KR20210053921A - 중합체 분말을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 중합체를 15 내지 50 중량%로 포함하는 수성 중합체 분산액으로부터 동결 건조 및 후속 풀림에 의해, 40 내지 200 μm의 D50 입자 크기 및 1.25 이하의 하우스너 지수를 갖는 중합체 분말을 제조하는 방법을 개시한다.
Description
본 발명은 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 중합체를 20 내지 50 중량%로 포함하는 수성 중합체 분산액으로부터 동결 건조 및 후속 풀림에 의해, 40 내지 200 μm의 D50 입자 크기 및 1.25 이하의 하우스너 지수를 갖는 중합체 분말을 제조하는 방법을 개시한다.
US5644011에는 제약 작용제를 위한 코팅제 및 결합제 조성물이 기재되어 있다. 코팅제 또는 결합제는 수성 분산액 형태의 유화 중합에 의해 제조된 (메트)아크릴레이트 공중합체이며, 100 wt.-%의 총 공중합체 중량을 기준으로 하여, (A) 약 10-25 wt.-%의 메타크릴산, (B) 약 40-70 wt.-%의 메틸 아크릴레이트, 및 (C) 20-40 wt.-%의 메틸 메타크릴레이트의 조성을 가질 수 있다.
유드라짓(EUDRAGIT)® FS 30 D는 30 중량% 수성 분산액 형태의, 제약 용도를 위한 널리 공지된 상업적으로 입수가능한 (메트)아크릴레이트 공중합체 제품이다. 상기 공중합체는 10 중량%의 메타크릴산, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트로부터 중합되며, 따라서 US 5644011의 실시예 B2에 상응한다. 분자량은 약 280,000 g/mol이다. 상기 제품은 5 내지 10℃에서 보관하고 동결을 방지하는 것이 권장된다. 유드라짓® FS 30 D가 수십년간 이용가능해 왔지만, 지금까지 상응하는 분말 제품은 시장에 나와 있지 않다.
문헌 [Schmidt, P.C. and Lang S. (ISBN 978-3-7741-1298-8, eBook, Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn (Germany) 2013) "Pharmazeutische Hilfsstoffe: Eigenschaften; Anwendung und Handelsprodukte, chapter 6.4, p. 111]에, 분산액의 동결 건조 후에 수득된 폴리메틸아크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트-코-메타크릴산 공중합체 (INCI: 아크릴레이트 공중합체, 원료 의약품 등록(Drug Master File) 13941 (USA) 및 캐나다 DMF 2006-176, CAS 26936-24-3, 유드라짓® FS 30 D에 상응함)가 약 43℃의 유리 전이 온도를 제시한다는 것이 언급되어 있다.
분말 제품은 일반적으로 수성 분산액 제품에 비해 몇몇 이점 및 단점을 가질 수 있다. 통상적으로, 분말 제품은 이들이 분산액과 비교하여 미생물 오염의 경향이 낮고 중량이 적다는 이점을 갖는다. 따라서, 분말 제품을 보관하고 운반하는 것이 종종 보다 용이하다. 다양한 고객에게서 다양한 요구가 있을 수 있기 때문에, 시장에서 분산액 뿐만 아니라 분말 제품에 대한 수요가 있다. 현재 유드라짓® FS 30 D 분산액이 수십년간 이용가능해 왔지만, 지금까지 상응하는 분말 제품은 시장에 나와 있지 않다. 원칙적으로, 분석 특징화의 목적으로 유드라짓® FS 30 D 분산액으로부터 동결-건조에 의해 중합체를 수득하는 것이 가능한 것으로 공지되어 있다. 그러나 유드라짓® FS 30 D 분산액으로부터 제약상 허용되는 품질의 분말 제품을 제공하도록 하는 방법으로서, 대규모로 GMP (우수 제조 관리기준) 조건 하에 수행될 수 있는 상세한 방법은 공지되어 있지 않다. 따라서, 이러한 방법을 제공할 필요가 있다.
본 발명은 하기 방법 단계를 포함하는, 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 중합체를 15 내지 50 중량%로 포함하는 수성 중합체 분산액으로부터 동결 건조 및 후속 풀림에 의해, 40 내지 200, 바람직하게는 45 내지 120 μm의 D50 입자 크기 및 1.25 이하의 하우스너 지수를 갖는 중합체 분말을 제조하는 방법을 개시한다:
a) 0.5 내지 3.0 g/cm2, 바람직하게는 1 내지 2.5 g/cm2의 부피/표면 관계로 1개 이상의 보울에 수성 중합체 분산액을 충전하는 단계,
b) 수성 중합체 분산액이 충전된 1개 이상의 보울을 마이너스 35 내지 마이너스 50℃, 바람직하게는 마이너스 38 내지 마이너스 45℃의 온도로 동결시키는 단계,
c) 보울 내의 동결된 수성 중합체 분산액을 약 3 내지 0.05, 바람직하게는 0.8 내지 0.1 mbar 범위의 진공 및 20℃ 내지 중합체의 유리 전이 온도 Tg 이하 범위의 온도에서, 1% 이하의 LOD로 물이 제거될 때까지 분말로 동결 건조시키는 단계,
d) 1개 이상의 보울로부터 동결 건조된 중합체 분말을 수득하는 단계,
e) 동결 건조된 중합체 분말을, 바람직하게는 약 300 내지 1000 μm의 메쉬 폭을 갖는 체를 통해 통과시킴으로써 풀어서, 40 내지 200 μm의 D50 입자 크기 및 1.25 이하, 바람직하게는 1.1 내지 1.25의 하우스너 지수를 갖는 중합체 분말을 수득하는 단계.
