TW201823235A - 西克里維羅（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）甲磺酸鹽之固體型式和製造西克里維羅甲磺酸鹽之固體型式的方法 - Google Patents

Abstract

本發明關於西克里維羅(cenicriviroc)甲磺酸鹽之固體型式、彼等之製備方法、彼等之醫藥組成物和彼等之使用方法。

Description

西克里維羅(cenicriviroc)甲磺酸鹽之固體型式和製造西克里維羅甲磺酸鹽之固體型式的方法 相關申請案之交叉參考

本申請案主張於2016年8月31日提出申請之美國臨時專利申請案第62/382,153號之優先權效益，將其揭示內容就所有目的以其完整內容特此併入以供參考。

本發明關於西克里維羅(CVC)甲磺酸鹽之固體型式和製備此等固體型式之方法。

西克里維羅為(S,E)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-(2-甲基丙基)-N-(4-(((1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基)亞磺醯基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯並[b]吖辛因(azocine)-5-甲醯胺(CVC)之一般名稱，其化學結構陳列於下。

西克里維羅結合C-C趨化激素受體類型2(CCR2)及C-C趨化激素受體類型5(CCR5)受體且抑制該等受體之活性。該等受體不僅在病毒(諸如人類免疫缺乏病毒(HIV))進入細胞中扮演一角色，且對募集免疫細胞至損傷部位亦為重要的。抑制此受體之活性可具有抗發炎效應。最近，已檢查發炎在纖維化發展中扮演的角色。已證明CCR2及CCR5可能在促進肝纖維化中扮演一角色及CVC具有作為治療肝纖維化之治療劑的潛力(國際公開案號WO 2015/143367)。

CVC之合成說明於美國專利案號8,183,273、美國公開案號2005/0107606及國際公開案號WO 2001/017947中。

西克里維羅為弱鹼性及差的水溶性。已說明CVC之多種鹽類。例如，美國專利案號8,183,273、美國公開案號2005/107606及國際公開案號WO 2016/105527揭示CVC之甲磺酸鹽(或CVC甲磺酸鹽)之製備。然而，沒有任一該等文獻說明所得CVC甲磺酸鹽之多晶型式。

例如，美國專利案號8,183,273的實施例10揭示CVC甲磺酸鹽之〝黃色晶體〞之製備。在實施例中，將CVC(100毫克)溶解於乙酸乙酯(4毫升)中且將甲磺酸(9.31微升於2毫升乙酸乙酯中)添加至劇烈攪拌之溶液中。在加完之後，將混合物攪拌隔夜；以過濾收集沈澱之固體；將收集之固體以乙酸乙酯(5毫升)清洗且在減壓下乾燥。未指明乾燥條件(例如溫度、時間及壓力)。將乾燥之固體自2-丁酮(4毫升)再結晶以提供成為〝黃色晶體〞的CVC甲磺酸鹽。既未說明再結晶溫度分布，亦未說明用於乾燥CVC甲磺酸鹽之條件。〝黃色晶體〞展現145.5-147.5℃之熔點。然而，未揭示產物的其他多晶型式特徵。

美國公開案號2005/107606的實施例15、16和19說明CVC甲磺酸鹽之製備。聲稱以實施例15和19製造的CVC甲磺酸鹽為〝黃色晶體〞型式。然而，未揭示產物的其他多晶型式特徵。同樣地，聲稱以實施例16得到〝黃色粉末〞。然而，未揭示產物的其他多晶型式特徵。

在實施例15中，將粗製CVC溶解於乙腈(7毫升)與丙酮(7毫升)之混合物中，且將甲磺酸(209毫克)及〝晶種〞相繼添加至溶液中。將所得混合物攪拌100分鐘，在該時間之後添加乙腈/丙酮(1：1，5.0毫升)；將混合物在室溫下再攪拌隔夜且接著在冰冷卻下攪拌2.5小時；將沈澱之固體以過濾收集且以冰冷卻之丙酮(9毫升)清洗。將收集之固體在40℃下於減壓下乾燥，以獲得成為〝黃色晶體〞的CVC甲磺酸鹽。此外，未說明用於〝黃色 晶體〞之乾燥時間。亦未揭示產物的其他多晶型式特徵。

在實施例19中，將甲磺酸(18.2克)添加至粗製CVC於乙腈(720毫升)與乙酸乙酯(720毫升)之混合物中的溶液，且將所得混合物攪拌1小時，在該時間之後以過濾收集沈澱之固體以提供成為〝黃色晶體〞的CVC甲磺酸鹽(141.8克)。未提供〝黃色晶體〞之物理型式特徵數據。此外，未指明乾燥條件(例如溫度、時間及壓力)。亦未揭示產物的其他多晶型式特徵。

在實施例16中，將甲磺酸(0.65毫升)及〝晶種〞(80毫克)相繼添加至粗製CVC於甲基異丁酮(15毫升)中之溶液。將所得混合物攪拌16小時，在該時間之後添加甲基異丁酮/乙酸乙酯(1：1，50毫升)。將混合物在冰冷卻下攪拌2小時；以過濾收集沈澱之固體；且將收集之固體在40℃下於減壓下乾燥，以獲得成為〝黃色粉末〞的CVC甲磺酸鹽(6.62克)。將〝黃色粉末〞懸浮在甲基異丁酮(40毫升)中；將懸浮液攪拌16小時；將乙酸乙酯(40毫升)添加至懸浮液以提供溶液；將溶液在室溫下攪拌1小時，接著在冰冷卻下攪拌2小時，且以過濾收集CVC甲磺酸鹽。未指明用於乾燥CVC甲磺酸鹽的條件。在實施例中所製造之CVC甲磺酸鹽經說明為〝黃色粉末〞。然而，未揭示產物的其他多晶型式特徵。

國際公開案號WO 2016/105527的實施例4說明固體CVC甲磺酸鹽之製備。在實施例中，將粗製CVC溶解於乙酸乙酯與乙腈之混合物中，接著將甲磺酸(1.01當量) 及乙酸乙酯相繼添加至溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘，在該時間之後將混合物以CVC甲磺酸鹽接種且將混合物在20℃下攪拌8小時。將沈澱之固體以過濾收集且以驟冷之乙酸乙酯清洗。將該等〝粗製晶體〞在70℃下溶解於乙腈中，且將溶液經1小時冷卻至50至55℃及以CVC甲磺酸鹽接種。將溶液在50至55℃下攪拌6小時，接著經1小時冷卻至20℃，接著攪拌8小時。將沈澱之固體以過濾收集且以驟冷之乙腈清洗兩次以提供CVC甲磺酸鹽。文獻說明產物為〝明亮黃色固體〞。然而，未揭示產物的其他多晶型式特徵。

M.Menning and S.Dalziel,Mol.Pharmaceutics(10)4005-4015,4006,(2013)揭示呈固體型式的單甲磺酸鹽，其為高穩定的非吸濕性結晶固體，具有153℃之高熔點。然而，未揭示產物的其他多晶型式特徵。

因此，雖然前文說明製造固體CVC甲磺酸鹽之方法，然而未確立固體之多晶特徵。對具有高的多晶純度之CVC甲磺酸鹽及其製造方法有需求。

本發明關於CVC甲磺酸鹽之多晶型式及穩定的非晶型式、彼等之製備方法、彼等之醫藥組成物和彼等之使用方法。

本發明關於CVC甲磺酸鹽之固體型式(亦為〝化合物I-MsOH〞及〝CVC甲磺酸鹽〞)和製造此等型式 的方法。在一個實施態樣中，固體型式為結晶型式。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式為結晶型式A。在一個實施態樣中，結晶型式A展現包含一或多個在約4.0±0.2、約18.7±0.2、約19.1±0.2、約20.1±0.2及約21.7±0.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案。在另一實施態樣中，結晶型式A另外展現一或多個在約10.0±0.2、約17.4±0.2、約20.4±0.2、約20.7±0.2及約23.2±0.2度2θ之X射線粉末繞射峰。

在一個實施態樣中，結晶型式A展現具有在約152.9±2.0℃之峰特徵值的微差掃瞄熱量法溫度記錄圖。在另一實施態樣中，結晶型式A展現實質上類似於圖2之微差掃瞄熱量法溫度記錄圖案。在一個實施態樣中，結晶型式A展現實質上類似於圖3之熱重分析溫度記錄圖。

在另外的實施態樣中，結晶型式A係呈實質上純型式。在一個實施態樣中，結晶型式A具有至少約50%之多晶純度。在另一實施態樣中，結晶型式A具有至少約 60%之多晶純度。在一個實施態樣中，結晶型式A具有至少約70%之多晶純度。在另一實施態樣中，結晶型式A具有至少約80%之多晶純度。在一個實施態樣中，結晶型式A具有至少約90%之多晶純度。在另一實施態樣中，結晶型式A具有至少約95%之多晶純度。

在一個實施態樣中，結晶型式A具有範圍介於約5微米至約10微米之D₉₀。在一個實施態樣中，結晶型式A經微粒化。

在其他的實施態樣中，本發明提供包含結晶型式A及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式為結晶型式B。在一個實施態樣中，結晶型式B展現包含一或多個在約4.0±0.2、約15.9±0.2、約17.8±0.2、約19.9±0.2、約20.1±0.2、約21.5±0.2及約21.6±0.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案。在另一實施態樣中，結晶型式B另外展現包含一或多個在約6.3±0.2、約9.9±0.2、約18.6±0.2、約20.4±0.2及約21.1±0.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案。

在另外的實施態樣中，結晶型式B係呈實質上純型式。在一個實施態樣中，結晶型式B具有至少約50%之多晶純度。在另一實施態樣中，結晶型式B具有至少約60%之多晶純度。在一個實施態樣中，結晶型式B具有至少約70%之多晶純度。在另一實施態樣中，結晶型式B具有至少約80%之多晶純度。在一個實施態樣中，結晶型式 B具有至少約90%之多晶純度。在另一實施態樣中，結晶型式B具有至少約95%之多晶純度。

在一個實施態樣中，結晶型式B具有範圍介於約5微米至約10微米之D₉₀。

在其他的實施態樣中，本發明提供包含結晶型式B及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之固體型式為結晶型式C。在一個實施態樣中，結晶型式C展現包含一或多個在約4.0±0.2、約10.0±0.2、約16.0±0.2、約18.7±0.2、約20.0±0.2及約21.7±0.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案。在另一實施態樣中，結晶型式C另外展現包含一或多個在約17.4±0.2、約20.3±0.2、約20.6±0.2、約20.7±0.2及約21.2±0.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案。

在一個實施態樣中，結晶型式C展現實質上類似於圖8之熱重分析溫度記錄圖。在另一實施態樣中，結晶型式C展現在約126.7±2.0及約151.5±2.0℃之峰特徵值的微差掃瞄熱量法溫度記錄圖。在其他的實施態樣中，結晶型式C展現實質上類似於圖7之微差掃瞄熱量法溫度記錄圖案。

在另外的實施態樣中，結晶型式C係呈實質上純型式。在一個實施態樣中，結晶型式C具有至少約50%之多晶純度。在另一實施態樣中，結晶型式C具有至少約60%之多晶純度。在一個實施態樣中，結晶型式C具有至少約70%之多晶純度。在另一實施態樣中，結晶型式C具 有至少約80%之多晶純度。在一個實施態樣中，結晶型式C具有至少約90%之多晶純度。在另一實施態樣中，結晶型式C具有至少約95%之多晶純度。

在一個實施態樣中，結晶型式C具有範圍介於約5微米至約10微米之D₉₀。

在其他的實施態樣中，本發明提供包含結晶型式C及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。

在本發明的一些實施態樣中，化合物I-MsOH具有非晶型式。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之非晶型式為穩定的。在另一實施態樣中，化合物I-MsOH之非晶型式展現包含在約81.9℃之玻璃轉換溫度的經調節之DSC溫度記錄圖。在其他的實施態樣中，本發明提供包含化合物I-MsOH之非晶型式及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。

在其他的實施態樣中，提供製造化合物I-MsOH之結晶型式A的方法。在另外的實施態樣中，以該等方法所製造之結晶型式A係呈實質上純型式。在一個實施態樣中，製造結晶型式A之方法包含：(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中以形成漿液；及(b)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。在一個實施態樣中，步驟(a)的化合物I-MsOH包含非晶型化合物I-MsOH。在其他的實施態樣中，步驟(a)的懸浮係在約5℃下進行，且溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、乙醇、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲 烷、乙酸乙酯/乙腈(例如50/50)、乙酸乙酯/乙腈/水(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(例如47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(例如95/5)、乙腈/吡啶(例如95/5)或乙腈/二氯甲烷(例如95/5)。在一些實施態樣中，步驟(a)的懸浮係在約50℃之溫度下進行，且溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、乙醇、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(例如50/50)、乙酸乙酯/乙腈/水(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(例如47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(例如95/5)、乙腈/吡啶(例如95/5)或乙腈/二氯甲烷(例如95/5)。

