TW201811817A - 血小板反應素１結合肽 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係提供一種化合物，其可藉由抑制TSP1的功能而促進血管生成，且有用於嚴重下肢缺血等之疾病之治療或預防。
解決手段為一種式(I)所表示的大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽等，
Figure TW201811817A_A0001
[式中，A係選自連結基A1~A6，Xaa1係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、鹼性胺基酸、中性胺基酸、或酸性胺基酸之殘基，或不存在；Xaa2係芳香族胺基酸或中性胺基酸之殘基；Xaa3係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基；Xaa4係Ser、Thr、Ala、或mS；Xaa5係Gly或Ser；Xaa6係鹼性胺基酸或中性胺基酸之殘基；Xaa7係中性胺基酸或酸性胺基酸之殘基；Xaa8係芳香族胺基酸殘基；Xaa9係脂肪族胺基酸、中性胺基酸、或芳香族胺基酸之殘基；Xaa10係鹼性胺基酸、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或中性胺基酸之殘基；Xaa11係芳香族胺基酸殘基；Xaa12係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基]。

Description

血小板反應素1結合肽
本發明係關於一種大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其可藉由抑制血管生成抑制物質(血小板反應素1(thrombospondin 1/TSP1)的功能而可促進血管生成，且有用於嚴重下肢缺血等之疾病的治療或預防。
嚴重下肢缺血(Critical Limb Ischemia，CLI)係由於到下肢的血流障礙而休息時產生疼痛，於下肢末梢產生潰瘍、壞死的狀態。於封丹(Fontaine)分類，被分類為III及IV；於拉塞福(Rutherford)分類，被分類為4-6(非專利文獻1)。
CLI係預後差、死亡率高而成為問題，對於CLI患者，已研討藉由利用於缺血組織的血管再生等再建構血管系統並將氧及營養成分送至缺血組織，而抑制下肢的潰瘍‧壞死的進展的治療(非專利文獻2)。迄今，雖亦已嘗試使用促進血管生成的增殖因子的基因治療，但與動物實驗不同，於臨床試驗並未達到顯示有效性。由此種臨床試驗結果，已經假設血管生成抑制因子亦為焦點，血管生成促進因子與血管生成抑制因子之間的平衡為重要的(非專利文獻3及4)。
已報告有：已被報告對血管生成產生抑制作用的糖蛋白質血小板反應素1(TSP1)係自活性化血小板釋出，且於包含內皮細胞、平滑肌細胞、腎系膜細胞(renal mesangial cells)、腎小管細胞、及足細胞(podocyte)的許多細胞中被合成、分泌(非專利文獻5~7)。TSP1因於末梢血管障礙患者的血液及CLI患者的下肢骨骼肌中其表現為亢進，故暗示參與CLI患者下肢中的潰瘍‧壞死的進展(非專利文獻8及9)。因TSP1抑制大鼠下肢缺血-再灌流後之血流回復、於TSP1缺損小鼠中下肢缺血後的血管生成亢進，認為TSP1對於下肢缺血後之血流回復為抑制性地作用(非專利文獻10及11)。又，於TSP1缺損小鼠，由於創傷部位的血流增加、創傷大小的縮小亦亢進，對於CLI患者觀察到的傷口，可期待藉由抑制TSP1的功能的創傷治癒效果(非專利文獻12)。
TSP1係除血管生成抑制作用以外，亦顯示各式各樣的藥理作用，被認為參與許多疾病。TSP1係自血小板分泌而使血纖維蛋白溶酶原系PAI-1程度增加，使血栓形成亢進(非專利文獻13)。於肥胖，於有胰島素抗性產生的患者，TSP1量增加，TSP1係對巨噬細胞作用，促進由於肥胖誘發的炎症反應，使胰島素抗性惡化(非專利文獻14及15)。TSP1係促進腎足細胞的細胞凋亡，而誘發細胞功能的降低(非專利文獻16)。TSP1係與非吞噬細胞上之信號調節蛋白α(signal-regulatory protein-α)結合而將NADPH氧化酶活化，藉由抑制血管弛緩作用，誘發於腎臟的缺血再灌流傷害(非專利文獻 17)。由此等結果來看，藉由TSP1抑制，有改善心肌梗塞、肥胖患者中的炎症反應或胰島素抗性，再者有改善包含缺血再灌流傷害的腎失調的可能性。又，藉由TSP1所產生的來自血小板的微粒子，於鐮刀型紅血球患者誘發血管阻塞危機(vaso-occlusive crisis)(非專利文獻18及19)。再者，已有報告TSP1增進單核球的游走‧黏著，增強大動脈瘤中的炎症反應(非專利文獻20)。已有報告TSP1藉由對癌細胞的細胞增殖、黏著、浸潤的作用，有參與癌症的抑制、促進的可能性(非專利文獻21)。
另一方面，就抑制TSP1與CD47受體結合的物質而言，已知抗體(專利文獻1)或多肽(專利文獻2)。然而，關於與TSP1結合的大環狀多肽則迄今尚未知悉。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO 2008/060785
專利文獻2 US 2014/296477
非專利文獻
非專利文獻1 Kinlay S. Circ Cardiovasc Interv. 2016; 9: e001946.
非專利文獻2 Davies MG. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2012; 8: 20-27.
非專利文獻3 Hellsten Y, Hoier B. Biochem. Soc. Trans. 2014; 42: 1616-1622.
非專利文獻4 Olfert IM. Microcirculation 2016; 23: 146-156.
非專利文獻5 Jimenez B, Volpert OV, Crawford SE, et al. Nat Med. 2000; 6: 41-48.
非專利文獻6 Henkin J, Volpert OV. Expert Opin Ther Targets. 2011; 15(12): 1369-1386.
非專利文獻7 Murphy-Ullrich JE, Iozzo RV. Matrix Biol. 2012; 31(3): 152-154.
非專利文獻8 Smadja DM, d'Audigier C, Bieche I, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31: 551-559.
非專利文獻9 Favier J, Germain S, Emmerich J, et al. J Pathol 2005; 207: 358-366.
非專利文獻10 Isenberg JS, Romeo MJ, Abu-Asab M, et al. Circ Res. 2007; 100(5): 712-720.
非專利文獻11 Csanyi G, Yao M, Rodriguez AI, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32: 2966-2973.
非專利文獻12 Soto-Pantoja DR, Shih HB, Maxhimer JB, et al. Matrix Biol. 2014; 37: 25-34.
非專利文獻13 Prakash P, Kulkarni PP, Chauhan AK. Blood 2015; 125(2): 399-406.
非專利文獻14 Varma V, Yao-Borengasser A, Bodles AM, et al. Diabetes. 2008; 57(2): 432-439.
非專利文獻15 Li Y, Tong X, Rumala C, et al. PLoS One. 2011; 6(10): e26656.
非專利文獻16 Cui W, Maimaitiyiming H, Zhou Q, et al. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852(7): 1323-1333.
非專利文獻17 Yao M, Rogers NM, Csanyi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2014; 25(6): 1171-1186.
非專利文獻18 Hagag AA, Elmashad G, Abd El-Lateef AE. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014; 6(1): e2014044.
非專利文獻19 Camus SM, Gausseres B, Bonnin P, et al. Blood. 2012; 120(25): 5050-5058.