중합체
개시된 바와 같은 중합체는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된다.
개시된 바와 같은 중합체 분산액은 바람직하게는 20 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 60 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 8 내지 12 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 중합체를 15 내지 50 중량%로 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 중합체는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된다.
25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 중합체의 30 중량% 수성 분산액이 상업용 제품 유드라짓® FS 30 D에 상응한다.
단량체의 백분율은 합계가 100%가 된다.
수성 중합체 분산액
단계 a)에서, 동결-건조될 수성 중합체 분산액이 1개 이상의 보울에 충전된다.
수성 중합체 분산액은 물 및 그 중에 분산되어 있는 중합체 입자를 포함한다. 특히, 수성 중합체 분산액은 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 중합체를 15 내지 50, 바람직하게는 25 내지 40 중량%로 포함한다.
바람직하게는, 수성 중합체 분산액은 20 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 60 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 8 내지 12 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 중합체를 15 내지 50, 바람직하게는 25 내지 40 중량%로 포함할 수 있다.
수성 분산액은 또한 추가의 제약상 허용되는 부형제 예컨대 미생물학적 오염에 대한 보존제 또는 안정화제, 각별히 중합체 입자의 응고를 피하기 위한 유화제를 0.1 내지 2 중량%의 소량으로 포함할 수 있다.
보울
단계 a)에서, 수성 중합체 분산액은 0.5 내지 3.0 g/cm2, 바람직하게는 1 내지 2.5 g/cm2의 부피/표면 관계로 1개 이상의 보울 (트레이)에 충전된다. 부피/표면 관계가 주어진 범위 내에 있는 한, 보울의 충전 부피는 실용적 요구에 맞게, 예를 들어 운반 및 취급을 최적화하도록 조정될 수 있다. 대규모 동결 건조 장비를 위한 적합한 충전 부피는 보울당 1 내지 20 또는 2 내지 8 리터의 범위에 있을 수 있다. 아마도 최대 10개 또는 300개의 다수의 보울이 하나의 대규모 동결 건조 장비 내 각각의 동결-건조 챔버에 배치될 수 있다.
보울은 상부 측이 개방되어 있는 용기로서 정의될 수 있다. 하부는 통상적으로 평평하고 측면 부분보다 더 넓은 면적을 갖는다. 다시 말해서, 1개 이상의 보울은 또한 (상부 측이 개방되어 있는) 트레이, 박스, 디쉬, 케이스 또는 체스트로서 칭해질 수 있다. 1개 이상의 보울은 방법 단계 a) 내지 d)에서 중합체 분산액을 위한 탁월한 열 전도성을 갖는 개방 용기(들) 또는 트레이(들)로서의 기능을 갖는다. 원칙적으로 1개 이상의 보울의 형태는, 동결-건조 공정 동안 분산액의 물이 사라질 수 있는 상부 개방 측이 존재하는 한, 자유로울 수 있다. 실용적 이유로 1개 이상의 보울의 형태는 상부 측이 개방되어 있으면서 어느 정도 편평하도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, 본질적으로 직사각형인 기하구조가 동결-건조 장치에 챔버 내 이용가능한 공간의 효과적인 사용을 제공하고 동결-건조 공정 동안 효과적이면서 시간 소모가 덜한 물의 제거를 위한 비교적 넓은 표면적을 제공하는데 유용하다.
예를 들어, 적합한 보울은 길이 약 10 내지 100 cm, 폭 10 내지 100 cm 및 높이 1 내지 10 cm의 기하학적 치수, 바람직하게는 길이, 폭 및 높이에서의 직사각형 치수, 바람직하게는 길이 약 30 내지 100 cm, 폭 10 내지 70 cm 및 높이 2 내지 8 cm의 치수를 가질 수 있다. 본 발명의 실시예 3에서는 길이 60 cm, 폭 41 cm 및 높이 3 cm의 직사각형 치수의 보울이 사용되었다. 충전 높이가 2 cm인 경우에, 총 충전 부피는 이론적으로 4920 ml로 계산된다. 실제로, 약 5 kg 또는 5 리터의 유드라짓® FS 30 D 분산액이 하나의 이러한 종류의 보울에 충전될 수 있다.
단계 a)에서, 수성 중합체 분산액은 0.5 내지 3.0 g/cm2의 부피/표면 관계로 1개 이상의 보울에 충전된다. 0.5 내지 3.0 g/cm2의 부피/표면 관계는 충전 높이가 0.5 내지 3 cm임을 의미한다.
1개 이상의 보울은 중합체 분산액과 관련하여 0.5 내지 3.0 g/cm2, 바람직하게는 1.0 내지 2.5 g/cm2의 부피/표면 관계를 제공할 수 있다. 이는 수성 중합체 분산액이 충전된 1개 이상의 보울의 효과적인 동결 및 동결-건조 공정 동안 효과적인 물의 제거를 가능하게 한다.
바람직하게는, 보울은 중합체 재료와 상호작용하지 않거나 또는 그를 오염시키지 않는 재료로 만들어진다. 보울은 알칼리성 세제 및 산성 중합체 분산액에 대해 화학적으로 내성이 있어야 한다. 바람직한 재료는 세라믹 또는 스틸이며, 스테인레스 스틸이 바람직하다.