在另一實施態樣中，製造結晶型式A之方法包含：(a)令化合物I-MsOH在約5℃之溫度下懸浮於適合的溶劑中；(b)加熱步驟(a)的懸浮液至約50℃之溫度；(c)分離化合物I-MsOH之結晶型式A；及(d)在真空下乾燥分離之產物，且產物在約40℃下分解乾燥。在一個實施態樣中，步驟(a)的化合物I-MsOH包含非晶型化合物I-MsOH。在一個實施態樣中，適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、甲基乙酮、丙酮、2-甲基-1-丙醇、三級丁基甲醚、苯甲醚、甲苯、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(例如50/50)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(例如 47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(例如95/5)、乙腈/吡啶(例如95/5)和乙腈/二氯甲烷(例如95/5)。

在另一實施態樣中，製造結晶型式A之方法包含：(a)令化合物I-MsOH在約25℃之溫度下懸浮於適合的溶劑中；(b)加熱步驟(a)的懸浮液至約50℃之溫度；(c)分離化合物I-MsOH之結晶型式A；且(d)在真空下乾燥分離之產物，且產物在約40℃下分解乾燥。在一個實施態樣中，步驟(a)的化合物I-MsOH包含非晶型化合物I-MsOH。在一個實施態樣中，適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、甲基乙酮、丙酮、2-甲基-1-丙醇、三級丁基甲醚、苯甲醚、甲苯、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(例如50/50)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(例如47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(例如95/5)、乙腈/吡啶(例如95/5)及乙腈/二氯甲烷(例如95/5)。

在一個實施態樣中，製造結晶型式A之方法包含：(a)添加抗溶劑至化合物I-MsOH於適合的溶劑中之溶液以沈澱結晶型式A；及(b)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。在一個實施態樣中，步驟(a)的化合物I-MsOH包含非晶型化合物I-MsOH。在一些實施態樣中，適合的溶劑為甲醇，且適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。在其他的實施態樣中，適合的溶劑為乙醇：水(例如90：10)；且適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。在另一實施態樣中，適合的溶劑為 乙酸乙酯：乙腈：水(例如47.5：47.5：5)；且適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。在一些實施態樣中，適合的溶劑為甲醇；且適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。

在另一實施態樣中，製造結晶型式A之方法包含：(a)添加抗溶劑至化合物I-MsOH於適合的溶劑中之溶液以形成油，其轉化成結晶型式A；及(b)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。在一個實施態樣中，步驟(a)的化合物I-MsOH包含非晶型化合物I-MsOH。在其他的實施態樣中，適合的溶劑為乙醇：水(例如90：10)；且適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。在另一實施態樣中，適合的溶劑為乙酸乙酯：乙腈：水(例如47.5：47.5：5)；且適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。在一些實施態樣中，適合的溶劑為甲醇；且適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。

在另一實施態樣中，製造結晶型式A之方法包含：(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中；(b)自步驟(a)的溶液蒸發一部分適合的溶劑；及(c)自步驟(a)的溶液蒸發一部分適合的溶劑。在一個實施態樣中，步驟(a)的化合物I-MsOH包含非晶型化合物I-MsOH。在一些實施態樣中，適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：苯甲醚、2-甲基-1-丙醇和異丙醇/水(90：10)。

在一個實施態樣中，製造結晶型式A之方法包含：(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中；(b)研磨步驟(a)的懸浮液；及(c)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。在一個實施態樣中，步驟(a)的化合物I-MsOH包含非晶型 化合物I-MsOH。在另一實施態樣中，研磨步驟(b)使用球磨機；且適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：異丙醇、丙酮、乙醇、乙腈和硝基甲烷。

在其他的實施態樣中，提供製造結晶型式B之方法。在另外的實施態樣中，以該等方法所製造之結晶型式B係呈實質上純型式。在一個實施態樣中，製造結晶型式B的方法包含：(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中；及(b)在溶劑中形成化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液。在一個實施態樣中，步驟(a)的化合物I-MsOH包含非晶型化合物I-MsOH。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液係在約5℃下形成，且溶劑係選自甲基乙酮、丙酮和四氫呋喃。在其他的實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液係在約25℃下形成，且溶劑係選自丙酮和四氫呋喃。

在本發明的一個實施態樣中，提供藉由如本文所揭示之方法中任一者所製備之化合物I-MsOH之結晶型式A。

在一個實施態樣中，製造結晶型式B的方法包含：(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中；(b)添加適合的抗溶劑至步驟(a)的溶液；及(c)形成化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液。在一個實施態樣中，步驟(a)的化合物I-MsOH包含非晶型化合物I-MsOH。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液係在約5℃或約25℃下形成，適合的溶劑為二氯甲烷，且適合的抗溶劑為 正庚烷。

在本發明的一個實施態樣中，提供藉由如本文所揭示之方法中任一者所製備之化合物I-MsOH之結晶型式B。

在其他的實施態樣中，提供製造結晶型式C之方法。在另外的實施態樣中，以該等方法所製造之結晶型式C係呈實質上純型式。在一個實施態樣中，製造結晶型式C的方法包含：(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液；及(b)在真空下乾燥過濾之產物，且令產物在周圍條件下分解乾燥。

在另一實施態樣中，製造結晶型式C的方法包含：(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液；及(b)在真空下乾燥過濾之產物，且令產物在低於約20℃下分解乾燥。

在一個實施態樣中，製造結晶型式C的方法包含：(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液；及(b)在真空下乾燥過濾之產物，且令產物分解冷凍乾燥。

在本發明的一個實施態樣中，提供藉由如本文所揭示之方法中任一者所製備之化合物I-MsOH之結晶型式C。

在其他的實施態樣中，提供製造化合物I-MsOH之非晶型式之方法。在其他的實施態樣中，提供製造化合物I-MsOH之穩定的非晶型式之方法。在一個實施態樣中，製造非晶型化合物I-MsOH的方法包含：(a)令化 合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中；(b)自步驟(a)的溶液蒸發一部分適合的溶劑；及(c)分離化合物I-MsOH之非晶型式。在一些實施態樣中，適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：二氯甲烷、四氫呋喃和甲醇。在另一實施態樣中，步驟(b)的蒸發係在周圍條件下進行。在一個實施態樣中，步驟(b)的蒸發係在低於大氣壓力之壓力下進行。

在一個實施態樣中，製造非晶型化合物I-MsOH的方法包含：(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中；(b)冷凍乾燥步驟(a)的溶液；及(c)分離化合物I-MsOH之非晶型式。在一個實施態樣中，適合的溶劑為第三丁醇與水之混合物。

在本發明的一個實施態樣中，提供藉由如本文所揭示之方法中任一者所製備之化合物I-MsOH之非晶型式。

在另一實施態樣中，提供投予化合物I-MsOH之固體型式的方法，其包含投予上述實施態樣中任一者所述之組成物、調配物、錠劑或組成物。在另一實施態樣中，提供治療疾病、失調或病症之方法，其包含投予治療有效量的上述實施態樣中任一者所製造之組成物、調配物、錠劑或組成物。在另外的實施態樣中，疾病、失調或病症為病毒感染。在其他另外的實施態樣中，病毒感染為反轉錄病毒感染。在其他另外的實施態樣中，疾病、病症或失調為肝炎、人類免疫缺乏病毒或肉瘤病毒。在特定的實施態樣中，疾病、病症或失調為人類免疫缺乏病毒。在 附加的實施態樣中，疾病、失調或病症為發炎。在另外附加的實施態樣中，疾病、失調或病症為移植對宿主疾病、糖尿病發炎、心血管發炎或纖維化。

在一個實施態樣中，本發明提供治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含投予治療有效量的如本文所揭示之化合物I-MsOH之結晶型式A中任一者。在另一實施態樣中，本發明提供治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含投予治療有效量的如本文所揭示之化合物I-MsOH之結晶型式B。本發明提供治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含投予治療有效量的如本文所揭示之化合物I-MsOH之結晶型式C。本發明提供治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含投予治療有效量的如本文所揭示之化合物I-MsOH之非晶型式。在一個實施態樣中，纖維化或纖維變性疾病或病症為肝纖維化或腎纖維化。在另一實施態樣中，肝纖維化係與非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)相關聯。

圖1顯示化合物I-MsOH之結晶型式A的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。

圖2顯示化合物I-MsOH之結晶型式A的微差掃瞄熱量法(DSC)溫度記錄圖。

圖3顯示化合物I-MsOH之結晶型式A的熱重分析(TGA)溫度記錄圖。

圖4顯示化合物I-MsOH之結晶型式A的固態¹³C核磁共振(SS ¹³C NMR)光譜。

圖5顯示化合物I-MsOH之結晶型式B的XRPD圖案。

圖6顯示化合物I-MsOH之結晶型式C的XRPD圖案。

圖7顯示化合物I-MsOH之結晶型式C的DSC溫度記錄圖。

圖8顯示化合物I-MsOH之結晶型式C的TGA溫度記錄圖。

圖9顯示化合物I-MsOH之結晶型式C的SS ¹³C NMR光譜。

圖10顯示非晶型化合物I-MsOH的XRPD圖案。

圖11顯示非晶型化合物I-MsOH的經調節之DSC溫度記錄圖。

圖12A和12B顯示化合物I-MsOH之結晶型式A的掃描電子顯微影像。

圖13A和13B顯示化合物I-MsOH之結晶型式C的掃描電子顯微影像。

本發明之詳細說明 定義

雖然咸信下列術語為一般熟習本技術領域者完全理解，但是列舉下列的定義有助於解釋目前揭示之主題。

應瞭解本使用的術語僅出於說明特定的實施態樣之目的，且不意欲為限制。本文所使用之所有技術及科學術語均具有一般屬於本發明之技術領域者共同瞭解的相同含義，除非另有其他定義。儘管與那些本文所述者類似或等效的任何方法及材料可用於實施或測試本發明，但是在本文說明代表性方法及材料。

應瞭解在說明書及申請專利範圍中所使用之表示成分量、反應條件等的所有數字在所有情況下經術語〝約〞修飾，除非另有其他指示。因此，在本說明書及所附之申請專利範圍中列舉之數字參數為近似值，其可取決於由本申請案所獲得的所欲尋求之特性而變化，除非有相反的指示。當述及可測量值時，諸如重量、時間、劑量等量時，則如本文所使用的術語〝約〞通常意指在一個實例中涵蓋指定量的±15%或±10%之變異量，在另一實例中為±5%之變異量，在另一實例中為±1%之變異量，且在又另一實例中為±0.1%之變異量，因為此等變異量適合於進行所揭示之方法。

術語〝一(a)〞或〝一(an)〞係指該實體中之一或多者；例如〝一鹵素(a halogen)〞係指一或多個鹵素或至少一個鹵素。確切而言，術語〝一(a)〞(或〝一 (an)〞)、〝一或多者〞及〝至少一者〞在本文可交換使用。另外，以不定冠詞〝一(a)〞或〝一(an)〞述及之〝一烷基(an alkyl group)〞不排除超過一個烷基(例如一或多個，或二或多個)存在的可能性，除非上下文明確地要求一個且僅一個烷基。

〝投予〞包括任何模式的投予，諸如經口、皮下、舌下、透黏膜、非經腸、靜脈內、動脈內、頰內、舌下、局部、***、直腸、眼、耳、鼻、吸入及透皮。〝投予〞亦可包括開出或裝填包含特定化合物之劑型的處方。〝投予〞亦可包括提供進行涉及特定化合物或包含化合物之劑型的方法之用法說明。

術語〝本發明化合物(compound(s)of the present invention)〞或〝本發明化合物(present compound(s))〞係指(S)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-(2-甲基丙基)-N-(4-(((1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基)亞磺醯基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯並[b]吖辛因-5-甲醯胺甲磺酸鹽(化合物I-MsOH或CVC甲磺酸鹽)之多晶及非晶型式。

如在本說明書及申請專利範圍中所使用之動詞〝包含〞及其詞形變化係以其非限制意義使用，意指包括在此詞之後的項目，但是不排除未具體提及之項目。

術語〝異構物〞係指具有相同的化學式，但是可能具有不同的立體化學式、結構式或特殊的原子排列之化合物。異構物的實例包括立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構形異構物、旋轉異構物、幾何異構物及阻轉異構物。

〝醫藥調配物〞係指本發明化合物及本技術用於遞送生物活性化合物予哺乳動物(例如人類)的普遍接受之介質的調配物。此等介質包括用於此之所有醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。如本文所述之醫藥調配物可呈各種劑型，諸如經口或固體或該兩種劑型。在一些實施態樣中，本發明醫藥調配物係呈錠劑或膠囊劑型。

多晶型現象可以化合物結晶成不同的晶體型式，同時維持相同的化學式之能力為特徵。所給出之藥物 物質的結晶多晶型在化學上與藥物物質的任何其他結晶多晶型相同，含有以相同方式互相鍵結之相同原子，但是晶體型式不同，其可影響一或多個物理特性，諸如穩定性、溶解度、熔點、裝填密度、流動特性、生物利用率等。

如本文所使用的詞組〝非質子性(aprotic)溶劑〞、〝非質子性(nonprotic)溶劑〞或〝非質子性(non-protic)溶劑〞係指在強鹼性反應物的存在下不輕易地去質子化之有機溶劑或有機溶劑之混合物。非質子性溶劑的非限制性實例包括醚類、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAC)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲酮、乙酸乙酯、環丁碸、N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷醯胺、二乙氧基甲烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、二***、四氫吡喃、二異丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二***、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、三級丁基甲醚及類似者。