非專利文獻20 Liu Z, Morgan S, Ren J, et al, Circ Res. 2015; 117(2): 129-141.
非專利文獻21 Esemuede N, Lee T, Pierre-Paul D. et al., The role of thrombospondin-1 in human disease. J Surg Res. 2004; 122(1): 135-42.
發明概要
本發明之目的係提供可藉由抑制TSP1的功能而促進血管生成，且有用於嚴重下肢缺血等之疾病之治療或預防的化合物。
本發明者等為了解決上述課題而深入研究的結果發現，具有特定之胺基酸序列的大環狀多肽與TSP1結合，並抑制細胞對TSP1的黏著，而抑制TSP1的功能，遂而完成本發明。
即，本發明係提供以下之[1]~[34]。
[1]一種式(I)所表示的大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽， [式中，A係選自連結基 其中， 表示對Xaa1之N末端胺基的結合點，或於不存有Xaa1的情形，表示對Xaa2之N末端胺基的結合點， 表示對Xaa12之C末端羰基的結合點， 表示對Xaa1之α碳的結合點，或於不存有Xaa1的情形，表示對Xaa2之α碳的結合點，R1及R2各自獨立為氫原子或C1-3烷基，R10係胺基或羥基，n係0~3之整數，i及j各自獨立為1~3之整數，k及l各自獨立為0~3之整數，m係1~7之整數；Xaa1係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、鹼性胺基酸、中性胺基酸、或酸性胺基酸之殘基，或不存在；Xaa2係芳香族胺基酸或中性胺基酸之殘基；Xaa3係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基；Xaa4係Ser、Thr、Ala、或mS；Xaa5係Gly或Ser；Xaa6係鹼性胺基酸或中性胺基酸之殘基；Xaa7係中性胺基酸或酸性胺基酸之殘基；Xaa8係芳香族胺基酸之殘基；Xaa9係脂肪族胺基酸、中性胺基酸、或芳香族胺基酸之殘基； Xaa10係鹼性胺基酸、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或中性胺基酸之殘基；Xaa11係芳香族胺基酸之殘基；Xaa12係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基；其中，脂肪族胺基酸係式(IIa)所表示的胺基酸 (式中，R3係C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6環烷基)；芳香族胺基酸係式(IIb)所表示的胺基酸 (式中，R4係選自苯基、噻吩基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、及苯并噻吩基的芳香族基，該芳香族基係可經一個以上獨立地選自包含C1-3烷基、鹵素原子、羥基、C1-3烷氧基的群組的取代基取代，p係0~3之整數)；鹼性胺基酸係式(IIc)所表示的胺基酸 [式中，R5係式-(CH2)qaNH2所表示的基(式中，qa係1~6之整數)、式 所表示的基 (式中，R6係氫原子或C1-3烷基，qb係1~6之整數)、式-(CH2)qcNHC(=NH)NH2所表示的基(式中，qc係1~6之整數)、或式 所表示的基 (式中，qd及qe各自獨立為1~3之整數)]；中性胺基酸係式(IId) [式中，R7係式-(CH2)raNHCONH2所表示的基(式中，ra係1~6之整數)或式-(CH2)rbSH所表示的基(式中，rb係1~3之整數)]所表示的胺基酸、Gly、Met、MO1、MO2、Pro、3HyP、Asn、Gln、Ser、mS、MS、Thr、C(O)、C(O2)、或Pen；酸性胺基酸係式(IIe)所表示的胺基酸 [式中，R8係式-(CH2)sCOOH所表示的基(式中，s係1~6之整數)]]。
[2]如[1]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa4為Ser。
[3]如[1]或[2]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa5為Gly。
[4]如[1]~[3]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa8為Trp、2Nal、或6CW。
[5]如[4]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa8為Trp。
[6]如[1]~[5]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa11為Trp或2Nal。
[7]如[6]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa11為Trp。
[8]如[1]~[7]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa1為Arg、Lys、His、Gly、Ala、Asn、Thr、Ser、Met、Leu、Ile、Val、Gln、Phe、Tyr、Trp、或Cys，或不存在。
[9]如[8]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa1為Arg、Lys、或Gly，或不存在。
[10]如[1]~[9]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa2為Phe、Tyr、Trp、2Nal、4CF、或DCF。
[11]如[10]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa2為2Nal。
[12]如[1]~[11]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa3為Ile、Leu、Nle、Tle、Trp、2Nal、4CF、或Arg。
[13]如[12]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa3為Ile、或Arg。
[14]如[1]~[13]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa6為Arg、Lys、His、Ser、Cit、或MO2。
[15]如[14]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa6為Arg、Lys、His、或Ser。
[16]如[1]~[15]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa7為Asn或Asp。
[17]如[1]~[16]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa9為Val、Nle、Ahp、或Met。
[18]如[17]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa9為Val、Nle、或Ahp。
[19]如[1]~[18]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa10為Arg、Lys、His、AMF、Phg、或Val。
[20]如[19]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa10為Arg、Lys、His、Phg、或Val。
[21]如[1]~[20]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa12為Val、Tle、或Phe。
[22]如[21]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa12為Val。
[23]如[1]~[22]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中A為連結基
[24]如[23]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中A為