메쉬
바람직한 실시양태에서, 보울은 적어도 단계 b) 또는 단계 c) 또는 이들 둘 다에서 메쉬로 커버링된다. 메쉬는 중합체 입자가 보울에서 건조된 재료로부터 비말동반되고 동결-건조 공정 동안 주위로의 비산에 의해 동결-건조 장비를 오염시키는 것을 방지한다. 적합한 재료는 셀룰로스, 폴리에틸렌 또는 바람직하게는 금속 (스틸)일 수 있다. 바람직한 메쉬 폭은 약 10 내지 100 μm, 바람직하게는 약 20 내지 50 μm일 수 있다. 베타메쉬(Betamesh)® 50이 적합한 메쉬이다.
동결
단계 b)에서, 수성 중합체 분산액이 충전된 1개 이상의 보울은 마이너스 35 내지 마이너스 50℃, 바람직하게는 마이너스 38 내지 마이너스 45℃의 온도로 동결된다. 동결 시간은 3 내지 24시간일 수 있다.
동결 건조
단계 c)에서, 동결된 수성 중합체 분산액의 분말로의 동결 건조는 약 3 내지 0.05 mbar, 바람직하게는 0.8 내지 0.1 mbar 범위의 진공 및 약 20℃ 내지 중합체의 유리 전이 온도 Tg 이하 범위의 온도에서, 1% 이하의 LOD로 물이 제거될 때까지 보울에서 수행된다.
단계 c)는 바람직하게는 동결-건조 챔버에서 수행된다. 동결 건조 챔버의 가열은 통합된 바닥 공간 가열 장비에 의해 또는 적외선 가열 장비에 의해 실시될 수 있다.
가공 시간은 사용된 장비 및 동결-건조될 분산액의 양에 좌우된다. 통상적으로 이러한 공정은 약 6 내지 65시간, 바람직하게는 약 6 내지 24시간이 걸릴 수 있다.
표준 동결-건조 장비가 사용될 수 있다. 동결-건조 장비는 바람직하게는 동결-건조 챔버가 장착되어야 한다. 바람직하게는, 동결-건조 챔버의 가열은 통합된 바닥 공간 가열 장비에 의해 또는 적외선 가열 장비에 의해 실시된다.
진공
동결된 수성 중합체 분산액의 단계 c)에서의 동결-건조는 약 3 내지 0.05 mbar, 바람직하게는 0.8 내지 0.1 mbar 범위의 진공에서 수행된다. 진공이 너무 낮으면, 예를 들어 0.05 mbar 미만이면, 가공 시간이 너무 길어지고 비경제적이 될 수 있다. 진공이 너무 높으면, 예를 들어 3 mbar 초과이면, 건조 에너지가 생성물의 효율적인 건조에 너무 낮을 수 있다.
유리 전이 온도 Tg [℃]
동결된 수성 중합체 분산액의 단계 c)에서의 동결-건조는 20℃ 내지 중합체의 유리 전이 온도 Tg 이하 범위의 온도에서 수행된다. 동결-건조 온도의 상한치는 중합체의 유리 전이 온도 Tg를 초과하지 않아야 하는데, 그렇지 않으면 중합체 입자가 함께 소결되거나 또는 베이킹될 수 있어, 불균질한 입자 크기 및 입자 크기 분포를 갖는 고르지 않고 사용불가능한 생성물을 초래할 수 있기 때문이다. 다른 한편으로, 동결-건조 온도의 하한치는 20℃ 이상, 바람직하게는 30℃ 또는 35℃ 이상이어야 하는데, 그렇지 않으면 공정 시간이 너무 길어지고 따라서 비경제적이 될 수 있기 때문이다.
25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 중합체의 유리 전이 온도는 43℃이다. 따라서, 이러한 특정한 중합체의 동결-건조는 20 내지 43℃ 범위, 바람직하게는 35 내지 42℃ 범위의 온도에서 바람직하게 수행된다.
유리 전이 온도 Tg는 DIN EN ISO 11357 (-1:2017-02)에 따라 DSC에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 10 내지 12 mg의 샘플 및 20 K/min의 가열 속도가 사용되며; 온도 범위는 -40℃ 내지 140℃였다. 측정은 질소 분위기 하에 수행된다. 평가는 2차 가열 사이클에 기반하고, 지시된 값은 유리 전이 구간에서의 평균 값이다.
건조 손실 (LOD)
개시된 바와 같은 방법의 단계 c)에서, 동결된 수성 중합체 분산액의 분말로의 동결 건조는 약 3 내지 0.05, 바람직하게는 0.8 내지 0.1 mbar 범위의 진공 및 20℃ 내지 중합체의 유리 전이 온도 Tg 이하 범위의 온도에서, 1% 이하의 LOD (건조 손실)로 물이 제거될 때까지 보울에서 수행된다.
LOD 물 함량은 문헌 [United States Pharmacopeia 40 (USP) chapter <921> Method III (Gravimetric) and procedure for chemicals - proceed as directed in the individual monograph preparing the chemical as directed under Loss on Drying (LOD) <731>] 및 또한 문헌 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.2.32]에 따라 결정될 수 있다.