如本文所使用的詞組〝質子性(protic)溶劑〞係指能夠作為酸而使任何未反應之強鹼性反應中間物質子化為目的起作用的溶劑或溶劑混合物。質子性溶劑的非限制性實例包括水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三福乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙 醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-、或3-戊醇、新戊醇、三級戊醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單***、環己醇、苯甲醇、酚或甘油及類似者。

當如本文所使用的詞組〝份〞用於說明液體體積時，其係指相對於其所指稱或先前所陳述之化合物、物質或液體的體積倍數之近似估近值。例如，相對於化合物A而言50份水意指使用約50倍的化合物A體積之水。

如本文所使用的〝溶劑合物〞意指由溶劑化所形成之複合物(溶劑分子與本發明之活性劑的分子或離子之組合)，或由溶質離子或分子(本發明之活性劑)與一或多個溶劑分子所組成之聚集體。在本發明中，較佳的溶劑合物為水合物。水合物的實例包括但不限於半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。一般熟習本技術領域者應瞭解本發明化合物的醫藥學上可接受之鹽亦可以溶劑合物形式存在。溶劑合物通常係由本發明之無水化合物經由水合作用(其為製備本發明化合物的一部分)或通過水分的自然吸收而形成。包括水合物之溶劑合物可由化學計量比率所組成，例如每一溶劑合物分子或每一水合物分子具有兩個、三個、四個鹽分子。另一可能性為例如兩個鹽分子具有與三個、五個、七個溶劑或水合物分子有關的化學計量。用於結晶之溶劑(諸如醇類，尤其為甲醇和乙醇；醛類；酮類，尤其為丙酮；酯類，例如乙酸乙酯)可包埋在晶柵中。較佳為醫藥學上可接受之溶劑。

如本文所使用的術語〝實質上類似的〞意指在峰位置及其強度二者與參考光譜有很大程度類似的分析光譜，諸如XRPD圖案、拉曼(Raman)光譜術等。在一個實施態樣中，〝實質上類似的〞圖案或光譜為當峰位置及/或峰強度係在參考光譜的約10%之範圍內時。在一個實施態樣中，〝實質上類似的〞圖案或光譜為當峰位置及/或峰強度係在參考光譜的約5%之範圍內時。在一個實施態樣中，〝實質上類似的〞圖案或光譜為當峰位置及/或峰強度係在參考光譜的約2%之範圍內時。在一個實施態樣中，〝實質上類似的〞圖案或光譜為當峰位置及峰強度係在參考光譜的約2%之範圍內時。在一個實施態樣中，〝實質上類似的〞圖案或光譜為當峰位置及峰強度係在參考光譜的約1%之範圍內時。

〝治療有效量〞意指當投予患者以治療疾病、失調或其他非所欲的醫學病症時對疾病、失調或病症而言足以得到有益的效應之活性物質量。治療有效量係取決於活性物質的化學特性和調配形式、疾病或病症和其嚴重性、以及欲治療之患者的年齡、體重和其他相關特徵而改變。確定所給出之活性物質的治療有效量係在一般熟習本技術領域者之範圍內且通常僅需要常規實驗。

〝治療〞包括改善、緩和及減輕疾病或病症的情況，或疾病或病症的症狀。因為許多疾病或病症的情況可在疾病或病症出現之前減輕，所以治療亦可包括預防。

如本文所使用的符號〝〞意指〝不超過〞或〝等於或少於〞；〝<〞意指〝少於〞；〝〞意指〝不少於〞或〝等於或超過〞；且〝>〞意指〝超過〞。此外，當數字在本文與純度或雜質含量結合使用時，該數字不僅包括確切的數字，且亦包括數字周圍的近似範圍。例如，詞組〝99.0%之純度〞代表約99.0%之純度。

結晶材料

在一個實施態樣中，本發明提供化合物I之鹽及/或溶劑合物之結晶型式。在一個實施態樣中，鹽為甲磺酸(MsOH)加成鹽。

在一個實施態樣中，結晶型式係以X射線粉末繞射圖案(XRPD)所測定之晶格間平面間距特徵化。XRPD之光譜通常係以峰強度相對於峰位置(即以度計之繞射角2θ(two-theta))所繪製之圖形呈示。強度時常以下列縮寫於括號內給出：非常強=vst；強=st；中等=m；弱=w；及非常弱=vw。可根據峰位置及其相對強度選擇所給出之XRPD的特徵峰，以合宜地區分彼此的結晶結構。峰相對於最強峰之強度%可表示為I/Io。

那些熟習本技術領域者理解以相同化合物所給出之結晶型式的XRPD峰位置及/或強度之測量值係在誤差容限內變化。角度2θ值容許適當的誤差容限。誤差容限通常係以〝±〞表示。例如，約〝8.716±0.3〞之角度2θ代表在約8.716+0.3(亦即約9.016)至約8.716-0.3(亦即約 8.416)之範圍內。那些熟習本技術領域者理解XRPD之適當的誤差容限可為約±0.7；±0.6；±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；±0.05或更低，其係取決於樣品製備技術、應用於儀器的校準技術、人為操作變數等而定。

用於XRPD分析之方法及設備的額外細節說明於實施例章節中。

在一個實施態樣中，結晶型式係以微差掃瞄熱量法(DSC)特徵化。DSC溫度記錄圖通常係以瓦特/克(〝W/g〞)單位計的標準化熱流動相對於所測量以℃計的樣品溫度所繪製之圖形表示。經常以外推的起始及終止(結束(outset))溫度、峰溫度及熔化熱評估DSC溫度記錄圖。DSC溫度記錄圖的峰特徵值時常用作為區分彼此的結晶結構之特徵峰。

那些熟習本技術領域者理解以相同化合物所給出之結晶形式的DSC溫度記錄圖之測量值係在誤差容限內變化。以℃表示的單峰特徵值容許適當的誤差容限。誤差容限通常係以〝±〞表示。例如，約〝53.09±2.0〞之單峰特徵值代表在約53.09+2(亦即約55.09)至約53.09-2(亦即約51.09)之範圍內。那些熟習本技術領域者理解單峰特徵值之適當的誤差容限可為±2.5；±2.0；±1.5；±1.0；±0.5或更低，其係取決於樣品製備技術、應用於儀器的校準技術、人為操作變數等而定。

用於DSC及TGA溫度記錄圖分析之方法及設備的額外細節說明於實施例章節中。

在一個實施態樣中，化合物I之結晶型式為甲磺酸鹽(化合物I-MsOH)。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式展現不同的多晶型。化合物I-MsOH之結晶型式的實例包括但不限於結晶型式A、B及C，如下列章節所定義。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可包含化合物I-MsOH之多晶型的一或多種型式之混合物。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可包含實質上純形式的一種多晶型類型。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可包含超過約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%或約99.0%之一種多晶型的化合物I-MsOH。在另一實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可包含超過約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%或約90%之一種多晶型的化合物I-MsOH。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可包含超過約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、約50%、約45%或約40%之一種多晶型的化合物I-MsOH。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可包含至少約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%、約85%、約 80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%之結晶型式A的化合物I-MsOH。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I之結晶型式可為結晶型式A之化合物I-MsOH，其包含約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之結晶型式B或C或彼之混合物。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可為結晶型式A之化合物I-MsOH，其包含約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之結晶型式B。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可為結晶型式A之化合物I-MsOH，其包含約 0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之結晶型式C。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可包含至少約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%之結晶型式B的化合物I-MsOH。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I之結晶型式可為結晶型式B之化合物I-MsOH，其包含約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之結晶型式A或C或 彼之混合物。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可為結晶型式B之化合物I-MsOH，其包含約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之結晶型式A。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可為結晶型式B之化合物I-MsOH，其包含約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之結晶型式C。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可包含至少約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約 99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%之結晶型式C的化合物I-MsOH。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I之結晶型式可為結晶型式C之化合物I-MsOH，其包含約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之結晶型式A或B或彼之混合物。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可為結晶型式C之化合物I-MsOH，其包含約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之結晶型式A。

在本發明的一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式可為結晶型式C之化合物I-MsOH，其包含約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%之結晶型式B。

結晶型式A

在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式A(結晶型式A)展現包含一或多個在約4.0、約18.7、約19.1、約20.1及約21.7度2θ之峰的XRPD，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在另一實施態樣中，結晶型式A之XRPD另外包含一或多個在約10.0、約17.4、約20.4、約20.7及約23.2度2θ之峰，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在另外的實施態樣中，結晶型式A另外包含一或多個在約6.3、約20.8、約21.3、約22.0及約23.8度2θ之峰，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在另一實施態樣中，結晶型式A另外包含一或多個在約8.1、約13.4、約 18.1、約22.2及約22.8度2θ之峰，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在又另一實施態樣中，結晶型式A展現包含表1中所示之峰的XRPD。在一個實施態樣中，結晶型式A展現包含實質上類似於表1中所示之峰的峰之XRPD。

在一個特定的實施態樣中，結晶型式A展現實質上類似於圖1之XRPD。

在一個實施態樣中，結晶型式A展現包含在約152.9℃之吸熱銳峰的DSC溫度記錄圖，具有約±2.5；約±2.0；約±1.5；約±1.0；約±0.5或更低的誤差容限。在一個特定的實施態樣中，結晶型式A展現實質上類似於圖2之DSC溫度記錄圖。

在一個實施態樣中，結晶型式A展現實質上類似於圖3之TGA溫度記錄圖。在其他的實施態樣中，結晶型式A之TGA溫度記錄圖在25至250℃之溫度範圍內展現0.0至約2.5%之重量損失。

在一個實施態樣中，結晶型式A展現實質上類似於圖4之固態¹³C NMR光譜。

結晶型式B

在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式B(結晶型式B)展現包含一或多個在約4.0、約15.9、約 17.8、約19.9、約20.1、約21.5及約21.6度2θ之峰的XRPD，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在另一實施態樣中，結晶型式B之XRPD另外包含一或多個在約6.3、約9.9、約18.6、約20.4及約21.1度2θ之峰，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在另外的實施態樣中，結晶型式B另外包含一或多個在約15.9、約16.6、約17.8、約18.4及約24.3度2θ之峰，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在另一實施態樣中，結晶型式B另外包含一或多個在約5.7、約6.5、約7.9、約12.7及約22.7度2θ之峰，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在又另一實施態樣中，結晶型式B展現包含表2中所示之峰的XRPD。在一個實施態樣中，結晶型式B展現包含實質上類似於表2中所示之峰的峰之XRPD。

在一個特定的實施態樣中，結晶型式B展現實質上類似於圖5之XRPD。

結晶型式C

在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式C(結晶型式C)展現包含一或多個在約4.0、約10.0、約16.0、約18.7、約20.0及約21.7度2θ之峰的XRPD，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在另一實施態樣中，結晶型式C之XRPD另外 包含一或多個在約17.4、約20.3、約20.6、約20.7及約21.2度2θ之峰，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在另外的實施態樣中，結晶型式C另外包含一或多個在約6.3、約6.5、約19.1、約21.3及約23.1度2θ之峰，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在另一實施態樣中，結晶型式C另外包含一或多個在約6.6、約8.1、約17.8、約18.1及約23.3度2θ之峰，具有約±0.5；約±0.4；約±0.3；約±0.2；約±0.1；約±0.05或更低的誤差容限。在又另一實施態樣中，結晶型式C展現表3中所示之峰的XRPD。在一個實施態樣中，結晶型式C展現實質上類似於表3中所示之峰的峰之XRPD。

在一個特定的實施態樣中，結晶型式C展現實質上類似於圖6之XRPD。

在一個實施態樣中，結晶型式C展現包含在約151.5℃之吸熱銳峰的DSC溫度記錄圖，具有約±2.5；約±2.0；約±1.5；約±1.0；約±0.5或更低的誤差容限。在另一實施態樣中，結晶型式C另外展現包含下列峰中之一或多者的DSC溫度記錄圖：在約126.7±2.0℃之吸熱峰及在約205.2±2.0℃之放熱峰。在一個特定的實施態樣中，結晶型式C展現實質上類似於圖7之DSC溫度記錄圖。

在一個實施態樣中，結晶型式C展現實質上類似於圖8之TGA溫度記錄圖。在另一實施態樣中，結晶型式C之TGA溫度記錄圖在25之250℃溫度範圍內展現0.0至約2.5%之重量損失。

分離結晶材料之方法

在特定的實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶多晶型物係在製備彼等之後分離。結晶多晶型物之分離可使用諸如過濾、傾析或其他適合的分離技術之方法完成。在特定的實施態樣中，經分離之結晶多晶型物隨意地以液體清洗，諸如抗溶劑、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲基乙酮、丙酮、四氫呋喃或彼等之組合。在特別的實施態樣中，經分離之結晶多晶型物係以抗溶劑與有機溶劑之組合清洗。

