenótipos variáveis que variam de anemia grave a indivíduos clinicamente assintomáticos. As mutações genéticas presentes nas β talassemias sâo diversas e podem ser causadas por várias mutações diferentes. As mutações podem envolver uma substituição ou deleções de uma única base ou inserções internas, perto ou a montante do gene da globina β. Por exemplo, ocorrem mutações nas regiões promotoras que precedem os genes da beta-globina ou provocam a produção de variantes de splice anormais.
[00419] Exemplos de talassemias incluem talassemia menor, talassemia intermediária e talassemia maior.
[00420] Talassemia menor refere-se à talassemia, onde apenas um dos alelos beta-globina tem uma mutação. Indivíduos tipicamente sofrem de anemia microcítica. A detecção geralmente envolve um valor de MCV menor que o normal (<80 fL), mais um aumento na fração de hemoglobina A2 (>3,5%) e uma diminuição na fração de hemoglobina A (<97,5%). Os genótipos podem ser β +/β ou β-0/β.
[00421] A talassemia intermediária refere-se a uma talassemia intermediária entre as formas maior e menor. Os indivíduos afetados geralmente conseguem uma vida normal, mas podem precisar de transfusões ocasionais, por exemplo, em momentos de doença ou gravidez, dependendo da gravidade da anemia. Os genótipos podem ser β +/β ou β-0/β.
[00422] A talassemia maior refere-se a uma talassemia onde ambos os alelos da beta-globina têm mutações da talassemia. Esta é uma anemia microcítica severa hipocrômica. Se não tratada, provoca anemia, esplenomegalia e deformidades ósseas graves e tipicamente leva à morte antes dos 20 anos. O tratamento consiste em transfusão sanguínea periódica; esplenectomia se houver esplenomegalia e tratamento da sobrecarga de ferro causada por transfusão. A cura é
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75/403 possível pelo transplante de medula óssea. A anemia de Cooley tem o nome de Thomas Benton Cooley. Os genótipos incluem β +/β-0 ou β0/β-0 ou β +/β +.
[00423] Embora os portadores do traço falciforme não sofram de anemia falciforme, indivíduos com uma cópia da HbS e uma cópia de um gene que codifica outra variante anormal da hemoglobina, como HbC ou beta-talassemia, têm uma forma menos grave da doença. Por exemplo, outro defeito específico na beta-globina causa outra variante estrutural, a hemoglobina C (HbC). A hemoglobina C (abreviada como Hb C ou HbC) é uma hemoglobina anormal na qual ocorreu a substituição de um resíduo de ácido glutâmico por um resíduo de lisina na 6a posição da cadeia β-globina. Um sujeito que é um heterozigoto duplo para HbS e HbC (doença de HbSC) é tipicamente caracterizado por sintomas de gravidade clínica moderada.
[00424] Outra variante estrutural comum da beta-globina é a hemoglobina E ou a hemoglobina E (HbE). HbE é uma hemoglobina anormal na qual ocorreu a substituição de um resíduo de ácido glutâmico por um resíduo de lisina na 26a posição da cadeia de βglobina. Um sujeito que é um heterozigoto duplo para HbS e HbE tem a síndrome HbS/HbE, que geralmente causa um fenótipo semelhante à HbS/talassemia b+, discutido abaixo.
[00425] Algumas mutações no gene da beta-globina podem causar outras variações estruturais da hemoglobina ou podem causar uma deficiência na quantidade de β-globina que está sendo produzida. Esses tipos de mutações são referidos como mutações da beta-talassemia.
[00426] A ausência de beta-globina é referida como talassemia betazero (β-0). Um sujeito que é um heterozigoto duplo para HbS e talassemia β-O (ou seja, HbS/talassemia β-O) pode sofrer sintomas clinicamente indistinguíveis da anemia falciforme.
[00427] Uma quantidade reduzida de beta-globina é chamada de
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76/403 talassemia β-plus (β+). Um sujeito que é um heterozigoto duplo para HbS e talassemia β+ (ou seja, HbS /talassemia β+) pode ter gravidade de leve a moderada dos sintomas clínicos com variabilidade entre diferentes etnias.
[00428] Combinações raras de HbS com outras hemoglobinas anormais incluem HbD Los Angeles, G-Philadelphia, HbO Arab e outras. [00429] O Nrf2 aumenta a hemoglobina fetal, o que alivia alguns dos sintomas destes distúrbios. Por conseguinte, em algumas modalidades, as composições divulgadas são utilizadas para tratar SCD ou talassemia (por exemplo, beta-talassemia).
[00430] Em algumas modalidades, as composições e métodos divulgados são utilizados para tratar um sujeito com um genótipo HbS/β0, um genótipo HbS/β +, um genótipo HBSC, um genótipo HbS/HbE, um genótipo HbD Los Angeles, um genótipo Philadelphia, ou um genótipo Arab abHbO.
[00431 ] Em algumas modalidades, as composições divulgadas neste documento são administradas a um sujeito numa quantidade eficaz para tratar um ou mais sintomas de doença falciforme, uma talassemia (por exemplo, beta-talassemia) ou um distúrbio relacionado. Em sujeitos com doença falciforme ou um distúrbio relacionado, alterações fisiológicas nas hemácias podem resultar em uma doença com os seguintes sinais: (1) anemia hemolítica; (2) crise vaso-oclusiva; e (3) danos múltiplos em órgãos causados por microinfartos, incluindo coração, esqueleto, baço e sistema nervoso central. A talassemia pode incluir sintomas como anemia, fadiga e fraqueza, pele pálida ou icterícia (amarelecimento da pele), abdome saliente com baço e fígado aumentados, urina escura, ossos faciais anormais e crescimento deficiente e falta de apetite.
[00432] A retinopatia devida a SCD pode também ser tratada por administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer um dos descritos neste documento. A retinopatia
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77/403 falciforme ocorre quando os vasos sanguíneos da retina sâo obstruídos por hemácías falciformes e a retina se toma isquêmica, fatores angiogênicos são produzidos na retina. Na doença falciforme, isso ocorre principalmente na retina periférica, que não obscurece a visão no início. Eventualmente, toda a retina periférica do paciente falciforme fica ocluída e muitas formações neovasculares ocorrem. A administração de um composto de acordo com qualquer um dos descritos neste documento pode reduzir ou inibir a formação de oclusões na retina periférica de um paciente falciforme.
[00433] Numa modalidade, o distúrbio metabólico é diabetes, obesidade, síndrome metabólica ou hipertensão. Em particular, o diabetes é diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 ou diabetes gestacional.
[00434] Como usado neste documento, o termo sujeito e paciente pode ser usado de forma intercambiável e significa um mamífero necessitado de tratamento, por exemplo, animais de companhia (por exemplo, cães, gatos e semelhantes), animais de fazenda (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, ovelhas, cabras e semelhantes) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinhos-da-índia e semelhantes). Normalmente, o sujeito é um humano que necessita de tratamento.
[00435] Como utilizado neste documento, o termo tratando ou tratamento refere-se à obtenção do efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode ser terapêutico, o que inclui alcançar, parcialmente ou substancialmente, um ou mais dos seguintes resultados: redução parcial ou total da extensão da doença, distúrbio ou síndrome; melhorar um sintoma clínico ou indicador associado ao distúrbio; e retardar, inibir ou diminuir a probabilidade da progressão da doença, distúrbio ou síndrome.
[00436] A dose de um composto fornecido neste documento, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada a um
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78/403 sujeito pode ser de 10 pg a 5.000 mg; 10 pg a 1 mg; 1 a 500 mg; ou 500 a 5.000 mg.
[00437] Administrar um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero compreende qualquer método de distribuição adequado. Administrar um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero inclui administrar um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, topicamente, transdermicamente, intracisternalmente, intravenosamente, intradermicamente e entericamente, transmucosalmente, epiduralmente, intramuscularmente, intravitreamente ao mamífero. Administrar um parentericamente, por inalação, intravaginalmente, subcutâneamente, composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero também inclui a administrar topicamente, entericamente, parentericamente, transdermicamente, transmucosalmente, por inalação, intracisternalmente, epiduralmente, intravaginalmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutâneamente, intradermicamente e intravitreamente ao mamífero um composto que metaboliza dentro ou sobre uma superfície do corpo do mamífero a um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00438] Assim, um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito neste documento, pode ser sistemicamente administrado, por exemplo, oralmente, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte ou um carreador comestível assimilável. Podem ser envoltos em cápsulas de gelatina dura ou macia, podem ser comprimidos em comprimidos ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto ou sal
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79/403 farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento pode ser combinado com um ou mais excipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes ou bolachas e semelhantes. Essas composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% do peso do composto ativo. A porcentagem das composições e preparações pode, naturalmente, ser variada e pode estar convenientemente entre cerca de 2 a cerca de 60% do peso de uma forma de uso unitária. A quantidade de composto ativo nessas composições terapeuticamente úteis pode ser tal que um nível de dosagem eficaz será obtida.
[00439] Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e semelhantes podem incluir o seguinte: ligantes, tais como goma tragacanto, goma arábica, amido de milho e gelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tai como amido de miiho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante, tal como sacarose, frutose, lactose e aspartame, ou um agente aromatizante.
[00440] O composto ativo pode também ser administrado por via intravenosa ou intraperitoneal por infusão ou injeção. As soluções do composto ativo ou de sais destes podem ser preparadas em água, opcionalmente, misturadas a um surfactants não tóxico.
[00441] As formas de dosagem farmacêutica exemplificativas para injeção ou infusão podem incluir soluções aquosas estéreis ou dispersões ou pós estéreis compreendendo o ingrediente ativo, que são adaptados para a preparação extemporânea de soluções injetáveis ou infusíveis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável nas condições de fabricação e armazenamento.
[00442] As soluções injetáveis podem ser preparadas pela
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80/403 incorporação de compostos ativos nas quantidades necessárias no solvente adequado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização filtrada. No caso dos pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferenciais de preparação podem ser técnicas de secagem a vácuo e de liofilização que produz um pó de um ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente nas soluções previamente esterilizadas e filtradas.
[00443] Os carreadores sólidos exemplificativos podem incluir sólidos finamente divididos como talco, argila, celulose microcristalina, silica, alumina e semelhantes. Os carreadores líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis ou misturas de água/álcool/glicol, em que os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com o auxílio de surfactantes nâo tóxicos.
[00444] Dosagens úteis de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento podem ser determinadas por comparação da sua atividade in vitro e atividade In vivo em modelos animais. Os métodos para a extrapolação de doses eficazes em camundongos e outros animais, para os seres humanos, são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Patente US N° 4.938.949, que é incorporado por referência na sua totalidade.
[00445] A quantidade de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento, necessários para uso no tratamento, variará não só com o ou sal particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição que está sendo tratada, a idade e a condição do paciente poderá ser em última análise, a critério de um médico ou um médico atendente. Em geral, no entanto, uma dose pode estar na gama de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia.
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81/403 [00446] O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito neste documento, pode ser convenientemente administrado na forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo 0,01 a 10 mg ou 0,05 a 1 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, uma dose de 5 mg/kg ou menos pode ser adequada.
[00447] A dose desejada pode ser convenientemente apresentada numa dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados.
[00448] O método divulgado pode incluir um kit compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento e material instrucional que pode descrever a administração de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento ou uma composição compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento para uma célula ou um sujeito. Isto deve ser entendido como incluindo outras modalidades de kits que são conhecidos dos versados na técnica, tais como um kit compreendendo um solvente (tal como estéril) para dissolver ou suspender um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento ou composição antes administrar um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito neste documento, ou composição a uma célula ou a um sujeito. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um ser humano. EXEMPLO [00449] Os termos Ent1 e Ent2 não inferem atribuição estrutural quanto a um enantiômero ou o outro. A configuração absoluta dos compostos finais foi determinada apenas em certos casos, conforme descrito abaixo:
Legenda:
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82/403
A: Configuração absoluta determinada por cristalografia de raios X e/ou dicroísmo circular
B: Configuração absoluta atribuída por comparação a um composto de classe A ou derivada de um intermediário comum na síntese de um composto de classe A
C: Configuração absoluta atribuída com base na literatura precedente D: Configuração absoluta desconhecida
Composto Determinação Estereoquímica
12-Ent1 A
12-Ent2 A,B
12-JEnt1 D
12-JEnt2 D
13-Ent1 D
13-Ent2 D
14-Ent1 D
14~Ent2 D
15-Ent1 D
15-Ent2 D
16-Ent1 D
16-Ent2 D
17-Ent1 D
17-Ent2 D
18-Ent1 D
18-Ent2 D
19-Ent1 D
19-Ent2 D
20-Ent1 D
20-Ent2 D
21-Ent1 D
21-Ent2 D
22-Ent1 D
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22-Ent2 D
23-Ent1 D
23-Ent2 D
24-Ent1 D
24-Ent2 D
25-Eníl D
25-Ent2 D
26-Ent1 D
26-Ent2 D
27-Ent1 D
27-Ent2 D
28-Ent1 D
28~Ent2 D
29-Ent1 D
29~Ent2 D
30-Ent1 D
30-Ent2 D
31 -Ent1 D
31-Ent2 D
32-Ent1 D
32-Ent2 D
33-Ent1 D
33-Ent2 D
34-Ent1 D
34-Ent2 D
35-Ent1 D
35-Ent2 D
36-Ent1 D
36-Ent2 D
37-Ent1 D
37-Ent2 D
38-Ent1 D
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84/403
38-Ent2 D
39-Ent1 B
46~Ent1 D
46-Ent2 D
47-Ent1 B
48~Ent1 D
48-Ent2 D
49-Ent1 D
50-Ent1 D
51-Ent1 C
51-Ent2 C
52-Ent1 C
52-Ent2 C
53~Ent1 c
53-Ent2 c
54 B
55 B
56~Ent1 D
56-Ent2 D
57-Ent1 D
57~Ent2 D
58-Ent1 D
58-Ent2 D
59 B
60-Ent1 D
60-Ent2 D
61-Ent1 D
61 -Ent2 D
62-Ent1 B
63 B
64 B
65-Ent1 D
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85/403
65~Ent2 D
66 D
67 D
69-Ent1 D
69-Ent2 D
70-Ent1 A
70-Ent2 B
71-Ent1 C
71-Ent2 C
72-Ent1 B
73-Ent1 B
74-Ent1 B
75~Ent1 B
76~Ent1 B
77-Ent1 D
77~Ent2 D
78-Ent1 D
78-Ent2 D
79 B
80 B
81-Ent1 C
82-Ent1 C
83-Ent1 B
84-Ent1 D
84-Ent2 D
85-Ent1 D
85-Ent2 D
86-Ent1 D
86-Ent2 D
87-Ent1 D
87-Ent2 D
88-Ent1 D
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86/403
88-Ent2 D
89-Ent1 D
89-Ent2 D
90-Ent1 D
90-Ent2 D
91 -Ent1 D
91-Ent2 D
92-Ent1 D
92-Ent2 D
93-Ent1 D
93-Ent2 D
94-Ent1 D
94~Ent2 D
95~Ent1 D
95-Ent2 D
96-Ent1 D
96-Ent2 D
97-Ent1 D
97~Ent2 D
98-Ent1 D
98-Ent2 D
99-Ent1 D
99-Ent2 D
100-Ent1 D
100-Ent2 D
101-Ent1 D
101-Ent2 D
102-Ent1 D
102-Ení2 D
103-Ent1 D
103-Ení2 D
104-Ent1 D
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87/403
105-Ent1 D
105-Ení2 D
106-Ent1 D
106-Ení2 D
107-Ent1 D
107-Ení2 D
108-Ent1 D
108-Ent2 D
109-Ent1 D
109-Ent2 D
110-Ent1 D
110-Ent2 D
111-Ent1 D
111-Ent2 D
112-Ent1 D
112-Ent2 D
113-Ent1 D
113-Ent2 D
114-Ent1 D
114-Ent2 D
115-Ent1 D
115-Ent2 D
116-Ent1 D
116-Ent2 D
117-Ent1 D
117-Ent2 D
118-Ent1 D
118-Ent2 D
120-Ent1 D
120-Ení2 D
121-Ent1 D
121-Ent2 D
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122-Ent1 D
122-Ení2 D
123-Ent1 D
123-Ení2 D
124-Ent1 D
124-Ení2 D
125-Ent1 D
125-Ent2 D
126-Ent1 D
126-Ent2 D
127-Ent1 D
127-Ent2 D
128-Ent1 D
128-Ent2 D
129-Ent1 D
129-Ent2 D
130-Ent1 D
130-Ent2 D
131 -Ent1 D
131-Ent2 D
132-Ent1 D
132-Ent2 D
133-Ent1 D
133-Ent2 D
134-Ent1 D
134-Ent2 D
135-Ent1 D
135-Ent2 D
136-Ent1 D
136-Ení2 D
137-Ent1 D
137-Ení2 D
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138-Ent1 D
138-Ení2 D
149 B
150-Ent1 D
150-Ení2 D
151 -Ent1 D
151-Ent2 D
152-Ent1 D
152-Ent2 D
153-Ent1 D
153-Ent2 D
154-Ent1 D
154-Ent2 D
155-Ent1 B
155-Ent2 B
156 B
159 D
161 -Ent1 D
161 -Ent2 D
163-Ent1 D
163-Ent2 D
164-Ent1 D
164-Ent2 D
165-Ent1 D
165-Ent2 D
166 C
167 C
168-Ent1 B
Exemplo 1. Síntese dos compostos 12-Ent1 e 12-Εηΐ2
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Figure BR112019013341A2_D0028
Figure BR112019013341A2_D0029
12-C 12-D
Figure BR112019013341A2_D0030
Figure BR112019013341A2_D0031
12-G 12-H 12-1
H+
Figure BR112019013341A2_D0032
Preparação do Composto 12-B [00450] O composto 12-A (20 g, 98 mmol, 1,0 eq.) em 200 mL de MeOH fol adicionado a -5°C a uma solução de MeONa que foi feita por
2.5 g de Na (1,1 eq.) em 100 mL de MeOH. Após 1 hora a -5°C, foi adicionado, gota a gota, composto Etilvinilcetona (14,8 mL, 147,6 mmol,
1.5 eq.) em 50 mL de MeOH e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas a ~5°C. A TLC (PE/EA ™ 5/1) mostrou que o material de partida permaneceu e uma nova mancha foi detectada. A mistura foi vertida em 50 mL de água, concentrada e o resíduo foi extraído com EA (50 mL x 3), a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EA = 30/1) em gel de silica para obter 12 g do composto 12-B (rendimento ~63,5%) como um óleo amarelo.
[00451] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7.35-7.23 (m, 5H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.61-2.40
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91/403 (m, 6H), 2.05-1.98 (m. 1H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.34 (s, 3H).
Preparação do Composto 12-C [00452] Uma solução de t-BuOK foi adicionada gota a gota (22,3 mL, 22,3 mmol, 1,5 eq, 1 M em THF) a uma solução do composto 12-B (4 g, 14,9 mmol, 1,0 eq.) em 30 mL de THF a 0°C. Após 0,5 horas, Mel (1,4 mL, 22,3 mmol, 1,5 eq.) em 10 mL de THF foi adicionado gota a gota à mistura. A mistura foi agitada a 20°C durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC (TFA) para obter 1,8 g do composto impuro 12-C que continha o subproduto conhecido. Uma alíquota de 100 mg de 12-C impuro foi purificada por Prep-TLC (PE/EA · 8/1) para fins de caracterização.
[00453] LCMS: (M+H: 284,2) [00454] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7.35-7.22 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.522.47 (m, 3H), 1.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.22 (d, 9.6 Hz, 6H), 1.15 (s, 3H).
Preparação do Composto 12~D [00455] Foi adicionado Hidreto de Alumínio e Lítio (161 mg, 4,2 mmol, 1,2 eq.) em porções ao composto 12-C (1 g, 3,5 mmol, 1,0 eq.) em THF (20 mL) a 0°C, depois a mistura foi agitada a 20-23°C por 2 horas. TLC (PE/EA = 8/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A reação foi extinta pela adição de 0,161 mL de água, 0,161 mL de NaOH aquoso (15%) e 0,483 mL de água, por sua vez, à mistura reacional. A mistura reacional foi filtrada e o resíduo de filtro foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado para obter 940 mg do composto 12-D (bruto) como um óleo amarelo que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00456] LCMS: (M+H: 285,9)
Preparação dos compostos 12-E e 12-F
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92/403 [00457] Pd(OH)2/C (200 mg, 20%, seco) foi adicionado a uma mistura de composto 12-D (940 mg, 3,3 mmol, 1,0 eq.) e Boc2O (863 mg, 3,96 mmol, 1,2 eq.) em EtOH (30 mL) a 20-23°C, então a mistura foi agitada a 20-23°C sob balão de H2 (~15 psi) por 18 horas. TLC (PE/EA - 5/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. Filtrado e o filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EA = 10/1) em silica gel para obter uma mistura dos compostos 12-E e 12-F (-750 mg).
[00458] LCMS: (M-56+H: 242,0, 240,0)
Preparação do Composto 12-E [00459] Pd(OH)2/C (200 mg, 20%, seco) foi adicionado à mistura do composto 12-E e 12-F (750 mg mistura) em EtOH (30 mL), então a mistura foi agitada a 22-24°C sob balão de H2 (-15 psi) por 3 dias. A mistura foi filtrada e concentrada para obter o composto 12-E (640 mg, rendimento -85%) como um óleo ligeiramente amarelo que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00460] LCMS: (M-56+H: 242,0) Preparação do Composto 12~G [00461] Reagente de Dess-Martin (1,1 g, 2,589 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado em porções ao composto 12-E (640 mg, 2,15 mmol, 1,0 eq.) em 20 mL de DCM a 26-28°C, em seguida a mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 hora. TLC (PE/EA = 5/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A reação foi extinta por NaHCCh (aq), extraída com DCM (10 mL x 3), seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EA = 10/1) em silica gel para obter cerca de 600 mg de composto 12-G (rendimento de 94%) como um sólido branco.
[00462] LCMS: (M-100+H: 195,9) [00463] ‘H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 4.34-4.21 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 14H), 1.28Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 95/480
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0.84 (m, 9H).
Preparação do Composto 12-H [00464] LDA (0,37 mL, 0,74 mmol, 2 M em THF, 1,1 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução do composto 12-G (200 mg, 0,68 mmol, 1,0 eq.) em 10 mL de THF a -70°C, após 1 hora nesta temperatura, foram adicionados TsCN (135 mg, 0,74 mmol, 1,1 eq.) em mL de THF à mistura a -70°C, e a mistura foi agitada a -70°C durante mais 1 hora. A TLC (PE/EA - 3/1) mostrou que o material de partida permaneceu e uma nova mancha foi detectada. A reação foi extinta com mL de NH4CI, foram adicionados 10 mL de água e a mistura foi extraída com EA (10 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre NaaSCU anidro, filtrada e concentrada, 0 resíduo foi purificado por TLC prep (PE/EA = 3/1) para obter cerca de 60 mg do composto 12-H (rendimento --28%) como um sólido branco.
[00465] LCMS: (M-56+42: 306,1)
Preparação do Composto 12~!
[00466] Uma mistura de composto 12-H (60 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq.) e DDQ (64 mg, 0,28 mmol, 1,5 eq.) em 3 mL de tolueno foi agitada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de TLC prep (PE/EA - 3/1) para obter cerca de 25 mg de 124 (rendimento -41,7%).
[00467] NMR: (400 MHz, CDCI3) δ: 7.37 (s, 1H), 4.36-3.88 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.64-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.03 (s, 3H).
Preparação do Composto 12-J [00468] O composto 12-1 (200 mg, 0,63 mmol, 1,0 eq) em DCM/TFA (2/0,4 mL) foi agitado a ~22°C durante 3 horas. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que 0 material de partida foi consumido completamente. O solvente foi removido e 0 resíduo foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional (-350 mg em bruto).
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Preparação dos compostos 12~Ent1 e 12~Ent2 [00469] Trietilamina (0,53 mL, 3,78 mmol, 6,0 eq) foi adicionada ao composto bruto 12-J (191 mg em teoria, 350 mg em bruto, 0,63 mmol, 1,0 eq) em 2 mL de DCM, depois cloreto de acetil (65 uL, 0,945 mmol,
1,5 eq.) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada a 22°C durante 1 hora sob Nz. TLC (EA) mostrou que o material de partida foi consumido completamente, a mistura foi purificada por TLC prep (EA) e separada por SFC (Coluna: AD 250 mm x 30 mm, 5 um; Condição: NeuETON; Início B: 25%; Taxa de fluxo: 70 mL/min) para obter 12-Ent1 (40 mg, Rt = 3,416 min) e 12-Ent2 (39,3 mg, Rt = 4,095 min) como sólidos brancos. A estereoquímica absoluta não foi atribuída.
Dados para 12~Ent1:
HPLC: (Pureza: 98,13%)
LCMS: (M+H: 261,0)
SFC: (ee: 100%) [00470] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.6 Hz, 0.37H), 4.56 (d, J = 12.8 Hz, 0.68H), 3.99-3.95 (m, 0.69H), 3.56 (d, J = 12.8 Hz, 0.41H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 6H), 1.04 (s, 3H).
Dados para 12~Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,86%)
LCMS: (M+H: 261,1)
SFC: (ee: 99,5%) [00471] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.84 (d, 13.2 Hz, 0.51H), 4.56 (d, J= 12.8 Hz, 0.85H), 3.97 (d, 13.2
Hz, 0.80H), 3.56 (d, J = 12.8 Hz, 0.61H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.37-2.10 (m, 1H), 2.07 (d, J- 8.4 Hz, 3H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 6H), 1.04 (s, 3H).
Determinação da estereoquímica absoluta de 12-Ent1:
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95/403 [00472] A estereoquímica absoluta foi determinada por um estudo de Dicroísmo Circular Vibraclonal realizado pela Biotools, Inc. (Jupiter, FL). A estereoquímica absoluta de 12-Ent1 também foi determinada por Difraçâo de Raios-X de Cristal Único realizada pela Crystallographic Resources, Inc. (Dewitt Ml). Com base na concordância de ambos os métodos, 12-Ent1 foi determinado como mostrado abaixo:
NC.
Preparação dos compostos 12-JEnt1 e 12-JEnt2
NC.
HCI/EA
NC
SFC-sep
HCI
Compostos 12-JEntl e 12-JEnt2 [00473] O composto racêmico 12-J foi separado por SFC (Coluna: C2 250 mm x 30 mm, 10 hum; Condição: Base-MeOH; Início B: 45%; Taxa de fluxo: 80 mL/min) para obter 12-JEntl (51,9 mg, Rt = 6,15 min) e 44,9 mg de 12-JEnt2 (44,9 mg, Rt ™ 7,78 min) como sólidos amarelos. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 12-JEntl
HPLC: (Pureza: 97,78%)
LCMS: (M+1: 219,1)
SFC: (99,63%) [00474] NMR: (400 MHz, MeOD-ch) δ: 7,75 (s, 1H), 3,44 (d, J = 39,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,08-3,02 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Dados para 12-JEnt2:
HPLC: (Pureza: 94,56%)
LCMS: (M +1: 219,1)
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SFC: (98,87%) [00475] = H NMR: (400 MHz, MeOD-ck) δ: 7,75 (s, 1H), 3,53-3,47 (m,
1H), 3,36 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,23 (d, J - 8,4 Hz, 1H) 1,92 (s, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
[00476] Como uma alternativa à síntese racêmica, a síntese enantiosseletiva pode ser usada para fornecer intermediários enantioenriquecidos do esquema 12.
Síntese do Intermediário 12-G Enantio-enriquecido
Figure BR112019013341A2_D0033
12-A 12-K 12-LEnt1 12-G Entí
End [00477] Intermediário enantio-enriquecido 12-G pode ser obtido da seguinte forma:
Preparação do Composto 12-K [00478] A uma solução do composto 12-Â (100 g, 0,49 mol, 1,0 eq) em tolueno (1 L) adicionou-se (S) -1-feniletanamina (72 g, 0,59 mol, 1,2 eq) a 18°C numa porção e ajustado com um Dean-Stark. A mistura reacional foi aquecida a refluxo durante 20 h, arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 12-K em bruto (175 g), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
Preparação do Composto 12-L Ent1 [00479] A uma solução do composto 12-K (175 g, 0,57 mol, 1,0 eq) em 1,5 L de THF anidro foi adicionado EVK (58 g, 0,69 mol, 1,2 eq). Após adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias sob nitrogênio. Os solventes foram removidos. HCI 1 N (50 mL) foi adicionado ao óleo residual. A mistura foi diluída com água (100 mL), extraída com EA (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto
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12-L-Ent1 (205 g) em bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação do Composto 12-B Ent1 [00480] As reações foram realizadas em dois lotes, e o trabalho foi combinado em conjunto [00481] A um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 2 L contendo 600 mL de metanol num banho de gelo/água foi adicionado sódio (8,05 g, 1,0 eq) por partes. O composto 12-L Ent1 (100 g, 0,35 mol, 1,0 eq) foi adicionado como uma solução em 500 mL de metanol. A reação foi aquecida a 55°C por 5h. A TLC (PE/EA -5:1) mostrou que o composto 12-L Ent1 foi consumido completamente. A mistura foi acidificada para fazer pH - 7-9 em banho de gelo e concentrada para obter o resíduo, para o qual foi diluída em água (400 mL) e extraída com EA (300 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica (PE/EA ™ 50: 1-30: 1-5: 1) para fornecer o composto 12-B Ent1 (83 g, 80% de rendimento) como um óleo amarelo pálido, (nota: duas vezes purificação). Enantopureza foi avaliada nesta fase usando SFC quirais. O ee foi encontrado como sendo 86,3%: Coluna: Chiralcel OJ-3 150 x 4,6 mm ID, 3um fase móvel: A: CO2; B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, depois 5% de B durante 2,5 min Taxa de fluxo:
2,5 mL/min Temp, de coluna: 35 °C. Rt para 12-B Ent1 é 2,79 min. Rt para 12-B Ent2 é 2,54 min sob estas condições.
[00482] 1HNMR: (400 MHzs CDCh) δ: 7.34 - 7.24 (m, 5H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.34 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.29 (m, 7H), 1.67 (s, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.29 (s, 3H).
[00483] O composto 12-G-Ent1 pode ser obtido a partir de 12-B Ent1 seguindo a mesma sequência utilizada para o racemato descrito no
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Esquema 12. Intermediários do esquema 12 enriquecidos no enantiômero oposto podem ser obtidos como acima, iniciando com (/?)1-feniletanamina.
Exemplo 2. Síntese dos compostos 13-Ent1 e 13-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0034
12-J (racèmico) Compostos 13-Ent1 e 13-Ent2 [00484] Uma mistura de composto 12-J racêmico (480 mg em bruto, 1,45 mmol, 1,0 eq) e (CH2O)n (217 mg, 7,25 mmol, 5,0 eq.) em HCO2H (5 mL) foi agitada a 90°C durante 1,5 hora. LCMS mostrou que 0 material de partida foi consumido completamente. O solvente foi removido em vácuo e depois ajustado para um pH de 9 - 10 com NaHCOs (sat). A fase aquosa foi extraída com DCM (10 mL x 4) e a camada orgânica combinada foi seca sobre NasSCh anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC prep (EA) para obter cerca de 120 mg de composto racêmico que foi separado por SFC (Coluna: C2 250 mm x 30 mm, 10 um; Condição: Base-ETOH; Início B: 15%; Taxa de fluxo: 60 ml/min) para obter 13-Ent1 (36,9 mg, Rt 3,42 min) e de 13-Ent2 (19,9 mg, Rt = 3,75 min) como sólidos amarelos. A estereoquímica absoluta não foi definida.
Dados para 13-Ent1:
HPLC: (Pureza: 98,24%)
LCMS: (M +1: 233,1)
SFC: (ee: 99,76%) [00485] NMR: (400 MHz, MeOD-oLj) õ: 7.69 (s, 1H), 3.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
[00486] ‘H NMR: (400 MHz, CDCI3) õ: 7.38 (s, 1H), 3.07 (d, J = 9.6
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Hz, 1 Η), 2.66 = 10.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (d, 10.8 Hz, 2H),
1.79 (dd, 2.4, 12.0 Hz, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
Dados para 13»Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,37%)
LCMS: (M +1: 233,1)
SFC: (ee: 99,1%) [00487] NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,39 (s, 1H), 3,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,92 (d, J- 3,2 Hz, 2H), 1,91-1,71 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
[00488] NMR: (400 MHz, MeOD-cf4) δ: 7,69 (s, 1H), 3,05 (d, J =
10,8 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,98 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
Exemplo 3. Síntese dos compostos 14-Ent1 e 14~Εηΐ2
I TFA I.PhCOCi
Pa v? b g y NH PCM, TEA °‘ Z\A 2. SFC S®P
12-4 (racêmico) Compostos 14-Ent1 e 14-Ent2 [00489] A uma solução do Composto 12-J (racêmlco, 500 mg bruto de cerca de 40% de pureza, 0,91 mmol, 1,0 eq) e TEA (458 mg, 4,58 mmol, 5,0 eq), em DCM (5 mL) fol adicionado cloreto de benzoil ( 192 mg, 1,37 mmol, 1,5 eq) a 25°C por 1,5 h. A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 2 horas. TLC (PE:EA = 2:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi extinta com NaHCOs (30 mL) e extraída com DCM (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o resíduo, o qual foi purificado por HPLC preparativa (ácido, Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um, água (0,05% HCI)-ACN como fase móvel, de 41-61%, Taxa de
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100/403
Fluxo: 25 mL/min) para obter produto racêmico (120 mg, rendimento: 41%) como um sólido branco. Separação adicional por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), condição: Base-EtOH) para obter os enantiômeros 14-Entl (Rt 3,576 min, 56,7 mg) e 14-Ent2 (Rt 4,337 min, 55,3 mg), ambos como sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 14»Ent1 [00490] NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,55 - 7,30 (m, 6H), 5,12-4,62 (m, 1H), 4,08-3,52 (m, 1H), 3,12-2,52 (m, 2H), 1,94 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,72 (br.s., 1H), 1,58 (br. s., 3H), 1,32 (br. s., 1H), 1,21 (br. s„ 3H), 1,09 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 96,82%)
SFC: (ee 98,65%)
LCMS: (M+H: 323,0)
Dados para 14-Ent2 [00491] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,59-7,30 (m, 6H), 5,16-4,64 (m, 1H) 4,06-3,52 (m, 1H), 3,14-2,55 (m, 2H), 1,95 (d, J = 12,1 Hz, 1H) 1,72 (br. s„ 1 H) 1,59 (br. s., 3 H) 1,32 (br. s„ 1 H) 1,21 (br. s„ 3 H) 1,09 (s, 3 H).
HPLC: (Pureza: 94,81%)
SFC: (ee: 99%)
LCMS: (M+H: 323,0)
Exemplo 4. Síntese dos compostos 15~Entt e 15~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0036
[00492] A uma solução do Composto 12-J (racêmico, 500 mg bruto de cerca de 40% de pureza, 0,91 mmol, 1,0 eq) e TEA (458 mg, 4,58 mmol, 5,0 eq), em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de metanosulfonil
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101/403 (156 mg, 1,37 mmol, 1,5 eq) a 25°C por 1,5 h. A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 2 horas. TLC (PE:EA = 1:2) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi extinta com NaHCCh aquosa (30 mL) e extraída com DCM (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o resíduo, o qual foi purificado por meio de TLC preparativa (PE:EA = 1:3) para obter o produto racêmico (120 mg, rendimento; 45%) como um sólido branco. Separação adicional por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), condição: Base-EtOH) para obter o enantiômero 15-Ent1 (19224-130-1, Rt = 3,764 min, 21,7 mg) e 15-Ent2 (19224-130-2, Rt = 4,591 min, 21,5 mg) ambos como sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi atribuída.
Dados para 15-Ent1 [00493] NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,39 (s, 1H) 4,07 - 4,02 (m, 1H), 3,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,70 (td, J = 11,5, 2,74 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,92-1,73 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,24%)
SFC: (ee 98,02%) LCMS: (M+H: 297,2) Dados para 15-Ent2 [00494] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,39 (s, 1H) 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,70 (td, J = 11,5, 2,74 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 97,43%)
SFC: (ee 96,82%)
LCMS: (M+H: 297,1)
Exemplo 5. Síntese dos compostos 16~Ent1 e 16-Ent2
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102/403
NC
O
Figure BR112019013341A2_D0037
NH
12-J (racsmíí
TFA
2. SFC-SEP
1. PhSO2CI
TEA. DCM
Figure BR112019013341A2_D0038
Compo arid 16~Compostos 16-Ent1 e 16-Ent2 (racêmico) [00495]
A uma de 12-J (racêmico, 500 mg em bruto, cerca de 40% de pureza, 0,91 mmol, 1,0 eq) e TEA (458 mg, 4,58 mmol, 5,0 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de benzenossulfonil (241 mg, 1,37 mmol, 1,5 eq) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 2 horas. TLC (PE:EA - 1:2) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi extinta com NaHCCh aquosa saturada (30 mL) e extraída com DCM (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o resíduo, o qual foi purificado por meio de TLC preparativa (PE:EA = 1:1) para obter o produto (180 mg, racemato, rendimento; 55%) como um sólido branco. Separação adicional por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), condição: Base-EtOH) para obter o enantiômero 16-Ent1 (Rt 4,425 minutos, 84,8 mg) e 16-Ent2 (Rt 7,961 minutos, 43,1 mg), ambos como sólidos brancos. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 16-Ent1 [00496] = H NMR: (400 MHzs CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,75 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,10 4,00 (m, 1H), 3,65 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,26 (td, J = 11,7, 3,13 Hz, 1H), 2,17 (d, J 10,9 Hz, 1H), 1,91 -1,85 (m, 1H), 1,68 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 95,59%)
SFC: (ee 100%) LCMS: (M+H: 359,1)
Dados para 16»Ent2 [00497] NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,76 (d, J = 7,4
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Hz, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,07 4,01 (m, 1H), 3,65 (d, J - 10,9 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 2,17 (d, J - 10,9 Hz, 1H), 1,91 - 1,85 (m, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 97,01%)
SFC: (ee 99,78%)
LCMS: (M+H: 359,1)
Exemplo β. Síntese dos compostos 17~Ent1 e 17~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0039
[00498] A uma solução de composto 12-J (racemato, 500 mg, cerca de 40% de pureza, 0,91 mmol, 1,0 eq) e TEA (458 mg, 4,58 mmol, 5,0 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado (bromometil)benzeno (186 mg, 1,01 mmol, 1,2 eq) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 18 horas. LCMS mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi extinta com água (15 mL) e extraída com DCM (10 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo para obter o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini C18 250 x21,2 mm x 5 um, água com 10 mM de NHziHCCh-ACN como fase móvel, de 53-83%, Taxa de fluxo 25 ml/min) para obter produto (racêmico, 100 mg, rendimento; 35%) como óleo incolor. Separação adicional por SFC (coluna: OJ 250 mm x 30 mm, 5 um, condição: Base-EtOH) para obter os dois enantiômeros 17-Ent1 (Rt - 2,907min, 29,4 mg) e 17-Ent2 (Rt - 3,433 min, 35,4 mg), ambos como óleos incolores.
Dados para 17-Ent1 [00499] NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,35 - 7,23 (m, 6H), 3,59 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,06- 1,99 (m, 1H), 1,87 (d, J = 10,6
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104/403
Hz, 1H), 1,76- 1,67 (m, 1H), 168- 1,63 (m, 1H) 1,55 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
[00500] HPLC: (Pureza: 100%) [00501] SFC: (ee 99,5%) [00502] LCMS: 19224-138-1C (M+H: 308,9)
Dados para 17~Ent2 [00503] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,35 - 7,23 (m, 6H), 3,59 (d, J - 13,3 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J - 10,9 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,80 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,76- 1,67 (m, 1H), 168 - 1,63 (m, 1H) 1,56 (dd, J - 12,5, 2,4 Hz, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
[00504] HPLC: (Pureza: 100%) [00505] SFC: (ee 99,64%) [00506] LCMS: (M+H: 309,0)
Exemplo 7. Síntese dos Compostos 18~Ent1 e 18~Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0040
Compostos 18-Ent1 e 18-Ent2 [00507] Uma solução de TEA (458 mg, 4,58 mmol, 5,0 eq), HATU (522 mg, 1,37 mmol, 1,5 eq) e ácido ciclohexanocarboxílico (176 mg, 1,37 mmol, 1,5 eq) em DCM (5 mL) foi agitada a 25°C for 1,5 h. O composto 12-J (racêmico, 500 mg em bruto com cerca de 40% de pureza, 0,91 mmol, 1,0 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado acima da mistura, gota a gota, a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 18 horas. TLC (PE:EA = 2:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi extinta com NaHCCh saturada (30 mL) e extraída com DCM (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o resíduo, o qual foi purificado por meio de TLC preparativa (PE:EA = 1:1) para obter o produto racêmico
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105/403 (100 mg, rendimento; 32%) como um sólido branco. Separação adicional por SFC (coluna: AD 250 mm x 30 mm, 5 um, condição: BaseEtOH) para obter os enantíômeros 18-Ent1 (Rt - 4,347 min, 18,2 mg) e 18-Ent2 (19224-138-2, Rt - 4,983 min, 17,2 mg), ambos eram sólidos brancos. A estereoquímíca absoluta não foi definida.
Dados para 18~Ent1 [00508] 1H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,49 (s, 1H), 4,96
-4,57 (m, 1H), 4,25-4,21 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,59-2,38 (m, 2H), 1,98 - 1,74 (m, 5H), 1,62 - 1,51 (m, 5H), 1,35 - 1,23 (m, 7H), 1,18 (s, 2H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100%)
SFC: (ee 96,08%)
LCMS: (M+H: 329,1)
Dados para 18-Ent2 [00509] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,49 (s, 1H), 4,98 - 4,51 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,59 - 2,38 (m, 2H), 1,97 - 1,74 (m, 5H), 1,62 - 1,49 (m, 5H), 1,35 - 1,23 (m, 7H), 1,18 (s, 2H),
1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 94,14%)
SFC: (ee 98,32%)
LCMS: (M+H: 329,1) [00510] Exemplo 8. Síntese dos compostos 19-Ent1 e 19-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0041
racêm. . Compostos 19-Ent1 e 19-Ent2 [00511] Uma solução de TEA (458 mg, 4,58 mmol, 5,0 eq), HATU (522 mg, 1,37 mmol, 1,5 eq) e ácido butírico (120 mg, 1,37 mmol, 1,5 eq) em DCM (5 mL) foi agitada a 25°C por 1,5 h. Composto 12-J (racêmico, 500 mg em bruto com cerca de 40% de pureza, 0,91 mmol,
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1,0 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado à mistura acima, gota a gota, a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 18 horas. TLC (PE:EA ~2:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi extinta com NaHCCh saturada (30 mL) e extraída com DCM (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o resíduo, o qual foi purificado por meio de TLC preparativa (PE:EA = 1:1) para obter o produto racêmico (200 mg, rendimento; 60%) como um sólido branco. Separação adicional por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 um), condição: Base-EtOH) para obter o enantiômero 19-Ent1 (Rt = 3,621 min, 81,7 mg) e 19-Ent2 (Rt = 4,392 min, 96,8 mg), ambos são sólidos brancos. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 19-Ent1:
[00512] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,51 - 7,45 (m, 1H), 4,65 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,13 - 3,53 (m, 1H), 3,15 - 2,93 (m, 1H), 2,50 - 2,24 (m, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,24 (br, s., 4H), 1,20 (s, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,05 - 0,88 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100%)
SFC: (ee 100%)
LCMS: (M+H: 289)
Dados para 19~Ent2:
[00513] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,51 - 7,45 (m, 1H), 4,66 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,13 ··· 3,51 (m, 1H), 3,12 ··· 2,90 (m, 1H), 2,50 ··· 2,24 (m, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,25 (br, s., 4H), 1,20 (s, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,05 - 0,88 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100%)
SFC: (ee 99,8%)
LCMS: (M+H: 289)
Exemplo 9. Síntese dos compostos 2Q-Ent1 e 2Q-Ent2
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107/403
Figure BR112019013341A2_D0042
Figure BR112019013341A2_D0043
Compostos 20-Ent1 e 20-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0044
[00514] Uma mistura de ácido ciclopropanocarboxílico (203 mg, 2,35 mmol, 1,2 eq.), HATU (1,1 g, 2,94 mmol, 1,5 eq.) e TEA (595 mg, 5,88 mmol, 3,0 eq.) em DCM (5 mL) foi agitada a 20°C por 1 h. Em seguida, o composto 12-J (500 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20°C durante 1 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi combinada com o lote 19243-114-1 e processada em conjunto. A mistura foi purificada por TLC preparativa (PE/EA “· 1/1) para obter o produto (200 mg, racemato, 44,0% de rendimento) como um sólido branco.
[00515] Os enantiômeros foram separados por SFC (Fase móvel: CO2/EtOH supercrítico (NH3 a 0,1%.H2O); Coluna: Chiralpak OD (250 mm x 30 mm, 10um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 20~Ent1 (Rt - 4,306 min, 76,3 mg, 38,15% de rendimento) como um sólido branco e 20~Ent2 (Rt = 6,013 min, 63,3 mg, 31,65% de rendimento) como sólidos brancos. A estereoquímica absoluta para ambos os enantiômeros não foi determinada.
Dados para 20-Ent1:
LCMS: (M+H: 287,2)
HPLC: (Pureza: 96,08%)
SFC: (ee 100%) [00516] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,48 (s, 1H), 4,89 (br. s, 1H), 4,62 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 4,05 (br. s, 1H), 3,10 (br. s, 1H), 2,572,43 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,34-1,16 (m, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,00 (s„ 2H), 0,82 (s„ 2H).
Dados para 20~Ent2:
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108/403
LCMS: (M+H: 287,1)
HPLC: (Pureza: 99,48%)
SFC: (ee 100%) [00517] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,48 (s, 1H), 4,89 (br. s, 1H), 4,62 (br. s, 1H), 4,47 (br. s, 1H), 4,05 (br. s, 1H), 3,10 (br. s, 1H), 2,58 2,42 (m, 1H), 2,00 ··· 1,92 (m, 1H), 1,80 (s„ 1H), 1,30 - 1,16 (m, 6H),
1,11 (s, 3H), 1,00 (s., 2H), 0,82 (s„ 2H).
Exemplo 10. Síntese dos compostos 21-Εηΐ1 e 21~Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0045
[00518] Uma mistura de ácido oxetano-3-carboxílico (78 mg, 0,76 mmol, 1,2 eq.); HATU (395 g, 0,95 mmol, 1,5 eq.) e TEA (191 mg, 1,89 mmol, 3,0 eq.) em DCM (5 mL) foram agitados a 20°C durante 1 h. Em seguida, o composto 12-J (200 mg de racemato, 0,63 mmol, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20°C durante 16 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC preparativa (EtOAc) para obter o produto racêmico (60 mg, 31,3% de rendimento) como um óleo amarelo que foi posteriormente separado por SFC (Fase móvel: COz/MeOH supercrítico com NH3 a 0,1%.H2O; Coluna: Chiralpak OD (250 mm*30 mm, 10 um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter o enantiômero 21-Ent1 único (Rt 5,034 min, 8,0 mg, 13,3% de rendimento) como um sólido branco e enantiômero único 21-Ent2 (Rt ··· 5,754 min, 7,6 mg, 12,7% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta para ambos os enantiômeros não foi determinada.
Dados para 21-Ent1
LCMS: (M+H: 303,2)
HPLC: (Pureza: 98,95%)
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109/403
SFC: (ee%: 99,64%) [00519] = H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 7,81 (s, 0,58H), 7,73 (s,
0,34H), 4,88 - 4,72 (m, 4H), 4,53 (d, J = 12,6 Hz, 0,74H), 4,36 -4,26 (m, 1H), 3,63 (d, J - 11,8 Hz, 0,77H), 3,43 (d, J - 12,0 Hz, 0,44H), 3,09 2,93 (m, 1H), 2,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 5H), 1,17 (s, 1H), 1,09 (s, 3H).
Dados para 21»Ent2
LCMS: (M+H: 303,2)
HPLC: (Pureza: 98,32%)
SFC: (ee%: 100%) [00520] 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ: 7,81 (s, 0,6H), 7,73 (s, 0,35H), 4,88 - 4,72 (m, 4H), 4,53 (d, J - 12,6 Hz, 0,7H), 4,32 -4,22 (m, 1H), 3,63 (d, J = 13,6 Hz, 0.75H), 3,43 (d, J - 13,0 Hz, 0,48H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,60 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,78- 1,63 (m, 2H), 1,24
-1,19 (m, 5H), 1,17 (s, 1H), 1,09 (s, 3H).
Exemplo 11. Síntese dos compostos 22~Ent1 e 22~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0046
Compostos 22-Ent1 e 22-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0047
[00521] Uma mistura de ácido 2-metoxiacético (137 mg, 1,52 mmol,
1,2 eq.); HATU (724 g, 1,91 mmol, 1,5 eq.) e TEA (386 mg, 3,81 mmol, 3,0 eq.) em DCM (5 mL) foram agitados a 30°C por 1 h. Em seguida, o composto 12-J (400 mg de racemato, 1,27 mmol, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 30°C durante 1 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC prep (EtOAc) para obter produto racêmico (200 mg, 54,2% de rendimento) como um sólido castanho. O produto obtido foi separado por SFC (fase móvel: CCh/EtOH supercrítico com NH3 a 0,1%.H2O; Coluna: Chiralpak OD (250 mm*30 mm, 5um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm)
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 112/480
110/403 para obter o enantiômero único 22-Entl (Rt 4,001 min, 38,3 mg, 19,2% de rendimento) como um sólido branco e enantiômero 22~Ent2 único (Rt = 4,631 min, 35,1 mg, 19,2% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta para ambos os enantiômeros não foi determinada.
Dados para 22~Ent1:
LCMS: (M+H: 291,17)
HPLC: (Pureza: 93,64%)
SFC: (ee% 96,35%) [00522] 1H NMR: (400 MHz, CDCh, T ™ 40°C) õ: 7,48 ··· 7,38 (m, 1H), 4,83 (br. s., 0,45H), 4,58 (d, J = 12,0 Hz, 0,82H), 4,30 -4,02 (m, 3H), 3,86 (d, J = 9,4 Hz, 0,44H), 3,45 (s, 3H), 3,07 - 2,91 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 1H), 1,94 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,80- 1,64 (m, 2H), 1,31 - 1,19 (m, 6H),
1,12 (s, 3H).
Dados para 22-Ent2:
MS: (M+H: 291,17)
HPLC: (Pureza: 93,40%)
SFC: (ee% 97,73%) [00523] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,50 - 7,41 (m, 1H), 4,83 (d, J = 12,8 Hz, 0,43H), 4,57 (d, J = 12,6 Hz, 0,8H), 4,29 -4,19 (m, 0,8H), 4,17 - 4,04 (m, 2H), 3,83 (d, J == 12,6 Hz, 0,47H), 3,51 - 3,36 (m, 3H), 3,07 - 2,93 (m, 1H), 2,60 - 2,44 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,82 1,66 (m, 2H), 1,31 - 1,17 (m, 6H), 1,11 (s, 3H).
Exemplo 12. Síntese dos compostos 23-Ent1 e 23-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0048
[00524] Uma mistura de ácido nicotínico (187 mg, 1,52 mmol, 1,2 eq.);
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 113/480
111/403
HATU (724 g, 1,91 mmol, 1,5 eq.) e TEA (386 mg, 3,81 mmol, 3,0 eq.) em DCM (5 mL) foram agitados a 30°C por 1 h. Em seguida, o composto 12-J (400 mg de racemato, 1,27 mmol, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 30°C durante 16 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC preparativa (EtOAc) para obter o produto racêmico (230 mg, 60% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto obtido foi separado por SFC (fase móvel: COz/EtOH supercrítico com NH3 a 0,1%.H2O; Coluna: Chiralpak OD (250 mm*30 mm, 5um): Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter o enantiâmero único 23-Ent1 (Rt = 4,928 min, 70,4 mg, 30,6% de rendimento) como um sólido branco e enantiômero 23-Ent2 único (Rt = 7,154 min, 63,5 mg, 27,6% rendimento) como um sólido branco.
Dados para 23~Ent1
MS: (M+H: 324,16)
HPLC: (Pureza: 98,83%)
SFC: (ee% 99,76%) [00525] 'Ή NMR: (400 MHz, DMSO^ds, T = 80°C) δ: 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,98 (br. s., 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 4,03 (br. s„ 2H), 3,12 (m, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,11 (dd, J 2,8, 12,6 Hz, 1H), 1,83 - 1,65 (m, 1H), 1,60 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,23-1,12 (m, 6H), 1,04 (s, 3H).
Dados para 23~Ent2:
MS: (M+H: 324,16)
HPLC: (Pureza: 98,39%)
SFC: (ee% 100%) [00526] 'Ή NMR: (400 MHz, DMSO_ds) õ: 8,66 - 8,58 (m, 2H), 8,17 (s., 0,5H), 7,96 - 7,74 (m, 1,5H), 7,50 (dd, J = 5,2, 7,4 Hz, 1H), 4,74 4,52 (m, 1H), 3,71 -3,49 (m, 1H), 3,18-3,03 (m, 1H), 2,80-2,62 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,85 - 1,59 (m, 1,6H), 1,51 (d, J == 11,6 Hz, 0,75H), 1,33-0,72 (m, 9H).
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 114/480
112/403
Exemplo 13. Síntese dos Compostos 24~Ent1 e 24~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0049
Compostos 24~Ent1 e 24-Ent2
12-J (racêmico) [00527] Uma mistura de ácido pirimidina-5-carboxílico (189 mg, 1,52 mmol, 1,2 eq.); HATU (724 g, 1,91 mmol, 1,5 eq.) e TEA (386 mg, 3,81 mmol, 3,0 eq.) em DCM (5 mL) foram agitados a 30°C por 1 h. Em seguida, o composto 12-J (400 mg, 1,27 mmol, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 30°C durante 16 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC preparativa (EtOAc) para obter o produto em bruto (200 mg, em bruto). Foi re-purificada por HPLC preparativa (Fase móvel A: água com 0,225% de ácido fórmico, Fase móvel B: acetonitrila; coluna: Phenomenex Synergi C18 100*21,2 mm*4um, comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter o produto racêmico (100 mg, 24,3% de rendimento) como um sólido branco. O produto obtido foi separado por SFC (Fase móvel: COz/EtOH supercrítico com NH3 a 0,1%.H2O; Coluna: Chiralpak OD (250 mm*30 mm, 5um): Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter o enantiômero 24-Ent1 (Rt - 5,350 min, 34,7 mg, 34,7% de rendimento) como um sólido branco e enantiômero 24-Ent2 único (Rt = 7,285 min, 25,9 mg, 25,9% de rendimento) como um sólido amarelo claro.
Dados para 24-Ent1:
LCMS: (M+H: 325,2)
HPLC: (Pureza: 94,84%)
SFC: (ee% 98,71%) [00528] 'Ή NMR: (400 MHz, DMSOjd6) õ: 9,29 (s, 1H), 8,99 - 8,80 (m, 2H), 8,17 (s„ 0,53H), 7,88 (s„ 0,36H), 4,74 ··· 4,46 (m, 1H), 3,71 ··· 3,68 (m, 1H), 3,38-3,12 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,19-2,04 (m,
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 115/480
113/403
Η), 1,84 - 1,49 (m, 2Η), 1,29 - 0,84 (m, 9H).
Dados para 24-Ent2:
LCMS: (M+H: 325,2)
HPLC: (Pureza: 100%)
SFC: (ee% 100%) [00529] 'H NMR: (400 MHz, DMSO^de) Õ: 9,25 (s, 1H), 8,94 - 8,77 (m, 2H), 8,13 (s„ 0.62H), 7,84 (s., 0,35H), 4,69 - 4,50 (m, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 1H), 3,17-3,01 (m, 1H), 2,80-2,66 (m, 1H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,84 - 1,49 (m, 2H), 1,29 - 0,84 (m, 9H).
Exemplo 14. Síntese dos Compostos 25~Ent1 e 25-Εηΐ2
Ácido 1-metiMH-pirazol-4-carboxílico
Figure BR112019013341A2_D0050
Compostos 25~Ent1 e 25-Ent2 [00530] Uma mistura de ácido 1-metí 1-1 H-pirazol-4-carboxílico (192 mg, 1,52 mmol, 1,2 eq.); HATU (724 g, 1,91 mmol, 1,5 eq.) e TEA (385 mg, 3,81 mmol, 3,0 eq.) em DCM (5 mL) foram agitados a 30°C por 1 h. Em seguida, o composto 12-J (400 mg de racemato, 1,27 mmol, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 30°C durante 16 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (Fase móvel A: água com 0,225% de ácido fórmico, Fase móvel B: acetonitrila; Coluna: Phenomenex Synergi C18 100*21,2 mm*4um, Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter o produto racêmico (200 mg, 48,3% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto obtido foi separado por SFC (fase móvel: CCb/EtOH supercrítico com NH3 a 0,1%.H2O; Coluna: Chiralpak OD (250 mm*30 mm, 5um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter um enantiômero 25-Ent1 (Rt - 3,976 min, 59,0 mg, 29,5% de rendimento) como um sólido branco e enantiômero 25-Ent2 único (Rt = 5,133 min,
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 116/480
114/403 mg, 25,0% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta para ambos os enantiômeros não foi determinada.
Dados para 25~Ent1:
LCMS: (M+H: 327,2)
HPLC: (Pureza: 95,04%)
SFC: (ee% 99,23%) [00531 ] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-ds) õ: 8,15 - 8,02 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 4,50 - 4,19 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,97 (br. s„ 2H), 2,09 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 1,70 (br. s., 1H), 1,58 (d, J == 12,8 Hz, 1H), 1,18 - 1,05 (m, 6H), 1,00 (s, 3H).
Dados para 25-Ent2:
LCMS: (M+H: 327,2)
HPLC: (Pureza: 95,45%) SFC: (ee% 100%) [00532] 1H NMR: (400 MHz, DMSO^de) õ: 8,15 - 8,00 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 4,48 - 4,22 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,96 (br. s., 2H), 2,09 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,77- 1,66 (m, 1H), 1,58 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,18-1,05 (m, 6H), 1,00 (s, 3H).
Exemplo 15. Síntese dos compostos 25-Ent1 e 25-Ent2 i 1) Cloreto de proplonil, NCyH^NH TEA
2) SFC-Sep
12-J
Compostos 26-Ent1 e 26-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0051
[00533] A uma solução de composto 12-J (racêmico) (160 mg, 0,63 mmol, 1,0 eq) e TEA (255 mg, 2,52 mmol, 4,0 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de propionil (88 mg, 0,95 mmol, 1,5 eq.) gota a gota. A mistura foi agitada a 10°C durante 30 min. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC preparativa (EtOAc) para obter o racemato (80 mg, 47,1% de rendimento) como goma castanha. O composto foi separado por SFC (Fase móvel:
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 117/480
115/403
COa/EtOH supercrítico; Coluna: Chiralpak AD (250 mm*30 mm, 5um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 26~Ent1 (Rt = 3,548 mín, 35,7 mg, 44,6% de rendimento) como um sólido branco e 26Ent2 (Rt 4,420 min, 33,1 mg, 41,4% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 26~Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0%)
LCMS: (M+H: 275,1)
SFC: (ee: 99,28%) [00534] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,51 - 7,41 (m, 1H), 4,94 (m,
0,4H), 4,65 (m, 0,8H), 4,09 (m, 0,7H), 3,68 (m, 0,4H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,52 - 2,33 (m, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,32 -1,15 (m, 9H), 1,11 (s, 3H).
Dados para 26-Ent2:
HPLC: (Pureza: 100,00%)
LCMS: (M+H: 275,2)
SFC: (ee: 100%) [00535] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,51 - 7,41 (m, 1H), 4,94 (m, 0,4H), 4,65 (m, 0,8H), 4,09 (m, 0,7H), 3,68 (m, 0,4H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,52 - 2,33 (m, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,32 -1,15 (m, 9H), 1,11 (s, 3H).
Exemplo 16. Síntese do Composto 27~Εηΐ1 e 27~Εηΐ2
1) Cloreto de isobistiril, TEA
2) SFC-Sep
Figure BR112019013341A2_D0052
NC
O
Figure BR112019013341A2_D0053
NH
HCi (racêmico) [00536] A uma solução de composto 12-J (160 mg, 0,63 mmol, 1,0 eq) e TEA (255 mg, 2,52 mmol, 4,0 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de isobutiril (101 mg, 0,95 mmol, 1,5 eq.) gota a gota. A mistura foi agitada a 10°C durante 30 min. LCMS mostrou que a reação estava
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 118/480
116/403 completa. A mistura foi purificada por TLC preparativa (EtOAc) para obter o racemato (90 mg, 48,1% de rendimento) como goma castanha. Foi separado por SFC (fase móvel: COs/EtOH supercrítico; coluna: Chiralpak AD (250 mm*30 mm, 5um); comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 27~Ent1 (Rt = 3,587 min, 35,2 mg, 39,1% de rendimento) como um sólido branco e 27~Ent2 (Rt ··· 4,469 min, 38,5 mg, 42,8% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 27~Ent1:
HPLC: (Pureza: 99,02%)
LCMS: (M+H: 289,2) SFC: (ee: 99,10%) [00537] NMR: (400 MHzs CDCh) õ: 7,52 - 7,41 (m, 1H), 4,93 (br., 0,4H), 4,67 (m, 0,8H), 4,17 (m, 0,8H), 3,77 (br. s„ 0,4H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,92 - 2,74 (m, 1H), 2,52 - 2,37 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,78
- 1,65 (m, 2H), 1,32 - 1,05 (m, 15H).
Dados para 27-Ent2:
HPLC: (Pureza: 98,75%)
LCMS: (M+H: 289,2) SFC: (ee: 99,44%) [00538] 'H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,52 - 7,41 (m, 1H), 4,93 (br., 0,4H), 4,67 (m, 0,8H), 4,17 (m, 0,8H), 3,77 (br. s., 0,4H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,92 - 2,74 (m, 1H), 2,52 - 2,37 (m, 1 H),1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,78
- 1,65 (m, 2H), 1,32 - 1,05 (m, 15H).
Exemplo 17. Síntese dos compostos 28-Εηΐί e 28-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0054
[00539] A uma solução do composto 12-J (85 mg, 0,41 mmol, 1,0 eq)
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 119/480
117/403 e TEA (205 mg, 1,64 mmol, 4,0 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de pivaloil (74 mg, 0,61 mmol, 1,5 eq.) gota a gota. A mistura fol agitada a 10°C durante 30 min. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC preparativa (PE/EtOAc = 1/1) para obter o racemato (70 mg, 69,3% de rendimento) como um sólido branco. Foi separado por SFC (fase móvel: COs/EtOH supercrítico; coluna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 28-Ent1 (Rt = 3,148 min, 14,7 mg, 21,0% de rendimento) como um sólido branco e 28~Ent2 (Rt ··· 3,898 min, 13,3 mg, 19,0% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica não foi definida.
Dados para 28~Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0%)
LCMS: (M+H: 303,2088)
SFC: (ee: 98,54%) [00540] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,49 (s, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 1H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). Dados para 28»Ent2:
HPLC: (Pureza: 97,48%)
LCMS: (M+H: 303,2087)
SFC: (ee: 99,78%) [00541] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,49 (s, 1H), 4,65-4,62 (m, 1H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 3,04-2,95 (m, 1H),2,46 (m, 1H), 1,94 (m, 1H),
1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Exemplo 18. Síntese dos compostos 29-Ent1 e 29~Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0055
1) Cloreto metilcarbâmlco
2) SFC-Sep
Figure BR112019013341A2_D0056
Compostos 29-Ent1 e 29-Errt2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 120/480
118/403 [00542] A uma solução de 12-J (100 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq.) em DCM (2 mL) foi adicionado TEA (120 mg, 1,17 mmol, 3,0 eq.) e methylcarbamic (59 mg, 0,59 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a 20°C durante 30 min. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por meio de TLC preparativa (EtOAc) para obter o racemato (50 mg, rendimento de 46,3%) como um óleo amarelo. Foi separado por SFC (Fase móvel: CCh/MeOH supercrítico; Coluna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 29-Ent1 (Rt ·· 3,773min, 20,4 mg, 40,8% de rendimento) como um sólido branco e 29-Ent2 (Rt - 5,624 min, 22,1 mg, 44,2% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 29~Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0%)
LCMS: (M+H: 276,2)
SFC: (ee: 100%) [00543] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,45 (s, 1H), 4,47 (br. s., 1H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 2,90 - 2,81 (m, 4H), 2,63 2,59 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,65 - 1,61 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Dados para 29~Ent2:
HPLC: (Pureza: 100,0%)
LCMS: (M+H: 276,1)
SFC: (ee: 100%) [00544] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,45 (s, 1H), 4,47 (br. s., 1H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 2,90 - 2,81 (m, 4H), 2,63 2,59 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,65 - 1,61 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Exemplo 19. Síntese dos compostos 30-Ent1 e 30-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 121/480
119/403
Figure BR112019013341A2_D0057
Compostos 30-Er?t1 e 30~Ent2 [00545] Uma mistura de composto 12-J (145 mg, 0,59 mmol, 1,0 eq.), 2-cloropirimidina (102 mg, 0,89 mmol, 1,5 eq) e DIPEA (304 mg, 2,36 mmol, 4,0 eq.) em THF (5 mL) foi agitado a 70°C por 16 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC preparativa (PE/EtOAc = 2/1) para obter o racemato (50 mg, 29,6% de rendimento) como um sólido branco. Foi separado por SFC (fase móvel: COz/EtOH supercrítico; coluna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 30-Ent1 (Rt · 3,791 min, 6,0 mg, 12,0% de rendimento) como um sólido branco e 30Ent2 (Rt ·· 5,451 min, 7,0 mg, 14,0% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 30~Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0%)
LCMS: (M+H: 297,0)
SFC: (ee: 99,62%) [00546] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,09 - 5,05 (dd, J = 4,4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,87-2,71 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,841,68 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Dados para 30-Ent2:
HPLC: (Pureza: 97,70%)
LCMS: (M+H: 296,9)
SFC: (ee: 99,78%) [00547] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,09 - 5,05 (dd, J = 4,4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,87-2,71 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,84
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 122/480
120/403
1,68 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Exemplo 20. Síntese dos compostos 31-Ent e 31 ~Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0058
[00548] Uma mistura de composto 12-J (200 mg, 0,68 mmol, 1,0 eq.), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetil (310 mg, 1,36 mmol, 2,0 eq) e DIPEA (260 mg, 2,04 mmol, 3,0 eq.) em THF (3 mL) foi agitada a 75°C por 2 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC prep (PE/EtOAc - 4/1) para obter o racemato (80 mg, 33,9% de rendimento) como um óleo amarelo. O produto racêmico foi separado por SFC (fase móvel: CCh/MeOH supercrítico; coluna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 31-Ent1 (Rt “· 1,843 min, 24,9 mg, 31,1% rendimento) como um sólido branco e 31~Ent2 (Rt - 2,322 min, 23,3 mg, 29,1% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 31~Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,00%)
LCMS: (M+H: 301,1)
SFC: (ee: 99,28%) [00549] ‘H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,36 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1 H),1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). Dados para 31-Ent2:
HPLC: (Pureza: 100,00%)
LCMS: (M+H: 300,7)
SFC: (ee: 99,75%) [00550] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,36 (s, 1H), 3,14 (m, 1H),
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 123/480
121/403
3,02 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 1H),
1,71-1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1 H),1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Exemplo 21. Síntese dos compostos 32-Ent1 e 32-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0059
Compostos 32-Ent! e 32-Ent2
Preparação do Composto 32-Â [00551] Uma mistura de composto 12-A (80 g, 0,39 mol, 1 eq.) e Pd(OH)2/C (4 g) em etanol (800 mL) foi agitada sob 45 psi de H2 a 4O’C durante 20 horas. TLC (PE/EtOAc - 5:1) indicou conclusão. A suspensão fol filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EA (400 mL x 2), o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto em bruto do composto 32-A (80 g, em bruto) como uma goma incolor.
[00552] NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 4,20 - 4,13 (m,
1H), 3,33 -3,14 (m, 1H), 2,56 - 2,35 (m, 3H), 2,02 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Preparação do Composto 32-B [00553] Na (8,6 g, 0,375 mol, 1,0 eq) foi adicionado a MeOH (800 mL) em várias porções a 25°C e agitou-se até que o Na desaparecesse e depois foi adicionado o composto 32-A (80 g, 37,5 mmol), EVK (31,55
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 124/480
122/403 g, 0,375 mol, 1,0 eq) foi adicionado à solução anterior a 0 c gota a gota durante 5 minutos sob N2 atmosfera. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 18 horas. TLC (PE/EA = 5:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi extinta com NH4CI saturado (800 mL) e extraída com EA (800 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter 0 resíduo, 0 qual foi purificado por HPLC prep (base, (Phenomenex Gemini C18 250*21,2 mm*5um, água (10mM NH4HCO3)-ACN como fase móvel, de 53-83%, Taxa de Fluxo (ml/min): 25) para obter 0 composto 32-B (30 g, rendimento; 42%) como um sólido branco.
[00554] 'H NMR: (400 MHzs CLOROFÓRMIO-d) õ: 4,03 - 3,73 (m, 1H), 3,01 -2,59 (m, 3H), 2,55 - 2,36 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,22 (s, 3H).
Preparação do Composto 32~C [00555] Foi adicionado terc-butóxido de potássio (108 mL, 108 mmol, 1,0 eq) solução do composto 32~B (30 g, 108 mmol, 1,0 eq) em THF (anidro, 400 mL) gota a gota a 0-5°C. A solução castanha resultante foi agitada a 15°c durante 2 horas. Foi adicionado iodeto de metil (17,1 g, 108 mmol, 1,0 eq.) à solução a 0°c por meio de seringa. A suspensão amarela foi agitada a 10~15’c durante 18 horas. TLC (PE/EtOAc = 5:1) indicou conclusão. Sat. NH4CI (300 mL) foi adicionado, 0 solvente THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (300 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL x 2), salmoura (100 mL x 2), secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EtOAc = 30:1) para obter 0 composto 32-C (21 g, 66,7%) como um sólido branco.
[00556] ‘H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 5,64 - 5,42 (m, 1H), 4,40 -4,14 (m, 1H), 3,96 - 3,48 (m, 2H), 2,44 - 2,79 (m, 3H), 1,76
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 125/480
123/403 (br. s., 2H), 1,47 (s, 9H), 1,25 (s, 6H), 1,08 (s, 3H).
Preparação do Composto 32~D [00557] A uma suspensão amarela do composto 32-C (1,9 g, 6,48 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (50 mL) foi adicionada LDA (2 M em THF/heptano, 6,48 mL, 12,9 mmol, 2,0 eq.) gota a gota via seringa a 78°C. A suspensão amarela foi agitada a -78°C durante 1 h antes de ser adicionado TsCN (2,35 g, 12,9 mmol, 2,0 eq.) em THF anidro (10 mL) via seringa. A mistura amarela resultante foi agitada a 12°C durante mais 18 horas. TLC (EtOAc/PE = 3:1) indicou conclusão. A mistura de reação foi extinta com NH4CI saturada (50 mL). Após a separação, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, depois a camada aquosa foi extraída com EA (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro. Filtrado e concentrado para obter 0 composto 32-D (2,4 g, em bruto) como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
Preparação do Composto 32~E [00558] A uma solução amarela do composto 32-D (2,2 g impuro, 6,9 mmol, 1,0 eq.) em tolueno (20 mL) foi adicionado DDQ (1,57 g, 6,9 mmol, 1,2 eq.) numa porção. A mistura escura resultante foi aquecida a 120°C durante 2 horas. TLC (EtOAc/PE = 3:1) indicou conclusão. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EA/PE 10:1-5:1) para obter 0 composto 32-E (700 mg 36,2%) como um sólido amarelo.
[00559] NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,23 (s, 1H), 5,74 -5,55 (m, 1H), 4,50 - 4,21 (m, 1H), 4,06 - 3,57 (m, 2H), 2,74 - 2,53 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Preparação do Composto 32~F [00560] A uma solução do composto 32-E (200 mg, 0,63 mmol, 1,0 eq) em EA (5 mL) foi adicionado EA/HCI (5 mL) a 12°C. A mistura resultante foi agitada a 12°C durante 2 horas. TLC (PE/EA = 2:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente.
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 126/480
124/403
O solvente foi removido para obter o composto em bruto 32-F (220 mg, em bruto), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação dos compostos 32~Ent1 e 32~Ent2 [00561] A uma solução do composto 32-F (220 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq) e TEA (404 mg, 4,0 mmol, 4,0 eq), em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de acetil (117 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq) a 25°C por 1 h. A mistura resultante foi agitada a 12°C durante 10 horas. TLC (PE/EA = 2:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com NaHCCh (30 mL) e extraída com DCM (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um, água (0,05% HCI)-ACN como fase móvel, de 41-61%, Taxa de FLuxo (ml/min): 25)) para obter produto racêmico (100 mg, rendimento; 41%) como um sólido branco. Separação adicional por SFC (coluna: AD (250mm*30mm, 5um), condição: Base-EtOH) para obter enantiômero 32-Entl (19254-60-1, Rt = 6,937min, 20,1 mg) e 32-Ent2 (19254- 60-2, Rt = 7,718 min, 25,2 mg) ambos como sólido branco.
[00562] Dados para 32-Ent1 [00563] NMR: (400 MHz, METANOL-ck) δ: 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,78 (dt, J = 18,6, 3,0 Hz, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 0,6H), 4,06-3,90 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 0,5H), 3,03 (d, J = 12,9 Hz, 0,5H), 2,52 (d, J = 12,5 Hz, 0,6H), 2,17 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 - 1,39 (m, 3H), 1,34 (d, J = 1,6 Hz, 6H).
HPLC: (Pureza: 100,00%)
SFC: (ee: 100%)
LCMS: (M+H: 258,9)
Dados para 32-Ent2 [00564] NMR: (400 MHz, METANOL-d4) δ: 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,78 (dt, J = 18,6, 3,0 Hz, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,34-4,29 (m,
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125/403
0,6H), 4,06 - 3,90 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 0,5H), 3,03 (d, J - 12,9 Hz, 0,5H), 2,52 (d, J - 12,5 Hz, 0,6H), 2,17 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 - 1,39 (m, 3H), 1,34 (d, J = 1,6 Hz, 6H).
HPLC: (Pureza: 100,00%)
SFC: (ee: 99,85%)
LCMS: (M+H: 259,3)
Exemplo 22. Síntese dos Compostos 33~Ent1 e 33~Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0060
Figure BR112019013341A2_D0061
Figure BR112019013341A2_D0062
Compostos 33-Εηΐ1 e 33-Ent2
Preparação do Composto 33-Â
33-B ^raeem’(racêrnico)
Figure BR112019013341A2_D0063
33-C ^raeem’(racêmico)
Figure BR112019013341A2_D0064
[00565] A uma solução do composto 32-B (1,9 g, 6,8 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,2 g, 10%). A mistura foi desgaseificada com Hz durante 3 vezes e depois agitada a 10°C durante h sob atmosfera de Hz(15 psi). TLC (PE/EA - 3/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto 33-A (1,9 g, em bruto) como uma goma incolor. [00566] 'Ή NMR: (400 MHz, DMSO-d6) õ: 4,11 (br. s„ 1H), 3,85
3,52 (m, 2H), 2,76 - 2,54 (m, 2H), 2,37 - 2,09 (m, 3H), 1,61-1,46 (m, 2H), 1,40 (m, 9H), 1,29 - 1,15 (m, 2H), 1,06 - 0,80 (m, 6H).