입자 크기
입자 크기 분포의 결정을 위한 매우 적합한 측정 방법은 레이저 굴절이다. 상업용 기기는 공기 중에서의 측정 (말번 캄파니(Malvern Co.), S3.01 입도 분석기) 또는 바람직하게는 액체 매질 중에서의 측정 (로트 캄파니(LOT Co.), 갈라이(Galai) CIS 1)을 가능하게 한다. 액체 중에서의 측정을 위한 전제조건은 중합체가 그에 용해되지 않거나 또는 입자가 측정 동안 어떤 다른 방식으로 변화하지 않는 것이다. 적합한 매질의 예는 고도로 희석된 (약 0.02%) 수성 폴리소르베이트 80 용액이다.
광 회절
입자 크기의 결정은 문헌 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <429>] 및 문헌 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.9.31]에 따라 수행될 수 있다. 입자 크기 분포는 레이저 산란 기기 (예를 들어 심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH) 사, 로도스(RODOS) 건식 분산 유닛이 장착된 타입 헬로스(HELOS))를 이용하여 결정되었다. 레이저 회절 방법은 입자가 광을 입자 크기에 좌우되는 강도 패턴으로 모든 방향으로 산란시키는 현상에 기반한다. 적합한 액체 또는 기체 중에 적절한 농도로 분산된 대표 샘플을, 통상적으로 레이저로부터의 단색 광원의 빔을 통해 통과시킨다. 입자에 의해 다양한 각도로 산란된 광을 다중-요소 검출기에 의해 측정하고, 이어서 산란 패턴과 관련된 수치 값을 후속 분석을 위해 기록한다. 이어서, 수치로 나타내어진 산란 값을 적절한 광학적 모델 및 수학적 절차를 사용하여 변환시켜 총 부피 대 크기 분급의 이산 개수의 비율을 산출함으로써 부피측정 입자 크기 분포를 형성한다 (예를 들어 D50은 50%의 누적 크기미만 분포에 상응하는 입자 직경을 기술함).
탈응집을 위해 기계적 힘을 적용하는 분말 분산기의 사용에 의해, 건조 샘플을 에어로졸로 전환시켰다. 투입 디바이스가 분산기에 샘플을 일정한 질량 유량으로 공급한다. 분산기는 입자를 분산시키기 위해 압축 기체의 에너지 (예를 들어 2bar) 또는 진공에 대한 차압 (예를 들어 90 내지 100mbar)을 이용한다. 방법의 요구되는 정밀도는 샘플 재료의 특징 (밀링 vs. 비-밀링, 강건성 vs. 취성)에 좌우된다. 적절한 측정 조건은 목적하는 정밀도와 관련하여 실험적으로 확립된다. 대표 샘플의 적어도 3중 검출을 수행하였다. 입자 크기 분포 파라미터의 반복성은 하기와 같았다: 분포의 임의의 중간 값 (예를 들어 중앙값 D50)에 대해서는, 변동 계수가 10% 미만이었다. 중앙값에서 벗어난 값 (예를 들어 D10 및 D90)에 대해서는, 변동 계수가 15%를 초과하지 않았다. 10μm의 입자 크기 미만에서는 변동 계수가 2배가 되었다.
하우스너 지수
하우스너 지수는 탭 밀도/벌크 밀도의 몫이다. 1.25 이하의 하우스너 지수는 분말이 느슨하고 자유 유동하는 상태를 특징화할 수 있다. 개시된 바와 같은 중합체 분말은 0.45 내지 0.55, 바람직하게는 0.48 내지 0.52 g/ml의 탭 밀도를 제시할 수 있다. 개시된 바와 같은 중합체 분말은 0.35 내지 0.45 미만, 바람직하게는 0.38 내지 0.42 g/ml의 벌크 밀도를 제시할 수 있다.
벌크 밀도/탭 밀도
벌크 또는 탭 밀도의 결정은 문헌 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <616>] 및 문헌 [European Pharmacopeia (EP) chapter 2.9.15]에 따라 수행될 수 있다. 분말의 벌크 특성에 영향을 미치는 미립자간 상호작용은 또한 분말 유동을 방해하는 상호작용이기도 하며, 벌크 밀도와 탭 밀도의 비교는 주어진 분말에서의 이들 상호작용의 상대적인 중요성의 척도를 제공할 수 있다. 분말의 벌크 밀도는 측정 용기에 "주입한 그대로" 또는 수동적으로 충전하여 결정된다. 탭 밀도는, 통상적으로 분말을 함유하는 부피측정에 의한 측정 실린더를 고정된 거리만큼 위아래로 이동시키는 디바이스에서 "탭핑 다운"한 후에 획득되는 한계 밀도이다.
벌크 밀도
벌크 밀도는 응집 없이 눈금 실린더에 들어가거나 (방법 I) 또는 부피-측정 장치를 거쳐 캡에 들어가는 (방법 II) 기지의 질량의 분말 샘플의 부피를 측정함으로써 결정된다. 기재된 발명의 목적상, 단지 방법 I이 벌크 밀도 결정에 이용되었다.
탭 밀도
탭 밀도는 분말 샘플을 함유하는 측정 실린더를 기계적으로 탭핑함으로써 달성된다. 초기 부피를 관찰한 후에, 실린더를 기계적으로 탭핑하고, 약간의 부피 변화만이 관찰될 때까지 부피 판독을 수행한다. 기계적인 탭핑은 실린더를 명시된 거리만큼 상승시키고 그 자체의 중량 하에 하강하도록 함으로써 달성된다.