結晶型式A

在特定的實施態樣中，提供製造化合物I-MsOH之結晶型式A(結晶型式A)的方法。

在一個實施態樣中，製造結晶型式A的方法包含(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中以形成漿液；及(b)分離結晶型式A。在另外的實施態樣中，懸浮步驟(a)係在約5℃或約50℃下進行。在另外的實施態樣中，懸浮步驟(a)進行隔夜。在另外的實施態樣中，懸浮步驟(a)進行約12小時。在約5℃下進行的實施態樣中，溶劑係選自 乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、乙醇、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(例如50/50)、乙酸乙酯/乙腈/水(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(例如47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(例如95/5)、乙腈/吡啶(例如95/5)及乙腈/二氯甲烷(例如95/5)。在約50℃下進行的實施態樣中，溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、甲基乙酮、丙酮、三級丁基甲醚、苯甲醚、甲苯、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯/乙腈(例如50/50)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(例如47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(例如95/5)、乙腈/吡啶(例如95/5)及乙腈/二氯甲烷(例如95/5)。在又另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。

在另一實施態樣中，製造結晶型式A的方法包含(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中以形成漿液，(b)令漿液在約25℃下及接著在約50℃下熟化，(c)分離結晶型式A，及(d)在真空下乾燥經分離之產物，且令產物在大於30℃下分解乾燥。在一個實施態樣中，分離步驟(b)係以過濾進行。在另外的實施態樣中，在大於30℃下乾燥係在使所有存在於產物中的結晶型式B及/或結晶型式C實質地轉化成結晶型式A之溫度下進行。乾燥更特別地在約40℃下進行。在另外的實施態樣中，熟化步驟(a)係在每一溫度下進行約4小時。在約5℃下進行的實施態樣中，溶劑 係選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、甲基乙酮、丙酮、2-甲基-1-丙醇、三級丁基甲醚、苯甲醚、甲苯、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(例如50/50)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(例如47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(例如95/5)、乙腈/吡啶(例如95/5)和乙腈/二氯甲烷(例如95/5)。在又另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。

在一個實施態樣中，製造結晶型式A的方法包含(a)令化合物I-MsOH在約5℃之溫度下懸浮於適合的溶劑中，(b)在約50℃下加熱步驟(a)的懸浮液，(c)分離結晶型式A，及(d)在真空下乾燥經分離之產物，且令產物分解及在大於30℃下乾燥。在一些實施態樣中，在步驟(a)所形成之懸浮液為漿液。在一個實施態樣中，加熱步驟(b)係令步驟(a)的懸浮液熟化。在一個實施態樣中，分離步驟(b)係以過濾進行。在一個實施態樣中，乾燥步驟(d)係在約40℃。在一實施態樣中，溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、甲基乙酮、丙酮、2-甲基-1-丙醇、三級丁基甲醚、苯甲醚、甲苯、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(例如50/50)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(例如47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(例如95/5)、乙腈/吡啶(例如95/5)或乙腈/二氯甲烷(例如95/5)。在又另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I- MsOH為非晶型。

在一個實施態樣中，製造結晶型式A的方法包含(a)令化合物I-MsOH在約25℃之溫度下懸浮於適合的溶劑中，(b)在約50℃下加熱步驟(a)的懸浮液，(c)分離結晶型式A，及(d)在真空下乾燥經分離之產物，且令產物分解及在大於30℃下乾燥。在一些實施態樣中，在步驟(a)所形成之懸浮液為漿液。在一個實施態樣中，加熱步驟(b)係令步驟(a)的懸浮液熟化。在一個實施態樣中，分離步驟(b)係以過濾進行。在一個實施態樣中，乾燥步驟(d)係在約40℃。在一實施態樣中，溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、甲基乙酮、丙酮、2-甲基-1-丙醇、三級丁基甲醚、苯甲醚、甲苯、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(例如50/50)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(例如47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(例如47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(例如95/5)、乙腈/吡啶(例如95/5)或乙腈/二氯甲烷(例如95/5)。在又另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。

在另一實施態樣中，製造結晶型式A的方法包含(a)添加抗溶劑至化合物I-MsOH於適合的溶劑中之溶液以沈澱結晶型式A，及(b)分離結晶型式A。在又另一實施態樣中，製造結晶型式A的方法包含(a)添加抗溶劑至化合物I-MsOH於適合的溶劑中之溶液以形成油，其轉化成結晶型式A，及(b)分離結晶型式A。在另外的實施態樣中， 步驟(a)的溶液係在約25℃。在另外的實施態樣中，步驟(a)的油之轉化係在約25℃。在使結晶型式A沈澱的實施態樣中，溶劑/抗溶劑之組合為甲醇/三級丁基甲醚。在形成油以轉化成結晶型式A的實施態樣中，溶劑/抗溶劑之組合係選自乙醇：水(例如90：10)/三級丁基甲醚、乙酸乙酯：乙腈：水(例如47.5：47.5：5)/三級丁基甲醚及甲醇/三級丁基甲醚。在又另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。

在另一實施態樣中，製造結晶型式A的方法包含(a)令化合物I-MsOH之溶液在周圍條件下蒸發以沈澱結晶型式A，及(b)分離結晶型式A。在一個實施態樣中，製造結晶型式A的方法包含(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中，(b)自步驟(a)的溶液蒸發一部分適合的溶劑，及(c)分離結晶型式A。在令結晶型式A於溶劑蒸發之後沈澱的實施態樣中，其中溶劑係選自苯甲醚、2-甲基-1-丙醇和異丙醇：水(例如90：10)。在另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。

在又另一實施態樣中，製造結晶型式A的方法包含(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中；(b)研磨步驟(a)的懸浮液；及(c)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。在另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。在又另外的實施態樣中，研磨步驟(b)係使用球磨機進行。在另外的實施態樣中，研磨步驟(b)進行約2小時。在一實施態樣中，溶劑係選自異丙醇、丙酮、乙 醇、乙腈和硝基甲烷。在另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。

在一個實施態樣中，製造化合物I-MsOH之結晶型式A的方法包含(a)製備非晶型化合物I-MsOH，(b)令非晶型化合物I-MsOH溶解或懸浮於適合的溶劑中，(c)誘發結晶型式B之形成，(d)誘發結晶型式B轉化成結晶型式C，及(e)誘發結晶型式C轉化成結晶型式A。在另外的實施態樣中，結晶型式C係藉由令結晶型式C在約40℃之溫度下乾燥而轉化成結晶型式A。在較佳的實施態樣中，實質上所有的結晶型式C係藉由令結晶型式C在大於30℃之溫度下乾燥而轉化成結晶型式A。

在其他的實施態樣中，藉由上述實施態樣所製備之結晶型式A實質上為純型式。例如，結晶型式A之多晶純度可佔化合物I-MsOH之結晶型式A的至少約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%。

結晶型式B

在特定的實施態樣中，提供製造化合物I-MsOH之結晶型式B(結晶型式B)的方法。

在一個實施態樣中，製造結晶型式B的方法包 含(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中，及(b)在溶劑中形成化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液。在一實施態樣中，懸浮液係在約5℃下形成，其中溶劑係選自甲基乙酮、丙酮和四氫呋喃。在一實施態樣中，懸浮液係在約25℃下形成，其中溶劑係選自丙酮和四氫呋喃。在另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。

在又另一實施態樣中，製造結晶型式B的方法包含(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中；(b)添加適合的抗溶劑至步驟(a)的溶液；及(c)形成化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液。在一實施態樣中，懸浮液係在約5℃或約25℃下形成，其中適合的溶劑為二氯甲烷，且適合的抗溶劑為正庚烷。在另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。

在其他的實施態樣中，藉由上述實施態樣所製備之結晶型式B實質上為純型式。例如，結晶型式B之多晶純度可佔化合物I-MsOH之結晶型式B的至少約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%。

結晶型式C

在特定的實施態樣中，提供製造化合物I- MsOH之結晶型式C(結晶型式C)的方法。

在一個實施態樣中，製造結晶型式C的方法包含(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液(b)在真空下乾燥經過濾之產物，且令產物在周圍條件下分解乾燥。在特別的實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液係於丙酮中。在另外的實施態樣中，在步驟(a)所使用的化合物I-MsOH為非晶型。頃發現以低於約20℃之此乾燥溫度提供經分離之結晶型式B轉化成結晶型式C，同時形成最少的結晶型式A。

在一個實施態樣中，製造結晶型式C的方法包含(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液，及(b)在真空下乾燥經過濾之產物，且令產物分解及在低於20℃下乾燥。在另一實施態樣中，製造結晶型式C的方法包含(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液，及(b)在真空下乾燥經過濾之產物，且令產物分解冷凍乾燥。在一些實施態樣中，製造結晶型式C的方法包含(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液，及(b)在真空下冷凍乾燥經過濾之產物。

在其他的實施態樣中，藉由上述實施態樣所製備之結晶型式C實質上為純型式。例如，結晶型式C之多晶純度可佔化合物I-MsOH之結晶型式C的至少約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約 92%、約91%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%。

非晶型材料

在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之非晶型式展現包含在約81.9℃之玻璃轉換溫度的經調節之DSC溫度記錄圖，具有約±2.5；約±2.0；約±1.5；約±1.0；約±0.5或更低的誤差容限。在一個特定的實施態樣中，化合物I-MsOH之非晶型式展現實質上類似於圖11之DSC溫度記錄圖。

在一個特定的實施態樣中，化合物I-MsOH之非晶型式展現實質上類似於圖10之XRPD。

製造非晶型材料的方法

在特定的實施態樣中，提供製造化合物I-MsOH之穩定的非晶型式的方法。

在一個實施態樣中，製造非晶型化合物I-MsOH的方法包含(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中；(b)自步驟(a)的溶液蒸發一部分適合的溶劑；及(c)分離化合物I-MsOH之非晶型式。在另外的實施態樣中，適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：二氯甲烷、四氫呋喃和甲醇。在另外的實施態樣中，步驟(b)的蒸發係在周圍條件下進行。在某些其他另外的實施態樣中，步驟(b)的蒸發係在低於大氣壓力之壓力下進行(旋轉蒸發)。

在一個實施態樣中，製造非晶型化合物I-MsOH的方法包含(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中；(b)冷凍乾燥步驟(a)的溶液；及(c)分離化合物I-MsOH之非晶型式。在另外的實施態樣中，適合的溶劑為第三丁醇/水。

結晶型式之微粒化

在一個實施態樣中，本發明提供化合物I-MsOH之微粒化結晶型式。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式A經微粒化。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式B經微粒化。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式C經微粒化。

如本文所使用的標示直徑之〝D₉₀〞意指本發明化合物之粒子的90%具有小於標示直徑之直徑。例如，7.6微米之D₉₀意指本發明化合物之粒子的90%具有小於7.6微米之直徑。同樣地，如本文所使用的標示直徑之〝D₅₀〞意指本發明化合物之粒子的50%具有小於標示直徑之直徑。亦如本文所使用的標示直徑之〝D₁₀〞意指本發明化合物之粒子的10%具有小於標示直徑之直徑。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約1微米至約20微米之D₉₀。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約2微米至約15微米之D₉₀。在其他的實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約3微米至約10微米之D₉₀。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約4 微米至約9微米之D₉₀。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有約1微米、約2微米、約3微米、約4微米、約5微米、約6微米、約7微米、約8微米、約9微米、約10微米、約11微米、約12微米、約13微米、約14微米、約15微米、約16微米、約17微米、約18微米、約19微米、約20微米、約21微米、約22微米、約23微米、約24微米或約25微米或在該等直徑中任一者至另一者之範圍內的值之D₉₀。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有約6.0微米、約6.1微米、約6.2微米、約6.3微米、約6.4微米、約6.5微米、約6.6微米、約6.7微米、約6.8微米、約6.9微米、約7.0微米、約7.1微米、約7.2微米、約7.3微米、約7.4微米、約7.5微米、約7.6微米、約7.7微米、約7.8微米、約7.9微米、約8.0微米、8.1微米、約8.2微米、約8.3微米、約8.4微米、約8.5微米、約8.6微米、約8.7微米、約8.8微米、約8.9微米或約9.0微米或在該等直徑中任一者至另一者之範圍內的值之D₉₀。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約0.5微米至約20微米之D₅₀。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有約1微米至約15微米之D₅₀。在其他的實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約1微米至約10微米。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約1微米至約5微米之D₅₀。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有約0.5微米、約1微米、約2微米、約3微米、約4微米、約5微米、約6微米、約7微米、約8微米、約9微米、約10微米、約11微米、約12微米、約13微米、約14微米、約15微米、約16微米、約17微米、約18微米、約19微米、約20微米、約21微米、約22微米、約23微米、約24微米或約25微米或在該等直徑中任一者至另一者之範圍內的值之D₅₀。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有約0.5微米、約0.6微米、約0.7微米、約0.8微米、約0.9微米、約1.0微米、約1.1微米、約1.2微米、約1.3微米、約1.4微米、約1.5微米、約1.6微米、約1.7微米、約1.8微米、約1.9微米、約2.0微米、約2.1微米、約2.2微米、約2.3微米、約2.4微米、約2.5微米、約2.6微米、約2.7微米、約2.8微米、約2.9微米、約3.0微米、3.1微米、約3.2微米、約3.3微米、約3.4微米、約3.5微米、約3.6微米、約3.7微米、約3.8微米、約3.9微米、約4.0微米、4.1微米、約4.2微米、約4.3微米、約4.4微米、約4.5微米、約4.6微米、約4.7微米、約4.8微米、約4.9微米或約5.0微米或在該等直徑中任一者至另一者之範圍內的值之D₅₀。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約0.1微米至約10微米之D₁₀。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約0.1微米至約5微米之D₁₀。在其他的實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約0.1微米至約1微米之D₁₀。在 一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有範圍介於約0.2微米至約0.8微米之D₁₀。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有約0.1微米、約0.2微米、約0.3微米、約0.4微米、約0.5微米、約0.6微米、約0.7微米、約0.8微米、約0.9微米、約1微米、約2微米、約3微米、約4微米、約5微米、約6微米、約7微米、約8微米、約9微米或約10微米或在該等直徑中任一者至另一者之範圍內的值之D₁₀。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有約0.1微米、約0.2微米、約0.3微米、約0.4微米、0.5微米、約0.6微米、約0.7微米、約0.8微米、約0.9微米、約1.0微米、約1.1微米、約1.2微米、約1.3微米、約1.4微米、約1.5微米、約1.6微米、約1.7微米、約1.8微米、約1.9微米或約2.0微米或在該等直徑中任一者至另一者之範圍內的值之D₁₀。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式具有約0.41微米、約0.42微米、約0.43微米、約0.44微米、約0.45微米、約0.46微米、約0.47微米、約0.48微米、約0.49微米、0.50微米、約0.51微米、約0.52微米、約0.53微米、約0.54微米、約0.55微米、約0.56微米、約0.57微米、約0.58微米、約0.59微米、約0.60微米、約0.61微米、約0.62微米、約0.63微米、約0.64微米、約0.65微米、約0.66微米、約0.67微米、約0.68微米、約0.69微米、約0.70微米、約0.71微米、約0.72微米、約0.73微米、約0.74微米、約0.75微米、約0.76微米、約0.77微米、約0.78微 米、約0.79微米或約0.80微米或在該等直徑中任一者至另一者之範圍內的值之D₁₀。