Preparação do Composto 33-B [00567] A uma solução do composto 33-A (1,9 g, 6,75 mmol, 1,0 eq.) em THF (50 mL) foi adicionado LDA (7,3 g, 13,50 mmol, 2,0 eq, 2M) gota a gota a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 h. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, uma solução de TsCN (2,45 g, 13,50 mmol, 2,0 eq) em THF (10 mL) a ~78°C. A mistura foi agitada a 10°C durante 16 h. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que a reação estava
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 128/480
126/403 completa. A mistura reacional foi extinta com NH4CI aquosa (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter 0 composto 33-B (2,0 g, em bruto) sob a forma de um óleo amarelo.
[00568] Preparação do Composto 33-C [00569] Uma mistura de composto 33-B (2,0 g, 6,3 mmol, 1,0 eq.) e DDQ (2,8 g, 12,5 mmol, 2,0 eq.) em tolueno (30 mL) foi agitada a 120°C durante 1 h. TLC (PE/EA ··· 3/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado para obter 0 produto bruto. Foi purificado por coluna de cromatografia (PE/EA = 10/1) para obter 0 composto 33-C (440 mg, 22,0% de rendimento) como um sólido castanho.
[00570] NMR: (400 MHz, ACETONA-de) õ: 7,79 (s, 1H), 4,34 4,10 (m,2H), 2,83 (s, 1H), 2,68 (br. s., 1H), 2,57-2,42 (m, 1H), 1,91 (dt, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 13,8 Hz, 1H),
1,44 (s, 9H), 1,19 (s., 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Preparação do Composto 33~D [00571] A uma solução do composto 33-C (90 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) em EtOAc (1 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (5 mL). A mistura foi agitada a 20°C durante 1 h. TLC (PE/EtOAc ··· 3/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada para obter 0 composto 33-D (71 mg, em bruto) como um sólido amarelo.
Preparação dos Compostos 33-Entí e 33-Ent2 [00572] A uma solução de composto 33-D (71 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) e TEA (121 mg, 1,2 mmol, 4,0 eq.) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de acetil (28 mg, 0,35 mmol, 1,2 eq.) gota a gota. A mistura foi agitada a 10°C durante 30 min. A TLC (EtOAC) mostrou que a reação foi completa. A mistura foi purificada por meio de TLC prep (EtOAc) para obter produto racêmico (50 mg, 69,4% de rendimento) como um sólido branco. O produto racêmico foi separado por SFC (Fase móvel:
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COa/EtOH supercrítico; coluna: Chiralpak AD (250 mm*30 mm, 5um); comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 33-Ent1 (Rt = 3,911 min, 10,0 mg, 20,0% rendimento) como um sólido branco e enantlômero 33-Ent2 único (Rt - 4,554 min, 9,2 mg, 18,4% de rendimento) como um sólido amarelo claro. A configuração absoluta de cada enantiômero não foi estabelecida.
Dados para 33»Ent1
LCMS: (M+H: 247,1)
HPLC: (Pureza: 100,00%)
SFC: (ee: 98,22%) [00573] 1H NMR: (400 MHz, Acetona) õ: 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,73 ··· 4,61 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,58 - 2,45 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,52 -1,39 (m, 1H), 1,32-1,21 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 4H).
Dados para 33-Ent2:
LCMS: (M+H: 247,1)
HPLC: (Pureza: 100,00%)
SFC: (ee: 98,38%) [00574] 1H NMR: (400 MHz, Acetona) õ: 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
4,73 - 4,61 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2,85 (m,
3H), 2,58 - 2,45 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,52
-1,39 (m, 1H), 1,32-1,21 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 4H).
Exemplo 23. Síntese dos compostos 34~Ent1 e 34~Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0065
Composto 12-J (racêmíco)
TfO CF2
1) DIEA, THF
-
2) SFC-Sep
Figure BR112019013341A2_D0066
Compostos 34-Entt e 34-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0067
[00575] Uma mistura de composto 12-J (200 mg, 0,68 mmol, 1,0 eq.), trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoro-2,A3--etila (300 mg, 1,36 mmol,
2,0 eq) e DIPEA (260 mg, 2,04 mmol, 3,0 eq.) em THF (2 mL) foi agitada
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128/403 a 75°C por 2 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC prep (PE/EtOAc - 4/1) para obter o racemato (120 mg, 54,05% de rendimento) como um óleo amarelo. Foi separado por SFC (Fase móvel: COa/MeOH supercrítico; coluna: Chiralpak AD (250 mm*30 mm, 5um); comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 34-Ent1 como o primeiro enantiômero eluente (Rt - 2,426 min, 41,0 mg, 34,17% de rendimento) como um sólido esbranquiçado e 34Ent2 como o segundo enantiômero de eluição (Rt - 2,729 min, 41,0 mg, 34,17% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 34-Ent1:
HPLC: (Pureza: 95,98%)
LCMS: (M+H: 282,6)
SFC: (ee: 98,713%) [00576] NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,37 (s, 1H), 6,02 ··· 5,67 (m, 1H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,81 - 2,68 (m, 3H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 1,85
- 1,73 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Dados para 34»Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,067%)
LCMS: (M+H: 282,9)
SFC: (ee: 99,382%) [00577] NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,37 (s, 1H), 6,02 - 5,69 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,81 -2,68 (m, 3H), 2,33-2,21 (m, 2H), 1,83
- 1,74 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Exemplo 24. Síntese dos compostos 35~Ent1 e 35~Ent2
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Figure BR112019013341A2_D0068
ii) SFC-sep
Figure BR112019013341A2_D0069
12-J (racêmico) [00578] A uma solução do Composto 12-J (180 mg, racemato, 0,70 mmol, 1,0 eq) e TBD-1 (104 mg, 1,4 mmol, 2,0 eq) em tol (3 mL) foi adicionado formato de etila (218 mg, 2,79 mmol, 1,5 eq) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 18 horas. TLC (PE:EA 1:20) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi concentrada in vacuo para obter o resíduo, o qual foi purificado por TLC prep (PE/EA “· 1:20) para obter o produto (100 mg, rendimento; 58%) como um sólido branco. Separação adicional por SFC (coluna: AD (250 mm*30 mm, 5um), condição: BaseEtOH) obteve 35-Ent1 como o primeiro enantiômero de eluição (Rt 3,807, 4,061 min, 44,5 mg) e 35~Ent2 como o segundo enantiômero de eluição (Rt ··· 4,960 min, 46,3 mg) ambos como um sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 35»Ent1:
[00579] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,14 - 7,90 (m, 1H), 7,46 -
7.28 (m, 1H), 4,64-4,25 (m, 1H), 3,81 -3,24 (m, 1H), 3,12-2,95 (m, 1H), 2,44 - 2,59 (m, 1H), 1,93 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 1,20 - 1,15 (m, 6H), 1,04 (d, J = 2,2 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 96,32%)
SFC: (ee: 98,1%) LCMS: (M+H: 247,1)
Dados para 35-Ent2:
[00580] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,13 - 7,91 (m, 1H), 7,46 -
7.29 (m, 1H), 4,66-4,22 (m, 1H), 3,84-3,21 (m, 1H), 3,16-2,95 (m, 1H), 2,61 - 2,41 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,20
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-1,14 (m, 6H), 1,04 (d, J - 2,2 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,69%)
SFC: (ee: 99,6%)
LCMS: (M+H: 247,1)
Exemplo 25. Síntese dos compostos 3β-Εηΐ1 e 3β-Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0070
1) Cloreto de pivaloil, TEA
2) SFC-Sep
Figure BR112019013341A2_D0071
Compostos 36-Ent1 e 36-Errt2 [00581] A uma solução do composto 32-F (120 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq) e TEA (190 mg, 1,88 mmol, 4,0 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de pivaloil (115 mg, 0,94 mmol, 2,0 eq) gota a gota. A mistura foi agitada a 15°C durante 1 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC preparativa (PE/EtOAc · 2/1) para obter o racemato (70 mg, 50,0% de rendimento) como um sólido branco. Foi separado por SFC (fase móvel: COa/EtOH supercrítico; Coluna: Chiralpak (S, S) Whelk-01 250 x 30 mm Dl, 10um) para obter 36-Ent1 (Rt - 5,004 min, 26,0 mg, 37,14% de rendimento) como um sólido branco e 36~Ent2 (Rt = 3,903 min, 20,1 mg, 28,71% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 36~Ent1:
HPLC: (Pureza: 100,0%)
MS: M+H: 301,1904)
SFC: (ee: 99,074%) [00582] ‘H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,35 (s, 1H), 5,68 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 2,63 - 2,59 (m, 1H),
1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, sH), 1,34 (s, 9H).
Dados para 36-Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,52%)
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131/403
MS: (M+H: 301,1892)
SFC: (ee: 100%) [00583] NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,35 (s, 1H), 5,68 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 2,63 - 2,59 (m, 1H),
1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, sH), 1,34 (s, 9H).
Exemplo 26. Síntese dos Compostos 37-Ent1 e 37-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0072
12-J (raeemle(racêmico)
Compostos 37-Ent1 e 37-Ent2 [00584] Uma mistura de composto 12-J (200 mg, 0,79 mmol, 1,0 eq.), 4-cloropirimidina (178 mg, 1,58 mmol, 2,0 eq) e DIPEA (1 g, 7,9 mmol, 10,0 eq.) Em THF (10 mL) foi aquecido a refluxo durante 5 h. LCMS mostrou que o produto alvo foi obtido. A mistura foi purificada por P-TLC (EA/MeOH -9:1) para obter o produto final (100 mg, 42,9%). Foi separado por SFC (fase móvel: CCh/EtOH supercrítico; coluna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 37-Ent1 (-40 mg, Rt = 4,609 min) e 37- Ent2 (-30 mg, Rt 5,561 min). Os compostos foram adicionalmente purificados por HPLC preparativa (fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água, Fase móvel B: acetonitrila; Coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um, comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 37~ Ent1 ( 9,2 mg, 7,8% de rendimento) como um sólido branco e 37-Ent2 (11,1 mg, 9,5% de rendimento) como uma goma incolor.
Dados para 37-Ent1:
[00585] = H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,60 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,03- 1,98 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100,0%)
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132/403
MS: (M+H: 297,1)
SFC: (ee: 97,9%)
Dados para 37~Ent2:
[00586] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,57 (d, J - 6,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,03- 1,98 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100,0%)
SFC: (ee: 99,06%)
MS: (M+H: 297,2)
Exemplo 27. Síntese do Composto 38-Ent1 e 38-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0073
Compostos 38-Ent1 e 38-Ent2 [00587] A uma solução do composto 32-F (120 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq) e TEA (190 mg, 1,88 mmol, 4,0 eq) em THF (5 mL) foi adicionado 2cloropirimidina (107,1 mg, 0,94 mmol, 2,0 eq) gota a gota. A mistura foi agitada a 75°C durante 2 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi purificada por TLC preparativa (PE/EtOAc = 2/1) para obter o racemato (50 mg, 36,0% de rendimento) como um sólido branco. Foi separado por SFC (Coluna: OJ 250x30 mm ID, 5um, Fase móvel: A: COzSupercrítico, Β: ETOH, A:B -70:30 a 60 ml/min, Temp da coluna: 38°C, Pressão do bocal: 100 Bar, Temp, do Bocal: 60°C, Temperatura do evaporador: 20°C, Temp, do Trimmer: 25°C, Comprimento de onda: 220 nm) para obter38-Ent1 (8 mg, Ta = 3,580 min) e 38-Ent2 (4,8 mg, Ta - 4,535 min) ambos como sólido branco.
[00588] Os dois isômeros sâo ainda purificados por HPLC preparativa (Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um água (HCI, 0,05%)-ACN como fase móvel, de 26-46%, Taxa de fluxo (ml/min): 25) para obter 38»Ent1 (4,8 mg) e 38-Ent2(2,6 mg) ambos como sólido
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133/403 branco.
Dados para 38-Ent1:
HPLC: (Pureza: 98,77%)
LCMS: (M+H: 295,1)
SFC: (ee: 99,01%) [00589] 'H NMR: (400 MHzs MeOD) õ: 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,93 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 18,4, 2,7 Hz, 1H),4,02 (dd, J = 18,4,3,52 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Dados para 38»Ent2:
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H: 295,1)
SFC: (ee: 99,48%) [00590] 1H NMR: (400 MHz, MeOD) õ: 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,93 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 18,4, 2,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 18,4, 3,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Exemplo 28. Síntese do Composto 39-Ent1
Figure BR112019013341A2_D0074
12S-gnS1 39-A-Êntt MMM-rrtl Sã-C-Entt
Figure BR112019013341A2_D0075
39-EEnM Composto 39-Ent1
Preparação do Composto 39~Ã Ent1 [00591] A uma solução do composto 12~G Ent1 (10 g, 0,034 mol, 1,0 eq) em formato de etila (50,3 g, 0,68 mol, 20,0 eq) foi adicionado NaOMe/MeOH (21 mL, 116 mmol, 3,4 eq, 5,4 M em MeOH) a 0-5°C. A mistura foi agitada a 28°C sob N2 atmosfera durante 18 horas. LCMS mostrou que o composto 12-G Ent1 foi consumido completamente. A mistura reacional foi extinta com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura
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134/403 (50 mL x 1), seca sobre NaaSCrianldro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 39-A Ent1 em bruto (18,0 g) como um sólido amarelo pálido, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
[00592] LCMS: (M-56: 268,4)
Preparação do Composto 39~B Ent1 [00593] A uma solução do composto 39-A Ent1 (18 g, 58 mmol, 1,0 eq) em 20 mL de EtOH/HaO (V =5:1) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (5,12 g, 70 mmol, 1,0 eq) a 28°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 55°C durante 18 h. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que o composto 39-A Ent1 foi consumido completamente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida até cerca de 10 mL, diluída com água (100 mL), pH ajustado a 8 por adição de NaHCOs, aquoso saturado e extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL x 2), seca sobre NaaSCrianidro, filtrada e concentrada para obter o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EA = 15:1-5:1) para fornecer o composto 39-B Ent1 (4,2 g) como óleo incolor.
Preparação do Composto 3B-C Ent1 [00594] Uma mistura do composto 3B-B Ent1 (500 mg, 0,63 mmol, 1,0 eq) em HCI/EA (10 mL) foi agitada a 28°C durante 3 horas. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. O solvente foi removido para obter o composto em bruto 39-C Ent1 (600 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação do Composto 3B~D Ent1 [00595] Uma solução do composto 39-C Ent1 (600 mg, em bruto), oxetan-3-ona (1,96 mg, 27,2 mmol) e TEA (1,09 g, 0,72 mmol) em THF (10 mL) foi agitada a 28°C durante 30 min e depois NaBH (ΟΑφ (2,3 g, 10,8 mmol) foi adicionado. A solução da mistura foi agitada a 28°C
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135/403 durante mais 18 horas. LCMS mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A solução reacional foi vertida em água (50 mL) e extraída com EA (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter 39~D ΕηΐΊ em bruto (400 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
[00596] LCMS: (M+H: 277,1)
Preparação do Composto 39~E Ent1:
[00597] A uma solução do composto 39-D Ent1 (400 mg, bruto) em MeOH (3 mL) foi adicionado MeONa/MeOH (3,61 mL, 7,22 mmol, 2 M) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 18 horas. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi acidificada com HCI (1 M) para pH = 7-9 e concentrada para remover o MeOH. Em seguida, a mistura foi diluída em água (15 mL) e extraída com EA (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter 39~E Ent1 em bruto (308 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
Preparação do Composto 3B-Ent1 [00598] A uma solução amarela do composto 39~E Ent1 (308 mg, 1,11 mmol, 1,0 eq.) em tolueno (10 mL) foi adicionado DDQ (252 mg, 1,11 mmol, 1,0 eq.) numa porção. A mistura foi aquecida a 85°C durante 2 horas. TLC (PE/EA = 2:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos compietamente. O produto em bruto foi purificado por TLC prep (EA/PE = 3:1-2:1-1:1) para obter o produto (100 mg), para o qual foi mais separação por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5um), condição: Neu-MeOH) para obter o composto 39-Ent1 (Rt 3,603 min, 52,6 mg) como um óleo incolor.
Dados para 39-Ent1:
HPLC: (Pureza: 99,49%)
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136/403
MS: (M+H: 275,16)
SFC: (ee: 100%) [00599] 'H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,29 (s, 1H), 4,65 - 4,46 (m, 4H), 3,42 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 2,84 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 1,4, 10,4 Hz, 1H), 1,82- 1,69 (m, 3H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
Exemplo 29. Síntese do Composto 39~Ent2 r~o
DDQ
AA
38-Ení2 /O
NC.
[00600] A uma solução amarela do composto 39-E Ent2 (110 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq., preparado de um modo análogo ao descrito para 39-E Ent1, descrito anteriormente, exceto que o material de partida 12~ G Ent2) em tolueno (2 mL) foi adicionado DDQ (90,5 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq.) numa porção. A mistura foi aquecida a 80°C durante 2 horas. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (EA/PE = 3:1-2:1) para obter o composto (30 mg). Separação adicional por SFC (coluna: AD (250 mm*30 mm, 5um), condição: Neu-MeOH) para obter 39-Ent2 (Rt = 3,847 min, 14,4 mg) como óleo incolor.
Dados para 39-Ent2:
HPLC: (Pureza: 99,67%)
MS: (M+H: 275,1)
SFC: (ee: 99,62%) [00601] 'H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,37 (s, 1H), 4,67 - 4,51 (m, 4H), 3,51 - 3,45 (m, 1H), 2,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 10,2, 1,2 Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 3H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
Exemplo 30. Síntese dos compostos 4B-Ent1 e 40-Ent2
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137/403
Figure BR112019013341A2_D0076
NaOMe
-----------**
Figure BR112019013341A2_D0077
Figure BR112019013341A2_D0078
Figure BR112019013341A2_D0079
Compostos 46-Errti e 46-Errt2
Preparação do Composto 46-B [00602] A uma solução do composto 46-A (3(benzilamino)propanoato de etila, 20 g, 96,6 mol, 1,0 eq) e TEA (11,7 g, 115,9 mol, 1,2 eq) em DCM (200 mL) adicionou-se cloreto de 2fenilacetH (14,9 g, 96,6 mol, 3 eq) gota a gota. A mistura foi agitada a 28°C durante 18 horas. A TLC (PE: EA ··· 1: 1) mostrou que ainda havia pouco material de partida (Rf = 0,2) e uma nova mancha foi detectada (Rí = 0,8). A mistura foi vertida em NaHCOs saturado (50 mL) e extraído com DCM (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com PE: EA = 50:1--5:1) e purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (eluindo com PE) para obter o composto 46-B (27 g, 80%) como um óleo incolor.
[00603] = H NMR (400 MHzs CLOROFÓRMIO~d) õ: 7,36 - 7,25 (m,
8H), 7,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,65 - 4,47 (m, 3H), 4,19 - 4,10 (m, 4H),
3,84 (s, 1H), 2,02 (s, 2H), 1,22 - 1,19 (m, 3H).
Preparação do Composto 46-C [00604] A uma solução do composto 46~B (18 g, 55,6 mol, 1,0 eq) em THF (100 mL)foi adicionado NaH (2,8 g, 71,9 mol, 1,3 eq) em várias porções a 0°C. A mistura foi agitada a refluxo durante 18 horas. TLC (PE: EA “· 1:1) mostrou que o material de partida foi consumido
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138/403 completamente. A mistura foi vertida em NH4CI (50 mL) e extraído com EA (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre NaaSCU, filtrada e concentrada para obter 0 resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com PE: EA = 30:1-5:1) e purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (eluindo com PE) para obter 0 composto 46-C (6 g, 25%) como um sólido branco.
Preparação do Composto 48-D [00605] A uma solução do composto 46-C (2 g, 7,16 mol, 1,0 eq) e TEA (2 g, 7,16 mol, 1,0 eq) em MeCN (100 mL) foi adicionado EVK(818 mg, 8,6 mol, 1,2 eq) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a refluxo durante 18 horas. TLC (PE: EA - 8:1) mostrou que 0 material de partida foi consumido completamente. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EA (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre NazSCU, filtrada e concentrada para obter 0 composto 46-D (2,8 g, em bruto), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. Preparação do Composto 48~E [00606] A uma solução do composto 46-D (2,8 g, 7,7 mol, 1,0 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado MeONa/MeOH (3,85 mL, 7,7 mol, 2 M, 1,2 eq) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a refluxo durante 18 horas. TLC (PE: EA = 8:1) mostrou que 0 material de partida foi consumido completamente. A mistura foi vertida em NH4CI saturado (50 mL) e extraída com EA (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre NazSCU, filtrada e concentrada para obter 0 resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com PE: EA 30:1-5:1) e purificado adicionalmente por cromatografia em coluna (eluindo com PE) para obter 0 composto 46-E (1,1 g, 60%) como um sólido branco. [00607] NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,34 - 7,24 (m, 8H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 4,62 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,71 - 2,56 (m, 3H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,36 (J = 16,8, 3,6 Hz, 1H), 2,15-2,05 (m, 1 H),1,88 (s, 3H).
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139/403
Preparação do Composto 46-F [00608] As reações foram definidas em dois lotes em paralelo.
[00609] Uma mistura de composto 46~E (1,1 g, 3,17 mol, 1,0 eq.) e Pd/C (200 mg) em etanol (20 mL) foi agitada sob 15 psi de Ha a 27°C durante 18 horas. TLC (ΡΕ/EtOAc ™ 2:1) indicou conclusão. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EA (200 mL x2), o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto em bruto do composto 46~F (900 mg, em bruto), para o qual foi purificado por Prep-HPLC para obter o composto 46-F (300 mg, 27,3%) como um sólido branco.
[00610] NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,78 - 7,65 (m, 2H), 7,37 - 7,21 (m, 6H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 4,47 - 4,43 (m, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Preparação do Composto 46~G [00611] A uma solução do composto 46-F (140 mg, 0,4 mmol, 1,0 eq) em formato de etila (2 mL) foi adicionado NaOMe (0,25 mL, 1,36 mmol, 3,4 eq, 5,4 M em MeOH) a 0-5°C. A mistura foi agitada a 23°C sob atmosfera de Na durante 1 hora e transformado em suspensão. LCMS (19207-12-1 A) mostrou a conclusão da reação. A mistura reacional foi diluída com tolueno (10 mL), extinta com HCI aquoso (1 M) até pH ™ 7 e extraída com EtOAc (25 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre NaaSOdanidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 46-G em bruto (130 mg, em bruto) como uma goma amarela, que foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem purificação. [00612] MS: (M+H 376,6)
Preparação do Composto 46-H [00613] A uma solução do composto 46-G (130 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) em EtOH/HzO (V-10:1, 3 mL) foi adicionado cloridrato de hídroxilamina (24,2 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq). A mistura foi agitada a 50°C
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140/403 durante 18 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o resíduo, que foi diluído com água (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 46» H (105 mg, em bruto) como uma goma amarela, que foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00614] MS: (M+H 373,3)
Preparação do Composto 46»/ [00615] A uma solução do composto 46-H (105 mg, 0,28 mmol, 1,0 eq) em MeOH (2 mL)foi adicionado NaOMe/MeOH (0,56 mL, 1,12 mmoi, 4,0 eq, 2 Μ). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 18 horas. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que a reação foi completada. A mistura foi acidificada com HCI (1 M) para fazer pH = 7-9, a qual foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto 464 (110 mg, em bruto), que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Preparação dos Compostos 46~Ent1 e 46~Ent2 [00616] A uma solução do composto 464 (110 mg, 0,48 mmol, 1 eq) em tolueno (3 mL) foi adicionado DDQ (109,9 mg, 0,48 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas e transformada numa suspensão. A mistura foi concentrada in vacuo para obter o resíduo, que foi purificado por Pré-HPLC (PE/EA = 3:1) para obter produto racêmico (45 mg).
[00617] Separação adicional por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 um), condição: Neu-MeOH) para obter o enantiômero 46-Ent1 (Rt = 3,670 min, 15,4 mg) e 46~Ent2 (Rt = 6,337 min, 21,4 mg), ambos como óleos.
Dados para 46-Ent1
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141/403 [00618] 1H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,46 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 8H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,55 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,57 - 3,37 (m, 2H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 1,80 - 1,77 (m, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,08 (br d, J - 6,3 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 94,06%)
SFC: (ee: 100%)
MS: (M+H: 371,1)
Dados para 46-Ent2 [00619] 'H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,46 (s, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 8H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 4,89 - 4,80 (m, 1H), 4,55 (d, J 14,1 Hz, 1H), 3,57 - 3,38 (m, 2H), 2,42 - 2,31 (m, 2H), 1,80 - 1,77 (m, 1H), 1,65 - 1,57 (m, 1H), 1,08 (br d, J - 6,3 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 98,14%)
SFC: (ee: 100%)
LCMS: (M+H: 371,1)
Exemplo 31. Síntese do Composto 47~Ent1
Figure BR112019013341A2_D0080
Figure BR112019013341A2_D0081
47-A Ent1 47-B Entt
Figure BR112019013341A2_D0082
Preparação do Composto 47-Â Εηΐ1 [00620] O material de partida 39~B~Ent1 (600 mg) foi recrista I izado (20 mL, PE/EtOAc - 10/1) a partir do composto bruto 38-B-Entl (2 g, valor ee = -87%).
[00621] A uma solução do composto 39~B~Ent1 (600 mg, 1,8 mmol, 1,0) em MeOH (3 mL) foi adicionado MeONa/MeOH (3,75 mL, 7,5 mmol, 2M) a 27°C. A mistura reacional foi agitada a 27°C durante 18 horas.
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142/403
TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi acidificada com HCI (1 M) para fazer pH = 7~9 e concentrada para remover o MeOH. A mistura foi diluída em água (50 mL) e extraída com EA (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter 47-A Ent1 em bruto (620 mg) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
Preparação do Composto 47-B Ent1 [00622] A uma solução amarela do composto 47-A Ent1 (620 mg, 2,32 mmol, 1,0 eq.) em tolueno (3 mL) foi adicionado DDQ (527 mg, 2,32 mmol, 1,0 eq.) numa porção. A mistura da reação foi aquecida em refluxo por 2 horas. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. O produto em bruto foi purificado por TLC prep (EA/PE “· 20:1-5:1) para obter o composto 47B Ent1 (320 mg) como um sólido branco.
[00623] 'Ή NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,42 (s, 1H), 4,54 -3,83 (m, 2H), 2,82-2,46 (m, 2H), 1,81 (dd, J = 2,7, 12,3 Hz, 1H), 1,74 -1,61 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (d, J = 3,3 Hz, 6H), 1,08 (s, 3H). Preparação do Composto 47-C Ent1 [00624] A uma solução do composto 47-B Ent1 (150 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq) em EA (15 mL) foi adicionado HCI/EA (3 mL) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 2 horas. TLC (PE/EA = 2:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. O solvente foi removido para obter o composto em bruto 47-C Ent1 (130 mg, em bruto) como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
Preparação do Composto 47-Ent1 [00625] A uma solução do composto 47-C Ent1 (130 mg, 0,59 mmol) e TEA (95,2 mg, 0,94 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado 1-bromo-2
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143/403 fluoroetano (118 mg, 0,94 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 110°C durante 1 h. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi purificada por TLC preparativa (PE/EtOAc ··· 2/1) para obter 47-Ent1 (Ta = 2,694 mins, 39,8 mg) como um óleo incolor. Dados para 47-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,83%)
LCMS: (M+H: 265,1)
SFC: (ee: 96,3%) [00626] 'H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,37 (s, 1H), 4,67 - 4,38 (m, 2H), 3,08 (br d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,84 - 2,59 (m, 3H), 2,24 2,03 (m, 2H), 1,65 (br d, J = 10,6Hz, 2H), 1,56 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,34 (brs, 3H), 1,18 (brs, 3H) 1,08 (brs, 3H).
Exemplo 32. Síntese dos Compostos 48-Ent1 e 48-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0083
32-E (racêmico) 32-E Enti 32-E Eht2
Figure BR112019013341A2_D0084
Figure BR112019013341A2_D0085
Preparação dos compostos 32-E Entt e Ent2 [00627] O composto racêmico 32-E (3,0 g, 9,5 mmol, 1 eq) foi separado por SFC (fase móvel: Neutro supercrítico: CO2/ EtOH; Coluna:
150 mm x 4,6 mm, 3 um; Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 32-E Ent1 (Rt = 3,781 min, 830 mg, 27,7% de rendimento)
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144/403 como um sólido branco e 32-E Ent2 (Rt 5,448 min, 680 mg, 22,7% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta de cada enantiômero representada no esquema acima foi atribuída arbitrariamente e nâo foi determinada.
Dados para 32-E Ent1:
HPLC: (Pureza: 85,25%)
SFC: (ee: 100%) [00628] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,31 (s, 1H), 5,75 - 5,58 (m, 1H), 4,52-4,23 (m, 1H), 4,16 - 3,90 (m, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 1H), 2,78
- 2,56 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Dados para 32-E-Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,62%)
SFC: (ee: 100%) [00629] NMR: (400 MHz, CD3CN) δ: 7,31 (s, 1H), 5,75 - 5,58 (m, 1H), 4,52-4,23 (m, 1H), 4,16 - 3,90 (m, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 1H), 2,78
- 2,56 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Preparação do Composto 32-F Εηΐ1 [00630] A uma solução do composto 32-E Ent1 (830 mg, 2,6 mmol, 1,0 eq) em EtOAc (10 mL) foi adicionado HCI/EA (1,4 mL) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 3 horas. TLC (PE/EA - 3:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. O solvente foi removido para obter o composto em bruto 32-F Ent1 (650 mg, em bruto), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação do Composto 48 ΕηΐΊ [00631] A uma solução do composto 32-F Ent1 (250 mg, 0,99 mmol, 1,0 eq) e (CH2O)n (148,5 mg, 4,95 mmol, 5,0 eq) em HCOOH (4 mL) foi agitada a 90 “cdurante 2 h. A TLC mostrou que o material de partida foi consumido e uma nova mancha foi detectada (Rf 0,5). A mistura reacional foi vertida em NaHCCh saturada para manter o pH = 7 e
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145/403 extraído com EtOAc (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o resíduo, o qual foi purificado por TLC preparativa (EtOAc) para obter o 19203-84-1 (150 mg, em bruto) e ainda purificado por preparação de HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um; Fase móvel: desde 0% a 14% de água (0,05% de HCI)-ACN;) para obter 48-Ent1 (60 mg, 26,4% de rendimento) como um sólido branco. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 48~Ent1
HPLC: (Pureza: 99,41%)
MS: (M+H: 231,1424)
SFC Quiral: (ee: 79,952%) [00632] NMR: (400 MHz, D2O) õ: 7,68 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,10 -3,97 (m, 1H), 3,69-3,50 (m, 2H), 3,15 (br d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,34 (br d, J = 8,6 Hz, 6H).
[00633] O composto 48-Ent2 pode ser feito de uma maneira análoga àquela descrita para 48~Ent1, começando com 32-E Ent2.
Dados para 48-Ent2
HPLC: (Pureza: 96,64%)
MS: (M + H: 231,14)
SFC quiral: (ee 95,37%) [00634] NMR: (400 MHz, D2O) õ: 7,68 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,09 -3,98 (m, 1H), 3,71 -3,50 (m, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,01 - 2,95 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,34 (br d, J-8,4 Hz, 6H).
Exemplo 33. Síntese do Composto 49~Ent1
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146/403
Figure BR112019013341A2_D0086
Figure BR112019013341A2_D0087
4S-E EtsH 4S-F Esrtl
Figure BR112019013341A2_D0088
Preparação do Composto 49~A [00635] A reação foi ajustada em dois lotes em paralelo e o processamento foi combinado.
[00636] A uma solução agitada de LDA (2 M em THF, 600 mL, 1,2 mol, 1,2 eq) em THF (200 mL) foi adicionada uma solução de tetra-hidro4H-plran-4-ona (100 g, 1,0 mol, 1,0 eq) e HMPA (175 mL) em THF (600 mL) gota a gota a -70°C sob N2, e a mistura reaclonal foi agitada a -70°C durante 1 h. Em seguida, foi adicionado iodeto de metil (695,44 g, 4,9 mol, 4,9 eq) em THF (200 mL) à mistura reacional anterior a -70°C e a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 16 h. TLC (PE/EA - 4:1) mostrou que o material de partida permaneceu com a mancha desejada detectada. A mistura reacional foi extinta por solução saturada de cloreto de amônio (50 mL). EtOAc (100 mL) eH2O (200 mL) foram adicionados. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL x10). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada para obter um produto em bruto, que foi purificado em conjunto com o lote 19225-129-1 por cromatografia em coluna (PE/EA - 50:1 a 20: 1) para obter o composto 49~A como óleo incolor (10 g, puro) e 56 g do composto bruto 49-A.
[00637] NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 4,22 - 4,11 (m, 2H), 3,69 3,67 (m, 1H), 3,29 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,66 - 2,62 (m, 2H), 2,38-2,35 (m, 1H), 0,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H).
Preparação do Composto 49~B [00638] A uma solução do composto 49-A (10 g, 87,7 mmol, 1,0 eq)
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147/403 em PhMe (150 mL) foi adicionado (R)-1~feniletan-1 -amina (10,6 g, 87,7 mmol, 1,0 eq) e TsOH (151 mg, 0,88 mmol, 0,01 eq) a 25°C. A mistura reacional foi agitada a 140°C com um aparelho de Dean-Stark durante 5 h. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo. Adicionou-se PhMe (20 mL), o sólido formado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto em bruto 49-B, que foi utilizado para a etapa seguinte diretamente.
Preparação do Composto 49-C Ent1 [00639] Uma mistura de composto 49-B (20,5 g, 94,5 mmol, 1,0 eq) e etilvinilcetona (15,9 g, 189 mmol, 2,0 eq.) em 150 mL de THF anidro foi agitada a 25°C durante 3 dias. Em seguida, foi adicionada uma solução de ácido aético aquoso a 20% (20 mL) a uma temperatura inferior a 20°C e a mistura foi agitada a 25°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se HCI 1 N (80 mL) ao óleo residual, seguido de EtOAc (80 mL). TLC (PE/EA = 4:1) mostrou que uma nova mancha foi detectada. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidro. Filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EA 40:2-10:1) para fornecer o composto 4B-C Ent1 (12 g, bruto) como óleo amarelo, que foi usado para a próxima etapa.
Preparação do Composto 49-D Ent1 [00640] A uma solução do composto 49-C Ent1 (2,5 g, 12,6 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (18,9 mL) foi adicionado MeONa (2M, 18,9 mL, 37,8 mmol, 3,0 eq.) A 0°C e a mistura reacional foi aquecida a 55°C durante 16 h. TLC (PE/EA = 4: 1) mostrou que o composto 49-C Ent1 foi consumido completamente. O solvente foi removido in vácuo para obter um resíduo. EtOAc (30 mL) e H2O (20 mL) foram adicionados e as duas
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148/403 fases foram separadas. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro. Filtrado e concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EA = 20:1 ~ 4:1) para fornecer o composto 49-D Ent1 (1,7 g, 74,9%) como um óleo amarelo.
[00641] 'H- NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 4,16-4,13 (m, 1H), 3,59 (d,
J = 11,2 Hz, 1H), 3,42 -3,35 (m, 1H), 3,13 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,522,45 (m, 4H), 1,76 (s, 3H), 1,60 - 1,56 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Preparação do Composto 4S-E Ent1 [00642] A uma solução do composto 49-D Ent1 (1,7 g, 9,4 mmol, 1,0 eq.) em THF (40 mL) foi adicionado t-BuOK (1 M em THF, 14,1 mL, 14,1 mmol, 1,5 eq.) gota a gota a 0°C sob N2, e a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 1 h. Depois Mel (2,0 g, 14,1 mmol, 1,5 eq.) em THF (10 mL) foi adicionado mistura reacional acima a 0°C. Após adição, a mistura reacional foi agitada a 25°C durante mais 1 h. TLC (PE: EA = 4: 1) mostrou que o material de partida foi consumido. Foi adicionado NH4CI saturado (5 mL) para extinguir a reação, seguido por EtOAc (10 mL) e H2O (10 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para obter um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE: EA - 20:1 a 5: 1) para obter 0 composto 49-E Ent1 como óleo amarelo (1,1 g 60,1%).
[00643] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 5.55 (s, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
Preparação do Composto 49-F Ent1 [00644] A uma solução do composto 49-E Ent1 (350 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq.) em THF (8 mL) foi adicionado LDA (1,08 mL, 2,16 mmol, 1,2 eq.) a -78°C sob N2. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1 h. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, TsCN (391 mg, 2,16 mmol, 1,2
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149/403 eq.) em THF (2 mL) à mistura reacional anterior a -78°C e a mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 1,5 h. TLC (PE:EA = 4: 1) mostrou que o material de partida foi consumido. Foi adicionado NH4CI (5 mL) saturado para extinguir a reação, seguido por H2O (5 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre NaaSCh, filtrada, concentrada para obter um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 20:1 a 4:1) para obter um produto bruto composto 49-F Ent1 (0,2 g, 50,6%), que foi utilizado para a próxima etapa.
Preparação do Composto 49~Ent1 [00645] Uma mistura reacional do composto 49-F Ent1 (200 mg, 0,91 mmol, 1,0 eq.) e DDQ (247 mg, 1,09 mol, 1,2 eq.) em PhMe (10 mL) foi agitada sob refluxo durante 1,5 h. A TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que 0 material de partida foi consumido com novo ponto detectado. O solvente foi concentrado para obter um produto em bruto, que foi purificado em conjunto com 0 lote 19225-144-1 por TLC prep (PE/EA = 2:1) para dar 49-Ent1 (157,6 mg, 79,6%) como um sólido branco. O excesso enantiomérico não foi definitivamente determinado.
[00646] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,20 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,37 (t, J = 17,2, 2,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 10,4Hz, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
HPLC: (95,16%)
MS: (M+H: 218,1)
Exemplo 34. Síntese do Composto 50~Ent1
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Figure BR112019013341A2_D0089
49-E-End
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Figure BR112019013341A2_D0091
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Preparação do Composto 50-Ã-Ent1 [00647] A uma solução do composto 49-E-Ent1 (1,5 g, 7,73 mmol, 1,0 eq.) em THF (30 mL) foi adicionado LiAlFL (0,35 g, 9,27 mmol, 1,2 eq.) a 0°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 h. TLC (PE/EA = 4/1) mostrou que a reação estava completa. A reação foi extinta com H2O (0,35 mL) lentamente a 0°C, depois, NaOH aquosa (15%, 0,35 mL) e H2O (1,05 mL) foram adicionados. A mistura foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto em bruto 50-A~Ent1 (1,46 g, 96,6% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação como sólido branco.
[00648] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 5,49 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,44 (d, J = 10,4, 1H), 3,12 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,88- 1,69 (m, 2H), 1,371,36 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,27 - 1,20 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). Preparação do Composto 50~B~Ent1 [00649] A uma solução do composto 50-A-Ent1 (1,46 g, 7,45 mmol, 1,0 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 0,3 g, 20% p/p) sob N2, a solução foi desgaseificado e purgado com H2 durante 3 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 Psi) a 50°C durante 16 h. A TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto em bruto 50~Β~Εηΐ1 (1,3 g, 89% de rendimento) como óleo que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
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Preparação do Composto 50-C-Ent1 [00650] A uma mistura de Composto 50-B-Ent1 (1,3 g, 6,56 mmol, 1,0 eq.) em DCM (20 mL) foi adicionado DMP (3,3 g, 7,87 mmol, 1,2 eq.), a mistura foi agitada a 12°C durante 3 h. A TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com NaHCOs (20 mL), a camada orgânica combinada foi concentrada para obter o produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE:EA -20:1 a 5:1) para obter o composto 50-C-Ent1 (1,2 g 93,7%) como óleo.
Preparação do Composto 50-D-Entl [00651] A uma solução do composto 50-C-Entl (1,2 g, 6,12 mmol, 1,0 eq) em THF (15 mL) foi adicionado LDA (2 M em hexano, 6,12 mL, 12,24 mmol, 2,0 eq) a ~78°C, a mistura foi agitada a esta temperatura durante 1,5 h, depois foi adicionado TsCN (2,2 g, 12,24 mmol, 2,0 eq.) em THF (5 mL), a mistura foi agitada 12°C durante 16 h. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi extinta com NH4CI saturada (30 mL) e extraída com EA (10 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaaSCh, filtradas e 0 filtrado foi concentrado para obter 0 produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE:EA = 20:1 a 10:1) para obter 0 composto 50-D-Ent! (0,6 g, 44,4%) como um sólido.
Preparação do Composto 5õ-Ent1 [00652] A uma solução do composto 50-D-Entl (300 mg, 1,35 mmol, 1,0 eq.) em tolueno (50 mL) foi adicionado DDQ (0,6 g, 2,7 mmol, 2,0 eq), a mistura foi agitada a 50°C para 16 h. A TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada In vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 15/1) para obter 0 produto que foi ainda purificado por HPLC preparativa (fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água, fase móvel B: acetonitrila; Coluna: Agela ASB 150*25 mm*5um, comprimento de onda de detecção:
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220 nm) para obter o composto 50-Ent1 (38 mg, 12,7% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Obteve-se um único isômero do produto. Os estudos de 2-D NMR NOESY foram inconclusivos na determinação da estereoquímica relativa da fusão de anel neste produto.
[00653] HPLC: (Pureza: 100%).
[00654] LCMS: (M+H: 220,1).
[00655] 1H NMR: (400 MHzs CDCh) õ: 7,33 (s, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,75 (d, J = 11,6Hz, 1H), 3,36-3,35 (m, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,84 - 1,83 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,34 - 1,33 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
Exemplo 35. Síntese do Composto 51-Ent1 e 51-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0093
-A
LiHMDS, Mel
60“C to RT
Figure BR112019013341A2_D0094
Figure BR112019013341A2_D0095
Tolueno Dean-Síark
Refluxo 4h
Figure BR112019013341A2_D0096
Figure BR112019013341A2_D0097
51-D-Ení2
NaOMe
MeOH,
C 5h
Figure BR112019013341A2_D0098
Figure BR112019013341A2_D0099
[00656] Nota estereoquímica para os compostos 51 -53: A síntese do composto intermediário 51 -E descrito abaixo foi adaptada de Jabin, I.;
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Revial, G.; Melloul, K.; Pfau, M. Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 1101. O ee do composto 51 -E obtido por Jabin et ai. foi relatado como sendo de -70% e não foi confirmado.
Preparação do composto 51-B [00657] A reação foi ajustada em dois lotes em paralelo e o processamento foi combinado.
[00658] A uma solução agitada de 1 M de hexametildisilazida de lítlo em THF (1,056 L, 1,056 mol, 1,03 eq) a -60°C foi adicionado lentamente o composto 51 -A (160 g, 1,026 mol, 1 eq) em DMF (600 mL) usando um funil de adição e mantendo a temperatura abaixo de -60°C. A mistura reacional foi deixada a agitar abaixo de ~60°C durante 1,5 h, e depois tratada com iodeto de metil (142 g, 1,00 mol, 0,99 eq) gota a gota. Aquecido à temperatura ambiente e agitado por 20 h. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que um pequeno composto 51 ~A permaneceu. A mistura reacional foi extinta pela solução semi-saturada de cloreto de amônio (1,5 L) abaixo de 20°C. Extraído com MTBE (1 L x 6). A fase orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida até cerca de 2 L, lavada com salmoura (500 mL x 3). A camada de salmoura foi extraída com MTBE (500 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre NazSCkanidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi azeotropado com heptano 4 vezes (300 mL x 4). O óleo resultante foi empastado com heptanos (~ 800 mL) até estar dissolvido temperatura ambiente e depois arrefecido a -10°C com agitação vigorosa. A reação se estendeu, mas eventualmente cristalizou. O sólido amarelo pálido foi filtrado e lavado com heptanos (300 mL x 3) para fornecer o composto 51 -B (260 g, 74,5% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.
[00659] 'H NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 4,14 - 3,92 (m, 4H), 2,81 2,58 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,16-1,89 (m, 3H), 1,78- 1,67 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Preparação do composto 51~C
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154/403 [00660] À 2 L de frasco de fundo redondo contendo o composto 51B (50 g, 0,294 mol, 1,0 eq), (Rj-l-feniletano-l-amina (35,2 g, 0,291 mol, 1,0 eq) e TsOH (0,505 g, 2,94 mmol, 0,01 eq) em 600 mL de tolueno anidro foi ajustado com Dean-Stark e aquecido a refluxo durante 20 h. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente, concentrada à cerca de 300 mL, o sólido formado foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 51 -C bruto que foi utilizado para a etapa seguinte diretamente.
Preparação do Composto 51 Ent2 [00661 ] À solução do composto 51 -C (80,29 g, 0,294 mol, 1,0 eq) em 100 mL de THF anidro foi adicionada etilvinilcetona (39,04 g, 0,441 mol, 1,5 eq). Após adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 dias sob nitrogênio. Depois disso, 120 mL de uma solução de ácido acético aquoso a 20% foram adicionados abaixo de 20°C e a mistura foi agitada a 25°C por 3h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. HCI 1 N (40 mL) foi adicionado ao óleo residual. A mistura foi diluída com água (100 mL), extraída com MTBE (200 mL x 4), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 2), secas sobre NaaSCu anidro. Filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EA 30:1-20:1-10:1) para fornecer o composto 51 -D Ent2 (44 g, 59% rendimento) como óleo amarelo e 10 g do composto impuro 51 ~D Ent2 como óleo amarelo.
[00662] 'H NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 3,98 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 2,65 - 2,46 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 3H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 3H), 1,85 - 1,69 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Preparação do Composto 51 ~E Ent2 [00663] A um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 2 L contendo 600 mL de metanol num banho de gelo/água foi adicionado
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155/403 sódio (11,95 g, 0,52mol, 3,0eq) por partes. O composto 51-D Ent2 (44 g, 0,173 mol, 1,0 eq) foi adicionado como uma solução em 600 mL de metanol. A mistura reacional foi aquecida a 55°C durante 5 h. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que o composto 51-D Ent2 foi consumido completamente. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi empastado em 1,0 L de MTBE e 160 mL de água. Foi adicionado HCI 1 N a um pH de ~ 4 em banho de gelo. A camada aquosa foi separada e extraída com MTBE (300 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura (300 mL x 3) e seca sobre NazSCk anidro. Filtrado e concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EA ~ 50: 1-30: 1-15: 1) para fornecer o composto 51-E Ent2 (33 g, rendimento de 80%) como óleo amarelo pálido.
[00664] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 4,07 - 3,98 (m, 2H), 3,97 -
3.89 (m, 2H), 2,75 (td, J = 3,7, 15,0 Hz, 1H), 2,61 -2,34 (m, 3H), 1,97-
1.89 (m, 1H), 1,88 - 1,70 (m, 6H), 1,68 - 1,62 (m, 2H), 1,35 (s, 3H). Preparação do Composto 51-F Ent2 [00665] Foi adicionado terc-butóxido de potássio (18,16 g, 162 mmol, 1,5 eq) solução do composto 51-E Ent2 (25,5 g, 108 mmol, 1 eq) em 900 mL de THF por porção a 0-5°C, depois a mistura foi agitada a 25°C durante 1,5 h. Foi adicionado iodeto de metil (34,88 g, 246 mmol, 2,3 eq) à mistura a 0°C gota a gota, e depois foi agitada a 20-25°C durante 18
h. TLC (PE: EA = 4: 1) mostrou que o composto 51 -E Ent2 permaneceu e o produto desejado foi observado. Foram adicionados 50 mL de NHLCI saturado à mistura e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 100 mL de salmoura, secas sobre NaaSCU anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/acetona = 200:1) para obter o composto 51 ~F Ent2 (12 g, 52% de rendimento) como óleo amarelo.
Preparação do Composto 51-G Ent2
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156/403 [00666] À suspensão de LAH (7,459 g, 38,2 mmol, 1,2 eq) em 150 mL de THF anidro foi adicionado composto 51 -F Ent2 (8,0 g, 32 mmol, 1,0 eq) em 20 mL de THF anidro gota a gota. Após a adição a mistura foi agitada a 25°C durante 1,5 h. TLC (PE: EA = 3: 1) mostrou que o composto 51 -F Ent2 foi consumido completamente. Foi adicionado lentamente 1,45 mL de água (cuidado: evolução de gás), depois foram adicionados, sucessivamente, 1,45 mL de NaOH aquoso a 15% e 4,5 mL de água. A mistura foi diluída com EA (300 mL) e agitada com NazSCU anidro (20 g) durante 30 min, filtrada através de uma almofada de celite. O bolo de filtração foi lavado com EA (500 mL x 2). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto 51 ~G Ent2 (8,0 g) como um óleo amarelo pálido.
[00667] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 5,52 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 4H), 3,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 1H), 1,74 - 1,62 (m, 3H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,47 (br. s„ 1H), 1,29 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Preparação do Composto 51-H Ent2 [00668] A uma solução do composto 51 -G Ent2 (8 g, 31,7 mmol, 1,0 eq) em 80 mL de EtOH foi adicionado Pd(OH)2/C (2,0 g) sob atmosfera de Nz. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com Hz várias vezes. A mistura foi agitada sob Hz (15 psi) a 20°C durante 24 horas. A TLC (PE/EA = 3:1, KMnCh) mostrou que o composto 51 -G Ent2 foi consumido completamente. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com EtOAc (300 mL x 2). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto 51-H Ent2 (10 g) como um óleo incolor. O composto 51-H Ent2 embruto foi empastado com MTBE/heptanos (6 mL/10 mL) e arrefecido a ~10°C. O material cristalino formado foi coletado e seco sob vácuo para fornecer o composto 51 -H Ent2 (4,0 g puro) como um sólido branco.
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157/403 [00669] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 3,97 -3,94 (m,2H), 3,90 - 3,86 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 1,88- 1,67 (m, 1H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,52 - 1,49 (m, 4H), 1,32 - 1,28 (m, 2H), 1,21 - 1,09 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,9 - 0,8 (m, 1H), 0,79 (s, 3H).
Preparação do Composto 51-1 Ent2 [00670] A uma solução do composto 51 -H Ent2 (2,0 g, 7,87 mmol, 1,0 eq) em 50 mL de DCM foi adicionada periodina de Dess-Marin (DMP) (4,0 g, 9,45 mmol, 1,2 eq) em banho de gelo. A mistura foi agitada a 05°C sob atmosfera de N2 durante 1,5 h. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que 0 composto 51 -H Ent2 foi consumido completamente. A mistura foi diluída com DCM (50 mL), pH ajustado a 8 por adição de NaHCCh aquosa saturada. A reação foi filtrada através de um filtro de celite, concentrada. O resíduo foi agitado em EtOAc (100 mL) e filtrado, concentrado, purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EA 50:1-40:1-30:1) para fornecer 0 composto 51-1 Ent2 (1,4 g, 72,4% de rendimento) como um sólido incolor.
[00671] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ: 4,06 -3,81 (m, 4H), 2,69 - 2,68 (m, 1H), 2,38 - 2,36 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,74 - 1,46 (m, 6H), 1,43 „ 1,34 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).1H-NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 4.06 - 3.81 (m, 4H), 2.69-2.68 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 6H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
Preparação do Composto 51-J Ent2 [00672] A uma solução do composto 51 -I Ent2 (4,5 g, 17,85 mmol, 1,0 eq) em 28 mL de formato de etila (26,39 g, 357 mmol, 20,0 eq) foi adicionado NaOMe (11,23 mL, 60,69 mmol, 3,4 eq, 5,4 M em MeOH) a 0-5°C. A mistura foi agitada a 23°C sob atmosfera de N2 durante 30 min, suspensa com tolueno (30 mL) durante 4 h. TLC (PE/EA = 6:1) mostrou que 0 composto 51-1 Ent2 foi consumido completamente. A reação foi extinta por adição de água (150 mL), pH ajustado para 5 por adição de
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AcOH, extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL χ 2), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 51 -J Ent2 em bruto (5,0 g) como um sólido amarelo pálido.
Preparação do Composto 51~K Ent2 [00673] A uma solução do composto 51 -J Ent2 (5,0 g, 17,8 mmol, 1,0 eq) em 200 mL de EtOH/HaO (V:V = 10:1) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (1,23 g, 17,8 mmol, 1,0 eq) em 20 mL de EtOH/H2O (V:V 10:1) gota a gota. Após a adição a mistura foi agitada a 50°C durante 18 h. TLC (PE/EA = 2:1) mostrou que o composto 51-J Ent2 foi consumido completamente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida até cerca de 10 mL, diluída com água (100 mL), pH ajustado à 7 por adição de NaHCCh aquosa saturada. Extraído com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL χ 2), seca sobre NaaSCh anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi empastado com MTBE (10 mL), filtrado. O bolo de filtração foi coletado para fornecer o composto 51 -K Ent2 (2,1 g, 51 % de rendimento) como um sólido branco e uma segunda coleta de 1,0 g de composto impuro 51 -K Ent2 como um sólido amarelo.
[00674] NMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,03 (s, 1H), 2,53 - 2,20 (m, 6H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Preparação dos compostos 51-L Ent2 e 51-M Ent2 [00675] Composto 51 -K Ent2 (2,30 g, 9,86 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (822,21 mg, 11,83 mmol, 492,34 uL) foram combinados em 30 mL de etanol e aquecidos a 50°C. Após 2 h, a reação foi concentrada até à secura e depositada em 10 g de silica gel. A reação foi purificada por cromatografia sobre silica gel utilizando um gradiente de 25-35% de acetato de etila em heptano para obter dois sólidos cristalinos brancos. O primeiro isômero eluente foi atribuído a estrutura
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159/403 do composto 51 -L Ent2 (900,00 mg, 3,62 mmol, 36,76% de rendimento) O segundo isômero eluente foi atribuído a estrutura do composto 51-Μ Ent2 ( 1,10 g, 4,43 mmol, 44,93% de rendimento). A configuração das oximas assim atribuídas foi confirmada pelo subsequente rearranjo de Beckmann para formar o composto 51-N Ent2 (abaixo).
Dados para 51 -L Ent2:
[00676] 1H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8.06 (s, 1 H)
6.79 (s, 1 H) 3.34 (dd, J=13.4, 2.4 Hz, 1 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 2.41 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 2.15 (td, J=13.5, 5.1 Hz, 1 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 1.62 -
1.80 (m, 3 H) 1.57 (s, 1 H) 1.38 (s, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 0.92 (s, 3 H). Dados para 51-M Ent2:
[00677] 'H NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,03 - 8,06 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,54 (ddt, J = 14,2, 4,4, 2,1, 2,1 Hz, 1H) 2,33 2,41 (m, 2H)2,25(dd, J=13,4, 2,1 Hz, 1H), 2,10 (d, J=13,6Hz, 1H), 1,93 (ddt, J=13,0, 5,5, 2,7, 2,7 Hz, 1H), 1,54 - 1,80 (m, 4H) 1,38 - 1,40 (m, 3H) 1,20- 1,24 (m, 3H) 0,90 (s, 3H).
Preparação do Composto 51-N Ent2 [00678] O composto 51-L Ent2 foi dissolvido em 30 mL de acetona e tratado com 9 mL de NaHCO3 saturada e 3 mL de água. A esta mistura foi adicionado cloreto de tosil (682,53 mg, 3,58 mmol) em 10 mL de acetona. A reação foi aquecida a refluxo durante 3 h, depois arrefecida para à TA e agitada durante a noite. LC/MS indica que a reação estava incompleta. À reação foi adicionada uma carga adicional de 500 mg de Ts-CI e a reação foi novamente aquecida a refluxo durante 3 h. A reação foi deixada a arrefecer e a agitar durante a noite. A reação foi concentrada para remover a acetona e redissolvida em acetato de etila. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução NaHCCh saturada e salmoura, seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada. A reação foi purificada numa coluna de 24 g de silica gel eluída com um gradiente de 35-70% de acetona em heptano para obter
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160/403 o composto 51-N Ent2 (360,00 mg, 1,45 mmol, 80,99% de rendimento). Dados para 51 -N Ent2:
[00679] NMR: (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm 8,34 (s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 3,04-3,21 (m, 2H), 2,74 (d, J = 13,1 Hz, 1H) 2,14-2,38 (m, 2H) 1,84 - 2,00 (m, 2H), 1,74 (dd, J=12,3, 3,0 Hz, 1H), 1,37 - 1,53 (m, 1H) 1,19-1,27 (m, 5H) 1,13 (s, 3H) 0,84 (s, 3H)
Preparação de Composto 51-0 Ent2 [00680] Composto 51 -N Ent2 (26 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol e tratado com 5,4 M de metóxido de sódio em metanol (0,06 mL, 0,3 mmol). A reação foi monitorizada quanto ao desaparecimento do material de partida. Após conclusão, a reação foi concentrada até à secura e diluída com acetato de etila e água. O pH foi ajustado a 3 com HC1 IN e a fase orgânica foi separada, seca sobre MgSCH filtrada e concentrada.
[00681] NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,88 (s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 2,95-3,16 (m, 2H), 2,57 (d, J = 13,1 Hz, 1H)2,16(d, J=15,3Hz, 1H), 1,71 - 1,87 (m, 3H), 1,54 (dd, J=12,2, 2,6 Hz, 1H), 1,27- 1,44 (m, 1H), 1,11 (s, 3H) 0,97 (s, 3H) 0,90 (s, 3H).
Preparação do Composto 51-Ent2 [00682] Composto 51-0 Ent2 (31 mg, 0,12 mmol) em 3 mL de benzeno foi tratado com Diclorodicianoquinona (DDQ) (34 mg, 0,15 mmol) e aquecido a refluxo durante 3 h. A reação foi arrefecida até à TA e filtrada e enxaguada com benzeno. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando 2,5% de metanol em diclorometano utilizando um cartucho de 4 g de silica gel. Dados para 51-Ent2:
[00683] NMR: (400 MHz, DIVISO- CLOROFÓRMIO-d ) δ ppm 1,05 (s, 14H), 1,20 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,69 -1,98 (m, 3H), 2,42 (dd, J=13,93, 1,63 Hz, 1H), 2,72 (d, J=13,80 Hz, 1H), 3,11 -3,42 (m, 2H), 6,12 (br. s„ 1H), 7,29 (s, 1H).
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Pureza de HPLC: 95%
LC/MS (M+H)= 247.
Preparação do Composto 51-Ent1 [00684] O composto 51-Ent1 foi preparado de um modo análogo ao descrito acima para 51~Ent2 utilizando (S)--l--feniletan-l-amina em vez de (Rj-l-feniletan-l-amina.
[00685] 1H NMR: (400 MHz, CD3CN) õ 7,62 (s, 1H), 6,35 (br, 1H),
3,18-3,24 (m, 2H), 2,80 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,35 (dd, J=2,0, 14,0 Hz, 1H), 2,11 (dd, J= 2,0, 12,0 Hz, 1H), 1,87-1,92 (m, 1H), 1,69- 1,79 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 97,76%)
SFC: (ee: 99,74%)
LCMS: (M+H-247.1)
Exemplo 36. Síntese do Composto 52-Ent1 e 52-Ent2
DDQ
O ---p-TsCi
-SS- *- N
Erst2 Acetona/ água
Figure BR112019013341A2_D0100
NaOMe mg
O _____
MeOH HO
52-A-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0101
52-8-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0102
o
52-ΕΠΪ2
Preparação do Composto 52~Â Ent2 [00686] O composto 51 -M Ent2 (511,00 mg, 2,06 mmol) foi dissolvido em 30 mL de acetona e tratado com 9 ml de solução de NaHCO3 saturada e 3 mL de água. A reaçã foi tratada com cloreto de p-Tosil (785,48 mg, 4,12 mmol) em 4 mL de acetona e aquecida a 60°C durante 3 h. A reação foi deixada a arrefecer e a agitar durante a noite. A reação foi concentrada para remover a acetona e redissolvida em acetato de etila. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada. A purificação numa coluna de 24 g de silica gel eluída com 35-60% de acetona em heptano obteve o composto 52-A Ent2 (330,00 mg, 1,33 mmol, 64,51% de rendimento) como um sólido branco.
Dados para 52-A Ent2:
[00687] NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,48 (br
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162/403 s, 1H), 3,23 (br d, J=12,8 Hz, 1H), 2,53 - 2,69 (m, 1H), 2,02 - 2,30 (m, 3H), 1,85 (br dd, J=14,2, 8,2 Hz, 1H), 1,64 (br d, J=11,8 Hz, 1H) 1,41 (q, J=12,6 Hz, 1H) 1,26 (s, 3H) 1,10 (s, 3H) 0,76 (s, 3H).
Preparação do Composto 52-B Ent2:
[00688] A uma solução do composto 52-A Ent2 em 5 mL de metanol foi adicionado 5,4 M de metóxido de sódio em metanol (0,29 mL, 1,6 mmol). Após 3 h, a reação foi concentrada e particionada entre água e acetato de etila. HC11N foi usado para ajustar o pH a 3. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada. LC/MS e NMR mostram conversão incompleta ao produto (-90% de conversão). O intermediário foi carreado em bruto para a próxima etapa.
LC/MS (M+H) = 249.
Preparação do Composto 52~Ent2 [00689] Composto 52-B Ent2 (120 mg, 0,48 mmol) em 10 mL de benzeno (insolúvel) foi tratado com diclorodicianoquinona (DDQ, 0,115 g, 0,507 mmol) e aquecido a refluxo durante 4 horas. A reação foi arrefecida à TA e filtrada e enxaguada com benzeno. O material em bruto foi purificado duas vezes utilizando cromatografia em silica gel utilizando heptanos/acetona como o eluente para obter um produto contendo ~7% de uma impureza. A purificação adicional por SFC obteve S2“Ent2 98% puro.
[00690] NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 3,40 (br s, 5H), 3,29 (dd, J=14,7, 4,9 Hz, 1H) 2,97 (dd, J=14,7, 7,7 Hz, 1H) 2,36 - 2,47 (m, 1H), 2,25 (br dd, J=13,9, 7,4 Hz, 1H) 2,03 (dd, J=11,8, 2,0 Hz, 1H) 1,69-1,83 (m, 1H) 1,41 -1,60 (m, 1H) 1,15 (s, 3H) 1,06 (s, 3H) 0,97 (s, 3H).
Pureza de HPLC: 98%
LC/MS (M+H) = 247.
Preparação do Composto 52~Ent1
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163/403 [00691 ] O composto 52-Ent1 foi preparado de um modo análogo ao descrito acima para 52~Ent2 utilizando (S^l-feniletan-l-amina em vez de (R)1feniletan-1-amina.
Exemplo 37. Síntese do Composto 53~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0103
52-A-Ent2 S3-A-Ênt2 53-B-Ersfâ 53-C-Ení2
Figure BR112019013341A2_D0104
53-EriS
Preparação do Composto 53-A Ent2:
[00692] O composto 52-A Ent2 (100,00 mg, 402,71 umol) em 4 mL de THF anidro foi tratado com borano, tetra-hidrofurano (1 M, 1,61 mL) durante a noite. A reação foi extinta pela adição lenta de 1 mL de HCI 1 N e deixada a agitar durante 3 h. A reação foi extinta com NaaCCh saturado até pH de 12. Extraído com acetato de etiia e lavado com salmoura. A reação foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por extração ácido/base como se segue: O material em bruto foi dividido entre HCI 1N e éter etílico. A camada de éter etílico (orgânico neutro) foi descartada. O pH da camada de HCI foi ajustado para 12 utilizando NaOH 1N e depois extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada para obter 53~A Ent2 (51,00 mg, 217,63 umol, 54,04% de rendimento).
Dados para 53-A Ent2:
[00693] NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 8,03 (s, 1H),
3.23 (dd, >11,4, 5,6 Hz, 1H), 2,81 (d, J=14,1 Hz, 1H), 2,65 (td, 3=12,2, 4,5 Hz, 1H) 2,44 - 2,57 (m, 2H) 2,00 (d, J=14,8 Hz, 1H) 1,79 - 1,93 (m, 2H) 1,70 (br dd, J=13,2, 5,9 Hz, 1H) 1,35 ··· 1,55 (m, 3H) 1,33 (s, 3H)
1.23 (s, 3H) 0,83 (d, J-0,8 Hz, 3H).
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Preparação do Composto 53-B Ent2:
[00694] Composto 53-A Ent2 (51,00 mg, 217,63 umol) em 3 mL de DCM anidro foi tratado com trietilamina (66,07 mg, 652,90 umol, 90,51 uL) e cloreto de acetil (25,63 mg, 326,45 umol, 23,30 uL). Após 10 min, a reação foi extinta por adição de solução de NaHCOs saturada e diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSCu, filtrada e concentrada para obter 53-B Ent2 bruto (60,00 mg, 217,10 umol, 99% de rendimento).
[00695] LC/MS (M+H) = 277.
Preparação do Composto 53-C Ent2 [00696] A uma solução de 53-B Ent2 (60,00 mg, 217,10 umol) em 3 mL de metanol foi adicionado metóxido de sódio (375,29 mg, 1,74 mmol, 25% de pureza). A reação foi deixada a agitar durante 3 dias e formou um único pico da massa desejada por LC/MS. A reação foi concentrada e repartida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi ajustada para um pH de 3 utilizando HCI 1 N e a fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada para obter 53C Ent2 em bruto. LC/MS (M+H) = 277.
Preparação do Composto 53-Ent2 [00697] Composto 53-C Ent2 (80,00 mg, 289,47 umol) foi dissolvido em 6 mL de benzeno anidro, tratado com DDQ (72,28 mg, 318,41 umol), e aquecido a refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada à TA e filtrada. O filtrado foi concentrado e depositado em 400 mg de silica gel e purificado duas vezes utilizando acetona a 30% em heptano para obter um sólido branco, 42 mg de 53~Ent2. O composto é um pico único por análise de TLC e HPLC, mas parece ser uma mistura de atropisômeros ~4:1 por1H-NMR.
Dados para 53-Ent2:
[00698] NMR: (d6-DMSO): δ ppm 8,12 (s, 0,8H), 8,05 (s, 0,2H),
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3,72 (d, J-14,8Hz, 0,2H), 3,58 (séries de m, 1,8H), 3,40-3,15 (séries de m, 2H) 2,09 (m, 0,2H), 2,04 (s, 0,6H), 2,02 (s, 2,4H), 1,90 - 1,65 (séries de m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,14 (s, 1,2H), 1,13 (s, 2,4H), 1,10 (s, 2,4H), 0,99 (m, 3H).
[00699] LC/MS (M+H): 275.
[00700] Pureza HPLC:99%
Exemplo 38. Síntese do composto 54
Figure BR112019013341A2_D0105
Figure BR112019013341A2_D0106
NaOMe
Figure BR112019013341A2_D0107
28-C-EnH 54-A 54-8
Figure BR112019013341A2_D0108
Preparação do composto 54-Ã:
[00701] A uma solução do composto 39-C-Ent1 (300 mg, 1,36 mmol, 1,0 eq.) e TEA (274 mg, 2,72 mmol, 2 eq) em THF (10 mL) foi adicionado 1” bromo“2“(metilsulfonil)etano (507 mg, 2,72 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 70°C por 16 horas. A mistura se transformou em uma solução marrom-escura. LCMS mostrou que a reação foi completada. A maior parte do material de partida foi quase consumida e o produto desejado foi detectado. A mistura foi concentrada in vacuo para obter o composto 54~A(400 mg, em bruto), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[00702] LCMS: (M+H = 327,1 ) Preparação do Composto 54~B:
[00703] A uma solução do composto 54-A (400 mg, 1,22 mmol, 1 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOMe em MeOH (1,83 mL, 3,66 mmol, 3 eq, 2M). A mistura foi agitada a 28°C por 16 horas. A mistura ficou clara. TLC (PE:EA = 5:1) mostrou que a reação
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166/403 funcionou. A maior parte do material de partida foi quase consumida e uma nova mancha foi detectada. A mistura foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mLx3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto 54-B (300 mg, em bruto), que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Preparação do Composto 54:
[00704] A uma solução do composto 54-B (300 mg, 0,92 mmol, 1 eq) em tolueno (5 mL) foi adicionado DDQ (208 mg, 0,92 mmol, 1 eq). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 3 horas. A mistura se transformou em uma suspensão marrom-escura. TLC (PE:EA = 5:1) mostrou que a reação funcionou. A maior parte do material de partida foi quase consumida mas não foi detectado nenhuma nova mancha óbvia e nenhum produto desejado foi detectado no LCMS. A mistura foi aquecida a 110°C e agitada a 110°C durante 16 horas. TLC (PE/EA = 5:1) mostrou que uma nova mancha foi detectada. A mistura foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 3). O orgânico combinado foi lavado com NaHCOs aquosa (50 mL x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o resíduo, que foi purificado por pré-TLC (PE:EA = 3:1) para obter 54 (160 mg, bruto) que foi ainda separado por SFC (C2 250 mm*30 mm, 10um, condição: NH3H2O MEOH a 0,1%) para obter 54 (19209-72-1, 19,4 mg, Rt = 6,20 min) como um sólido branco.
Espectros para o Composto 54 [00705] NMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,35 (s, 1H), 3,16 - 3,05 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 1H) 2,15 - 1,98 (m, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 3H) 1,32 (s, 3H) 1,19 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). [00706] SFC: (ee: 98,60%) [00707] HPLC: (Pureza: 96,55%) [00708] LCMS: (M+H 325,1)
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167/403
Exemplo 3B: Síntese do composto 55
Figure BR112019013341A2_D0109
[00709] A uma solução de composto 47-C-Entl (80 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq) e 1-bromo-2-metoxietano (61 mg, 0,44 mmol, 1,2 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado TEA (112 mg, 1,11 mmol, 3,0 eq) gota a gota. A mistura foi agitada a 110°C por 2 h. TLC (PE/EtOAc - 1/1, Rf - 0,5) mostrou que o composto 47-C-Entl foi consumido compietamente. A mistura foi purificada por TLC prep (PE/EtOAc =1/1) para obter um composto racêmico, que foi separado por SFC (Condição: NH3H2O a 0,1% ETOH; Coiuna: OJ (250 mm*30 mm, 5um); Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 55 (28,8 mg) como um óieo amarelo. Espectros de 55:
HPLC: (Pureza: 97,91%)
MS: (M+H 277,2) SFC: (ee: 99,12%) [00710] NMR: (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 (s, 1H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,06 (d, J-6,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 2,60 - 2,59 (m, 1H), 2,53-2,51 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,80 -1,69 (m, 1H), 1,64-1,61 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
Exemplo 40: Síntese dos compostos 5&-Ent1 e 5&-Ent2:
Figure BR112019013341A2_D0110
[00711] Os compostos 56-Ent1 e 56-Ent2 foram preparados de um modo análogo aos compostos 12-Ent1 e 12-Ent2 (exemplo 1), partindo de 1 -benzil-3-eíHpiperidin-4-ona. A mistura racêmica foi separada por
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SFC (fase móvel: 0,1 % NH3.H2O/IVIeOH; Coluna: Chiralpak AD (250 mm*30 mm, 5um); FlowRate: 60 mL/min) para obter 56-Ent1 como o primeiro enantiômero eluente (34,1 mg, Rt = 3,415 min) como um sólido amarelo claro e 56-Ent2 como o segundo enantiômero eluente. (28,3 mg, Rt = 4,149 min) como um sólido amarelo claro. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 56-Entl:
HPLC: (Pureza: 97,69%)
LCMS: (M+H: 275,2)
SFC: (Rt = 3,024, ee: 99,05%) [00712] NMR: (400 MHz, DMSO) δ = 8,22 - 8,05 (m, 1H), 4,79 4,52 (m, 1H), 4,08 - 3,88 (m, 1H), 3,01 - 2,82 (m, 1H), 2,43 - 2,26 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 4H), 1,76-1,49 (m, 3H), 1,40-1,27 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,91-0,82 (m, 3H).
[00713] 1H NMR(T=80°C): (400 MHz, DMSO) δ = 8,04 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 2,67 - 2,66 (m, 1H), 2,33 - 2,32 (m, 1H), 2,04 2,01 (m, 4H), 1,79-1,77 (m, 2H), 1,76-1,74 (m, 1H), 1,15 (s, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,91 -0,87 (m, 3H)
Espectros para 56-Ent2:
HPLC: (Pureza: 97,24%)
LCMS: (M+H: 275,1)
SFC: (Rt = 4,486, ee: 95,84%) [00714] NMR: (400 MHz, DMSO) δ = 8,21 - 8,04 (m, 1H), 4,80 4,51 (m, 1H), 4,08 -3,87 (m, 1H), 3,01 -2,83 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,10-2,00 (m,4H), 1,86-1,58 (m, 2H), 1,53 (br d, J=10,2 Hz, 1H), 1,34 (br dd, J=6,8, 13,9 Hz, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,92-0,79 (m, 3H) [00715] Ή NMR(T-80°C): (400 MHz, DMSO) õ = 8,06 (br s, 1H), 5,10 - 4,53 (m, 1H), 3,99 (br s, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,34 (br s, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 4H), 1,89-1,62 (m, 2H), 1,57 (br d, J=11,5 Hz, 1H), 1,40 (br d, J=11,5
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Hz, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,94-0,88 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Síntese de 57-Ent1 e 57-Ent2:
Figure BR112019013341A2_D0111
Como no exemplo 1
Figure BR112019013341A2_D0112
Como no exemplo 19
57-J Racêmico
1,2-CI-Pirimidina, DIPEEA
2. separação quira! de SFC
Figure BR112019013341A2_D0113
Compostos 57-Ε:ηΐ1 e 67-Eint2 [00716] O composto racêmico 57-J foi obtido de um modo análogo ao descrito para o intermedário 12-J (exemplo 1), começando a partir de 1 -benzil-S-etilpiperidin^-ona. Os compostos 57-Ent1 e 57-Ent2 foram sintetizados de um modo análogo ao descrito para os Compostos 30-Ent1 e 30Ent2 (exemplo 19), utilizando 57-J em vez de 12-J. Os compostos 57-Ent1 e 57-Ent2 foram separados por SFC quiral (Fase móvel: Neu~MeOH; Coluna: Chiralpak OD (250 mm*30 mm, 5um); Taxa de fluxo: 60 mL/min) para obter o primeiro enantiômero eluente chamado 57-Ent1 (22,0 mg, Rt = 3,091 min) como um sólido amarelo claro e o segundo enantiômero a eluente chamado 57~Ent2 (23,2 mg, Rt = 4,998 min) como um sólido amarelo claro. A estereoquimica absoluta não foi determinada.