중합체 분말
수성 중합체 분산액으로부터 40 내지 200 μm, 바람직하게는 45 내지 120 μm의 D50 입자 크기 및 1.25 이하의 하우스너 지수를 갖는 중합체 분말을 제조하는 방법이 개시된다.
단계 d)에서, 동결-건조된 중합체 분말이 1개 이상의 보울로부터, 바람직하게는 어플리케이터 또는 셔블에 의해 꺼내어져 수득된다.
단계 e)에서, 동결 건조된 중합체 분말은, 바람직하게는 약 300 내지 1000 μm의 메쉬 폭을 갖는 체를 통해 통과함으로써 풀어져서, 40 내지 200 μm의 D50 입자 크기 및 1.25 이하, 바람직하게는 1.1 내지 1.25의 하우스너 지수를 갖는 중합체 분말이 수득된다.
바람직하게는, 중합체 분말은 10 내지 25 μm의 D10, 45 내지 90 μm의 D50 및 120 내지 180 μm의 D90의 입자 크기를 가질 수 있다.
동결-건조 단계 c)로부터 수득된 중합체 분말 내 잔류 물 함량은 1.0% 이하, 바람직하게는 0.2 내지 0.8%의 LOD에 의해 특징화된다.
실시예
분석 방법
벌크 밀도
벌크 밀도는 문헌 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <616>] 및 문헌 [European Pharmacopeia (EP) chapter 2.9.15]에 따라, 응집 없이 눈금 실린더에 들어가는 (방법 I) 기지의 질량의 분말 샘플의 부피를 측정함으로써 결정되었다.
100ml (1mm까지 판독가능함) 실린더에, 압착 없이, 0.1%의 정확도로 칭량된 [M] 50ml 내지 100ml의 겉보기 부피를 도입한다. 분말 샘플을, 압착 없이, 필요에 따라 조심스럽게 평탄화하고, 겉보기 비침강 부피 [V0]를 가장 근접한 눈금 단위로 판독한다. 하기 식에 의해, 벌크 밀도를 그램/밀리리터 [g/ml] 단위로 계산한다:
탭 밀도
탭 밀도는 문헌 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <616>] 및 문헌 [European Pharmacopeia (EP) chapter 2.9.15]에 따라, 분말 샘플을 함유하는 측정 실린더를 기계적으로 탭핑함으로써 결정되었다.
100ml (1ml까지 판독가능함) 실린더에, 압착 없이, 0.1%의 정확도로 칭량된 [M] 50ml 내지 100ml의 겉보기 부피를 도입한다. 분말 샘플을, 압착 없이, 필요에 따라 조심스럽게 평탄화하고, 겉보기 비침강 부피 [V0]를 가장 근접한 눈금 단위로 판독한다.
분당 250회 하강의 공칭 속도로 3mm +/- 10%의 고정된 하강을 제공하는 적합한 탭 밀도 시험기 (예를 들어 JV1000; 코플레이(Copley) 사)를 사용하여 실린더를 상승시키고 그 자체의 중량 하에 하강하도록 함으로써, 샘플을 함유하는 실린더를 기계적으로 탭핑하였다. 실린더를 처음에 500회 탭핑하였고, 탭 부피 [Va]를 가장 근접한 눈금 단위로 측정하였다. 탭핑을 추가로 750회 동안 반복하였고, 탭 부피 [Vb]를 가장 근접한 눈금 단위로 측정하였다. 이어지는 측정 간의 부피 차이가 2% 미만이 될 때까지, 필요한 경우에, 증분의 차이로 1250회의 탭핑을 반복하여야 한다. 이러한 최종 탭 부피 [V탭]를 탭 밀도의 계산을 위해 고려하였다. 하기 식에 의해, 탭 밀도를 그램/밀리리터 [g/ml] 단위로 계산하였다:
하우스너 지수
하우스너 지수는 탭 밀도/벌크 밀도의 몫으로서 계산되었다.
입자 크기- /입자 크기 분포- 측정
광 회절
입자 크기의 결정은 문헌 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <429>] 및 문헌 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.9.31]에 따라 수행되었다. 입자 크기 분포는 레이저 산란 기기 (예를 들어 심파텍 게엠베하 사, 로도스 건식 분산 유닛이 장착된 타입 헬로스)를 이용하여 결정되었다. 레이저 회절 방법은 입자가 광을 입자 크기에 좌우되는 강도 패턴으로 모든 방향으로 산란시키는 현상에 기반한다. 적합한 액체 또는 기체 중에 적절한 농도로 분산된 대표 샘플을, 통상적으로 레이저로부터의 단색 광원의 빔을 통해 통과시킨다. 입자에 의해 다양한 각도로 산란된 광을 다중-요소 검출기에 의해 측정하고, 이어서 산란 패턴과 관련된 수치 값을 후속 분석을 위해 기록한다. 이어서, 수치로 나타내어진 산란 값을 적절한 광학적 모델 및 수학적 절차를 사용하여 변환시켜 총 부피 대 크기 분급의 이산 개수의 비율을 산출함으로써 부피측정 입자 크기 분포를 형성한다 (예를 들어 D50은 50%의 누적 크기미만 분포에 상응하는 입자 직경을 기술함).