在一些實施態樣中，本發明化合物之粒徑及粒徑分布(例如D₉₀、D₅₀及D₁₀)係以雷射光繞射粒徑分布分析測定。粒徑分布係依照夫朗和斐(Fraunhofer)光繞射方法測定。在此方法中，相干雷射光束通過樣品且所得繞射圖案聚焦在多元件檢測器(multi-element detector)上。由於繞射圖案取決於其他參數之中的粒徑，因此粒徑分布可以樣品所測量之繞射圖案為基礎計算。在一個實施態樣中，粒徑及粒徑分布係根據美國藥典(USP)<429>測量。

在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約5平方公尺/克至約20平方公尺/克之表面積。在另一實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約7平方公尺/克至約18平方公尺/克之表面積。在其他的實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約8平方公尺/克至約15平方公尺/克之表面積。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約10平方公尺/克至約14平方公尺/克之表面積。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約12平方公尺/克之表面積。

在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約5平方公尺/克、約6平方公尺/克、約7平方公尺/克、約8平方公尺/克、約9平方公尺/克、約10平方公尺/克、約11平方公尺/克、約12平方公尺/克、約13平方公 尺/克、約14平方公尺/克、約15平方公尺/克、約16平方公尺/克、約17平方公尺/克、約18平方公尺/克、約19平方公尺/克或約20平方公尺/克之表面積，或在該等表面積中任一者至另一者之範圍內的值。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約10.0平方公尺/克、約10.1平方公尺/克、約10.2平方公尺/克、約10.3平方公尺/克、約10.4平方公尺/克、約10.5平方公尺/克、約10.6平方公尺/克、約10.7平方公尺/克、約10.8平方公尺/克、約10.9平方公尺/克、約11.0平方公尺/克、約11.1平方公尺/克、約11.2平方公尺/克、約11.3平方公尺/克、約11.4平方公尺/克、約11.5平方公尺/克、約11.6平方公尺/克、約11.7平方公尺/克、約11.8平方公尺/克、約11.9平方公尺/克、約12.0平方公尺/克、約12.1平方公尺/克、約12.2平方公尺/克、約12.3平方公尺/克、約12.4平方公尺/克、約12.5平方公尺/克、約12.6平方公尺/克、約12.7平方公尺/克、約12.8平方公尺/克、約12.9平方公尺/克、約13.0平方公尺/克、約13.1平方公尺/克、約13.2平方公尺/克、約13.3平方公尺/克、約13.4平方公尺/克、約13.5平方公尺/克、約13.6平方公尺/克、約13.7平方公尺/克、約13.8平方公尺/克、約13.9平方公尺/克或約14.0平方公尺/克之表面積，或在該等表面積中任一者至另一者之範圍內的值。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約12.0平方公尺/克、約12.1平方公尺/克、約12.2平方公尺/克、約12.3平方公尺/克、約12.4平方公尺/克、約12.5平 方公尺/克、約12.6平方公尺/克、約12.7平方公尺/克、約12.8平方公尺/克、約12.9平方公尺/克或約13.0平方公尺/克之表面積，或在該等表面積中任一者至另一者之範圍內的值。

在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約0.05至約1.0之敲擊裝填密度。在另一實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約0.1至約0.5之敲擊裝填密度。在其他的實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約0.15至約0.20之敲擊裝填密度。

在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之微粒化結晶型式具有約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.10、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.15、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.20、約0.21、約0.22、約0.23、約0.24、約0.25、約0.26、約0.27、約0.28、約0.29、約0.30、約0.31、約0.32、約0.33、約0.34、約0.35、約0.36、約0.37、約0.38、約0.39、約0.40、約0.41、約0.42、約0.43、約0.44、約0.45、約0.46、約0.47、約0.48、約0.49、約0.50、約0.51、約0.52、約0.53、約0.54、約0.55、約0.56、約0.57、約0.58、約0.59或約0.60之敲擊裝填密度，或在該等值中任一者至另一者之範圍內的值。

溶解

在一個實施態樣中，本發明提供化合物I-MsOH之結晶型式，其在約pH 3.1至約pH 3.2下具有約1微克/分鐘至約25微克/分鐘的外推之固有溶解速率。在另一實施態樣中，本發明提供化合物I-MsOH之結晶型式，其具有約5微克/分鐘至約15微克/分鐘的外推之固有溶解速率。在一個實施態樣中，本發明提供化合物I-MsOH之結晶型式，其具有約6微克/分鐘至約12微克/分鐘的外推之固有溶解速率。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式A經微粒化。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式B經微粒化。在一個實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式C經微粒化。

在一個實施態樣中，外推之固有溶解速率係使用具有7.07平方毫米之溶解圓盤測量，該圓盤使用建構之模具在高壓下(約100公斤)壓縮。在一個實施態樣中，使用Sirius T3作為溶解裝置，其含有20毫升試驗介質，具有設定至-30%之槳攪拌速度。在一些實施態樣中，溶解係在室溫下測量。在一個實施態樣中，溶解係以紫外(UV)光譜法經1 pH分區測量。在一個實施態樣中，隨時間(例如每30秒)收集溶解溶液之UV光譜，且以UV計量滴定使用莫耳消光係數(MEC)轉換成濃度。在一個實施態樣中，固有溶解速率係藉由外推之溶解速率除以溶解圓盤表面積來計算。在一個實施態樣中，溶解介質為布里頓-羅賓遜(Britton-Robinson)緩衝溶液。在一個實施態樣中，溶解介質為pH 3.1之布里頓-羅賓遜緩衝溶液。在一個實施態樣 中，溶解介質為pH 3.2之布里頓-羅賓遜緩衝溶液。在另一實施態樣中，溶解介質為pH 4.7之布里頓-羅賓遜緩衝溶液。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式在約pH 3.1至約pH 3.2下具有約1微克/分鐘、約2微克/分鐘、約3微克/分鐘、約4微克/分鐘、約5微克/分鐘、約6微克/分鐘、約7微克/分鐘、約8微克/分鐘、約9微克/分鐘、約10微克/分鐘、約11微克/分鐘、約12微克/分鐘、約13微克/分鐘、約14微克/分鐘、約15微克/分鐘、約16微克/分鐘、約17微克/分鐘、約18微克/分鐘、約19微克/分鐘、約20微克/分鐘、約21微克/分鐘、約22微克/分鐘、約23微克/分鐘、約24微克/分鐘或約25微克/分鐘的外推之固有溶解速率，或在該等溶解速率中任一者至另一者之範圍內的值。在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式在約pH 3.1至約pH 3.2下具有約4.0微克/分鐘、約4.1微克/分鐘、約4.2微克/分鐘、約4.3微克/分鐘、約4.4微克/分鐘、約4.5微克/分鐘、約4.6微克/分鐘、約4.7微克/分鐘、約4.8微克/分鐘、約4.9微克/分鐘、約5.0微克/分鐘、約5.1微克/分鐘、約5.2微克/分鐘、約5.3微克/分鐘、約5.4微克/分鐘、約5.5微克/分鐘、約5.6微克/分鐘、約5.7微克/分鐘、約5.8微克/分鐘、約5.9微克/分鐘、約6.0微克/分鐘、約6.1微克/分鐘、約6.2微克/分鐘、約6.3微克/分鐘、約6.4微克/分鐘、約6.5微克/分鐘、約6.6微克/分鐘、約6.7微克/分鐘、約6.8微克/分鐘、約6.9微克/分鐘、約7.0 微克/分鐘、約7.1微克/分鐘、約7.2微克/分鐘、約7.3微克/分鐘、約7.4微克/分鐘、約7.5微克/分鐘、約7.6微克/分鐘、約7.7微克/分鐘、約7.8微克/分鐘、約7.9微克/分鐘、約8.0微克/分鐘、約8.1微克/分鐘、約8.2微克/分鐘、約8.3微克/分鐘、約8.4微克/分鐘、約8.5微克/分鐘、約8.6微克/分鐘、約8.7微克/分鐘、約8.8微克/分鐘、約8.9微克/分鐘、約9.0微克/分鐘、約9.1微克/分鐘、約9.2微克/分鐘、約9.3微克/分鐘、約9.4微克/分鐘、約9.5微克/分鐘、約9.6微克/分鐘、約9.7微克/分鐘、約9.8微克/分鐘、約9.9微克/分鐘、約10.0微克/分鐘、約10.1微克/分鐘、約10.2微克/分鐘、約10.3微克/分鐘、約10.4微克/分鐘、約10.5微克/分鐘、約10.6微克/分鐘、約10.7微克/分鐘、約10.8微克/分鐘、約10.9微克/分鐘、約11.0微克/分鐘、約11.1微克/分鐘、約11.2微克/分鐘、約11.3微克/分鐘、約11.4微克/分鐘、約11.5微克/分鐘、約11.6微克/分鐘、約11.7微克/分鐘、約11.8微克/分鐘、約11.9微克/分鐘、約12.0微克/分鐘、約12.1微克/分鐘、約12.2微克/分鐘、約12.3微克/分鐘、約12.4微克/分鐘、約12.5微克/分鐘、約12.6微克/分鐘、約12.7微克/分鐘、約12.8微克/分鐘、約12.9微克/分鐘、約13.0微克/分鐘、約13.1微克/分鐘、約13.2微克/分鐘、約13.3微克/分鐘、約13.4微克/分鐘、約13.5微克/分鐘、約13.6微克/分鐘、約13.7微克/分鐘、約13.8微克/分鐘、約13.9微克/分鐘或約14.0微克/分鐘的外推之固有溶解速率，或在該等溶解速率中任一者至另一者 之範圍內的值。

在一些實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式在約pH 3.1至約pH 3.2下具有約6.5微克/分鐘至約12.0微克/分鐘的外推之固有溶解速率。在其他的實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式在約pH 3.1至約pH 3.2下具有約6.5微克/分鐘至約11.0微克/分鐘的外推之固有溶解速率。在其他的實施態樣中，化合物I-MsOH之結晶型式在約pH 3.1下具有約6.5微克/分鐘至約10.0微克/分鐘的外推之固有溶解速率。

醫藥組成物

在一個實施態樣中，本發明提供包含結晶多晶型式或非晶型式之CVC甲磺酸鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。如本文所使用的〝醫藥上可接受之賦形劑〞包括而不限於經美國食品及藥物管理局批准為可接受於人類或家養動物使用之任何佐劑、載劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、增積劑、填充劑、等張劑、溶劑或乳化劑。在一個實施態樣中，適合的醫藥上可接受之賦形劑包括但不限於水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、澱粉酶、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、各種石蠟、羥甲基纖維素和聚乙烯基吡咯啶酮。

在一個態樣中，本發明提供有用於治療纖維化及/或纖維變性疾病或病症之醫藥組成物及組合包裝。

組成物意欲以適合的途徑投予，包括但不限於經口、非經腸、直腸、局部和區域。可調配用於經口投予之膠囊及錠劑。組成物係呈液體、半液體或固體型式，且以適合於各投予途徑的方式調配。

在一個實施態樣中，醫藥組成物包含治療有效量的(a)附加治療劑；及(b)CVC甲磺酸鹽或其溶劑合物。成分(a)及(b)為醫藥活性成分。除了(a)及(b)以外，醫藥組成物可包含附加的活性成分。例如，醫藥組成物可包含如上述之附加的活性劑。在一個實施態樣中，附加的活性劑為FXR或PPAR-α促效劑。在一個實施態樣中，附加的活性成分為趨化激素拮抗劑。