[25]如[1]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa1為Arg、Lys、His、Gly、Ala、Asn、Thr、Ser、Met、Leu、Ile、Val、Gln、Phe、Tyr、Trp、或Cys，或不存在；Xaa2為Phe、Tyr、Trp、2Nal、4CF、或DCF；Xaa3為Ile、Leu、Nle、Tle、Trp、2Nal、4CF、或Arg；Xaa4為Ser；Xaa5為Gly；Xaa6為Arg、Lys、His、Ser、Cit、或MO2；Xaa7為Asn或Asp；Xaa8為Trp、2Nal、或6CW；Xaa9為Val、Nle、Ahp、或Met；Xaa10為Arg、Lys、His、AMF、Phg、或Val；Xaa11為Trp或2Nal；Xaa12為Val、Tle、或Phe；A為連結基
[26]如[25]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa1為Arg、Lys、或Gly，或不存在；Xaa2為2Nal；Xaa3為Ile、或Arg；Xaa4為Ser；Xaa5為Gly；Xaa6為Arg、Lys、His、或Ser；Xaa7為Asn或Asp；Xaa8為Trp；Xaa9為Val、Nle、或Ahp；Xaa10為Arg、Lys、His、Phg、或Val；Xaa11為Trp；Xaa12為Val；A為
[27]如[26]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其選自包含下列所表示的化合物的群組：
[28]一種醫藥組成物，其包含如[1]~[27]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
[29]如[28]記載之醫藥組成物，其係用於嚴重下肢缺血或末梢動脈疾病之治療或預防。
[30]一種血管生成促進劑，其包含如[1]~[27]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
[31]一種用以治療或預防疾病或症狀之方法，其包含對人類投予治療或預防有效量之如[1]~[27]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽。
[32]如[31]記載之方法，其中疾病或症狀為嚴重下肢缺血或末梢動脈疾病。
[33]如[28]記載之醫藥組成物，其用於嚴重下肢缺血、末梢血管障礙、心肌梗塞、由於肥胖所誘發的炎症、大動脈瘤中的炎症、糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性腎衰竭、急性腎衰竭、腎臟疾病、缺血再灌流障礙、狹心症、鱗狀上皮細胞瘤、乳癌、胰臟癌、伴隨鐮刀型紅血球病的血管閉塞(血管阻塞危機)、血管生成抑制、組織壞死、胰島素抗性、或一般性的創傷之治療或預防。
[34]如[31]記載之方法，其中疾病或症狀為嚴重下肢缺血、末梢血管障礙、心肌梗塞、由於肥胖所誘發的炎症、大動脈瘤中的糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性腎衰竭、急性腎衰竭、腎臟疾病、缺血再灌流障礙、狹心症、鱗狀上皮細胞瘤、乳癌、胰臟癌、伴隨鐮刀型紅血球病的血管閉塞(血管阻塞危機)、血管生成抑制、組織壞死、胰島素抗性、或一般性的創傷。
[35]如[1]~[27]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其用於疾病或症狀之治療或預防中的使用。
[36]如[35]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中疾病或症狀為嚴重下肢缺血或末梢動脈疾病。
又本發明係提供以下之[A1]~[A26]。
[A1]一種式(I)所表示的大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽， [式中，A係選自連結基 其中， 表示對Xaa1之N末端胺基的結合點，或於Xaa1不存在的情形，表示對Xaa2之N末端胺基的結合點， 表示對Xaa12之C末端羰基的結合點， 表示對Xaa1之α碳的結合點，或於Xaa1不存在的情形，表示對Xaa2之α碳的結合點，R1及R2各自獨立為氫原子或C1-3烷基，R10係胺基或羥基，n係0~3之整數，i及j各自獨立為1~3之整數，k及l各自獨立為0~3之整數，m係1~7之整數；Xaa1係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、鹼性胺基酸、中性胺基酸、或酸性胺基酸之殘基，或不存在；Xaa2係芳香族胺基酸或中性胺基酸之殘基；Xaa3係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基；Xaa4係Ser、Thr、Ala、或mS；Xaa5係Gly或Ser； Xaa6係鹼性胺基酸或中性胺基酸之殘基；Xaa7係中性胺基酸或酸性胺基酸之殘基；Xaa8係芳香族胺基酸之殘基；Xaa9係脂肪族胺基酸、中性胺基酸、或芳香族胺基酸之殘基；Xaa10係鹼性胺基酸、脂肪族胺基酸、或中性胺基酸之殘基；Xaa11係芳香族胺基酸之殘基；Xaa12係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基；其中，脂肪族胺基酸係式(IIa)所表示的胺基酸 (式中，R3係C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6環烷基)；芳香族胺基酸係式(IIb)所表示的胺基酸 (式中，R4係選自苯基、噻吩基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、及苯并噻吩基的芳香族基，該芳香 族基係可經1個以上選自C1-3烷基、鹵素原子、羥基、C1-3烷氧基的取代基取代，p係0~3之整數)；鹼性胺基酸係式(IIc)所表示的胺基酸 [式中，R5係式-(CH2)qaNH2所表示的基(式中，qa係1~6之整數)、式 所表示的基 (式中，R6係氫原子或C1-3烷基，qb係1~6之整數)、式-(CH2)qcNHC(=NH)NH2所表示的基(式中，qc係1~6之整數)、或式 所表示的基 (式中，qd及qe各自獨立為1~3之整數)]；中性胺基酸係式 所表示的胺基酸 [式中，R7係式-(CH2)raNHCONH2所表示的基(式中，ra係1~6之整數)或式-(CH2)rbSH所表示的基(式中，rb係1~3之整數)]、Gly、Met、MO1、MO2、Pro、3HyP、Asn、Gln、Ser、mS、MS、Thr、C(O)、C(O2)、或Pen；酸性胺基酸係式 所表示的胺基酸 [式中，R8係式-(CH2)sCOOH所表示的基(式中，s係1~6之整數)]]。
[A2]如[A1]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa4為Ser。
[A3]如[A1]或[A2]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa5為Gly。
[A4]如[A1]~[A3]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa8為Trp、2Nal、或6CW。
[A5]如[A4]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa8為Trp。
[A6]如[A1]~[A5]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa11為Trp或2Nal。
[A7]如[A6]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa11為Trp。
[A8]如[A1]~[A7]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa1為Arg、Lys、His、Gly、Ala、Asn、Thr、Ser、Met、Leu、Ile、Val、Gln、Phe、Tyr、Trp、或Cys，或不存在。
[A9]如[A8]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa1為Arg、Lys、或Gly，或不存在。
[A10]如[A1]~[A9]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa2為Phe、Tyr、Trp、2Nal、4CF、或DCF。