탈응집을 위해 기계적 힘을 적용하는 분말 분산기의 사용을 통해, 건조 샘플을 에어로졸로 전환시켰다. 투입 디바이스가 분산기에 샘플을 일정한 질량 유량으로 공급한다. 분산기는 입자를 분산시키기 위해 압축 기체의 에너지 (예를 들어 2bar) 또는 진공에 대한 차압 (예를 들어 90 - 100mbar)을 이용한다. 방법의 요구되는 정밀도는 샘플 재료의 특징 (밀링 vs. 비-밀링, 강건성 vs. 취성)에 좌우된다. 적절한 측정 조건은 목적하는 정밀도와 관련하여 실험적으로 확립된다. 대표 샘플의 적어도 3중 검출을 수행하였다. 입자 크기 분포 파라미터의 반복성은 하기와 같았다: 분포의 임의의 중간 값 (예를 들어 중앙값 D50)에 대해서는, 변동 계수가 10% 미만이었다. 중앙값에서 벗어난 값 (예를 들어 D10 및 D90)에 대해서는, 변동 계수가 15%를 초과하지 않았다. 10μm의 입자 크기 미만에서는 변동 계수가 2배가 되었다.
평균 물 함량은 이중 결정의 평균으로서 계산되었다. 물 함량 값은 본원에서 중량/중량 (w/w)에 의한 %로서 나타내어진다.
건조 손실 (LOD)
물 함량은 문헌 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <921>, Method III and procedure for chemicals - proceed as directed in the individual monograph preparing the chemical as directed under Loss on Drying (LOD) <731>] 및 또한 문헌 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.2.32]에 따라 결정되었다. 그러나, 이러한 방법은 물 함량 뿐만 아니라, 샘플 내 다른 휘발성 구성성분도 결정한다는 결점을 겪는다.
중량측정 방법을 통한 물 함량의 검출은 할로겐 수분 분석기 (예를 들어 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) 사, 타입 HG63)를 사용하여 수행되었다. 이러한 종류의 장비는 열중량측정 원리에 따라 작동한다. 이는 물 함유 샘플을 가열하는 동안 검출된 중량 손실의 대체 파라미터를 통해 물 함량이 분석된다는 것을 의미한다.
검출을 시작할 때, 샘플을 알루미늄 보울에 넣고, 알루미늄 보울의 공허 중량을 고려하여 샘플의 순 중량을 검출하였다. 그러나, 샘플이 2 mm 초과의 평균 입자 크기를 제시하면, 샘플을 파쇄하여, 샘플이 너무 많은 에너지를 흡수하는 것을 방지하여 샘플 준비 동안의 물 손실을 방지하여야 한다. 요구되는 샘플 중량은 목적하는 재현성의 편차에 좌우된다.
이어서, 샘플을 할로겐 수분 분석기의 할로겐 가열 모듈을 이용하여 110℃까지 가열하고, 검출 기간 동안 이 온도에서 유지하였다. 수분이 휘발하게 될 것이며, 정밀 저울이 샘플 중량 손실을 검출할 것이다. 50sec당 1mg 미만의 샘플 중량 손실에 의해 사전에 정해진 일정한 질량이 관찰될 때까지 샘플을 건조시켰다 (예를 들어 메틀러 톨레도 사, 타입 HG63; 스위치 오프 기준 3).
중력측정에 의해 검출된 물 함량의 분석은 하기 방정식을 이용하였다:
MC = 휘발성 구성성분의 함량 [%]
DC = 건조 함량 [%]
mw = 습윤 샘플 질량 [g]
md = 건조 샘플 질량 [g]
물 함량 값은 본원에서 중량/중량 (w/w)에 의한 %로서 나타내어진다.
실시예 C1, C2 및 3
실시예 C1 (비교예)
단계 a) 충전
약 5kg의 유드라짓® FS 30 D를 폭 67 cm, 깊이 55cm, 높이 3cm의 치수를 갖는 알루미늄 보울 (트레이) 내로 주입하여, 1.4 [g/cm2]의 부피/표면 관계를 초래하였다. 알루미늄 트레이를 커버 플레이트로 커버링하였다. 이러한 충전 방법 단계를 6회 반복하였다. 충전은 냉장실에서 수행하였다. 커버 플레이트는 부분적으로 천공되어 있으며 베타메쉬® 스테인레스 스틸 필터 스크린으로 실링되어 있었다.
단계 b) 동결
알루미늄 트레이의 동결을 냉장실에서 실시하였다. 마이너스 30℃의 생성물 온도로의 심온 동결을 위한 시간은 하룻밤 (적어도 8시간)으로 설정하였다. 동결된 트레이를 동결 건조기 (G 06-3)로 옮겼다.
단계 c) 동결 건조
동결-건조를 전체 건조 공정 동안 1 mbar의 압력에서 수행하였다. 80℃의 조정된 생성물 온도를 IR 가열 요소에 의해 초래하였다. 생성물 온도를 건조의 처음 6시간 동안 80℃에서 일정하게 유지하였다. 그 후에, 20℃의 생성물 온도까지 연속적인 온도 감소를 설정하였다. 총 공정 시간은 16 내지 20시간이었다.
단계 d) 동결-건조된 생성물의 수득
대기압으로 환기시킨 후에, 트레이를 동결 건조기로부터 제거하고, 트레이 커버를 제거하여, 동결-건조된 생성물을 수득하였다. 수득된 분말은 명백하게 소결된, 조면의 구조화된 외관을 가졌다.