在一個特定的實施態樣中，醫藥組成物包含FXR促效劑及CVC甲磺酸鹽或其溶劑合物。在另一特定的實施態樣中，醫藥組成物包含PPAR-α促效劑及CVC甲磺酸鹽或其溶劑合物。在一個特定的實施態樣中，醫藥組成物包含趨化激素拮抗劑及CVC甲磺酸鹽或其溶劑合物。

在另外的實施態樣中，CVC甲磺酸鹽成分(b)為結晶型式A、結晶型式B、結晶型式C或非晶型或彼之混合物。

在一個實施態樣中，醫藥組成物包含治療有效量的CVC甲磺酸鹽或其溶劑合物。在另外的實施態樣中，CVC甲磺酸鹽為結晶型式A、結晶型式B、結晶型式C或非晶型或彼之混合物。

CVC甲磺酸鹽或其溶劑合物可調配成適合於經 口或可注射投予之任何劑型。當化合物經口投予時，其可調配成經口投予之固體劑型，例如錠劑、膠囊、藥丸、粒劑等。亦可調配成經口投予之液體劑型，諸如經口溶液、經口懸浮液、糖漿及類似者。如本文所使用的術語〝錠劑〞係指令化合物與適合的輔助材料均勻地混合且壓縮成圓形或不規則的片劑而製得的那些固體製劑，主要為常見用於經口投予之錠劑，亦包括頰內錠劑、舌下錠劑、頰內薄片、可咀嚼錠劑、可分散錠劑、可溶性錠劑、發泡錠、持續釋放型錠劑、控制釋放型錠劑、腸衣錠及類似者。如本文所使用的術語〝膠囊〞係指令化合物或化合物與適合的輔助材料一起填充至中空膠囊或密封至軟膠囊材料中而製得的那些固體製劑。根據溶解度及釋放特性，可將膠囊分成硬膠囊(規則的膠囊)、軟膠囊(軟殼膠囊)、持續釋放型膠囊、控制釋放型膠囊、腸衣型膠囊及類似者。如本文所使用的術語〝藥丸〞係指令化合物與適合的輔助材料經由適合的方法混合而製得的球形或近球形固體製劑，包括滴丸、糖衣錠、小藥丸及類似者。如本文所使用的術語〝粒劑〞係指令化合物與適合的輔助材料混合且具有特定的粒徑之無水顆粒製劑。粒劑可分成可溶性粒劑(通常稱為粒劑)、懸浮型粒劑、發泡型粒劑、腸衣型粒劑、持續釋放型粒劑、控制釋放型粒劑及類似者。如本文所使用的術語〝經口溶液〞係指令化合物溶解在適合於經口投予之溶劑中而製得的沉積之液體製劑。如本文所使用的術語〝經口懸浮液〞係指令不可溶化合物分散在液體媒劑中而 製得的經口投予之懸浮液，亦包括無水懸浮液或濃縮懸浮液。如本文所使用的術語〝糖漿〞係指含有化合物之濃縮蔗糖水溶液。可注射劑型可藉由調配技術中習知的方法製造，且可選擇水性溶劑或非水性溶劑。最常使用的水性溶劑為注射用水，以及0.9%之氯化鈉溶液或其他適合的水性溶液。常使用的非水性溶劑為植物油，主要為注射用大豆油及醇、丙二醇、聚乙二醇等的其他水性溶液。

在一個實施態樣中，提供包含結晶型式之CVC甲磺酸鹽及反丁烯二酸之醫藥組成物。在另外的實施態樣中，CVC甲磺酸鹽為結晶型式A。在另外的實施態樣中，CVC甲磺酸鹽為結晶型式C。

在另外的實施態樣中，CVC甲磺酸鹽對反丁烯二酸之重量比係約7：10至約10：7，諸如約8：10至約10：8，約9：10至約10：9，或約95：100至約100：95。在其他另外的實施態樣中，反丁烯二酸係以組成物重量的約15%至約40%之量存在，諸如約20%至約30%，或約25%。在其他另外的實施態樣中，其CVC甲磺酸鹽係以組成物重量的約15%至約40%之量存在，諸如約20%至約30%，或約25%。

使用方法

在一個態樣中，本發明提供治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含對個體投予治療有效量的CVC甲磺酸鹽之結晶多晶型式或非 晶型式，或其溶劑合物。在另外的實施態樣中，CVC磺酸鹽之結晶多晶型式包含結晶型式A、結晶型式B、結晶型式C或彼之混合物。

在另一實施態樣中，纖維化或纖維變性疾病或病症為肝纖維化或腎纖維化。在又另外的實施態樣中，肝纖維化係與非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)相關聯。在又另外的實施態樣中，肝纖維化係與非酒精性脂肪肝病(NAFLD)相關聯。在又另外的實施態樣中，肝纖維化係與新型肝硬化相關聯。在另一另外的實施態樣中，肝纖維化包含非硬化性肝纖維化。在另外的實施態樣中，個體受到人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。在另外的實施態樣中，西克里維羅或其鹽或溶劑合物經調配成包含西克里維羅或其鹽或溶劑合物及反丁烯二酸之醫藥組成物。在另外的實施態樣中，個體患有選自由下列所組成之群組的疾病或病症：酒精性肝病、HIV與HCV共同感染、HCV感染、2型糖尿病(T2DM)、代謝症候群(MS)及彼等之組合。

在一個實施態樣中，本發明提供治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含對個體共同投予治療有效量的CVC甲磺酸鹽之結晶多晶型式或非晶型式；及一或多種附加活性劑。在另外的實施態樣中，附加活性劑係選自由下列所組成之群組：GLP-1受體促效劑、SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑、類鐸(Toll-Like)受體4傳訊抑制劑、抗TGFβ抗體、噻唑啶二酮、PPAR亞型α和γ促效劑及經口胰島素增敏劑。在另一另外 的實施態樣中，附加活性劑係選自由下列所組成之群組：利拉魯肽(liraglutide)、依伏利汀(evogliptin)、卡格列淨(canagliflozin)、阿納利汀(anagliptin)、TAK-242、1D11、MSDC-0602、吡格列酮(pioglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)。

實施例

本發明係以參考下列的實施例進一步例證。然而，應注意該等實施例(如上述實施態樣)為例證，且不應解釋成以任何方式限制本發明之範圍。

〝EtOAc〞意指乙酸乙酯。〝EtOH〞意指乙醇。〝ACN〞意指乙腈。〝MIBK〞意指甲基異丁酮。〝TBME〞意指甲基三級丁醚。〝IPA〞意指異丙醇。〝DCM〞意指二氯甲烷。〝THF〞意指四氫呋喃。〝DME〞意指1,2-二甲氧基乙烷。〝MEK〞意指甲基乙酮。〝MeOH〞意指甲醇。〝IPAC〞意指乙酸異丙酯。

X射線粉末繞射圖案係在下列繞射儀上收集：(1)Bruker AXS C2 GADDS繞射儀，使用Cu Kα輻射(40kV，40mA)，自動化XYZ臺，用於自動化樣品定位之雷射視頻顯微鏡及HiStar 2維面積檢測器。X射線光學儀器係由單一Göbel多層鏡聯配0.3毫米針孔式準直儀所組成。使用經認證之標準NIST 1976剛玉(平板)進行每週一次的性能檢查。光束發散(亦即X射線光束在樣品上的有效大小)為約4毫米。使用具有20公分之樣品-檢檢器距離之θ-θ 連續掃描模式，其給出3.2°-29.7°之有效2θ範圍。樣品通常會暴露於X射線光束120秒。用於數據收集的軟體為用於XP/2000 4.1.43之GADDS，且數據係使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0分析且呈示；或(2)Bruker D8繞射儀，使用Cu Kα輻射(40kV，40mA)，θ-2θ測角器，以及V4發散和接收狹縫，Ge單色器及Lynxeye檢測器。使用經認證之剛玉標準物(NIST 1976)檢查儀器性能。用於數據收集的軟體為Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1。數據係使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0分析及呈示。樣品係在周圍條件下使用如接收時的粉末製成之平板試樣運轉。將樣品輕輕地裝入切割成拋光、零背景(510)矽薄片的凹穴內。樣品在分析期間以其本身的平面旋轉。數據收集的細節如下：2至42° 2θ之角度範圍，0.05° 2θ之步長，0.5秒/步長之收集時間。

在配備有50個位置自動取樣器的TA儀器Q2000上收集DSC數據。熱容量的校準係使用藍寶石進行，且能量及溫度的校準係使用經認證之銦進行。通常將0.5至3毫克各樣品在針孔式鋁鍋中以10℃/分鐘自25℃加熱至300℃。在樣品上維持50毫升/分鐘之乾燥氮氣沖洗。經調節之溫度DSC係使用2℃/分鐘之基本加熱速率及每60秒(期間)±0.64℃(幅度)之溫度調節參數進行。儀器對照軟體為用於Q Series v2.8.0.394之Advantage及Thermal Advantage v5.5.3。數據係使用Universal Analysis v4.5A分析。

在配備有16個位置自動取樣器的TA儀器Q500 TGA上收集TGA數據。儀器溫度係使用經認證之阿鋁美(Alumel)及鎳校準。通常將5至10毫克各樣品裝載於預配衡之DSC盤上且以10℃/分鐘自周圍溫度加熱至350℃。在樣品上維持60毫升/分鐘之氮氣沖洗。儀器對照軟體為用於Q Series v2.5.0.256之Advantage及Thermal Advantage v5.5.3。數據係使用Universal Analysis v4.5A分析。

固態NMR光譜係在使用廣口Bruker 4mm BB/1H WVT魔角旋轉(Magic Angle Spinning)(MAS)探針及TopSpin 3.1軟體之Bruker Avance III控制臺上以9.4 T(v0(1H)=400.16MHz)之靜磁場強度擷取。將用於¹³C之探針調協至100.63MHz且光譜參考在20.5ppm之丙胺酸CH3信號。將用於¹⁵N之探針調協至40.55MHz且光譜參考在-347.4ppm之甘胺酸。將粉末狀樣品裝入具有KelF蓋子的氧化鋯MAS轉子中，在這之前及之後秤重以提供樣品質量。轉子使用室溫純化之壓縮空氣旋轉。所有的光譜係使用交叉極化(CP)記錄，其中磁化係經由雙極耦合(亦即通過空間而不是通過鍵交互作用)而自¹H轉移至¹³C或¹⁵N核。此方法增強所觀察之信號且顯著地縮短記錄光譜所需的時間。¹³C實驗使用1毫秒之接觸時間及¹⁵N實驗使用1.5毫秒之接觸時間。高功率(100W)SPINAL-64去耦合係在擷取期間施加於¹H通道。固態MAS NMR實驗之實驗參數顯示於下：

數據係在Phenom Pro掃描電子顯微鏡上收集。將少量的樣品使用導電的雙面黏膠帶安裝在鋁製短棒上。使用濺射鍍膜機(20mA，120s)塗覆金薄層。

實施例1：結晶型式A之製備

實質上純的型式A可自非晶型CVC甲磺酸鹽使用各種結晶方法製得。下文提供例示性方法。

在5℃下漿液化：

將非晶型CVC甲磺酸鹽(~40毫克)冷卻至5℃且添加驟冷的溶劑(或溶劑混合物)部份(約100微升溶劑)以形成漿液。將漿液在5℃下攪拌1小時，且若必要時，接著添加額外部分的溶劑(例如若懸浮液無法攪拌)。將漿液在5℃下攪拌隔夜。將樣品在XRPD矽樣品薄片上經空氣乾燥且使用XRPD分析測試樣品之多晶型式。

非晶型CVC甲磺酸鹽在5℃下於下列溶劑(或溶劑混合物)中漿液化以提供型式A：EtOAc、IPAC、MIBK、IPA、EtOH、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯、ACN、1,2-DME、硝基甲烷、EtOAc：ACN(1：1)、EtOAc： ACN：水(9.5：9.5：1)、EtOAc：ACN：吡啶(9.5：9.5：1)、EtOAc：ACN：DCM(9.5：9.5：1)、ACN：EtOAc(95：5)、ACN：吡啶(95：5)和ACN：DCM(95：5)(溶劑混合物為v/v)。

在50℃下漿液化：

將非晶型CVC甲磺酸鹽(~40毫克)溫熱至50℃且添加溫熱的溶劑(或溶劑混合物)部份(約100微升溶劑)以形成漿液。將漿液在50℃下攪拌1小時，且若必要時，接著添加額外部分的溶劑(例如若懸浮液無法攪拌)。將漿液在50℃下攪拌隔夜。將樣品在XRPD矽樣品薄片上經空氣乾燥且使用XRPD分析測試樣品之多晶型式。