Espectros para 57-Ent1:
HPLC: (Pureza: 95,28%)
LCMS: (M+H: 311,2)
SFC: (Rt = 3,091, ee: 100%) [00717] NMR: (400 MHz, CDCI3) õ 8.33 (d, >4.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.54 (t, J=4.7Hz, 1H), 5.19 (dd, J=1.8, 13.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 2.79 (dt, J=3.5, 12.7 Hz, 1H), 2.57 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 2.04- 1.94 (m, 1H), 1.87- 1.76 (m, 1H), 1.67 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H)
Espectros para 57-Ent2:
HPLC: (Pureza: 96,60%)
LCMS: (M+H: 311,2)
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Figure BR112019013341A2_D0114
SFC: (Rt = 4,998, ee: 100%) [00718] 1H NMR: (400 MHz, CDCI3) δ - 8,33 (d, >4,7 Hz 2H), 7,64 (s, 1H), 6,54 (t, >4,7 Hz, 1H), 5,20 (dd, >2,0, 12,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 2,79 (dt, >3,3, 12,8 Hz, 1H), 2,57 (d, >12/9 Hz, 1H), 2,02 1,94 (m, 2H), 1,81 (dq, >4,3, 12,7 Hz, 1H), 1,67 (brd, 3=13,3 Hz, 1H),
1,56 (s, 6H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,97 (t, >7,4 Hz, 3H)
Exemplo 41: Síntese dos compostos 58-Ent1 e 58-Εηΐ2
F ! j I + !I |
............................. | JL J ΕΓ* 1 1 J ΕΓ
DIEA, THF /\H/\H
2. Separação quiral de SFC _,
Como no exemplo 20 Compostos 58-izntt e
57-J Racêmico 58-bnt2 [00719] Os compostos 58-Ent1 e 58-Ent2 foram sintetizados de um modo análogo ao descrito para os Compostos 31~Ent1 e 31Ent2 (exemplo 20), utilizando 57-J em vez de 12-J. A separação quiral foi realizada por SFC (fase móvel: Neu-MeOH; coluna: Chiralpak AD (250mm*30mm, 5um); Taxa de fluxo: 60 ml/min) para obter o primeiro enantiômero eluente chamado 58-Ent1 (23,9 mg, Rt - 1,966 min) como um sólido amarelo claro e o segundo enantiômero eluente chamado 58Ent2 (38,4 mg, Rt = 2,629 min) como um sólido amarelo claro. A estereoquímica absoluta não foi determinada.
EfO /¾ jí°fc 4· R* tf*» tf* MM £k O cat! A tfii a speciros para oo-tnn.
HPLC: (Pureza: 99,74%)
LCMS: (M+H: 297,1) SFC: (Rt = 1,966, ee: 100%) [00720] 'Ή NMR: (400 MHz, CDCh) δ = 7,49 (s, 1H), 6,06 - 5,68 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,29 (dt, 3=2,8, 11,5 Hz, 1H), 2,01 (brd, 3=11,0 Hz, 1H), 1,86 (dq, 3=4,3, 12,6 Hz, 1H), 1,56 (br dd, 3=2,6, 13,0 Hz, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 1H), 1,26 (br s, 1H), 1,18 (d, 3=12,3 Hz, 6H), 0,91 (t, J-7„5 Hz, 3H)
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Espectros para 58-Ent2:
HPLC: (Pureza: 99,74%)
LCMS: (M+H: 311,2)
SFC: (Rt = 2,629, ee: 99,90%) [00721] = H NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 7,49 (s, 1H), 6,05-5,69 (m,
1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,45- 2,34 (m, 1H), 2,29 (dt, J=3,1, 11,6 Hz, 1H), 2,01 ( d, J=11,0 Hz, 1H), 1,73 - 1,66 (m, 1H),
1,56 (br dd, J=2,4, 13,0 Hz, 1H), 1,42 (qd, J=6,9, 13,6 Hz, 1H), 1,26 (br s, 1H), 1,18 (d, J=12,6 Hz, 6H), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Exemplo 42: Síntese do composto 59
Figure BR112019013341A2_D0115
Figure BR112019013341A2_D0116
[00722] A uma solução do composto 39-C-Entl (200 mg, 0,91 mmol, 1,0 eq) em 5 mL de DMF foi adicionado TEA (276 mg, 2,73 mmol, 3,0 eq) e 2-cloropirazina (312 mg, 2,73 mmol, 3,0 eq). Após a adição, a mistura foi agitada a 120°C durante 18 h. TLC (DCM: MeOH = 10:1) indicou conclusão. A mistura foi diluída com água (20 mL), extraída com EtOAc (15 mL*3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, anidro, filtrada, concentrada e purificada por TLC preparativa (PE: EA =1:2) para fornecer o composto 59-Â (200 mg, mistura de isômero cis e trans) como goma amarela.
[00723] A uma solução do composto 59-A (200 mg, 0,67 mmol, 1,0 eq) em 6 mL de metanol anidro foi adicionado NaOMe (1,34 mL, 2,68 mmol, 4,0 eq, 2 M em metanol). A mistura foi agitada a 26°C a30°C durante 18 h. TLC (PE/EA = 1: 2) não mostrou novo ponto. Foi adiconadado NaOMe (1,34 mL, 2,68 mmol, 4,0 eq, 2 M em metanol) e a mistura foi agitada a 26°C ~30°C durante 18 h. A CPT (PE/EA = 1:2) mostrou que apenas um ponto foi observado. A mistura foi concentrada; o resíduo foi diluído com água (15 mL), o pH foi ajustado a 7 por adição
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172/403 de HCI 1N aquosa e extraída com EtOAc (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre NazSO^anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 59-B em bruto (130 mg) como uma goma amarela pálida.
[00724] A uma solução do composto 59-B (100 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) em 4 mL/2 mL de tolueno/MeCN foi adicionado DDQ (91 mg, 0,4 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 100°C durante 1 h. A CPT (PE: EA = 1: 1) mostrou que apenas um ponto foi observado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC prep (PE: EA 2:3) por duas vezes para fornecer o composto 59 (25 mg), que foi repurificado por SFC (coluna: AD 250 mm*30 mm, 5 um) condição: NH3 a 0,1%.H2O-EtOH) para obter 59 (Rt = 6,30 min, 3,5 mg, 3,5% de rendimento) como uma goma amarelo pálido.
[00725] NMR: (400 MHz, CDCh) õ 8,11 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 1H),7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,21 - 3,09 (m, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,50 - 1,45 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
SFC: (Rt = 6,300, ee: 99,687%)
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H: 297,1)
Exemplo 43: Preparação dos Compostos 60-Ent1 e &0-Ent2
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173/403
Figure BR112019013341A2_D0117
Figure BR112019013341A2_D0118
Figure BR112019013341A2_D0119
88-H 8S-i
Compostos 60-Ent1 e 60-Ent2
Preparação do Composto 60-Ã [00726] A uma solução do composto PMBNH2 (50 g, 36,5 mmol, 1,0 eq) em EtOH (500 mL) fol adicionado acrilato de metil ao composto (36,5g, 36,5 mmol, 1,0 eq) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 15°C durante 16 horas. A TLC (PE/EA = 2: 1) mostrou que ο PMBNH2 foi consumido completamente. O solvente foi removido para obter 0 composto 60-A em bruto (75 g, em bruto) como um óleo amarelo, 0 qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00727] = H NMR: (400 MHzs CDCh) õ = 7,23 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, >8,6 Hz, 2H), 4,14 (q, >7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 - 3,65 (m, 3H), 2,88 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,52 (t, >6,5 Hz, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 4H). Preparação do Composto βΟ-Β [00728] A uma soluo do composto 60-A (20 g, 84 mmol, 1,0 eq) em acetona (200 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado K2CO3(12 g, 84 mmol, 1,0 eq) e seguido por BnCOCI (16 g, 84 mmol, 1,0 eq). A solução em suspensão foi agitada a 28°C durante 3 horas. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que 0 composto 60-Â foi consumido completamente. A mistura reacional foi diluída com HCI 1 N (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL x 2), seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada para obter 0
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174/403 composto 60-B (30 g, rendimento equivalente) como um óleo amarelo. [00729] = H NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.28 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (d, >8.8 Hz, 1H), 6.91 -6.82 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 3H), 3.76 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.63 (t, >7.0 Hz, 1H), 1.29-1.19 (m, 4H).
$0^·«Lt» í f í &íoF Soí*' [00730] A uma solução do composto 60-B (30 g, 85 mmol, 1,0 eq) em THF (300 mL) foi adicionado NaH (3,4 g, 10,2 mmol, 1,2 eq) em porções a 25°C. A suspensão foi agitada a 70°C durante 16 h. TLC (PE/EA = 3: 1) mostrou que o composto 60-B foi consumido completamente. A mistura reacional foi diluída com Η2Ο (300 mL), pH ajustado - 4 por 1 N de HCI e extraa com EtOAc (400 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre NaaSO, filtrada e concentrada para obter 0 composto 60-C (30 g, bruto) como um sólido amarelo, 0 qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00731] 1H NMR: (400 MHzs CDCh) δ = 7,33 - 7,21 (m, 4H), 7,17 7,02 (m, 3H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 4,63 (d, >2,3 Hz, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 3,74 (d, >5.5 Hz, 3H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 2H) Preparação do Composto 60-D [00732] A uma solução do composto 60-C (30 g, 97,1 mmol, 1,0 eq) e TEA (11,8 g, 116,5 mmol, 1,2 eq) em MeCN (300 mL) foi adicionado EVK (9,7 g, 116,5 mmol, 1,2 eq). A mistura reacional foi agitada a 75°C durante 16 horas. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que 0 composto 60-C foi consumido completamente. O solvente foi removido para obter 0 composto 60-D em bruto (32 g, em bruto) como um óleo amarelo, 0 qual foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure BR112019013341A2_D0120
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175/403 [00734] A um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 1 L contendo 460 mL de metanol num banho de gelo/água foi adicionado sódio (1,9 g, 81,4 mmol 1,0 eq) por partes. O composto 60~D (32 g, 81,4 mmol, 1,0 eq) foi adicionado como uma solução em 50 mL de metanol. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 2 h. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que o composto 60-D foi consumido completamente. A mistura reacional foi diluída com HaO (500 mL), pH ajustado =4 por 1 N de HCI e extraída com EtOAc (300 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre NaaSCh, filtrada e concentrada para se obter 0 resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (PE/EtOAc = 10:1) para obter 0 composto 60-E (9,6 g, 32,0%) como um sólido amarelo.
[00735] NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 7,35 - 7,25 (m, 5H), 7,10 7,02 (m, 2H), 6,83 - 6,74 (m, 2H), 4,58 - 4,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,82 (ddd, J=6,0, 9,5 13,1 Hz, 1 h), 2,68 - 2,58 (m, 3H),
2,57 - 2,41 (m, 1H), 2,50 - 2,41 (m, 1H), 2,34 (td, J=3,5, 17,1 Hz, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 2,07 (dd, J=2,2, 4,7 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H) Preparação do Composto 60~F [00736] A uma solução do composto 60-E (4,9 g, 13,1 mmol, 1,0 eq) em MeCN/HzO (100 mL, V = 2:1) foi adicionado CAN (21,44 g, 39,2 mmol, 3,0 eq) a 0°C em uma porção. A mistura resultante foi agitada a 30-35°C durante 3 horas. TLC (PE:EA = 1:2) mostrou que a reação foi completada. A maior parte do material de partida foi consumida e uma nova mancha foi detectada. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter 0 produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EA = 2:1-EA, 100%) para obter composto 60-F (2,4 g, 72%) como um sólido amarelo.
[00737] NMR: (400 MHzs METANOL~d4) õ 7,39 - 7,29 (m, 5H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 3H), 2,47-2,33 (m, 2H), 2,30-2,20
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176/403 (m, 1 Η), 2,06 - 2,00 (m, 1 Η), 1,89 (s, 3H)
Preparação do Composto 60-G [00738] Uma mistura de composto 60-F (2 g, 3,92 mol, 1,0 eq.) e Pd Pd(OH)2/C (200 mg) em Py/THF (40 mL) foi agitada sob 50 psi de H2 a 32’C durante 30 horas. LCMS indicou conclusão. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EA (30 mL x2), o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto em bruto, que foi HPLC prep (base) purificada para obter o produto desejado 60-G (1,52 g, rendimento: 47%) como sólido amarelo.
[00739] 1H NMR: (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,62 (br d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 3,27 -3,22 (m, 1H), 3,11 (td, J = 6,5, 13,0 Hz, 1H), 2,77 - 2,57 (m, 2H), 2,36 - 2,14 (m, 4H), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H). Preparação do Composto &0~H [00740] A uma solução do composto 60~G (300 mg, 1,17 mmol, 1 eq) em formato de etila (1,74 g, 23,5 mmol, 20 eq) foi adicionada uma solução de NaOMe/MeOH (0,74 mL, 3,99 mmol, 3,4 eq, 5,4 M) a 0°C gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 32-35°C durante 5 horas. LCMS (19207-134-1 A) mostrou que a reação foi completada. A maior parte do material de partida foi quase consumida. A mistura foi vertida em água (20 mL) e acidificada para pH masculino ··· 6-8. A mistura foi extraída com EtOAc (25 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter 320 mg do produto de formilação em bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00741] A uma solução de produto de formilação em bruto (320 mg, 1,12 mmol, 1 eq) em EtOH (20 mL) e água (2 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (93 mg, 1,34 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a refluxo durante 18 horas. A mistura ficou clara. LCMS mostrou que a reação foi completada. A maior parte do material de partida foi quase consumida. A mistura foi concentrada in vacuo para obter o
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177/403 resíduo, o qual foi tratado com água (20 mL) e extração com EtOAc (25 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o resíduo, o qual foi purificado por meio de HPLC prep (base) para obter o composto 60-H (150 mg, rendimento: 47%) como um sólido branco.
[00742] 'H NMR: (400 MHz? METANOL-d4) δ 8,35 (s, 1H), 7,27 7,14 (m, 5H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 3,45 (dt, J = 6,0, 12,3 Hz, 1H), 3,34 (br s, 1H), 2,96 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 2,04 1,94 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,31 (br d, J = 6,4 Hz, 3H). Preparação do Composto 60-/ [00743] A uma solução do composto 60-H (120 mg, 0,42 mmol, 1 eq) em MeOH (2 mL) foi adicionada uma solução de NaOMe/MeOH (0,85 mL, 1,7 mmol, 4,0 eq, 2 Μ). A mistura resultante foi agitada a 30°C durante 18 horas. A TLC (PE: EA ·· 1:1) mostrou que a maior parte do material de partida estava quase consumida e uma nova mancha foi detectada. A mistura foi vertida em água (20 mL) e acidificada com (2M) para PH masculino = 6-8. A mistura foi extraída com EtOAc (25 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto 604 (110 mg, em bruto) como um óleo incolor, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Preparação dos Compostos 60~Ent1 e 60~Ent2 [00744] A uma solução do composto 60-I (110 mg, 0,39 mmol, 1 eq) em tolueno (3 mL) foi adicionado DDQ (88,5 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq). A mistura foi agitada a 85°C durante 1 hora. A mistura virou uma suspensão. A TLC (PE: EA = 1: 3) mostrou que a maior parte do material de partida estava quase consumida e uma nova mancha foi detectada. A mistura foi concentrada in vacuo para obter o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EA = 1:1) para obter o produto (70 mg, rendimento: 63%) como uma mistura racêmica.
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A mistura racêmica foi posteriormente separada por SFC (coluna: OJ (250mm*30mm, 5um) condição: NFha 0,1%H2O-ETOH) para obter 60» Ent1 (19207-143-1, 22,2 mg, rendimento: 31,2% Rt = 4,078 min) e 60Ent2 (19207-143-2, 17,6 mg, rendimento: 31.2%, Rt = 6,090 min). Ambos sâo sólidos brancos pálidos.
Espectros para 60-Ent1 [00745] 1H NMR: (400 MHz, METANOL-ck) õ 8,26 (s, 1H), 7,49 7,28 (m, 5H), 3,61 - 3,43 (m, 2H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,40 (qd, J = 6,6, 13,0 Hz, 1H), 1,87 (br dd, J = 6,7, 14,1 Hz, 1H), 1,67 - 1,51 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
SFC: (Rt: 4,001 min, ee: 96,7%)
HPLC: (Pureza: 98,43%)
LCMS: (M+H- 281,1)
Espectros para 60-Ent2 [00746] NMR: (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,26 (s, 1H), 7,49 7,28 (m, 5H), 3,61 - 3,43 (m, 2H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,40 (qd, J = 6,6, 13,0 Hz, 1H), 1,87 (br dd, J = 6,7, 14,1 Hz, 1H), 1,67 - 1,51 (m, 1H), 1,11 (d, J - 6,7 Hz, 3H).
[00747] SFC: (Rt: 6,042 min, ee: 96,9%)HPLC: (Pureza: 97,21%) [00748] LCMS: (M+H- 281,1)
Exemplo 44: Preparação dos compostos 61-Eni1 e &1-Ení2
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Figure BR112019013341A2_D0121
Figure BR112019013341A2_D0122
Figure BR112019013341A2_D0123
HCI/EAg
Figure BR112019013341A2_D0124
i) AcCI ii) SFC
Figure BR112019013341A2_D0125
Compostos Sl-Enti e61-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0126
Preparação do composto 51-Â:
[00749] Mel (756 mg, 5,33 mmol, 2,0 eq) foi adicionado a uma solução de terc-butóxido de potássio (598 mg, 5,33 mmol, 2,0 eq), composto 60-E (1,0 g, 2,67 mmol, 1,0 eq) em THF 20 mL em porções a 0-5°C, então a mistura foi agitada a 25°C durante 4 horas. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que o composto 60-E foi consumido completamente. A mistura foi vertida em água 40 mL e extraída com EtOAc (40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura 40 mL, seca sobre NaaSCkanidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE: EtOAc desde 100:1 à 3:1) para obter o composto 61-A (380 mg, 36,9% de rendimento) como óleo incolor.
[00750] = H NMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,33 7,27 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,14 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,76
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180/403 (s, 3H), 3,62 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,22 (s, 2H)
Preparação do Composto 61 -B [00751] NaBH4 (349 mg, 9,26 mmol, 2,0 eq) foi adicionado a uma solução do composto 61 -A (1,8 g, 4,63 mol, 1,0 eq) em MeOH 20 mL a 0°C, agitada a 25°C durante 14 horas. TLC (PE: EtOAc = 1:1) mostrou que o composto 61-A foi consumido completamente. A reação foi extinta com água 10 mL, extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada 50 mL, seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada para obter o composto 61-B (1,9 g, 96,5% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00752] 'H NMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,39 - 7,37 (m, 2H), 7,32 7,24 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,95-5,94 (m, 1H), 4,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,98-3,79 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,79-3,31 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,31-1,29 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,42 (s, 3H).
Preparação do Composto 61-C [00753] LAH (348 mg, 9,20 mmol, 2,0 eq) foi adicionado à solução do composto 61-B (1,8 g, 4,60 mmol, 1,0 eq) em 20 mL de THF anidro a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 14 horas. TLC (PE: EtOAc ··· 1:2) mostrou que o composto 61-B foi consumido completamente. A reação foi extinta com 0,4 mL de água, seguida por 0,4 mL de NaOH aquoso a 15% e 1,2 mL de água, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 61-C (1,93 g, 100% de rendimento) como óleo incolor, que foi usado para a próxima etapa diretamente.
Preparação do Composto 61 ~D [00754] PtO2 (50 mg) foi adicionado a uma solução do composto 61C (650 mg, 1,72 mmol, 1,0 eq) em MeOH 20 mL sob Ar, agitado sob H? (15 psi) a 25°C durante 24 horas. LCMS (19214-126-1A) mostrou que o
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181/403 composto 61-C foi consumido completamente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto 61-D (300 mg, 45,9% de rendimento) como um óleo incolor.
[00755] LCMS: (M+H: 380,3).
Preparação do Composto 61-E [00756] Pd/C (50 mg) foi adicionado a uma solução do composto 61D (300 mg, 0,79 mmol, 1,0 eq), Boc2O (207 mg, 0,95 mmol, 1,2 eq) em MeOH 10 mL sob Ar, agitado sob H2 (15 psi) a 25°C por 14 horas. LCMS (19214-128-1B) mostrou que o composto 5 foi consumido completamente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto 61-E (200 mg, 100% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte diretamente.
[00757] LCMS: (M-56: 304,1).
[00758] Preparação do Composto 61-F [00759] DMP (283 mg, 0,669 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma solução do composto 61-E (200 mg, 0,557 mmol, 1,0 eq) emCH2CI2 8 mL at 0°C, agitada a 25°C durante 14 horas. LCMS (19214-148-1 A) mostrou que o composto 61-E foi consumido completamente. A mistura foi diluída com 50 mL de água, extraída com EtOAc (30 mL x 3), lavada com salmoura 50 mL, e seca sobre NaaSCUanidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado para obter o composto 61-F (180 mg, 90,5% de rendimento) como óleo amarelo pálido.
[00760] LCMS: (M-56: 302,2).
Preparação do Composto 61 -G [00761] Foi adicionado NaOMe (0,3 mL, 1,51 mmol, 5,4 M em MeOH) a uma solução do composto 61 -F (180 mg, 0,504 mmol, 1,0 eq) em HCOOEt 4 mL, foi agitado a 25°C durante 2 horas. LCMS (19214-1501 A) mostrou que o composto 61-F foi consumido completamente. A mistura foi diluída com água 10 mL, ajustada para pH 5 com HOAc, extraída com EtOAc (20 mL x 2), lavada com salmoura 20 mL e seca
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182/403 sobre NaaSChanidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto 61 -G (150 mg, 77,3% de rendimento) como óleo amarelo. [00762] LCMS: (M-56: 330,1).
Preparação do Composto 61-H [00763] Cloridrato de hldroxilamlna (37,7 mg, 0,584 mmol, 1,0 eq) foi adicionado a uma solução do composto 61 ~G (150 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq) em 5 mL de EtOH /Η2Ο (V:V = 10:1), a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 14 horas. LCMS (19214-151-1 A) mostrou que 0 composto 61 G foi consumido completamente. A mistura foi diluída com água (20 mL), 0 pH foi ajustado a 7 por adição de NaHCCh, aquoso, saturado, extraído com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre NaaSO-i, filtrada e concentrada para se obter 0 composto 61 -H (130 mg, 87,8% de rendimento) como um óleo amarelo.
[00764] LCMS: (M-56: 327,1).
Preparação do Composto 614 [00765] Foi adicionado NaOMe/MeOH (0,3 mL, 5,0 eq, 1,70 mmol, 5,4 M) a uma solução do composto 61-H (130 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 mL), a mistura reacional foi agitada a 50°C por 14 horas. LCMS (19334-1-1 A) mostrou que 0 composto 61-H foi consumido completamente. A mistura foi ajustada a pH 7 com 1N HCI, e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre NazSO^ filtrada e concentrada para obter 0 composto 61-1 (110 mg, 84,6% de rendimento) como um sólido branco.
[00766] LCMS: (M-Boc: 282,9).
Preparação do Composto 61-J [00767] Uma mistura do composto 61-1 (160 mg, 0,42 mmol, 1,0 eq) em MeOH 5 mL foi adicionada DDQ (142 mg, 0,63 mmol, 1,5 eq) e a mistura foi agitada a 110°c durante 14 horas. TLC (ΡΕ/EtOAc - 3/1, Rf 0,6) mostrou que 0 composto 61-1 foi consumido completamente. A
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183/403 mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por pré-TLC PE/EtOAc = 3:1 para obter o composto 61 -J (90 mg, 56,6% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00768] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,57 (s, 1H), 7,31 - 7,29 (m, 5H), 4,64-4,35 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,62 - 1,60 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 9H), 1,19 (s, 3H), 0,50 (s, 3H).
Preparação do Composto 51-K [00769] Foi adicionado HCI/EtOAc (1 mL, 4M) a uma solução do composto 61-J (90 mg, 0,24 mmol, 1,0 eq) em EtOAc (1 mL) e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora. LCMS (19334-11-1A) mostrou que o composto 61 -J foi consumido completamente. A mistura foi concentrada para obter o composto 61-K (74 mg, 98,9% de rendimento) como um sólido amarelo, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[00770] LCMS: (M+H: 281,1).
Preparação dos compostos 61-Εηΐ1 e 61-Εηΐ2 [00771] Uma solução de AcCI (25,6 mg, 1,5 eq, 0,33 mmol) em CH2CI2 1 mL foi adicionada a uma solução do composto 61-K (69 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq), TEA (44 mg, 2,0 eq, 0,44 mmol) em CH2CI2 3 mL a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C sob atmosfera de Nz durante 1 hora. LCMS (19334-13-1 A) mostrou que 0 composto 61 -K foi consumido completamente. A mistura foi concentrada, e 0 resíduo foi purificado por pré-TLC (PE/EtOAc ··· 1:2) para obter um racemato, que é posteriormente purificado por SFC (coluna: AD (250 mm*30 mm, 10 um), condição: NH3H2O ETCH a 0,1%) para obter 61-Ent1 (12,5 mg, 33,3% de rendimento) e 61-Ent2 (12,5 mg, 33,3% de rendimento) como um sólido branco.
Espectros para 61-Ent1:
[00772] NMR: (400 MHzs Metanol-d4) δ 8,11-7,97 (m, 1H), 7,357,32 (m, 5H), 5,00-4,83 (m, 1H), 4,36-4,08 (m, 1H), 3,42-3,33(m, 1H),
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184/403
2.90- 2,84 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,73-1,72 (m, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,37%)
SFC: (ee: 100%)
LCMS: (M+H: 323,2)
Espectros para 61-Ent2:
[00773] 1H NMR: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11-7,96 (m, 1H), 7,357,31 (m, 5H), 4,99-4,83 (m, 1H), 4,36-4,08 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H),
2.90- 2,85 (m, 1H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza: 100%)
SFC: (ee: 100%)
LCMS: (M+H: 323,2)
Exemplo 45: Preparação do composto 52-Ent1
Figure BR112019013341A2_D0127
39-8 Ení-í S2-A Kntl ®2 Ent1
Preparação do Composto &2-Ã Ent1 [00774] À MeOH (16 mL) foi adicionado um sólido de Na (717 mg, 31,21 mmol, 5 eq) em muitas porções a 25°C e agitado até o Na ter desaparecido. Em seguida, o composto 39-B Ent1 (2 g, 6,24 mmol, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 30°C durante 12 horas. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente. A mistura foi extinta por NH4CI saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre NazSO4anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 composto 62-A Ent1 (2 g) como um óleo amarelo.
Preparação do Composto 52 Ent1 [00775] A uma solução do composto 62-A Ent1(2 g, 6,24 mmol, 1,0
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185/403 eq) em Tol. (30 mL) foi adicionado DDQ (1,7 g, 7,49 mmol, 1,2 eq) lentamente. A mistura foi agitada a 50 C durante 2 h. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que o composto 10 foi consumido completamente. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi seca sobre NazSCUanidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 100:1-5:1) para obter o composto 62 Ent1 bruto (1,2 g, 60% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS: (M-99: 219,1) [00776] O composto em bruto 62 Ent1 (900 mg) foi purificado por SFC (Condição: Neu-MeOH; Coluna: AD (250 mm*30 mm, 10um); Taxa de fluxo: 50 mL/min) para obter 450 mg como um sólido branco. Uma porção de 80 mg deste material foi ainda purificada por SFC (Condição: Neu-MeOH; Coluna: AD (250 mm*30 mm, 10um); Taxa de Fluxo: 50 mL/min) para obter 62 Entl puro (37 mg, Rt 3,737 min) como um sólido branco.
Dados para 62-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,81%)
LCMS: M-Boc: 219,1)
SFC: (Rt = 3,737, ee: 100%) [00777] 'H NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 7,44 (s, 1H), 4,59 - 4,21 (m, 1H), 4,20-3,88 (m, 1H), 4,20-3,88 (m, 1H), 2,68 (s, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,23 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 1,10 (s, 3H).
Exemplo 46: Preparação do Composto 63
NC
Ο
Figure BR112019013341A2_D0128
HCI NH
Figure BR112019013341A2_D0129
[00778] Uma mistura de composto 12-J-Entl (100 mg, 0,39 mmol,
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186/403
1,0 eq.) e TEA (159 mg, 1,57 mmol, 4,0 eq.) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de acetil-ds (64 mg, 0,78 mmol, 2,0 eq) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 10°C durante 0,5 h. A LCMS mostrou que ο material de partida foi consumido completamente e o produto desejado foi observado. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC preparativa (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um, Condição: água (0,225% FA)-ACN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min) para obter 63 (85 mg) como um sólido branco. O 63 em bruto foi separado por SFC (Fase móvel: Nhh a 0,1%.H2O-EtOH; Coluna: Chiralpak OD (250 mm*30 mm, 5um); Taxa de FLuxo: 60 mL/min) para obter 63 (36,0 mg, Rt = 4,16 min, rendimento: 35,5%) como um sólido branco.
LCMS: (M + H: 264,1, bruto)
SFC: (Rt = 3,86 min; bruto) [00779] NMR: (400 MHz, CDCh) δ = 7,42-7,47 (m, 1H), 4,61 4,93 (m, 1H), 3,61-4,05 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 2,11-2,44 (m, 1H),
1,91-1,95 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,27- 1,20 (m, 6H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 99,63%)
LCMS: (M+H: 264,1)
SFC: (Rt=4,16, ee: 98,9%)
Exemplo 47: Preparação do Composto 64
Figure BR112019013341A2_D0130
Figure BR112019013341A2_D0131
[00780] A uma mistura de composto (100 mg, 0,39 mmol,
1,0 eq.) E TEA (159 mg, 1,57 mmol, 4,0 eq.) em DCM (5 mL) foi adicionado cloroformato de metil (130 mg, 1,14 mmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada a 10°C durante 0,5 h. A LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente e o produto desejado foi observado. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC
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187/403 preparativa (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um, Condição: água (0,225% FA)-ACN; Taxa de Fluxo: 25 mL/mín) para obter 64 (120 mg, enantio-enriquecido) como um sólido branco. O 64 enantio-enriquecido foi separado por SFC (fase móvel: Neu-EtOH; coluna: Chiralpak AD (250 mm*30 mm, 10um); Taxa de Fluxo: 50 ml/min) para obter 64 (28,0 mg, Rt = 2,89 min,rendimento: 28%) como um sólido branco.
[00781] NMR: (400 MHz, CDCh) δ = 7,42 (s, br, 1H), 4,34-4,46 (m, 1H), 3,92-4,14 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,62 - 1,65 (m, 1H), 1,28 - 1,22 (m, 6H), 1,11 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 95,35%)
LCMS: (M+H: 227,1)
SFC: (Rt=2,89, ee: 97,36%)
Exemplo 48: Síntese dos compostos 65-Ent1 e 65-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0132
(Racêmica)
61-K
Compostos 65-Entl e 6S-Ent2 [00782] Uma mistura de composto racêmico 61-K (110 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq), trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetil (111,4 mg, 1,5 eq, 0,52 mmol), DIEA (135 mg, 1,05 mmol, 3,0 eq) em THF 3 mL, foi agitada a 80°C durante 2 horas. LCMS) mostrou que o composto 61 -K foi consumido completamente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (PE:EtOAc = 3:1) para obter uma mistura, purificada adicionalmente por SFC (coluna: AD (250mm*30mm, 5um), condição: NH3H2O a 0,1%/ ETON) para obter 65-Ent1 (27 mg, 45,0% de rendimento) e 65~Ent2 (21 mg, 35,0% de rendimento) como um sólido branco. A configuração absoluta não foi determinada.
Espectros para 65-Ent1
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188/403 [00783] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ = 7,85-7,82 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 3H), 6,06-5,76 (m, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,58 (d, J-6,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,46 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,46 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 98,86%)
SFC: (Rt=2,995, ee: 100%)
LCMS: (M+H: 345,2)
Esôêdros nârãÈ 65«Ent2 s»? fcS V** S4 2 W Boot S 2 euBoc [00784] 'H NMR: (400 MHz, CDCh) δ - 7,85-7,82 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 3H), 6,08-5,78 (m, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,58 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,48 - 2,47 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,46 (s, 3H).
HPLC: (Pureza: 100%)
SFC: (Rt-S.õOG, ee: 98,55%)
LCMS: (M+H: 345,2)
ΧΦίΠρίΌ ΓΎ&ρ&ϊsy&tJ uU& νυπφυΜυ& 00 & vt
Figure BR112019013341A2_D0133
[00785] Uma mistura de composto 12-J Ent1 (200 mg, 0,785 mmol, 1,0 eq.), Ácido 2-fiuoropropanoico (72 mg, 0,785 mmol, 1,0 eq.) e DIEA (202 mg, 1,570 mmol, 2,0 eq.) e HATU (298 mg, 0,785 mmol, 1,0 eq.) em CH3CN (4 mL) foi agitada a 20°C durante 16 h. A LCMS mostrou que 0 material de partida foi consumido completamente e 0 produto desejado foi observado. A mistura foi adicionada à NH4CI (15 mL). O resíduo foi extraído com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um, Condição: água
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189/403 (0,225%FA)-ACN; Taxa de Fluxo: 25 mL/min) para obter os diastereômeros brutos 66 (79 mg, 34,2% rendimento) e composto 67 (86 mg, 37,3% rendimento). Ambos os isômeros são sólidos amarelos. [00786] Os compostos brutos foram ainda purificados por SFC como se segue:
[00787] O composto bruto 66 (79 mg) foi separado por SFC (fase móvel: Neu-EtOH; coluna: IC (250 mm*30 mm, 10 um); Taxa de Fluxo: 60 mL/min) para obter 66 (34,8 mg, Rt = 7,26 min, 44% de rendimento) como um sólido amarelo. A configuração absoluta do carbono contendo flúor não foi estabelecida.
Espectros para 66:
[00788] 'H NMR: (400 MHz, CDCh) δ = 7,50-7,40 (m, 1H), 5,44-5,15 (m, 1H), 4,91-4,50 (m, 1H), 4,35 - 3,86 (m, 1H), 3,17 - 2,92 (m, 1H), 2,65 - 2,43 (m, 1H), 2,06 - 1,89 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,59 1,56 (m, 3H), 1,29 - 1,20 (m, 6H), 1,12 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 99,04%)
LCMS: (M+H: 293,2)
SFC: (Rt=7,26, ee: 99,03%) [00789] O composto bruto 67 (86 mg) foi separado por SFC (fase móvel: Neu-EtOH; coluna: IC (250 mm*30 mm, 10 um); Taxa de Fluxo: 60 mL/min) para obter 67 (46,1 mg, Rt = 6,013 min, 53,6% de rendimento) como um sólido amarelo. A configuração absoluta do carbono contendo flúor não foi estabelecida.
Espectros para 67:
[00790] NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 7,54-7,43 (m, 1H), 5,50-5,18 (m, 1H), 4,89-4,55 (m, 1H), 4,32 - 3,99 (m, 1H), 3,15 - 2,94 (m, 1H), 2,73 - 2,47 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,91 - 1,69 (m, 2H), 1,67 1,59 (m, 3H), 1,32- 1,23 (m, 6H), 1,14 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 99,38%)
LCMS: (M+H: 293,2)
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190/403
SFC: (Rt=6,013, ee: 100%)
Exemplo 50: Preparação dos Compostos 6Β-Εηΐ1 e ΒΒ-Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0134
Figure BR112019013341A2_D0135
Compostos 69-Errtt e 69-Ent2
Preparação do Composto 59~A [00791] A uma mistura de 3-(etilamino)propanoato de etiIa (15 g, 100 mmol, 1,0 eq) e BnCOCI (18 g, 120 mmol, 1,2 eq) em acetona/HzO (300 mL, V = 10:1) foi adicionado K2CO3 ( 16,6 g, 120 mmol, 1,2 eq) a 0°c numa porção. A solução em suspensão foi agitada a 12-18°C durante 5 horas. TLC (PE/EA = 1:1) mostrou que 0 3-(etilamino)propanoato de etila foi consumido completamente. A mistura reacional foi vertida em água (150 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para obter 0 composto 69-A (32 g, rendimento equivalente) como óleo amarelo, 0 qual foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
[00792] NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 7,37-7,10 (m, 5H), 4,19-4,03 (m, 2H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,42 - 3,27 (m, 2H), 2,62 (t, J=7,0 Hz, 1H), 1,29-1,19 (m, 3H), 1,13-1,04 (m, 3H) Preparação do Composto 69-B
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191/403 [00793] A uma solução do composto 69-A (32 g, 120 mmol, 1,0 eq) em THF (300 mL) foi adicionado NaH (5,8 g, 150 mmol, 1,2 eq) em muitas porções a 45°C. A suspensão foi agitada a 75°C durante 16 h. A TLC (PE/EA = 1:1) mostrou que o composto 69-A foi consumido completamente e foi detectada uma nova mancha. A mistura reacional foi extinta com H2O (150 mL), pH ajustado = 4 por 1 N de HCI e extraída com EtOAc (100 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o composto 69-B (22 g, bruto) como um sólido amarelo, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00794] NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 7,52-7,10 (m, 5H), 3,76-3,46 (m, 3H), 3,40-3,17 (m, 1H), 2,82-2,15 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,291,23 (m, 5H)
Preparação do Composto 69-C [00795] A uma solução do composto 69-B (22 g, 100 mmol, 1,0 eq) e TEA (20,2 g, 200 mmol, 2,0 eq) em MeCN (200 mL) foi adicionado EVK (8,5 g, 100 mmol, 1,2 eq). A mistura reacional foi agitada a 75°C durante 18 horas. A TLC (PE/EA = 1:1) mostrou que o composto 69-B foi consumido completamente e foi detectado um novo ponto. O solvente foi removido para obter o composto 69~C em bruto (25 g, em bruto) como um óleo amarelo, o qual foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00796] LCMS: (M + H: 302,1.
Preparação do Composto 69-D [00797] A uma solução do composto 69-C (22 g, impuro) em metanol (50 mL) MeOH/MeONa (150 mL, 1 M) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 55°C por 18 hs. LCMS (19336-83-1 A) mostrou que o composto 69-C foi consumido completamente. A mistura reacional foi acidificada com HC11 N para fazer pH = 7-9 e concentrada para remover o MeOH. O produto bruto foi diluído em água (80 mL) e extraído com
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EtOAc (80 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre NazSCU, filtrada e concentrada para se obter o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (PE/EtOAc = 10:1-5:1) para obter o composto 69-D (6 g, 30,0%) como um sólido amarelo.
[00798] LCMS: (M + H: 284,1) [00799] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ = 7,40-7,20 (m, 5H), 3,69-3,53 (m, 1H), 3,36-3,24 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 1H), 2,86 - 2,66 (m, 2H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,02 (t, >7,0 Hz, 2H), 1,10-0,96 (m, 1H).
Preparação do Composto 6Q~E [00800] Uma mistura de composto 69~D (4 g, 14,1 mol, 1,0 eq.) e Pd/C (400 mg) em Py/THF (40 mL, V = 4:1) foi agitada sob 40-50 psi de H2 a 7-15°c por 18 horas. TLC (PE/EA =1:1) mostrou que o composto 69-D foi consumido completamente. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada para obter o bruto. O produto bruto foi diluído em EA (100 mL), lavado com HCI (1M, 100x2), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para obter o produto desejado 69» E (3,2 g, rendimento: 80%) como um sólido amarelo.
[00801] NMR: (400 MHz, CLOROFORMIO) δ = 7,64-7,53 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 3H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,21 -3,10(m, 2H), 2,86 (qd, >6,4, 12,2 Hz, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,15 (d, >6,5 Hz, 3H), 1,02 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Preparação do Composto 6B-F [00802] A uma solução do composto 69-E (1,2 g, 4,21 mmol, 1,0 eq) em formato de etila (6,2 g, 84,2 mmol, 20 eq) foi adicionada uma solução de NaOMe/MeOH (3,11 mmoL, 16,8 mL, 3,4 eq, 5,4 M) a 0°C gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 17°C durante 18 horas. LCMS (19336-88-1 A) mostrou que a reação foi completada. A maior parte do
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193/403 material de partida foi quase consumida. A mistura foi vertida em água (50 mL) e acidificada para pH masculino - 3-4. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto 69-F (1,5 g, em bruto), o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00803] LCMS: (M + H: 314,1) Preparação do Composto 69~G [00804] A uma solução do composto 69-F (1,5 mg, 4,79 mmol, 1eq) em EtOH/H2O (20 mL, V-5:1) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (330 mg, 4,79 mmol, 1,0 eq). A mistura resultante foi agitada a 55°C durante 3 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi concentrada in vacuo para obter o resíduo, que foi tratado com NaHCCh saturado (50 mL) e extraído com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o resíduo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EA -10:1-5:1-1:1) para obter o composto 69-G (800 mg, rendimento: 75%) como um sólido amarelo. [00805] LCMS: (M+H: 311,1) [00806] NMR: (400 MHz, CLOROFORMIO) õ = 8,20 (s, 1H), 7,257,00 (m, 5H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,52 - 3,35 (m, 3H), 2,98 (dd, J= 2,6, 17,0 Hz, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,16 (s, 1H), 2,05 1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,33 (d, J-6,8 Hz, 3H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Preparação do Composto 6B-H [00807] A uma solução do composto 69~G (800 mg, 2,57 mmol, 1,0 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOMe/MeOH (5 mL, 2M). A mistura resultante foi agitada a 8-15°C durante 18 horas. A TLC (PE: EA - 1:1) mostrou que a maior parte do material de partida estava quase consumida e uma nova mancha foi detectada. A mistura
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194/403 foi vertida em água (30 mL) e acidificada com HCI (1 M) para tornar PH = 4-5. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre NazSCk, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto 69-H (820 mg, em bruto) como um óleo incolor, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Preparação dos Compostos &9-Ent1 e &9-Ent2 [00808] A uma solução do composto racêmico em bruto 69-H (820 mg, 2,6 mmol, 1,0 eq) em tolueno (10 mL) foi adicionado DDQ (590 mg, 2,6 mmol, 1,0 eq). A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 2 horas. A TLC (PE:EA = 1:2) mostrou que a maior parte do material de partida estava consumida e uma nova mancha foi detectada. A mistura foi concentrada in vacuo para obter o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coiuna em silica gel (PE/EA = 10:1-5:1-1:1) para obter o produto (300 mg, rendimento: 79,3%) como uma mistura racêmica. A mistura racêmica foi posteriormente separada por SFC (coluna: OJ (AD (250mm*30mm, 10um)) condição: Neu-ETOH) para obter 69-Ent1 (88 mg, rendimento: 29,3% Rt = 4,029 min) e 69-Ent2 (77 mg, rendimento: 25,6%, Rt = 5,739 min). Ambos como sólidos brancos pálidos. A configuração absoluta nâo foi determinada.
Espectros para 69-Ent1 [00809] 'H NMR: (400 MHzs CLOROFORMIO) δ = 8,45 (s, 1H), 7,327,44 (m, 3H), 7,13 (dd, J=1,5, 8,0 Hz, 2H), 3,46-3,74 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 1,89 (br dd, J= 7,0, 14,0 Hz, 1H), 1,75 - 1,61 (m, 1H), 1,29 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H).
SFC: (ee: 100%)
HPLC: (Pureza: 96,64%)
LCMS: (M+H: 309,0)
Espectros para 69 Ent2 [00810] ‘H NMR: (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,45 (s, 1H), 7,337,44 (m, 3H), 7,13 (dd, J=1,5, 8,0 Hz, 2H), 3,43-3,74 (m, 4H), 2,33 - 2,49
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195/403 (m, 2H), 1,89 (br dd, J= 7,0, 14,0 Hz, 1H), 1,74 - 1,61 (m, 1H), 1,29 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H).
SFC: (ee: 100%)
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H: 309,0)
Exemplo 51: Preparação do Composto 53~Εηΐ1 [00811] Ο composto 53-Ent1 pode ser obtido de um modo análogo ao descrito para o Composto 53-Ent2 utilizando (S)-1-feniletan-1-amina em vez de (R)-1-feniletan-1-amina na conversão de 51 -B a 51 -C.
[00812] NMR: (400 MHz, Metanol-d4) δ = 7,96 (s, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,57-3,58 (m, 2H), 3,38-3,39 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,12 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 2H), 1,20-1,25 (m, 6H), 1,ΙΟΙ,08 (m, 3H).
[00813] HPLC: (Pureza: 97,98%) [00814] SFC: (Coluna: Chiralcel OD-3 150 x 4,6 mm ID, 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante 2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 35°c (ee: 96,4%) [00815] LCMS (M+H 275,1)
Exemplo 52: Preparação do Composto 70
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196/403
Figure BR112019013341A2_D0136
[00816] A uma solução de 3-(metilamino)propanoato de etila (14 g, 107 mmol, 1eq.) Em acetona (140 mL) e H2O (14 mL) foi adicionado K2CO3 (22,1 g, 160 mmol, 1,5 eq.). Depois foi adicionado, gota a gota, cloreto de 2-fenilacetil (19,8 g, 128 mmol, 1,2 eq.). A mistura resultante foi agitada a 16°C durante 2 horas. A TLC (PE/EA = 1:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente e uma nova mancha foi observada. A mistura foi vertida em água (150 mL) e extraída com EtOAc (205 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter 0 composto 70-A (21 g, em bruto) como um óleo amarelo que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00817] LCMS: (M+H: 250,1).
Preparação do Composto 70S [00818] A uma solução do composto 70~Â (9 g, 36,1 mmol, 1,0 eq.) em THF (anidro, 100 mL) foi adicionado NaH (1,04 g, 43,3 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada a 70°C por 12 horas. A LCMS mostrou que 0 material de partida foi consumido completamente e 0 produto desejado foi detectado. A mistura foi vertida emág ua (100 mL) e 0 pH ajustado para 3-4 por adição de HC11M aquoso A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 4). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio
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197/403 e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto 70B (9,5 g, bruto) como um óleo amarelo que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00819] LCMS: (M+H: 204,1).
Preparação do Composto 70-C [00820] A uma solução do composto 70-B(9 g, 44,3 mmol, 1,0 eq.) em MeCN (90 mL) foi TEA (8,9 g, 8,86 mmol, 2,0 eq.) e EVK (4,4 g, 53,1 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada a 75°C durante 18 horas. A TLC (PE/EA - 1:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente e uma nova mancha foi observada. A mistura foi concentrada in vacuo para obter o composto 70-C (8,5 g, bruto) como um óleo amarelo que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00821] LCMS: (M + H: 288,1).
Preparação do Composto 70-D [00822] Foi adicionado Na (768 mg, 33,4 mmol, 1,2 eq.) a uma mistura agitada de MeOH (160 mL) em várias porções a 20°C e até que o Na desaparecesse. Em seguida, o composto 70-C (8 g, 27,8 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 16 horas. A TLC (PE/EA = 1:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente e uma nova mancha foi observada. A mistura foi apagada por NH4CI saturado (160 mL) e extraída com EtOAc (300 mLx3). A camada orgânica combinada foi seca sobre NaaSCUanidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para obter 0 resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 100:1 a 10: 1) para obter 0 composto 70-D (3,6 g, rendimento de 48%) como um sólido branco.
[00823] LCMS: (M + H: 270,1) [00824] ‘H NMR: (400 MHzs CDCh) õ = 7,28-7,34 (m, 3H), 7,22-7,27 (m, 2H), 3,01-3,11 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,79-2,90 (m, 1H), 2,62-2,71
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198/403 (m, 1H), 2,49 (dd, J-4,03, 14,67 Hz, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,88 (t, J=1,28 Hz, 3H).
Preparação do Composto 7Q-E [00825] A uma solução do composto 70-D (1,5 g, 5,57 mmol, 1,0 eq.) em THF (anidro, 30 mL) foi adicionado terbutóxido de potássio (6,68 mL, 6,68 mmol, 1,2 eq. 1 M em THF) lentamente a 0°C. A solução castanha resultante foi agitada a 15°C durante 0,5 horas. Foi adicionado iodeto de metil (790 mg, 5,57 mmol, 1,0 eq.) à solução a 0°C por meio de uma seringa. A suspensão foi agitada a 15°C durante 16 horas. A LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente e o produto desejado foi detectado. A mistura foi adicionada à NH4CI saturada (50 mL). O resíduo foi extraído com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre NazSCU, filtradas e concentradas para obter 0 composto 70-E (1,3 g, 86,6% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00826] LCMS: (M+H: 284,1) [00827] NMR: (400 MHz, CDCI3) õ = 7,37-7,48 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 6,09-6,22 (m, 1H), 3,84-3,95 (m, 1H), 3,703,78 (m, 1H), 2,90-2,94 (m, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,27-2,51 (m, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,33-1,40 (m, 3H), 1,19-1,26 (m, 3H).
Preparação do Composto 7Q-F [00828] Na (0,36 g, 15,6 mmol, 3,4 eq.) foi adicionado a uma mistura agitada de MeOH (15 mL) em várias porções a 25°C e até 0 Na desaparecer e então foi adicionado 0 composto 70-E (1,3 g, 4,59 mmol, 1,0 eq) em HCOOEt (20 mL) foi adicionada a solução acima a 0 C gota a gota durante 5 min sob N2. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 12 horas. A LCMS mostrou que 0 material de partida foi consumido completamente e 0 produto desejado foi detectado. A mistura foi extinta por adição de água (50 mL), pH ajustado para 5 por adição de AcOH, extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica
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199/403 combinada foi lavada com salmoura (100 mL χ 2), seca sobre NazSCUanidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 70-F (1,4 g, bruto) como um óleo amarelo.
[00829] LCMS: (M + H: 312,1) Preparação do Composto 70-G [00830] A uma solução do composto 70-F (1,4 g, 4,49 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (15 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado clorídrato de hidroxilamina (312 mg, 4,49 mmol, 1,0 eq.). Após a adição a mistura foi agitada a 50°c durante 16 h. TLC (PE/EA = 1:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente e uma nova mancha foi observada. A mistura foi diluída com NaHCCh (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 20:1 a 5:1) para obter composto 70-G (1,3 g, 92,8% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00831] LCMS: (M + H: 309,1) [00832] NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 8,19 (s, 1H), 7,11-7,26 (m, 5H), 6,09 (dd, J=2,6,4,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=2,6,18,2 Hz, 1H),4,09 (dd, J=4,2, 18,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J=16,6 Hz, 1H), 3,01-3,07 (m, 3H), 2,81 (d, J=16,4 Hz, 1H), 1,46-1,53 (m, 3H), 0,88-0,92 (m, 3H)
Preparação do Composto 70-H [00833] Na (485 mg, 21,07 mmol, 5,0 eq.) foi adicionado a uma mistura agitada de MeOH (11 mL) em várias porções a 25°C e até que o Na desaparecesse. Em seguida, foi adicionado o composto 70-G (1,3 g, 4,21 mmol, 1,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 12 horas. A TLC (PE/EA = 1:1) mostrou que os materiais de partida foram consumidos completamente e uma nova mancha foi observada. A mistura foi apagada por NH4CI saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre Na2SO4anidro, filtrada, concentrada sob pressão
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200/403 reduzida para fornecer o composto 70-H (1,2 g, bruto) como um óleo amarelo.
[00834] LCMS: (M+H: 309,1).
Preparação dos Compostos 70~Ent1 e 70~Ent2 [00835] A uma solução do composto 70-H (1,2 g, 3,89 mmol, 1,0 eq) em Tol. (20 mL) foi adicionado DDQ (1,14 g, 4,67 mmol, 1,2 eq.) lentamente. A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 2 horas. A LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente e o produto desejado foi detectado. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi seca sobre NazSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 20:1 a 3:1) para obter o produto racêmico em bruto (200 mg) como um óleo incolor. O resíduo foi ainda purificado por SFC preparativa (Coluna: AD (250 mm*30 mm; 10 um); Condição: Neu-EtOH; Taxa de FLuxo: 80%) para obter o 70~Ent1 (59 mg, 4,9% de rendimento) como sólido branco e 70-Ent2 (78 mg, 6,5% de rendimento) como sólido branco.
Espectros para 70-Ent1 [00836] 'Ή NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 8,83 (s, 1H), 7,29-7,42 (m, 5H), 6,18 (dd, J=1,8, 5,0 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=1,8, 18,40 Hz, 1H), 3,95 (dd, J=5,2, 18,2 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,85 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 100%)
SFC: (Rt=3,019, ee: 100%)
LCMS: (M+H: 307,1)
Espectros para 70-Ent2:
[00837] 'H NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 8,83 (s, 1H), 7,28-7,44 (m, 5H), 6,18 (dd, J=1,8,5,0 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=1,8, 18,4 Hz, 1H),3,95 (dd, J=5,2, 18,2 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,85 (s, 3H)
HPLC: (Pureza: 98,80%)
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201/403
SFC: (Rt=4,463, ee: 100%)
LCMS: (M+H: 307,1)
Exemplo 53: Preparação dos Compostos 71-Entl e 71-Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0137
Figure BR112019013341A2_D0138
71-D Compostos 71-Entl e 71-Ent2
Preparação do Composto 71-Â [00838] Pd/C (100 mg) foi adicionado a uma solução do composto 70-D (1,0 g, 3,71 mmol, 1,0 eq) em piridina 4 mL e MeOH 20 mL sob Ar e a mistura foi agitada sob H2 (45 psi) a 20°C durante 14 horas. TLC (PE:EtOAc = 1:1, Rf = 0,5) mostrou que o composto 70-D foi consumido completamente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto 71-A (1,0 g, 100% em rendimento) como um óleo amarelo.
[00839] NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 7,63 (d, J-7,6 Hz, 2H), 7,347,36 (m, 2H), 7,29-7,31 (m, 1H), 3,24-3,27 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,762,68 (m, 2H), 2,35-2,36 (m, 1H), 2,23-2,26 (m, 2H), 2,11-2,14 (m, 3H), 1,16 (d, J-6,8 Hz, 3H).
Preparação do Composto 71-B [00840] Foi adicionado NaOMe (2 mL, 11,5 mmol, 5,4 M em MeOH) a uma solução do composto 71-A (1,0 g, 3,69 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de HCOOEt e a mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. TLC (PE:EtOAc =1:1, Rf ™ 0,2) mostrou que o composto 71-A foi consumido completamente. A mistura foi diluída com água 10 mL, pH ajustado = 5 com HOAc, extraída com EtOAc (40 mL). A camada orgânica foi lavada
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202/403 com salmoura 20 mL, seca sobre NaaSCu anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto 71 -B (700 mg, rendimento de 67,6%) como um sólido amarelo, que foi utilizado para a etapa seguinte diretamente.
Preparação do Composto 71-C [00841] Cloridrato de hidroxilamina (178 mg, 2,57 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a uma solução do composto 71 -B (700 mg, 2,34 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de EtOH/H2O (V:V = 10:1), e a mistura foi agitada a 50°C durante 14 horas. LCMS (19334-118-1 A) mostrou que o composto 71B foi consumido completamente. A mistura foi diluída com água (20 mL), extraída com EtOAc (40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre NaaSOanidro, filtrada e concentrada para obter o composto 71-C (500 mg, 83,8% de rendimento) como um óleo amarelo.
[00842] LCMS: (M+H: 297,1) [00843] NMR: (400 MHz, CDCh) δ = 8,22 (s, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,03-7,05 (m, 2H), 3,55-3,56 (m, 2H), 3,41 (d, J=17,2 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,98-3,02 (m, 1H), 2,30-2,31 (m, 1H), 2,01-2,04 (m, 2H), 1,861,96 (m, 1H), 1,34 (d, >6.,8 Hz, 3H).
Preparação do Composto 71-D [00844] NaOMe/MeOH (1,3 mL, 5,0 eq, 6,76 mmol, 5,4 M) foi adicionado a uma solução do composto 71-C (400 mg, 1,35 mmol, 1,0 eq) em MeOH 5 mL, e a mistura foi agitada a 50°c durante 2 horas. LCMS (19334-119-1 A) mostrou que o composto 71-C foi consumido completamente. A mistura foi ajustada a pH - 7 com 1N HCI, e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada para obter o composto 71-D (110 mg, 84,6% de rendimento) como um sólido amarelo. [00845] LCMS: (M+H: 297,1) [00846] NMR: (400 MHz, CDCh) δ = 7,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,20
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7,30 (m, 6H), 3,47-3,51 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,762,82 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 4H), 1,24-1,27 (m, 2H), 1,13-1,18 (m, 3H). Preparação dos compostos 71~Eni1 e 71-Εηΐ2 [00847] DDQ (402 mg, 1,77 mmol, 1,5 eq) foi adicionado a uma solução do composto 71 -D (350 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de tolueno, e a mistura foi agitada a110°C durante 1 hora. TLC (PE:EtOAc 1:1, Rf · 0,6) mostrou que o composto 71-D foi consumido completamente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por pré-TLC PE/EtOAc =1:1 para obter um composto racêmico, o qual foi ainda separado por SFC (coluna: AD (250mm*30mm, 10um), condição: NH3H2O ETOH a 0,1%) para obter 71-Ent1 (70 mg, 20,2% em rendimento) e 71-Ent2 (70 mg, 20,2% em rendimento) como um sólido branco.
Espectros de 71-Ent1 [00848] NMR: (400 MHz, CDCh) õ = 8,45 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,10-7,13 (m, 2H), 3,54-3,62 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,42-2,46 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 1H), 1,67-1,72 (m, 1H), 1,15 (d, J= 6,0 Hz, 3H). [00849] HPLC: (Pureza: 100%) [00850] SFC: (Coluna: Chiralcel OD-3 150 x 4,6 mm ID, 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante 2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 35°C (ee: 99,78%) [00851] LCMS: (M + H: 295,1).
Espectros de 71-Ent2 [00852] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ = 8,46 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,10-7,13 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,42-2,44 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 1H), 1,67-1,72 (m, 1H), 1,15 (d, J= 6,0 Hz, 3H). [00853] HPLC: (Pureza: 99,45%) [00854] SFC: (Coluna: Chiralcel OD-3 150 x 4,6 mm ID, 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em
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204/403 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante 2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 35°c (ee: 98,72%) [00855] LCMS: (M + H: 295,1).
Figure BR112019013341A2_D0139
Figure BR112019013341A2_D0140
Figure BR112019013341A2_D0141
Figure BR112019013341A2_D0142
72M EnM 72 Enfi
Preparação do Composto 72-A Ent1 [00856] 12-K (9,35 g, 30,5 mmol) fol dissolvido em THF (62,3 mL);
depois foram adicionados hex-1~en-3-ona (3,59 g, 36,6 mmol) e hidroquinona (67,2 mg, 610 umol). A mistura foi agitada a 50°C, protegida da luz durante 3 dias. A reação foi diluída com HC11 N (2 eq). Após agitação durante 30 min, a reação foi tornada básica adicionando NaOH 10 N (4 eq). Após agitação durante 10 min, a reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (NaaSCU) e concentrada. O material em bruto foi cromatografado em silica gel com 0-30% de acetato de etila em heptanos como eluente para
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205/403 obter 72-A Ent1 (5,59 g, 60,8% de rendimento). LCMS (M+H 302,2) [00857] 1H NMR (400MHz, CDCh) õ: 7.40 - 7.28 (m, 5H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 2.28 -2.16 (m, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (t, >7.4 Hz, 3H) Preparação de 72~B Errtl [00858] A uma solução de 72-A Ent1 (5,59 g, 18,6 mmol) em metanol (20,6 mL) foi adicionado metóxido de sódio (4,5 M em metanol, 13,2 mL, 59,4 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante a noite, diluída com água e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e concentrada. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre silica gel com acetato de etil em heptanos (0-30%) como eluente. As frações misturadas foram repurificadas (mesmo método) e combinadas para proporcionar 72~B Ent1 (4,36 g, rendimento de 82,9%).
[00859] LCMS (M+H 284,2) [00860] 1H NMR (400 MHz, CDCh) õ: 7,40 - 7,28 (m, 5H), 3,62 - 3,55 (m, 1H), 3,42 (d,>13,3Hz, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,68 - 2,44 (m, 4H), 2,43 - 2,23 (m, 3H), 2,08- 1,99 (m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,89 (t, >7,5 Hz, 3H)
Preparação de 72~C Errtl [00861] 72-B Ent1 (2,06 g, 7,27 mmol) foi submetido a azeotropia com tolueno e depois foi coletado em THF (65,0 mL). A reação foi arrefecida por um banho de água a temperatura ambiente e reação foi adicionado t-BuOK (929,8 mg, 8,29 mmol) em porções. Após 1,5 h de agitação, adicionou-se, gota a gota, iodeto de metil (511 pL, 8,21 mmol). Após 1 hora de agitação, a reação foi diluída com bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etil, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em silica gel utilizando 0-30% de acetato
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206/403 de etil em heptanos como eluente proporcionou 72-C Ent1 (1,02 g, rendimento de 47,2%). Único diastereoisômero por 1H RMN. Estrutura confirmada por NMR (nOe).
[00862] LCMS (M+H 298,2) [00863] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 7,40 - 7,28 (m, 5H), 5,45 (dd, >2,3, 4,3 Hz, 1H), 3,70 (d, >13,3 Hz, 1H), 3,48 (d, >13,3 Hz, 1H), 3,38 (dd, >4,3, 16,6 Hz, 1H), 2,78 (dd, >2,0, 16,6 Hz, 1H), 2,62 - 2,49 (m, 2H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,45 (dd, >7,3, 13,6 Hz, 1H), 1,18 (d, >3,0 Hz, 6H), 0,76 (t, >7,4 Hz, 3H).
Preparação do 72-D Επΐ1 [00864] 72-C Ent1 (323,0 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em metanol (10,0 mL) juntamente com BoczO (284,4 mg, 1,30 mmol) e Pd(OH)2/C (poucos miligramas). O vaso foi evacuado e então preenchido com hidrogênio cinco vezes. A reação foi hidrogenada (pressão de balão) durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite, lavada com metanol e evaporada para dar 72-D Ent1 (366,9 mg, rendimento de 109,5% em bruto).
[00865] LCMS (M+H 308,3)
Preparação do 72-E Εηΐ1 [00866] 72-D Ent1 (366,9 mg, 1,19 mmol) foi dissolvido em formato de etil (4,00 mL, 49,7 mmol). Com agitação foi adicionado lentamente metóxido de sódio (4,37 M em metanol, 1,09 mL, 4,76 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água e foi adicionado ácido acético (273 pL, 4,77 mmol). A mistura foi extraída com acetato de etil, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para dar 72E Ent1 (431,2 mg, rendimento de 108,0% em bruto).
[00867] LCMS (M+H 336,3)
Preparação de 72-F Eni1 + 72-G Ent1
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207/403 [00868] A uma solução de 72-E Entl (313,2 mg, 933,7 pmol) em álcool etílico (8,9 mL) e água (0,44 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (648,8 mg, 9,34 mmol). A solução foi agitada sob refluxo durante 1,5 h. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer um sólido. O sólido foi entáo dissolvido em carbonato de potássio aquoso saturado e acetato de etil. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar uma mistura (232,8 mg) de 72-F Ent1 e 72-G Ent1.
[00869] LCMS (M + H 333,2, 233,1)
Preparação de 72-H Εηΐ1 [00870] Uma mistura de72-F Ent1 e 72-G Ent1 (232,8 mg) foi dissolvida em DCM (4,0 mL) e adicionou-se TFA (4,0 mL). A reação foi agitada durante 1,5 h e depois evaporada à secura. Depois de azeotropar com DCM, o resíduo foi coletado em DCM (8,0 mL) e foi adicionado anidrido acético (141,8, 1,50 mmol). Com agitação adicionou-se di-isopropiletilamina (524, 3,00 mmol). Após 3 horas de agitação TA, a reação foi diluída com acetato de etil, lavada com bicarbonate de sódio diluído, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada. A purificação por cromatografia em silica gel utilizando 0-20% de metanol em cloreto de metileno como eluente deu 72-H Ent1 (214,9 mg, 83,9% a paTair de 72E Ent1) [00871] LCMS (M+H 275,1)
Preparação de 72~l Ent1 [00872] A uma solução de 72-HEnt ( 214,9 mg, 783,3 pmol) em metanol (10,0 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (25% em metanol, 895,5, 3,92 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50°C durante 1 h. A reação foi então diluída com água e adicionou-se 1 eq de 1N HCi (reiativamente a NaOMe). Os voláteis
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208/403 foram evaporados sob pressão reduzida. A solução foi extraída com acetato de etii, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, depois filtrada e concentrada para dar 72-1 Ent1 (199,7 mg, rendimento de 92,9% em bruto).
[00873] LCMS (M+H 275,1)
Preparação de 72 Ent1 [00874] 72-I Ent1 (199,7 mg, 727,9 pmol) foi dissolvido em tolueno (9,0 mL) e foi adicionado DDQ (247,8 mg, 1,09 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 60 minutos. A reação foi arrefecida, diluída com tolueno e filtrada. A amostra foi purificada por HPLC preparativa seguida por SFC (coluna: CHIRALPAK IG 30x250 mm, 5um; Método: 30% de metanol em CO2 (taxa de fluxo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para dar 72 Ent1 (16,2 mg, 8,2%).
Dados para 72 Ent1:
HPLC (Pureza : 100%)
LCMS (M+H 273.1)
SFC (ee: 100%) [00875] NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7,67 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 5,77 (t, >3,3 Hz, 1H), 5,72 (t, >3,1 Hz, 0,5H), 4,60 - 4,52 (m, 1H),4,37 (dd, >3,0, 18,3 Hz, 0,5H), 4,03 (dd, >3,5, 18,3 Hz, 0,5H), 3,92 (d, >12,5 Hz, 0,5H), 3,65 (dd, >3,5, 19,8 Hz, 0,5H), 3,03 (d, >12,5 Hz, 0,5H), 2,52 (d, >12,3 Hz, 0,5H), 2,19 (s, 1,5H), 2,18 (s, 1,5H), 1,84 1,74 (m, 1H), 1,61 - 1,51 (m, 1H), 1,42 (s, 1,5H), 1,36 (s, 1,5H), 1,28 (s, 3H), 0,87 - 0,77 (m, 3H). NMR consistente com mistura 1:1 de rotâmeros. Exemplo 55. Síntese do Composto 73 Ent1
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Figure BR112019013341A2_D0143
Figure BR112019013341A2_D0144
Figure BR112019013341A2_D0145
ο ο
Y^^-f N + γ^ r Ν ' 0A/V 0Α.γΑ>
—/ 73 ΕηΜ —' * 72 Entf
Preparação do Composto 73-A [00876] 12-B Ent1 (122,3 mg, 0,40 mmol, sal de cloridrato) foi primeiro absorvido em acetato de etil e lavado com solução de 1N NaOH. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, evaporados. Amostra azeotropada com tolueno, depois coletada em THF (3,5 mL) e arrefecida num banho de água a temperatura ambiente. À reação foi adicionado t~BuOK (1 M em THF, 454,5, 0,454 mmol). Após agitação durante 1 h, adicionou-se iodoetano (36 pL, 0,45 mmol). Após agitação durante 1 d, a reação foi diluída com bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etil, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna utilizando 0-30% de acetato de etil em heptanos como eluente proporcionou 73-A (22,5 mg, rendimento de 18,9%). Aproximadamente 5:3 mistura de diastereoisômeros por 1H RMN, menor a 72-C Ent1.
[00877] LCMS (M+H 298.2) [00878] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 7,41 - 7,29 (m, 4H), 7,26 - 7,22
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210/403 (m, 1 Η), 5,49-5,41 (m, 1 Η), 3,69 (d, >13,3 Hz, 1 Η), 3,48 (d, >13,3 Hz, 1 Η), 3,43 - 3,27 (m, 1 Η), 2,83 - 2,72 (m, 1 Η), 2,63 - 2,48 (m, 2H), 2,48 2,32 (m, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 1H), 1,85 - 1,61 (m, 2H), 1,59 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,13 (m, 6H), 0,75 (dt, >3,4, 7,3 Hz, 3H). A amostra é uma mistura de diastereoisômeros por comparação com 72-C.
Preparação do Composto 73-B [00879] 73-A (410,5 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em metanol (12,7 mL) juntamente com BoczO (361,4 mg, 1,66 mmol) e Pd (OH)2/C (poucos mg). O vaso foi evacuado e então preenchido com hidrogênio cinco vezes. A reação foi hidrogenada (pressão de balão) durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite, lavada com metanol e evaporada para dar 73-B (457,8 mg, rendimento de 107,9% em bruto). [00880] LCMS (M+H-C4H8 252,1) Preparação do Composto 73-C [00881] A uma solução de 73-B (457,8 mg, 1,49 mmol) em formato de etil (5,0 mL, 62,2 mmol) à temperatura ambiente, adicionou-se metóxido de sódio (4,37 M em metanol, 1,36 mL, 5,94 mmol) gota a gota. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água, levada a pH 5 com AcOH, depois extraída com acetato de etil. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para dar 73-C (431,2 mg, 86,2%).
[00882] LCMS (M+Na 358,1)
Preparação dos Compostos 73-D e 73-E [00883] A uma solução de 73-C (431,2 mg, 1,29 mmol) em álcool etílico (12,2 mL) e água (612 pL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (893,3 mg, 12,85 mmol). A solução foi agitada sob refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer um sólido. O sólido foi então dissolvido em carbonato de potássio aquoso saturado e acetato de etil. As camadas foram então separadas e a
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211/403 camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar uma mistura de 73-D e 73-E (295,1 mg).
[00884] LCMS (M+H 333,2, 233,1)
Preparação do Composto 73-F [00885] Uma mistura de 73-D e 73-E (295,1 mg) foi dissolvida em DCM (4,2 mL) e foi adicionado TFA (5,1 mL, 66,4 mmol). A reação foi agitada durante 1,5 h, altura em que a reação foi evaporada à secura e então azeotropada com DCM. O resíduo foi coletado em DCM (10,2 mL) e foi adicionado anldrido acético (180,6 pL, 1,91 mmol). Com agitação adicionou-se di-isopropiletilamina (665,4 pL, 3,81 mmol). Após agitação durante 1 h à TA, a reação foi diluída com acetato de etil, lavada com bicarbonato de sódio diluído, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada para originar 73-F (335,3 mg, 94,6% de rendimento a paTair de 73-C).
[00886] LCMS (M+H 275,2)
Preparação do Composto 73-G [00887] A uma solução de 73-F (335,3 mg, 1,22 mmol) em metanol (15,0 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (25% em metanol, 1,40 mL, 6,11 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50°C durante 1,5 horas. A reação foi então diluída com água e adicionou-se 1 eq de 1N HCI (relativamente a NaOMe). Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. A solução foi extraída com acetato de etil, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, depois filtrada e concentrada para dar 73-G (314,3 mg, rendimento de 93,9%).
[00888] LCMS (M+H 275,2).
Preparação de 73 Ent1 [00889] 73-G (314,3 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido em tolueno (14,2 mL) e DDQ (390,1 mg, 1,72 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida
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212/403 em refluxo durante 60 minutos. A amostra foi arrefecida, diluída com toluene, filtrada. A separação por HPLC preparativa foi seguida por segundo HPLC preparativo (aquiral) (Coluna: Waters Sunfire PREP C18 OBD 50x100 mm, 5um; Método: 95% água/5% ACN (condições iniciais) a 40% água/60% ACN durante 15 minutos em 0,1% TFA (taxa de fluxo: 80mL/min), em seguida SFC (coluna: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um: Método: 25% Metanol em CO2 (taxa de fluxo: 100mL/min), ABPR 120bar, MBPR 40psi) para dar73 Ent1 (E1, primeira eluição) (7,2 mg, rendimento de 2,3%) e 72 Ent1 (E2, segunda eluição) (10,1 mg, rendimento de 3,2%).
Dados para 73 Ent1:
HPLC (Pureza : 97.5%)
LCMS (M+H 273.1)
SFC (ee: 100%) [00890] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,76 (s, 0,5H), 7,73 (s, 0,5H),
5,77 (t, >3,4 Hz, 0,5H), 5,72 (t, >3,3 Hz, 0,5H), 4,60 - 4,49 (m, 1H), 4,33 (dd, >3,1, 18,2 Hz, 0,5H), 4,08 (dd, >3,3, 18,3 Hz, 0,5H), 3,95 (d, >12,5 Hz, 0,5H), 3,70 (dd, >3,3, 19,8 Hz, 0,5H), 3,20 (d, >12,8 Hz, 0,5H), 2,68 (d, >12,5 Hz, 0,5H), 2,19 (s, 1,5H), 2,18 (s, 1,5H), 2,06 1,84 (m, 2H), 1,41 (s, 1,5H), 1,35 (s, 1,5H), 1,34 (d, >1,3 Hz, 3H), 0,75 (t, >7,3 Hz, 3H). NMR consistente com mistura 1:1 de rotâmeros. Exemplo 56. Síntese do Composto 74 Ent1
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213/403 'Brometo de
Π vinilmagnésio
-no —‘
74-A
OH
Figure BR112019013341A2_D0146
74-8
Figure BR112019013341A2_D0147
Figure BR112019013341A2_D0148
2. 1N HCi
3. NaOMe ,8n
I. 74-C, THF,
C. 2d
Figure BR112019013341A2_D0149
Figure BR112019013341A2_D0150
Preparação de 74-B [00891] Brometo de vinilmagnésio (1 M em THF, 111,8 mL, 111,8 mmol) foi adicionado gota a gota durante 1 h a 3-fenilpropanal 74-A (10,00 g, 74,53 mmol) em THF (150,0 mL) a -78°C. A reação foi agitada durante 30 minutos, aquecida a 0°C e agitada durante mais 30 minutos. Em seguida, a mistura foi veTaida em NH4CI aquoso saturado (500 mL) e extraída com EtaO. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCi aquoso saturado, secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida para dar 74~B (11,71 g, rendimento de 96,9%) como um óleo amarelo pálido.
[00892] 1H NMR (400 MHz, CDCh) õ = 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,25 7,16 (m, 3H), 5,92 (ddd, >6,0, 10,5, 17,1 Hz, 1H), 5,26 (d, >17,1 Hz,
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214/403
1H), 5,15 (d, >10,5 Hz, 1 Η), 4,15 (q, >6,3 Hz, 1 Η), 2,79-2,66 (m, 2H),
1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,73 (brs, 1H)
Preparação de 74-C [00893] 74-B (11,71 g, 72,2 mmol) foi dissolvido em DCM (300,0 mL).
A isto foi adicionado periodinano de Dess-MaTain (36,74 g, 86,6 mmol) em porções. Após 2 h de agitação à TA, a reação foi diluída com acetato de etil, lavada com tiossulfato de sódio saturado, lavada com bicarbonato de sódio saturado, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. A amostra foi coletada em acetato de etil e lavada duas vezes com água, depois uma vez com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada. Amostra coletada em 100 mL de éter e filtrada. Orgânicos lavados duas vezes com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, evaporados. A amostra foi purificada por coluna de silica gel utilizando 0-30% de acetato de etil em heptanos como eluente para dar o produto 74-C (3,93 g, rendimento de 34,0%).
[00894] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) õ: 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 6,37 (dd, >10,5, 17,8 Hz, 1H), 6,22 (d, >17,1 Hz, 1H), 5,84 (dd, >0,6, 10,4 Hz, 1H), 3,01 - 2,88 (m, 4H)
Preparação do 74-D Ent1 [00895] 12-K (2,00 g, 6,53 mmol) foi dissolvido em THF (13,3 mL);
depois 74-C (1,20 g, 7,52 mmol) e hidroquinona (14,4 mg, 131 pmoi) foram adicionados. A mistura foi agitada a 50°C, protegida da luz durante 2 dias. A reação foi diluída com 1 N HCI (2 eq), tomada básica pela adição de 10 N NaOH (4 eq) e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secou (NasSOu) e foi concentrada. O material em bruto foi cromatografado em silica gel com acetato de etil em heptanos (0-30%) como eluente. Este material foi dissolvido em metanol (1,08 mL) e a este foi adicionado metóxido de sódio (4,5 M em metanol, 691,3,11 mmol). A mistura foi agitada a 50°C
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215/403 durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etIL A camada orgânica foi lavada com salmoura, secou (Na2SO4) e foi concentrada. O material em bruto foi purificado por cromatografia em silica gel com 0-30% de acetato de etil em heptanos como eluente para proporcionar 74-D Ent1 (195,0 mg, rendimento de 8,6%).