단계 e) 풀림
명백하게 소결된, 조면의 구조화된 생성물을 크레스너(Kressner) 체 및 1400μm의 체 삽입물로 수동으로 체질하였다. 체 분석은 약 90μm의 D10; 약 210μm의 D50; 약 450μm의 D90 및 94- 내지 98%의 1 mm 미만의 입자의 입자 크기 분포를 제시하였다. 게다가, 최종 생성물은 1% 미만의 잔류 수분 함량 (LOD)을 가졌다.
청정화
보울 또는 건조 트레이의 청정화를 중합체의 용해 pH보다 약간 높은 약알칼리성 세제로 수행하였다. 유드라짓® FS 30 D로부터 수득되는 동결-건조된 중합체 생성물은 수성 매질 중에서 약 7 또는 그보다 약간 높은 pH 값에서 용해되기 시작한다. 분산액의 약산성 거동 및 알칼리성 세제로 인해, 트레이는 GMP 제조에서는 수반되지 않을 마모 및 부식을 짧은 제조 기간 후에 제시한다.
실시예 C2 (비교예)
단계 a) 충전
4.3 kg의 유드라짓® FS 30 D를 연동 펌프로 보울 (트레이) 내로 펌핑하였다. 트레이는 커버 플레이트로 커버링되지 않았다. 이러한 충전 방법 단계를 112회 반복하였다. 충전을 직접 동결 건조기에서 수행하였다.
단계 b) 동결
보울 (트레이)의 동결을 동결 건조기에서 수행하였다. 마이너스 30℃의 생성물 온도로의 심온 동결을 위한 시간은 하룻밤 (적어도 8시간)으로 설정하였다.
단계 c) 동결-건조
동결-건조를 전체 건조 공정 동안 0.8 내지 0.17 mbar에서 수행하였다. 조정된 생성물 온도 프로파일은 2h 동안 10℃, 이어서 2h 동안 16℃, 이어서 4h 동안 21℃, 이어서 4h 동안 27℃, 이어서 20h 동안 35℃로 설정하였다. 20℃의 생성물 온도로 냉각시킨 다음에, 생성물을 제거하였다. 총 공정 시간은 45시간이었다. 에너지 전달은 바닥 공간 가열을 통해 수행하였다.
단계 d) 보울로부터 동결-건조된 중합체 분말의 수득
대기압으로 환기시킨 후에, 트레이를 건조기로부터 제거하여, 동결-건조된 중합체 분말을 수득하였다. 수득된 분말은 내부에 습윤 영역이 있는 고르지 않은 외관을 가졌다.
단계 e) 풀림
고르지 않고 불균질한 입자 형상 및 높은 잔류 물 함량 때문에, 체질 단계는 수행되지 않았다. 생성물은 건조 보울 (트레이)에서 습윤 분말 얼룩을 제시하였다. 이는 또한 0.5 내지 1.5%의 불균질한 LOD를 유도한다. 1% 초과의 물 함량은 분말 생성물의 불안정성을 야기한다.
실시예 3 (본 발명)
단계 a) 충전
5kg의 유드라짓® FS 30 D를 길이 60cm, 폭 41cm, 높이 3cm의 치수를 갖는 스테인레스 스틸 보울 (트레이) 내로 펌핑하여, 2.0 [g/cm2]의 부피/표면 관계를 초래하였다. 스테인레스 스틸 보울 (트레이)을 베타메쉬® 스테인레스 스틸 필터 체로 커버링된 스테인레스 스틸 프레임으로 이루어진 스테인레스 스틸 커버 플레이트로 커버링하였다. 이러한 충전 방법 단계를 7회 반복하였다. 충전을 직접 동결-건조기에서 수행하였다.
단계 b) 동결
스테인레스 스틸 트레이의 동결을 직접 동결-건조기 지르부스(Zirbus)® 서브리메이터(Sublimator)® 4*5*6에서 실시하였다. 마이너스 40℃의 생성물 온도, 적어도 마이너스 38℃의 생성물 온도로의 심온 동결을 위한 시간은 4 내지 6시간으로 설정하였다.
단계 c) 동결 건조
동결-건조를 여러 단계로 수행하였다. 조정된 생성물 온도 프로파일은 0.5 mbar에서 200 min 동안 40℃, 이어서 0.4 mbar에서 200min 동안 40℃, 이어서 0.3 mbar에서 400 min 동안 40℃, 이어서 0.2 mbar에서 200 min 동안 40℃, 이어서 0.1 mbar에서 100 min 동안 40℃로 설정하였다. 생성물이 건조한 것으로 간주될 때까지 (압력 상승 시험에 의해 입증되는, 1% 미만의 LOD) 최종 단계를 반복하였다. 에너지 전달은 바닥 공간 가열을 통해 수행하였다. 총 공정 시간은 약 42시간이었다. 20℃의 생성물 온도로 냉각시킨 다음에, 생성물을 제거하였다.
단계 d) 보울로부터 동결-건조된 중합체 분말의 수득
0.2 μm 멸균 공기 필터를 통해 대기압으로 환기시킨 후에, 트레이를 건조기로부터 제거하고, 트레이 커버를 제거하여, 동결-건조된 중합체 생성물을 수득하였다. 수득된 분말은 건조하고 균질한 외관을 가졌다.