非晶型CVC甲磺酸鹽在50℃下於下列溶劑(或溶劑混合物)中漿液化以提供型式A：EtOAc、IPAC、MIBK、IPA、MEK、丙酮、TBME、乙酸丙酯、苯甲醚、甲苯、ACN、1,2-DME、EtOAc：ACN(1：1)、EtOAc：ACN：吡啶(9.5：9.5：1)、EtOAc：ACN：DCM(9.5：9.5：1)、ACN：EtOAc(95：5)、ACN：吡啶(95：5)和ACN：DCM(95：5)(溶劑混合物為v/v)。

漿液在介於25與50℃之間熟成：

將非晶型CVC甲磺酸鹽(~40毫克)溫熱至50℃且添加溶劑(或溶劑混合物)部份以形成可流動漿液。將樣品在50℃下攪拌1小時，若必要時，添加額外部分的溶劑 (在樣品係由非常濃稠的懸浮液所組成或變成固體時)。將樣品經隔夜熟成(其係由在25℃下4小時，接著在50℃下4小時之攪拌週期所組成)。使用XRPD分析進行固體型式之確認。

此程序可使用下列溶劑以提供型式A：EtOAc、IPAC、MIBK、IPA、EtOH和2-甲基-1-丙醇。

抗溶劑添加：

將溶液(~40毫克CVC甲磺酸鹽於100微升溶劑中)在25℃下攪拌且添加100微升等分抗溶劑，在添加期間攪拌約1小時。添加抗溶劑，直到固體或油沈澱為止。CVC甲磺酸鹽於甲醇中之溶液與作為抗溶劑之TBME給出固體沈澱物，以表中所列示之所有其他的溶劑/抗溶劑組合形成油。將油留置在25下攪拌3天，隨後形成固體沈澱物。使用XRPD分析進行固體型式之確認。

蒸發：

將CVC甲磺酸鹽溶液留置在周圍溫度下，經由鬆開的蓋子緩慢地蒸發。在液體部分蒸發時形成懸浮液。使用XRPD分析進行固體型式之確認。

溶劑滴研磨：

將溶劑(10微升)及兩個3毫米不銹鋼球軸承添加至非晶型CVC甲磺酸鹽(~40毫克)中。將樣品在Fritsch行 星式研磨機中以650rpm研磨2小時。在研磨之後，容許溫熱的樣品冷卻至室溫。使用XRPD分析進行固體型式之確認。

實施例2：結晶型式B之製備

含有實質上純的型式B之漿液可自非晶型CVC甲磺酸鹽製得。下文提供例示性方法。

將非晶型CVC甲磺酸鹽(~40毫克)在25或5℃下平衡。添加溶劑(100微升MEK、丙酮或THF)以形成膠狀固體，其在攪拌時溶解。將樣品留置在25或5℃下攪拌。在1小時之後，由於形成濃稠的懸浮液，將額外的溶劑(200微升)添加至丙酮中漿液化之樣品中。在THF中的樣品形成溶液及在MEK中的樣品形成凝膠。將樣品留置在25或5℃下攪拌3天，隨後所有的樣品形成懸浮液。在抽氣下以過濾分離材料。使用XRPD分析進行固體型式之確認。

將CVC甲磺酸鹽於DCM中之溶液(~40毫克於100微升中)在5或25℃下平衡。添加正庚烷抗溶劑(200微升)以形成沈澱物，其在攪拌時轉化成膠狀固體。將樣品留置在25或5℃下攪拌3天，隨後樣品形成懸浮液。在抽氣下以過濾分離材料。使用XRPD分析進行固體型式之確認。

實施例3：結晶型式C之製備

實質上純的型式C可自非晶型CVC甲磺酸鹽製 得。下文提供例示性方法。

將非晶型CVC甲磺酸鹽(~3克)溶解於丙酮(7.5毫升，2.5份體積)中；初步形成膠狀固體，其在25℃下攪拌時溶解。在攪拌約50分鐘之後，溶液變混濁，且將樣品以型式C材料接種，在幾分鐘後觀察到大量的黃色沈澱物。在再攪拌10分鐘之後，添加更多丙酮(15毫升，5份體積)以維持可流動漿液。在總共攪拌2小時之後，當懸浮液變得非常濃稠時，添加另一份丙酮(15毫升，5份體積)。在總共攪拌6小時之後，當懸浮液再變得非常濃稠時，添加另一份丙酮(15毫升，5份體積)。將樣品留置在25℃下攪拌(300rpm)4天。

在攪拌4天之後，樣品為濃稠的懸浮液，但是可流動且緩慢地攪拌。將懸浮液通過0.45微米PTFE過濾器過濾且以過濾液清洗，直到液體變澄清為止。將樣品在周圍條件下經約30分鐘空氣乾燥(在抽氣下)。在30分鐘空氣乾燥之後，產量為2.9575克，98.5重量%。將餅弄碎成粉末且留置在周圍條件下經隔夜自然乾燥。使用XRPD分析進行固體型式之確認。

實施例4：穩定的非晶型化合物I-MsOH之製備

穩定的非晶型化合物I-MsOH可自化合物I-MsOH之結晶型式A製備。下文提供例示性方法。

在周圍條件下蒸發：

將CVC甲磺酸鹽(型式A)溶解於DCM(12.5份體積，80毫克/毫升)中以形成澄清的黃色儲備溶液。將儲備溶液(0.5毫升，含有40毫克CVC甲磺酸鹽)吸入玻璃HPLC小瓶中且將樣品以不加蓋留置於周圍條件下蒸發。接著將樣品在室溫下於真空烘箱中乾燥。以所製備之各批組樣品製得備用樣品且將此備用樣品以XRPD、1H NMR和HPLC分析。各批組樣品的蒸發及真空烘箱乾燥時間不等以減少非晶型材料之DCM含量。以表4給出蒸發及乾燥時間的實例列表。

旋轉蒸發：

將CVC甲磺酸鹽(型式A，~2克)溶解於DCM(20毫升，10份體積)中以形成澄清的黃色溶液。以旋轉蒸發移除溶劑且將樣品在室溫浴槽之旋轉蒸發器(約2毫巴)上經6小時乾燥。將樣品在室溫下於真空烘箱中經隔夜進一步乾燥。將所得黃色玻璃狀材料以XRPD、¹H NMR和HPLC分析。

冷凍乾燥：

將CVC甲磺酸鹽(型式A，~50毫克)秤重至圓底燒瓶中且溶解在三級丁醇/水(50/50 v/v，4毫升)中。將樣品溫熱至60℃以確保達成完全溶解。將樣品在乾冰/丙酮(-78℃)中快速冷凍且經隔夜冷凍乾燥。所得材料為淺黃色鬆軟固體，將其以XRPD和¹H NMR分析。

實施例5. CVC多晶型樣品之物理特徵

製備微粒化CVC甲磺酸鹽型式A、非微粒化CVC甲磺酸鹽型式A及CVC甲磺酸鹽型式C。在此研究中所使用的CVC甲磺酸鹽型式C未經微粒化。

粒徑：微粒化CVC甲磺酸鹽型式A及非微粒化CVC甲磺酸鹽型式A之粒徑係根據USP<429>測定，如表5中所示。

敲擊裝填密度：敲擊裝填密度分析係藉由將已通過1毫米Retsch不銹鋼試驗篩過篩之粉末倒入乾淨無水的預秤重之50毫升量筒中進行。將粉末添加至45至50毫升總體積而不壓實樣品。記錄質量及初始體積(V₀)。將樣品使用Copley JV2000敲擊密度測試計及使用下列的敲擊 次數敲擊：10、490、750及1250次敲擊組至最多總計10,000次敲擊(表6)。在各敲擊組之後記錄體積，且敲擊樣品，直到其達成恆定體積(V_f)為止。使用10,000次敲擊體積作為該等樣品的V_f。

重複分析各樣品，且使用下文給出之公式計算敲擊密度、壓縮指數(卡爾(Carr)指數)及豪斯納比(Hausner ratio)。將重複分析的結果平均且使用平均結果評定樣品的流動特性，使用表7(參見“The Science of Dosage Form Design”,ME Aulton,1988)及表8(參見USP方法<1174>；亦參見Carr,R.L.Evaluating Flow Properties of Solids.Chem Eng.1965,72,163-168)給出之參數評定。

敲擊裝填密度=M/V _f

以樣品測定之敲擊裝填密度及流動特徵如表9中所示。

敲擊裝填密度=M/V _f ；V _f =在10,000次敲擊後的體積

流動特性：樣品之流動特性係使用迴轉粉末分析儀(Revolution Powder Analyser)分析。將約100毫升樣品放入具有兩個硼矽酸玻璃側的樣品鼓中。馬達轉動兩個高精度矽橡膠輥，其又旋轉鼓。以冷陰極背光照明輔助的數位相機拍攝粉末在旋轉過程期間的影像。使用0.3rpm之鼓旋轉速度測量到達突崩的時間、突崩角(avalanche angle)、突崩能量(avalanche energy)、破碎能量及靜止角(rest angle)。軟體係藉由分析當鼓旋轉時所產生的影像來計算該等特性。該等特性的結果可用於評定散裝粉末的流動。表10給出靜止角(靜止角(angle of repose))的判讀(參見USP方法<1174>；亦參見Carr,R.L.Evaluating Flow Properties of Solids.Chem Eng.1965,72,163-168)。

來自流動性測量的迴轉分析儀之關鍵性參數的總結顯示於表11中。該等結果顯示型式C比型式A樣品密集且更好流動，因為型式C的突崩時間、突崩角及突崩能量全部明顯小於型式A樣品。然而，靜止角僅略微小一些，導致對微粒化型式A及型式C相同的判讀，儘管靜止角係在合格的流動限度的極端(41-45°)。

表面積：亦測定各樣品的表面積，如表12所示。藉由使用Micromeritics TriStar 3020儀器的多點氮氣吸附方法(體積技術)分析樣品的BET(布魯諾爾-埃米特-泰勒(Brunauer-Emmett-Teller))表面積。

樣品脫氣係使用Micromeritics FlowPrep 060進行，在20℃下以約20毫升/分鐘之流速施加99.995%純度之流動氬氣2小時。樣品係在彼等各自的分析試管中脫氣，且在脫氣期之後立即直接轉移至TriStar II。

固有溶解：使用適當重量的純試驗化合物材料填充溶解圓盤的凹穴且使用建構之模具在約100公斤高壓下壓縮。不添加任何添加物以避免固有溶解分布的任何外部干擾。將所得未崩解圓盤在室溫下轉移至含有20毫升試驗介質之溶解裝置Sirius T3。槳的攪拌速度設定至-30%。接著經1 pH分區測量溶解。溶液光譜係以每30秒透過120個收集點收集且以UV計量滴定使用莫耳消光係數(MEC)轉換成濃度。固有溶解速率係藉由外推之溶解速率除以圓盤表面積(7.07平方毫米)來計算。在可能時，所有的分析係在溶解分析前及後二者以XRPD重複進行。以CVC甲磺酸鹽微粒化型式A及CVC甲磺酸鹽型式C所觀察之溶解速率係如表13所示。

溶解介質布里頓-羅賓遜緩衝溶液係藉由添加指定體積的氫氧化鈉(0.2M)至200毫升與磷酸(2.72毫升/公升)、乙酸(2.30毫升/公升)及硼酸(2.476克/公升)有關的0.04M混合酸溶液而製得。用於製備各緩衝液的氫氧化鈉 量概述於下：pH 3.2布里頓-羅賓遜緩衝液：38毫升氫氧化鈉。

pH 4.7布里頓-羅賓遜緩衝液：60毫升氫氧化鈉。

併入參考

本文所引用之所有參考文獻、文件、刊物、專利、專利公開案及專利申請案係就所有目的以彼之完整內容併入以供參考。然而，本文所引用之任何參考文獻、文件、刊物、專利、專利公開案及專利申請案的述及不是且亦不應被視為承認或以任何形式建議彼等構成有效的先前技術或構成世界上任何國家之一般知識的一部分。

Claims (90)