[00896] LCMS (M+H 346,2) [00897] 1H NMR (400 MHz, CDCh) õ: 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.04 (m, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.55 (d, >13.2 Hz, 1H), 3.42 (d, >13.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.72 - 2.40 (m, 5H), 2.02 -
1.92 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.42 (s, 3H) Preparação do 74~E Εηΐ1 [00898] 74-D Ent1 (195,0 mg, 564 pmol) foi azeotropado com tolueno e depois dissolvido em THF (5,0 mL). A isto foi adicionado t-BuOK (76,0 mg, 677 pmol). Depois de agitar durante 1 h, adicionou-se iodeto de metil (39,4 pL, 632 mol). Após agitação 1d, a reação foi diluída com bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etil, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia em silica gel utilizando 0-30% de acetato de etil em heptanos como eluente proporcionou 74-E Ent1 (64,8 mg, rendimento de 31,9%). 7,5: 1 mistura de diastereoisômeros por 1H RMN, menor a 75-A Ent1. Estrutura confirmada por NMR (nOe).
[00899] LCMS (M+H 360,2) [00900] 1H NMR (400 MHz, CDCh) õ: 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,27 - 7,01 (m, 5H), 5,33 (dd, >2,5, 4,0 Hz, 1H), 3,67 (d, >13,3 Hz, 1H), 3,48 (d, >13,3 Hz, 1H), 3,33 (dd, >4,0, 16,6 Hz, 1H), 3,26 (d, >13,1 Hz, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 2,55 - 2,48 (m, 2H), 2,44 (d, >10,5 Hz, 1H), 1,97 (d, >10,8 Hz, 1H), 1,72- 1,62 (m, 1H), 1,51 -1,41 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 0,76 (s, 3H)
Preparação de 74-F Ent1 [00901] 74-E Ent1 (201,7 mg, 561 pmol) foi dissolvido em metanol
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216/403 (5,4 mL) juntamente com Boc2O (146,9 mg, 673 pmol) e Pd (OH)2/ C (poucos mg). O vaso foi evacuado e então preenchido com hidrogênio cinco vezes. A reação foi hidrogenada (pressão de balão) durante a noite. Boc2O adicional (52 mg, 238 pmol) e catalisador (poucos mg) foram adicionados e a hidrogenação continuou (como acima). Após 4 h, a reação foi filtrada através de Celite, lavada com metanol e evaporada para dar74-F Ent1 (259,1 mg, rendimento de 125,0% em bruto). [00902] LCMS (M+Na 392,2)
Preparação do 74-G Ent1 [00903] 74-F Ent1 (259,1 mg, 701,2 pmol) foi dissolvido em formato de etil (1,81 mL, 22,44 mmol). A isto adicionou-se metóxido de sódio (4,37 M em metanol, 513,5 pL, 2,24 mmol) gota a gota. Após agitação durante a noite, a reação foi diluída com água e foi adicionado 1 eq de AcOH (relativo a NaOMe). A reação foi extraída com acetato de etil, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para dar 74-G Ent1 (159,0 mg, 57,0%).
[00904] LCMS (M+Na 420,2)
Preparação de 74-H Errtl e 74-1 Errtl [00905] Para uma solução de 74-G Enti (159,0 mg, 400,0 pmol) em álcool etílico (3,8 mL) e água (190 pL) adicionou-se doridrato de hidroxilamina (278,0 mg, 4,00 mmol). A solução foi agitada sob refluxo durante 1,5 horas. O solvente foi removido para fornecer um sólido. O sólido foi então dissolvido em carbonato de potássio aquoso saturado e acetato de etil. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar uma mistura de 74-H Entl e 744 Ent1 (135,3 mg).
[00906] LCMS (M+H 395,2, 295,2)
Preparação do 74-J Ent1 [00907] Uma mistura de 74-H Ent! e 74-I Ent1 (135,3 mg) foi
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217/403 dissolvida em DCM (3,5 mL) e adicionou-se TFA (3,5 mL). A reação foi agitada durante 1h, altura em que a reação foi evaporada à secura e então azeotropada com DCM. O resíduo foi coletado em DCM (6,0 mL) e foi adicionado anidrido acético (65,2 pL, 689 moi). Com agitação adicionou-se di-isopropiletilamina (240,8 pL, 1,38 mmol). Após 1 h à TA, a reação foi diluída com acetato de etil, lavada com bicarbonate de sódio diluído, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada. A purificação por cromatografia em silica gel utilizando 0-20% de metanol em cloreto de metileno como eluente deu 74-J Ent1 (109,7 mg, 81,5% de 74-G Ent1). LCMS (M+H 337,2) Preparação de 74-K Εηΐ1 [00908] Para uma solução de 74-J Ent1 (109,7 mg, 326 pmol) em metanol (5,0 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (25% em metanol, 372,8 pL, 1,63 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50°C durante 3 horas. A reação foi então diluída com água e adicionou-se 1 eq de 1N HCI (relativamente a NaOMe). A solução foi extraída com acetato de etil, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, depois filtrada e concentrada para dar 74-K Ent1 (104,7 mg, rendimento de 95,4% em bruto) [00909] LCMS (M+H 337,2)
Preparação de 74 Ent1 [00910] 74-K Ent1 (104,7 mg, 311,2 pmol) foi dissolvido em tolueno (5,1 mL) e DDQ (101,0 mg, 445 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a refluxo durante 60 minutos. Reação arrefecida até à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi então purificado por HPLC preparativa e depois separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IG 30x250 mm, 5um; Co-solvente: 35% Metanol (sem qualquer modificador) em CO2 (taxa de fluxo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para dar 74 Ent1 (13,5 mg, rendimento de 13,0%). Dados para 74 Ent1:
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218/403
HPLC (Pureza : 100%)
LCMS (M+H 335.2)
SFC (ee: 100%) [00911 ] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,75 (s, 0,5H), 7,73 (s, 0,5H),
7,29 - 7,17 (m, 3H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 5,67 (t, >3,4 Hz, 0,5H), 5,63 (t, >3,3 Hz, 0,5H), 4,56 (d, >12,3 Hz, 0,5H), 4,50 (dd, >2,8, 19,8 Hz, 0,5H), 4,32 (dd, >2,9, 18,4 Hz, 0,5H), 4,03 (dd, >3,5, 18,3 Hz, 0,5H),
3,93 (d, >12,5 Hz, 0,5H), 3,69 - 3,62 (m, 0,5H), 3,12 - 2,52 (m, 3H), 2,19 (d, >1,5 Hz, 3H), 1,35 (s, 1,5H), 1,33 (s, 1,5H), 1,20 (d, >3,0 Hz, 3H). Consistente NMR com mistura 1:1 de rotâmeros.
Exemplo 57. Síntese do Composto 75 Εηΐ1
Figure BR112019013341A2_D0151
Figure BR112019013341A2_D0152
Figure BR112019013341A2_D0153
Preparação do Composto 75-Â Εηΐ1 [00912] O sal cloridrato de 12-B Ent1(2,50 g, 8,17 mmol) foi primeiro absorvido em acetato de etil, NaOH aquoso 1 N. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, evaporados. O material foi então azeotropado com tolueno, absorvido em THF (70,0 mL) e arrefecido num banho de água a temperatura ambiente. Reação foi adicionada t-BuOK (1,05 g, 9,40
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219/403 mmol). Após 1 h de agitação, foi adicionado brometo de benzil (1,12 mL, 9,40 mmol). Após 1 d, a reação foi diluída com bicarbonate de sódio saturado, extraída com acetato de etil, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel utilizando 0-30% de acetato de etil em heptanos como eluente proporcionou 75-A Ent1 (2,12 g, rendimento de 72,2%). Único diastereoisômero por 1H RMN.
[00913] LCMS (M+H 360.2).
[00914] 1H NMR (400 MHzs CDCI3) δ: 7,39 - 7,29 (m, 4H), 7,26 - 7,19 (m, 4H), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 5,53 (dd, >1,9, 4,4 Hz, 1H), 3,69 (d, >13,1 Hz, 1H), 3,48 (d, >13,1 Hz, 1H), 3,39 (dd, >4,5, 16,3 Hz, 1H), 2,98 2,88 (m, 2H), 2,84 (dd, >1,6, 16,4 Hz, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 2H), 2,14 2,06 (m, 1H), 1,84 (d, >10,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,17- 1,09 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,90-0,72 (m, 1H)
Preparação do Composto 75~B Ent1 [00915] 7S-A Ent1 (2,12 g, 5,90 mmol) foi dissolvido em metanol (50,0 mL) juntamente com Boc2O(1,87 g, 8,57 mmol) e Pd (OH)2/ C (poucos mg). O vaso foi evacuado e então preenchido com hidrogênio cinco vezes. A reação foi hidrogenada (pressão de balão) durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite, lavada com metanol e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel utilizando 0-30% de acetato de etil em heptanos como eluente para dar 75~B Ent1 (1,52 g, rendimento de 69,7%).
[00916] LCMS (M+Na 392,2) [00917] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) õ: 7,25 -7,19 (m, 3H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 5,55 - 5,36 (m, 1H), 4,48 - 4,21 (m, 1H), 3,88 - 3,61 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,55 - 2,37 (m, 2H), 2,31 - 2,15 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 2H), 1,48 (br s, 9H), 1,30 (s, 3H), 0,97 (s, 3H) Preparação do Composto 75-C Ent1 [00918] Para uma solução de 75-B Ent1 (1,52 g, 4,11 mmol) em
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220/403 formato de etH (13,8 mL, 171,7 mmol) à TA, foi adicionado metóxido de sódio (4,37 M em metanol, 3,77 mL, 16,5 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3d. A reação foi diluída com água, depois foi adicionado ácido acético (941,1 pL, 16,45 mmol). A mistura foi então extraída com acetato de etil. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para dar 75-C Ent1 (1,76 g, rendimento de 107,7%) [00919] LCMS (M+Na 420,2) [00920] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 14,81 (d, >6,0 Hz, 1H), 7,85 (d, >6,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 5,74 - 5,59 (m, 1H), 4,54 - 4,27 (m, 1H), 3,86 - 3,62 (m, 2H), 3,07 - 2,92 (m, 2H), 2,46 - 2,27 (m, 1H), 1,58 - 1,39 (m, 14H), 0,98 - 0,80 (m, 3H) Preparação do Composto 75~D Ent1 [00921] Para uma solução de 75-C Ent1 (1,76 g, 4,43 mmol) em álcool etílico (42,1 mL) e água (2,11 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (3,08 g, 44,28 mmol). A solução foi agitada sob refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido para fornecer um sólido. O sólido foi então dissolvido em carbonato de potássio aquoso saturado e acetato de etil. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material foi dissolvido em DCM (51,6 mL). A isto adicionou-se Boc2O (1,21 g, 5,54 mmol) e depois trietilamina (1,28 mL, 9,24 mmol) com agitação. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e extraída com acetato de etil. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel utilizando 0-30% de acetato de etil em heptanos como eluente para dar75-D Ent1 (1,45 g, rendimento de 83,1%).
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221/403 [00922] LCMS (M+H 395,2).
[00923] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 7,94 (s, 1H), 7,19 - 6,97 (m, 3H), 6,62 - 6,55 (m, 2H), 5,94 - 5,82 (m, 1H), 4,58 - 4,32 (m, 1H), 3,92 3,64 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,49 - 2,31 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,67 - 1,43 (m, 13H), 0,93 (s, 3H)
Preparação do Composto 75-E Ent1 [00924] Para uma solução em éter (17,2 mL) de 75-D Ent1 (850,0 mg, 1,72 mmol, 80% de pureza) (previamente azeotropada com éter) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (25% em metanol, 1,97 mL, 8,62 mmol) em ambiente temperatura. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 horas, depois diluiu-se com éter e depois lavouse com solução 1 N de HCI duas vezes. As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com éter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura antes de serem secas sobre sulfato de sódio, depois filtradas e concentradas para dar 75-E Ent1 (725,2 mg, 106,9% em bruto) [00925] LCMS (M+Na 417,2).
Preparação do Composto 75~E Ent1 [00926] Para uma solução de 75-E Ent1 (150,3 mg, 381 pmol) em DMF (3,31 mL) a 0°C, 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (63,0 mg, 220 pmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se piridina (1,69 mL, 21,0 mmol) e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração in vácuo, o resíduo foi purificado numa coluna de silica gel usando 0-30% de acetato de etilo em heptanos como eluente para dar 75-F Ent1 (85,2 mg, rendimento de 57,0%).
[00927] LCMS (M+H 393.2).
[00928] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 7,25 - 7,14 (m, 3H), 6,99 - 6,90 (m, 3H), 5,90 - 5,74 (m, 1H), 4,53 - 4,28 (m, 1H), 4,02 - 3,68 (m, 2H), 3,25 - 3,01 (m, 2H), 2,72 - 2,50 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 12H), 1,25 (s,
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3H)
Preparação do Composto 75 Εηΐ1 [00929] 75-F Ent1 (85,2 mg, 217 pmol) foi dissolvido em DCM (1,50 mL). A este foi adicionado ido trifluoroacético (1,50 mL) e a reação foi agitada temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos por evaporação, seguido de azeotropo com diclorometano (duas vezes). A amostra foi dissolvida em DCM (3,0 mL). A isto adicionou-se anidrido acético (31,0, 328 mmol) seguido por di-isopropiletilamina (113,7, 651 pmol) com agitação. Após 1 h, a reação foi evaporada a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o 75 Entl (50,8 mg, rendimento de 70,0%).
Dados para 75 Ent1:
HPLC (Pureza : 100%)
LCMS (M+H 335.1)
SFC (ee: 99.5 % based on ee of 12-B Ent1) [00930] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) õ: 7,38 (s, 0,5H), 7,34 (s, 0,5H),
7,24 - 7,13 (m, 3H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,04 (t, >3,3 Hz, 0,5H), 5,99 (t, >3,3 Hz, 0,5H), 4,59 (dd, >3,0, 19,8 Hz, 0,5H), 4,43 (d, >12,5 Hz, 0,5H), 4,38 (dd, >3,3, 18,3 Hz, 0,5H), 4,13 (dd, >3,4, 18,4 Hz, 0,5H), 3,81 (d, >12,8 Hz, 0,5H), 3,74 (dd, >3,5, 19,8 Hz, 0,5H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 3,14 (dd, >4,3, 13,3 Hz, 1H), 2,95 (d, >12,8 Hz, 0,5H), 2,45 (d, >12,3 Hz, 0,5H), 2,18 (s, 1,5H), 2,14 (s, 1,5H), 1,51 (d, >1,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 1,5H), 1,20 (s, 1,5H)
Exemplo 58. Síntese do Composto 76 Ent1
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223/403
Figure BR112019013341A2_D0154
72-C Efitl
Figure BR112019013341A2_D0155
?S-C Ent1
7®-A ErsH
Figure BR112019013341A2_D0156
Figure BR112019013341A2_D0157
1. TFA
2. AcjO
Figure BR112019013341A2_D0158
MeOH
NaOMe
Figure BR112019013341A2_D0159
Figure BR112019013341A2_D0160
Preparação do Composto 7 8-A Εηΐ1 [00931] Para um frasco de reação contendo72-C End (154,0 mg, 518 pmoi) foi adicionado isopropanol anidro (2,00 mL) e tris (2,2,6,6tetrametil-3,5-heptanodionato) manganês(lll) (31,3 mg, 51,8 pmoi). A solução foi desgaseificada durante 10 minutos borbulhando nitrogênio completamente. Separadamente, o fenilsilano (80,2 pL, 652 pmoi) e hidroperóxido de terc-butiI (5,5 M em decano, 170,4 μL, 0,937 mmol) em isopropanol (1,00 mL) foram desgaseificados durante 10 minutos de uma maneira semelhante. A segunda solução foi adicionada à primeira, através da seringa lentamente ao longo de 15 minutos. Após 1d, a solução foi concentrada e purificada em coluna de silica gel utilizando 0-30% de acetato de etil em heptanos como eluente para proporcionar 76-A End (53,0 mg, rendimento de 34,2 %). Diastereoseletividade não determinada.
[00932] LCMS (M+H 300,2)
Preparação do Composto 76-A Ent1 [00933] 76-A End (53,0 mg, 177 pmoi) foi dissolvido em metanol (5,0 mL). A isto adicionou-se Pd (OH)2/ C (poucos mg). A reação foi
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224/403 evacuada, depois preenchida com hidrogênio três vezes. A reação foi hidrogenada sob pressão de balão de hidrogênio durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite, que foi em seguida lavada com metanol e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM (2,00 mL) e a este foi adicionado BOC2O (47,9 mg, 219 mmol) e depois trietilamina (50,1,361 pmol). Após agitação durante 1,5 h, a amostra foi diluída com água, extraída com acetato de etil, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel, para dar76~B Ent1 (87,2 mg, 159,2% em bruto).
[00934] LCMS (M+H 310,3)
Preparação do Composto 7&-C Ent1 [00935] Para uma solução de 76-BEr1 (42,0 mg, 136 pmol) em formato de etil (2,20 mL, 27,3 mmol) à temperatura ambiente, adicionouse metóxido de sódio (311 pL, 4,37 M, 1,36 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a TA durante 1 d e depois aquecida a 55°C durante 1 d. A reação foi seca e a amostra foi ressuspensa em tolueno, diluída com água, levada a pH 5 com ácido acético, depois extraída com acetato de etil. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para dar 76-C Ent1 (41,5 mg, rendimento de 90,6% em bruto).
[00936] LCMS (M+H 338,2)
Preparação do Composto 7B-D Ent1 + 76-E Ent1 [00937] Para uma solução de 76-C Ent1 (41,5 mg, 123 um) em álcool etílico (1,17 mL) e água (58,5) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (85,5 mg, 1,23 mmol). A solução foi agitada sob refluxo durante 1,5 horas. O solvente foi removido para fornecer um sólido. O sólido foi então dissolvido em carbonato de potássio aquoso saturado e acetato de etil. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio,
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225/403 filtrada e concentrada para dar uma mistura de76-D Ent1 e 76-E Ent1 (26,0 mg) [00938] LCMS (M+H 335,1, 235,1)
Preparação do Composto 78-F Entí [00939] Uma mistura de 76~D Ent1 e 76-E Ent1 (26,0 mg) foi dissolvida em DCM (1,00 mL) e adicionou-se TFA (1,00 mL). A reação foi agitada durante 2h, altura em que a reação foi evaporada à secura e então azeotropada com DCM. O resíduo foi coletado em DCM (2,00 mL) e foi adicionado anidrido acético (11,0 pL, 117 pm). Com agitação adicionou-se di-isopropiletilamina (40,7 pL, 233 pmol). Após 2 h à TA, a reação foi diluída com acetato de etil, lavada com água, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada. A purificação por cromatografia em silica gel utilizando ΟΙ 00% de acetato de etil em heptanos como eluente deu 76-F Entí (17,4 mg, 51,1% de 76-C Ent1).
[00940] LCMS (M+H 277,2)
Preparação do Composto 76-G Ent1 [00941] Para uma solução de 76-F Entí (17,4 mg, 63,0 umol) em metanol (2,00 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (25% em metanol, 72,0 pL, 314,80 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50°C durante 3 horas. A reação foi então diluída com água e adicionou-se 1 eq de HCI 1N. A solução foi extraída com acetato de etil, lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, depois filtrada e concentrada para dar 76-G Ent1(17,0 mg, rendimento de 97,7% em bruto) [00942] LCMS (M+H 277,2)
Preparação do Composto 76 Entí [00943] 76-G Ent1 (17,0 mg, 61,5 pmol) foi dissolvido em tolueno (1,00 mL) e DDQ (20,0 mg, 88,0 umol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 h e a reação foi arrefecida à temperatura
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226/403 ambiente. A reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna usando 0-20% de metanol em cloreto de metileno como eluente. O composto foi ainda purificado por SFC (coluna: CHIRALPAK OX--H 30x250 mm, 5um; Co-solvente: 35% metanol em CO2 (taxa de fluxo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para dar 76 Ent1 (6,6 mg, 39,0%).
Dados para 76 Ent1:
HPLC (Pureza : 99.6%)
LCMS (M+H 275.2)
SFC (ee: 100 %) [00944] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) õ: 7,70 (s, 0,6H), 7,69 (s, 0,4H),
4,76 (td, >2,2, 13,2 Hz, 0,4H), 4,52 (dd, >1,8, 12,5 Hz, 0,6H), 4,11 (td, >2,2, 13,4 Hz, 0,6H), 3,84 (dd, >1,8, 13,1 Hz, 0,4H), 3,10 (dt, >3,4, 13,0 Hz, 0,6H), 3,02 (d, >13,1 Hz, 0,4H), 2,56 (dt, >4,5, 12,4 Hz, 0,4H),
2,49 (br d, >12,3 Hz, 0,6H), 2,17 (s, 1,8H), 2,13 (s, 1,2H), 2,12 - 1,44 (m, 5H), 1,30 (s, 1,2H), 1,25 (s, 1,8H), 1,18 (s, 3H), 0,83 (t, >7,5 Hz, 3H). 1H NMR sugere 6:4 mistura de rotâmeros.
Exemplo 59. Síntese dos compostos 77~Ent1 e 77~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0161
Procedimento para preparação do composto 77-A
Adicionou-se uma solução de LDA (0,44 M, 17,35 mL) sob nitrogênio a -78°C a uma solução do composto 69~E (1,98 g, 6,94 mmol) em THF (46,27 mL) sob nitrogênio a -78°C. Após 30 minutos, cloreto de trimetilsilil (979,88 mg, 9,02 mmol, 1,14 mL) foi adicionado rapidamente
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227/403 à solução através de uma seringa. O banho de arrefecimento foi então removido e a reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante 60 minutos. A solução foi então dividida entre EtOAc (150 ml) e NaHCO3(150 ml). Após separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, depois secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Este material foi então dissolvido em acetonitril (70 mL) e a mistura foi evacuada e novamente preenchida com nitrogênio (3x). Foi então adicionado acetato de paládio (II) (1,87 g, 8,33 mmol) numa porção e o balão foi novamente evacuado e foi novamente preenchido com nitrogênio (3x). A mistura foi agitada em seguida em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi então filtrada através de celite que foi depois lavada com EtOAc e a solução foi concentrada. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (5-50% de EtOAc/heptano) para proporcionar o composto 77-A (1,85 g, 6,53 mmol, rendimento de 94%) como um sólido castanho que foi utilizado como tal. Uma pequena amostra (~ 150 mg) foi purificada por cromatografia (550% EtOAc/heptano) e depois submetida a separação de SFC quiral para obter 77A-ent-1 (28,6 mg, Ta 2,73 min) e 77A-ent-2 (28,5 mg, Ta = 3,33 min). Condições SFC: Coluna: CHIRALCEL IC 30x250mm, 5um: Método: 40% de metanol em CO2 (taxa de fluxo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR40 psi.
Dados para 77A-Ent-1
HPLC: (Pureza : 97%)
LCMS: (M+H = 284.1)
SFC: (ee: 100%) [00945] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,71 (d, >10,0 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,33 (d, >10,0 Hz, 1H), 3,77-3,64 (m, 1H), 3,63-3,41 (m, 3H), 2,42-2,26 (m, 2H), 1,86 (br d, >4,8 Hz, 1H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,30 (t, >7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, >6,3 Hz, 3H),
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Dados para 77A-Ent-2
HPLC: (Pureza : 98%)
LCMS: (M+H = 284.1)
SFC: (ee: 100%) [00946] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,71 (d, >10,0 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,33 (d, >10,0 Hz, 1H), 3,70 (dd, >7,2, 13,4 Hz, 1H), 3,63-3,41 (m, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,30 (t, >7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, >6,5 Hz, 3H),
Procedimento para preparação do composto 77-B [00947] O composto 77~A (750,00 mg, 2,65 mmol) foi dissolvido em THF (26,50 mL) e arrefecido a -78°C. Uma solução de [bis (trimetilsilil) amino] litio (1 M, 26,47 mL) foi então adicionada e a mistura foi agitada a -78°C durante 60 minutos depois aquecida a 0°C e agitada durante 60 minutos antes de ser arrefecida até -78°C. Adicionou-se então iodeto de metii (12,77 g, 89,99 mmol, 5,60 mL) e a mistura foi agitada a -78°C, depois lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (5-60% EtOAc/heptano) para proporcionar 77~B (443,5 mg, rendimento de 56%) como um sólido castanho contendo uma pequena quantidade de material de paTaida. Esse material foi utilizado sem purificação adicional. [00948] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 7,76 (d, >10,4 Hz, 1H), 7,71 (d, >10,4 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,44 (d, >10,4 Hz, 1H), 6,33 (d, >10,4 Hz, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,46 (dd, >2,4, 13,4 Hz, 1H), 2,06-2,05 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,81 (ddd, >2,4, 6,9, 13,9 Hz, 1H), 1,27 (t, >7,3
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Hz, 3H), 1,16-1,12 (m, 3H), 0,54 (s, 3H).
Procedimento para preparação do composto 77-C [00949] A uma solução do composto 77-B (312,00 mg, 1,05 mmol) em piridina (1,40 mL) e tetracloreto de carbono (2,80 mL) foi adicionado iodo (798,84 mg, 3,15 mmol) e a solução foi aquecida a 60°C durante 16 h. Arrefeceu-se então a mistura reacional à temperatura ambiente e extinguiu-se com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (25 mL) e extraiu-se com DCM (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2SO4. A mistura foi então concentrada e purificada por cromatografia em coluna (5-50% EtOAc/heptanos) para proporcionar o composto 77-C (340,00 mg, rendimento de 76,5%) como uma espuma amarela com uma pequena quantidade de material monometilado 77-D. O material foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
[00950] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,16 (dd, >1,1, 7,2 Hz, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,55 (dt, >6,9, 12,2 Hz, 1H), 3,49-3,38 (m, 1H), 2,54 (dd, >2,0, 13,3 Hz, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,81 (br dd, >7,4, 13,4 Hz, 1H), 1,27 (t, >7,5 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).
Procedimento para preparação dos compostos 77~Εηΐ1 e 77~Ent2 [00951] O composto 77-C (200,00 mg, 472,49 mmol), cianeto de zinco (166,45 mg, 1,42 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (109,20 mg, 94,50 mmol) foram tomados em DMF (6,75 ml). O frasco foi aspergido com nitrogênio durante 10 minutos e a reação foi agitada a 80°C durante 40 minutos. A mistura reacional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter, lavada com água, depois seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material foi então purificado por cromatografia em coluna (5-50% EtOAc/Heptanos) para fornecer um sólido branco que foi então separado por SFC quiral para fornecer 77-Ent1 (29,8 mg, Ta = 3,09 min) e 77-Ent-2 (26,9 mg, Ta =
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4,90 min). Condições de SFC quiral: Coluna: CHIRALPAKIA 30x250mm, 5um. Método: Metanol a 15% em CO2 (taxa de fluxo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR40 psi.
Dados para 77»ent-1
HPLC: (Pureza : 98%)
LCMS: (M+H = 323.1)
SFC: (ee: 100%) [00952] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,56 (dt, >6,7, 12,2 Hz, 1H), 3,44 (qd, >7,3, 13,4 Hz, 1H), 2,46 (dd, >2,1, 13,1 Hz, 1H), 2,10 (ddt, >6,7, 11,6, 13,4 Hz, 1H), 1,85 (ddd, >1,8, 6,7, 14,0 Hz, 1H), 1,28 (t, >7,0 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
Dados para 77-ent-2
HPLC: (Pureza : 99%)
LCMS: (M+H = 323.1)
SFC: (ee: 100%) [00953] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,13 (dd, >1,8, 7,9 Hz, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,56 (dt, >6,7, 12,2 Hz, 1H), 3,44 (qd, >6,9, 14,7 Hz, 1H), 2,46 (dd, >2,4, 13,4 Hz, 1H), 2,10 (ddt, >7,3, 12,2, 14,0 Hz, 1H), 1,85 (ddd, >2,1, 6,6, 13,9 Hz, 1H), 1,28 (t, >7,0 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
Exemplo 60. Síntese dos compostos 78-Ent1 e 78-Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0162
Figure BR112019013341A2_D0163
Compostos 7§-Ent1 e 78Ent2
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Procedimento para preparação do composto 78-Â [00954] Para uma solução do composto 69-D (100,00 mg, 352,90 pmol) em THF (1,91 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 423,48 pL) lentamente a 0°C. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Foi então adicionado iodometano (50,09 mg, 352,90 pmol, 22 pL) e a suspensão foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante a noite. A mistura foi extinta pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura então secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. [00955] LCMS: (M+H=298,2)
Procedimento para preparação do composto 7§-B [00956] O composto 78-A (105 mg, 353,07 mmol) foi dissolvido em formato de etil (523,11 mg, 7,06 mmol, 568,60 pL) e tratado com metóxido de sódio (5,4 M em metanol, 261,53 pL). Após 30 minutos, formou-se um sólido branco e a mistura foi diluída com tolueno (5,00 mL) e agitada durante mais 3 horas. Adicionou-se então água seguida por ácido acético para ajustar o pH a ~ 5. Acetato de etil foi então adicionado e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Este material foi então dissolvido em etanol (3,34 mL) e adicionou~se água (166,83 pL) e cloridrato de hidroxilamina (243,45 mg, 3,50 mmol, 145,78 pL). A solução foi agitada a refluxo durante 1 hora. O solvente foi então removido para fornecer um sólido. O sólido foi então dissolvido em bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etil. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com água então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Este material (78-B) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
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232/403 [00957] LCMS: (M+H=323,1)
Procedimento para preparação do composto 78-C [00958] Para uma solução do composto 78~B (113,00 mg, 350,50 pmol) em éter (3,51 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (4,37 Μ, 400,46 pL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 horas, depois diluiu-se com Éter depois lavou-se com solução de 5% de HCI (2x). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com Éter (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois salmoura, antes de serem secas sobre sulfato de sódio, depois filtradas e concentradas. Obteve-se uma espuma amarela (78~C) e utilizou-se na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00959] LCMS: (M+H=323,1)
Procedimento para preparação dos compostos 78-Εηΐ1 e 7B~Ent2 [00960] Dissolveu-se o composto 78-C (113 mg, 350,50 pmol) em tolueno (3,51 mL) e adicionou-se DDQ (87,52 mg, 385,55 pmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 60 minutos, depois, arrefecida à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (5-60% EtOAc/Heptano, coluna de 12 g). O produto foi isolado como um sólido esbranquiçado e foi então separado por SFC para proporcionar 78-ent1 (17,3 mg, Ta = 2,26 min) e 78-ent-2 (17,4 mg, Ta = 2,89 min) como um sólido castanhoamarelado. Condições de SFC quiral: Coluna: CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um. Método: Metanol a 35% (sem qualquer modificador) em CO2 (taxa de fluxo: 100 mL/min), ABPR 120 bar, MBPR 40 psi). Dados para 78-Ent1
HPLC: (Pureza : 95%)
LCMS: (M+H = 321.1)
SFC: (ee: 100%) [00961] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,82 (s, 1H), 7,39-7,35 (m,
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3H), 7,34-7,30 (m, 3H), 6,20 (dd, >1,8, 5,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, >2,4, 18,3 Hz, 1H),3,94(dd, >4,9, 18,3 Hz, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,08 (t, >7,3 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H).
Dados para 78-Ent2
HPLC: (Pureza : 97%)
LCMS: (M+H = 321.2)
SFC: (ee: 100%) [00962] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,82 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,34-7,31 (m, 2H), 6,20 (dd, >2,1, 5,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, >1,8, 18,3 Hz, 1H),3,94(dd, >5,5, 18,3 Hz, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,08 (t, >7,0 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H).
Exemplo 61: Síntese do Composto 78
Figure BR112019013341A2_D0164
Figure BR112019013341A2_D0165
DCM, Et3N
Figure BR112019013341A2_D0166
Compostos 79 [00963] Para uma solução do composto 47-C Ent1 (124,00 mg,
568,05 mmol) em DCM (2,89 g, 34,08 mmol, 2,18 mL) adicionou-se trietilamina (172,44 mg, 1,70 mmol, 236,22). Arrefeceu-se a mistura reacional à 0°C e agitou-se enquanto se adicionou, gota a gota, (2,2,2 trifluoroacetil) 2,2,2-trifluoroacetato (131,24 mg, 624,86 mmol, 86,91 pL). A mistura foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Adicionou-se EtOAc depois lavou-se com NaHCO3(aq), H2O, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18) para dar o composto 79 (50,7 mg, rendimento de 28%) como um pó sólido esbranquiçado.
[00964] LCMS: ESI-MS (M-H)’: 313 [00965] NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ 7,41-7,50 (m, 1H),
4,79-4,85 (m, 0,34H), 4,53 (dd, >1,83, 12,82 Hz, 0,69H), 4,22-4,28 (m,
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234/403
0,68H), 3,81 (br d, >13,43 Hz, 0,33Η), 3,17 (ddd, >3,66, 12,21, 14,04 Hz, 0,70H), 3,09 (d, >13,43 Hz, 0.33H), 2,71-2,80 (m, 0.36H), 2,69 (d, >12,21 Hz, 0,68H), 1,96-2,05 (m, 1H), 1,73-1,89 (m, 2H), 1,24-1,28 (m,
6H), 1,12-1,15 (m, 3H)
Exemplo 62: Síntese do Composto 80
5-bromo-2-metiipíridina
RhuPhos Pd G3
Figure BR112019013341A2_D0167
t-butóxido de sódio
Figure BR112019013341A2_D0168
8β-Α
Meíóxido de sódio
Éter
Figure BR112019013341A2_D0169
BÍJ-B
Dioxano 108C
Figure BR112019013341A2_D0170
Etapa 1: Preparação do composto 80-A [00966] Para um frasco foi adicionado o composto 39-C Ent 1 (180,31 mg, 818,45 pmol), terc-butóxido de sódio (163,86 mg, 1,71 mmol), RuPhos (31,83 mg, 68,20 pmol), RuPhos Pd G3 (57,04 mg,
68,20 pmol) e dioxano (1,42 mL). A mistura reacional foi aspergida com nitrogênio durante 15 minutos e foi adicionada 5-bromo-2--metil· pirimidina (118,00 mg, 682,04 pmol). A reação foi aquecida a 100°C durante 2 horas. Adicionou-se EtOAc depois lavou-se com 1N de HCI (aq.) e extraiu-se com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluição com gradiente de 0 a 100% de EtOAc: heptano para dar o composto 80-A em bruto (63 mg) como um óleo castanho-amarelado. Material bruto transpoTaado para a frente. [00967] LCMS: ESI-MS (M+H)’ : 313,1
Etapa 2: Preparação do composto 80-B [00968] Para uma solução do composto 80-Â (63,00 mg, 201,66 mmol) em éter (1,43 g, 19,32 mmol, 2,02 mL) foi adicionado metóxido de sódio (4,37 M, 230,73 pL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se éter e depois lavou-se
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235/403 com solução 1 N de HCI (aq.) Ee extraiu-se com Éter. As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo (óleo amarelo) foi transpoTaado para a frente sem purificação adicional.
[00969] LCMS: ESI-MS (M+H)+: 313,1.
Etapa 3: Preparação do composto 80 [00970] Para uma solução do composto 80-B (63,00 mg, 201,66 mmol) em tolueno (1,75 g, 19,01 mmol, 2,01 mL) foi adicionado DDQ (59,51 mg, 262,16 pmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas e depois arrefecida à temperatura ambiente. Adicionou-se EtOAc depois lavou-se com NaHCO3(Aq.) e Salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18) para dar o composto 80 (20,1 mg, rendimento de 32%) como um pó esbranquiçado. [00971] LCMS: ESI-MS (M+H)+: 311,1.
[00972] NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,64 (s, 2H), 7,517,55 (m, 1H), 3,94-4,03 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 2,89-3,00 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 4H), 1,16 (s, 3H)
Exemplo 63: Síntese do composto 81-Ent1
Preparação dos compostos 51~Ν~Εηΐ1 e 52-Â-Ent1
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236/403 [00973] Para uma solução de 51 -K End (obtida de uma forma análoga à descrita para 51~K~Ent2, usando (S)-l-fenileiano--l--amina em lugar de (R) -l-feniletano-l-amina na transformação de 51-B a 51 -C) (3,0 g, 12,85 mmol, 1,0 eq) em CH2CI2100 mL foi adicionado MeSChH (16,0 g, 167 mmol, 13,0 eq) e seguido por NaNs (1,7 g, 25,7 mmol, 2,0 eq) a 0°C. A mistura reacional foi deixada a agitar a 20°C durante 14 horas. A reação foi detectada em LCMS (19334-152-1 A) mostrou que era um produto quase desejado. A mistura reacional foi veTalda em NaHCCh aquoso saturado, 150 mL, extraída com CH2CI2 (150 mL X 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura (150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar uma mistura de compostos 51-N-Ent1 e52-AEnt1 (2,0 g, rendimento de 62,7%) como um sólido amarelo.
[00974] LCMS: (M+H: 249,1).
[00975] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,21 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,36-3,46 (m, 3H), 3,27-3,29 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 2H), 2,352,39 (m, 1H), 2,32-2,35 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,14-2,16 (m, 1H), 11,74-1,75 (m, 1H), 1,63-1,64 (m, 1H), 1,35-1,37 (m, 3H), 1,21-1,23 (m, 3H), 0,95-1,04 (m, 3H).
Preparação dos compostos 81-A e 81-B [00976] BHa.Adicionou-se Me2S (2,2 mL, 10 M/L, 21,7 mmol, 3,0 eq) a uma solução dos compostos51 -N-Entl e 52-A-Ent1 (1,8 g, 7,25 mmol, 1,0 eq) em 50 mL de THF a 20°C. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 14 horas. TLC (PE/EtOAc “· 3/1, Rf 0,5) mostrou que 0 material de paTaida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com metanol 50 mL, concentrada para fornecer resíduo, que foi purificada por silica gel (CH2CI2: MeOH de 20:1 a 5: 1) para obter uma mistura dos compostos 81 ~A e 81-B (150 mg, rendimento de 27,8%) como sólido amarelo [00977] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,01 (s, 1H), 3,22-3,26 (m, 1H),
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2,80-2,84 (m, 1H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,52-2,54 (m, 2H), 2,50-2,51 (m, 1H), 1,99--2,03 (m, 1H), 1,80-1,82 (m, 1H), 1,43-1,46 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Preparação dos compostos 81 ~C e 81~D [00978] Uma solução de 81-Â e 81-B (800 mg, 3,41 mmol, 1,0 eq) em MeOH 20 mL, Boc2O (893 mg, 4,10 mmol, 1,1 eq) foi adicionada, seguida por DIEA (879 mg, 6,82 mmol, 2,0 eq). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. A mistura foi concentrada para obter os compostos 81-C e 81-D (800 mg, rendimento de 70,1%) como um sólido amarelo.
[00979] LCMS: (M+H: 335.2).
[00980] 1HNMR: (400 MHz, CDCI3) õ: 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,663,71 (m, 1H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,17-3,31 (m, 3H), 2,42-2,45 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 1H), 2,12-2,18 (m, 1H), 1,86-1,89 (m, 2H), 1,46-1,47 (m, 10H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Preparação dos compostos 81-E e 81-F [00981] NaOMe/MeOH (2,2 mL, 5,0 eq, 11,96 mmol, 5,4 M) foi adicionado a uma solução do composto 81 -C e 81-D (800 mg, 2,39 mmol, 1,0 eq) em MeOH 10 mL, que foi agitado a 25°C por 14 horas. A LCMS mostrou que os compostos81-C e 81-D foram consumidos completamente. A mistura foi ajustada a pH = 5 com 1N HCI, extraída com EtOAc (40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter uma mistura de compostos 81-E e 81-F (600 mg, rendimento de 75,0%) como um sólido branco.
[00982] LCMS: (M-56: 279.1).
[00983] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 3,97-4,00 (m, 1H), 3,88-3,89 (m, 1H), 3,67-3,70 (m, 1H), 3,44-3,48 (m, 2H), 3,17-3,21 (m, 3H), 2,842,97 (m, 1H), 2,34-2,38 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 18H), 1,18-1,19 (m, 6H), 1,12-1,14 (m, 3H), 0,87-1,90 (m, 3H).
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Preparação dos compostos 81-G e 81-H [00984] DDQ (509 mg, 2,24 mmol, 1,5 eq) foi adicionado a uma solução dos compostos81~E e 81 -F (500 mg, 1,50 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de tolueno e agitada a 110°c durante 4 horas. TLC (ΡΕ/EtOAc = 3/1, Rf = 0,7) mostrou que os compostos 81-E e 81 -F foram consumidos completamente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por pré-TLC ΡΕ/EtOAc 3:1 para obter os compostos81-G e 81 -H (400 mg, rendimento de 80,5%) como um sólido amarelo.
[00985] 1HNMR: (400 MHzs CDCh) õ: 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,613,77 (m, 1H), 3,44-3,47 (m, 1H), 3,26-3,29 (m, 1H), 3,13-3,18 (m, 1H), 1,78-1,92 (m, 3H), 1,45-1,48 (m, 1H), 1,20-1,22 (m, 10H), 1,18-1,19 (m, 3H), 1,09-1,10 (m, 3H).
Preparação dos compostos 814 e 81-J [00986] Adicionou-se HCI/EtOAc (4 ml, 4M) a uma solução dos compostos 81 -G e 81 -H (400 mg, 1,20 mmol, 1,0 eq) em EtOAc 4 mL a 0°C, a mistura foi agitada a 20°C durante 14 horas. TLC (PE: EtOAc = 3:1, Rf = 0,1) mostrou que os compostos 81 ~G e 81 -F foram consumidos completamente. A mistura foi concentrada para dar os compostos 81 -I e81-J (320 mg, rendimento de 100%) como sólidos amarelos.
[00987] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 10,34 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,07 (s, 1H), 2,00-2,26 (m, 5H), 1,54 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Preparação de 81-Ent1 [00988] Uma mistura de 81-1 e 81 -J (20 mg, 0,074 mmol, 1,0 eq), 2, 2-difluoroetil trifluorometanosspLfonato (31 mg, 0,149 mmol, 2,0 eq), DIEA (28 mg, 0,222 mmol, 3,0 eq) em THF 1 mL. A mistura foi agitada a 20°C durante 1 hora. LCMS (19441-83-1 A) mostrou que os compostos 81-1 e 81-Jforam consumidos completamente. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (ΡΕ/EtOAc ™ 3/1) para obter um resíduo, que foi posteriormente purificado por SFC (A primeira
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239/403 vez: coluna: OJ (250mm * 30mm, 5um), condição: Neu-IPA; A segunda vez: coluna: C2 (250mm * 30mm, 10um), Neu-IPA; A terceira vez: coluna: IC (250mm * 30mm, 10um), condição: Neu-IPA) para obter 81Ent1 (11 mg, rendimento de 50,0%) como um sólido amarelo.
[00989] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,31 (s, 1H), 5,65-5,95 (m, 1H), 2,97-2,98 (m, 2H), 2,93-2,96 (m, 2H), 2,73 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,63 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,68-1,69 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
[00990] HPLC: (Pureza: 100%) [00991] SFC:(Coluna: Chiralcel OD-3 150 x 4,6 mm ID, 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante 2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 35°C, ee: 85,7%). [00992] LCMS: (M+H: 297,1).
Exemplo 64: Síntese do composto 82-Ent1
Figure BR112019013341A2_D0171
[00993] O composto 81-C pode ser obtido a paTair de uma mistura de 81-C e 81 -D por purificação utilizando separação por HPLC preparativa (fase móvel A: água (hidróxido de amônia 0,05% v/v) -ACN, fase móvel B: acetonitril; Águas Xbridge Prep OBD C18 100 * 19 mm * 5um, Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter o composto 81-C como sólido amarelo e 81-D.
[00994] LCMS: (M+H: 335,1).
Espectros para 81C [00995] 1HNMR: (400 MHzs CDCh) õ: 8,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,65
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3,72 (m, 1H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 3H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 1,90-2,08 (m, 2H), 1,46-1,47 (m, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
Espectros para 81-D [00996] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,01 (s, 1H), 4,86-5,01 (m, 1H), 3,71-4,13 (m, 1H), 3,31-3,58 (m, 4H), 2,98-3,02 (m, 1H), 2,32-2,36 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 1,46-1,48 (m, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
Preparação do composto 81-E [00997] NaOMe/MeOH (0,6 mL, 5,0 eq, 2,98 mmol, 5,4 M) foi adicionado a uma solução do composto 81 -C (200 mg, 0,60 mmol, 1,0 eq) em MeOH 2 mL, que foi agitada a 20°C durante 14 horas. LCMS mostrou que o composto 81 -C foi consumido completamente. A mistura foi deitada em água 10 mL, ajustada a pH = 7 com 1N HCI, extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre NazSCuanidro, filtrada e concentrada para se obter o composto 81 ~E (150 mg, rendimento de 75,0%) como um óleo amarelo. [00998] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 4,85-5,01 (m, 1H), 3,98-4,04 (m, 1H), 3,71-3,73 (m, 1H), 3,43-3,46 (m, 2H), 3,32-3,39 (m, 3H), 3,133,15 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,19-1,24 (m, 3H), 1,11-1,12 (m, 3H), 0,820,97 (m, 3H).
Preparação do composto 81~G [00999] Adicionou-se DDQ (152 mg, 0,67 mmol, 1,5 eq) a uma solução do composto 81-E (150 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq) em 3 mL de tolueno, agitou-se a 110°c durante 1 hora. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0,6) mostrou que o composto 81 ~E foi consumido completamente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por pré-TLC PE/EtOAc = 3/1 para obter o composto 81-G (100 mg, rendimento de 67,1%) como um óleo amarelo.
[001000] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,26 (s, 1H), 3,64-3,85 (m, 1H),
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3,38-3,49 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 1H), 1,93-1,94 (m, 1H), 1,76-1,78 (m, 1H), 1,59-1,62 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,07 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
Preparação do Composto 814 [001001] Adicionou-se HCI/EtOAc (2 ml, 4M) a uma solução do composto 81-G (100 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq) em EtOAc 2 ml a 0°C, a mistura foi agitada a 20°C durante 2 horas. TLC (PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0,1) mostrou que o composto 81 -G foi consumido completamente. A mistura foi concentrada para dar o composto 81-1 (70 mg, rendimento de 86,7%) como um sólido amarelo.
[001002] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 9,95 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 2H), 2,20 (br, s, 2H), 2,02 (br, s, 2H), 1,85 (br, s, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,26-1,28 (m, 4H), 1,11 (s, 3H).
Preparação do Composto 814Ξηΐ1 [001003] AcCI (25 mg, 0,32 mmol, 1,5 eq) foi adicionado a uma solução do composto 81-1 (70 mg, 0,21 mmol, 1,0 eq), DIEA (82 mg, 0,63 mmol, 3,0 eq) em CH2CI2 2mL a 0°C, a mistura foi agitada a 20°C durante 14 horas. LCMS mostrou que 0 composto 81-1 foi consumido completamente. A mistura foi concentrada e 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (CH2Cb/MeOH = 20/1) até 81-Ent1 (23 mg, rendimento de 32,1%) como um sólido amarelo.
[001004] 1HNMR: (400 MHz, Metanol-d4) δ: 7,58 (d, 2,8 Hz, 1H),
3,73-3,97 (m, 2H), 3,47-3,62 (m, 2H), 2,11 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 1,71-2,00 (m, 5H), 1,32 (d, 9,6 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 1,08 (d, J =
4,0 Hz, 3H).
[001005] HPLC: (Pureza: 99,05%) [001006] SFC:(Coluna: Chiralpak AS-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante 2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 35°C (ee: 96,6%)
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242/403 [001007] LCMS: (M+H: 275,0).
Exemplo 65: Síntese do Composto 16§-Εηΐ1
Figure BR112019013341A2_D0172
[001008] Para uma solução de 12-J-Entl (100 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq) e 4-dorO6-metilpinmidina (150 mg, 1,17 mmol, 3,0 eq) em dioxano (3 mL) foi adicionado DIPEA (150 mg, 1,17 mmol, 3,0 eq.) numa porção a 10-18°C. A mistura reacional foi agitada a agitação a 130°C durante 2 horas. LCMS mostrou que o produto alvo foi obtido. A mistura foi concentrada para dar o bruto, que foi purificado por pré-HPLC (água (0,05% HCI) -ACN (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 * 30 mm * 4um, Taxa de fluxo ml/min: 25) para dar 168~Ent1 (Ta = 4,159 min, 41 mg, rendimento: 38,4% de rendimento) como um sólido amarelo. Espectros para 168-Entl:
[001009] NMR: (400 MHz, METHÂNOL-d4) õ: 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74-7,98 (m, 1H), 6,98-7,27 (m, 1H), 5,21-5,51 (m, 1H), 4,26-4,54 (m, 1H), 3,26-3,32 (m, 1H), 2,96-3,05 (m, 1H), 2,62 (d, 3,6 Hz, 3H),
2,31 (dd, J = 4,33, 11,3 Hz, 1H), 1,79-2,00 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,13 (d, 1,0 Hz, 3H).
[001010] HPLC: (Pureza : 95.4%).
[001011] LCMS: (M+H: 311.0).
[001012] Condição SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm ID, 3um, fase móvel: A: CO2 B: Etanol (0,05% DEA), Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5min e manter 40% por3 min, depois 5% de B por 1,5 min, Taxa defuxo: 2,5mL/min Temperatura da coluna: 40oC, ee: 100%) Exemplo 66: Síntese do composto 83-Ent1
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Figure BR112019013341A2_D0173
Figure BR112019013341A2_D0174
[001013] Para uma solução de 12-J-Ent1 (95mg, 0,37 mmol, 1,0 eq) e 4~cloro~2~metilpirimidina (143 mg, 1,12 mmol, 3,0 eq) em dioxano (3 mL) fol adicionado DIPEA (145 mg, 1,12 mmol, 3,0 eq.) numa porção a 10-18°C. A mistura reacional foi agitada a agitação a 130°C durante 2 horas. LCMS mostrou que o produto alvo foi obtido. A mistura foi concentrada para dar o bruto, que foi purificado por pré-HPLC (água (0,05% HCI) -ACN (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 * 30 mm * 4um, Taxa de fluxo ml/min: 25) para dar 83~Ent1 (Ta = 3,986 min, 16 mg, rendimento: 15% de rendimento) como um sólido amarelo.
Espectros para 83-Ent1 [001014] NMR: (400 MHz, METANOL-d4) õ: 8,64 (d, 11,00 Hz,
1H), 7,76-7,93 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,14-5,54 (m, 1H), 4,184,57 (m, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 2,91-3,06 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,242,36 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,22-1,25 (m, 3H), 1,13 (s, 3H).
HPLC: (Pureza : 97.5%).
LCMS: (M+H: 311,0).
[001015] Condição SFC: (Coluna: ChiralCel OJ-H 150 x 4,6 mm ID, 5um, fase móvel: A: CO2 B: Etanol (0,05% DEA), Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5min e manter 40% pors min, depois 5% de B por 1,5 min, Taxa de fluxo: 2,5mL/min Temperatura da coluna: 40°C, ee: 100%) Exemplo 67: Síntese dos compostos 84~Ent1 e 84~Ent2
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Figure BR112019013341A2_D0175
®4-Η 84-! Compostos 84-Ent1 e
84-Ent2
Procedimento para preparação do composto 84-B [001016] O composto 84~A pode ser obtido de um modo análogo ao descrito para o composto 60-E.
[001017] Para uma solução do composto 84-A (20 g, 49,32 mmol, 1,0 eq., 80% de pureza) numa mistura de solvente de piridina/THF (480 mL, 1/5, v/v) adicionou-se Pd seco a 10% C (5,0 g) sob proteção de N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2várias vezes. A mistura resultante foi agitada sob H2 (50 psi) a 30°C durante 24 horas. A LCMS mostrou que o material de paTaida foi consumido completamente e o valor MS composto desejado foi detectado. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada através de uma celite de almofada e lavada com EtOAc (800 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado por uma mistura de solvente de éter de petróleo/EtOAc (200 mL, 6/1, v/v) e filtrado para proporcionar o composto 84-B (14 g, rendimento de 87%) como um sólido branco, que foi utilizado diretamente para a próxima etapa.
[001018] LCMS: (M+Na: 430.1).
[001019] 1H NMR: (400 MHzs CDCh) δ 7.62-7.61 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, >7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, >8.4 Hz, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 4.57-4.44 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.77-2.2.71 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.13 (d, >6.0 Hz, 3H).
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Procedimento para preparação do composto 84-C [001020] Uma solução de LDA (0,44 M, 127 mL) sob nitrogênio a -78C foi adicionada a uma solução de 84-B (20,73 g, 50,87 mmol) em THF (127 mL) sob nitrogênio a ~78C via cânpLa. Após 60 minutos, foi adicionado cloreto de trimetiIsilil (7,18 g, 66,13 mmol, 8,35 mL) à solução através de uma seringa. O banho de arrefecimento foi então removido e a reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi então dividida entre soluções de EtOAc (250 ml) e NaHCO3 (250 ml). Após separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x75 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, depois secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. O resíduo foi dissolvido em acetonitril (510 mL) e a mistura foi evacuada e foi novamente preenchida com nitrogênio (3x). Foi então adicionado acetato de paládio (II) (13,70 g, 61,04 mmol) numa porção e o balão foi novamente evacuado e foi novamente preenchido com nitrogênio (3x). A mistura foi agitada em seguida em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi filtrada então através de Celite e lavada com EtOAc. A solução de EtOAc foi então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (5-60% de EtOAc/heptano) para proporcionar 84-C (13,30 g, 32,80 mmol, rendimento de 64,5%) como um sólido branco.
[001021] LCMS: (M+H: 406,3).
[001022] 1HNMR (400 MHz, CDCh) õ 7.76 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.347.31 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.54-6.47 (m, 2H), 6.34 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.95 (d, J=14.1 Hz, 1H),4.52 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.40 (dt, J=7.0, 12.0 Hz, 1H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Procedimento para preparação do composto 84-D
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246/403 [001023] O composto 84-C (3,10 g, 7,65 mmol) foi dissolvido em THF (41 mL) e arrefecido a -78°C. Adicionou-se então uma solução de [bis (trimetilsilil) amino] lítio (1,0 M, 14,92 mL) e agitou-se a mistura a ~78°C durante 60 minutos, depois aqueceu-se à 0°C e agitou-se durante 60 minutos antes de arrefecer para -78°C. Foi então adicionado iodeto de metil (36,89 g, 259,93 mmol, 16,18 mL) e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora, depois lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com solução aq. de cloreto de amônio e diluído com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (5-60% de EtOAc/heptano) para proporcionar 84~D como um sólido castanho (2,1 g, rendimento de 65%).
[001024] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,82 (d, >9,77 Hz, 1H), 7,29 (d, >8,55 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 5H), 6,53-6,47 (m, 2 H), 6,44 (d, >10,38 Hz, 1H), 4,97 (d, >14,04 Hz, 1H), 4,45 (d, >14,04 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (dd, >12,82, 6,71 Hz, 1H), 3,43 (td, >12,36, 7,02 Hz, 1H), 2,44 (dd, >13,43, 2,44 Hz, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,72 (ddd, >13,58, 6,56, 2,44 Hz, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,51 (s, 3H). Procedimento para preparação do composto 84-E [001025] O composto 84-D (2,10 g, 5,01 mmol) foi dissolvido em etanol (100 mL) e foi adicionado paládio a 10% sobre carbono (533,16 mg, 501,00 pmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e depois colocada sob um balão de hidrogênio. A mistura foi agitada durante 6 horas depois lavada com nitrogênio e filtrada através de celite e concentrada. Este resíduo foi então dissolvido em TFA (28,54 g, 250,50 mmol, 19,2 mL). A mistura foi aquecida a 50°C durante 4 horas. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (10-65% de [1: 1 EtOAc/EtOH
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247/403 mistura]: heptano) para proporcionar 84-E como um sólido esbranquiçado (1,23 g, rendimento de 90%).
[001026] 1HNMR (500 MHz, CDCh) õ ppm 7,34-7,27 (m, 4H), 7,267,21 (m, 1H), 6,01 (br s, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,55 (br s, 1H), 3,01-2,82 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 1 H), 2,62-2,41 (m, 2H), 2,11 (d, >6,71 Hz, 1H), 1,73 (d, >12,82 Hz, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,21 (s, 3H).
Procedimento para preparação do composto 84-F [001027] Uma mistura de composto 84-E (1,23 g, 4,53 mmol), PPTS (342 mg, 1,36 mmol) e etilenoglicol (3,28 mL) em tolueno (16,4 mL) foi aquecida a refluxo durante 16 horas com um aparelho Dean-Stark. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com NaHCOs (2x), salmoura (2x) e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material foi então purificado por cromatografia em coluna (10-75% de [1: 1 EtOAc/EtOH]: heptano) para proporcionar 84-F como um sólido esbranquiçado (793,00 mg, rendimento de 56%). [001028] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,67-7,61 (m, 2H), 7,337,28 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 5,47 (br s, 1H), 4,09-3,89 (m, 4H), 3,703,61 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1 H), 2,87 (dt, >14,37, 3,48 Hz, 1H), 2,462,33 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,84 (dt, >13,43, 3,33 Hz, 1H), 0,87 (s, 3H), 0,53 (s, 3H).
Procedimento para preparação do composto 84-G [001029] Adicionou-se hidreto de sódio (38,05 mg, 951,14 pmol, 60% de pureza) a um frasco seco em estufa sob nitrogênio e dissolveu-se em THF (2,4 mL) e depois arrefeceu-se a 0°C. O composto 84-F (150 mg, 475,57 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Foi então adicionado iodeto de metil (128 mg, 903,58 pmol, 56 pL) e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi então diluída com água, extraída com EtOAc (2x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material foi utilizado na etapa seguinte sem
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248/403 purificação. O resíduo foi dissolvido em THF (0,79 mL) e tratado com HCI (1 M, 394,62) e deixado em agitação durante a noite. A mistura foi diluída com 20 mL de salmoura e 60 mL de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 20 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs saturado e salmoura, depois secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. Obteve-se um sólido cristalino branco (84-G) e utilizou-se na etapa seguinte sem purificação.
[001030] 1HNMR (500 MHz? CDCh) õ ppm 7,30-7,27 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,20 (s, 3H).
Procedimento para preparação do composto 84-H [001031] O composto 84-G (135,00 mg, 473,05 pmol) foi dissolvido em formato de etii (701 mg, 9,46 mmoi, 761,83 pL) e tratado com metóxido de sódio (5,4 M, 350,41 pL). A mistura foi diluída com tolueno (6,76 mL) e agitada durante a noite. Adicionou-se água seguida de 1N de HCI para ajustar o pH a ~ 5. Acetato de etil foi então adicionado e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material foi então utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. O resíduo foi dissolvido em etanol (2,26 mL) e foi adicionada água (113) e cloridrato de hidroxilamina (330 mg, 4,75 mmol). A solução foi agitada sob refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido para fornecer um sólido. O sólido foi então dissolvido em bicarbonate de sódio aq. sat. e acetato de etil. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com água então seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. Este material (84-H) foi então utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[001032] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,25 (s, 1H), 7,21-7,16 (m,
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3H), 7,11 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,90 (d, >16,48 Hz, 1H), 2,28-2,17 (m,2H), 1,94-1,83(m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,49 (s, 3H).
Procedimento para preparação do composto 84-1 [001033] Para uma solução docomposto 84-H (147,60 mg, 475,53 pmol) em éter (4,76 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (4,37 Μ, 544,08 pL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 horas, depois diluiu-se com Éter depois lavou-se com solução de 5% de HCI (2x). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com Éter (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois salmoura, antes de serem secas sobre sulfato de sódio, depois filtradas e concentradas. A espuma levemente amarela (84-I) obtida apareceu como uma mistura aparente de formas ceto-enol por 1H NMR e foi utilizada na etapa seguinte na sequência sem purificação adicional. LCMS: (M+H: 311,2). Procedimento para preparação dos compostos 84-Ent1 e 84-Ent2 [001034] O composto 84-I (147,60 mg, 475,53 pmol) foi dissolvido em tolueno (4,76 mL) e adicionou-se DDQ (118,74 mg, 523,08 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 60 minutos, depois, arrefecida à temperatura ambiente. A reação foi então concentrada. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (5-60% EtOAc/Heptano, coluna de 12 g). O produto foi isolado como um sólido vermelho fraco (122 mg, rendimento de 62,5%) que foi então separado por SFC quiral (Coluna: CHIRALPAK IA 30x250 mm, 5um; Método: Metanol a 40% em CO2 [taxa de fluxo: 100 mL/min], ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para proporcionar 84-Ent1 (38,9 mg, Ta ™ 1,45 min) e 84-Ent2 (40,2 mg, Ta = 1,91 min) como sólidos esbranquiçados.
Dados para 84-Ent~1
HPLC: (Pureza : 100%)
LCMS: (M+H: 309.2)
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250/403
SFC: (ee: 100%) [001035] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 2H), 3,69 (dd, >12,21, 6,10 Hz, 1H), 3,58 (td, >12,21, 6,71 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,49 (dd, >13,43, 2,44 Hz, 1H), 2,11 (tdd, >13,43, 13,43, 11,60, 7,33 Hz, 1H), 1,84 (ddd, >13,89, 6,56, 2,14 Hz, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
Dados para 84»Ent-2
HPLC: (Pureza : 99%)
LCMS: (M+H: 309.2)
SFC: (ee: 100%) [001036] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 2H), 3,69 (dd, >12,21, 6,10 Hz, 1H), 3,58 (td, >12,21, 6,71 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,49 (dd, >13,43, 2,44 Hz, 1H), 2,11 (tdd, >13,43, 13,43, 11,60,7,33 Hz, 1H), 1,84 (ddd, >13,89, 6,56,
2,14 Hz, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
Exemplo 68: Síntese dos compostos 85~Ent1 e 85-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0176
Figure BR112019013341A2_D0177
Composios 85-Ent·! e S§-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0178
Preparação do composto 85-Ã [001037] Para uma solução do composto 60-G (1,06 g, 4,12 mmol, 1 eq.) em THF (12 mL) foi adicionado etilenoglicol (5,1 g, 82,4 mmol, 20 eq.). Depois adicionou-se BFs/OEta (292 mg, 2,06 mmol, 0,5 eq.). A
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251/403 mistura reacional foi agitada a 10-20°C durante 16 horas. A LCMS mostrou que o material de paTaida foi consumido completamente e o produto desejado foi detectado. A mistura foi extinta por água (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na^SChanidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para dar o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 10:1 a 1: 1) para dar o composto 85-A (900 mg, rendimento de 72%) como um óleo amarelo.
[001038] LCMS: (M+H: 302.1).
[001039] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,62 (d, >7,50 Hz, 2H), 7,267,33 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 1H), 5,70 (br s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,17 (tt, >4,38, 8,52 Hz, 1H), 2,88-3,02 (m, 1H), 2,48-2,64 (m, 1H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,11-2,17 (m, 3H), 1,91-2,02 (m, 1H), 1,61 (td, >3,34, 13,62 Hz, 1H), 1,23-1,34 (m, 1H), 0,99 (d, >6,62 Hz, 3H).
Preparação do Composto 85~B [001040] Para uma solução do composto 85-A (700 mg, 2,33 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) adicionou-se NaH (186 mg, 4,66 mmol, 2,0 eq) a 0°C e agitou-se a 15°C durante 0,5 hora. Depois adicionou-se 1bromo-2-metoxietano (484 mg, 3,49 mmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 2 horas. A LCMS mostrou que o material de paTaida foi consumido completamente e o produto desejado foi detectado. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL). Então sat. NaHCOs (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para dar o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 20:1 a 3:1) para dar Composto 85-B (850 mg, rendimento de 88%) como um sólido amarelo claro.
[001041] LCMS: (M+H: 360,1). Preparação do composto 85~C
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252/403 [001042] Para uma solução do composto 85-B (800 mg, 1,90 mmol, 1,0 eq.) Em THF (anidro, 20 mL) foi adicionado HCI (9 mL, 9,04 mmol, 5 eq., 1 M em água). A solução foi agitada a 20°C durante 12 horas. A LCMS mostrou que o material de paTaidafoi consumido completamente e o produto desejado foi detectado. A mistura foi adicionada à Sat. NH4HCO3 (20 mL). O resíduo foi extraído com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar 0 composto85~Cem bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (ΡΕ/EtOAc = 20: 1 a 1:1) para dar 0 composto 85-C (310 mg, rendimento de 44%) como um óleo incolor.
[001043] LCMS: (M+CH3CN: 346.1).
[001044] 'H NMR: (400 MHzs CDCh) δ 7,61 (d, >7,02 Hz, 2H), 7,337,41 (m, 2H), 7,31 (d, >7,02 Hz, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,39-3,53 (m, 3H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,64-2,73 (m, 1H), 1,96-2,40 (m, 6H), 1,16 (d, >6,58 Hz, 3H)
Preparação do composto 8S-D [001045] Na (79 mg, 3,45 mmol, 3,5 eq.) foi adicionado a MeOH (3,5 mL) em muitas porções a 25°C e agitação até Na ser desaparecida e depois uma mistura de composto 85-C (310 mg, 0,98 mmol, 1,0 eq.) e HCOOEt (5 mL) foram adicionados à solução acima gota a gota durante 5 min sob N2. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 12 horas. A LCMS mostrou que 0 material de paTaida foi consumido completamente e 0 produto desejado foi detectado. A mistura foi adicionada à Sat. NH4CI saturado aquoso (25 ml) e extraída com EtOAc (30 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 composto 85-D (290 mg, rendimento de 85%) como um óleo amarelo. [001046] LCMS: 19437-100-1C (M+H: 344,1).
Preparação do composto 85~E
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253/403 [001047] Para uma solução do composto 85-D (290 mg, 0,84 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (5 mL) e H2O (1 mL) adicionou-se clorídrato de hidroxilamina (64 mg, 0,93 mmol, 1,1 eq.). Após a adição a mistura foi agitada a 50°c durante 16 h. A LCMS mostrou que o material de paTaida foi consumido completamente e o produto desejado foi detectado. A mistura foi diluída com NaHCCh (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL χ3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto 85-E (200 mg, rendimento de 69%) como uma goma amarela.
[001048] LCMS: (M+H: 341.1) [001049] NMR: (400 MHz, CDCh) õ 8,23 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 3H), 7,09-7,16 (m, 2H), 3,87-3,95 (m, 1H), 3,72-3,80 (m, 2H), 3,53-3,70 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,38-3,41 (m, 1H), 3,01 (dd, >2,84, 16,88 Hz, 1H), 2,26 (br d, >7,02 Hz, 1H), 1,84-1,96 (m, 2H), 1,32-1,37 (m, 3H). Preparação do composto 85-E [001050] Na (68 mg, 2,94 mmol, 5 eq.) foi adicionado MeOH (1,5 mL) em várias porções a 25°C e agitação até que o Na desaparecesse. Em seguida, o composto 85-D(200 mg, 0,59 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 20°C durante 16 horas. A TLC (PE/EA ··· 1: 1) mostrou que os materiais de paTaida foram consumidos completamente e um novo ponto foi observado. A mistura apagada por Sat. NHaCI (15 mL) e extraída com EtOAc (15 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 85-E (220 mg, em bruto) como uma goma amarela. [001051] LCMS: (M+H: 341,1).
Preparação dos Compostos 85-Entí © 85-Ent2 [001052] Para uma solução do composto 8S-E (200 mg, 0,59 mmol, 1,0 eq.) em Tol. (3 mL) foi adicionado DDQ (170 mg, 0,71 mmol, 1,2 eq.) lentamente. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas. A
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LCMS mostrou que o material de paTaidafoi consumido completamente e o produto desejado foi detectado. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep(Coluna: Xtimate C18 150 * 25 mm * 5um; água (10 mM NH4HCO3)-ACN, Taxa de fluxo: 25 mL/min) para dar o produto racemato (89 mg) como um óleo incolor. O racemato foi ainda separado por SFC prep (Coluna: AD (250 mm * 30 mm; 10 um); Condição: Neu-EtOH; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para dar o enantiômero 85-Ent1 (42 mg, rendimento de 21%) como sólido amarelo claro e enantiômero 85-Ent2 (43 mg, rendimento de 21,5%) como sólido branco.
Espectros para 85~Ent1:
[001053] NMR: (400 MHz, CDCh) õ 8,45 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 3,93-3,98 (m, 1H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 2H), 1,86 (dd, >7,20, 13,56 Hz, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,15 (d, >6,24 Hz, 3H) [001054] HPLC: (Pureza : 100%) [001055] SFC: (Ta=3.999 min, ee: 100%) [001056] LCMS: (M+H: 399.0)
Espectros para 85~Ent2:
[001057] NMR: (400 MHz, CDCh) δ 8,45 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 3,93-3,98 (m, 1H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 2H), 1,86 (dd, >7,20, 13,56 Hz, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,15 (d, >6,24 Hz, 3H) [001058] HPLC: (Pureza : 100%) [001059] SFC: (Ta=5,583min, ee: 99,94%) [001060] LCMS: (M+H: 399,0)
Exemplo &9: Síntese dos Compostos 88-Ent1 e 86-Ent2
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86-B
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86-C Compostos 86-Ent1 e 86Ent2
Procedimento para preparação do composto AC-11 [001061] Adicionou-se hidreto de sódio (25,36 mg, 634,10 mol, 60% de pureza) a um frasco seco em forno sob nitrogênio e dissolveu~se em THF (1,59 mL) depois arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se o composto 84-F (100,00 mg, 317,05 pmol) e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. 1-bromo-2-metoxietano (83,73 mg, 602,40 umol, 56,57uL) foi depois adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi então aquecida a 60°C durante 6 horas, lodeto de sódio (95,05 mg, 634,10 umol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante a noite. A reação foi então arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água, extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10-75% EtOAc/Heptanos, Rf ~ 0,2 em 50% EtOAc/heptanos) para proporcionar um 100 mg (rendimento de 84%) de um óleo amarelo que continha um subproduto inseparável, não identificado. Essa mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. O resíduo (100,00 mg, 267,75 umol) foi então dissolvido em THF (1,34 mL) e tratado com HCI (1 M, 669,37 uL) e deixado em agitação durante a noite. HCI adicional (1 M, 669,37 uL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75°C durante 3 h. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 20 mL de salmoura e 60 mL de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa
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256/403 foi extraída com 20 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs saturado e salmoura, depois secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. Um sólido branco foi isolado (86-A) e foi utilizado sem purificação adicional.
[001062] LCMS: (M+H: 330,2)
Procedimento para preparação do composto 8&-B [001063] O composto 86-A (88,00 mg, 267,13 umol) foi dissolvido em formato de etil (395,78 mg, 5,34 mmol, 430,20 uL) e tratado com metóxido de sódio (5,4 M em metanol, 197,87 uL. A mistura foi diluída com tolueno (3,82 mL) e agitada durante a noite. Adicionou-se então água seguida de 1N de HCI para ajustar o pH a ~ 5. Acetato de etil foi então adicionado e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer um óleo. O material foi então utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M+H: 358,2). O óleo previamente obtido (95,50 mg, 267,18 umol) foi dissolvido em etanol (1,27 mL) e água (63,61 uL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (185,66 mg, 2,67 mmol). A solução foi agitada em refluxo durante 2 horas. O solvente foi então removido para fornecer um sólido. O sólido foi então dissolvido em bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etil. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com água então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Este material (86-B) foi então utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[001064] LCMS: (M+H: 355,2)
Procedimento para preparação do composto 8&-C [001065] Para uma solução de 86-B (94,70 mg, 267,18 umol) em éter (2,67 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (4,37 M, 305,70 pL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 horas, depois diluiu-se com Éter depois lavou-se
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257/403 com solução de 5% de HCI (2x). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com Éter (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois salmoura, antes de serem secas sobre sulfato de sódio, depois filtradas e concentradas. A espuma levemente amarela (86-C) foi usada na próxima etapa na sequência sem purificação adicional.
[001066] LCMS: (M+H: 355,2)
Procedimento para preparação dos compostos 86~Ent1 e 86~Ent2 [001067] O composto 86-C (94,70 mg, 267,18 umol) foi dissolvido em tolueno (2,67 mL) e adicionou-se DDQ (66,72 mg, 293,90 umol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 90 minutos, depois, arrefecida à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (10-75% EtOAc/Heptano, coluna de 12 g). O produto foi isolado como um óleo que foi então separado por SFC (coluna: CHIRALPAK IG 30x250 mm, 5um. Método: Metanol a 40% em CO2 [taxa de fluxo: 100mL/min], ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para fornecer86-Ent-1 (14,8 mg, Ta = 2,49 min) e §6~Ent~ 2 (14,3 mg, Ta 4,09 min) como sólidos esbranquiçados.
Dados para 86»Ent1
HPLC: (Pureza : 98%)
LCMS: (M+H: 353.2)
SFC: (ee: 100%) [001068] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ 8,52 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,23-7,19 (m, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 3H), 3,35 (ddd, J=3,7, 7,9, 14,0 Hz, 1H), 2,49 (dd, J=2,1, 13,1 Hz, 1H), 2,12 (ddt, J=7,3, 12,2, 13,4 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J=2,1,6,7, 13,7 Hz, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).
Dados para 86~Ent2
HPLC: (Pureza : 98%)
LCMS: (M+H: 353.2)
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SFC: (ee: 100%) [001069] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 2H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 3H), 3,35 (ddd, J=3,7, 7,9, 14,0 Hz, 1H), 2,49 (dd, J=2,4, 13,4 Hz, 1H), 2,12 (ddt, J=7,3, 12,2, 13,4 Hz, 1H), 1,79 (ddd,
J=2,1,6,6, 13,9 Hz, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).
Exemplo 70: Síntese dos compostos Β7~Εηΐ1 e Β7~Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0181
8S-Â
Figure BR112019013341A2_D0182
Compostos 37-Entl e 87-Ent2 [001070] Os compostos 87-Ent1 e 87-Ent2 podem ser preparados de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85-Ent2.
Procedimento de síntese de 87-A.
[001071] Adicionou-se NaH (99 mg, 2,48 mmol, 2,0 eq) a uma solução do composto 85-A (400 mg, 1,24 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de DMF a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Subsequentemente, foi adicionado cloreto de 2-fluorobenzil (352 mg, 1,87 mmol, 1,5 eq) à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. A LCMS mostrou que o composto 85-A foi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 50 ml e filtrada. O bolo foi seco para obter o composto 87-A (500 mg, 91,9% em rendimento) como um sólido amarelo [001072] LCMS: (M+H: 410.1).
[001073] 1HNMR: (400 MHz, Metanol-d4) δ: 7,56-7,58 (m, 2H), 7,307,32 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 3H), 4,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,93-3,97 (m, 4H), 3,17-3,19 (m, 1H), 2,97-2,99 (m, 1H), 2,53-2,57 (m, 1H), 2,16-2,19 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,62-1,66 (m, 1H), 1,21-1,25 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,860,88 (m, 1H).
Procedimento para a purificação e separação quiral de 87-Ent! e
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87-Ent2:
[001074] A mistura de reação em bruto foi purificada por TLC preparativa ΡΕ/EtOAc = 2/1 para obter um composto racêmico, que foi ainda purificado por SFC (coluna: AD (250 mm * 30 mm, 10um), condição: Neu-MeOH) para dar 87 -Ent1 (67 mg, 42,1% em rendimento) e 87-Ent2 (67 mg, 42,1% em rendimento) como um sólido branco. Espectros para 87-Ent1 [001075] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,47 (s, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H),
7.34- 7,36 (m, 4H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,06-7,08 (m, 2H), 4,88 (d, J =
14,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,51-3,63 (m, 2H), 2,39-2,43 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 1H), 1,65-1,66 (m, 1H), 1,13 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
[001076] HPLC: (Pureza : 100%) [001077] SFC:(Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 35°C (ee: 99,82%) [001078] LCMS: (M+H: 389,1).
Espectros para 87-Ent2 [001079] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,47 (s, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H),
7.35- 7,36 (m, 4H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,08-7,09 (m, 2H), 4,88 (d, J =
14,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,51-3,63 (m, 2H), 2,39-2,43 (m, 2H), 1,84-1,89 (m, 1H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,13 (d, 6,4 Hz, 3H).