단계 e) 풀림
건조하고 균질한 분말 생성물을 에르베카(Erweka)® AR 403 체 디바이스 및 630 μm의 체 삽입물로 체질하였다. 체 분석은 약 15 내지 20μm의 D10; 약 60 내지 70μm의 D50; 약 160 내지 170 μm의 D90 및 99%의 1mm 미만의 입자의 입자 크기 분포를 제시하였다. 게다가, 최종 생성물은 1% 미만의 잔류 수분 함량 (LOD)을 가졌다. 벌크 및 탭 밀도의 함수로서 결정된 1.25의 하우스너 지수는 생성물의 우수한 유동 특성을 입증하였다.
청정화: 건조 트레이를 중합체의 용액 pH 값보다 약간 높은 약알칼리성 청정화 작용제로 청정화하였다. 유드라짓® FS 30 D로부터 수득되는 동결-건조된 중합체 분말 생성물은 수성 매질 중에서 약 7 또는 그보다 약간 높은 pH 값에서 용해되기 시작한다. 스테인레스 스틸 트레이 커버는 중합체 및 세제에 대해 최상의 내성을 제시한다.
표 1:
결과: 실시예 C1 (비교예)에서 수득된 생성물은 건조하지만, 강력하게 그리고 고르지 않게 소결되었으며, 따라서 사용불가능하였다. D50 입자 크기는 적용을 위해 명시된 범위를 벗어났다. 이는 단지 마이너스 30℃의 불충분하면서 제어되지 않는 동결 온도 및 동결-건조 공정을 시작할 때의 80℃의 너무 높은 동결-건조 온도 때문일 수 있다.
실시예 C2 (비교예)에서 수득된 생성물의 입자 크기는 너무 크다. 생성물은 고르지 않고 내부에 습윤 지점이 있다 (LOD = 0.5-1.5, 단지 부분적으로 1.0 이하). 높은 물 함량은 보관 동안 직접적으로 생성물의 불안정성을 야기한다. 생성물은 사용불가능하며, 깨지지 않는 덩어리를 형성하는 강한 경향을 제시한다. 이는 단지 마이너스 30℃의 불충분한 동결 온도 및 불완전한 건조 성능 때문인 것 같다.
실시예 3 (본 발명)에서 수득된 생성물은 건조하고 고른 생성물이며, 이는 균질한 입자 크기 분포로 제약 용도에 적합하다.
Claims (15)
- 하기 방법 단계를 포함하는, 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 중합체를 15 내지 50 중량%로 포함하는 수성 중합체 분산액으로부터 동결 건조 및 후속 풀림에 의해, 40 내지 200, 바람직하게는 45 내지 120 μm의 D50 입자 크기 및 1.25 이하의 하우스너 지수를 갖는 중합체 분말을 제조하는 방법:
a) 0.5 내지 3.0 g/cm2, 바람직하게는 1 내지 2.5 g/cm2의 부피/표면 관계로 1개 이상의 보울에 수성 중합체 분산액을 충전하는 단계,
b) 수성 중합체 분산액이 충전된 1개 이상의 보울을 마이너스 35 내지 마이너스 50℃, 바람직하게는 마이너스 38 내지 마이너스 45℃의 온도로 동결시키는 단계,
c) 보울 내의 동결된 수성 중합체 분산액을 약 3 내지 0.05, 바람직하게는 0.8 내지 0.1 mbar 범위의 진공 및 약 20℃ 내지 중합체의 유리 전이 온도 Tg 이하 범위의 온도에서, 1% 이하의 LOD로 물이 제거될 때까지 분말로 동결 건조시키는 단계,
d) 1개 이상의 보울로부터 동결 건조된 중합체 분말을 수득하는 단계,
e) 동결-건조된 중합체 분말을 체를 통해 통과시킴으로써 풀어서, 40 내지 200 μm의 D50 입자 크기 및 1.25 이하의 하우스너 지수를 갖는 중합체 분말을 수득하는 단계. - 제1항에 있어서, 중합체가 20 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 60 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 8 내지 12 중량%의 메타크릴산으로부터 중합되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체가 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산으로부터 중합되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 단계 c)에서의 동결 건조 온도가 35 내지 42℃의 범위에 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 보울이 길이 약 20 내지 100 cm, 폭 20 내지 100 cm 및 높이 2 내지 10 cm의 기하학적 치수를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 보울이 스틸, 바람직하게는 스테인레스 스틸로 만들어진 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 보울이 적어도 단계 b) 또는 c) 또는 이들 둘 다에서 약 10 내지 100 μm, 바람직하게는 20 내지 50 μm의 메쉬 폭을 갖는 메쉬, 바람직하게는 금속 메쉬로 커버링되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 단계 c)가 동결-건조 챔버에서 수행되는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 동결-건조 챔버의 가열이 통합된 바닥 공간 가열 장비에 의해 또는 적외선 가열 장비에 의해 실시되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서의 체가 약 300 내지 1000 μm의 메쉬 폭을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득된 중합체 분말.
- 제11항에 있어서, 중합체 분말이 10 내지 25 μm의 D10, 40 내지 100 μm의 D50 및 120 내지 180 μm의 D90의 입자 크기를 갖는 것인 중합체 분말.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 탭 밀도가 0.45 내지 0.55 g/ml인 중합체 분말.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 벌크 밀도가 0.35 내지 0.45 g/ml 미만인 중합체 분말.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 분말이 1.1 내지 1.25의 하우스너 지수를 갖는 것인 중합체 분말.
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