[A11]如[A10]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa2為2Nal。
[A12]如[A1]~[A11]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa3為Ile、Leu、Nle、Tle、Trp、2Nal、4CF、或Arg。
[A13]如[A12]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa3為Ile。
[A14]如[A1]~[A13]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa6為Arg、Lys、His、Ser、Cit、或MO2。
[A15]如[A14]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa6為Arg、Lys、His、或Ser。
[A16]如[A1]~[A15]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa7為Asn或Asp。
[A17]如[A1]~[A16]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa9為Val、Nle、Ahp、或Met。
[A18]如[A17]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa9為Val、Nle、或Ahp。
[A19]如[A1]~[A18]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa10為Arg、Lys、His、AMF、或Val。
[A20]如[A19]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa10為Arg、Lys、或His。
[A21]如[A1]~[A20]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa12為Val、T1e、或Phe。
[A22]如[A21]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa12為Val。
[A23]如[A1]~[A22]中任一項記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中A為連結基
[A24]如[A23]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中A為
[A25]如[A1]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa1為Arg、Lys、His、Gly、Ala、Asn、Thr、Ser、Met、Leu、Ile、Val、Gln、Phe、Tyr、Trp、或Cys，或不存在；Xaa2為Phe、Tyr、Trp、2Nal、4CF、或DCF；Xaa3為Ile、Leu、Nle、Tle、Trp、2Nal、4CF、或Arg；Xaa4為Ser；Xaa5為Gly；Xaa6為Arg、Lys、His、Ser、Cit、或MO2；Xaa7為Asn或Asp； Xaa8為Trp、2Nal、或6CW；Xaa9為Val、Nle、Ahp、或Met；Xaa10為Arg、Lys、His、AMF、或Val；Xaa11為Trp或2Nal；Xaa12為Val、Tle、或Phe；A為連結基
[A26]如[A25]記載之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中Xaa1為Arg、Lys、或Gly，或不存在；Xaa2為2Nal；Xaa3為Ile；Xaa4為Ser；Xaa5為Gly；Xaa6為Arg、Lys、His、或Ser；Xaa7為Asn或Asp；Xaa8為Trp； Xaa9為Val、Nle、或Ahp；Xaa10為Arg或Lys；Xaa11為Trp；Xaa12為Val；A為
本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係可與TSP1結合，抑制血管內皮細胞等之細胞對TSP1之黏著。因此，本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係有用於因TSP1之表現亢進而被誘發的疾病或症狀之治療或預防。又本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係有用於作為血管生成促進劑。
用以實施發明之形態 (定義)
本說明書中，天然胺基酸係意指常發現於天然存在的蛋白質中之未修飾的胺基酸，具體而言，意指 丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、***酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、及纈胺酸。又，於本說明書，於天然胺基酸之標記，有使用三字母標記或單字母標記的情形(即，丙胺酸：Ala或A；精胺酸：Arg或R；天冬醯胺酸：Asn或N；天冬胺酸：Asp或D；半胱胺酸：Cys或C；麩胺酸：Glu或E；麩醯胺酸：Gln或Q；甘胺酸：Gly或G；組胺酸：His或H；異白胺酸：Ile或I；白胺酸：Leu或L；離胺酸：Lys或K；甲硫胺酸：Met或M；***酸：Phe或F；脯胺酸：Pro或P；絲胺酸：Ser或S；蘇胺酸：Thr或T；色胺酸：Trp或W；酪胺酸：Tyr或Y；纈胺酸：Val或V)。
於本說明書中，非天然胺基酸意指天然胺基酸以外之胺基酸，亦包含天然胺基酸的修飾體。本說明書中記載的非天然胺基酸之縮寫如以下所示。
又，於本說明書中稱為胺基酸時，對於多肽的構成胺基酸，意指胺基酸殘基。除非另有說明，胺基酸意指L-胺基酸。
本說明書中，脂肪族胺基酸係式(IIa)所表示的胺基酸：
(式中，R3係C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6環烷基)。
就天然的脂肪族胺基酸而言，可列舉Ala、Val、Leu、及Ile。又就非天然的脂肪族胺基酸而言，可列舉Nle、Tle、Ahp、Aoc、Alg、Btg等，但並未限定於此等。
本說明書中，芳香族胺基酸係式(IIb)所表示的胺基酸
(式中，R4係選自苯基、噻吩基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、及苯并噻吩基的芳香族基，該芳香族基係可經1個以上獨立選自包含C1-3烷基、鹵素原子、羥基、C1-3烷氧基的群組的取代基取代，p係0~3之整數)。
就天然的芳香族胺基酸而言，可列舉Phe、Tyr、及Trp。又就非天然的芳香族胺基酸而言，可列舉2Nal、4CF、DCF、6CW、HF、Phg等，但並未限定於此等。
本說明書中，鹼性胺基酸係式(IIc)所表示的胺基酸
[式中，R5係式-(CH2)qaNH2所表示的基(式中，qa係1~6之整數)、式 所表示的基
(式中，R6係氫原子或C1-3烷基，qb係1~6之整數)、式-(CH2)qcNHC(=NH)NH2所表示的基(式中，qc係1~6之整數)、或式
所表示的基
(式中，qd及qe各自獨立為1~3之整數)]。
就天然的鹼性胺基酸而言，可列舉Lys、His、及Arg。又就非天然的鹼性胺基酸而言，可列舉3MH、AMF等，但並未限定於此等。
本說明書中，中性胺基酸係式(IId) 所表示的胺基酸
[式中，R7係式-(CH2)raNHCONH2(式中，ra係1~6之整數(例如，1、2、3、4、5、或6))、或式-(CH2)rbSH(式中，rb係1~3之整數(例如，1、2、或3))所表示的基]、Gly、Met、MO1、MO2、Pro、3HyP、Asn、Gln、Ser、mS、MS、Thr、C(O)、C(O2)、或Pen。
就天然的中性胺基酸而言，可列舉Gly、Ser、Thr、Cys、Met、Pro、Asn、及Gln。又就非天然的中性胺基酸而言，可列舉MO1、MO2、3HyP、mS、MS、Alb、Cit、Hct、Hcy、C(O)、C(O2)、Pen等，但並未限定於此等。
本說明書中，酸性胺基酸係式(IIe)所表示的胺基酸
[式中，R8係式-(CH2)sCOOH所表示的基(式中，s係1~6之整數)]。
就天然的酸性胺基酸而言，可列舉Asp及Glu。
本說明書中，C1-3烷基係具有1~3個碳原子的直鏈或分枝鏈烷基，例如，甲基、乙基、1-丙基、或2-丙基。