[001080] HPLC: (Pureza: 100%) [001081] SFC:(Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanoi (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 35°C (ee: 98,96%). [001082] LCMS: (M+H: 389,0).
Exemplo 71: Síntese dos compostos 88-Ent1 e 88-Ent2
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Figure BR112019013341A2_D0183
NaH, DMF
F
Figure BR112019013341A2_D0184
Figure BR112019013341A2_D0185
Compostos 88-Ent! e 88Ent2
Figure BR112019013341A2_D0186
[001083] Os compostos 88-Ent1 e 88»Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85-Ent2.
Procedimento para a preparação de 88-A:
[001084] Adicionou-se NaH (120 mg, 3,0 mmol, 2,0 eq) a uma solução do composto 85-A (450 mg, 1,50 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de DMF a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Subsequentemente, trlfluorometanosspLfonato de 2,2-difluoroetil (480 mg, 2,3 mmol, 1,5 eq) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. A LCMS mostrou que o composto 85-Afoi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 50 ml e filtrada. O bolo foi seco para obter o composto 88-A (480 mg, 72,0% em rendimento) como um sólido amarelo.
[001085] 1HNMR: (400 MHz, Methanol-d4) δ: 7,55-7,57 (m, 2H), 7,327,36 (m, 2H), 7,26-7,38 (m, 1H), 5,72-6,02 (m, 1H), 3,93-3,96 (m, 4H), 3,72-3,76 (m, 1H), 3,69-3,70 (m, 1H), 3,27-3,29 (m, 1H), 3,08-3,11 (m, 1H), 2,56-2,58 (m, 1H), 2,13-2,15 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 2H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,62-1,65 (m, 1H), 1,23-1,29 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86-0,88 (m, 1H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 88-Ent1 e 88-Ent2:
[001086] A reação em bruto foi purificada por TLC preparativa PE/EtOAc = 2/1 para obter um composto racêmico, que foi ainda purificado por SFC (coluna: AD (250 mm * 30 mm, 10um), condição: Neu-MeOH) para dar 88 -Entl (48 mg, 56,8% em rendimento) e 88-Ent2 (48 mg, 56,8% em rendimento) como um sólido branco.
Espectros para 88-Ent1 [001087] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,38 (s, 1H), 7,39-7,43 (m, 3H),
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7,13-7,16 (m, 2H), 6,02-6,32 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 2H), 2,43-2,45 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,76-1,78 (m, 1H), 1,16 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
[001088] HPLC: (Pureza : 100%) [001089] SFC:(Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 35°C (ee: 99,58%) [001090] LCMS: (M+H: 345,1).
Espectros para §8-Ent2 [001091] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,34 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 3H),
7,13-7,16 (m, 2H), 6,02-6,32 (m, 1H), 3,99-4,02 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 2H), 2,43-2,45 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[001092] HPLC: (Pureza : 100%).
[001093] SFC:(Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 35°C (ee: 99,30%). [001094] LCMS: (M+H: 345,1).
Exemplo 72: Síntese de 89-Ent1 e 89-Ent2 [001095] Os compostos 89-Entl e 89-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85»Ent2.
Procedimento para a preparação de 89-A:
[001096] Para uma solução do composto 85-A (600 mg, 2 mmol, 1,0 eq) e cloreto de 4-fluorobenzii (576 mg, 4 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (160 mg, 4 mmol, 2,0 eq) em porções a 10-18°C.
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A mistura reacional foi agitada a 10-18°° durante 6 h. LCMS mostrou que o composto 85-A foi consumido completamente. A mistura reacional foi extinta com NH4CI saturado (100 mL) e extraída com MTBE (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), seca sobre NaaSCk, filtrada e concentrada para dar 0 composto 89A (645 mg, rendimento: 71%) como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001097] NMR: (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,03-7,15 (m, 3H), 6,906,99 (m, 2H), 4,49-4,63 (m, 2H), 4,39 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,88-4,00 (m, 4H), 3,06-3,17 (m, 1H),2,88 (td, J = 8,2, 13,2 Hz, 1H), 2,49-2,61 (m, 1H), 1,87-2,22 (m, 5H), 1,64 (td, J = 3,4, 13,6 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 89-Entl e 89-Ent2:
[001098] A mistura de oxidação DDQ final foi concentrada para dar 0 bruto e diluída com EtOAc (50 ml). A mistura foi lavada com NaHCOs saturado (50 mL x3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 0 bruto, que foi purificado por TLC preparativa (EtOAc/PE =1:1) para dar 220 mg, rendimento: 62% como uma mistura racêmica. A mistura racêmica foi ainda separada por SFC (coluna: AD (250 mm * 30 mm, 5um) condição: Neu-MeOH) para dar 89-Entl (35 mg, rendimento: 16% Ta = 3,355 min) e 89-Ent2 (36 mg, rendimento: 16%, Ta = 3,694 min). Ambos foram obtidos como sólidos brancos pálidos.
Espectros para 89-Entl [001099] NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 8,47 (s, 1H), 7,31-
7,40 (m, 5H), 7,01-7,14 (m, 4H), 4,86 (d, J= 14,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J =
14.4 Hz, 1H), 3,38-3,56 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 2H), 1,85 (brdd, J= 7,4,
13.4 Hz, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98.2%)
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HPLC: (Pureza : 100%)
LCMS: (M+H- 389.1)
Espectros para 89-Ent2 [001100] 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,47 (s, 1H), 7,31-
7,40 (m, 5H), 7,01-7,14 (m, 4H), 4,86 (d, J= 14,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J -
14.4 Hz, 1H), 3,38-3,56 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 2H), 1,85 (brdd, 7,4,
13.4 Hz, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 97,2%)
HPLC: (Pureza : 100%)
LCMS: (M+H- 389,1)
Exemplo 73: Síntese de 90-Ent1 e 90-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0187
NaH, DMF
Figure BR112019013341A2_D0188
Figure BR112019013341A2_D0189
90-A
Como no
Esquema 85
Figure BR112019013341A2_D0190
Compostos 90-Επΐ1 e 90-Ent2 [001101] Os compostos 90-Ent1 e 90-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85-Ent2.
Procedimento para a preparação de 90~Â:
[001102] Para uma solução do composto 85-A (600 mg, 2 mmol, 1,0 eq) e NaH (160 mg, 4 mmol, 2,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado (bromometil) ciclopropano (536 mg, 4 mmol, 1,0 eq) numa porção a 1018°C. A mistura de reação foi agitada a 10-18°C por 18 hs. A LCMS mostrou que o composto 85-Afoi consumido completamente. A mistura reacional foi extinta com NH4CI saturado (100 mL) e extraída com MTBE (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mLx3), seca sobre NazSCU, filtrada e concentrada para dar 0 composto 90-A (620 mg, rendimento: 71%) como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001103] 1H NMR: (400 MHz, METANOL-d4) õ: 7,37-7,50 (m, 2H),
7,14-7,20 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 1H), 3,67-3,87 (m, 4H), 3,16-3,22 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 2,2, 9,2 Hz, 1H), 2,82-2,96 (m, 2H), 2,39 (qd, J = 6,4,
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12,29 Hz, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 2H), 1,72-1,85 (m, 2H), 1,47 (td, J = 3,2, 13,6 Hz, 1H), 1,06-1,11 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,67-0,78 (m, 2H), 0,17-0,30 (m, 2H), -0,08-0,05 (m, 2H) Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 90-Ent1 e 90-Ent2:
[001104] A mistura de oxidação DDQ final foi concentrada para dar o bruto e diluída com EtOAc (50 ml). A mistura foi lavada com NaHCOs saturado (50 ml x3), seca sobre NaaSOd, filtrada e concentrada para dar o bruto, que fol purificado por TLC preparativa (EtOAc/PE =1:1) para dar como uma mistura racêmica. A mistura racêmica foi posteriormente separada por SFC (coluna: AD (250mm * 30mm, 5um) condição: NeuMeOH) para dar 90-Ent1 (19425-102-1, 72 mg, rendimento: 34% Ta = 3,336 min) e 90~Ent2 (19425-102-2, 65 mg, rendimento: 30,9%, Ta = 3,934 min). Banho como sólido branco pálido.
Espectros para 90-Ent1 [001105] NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 8,45 (s, 1H), 7,327,44 (m, 3H), 7,19 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 2H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,27 (dd, J= 6,8, 13,8 Hz, 1H), 2,36-2,49 (m, 2H), 1,90 (br dd, J = 7,2, 13,8 Hz, 1H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,06-1,24 (m, 4H), 0,59-0,71 (m, 2H), 0,31-0,42 (m, 2H).
SFC: (ee: 99,1%)
HPLC: (Pureza : 95,4%)
LCMS: (M+H- 335,0)
Espectros para 90-Ent2 [001106] NMR (400 MHz, METANOL-d4) õ: 8,45 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 3H), 7,19 (dd, J- 1,6, 8,0 Hz, 2H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,27 (dd, J= 6,8, 13,8 Hz, 1H), 2,36-2,49 (m, 2H), 1,90 (br dd, J = 7,2, 13,8 Hz, 1H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,06-1,24 (m, 4H), 0,59-0,71 (m, 2H), 0,31-0,42 (m, 2H).
SFC: (ee: 99,5%)
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HPLC: (Pureza : 98,4%)
LCMS: (M+H= 335,0)
Exemplo 74: Síntese de 91-Ent1 e 91-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0191
8S-A
Figure BR112019013341A2_D0192
SI-A
Como no
Esquema 85
Figure BR112019013341A2_D0193
e91-Ent2 [001107] Os compostos 91-Ent1 e 91-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85~Ent1 e 85-Ent2.
Procedimento para a preparação de 91-Â:
[001108] Para uma suspensão do composto 85-A (800 mg, 2,65 mmol, 1,0 eq.) em DMF anidra (10 mL) adicionou-se NaH a 60% (530 mg, 13,25 mmol, 5,0 eq.) sob proteção com N2. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos, depois foi adicionado brometo de isopropil (1,6 g, 13,25 mmol, 5,0 eq). A mistura resultante foi agitada durante 40 horas a 9-15°C. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) mostrou que um novo ponto foi detectado. A mistura reacional foi extinta com NH4CI aquoso saturado (100 mL) extraída com EtOAc (80 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificou-se 0 produto impuro por combi flash (5% a 30% de EtOAc em PE) para dar 0 composto 91-A (500 mg, rendimento de 55%) como um sólido branco.
[001109] LCMS: (M+H: 344.2) [001110] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,53-7,55 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 4H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 2H), 1,78-2,26 (m, 5H), 1,57-1,62 (m, 1H), 1,201,31 (m, 1H), 1,05 (d, >6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, >6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, >6,8 Hz, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 91-Ent1 e 91-Ent2:
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266/403 [001111] A mistura reacional DDQ em bruto foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com H2O (15 mL) e NaHCCh aquoso saturado (20 mL), extraído com EtOAc (40 mL x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combi flash (5% a 40% de EtOAc em PE) para dar 0 composto desejado 200 mg, que foi ainda purificado por SFC prep (Coluna: AD (250 mm * 30 mm; 10 um); NeuEtOH ; 30%) e re-purificado por HPLC preparativa (Coluna: Xtimate C18 150 mm *25 mm; 5 um); Condição: Água (10 mM NH4HCO3) -ACN; 35% -65%) para dar 0 composto desejado 91-Ent1 (38 mg, rendimento de 28%) e 91-Ent2 (36 mg, rendimento de 28%) como um sólido branco. Espectros de 91-Ent1:
[001112] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ 8,45 (s, 1H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,12-7,14 (m, 2H), 4,95-5,04 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 2,30-2,48 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,32 (d, >6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, >6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 100%)
SFC: (Ta-3,337 min, ee: 99,86%)
LCMS: (M+H: 323,0)
Espectros de 91-Ent2:
[001113] NMR: (400 MHz, CDCh) δ 8,45 (s, 1H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,12-7,14 (m, 2H), 4,93-5,02 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 2,30-2,48 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,32 (d, >6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, >7,2 Hz, 3H), 1,15 (d, >6,8 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 100%)
SFC: (Ta=4.232 min, ee: 99,80%)
LCMS: (M+Na: 345,1)
Exemplo 75: Síntese dos Compostos 92-Ent! e 92-Ent2
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Como no
Figure BR112019013341A2_D0194
SS-E 93-A
Compostos 92-Enil e 92-Eíií2 [001114] Os compostos 92-Ent1 e 92-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85-Ent2.
Procedimento para a preparação de 92-A:
[001115] Uma mistura do composto 60-E (500 mg) em Py/THF (1 mL/5 mL) foi adicionada a Pd/C (0,13 g, 10%) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 35°C durante 20 horas sob atmosfera de H2. A LCMS mostrou que o material de paTaida estava quase consumido e o produto desejado foi observado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com H2O (10 mL) e extraído com EtOAc (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4© filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o composto 92-A (380 mg, rendimento de 77%) como um sólido amarelo.
[001116] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ = 7,61 - 7,69 (m, 2H), 7,32 -
7,40 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,45 -
4,57 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 - 3,19 (m, 2H), 2,74 - 2,94 (m, 2H), 2,25 - 2,41 (m, 3H), 2,08 - 2,20 (m, 2H), 1,98 - 2,05 (m, 1H), 1,16 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 92-Ent1 e 92-Ent2:
[001117] A mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o resíduo, o qual foi purificado por TLC preparativa (PE: EtOAc = 5: 1) para dar o produto racêmico (40 mg, rendimento de 66,7%) como um sólido. O racemato foi separado por SFC (Coluna: AD (250 mm * 30 mm, 5um) Fase móvel: Neu-MeOH; Taxa de fluxo: 60 mL/min) para fornecer 92-Entl (5 mg, 12,5% de rendimento, Ta = 3,754 min) e 92-Ent2 (5 mg, 12,5% de rendimento, Ta
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268/403 = 5,122 min) como um sólido branco.
Espectro de 92~Ent1:
[001118] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ = 8,52 (s, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 5H), 7,06 - 7,14 (m, 2H), 6,95 - 6,97 (m, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 4,88 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,83 - 3,90 (m, 3H), 3,40 - 3,60 (m, 2H), 2,27 - 2,50 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,63 - 1,70 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza : 99,1%)
SFC: (ee: 100%)
LCMS: (M+H: 401,0)
Espectro de 92-Ent1:
[001119] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ = 8,52 (s, 1H), 7,30 - 7,41 (m, 5H), 7,10 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,95 ( d, J= 7,8 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,40 - 3,59 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,93 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,14 (d, J =
4,4 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza : 100%)
SFC: (ee: 99,3%)
LCMS: (M+H: 401,0)
Exemplo 76: Síntese de 93-Ent1 e 93-Ent2
Compostos 93-Entl e 93Ent2 [001120] Os compostos 93-Ent1 e 93~Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85~Ent1 e 85~Ent2.
Procedimento para a Preparação de 93-Â:
[001121] Para uma suspensão de NaH (60%, 150 mg, 3,75 mmol, 1,5 eq.) em DMF (5 mL) adicionou-se o composto 85~Â (750 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq.) a 16°C e agitou-se a 16°C durante 1 hora. Em seguida, brometo de 3-fluorobenzli (570 mg, 3,0 moi, 1,2 eq.) foi adicionado a 16°C e
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269/403 agitado a 16°C por 16 horas. Em seguida, a solução reacionai foi extinta com água (50 mL) e extraída com EA (50 mL x 3), a camada orgânica combinada foi lavada com água e solução salina, seca sobre Na2SO4. A evaporação dos solventes proporcionou um sólido branco 93-A (800 mg, em bruto).
[001122] LCMS: ([M+H]: 410,2)
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 93-Ent1 e 93-Ent2:
[001123] Depois completou-se a reação DDQ e diiuiu-se com EA (30 mL) e lavou-se com uma solução saturada de NaHCCh (15 mL), água (15 mL x3) e salmoura (10 mL) e secou-se sobre sulfato de sódio. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo preto, o qual foi purificado por TLC preparativa (PE/EA = 2/1) para proporcionar um sólido amarelo (170 mg). O produto (racemato, 170 mg) foi separado por SFC (Coluna: AD 250 mm * 30 mm, 10um; Condição: MeOH - CO2) 40%) para fornecer 93-Ent1 como um sólido branco (36 mg, rendimento = 16%) e 93-Ent2 como um sólido branco (30 mg, rendimento = 13,6%).
Espectros para 93-Ent1 [001124] NMR: (METANOL-d4, 400MHz): δ = 8,34 (s, 1H), 7,347,50 (m, 4H), 7,23 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,14-7,20 (m, 3H), 7,05-7,12 (m, 1H), 4,82 (d, >14,3 Hz, 1H), 4,64 (d, >14,6 Hz, 1H), 3,48-3,64 (m, 2H),
2,57 (td, >13,1,2,8 Hz, 1H), 2,33-2,43 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,531,68 (m, 1H), 1,08 (d, >6,6 Hz, 3H).
LCMS: ([M+H]: 389.0).
HPLC: (Pureza : 95.97%).
SFC: (ee: 100%).
Espectros para 93-Ent2 [001125] NMR: (METANOL-d4, 400MHz): δ = 8,34 (s, 1H), 7,347,50 (m, 4H), 7,23 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,14-7,20 (m, 3H), 7,05-7,12 (m,
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1H), 4,82 (d, >14,3 Hz, 1H), 4,64 (d, >14,6 Hz, 1 Η), 3,48-3,64 (m, 2Η),
2,57 (td, >13,1,2,8 Hz, 1H), 2,33-2,43 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,531,68 (m, 1H), 1,08 (d, >6,6 Hz, 3H).
LCMS: ([M+Na]: 411,0).
HPLC: (Pureza : 100%).
SFC: (ee: 98,88%).
Exemplo 77: Síntese de 94-Entl e 94-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0195
e 94-Ent2 [001126] Os compostos 94-Ent1 e 94-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85-Ent2.
Procedimento para a Preparação de 94-Ã:
[001127] Adicionou-se NaH (79 mg, 1,98 mmol, 2,0 eq) a uma solução do composto 85-A (300 mg, 0,99 mmol, 1,0 eq) em 4 mL de DMF a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Subsequentemente, cloreto de 3-metoxi benzil (232 mg, 1,49 mmol, 1,5 eq) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. LCMS (19441143-1 A) mostrou que o composto 85-A foi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 50 mi e filtrada. O bolo foi seco para obter o composto 94-A (410 mg, 97,7% em rendimento) como um sólido amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte diretamente.
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 94-Ent1 e 94-Ent2:
[001128] A mistura de reação DDQ foi concentrada para obter um resíduo e o resíduo foi purificado por TLC preparativa ΡΕ/EtOAc = 2/1 para obter um composto racêmico, que foi ainda purificado por SFC (coluna: AD (250 mm * 30 mm, 10 um), condição: Neu-MeOH) para dar 94~Ent1 (51 mg, 32,0% em rendimento) e 94-Ent2 (77 mg, 35,8% em rendimento) como um sólido branco.
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Espectros para 94-Ent1 [001129] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,50 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 4H),
7.10- 7,12 (m, 2H), 6,92-6,94 (m, 2H), 4,92 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44-3,54 (m, 2H), 2,39-2,41 (m, 2H),
1.82- 1,84 (m, 1H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,12 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
[001130] HPLC: (Pureza : 96.51 %) [001131] SFC:(Coluna: ChiralCel OJ-H 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 95,46%) [001132] LCMS: (M+H: 401,1).
Espectros para 94-Ent2 [001133] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,50 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 4H),
7.11- 7,12 (m, 2H), 6,92-6,94 (m, 2H), 4,92 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44-3,56 (m, 2H), 2,39-2,41 (m, 2H),
1.82- 1,87 (m, 1H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,12 (d, 6,4 Hz, 3H).
[001134] HPLC: (Pureza : 98.57%).
[001135] SFC:(Coluna: ChiralCel OJ-H 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 96,25%). [001136] LCMS: (M+H: 401,1).
Exemplo 78: Síntese de 9S-Ent1 e 9S-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0196
[001137] Os compostos 95-Ent1 e 95-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85~Ent1 e 85~Ent2.
Procedimento para a Preparação de 35-Â:
[001138] A uma suspensão do composto 85-A (300 mg, 0,995 mmol,
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1,0 eq.) em DMF anidra (8 mL) adicionou-se NaH a 60% (119,4 mg, 2,985 mmol, 3,0 eq.) e agitou-se durante 30 minutos a 15- 23°C sob proteção de Nz. Depois adicionou-se cloreto de hidrogênio 4- (clorometil) -1-metil-1H-pirazol (216 mg, 1,294 mmol, 1,3 eq) e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 50°C. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) mostrou que o material de paTaida foi consumido completamente e um novo ponto foi detectado. A mistura reacional foi extinta com NH4CI aquoso saturado (50 mL) extraído com EtOAc (50 mL x 3) (combinado com 19146-85-1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combi flash (30% a 100% de EtOAc em PE) para dar 0 composto 95-A (430 mg, rendimento de 81,9%) como um sólido amarelo claro.
[001139] LCMS: (M+H: 396.1) [001140] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,58-7,60 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 3H), 7,20-7,23 (m, 2H), 4,25-4,39 (m, 2H), 3,92-3,97 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,09-3,15 (m, 1H), 2,89-2,99 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 1H), 1,91-2,21 (m, 4H), 1,60-1,64 (m, 1H), 1,25-1,32 (m, 1H), 0,96 (d, >6,4 Hz, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 95-Ent1 e 95-Ent2:
[001141] A mistura de reação DDQ foi arrefecida à temperatura ambiente e extinta com água (80 mL) e NaHCCh aquoso saturado (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por combi flash (10% a 60% de EtOAc em PE) para dar 0 composto desejado, que foi ainda purificado por HPLC preparativa (Coluna: Xtimate C18 150 mm * 25 mm; 5 um); Condição:
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Água (1 OmM NH4HCO3) -ACN; 30% -60%) e SFC prep (Coluna: AD (250 mm * 30 mm; 10 um); Condição: Neu-EtOH; 40%) para dar os compostos desejados 95-Entl (77 mg, rendimento de 50%) e 95-Ent2 (73 mg, rendimento de 50%) como sólidos brancos.
Espectros de 95-Entl:
[001142] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (s, 1H), 752 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,01-7,03 (m, 2H), 4,66-4,70 (m, 1H), 4,344,37 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,48-3,62 (m, 2H), 2,31-2,41 (m, 2H), 1,831,88 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,12 (d, >6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 100%)
SFC: (Ta-3,593 min, ee: 100%)
LCMS: (M+H: 375,0)
Espectros de 95-Ent2:
[001143] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 8,44 (s, 1H), 752 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,01-7,03 (m, 2H), 4,66-4,70 (m, 1H), 4,344,37 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,48-3,62 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 2H), 1,831,88 (m, 1H), 1,61-1,67 (m, 1H), 1,12 (d, >6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 99,48%)
SFC: (Ta=4,751 min, ee: 100%)
LCMS: (M+H: 375,0)
Exemplo 73: Síntese de 96-Ent1 e 96-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0197
[001144] Os compostos 96-Entl e 96-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Entl e 85-Ent2.
Procedimento para a Preparação de 9S~Â:
[001145] Para uma solução do composto 85-A (500 mg, 1,66 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de DMF adicionou-se NaH (664 mg, 16,6 mmol, 10,0 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se
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274/403 bromociclobutano (2,3 g, 16,6 mmol, 10,0 eq) à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. A LCMS mostrou que o composto 85-Afoi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 50 ml e filtrada. O bolo foi seco para obter o composto 96-A (220 mg, 37,3% em rendimento) como um sólido amarelo.
[001146] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,56-7,61 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 3H), 4,85-4,91 (m, 1H), 3,96-3,99 (m, 4H), 3,26-3,30 (m, 1H), 2,782,80 (m, 1H), 2,58-2,60 (m, 1H), 2,22-2,24 (m, 4H), 2,02-2,04 (m, 3H), 1,97-1,99 (m, 1H), 1,59-1,63 (m, 1H), 1,26-1,30 (m, 1H), 0,99-1,01 (m, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 96-Ent1 e 96-Ent2:
[001147] A mistura de reação DDQ foi concentrada para obter um resíduo e o resíduo foi purificado por TLC preparativa PE/EtOAc ··· 3/1 para obter um composto racêmico, que foi ainda purificado por SFC (coluna: AD (250 mm * 30 mm, 10 um), condição: Neu-MeOH) a 96-Ent1 (15 mg, 37,7% em rendimento) como um sólido branco e 96-Ent2 (15 mg, 37,7% em rendimento) como um sólido branco.
Espectros para 96-Ent1 [001148] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,43 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,10-7,12 (m, 2H), 4,93-5,02 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,49-3,50 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,32-2,36 (m, 1H), 2,25-2,30 (m, 4H), 1,81-1,82 (m, 1H), 1,80-1,82 (m, 2H), 1,63-1,65 (m 1H), 1,16 (d, 6,4 Hz, 1H).
[001149] HPLC: (Pureza: 100%) [001150] SFC:(Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 91,4%). [001151] LCMS: (M+H: 335,1).
Espectros para 96-Ent2
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275/403 [001152] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,43 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,10-7,12 (m, 2H), 4,93-5,02 (m, 1H), 3,60-3,63 (m, 1H), 3,49-3,50 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 1H), 2,30-2,32 (m, 1H), 2,25-2,28 (m, 4H), 1,81-1,82 (m, 1H), 1,79-1,80 (m, 2H), 1,64-1,66 (m 2H), 1,16 (d, J= 6,4 Hz, 1H). [001153] HPLC: (Pureza : 100%).
[001154] SFC:(Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 92,3%). [001155] LCMS: (M+H: 335,1).
Exemplo 80: Síntese de 97-Ent1 e 97-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0198
S3..A S7,A Compostos 97-Ent11 [001156] Os compostos 97-Ent1 e 97-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85-Ent2.
Procedimento para a Preparação de 97-Ã:
[001157] Para uma suspensão do composto 85-A (500 mg, 1,66 mmol, 1,0 eq.) em DMF anidra (12 mL) adicionou-se NaH a 60% (266 mg, 6,64 mmol, 4,0 eq.) e agitou-se durante 30 minutos a 22- 34°C sob proteção de N2. Em seguida, adicionou-se doridrato de 2- (clorometil) piridina (354 mg, 2,16 mmol, 1,3 eq) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 50°C. TLC (EtOAc) mostrou que o material de paTaida foi consumido completamente e um novo ponto foi detectado. A mistura reacional foi veTaida em NH4CI aquoso saturado (80 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 0 composto 97-A em bruto (786 mg, em bruto) como um sólido esbranquiçado, que foi utilizado diretamente para a próxima etapa sem mais purificação.
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276/403 [001158] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 8,45 (d, >4,4 Hz, 1H), 7,537,62 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,04 (d, >7,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,95-3,98 (m, 4H), 3,02-3,22 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,09-2,35 (m, 4H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,62-1,65 (m, 1H), 1,24-1,32 (m, 1H), 0,98 (d, >6,4 Hz, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 97-Ent1 e 97-Ent2:
[001159] A mistura de reação DDQ foi veTaida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (40 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combi flash (20% a 100% de EtOAc em PE) para dar o composto desejado, que foi ainda purificado por SFC prep (Coluna: Chiralcel OD (250 mm * 30 mm; 5 um); Condições: 0,1%NH3H2O-EtOH; 30%) para dar os compostos desejados 97»Ent1 (28 mg, rendimento de 40,9%) e 97~Ent2 (29 mg, rendimento de 40,9%) como sólidos brancos. Espectros de 97~Ent1:
[001160] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 8,63 (d, >4,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 4,96-5,00 (m, 1H), 4,61-4,65 (m, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,623,69 (m, 1H), 2,39-2,50 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,14 (d, >6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 100%)
SFC: (Ta=3,518 min, ee: 97,30%)
LCMS: (M+H: 372,1)
Espectro de 97-Ent2:
[001161] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 8,63 (d, >4,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 4,96-5,00 (m, 1H), 4,61-4,65 (m, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,623,69 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H),
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277/403
1,14 (d, >6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 99.30%)
SFC: (Ta=3.706 min, ee: 94.42%)
LCMS: (M+H: 372.1)
Exemplo 81: Síntese de 98-Ent1 e 98-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0199
85-A 36-A 86-B
Figure BR112019013341A2_D0200
Compostos 98-End e 98Ení2 [001162] Os compostos 98-Entl e 98-Ent2podem ser preparados de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 and 8S-Ent2, observando que o grupo TBS removido por tratamento com NH2OH*HCI e que utilizado um procedimento de oxidação alternativo no etapa final, descrita abaixo.
Procedimento para a Preparação de 98-A:
[001163] Para uma suspensão do composto 85-A (500 mg, 1,66 mmol, 1,0 eq.) em DMF anidra (12 mL) adicionou-se NaH a 60% (265,6 mg, 6,64 mmol, 4,0 eq.) e agitou-se durante 30 minutos a 21- 30°C sob proteção de N2. Em seguida, o composto 85-A (516 mg, 2,16 mmol, 1,3 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 6 horas a 21-30°C. TLC (ΡΕ/EtOAc = 3/1) mostrou que o material de paTaida foi consumido completamente e um novo ponto foi detectado. A mistura reacional foi veTaida em NH4CI aquoso saturado (80 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 0 composto 98-A em bruto
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278/403 (890 mg, 1,66 mmol, em bruto) como um óleo castanho claro, que era usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. [001164] LCMS: (M+H: 460,3).
Procedimento para a preparação de 98-B:
[001165] O composto 98-B pode ser feito a paTair de 98-A, de um modo análogo ao descrito para a síntese de 85-F a paTair de 85-B.
Procedimento para a preparação de 98-Ent1 e 98-Ent2 (protocoio alternativo de oxidação):
[001166] Para uma solução do composto 98-B (240 mg, 0,735 mmol, 1,0 eq.) em DMF anidra (8 mL) arrefecida a 0°C num banho de água gelada foi adicionado 1,3-Dibromo-5,5-Dimetil-hidantoína [DBDMH ( 105,2 mg, 0,368 mmol, 0,5 eq.) sob proteção de N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, adicionou-se piridina (581,4 mg, 7,35 mg, 10 eq) e a mistura reacional foi aquecida a 55°C durante 16 horas. LCMS (19146-136-1A) mostrou que o composto MS desejado foi detectado. Em seguida, a mistura reacional foi veTaida em água (80 mL) e extraída com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combi flash (20% a 80% de EtOAc em PE) para dar o composto desejado, o qual foi ainda separado por SFC prep (Coluna: AD (250 mm * 30 mm; 5 um); IPA ; 30%) para dar o composto desejado 98-Ent1 (56 mg, 46,9% de rendimento) e 98-Ent2 (56 mg, rendimento de 46,9%) como um sólido branco.
Espectros de 98-Ent1:
[001167] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ 8,41 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 3H), 7,19-7,22 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 3H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 3H), 1,87-1,92 (m, 1H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 100%)
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SFC: (Ta-3,981 min, ee: 99,90%)
MS: (M+H: 325,1)
Espectros de 98-Ent2:
[001168] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 8,40 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 3H),
7,19-7,22 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 3H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 3H), 1,87-1,92 (m, 1H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 98,19%)
SFC: (Ta=4,671 min, ee: 99,94%)
MS: (M+H: 325,1)
Exemplo 82: Síntese de 99-Ent1 e 99-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0201
Compostos 99-Ent1 e
99-Ent2 [001169] Os compostos 99-Entl e 99-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85~Ent2. O procedimento alternativo de oxidação de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
Procedimento para a Preparação de B9-Â:
[001170] Para uma solução do composto 85-A (600 mg, 2 mmol, 1,0 eq) e NaH (240 mg, 6 mmol, 3,0 eq) em DMF (10 mL) adicionou-se 3(clorometil) piridina (978 mg, 6 mmol, 3,0 eq) numa porção a 10~22°C. A mistura reacional foi agitada a 10-22°C durante 18 h. LCMS mostrou que o composto 85-A foi consumido completamente. A mistura reacional foi extinta com NH4CI saturado (30 mL) e extraída com EA (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x 2), seca sobre NaaSCk, filtrada e concentrada para dar origem ao composto 99~A (800 mg, bruto) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001171] LCMS: (M+H: 393,2)
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280/403
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 99-Ent1 e 99-Ent2:
[001172] Após a conclusão, a mistura de oxidação DBMDH em bruto foi diluída com água (20 mL), extraída com EtOAc (15 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre NazSO4 anidro, filtradas, concentradas e purificadas por TLC preparativa (DCM: EtOAc =2:1) para fornecer o racemato (~ 90 mg) que foi separado por SFC (condição: Neu-EtOH , coluna: C2 250 mm * 30 mm, 10 um) para fornecer 99-Entl (~ 30 mg, pureza: 92,03% detectada com HPLC) como um sólido branco e 99»Ent2(~ 30 mg, pureza: 85,88% detectado com HPLC) como sólido branco.
[001173] O 99-Entl (30 mg, pureza: 92,03%) foi re~purificado por HPLC preparativa (condição: água (0,225% FA-ACN), coluna: Phenomenex Synergi C18 150 * 30 mm * 4um) para fornecer produto impuro (~ 15 mg, pureza: 91,571% detectado pelo SFC), para o qual foi posteriormente separado por SFC (condição: Neu-MeOH, coluna: AD 250 mm * 30 mm, 5 um) para fornecer 99-Entl (11 mg, rendimento de 9,26%, Ta = 3,188 min) como um sólido branco.
[001174] O 99-Ent2 (~ 30 mg, pureza: 85,88%) foi re-purificado por HPLC preparativa (condição: água (0,225% FA-ACN), coluna: Phenomenex Synergi C18 150 * 30 mm * 4um) para fornecer produto impuro (~ 15 mg, pureza: 93,83% detectado com SFC) para o qual foi posteriormente separado por SFC (condição: Neu-MeOH, coluna: Quiral park AS-H 250 mm * 30 mm, 5 um) para fornecer 99-Ent2 (11 mg, rendimento de 9,26%, Ta = 5,216 min) como um sólido branco Espectros do composto 99-Entl:
[001175] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,64 (br s, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,80 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,02-7,08 (m, 2H), 4,85 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,45-3,62 (m, 2H), 2,352,45 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3H)
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281/403
HPLC: (Pureza : 98,03 %)
SFC: (Pureza : 98,491 %)
LCMS: (M+H:372,0)
Espectros do composto 99-Ent2:
[001176] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,65 (br s, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,80 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 4H), 7,02-7,09 (m, 2H), 4,85 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 14, Hz, 1H),3,45-3,62 (m, 2H), 2,352,45 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,13 (d, J=6,0 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza : 93,35%)
SFC: (Pureza : 97,833 %)
LCMS: (M+H:372,0)
Exemplo 83: Síntese de 100-Ent! e 100-Ent2
Corno no
Figure BR112019013341A2_D0202
Figure BR112019013341A2_D0203
Compostos 100-Ent1 e 100Ent2 [001177] Os compostos 100-Ent1 e 100-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85~Ent2. O procedimento alternativo de oxidação de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
Procedimento para a Preparação de 100-A:
[001178] Para uma solução do composto 85-A (600 mg, 2 mmol, 1,0 eq) em 15 mL de DMF adicionou-se NaH (240 mg, 6 mmol, 3,0 eq) a 0°C gota a gota. Após 15 minutos, adicionou-se 4- (clorometil) piridina e agitou-se a mistura reacional a 22-26°C durante 18 horas. LCMS mostrou que a resposta de massa desejada foi observada. A mistura foi diluída com água saturada (60 mL) e extraída com EA (40 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL* 2), seca sobre NazSCh, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer o composto 100-A em bruto (800 mg, em bruto) como óleo amarelo, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
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282/403 [001179] LCMS: ([M+H]: 393,2)
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 100~Ent1 e 100-Ent2:
[001180] Após a conclusão, a mistura de oxidação DBMDH em bruto foi diluída com água (30 mL), extraída com EtOAc (35 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para obter o resíduo que foi purificado por TLC prep (EtOAc, Rf = 0,4) para fornecer o racemato (50 mg, rendimento = 74%) como óleo amarelo.
[001181] O racemato foi posteriormente separado por SFC (condição: Neu-EtOH, coluna: AD (250 mm * 30 mm, 5 um)) para fornecer 100Ent1 (7 mg, Ta ·· 1,314min, rendimento ··· 28%) como sólido branco e 100~Ent2 (7 mg, Ta = 2,667 min, rendimento = 28%) como um sólido branco.
Espectros para 100-Ent1 [001182] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,68-8,63 (m, 2H), 8,46 (s, 1H),
7.40- 7,35 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 4,73 (q, >14,40 Hz, 2H), 3,59-3,42 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,14 (d, >6,0 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza : 98.22 %)
SFC: (Pureza : 99.25 %)
LCMS: ([M+H]:372.1)
Espectros para 100-Ent2 [001183] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,67-8,62 (m, 2H), 8,46 (s, 1H),
7.41- 7,36 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 4,73 (q, >14,8 Hz, 2H), 3,57-3,41 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,701,63 (m, 1H), 1,14 (d, m, >6,0Ηζ, 3H)
HPLC: (Pureza : 96%)
SFC: (Pureza : 97,42 %)
LCMS: ([M+H]:372,1)
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283/403
Exemplo 84: Síntese de 101-Ent1 e 101-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0204
Compostos 101-Entl e
101-1:742 [001184] Os compostos 101 -Ent1 e 101-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85-Ent2. O procedimento alternativo de oxidação de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
Procedimento para a Preparação de 101-Ã:
[001185] Para uma solução do composto 85-A (500 mg, 1,7 mmol, 1 eq.) em 10 mL de DMF adicionou-se NaH (136 mg, 3,4 mmol, 2,0 eq), agitou-se a mistura a 26°C durante 1,5 h. Subsequentemente, foi adicionado 3- (bromometil) -5-metilisoxazol (438 mg, 2,49 mmol, 1,5 eq) e a mistura resultante foi agitada a 23~28°C por 18h. TLC (PE: EtOAc = 2: 1) mostrou que um novo ponto foi observado. A mistura foi veTaida em 30 mL de água gelada, extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 90: 10 ~ 80: 20 ~ 70: 30) para fornecer o composto 101-A (540 mg, 62,8% de rendimento, pureza: 78,3%) como goma incolor.
[001186] LCMS: (M+H:397,2)
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 101-Ent1 e 101-Ent2:
[001187] Após conclusão, a mistura de oxidação DBMDH em bruto foi diluída com EtOAc (30 m), lavada com 1 M HCI aq. (10 mL x 2), salmoura (10 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e purificada por TLC prep (PE: EtOAc =1:1) para fornecer racemato (~ 40 mg) que foi separado por SFC (condição: Neu-IPA, coluna: AD 250 mm * 30 mm; 5 um) para fornecer 101-Entl (13 mg, rendimento de
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21,8%, Ta 4,152 min) como um sólido branco e 101-Ent2 (15 mg, rendimento de 25,1%, Ta = 4,827 min) como um sólido branco.
Espectros de 101-Ent1:
[001188] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,42 (s, 1H), 7,34-7,41 (m, 3H),
7.12 ( m, 2H), 6,06 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,68-3,76 (m, 1H), 3,58(m, 1H), 2,46 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,38-2,43 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 99.34%).
SFC: (Pureza : 99.78%). LCMS: (M+H: 376.0).
Espectros de 101-Ent2:
[001189] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8.42 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H),
7.12 ( m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.82 (d, J =14.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.58 (m, 1 H),2.46 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 1.89 (m Hz, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.14 (d, J =6.0 Hz, 3H).
HPLC: (Pureza : 98,51%).
SFC: (Pureza : 99,91 %).
LCMS: (M+H: 376,0).
Exemplo 85: Síntese de 102~Ent1 e 102-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0205
[001190] Os compostos 102-Entl e 102-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 85-Ent1 e 85-Ent2. O procedimento alternativo de oxidaçâo de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
[001191] A uma suspensão do composto 85-A (600 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq.) em DMF (15 mL) adicionou-se NaH (240 mg, 6,0 mmol, 3,0 eq.) a 26°C e agitou-se a 26°C durante 1 hora. Depois adicionou-se 4
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285/403 (clorometil) -2-metílpindina (352 mg, 2,5 mmol, 1,25 eq.) a 26°C e a suspensão reacional foi agitada a 26°C durante 16 horas. A solução de reação foi extinta pela água (30ml) extraída pela EA (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo (570 mg, rendimento = 70%).
[001192] LCMS: ([M+H]: 407,2)
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 102-Entl e 102-Ent2:
[001193] Após a conclusão, a mistura de oxidação DBMDH em bruto foi diluída em água (15 mL) e extraída por EA (30 mL X3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (40 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (EA) para proporcionar um sólido branco (28 mg, rendimento = 91%). O composto racêmico (28 mg, 0,08 mmol) foi separado por SFC (coluna: AD 250 mm * 30 mm, 5um; Condição: EtOH-COa, 40%) para proporcionar 102-Entl como um sólido branco (12 mg, rendimento 42,9%) e 102~Ent2 como um sólido branco (9 mg, rendimento = 32,1%). Espectros para 102~Ent1 [001194] NMR: (CLOROFÓRMIO-d, 400MHz): δ = 8.46 (d, >5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 3H), 4.72 (d, >14.6 Hz, 1H), 4.51 (d, >14.6 Hz, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.07 ppm (d, >6.4 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza : 100%)
SFC: (ee: 99,08%)
LCMS: ([M+H]: 386,1)
Espectros para 102-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 288/480
286/403 [001195] 1H NMR: (CLOROFÓRMIO-d, 400MHz): δ = 8,46 (d, >5,2
Hz, 1 Η), 8.40 (s, 1 Η), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 3H),
4.72 (d, >14.6 Hz, 1H), 4.51 (d, >14.6 Hz, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.07 ppm (d, >6.4 Hz, 3H) [001196] HPLC: (Pureza : 100%)
Exemplo 86: Síntese dos compostos 103-Ent1 e 103-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0206
Figure BR112019013341A2_D0207
183-G 183-H 103-1
Figure BR112019013341A2_D0208
NaOMe (2M^
MeOH
Figure BR112019013341A2_D0209
i. DDQ iTsFC
Figure BR112019013341A2_D0210
Figure BR112019013341A2_D0211
Compostos 103-Entl o 103-Ent2
Procedimento para a preparação de 103-A:
[001197] A uma solução do composto 2,4-dimetoxibenzHamma (100 g, 598 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (1 L) adicionou-se acriiato de etil ao composto (60 g, 598 mmol, 1,0 eq.). A mistura reacional foi agitada em 10-20°C para 16 h. LCMS mostrou que a matéria-prima foi consumido completamente e foi detectado o produto desejado. A mistura concentrada in vácuo para dar o composto 103-A (158 g, em bruto)
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287/403 como uma goma amarela.
[001198] LCMS: (M+H: 268,1)
Preparação do composto 1Q3-B [001199] Para uma solução do composto 103-A (50 g, 187 mmol, 1,0 eq.) em DCM (500 mL) foi adicionado brometo de 2-bromopropanoil (48 g, 224 mmol, 1,2 eq.) e TEA (23 g, 224 mmol 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada em 20°C para 16 h. LCMS mostrou que a matériaprima foi consumido completamente e foi detectado o produto desejado. A mistura foi adicionada de água (500 mL) e extraída com DCM (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 L), secas sobre NazSCh, filtradas e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto 103-B (80 g, bruto) como uma goma amarela.
[001200] LCMS: (M+H: 404,0) [001201] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 6,94-7,20 (m, 1H), 6,38-6,47 (m, 2H), 4,78-4,93 (m, 1H), 4,69-4,78 (m, 1H), 4,23-4,39 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 2H), 3,82-3,94 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 6H), 3,32-3,46 (m, 1H), 2,582,70 (m, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 1,84-1,89 (m, 1H), 1,84-1,89 (m, 1H), 1,80 (d, >6,62 Hz, 2H), 1,22-1,26 (m, 3H)
Preparação do composto 103-C [001202] Adicionou-se THF (60 mL) a um balão de fundo redondo e aqueceu-se a 60°C sob atmosfera de N2.
[001203] Uma solução do composto 103-B (15g, 1,0 eq 37,3 mmol) em THF (90 mL) e uma solução de tBuMgCI (mL 93, 93 mmol, 2,5 EQ., 1 M em THF) foram adicionados gota simpLtaneamente por mais de 30 min de seringa. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2h. A LCMS mostrou que o material de paTaidafoi consumido completamente e o produto desejado foi detectado. A mistura foi adicionada à Sat. NH4CI (150 mL) e extraído com EtOAc (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 L), secas sobre
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Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado in vácuo para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE: EtOAc = 20: 1 a 2: 1) para fornecer o composto 103C (7,5 g, rendimento de 73%) como uma goma amarela.
[001204] LCMS: (M+H: 278.1) [001205] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,18-7,23 (m, 1H), 6,44-6,47 (m, 2H), 4,64-4,71 (m, 1H), 4,53-4,60 (m, 1H), 3,81 (d, >2,18 Hz, 6H), 3,613,70 (m, 1H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,35 (q, >6,86 Hz, 1H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 1,35 (d, >7,02 Hz, 3H).
Preparação do composto 103-D [001206] Para uma solução do composto 103-C (30 g, 108,2 mmol, 1,0 eq.) em MeCN (300 mL) adicionou-se TEA (21,9 g, 21,64 mmol, 2,0 eq.) e EVK (10,9 g, 129,8 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 70°C por 16 horas. A LCMS mostrou que os materiais de paTaida foram consumidos completamente e o produto desejado foi detectado. A mistura concentrada in vacuo e adicionada a temperatura ambiente. NH4CI (300 mL) e extraído com EtOAc (400 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado in vácuo para proporcionar 0 composto 103-D (33 g, 84% de rendimento) como uma goma amarela.
[001207] LCMS: (M+H: 361,1).
Preparação do composto 103-E [001208] Para uma solução do composto 103-D (30 g, 83,0 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (300 mL) foi adicionado NaOMe (5,4 g, 99,6 mmol, 1,2 eq.). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 2 horas. A LCMS mostrou que os materiais de paTaida foram consumidos completamente e 0 produto desejado foi detectado. A mistura apagada por Sat. NH4CI (300 mL) e extraído com EtOAc (300 mLx3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida para dar 0 bruto, que foi triturado com EtOH (50 mL)
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289/403 e filtrado para dar o composto 103-Ε (27 g, rendimento de 94,7%) como um amarelo sólido.
[001209] LCMS: (M+H: 344.1).
[001210] 1H NMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,16 (d, >9,04 Hz, 1H), 6,456,48 (m, 2H), 4,61-4,67 (m, 1H), 4,52-4,58 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,393,45(m, 1H), 3,19-3,25 (m, 1H), 2,77-2,83 (m, 1H), 2,49-2,61 (m, 3H), 2,35-2,43 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,49 (s, 3H) Preparação do composto 103-F [001211] Para uma solução do composto 103-E (6,0 g, 17,49 mmol, 1 eq.) em 200 mL de THF foi adicionado terc-Butóxido de potássio (3,53 g, 31,48 mmol, 1,8 eq) sob arrefecimento com banho de gelo (0-5°C) por porção, então a mistura foi agitada a 0-5°C durante 1,5 h. lodeto de metil composto (3,73 g, 26,24 mmol, 1,5 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 13° ~23°C por 18h. A TLC (PE: EA ··· 2: 1) mostrou que o composto 103-E permaneceu pouco, vários pontos foram observados. A mistura foi veTaida em 300 mL de água e 50 mL de salmoura, extraída com EtOAc (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaaSCh anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 90: 10 ~ 50:50) para dar o composto 103-F (2,5 g, rendimento de 40,06%) como uma goma amarelo pálido.
[001212] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,09-7,15 (m, 1H), 6,41-6,49 (m, 2H), 5,72 (dd, J = 1,97, 5,92 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 14,91 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 14,47 Hz, 1H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,80 (d, J = 1,75 Hz, 6H), 3,67-3,76 (m, 1H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (d, J = 2,63Hz, 6H).
Preparação do composto 103-G [001213] O composto 103-F (2,5 g, 7,0 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado a 30 mL de TFA. A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 1,5 h. TLC (PE: EA = 2: 1) mostrou que o composto 103-F foi consumido
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290/403 completamente. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL) e água (100 mL), o pH ajustado para 7 - 8 por adição de NaHCCh aquoso saturado, extraído com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 80: 20 ~ 50:50) para dar o composto 103-G (900 mg, rendimento de 62%) como um sólido amarelo pálido.
[001214] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 6,09 (br s, 1H), 5,81 (br d, J = 5,51 Hz, 1H), 4,00-4,09 (m, 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 2,35-2,61 (m, 3H), 2,06-2,20 (m, 1H), 1,35 (s, 3H),1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Preparação do composto 103-H [001215] Para uma solução do composto 103-G (400 mg, 1,93 mmol, 1 eq.) em 10 mL de THF adicionou-se NaH (108 mg, 2,71 mmol, 1,4 eq), depois agitou-se a mistura a 20°C durante 1,5 h. Foi adicionado iodeto de metil (411 mg, 2,89 mmol, 1,5 eq, 0,18 mL) e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 2 h. TLC (PE: EA = 1:2) mostrou que o composto 103-G foi consumido completamente. A mistura foi veTaida em 30 mL de água e 5 mL de salmoura, extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 80: 20 ~ 50:50) para dar o composto 103-H (180 mg, rendimento de 42,3%) como um sólido amarelo pálido.
[001216] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 5,74 (dd, J = 2,01, 5,77 Hz, 1H), 4,06 (dd, 2,01, 17,57 Hz, 1H),3,77 (dd, J=5,52, 17,57 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,48-2,60 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 1H), 2,16-2,23 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Preparação do Composto 103-1 [001217] Para uma solução do composto 103-H (230 mg, 1,04 mmol, 1 eq.) em 4 mL de formato de etil foi adicionado NaOMe (0,66 mL, 3,54 mmol, 3,4 eq. 5,4 M em metanol). Para mistura foi agitada a 26°C sob
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N2 durante 1 h. TLC (PE: EA = 1: 1) mostrou que o composto 103-H foi consumido completamente. A mistura foi deitada em 30 mL de água lentamente, ajustou-se o pH a 6 ~ 7 por adição de 1M HCI aq., extraiuse com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o composto 103-1 em bruto (230 mg) como uma goma amarela pálida.
Preparação do Composto 103-J [001218] Para uma solução do composto 103-1 (230 mg, 0,92 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (5 mL) e H2O (1 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (78 mg, 1,11 mmol, 1,2 eq.). Após a adição a mistura foi agitada a 70°c durante 12 h. TLC (PE: EA ™ 1: 1) mostrou que os materiais de paTaida foram consumidos completamente. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com água (25 mL), extraído com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto 103-J (220 mg) como um sólido amarelo pálido.
[001219] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,12 (s, 1H), 5,84 (dd, J- 2,45, 4,28 Hz, 1H), 4,03-4,10 (m, 1H), 3,87-3,95 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,01 (d, J = 15,89 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 15,77 Hz,1H), 1,56 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Preparação do Composto 103-K [001220] Para uma solução do composto 103-J (220 mg, 0,89 mmol, 1 eq.) em 4 mL de metanol foi adicionado NaOMe (1,78 mL, 3,58 mmol, 4,0 eq. 2 M em metanol). Após a adição a mistura foi agitada a 24°C durante 5 h. TLC (PE: EA ~ 1: 2,) mostrou que o composto 103-J foi consumido completamente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (30 mL), pH ajustado para ~ 6 por adição de HCI 1M aq., extraído com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas
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292/403 combinadas foram secas sobre NaaSChanidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto 103-K em bruto (220 mg) como uma goma amarela pálida.
Preparação de 103-Entí e 1Q3-Ent2 [001221] Para uma solução do composto 103-K (220 mg, 0,89 mmol, 1,0 eq.) em tolueno/MeCN (2 mL/2 mL) foi adicionado DDQ (242 mg, 1,1 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada a 90°c por 3h. TLC (PE: EA = 1: 2) mostrou que o 103-K foi consumido completamente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc 80: 20 ~ 50:50) e TLC prep (PE: EA = 1: 3) para fornecer o racemato (85 mg), que foi separado por SFC (Condição: Neu-IPA, Coluna: IC 250 mm * 30 mm; 10 um) para fornecer o pico 1 (25 mg) com pureza de 92% e pico 2 (28 mg) com pureza de 83,8%. O pico 1 (25 mg) foi re-purificado por HPLC preparativa (condição: água (0,225% FA-CAN, coluna: Agela ASB 150 * 25 mm * 5um) para fornecer o composto 103-Ent1 (6 mg, rendimento de 2,7%, Ta = 6,972 min) como um sólido amarelo pálido. O pico 2 (28 mg) foi re~purificado por HPLC preparativa (condição: água (0,225% FA-CAN, coluna: Agela ASB 150 * 25 mm * 5um) para fornecer o composto 103-Ent2 (5 mg, rendimento de 2,3%. Ta 8,046 min) como um sólido amarelo pálido.
Espectros do composto 103-Ent1:
[001222] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,24 (br s, 1H), 5,90 (br d, J = 4,19 Hz, 1H), 4,11 (br d, J= 17,86 Hz, 1H), 3,81 (br dd, J = 5,18, 17,97 Hz, 1H), 3,03 (br s, 3H), 1,63 (br s, 3H), 1,42 (br s, 6H).
HPLC: (Pureza : 98,73%)
SFC: (Pureza : 99,799%)
LCMS: (M+H: 245,0)
Espectros do composto 103-Ent2:
[001223] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,24 (s, 1H), 5,90 (br d, J = 4,85 Hz, 1H), 4,11 (br d, J= 17,86 Hz, 1H), 3,81 (br dd, J = 5,62, 17,97
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Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,42 (s, 6H). [001224] HPLC: (Pureza : 98,34%) [001225] SFC: (Pureza : 99,322%) [001226] LCMS: (M+H: 245,0)
Exemplo 87: Síntese dos compostos 104-Εηΐ1 e 1Q4-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0212
Figure BR112019013341A2_D0213
Figure BR112019013341A2_D0214
104-C
Figure BR112019013341A2_D0215
Preparação de 104-A:
[001227] Para uma solução do composto 103-E (5 g, 14,6 mmol, 1 eq.) em Py. (5 mL) e THF (50 mL) foi adicionado Pd/C (500 mg, 10%, seco) a 10°C sob N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 48 horas sob H2(50 psi). A LCMS mostrou que o material de paTaida foi consumido completamente e o produto desejado foi detectado. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com DCM (30 mL x
2) e EtOH (30 mL), o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um produto em bruto, o qual foi purificado por HPLC prep(Coluna:
Waters XSELECT C18 150 * 30 mm * 5 um; Condição: água (0,1% TFA) -CAN; Taxa de fluxo: 25 mL/min) t para dar o composto 104-A (2,6 g, rendimento de 52%) como um óleo incolor.
[001228] NMR: (400 MHz, CDCh) δ 7,05-7,13 (m, 1H), 6,40-6,45
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294/403 (m, 2H), 4,56-4,63 (m, 1H), 4,40-4,49 (m, 1H), 3,78-3,80 (m, 6H), 3,213,27 (m, 1H), 3,09-3,20 (m, 1H), 2,91 (quin, >6,34 Hz, 1H), 2,47-2,57 (m, 1H), 2,11-2,30 (m, 4H), 1,77 (d, >13,68 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,311,36 (m, 1H), 1,00 (d, >6,62 Hz, 3H)
Preparação do composto 104-B [001229] Uma solução do composto 104-A (2,6 g, 7,5 mmol, 1 eq.) em TFA (40 mL) foi agitada a 60°C durante 1 h. TLC (EtOAc, Rf = 0,2, DNPH como coloração) o material de paTaida foi consumido completamente e vários novos pontos foram observados. A mistura reacional foi veTaida em NaHCOs (200 mL) e lavado com EtOAc (30 mL x 1). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (50 mL x 8). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para obter 104-B (1,04 g, rendimento = 71,1%) como um sólido branco.
[001230] 'Ή NMR: (400 MHz, CDCh) δ 5,65-5,79 (m, 1H), 3,33-3,50 (m, 2H), 2,41-2,49 (m, 4H), 1,76-1,83 (m, 3H), 1,44 (s, 1H), 1,04-1,10 (m, 3H).
Preparação do composto 104-C [001231] Para uma solução do composto 104-B (1,03 g, 5,3 mmol, 1 eq.) e etano-1,2-diol (4,9 g, 79 mmol, 15 eq.) em THF (20 mL) foi adicionado gota a gota BFs.EtaO (752 mg, 5,3 mmol, 1 eq) a 20°C e a mistura reacional foi agitada a 20°C durante 16 h. LCMS mostrou que a resposta de massa desejada foi observada e TLC (EtOAc = 100%, Rf = 0,3) não mostrou nova mancha - foi observada. A mistura reacional foi concentrada para obter o resíduo que foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2/MeOH=30/1-20/1) para obter o produto em títpLo 104-C como um sólido branco. (Rendimento ··· 78,7%, 1,0 g).
[001232] LCMS: (M+H: 240.0) [001233] NMR: (400 MHz, CDCh) δ 5,39-5,60 (m, 1 H), 3,90-4,04 (m, 4 H), 3,23 - 3,41 (m, 2 H), 2,34 - 2,50 (m, 1 H), 1,99 - 2,07 (m, 1 H), 1,74 - 1,88 (m, 3 H), 1,57 - 1,72 (m, 3 H), 1,21 - 1,28 (m, 3 H), 0,87
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0,94 (m, 3 Η).
Preparação do Composto 104-D [001234] Para uma solução do composto 104-C (300 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq) e NaH (80 mg, 2 mmol, 2,0 eq) em DMF (3 mL) foi adicionado brometo de benzil (340 mg, 2 mmol, 1,5 eq) numa porção a 10-25°C. A mistura de reação foi agitada a 10-25°C por 18 hs. LCMS mostrou que o composto 104-C foi consumido completamente. A mistura reacional foi extinta com NFLCI saturado (100 mL) e extraída com EA (60 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mLx3), seca sobre NasSCX filtrada e concentrada para dar o composto 104-D (320 mg, rendimento: 71%) como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001235] LCMS: (M+H: 330,1)
Preparação do Composto 104-E [001236] Para uma solução do composto 104-D (320 mg, bruto) em THF (8 mL) foi adicionado HCI (1 mL, 1 M) gota a gota a 10-23°C. A mistura reacional foi agitada a 10-23°C durante 1,8 horas. LCMS mostrou que o composto 104-D foi consumido completamente. A mistura foi ajustada para pH = 9 com NaHCCh sólido. A mistura foi extraída com EA (10 mL x 2), seca sobre NazSCh, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EA = 10: 1-5: 1-1: 1) para dar origem ao composto 104-E (150 mg, rendimento: 42%), sob a forma de um óleo amarelo.
[001237] LCMS: (M+H: 286,1)
Preparação do Composto 104-F [001238] Para uma solução do composto 104-E (150 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq) em formato de etil (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOMe/MeOH (0,49 mL 2,6 mmoL, 5,0 eq, 5,4 M) a 10-30°C gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 10-18°C durante 18 horas. LCMS
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296/403 mostrou que o composto 104-E foi consumido completamente. A mistura foi veTaida em água (30 mL) e acidificada com HCI (1 M) para tornar PH = 4-5. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mLx1), seca sobre NazSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado In vácuo para obter o composto 104-F (200 mg), que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[001239] LCMS: (M+H: 237,1)
Preparação do Composto 104-G [001240] Uma mistura de composto 104-F (200 mg, 0,64 mmol, 1,0 eq) e cloridrato de hidroxilamina (44 mg, 0,64 mmol, 1,0 eq) em EtOH/H2O (5mL, V = 5: 1) foram agitados a 80°C para 18 horas LCMS mostrou que o produto desejado foi detectado. A mistura foi concentrada para remover EtOH e diluída com água (30 mL). A mistura foi extraída com EA (30 mL x 2), seca sobre NaaSCU, filtrada e concentrada para dar o 104-G em bruto (220 mg), que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[001241] LCMS: (M+H: 311,1)
Preparação do Composto 104-H [001242] Para uma solução do composto 104-G (220 mg, 0,7 mmol, 1,0 eq) em MeOH (3 mL) foi adicionada uma solução de NaOMe/MeOH (1,4 mL, 2M, 4,0). A mistura resultante foi agitada a 10-21 °C durante 18 horas. A TLC (PE: EA = 1: 3) mostrou que a maior paTae do material de paTaida estava quase consumida e um novo ponto foi detectado. A mistura foi acidificada com HCI (1M) para tornar PH = 4-5 e diluída com água (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto 104-H (180 mg, rendimento: 81%) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação dos compostos 104-Entl e 104~Ent2
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297/403 [001243] Para uma solução do composto 104-H (180 mg, 0,58 mmol, 1,0 eq) em tolueno (5 mL) foi adicionado DDQ (132 mg, 0,58 mmol, 1,0 eq) numa porção a 10-25°C. A mistura resultante foi agitada a 85° C durante 2 horas. A TLC (PE: EA - 1: 2) mostrou que a maior paTae do material de paTaida estava consumida e um novo ponto foi detectado. A mistura foi concentrada para dar o bruto e diluída com EtOAc (30 mL). A mistura foi lavada com NaHCOs saturado (30 mL x3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi purificado por pré-TLC (EtOAc/PE =1:1) para dar 80 mg (rendimento: 45%) de um racemato. A mistura racêmica foi ainda separada por SFC (coluna: AD (250 mm * 30 mm, 10um) condição: Neu-IPA) para dar 104Ent1 (19425-126-1, 9 mg, rendimento: 11,5%, Ta = 4,787 min) e 104Ent2 (19425-126-2, 10 mg, rendimento: 12,5%, Ta = 5,240 min), ambos como sólidos brancos pálidos.
Espectros de 104»Ent1 [001244] NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 8,52 (s, 1H), 7,287,38 (m, 3H), 7,22 (br d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,20-3,41 (m, 2H), 2,46 (qd, J= 6,6, 12,8 Hz, 1H), 2,19 (dt, J= 3,2, 12,6 Hz, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 1,81-1,93 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[001245] SFC: (ee: 95,1%) [001246] HPLC: (Pureza : 100%) [001247] LCMS: (M+H= 309,0) Espectros de 104-Ent2 [001248] NMR (400MHz, METÂNOL-d4) õ: 8,52 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,22 (br d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,20-3,41 (m, 2H), 2,46 (qd, J= 6,6, 12,8 Hz, 1H), 2,19 (dt, J= 3,2, 12,6 Hz, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 1,81-1,93 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,22 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
SFC: (ee: 97.0%)
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HPLC: (Pureza : 100%)
LCMS: (M+H= 309.0)
Exemplo 88: Síntese de 1Q5-Ent1 e 1Q5-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0216
Figure BR112019013341A2_D0217
Figure BR112019013341A2_D0218
NaOMe
Figure BR112019013341A2_D0219
DDQ
S05-H
Figure BR112019013341A2_D0220
Compostos 105-Entl e 105Ent2
Procedimento para a preparação de 105-A [001249] Adicionou-se Mel (5,9 g, 0,041 mol, 1,2 eq) a uma mistura de terc-butóxido de potássio (5,7 g, 0,051 mol, 1,5 eq) e composto 84-A (14,0 g, 0,04 mol, 1,0 eq) em 150 mL de THF em porções a 0°C, depois a mistura foi agitada a 20°C durante 14 horas. TLC (PE/EtOAc = 3: 1, Rf ··· 0,5) mostrou que o composto 84-A foi consumido completamente e o produto desejado foi observado. 50 mL de água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura 100 mL, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EtOAc de 10/1 a 3: 1) para dar o composto 105-A (6,0 g, rendimento de 38,7%) como um sólido amarelo.
[001250] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,287,32 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,25-6,17 (m, 1H), 4,72 (d, J = 14,8 Hz, 1H),
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4,38 (d, J= 15,2 Hz, 1 Η), 3,67 (s, 3H), 3,65-3,66 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,02-3,04 (m, 1H), 2,73-2,74 (m, 1H), 2,37-2,43 (m, 2H), 1,37 (s,3H),
1.23 (s, 3H).
Preparação do Composto 105-B [001251] O composto 105-A (5,0 g, 11,9 mmol, 1,0 eq) foi adicionado a TFA 50 mL, que foi agitado a 70°C durante 1 hora. A LCMS mostrou que o composto 105-Afoi consumido completamente. A mistura foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EtOAc de 10/1 a 1: 1) para dar o composto 105-B (2,9 g, rendimento de 90,3%) como um sólido amarelo [001252] LCMS: (M+H: 270.0).
[001253] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,39-7,42 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 1H), 6,26 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,833,85 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 1H), 2,70-2,71 (m, 1H), 2,35-2,44 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Preparação do Composto 105-C [001254] BF3.F0Í adicionado Et2O (1,37 g, 9,65 mmol, 1,0 eq) a uma solução do composto 105-B(2,6 g, 9,65 mmol, 1,0 eq) e etano-1,2-diol (6,0 g, 96,5 mmol, 10,0 eq) em THF 40 mL a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. LCMS (19441-148-1 A) mostrou que 0 composto 105-B foi consumido completamente. A mistura foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi veTaido em MTBE (20 mL) e filtrado. O bolo de filtração foi seco para dar 0 composto 105-C (1,9 g, rendimento de 63,3%) como um sólido pálido, 0 que foi confirmado por HNMR (19441-148-1C).
[001255] LCMS: (M+H: 314.0).
[001256] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,43-7,45 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,23-7,24 (m, 1H), 6,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,21-
4.24 (m, 1H), 4,16-4,18 (m, 1H), 3,93-4,00 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 1H),
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2,00-2,09 (m, 2H), 1,71-1,75 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).
Preparação do Composto 105-D [001257] Para uma solução do composto 105-C (500 mg, 1,60 mmol, 1,0 eq) em 4 mL de DMF adicionou-se NaH (200 mg, 4,80 mmol, 3,0 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se (bromometil) ciclopropano (430 mg, 3,20 mmol, 2,0 eq) à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. LCMS (191654-1 A) mostrou que o composto 105-C foi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 50 ml e filtrada. O resíduo de filtro foi seco para obter o composto 105-D(300 mg, 51,4% em rendimento) como um sólido amarelo.
[001258] LCMS: (M+H: 368.1).
[001259] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,39-7,44 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 5,97-6,01 (m, 1H), 4,26-4,32 (m, 1H), 4,124,14 (m, 1H), 3,96-3,99 (m, 4H), 3,33-3,35 (m, 1H), 3,13-3,15 (m, 1H), 3,02-3,07 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,78-0,80 (m, 1H), 0,56 (s, 3H), 0,41-0,43 (m, 2H), 0,20-0,21 (m, 1H), 0,06-0,08 (m, 1H).
Preparação do Composto 105-E [001260] Para uma solução do composto 105-D (300 mg, 0,82 mmol, 1,0 eq) em THF 5 mL foi adicionado HCI (1 mL, 12M). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. LCMS (19165-7-1A) mostrou que o composto 105-D foi consumido completamente. A mistura foi veTaida em água 20 mL e ajustada para pH = 8 com NaHCCh saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (40 mL), lavada com salmoura 20 mL. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado para obter o composto 105-E ( 250 mg, rendimento de 94,7%) como um óleo amarelo, o que foi confirmado por HNMR.
[001261] LCMS: (M+H: 324.0).
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301/403 [001262] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,39-7,41 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 6,21-6,25 (m, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 3,393,45 (m, 1H), 3,00-3,01 (m, 1H), 2,94-2,98 (m, 1H), 2,68-2,72 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 2H), 1,87-1,93 (m, 2H), 1,71-1,77 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 0,78-0,82 (m, 1H), 0,34-0,44 (m, 2H), 0,16-0,18 (m, 1H), 0,07-0,08 (m, 1H).
jl S wffM 9 9 g Çp CJ Γ [001263] Para uma solução do composto 105-E (250 mg, 0,78 mmol, 1,0 eq) em 5 mL de HCO2Et adicionou-se NaOMe (0,4 mL, 5,4 M em MeOH) a 20°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. LCMS (19165-10-1A) mostrou que o composto 105-E foi consumido completamente. A mistura foi veTaida em água 20 mL e ajustada para pH - 5 com 1N HCI. A mistura foi extraída com EtOAc (40 mL), lavada com salmoura 20 mL. A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto 105-F (250 mg, rendimento de 92,3%) como um sólido amarelo, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[001264] LCMS: (M+H: 352,1).
[001265] Para uma solução do composto 105-F (250 mg, 0,71 mmol, 1,0 eq) em 5 mL de EÍOH/H2O (V: V 5: 1) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (74 mg, 1,07 mmol, 1,5 eq). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 14 horas. LCMS (19165-16-1 A) mostrou que o composto 105-F foi consumido completamente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por pré-HPLC (fase móvel A: água (10 mM NH4HCO3) -ACN, fase móvel B: acetonitril; coluna: Xtimate C18 150 * 25 mm * 5um, comprimento de onda de detecção: 220 nm) a obter o composto 105-G (100 mg, rendimento de 40,3%) como um sólido branco, o que foi confirmado porHNMR (19165-16-1C).
[001266] LCMS: (M+H: 349.1).
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302/403 [001267] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,147,21 (m, 5H), 6,08-6,13 (m, 1H), 4,38-4,23 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,87-3,91 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,00-1,01 (m, 1H), 0,88 (s, 3H), 0,48-0,50 (m, 2H), 0,20-0,29 (m, 2H).
Preparação do Composto 1Q5-H [001268] Para uma solução do composto 105-G (100 mg, 0,29 mmol, 1,0 eq) em MeOH, adicionou~se 2 mL de NaOMe/MeOH (0,2 mL, 3,0 eq, 0,86 mmol, 5,4 M). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. LCMS (19165-25-1A) mostrou que o composto 15-G foi consumido completamente. A mistura foi ajustada a pH = 5 com 1N HCI, e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto 105-H (90 mg, rendimento de 90,0%) como um sólido amarelo, que foi utilizado para a etapa seguinte diretamente.
[001269] LCMS: (M+H: 349,1).
Preparação de 105-Entl e 105~Ent2 [001270] Para uma solução do composto 15-H (90 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em tolueno, adicionou-se 2 mL de DDQ (88 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 110°C durante 1 hora. TLC (ΡΕ/EtOAc 2/1, Rf = 0,5) mostrou que o composto 9 foi consumido completamente. A mistura foi concentrada para obter um resíduo e o resíduo foi purificado por pré-TLC ΡΕ/EtOAc = 2/1 para obter um composto racêmico, que foi posteriormente purificado por SFC (coluna: AD (250mm * 30mm, 10um), condição: Neu-MeOH) para dar 105-Entl (17 mg, 38,0% em rendimento) e 105-Ent2 (17 mg, 38,0% em rendimento) como um sólido branco. Espectros para 105-Entl [001271] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,83 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H), 6,20-6,22 (m, 1H), 4,25-4,30 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3,35-3,38 (m,
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1H), 3,13-3,18 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 0,88-0,89 (m, 4H), 0,44-0,52 (m, 2H), 0,22-0,24 (m, 1H), 0,10-0,13 (m, 1H).
[001272] HPLC: (Pureza : 98,48%) [001273] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 99,6%) [001274] LCMS: (M+H: 347,1).
Espectros para 105-Ent2 [001275] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,82 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H), 6,20-6,22 (m, 1H), 4,25-4,30 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 3,13-3,18 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 0,88-0,89 (m, 4H), 0,43-0,51 (m, 2H), 0,22-0,24 (m, 1H), 0,11-0,13 (m, 1H).
[001276] HPLC: (Pureza : 100%).
[001277] SFC: (Coluna: ChiraPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 100%) [001278] LCMS: (M+H: 347,0).
Exemplo §9: Síntese dos compostos 106-Εηΐ1 e 106-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0221
185-C 106-A Compostos 106-Ent‘! e
106-Ent2 [001279] Os compostos 106-Ent1 e 106-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 105-Ent1 e 105~Ent2.
Procedimento para a Síntese do Composto 106-Â:
[001280] Para uma solução do composto 105-C (400 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq) em 4 mL de DMF adicionou-se NaH (102 mg, 2,56 mmol, 2,0 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se 1-bromo2~metoxietano (355 mg, 2,56 mmol, 2,0 eq) à mistura. A mistura
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304/403 resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. A LCMS mostrou que o composto 105-Cfoi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 50 ml e filtrada. O bolo foi seco para obter o composto 106-A (300 mg, 69,3% em rendimento) como um sólido amarelo.
[001281] LCMS: (M+H: 372,1).
[001282] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 7,41-7,43 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 5,95-5,96 (m, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 4,144,16 (m, 1H), 3,93-3,99 (m, 4H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,11-3,15 (m, 1H), 2,00-2,05 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 106-Ent1 e 106-Ent2:
[001283] A oxidação DDQ em bruto foi concentrada para obter um resíduo e o resíduo foi purificado por TLC preparativa PE/EtOAc ··· 2/1 para obter um composto racêmico, que foi ainda purificado por SFC (coluna: AD (250 mm * 30 mm, 10 um), condição: Neu-MeOH) para dar 106-Ent1 (10 mg, 18,3% em rendimento) e 106~Ent2 (10 mg, 18,3% em rendimento) como um sólido branco.
Espectros para 106-Entl [001284] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,80 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 5H), 6,15-6,16 (m, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 4,14-4,15 (m, 1H), 3,64-3,66 (m, 1H), 3,49-3,50 (s, 1H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
[001285] HPLC: (Pureza : 99,12%) [001286] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150*4.6mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B:etanol (0.05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e espera de 40% por 2.5 min, então 5% de B por 2,5 min Taxa de fluxo: 2.5mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 99.48%) [001287] LCMS: (M+H: 351,1).
Espectros para 106-Ent2
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305/403 [001288] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,79 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 5H), 6,15-6,16 (m, 1H), 4,33-4,37 (m, 1H), 4,14-4,15 (m, 1H), 3,64-3,66 (m, 1H), 3,49-3,51 (s, 1H), 3,36-3,40 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
[001289] HPLC: (Pureza: 100%) [001290] SFC: (Coluna: ChiraPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 100%) [001291] LCMS: (M+H: 351,0).
Exemplo 90: Síntese dos compostos 107-Ent1 e 107~Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0222
Compostos 107-Ent1 ε 107Ent2 [001292] Os compostos 107-Entl e 107-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 105-Entl e 105»Ent2.
Procedimento para a Síntese do Composto 107-A: [001293] Para uma solução do composto 105-C (300 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de DMF adicionou-se NaH (115 mg, 2,88 mmol, 3,0 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se (bromometil) benzeno (328 mg, 1,92 mmol, 2,0 eq) à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. A LCMS mostrou que o composto 105-Afoi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 50 ml e filtrada. O bolo foi seco para obter o composto 107-A (320 mg, 82,9% em rendimento) como um sólido amarelo, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[001294] LCMS: (M+H: 404,1).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 107-Ent1 e 107~Ent2:
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 308/480
306/403 [001295] A oxidação DDQ foi concentrada para obter um resíduo e o resíduo foi purificado por TLC preparativa ΡΕ/EtOAc = 2/1 para obter um composto racêmico, que foi ainda purificado por SFC (coluna: AD (250 mm * 30 mm, 10), condição: Neu-MeOH) para dar 107-Ent1 (23 mg, 42,0% em rendimento) e 107-Ent2 (24 mg, 43,9% em rendimento) como um sólido branco.
Espectros para 107-Entl [001296] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,89 (s, 1H), 7,34-7,39 (m, 5H), 7,25-7,27 (m, 3H), 7,01-7,02 (m, 2H), 6,13-6,14 (m, 1H), 4,73 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,97-4,03 (m, 1H), 3,83-3,87 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
[001297] HPLC: (Pureza : 99.29%).
[001298] SFC: (Coluna: ChiralCel OJ-H 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 100%) [001299] LCMS: (M+H: 383,0).