1. 一種化合物I-MsOH之結晶型式
2. 根據申請專利範圍第1項之結晶型式，其中該結晶型式為結晶型式A。
3. 根據申請專利範圍第2項之結晶型式，其中該結晶型式A展現包含一或多個在約4.0±0.2、約18.7±0.2、約19.1±0.2、約20.1±0.2及約21.7±0.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案。
4. 根據申請專利範圍第3項之結晶型式，其中該X射線粉末繞射圖案另外包含一或多個在約10.0±0.2、約17.4±0.2、約20.4±0.2、約20.7±0.2及約23.2±0.2度2θ之峰。
5. 根據申請專利範圍第2至4項中任一項之結晶型式，其展現具有在約152.9±2.0℃之峰特徵值的微差掃瞄熱量法溫度記錄圖。
6. 根據申請專利範圍第2至4項中任一項之結晶型式，其展現實質上類似於圖2之微差掃瞄熱量法溫度記錄圖案。
7. 根據申請專利範圍第2至6項中任一項之結晶型式，其展現實質上類似於圖3之熱重分析溫度記錄圖。
8. 根據申請專利範圍第2至7項中任一項之結晶型式，其具有至少約50%之多晶純度。
9. 根據申請專利範圍第2至7項中任一項之結晶型式，其具有至少約60%之多晶純度。
10. 根據申請專利範圍第2至7項中任一項之結晶型式，其具有至少約70%之多晶純度。
11. 根據申請專利範圍第2至7項中任一項之結晶型式，其具有至少約80%之多晶純度。
12. 根據申請專利範圍第2至7項中任一項之結晶型式，其 具有至少約90%之多晶純度。
13. 根據申請專利範圍第2至7項中任一項之結晶型式，其具有至少約95%之多晶純度。
14. 根據申請專利範圍第2至13項中任一項之結晶型式，其具有範圍介於約5微米至約10微米之D ₉₀。
15. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第2至14項中任一項之結晶型式A及醫藥上可接受之賦形劑。
16. 根據申請專利範圍第1項之結晶型式，其中該結晶型式為結晶型式B。
17. 根據申請專利範圍第16項之結晶型式，其中該結晶型式B展現包含一或多個在約4.0±0.2、約15.9±0.2、約17.8±0.2、約19.9±0.2、約20.1±0.2、約21.5±0.2及約21.6±0.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案。
18. 根據申請專利範圍第17項之結晶型式，其中該X射線粉末繞射圖案另外包含一或多個在約6.3±0.2、約9.9±0.2、約18.6±0.2、約20.4±0.2及約21.1±0.2度2θ之峰。
19. 根據申請專利範圍第16至18項中任一項之結晶型式， 其具有至少約50%之多晶純度。
20. 根據申請專利範圍第16至18項中任一項之結晶型式，其具有至少約60%之多晶純度。
21. 根據申請專利範圍第16至18項中任一項之結晶型式，其具有至少約70%之多晶純度。
22. 根據申請專利範圍第16至18項中任一項之結晶型式，其具有至少約80%之多晶純度。
23. 根據申請專利範圍第16至18項中任一項之結晶型式，其具有至少約90%之多晶純度。
24. 根據申請專利範圍第16至18項中任一項之結晶型式，其具有至少約95%之多晶純度。
25. 根據申請專利範圍第16至24項中任一項之結晶型式，其具有範圍介於約5微米至約10微米之D ₉₀。
26. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第16至25項中任一項之結晶型式B及醫藥上可接受之賦形劑。
27. 根據申請專利範圍第1項之結晶型式，其中該結晶型 式為結晶型式C。
28. 根據申請專利範圍第27項之結晶型式，其中該結晶型式C展現包含一或多個在約4.0±0.2、約10.0±0.2、約16.0±0.2、約18.7±0.2、約20.0±0.2及約21.7±0.2度2θ之峰的X射線粉末繞射圖案。
29. 根據申請專利範圍第28項之結晶型式，其中該X射線粉末繞射圖案另外包含一或多個在約17.4±0.2、約20.3±0.2、約20.6±0.2、約20.7±0.2及約21.2±0.2度2θ之峰。
30. 根據申請專利範圍第27至29項中任一項之結晶型式，其展現實質上類似於圖8之熱重分析溫度記錄圖。
31. 根據申請專利範圍第27至30項中任一項之結晶型式，其展現具有在約126.7±2.0及約151.5±2.0℃之峰特徵值的微差掃瞄熱量法溫度記錄圖。
32. 根據申請專利範圍第27至30項中任一項之結晶型式，其展現實質上類似於圖7之微差掃瞄熱量法溫度記錄圖案。
33. 根據申請專利範圍第27至32項中任一項之結晶型式， 其具有至少約50%之多晶純度。
34. 根據申請專利範圍第27至32項中任一項之結晶型式，其具有至少約60%之多晶純度。
35. 根據申請專利範圍第27至32項中任一項之結晶型式，其具有至少約70%之多晶純度。
36. 根據申請專利範圍第27至32項中任一項之結晶型式，其具有至少約80%之多晶純度。
37. 根據申請專利範圍第27至32項中任一項之結晶型式，其具有至少約90%之多晶純度。
38. 根據申請專利範圍第27至32項中任一項之結晶型式，其具有至少約95%之多晶純度。
39. 根據申請專利範圍第27至38項中任一項之結晶型式，其具有範圍介於約5微米至約10微米之D ₉₀。
40. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第27至39項中任一項之結晶型式C及醫藥上可接受之賦形劑。
41. 一種化合物I-MsOH之非晶型式。
42. 根據申請專利範圍第41項之非晶型式，其展現包含在約81.9℃之玻璃轉換溫度的經調節之DSC溫度記錄圖。
43. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第41或42項之非晶型式及醫藥上可接受之賦形劑。
44. 一種製造根據申請專利範圍第2項之化合物I-MsOH之結晶型式A之方法，其包含：(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中以形成漿液；及(b)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。
45. 根據申請專利範圍第44項之方法，其中步驟(a)的該化合物I-MsOH包含非晶化合物I-MsOH。
46. 根據申請專利範圍第44項之方法，其中該懸浮係在約5℃下，且該溶劑係選自由下列所組成之群組：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、乙醇、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(50/50)、乙酸乙酯/乙腈/水(47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(95/5)、乙腈/吡啶(95/5)和乙腈/二氯甲烷(95/5)。
47. 根據申請專利範圍第44項之方法，其中該懸浮步驟(a)係在約50℃之溫度下進行，且該溶劑係選自由下列所組成之群組：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、乙醇、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(50/50)、乙酸乙酯/乙腈/水(47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(95/5)、乙腈/吡啶(95/5)和乙腈/二氯甲烷(95/5)。
48. 一種製造根據申請專利範圍第2項之化合物I-MsOH之結晶型式A之方法，其包含：(a)令化合物I-MsOH在約5℃之溫度下懸浮於適合的溶劑中；(b)加熱步驟(a)的該懸浮液至約50℃之溫度；(c)分離化合物I-MsOH之結晶型式A；及(d)在真空下乾燥該分離之產物，且產物在約40℃下分解乾燥。
49. 一種製造根據申請專利範圍第2項之化合物I-MsOH之結晶型式A之方法，其包含：(a)令化合物I-MsOH在約25℃之溫度下懸浮於適合的溶劑中；(b)加熱步驟(a)的該懸浮液至約50℃之溫度； (c)分離化合物I-MsOH之結晶型式A；及(d)在真空下乾燥該分離之產物，且產物在約40℃下分解乾燥。
50. 根據申請專利範圍第48及49項中任一項之方法，其中步驟(a)的該化合物I-MsOH包含非晶化合物I-MsOH。
51. 根據申請專利範圍第48及49項中任一項之方法，其中該適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁酮、異丙醇、甲基乙酮、丙酮、2-甲基-1-丙醇、三級丁基甲醚、苯甲醚、甲苯、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、硝基甲烷、乙酸乙酯/乙腈(50/50)、乙酸乙酯/乙腈/吡啶(47.5/47.5/5)、乙酸乙酯/乙腈/二氯甲烷(47.5/47.5/5)、乙腈/乙酸乙酯(95/5)、乙腈/吡啶(95/5)和乙腈/二氯甲烷(95/5)。
52. 一種製造根據申請專利範圍第2項之化合物I-MsOH之結晶型式A之方法，其包含：(a)添加抗溶劑至化合物I-MsOH於適合的溶劑中之溶液以沈澱結晶型式A；及(b)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。
53. 一種製造根據申請專利範圍第2項之化合物I-MsOH之結晶型式A之方法，其包含： (a)添加抗溶劑至化合物I-MsOH於適合的溶劑中之溶液以形成油，其轉化成結晶型式A；及(b)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。
54. 根據申請專利範圍第52或53項之方法，其中步驟(a)的該化合物I-MsOH包含非晶化合物I-MsOH。
55. 根據申請專利範圍第52項之方法，其中該適合的溶劑為甲醇，且該適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。
56. 根據申請專利範圍第53項之方法，其中該適合的溶劑為乙醇：水(90：10)，且該適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。
57. 根據申請專利範圍第53項之方法，其中該適合的溶劑為乙酸乙酯：乙腈：水(47.5：47.5：5)，且該適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。
58. 根據申請專利範圍第53項之方法，其中該適合的溶劑為甲醇，且該適合的抗溶劑為三級丁基甲醚。
59. 一種製造根據申請專利範圍第2項之化合物I-MsOH之結晶型式A之方法，其包含：(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中； (b)自步驟(a)的該溶液蒸發一部分該適合的溶劑；及(c)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。
60. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中步驟(a)的該化合物I-MsOH包含非晶化合物I-MsOH。
61. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中該適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：苯甲醚、2-甲基-1-丙醇和異丙醇/水(90：10)。
62. 一種製造根據申請專利範圍第2項之化合物I-MsOH之結晶型式A之方法，其包含：(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中；(b)研磨步驟(a)的該懸浮液；及(c)分離化合物I-MsOH之結晶型式A。
63. 根據申請專利範圍第62項之方法，其中步驟(a)的該化合物I-MsOH包含非晶化合物I-MsOH。
64. 根據申請專利範圍第62項之方法，其中該研磨步驟(b)使用球磨機，且該適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：異丙醇、丙酮、乙醇、乙腈和硝基甲烷。
65. 一種製造根據申請專利範圍第16項之化合物I-MsOH 之結晶型式B之方法，其包含：(a)令化合物I-MsOH懸浮於適合的溶劑中；及(b)在該溶劑中形成化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液。
66. 根據申請專利範圍第65項之方法，其中步驟(a)的該化合物I-MsOH包含非晶化合物I-MsOH。
67. 根據申請專利範圍第65項之方法，其中化合物I-MsOH之結晶型式B的該懸浮液之形成係在約5℃下，且該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲基乙酮、丙酮和四氫呋喃。
68. 根據申請專利範圍第65項之方法，其中化合物I-MsOH之結晶型式B的該懸浮液之形成係在約25℃下，且該溶劑係選自由下列所組成之群組：丙酮和四氫呋喃。
69. 一種製造根據申請專利範圍第16項之化合物I-MsOH之結晶型式B之方法，其包含：(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中；(b)添加適合的抗溶劑至步驟(a)的該溶液；及(c)形成化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液。
70. 根據申請專利範圍第69項之方法，其中步驟(a)的該化 合物I-MsOH包含非晶化合物I-MsOH。
71. 根據申請專利範圍第69項之方法，其中化合物I-MsOH之結晶型式B的該懸浮液之形成係在約5℃或在約25℃下，該適合的溶劑為二氯甲烷，且該適合的抗溶劑為正庚烷。
72. 一種製造根據申請專利範圍第27項之化合物I-MsOH之結晶型式C之方法，其包含：(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液；及(b)在真空下乾燥該過濾之產物，且令產物在周圍條件下分解乾燥。
73. 一種製造根據申請專利範圍第27項之化合物I-MsOH之結晶型式C之方法，其包含：(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液；及(b)在真空下乾燥該過濾之產物，且令產物在低於20℃下分解乾燥。
74. 一種製造根據申請專利範圍第27項之化合物I-MsOH之結晶型式C之方法，其包含：(a)過濾化合物I-MsOH之結晶型式B的懸浮液；及(b)在真空下乾燥該過濾之產物，且令產物分解冷凍乾燥。
75. 一種製造根據申請專利範圍第27項之化合物I-MsOH之結晶型式C之方法，其包含：(a)令化合物I-MsOH溶解於適合的溶劑中；(b)自步驟(a)的該溶液蒸發一部分該適合的溶劑；及(c)分離化合物I-MsOH之非晶型式。
76. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該適合的溶劑係選自由下列所組成之群組：二氯甲烷、四氫呋喃和甲醇。
77. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該蒸發步驟(b)係在周圍條件下進行。
78. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該蒸發步驟(b)係在低於大氣壓力之壓力下進行。
79. 一種製造根據申請專利範圍第41項之化合物I-MsOH之非晶型式的方法，其包含：(a)令化合物I-MsOH溶解於於適合的溶劑中；(b)冷凍乾燥步驟(a)的溶液；及(c)分離化合物I-MsOH之非晶型式。
80. 根據申請專利範圍第79項之方法，其中該適合的溶劑 為第三丁醇與水之混合物。
81. 一種以根據申請專利範圍第44至64項中任一項之方法所製造的化合物I-MsOH之結晶型式A。
82. 一種以根據申請專利範圍第65至71項中任一項之方法所製造的化合物I-MsOH之結晶型式B。
83. 一種以根據申請專利範圍第72至74項中任一項之方法所製造的化合物I-MsOH之結晶型式C。
84. 一種以根據申請專利範圍第75至80項中任一項之方法所製造的化合物I-MsOH之非晶型式。
85. 一種治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含投予治療有效量的根據申請專利範圍第2至14項中任一項之化合物I-MsOH之結晶型式A。
86. 一種治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含投予治療有效量的根據申請專利範圍第16至25項中任一項之化合物I-MsOH之結晶型式B。
87. 一種治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含投予治療有效量的根據申請專利範 圍第27至39項中任一項之化合物I-MsOH之結晶型式C。
88. 一種治療需要該治療之個體的纖維化或纖維變性疾病或病症之方法，其包含投予治療有效量的根據申請專利範圍第41或42項之化合物I-MsOH之非晶型式。
89. 根據申請專利範圍第85至88項中任一項之方法，其中該纖維化或纖維變性疾病或病症為肝纖維化或腎纖維化。
90. 根據申請專利範圍第89項之方法，其中該肝纖維化係與非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)相關聯。