本說明書中，C1-6烷基係具有1~6個碳原子的直鏈或分枝鏈烷基，例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、或2,3-二甲基-1-丁基。
本說明書中，C2-6烯基係具有2~6個碳原子且包含1個以上雙鍵的直鏈或分枝鏈烯基，可列舉例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、3-甲基-2-戊烯基等，較佳為乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基。
本說明書中，C3-6環烷基係具有3~6個碳原子的環狀烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
本說明書中，鹵素原子係F、Cl、Br、或I。
本說明書中，C1-3烷氧基係經1個之上述C1-3烷基取代的羥基，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、或2-丙氧基。
本說明書中，TSP1抑制活性係指抑制包含TSP1之血管生成抑制作用的1個以上之作用的活性。TSP1抑制活性係藉由使用本案實施例所示的人類TSP1及血管內皮細胞的細胞黏著抑制試驗來測定。於該試驗，被驗物質之50%抑制濃度(IC50)為200nM以下的情形，判定為具有TSP1抑制活性。
(本發明之大環狀多肽)
本發明係關於具有TSP1抑制活性的新穎大環狀多肽。
於一態樣，與本發明有關的化合物係式(I)所表示的大環狀多肽(以下，稱為本發明之大環狀多肽)。
關於本發明之大環狀多肽，於Xaa1~Xaa12之胺基酸、或Xaa1不存在的情形，Xaa2~Xaa12之胺基酸藉由醯胺鍵連結而形成有多肽鏈，N末端胺基酸(Xaa1或Xaa2)及C末端胺基酸(Xaa12)介隔連結基：A連結而形成有大環狀構造。
於式(I)，A係由包含胺基酸構造的下述之連結基A1~A6：
所選出的。
在A中，被記載於末端的
係表示對Xaa1之N末端胺基的結合點，或於Xaa1不存在的情形，表示對Xaa2之N末端胺基的結合點，
係表示對Xaa12之C末端羰基的結合點，
係表示對Xaa1之α碳的結合點、或於Xaa1不存在的情形，表示對Xaa2之α碳的結合點。於上述連結基所含之胺基酸構造的不對稱點可為R體，亦可為S體。
於一態樣，A係
(以下，稱為A1)。於連結基A1，n係0~3之整數(例如，0、1、2、或3)，R1及R2各自獨立為氫原子或C1-3烷基，R10係胺基或羥基。C1-3烷基，較佳為甲基。
就A1之較佳態樣而言，可列舉：R1及R2各自為氫原子、R10為胺基、n為0的連結基
(以下，稱為A1a)。A1a係例如，可藉由使Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結的Cys(其中羧基轉換為醯胺基)之-SH，與和Xaa1或Xaa2之N末端胺基鍵結的-COCH2X(X為Cl等之脫離基)反應而獲得。於此情形，Cys可為L-胺基酸或D-胺基酸。尤其，於A1a，將與Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結的Cys(其中羧基轉換為醯胺基)為L-胺基酸的情形之連結基稱為A1a1。
就A1之較佳其他態樣而言，可列舉：R1及R2各自為氫原子、R10為胺基、n為1的連結基
(以下，稱為A1b)。A1b係例如，可藉由使Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結的Hcy(其中羧轉換為醯胺基)之-SH，與和Xaa1或Xaa2之N末端胺基鍵結的-COCH2X(X為Cl等之脫離基)反應而獲得。於此情形，Hcy可為L-胺基酸或D-胺基酸。尤其，於A1b，將與Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結的Hcy(其中羧基轉換為醯胺基)為L-胺基酸的情形之連結基稱為A1b1。
就連結基A1之較佳其他態樣而言，可列舉：R1及R2各自為甲基、R10為胺基、n為0的連結基
(以下，稱為A1c)。A1c係例如，可藉由使與Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結的Pen(其中羧基轉換為醯胺)之-SH，與和Xaa1或Xaa2之N末端胺基鍵結的-COCH2X(X為Cl等之脫離基)反應而獲得。於此情形，Pen可為L-胺基酸或D-胺基酸。尤其，於A1c，將與Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結的Pen(其中羧基轉換為醯胺)為L-胺基酸的情形之連結基稱為A1c1。
於其他態樣，連結基A係
(以下，稱為A2)。於A2，n係0~3之整數(例如，0、1、2、或3)，R1及R2各自獨立為氫原子或C1-3烷基，R10係胺基或羥基。
就A2之較佳態樣而言，可列舉R1及R2各自為氫原子，R10為胺基，n為0的連結基(以下，稱為A2a)。A2a，例如可藉由將上述A1a之硫化物基氧化而作成亞碸而獲得。尤其，將A1a1之硫化物基氧化而作成亞碸的情形之連結基稱為A2a1。
於其他態樣，A係
(以下，稱為A3)。於A3，n為0~3之整數(例如，0、1、2、或3)，R1及R2各自獨立為氫原子或C1-3烷基，R10係胺基或羥基。
就A3之較佳態樣而言，可列舉R1及R2係各自為氫原子，R10為胺基，n為0的連結基(以下，稱為A3a)。A3a係例如可藉由將上述A1a之硫化物基氧化作成碸而獲得。尤其，將A1a1之硫化物基氧化而作成碸的情形之連結基稱為A3a1。
於其他態樣，A係
(以下，稱為A4)。於A4，i及j各自獨立為1~3之整數(例如，1、2、或3)，R10係胺基或羥基。
A為A4的情形，Xaa1或Xaa2係 所表示的胺基酸之殘基
[式中，R9係式-(CH2)tSH(式中，t係1~3之整數(例如，1、2、或3))所表示的基]。
於A4之較佳態樣，i及j係各自為1，R10為胺基(以下，稱為A4a)。A4a係例如，可藉由使Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結的Cys(其中羧基轉換為醯胺基)之-SH，與Xaa1或Xaa2之-SH反應而獲得。於此情形，Cys可為L-胺基酸或D-胺基酸。尤其，將與Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結的Cys(其中羧基轉換為醯胺基)為L-胺基酸的A4a稱為A4a1。
於其他態樣，A係
(以下，稱為A5)。於A5，k及l各自獨立為0~3之整數(例如，0、1、2、或3)，R10係胺基或羥基。連結基A5，例如，可藉由使與Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結之於側鏈具有-(CH2)lCH=CH2的胺基酸(羧基可轉換為醯胺基)、及與Xaa1或Xaa2之N末端胺基鍵結的-CO(CH2)kCH=CH2之烯烴置換(olefin metathesis)而獲得。於此情形，與Xaa12之C末端側進行醯胺鍵結的胺基酸可為L-胺基酸及D-胺基酸之任一者。
於其他態樣，A係
(以下，稱為A6)。於A6，m為1~7之整數(例如，1、2、3、4、5、6、或7)，R10為胺基或羥基。A6係例如，可藉由將A5中的C-C雙鍵還原而獲得。
於式(I)，Xaa1為脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、鹼性胺基酸、中性胺基酸、或酸性胺基酸之殘基，或不存在。於較佳態樣，Xaa1為Arg、Lys、His、Gly、Ala、Asn、Thr、Ser、Met、Leu、Ile、Val、Gln、Phe、Tyr、Trp、或Cys，或不存在，更佳為Arg、Lys、或Gly，或不存在。
於式(I)，Xaa2係芳香族胺基酸或中性胺基酸之殘基。於較佳態樣，Xaa2係芳香族胺基酸之殘基，更佳為Phe、Tyr、Trp、2Nal、4CF、或DCF，進一步較佳為2Nal。
於式(I)，Xaa3係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基。於較佳態樣，Xaa3係Ile、Leu、Nle、Tle、Trp、2Nal、4CF、或Arg，更佳為Ile、或Arg。
於式(I)，Xaa4係Ser、Thr、Ala、或mS。於較佳態樣，Xaa4係Ser。
於式(I)，Xaa5係Gly或Ser。於較佳態樣，Xaa5係Gly。
於式(I)，Xaa6係鹼性胺基酸或中性胺基酸之殘基。於較佳態樣，Xaa6係Arg、Lys、His、Cit、Ser、或MO2，更佳為Arg、Lys、His、或Ser。