Espectros para 107-Ent2 [001300] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,89 (s, 1H), 7,35-7,39 (m, 5H), 7,25-7,27 (m, 3H), 7,01-7,02 (m, 2H), 6,13-6,14 (m, 1H), 4,73 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 3,83-3,87 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
[001301] HPLC: (Pureza : 100%).
[001302] SFC:(Coluna: ChiralCel OJ-H 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
2,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 99,10%). [001303] LCMS: (M+H: 383,0).
Exemplo 91: Síntese dos compostos 108-Ent1 e 1Õ8-Ent2
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307/403
Figure BR112019013341A2_D0223
185-C
Figure BR112019013341A2_D0224
Compostos 108-Ent'! e
108-&H2
Figure BR112019013341A2_D0225
[001304] Os compostos 108-Entl e 108~Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 105»Ent1 e 105-Ent2. O procedimento alternativo de oxidaçâo de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
Procedimento para a Síntese do Composto 108-A:
[001305] Para uma solução do composto 105-C (400 mg, 1,28 mmol, 1 eq.) em 10 mL de DMF adicionou-se NaH (102 mg, 2,55 mmol, 2,0 eq) sob banho de gelo (0-5°C), depois a mistura foi agitado a 0~5°C°C por 1h. Subsequentemente, foi adicionado 1-bromo~2~metilpropano (349 mg, 2,55 mmol, 2,0 eq) e a mistura resultante foi agitada a 20°C por 18h. A TLC (PE: EA = 1: 1) mostrou que um novo ponto foi observado. A mistura foi veTaida em 60 mL de água gelada e 10 mL de salmoura, extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 90: 10 ~ 80: 20 ~ 60: 40) para fornecer o composto 108-A (400 mg, rendimento de 84,7%) como um sólido branco.
[001306] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,40-7,45 (m, 2H), 7,30 ( m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 5,99 (dd, J= 2,14, 4,58 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 2,08, 17,85 Hz, 1H), 3,89-4,01 (m, 5H), 3,54(m, 1H), 3,11-3,19 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 1,85-2,03 (m, 3H), 1,68-1,74 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 0,82 (d, J= 6,72 Hz, 3H), 0,63 (d, J= 6,60 Hz,3H), 0,58 (s, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quirai dos compostos 108-Entl e 108-Ent2:
[001307] Após a conclusão da reação, a mistura de reação DBMDH foi diluída com água (30 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL),
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308/403 secas sobre NaaSCh anidro, filtradas, concentradas e purificadas por TLC preparativa (PE: EtOAc =2: 1) para fornecer o racemato (~ 45 mg) que foi separado por SFC (condição: Neu-EtOH , coluna: AD 250 mm * 30 mm: 10 um) para fornecer108-Ent1 (9 mg, rendimento de 12,8%, Ta = 3,152 min) como um sólido branco e 108-Ent2 (8 mg, rendimento de 11,4%, Ta = 4,179 min) como um sólido branco
Espectros de 108-Ent1:
[001308] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,82 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,22 (dd, 3 = 1,83, 5,38 Hz, 1H), 4,14 (dd, J= 1,96, 18,22 Hz, 1H), 3,87 (dd, 3= 5,50, 18,22 Hz, 1H), 3,48 (dd, J= 8,62, 13,39 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 6,66, 13,39 Hz, 1H), 1,84-1,97 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,81 (d, 3= 6,72 Hz, 3H), 0,63 (d, 3=6,60 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza : 97.57%)
SFC: (Pureza : 100%)
LCMS: (M+H:349.1)
Espectros de 108-Ent2:
[001309] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,82 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,22 (dd, 3 = 1,83, 5,38 Hz, 1H), 4,14 (dd, J= 1,96, 18,22 Hz, 1H), 3,87 (dd, 3= 5,50, 18,22 Hz, 1H), 3,48 (dd, 3 = 8,56, 13,45 Hz, 1H), 2,88 (dd, 3= 6,60, 13,45 Hz, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 0,91-0,94 (m, 3H), 0,81 (d, 3= 6,72 Hz, 3H), 0,63 (d,3= 6,60 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza : 98,05%)
SFC: (Pureza : 99,894 %)
LCMS: (M+H:349,1)
Exemplo B2: Síntese dos compostos 10B-Ent1 e 1QB-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0226
Í05.C 10S-A Compostos 109-Ent1 e
109-Ent2 [001310] Os compostos 109-Ent1 e 109-Ent2 podem ser feitos de um
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309/403 modo análogo ao descrito para 105»Ent1 e 105-Ent2. O procedimento alternativo de oxidaçâo de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
Procedimento para a Síntese do Composto 109-A:
[001311] Para uma solução do composto 105-C (400 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de DMF adicionou-se NaH (102 mg, 2,56 mmol, 2,0 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se bromociclopentano (286 mg, 1,92 mmol, 2,0 eq) à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. A LCMS mostrou que o composto 105-Cfoi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 20 ml e filtrada. O bolo foi purificado por silica gel ΡΕ/EtOAc de 10/1 a 3/1 para obter o composto 5 (170 mg, 50,0% em rendimento) como um sólido amarelo, que foi utilizado para a próxima etapa diretamente.
[001312] LCMS: (M+H: 382,2).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 109-Ent1 e 109-Ent2:
[001313] Após conclusão, a mistura reacional DBMDH foi concentrada para obter um resíduo, que foi purificado por pré-HPLC (fase móvel A: água (0,05% HCI)-ACN, fase móvel B: acetonitril; coluna: YMC~Actus TriaTa C18 100 * 30mm * 5um, Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter um composto racêmico, que foi posteriormente purificado por SFC (coluna: AD (250mm * 30mm, 10um), condição: NeuMeOH) para 109-Ent1 (15 mg, 43,1% no rendimento) como um sólido branco e 109~Ent2 (15 mg, 43,1% em rendimento) como um sólido branco.
Espectros para 109-Entl [001314] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,82 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H),
6,22-6,24 (m, 1H), 4,65-4,73 (m, 1H), 3,85-4,01 (m, 2H), 1,86-1,87 (m, 1H), 1,61-1,70 (m, 5H), 1,45-1,48 (m, 5H), 0,90 (d, J= 5,6 Hz, 3H).
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310/403 [001315] HPLC: (Pureza : 100%).
[001316] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
1,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 99,56%). [001317] LCMS: (M+H: 361,1).
Espectros para 109~Ent2 [001318] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,82 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H),
6,22-6,24 (m, 1H), 4,69-4,71 (m, 1H), 3,85-4,01 (m, 2H), 1,86-1,87 (m, 1H), 1,61-1,70 (m, 5H), 1,45-1,47 (m, 5H), 0,90 (d, 5,6 Hz, 3H).
[001319] HPLC: (Pureza : 100%).
[001320] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
1,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 99,10%). [001321] LCMS: (M+H: 361,1).
Exemplo B3: Síntese dos compostos 11Q-Ent1 e 110-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0227
1B5-C 11IJ-A Compostos 110-Ent' e
110-Ent2 [001322] Os compostos 110-Ent1 e 110-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 105-Ent1 e 105~Ent2. O procedimento alternativo de oxidação de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
Procedimento para a Síntese do Composto 110-A:
[001323] Para uma solução do composto 105-A (300 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de DMF adicionou-se NaH (76 mg, 1,91 mmol, 2,0 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se 2bromopropano (235 mg, 1,91 mmol, 2,0 eq) à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. A LCMS mostrou que o
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311/403 composto 105-Afoi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 20 ml e filtrada. O bolo foi seco para obter o composto 110-A (170 mg, 50,0% em rendimento) como um sólido amarelo.
[001324] LCMS: (M+H: 356,2).
[001325] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,39-7,41 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,21-7,23 (m, 1H), 6,02-6,03 (m, 1H), 4,67-4,72 (m, 1H), 3,944,01 (m, 6H), 3,15-3,18 (m, 1H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,74-1,75 (m, 1H), 1,26-1,30 (m, 1H), 1,12-1,13 (m, 6H), 1,02 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,57 (s, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 110-Ent1 e 110-Ent2:
[001326] Após conclusão, a mistura reacional DBMDH foi concentrada para obter um resíduo, que foi purificado por HPLC prep (fase móvel A: água (0,05% HCI)-ACN, fase móvel B: acetonitril; coluna: YMC-Actus TriaTa C18 100 * 30mm * 5um, Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter um composto racêmico, que foi posteriormente purificado por SFC (coluna: AD (250mm * 30mm, 10um), condição: NeuMeOH) para 110-Ent1 (15 mg, 43,1% no rendimento) como um sólido branco e 110»Ent2 (15 mg, 43,1% em rendimento) como um sólido branco.
Espectros 110-Entl [001327] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,82 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H),
6,22-6,26 (m, 1H), 4,63-4,70 (m, 1H), 3,91-3,93 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, 7,2 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H).
[001328] HPLC: (Pureza : 99.36%).
[001329] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
1,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 99,76%). [001330] LCMS: (M+H: 335,1).
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312/403
Espectros para 110-Ent2 [001331] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,82 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H),
6,22-6,24 (m, 1H), 4,63-4,70 (m, 1H), 3,86-3,97 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,14 (d, 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, 7,2 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H).
[001332] HPLC: (Pureza : 100%).
[001333] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
1,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 99,67%). [001334] LCMS: (M+H: 335,1).
Exemplo 94: Síntese dos compostos 111-Ent1 e 111-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0228
igg-C Compostos 111-Ent1 e 111Ent2 [001335] Os compostos 111 -Entí e 111 -Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 105-Ent1 e 105-Ent2. O procedimento alternativo de oxidação de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
Procedimento para a Síntese do Composto 111-A:
[001336] Uma mistura de composto 105-C (400 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (429 mg, 2,56 mmol, 2,0 eq), CS2CO3 (208 mg, 0,64 mmol, 0,5 eq), piridina (303 mg, 3,84 mmol, 3,0 eq) e Cu (OAc)2 (231 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq) em tolueno 2 mL. A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 14 horas. A mistura foi concentrada para obter um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel A: água (10 mM NH4HCO3)-ACN, fase móvel B: acetonitril; coluna: Xtimate C18 150 * 25 mm * 5um, comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter 0 composto 111A (250 mg, 55,4% em rendimento) como um sólido branco.
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313/403 [001337] LCMS: (M+H: 354.1).
[001338] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,37-7,39 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 5,97-5,99 (m, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 3,964,00 (m, 5H), 3,11-3,14 (m, 1H), 2,60-2,63 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,70-0,73 (m, 2H), 0,58-0,60 (m, 1H), 0,56 (s, 3H), 0,34-0,36 (m, 1H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 111-Ent1 e 111-Ent2:
[001339] Após conclusão, a mistura reacional DBMDH fol concentrada para obter um resíduo, que foi purificado por pré-HPLC (fase móvel A: água (0,05% HCI)-ACN, fase móvel B: acetonitril; coluna: YMC-Actus TriaTa C18 100 * 30mm * 5um, Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter um composto racêmico, que foi posteriormente purificado por SFC (coluna: AD (250mm * 30mm, 10um), condição: NeuMeOH) para 111-Ent1 (15 mg, 30,1% no rendimento) como um sólido branco e 111-Ent2 (15 mg, 30,1% em rendimento) como um sólido branco.
Espectros para 111-Ent1 [001340] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,79 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H), 6,17-6,19 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 2,65-2,71 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,79-0,84 (m, 2H), 0,62-0,63 (m, 1H), 0,37-0,38 (m, 1H).
[001341] HPLC: (Pureza : 99.29%).
[001342] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
1,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 99,26%). [001343] LCMS: (M + H: 333,1).
Espectros para 111-Ent2 [001344] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,78 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H),
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314/403
6,17-6,19 (m, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 2,65-2,71 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,78-0,82 (m, 2H), 0,62-0,63 (m, 1H), 0,37-0,38 (m, 1H).
[001345] HPLC: (Pureza : 99.34%).
[001346] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., Sum Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
1,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 99,17%). [001347] LCMS: (M + H: 333,0).
Exemplo 35: Síntese dos compostos 112-Ent1 e 112-Εηΐ2
Cl
Figure BR112019013341A2_D0229
105-C Compostos 112-Ení1 e
112-Επί2 [001348] Os compostos 112-Ent1 e 112-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 105~Ent1 e 105-Ent2. O procedimento alternativo de oxidação de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
Procedimento para a Síntese do Composto 112-A:
[001349] Para uma solução do composto 105-C (300 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq) em 6 mL de DMF adicionou-se NaH (77 mg, 1,92 mmol, 2,0 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Subsequentemente, adicionou-se 3- (clorometil) pihdina (182 mg, 1,44 mmol, 1,5 eq) à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. A LCMS mostrou que o composto 105-Cfoi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 30 ml e filtrada. O bolo foi seco para obter o composto 112-A (350 mg, 90,4% em rendimento) como um sólido amarelo.
[001350] LCMS: (M+H: 405,2).
[001351] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,47-8,48 (m, 1H), 8,37 (d,
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315/403
2,0 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,12-7,14 (m, 1H), 5,93-5,94 (m, 1H), 4,79 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 3,89-4,03 (m, 6H), 3,17-3,23 (m, 1H), 2,00-2,01 (m, 1H), 1,72-1,75 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,83-0,88 (m, 2H), 0,56 (s, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 112-Ent1 e 112-Ent2:
[001352] Após conclusão, a mistura reacional DBMDH foi concentrada para obter um resíduo, que foi purificado por pré-HPLC (fase móvel A: água (0,05% HCI)-ACN, fase móvei B: acetonitril; coluna: Phenomenex Synergi C18 150 * 30mm * 4um, Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter um composto racêmico, que foi posteriormente purificado por SFC (coluna: AD (250mm * 30mm, 10um), condição: NeuMeOH) para 112~Ent1 (12 mg, 30,0% no rendimento) como um sólido amarelo e 112-Ent2 (12 mg, 30,0% em rendimento) como um sólido amarelo.
Espectros para 112~Ent1 [001353] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,84 (s, 1H), 8,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 6H), 7,18-7,19 (m, 1H), 6,15-6,17 (m, 1H), 4,74 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
[001354] HPLC: (Pureza : 100%).
[001355] SFC: (Coluna: ChiralPak IC 100 x 4,6 mm ID, 3um Fase móvel: A: CO2 B: Metanol (etanolamina a 0,1%) Taxa de fluxo: 3 mL/min de coluna temp.:40°C (ee: 100%).
[001356] LCMS: (M+H: 384,1).
Espectros para 112-Ent2 [001357] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,84 (s, 1H), 8,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 6H), 7,18-7,19 (m, 1H), 6,15-6,17 (m, 1H), 4,74 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
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316/403 [001358] HPLC: (Pureza : 100%).
[001359] SFC: (Coluna: ChlralPak IC 100 x 4,6 mm ID, 3um Fase móvel: A: CO2 B: Metanol (etanolamina a 0,1%) Taxa de fluxo: 3 mL/mln de coluna temp.: 40°C (ee: 95,26%).
[001360] LCMS: (M+H: 384,1).
Exemplo 96: Síntese dos compostos 113-Εηΐ1 e 113-Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0230
Como no Esquema 105
Figure BR112019013341A2_D0231
Compostos 113-Entl e 1'3Ent2
Figure BR112019013341A2_D0232
[001361] Os compostos 113-Ent1 e 113-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 105-Ent1 e 105~Ent2. O procedimento alternativo de oxidação de DBMDH descrito no Esquema 98 foi utilizado na etapa final.
Procedimento para a síntese do 113-A [001362] Para uma solução do composto 105-C (500 mg, 1,60 mmol, 1,0 eq) em 10 mL de DMF adicionou-se NaH (320 mg, 8,0 mmol, 5,0 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Subsequentemente, foi adicionado bromociclobutano (1,1 g, 8,0 mmol, 5,0 eq) à mistura. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 14 horas. TLC (PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0,5) mostrou que o composto 105-C foi consumido completamente. A mistura foi deitada em água a 20 ml e filtrada. O bolo foi purificado por silica gel PE/EtOAc de 10/1 a 3/1 para obter o composto 113-A (150 mg, 25,6% em rendimento) como um sólido amarelo, que foi utilizado para a próxima etapa diretamente.
[001363] (400 MHz, CDCh) õ: 7,38-7,40 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,02-6,04 (m, 1H), 4,63-4,72 (m, 1H), 4,074,09 (m, 2H), 3,92-3,98 (m, 4H), 3,12-3,15 (m, 1H), 1,97-2,14 (m, 6H), 1,64-1,72 (m, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 113-Ent1 e 113-Ent2:
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317/403
Após conclusão, a mistura reacional DBMDH foi concentrada para obter um resíduo, que foi purificado por pré-HPLC (fase móvel A: água (0,05% HCI)-ACN, fase móvel B: acetonitril; coluna: YMC-Actus TriaTa C18 100 * 30mm * 5um, Comprimento de onda de detecção: 220 nm) para obter um composto racêmico, que foi posteriormente purificado por SFC (coluna: AD (250mm * 30mm, 10um), condição: Neu-MeOH) para i 13Ent1 (13 mg, 32,7% no rendimento) como um sólido branco e 113-Ent2 (13 mg, 32,7% em rendimento) como um sólido branco.
Espectros para 113~Ent1 [001364] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,79 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 6,23-6,25 (m, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 4,03-4,04 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 3H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,68-1,71 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). [001365] HPLC: (Pureza: 100%) [001366] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
1,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 100%). [001367] LCMS: (M+H: 347,1).
[001368] Espectros para 113-Ent2 [001369] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,79 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H), 6,23-6,25 (m, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 4,03-4,04 (m, 2H), 2,12-2,15 (m, 3H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,68-1,71 (m, 2H), 0,90 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
[001370] HPLC: (Pureza : 100%).
[001371] SFC: (Coluna: ChiralPak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e mantenha 40% durante 2,5 min, em seguida, 5% de B durante
1,5 min de Taxa de fluxo: 2,5 mL/min Coluna temp.: 40°C (ee: 100%). [001372] LCMS: (M+H: 347,1).
Exemplo 97: Síntese dos compostos 114-Ent1 e 114-Ent2
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318/403 ο ο ο
Figure BR112019013341A2_D0233
Figure BR112019013341A2_D0234
1*14-F Compostos 114-ΕηίΙ e 114Ent2
Preparação do compostol 14-Α.
[001373] Para uma solução do composto 103-F (800 mg, 3,86 mmol, 1 eq.) em 10 mL de THF foi adicionado glicol (4,8 g, 77,2 mmol, 20 eq) e BFa.EtaO (274 mg, 1,93 mmol, 0,5 eq) depois a mistura foi agitada a 18~28°C durante 18 h. A TLC (PE: EA = 1: 2) mostrou que um novo ponto foi observado. A mistura foi agitada a 18~28°C durante 2 dias. TLC (PE: EA = 1: 2) mostrou que o composto 103-F permaneceu, o produto 114-A foi detectado por LCMS. A mistura foi diluída com água (100 mL), e extraída com EtOAc (50 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 60: 40 ~ 50: 50 ~ 20: 80) para dar o composto 114-Â (540 mg, rendimento de 55,8%) como um sólido amareio pálido.
[001374] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 6,15 (br s, 1H), 5,71 (br d, J = 4,85 Hz, 1H), 3,81-4,03 (m, 6H), 1,89-2,10 (m, 3H), 1,64-1,72 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Preparação do Composto 114-B [001375] Para uma solução do composto 114-A (300 mg, 1,2 mmol, 1 eq.) em 5 mL de DMF adicionou-se NaH (86 mg, 2,16 mmol, 1,8 eq),
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319/403 depois agitou-se a mistura a 18~28°C durante 1,5 h. Adicionou-se iodeto de etil (374 mg, 2,4 mmol, 2,0 eq, 0,19 mL) e a mistura resultante foi agitada a 18~28°C durante 18 h. TLC (PE: EA = 1: 2) mostrou que o composto 114-A foi consumido completamente. A mistura foi veTaida em 30 mL de água gelada e 10 mL de salmoura, extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 70: 30 - 50:50) para fornecer o composto 114-B (200 mg, rendimento de 59,5%) como um sólido amarelo pálido.
[001376] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 5,68 (dd, J = 1,76, 5,27 Hz, 1H), 3,90-4,02 (m, 5H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,27 (qd, -./=7,06, 13,71 Hz, 1H), 1,98-2,11 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,63-1,68 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,12 (s, 3H),1,12 (t, J = 8 Hz, 3H). Preparação do Composto 114-C [001377] Para uma solução do composto 114-B (360 mg, 1,28 mmol, 1 eq.) em 5 mL de THF foi adicionado HCI aq. (5 mL, 10%), depois a mistura foi agitada a 70°C durante 18 h. TLC (PE: EA = 1: 1) mostrou que o composto 114-B foi consumido completamente. A mistura foi concentrada; o resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL) e água (25 mL) e separado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 60: 40 ~ 50:50) para dar o composto 114-C (230 mg, rendimento de 76,7%) como uma goma amarelo pálido.
[001378] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 5,78 (dd, J = 1,76, 5,73 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 1,87, 17,53 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=5,73, 17,42 Hz, 1H), 3,62 ( m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,55-2,65 (m,1H), 2,47-2,65 (m, 1H), 2,472,54 (m, 1H), 2,32-2,44 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,16 (t, J= 7,17 Hz, 3H).
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320/403
Preparação do Composto 114-D [001379] Para uma solução do composto 114-C (230 mg, 0,98 mmol, 1 eq.) em 5 mL de formato de etil adicionou-se NaOMe (0,62 mL, 3,33 mmol, 3,4 eq. 5,4 M em metanol) sob banho de gelo A mistura foi agitada a28°C sob N2 durante 1 h. TLC (PE: EA = 1:1) mostrou que o composto 114-C foi consumido completamente. A mistura foi deitada em 20 mL de água gelada lentamente, ajustou-se o pH a 4 ~ 5 por adição de 1M HCI aq., extraiu-se com EtOAc (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o composto 114-D em bruto (240 mg) como uma goma amarela pálida.
Preparação do Composto 114-E [001380] Para uma solução do composto 114-D (240 mg, 0,91 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (5 mL) e H2O (1 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (83 mg, 1,19 mmol, 1,3 eq.). Após a adição a mistura foi agitada a 70°C durante 18 h. TLC (PE: EA = 1: 1) mostrou que os materiais de paTaida foram consumidos completamente. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com água (20 mL), extraído com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto 114-E em bruto (220 mg) como um sólido amareio pálido.
1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,12 (s, 1H), 5,86 (dd, J = 2,32, 4,30 Hz, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,45 ( m, 1H), 3,00 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 15,66 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,17 Hz, 3H)
Preparação do Composto 114-F [001381] Para uma solução do composto 114-E (220 mg, 0,84 mmol, 1 eq.) em 2 mL de metanol foi adicionado NaOMe (2,1 mL, 4,2 mmol, 5,0 eq. 2 M em metanol). Após a adição, a mistura foi agitada a 22-31 °C
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321/403 por 18 h. TLC (PE: EA = 1: 1) mostrou que o composto 114-E foi consumido completamente. A mistura foi concentrada. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (20 mL), pH ajustado para 5~6 por adição de HCI 1M aq., extraído com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto 114-F em bruto (220 mg) como um sólido amarelo pálido.
Preparação dos compostos 114-Εηΐ1 e 114~Ent2 [001382] Para uma solução do composto 114-F (220 mg, 0,84 mmol, 1,0 eq.) em tolueno/MeCN (3 mL/3 mL) foi adicionado DDQ (286 mg, 1,26 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a 90°C por 1 h. TLC (PE: EA = 1: 2) mostrou que o composto 114-F permaneceu. A mistura foi agitada a 110°C durante 2 h. TLC (PE: EA = 1: 2) mostrou que o composto 114F foi consumido completamente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (60 mL), lavado com NaHCOs saturado (40 mL x 3), salmoura (30 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e purificada por TLC preparativa (PE: EtOAc =1: 1,5) para fornecer o racemato (90 mg), que foi separado por SFC (condição: Neu-EtOH, coluna: AY 250 mm * 30 mm; 10 um) para fornecer 114-Ent1 (13 mg, rendimento de 6,0%, Ta = 3,399 min) como um sólido branco e 114-Ent2 (20 mg, rendimento de 9,3%, Ta = 4,521 min) como sólido amarelo
Espectros do composto 114-Ent1:
[001383] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,23 (s, 1H), 5,92 (dd, 1,47, 5,87 Hz, 1H), 4,07 (dd, J= 1,90, 17,91 Hz, 1H), 3,81 (dd, J- 5,93, 17,91 Hz, 1H), 3,36-3,58 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,42 (d, J = 2,08 Hz, 6H), 1,17 (t, J= 7,21 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza : 100 %)
SFC: (Pureza : 99,82%)
LCMS: (M+H:259,1)
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322/403
Espectros do composto 114-Ent2:
[001384] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,23 (s, 1H), 5,92 (dd, J= 1,47, 5,87 Hz, 1H), 4,07 (dd, 1,90, 17,91 Hz, 1H), 3,81 (dd, 5,93, 17,91 Hz, 1H), 3,37-3,58 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,42 (d, J = 2,20 Hz, 6H), 1,17 (t, 7,15 Hz, 3H)
HPLC: (Pureza : 98,69%) SFC: (Pureza : 99,93%)
LCMS: (M+H:259,1)
Exemplo 98: Síntese dos compostos 115-Eni1 e 115-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0235
LAH
W3-F
HO'
EtOH raistura
HO'
Figure BR112019013341A2_D0236
Figure BR112019013341A2_D0237
ETsEstura
Ã.,,
SFs.fctsO
O' gfcoS Λ mistura ' mistura i-IS-O racemate
Í1S-E racemate
11S-F
Figure BR112019013341A2_D0238
Figure BR112019013341A2_D0239
/ racemate
Figure BR112019013341A2_D0240
H5-S 115Ή S-iS-i
ΜΚΗΗβ
EtOH/HgO
Figure BR112019013341A2_D0241
Figure BR112019013341A2_D0242
U5-J 115-K
Figure BR112019013341A2_D0243
Compostos 11S-Efitt s
115-Erst2
O
Figure BR112019013341A2_D0244
Preparação do Composto 115-Ã [001385] Suspensão de LAH (1,098 g, 28,9 mmol, 1,2 eq) em 250 mL de THF anidro adicionou~se composto 103-F (8,6 g, 24,09 mmol, 1,0 eq) em 50 mL de THF anidro gota a gota sob banho de gelo (0~5°C). Após a adição a mistura foi agitada a 0 '~20°C durante 1,5 h. TLC (PE/EA = 3:1) mostrou que o composto 103-F foi consumido completamente. 1,1
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323/403 mL de água foi adicionado lentamente (lotes de gás formados), depois 1,1 mL de NaOH aquoso a 15% e 3,3 mL de água foram adicionados por turno. A mistura foi diluída com THF (300 mL) e agitada com NasSCu anidro (10 g) durante 30 min, e filtrada com uma almofada de celite. O sólido foi lavado com EtOAc (300 mL x 2) e filtrado. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida e purificados por coluna flash (PE: EtOAc = 80: 20 - 50:50 - 40:60) para fornecer o composto 115-A (4,5 g, rendimento de 52,03%) como um sólido amarelo pálido.
[001386] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,09-7,19 (m, 1H), 6,45 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 4,77 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 14,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 6H),3,72-3,80 (m,1H), 366-3,74 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,82 (m,2H),1,63-1,72 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,11(s, 3H). Preparação do Composto 115-B [001387] Para uma solução do composto 115-A (4,3 g, 11,98 mmol, 1,0 eq) em 80 mL de EtOH adicionou-se Pd/C (1,5 g, 10% p/p, água contendo <1%) sob atmosfera de Ar. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo com Ar e H2 durante 3 vezes cada, e depois agitada sob H2 (50 psi) a 40°C por 16h. A LCMS mostrou que o composto 115-Afoi consumido completamente. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, a almofada foi lavada com EtOAc (80 mL * 2) e filtrada. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para dar o composto 115-B em bruto (3,7 g) como uma goma amarela pálida.
[001388] LCMS: (M+H:362,2)
Preparação do Composto 115-C [001389] Para uma solução do composto 115-B (3,5 g, 9,7 mmol, 1,0 eq) em 60 mL de DCM adicionou-se DMP (4,93 g, 11,6 mmol, 1,2 eq) sob banho de gelo. A mistura foi agitada a 18-25°C por 2,5h. TLC (PE: EtOAc = 1:1) mostrou que o composto 115-B foi consumido
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324/403 completamente. A mistura foi diluída com NaHCCh aquoso saturado (200 mL), filtrada através de uma almofada de celite, a fase DCM foi separada, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 70: 30 ~ 50:50) para dar o composto 115-C (2,7 g, rendimento de 79,4%) como uma goma amarelo pálido.
[001390] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 7,09-7,21 (m, 1H), 6,43-6,48 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,78-3,83 (m, 6H), 3,16-3,38 (m, 2H),2,60-2,72 (m, 1H), 2,29-2,53 (m, 2H), 1,68-1,96 (m, 4H), 1,30-1,38 (m, 3H), 1,01-1,10 (m, 6H).
Preparação do Composto 115-D [001391] O composto 115-C (2,83 g, 7,88 mmol, 1,0 eq) foi adicionado a 30 mL de TFA. A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 1,5 h. TLC (PE: EA = 1: 3) mostrou que o composto 115-C foi consumido completamente. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com água (150 mL) e EtOAc (50 mL), pH ajustado a 7 - 8 por adição de NaHCOs aquoso 1M, extraído com EtOAc (100 mL x 6). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 60: 40 - 50:50 ~ 40:60) para dar o composto 115-D (1,5 g, rendimento de 90,9%) como um sólido branco.
Preparação do Composto 115-E [001392] Composto 115-D (1,45 g, 6,94 mmol, 1 eq) e composto BF3.EW (493 mg, 3,47 mmol, 0,5 eq) foram adicionados a glicol (172 g, 278 mmol, 40 eq, ~ 17,2 mL). A mistura foi agitada a 22 ~ 31 °C durante 18 h. A TLC (PE: EA = 1: 5) mostrou que 0 pequeno composto 115-D permaneceu, um novo ponto foi observado. A mistura foi diluída com água (100 mL), extraída com DCM/MeOH (60 mL x 3, V: V = 20: 1). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4 anidro,
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325/403 filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE: EtOAc = 60: 40 ~ 40: 60) para dar o isômero11S-E (600 mg, rendimento de 34,2%) como um sólido branco e produto impuro (900 mg). O produto impuro (900 mg) foi purificado por HPLC prep (condição: água (10 mM NH4HCO3)-ACN), coluna: Xtimate C18 150 * 25 mm * 5um) para fornecer o isômero 115-F (340 mg, rendimento de 19,4%) como um sólido branco.
Espectros do composto 115-E [001393] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 5,55 (br s, 1H), 3,87-3,99 (m, 4H), 3,40-3,54 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,80 ( m, 1H), 1,49(m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,96 (s, 3H)
Espectros do composto 115-F [001394] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 5,54-5,71 (m, 1H), 3,87-4,02 (m, 4H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,22-3,31 (m, 1H), 1,94-2,01 (m, 1H), 1,711,90 (m, 5H),1,57-1,64 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). Preparação do Composto 115-G [001395] Para uma solução do composto 115-F (340 mg, 1,34 mmol, 1 eq.) em 10 mL de THF adicionou-se NaH (80,4 mg, 2,01 mmol, 1,5 eq), depois agitou-se a mistura a 18-27°C durante 1,5 h. Adicionou-se iodeto de metil (382 mg, 2,69 mmol, 2,0 eq, 170ul) e agitou-se a mistura resultante a 18-27°C durante 18 horas. TLC (PE: EA = 1: 2) mostrou um novo ponto. LCMS indicou conclusão. A mistura foi veTaida em 20 mL de água e 5 mL de salmoura, extraída com EtOAc (20 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto 115-G em bruto (350mg) como um sólido amarelo pálido.
[001396] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 3,87-4,01 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,70-1,89 (m, 5H), 1,57-1,62 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
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326/403
Preparação do Composto 115-H [001397] Para uma solução do composto 11SG (350 mg, 1,31 mmol, 1 eq.) em 5 mL de THF foi adicionado HCi aq. (2 mL, 10%), depois a mistura foi agitada a 80°C durante 18 h. TLC (PE: EA = 1: 3) mostrou que o composto 115-G foi consumido completamente. A mistura foi diluída com água (30 mL), e extraída com EtOAc (20 mLx4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (PE: EtOAc =1:2) para dar o composto 115-H (210 mg, rendimento de 71,9%) como um sólido amarelo pálido.
[001398] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 3,26-3,42 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,34-2,51 (m, 2H), 1,75-2,04 (m, 4H), 1,35 (s, 3H), 1,11 (d, J= 12,4 Hz, 6H).
Preparação do Composto 115-1 [001399] Para uma solução do composto 115-H (210 mg, 0,94 mmol, 1 eq.) em 5 mL de formato de etil foi adicionado NaOMe (0,60 mL, 3,2 mmol, 3,4 eq. 5,4 M em metanol). A mistura foi agitada a 22-27°C sob N2 durante 3 h. LCMS indicou conclusão. A mistura foi diluída com água gelada (20 mL), pH ajustado para ~5 por adição de HC11M aq., extraído com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o composto 115-1 em bruto (230 mg) como um óleo amarelo pálido.
Preparação do Composto 115-J [001400] Mistura do composto 1154 (230 mg, 0,92 mmol, 1,0 eq) em EtOH (5 mL) e H2O (1 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (96 mg, 1,37 mmol, 1,5 eq.). Após a adição, a mistura foi agitada a 70°C durante 18 h. LCMS indicou conclusão. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com água (25 mL), extraído com EtOAc (15 mL χ 3).
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327/403
As camadas orgânicas combinadas foram iavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas e purificadas por TLC preparativa (PE: EtOAc =1: 2) para fornecer o composto 115-J (120 mg, rendimento de 52,6%) como um sólido branco.
1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8.09 (s, 1H), 3.30-3.44 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.91 (d, J=16Hz, 1H), 2.48 (d, J=15.6Hz, 1H), 1.87-1.99 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 3H) 1.18 (s, 3H).
Preparação do Composto 115-K [001401] Para uma solução do composto 115-J (120 mg, 0,48 mmol, 1 eq.) em 2 mL de metanol foi adicionado NaOMe (1,2 mL, 2,42 mmol, 5,0 eq. 2 M em metanol). Após a adição, a mistura foi agitada a 22~26°C por 18 h. TLC (PE: EA = 1: 2) mostrou que o composto 115-J foi consumido completamente. A mistura foi concentrada. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (20 mL), pH ajustado para ~5 por adição de HCI 1M aq., extraído com EtOAc (15 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto 115-K em bruto (120 mg) como um sólido branco.
Preparação de 115-Ent1 e 115-Ent2 [001402] Para uma solução do composto 115-K (110 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq.) em DMF (5 mL) adicionou-se DBDMH (76 mg, 0,27 mmol, 0,6 eq.). A mistura foi agitada a 24°C por 1h. Adicionou-se piridina (348 mg, 4,4 mmol, 10 eq.) e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 h. LCMS indicou conclusão. A mistura foi diluída com água (20 mL), pH ajustado para -5 por adição de HCI 1N, extraído com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas e purificadas por TLC preparativa (PE: EtOAc =1: 3) para fornecer o racemato (~ 50 mg) que foi separado por SFC (condição: Neu-IPA , coluna: IC 250 mm * 30 mm; 10 um) para fornecer o primeiro composto eluente (115-Ent1, 9 mg,
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328/403 rendimento de 8,3%, Ta = 4,478 min) como um sólido branco, e o segundo eluente composto (- 20 mg) que foi ainda purificado por HPLC preparativa (condição: água (0,05% HCI) -ACN), coluna: Phenomenex Synergi C18 150 * 30 mm * 4um) para fornecer o isômero 115-Ent2 (9 mg, 8,3% Ta = 6,135 min) como um sólido branco.
Espectros de 115-Ent1 [001403] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,46 (s, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,25 ( m, 1H), 2,02-2,16 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,48 (s,3H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
HPLC: (Pureza : 99.72%)
SFC: (Pureza : 100%)
LCMS: (M+H:247.0)
Espectros do composto 115~Ent2:
[001404] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) δ: 8,46 (s, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H),
3,33-3,42 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 1H), 1,94 ( m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,18(s, 3H).
[001405] HPLC: (Pureza : 98.42%) [001406] SFC: (Pureza : 100%) [001407] LCMS: (M+H: 247.1)
Exemplo 99: Síntese dos compostos 116-Ent1 e 116-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0245
Composto 116-Entl e 116-Ent2 [001408] Os compostos 116-Entl e 116-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 115-Entl e 115-Ent2.
Procedimento para a Síntese do Composto 116-Â:
[001409] Para uma solução do composto 115-F (500 mg, 1,98 mmol, 1,0 eq.) em 20 mL de DMF adicionou-se NaH (395 mg, 9,88 mmol, 5,0 eq), depois a mistura foi agitada a 30°C durante 1 h. Subsequentemente, foi adicionado 2-iodopropano (1,679 g, 9,88 mmol, 5,0 eq) e a mistura
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329/403 resultante foi agitada a 50°C durante 40 h. TLC (PE: EA = 1: 4, 1: 1) mostrou um novo ponto. A mistura foi veTaida em 100 mL de água gelada lentamente e 50 mL de salmoura, extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SÜ4 anidro, filtradas, concentradas e purificadas por coluna flash (PE: EtOAc 70: 30-50: 50-30: 70) para fornecer o composto 116-A (150 mg, rendimento de 25,6%) como uma goma amarelo-pálida.
[001410] LCMS: (M+H:296,2)
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 116-Ent1 e 116-Ent2:
[001411] A mistura de oxidação de DBDMH final foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com HCI (0,5 M) (15 mL) aq., salmoura (15 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e purificada por TLC preparativa (PE: EtOAc = 1:1) para fornecer o racemato (~ 26 mg) que foi separado por SFC (condição: Neu-EtOH, coluna: DO 250 mm * 30 mm; 5 um) para fornecer116-Ent1 (9 mg, rendimento de 13,6%, Ta = 2,678 min) como sólido cinzento e 116-Ent2 (9 mg, rendimento de 13,6%, Ta “· 3,094 min) como um sólido cinzento.
Espectros do composto 116-Ent1:
[001412] 1HNMR: (400 MHz, CDCh) õ: 8,47 (s, 1H), 4,70-4,84 (m, 1H),
3.36- 3,45 (m, 1H), 3,18-3,29 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,17(s, 3H), 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
HPLC: (Pureza : 96,49%)
SFC: (Pureza : 99,53%)
LCMS: (M+H:275,0)
Espectros do composto 116-Ent2:
[001413] (400 MHz, CDCh) õ: 8,47 (s, 1H), 4,78 (m, 1H),
3.36- 3,46 (m, 1H), 3,18-3,30 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (s, 4H), 1,18 (s,3H), 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
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330/403
HPLC: (Pureza : 97,89%)
SFC: (Pureza : 100%)
LCMS: (M+H: 275,1)
Exemplo 100: Síntese dos compostos 117-Ent1 e 117»Ent2
Figure BR112019013341A2_D0246
Figure BR112019013341A2_D0247
Figure BR112019013341A2_D0248
1. DBDMH
2. Py, DMF
Composto e
117-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0249
Preparação de 117-A [001414] Para uma mistura de composto 104-C (500 mg, 2,1 mmol, 1,0 eq) e NaH (936 mg, 21 mmol, 10,0 eq) em DMF (10 mL) fol adicionado o composto CH3I (2,97 g, 21 mmol, 10,0 eq) em uma porção a 10-25°C. A mistura de reação foi agitada a 10-25°C por 18 hs. TLC (PE/EA -1:2) mostrou que 0 composto 1 foi consumido completamente.
A mistura reacional foi extinta com NH4CI saturado (50 mL) e extraída com EA (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 1), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar 0 óleo em bruto (800 mg) como óleo vermelho, 0 qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001415] LCMS: (M+H: 254,2)
Preparação do Composto 117-B [001416] Para uma solução do composto 117-A (800 mg, bruto) em THF (5 mL) foi adicionado HCI (1 mL, 1 M) gota a gota a 10-28°C. A mistura resultante foi agitada a 10-28°C durante 18 horas. A LCMS mostrou que 0 composto 117-Afoi consumido completamente. A mistura
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331/403 foi veTaida em água (30 mL) e ajustada para pH = 9 com NaHCCh sólido. A mistura foi extraída com EA (30 mL x 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (PE/EA = 10: 1-1: 2) para dar o composto 117-B (305 mg, rendimento de duas etapas: 42%) como óleo vermelho.
[001417] LCMS: (M+H: 224,1)
Preparação do Composto 117-C [001418] Para uma solução do composto 117-B (300 mg, 1,44 mmol, 1,0 eq) em formato de etil (10 mL) foi adicionada uma solução de NaOMe/MeOH (1,59 mL, 5,4 M) a 10-30°C gota a gota sob N2. A mistura resultante foi agitada a 10-27°C durante 18 horas. TLC (PE/EA = 1:2) mostrou que o composto 3 foi consumido completamente. A mistura foi veTaida em água (30 mL) e acidificada com HCI (1 M) para tornar PH = 4-5. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo para obter o composto (330 mg), que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação. [001419] LCMS: (M+H: 238,0)
Preparação dos compostos 117-D-Ent1 e 117-D-Ent2 [001420] Uma mistura de composto 117-C (300 mg, 1,19 mmol, 1,0 eq) e cloridrato de hidroxilamina (107 mg, 1,55 mmol, 1,0 eq) em EtOH/H2O (5 mL, V = 5: 1) foram agitados a 55°C para 18 horas. LCMS mostrou que o produto desejado foi detectado. A mistura foi concentrada para remover EtOH e diluída com água (30 mL). A mistura foi extraída com EA (30 mL x 2), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (PE/EA = 5: 1-2: 1-1: 3) para dar produto racémico (240 mg, rendimento: 76%) como óleo amarelo. O composto foi ainda separado por SFC (coluna: AD (250 mm * 30 mm, 5um)) condição: 0,1%NH3H2O
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ETOH) para dar o enantiômero 117-D-Ent1 (40 mg, rendimento: 22,7%) e enantiômero 117-D-Ent2 (60 mg, rendimento: 22,7%), ambos como sólidos brancos.
[001421] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,10 (s, 1H), 3,353,41 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 3H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 2,6, 16,22 Hz, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,69-1,88 (m, 3H), 1,39 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,10 (s, 3H)
Preparação do Composto 117-E Ent1 [001422] Para uma solução do composto 117~D-Ent1(30 mg, 0,128 mmol, 1,0 eq) em MeOH (3 mL) foi adicionada uma solução de NaOMe/MeOH (1 mL, 5,4 Μ). A mistura resultante foi agitada a 10-38°C durante 18 horas. A TLC (PE: EA = 1: 3) mostrou que a maior paTae do material de paTaida estava quase consumida e um novo ponto foi detectado. A mistura foi acidificada com HCI (1M) para tornar pH = 4-5 e diluída com água (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2), seca sobre NaaSCh, filtrada e concentrada para dar o composto 117E~Ent1 (40 mg) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação do Composto 117-E Ent2 [001423] Para uma solução do composto 117-D-Ent2(50 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em MeOH (3 mL) foi adicionada uma solução de NaOMe/MeOH (0,22 mL, 5,4 M, 6,0). A mistura resultante foi agitada a 10-38°C durante 18 horas. A TLC (PE: EA = 1: 3) mostrou que a maior paTae do material de paTaida estava quase consumida e um novo ponto foi detectado. A mistura foi acidificada com HCI (1M) para tornar PH ··· 4-5 e diluída com água (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2), seca sobre NaaSO^ filtrada e concentrada para dar o composto 117“E~Ent2 (52 mg) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação do Composto 117-Ent1
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333/403 [001424] Uma mistura de composto 117-E-Ent1 (40 mg, 0,128 mmol, 1,0 eq) e DBDMH (22 mg, 0,07 mmol, 0,6 eq) em DMF (6 mL) foi agitada a 0°C durante 1 hora sob N2. Piridina (101 mg, 1,28 mmol, 10,0 eq) foi adicionada à mistura acima numa só porção a 0°C. A mistura foi agitada a 60°C durante 18 horas sob N2. LCMS mostrou que o material inicial foi consumido. A mistura foi concentrada para dar o produto em bruto, que foi purificado por HPLC anterior (Condição: água (0,05% HCI)-CAN, Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 * 30 mm * 4um) para dar 117-F~ Ent1 (10 mg, pureza: 80%) como um sólido branco. A purificação adicional foi separada por TLC preparativa (PE/AE = 1:3) para dar o produto desejado (5 mg, rendimento: 12,5%, Ta ··· 5,526 min) como um sólido branco.
[001425] NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 8,46 (s, 1H), 3,323,50 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,46 (qd, J= 6,6, 13,05 Hz, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,39-1,47 (m, 3H), 1,25 (d, J=6,6 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98.1%)
HPLC: (Pureza : 98,01%)
LCMS: (M+H: 233,0)
Preparação do Composto 117-Εηΐ2 [001426] Uma mistura de composto 117-E-Ent2 (52 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq) e DBDMH (35 mg, 0,12 mmol, 0,6 eq) em DMF (5 mL) foi agitada a 0° C durante 1 hora sob N2. Piridina (158 mg, 2 mmol, 10,0 eq) foi adicionada à mistura acima numa só porção a 0°C. A mistura foi agitada a 55°C durante 18 horas sob N2. TLC (PE/EtOAc =1:3) mostrou que a maior paTae do material de paTaida foi consumido. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com HCI (30 mL x 2, 1 M), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL x 1), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi purificado por TLC preparativa (PE/EA = 1:3) para dar o produto desejado (25 mg, não
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334/403 puro por 1HNMR) como um sólido branco. A purificação adicional foi separada por HPLC preparativa (Condição: água (0,05% HCI) -CAN, Coluna: Phenomenex Synergi C18 150 * 30 mm * 4um) para dar 117Ent2 (15 mg, rendimento: 38,6%, Ta 6,101 minutos) como um sólido branco.
[001427] 'H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ: 8,46 (s, 1H), 3,323,50 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,46 (qd, J= 6,6, 13,05 Hz, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,39-1,47 (m, 3H), 1,25 (d, J=6,6 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98.0%)
HPLC: (Pureza : 99.39%)
LCMS: (M+H: 247.0)
Exemplo 101: Síntese do Composto 118-Ent1 e 118-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0250
104-C 118-A
Como no Esquema 117 ,Eí
Q·' Con» r» Esquema 117 v j w i H _ . ----------Composto l í δ-Ent í e
Composto 118-B-Em1 _____Γ e118-B-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0251
[001428] Os compostos 118-Ent1 e 118-Ent2 podem ser feitos de um modo análogo ao descrito para 117-Ent1 e 117~Ent2.
Procedimento para a síntese do 118-A [001429] Para uma mistura de composto 104-C (800 mg, 3,34 mmol, 1,0 eq) e NaH (668 mg, 16,7 mmol, 5,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado iodeto de etil (2,61 g, 16,7 mmol, 5,0 eq) numa porção a 1025°C. A mistura de reação foi agitada a 10-25°C por 18 hs. LCMS
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335/403 mostrou que o composto 104-C foi consumido completamente. A mistura reacional foi extinta com NH4CI saturado (30 mL) e extraída com EA (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar o composto 118-A (800 mg, rendimento: 85%) como óleo vermelho, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001430] LCMS: (M+H: 268,3)
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 118-B Ent1 e 118-B-Ent2:
[001431] Após a reação de formação de isoxazol estar completa (como descrito na conversão de 117-C a 117-D-Entl e 117~D~Ent2), a mistura foi extraída com EA (30 mL x 2), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrado para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (PE/EA = 1:3) para dar o produto racêmico (220 mg, rendimento: 75%) como um óleo amarelo. O produto foi purificado adicionalmente por SFC (coluna: OJ (250mm *30mm, 5um) condição: 0,1%ΝΗ3Η2θ IPA) para dar o enantiômero 118» B-Entl (50 mg, rendimento: 22,7%) e enantiômero 118»BEnt2 (50 mg, rendimento: 22,7%) ambos como sólido branco.
[001432] 1HNMR (400 MHzs CLOROFÓRMIO-d) δ 8,10 (s, 1H), 3,343,43 (m, 4H), 2,88 (d, >15,35 Hz, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,42-2,55 (m, 1H), 2,07 (br d, >4,39 Hz, 1H), 1,69-1,85 (m, 2H), 1,39 (d, >7,02 Hz, 3H), 1,13 (t, >7,24 Hz, 3H), 1,08 (s, 3H).
Purificação e dados espectrais para 118-Ent1 [001433] Após conclusão da reação, a mistura de oxidação de DBDMH em bruto foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com HCI (30 mL x2, 1 M), salmoura (30 mL x1), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado por HPLC prep. (Condição: água (0,05% de HCI)-CAN, coluna: Phenomenex Synergi
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C18 150*30mm*4um) para dar 118-Entl (10 mg, rendimento: 20,4%, Rt = 3,863 min) como um sólido branco.
Espectros de 118-Entl [001434] 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,33 (s, 1H), 3,33-3,53 (m, 4H), 2,61 (qd, J = 6,6, 12,8 Hz, 1H), 2,27 (dt, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98.1%)
HPLC: (Pureza: 94,87%)
LCMS: (M+H: 247,0)
Purificação e dados espectrais para 118~Ent2 [001435] Após conclusão da reação, a mistura de oxidação de DBDMH em bruto foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com HCI (30 mL x2, 1 M), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL x1), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado por pre-HPLC (Condição: água (0,05% de HCI)-CAN, coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4um) para dar 118-Ent2 (9 mg, rendimento: 20,1%, Rt = 4,074 min) como um sólido branco.
[001436] 1H NMR (400 MHzs METANOL-ck) õ: 8,33 (s, 1H), 3,33-3,53 (m, 4H), 2,54-2,68 (m, 1H), 2,27 (dt, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,89-2,00 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
SFC: (ee: 98,0%)
HPLC: (Pureza: 97,27%)
LCMS: (M+H: 247,0)
Exemplo 102: Método Geral para a síntese de compostos por meio acoplamento cruzado
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Figure BR112019013341A2_D0252
RC-2 Ent1 e Rc-2 Enl2
Procedimento geral para a preparação de compostos do tipo RC-1 [001437] Um frasco seco no forno, que foi equipado com uma barra de agitação magnética e equipado com um septo, foi carregado com 60H (1,0 eq), iodeto de aril (1,5 eq.), iodeto de cobre (I) (0,3 eq.), 1,10fenantrolina (0,3 eq.), K3PO4 (3,0 eq.) e DMSO (0,2 M). A solução da mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. O recipiente foi evacuado e novamente enchido com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 5 vezes) e foi agitado a 100 °C durante 24 horas. A análise por LCMS revelou que 60-H foi consumido completamente e houve novo pico com uma massa consistente com 0 produto desejado RC-1. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de Celite® para remover 0 catalisador, e 0 DMSO foi removido sob alto vácuo para proporcionar a mistura em bruto do composto RC1 que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Procedimento geral para a preparação de compostos do tipo RC-2Entl e RC2“Ent2 [001438] A um frasco de vidro, 0 qual foi carregado com Composto RC-1 (1,0 eq.) bruto em tolueno (0,1 M), foi adicionado DDQ (1,3 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCOs saturada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. O solvente foi removido in vácuo e 0 resíduo foi purificado por HPLC e separado por SFC quiral.
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Figure BR112019013341A2_D0253
Exemplo 103: Exemplo Especifico do Exemplo 102, síntese dos compostos 120-Ent1 e 12Q-Ent2.
q lodeto de aril
Ph II lodeto de Cuíl)
T NH 1,10-Fenantrolina
N h I J ______________________
K3PO4, DMSO
A es-H
Preparação do Composto 120-Â [001439] Um frasco seco no fomo, que foi equipado com uma barra de agitação magnética e equipado com um septo, foi carregado com 60H (96,0 mg, 338 pmol, 1,0 eq.), iodobenzeno (103,2 mg, 506 pmol, 1,5 eq.), iodeto de cobre (!) (19,2 mg, 102 pmol, 0,3 eq.), 1,10-fenantrolina (18,2 mg, 102 pmol, 0,3 eq.), K3PO4 (214,8 mg, 1012 pmol, 3,0 eq.) e DMSO (1,6 mL, 0,2 Μ). A solução da mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. O recipiente foi evacuado e novamente enchido com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 5 vezes) e foi agitado a 100°C durante 24 horas. A análise por LCMS revelou &0-H consumido completamente e houve novo pico com uma massa consistente com 0 produto desejado 120-A. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de Celite® para remover 0 catalisador e 0 DMSO foi removido sob alto vácuo para proporcionar a mistura em bruto do composto 120-Â que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação dos Compostos 12Q-Ent1 e 120-Ent2 [001440] A um frasco de vidro, que foi carregado com 120-A em bruto (100 mg, 212 pmol, 1,0 eq) em tolueno (2,2 mL, 0,1 M), adicionou-se DDQ (62,6 mg, 276 pmol, 1,3 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 125°C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de
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NaHCOs saturada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC e separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condição: Metanol a 40% com DEA a 0,1% em COz; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar; MBPR a 40 psi) para dar 120-Ent1 (15,3 mg, Rt = 2,070 min) e 120~Ent2 (13,7 mg, Rt = 3,250 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 120-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,7%)
LCMS: (M+H: 357,1)
SFC: (ee: 100%) [001441] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,22 (d, J=6,1 Hz, 3 H), 1,85 - 1,90 (m, 1 H), 2,0 - 2,04 (m, 1 H), 2,50 - 2,57 (m, 1 H), 2,61 - 2,67 (m, 1 H), 3,88 - 3,91 (m, 2 H), 7,33 - 7,51 (m, 10 H), 8,44 (s, 1 H)
Dados para 120-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,1%)
LCMS: (M+H: 357,1)
SFC: (ee: 100%) [001442] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,22 (d, J=6,1 Hz, 3 H), 1,86 - 1,89 (m, 1 H), 2,0 - 2,03 (m, 1 H), 2,50 - 2,57 (m, 1 H), 2,61 - 2,67 (m, 1 H), 3,88 - 3,91 (m, 2 H), 7,33 - 7,51 (m, 10 H), 8,44 (s, 1 H)
Exemplo 104: Síntese dos compostos 121-Ent1 e 121~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0254
Compostos ÍZI-Enít e -Í21-Ent2 [001443] Os compostos 121-Ent1 e 121-Ent2 podem ser preparados
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340/403 de acordo com o Exemplo 102.
[001444] Purificação de SFC: (Coluna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 45% de Etanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar, MBPR a 40 psi) para dar 121~Ent1 (9,7 mg, Rt = 2,926 min) e 121-Ent2 (9,9 mg, Rt = 4,069). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 121~Ent1
HPLC: (Pureza: 98,8%)
LCMS: (M: 358,1)
SFC: (ee: 100%) [001445] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,26 (d, J =
6,7 Hz, 3 H), 1,87 - 1,94 (m, 1 H), 2,20 - 2,23 (m, 1 H), 2,54 - 2,60 (m, 1 H), 2,63 - 2,69 (m, 1 H), 4,16 - 4,20 (m, 1 H), 4,35 - 4,38 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 10,0, 2 H), 7,43 - 7,47 (m, 3 H), 8,37 (s, 1H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 9,17 (s, 1 H)
Dados para 121-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,7%)
LCMS: (M: 358,1)
SFC: (ee: 100%) [001446] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,26 (d, J =
6,7 Hz, 3 H), 1,87 - 1,94 (m, 1 H), 2,19 - 2,22 (m, 1 H), 2,54 - 2,60 (m, 1 H), 2,59 - 2,69 (m, 1 H), 4,15 - 4,20 (m, 1 H), 4,34 - 4,37 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 10,0, 2 H), 7,43 - 7,47 (m, 3 H), 8,37 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 9,17 (s, 1 H)
Exemplo 105: Síntese dos compostos 122-Ent1 e 122-Εηΐ2
Figure BR112019013341A2_D0255
11S
Compostos 122-Eiií1 e 122-Ení2 [001447] Os compostos 122-Ent1 e 122-Ent2 podem ser preparados
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341/403 de acordo com o Exemplo 102.
[001448] SFC (Coluna: CHIRALPAK OX-H 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 35% a 2~Propanol com 0,1% DEA em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar, MBPR a 40 psi) para dar 122-Entí (14,1 mg, Rt = 2,324 min) e 122-Ent2 (14,8 mg, Rt = 2,830). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 122~Ent1
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M: 374,1)
SFC: (ee: 98,02%) [001449] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-c/) δ ppm 1,21 (d, >6,7 Hz, 3 H), 1,83 - 1,90 (m, 1 H), 2,0 - 2,04 (m, 1 H), 2,49 - 2,56 (m, 1 H), 2,60 - 2,65 (m, 1 H) 3,85 - 3,88 (m, 2 H) 7,15 - 7,19 (m, 2 H) 7,30 - 7,34 (m, 4 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 8,42 (s, 1 H)
Dados para 122-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,3%)
LCMS: (M+H: 374,1)
SFC: (ee: 99,6%) [001450] 1H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,21 (d, >6,7 Hz, 3 H), 1,85 - 1,90 (m, 1 H), 2,0 - 2,04 (m, 1 H), 2,51 - 2,56 (m, 1 H), 2,60 - 2,65 (m, 1 H) 3,85 - 3,88 (m, 2 H) 7,15 - 7,19 (m, 2 H) 7,30 - 7,34 (m, 4 H), 7,41 - 7,49 (m, 3 H), 8,42 (s, 1 H)
Exemplo 106: Síntese dos compostos 123-Ent1 e 123-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0256
Compostos 123-Ent·! e 123-Ent2 [001451] Os compostos 123-Ent1 e 123-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 102.
[001452] SFC (Coluna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condição:
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342/403
25% de Metanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar; MBPR a 40 psi) para dar 123-Entl (26,1 mg, Rt = 2,354 min) e 123-Ent2 (25,4 mg, Rt ··· 2,941 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 123-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,5 %)
LCMS: (M+H: 387,2)
SFC: (ee: 100%) [001453] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,21 (d, J = 6,71 Hz, 3 H), 1,85 - 1,88 (m, 1 H), 1,98 - 2,02 (m, 1 H), 2,50 - 2,55 (m, 1 H), 2,59 - 2,65 (m, 1 H), 3,84 - 3,87 (m, 2H), 3,84 (s, 3 H), 6,97 - 7,0 (m, 2 H), 7,25 - 7,26 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 7,32 Hz, 2 H), 7,40 - 7,48 (m, 3 H) 8,44 (s, 1 H)
Dados para 123~Ent2
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H: 387,2)
SFC: (ee: 100%) [001454] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,21 (d, J = 6,71 Hz, 3 H), 1,83 - 1,88 (m, 1 H), 1,98 - 2,02 (m, 1 H), 2,50 - 2,55 (m, 1 H), 2,59 - 2,65 (m, 1 H), 3,84 - 3,87 (m, 2H), 3,84 (s, 3 H), 6,97 - 7,0 (m, 2 H), 7,24 - 7,26 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 7,32 Hz, 2 H), 7,40 - 7,48 (m, 3 H) 8,44 (s, 1 H)
Exemplo 107: Procedimento para a síntese de 124-C
Figure BR112019013341A2_D0257
105-A 124-A 124-B 124-C
Procedimento para a síntese do 124-A [001455] Um frasco seco no forno, que foi equipado com uma barra de agitação magnética e equipado com um septo, foi carregado com105-A (2,6 g, 6,3 mmol, 1,0 eq.), formiato de etila (10,1 mL, 125,8 mmol, 20,0 eq.), metóxido de sódio (solução mãe a 4,4 M em MeOH,
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343/403
5,7 mL, 25,2 mmol, 4,0 eq.) e tolueno (50,0 mL, 0,12 Μ). A solução da mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A análise por LCMS revelou que 1Q5-A foi consumido completamente e houve novo pico com uma massa consistente com o produto 124-Â desejado. A mistura de reação foi extinta com água e acidificada a pH ~5 com solução de HCI (1N). EtOAc foi adicionado à solução aquosa e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura e foi seca sobre MgSCu. O solvente foi removido no vácuo para proporcionar o composto 124-B bruto (2,5 g, 88,4% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001456] LCMS: (M+1: 448,2)
Procedimento para a síntese do 124-B [001457] A uma solução de 124-A em bruto (2,55 g, 5,7 mmol, 1,0 eq.) em etanol/água (27 mL/1,4 mL, 95:5, 0,2 M) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (7,9 g, 113,4 mmol, 20,0 eq.). A solução foi aquecida para refluxo por 2 horas. A análise por LCMS revelou que 124-A consumiu completamente e houve novo pico com uma massa consistente com o produto desejado 124-B. O solvente foi removido e o resíduo foi então dissolvido em solução de NAHCO3 (saturada). A solução aquosa foi então extraída com EtOAc (30 mL, 3 vezes), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois secas sobre MgSO4. O solvente foi removido no vácuo para proporcionar 0 composto 124-B bruto (2,2 g, 87,3% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001458] LCMS: (M+1: 445,2)
Procedimento para a síntese do 124-C [001459] O composto 124-B (2,5 g, 5,6 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em TFA (21,3 mL, 277,7 mmol, 50,0 eq.) e a mistura de reação foi aquecida a 85 °C durante 16 horas. A análise por LCMS revelou que
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344/403
124-B consumiu completamente e houve novo pico com uma massa consistente com o produto desejado 124-C. O solvente foi removido no vácuo, e o resíduo púrpura foi recolhido numa quantidade mínima de clorofórmio e depois submetido a cromatografia em coluna (35% a 55% a 90% de EtOAc em heptano) para proporcionar'/24~C (1,2 g, 75,4% de rendimento) como um sólido castanho.
[001460] LCMS: (M: 294,1) [001461] Ή NMR (500 MHz, METANOL-^) õ ppm 0,86 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 16,48 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 16,48, 2 H), 4,16 (dd, J = 18,62, 3,97 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 18,92, 2,44 Hz, 1 H), 6,29 - 6,31 (m, 1 H), 7,19- 7,22 (m, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 4 H), 8,40 (s, 1 H)
Exemplo 108: Procedimento geral para a síntese de compostos via acoplamento cruzado
Figure BR112019013341A2_D0258
124-C lodeto de aril lodeto de Cu( I)
1,10-Fenanlrolina ~Í^PÕZÕMSÕ“
Figure BR112019013341A2_D0259
í?C-3
1. DDQ Tolueno
2. SFC
Figure BR112019013341A2_D0260
RC-4-Entt e
RC-4-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0261
[001462] Um frasco seco no forno, que foi equipado com uma barra de agitação magnética e equipado com um septo, foi carregado com 124-C (1,0 eq), iodeto de aril (1,5 eq.), iodeto de cobre (I) (0,3 eq.), 1,10fenantrolina (0,3 eq.), K3PO4 (3,0 eq.) e DMSO (0,2 Μ). A solução da mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. O recipiente foi evacuado e novamente enchido com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 5 vezes) e foi agitado a 100°C durante 24 horas. A análise por LCMS revelou que 124-C foi consumido completamente e houve novo pico com uma massa consistente com 0 produto desejado RC~3. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de Celite® para remover 0 catalisador, e 0 DMSO foi removido sob alto vácuo para proporcionar a mistura em bruto do composto RC3 que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001463] A um frasco de vidro, 0 qual foi carregado com RC-3 (1,0 eq.)
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 347/480
345/403 bruto em tolueno (0,1 M), foi adicionado DDQ (1,3 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 125°C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCOs saturada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC e separado por SFC quiral.
Exemplo 1Q9: Exemplo específico do Exemplo 108: síntese dos compostos 124-Ent1 e 124-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0262
124-C
24üdopirimidina lodcto de C-u(i) I.IO-Fenantroiina
Figure BR112019013341A2_D0263
2, SFC
1. DDQ
Tolueno
Figure BR112019013341A2_D0264
Figure BR112019013341A2_D0265
Compostos 124-Ent1 e 124 Enl2
Procedimento para a Síntese de 124-D [001464] Um frasco seco no forno, que foi equipado com uma barra de agitação magnética e equipado com um septo, foi carregado com 124-C (100,0 mg, 340 pmol, 1,0 eq.), 2-iodopinmidina (105,0 mg, 510 pmol, 1,5 eq), iodeto de cobre(l) (19,4 mg, 102 pmol, 0,3 eq.), 1,10fenantrolina (18,4 mg, 102 pmol, 0,3 eq.), K3PO4 (216,4 mg, 1020 pmol, 3,0 eq.) e DMSO (1,7 mL, 0,2 Μ). A solução da mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. O recipiente foi evacuado e novamente enchido com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 5 vezes) e foi agitado a 100°C durante 24 horas. A análise por LCMS revelou 124-C consumido completamente e houve novo pico com uma massa consistente com 0 produto desejado 124-D. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de Celite® para remover 0 catalisador e 0 DMSO foi removido sob alto vácuo para proporcionar a mistura em bruto do composto 124-D que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação do Composto 124-Ent1 & 124-Ent2 [001465] A um frasco de vidro, que foi carregado com RC~1 em bruto
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 348/480
346/403 (100 mg, 279 pmol, 1,0 eq.) em toluene (2,8 mL, 0,1 M), adicionou-se DDQ (82,2 mg, 362 pmol, 1,3 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 125°C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCOs saturada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC e separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condição: Metanol a 40% com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar; MBPR a 40 psi) para dar Ί24-Εηΐ1 (15,3 mg, Rt ™ 2,070 min) e 124-Ent2 (13,7 mg, Rt ·· 3,250 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 124-Εηΐ1
HPLC: (Pureza: 97,3 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100%) [001466] 1H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,06 (s, 3 H),
1,51 (s, 3 H), 4,44 (dd, J = 18,01, 2,14 Hz, 1 H), 4,79 - 4,84 (m, 1 H),
6.40 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 4,88 Hz, 1 H), 7,33 - 7,37 (m, 1 H), 7,38 - 7,42 (m, 2 H), 7,45 - 7,47 (m, 2 H), 8,71 (d, J = 4,88 Hz, 2 H), 8,74 (s, 1 H)
Dados para 124-Εηΐ2
HPLC: (Pureza: 98,4 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100%) [001467] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,05 (s, 3 H),
1,51 (s, 3 H), 4,44 (dd, J = 18,01, 2,14 Hz, 1 H), 4,79 - 4,84 (m, 1 H),
6.41 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 4,88 Hz, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 2 H), 7,38 - 7,42 (m, 2 H), 7,45 - 7,47 (m, 2 H), 8,71 (d, J = 4,88 Hz, 2 H), 8,74 (s, 1 H)
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347/403
Exemplo 110: Síntese dos compostos 125-Ent1 e 125~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0266
124-C
Compostos 125-Ent1 e -Í25-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0267
[001468] Os compostos 125-Entl e 125-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108 [001469] SFC (Coluna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 40% de Etanol com DEA 0,1% em CO2; Taxa de Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar; MBPR a 40 psi) para dar 12S-Ent1 (5,3 mg, Rt = 2,109 min) e 125~Ent2 (5,0 mg, Rt = 2,583 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 125-Ent1
HPLC: (Pureza: 96,4 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100%) [001470] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,13 (s, 3 H),
1,54 (s, 3 H), 4,42 - 4,46 (m, 2 H), 6,43 - 6,48 (m, 1 H), 7,41 - 7,47 (m, 5 H), 7,87 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 6,71 Hz, 2 H) Dados para 125-Ent2
HPLC: (Pureza: 98,1 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100%) [001471] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,13 (s, 3 H),
1,54 (s, 3 H), 4,44 - 4,46 (m, 2 H), 6,43 - 6,48 (m, 1 H), 7,39 - 7,47 (m, 5 H), 7,87 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 6,71 Hz, 2 H) Exemplo 111: Síntese dos compostos 1284ΕΜ1 e 126~Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 350/480
348/403
Figure BR112019013341A2_D0268
124-C
Compostos 126-Ent1 e 126-Ent2 [001472] Os compostos 126~Ent1 e 126-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001473] SFC (Coluna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 30% Metanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar; MBPR a 40 psi) para dar 126-Ent1 (1,6 mg, Rt = 2,617 min) e 12&-Ent2 (1,3 mg, Rt = 3,105 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 126-Ent1
HPLC: (Pureza: 96,4 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100%) [001474] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,04 (s, 3 H),
1,53 (s, 3 H), 4,33 - 4,37 (m, 1 H), 4,58 - 4,62 (m, 1 H), 6,40 (d, J = 4,88 Hz, 1 H), 7,33 - 7,49 (m, 5 H), 7,70 - 7,73 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,79 (brs, 1 H)
Dados para 126-Ent2
HPLC: (Pureza: 98,1 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100%) [001475] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,04 (s, 3 H),
1,53 (s, 3 H), 4,32 - 4,36 (m, 1 H), 4,57 - 4,61 (m, 1 H), 6,41 (d, J = 4,88 Hz, 1 H), 7,33 - 7,49 (m, 5 H), 7,70 - 7,73 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,79 (brs, 1 H)
Exemplo 112: Síntese dos compostos 126~Ent1 e 126-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 351/480
349/403
Figure BR112019013341A2_D0269
Compostos 127-Ent1 e 127-Ent2 [001476] Os compostos 127-Ent1 e 127-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001477] SFC (coluna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 40% Etanol com DEAa 0,1% em COs; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar; MBPR a 40 psi) para dar 127-Εηΐ1 (11,5 mg, Rt = 2,164 min) e 127-Εηΐ2 (10,7 mg, Rt ··· 3,485 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 127-Ent1
HPLC: (Pureza: 97,1 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100%) [001478] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,04 (s, 3 H),
1,51 (s, 3 H), 4,60 (d, J = 3,66 Hz, 2 H), 6,40 (t, J = 3,97 Hz, 1 H) 7,31 7,37 (m, 2 H) 7,39 - 7,45 (m, 4 H), 7,66 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,87 - 7,90 (m, 1 H), 8,53 (dd, J = 5,49, 1,22 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H)
Dados para 127-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100%) [001479] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,04 (s, 3 H),
1,51 (s, 3 H), 4,60 (d, J = 3,66 Hz, 2 H), 6,40 (t, J = 3,97 Hz, 1 H) 7,31 7,37 (m, 2 H) 7,39 - 7,46 (m, 4 H), 7,66 (d, J = 7,94 Hz, 1 H), 7,87 - 7,90 (m, 1 H), 8,53 (dd, J = 5,49, 1,22 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H)
Exemplo 113: Síntese de compostos 128~Εηΐ1 e 128-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 352/480
350/403
Figure BR112019013341A2_D0270
Compostos 128-Erit1 e 128-Ent2 [001480] Os compostos 128-Ent1 e 128-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001481] SFC (Coluna: CHIRALPAK IG 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 35% 2-Propanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar; MBPR a 60 psi) para dar 128~Ent1 (15,1 mg, Rt = 3,152 min) e 128-Ent2 (5,3 mg, Rt = 3,495 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 128-Ent1
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 98,3%) [001482] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,10 (s, 3 H),
1,53 (s, 3 H), 4,29 - 4,33 (m, 1 H), 5,01 - 5,06 (m, 1 H), 6,45 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,36 - 7,47 (m, 5 H), 8,24 (dd, J = 6,10, 1,22 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H)
Dados para 128-Ent2
HPLC: (Pureza: 98,1 %)
LCMS: (M+H: 370,1)
SFC: (ee: 100%) [001483] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,10 (s, 3 H),
1,53 (s, 3 H), 4,29 - 4,33 (m, 1 H), 5,01 - 5,06 (m, 1 H), 6,45 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,36 - 7,47 (m, 5 H), 8,24 (dd, J = 6,10, 1,22 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H)
Exemplo 114: Síntese dos compostos 129-EM1 e 128-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 353/480
351/403
Figure BR112019013341A2_D0271
Compostos iSS-Enít e 129-Εηί2 [001484] Os compostos 129-Ent1 e 129-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001485] SFC (Coluna: CHIRALPAK IG 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 40% 2-Propanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi) para dar 129 -Ent1 (2,2 mg, Rt = 3,724 min) e 129-Ent2 (2,4 mg, Rt ··· 4,555 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 129-Ent1
HPLC: (Pureza: 99,6 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100%) [001486] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,05 (s, 3 H),
1.53 (s, 3 H), 4,40 - 4,44 (m, 1 H), 4,81 - 4,86 (m, 1 H), 6,43 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 4 H), 8,36 - 8,39 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H)
Dados para 129-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,1 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 99,2%) [001487] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,06 (s, 3 H),
1.54 (s, 3 H), 4,41 - 4,44 (m, 1 H), 4,81 - 4,86 (m, 1 H), 6,43 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 4 H), 8,36 - 8,39 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H)
Exemplo 115: Síntese de compostos 13Q~Ent1 e 130-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 354/480
352/403
Figure BR112019013341A2_D0272
Compostos 130-Ent1 e 130-Ertt2 [001488] Os compostos 130~Ent1 e 130-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001489] SFC (Coluna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 40% 2-Propanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi) para dar 130 -Ent1 (2,3 mg, Rt = 2,375 min) e 13Õ-Ent2 (2,4 mg, Rt = 3,193 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 130-Ent1
HPLC: (Pureza: 94,6%)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 98,4%) [001490] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d 3) δ ppm 1,06 (s, 3 H),
1,52 (s, 4 H), 4,60 - 4,70 (m, 1 H), 4,98 - 5,08 (m, 1 H), 6,45 - 6,48 (m, 1 H), 7,33 - 7,60 (m, 4 H), 8,20 - 8,27 (m, 1 H), 8,65 - 8,72 (m, 1 H), 9,04 (s, 1 H)
Dados para 130-Ent2
HPLC: (Pureza: 97,0%)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100%) [001491] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,06 (s, 3 H),
1,52 (s, 4 H), 4,60 - 4,70 (m, 1 H), 4,98 - 5,08 (m, 1 H), 6,45 - 6,48 (m, 1 H), 7,33 - 7,60 (m, 4 H), 8,20 - 8,27 (m, 1 H), 8,65 - 8,72 (m, 1 H), 9,04 (s, 1 H)
Exemplo 116: Síntese dos compostos 131-Ent1 e 131-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 355/480
353/403
Figure BR112019013341A2_D0273
Compostos 131-Ent1 e [001492] Os compostos 131~Ent1 e 131-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001493] SFC (coluna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 15% Metanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 20 psi) para dar 131-Entt (2,7 mg, Rt = 2,228 minutos) e 131-Ent2 (2,6 mg, Rt = 2,858 minutos). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 131-Εηΐ1
HPLC: (Pureza: 95,6 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 98,5%) [001494] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,03 (s, 3 H),
1,52 (s, 3 H), 4,28 - 4,32 (m, 1 H), 4,54 (dd, J = 17,09, 1,83 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,38 - 7,42 (m, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 4 H), 8,69 (s, 2 H), 8,70 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H)
Dados para 131-Ent2
HPLC: (Pureza: 98,4 %)
LCMS: (M+H: 371,1)
SFC: (ee: 100%) [001495] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,02 (s, 3 H),
1,52 (s, 3 H), 4,28 - 4,32 (m, 1 H), 4,54 (dd, J = 17,09, 1,83 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,39 - 7,42 (m, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 4 H), 8,69 (s, 2 H), 8,70 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H)
Exemplo 117: Síntese dos compostos 132-Ent1 e 132-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 356/480
354/403
Figure BR112019013341A2_D0274
Compostos 132-^011 e 132-Etst2 [001496] Os compostos 132~Ent1 e 132-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001497] SFC (coluna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 40% Etanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi) para dar 132-Ent1 (2,0 mg, Rt = 2,515 min) e 132-Ent2 (2,3 mg, Rt = 2,995 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 132~Ent1
HPLC: (Pureza: 98,6 %)
LCMS: (M: 370,1)
SFC: (ee: 100%) [001498] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,10 (s, 3 H),
1,54 (s, 3 H), 4,37 (dd, J = 16,48, 6,10 Hz, 1 H), 4,47 - 4,51 (m, 1 H), 6,43 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,39-7,47 (m, 5 H), 7,71 (dd, J = 6,10, 3,05 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,19 (d, J = 6,10 Hz 1 H), 9,30 (s, 1 H) Dados para 132-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M: 370,1)
SFC: (ee: 100%) [001499] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,10 (s, 3 H),
1,54 (s, 3 H), 4,37 (dd, J = 16,48, 6,10 Hz, 1 H), 4,47 - 4,51 (m, 1 H), 6,43 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,39-7,47 (m, 5 H), 7,72 (dd, J = 6,10, 3,05 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,19 (d, J = 6,10 Hz 1 H), 9,30 (s, 1 H) Exemplo 118: Síntese dos compostos 133-Ent1 e 133-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 357/480
355/403
Figure BR112019013341A2_D0275
124-C
Compostos 133-Entt e 133-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0276
[001500] Os compostos 133-Entl e 133-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001501] SFC (coluna: CHIRALCEL OD-H 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 30% 2-Propanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi) a dar 133-Ent1 (18,7 mg, Rt = 2,810 min) e 133-Ent2 (17,9 mg, Rt = 3,235 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 133-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,6 %)
LCMS: (M+H: 385,2)
SFC: (ee: 100%) [001502] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,14 (s, 3 H),
1,54 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 4,28 (dd, J = 18,31, 1,83 Hz, 1 H), 5,06-5,11 (m, 1 H), 6,46 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 5 H), 8,32 (d, J = 6,71 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 6,71 Hz, 1 H)
Dados para 133-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M+H: 385,2)
SFC: (ee: 100%) [001503] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,14 (s, 3 H),
1,54 (s, 3 H), 2,79 (s, 3 H), 4,28 (dd, J = 18,31, 1,83 Hz, 1 H), 5,05-5,10 (m, 1 H), 6,47 (dd, J = 6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 5 H), 8,32 (d, J = 6,71 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 6,71 Hz, 1 H)
Exemplo 119: Síntese dos compostos 134-Entt e 134~Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 358/480
356/403
Figure BR112019013341A2_D0277
124-C
Compostos 134-ΕηΡί e 134-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0278
[001504] Os compostos 134-Ent1 e 134-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001505] SFC (Coluna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 25% de 2-Propanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 60 psi) para dar 134 -Ent1 (11,6 mg, Rt = 1,642 min) e 134-Ent2 (13,6 mg, Rt = 1,773 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 134-Ent1
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H: 385,2)
SFC: (ee: 97,2%) [001506] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,11 (s, 3 H),
1,53 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 4,31 (dd, J = 18,31, 1,83 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J = 18,92, 6,1 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J = 6,1, 1,83 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 5 H), 8,23 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H)
Dados para 134-Ent2
HPLC: (Pureza: 95,6 %)
LCMS: (M+H: 385,2)
SFC: (ee: 92,5%)
Exemplo 120: Síntese dos compostos 135~Ent1 e 135-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0279
124-C
Figure BR112019013341A2_D0280
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 359/480
357/403 [001507] Os compostos 135»Ent1 e 135-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001508] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,12 (s, 3 H),
1,53 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 4,31 (dd, J = 18,31, 1,83 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J = 18,92, 6,1 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J = 6,1, 1,83 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 5 H), 8,23 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H) [001509] SFC (Coluna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 40% Etanol com DEA 0,1% em CO2; Taxa de Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR a 120 bar: MBPR a 40 psi) para dar 135-Ent1 (3,3 mg, Rt = 2,029 min) e 135~Ent2 (4,3 mg, Rt = 2,450 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 135-Ent1
HPLC: (Pureza: 97,7 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 97,3%) [001510] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,0 (s, 3 H),
1,53 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 4,64 - 4,76 (m, 2 H), 6,41 (br s, 1 H), 7,0 (br s, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,41 - 7,45 (m, 1 H), 7,47 - 7,50 (m, 4 H) 8,63 (s, 1 H)
Dados para 135-Ent2
HPLC: (Pureza: 100 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 92,5%) [001511] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,0 (s, 3 H),
1,53 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 4,64 - 4,76 (m, 2 H), 6,41 (br s, 1 H), 7,0 (br s, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,41 - 7,45 (m, 1 H), 7,46 - 7,50 (m, 4 H) 8,63 (s, 1 H)
Exemplo 121: Síntese dos compostos 136~Ent1 e 136-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 360/480
358/403
Figure BR112019013341A2_D0281
Compostos ÍSS-Enfí e 136-Ent2 [001512] Os compostos 136-Entl e 136-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001513] SFC (coluna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 30% Etanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi) para dar 136-Ent1 (8,4 mg, Rt 1,896 min) e 136-Ent2 (8,3 mg, Rt = 2,426 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 13B-Ent1
HPLC: (Pureza: 95,4 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 99,3%) [001514] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 4,27 (dd, J = 18,01,5,19 Hz, 1 H), 4,38 - 4,42 (m, 1 H), 6,14 - 6,17 (m, 1 H), 6,35 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,37 7,42 (m, 1 H), 7,44 - 7,49 (m, 4 H), 7,53 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H)
Dados para 13B-Ent2
HPLC: (Pureza: 99,6 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 98,9%) [001515] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 4,27 (dd, J = 18,01,5,19 Hz, 1 H), 4,38 - 4,42 (m, 1 H), 6,14 - 6,17 (m, 1 H), 6,35 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,37 7,42 (m, 1 H), 7,44 - 7,49 (m, 4 H), 7,53 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H)
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 361/480
359/403
Exemplo 122: Síntese dos compostos 137-Ent1 e 137~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0282
Compostos iST-Entl e 137-Εηί2 [001516] Os compostos 137-Ent1 e 137-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001517] SFC (Coluna: CHIRALPAK IA 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 40% Etanol com DEA 0,1% em CO2; Taxa de Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi) para dar 137-Entl (13,0 mg, Rt = 2,220 min) e 137-Ent2 (13,4 mg, Rt = 2,669 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 137-Ent1
HPLC: (Pureza: 98,9%)
LCMS: (M+H: 373,2)
SFC: (ee: 100%) [001518] 1H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 0,92 (s, 3 H),
1,49 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,34 (dd, J = 17,7, 5,49 Hz, 1 H), 4,50 (dd, J = 17,40, 2,14 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 5 H), 7,56 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H)
Dados para 137-Ent2
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H: 373,2)
SFC: (ee: 98,5%) [001519] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 0,93 (s, 3 H),
1,49 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,34 (dd, J = 17,7, 5,49 Hz, 1 H), 4,50 (dd, J = 17,40, 2,14 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 5 H), 7,56 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H)
Exemplo 123: Síntese dos compostos 138-EM1 e 138~Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 362/480
360/403
Figure BR112019013341A2_D0283
Compostos 138-Errt1 e 138-Ent2 [001520] Os compostos 138-Ent1 e 138-Ent2 podem ser preparados de acordo com o Exemplo 108.