於式(I)，Xaa7係中性胺基酸或酸性胺基酸之殘基。於較佳態樣，Xaa7係Asn或Asp。
於式(I)，Xaa8係芳香族胺基酸殘基。於較佳態樣，Xaa8係Trp、2Nal、或6CW，更佳為Trp。
於式(I)，Xaa9係脂肪族胺基酸、中性胺基酸、或芳香族胺基酸之殘基。於較佳態樣，Xaa9係Val、Nle、Ahp、或Met，更佳為Val、Nle、或Ahp。
於式(I)，Xaa10係鹼性胺基酸、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或中性胺基酸之殘基。於較佳態樣，Xaa10係Arg、Lys、His、AMF、Phg、或Val，更佳為Arg、Lys、His、Phg、或Val。
於式(I)，Xaa11係芳香族胺基酸殘基。於較佳態樣，Xaa11係Trp或2Nal，更佳為Trp。
於式(I)，Xaa12係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基。於較佳態樣，Xaa12係Val、Tle、或Phe，更佳為Val。
就本發明之大環狀多肽的較佳態樣而言，於式(I)，可列舉下述大環狀多肽：A為連結基A1a、A1b、或A1c；Xaa1為Arg、Lys、His、Gly、Ala、Asn、Thr、Ser、Met、Leu、Ile、Val、Gln、Phe、Tyr、Trp、或Cys，或不存在；Xaa2為Phe、Tyr、Trp、2Nal、4CF、或DCF；Xaa3為Ile、Leu、Nle、Tle、Trp、2Nal、4CF、或Arg；Xaa4為Ser；Xaa5為Gly；Xaa6為Arg、Lys、His、Ser、Cit、或MO2；Xaa7為Asn或Asp；Xaa8為Trp、2Nal、或6CW；Xaa9為Val、Nle、Ahp、或Met；Xaa10為Arg、Lys、His、AMF、Phg、或Val；Xaa11為Trp或2Nal；且Xaa12為Val、Tle、或Phe。
就本發明之大環狀多肽之更佳態樣而言，於式(I)，可列舉下述大環狀多肽：A為連結基A1a；Xaa1為Arg、Lys、或Gly、或不存在；Xaa2為2Nal；Xaa3為Ile、或Arg；Xaa4為Ser； Xaa5為Gly；Xaa6為Arg、Lys、His、或Ser；Xaa7為Asn或Asp；Xaa8為Trp；Xaa9為Val、Nle、或Ahp；Xaa10為Arg、Lys、His、Phg、或Val；Xaa11為Trp；且Xaa12為Val。
就本發明之大環狀多肽的進一步較佳態樣而言，可列舉：選自包含下列表示的化合物的群組之大環狀多肽
其中所示的多肽係後述的實施例24、40、41、42、43、44、45、58、60、75、76、95、96、及98~101之化合物，A係任一連結基A1a1。
本發明之大環狀多肽具有鹼性基的情形，可與酸組合而形成鹽，此等之鹽包含於本發明。就此種鹽而言，可列舉例如，無機酸鹽、有機酸鹽、胺基酸鹽、及磺酸鹽。就無機酸鹽而言，可列舉例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等。就有機酸鹽而言，可列舉例如，乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酞酸鹽、三氟乙酸鹽等。就胺基酸鹽而言，可列舉例如，麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等。就磺酸鹽而言，可列舉例如，甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2,4-二甲基苯磺酸鹽、2,4,6-三甲基苯磺酸 鹽、4-乙基苯磺酸鹽、萘磺酸鹽等。就本發明之大環狀多肽之藥理學上可容許的鹽之較佳態樣而言，為乙酸鹽、鹽酸鹽、或三氟乙酸鹽，更佳為乙酸鹽。
本發明之大環狀多肽具有酸性基的情形，可與鹼組合而形成鹽，此等之鹽係包含於本發明。就此等之鹽而言，可列舉例如，金屬鹽、無機胺鹽、有機胺鹽、及胺基酸鹽。就金屬鹽而言，可列舉例如，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等。就無機胺鹽而言，可列舉例如，銨鹽。就有機胺鹽而言，可列舉例如，啉鹽、葡萄糖胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、二乙醇胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽等。就胺基酸鹽而言，可列舉例如，離胺酸鹽、精胺酸鹽等。
本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽可以結晶形態來使用，該結晶可僅由本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽形成，亦可形成共結晶或溶媒合物(例如水合物)。本發明之大環狀多肽及其藥理學上可容許的鹽可為單獨任一者或適當組合2種以上來使用。
本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係可以形成構成其之1個以上的原子為非天然的比率取代為同位素原子的同位素化合物。同位素原子可為放射性或非放射性，例如，氘(2H；D)、氚(3H；T)、碳-14(14C)、碘-125(125I)等。經放射性同位素原子標識的化 合物可使用作為疾病之治療或預防藥、研究用試藥(例如，分析用試藥)、診斷藥(例如，影像診斷藥)等。本發明係包含放射性或非放射性之同位素化合物。
本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係可以於化學合成、無細胞轉譯系統等之於該技術領域已知的方法來製造。例如，本發明之大環狀多肽的化學合成係可按照將9-茀基甲氧基羰基(Fmoc基)使用作為α胺基的保護基的一般的固相合成法來進行。固相合成可使用市售的自動合成機(例如，Syro II(Biotage Japan公司)、Liberty Blue(CEM公司)等)。
例如，具有A1作為連結基的本發明之大環狀多肽係可例如按照以下之方法而獲得。
使用胜肽自動合成機，於固相支持體(例如，Rink醯胺樹脂AM(Novaviochem公司)、2-氯三苯甲基氯樹脂(2-Chlorotrityl chloride resin)(Novaviochem公司)等)，將經胺基之保護基(例如，Fmoc基等)保護的胺基酸自C末端側依序連結(C末端胺基酸係具有硫醇基的胺基酸)。胺基之脫保護係以本項技術領域中具通常知識者已知的方法(例如，Fmoc基的情形為20%哌啶/1-甲基-2-吡咯啶酮等)來進行。連結N末端之胺基酸，將胺基脫保護後，導入用以使連結基形成的基(例如，氯甲基羰基等)(例如，使氯乙酸與N末端胺基反應)，形成大環狀胜肽。之後，將獲得的胜肽，自肽樹脂，利用常法(例如，使用Rink醯胺樹脂AM的情形，使用三氟乙酸-乙烷二硫醇-三異丙基矽烷-水的條件)進行切斷。利用醚沉澱回收粗 胜肽後，利用常法(例如，逆相高速液體層析)純化目的物。獲得的目的物可利用常法轉換為所要的鹽。
具有A4作為連結基的本發明之大環狀多肽，例如於上述方法，藉由最後連結含-SH的胺基酸作為N末端之胺基酸，不進一步導入用以形成連結基的基，可形成大環狀胜肽。
具有A2或A3作為連結基的本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，例如，可藉由利用氧化劑(例如，間氯過苯甲酸、過氧化氫水或二甲基雙環氧乙烷(dimethyldioxirane))將具有A1的本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽氧化而獲得。
例如，具有A5或A6作為連結基的本發明之大環狀多肽，可按照例如以下之方法而獲得。
具有末端基B1及B2的多肽，可藉由下列調製：使用肚肽自動合成機，於固相支持體，將經胺基之保護基(例如，Fmoc基等)保護的胺基酸自C末端側依序連結(C末端胺基酸為具有烯烴的胺基酸)，將N末端之胺 基酸的胺基脫保護後，藉由導入用以形成連結基的基(例如，2-丙烯基等)而可調製。
調製具有末端基B1及B2的多肽後，藉由使用適當觸媒(例如，第2代格拉布(Grubbs)觸媒)而進行烯烴置換反應，可調製具有A5作為連結基的大環狀多肽。藉由將該多肽於適當條件下(例如，氫、威爾金森(Wilkinson)觸媒)進行還原反應，可獲得具有A6作為連結基的大環狀多肽。
本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係具有TSP1抑制活性，因可抑制血管內皮細胞對TSP1的黏著，而有用於作為血管生成抑制劑。
(醫藥組成物)
本發明係進一步提供一種醫藥組成物，其包含本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。本發明之醫藥組成物係具有優異的TSP1抑制活性，有用於因TSP1的表現亢進而被誘發的疾病或症狀(例如，起因於血管生成抑制的疾病、起因於血栓形成亢進的疾病、炎症性疾病、起因於腎臟細胞功能低下的疾病、起因於血管弛緩作用之抑制的疾病、缺血性疾病、癌疾病等之疾病、及伴隨鐮刀型紅血球病的血管閉塞(血管阻塞危機)、血管生成抑制、組織壞死、胰島素抗性、一般性的創傷等之症狀)之治療或預防。就起因於血管生成抑制的疾病而言，可列舉例如，嚴重下肢缺血、末梢血管障礙等。就起因於血栓形成亢進的疾病而言，可列舉例如，心肌梗塞、末梢血管障礙(PAD)等。就炎症性疾 病而言，可列舉例如，由於肥胖所誘發的炎症、大動脈瘤中的炎症等。就起因於腎臟細胞功能低下的疾病而言，可列舉例如，糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性腎衰竭、急性腎衰竭等。就起因於血管弛緩作用之抑制的疾病而言，可列舉例如，腎臟疾病、缺血再灌流障礙等。就缺血性疾病而言，可列舉例如，心肌梗塞、狹心症等。就癌疾病而言，可列舉例如，鱗狀上皮細胞瘤、乳癌、胰臟癌等。已有報告TSP1促進鱗狀上皮細胞瘤、乳癌、及胰臟癌的進行(參照例如，前述非專利文獻21，第39頁左欄，從底部14行~右欄3行，及表4)。於較佳態樣，本發明之醫藥組成物係有用於嚴重下肢缺血或末梢動脈疾病之治療或預防，例如，有用於嚴重下肢缺血患者中的創傷治癒之促進及對嚴重下肢缺血的血管內治療的預後的改善。
TSP1已知於嚴重下肢缺血患者之下肢骨骼肌中，其表現亢進。雖然不希望受任何理論拘束，但茲認為本發明之醫藥組成物係藉由抑制血管內皮細胞對TSP1的黏著，而可促進受TSP1所抑制之血管生成。因此，本發明之醫藥組成物可促進嚴重下肢缺血患者中的創傷治癒，或可於與利用導管等的血管內治療組合的情形，改善該治療的預後(例如，預防再狹窄)。
於本發明，疾病或症狀之治療或預防包含該疾病之發病的預防、惡化或進行的抑制或阻礙、罹患該疾病的個體所呈現的一個以上之症狀的減輕或惡化或進行的抑制、二次性疾病的治療或預防等。
本發明之醫藥組成物係可混合本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽、及適當的藥理學上可容許的添加劑而加以製劑化。例如，本發明之醫藥組成物係可作為錠劑、膠囊劑、顆粒劑等之製劑而經口投予，或作為注射劑、經皮吸收劑等之製劑而非經口投予。
此等之製劑係使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑、安定劑、稀釋劑、注射劑用溶劑、溶解輔助劑、懸浮劑、等張化劑、緩衝劑、鎮痛劑、防腐劑、抗氧化劑等之添加劑，以周知方法來製造。
就賦形劑而言，可列舉例如，有機系賦形劑或無機系賦形劑。就有機系賦形劑而言，可列舉例如，如乳糖、白糖的糖衍生物；如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉的澱粉衍生物；如結晶纖維素的纖維素衍生物；***膠等。就無機系賦形劑而言，可列舉例如，如硫酸鈣的硫酸鹽。
就結合劑而言，可列舉例如，上述之賦形劑；明膠；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙二醇等。
就崩解劑而言，可列舉例如，上述之賦形劑；如交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉的經化學修飾的澱粉或纖維素衍生物；交聯聚乙烯基吡咯啶酮等。
就潤滑劑而言，可列舉例如，滑石；硬脂酸；膠體二氧化矽；如蜂蠟、鯨蠟的蠟類；如硫酸鈉的硫酸鹽；如月桂基硫酸鈉的月桂基硫酸鹽；上述之賦形劑中的澱粉衍生物等。
就乳化劑而言，可列舉例如，如膨土、VEEGUM的膠質黏土；如月桂基硫酸鈉的陰離子界面活性劑；如氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)的陽離子界面活性劑；如聚氧乙烯烷基醚的非離子性界面活性劑等。
就安定劑而言，可列舉例如，如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的對羥基苯甲酸酯類；如氯丁醇的醇類；如酚、甲酚的酚類等。
就稀釋劑而言，可列舉例如，水、乙醇、丙二醇等。
就注射劑用溶劑而言，可列舉例如，水、乙醇、甘油等。
就溶解輔助劑而言，可列舉例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
就懸浮劑而言，可列舉例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油等之界面活性劑；可列舉例如聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等之親水性高分子等。
就等張化劑而言，可列舉例如氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
就緩衝劑而言，可列舉例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝液等。
就鎮痛劑而言，可列舉例如苯甲醇等。
就防腐劑而言，可列舉例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
就抗氧化劑而言，可列舉例如亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
本發明之醫藥組成物所投予的對象，係例如為哺乳動物，較佳為人類。
就本發明之醫藥組成物的投予路徑而言，可為經口投予及非經口投予之任一者，因應成為對象的疾病來選擇較佳投予路徑即可。又投予路徑可為全身投予及局部投予之任一者。就非經口投予而言，可列舉例如，靜脈內投予、動脈內投予、肌肉內投予、皮內投予、皮下投予、腹腔內投予、經皮投予、骨內投予、關節內投予等。本發明之醫藥組成物的投予路徑的較佳態樣係靜脈內投予、皮下投予、或經皮投予。
本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係以治療或預防上有效量投予至對象。「治療或預防上有效量」係意指對特定之疾病、投予形態及投予路徑發揮治療或預防效果的量，因應對象的種類、疾病的種類、症狀、性別、年齡、慢性病、其他要素而適當決定。
本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽之投予量係因應對象的種類、疾病的種類、症狀、性別、年齡、慢性病、其他要素而適當決定，對於人類的成人，通常，可將0.1~1000mg/kg，較佳為0.1~10mg/kg，於1~7日1次、或1日2次或3次以上投予。
本發明之醫藥組成物係可與至少1種已知的治療劑或治療法併用。例如，於嚴重下肢缺血的治療，可於導管等之血管內治療之前、之後、或同時，投予本發明之醫藥組成物。
本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係可藉由藥劑溶出性支架(drug-eluting stent，DES)送達。藥劑溶出性支架係指於支架表面負載藥劑，而留置於血管內後，使藥劑緩緩釋出的支架。
又本發明係關於一種疾病或症狀之治療或預防用之方法，其包含將治療或預防有效量之本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，投予作為必要的對象。
本發明中的「治療或預防有效量」係意指對特定之疾病或症狀、投予形態及投予路徑發揮治療或預防效果的量，可因應對象的種類、疾病或症狀的種類、症狀、性別、年齡、慢性病、其他要素而適當決定。
本發明中的「對象」係例如為哺乳動物，較佳為人類。
本發明中的「投予」包含經口投予及非經口投予，且可為全身投予及局部投予之任一者。就非經口投予而言，可列舉例如，靜脈內投予、動脈內投予、肌肉內投予、皮內投予、皮下投予、腹腔內投予、經皮投予、骨內投予、關節內投予等。本發明中的「投予」之較佳態樣係靜脈內投予、皮下投予、或經皮投予。
就本發明中的「疾病或症狀」而言，可列舉因TSP1的表現亢進而被誘發的疾病或症狀。依據本發明，可治療或預防嚴重下肢缺血或末梢動脈疾病。