[001521] SFC (coluna: CHIRALPAK IB 30 x 250 mm, 5 um; Condição: 25% de Metanol com DEA a 0,1% em CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; MBPR: 40 psi) para dar 138~Ent1 (15,4 mg, Rt = 2,046 min) e 138-Ent2 (14,8 mg, Rt 2,409 min). A estereoquímica absoluta não foi determinada.
Dados para 138-Ent1
HPLC: (Pureza: 95,2 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 97,2%) [001522] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 0,96 (s, 3 H),
1,49 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,51 (dd, J = 18,62, 2,14 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 18,62, 5,80 Hz, 1 H), 6,32 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 4 H), 8,80 (m, 1 H)
Dados para 138-Ent2
HPLC: (Pureza: 95,6 %)
LCMS: (M: 372,2)
SFC: (ee: 95,4%) [001523] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 0,96 (s, 3 H),
1,49 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,51 (dd, J = 18,62, 2,14 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 18,62, 5,80 Hz, 1 H), 6,32 (dd, J = 5,49, 1,83 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 2,44 Hz, 1 H), 7,30 - 7,33 (m, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 4 H), 8,80 (m, 1 H)
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361/403
Exemplo 124: Síntese do Composto 166
Figure BR112019013341A2_D0284
Figure BR112019013341A2_D0285
166-D 66-E 166«F
Figure BR112019013341A2_D0286
16S
Preparação de 166-B [001524] Uma porção sólida de hidrocloreto de hidroxilamina (1,37 g, 19,72 mmol, 820,36 uL) foi dissolvida em etanol (48,00 mL) e NaHCOs Sat (12,00 mL). A solução foi agitada até deixar de ficar turva. Composto 166-A (Yajima, A., Mori, K. Tetrahedron Letters, 2000, 41, pág. 351-354) (1,17 g, 4,64 mmol) foi adicionado como um sólido. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, depois diluída com 50 mL de solução saturada de NaHCOs (cuidado: borbulhamento) e 200 mL de acetato de etila. A reação foi ainda diluída com 50 mL de salmoura e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 75 mL de EtoAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre IVIgSCh, filtradas e concentradas para dar 1,36 g de 166-B em bruto, o que foi utilizado sem purificação adicional.
[001525] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) õ ppm 0,77 (s, 3 H) 0,93 (s, 3 H) 1,09 (s, 3 H) 1,11 - 1,24 (m, 1 H) 1,37 (dd, J=11,60, 3,05 Hz, 1 H)
1,42- 1,58 (m,4 H) 1,64- 1,80 (m, 2 H) 1,81 -1,98 (m, 2 H)3,12 (brdd, J=14,35, 3,36 Hz, 1 H) 3,32 (s, 1 H) 3,73 - 3,84 (m, 1 H) 3,84 - 3,95 (m,
H) 10,16 (s, 1 H)
Preparação de 166-C
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362/403 [001526] Adicionou-se uma porção sólida de bicarbonate de sódio (3,42 g, 40,69 mmol) a 20 mL de água e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 min. O composto 166-B (1,36 g, 5,09 mmol) em 45 mL de acetonafoi adicionado, seguido de cloreto detosil (1,94 g, 10,17 mmol) em 4,5 mL de acetona. A reação foi aquecida a 65 °C e agitada durante 2 h. Adicionou-se uma carga adicional de cloreto de tosil (1 eq) e bicarbonate de sódio (4 eq) e a reação foi aquecida até 65 °C. Após 2 h, a reação foi concentrada para remover a acetona e diluída com acetato de etila. As fases foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada com NaHCCh saturado e salmoura, seca sobre MgSCh, filtrada e concentrada. A purificação num cartuxo de silica gel de 40 g eluindo com 20-60% de acetona em heptanos proporcionou 166-C (780,00 mg, 2,92 mmol, rendimento de 57,32%) como o produto principal.
[001527] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,83 - 1,00 (m, 6 H) 1,44 - 1,50 (m, 3 H) 1,52 - 1,71 (m, 5 H) 1,73 - 1,83 (m, 2 H) 1,87 2,00 (m, 3H) 2,50 - 2,58 (m, 2 H) 3,91 - 4,04 (m, 4 H) 5,59 (br s, 1 H). Preparação de 166-D [001528] O composto 166-C (230,00 mg, 860,26 umol) foi dissolvido em 4 mL de THF e tratado com 2 mL de HCL a 1N e deixado sob agitação durante a noite. A reação foi diluída com 20 mL de salmoura e 60 mL de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 20 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs saturado e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar um sólido branco (180 mg).
[001529] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,06 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,60 - 1,66 (m, 4 H) 1,77-2,09 (m, 6 H) 2,39 (dt, J=15,26, 3,97 Hz, 1 H) 2,56 - 2,65 (m, 2 H) 2,70 (td, J=14,80, 5,19 Hz, 1 H) 5,67 (brs, 1 H)
Preparação de 166-E:
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 365/480
363/403 [001530] O composto 166-D (180,00 mg, 806,05 umol) e formiato de etíla (1,19 g, 16,12 mmol, 1,30 mL) foram combinados e tratados com metóxido de sódio (4,3 M, 749,81 μΙ) e deixados em agitação durante a noite. A reação foi extinta pela adição de 3,2 mL de HCI a 1N e extraída com acetato de etíla. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar um sólido ceroso. O sólido foi dissolvido em 4 mL de etanol e 1 mL de água e tratado com cloridrato de hidroxilamina (180,83 mg, 2,60 mmol, 108,28) e agitado durante a noite. A reação foi concentrada para remover o etanol. A reação foi ainda diluída com acetato de etíla e lavada com NaHCCh saturado e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar 166-E (215,00 mg, 865,82 umol, 99,82% de rendimento) como um sólido branco.
[001531] Ή NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,40 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 2,54 - 2,69 (m, 2 H) 2,27 - 2,48 (m, 2 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 1,79 1,95 (m, 2 H) 1,63 - 1,76 (m, 1 H) 1,37 - 1,52 (m, 2 H) 1,30 (s, 3 H) 1,20 (s, 3 H) 1,14-1,17 (m, 3 H).
Preparação de 166-F:
[001532] O composto 166-E (215,00 mg, 865,82 umol) foi dissolvido em 5 mL de metanol e tratado com metóxido de sódio (4,3 M, 805,41 uL). Observou-se que a cor da reação mudou de vermelho para verde, depois para amarelo. Após 3 dias, a reação foi extinta por adição de 3,5 mL de HCI a 1N e concentrada para remover o metanol. A fase orgânica foi particionada entre acetato de etila e salmoura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi transportado para o próximo passo. Preparação de 166:
[001533] O composto bruto 166-F (215,00 mg, 865,82 umol) em 10 mL de benzene foi aquecido a refluxo com DDQ (216,20 mg, 952,40 umol). Após 2 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada
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364/403 através de Celite ™ e enxaguada com 10 mL de benzeno. O filtrado foi concentrado e depositado em gel de silica (1,2 g). Purificado por cromatografia em coluna três vezes - duas vezes utilizando acetona a 30-50% em heptano em coluna de 12 g, a purificação final utilizando 90100% de acetato de etila em heptano numa coluna de 4 g de gel de silica. Isolou-se 166 (56,00 mg, 227,37 umol, 26,26% de rendimento, 100% de pureza) como um sólido amarelo/laranja.
[001534] Pureza HPLC: >99% [001535] LCMS: (M+H) 247,1 [001536] ee: desconhecido [001537] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 - 1,02 (m, 3 H) 1,18 (s, 3 H) 1,39 - 1,52 (m, 1 H) 1,54 - 1,60 (m, 3 H) 1,76 - 1,96 (m, 3
H) 2,12 - 2,21(m, 1 H) 2,31 (br s, 1 H) 2,57 (ddd, >15,11, 12,97, 1,83 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H).
Exemplo 125: Síntese do Composto 167
Figure BR112019013341A2_D0287
Preparação de 167-A [001538] A uma suspensão de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (44,00 mg, 1,10 mmol) em THF (1,1 mL) foi adicionado 166C (268,00 mg, 1,00 mmol) em 4 mL de THF. A reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado iodometano (177,43 mg, 1,25 mmol, 77,82 uL) e a reação foi deixada em agitação durante a noite. A reação foi extinta por adição de solução saturada de NH4CI, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura.
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365/403
As fases orgânicas foram secas sobre MgSO4) filtradas e concentradas. A mistura de reação bruta foi depositada em 1,5 g de gel de silica e eluída numa coluna de 12 g de gel de silica com 30-50% de acetona em heptanos para proporcionar 167-A como um sólido branco.
[001539] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 0,95 (s, 3 H) 1,05 (s, 3 H) 1,37 (s, 3 H) 1,52 (dt, J=13,73, 4,12 Hz, 1 H) 1,66 - 1,85 (m, 5 H) 1,87 - 2,06 (m, 2 H) 2,21 - 2,29 (m, 1 H) 2,47 - 2,66 (m, 2 H) 2,82 (s, 3H) 3,80-4,04 (m, 4 H).
Preparação de 167-B [001540] O composto 167-A (225,00 mg, 799,60 umol) foi dissolvido em 4 mL de THF e tratado com 2 mL de HCL a 1N e deixado em agitação durante a noite. A reação foi diluída com 20 mL de salmoura e 60 mL de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 20 mL de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs saturado e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar um sólido cristalino branco chamado 167-B (190,00 mg, 800,54 umol, 100,12% de rendimento).
[001541] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 2,92 (s, 3 H) 2,69 - 2,78 (m, 1 H) 2,58 - 2,65 (m, 1 H) 2,47 - 2,57 (m, 1 H) 2,33 - 2,44 (m, 1 H) 2,08 - 2,28 (m, 3 H) 1,73 - 1,94 (m, 4 H) 1,54 (s, 3 H) 1,19 (s, 3 H) 1,14 (s, 3 H).
Preparação de 167-C:
[001542] O composto 167-B (180,00 mg, 758,41 umol) e formiato de etila (1,12 g, 15,17 mmol, 1,22 mL) foram combinados e tratados com metóxido de sódio (4,3 Μ, 705,49μΙ) e deixados em agitação durante a noite. A reação foi extinta pela adição de 3,2 mL de HCI a 1N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar um óleo amarelo. O óleo amarelo (200,00 mg, 753,72 umol) foi dissolvido em 4 mL de etanol e 1 mL de água. A esta solução adicionou-se cloridrato de hidroxilamina
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366/403 (157,13 mg, 2,26 mmol, 94,09 uL) e ela foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada para remover o etanol e depois diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, depois seca sobre MgSCu, filtrada e concentrada para fornecer 167-C como um sólido branco.
[001543] LCMS (M+H) = 263,1
Preparação de 167-D [001544] O composto 167-C (200,00 mg, 762,34 umol) foi dissolvido em 5 mL de metanol e tratado com metóxido de sódio (4,3 M, 709,15uL) e deixado em agitação à temperatura ambiente. Após 3 dias, a reação foi extinta por adição de 3,5 mL de HCI a 1N e concentrada para remover o metanol. A fase orgânica foi particionada entre acetato de etila e salmoura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSCk, filtrada e concentrada. O material em bruto (167-D) foi transportado para a etapa seguinte.
[001545] LCMS (M+H) = 263,1
Preparação de 167 [001546] O composto bruto 167-D (140,00 mg, 533,64 umol) foi dissolvido em 6 mL de benzeno anidro e tratado com DDQ e aquecido até refluxo durante 1 h. A reação foi concentrada e purificada por duas colunas de gel de silica utilizando acetona a 35% em heptano para proporcionar 167 (58,00 mg, 222,79 umol, 41,75% de rendimento, 100% de pureza).
[001547] Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) õ ppm 0,97 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,31 -1,47(m, 1 H) 1,71 (s, 3 H) 1,82 - 2,00 (m, 3 H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 2,42 (dd, J=15,57, 4,58 Hz, 1 H) 2,78 - 2,97 (m, 4 H) 8,17 (s, 1 H).
[001548] LCMS (M+H) = 261,1 [001549] Ee: desconhecido [001550] Pureza HPLC>99% [001551] Os exemplos 126 a 132 são intencionalmente excluídos.
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Exemplo 133: Síntese do Composto 149
Figure BR112019013341A2_D0288
Figure BR112019013341A2_D0289
[001552] A uma solução do composto 139 (107,90 mg, 343,39 umol) em DMF (936,42 mg, 12,81 mmol, 996,19 uL) foi adicionado metanossulfinato de sódio (157,76 mg, 1,55 mmol) e iodeto de cobre(l) (98,10 mg, 515,09 umol, 17,46 uL). A mistura de reação foi desgaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada a 135 °C durante a noite. Adicionou-se EtOAc depois lavou-se com NaHCOscaq), HzO e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente removido no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18) para dar o composto (149 (18,1 mg, 17% de rendimento) como um pó sólido esbranquiçado.
[001553] LCMS: ESI-MS (M+H)+: 314,1 [001554] NMR (SOO MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,74-7,81 (m, 1H), 4,89-4,95 (m, 0,36H), 4,70 (dd, J=1,83, 12,21 Hz, 0,52H), 4,06 (td, J=2,14, 13,43 Hz, 0,54H), 3,74 (dd, J=1,83, 12,82 Hz, 0,36H), 3,20 (d,
J=3,66 Hz, 3H), 3,13-3,19 (m, 0,44H), 3,09-3,13 (m, 0,66H), 2,54 (d, J=12,21 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,94 (br s, 1H), 1,64-1,82 (m, 2H), 1,25 (s, 4H), 1,20-1,22 (m, 2H), 1,14 (s, 3H)
Exemplo 134: Procedimento para a síntese de compostos 150-Ent1 e 150-Ent2
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Figure BR112019013341A2_D0290
Procedimento para preparação do composto 150-Â [001555] A uma solução de 3-(metilamino)propanoato de etil (10,00 g, 76,24 mmol), ácido 2-bromo-3-fenil-propanoico (17,46 g, 76,24 mmol) e DMAP (931,39 mg, 7,62 mmol) em DCM (381,20 mL) adicionou-se DIC (10,58 g, 83,86 mmol, 12,90 mL) a 0°C. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura foi então extinta após adição de água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM 2x. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas e depois purificadas por cromatografia tipo flash (5-40% de EtOAc/heptano) para proporcionar 7,14 g (27% de rendimento) de 150-A como uma mistura aparente de rotâmeros de amida.
[001556] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 7,36-7,28 (m, 3H), 7,277,20 (m, 2H), 4,87-4,80 (m, 1H, rotâmero menor), 4,56 (dd, >6,7, 8,5 Hz, 1H, rotâmero maior), 4,15-4,06 (m, 2H), 3,76 (td, >7,4,15,1 Hz, 1H, rotâmero menor), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,36 (ddd, >5,5, 7,3, 15,3 Hz, 1H, rotâmero menor), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,00 (s, 3H, rotâmero maior), 2,92 (s, 3H, rotâmero menor), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 1H, rotâmero menor), 1,34-1,15 (m, 3H, rotâmero maior), 0,89 (t, >7,0 Hz, 3H, rotâmero menor).
Procedimento para preparação do composto 150-B
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369/403 [001557] THF (30,62 mL) foi adicionado a um frasco seco no forno sob nitrogênio. A solução foi aquecida a 60°C e uma solução de 150-A (6,55 g, 19,14 mmol) em THF (45,94 mL) foi adicionada simultaneamente com uma solução a 2M de terc-butil(cloro)magnésio (23,93 mL) em éter etílico. A mistura foi então agitada a 60°C por 2 horas e depois arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia tipo flash (5-50% de EtOAc/heptano) para se obter 1,96 g (47% de rendimento) de 150-B como um sólido branco que apareceu como uma mistura de tautômeros por 1H NMR.
[001558] 1HNMR (SOO MHz, CDCh) õ ppm 7,31-7,18 (m, 5H), 3,74 (s, 1H, tautômero menor), 3,48-3,28 (m, 4H, tautômeros menores e maiores), 3,02 (s, 3H, tautômero maior), 2,99 (s, 3H, tautômero menor), 2,98-2,90 (m, 1H, tautômeros menores e maiores), 2,78 (d, >4,9 Hz, 1H, tautômero menor), 2,62-2,37 (m, 2H, tautômeros menores e maiores).
Procedimento para preparação do composto 150-C [001559] A uma solução de 150-B (1,96 g, 9,02 mmol) em acetonitrila (18,04 mL) adicionou-se trietiiamina (2,50 mL, 18,04 mmol) e etilvinilcetona (1,07 mL, 10,82 mmol). A mistura foi aquecida a 75°C durante a noite e depois concentrada. O resíduo foi então dissolvido em MeOH (45 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio e NaOMe (4,37 M, 2,48 mL)foi adicionado. A mistura foi então agitada durante 15 horas, altura em que foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio seguida de EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo foi então purificado por cromatografia tipo flash (5-60% de
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EtOAc/Heptano) para fornecer 150-C como um óleo vermelho (750 mg, 29% de rendimento).
[001560] 1HNMR (500 MHz, CDCh) õ ppm 7,26-7,22 (m, 3H), 7,107,03 (m, 2H), 3,45 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,19 (ddd, >4,3, 11,0, 12,2 Hz, 1H), 3,01 (br d, J=13,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,71-2,57 (m, 2H), 2,552,48 (m, 2H), 2,04 (dt, J=5,5, 13,4 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,69-1,62 (m, 1H).
Procedimento para preparação do composto 15Q-D [001561] A uma solução de 150-C (750,00 mg, 2,65 mmol) em THF (16,56 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 3,18 mL) lentamente a 0°C. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 60 minutos. Adicionou-se então iodometano (376,14 mg, 2,65 mmol, 165 uL) e a suspensão foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante a noite. A mistura foi extinta pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura então secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material foi então purificado por cromatografia tipo flash (5-50% de EtOAc/heptanos) para se obter 441,5 mg (56% de rendimento) de 150D.
[001562] 1HNMR (500 MHz, CDCh) õ ppm 7,23-7,19 (m, 3H), 7,067,01 (m, 2H), 5,69 (dd, >1,8,5,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, >5,5, 17,1 Hz, 1H), 3,00 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,72-2,68 (m, 4H), 2,66-2,48 (m, 4H), 2,24 (dd, J=1,5, 17,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Procedimento para preparação do composto 15Q-E [001563] 150-D (440,14 mg, 1,48 mmol) foi dissolvido em formiato de etlla (2,38 mL, 29,60 mmol) e tratado com metóxido de sódio (4,37 M em metanol, 1,35 mL). A mistura foi diluída com tolueno (21,14 mL) e agitada durante 16 h. Adicionou-se então água seguida de 1M de HCI
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 373/480
371/403 para ajustar o pH a ~5. A mistura foi então concentrada para remover o metanol antes de ser adicionado acetato de etila e as camadas serem separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi utilizado, então, na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: (M+H = 326,1). A uma solução de Sa-benzil^^^-trimetil-te-dioxo1,2,3,5,6,7,8,8a-octa-hidroisoquinolina-7-carbaldeído (482 mg, 1,48 mmol) em etanol (6,87 mL) e água (0,53 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,03 g, 14,80 mmol). A solução foi agitada sob refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido para fornecer um sólido. O sólido foi então dissolvido em bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila. As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com água então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O 150-E bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001564] LCMS: (M+H = 323,2)
Procedimento para preparação do composto 150-F [001565] A uma solução de 150-E (477 mg, 1,48 mmol) em éter (14,8 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (4,37 M em metanol, 1,69 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 4 horas, então diluída com EtOAc e depois lavada com solução de HCI a 5% (2x), depois foi lavada com água e salmoura antes de ser seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e concentrada. O 150-F bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte na sequência sem purificação adicional.
[001566] LCMS: (M+H = 323,1)
Procedimento para preparação dos compostos 150-Ent1 e 150Ent2 [001567] O composto 150-F (477 mg, 1,48 mmol) foi dissolvido em DMF (12,9 mL) e arrefecido a 0°C. Foi adicionada 1,3-dibromo-5,5Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 374/480
372/403 dimetil--imidazolidina-2,4-diona (254 mg, 888 umol) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas a esta temperatura. Piridina (2,00 mL) foi então adicionada e a mistura foi aquecida a 60°C durante 4 horas. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O material foi então purificado por cromatografia em coluna para se obterem 254,6 mg (53% de rendimento) do produto desejado. O racemato foi então separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; método: 25% de Metanol em CO2 (taxa de fluxo: lOOmL/min), ABPR a 120bar, MBPR a 20psi) para obter 150-Ent1 (46 mg, Rt = 1,83 min) e 150-Ent2 (61,4 mg, Rt = 2,18 min) como sólidos esbranquiçados.
Dados para 150-Entl
HPLC: (Pureza: 98%)
LCMS: (M+H = 321,1)
SFC: (ee: 100%) [001568] 1HNMR (500 MHz, CDCi3) õ ppm 8,39 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 5,85 (dd, >5,80, 1,53 Hz, 1H), 3,34 (d, >12,82 Hz, 1H), 3,21 (dd, >17,70, 6,10 Hz, 1H), 2,97 (d, >12,82 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,23 (dd, >17,70, 1,83 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Dados para 150-Ent2
HPLC: (Pureza: 98%)
LCMS: (M+H = 321,1)
SFC: (ee: 100%) [001569] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,39 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,12-7,16 (m, 2 H), 5,85 (dd, >6,10, 1,83 Hz, 1 H), 3,34 (d, >12,82 Hz, 1 H), 3,22 (dd, >17,70, 6,10 Hz, 1 H), 2,97 (d, >12,82 Hz, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,23 (dd, >18,01, 1,53 Hz, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H).
Exemplo 135: Síntese do composto 151-Ent1 e 151-Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 375/480
373/403
Figure BR112019013341A2_D0291
151-A
Figure BR112019013341A2_D0292
[001570] Os compostos 151 -Ent1 e 151 -Ent2 podem ser sintetizados de um modo análogo ao descrito para os compostos 70-Ent1 e 70~Ent2. Procedimento para a síntese do 151-A:
[001571] A uma solução de 3-(metilamino)propanoato de etil (5,1 g,39 mmol), ácido 2-(4-metoxifenil)acético (7,1 g, 43 mmol) e HATU (17,4 g, 46 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado TEA (7,8 g, 76 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com DCM (50 mL x3). A camada orgânica combinada foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de gel de silica (PE: EA = 5: 1) para dar 151-A (9,5 g, Y: 87%) como um óleo castanho.
[001572] LCMS: (M+H = 280,1)
Procedimento para a purificação e separação quiral dos compostos 151-Ent1 e 151-Ent2 [001573] Após oxidação com DDQ, a reação foi concentrada e o resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna (10-75% de EtOAc/Heptano). O produto (79,9 mg, 30% de rendimento) foi isolado como um óleo que foi então separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IC 30x250mm, 5um; Método: 40% Metanol em CO2 [taxa de fluxo: WOmL/min], ABPR a 120bar, MBPR a 40 psi) para proporcionar 151Ent1 (13,3 mg, Rt 2,74 min) e 151-Ent2 (15,9 mg, Rt = 3,55 min) como sólidos esbranquiçados.
Dados para 151-Ent1
HPLC: (Pureza: 95%)
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 376/480
374/403
LCMS: (M+H = 337,1)
SFC: (ee: 100%) [001574] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,80 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,15 (dd, J=5,5, 1,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J=18,3, 1,8 Hz, 1H), 3,92 (dd, J=18,3, 5,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,97 (s, 3H),
1,44 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Dados para 151-Ent2
HPLC: (Pureza: 99%)
LCMS: (M+H = 337,1)
SFC: (ee: 100%) [001575] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,80 (s, 1 H) 7,22-7,25 (m, 2 H) 6,85-6,91 (m, 2 H) 6,15 (dd, J=5,49,1,83 Hz, 1 H) 4,19 (dd, J=18,31, 1,83 Hz, 1 H) 3,92 (dd, J=18,31,5,49 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 2,97 (s, 3 H)
1,44 (s, 3 H) 0,89 (s, 3 H).
Exemplo 136: Síntese dos compostos 151-Ent1 e 151-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0293
Compostos 152-Ent1 e-i52-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0294
[001576] Os compostos 152-Ent2 e 152-Ent2 podem ser sintetizados de um modo análogo ao descrito para os compostos 151-End e 151Ent2, começando com o ácido 3-fluorofenilacético.
Purificação e separação quiral dos compostos 152-Ent1 e 152-Ent2: [001577] Após a conclusão da reação, a reação de oxidação DDQ final foi filtrada e concentrada. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (10-75% EtOAc/Heptano, coluna de 12 g). O produto foi isolado como um óleo (126 mg, 20% de rendimento) que foi então separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um;
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 377/480
375/403 método: 15% Metanol em CO2 (taxa de fluxo: lOOmL/min), ABPR a 120bar, MBPR a 20 psi) para proporcionar 152~Ent1 (18,1 mg, Rt = 2,24 min) e 152~Ent2(19,5 mg, Rt - 2,79 min) como sólidos amarelos pálidos. Dados para 152-Ent1
HPLC: (Pureza: 97%)
LCMS: (M+H = 325,2)
SFC: (ee: 100%) [001578] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,76 (s, 1H), 7,37 (dt, >5,8, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,20 (dd, >2,1, 5,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, >1,8, 18,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=4,9, 18,3 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Dados para 152-Ent2
HPLC: (Pureza: 98%)
LCMS: (M+H = 325,2)
SFC: (ee: 100%) [001579] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,76 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,15 (dd, J=1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,20 (dd, J=2,1,5,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, >1,8, 18,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, >4,3, 18,9 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Exemplo 137: Síntese dos compostos 153~Ent1 e 153-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0295
Figure BR112019013341A2_D0296
Compostos 153-Erit1 e153-Eiií2 [001580] Os compostos 153-Ent2 e 153-Ent2 podem ser sintetizados de um modo análogo ao descrito para os compostos 151-Ent1 e 151Ent2, começando com o ácido 4-clorofenilacético.
Purificação e separação quiral dos compostos 153-Ent1 e 153-Ent2:
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 378/480
376/403 [001581] Após a conclusão da reação, a reação de oxidação DDQ final foi filtrada e concentrada. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna. O produto (331 mg, 59% de rendimento) foi isolado como um óleo que foi então separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; Método: 40% Metanol em CO2 (taxa de fluxo: 100mL/min), ABPR a 120bar, MBPR a 40 psi) para proporcionar 153-Entl (69,1 mg, Rt = 1,76 min) e 153-Ent2 (65,3 mg, Rt = 2,18 min) em sólidos brancos.
Dados para 153~Ent1
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H = 341,1)
SFC: (ee: 100%) [001582] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,76 (s, 1 H), 7,33-7,38 (m, 2 H), 7,27-7,30 (m, 2 H), 6,19 (dd, >5,27, 2,01 Hz, 1 H), 4,20 (dd, >18,57, 2,01 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J=18,45, 5,15 Hz, 1 H), 2,97 (s, 3 H),
1,44 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Dados para 153-Ent2
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H = 341,1)
SFC: (ee: 100%) [001583] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,76 (s, 1 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 7,27-7,30 (m, 2 H), 6,19 (dd, >5,27, 2,01 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J=18,57, 2,01 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J=18,45, 5,15 Hz, 1 H), 2,97 (s, 3 H),
1,44 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Exemplo 138: Síntese dos compostos 154-Ent! e 154~Ent2
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 379/480
377/403
Figure BR112019013341A2_D0297
Figure BR112019013341A2_D0298
Compostos Ϊ 54-Ent1 e154-Ertt2 [001584] Os compostos 154-Ent2 e 154-Ent2 podem ser sintetizados de um modo análogo ao descrito para os compostos 151-Entl e 151Ent2, começando com o ácido 4-fluorofenilacético.
Purificação e separação quiral dos compostos 154-Ent1 e 154-Ent2: [001585] Após a conclusão da reação, a reação de oxidação DDQ final foi filtrada e concentrada. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna para se obter 232 mg (41% de rendimento) do produto desejado como um óleo que foi então separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IC 30x250mm, 5um; Método: 30% Metanol em CO2 (taxa de fluxo: 100mL/min), ABPR a 120 bar, MBPR a 40 psi) para se obter 154-Ent1 (35,2 mg, Rt = 2,47 min) e 154-Ent2 (36,1 mg, Rt = 3,00 min) como sólidos esbranquiçados.
Dados para 154-Ent1
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H = 325,1)
SFC: (ee: 100%) [001586] 1HNMR (500 MHz, CDCh) õ ppm 8,78 (s, 1 H), 7,28-7,36 (m, 2 H), 7,04-7,10 (m, 2 H), 6,15-6,23 (m, 1 H), 4,20 (dd, >18,92, 2,44 Hz, 1 H), 3,95 (dd, >18,31, 5,49 Hz, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Dados para 154-Εηΐ2
HPLC: (Pureza: 100%)
LCMS: (M+H = 325,1)
SFC: (ee: 100%)
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 380/480
378/403 [001587] 1HNMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 8,78 (s, 1 H), 7,30-7,34 (m, 2 H), 7,05-7,10 (m, 2 H), 6,18 (dd, >5,19, 2,14 Hz, 1 H), 4,20 (dd, >18,31, 2,44 Hz, 1 H), 3,95 (dd, >18,31, 5,49 Hz, 1 H), 2,98 (s, 3 H),
1,45 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Exemplo 139: Síntese do Composto 155-Ent1
Figure BR112019013341A2_D0299
Catalisador de Ghaffar-Parkins
EtOH / H2O
Figure BR112019013341A2_D0300
[001588] O composto 12-Ent1 (80,00 mg, 307,30 umol) foi dissolvido numa solução de etanol (2,00 mL) e água (500,00 pL). Catalisador Ghaffar Parkins de hidrido(ácido dimetilfosfinoso-kP)[hidrogênio bis(dimetilfosfinito-kP)]platina(ll) (39,57 mg, 92,19 umol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80°C durante 18 h. A reação foi filtrada e ο filtrado foi lavado com 10 ml de metanol. O solvente foi removido no vácuo. Purificação por cromatografia em coluna com 0-10% de MeOH em CH2CI2 proporcionou o composto 155-Ent1 desejado com 65% de rendimento.
[001589] LCMS: ESI-MS (M+H)+: 279,2.
[001590] Ή NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,45 (br d, >10,54 Hz, 1H), 7,95-8,14 (m, 1H), 5,71 (brs, 1H), 4,80-5,00 (m, 0,5H), 4,67 (dd, >1,88, 12,67 Hz, 0,5H), 4,02 (td, >2,20, 13,43 Hz, 0,5H), 3,68 (dd, >1,76, 13,05 Hz, 0,5H), 2,96-3,15 (m, 1H), 2,45 (br d, >12,55 Hz, 1H), 2,14 (d, >15,31 Hz, 3H), 1,81-1,94 (m, 1H), 1,60-1,76 (m, 2H), 1,ΟΤΙ,27 (m, 9H).
Exemplo 140: Síntese do Composto 155~Ent2
Figure BR112019013341A2_D0301
Catalisador de Ghaffar-Parkins
EtOH / H2O
Figure BR112019013341A2_D0302
Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 381/480
379/403 [001591] O composto 155-Ent2 foi preparado de um modo análogo ao descrito para 15S-Ent1.
[001592] LCMS: ESI-MS (M+H)': 279,1 [001593] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ 8,44 (br d, >878 Hz, 1H), 7,90-8,11 (m, 1H), 7,90-8,11 (m, 1H), 5,81 (br s, 1H), 4,81-4,97 (m, 0,5H), 4,67 (dd, >1,76, 12,55 Hz, 0,5H), 4,02 (td, >2,13, 13,30 Hz, 0,5H), 3,68 (dd, >1,88, 12,93 Hz, 0,5H), 2,95-3,15 (m, 1H), 2,40-2,59 (m, 1H), 2,15 (d, >15,31 Hz, 3H), 1,83-1,96 (m, 1H), 1,60-1,76 (m, 2H), 1,07-1,27 (m, 9H).
Exemplo 141: Síntese do Composto 156
BrCui
NMP
156 [001594] Composto 139 (55,00 mg, 175,04 umol) e iodeto de Cobre(l) (40,00 mg, 210,04 umol) foram dissolvidos em NMP anidro (1,00 mL) num frasco seco sob chama sob uma atmosfera de nitrogênio. Foi adicionado 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metil (218,57 mg, 1,14 mmol, 144,75 uL) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 6 h. O aquecimento foi diminuído para 70°C e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e filtrada. A purificação por HPLC de fase reversa: 20% de acetonitriia e gradiente linear até 50% de acetonitriia ao longo de 15 min em modificador de TFA a 0,1% (taxa de fluxo: 80 mL/min) proporcionou o composto 156 desejado com 30% de rendimento.
[001595] LCMS: ESI-MS (M+H)+: 304,0 [001596] NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,49 (d, >11,04 Hz, 1H), 4,71-4,81 (m, 0,5H), 4,54 (dd, >2,26, 12,55 Hz, 0,5H), 4,054,18 (m, 0,5H), 3,90 (dd, >2,13, 13,18 Hz, 0,5H), 2,97-3,20 (m, 1H), 2,48-2,66 (m, 1H), 2,15 (d, >16,56 Hz, 3H), 1,93-2,09 (m, 1H), 1,57Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 382/480
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1,88 (m, 2H), 1,14-1,35 (m, 6H), 1,09 (d, J=1,51 Hz, 3H).
[001597] Os exemplos 142 e 143 são intencionalmente excluídos.
Exemplo 144: Síntese de Compostos 159 Ent1 e 159 Ent2
Figure BR112019013341A2_D0303
77-C nmp
Figure BR112019013341A2_D0304
Compostos ÍSâ-End e iS9-Ent2 j [001598] O composto de 77-C foi adicionado a um frasco seco sob chama. Adicionou-se iodeto de cobre(l) (48,59 mg, 255,14 umol, 8,65 uL), NMP anidro (5,00 mL) e 2,2-difluoro-2- (fluorossulfonil)acetato de metil (265,50 mg, 1,38 mmol, 175,83 uL). Borbulhou-se gás de nitrogênio através da mistura de reação durante 5 minutos e a reação foi selada e aquecida a 80°C durante 6 horas. O aquecimento foi diminuído para 70°C e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc, e filtrada. A purificação por HPLC de fase reversa: 20% de acetonitrila e gradiente linear até 50% de acetonitrila ao iongo de 15 min em modificador de 0,1% de TFA (taxa de fluxo: 80 mL/min) separou os produtos dimetii e monometil. Purificação adicional de cada conjunto de isômeros em uma coluna CHIRALPAK IG 30x250mm, 5um (15% de Metanol (sem modificador) em CO2 (taxa de fluxo: lOOmL/min), ABPR a 120bar, MBPR a 40psi) proporcionou três produtos limpos 159-Ent1 e 159- Ent2.
Composto 159-Ent1
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381/403 [001599] LCMS: ESI-MS (M+H)+: 366,1.
[001600] = H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,20 (s, 1H), 7,25-7,47 (m, 3H), 7,08-7,25 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 1H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,343,52 (m, 1H), 2,58 (dd, >2,51, 13,30 Hz, 1H), 2,09 (ddt, >7,03, 12,05, 13,55 Hz, 1H), 1,90 (ddd, >2,51, 6,46, 13,87 Hz, 1H), 1,26 (t, >7,15 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,49 (s, 3H).
Composto 159-Ent2 [001601] LCMS: ESI-MS (M+H)*: 366,1.
[001602] 'H NMR (400 MHzs METANOL-ck) δ 8,20 (s, 1H), 7,29-7,45 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 2H), 3,73-3,83 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,323,49 (m, 1H), 2,58 (dd, >2,51, 13,30 Hz, 1H), 2,09 (ddt, >7,03, 12,05, 13,55 Hz, 1H), 1,90 (ddd, >2,51, 6,53, 13,80 Hz, 1H), 1,26 (t, >7,15
Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,49 (s, 3H)
Exemplo 145: Síntese dos compostos 151~Ent1 e 161-Ent2
Figure BR112019013341A2_D0305
Compostos de 161-Ent1 e 161Ent2
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Preparação do composto 161-A [001603] O composto 69-D (325,00 mg, 1,15 mmol) e hepta-hidrato de cloreto de cério (III) (428,47 mg, 1,15 mmol, 2,88 mL) foram combinados em 11,5 mL de metanol e arrefecidos para -10°C utilizando um banho de geio/sal. À reação foi adicionado boro-hidreto de sódio (87,01 mg, 2,30 mmol) e a reação foi deixada agitando a -10°C. Finalmente foi aquecida a +10 °C ao longo de ~3h, extinta por adição de água e agitada ao longo da noite. O solvente foi removido no vácuo. A reação foi particionada entre acetato de etila e HCI a 0,1 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas e secas sobre MgSCh, filtradas e concentradas até um sólido branco pálido. O material foi levado para o passo seguinte sem purificação adicional. [001604] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 1,00 - 1,07 (m, 3 H) 1,30 - 1,39 (m, 1 H) 1,87 (s, 3 H) 1,88 - 1,94 (m, 1 H) 2,04 (ddd, J=13,89, 5,34, 2,75 Hz, 1 H) 2,27 (td, J=13,73, 2,44 Hz, 1 H) 2,39 - 2,48 (m, 1 H) 2,54 - 2,66 (m, 1 H) 2,80 - 2,90 (m, 1 H) 2,97 (ddd, >12,82, 6,71, 2,44 Hz, 1 H) 3,21 - 3,33 (m, 1 H) 3,53 - 3,65 (m, 1 H) 4,08 - 4,15 (m, 1 H) 7,23 - 7,27 (m, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 4 H).
Preparação do composto 161-B [001605] A uma solução de diiodometano (183,01 mg, 683,29 umol, 54,96) em 5 mL de diclorometano a 0°C adicionou-se dietilzinco (562,62 mg, 683,29 umol, 614,89ul, 15% de pureza). Após 5 min, 161-A (150,00 mg, 525,61 umol) em 4,0 mL de diclorometano foi adicionado. A reação foi deixada aquecendo lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 4h. O produto desejado foi observado por LC/MS. A reação foi deixada em agitação durante a noite e depois tratada com NaOH a 1N durante 20 minutos e extraída com diclorometano. As camadas de diclorometano foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSCU, filtradas e concentradas. A purificação em gel de silica utilizando 40-70% de acetato de etila em heptano proporcionou o produto 161-B (66,00 mg,
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220,43 umol, 41,94% de rendimento) [001606] LCMS (M+H) 300,1 [001607] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 0,42 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 1,17 (t, >7,02 Hz, 3 H) 1,33 (d, >5,49 Hz, 1 H) 1,35 (d, >3,66 Hz, 1 H) 1,37 - 1,40 (m, 3 H) 1,41 -1,53 (m, 2 H) 1,56 (s, 2 H) 1,57 - 1,71 (m, 2 H) 2,18 - 2,36 (m, 2 H) 3,12 - 3,29 (m, 1 H) 3,37 (td, >11,75, 5,19 Hz, 1 H) 3,42 - 3,58 (m, 2 H) 4,01 - 4,09 (m, 1 H) 7,15 7,25 (m, 1 H) 7,26 - 7,39 (m, 2 H) 7,46 - 7,61 (m, 2 H).
Preparação do composto 161-C [001608] A uma solução de 161-B (132,49 mg, 442,50 umol) em 5 mL de DCM anidro foi adicionado periodinano de Dess-Martin (225,22 mg, 531,00 umol). Após 2 h, água (9,57 mg, 531,00 umol, 9,57 pL) em 10 mL de DCM foi adicionada gota a gota. Após 1 h, foi extinta pela adição de tiossufalto de sódio saturado:NaHCO3 saturado a 1:1. Foi agitada por 1h. Foi lavada com tiossulfato de sódio saturado:NaHCO3 saturado a 1:1, NaHCOs saturado, salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação utilizando 10-50% de acetato de etila em heptanos em coluna de 12 g de gel de silica proporcionou 75 mg de 161-C.
[001609] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,14 (t, >7,02 Hz, 4 H) 1,43 (s, 3 H) 1,60 (ddd, > 14,65, 6,71,2,44 Hz, 1 H) 1,74 (ddd, >14,35, 12,21,6,41 Hz, 1 H) 2,10 (d, >5,49 Hz, 1 H) 2,26 - 2,47 (m, 3 H) 2,60 (ddd, >14,19, 7,17, 1,83 Hz, 1 H) 3,14 (ddd, >12,21,7,33, 1,83 Hz, 1 H) 3,30 (td, >11,60, 6,71 Hz, 1 H) 3,41 (dq, >14,04, 6,84 Hz, 1 H) 3,51 (dq, >13,43, 7,33 Hz, 1 H) 7,24 - 7,28 (m, 1 H) 7,30 - 7,41 (m, 2 H) 7,43 - 7,54 (m, 2 H)
Preparação do composto 161-D [001610] O composto 161-C (75,00 mg, 252,19 umol) foi dissolvido em formiato de etila (1,87 g, 25,22 mmol, 2,03 mL) e tratado com metóxido de sódio (4,3 M, 234,60 uL). A reação foi deixada a agitar durante a noite
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384/403 à temperatura ambiente. A reação foi extinta por adição de HCI a 1N até pH 3. A reação foi extraída com acetato de etil. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCk, filtradas e concentradas para proporcionar 161-D (80 mg). O material foi transportado em bruto para a próxima etapa. [001611] LCMS (M+H) = 326,1
Preparação do composto 161-E [001612] O composto 161-D (80 mg, 0,245 mmol) em 4 mL de etanol/1 mL de água foi tratado com cloridrato de hidroxilamina (42,71 mg, 614,63 umol) durante a noite. A reação foi concentrada até à secura e particionada entre acetato de etila e solução de bicarbonate de sódio. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCCh e salmoura, seca sobre MgSCk, filtrada e concentrada para dar um sólido branco, 161-E, 75 mg.
[001613] LCMS (M+H) = 323,1
Preparação do composto 161-F [001614] O composto 161-E em 2 mL de metanol anidro foi tratado com metóxido de sódio (4,3 M, 216,40 mL) e deixado a em agitação à temperatura ambiente durante 24 h. A reação foi extinta pela adição de -1,1 HCI a 1N a um pH 3 e concentrada para remover o metanol. A reação foi particionada entre acetato de etila e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para proporcionar 161-F.
[001615] LCMS (M+H) = 323,1
Preparação dos compostos 161-Ent1 e 161-Ent2 [001616] O composto 161-F (80,00 mg, 248,14 umol) foi recolhido em 5 mL de benzeno e tratado com DDQ (61,96 mg, 272,95 umol). A reação foi aquecida a refluxo durante 4 h, depois arrefecida para até à temperatura ambiente e concentrada. A reação foi depositada em gel de silica e cromatografada duas vezes usando 20-60% de acetato de etila em heptanes. A primeira coluna foi em 12 g de gel de silica, a
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385/403 segunda coluna utilizou um cartucho de 4 g de gel de silica. Foram isolados 20 mg de um sólido branco (racêmico), submetidos a SFC quiral.
[001617] O método utilizado para a separação quiral foi: Coluna: CHIRALPAK IA 30x250mm, 5um; Método: 30% de metanol com 0,1% de dietilamina em CO2 (taxa de fluxo: 100 mL/min), ABPR a 120 bar, MBPR a 40 psi para render o primeiro enantiômero eluente 161-Ent1 (8,40 mg, 26,22 umol, 10,57% de rendimento) e o segundo enantiômero eluente 161-Ent2 (7,90 mg, 24,66 umol, 9,94% de rendimento).
Dados para 161-Ent1 [001618] LCMS (M+H) = 321,1 [001619] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,98 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 1,24 (t, J=7,33 Hz, 3 H) 1,48 - 1,52 (m, 3 H) 1,53 - 1,66 (m, 3 H) 2,46 (ddd, J=14,96, 10,99, 7,63 Hz, 1 H) 3,18 - 3,35 (m, 1 H) 3,35 - 3,50 (m, 2 H) 3,60 - 3,80 (m, 1 H) 7,16 - 7,26 (m, 2 H) 7,32 - 7,49 (m, 3 H) 7,63 (s,1 H)
SFC: RT 1.67 min; ee = 100%
Dados para 161-Ent2 [001620] LCMS (M+H) = 321,1 [001621] Ή NMR (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 0,98 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 1,24 (t, J=7,33 Hz, 3 H) 1,48 - 1,52 (m, 3 H) 1,53 - 1,66 (m, 3 H) 2,46 (ddd, J=14,96, 10,99, 7,63 Hz, 1 H) 3,18 - 3,35 (m, 1 H) 3,35 - 3,50 (m, 2 H) 3,60 - 3,80 (m, 1 H) 7,16 - 7,26 (m, 2 H) 7,32 - 7,49 (m, 3 H) 7,63 (s,1 H) [001622] SFC: RT 2.35 min; ee = 100% [001623] O exemplo 146 é intencionalmente deletado.
Exemplo 147: Síntese dos compostos 163-Ent! e 163-Ent2
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Figure BR112019013341A2_D0306
TFA ch2ci2
NH
Figure BR112019013341A2_D0307
163-B
NC
O
Figure BR112019013341A2_D0308
Figure BR112019013341A2_D0309
e 163-Εηί2
163-A
NaOMe, Ν0^χχΙχχ.κ1ι, 1.DDQ NC ____j j N H ____
MeOH OA^KAO 2. SFC Q
163-C 163-Eni
Procedimento para preparação do con [001624] Adicionou-se periodato de sódio (9,73 g, 45,49 mmol) a uma solução de hidrato de óxido de rutênio(IV) (654 mg, 4,33 mmol) em água (82 mL) e formou-se uma solução amarela. Uma solução de 39-B racêmico (6,94 g, 21,66 mmol) em acetato de etila (135 mL) foi então lentamente adicionada e a mistura foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi filtrada, depois a camada orgânica foi então separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo preto foi então purificado por cromatografia em coluna (5-35% de EtOAc/Heptano) para proporcionar 483 mg (6,67% de rendimento) de 163-A, um sólido branco.
[001625] = H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 8,08 (s, 1 H), 3,76 (d, J=12,5 Hz, 1 H), 3,24 (d, J=12,6 Hz, 1 H), 2,66 (d, >9.3 Hz, 2 H), 2,43 (d, >15,2 Hz, 1 H), 2,34 (d, >15,2 Hz, 1 H), 2,06 (t, >9,8 Hz, 1 H), 1,55 (s, 9 H), 1,34 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H) Procedimento para preparação do composto 163-B [001626] Uma solução de 163-A (483 mg, 1,44 mmol) em diclorometano (4,80 mL) e TFA (221 uL, 2,89 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Neste ponto, a análise de LCMS indicou consumo completo do material inicial e a mistura foi então concentrada. O resíduo foi então diluído com DCM e NaHCO3 saturado
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387/403 aquoso e, após separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com DCM (2x). As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O sólido branco (163-B) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001627] LCMS: (M+H: 235,1)
Procedimento para preparação do composto 163-C [001628] A uma solução de 163-B (150 mg, 640 umol) em éter (3,20 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (732 uL, 3,20 mmol, 25% em MeOH) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 1,5 horas, depois diluiu-se com EtOAc depois ela foi lavada com solução de HCI a 5% (2x). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, depois filtradas e concentradas. 163-C foi obtido (104,5 mg) e foi utilizado na etapa seguinte na sequência sem purificação adicional· [001629] NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 6,57 (br s, 1 H), 4,04 (dd, >14,18, 4,89 Hz, 1 H), 3,10 (d, J=11,04 Hz, 1 H), 3,01 (dd, >12,05, 4,52 Hz, 1 H), 2,44 (d, >9,04 Hz, 2 H), 2,31 (dd, >13,18, 4,89 Hz, 1 H), 1,93-1,98 (m, 1 H), 1,39 (s, 3 H), 1,14-1,18 (m, 6 H).
Procedimento para preparação dos compostos 163-Ent1 e 163Ent2 [001630] O composto 163-C (104,5 mg, 446,0 umol) foi dissolvido em toluene (4,46 mL) e adicionou-se DDQ (132 mg, 580 mol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 60 minutos, depois, arrefecida à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (50-100% de EtOAc/Heptano). O resíduo vermelho obtido foi então diluído com bicarbonate de sódio saturado e extraído com DCM (3x). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas para proporcionar o produto como um óleo (18,5 mg, 17,9% de rendimento). Este material foi então purificado por SFC quiral (coluna:
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Chiralcel OD-H 21x250 mm; Método: 20% metanol em CO2 [taxa de fluxo: 80g/min], ABPR a 110 bar) para proporcionar 163~Ent1 (6,0 mg, Rt = 0,9 min) e 163-Ent2 (6,2 mg, Rt = 1,1 min) como sólidos brancos. Dados para 163-Ent1
HPLC: (Pureza: 97,5%)
LCMS: (M+H: 233,1)
SFC: (ee: 99,5%) [001631] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,37 (s, 1 H), 5,71 (s, 1 H), 3,30 (d, J=12,3 Hz, 1 H), 3,13 (dd, J=11,3, 4,5 Hz, 1 H), 2,56 (dd, >18,1, 5,8 Hz, 1 H), 2,42 - 2,51 (m, 1 H), 2,30 (dd, J=13,1, 5,3 Hz, 1 H), 1,42 (d, >0,8 Hz, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H).
Dados para 163~Ent2
HPLC: (Pureza: 97,3%)
LCMS: (M+H: 233,1)
SFC: (ee: 96.9%) [001632] 1HNMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,37 (s, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 3,30 (d, >11,0 Hz, 1 H), 3,13 (dd, >11,3, 4,5 Hz, 1 H), 2,56 (dd, J=17,8, 5,5 Hz, 1 H), 2,42 - 2,50 (m, 1 H), 2,30 (dd, >12,8, 5,5 Hz, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H).
Exemplo 148: Síntese dos Compostos164-Ent1 e 164-Ent2
NaH, Mel, NCk zxL·.,,/ 1.DDQ NO. NC-x^x>^kI^ .>ΪΓ T NH __ γτΝ T N ri?
N ί I ί I JL bAAAo THF-DMF2 / \ H / \ H / \ H/ \ H 1S3“S 164 A Compostos 164-Ent1 e 164-Ent2
Procedimento para preparação do composto 164-Â [001633] O composto 163-B (125 mg, 533 umol) foi dissolvido em THF (5,34 mL) e DMF (1,25 mL) e arrefecido a 0°C, depois foi adicionado hidreto de sódio (44,8 mg, 1,12 mmol, 60% em óleo mineral). Esta solução foi agitada durante 30 minutos e depois foi adicionado iodeto de metila (36,5 uL, 586,88 mmol) e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi então extinta com
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389/403 cloreto de amônio aquoso saturado e diluída com acetato de etila. Após separação das camadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura e água, depois seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar 83 mg de 164-A, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001634] LCMS:(M+H: 249,1)
Procedimento para preparação dos compostos 164-Ent1 e 164Ent2 [001635] O composto 164-A (83 mg, 334 umol) foi dissolvido em tolueno (3,3 mL) e foi adicionado DDQ (99 mg, 434 mol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 60 minutos, depois, arrefecida à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (50-100% de EtOAc/Heptano, coluna de 12g). O resíduo vermelho obtido foi então diluído com bicarbonato de sódio saturado e extraído com DCM (3x). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas para fornecer o produto como um óleo que foi então purificado por SFC quiral (Método preparativo: Coluna: ChromegaChiral CCS 20x250mm, Método: 20% metanol/isopropanol [1:1] em CO2[taxa de fluxo: 80g/min], ABPR a 120 bar; Método analítico: Coluna: Chiralpak AS-H 4,6x1 OOrnm, Método: 10% metanoHsopropanol [1:1 ] em CO2 [taxa de fluxo: 4 mL/min], ABPR a 125 bar) para proporcionar 164-Ent1 (6,2 mg, Rt = 2,84 min) e 164-Ent2 (5,8 mg, Rt = 2,46 min) como sólidos brancos.
Dados para 164-Ent1
HPLC: (Pureza: 93%)
LCMS: (M+H: 247,1)
SFC: (ee: 99,3%) [001636] 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,36 (s, 1 H), 3,34 (d, J=11,5 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,57 (dd, J=18,1, 5,8 Hz, 1 H), 2,42-2,52 (m, 1 H), 2,28 (dd, J=13,1,5,5 Hz, 1 H), 1,38 (s,
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Η), 1,22 (s, 3 Η), 1,13 (s, 3 Η).
Dados para 164~Ent2
HPLC: (Pureza: 91%)
LCMS: (M+H: 247,1)
SFC: (ee: 97,8%) [001637] 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,36 (s, 1 H), 3,35 (d,
J=11,0 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,36-2,60 (m, 2
H), 2,29 (dd, J=14,1,5,8 Hz, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,13 (s, 3
H).
Exemplo 149: Síntese dos compostos 165-Entl e 165»Ent2
Figure BR112019013341A2_D0310
Figure BR112019013341A2_D0311
Figure BR112019013341A2_D0312
Procedimento para a preparação do composto 165-Entl e 165-Ent2 [001638] Uma solução de 163-B (231 mg, 0,691 mmol) em THF (3,45 mL) foi arrefecida a ~78°C sob nitrogênio. A esta solução adicionou-se brometo de metilmagnésio (299 uL, 3,0 M em THF). A mistura foi agitada durante duas horas e depois extinta após a adição de HCI (0,97 mL, 1 M em água). A mistura foi extraída com éter e as camadas orgânicas combinadas foram então secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para se obter 165-A em bruto. Este material foi então utilizado na etapa seguinte na sequência sem purificação adicional.
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391/403 [001639] LCMS: (M-tBu+H: 295,1)
Procedimento para preparação do composto 165-B [001640] Uma solução de 165-A (242 mg, 0,691 mmol) em diclorometano (1,73 mL) e TFA (1,73 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois a mistura foi concentrada. Este resíduo foi então dissolvido em DCE (2,16 mL) e adicionou-se ácido acético (39,5 ul, 0,691 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (205 mg, 0,967 mmol). Agitou-se a mistura durante 1 hora e depois ela foi extinta por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A solução foi extraída com diclorometano (3 x 20 ml) depois as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer 137,6 mg de 165-B em bruto. Este material foi então utilizado na etapa seguinte na sequência sem purificação adicional.
[001641] LCMS: (M+H: 235,2)
Procedimento para preparação do composto 165-C [001642] O composto 165-B (137,6 mg, 587 umol) foi dissolvido em THF (2,49 mL) e água (0,45 mL), depois bicarbonato de sódio (148 mg, 1,76 mmol) e anidrido acético (83 uL, 881 umol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi então diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL). Após separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (10-100% de EtOAc/heptano) para proporcionar 69,6 mg (43% de rendimento) de 165-C como um óleo incolor.
[001643] LCMS: (M+H: 277,1)
Procedimento para preparação do composto 165-D [001644] A uma solução de 165-C (69,6 mg, 252 pmol) em éter (2,52
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392/403 mL) sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio (288 pi, 1,26 mmol, 25% em metanol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois diluída com EtOAc (25 mL) e depois lavada com solução de HCI a 5% (2x15 mL). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com EtOAc (2x25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e depois filtradas e concentradas para fornecer 165-D em bruto. Este material foi utilizado na etapa seguinte na sequência sem mais purificação.
[001645] LCMS: (M+H: 277,2)
Procedimento para a preparação dos compostos 165-Ent1 e 165Ent2 [001646] O composto 165-D (69,6 mg, 252 umol) foi dissolvido em tolueno (2,52 mL) e adicionou-se DDQ (74 mg, 327 umol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 60 minutos, depois, arrefecida à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (50-100% de EtOAc/Heptano). O resíduo vermelho obtido foi então diluído com bicarbonate de sódio saturado (20 mL) e extraído com DCM (3x25 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar o produto como um óleo vermelho (37 mg, 53%, 92% de pureza por HPLC). Este material foi então purificado por SFC quirai (Coluna: Chiralcel AD-H 21x250mm; Método: 20% metanol em CO2 [taxa de fluxo: 80g/min], ABPR a 110 bar) para fornecer 165~Ent1 (12,1 mg, 1,82 min) e 165-Ent2 (10,4 mg, Rt = 2,32 min) como sólidos esbranquiçados.
Dados para 165-Ent1
HPLC: (Pureza: 92%)
LCMS: (M+H: 275,1)
SFC: (ee: 82,32%) [001647] 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,72 (s, 1H), 3,81-3,96 (m,
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2H), 3,13 (d, >14,3 Hz, 1 Η), 2,11-2,15 (m, 3H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,361,47 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H),
Dados para AGC-9012-Ent-2 (BIO-147259S-01)
HPLC: (Pureza: 95%)
LCMS: (M+H: 275,2)
SFC: (ee: 94,70%) [001648] 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,72 (s, 1H), 3,82-3,97 (m, 2H), 3,13 (d, >13,6 Hz, 1H), 2,12-2,15 (m, 3H), 1,80-1,91 (m, 2H), 1,381,47 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Exemplo 150. Ensaio Celular [001649] O ensaio foi realizado por DiscoverX Corporation, 42501 Albrae Street, Suite 100, Fremont, CA 94538. O ensaio de Translocação Nuclear PathHunter® detecta a translocação de uma proteína alvo para, ou a partir, do núcleo. Neste sistema, o ProLinkTM (PK), um pequeno fragmento enzimático, é fundido à proteína de interesse e o EA está localizado no núcleo. A ativação da via de sinalização induz a proteína alvo a transitar para o núcleo, forçando a complementação dos fragmentos de PK e EA ou forçando-os para fora do núcleo, impedindo a complementação dos fragmentos.
[001650] As determinações de ECso foram realizadas em duplicado em 10 concentrações com diluições em série de 3 vezes a uma concentração máxima de 30 μΜ ou uma concentração superior especificada de outra forma.
[001651] Manipulação celular: As linhagens celulares PathHunter Pathway foram expandidas a partir dos estoques dos congeladores de acordo com procedimentos padrão. 5000 células foram semeadas em Reagente de Plaqueamento Celular 0 (contendo 1% de FBS) até um volume total de 20 uL em microplacas de paredes brancas e 384 poços e incubadas durante a noite antes do teste.
[001652] Formato do agonista: Para determinação do Agonista, as
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394/403 células foram incubadas com amostra para induzir resposta. Estoques de amostras foram diluídos em série em DMSO para gerar uma amostra de 100X. A diluição intermediária dos estoques de amostra foi realizada para gerar 5X amostra em tampão de ensaio (Reagente de Plaqueamento Celular 0 contendo 1% de FBS). 5 pL de amostra 5x foram adicionados às células e incubados à temperatura ambiente por 6 horas. A concentração do veículo foi de 1%.
[001653] Detecção do sinal: O sinal do ensaio foi gerado através de uma única adição de 25 pL (100% v/v) do reagente PathHunter Flash Detection, seguido de uma hora de incubação à temperatura ambiente. As microplacas foram lidas após geração de sinal com um instrumento PerkinElmer Envision™ para detecção de sinal quimioluminescente.
[001654] Análise de dados: A atividade do composto foi analisada usando a suíte de análise de dados CBIS (Chemlnnovation, CA). Para os ensaios em modo agonista, a percentagem de atividade foi calculada utilizando a seguinte fórmula: % de atividade = 100% x (RLU média da amostra de teste - RLU média de controle de veículo)/(ligante de controle médio MAX RLU - RLU média de controle de veículo). Para a determinação de EC50, os dados foram normalizados para a resposta máxima e mínima observada na presença do ligante de controle e veículo respectivamente. O éster metílico de CDDO foi utilizado como composto de controle.
[001655] Os compostos aqui descritos foram testados no ensaio de translocação nuclear anterior. Os resultados são fornecidos abaixo, em que o número do composto corresponde aos números apresentados nos exemplos acima, um representa um ECso maior que 10 pM, um “++” representa um ECso menor ou igual a 10 μΜ, um “+++” representa um ECso menor ou igual a 1 pM, um “++++” representa um ECso menor ou igual a 0,1 pM e um “+++++” representa um ECso menor ou igual a 0,01 pM.
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COMPOSTOS EC&o (TRANSLOCAÇÃO DE NRF2)
122-Ent2 e 156 xxxxx (<0,01 μΜ)
28-Ent1, 46-Ent2, 69-Ent2, 70-Ent2, 71-Ent2, 72-Ent1, 73-Entt 77-Ent2, 78-Ent2, 79, 84- Ent2, 85-Ent2, 87-Ent2, 89-Ení2, 90-Ent2, 91- Ent2, 92-Ent2, 93-Ent2, 94-Ent2, 97-Ent1, 100-Ent2,101-Ent2,103-Ent2,107-Ent2,108- Ent2, 109-Ent2, 110-Ent2, 111-Ent2, 113- Ent2, 121-Ent2, 123-Ent2, 124-Ent1, 124- Ent2, 125-Ent2, 126-Ent1, 127-Ent2, 128- Ent2, 129-Ent2, 130-Ent2, 133-Ent2, 134- Ent1, 138-Ent1, 152-Ent2, 153-Ent2, 159- Ent1, e 159-Ent2 xxxx (<0,1 μΜ)
12-Ent1, 14-Ent1, 15-Ent1, 16-Ent1, 16-Ent2, 17-Ent1, 18-Ent1, 19-Ent1, 20-Ent2, 21-Ent1, 23-Ent1, 25-Ent1, 26-Ent1, 27-Ent1, 30-Ent1, 30-Ent2, 31-Ent1, 31-Ent2, 32-Ent1, 33-Entt 34-Ent1, 34-Ent2, 35-Ent1, 36-Ent1, 38-Ent1, 38-Ent2, 39-Ent2, 47-Ent1, 49-Ent1, 53-Ent1, 56-Ent1, 57-Ent1, 57-Ent2, 58-Ent1, 58-Ent2, 59, 60-Ent1, 62, 63, 64, 66, 67, 70-Ent1, 71Ent1, 74-Ent1, 75-Ent1, 76-Ent1, 78-Ent1, 80, 83-Ent1, 86-Ent2, 88-Ení2, 92-Ent1, 93-Ent1, 95-Ent2, 96-Ent2, 97-Ent2, 98-Ent2, 104Ent2, 105-Ent2, 106-Ent2, 108-Ent1, 111- Ent1, 112-Ent2, 114-Ent1, 114-Ent2, 116- Ent1, 116-Ent2, 120-Ení2, 122-Ent1, 125- Ent1, 126-Ent2, 127-Ent1, 128-Entl, 129- Ent1, 131-Ent1, 134-Ent2, 136-Ent2, 137- Ent2, 149, 150-Ent2, 151-Ent2, 154-Ent2, 164-Ent1, 166, 167 e 168-Ent1 xxx (<1 μΜ)
12-Ent2,12-Jent2,13-Ent1,13-Ent2,14-Ent2, 15-Ent2, 17-Ent2, 18-Ent2, 19-Ent2, 20-Ent1, 21-Ent2, 22-Ent2, 22-Ent1, 23-Ent2, 24-Ent1, xx (<10 μΜ)
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25-Ent2, 26-Ent2, 27-Ent2, 28-Ent2, 29-Entt 29-Ent2, 32-Ent2, 33-Ent2, 35-Ent2, 36-Ent2, 39-Ent1, 46-Entl, 48-Ent1, 48-Ent2, 51-Ent1, 52-Ent1, 53-Ent2 54, 55, 56-Ent2, 60-Ent2, 61-Ent1, 61-Ent2, 65-Ent1, 65-Ent2, 69-Ent1, 77-Ent1, 81-Ent1, 82-Ent1, 84-Ent1, 87-Ent1, 88-Ent1, 89-Ent1, 90-Entl, 91-Ent1, 94-Ent1, 95-Ent1, 98-Ent1, 99-Ent2, 103-Ent1, 104- Ent1, 105-Ent1, 106-Ent1, 107-Ent1, 112- Ent1, 117-Ent1, 121-Ent1, 161-Ent2, 163- Ent1, 163-Ent2, 164-Ent2, e 165-Ent2
12-J-Ent1, 24-Ent1, 50-Ent1, 85-Ent1, 86Ent1, 96-Ent1, 120-Ent1, 123-Ent1, 155-Ent1, 155-Ent2, 161-Ent1 e 165-Ent1 x(>10 μΜ)
Exemplo 151. Teste de compostos ativadores de Nrí2 em astrócitos humanos cultivados.
Células [001656] Os astrócitos humanos da ScienCeil (cat # 1820) foram cultivados em meio de astrócitos de acordo com as instruções do fornecedor. As células cultivadas por não mais do que duas passagens foram plaqueadas em placas de 96 poços revestidas com poli-D-Hsina a 40.000 células por poço para experiências de transcrição de gene e 20.000 células por poço para ensaios de glutationa e citoproteção. Expressão de gene [001657] Culturas primárias de astrócitos da medula espinal humana foram tratadas com compostos de teste durante 20 horas. As células foram então lavadas em PBS, lisadas e processadas para RNA utilizando o kit Ambion Taqman™ Cells-to-CT. O cDNA resultante foi armazenado a -20 °C até a análise por reação em cadeia de polimerase em tempo real (RT-PCR). A mistura de cDNA de Cells-to-CT foi diluída 5x antes do carregamento em PCR. Isto produz resultados semelhantes ao uso de 6 ng de cDNA purificado. A RT-PCR foi realizada na
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397/403 plataforma Life Technologies QuantStudio usando a técnica OpenArray, de acordo com o protocolo do fabricante, usando os seguintes primers Taqman:
Alvo Ensaio Taqman
GCLC Hs00155249__m1 ligase de glutamato-cisteína, subunidade catalítica
GCLM Hs00157694__m1 ligase de glutamato-cisteína, subunidade modificadora
OSGIN1 Hs00203539_m1 inibidor do crescimento induzido pelo estresse oxidativo 1
TBP Hs00427620_m1 Proteína de ligação de caixa TATA [Homo sapiens (humano)]
PRDX1 Hs00602020_mH peroxirredoxina 6
SRXN1 Hs00607800...m1 sulfiredoxina 1
TXNRD1 Hs00917067..m1 tiorredoxina redutase 1
ACTB Hs01060665_g1 actina, beta [Homo sapiens (humano)]
HMOX1 Hs01110250__m1 heme oxigenase 1 [Homo sapiens (humano)]
UBC H s01871556..si ubiquitina C [Homo sapiens (humano)]
NQO1 Hs02512143__s1 NAD(P)H desidrogenase, quinona 1
GAPDH Hs02758991...g1 desidrogenase de gliceraldeído-3-fosfato [Homo sapiens (humano)]
[001658] O método comparativo de CT foi usado para calcular o índice de aumento usando o software ThermoFisher Cloud para análise de
PCR. As amostras foram comparadas com o controle do veículo de 0,03% de DMSO.
[001659] Como mostrado nas Figuras 1A a 1D, o Composto 12-Entl induz a transcrição de genes alvo Nrf2, incluindo GCLC, HMOX1, OSGIN1 e NQO1.
Ensaio de glutatlona [001660] A glutatlona intracelular foi medida após uma exposição de 20 horas aos compostos de teste por um processo de duas etapas. Primeiro, as células foram Usadas e a luciferina foi gerada quantitativamente a partir do substrato, catalisada pela glutationa-S
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398/403 transferase na presença do analito glutationa. Em seguida, a luciferina foi testada usando luciferase estabilizada para produzir um sinal luminescente proporcional à concentração de glutationa (Promega GSH-GIo, cat #V6912).
[001661] Como mostrado na Figura 2, o Composto 12-Entl aumenta a glutationa intracelular.
Citoproteçâo [001662] Os astrócitos foram tratados durante 20 horas com os compostos de teste, depois o meio foi removido e substituído por meio de crescimento isento de soro e suplemento, com e sem 25 μΜ de arsenito de sódio. Após 22 horas, as células foram lavadas com PBS, fixadas com paraformaldeído a 4%/sacarose a 4% em PBS, coradas com dicloridrato de 4',6-DiamidinO2fenilindol (DAPI) e contadas por microscopia de fluorescência quantitativa.
[001663] Como se mostra na Figura 3, o Composto 12-Ent1 protege as células da morte celular induzida por estresse oxidativo causado por 25 μΜ de arsenito de sódio.
Exemplo 152. Método para testar compostos ativadores de Nrf2 em camundongos.
Animais [001664] Todos os procedimentos envolvendo animais foram realizados de acordo com os padrões estabelecidos no Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório, conforme adotado pelos National Institutes of Health dos EUA. Todos os protocolos de animais foram aprovados pelo Comitê Institucional de Uso e Cuidados com Animais da Biogen, que é credenciado pela Associação para Avaliação e Acreditação da Laboratory Animal Care International. Camundongos C57BL/6 e Nrf2 -/- do sexo feminino do tipo selvagem com 6-10 semanas de idade (Itoh et al., 1997; mantidos em Jackson Labs, Bar Harbor, ME) foram mantidos num ciclo claro/escuro de 12 horas e
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399/403 tiveram acesso a comida e água ad libitum.
[001665] O composto 12-Entl (25 mg/kg) foi administrado como uma dose oral única num veículo de Solutol HS15/polietilenoglicol/etanol/água (10/10/10/70) para camundongos C57BL/6 (tipo selvagem) e Nrf2 -/-. Cérebro, jejuno, rim e baço foram coletados às 2 ou 6 horas após a dosagem e congelados para análise de RNA dos genes alvo de Nrf2.
Extração de RNA tecidual [001666] Para preparação de RNA, os tecidos congelados foram colocados em 2 mL de blocos de 96 cavidades isentos de RNAse com 1,5 mL de Reagente de Lise QlAzol (QIAgen) e uma esfera de aço inoxidável de 3,2 mm (BioSpec Products, Bartlesville, OK). Os tecidos foram interrompidos por quatro ciclos de 45 segundos em um MiniBeadbeater (Biospec Products). O RNA foi extraído em clorofórmio e a fase aquosa foi misturada com um volume igual de etanol a 70%. O RNA extraído foi aplicado a placas RNeasy 96 e purificado pelo método de centrifugação de acordo com o protocolo do fabricante (RNeasy 96 Universal Tissue Protocol, QIAgen, Hilden, Alemanha).
PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR) [001667] O qRT-PCR foi realizado a partir do mRNA total isolado dos tecidos e transcrito reversamente em cDNA de acordo com os protocolos do fabricante (Life Technologies, Carlsbad, CA). Os conjuntos de primer/sonda de camundongo do gene alvo Taqman 20X (ver tabela abaixo) foram misturados com cDNA e 2X Taqman Universal Master Mix até um volume final de 20 uL. Todas as reações finais continham 100 ng de cDNA, 900 nM de cada primer, e sondas TaqMan® de 250 nM e foram submetidas a ciclos num sistema QuantStudio™ 12K Flex (Life Technologies). Todas as amostras foram medidas em triplicado usando beta actina como um gene normalizador. A análise final foi realizada utilizando o modo de CT comparativo para calcular o
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400/403 índice de aumento e as amostras foram normalizadas em relação ao controle de veículo do tipo selvagem em cada ponto de tempo.
Ensaios Taqman de Primer/Sonda (Life Technologies)
Gene Ensaio Taqman ID
HMOX1 Mm00516005.m1
OSGIN1 Mm00660947_m1
NQO1 Mm01253561_m1
AKR1B8 Mm00484314__m1
ACTB Mm02619580_g1 [001668] Como mostrado nas Figuras 4A a 4D, o Composto 12-Ent1 aumenta a expressão de Akr1b8, Nqo1, Hmoxl e Osglnl no rim a 2 horas e 6 horas após a dosagem e os aumentos são dependentes de Nrf2. Como mostrado nas Figuras 5A a 5D, o Composto 12-Ent1 aumenta a expressão de Akr1b8, Nqo1, Hmoxl e Osginl no Jejuno às 2 horas e 6 horas após a dosagem e os aumentos são dependentes de Nrf2. Como mostrado nas Figuras 6A a 6D, o Composto 12-Ent1 aumenta a expressão de Nqo1, Hmoxl e Osginl no baço às 2 horas e 6 horas após a dosagem e os aumentos são dependentes de Nrf2. Como mostrado nas Figuras 7A a 7D, o Composto 12-Entl aumenta a expressão de Nqo1, Hmoxl e Osginl no cérebro às 2 horas e 6 horas após a dosagem e os aumentos são dependentes de Nrf2.
Referências:
Itoh K, Chiba T, Takahashi S, Ishii T, Igarashi K, Katoh Y, Oyake T, Hayashi N, Satoh K, Katayama I, Yamamoto M, Nabeshima Y.Biochem Biophys Res Common. 1997 Jul 18;236(2):313-22.
Exemplo 153. Método para testar compostos ativadores de Nrf2 em HUDEPS cultivadas
Células [001669] As Células Eritroides Derivadas Umbilicais Humanas (HUDEP; do Riken Institute, Japão) foram cultivadas em meio Stemspan
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401/403
SFEM (Stemcell Technologies, Vancouver, Canada) suplementado com citocinas erítroides e fatores de crescimento. As incubações dos compostos foram realizadas em células HUDEP cultivadas em meios de diferenciação.
Expressão de gene [001670] As células HUDEP diferenciadas foram cultivadas com concentrações crescentes de concentrações de 12~Ent1 ou DIVISO equivalentes durante 72 horas e os níveis de proteína HbF foram medidos utilizando um ELISA comercialmente disponível específico para HbF humana (Bethyl Laboratories, TX) com base no protocolo do fabricante.
[001671] Como mostrado na Figura 8, o Composto 12-Entl induz a proteína HbF em células HUDEP cultivadas, em comparação com as células HUDEP incubadas com DMSO.
Exemplo 154, Método para testar a Indução de genes de γ-globina em Camundongos Townes usando compostos ativadores de Nrf2. Animais [001672] Todos os experimentos em animais obedeceram às orientações do Comitê Institucional de Uso e Cuidado Animal da Biogen e estão descritos nos protocolos aprovados. A cepa de camundongo SCD utilizada nos estudos in vivo é o camundongo Townes SCD [Wu LC, Sun CW, RyanTM, Pawlik KM, Ren J, Townes TM. Correction of sickle cell disease by homologous recombination in embryonic stem cells. Blood. 2006, 108(4):1183-8]. Esses camundongos são geneticamente modificados com deleções dos genes da hemoglobina murina endógena e são introduzidos nos genes da globina alfa, beta e gama, dos quais os genes da globina beta possuem a mutação falciforme. É importante ressaltar que esses camundongos possuem apenas o gene da globina Ay e não possuem o gene Gy. Esses camundongos abrigando as mutações das células falciformes na cadeia
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402/403 das β-globinas da hemoglobina mostram a presença de doença falciforme caracterizada por hemoglobina anormalmente baixa, eritrócitos em forma de foice circulantes, graus variados de dano dos órgãos internos como baço, fígado e rim. Camundongos Townes SS masculinos e femininos com idades entre 8 e 12 semanas foram utilizados para os estudos descritos aqui.
[001673] Estudo de SCD aguda: Quatro estudos de SCD foram realizados com o composto 12-Ent1. Houve três estudos em que uma dose única de 10, 25 e 50 mg/kg do composto foi administrada aos camundongos. No quarto estudo, duas doses de 25 mg/kg foram administradas com 12 horas de intervalo. Para cada estudo, 12 camundongos da mesma faixa etária foram classificados aleatoriamente com base no sexo, peso e data de nascimento em 3 grupos de 4 a cada 3 horas, 6 horas e 24 horas. Utilizou~se um grupo de 4 camundongos como controle que foram administrados apenas com o veículo equivalente. O composto foi administrado em SPEW (Solutol HS~ 15/polietilenoglicol/etanol/água (10/10/10/70)) por gavagem oral. Em cada ponto de tempo correspondente após a dosagem, o grupo de camundongos foi eutanasiado por asfixia numa câmara de CO2. Após a eutanásia, os camundongos foram exsanguinados e o sangue coletado da veia cava foi imediatamente colocado em tubos de EDTA à temperatura ambiente. O sangue total foi centrifugado a 5000 rpm por 10 minutos para isolamento do plasma para análise de PK. Após exsanguinação, o baço foi colhido e congelado em gelo seco para extração e análise de RNA.
Extração de RNA do baço, conversão em cDNA e PCR em tempo real [001674] Os baços congelados foram colocados à temperatura ambiente. Antes da descongelação completa, foi adicionado tampão RLT Plus (Qiagen, Hilden, Alemanha) contendo p-mercaptoetanol e o
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403/403 reagente DX (Qiagen) às amostras de baço para a Use do tecido. As amostras do baço foram então homogeneizadas usando um disruptor de tecido suave MACS (Miltenyi Biotec, Alemanha). Uma alíquota de 50 μΙ do homogenato foi então Usada adicionalmente utilizando um instrumento Tissuelyser LT (Qiagen). O RNA foi extraído dos lisados utilizando o kit RNeasy Plus (Qiagen). O RNA extraído foi então quantificado usando um Nanodrop e 1 pg de RNA total foi convertido em cDNA usando o kit VILO Mastermix de acordo com o protocolo do fabricante.
[001675] Utilizou-se cDNA preparado aa partir de RNA isolado a partir de amostras de tecido para determinar os níveis de expressão genética utilizando de PCR em tempo real baseado em Taqman (Life Technologies, ThermoFisher Scientific). Pares primer-sonda para cada gene de interesse foram adquiridos da Life Technologies. A mistura de reação foi preparada utilizando 50 ng de cDNA, reagente Taqman 2x e pares primer-sonda e a reação foi realizada com base na recomendação do fabricante na máquina de PCR em tempo real ABI 7900 Fast Block (Applied Biosystems, Foster City, CA). Os resultados foram analisados usando o software 7500 versão 2.0.5 e os níveis relativos de transcritos foram medidos com GAPDH como o controle do gene de controle interno endógeno usando o método de quantificação relativa 2'ΔΔΟί. Resultados [001676] Como mostrado nas Figuras 9A-9D e 11, o Composto 12Ent1 induz o gene da y-globina humana no baço, pelo menos no ponto de tempo de 24 horas. Como mostrado nas Figuras 10A-10C e 12, o Composto 12-Ent1 também induz o gene NQO-1 no baço, pelo menos no período de 6 horas.
[001677] Outras modalidades estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (78)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto representado pela Fórmula I:
    Figure BR112019013341A2_C0001
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é -CN, -C(O)Ra, CH3S(O)2- ou C1-8 alquil substituído com um ou mais átomos de flúor;
    Ra é H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -NR130R13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, N(R13)C(O)OR13 ou -N(R13)C(O)N(R13)2, em que o Ci-i2alquil, C2i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R2 é H, halo, -NO2, -CN, -N3, Ci i2alquil, C2-i2alquenil, C2· i2aiquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S) OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, S(O)R13, -S(O)N (R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou -SI(R13)3i em que 0 Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R3a é H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil
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  2. 2/49 com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, S(O)R13, -S(O)N(R13)2 ou -S(O)2N(R13)2j em que o Ci-i2alquil, C2i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; e
    R3b é Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, ~N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, S(O)R13, -S(O)N(R13)2 ou -S(O)2N(R13)2, em que o Ci-i2alquil, C2i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; ou
    R3a e R3b sâo tomados em conjunto e são C2-i2alquileno, C2. i2alquenileno ou C2-i2alquinileno; em que o C2-i2alquileno, C2. i2alquenileno, C2-i2alquinileno e carbociclil com 3 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R4 é H, halo, ~NO2, -CN, -N3, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2. i2alquinii, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S)OR13 ~SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N (R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O) N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou -Si(R13)3, em que 0 Cii2alquil, C2-i2alquenii, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    é uma ligação simples ou uma ligação dupla, em que
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  3. 3/49 quando é uma ligação dupla, então R5 está ausente; e quando ------ é uma ligação simples, então
    R5 é H, halo, -NO2, -CN, -N3, Ci-^alquil, C2-i2alquenil, C2i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S) OR13, SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, SR14, ~N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, N(R13)N(R13)2, ~N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, “S(O)2R13, S(O)R13, -S(O)N (R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou -Sí(R13)3, em que 0 Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; ou rs q R3d juntamente com os carbonos aos quais estão ligados, formam um carbociclil com 3 a 6 membros, em que 0 carbociclil com 3 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais R21;
    R6, em cada ocorrência, é independentemente halo, -NO2, CN, -N3, Ci-i2alquü, C2-i2alquenil, Cz-iaalquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, SC(S)R13, ~C(O)N(R13)2, ~OR11, -SR14, “N(R12)2, ~N(R13)OR13, ~N(R13)S (O)2R13, ~N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2i ~N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C (O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, ~S+(R13)2ou ~Sí(R13)3; ou dois R6 ligados ao mesmo carbono no anel para formar um oxo, =NR14 ou Ci-i2alquilideno, em que 0 Ci-i2alquil, C2i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e Ci-i2alquilideno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    Xé NRb ou O;
    Rb é H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)RC,
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  4. 4/49
    C(O)ORC, -C(O)NRCRC, -S(O)2RC, -S(O)2ORc ou -S(O)2NRcR\ em que o Ci-i2alquii, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2 i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que o Ci-i2aiquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2 i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, Ci-i2acil e -Si(R13)3, em que o Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e Ci-i2acii são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2alquil, Ci-i2alcóxi, C2-i2aiquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros e Si(R13)3, em que o Ci-i2alquil, Ci-i2alcóxi, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2 i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que o Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    Ru, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a
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  5. 5/49
    12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros e Ci-i2acil, em que o Ci-i2alquii, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e Ci-i2acil são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre halo, -OH, -SÇOjzR16, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, Cz-isalquinil, Cii2alcóxi, um carbocidil com 3 a 12 membros e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que o Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, Ci-i2alcóxi, carbocidil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Oalquil e Ci^alcóxi;
    R16, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H ou Ci-i2alqull;
    n é 0 ou um número inteiro de 1 a 8;
    p é 0, 1 ou 2; e q é 1,2 ou 3;
    desde que a soma de p e q não seja 4 ou 5.
    2. Composto representado pela Fórmula I:
    Figure BR112019013341A2_C0002
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é -CN, -C(O)Ra ou Ci-salquil substituído por um ou mais átomos de flúor;
    Ra é H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -OR11, -SRU, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, -N(R13)N(R13)2,
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 411/480
  6. 6/49
    N(R13)C(O)OR13 ou -N(R13)C(O)N(R13)2, em que o Ci-i2alquil, C2i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R2 é H, halo, -NO2, -CN, -Na, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou -Sí(R13)3, em que o Ci-i2alquil, C2 i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R3a é H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2j -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, S(O)R13, -S(O)N(R13)2 ou -S(O)2N(R13)2, em que o Ci-i2alquil, C2. i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; e
    R3b é Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, S(O)R13, -S(O)N(R13)2 ou -S(O)2N(R13)2, em que o Ci-i2alquil, C2izalquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21; ou
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 412/480
  7. 7/49
    R3a e R3b são tomados em conjunto e são C2..i2alquileno, C2i2alquenlleno ou C2-i2alqulnileno;
    R4 é H, halo, -NO2, ~CN, ~N3, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S) OR13 -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, S(O)R13, -S(O)N (R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou -Sí(R13)3, em que 0 Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    “------” é uma ligação simples ou uma ligação dupla, em que quando “------” é uma ligação dupla, então R5 está ausente; e quando é uma ligação simples, então
    R5 é H, halo, -NO2, -CN, -N3, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2. i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, -C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, -SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)2R13, S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, -S+(R13)2 ou -Sí(R13)3, em que 0 Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R6, em cada ocorrência, é independentemente halo, ~NO2, CN, -N3, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(S)R13, C(O)OR13, -C(S)SR13, -C(O)SR13, -C(S)OR13, -SC(O)R13, -OC(S)R13, SC(S)R13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -SR14, -N(R12)2, -N(R13)OR13, -N(R13)S
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 413/480
  8. 8/49 (O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C (O)N(R13)2, -S(O)2R13, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2, -S(O)2N(R13)2, -N+(R13)3, ~S+(R13)2ou -Si(R13)3; ou dois R6 ligados ao mesmo carbono no anel para formar um oxo, =NR14 ou Ci-i2alquilideno, em que o Ci-i2alquil, C2. i2alquenil, C2-i2alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros, heterodclil com 3 a 12 membros e Cii2alquilideno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    Xé NRbou O;
    Rb é H, Ci i2alquil, C2.i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros, um heterodclil com 3 a 12 membros, -C(O)RC, C(O)ORC, -C(O) NRCRC, -S(O)2RC, -S(O)2ORc ou -S(O)2NRcRc, em que o Ci-i2alquil, C2.i2alquenil, C2.i2alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros e heterodclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros e um heterodclil com 3 a 12 membros, em que o Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros e heterodclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros, um heterodclil com 3 a 12 membros, Ci-i2acil e ~Si(R13)3, em que o Ci-i2alquil, C2 i2alquenil, C2-i2alquinil, carbocidil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e Ci-i2acil são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2alquil, Ci-i2alcóxi, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbocidil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros e “Si(R13)3, em que o Ci-i2alquil, Ci-i2alcóxi, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil,
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 414/480
  9. 9/49 carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2aiquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que 0 Ci-i2alquil, C2i2alquenil, Cz-izalquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre H, Ci-i2aiquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros e Ci-i2acil, em que 0 Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2.i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros, heterociclil com 3 a 12 membros e C1-12aciI são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21;
    R21, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre halo, -OH, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, Ci-i2alcóxi, um carbociclil com 3 a 12 membros e um heterociclil com 3 a 12 membros, em que 0 Ci-i2alquíl, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, Ci-i2alcóxi, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH e Ci-4alcóxi;
    n é 0 ou um número inteiro de 1 a 8;
    p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2, desde que a soma de p e q não seja 4.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que Ra é H, Ci-4alquíl (que é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos halo), -SH, -OR11, -N(R12)2, -NR13OR13, -NR13S(O)2R13, -NR13C(O)R13, N(R13)N(R13)2, -N(R13)C(O)OR13 ou -N(R13)C(O)N(R13)2, em que R11 a
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 415/480
  10. 10/49
    R13, em cada ocorrência, são independentemente H ou Ci-ealquil, em que o alquil é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci^alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros; preferencialmente, Ra é H, Ci^alquil (que é opcionalmente substituído por 1 a 4 grupos halo), -OR11 ou -N(R12)2, em que R11 e R12, em cada ocorrência, são independentemente H ou Ci4alquiI opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH ou Ci-4alcóxl; de preferência, Ra é H e Ci-4alquil.
    4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula II:
    Figure BR112019013341A2_C0003
    R3a R3b ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula ll(A):
    Figure BR112019013341A2_C0004
    R3a R3b
    J ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 416/480
  11. 11/49
    Fórmula II(B):
    Figure BR112019013341A2_C0005
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula III:
    Figure BR112019013341A2_C0006
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula lll(A):
    Figure BR112019013341A2_C0007
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    9. Composto, de acordo com a reivindicação 7,
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 417/480
  12. 12/49 caracterizado pelo fato
    Fórmula lll(B):
    de que o composto é representado pela
    Figure BR112019013341A2_C0008
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    10. Composto, de acordo com reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato representado pela fórmula abaixo:
    qualquer uma das de que o composto é
    Figure BR112019013341A2_C0009
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula abaixo:
    Figure BR112019013341A2_C0010
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 418/480
  13. 13/49
    Figure BR112019013341A2_C0011
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que Rb é H, Ci-i2alquil, um aril com 6 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)RC, -C(O)ORC, C(O)NRCRC, -S(O)2RC, -S(O)2ORc ou -S(O)2NRcRc, em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, Ci-salquil, um cicloalquil com 3 a 8 membros, um heterociclil com 3 a 8 membros ou um aril com 6 a 12 membros, em que o alquil, cicloalquil, heterociclil e aril, em cada ocorrência, em Rb ou Rc são opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci.4alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros, em que o heterociclil e heteroaril compreendem, cada um, 1 a 3 heteroátomos, em que os heteroátomos são selecionados dentre o grupo composto por N, S e O.
    13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que Rb é H, Ciealquil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que o Ci-ealquii é opcionalmente substituído por 1 a 3 halo, fenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que Rb é -C(O)RC, S(O)2Rc ou C(O)NRcRc; em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, C1-6 alquil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil,
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 419/480
    14/49 pirazinil ou pirimidil· em que o Ciclopropil· ciclobutil· ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil· imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos C1-4 alquil; e em que o Ci-e alquil é substituído por halo, fenil ou C1-4 alcóxi.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula VI:
    Figure BR112019013341A2_C0012
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula VI(A):
    Figure BR112019013341A2_C0013
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela
    Fórmula VI(B):
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 420/480
    15/49
    Figure BR112019013341A2_C0014
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  18. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula VII:
    Figure BR112019013341A2_C0015
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  19. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula VII(A):
    Figure BR112019013341A2_C0016
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela
    Fórmula VII(B):
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 421/480
    16/49
    Figure BR112019013341A2_C0017
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  21. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é -CN, -CF3 ou -C(O)Ra.
  22. 22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é-CN.
  23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é -CF3.
  24. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(O)Ra.
  25. 25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R2 é H, -OH, halo, Cnzalquil ou Cr i2alcóxi, em que 0 alquil e alcóxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci.4alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros.
  26. 26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou Ci-4alquil.
  27. 27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 422/480
    17/49
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3a é H; e R3b é Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, um aril com 6 a 12 membros, um heteroaril com 5 a 12 membros, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 ou -N(R13)C(O)R13, em que R11 é independentemente H, Ci-i2aiquil, Ci-i2acil, um aril com 6 a 12 membros ou um heteroaril com 5 a 12 membros; e R12 e R13, em cada ocorrência, são independentemente H, Ci-i2alquil, um aril com 6 a 12 membros ou um heteroaril com 5 a 12 membros, em que p alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril e acil, em cada ocorrência, em R11, R12 e R13 são opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, OH, Ci-4alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros.
  29. 29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3b é independentemente Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, -C(O)R13, OR11, -N(R12)2 ou ~N(R13)C(O)R13, em que R11 a R13 são, cada um, independentemente H ou Ci-4alquil.
  30. 30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3a é Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2i2alquinil, um carbociclil com 3 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)2, -OR11, -N(R12)2, N(R13)OR13, -N(R13)S(O)2R13, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)N(R13)2í N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -S(O)R13, -S(O)N(R13)2 ou S(O)2N(R13)2, em que o Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2-i2alquinil, carbociclil com 3 a 12 membros e heterociclil com 3 a 12 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais R21.
  31. 31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3a
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 423/480
    18/49 e R3b são, cada um, independentemente Ci-i2alquil, Ca-iaalquenil, C2-12 alquinil, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2 ou -N(R13)C(O)R13, em que R11 a R13 são, cada um, independentemente H ou Cwalquil.
  32. 32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são, cada um, independentemente Ci-i2alquil.
  33. 33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são, cada um, independentemente Ci-4alquil.
  34. 34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são, cada um, metil.
  35. 35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são tomados em conjunto e são C2-izalquileno, C2-i2alquenileno ou C2-i2alquinileno.
  36. 36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são tomados em conjunto e são C^alquileno.
  37. 37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R4 é H, -OH, halo, Ci-iaalquil, Ci-i2alcóxi ou um aril com 6 a 12 membros, em que 0 alquil, alcoxi e aril são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci-4alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros.
  38. 38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R4 é Ci-ealquil ou fenil.
  39. 39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, ou um sal
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 424/480
    19/49 farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R4 é Ci-4alquil ou fenil.
  40. 40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 10 a 17 e 21 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R5 é H, -OH, halo, Cii2alquil ou Ci-i2alcóxi, em que o alquil e alcóxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci-4alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros.
  41. 41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou Ci-@alquil.
  42. 42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
  43. 43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R6 é -OH, halo, Ci-1 zalquiI ou Ci-i2alcóxi, em que o alquil e alcóxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, ~OH, Ci^alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros.
  44. 44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.
  45. 45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que n é 2; e dois R6 são ligados ao mesmo carbono no anel para formar um oxo, =NR14 ou Ci-i2alquilideno.
  46. 46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 425/480
    20/49 composto é representado pela Fórmula VI 11(A):
    Figure BR112019013341A2_C0018
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Z é O, NR22 ou C(R22)2, em que R22, em cada ocorrência, é independentemente H ou um Ci-4aiquil opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH e Ci-4aicóxi.
  47. 47. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula VIII(B):
    Figure BR112019013341A2_C0019
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Z é O, NR22 ou C(R22)2, em que R22, em cada ocorrência, é independentemente H ou um Ci-4alquil opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH e Ci-4alcóxi.
  48. 48. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula abaixo:
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 426/480
    21/49
    Figure BR112019013341A2_C0020
    Figure BR112019013341A2_C0021
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Z é O, NR22 ou
    C(R22)2, em que R22, em cada ocorrência, é independentemente H ou um Ci-4alquil opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH e Ci.4alcóxi.
  49. 49. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula abaixo:
    Figure BR112019013341A2_C0022
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Z é O, NR22 ou C(R22)2, em que R22, em cada ocorrência, é independentemente H ou um Ci-4aiquil opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH e Ci-4alcóxi.
  50. 50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que Z é O.
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 427/480
    22/49
  51. 51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que n é 0.
  52. 52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2,4 a 6,10,11 e 15 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é-CN, -CF3 ou -C(O)Ra;
    R2 é H, -OH, halo, Cri2alquil ou Ci-izalcóxi, em que o alquil e alcoxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci^alcoxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros;
    R3a é H, Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2.^alquinil, -C(O)R13, OR11, -N(R12)2 ou -N(R13)C(O)R13; e R3b é Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2i2alquinil, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2ou -N(R13)C(O)R13, em que R11 a R13 são, cada um, independentemente H ou Cwalquil; ou R3a e R3b juntamente com o carbono, ao qual estão ambos ligados, formam um anel não aromático com membros Cs-g;
    R4 é H, -OH, halo, Ci-i2alquil· Ci-i2alcóxi ou aril com 6 a 12 membros, em que o alquil, alcoxi e aril são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci-4alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros;
    “------” é uma ligação simples;
    R5 é H, -OH, halo, Ci-i2alquil ou Ci-i2alcóxi, em que o alquil e alcoxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Cigalcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros;
    Rb é H, Ci-i2alquil, um aril com 6 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRCRC, S(O)2Rc, -S(O)2ORc ou -S(O)2NRcRc, em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, Ci-ealquil, um cicloalquil com 3 a 8 membros, um
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 428/480
    23/49 heterociclil com 3 a 8 membros ou um aril com 6 a 12 membros, em que o alquil, cicloalquil, heterociclil e aril, em cada ocorrência, em Rb ou Rc são opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci-4aicóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroarii com 5 a 12 membros, em que o heterociclil compreende 1 a 3 heteroátomos, em que os heteroátomos são selecionados dentre o grupo composto por N, S e O; e n é 0 ou 2, em que, quando n é 2, dois R6 são ligados ao mesmo carbono no anel para formar um oxo, =NR14 ou Ci^alquilideno.
  53. 53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 a 6, 10, 11, 15 a 17 e 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é-CN ou CF3;
    R2 é H ou Ci-4alquil;
    R3a é H ou Ci-6aiquil e R3b é Ci-ealquil; ou R3a e R3b juntamente com o carbono, ao qual estão ambos ligados, formam um anel não aromático com membros C3-e;
    R4 é Ci-6aiquil ou fenil;
    é uma ligação simples;
    R5 é H ou Ci-ealquil;
    Rb é H, Ci-salquil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que o Ci-ealquil é opcionalmente substituído por 1 a 3 halo, fenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil; e n é 0 ou 2, em que, quando n é 2, dois R6são ligados ao mesmo carbono no anel para formar um oxo.
  54. 54. Composto, de acordo com qualquer umas das reivindicações 1, 2, 4 a 6, 10, 11, 15 a 17 e 52 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é -CN ou CF3;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 429/480
    24/49
    R2 é H ou Ci-4alquil;
    R3a é H ou Ci-6aiquii e R3b é Ci-ealquil, ou R3a e R3b juntamente com o carbono, ao qual estão ambos ligados, formam um anel não aromático com membros C3-6;
    R4 é Ci-6alquil;
    ίί^^’’ é uma ligação simples;
    R5 é H ou Ci-ealquil;
    Rb é ~C(O)RC, ~S(O)2Rc ou -C(O)NRCRC, em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, Ci ealquil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que 0 ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Oalquil; e 0 Oalquil é substituído por halo, fenil ou C^alcoxl; e n é 0 ou 2, em que, quando n é 2, dois R6são ligados ao mesmo carbono no anel para formar um oxo.
  55. 55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 a 6, 10, 11 e 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é-CN;
    R2é H;
    R3a é H ou Ciealquil e R3b é Ci-4alquil, ou R3a e R3b juntamente com 0 carbono, ao qual estão ambos ligados, formam um anel não aromático com membros C3-6;
    R4 é Ci-4alquil ou fenil;
    é uma ligação simples;
    R5é H;
    X é NRb, em que Rb é H, Ci-4alquil, fenil, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil, pirimidil,-C(O)RC,
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    25/49
    -C(O)NHRC ou -S(O)2RC, em que o Ci-4alquil, fenil, benzil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil e pirimidil são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos Ci-4alquil ou 1 a 4 halo; e Rc é H, Ciealquíl, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que o ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Ci-4alquil; e o Cvealquil é substituído por fenil ou Ci-4alcóxi;
    n é 0 ou 2, em que, quando n é 2, dois R6são ligados ao mesmo carbono no anel para formar um oxo; e p e q são, cada um, 1.
  56. 56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 7 a 9 e 18 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é-CN, -CF3 ou -C(O)Ra;
    R2 é H, -OH, halo, Ci-i2alquil ou Ci-i2alcóxi, em que o alquil e alcóxi sâo, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci-4alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros;
    R3a é H, Ci i2alquil, Cs-izalquenil, Cz^alquinil, -C(O)R13, OR11, -N(R12)2 ou -N(R13)C(O)R13; e R3b é Ci-i2alquil, C2-i2alquenil, C2. 12alquinil, -C(O)R13, -OR11, -N(R12)2ou -N(R13)C(O)R13, em que R11 a R13 são, cada um, independentemente H ou Cr4alquil; ou R3a e R3b juntamente com o carbono, ao qual estão ambos ligados, formam um anel não aromático com membros C3.g;
    R4 é H, -OH, halo, Ci-i2alquil, Ci-i2alcóxi ou aril com 6 a 12 membros, em que o alquil, alcóxi e aril são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci-4alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 431/480
    26/49 é uma ligação dupla;
    Rb é H, Ci-i2alquii, um aril com 6 a 12 membros, um heterociclil com 3 a 12 membros, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRCRC, S(O)2Rc, -S(O)2ORc ou S(O)2NRcRc, em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, Ci-ealquiL um cicloalquil com 3 a 8 membros, um heterociclil com 3 a 8 membros ou um aril com 6 a 12 membros, em que o alquil, cicloalquil, heterociclil e aril, em cada ocorrência, em Rb ou Rc são opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -OH, Ci-4alcóxi, um aril com 6 a 12 membros e um heteroaril com 5 a 12 membros, em que o heterociclil e heteroaril compreendem, cada um, 1 a 3 heteroátomos, em que os heteroátomos são selecionados dentre o grupo composto por N, S e O; e n é 0.
  57. 57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 7 a 9, 18 a 20 e 56, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é-CN ou -CF3;
    R2 é H ou Ci-4alquil;
    R3a é Ci-ealquil e R3b é Ci-ealquil, ou R3a e R3b juntamente com o carbono, ao qual estão ambos ligados, formam um anel não aromático com membros C3-6;
    R4 é Ci-ealquil;
    é uma ligação dupla;
    Rb é H, Ci-salquil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que 0 alquil é opcionalmente substituído por 1 a 3 halo, fenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil; e n é 0.
  58. 58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 7 a 9, 18 a 20 e 56, ou um sal farmaceuticamente
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 432/480
    27/49 aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é-CN ou -CF3;
    R2 é H ou Ci-4alquil;
    R3a é Ci-ealquil e R3b é Ci-ealquH, ou R3a e R3b juntamente com o carbono, ao qual estão ambos ligados, formam um anel não aromático com membros C3-6;
    R4 é Ci-ealquil;
    é uma ligação dupla;
    Rb é -C(O)RC, -S(O)2Rc ou -C(O)NRcRc; em que Rc, em cada ocorrência, é independentemente H, Ci-ealquil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil, em que 0 ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzíl, oxetanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Oalquil; e 0 Ch-ealquil é substituído por halo, fenil ou Ci-4alcóxi; e n é 0.
  59. 59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 7 a 9 e 56, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que
    R1 é-CN;
    R2é H;
    R3a é Ci-4alquil e R3b é Ci-4alquil, ou R3a e R3b juntamente com 0 carbono, ao qual estão ambos ligados, formam um anel aromático com membro C3-6;
    R4 é Ci-4alquil;
    é uma ligação dupla;
    X é NRb, em que Rb é Ci-4alquil, piridazinil, pirazinil, pirimidil ou -C(O)RC, em que Rc é Ci-ealquil;
    n é 0; e
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 433/480
    28/49 p e q são, cada um, 1.
  60. 60. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    ^aR^R^aShS-metiMO-dioxo-Sa-fen^-CS-piridilmetiiy-S^^S tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    ^aS^S^aR^S-metil-ke-dioxo-Sa-fenn-^-CS-piridilmetíO-S^^a^tetrahidroisoquinollna-7-carbonitrila;
    (43Ρ,5Ρ,83Η)~2~(2”^ΓθχίθίΠ)5ϊ'ηβ1ΙΙ-1^ϊοχο-·83~ΤβηΠ-3,4,43,5” tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,5S,8aS)2(2~hidroxietil)~5~metil~1,6dioxO8afenil-3,4,4a,5~ tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,5R,8aR)-5-metil·1,6“dioxo-8a“fenil·2(2“piridilmetil)3,4,4a,5 tetrahidroisoquinollna-7-carbonitrila;
    (4aR,5S,8aS)“5“metil·1,6“díOxo-8a“fenil“2“(2“piπdilmetil)“3,4,4a,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aR,5R,8aS)2Ciclobutil·5~metil1,6~dioxo-8a~fenil·3,4,4a,5tetrahídroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (438,53,83Η)“2“άοΊοουίΙΙ~5^ΊΘίΙΜ ,ό^ΐοχο-δΒΤβπΙΙ-^ΛΛθ,δ··' tetrahidroisoquinollna-7-carbonitrila;
    (4aR,5R,8aR)5metil2[(1metilpirazol-4-il)metil]1,6-dioxO8afenil3,4,4a,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,5S,8aS)5metil-2-[(1-metilpirazol~4~il)metil]1,6-dioxO8afenil3,4,4a,5tetrahidroisoquinolina-7”Carbonitrila;
    (4aR,5R,8aS)-2-[(3metoxifenil)metil]“5“metil·1,6“dioxO”8a-fenil· 3,4,4a,5-tetrahidroisoqulnolina~7~carbonitrila;
    (4aS,5S,8aR)“2“[(3“metoxifenil)metilp5“metil·1,6-dioxO8a-feníl3,4,4a,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,5S,8aR)2[(3fluorofenil)metil]-5-metil-1,6”dioxo-8a-fenil·3,4,4a,5 tetrahídroisoquinolina-7-carbonitrila;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 434/480
    29/49 (4aR:5R.,8aS)24(3nuorofenH)meW]5metH-1.,6--dioxo-8a--fenn--3:4,4a:5·· tetrahidroisoquinolina-7-carbonitríla;
    (438!53,83Ρ)-2-[(4~ΠΊ©ίοχ!ίθηίΙ)ίηβ1ϋ]~5~ηΊθί!Μ,6~ά!θχθ83~Τβηϋ~
    3,4,4a,5tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
    (4aR,5R;8aS)--24(4-metoxifenH)metH]-5-metH“10-dioxo-Sa-fenH3,4,4a,5tetrah!droisoquinonna-7”Carbonitrila;
    (488,58,888)“2-!8ορΓορϋ-5-ΓηβίίΜ !6--dioxo--8a--fenH”3,4)4a,5·· tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (43Η,5Ρ,83Ρ)2!δορΓορϋ-5-Γηθίϋ”1,6^ίοχο-83ί6ηϋ3,4,43,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (438,58,83Η)~2~(άοΙορΓορίΐΓηβίϋ)-5-ΠΊ81ϋ~1,6ά!θχο~83-ί©ηίΙ3,4,43,5~ tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
    (43ΐ<5Ρ,838)-·2-·(άοΙορΓορΠΓηβ1Η)-·5-·Γη6ίίΜ,6“άΙοχο-83·-ί6ηΗ“3;4)43;5tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (438,58,83Ρ)24(4“ΐΙυθΓθΤθηΠ^6ί!Π“5^β1Π~1,6^ίοχο~8346ηΠ“3,4,43,5 tetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
    (4aR,5R,8aS)2[(4fluorofenΠ)metil]~5~metil·1,6~dioxo-8a~fen!l~3,4,4a,5 tetrahídroisoquinolina-7-carbonítnla;
    (4aS,5S,8aR)-2-(2,2-difluoroetil)5met!l·1l6d!OxO“8a“fenil·3,4i4a,5tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aR,5R,8aS)-2-(2,2-difluoroetn)-5-metn-1,6-dioxO8a”fenn-3,4,4a,5~ tetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrila;
    (4aS,5S,8aR)--24(2-fluorofenil)metHj~5~metH~1 ,δ-ΰΌχο-δο-ίθπίΙ-β^^Β,δ-tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
    (4aR,5R!8aS)-2-[(2fluorofenil)met!l]“5“metil·1!6“dioxO”8afeníl·3,4)4a,5tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aS,8aR)2(2“metoxiet!l)“5,5d!metil1,6-d!Oxo-8a-fenil·4,4a-dih!dro“ 3H4soquinoHna“7“Carbonitnla;
    (4aR,8aR)2(2”metoxietil)5,5-dimetil·1,6-dioxO8a-fen!l·4,4adihidrO 3H-isoquinoHna-7-carbonitrüa;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 435/480
    30/49 (4aS,5Sl8aR)-2-(2”metoxietH)--5--metH-1 ,β-^Ιοχο-δΒ-ΐβηΗ-ΟΛΛΒ,δtetrahidroisoquinolina-7-carbonitríla;
    (43Ρ,5Ρ,838)~2~(2~ΠΊ81οχΐβίΠ)5ίηβ1ϋ~1,6ά!θχο~83ί6η!ΐ-3,4!43,5~ tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,8aS)~2,5;5~trirnetH--1O-dioxo-Sa-fenilA^a-dihidro-SH-isoquínolina7-carbonitrHa;
    (4aR:8aRj-2,5,54rimetH--1,6-dioxO“8a“fenil-4,4a-dih!dro-3Hisoquinonna~7~carbonitrila;
    (43Ρ,83Ρ)5,5,831Γ^β1ίΙ2(2-ΓηΘΐ:ΠρΐΠΓη!0ίη-4-ίΙ)-6-οχο-1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (5aR,9aS)~3~acetH~5a,9,94dme4H-8-oxo-2A5,9a4etraNdrQ~1H~3~ benzazepina-7-carbonitrila;
    cloridrato de (4aR,8aR)-5,5,8a-trimetn-2-(6-metilp!rímidin-4-n)-6-oxo1,3,4,4a-tetrah!dro!soqu!nol!na~7~carbonitrila;
    (5aS,9aR)~2~(2,2-difkJoroetH)6,6,9a4nmetn-7-oxo-3,4,5,5a4etrahidro·· 1H-2-benzazepina-8-carbonitrila;
    (433,83Ρ)~5,5,83~ίππΊθίίΙ-2-(2-ΓηβίΠρΐπηιίάίη~5~!ΐ)~6~οχο~1,3,4,43tetrahídroisoquinolina-7-carbonítnla;
    (4aS,8aR)“5,5,8a“trimetil·6-oxo-2-(2,2i2“trifluoroacetil)“1,3,4i4a“ tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (8aR)-2-etil-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenn-3H-isoquinonna-7-carbonitrna; (8aS)“2“etH“5;5~dimetH~1,6“dioxo-8a4enH“3H~isoqLdrKjlma~7~carbormrHa;
    (43Ρ,833)~2~81ίμ5,5-ά^θίΗ-1,6~αΙοχο-83~Τβη^4,43-άΙΝάΓθ~3Η~ isoquinonna-7-carbonitrHa;
    (4aA8aR)“2“etH-5,5“dirnetH~1,6-dkoxo~8a4enHA4a~dihidro--3H“ isoquinonna~7~carbonitrila;
    (4aR,5S,8aR)“2“acet!l·5-et!l·5,8a-dimetil·6-oxo-1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
    (5R,8aR)-2-acetn-5-benzH-5,8a-dimetn-6-oxo-1,3-d!hidroisoquinonna-7carbonitrHa;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 436/480
    31/49 (5S,8aR)-2-acetH”5”benz.H-'5,8adimetH--6--oxO”1,3dihddroisoquinohna--7·· carbonítrila;
    (5R,8aR)~2~acetH-5-etil~5!8a-d!metH6OxO1,3~d!h!droisoquinoHna7 carbonitdla;
    (5S,8aR)2acetil·5“etíl·5,8a-dimetil·6-oxo-1,3dihidroísoqujnoHna-7carbonitrila;
    (488,5Ρ,83Ρ)-2,5άίΓη6ίίΜ ,6-<ΐ!θχο·-83-4βηίΙ-·3,4,43,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (43Η,58,838)”2,5~ό^β1ίΙ-·1,6···άΐοχο~83···ίβηΠ-··3,4,43,5·· tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (8aR)~2,5,5-tπmetil·1,6-dioxo-8a-fenil~3H~isoquinoHna~7~carbonitrila;
    (8aS)“255,5-tnmetik1,6-dioxo-8a-fenil3HisoquinoHna“7“Carbonitrila;
    (4aS,5R,8aR)-2--etil--5--metH“1,6“dí0X0“8a“fenik3,4,4a,5” tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aR,5S,8aS)“2“etil·5“metil·1i6“dioxo-8a“fenil“3,4,4a,5 tetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrila;
    (4aS,8aR)~2~[(2S)~2~fluoropropanoil]~5,5,8a~trimet!l~6~oxo~1,3,4,4a~ tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,8aR)“24(2R)2~fluoropropanoil]~5,5,8a~trimetil--6--oxo--1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (438,83Ρ)-2-(2,2όίίΙυ0Γ0θίΗ)5,5-όίΠΊβ1Η60Χ083-ΤβηΗ-1,3,4,43” tetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrila;
    (4aR,8aS)~2~(2,2~difluoroetil)-5,5~dimetil·6~oxo~8a-fenil·1,3,4,4a~ tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,8aR)“7“Cíano-5,5,8a”trimetíl·6“OxO“1,3,4,4a-tetrahidroísoqujnoHna2~carboxilato de metila;
    (4aS,8aR)~2~acetH~5,5,8a4rimeiH--6-Oxo4 ^AAartetrahidroisoquinaHna··' 7-carbonitrila;
    (4aR,8aR)7CianO5,5,8a-trimetil6OxO1,3,4,4atetrahidroisoquinolina2-carboxilato de terc-butila;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 437/480
    32/49 (438,83Ρ)-2-3θ81!ΐ-5,5-άΐ/η81ίΙ-6-οχο-8348η!ΐ-1,3,4,43tetrahidroisoquinolina-7-carbonitríla;
    (43Ρ,838)-2-3θθ1Η-5,5-όίπιβίΗ--6--οχο--8348ηΗ-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (43Η,5Ρ,838)-5^8ίΠ-1,6^ίοχθ83-ί8η^3,4,43,518ί/3^Γθ--2Ηisoquinonna-7-carbonitrHa;
    (4aS,5Sl8aR)-5-metn--1,6-dioxo-8a-fenH-3,4,4a,5tet/ahid/o-2HisQquhohna~7~carbQnitrHa;
    (438,83Ρ)-5,5,83-ΐζϊηΊ8ΐϋ-6-οχο-2-ρΐ/3ζΐη-2-Π-1,3,4,43tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,8aR)~2~(2,2~diii1uoroetn)--8a--etn--5,5-dimetH-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinonna~7~carbonitrila;
    (4aR,8aS)“2“(2,2--dgfluoroetH)~8a-etH-5,5--dimetH~6~oxo~1,3,4;4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aS,SaR^Sa-etiLõ,5-0^8^-6^0-2^1/^101/1-241-1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
    (4aR, 8aS)~8a-etH~5,5-d!metH~6~oxo~2~pizimid!n-2-il~1,3,4,4a~ tet/ahíd/oisoquinolina-7-ca/bonítnla;
    (4aS,8aR)-2-acetn-8a-etH-5,5-dimetH-6-oxo-4.,3,414atetrahidroisoquinoHna-7-cazbonitzHa;
    (4aR,838)-2-30810-83-8111--5,5-0://18111-6^0-1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrila;
    (4aR,8aR)-2-(2-metoxietΠ)~5,5,8a4rimetil·6~oxo~1,3,4,4atet/ahid/oisoquinonna-7-ca/bonit/ila;
    (4aR, 8aR)-5,5,8a4nmetH--2--(2-rnet0sulfon0etn)--6--oxo--1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (5aS,9aR)~2~acetil·6,6,9a4r!metΠ-7-oxo-3,4,5i5a4et/ahidzo-1H-2- benzazepina-8-carbonítrila;
    (5aS,9aR)-6,6,9a-t/imetn--3,7-dioxo-2,4,5,5a4etrahidro-1H-2benzazepina-8-ca/bonít/ila;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 438/480
    33/49 (5aR,9aS)-5a,9,9-trimetil-4,8-dioxo-2,3,5,9a-tetrahidrO“1H“3“ benzazepina-7-carbonitnla;
    (538!988)~1,6!6,934θίΓ3ηΊθ1ίΙ~2!7-ά!θχο~3!4,5!53-1©ίΓ8ή!άΓθ1 benzazepina-8-carbonitrila;
    (5aS,9aS)-6,6,9a-trímetíl-2,7-dioxo-3, 4,5,5a-tetrahídro-1 H-1 benzazepina-8-carboniíriia;
    (3R,4aS,8aR)-2-acetil“3,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (3S,4aR,8aS)”2”acetn-3,5,5,8a-tetrametH”6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aR,8aS)~2,5,5,8a-tetrametil~3,6-dioxo~4,4a-dihidro~1H-isoqu!nolina-7carbonitrila;
    ^aS.SaR^S^Sa-tetrarnetn-S^-dioxo^^a-dihidro-IH-isoquinoHna-?carbonitrila;
    (4aR,8aS)5,5,8a4rimetH3,6~dioxo~1,2,4,4a4etrahidroLsoqdnoHπa7 carboniΐrHa ^aS^aRhS^Sa-trimetikS^-dioxo-l^^^a-tetrahidroisoquinonna-?carbonitrHa;
    (4aR,7aR,8aR)“3“et!l“7a-metíl·4,7“d!Oxo-4a“fenil-2,8-dihidrO“1H“ C!dopropa[e]!Soquinolina-6-carbon!trna;
    (4aS,7aS:8aS)~3~etH-7a~metH-47~dOxo-4a~fenn~2:8-dihidro~1H~ ddopropa[e]ísoquinoHna-6-carbonitrila;
    (4aR,8aR)-2-etil·5,5~d!metil~8a-fen!l·7-(tπfluorometΠ)~4,4a-dih!dro~3Hisoquinolina-1,6-diona:
    (4aS)8aS)2etil·5,5”dímetil·8a“feníl·7(tπfluorometil)-4,4adihidro-3H“ isoquinolina~1,6-diona;
    (438,83Ρ)-2-3θβ1ίΡ5,5,834Γ!ηΊβί^7-(1πΐΙυθΓθΠΊΘίΠ)-·1,3,4,43tetrahídroisoquinolin-6-ona;
    (4aR,8aS)-2-acetil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolina7-carboxamida;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 439/480
    34/49 (4aS,8aR)“2“acet!l·5i5,8a-trimetΠ6OxO1,3l4!4a-tetrah!dro!Soquinolina“ 7-carboxamída;
    (8aR)-8a-(4-fluorofenH)-2,5!54rimetH~1i6~dioxo--3H--isoquinolina--7·carbonitrHa;
    (8aS)-8a-(4-fluorofenH)-2,5,5-trimetH1!6”dioxo-3H-isoquinolina-7carbonitrila;
    (8aR)-8a(4-dorofenin2:5>4nmetHA6<iioxo-3H4soquinoHna“7·· carbonitrHa;
    (8aR)”8a~(4”ClorofenΠ)~2,5!5”trimetil·1,6-dioxO”3H”isoquinoΠna-7” carbonitrHa;
    (8aS)8a(3fluorofenil)2,5,5~trimet!l~1 ^-dioxo-SH-isoquinolina-?-carbonitrHa;
    (83Ρ)-83“(34ΙυοΓθί6ΓΗΙ)-2,5;54πΓηβίίΜ’e-dioxo-SHdsoquinalina-?carbonitrHa;
    (8aR)“8a-(4“metoxifenH)“2,5i5“trimetH-1l6-dioxO“3H“isoquinolina“7“ carbonitrHa;
    (8aR)~8a~(4~metoxifenH)~2i5,5-trimetil-1,6~dioxO3H-isoquinolina7 carbonitrHa;
    (8aR)-8a“benzil“2,5,5-trimetH-1,6“dioxo-3H-isoquinoHna-7-carbonitrila;
    (8aS)8abenzH-2,5,5~trimetil~1,6-dioxo~3H~isoquinolina~7~carbonitrHa; (4aS!8aS)2acetH5,5!8atrimetH”7”metHsulfonH1,3,4,4atetrahídroisoquinoiin-6-ona;
    (8aS)5,5-dimetH-2-(1-metHpirazol~3~H)-1,6~dioxO8a~fenil~3H~ isoquinoiina-7-carbonitrHa;
    (8aR)5,5dimetH2(1-metílpirazol”3”H)“1,6-dioxO“8afenil-3H” isoquinolina~7~carbonitrHa;
    (838)-5,5--01016111--2--(1 -metilpirazoi-4-il)-1,6“dioxO“8a-fenil“3H isoquínolina-7-carbonitrila;
    (8aR)5,5-dimetil-2-(1-metilpirazol4il)-1,6-dioxO8a”fenil-3H isoquinoiina-7-carbonitrHa;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 440/480
    35/49 (8aS)“5!5dimetil·2(2met!lpirazol·3“il)1,6-dioxO8a-feníl·3H“ isoquinolina-7-carbonitrila;
    (8aR)-5,5~dirnetH~2~(2-metilpiraz:ol~3~n)-1,6~dsoxo~-8a~fenH~3H~ isoquinolina-7-carbonitrila;
    (838)-5,5“ά!ΠΊθίΐΙ“2“(1-metilimidazol^-íO-l ^-dioxo-Sa-fenil-SH” isoquinolina-7-carbonltrila;
    (8aR)-S,5--dimetil--2--( 1 -metilimãdazol·-2Hl)--1,6·-dioxo--8a-fenil·3H- isoquínoHna~7~carbonitrHa;
    (8aS)5,5dimetil2(6metilpirimidin-4-il)1,6dioxo~8a-fenil3Hisoquinolina-7-carbonitrila;
    (88Ρ)~5!5-ό>θΐ^2-(6~ηΊ64ΗρίπηϊάΙη-4-ΙΙ)~1 ;6-dioxo~8a4enH-3Hisoquinolina-7-carbonltrila;
    (8aS)5!5~dímetil·2~(2metilpirimídin-4-Π)“1,6~díoxO8a-fenil·3Hisoquinolina~7~carbonitrila;
    (83Ρ)5,5^™ίΗ-2-(2^βίΠρ!πηίάίη-4-Π)“1,6^ίοχθ83~ίΘη!ΐ-·3Η·isoquinolina-7-carbonitrila;
    (8aS)5!5-dimetil-1,6~dioxo~8a~fenil~2~piridazin~4~il-3Hisoquinolina-7carbonitrila;
    (8aR)-5l5“dimetH“1!6~dioxO8a~fen!l·2-pirídazin~4~il·3H-!Soquinolina--7“ carbonitrHa;
    (8aS)5,5dimetil1:6-dioxo-8a-fenH-2-pinmidm~5~H~3H~isQquinoHna~7~ carbonitrila;
    (88R)~5,5-dimetH-1,6-άΌχο-83-ίβηΗ~2~ρίππϊάίη-5-^3Η~ϊ5ορυίποΗη3-7carbonitrHa;
    (8aS)5!5~dímetil·1!6“dioxo-8a“feníl·2“piridazin“3~íl·3H-íSoquinoHna~7~ carbonitrila;
    (δδΡί-δ,δ-όίΓΠΘίϋ-Ι I6--dioxo--8a--fenil2piridazin--3--H”3H-isoquinolina-7 carbonitrila;
    (8aS)5,5dimetil1,6-dioxO8a-fenil2pirazin2il3Hisoquinolina7 carbonitrila;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 441/480
    36/49 (8aR)-'5,5-dimetH-1:6-dioxo-8a-fenH-2-pirazJn-2-H-3H-isoquinoHna-7carbonitrila;
    (8aS)~5!5~dimetil·1,6~dioxo~8a~fenil·2-pirirnidin-4-il·3H~isoquinolina~7~ carbonitrila;
    (8aR)5,5~dimetil·1,6“dioxo~8a“fenΠ2pirímidin“4“il·3HisoquinoHna~7~ carbonitrila;
    (8aS)“5!5-dimetil·1,6“dioxo-8a“fenil·2“(2-piridil)-3H-isoquinolina-7carbonitrila;
    (8aR)”5,5dimetil1,6dioxO8afenil-2-(2-piridil)3Hisoquinolina-7carbonitriia;
    (SaSí-S.S-dimetil-l ,6~άΌχο~83~ίθηΗ~2~(3~ρίπαΗ)--3Η--ΐ3ορυΙηοΝη3~7~ carbonitrila;
    (8aR)-5,5--dimetil--1 ;6-dioxO“8a-fenii-2-(3--piridil)--3H“isoquinolina“7carbonitrila;
    (SaSi-S^S-dimetil-l :6”dioxO8a”fenil-2-(4--piridil)--3Hisoquinolina--7·· carbonitrila;
    (8aR)-5,5-dimetil-1,6-dioxo-8a-fenil~2~(4piridil)3H-isoquinolina7 carbonitrila;
    (8aS)“5!5-dimetil·1,6“dioxo-8a“fenil·2“pirimidin-2-il3Hisoquinoiina-7carbonitrila;
    (8aR)”5,5dimetil1,6dioxO8afenil-2-pirimidin-2-il-3Hisoquinolina7 carbonitrila;
    (433,53,83Ρ)~2~(4ηΊβ1οχίΤβηίΙ)-5-ΠΊ8ΐίΙ~1!6ά!θχο~83-ί©ηίΙ3,4,48,5~ tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    HaitSR^aS^-M-metoxifenilj-S-metH-l .e-dioxo-Sa-fenikS/^a’Stetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,5S,8aR)2(4“fiuorofenil)“5“metil1,6-dioxo-8a-fenil“3,4,4a,5 tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (43Ρ,5Η,833)-2-(4-ίΙυθΓθίβηϋ)-5-ηΐΒίϋ1,6-άΙοχθ83-ίΘη!ΐ3,4,43,5tetrahidroisoquinolina“7“Carbonitriia;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 442/480
    37/49 ^aS.SS.SaRy-S-metH-l ,6-^ίοχο--83-ΐ©ηΝ~2~ρίπΓΓ^ίη--4--Π·-3,4,43,5-tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (43Ρχ,5Ρ,838)~5~ηΊθ1ϋ~1,6-όίοχο-83-ΤβηΗ2ρΙπΓηϊόΙη-4-ίΙ~3)4!43)5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,5R,8aR)-5-metil-1,6-dioxo-2,8a-difenii-3,4,4a, 5tetrahidroisoquinoiina-7-carbonitrila;
    (4aR,5S,8aS)-5-met!l·1,6dioxO“2,8a-difen!l·3,4,4a,5“ tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (43Ρ,5Η888)~2~βίΗ~5,83~%ΓΠΒ1Π~·1,6-dioxO3,4,4a,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,5S,8aR)~2~etil~5,8adimetil1,6~dioxo-3,4,4a,5~ tetrahidroisoquinoiina-7-carbonitrila;
    (4aR,5R,8aS)-2)5,8atrimetil·1,6-dioxO“3,4)4a,5-tetrahidroísoquinoHna7~carbonitrHa;
    (4aS,5S,8aR)2,5,8a“trimetH“1,6dioxO“3,4,4a,5--tetrahidroisoquinoHna7-carbonitrila;
    (4aR,8aR)-2-!Sopropil·5,5,8a~trimet!l~1,6~dioxo~4,4ad!hidro~3H~ isoquínolina-7-carbonitrila;
    (488,888)2ίδορΓορ!Η5,5,83~1Γ^θ1Π~1,6ά!θχο~4,43^ΐΜΓθ-·3Ηisoquinonna~7~carbonitrila;
    ^aS^aS^S^Sa-tetrametiM^-dioxo^^a-dihidro-SH-isoquinoHna·-? carbonitrila;
    (4aR,8aR)-2,5,5,8a~tetrametil~1,6~dioxo~4,4a-d!hidro~3H~!Soqu!noHna~7~ carbonitrila;
    (8aR)-2-etil·5,5,8a-trímetil·1,6“dioxo-3H-ísoquinolina-7-carbonltrila; (8aS)2etll~5,5,8a~trimetil~1,6-dioxo~3Hisoquinolina~7~carbonitrila;
    (8aR)2Ciclobutil·5,5dimetil·1,6“dioxO8a-fenil·3H“isoquinolina7 carbonitrila;
    (8aS)2-ciclobutil5,5-dimetil-1,6dioxo-8afenil-3Hisoquinolina-7carbonitrila;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 443/480
    38/49 (8aR)-5,5--dimetH--1:6-dioxo--8a-fenH-2-(3-pirídHmetH)-3H--ísoquínonna--7-carbonítrila;
    (SaSI-S^-dimetiM ,6~díOxo-8a~fenil-2-(3-píridHmetíl)3H--isoquínohn8~7~ carbonitdla;
    (8aR)2Ciclopropíl·5,5dimetil·1)6-dloxo-8a-fenil·3H“lsoquinolína“7“ carbonítrila;
    (8aS)“2“Ciclopropil·5i5“dimetil·1,6-dioxO“8a-fenil·3H-isoquinolina-7“ carbonítrila;
    (8aR)”2”isopropil5,5dimetil·1,6dioxO”8afenil·3H-isoquinoHna7 carbonítrila;
    (8aS)~-2HSopropil~-5,5~dimetH--''L6~-díOxo--8a-fenil~3H~íSoqu8nolina~7~ carbonítrila;
    (8aR)-2-ciclopentil-5,5dimetil1,6-dioxO8a”feníl-3H“isoquínolina-7“ carbonítrila;
    (8aS)-2-ciclopentil-5,5“dimetil“1!6-dioxO“8afen!l-3Hisoquinol!na“7“ carbonítrila;
    (SaR^Z-íSobutíl-S^-dimetíl-te-dioxo-Sa-fenil-SH-isoquinolina-? carbonítrila;
    (8ά8)2~ί8θόυίίΙ>5^^βίίΜ K'díaxa~8a4enH“3H--ísoquinoNna--7·· carbonítrila;
    (83Ρ)~2~όΒηζίΙ~5,5-ό^βίίΜ’e-dioxo-Sa-fenihSH-isoquinoHna-?carbonitrila;
    (88S)-2-bemzH~5,5-dímetil~10-dioxo-Sartenil-SH-isoquinoHna-?carbonitrila;
    (83Η)-2-(2”Γηοίοχίβ1ΙΙ)5,5-άΙηΊθίίΙ“1,6άίθχο-83ΐβηίΙ3Η-ί3ορυίηοΙίη3”7” carbonítrila;
    (8aS)-2-(2metox!etil)“5!5-dimet!l1l6“díOxO8a“fenil“3H“íSoquinolina7 carbonítrila;
    (8aR)~2~(ciclopropilmetil)~5,5-dimetíl·1,6-dioxO”8a-fenil·3Hisoquinolina~ 7-carbonitrila;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 444/480
    39/49 (8aS)-2-(ddopropilmetil)-5,5-dimetil-1 ,6-dioxo-8a-fenik3H-!Soquinolina7-carbonitrHa;
    (4aR,5R,8aS)-2~benzik5,8a-d!metik1,6~dioxo~3,4,4a,5~ tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aS,5S,8aR)“2“benzH“5,8a-dimetN--1,6-dioxo-3,4,4a,5tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
    (8aR)-2,5,5,8a-tetrametik1,6-dioxo-3H-!SoquinoHna-7-carbonitrila;
    (8aS)-2,5,5,8a-tetrametn-1,6-d!Oxo-3H-!SoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aR,5R,8aS)-5-metn-2-[(2-metik4-piridH)metn]-1,6-dioxo-8a-fenik 3,4,4a,5-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
    (433,53,83Ρ)~5^θί!Ρ24(2^6ίΠ-4-ρ^!ΐ)ίτιβίΠ]~1,6^!θχο~83-ί6ηΠ3,4,4a,5-tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrHa;
    (4aR,5R,8aS)-5-metik2-[(5-metiHsoxazok3-n)metil}-1,6-dioxo-8a-fenik 3,4,4a,5-tetrah!dro!Soqu!noHna~7~carbonitrila;
    (4aS,5S,8aR)-5-metik24(5-metiHsoxazok3-il)metil]-1,6-dioxo-8a-fenil3,4,4a,5-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
    (4aR,5R,8aS)-5-metil-1,6~dioxo~8a~fen!k2-(4~pindilmetil)-3,4,4a,5tetrahídroisoquinoHna-7-carbonítnla;
    (4aS,5S,8aR)5metik1,6dioxO“8afenik2-(4pindilmetH)-3i4,4ai5“ tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
    (5aS,9aR)-5a,9,9-trimetik4,8-dioxo-2,3,4,5,5a,8,9,9a-octahidro-1Hbenzo[d]azepina-7-carbonitnla;
    (5aR,9aS)-6,6,9a~trimetik3,7~dioxo-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahidro-1Hbenzo[c]azepina-8-carbonitrHa;
    (5aR,9aS)-2-acetik6,6,9a-tnmetik7-oxo-2,3,4,5,5a,6,7,9a-octahidro-1Hbenzo[c]azepina-8-carbonitrila;
    (4aS,8aR)2(2“fluoroetil)“5,5,8a“trimetil-6-oxo-1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
    doridrato de (8aR)-2,5,5,8a-tetrametik6-oxo-1,3-dihidroisoquinoHna-7carbonitrHa;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 445/480
    40/49 cloridrato de (8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1 ,3-dihidroisoquinolina-7carbonitrila;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimeti82~(oxetan-3-il)-6-oxo~1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil-2-(oxetan-3-il)-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    cloridrato de (8aR)-5,5,8a-trimeti86-oxo-2-pirimidin-2-i81,3dihidroisoquinolina-7~carbonitrila;
    cloridrato de (838)-5,5,83-1ΓΪΠΊβΐϋ-6-οχο-2-ρϊπηΊϊόίη-2-ΐΙ-1,3dihidroisoquinolina-7-carboniírila;
    (43Ρ,5Ρ,833)-2-όβηζΠ-5-ΓηβίίΙ~1,6-άίοχο~83~ίθηΠ-3,4,43,5tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,5S,8aR82-benzi85-mefiM O-dkjxo-Ss-fenH-SA/ia.StetrahidroisoquinoHna-y-carbonitrHa;
    (8aR)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3dihidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (838)-2-(2,2-ά!ΓηβίΠρΓορ3ηοΠ)-5,5,83-1ππΊ81ίΙ~6~οχο~1,3dihidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
    (4aS,8aR)-2-formil-5,5,8a-trimeti 86-0X0-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolina7~carbonitrila;
    (4aR,8aS)-2-formil-5,5,8a-trimetil-6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinolina7-carbonitrila;
    (4aS,8aR)-2~(2!2~difluoroetil)-5,5,8a-trimet!l-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aR,8aS)-2-(2,2-difluoroetil)”5,5,8a”trimetil-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aS,8aR)-7-ciano-N,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-2-carboxamida;
    (4aR,8aS)-7-ciano-N,5,5,8a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-2-carboxamida;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 446/480
    41/49 (4aS,8aR)--5,5,8a--tnmetH--6-oxo--2-(2,2!2--tnfluoroetH)--1,3,4,4atetrahidroisoquínolina-7-carbonitríla;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil~6~oxo~2~(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,4a~ tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aS,8aR)~5,5,8a4rbiiefH“6“GXG“2“pirimidin~2~H--1,3,4,4a~ tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil·6-oxo-2-pirimid!n-2-il·1i3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aS,8aR)-2-(2,2-dimetnpropanon)-5,5,8a-trimetn-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aR,8aS)~2~(2,2~dimetilpropano!l)~5,5,8a~trimetil·6~oxo~1,3,4,4a~ tetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
    (4aS,8aR)“5,5,8a“tnmetH~2~(2~metHproparKjN)-6-oxo-1 .SA^atetrahidroisoquinoHna-y-carbonitrHa;
    (43Η,838)-5,5,83-ΐΓ^θΐΐΗ2“(2^81ΠρΓορ8ηοΠ)--6--οχο--1!3,4,43tetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
    ^aS^aRhS^Sa-trimetike-oxo-Z-propanon-hS^^atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítnla;
    (4aR,8aS)-5,5,8a-trimetil·6-oxo-2-propanoil·1,3i4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aS,5S,8aR)-2-acetH-5,8a-dimetn-6-oxo-3,4,4a,5-tetrahidro-1Hisoquínolina-7-carbonitrila;
    ^aR.SR^aSj-Z-acetH-S.Sa-dimetH-e-GXG-S^^a^Srtetrahidro-IHisoquinonna-7-carbonitrHa;
    (8aR)2acetil·5,5,8a-trímetíl·6-oxo-1,3dihídroisoqu!noHna-7carbonstrHa;
    (8aS)-2-acetil·5,5,8a-trímetil·6OxO1,3-dihidroíSoqu!nolina-7 carbonitrila;
    (4aR,8aS)-5,5, -metilpirazol^-carboniQ-e-oxo-l, 3,4,4atetrahídroisoquinolina-7-carbonítrna;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 447/480
    42/49 (438,83Ρ)··5,5,83··1Γ^Θ1Η-2-(1-ΓΠΘίϋρΐΓ3ζοί··4··€3Γόοηϋ)-6-οχο-1.,3,4,43·· tetrahidroisoquinolina-7-carbonitríla;
    (4aR,8aS)5,5,8a-trimetil~6~oxo~2~(p!rim!d!na-5-carbonil)-1,3,4,4atetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (438,83Ρ)-5)5,83-ίπΓηθίΐΙ“6“θχθ“2“(ρίπΓηίάίη3-5-θ3^οηίΙ)1,3,4,4atetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
    (4aR,8aS)“5,5,8a“trimetil·6-oxo-2-(p!ridina“3“CarbonΠ)-1,3,4,4a“ tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
    (438,83Ρ)-5,5,83-ΐΓ^ΘΐΐΡ6-οχο-2-(ρί^ίη3-3-θ3ή3οηΠ)-1,3,4,43tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aR,8aS)~2~(2~metoxiacetil)-5,5,8a-trimetil~6~oxo~1,3,4,4atetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
    (438)83Ρ)“2“(2-ηΊθί0Χ!30β1ίΙ)5,5,83ίΠΓηβίΐΙ“6“0Χ0“1,3)4,43tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
    (43Ρ.,838)-5,5)83-ΐΓίΠΐβΗ··2-(οχΘί3Πθ3θ3ΓΡοηϋ)-6-οχο-1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrila;
    (438,83Ρ)~5,5,83~ίππΊθίίΙ-2-(οχ6ί3ηο-3-θ3Φοη!ΐ)~6~οχο~1,3,4,4a~ tetrahídroisoquinolina-7-carbonítrna;
    (4aR,8aS)“2-(cídopropanocarbonil)-5,5,8a“trimet!l·6-oxo-1,3,4,4a“ tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrila;
    (4aS,8aR)-2-(ciclopropanocarbonn)-5,5,8a-trimetH-6-oxo-1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrila;
    (ΑΒδ,δθΡ^^^ηοίμδ,δ^-ίπηθί^β-οχο-Ι O^^atetrahidroisoquinonna-y-carbonitrHa;
    (4aR,8aS)“2“butanGH~5,5,8a-tnmetH”6”0X0”1 .S^^atetrahidroisoquinoHna-y-carbonitrHa;
    (4aS,8aR)-2-(ciclohexanecarbonil)“5,5,8a“trimetn-6-oxo-1,3,4,4atetrahídroisoquinoHna-7-carbonítrHa;
    (4aR,8aS)-2-(cidohexanecarbonH)-5,5,8a-trimetn-6-oxo-1,3,4,4atetrahídroisoquinolina-7-carbonítrna;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 448/480
    A3IA2 (4aS, 8aR)--2--benzH--5)518a--trimetH-'6-Oxo-'1., 3,4,4a·· tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila;
    (4aR,8aS)-2-benzik5,5,8a-trimetH~6~oxo~1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aS,8aR)-2-(benzenosulfonn)”5,5,8a”trimetik6OXO1,3,4,4atetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
    (4aR, 8aS)--2--(benzenosuifonH)--5,5,8a--trirnetH--6--oxo--1,3,4,4a·· tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetik2-metHsulfonH-6-oxo-1,3,4,4atetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aR,8aS)-5,5,8a~trimetik2-metHsulfonik6~oxo~1,3,4,4atetrahidroisoquinonna-7-carbonitrila;
    (4aS,8aR)-2-benzoik5,5,8a-trimetik6-oxo-1,3,4,4a--tetrahidroisoquinO lina-7-carbonitrila;
    (4aR,8aS)2benzoik5,5,8a-tnmetik6“OxO“1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aS,8aR)~2,5,5,8a-tetrametn~6~oxo~1,3,4,4a-tetrah!dro!SoquinoHna-7carbonitrHa;
    (4aR,8aS)“2,5,5,8a“tetrametH“6“OxO“1,3,4,4a--tetrahidroisoquinoHna-7carbonitrHa;
    doridrato de (4aS,8aR)-5,5,8a-trimetik6-oxo-2,3,4,4a-tetrahidro-1 HisoquínoHna-7-carbonitrHa;
    doridrato de (4aR,8aS)~5,5,8a~tr!metik6-oxo-2,3,4,4a~tetrahidro~1 H~ isoquinoHna-7-carbonitrHa;
    (4aR,8aS)-2-acetik5,5,8a-trimetik6-oxo-1,3,4,4a-tetrahidroisoquinoHna 7~carbonitrHa;
    (4aS,8aR)-2-acetik5,5,8a“tr!metn-6-oxo-1,3,4,4a--tetrahidroisoquinoHna7-carbonitrHa;
    (8aS)5,5,8a-trimetH-6-oxo-1,3-dihidroisocromeno-7-carbonitrHa e (8aS)-5,5,8a-trimetik6“OxO“1,3,4,4a-tetrahidroisocromeno-7-carbonitrHa.
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 449/480
    44/49 e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
  61. 61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula XI:
    Figure BR112019013341A2_C0023
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  62. 62. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que:
    Rb é H, Ci-6alquil, cicloalquil com 3 a 6 membros, -C(O)RC, fenil ou um heteroaril monocíclico, em que o alquil e cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais halo, hidroxil, Ci-4aicóxi, cicloalquil com 3 a 6 membros, fenil ou heteroaril monocíclico; e em que o cicloalquil, fenil e heteroaril monocíclico, em cada ocorrência, são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halo, Ci-4alquii e Ci-4alc0xi.
  63. 63. Composto, de acordo com a reivindicação 61 ou 62, caracterizado pelo fato de que:
    R1 é -CN ou -CF3;
    R2 é H ou Ci-4alquil;
    R3a é H ou Ci-4alquil;
    R3b é Ci-4alquil;
    R5 é H, ou R5 e R3b juntamente com os carbonos, aos quais cada um deles está ligado, para formar um cicloalquil com 3 a 6 membros;
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 450/480
    45/49
    Rb é H, Ci-4a!quil, cicloalquil com 3 a 6 membros, -C(O)RG, fenil, ou um heteroaril monocíclico, em que o cicloalquil, fenil e heteroaril monocíclico são cada um opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalcóxi, Ci-4alquil ou Ci4haloalquil; em que o alquil é opcionalmente substituído por 1 a 3 halo, hidroxil, Ci-4alcóxi, cicloalquil com 3 a 6 membros, fenil, ou heteroaril monocíclico, em que o cicloalquil, fenil e heteroaril monocíclico são cada um opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, Ci-4alcóxi ou Ci 4alquil; e em que o heteroaril monocíclico, em cada ocorrência, é selecionado dentre o grupo constituído por pirazolil, imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil e pirimidil;
    RG é H ou Ci-4alquil;
    R21 é halo, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalcóxi, Ci-4alquil ou Ci4haloaiquil;
    m é 0, 1 ou 2; e n é 0 ou 2, se n é 2, dois R6 ligados ao mesmo carbono no anel formam juntamente um oxo.
  64. 64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 61 a 63, caracterizado pelo fato de que:
    R2é H;
    R3a é H ou metil:
    R3b é metil;
    R5 é H ou R5 e R3b, juntamente com os carbonos aos quais cada um deles está ligado, formam um ciclopropil;
    Rb é H, acetil, metil (opcionalmente substituído por ciclopropil, fenil, fenil substituído por fluoro, fenil substituído por metoxi, pirazolil substituído por metil, piridinil, piridinil substituído por metil, isoxazol substituído por metil, pirimidil ou pirimidil substituído por metil), etil (opcionalmente substituído por um hidroxil, um metóxi ou dois fluoros), isopropil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, fenil (opcionalmente
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 451/480 substituído por fluoro ou metóxi), pirazolil (opcionalmente substituído por metil), imidazolil, piridinil, piridazinil, pirazinil ou pirimidil;
    R21 é fluoro, cloro ou metóxi; e m é 0 ou 1.
  65. 65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 64, caracterizado pelo fato de que R1 é -CF3.
  66. 66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 64, caracterizado pelo fato de que R1 é -CN.
  67. 67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 66, caracterizado pelo fato de que 0 composto é representado pela Fórmula XII:
    Figure BR112019013341A2_C0024
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
    cada R6 é H ou ambos os R6 são juntamente um oxo.
  68. 68. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que 0 composto é representado pela Fórmula XIII:
    Figure BR112019013341A2_C0025
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 452/480
    47/49 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  69. 69. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 68, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula:
    Figure BR112019013341A2_C0026
    Figure BR112019013341A2_C0027
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  70. 70. Composto, de acordo com a 61 ou 62, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula:
    Figure BR112019013341A2_C0028
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 453/480
    48/49
    Figure BR112019013341A2_C0029
    Figure BR112019013341A2_C0030
    XVII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  71. 71. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  72. 72. Método de ativação de Nrf2 em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, de acordo com as reivindicações 1 a 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ativando, assim, Nrf2 no sujeito.
  73. 73. Método de tratamento de uma doença causada por estresse oxidativo em um sujeito em necessidade, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tratando, assim, a doença no sujeito.
  74. 74. Método de tratamento de um distúrbio em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado dentre o grupo constituído por uma doença neurodegenerativa, inflamação/uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma doença fibrótica isquêmica, um câncer, envelhecimento precoce, uma doença cardiovascular, uma doença hepática, uma hemoglobinopatia, talassemia (por exemplo, beta-talassemia) e um distúrbio metabólico, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade
    Petição 870190084070, de 28/08/2019, pág. 454/480
    49/49 terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tratando, assim, o distúrbio no sujeito.
  75. 75. Método de tratamento da anemia falciforme ou talassemla (por exemplo, beta-talassemia) em um sujeito em necessidade, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tratando, assim, a anemia falciforme ou talassemia (por exemplo, beta-talassemia).
  76. 76. Método de tratamento da anemia falciforme em um sujeito em necessidade, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tratando, assim, a anemia falciforme.
  77. 77. Método de tratamento de um distúrbio neurodegenerativo em um sujeito em necessidade, caracterizado peto fato de que o distúrbio neurodegenerativo é selecionado dentre o grupo constituído por doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença difusa com corpos de Lewy, coreia-acantocitose, esclerose lateral primária, esclerose múltipla, demência frontotemporal, ataxia de Friedreich e epilepsia, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tratando, assim, o distúrbio neurodegenerativo.
  78. 78. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neurodegenerativo é doença de Parkinson ou esclerose lateral amiotrófica.
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