以下，列舉實施例及試驗例而更詳細地說明本發明，但本發明的範圍並未被限定予此等例。
[實施例] (實施例1~104)
以下呈示實施例1~104之大環狀多肽之構造式。
<化合物1>
<化合物2>
<化合物3>
<化合物4>
<化合物5>
<化合物6>
<化合物7>
<化合物8>
<化合物9>
<化合物10>
<化合物11>
<化合物12>
<化合物13>
<化合物14>
<化合物15>
<化合物16>
<化合物17>
<化合物18>
<化合物19>
<化合物20>
<化合物21>
<化合物22>
<化合物23>
<化合物24>
<化合物25>
<化合物26>
<化合物27>
<化合物28>
<化合物29>
<化合物30>
<化合物31>
<化合物32>
<化合物33>
<化合物34>
<化合物35>
<化合物36>
<化合物37>
<化合物38>
<化合物39>
<化合物40>
<化合物41>
<化合物42>
<化合物43>
<化合物44>
<化合物45>
<化合物46>
<化合物47>
<化合物48>
<化合物49>
<化合物50>
<化合物51>
<化合物52>
<化合物53>
<化合物54>
<化合物55>
<化合物56>
<化合物57>
<化合物58>
<化合物59>
<化合物60>
<化合物61>
<化合物62>
<化合物63>
<化合物64>
<化合物65>
<化合物66>
<化合物67>
<化合物68>
<化合物69>
<化合物70>
<化合物71>
<化合物72>
<化合物73>
<化合物74>
<化合物75>
<化合物76>
<化合物77>
<化合物78>
<化合物79>
<化合物80>
<化合物81>
<化合物82>
<化合物83>
<化合物84>
<化合物85>
<化合物86>
<化合物87>
<化合物88>
<化合物89>
<化合物90>
<化合物91>
<化合物92>
<化合物93>
<化合物94>
<化合物95>
<化合物96>
<化合物97>
<化合物98>
<化合物99>
<化合物100>
<化合物101>
<化合物102>
<化合物103>
<化合物104>
又將構成實施例1~104之大環狀多肽的殘基示於表1~4。表中之第13個胺基酸係構成連結基的胺基酸，其C末端被轉換為醯胺基。
如表5~7所示，利用下述之合成法1~5合成實施例1~104之大環狀多肽，又利用合成法6合成其乙酸鹽。又，化合物XXXa係表示化合物XXX之乙酸鹽。
合成法1
使用自動合成機Syro II(Biotage Japan公司)，按照將9-茀基甲氧基羰基(Fmoc基)作為α胺基之保護基使用的一般固相合成法進行。
將相當於88μmol的Rink醯胺樹脂AM(Novaviochem公司)添加至反應用容器，於1-甲基-2-吡咯啶酮中，按照以下之1)及2)依序連結胺基酸。
1)Cys及His：將N,N-二異丙基碳二亞胺、1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、經Fmoc基保護的胺基酸各自添加3當量而使反應。
2)其他胺基酸：將O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、N,N-二異丙基胺、經Fmoc基保護的胺基酸各自添加3當量而使反應。
Fmoc基之脫保護係以20%哌啶/1-甲基-2-吡咯啶酮進行。
將N末端之胺基酸連結，將Fmoc基脫保護後，於1-甲基-2-吡咯啶酮中，各自添加N,N-二異丙基碳二亞胺、1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、氯乙酸3當量而使反應。
將獲得的肽樹脂，以1-甲基-2-吡咯啶酮進行3次洗淨，以二氯甲烷進行3次洗淨而乾燥，添加2mL三氟乙酸-乙烷二硫醇-三異丙基矽烷-水(體積比為92.5：2.5：2.5：2.5)並於室溫攪拌3小時。
回收經醚沉澱切斷的粗製胜肽，以三級丁基甲基醚進行2次洗淨而乾燥後，溶解於二甲基亞碸(8mL)，添加正丙胺(80μL)並靜置整夜。添加乙酸(80μL)後，以V10(Biotage Japan公司)將反應液濃縮，以使用Kinetex5u XB-C18(150 x 21.2mm,Phenomenex公司)的逆相高速液體層析，純化目的物。使用含0.1%三氟乙酸的水-乙腈作為移動相。將目的物之餾份冷凍乾燥，獲得為三氟乙酸鹽之目的物。
合成法2
按照合成法1，將目的物之餾份冷凍乾燥後，溶解於0.1N鹽酸-乙腈，再次冷凍乾燥，獲得為鹽酸鹽的目的物。
合成法3
使用自動合成機Liberty Blue(CEM公司)，按照將9-茀基甲氧基羰基(Fmoc基)作為α胺基之保護基使用的一般固相合成法來進行。
將相當於100μmol的Rink醯胺樹脂AM(Bovaviochem公司)添加至反應用容器，於N,N-二甲基甲醯胺中，各自添加N,N-二異丙基碳二亞胺、氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯、經Fmoc基保護的胺基酸5當量而使反應，依序將胺基酸連結。
Fmoc基之脫保護係於20%哌啶/N,N-二甲基甲醯胺中進行。
將N末端之胺基酸連結，將Fmoc基脫保護後，於N,N-二甲基甲醯胺中，各自添加N,N-二異丙基碳二亞胺、氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯、氯乙酸5當量而使反應。
將獲得的肽樹脂以N,N-二甲基甲醯胺進行3次洗淨，以二氯甲烷進行3次洗淨而乾燥，添加2mL三氟乙酸-乙烷二硫醇-三異丙基矽烷-水(體積比為92.5：2.5：2.5：2.5)並於室溫攪拌3小時。
回收經醚沉澱切斷的粗製胜肽，以三級丁基甲基醚進行2次洗淨而乾燥後，溶解於二甲基亞碸(8ml)，添加正丙胺(80μL)並靜置整夜。添加乙酸(80μL)後，以V10(Biotage Japan公司)將反應液濃縮，以使用Kinetex5u XB-C18(150 x 21.2mm,Phenomenex公司)的逆相高速液體層析，純化目的物。使用含0.1%三氟乙酸的水-乙腈作為移動相。將目的物之餾份冷凍乾燥，溶解 於0.1N鹽酸-乙腈，再次冷凍乾燥，獲得為鹽酸鹽之目的物。
合成法4
使於合成法2獲得的大環狀多肽鹽酸鹽(40.0mg,24μmol)溶解於乙腈(5mL)、50mM碳酸氫銨水溶液(5mL)。添加間氯過苯甲酸之100mg/mL乙腈溶液64μL(24μmol)並攪拌，於室溫靜置。2小時後進一步添加15μL(6μmol)並靜置1小時。以使用Kinetex5u XB-C18(150 x 21.2mm,Phenomenex公司)的逆相高速液體層析，純化目的物。使用含0.1%三氟乙酸的水-乙腈作為移動相。將目的物之餾份冷凍乾燥，獲得為三氟乙酸鹽之目的物。
合成法5
使於合成法2獲得的大環狀多肽鹽酸鹽(40.0mg,24μmol)溶解於乙腈(5mL)、50mM碳酸氫銨水溶液(5mL)。添加間氯過苯甲酸之100mg/mL乙腈溶液127μL(48μmol)並攪拌，於室溫靜置。2小時後進一步添加64μL(24μmol)並靜置1小時。以使用Kinetex5u XB-C18(150 x 21.2mm,Phenomenex公司)的逆相高速液體層析，純化目的物。使用含0.1%三氟乙酸的水-乙腈作為移動相。將目的物之餾份冷凍乾燥，獲得為三氟乙酸鹽之目的物。
合成法6
將於合成法1獲得的目的物之三氟乙酸鹽、或於合成法2獲得的目的物之鹽酸鹽溶解於10%乙腈水 溶液(5-10mM)，添加事先取代為乙酸離子的DOWEX(註冊商標)(1x8 100-200網眼、1.2meq/ml、和光純藥工業股份有限公司)50當量並振盪2小時。過濾後，將濾液冷凍乾燥，獲得為乙酸鹽之目的物。
將用於實施例1~104之大環狀多肽的合成的天然胺基酸試藥示於表8及9。又將用於實施例1~104之大環狀多肽的合成、或可使用的非天然胺基酸試藥及其供應商示於表10~12。
將各大環狀多肽的純化所使用的HPLC條件及保持時間示於表5~7。HPLC條件1~4係如以下所示。
HPLC條件1
管柱：Kinetex 1.7u XB-C18(50 x 2.1mm)
移動相：A：0.1% TFA-水 B：0.1% TFA-乙腈
溫度：40℃
流速：0.6ml/min
梯度：0.01分(B10%)、0.33分(B10%)、0.34分(B20%)、0.66分(B20%)、0.67分(B30%)、0.99分(B30%)、1.00分(B40%)、1.33分(B40%)、1.34分(B50%)、1.66分(B50%)、1.67分(B80%)、2.50分(B80%)
HPLC條件2
管柱：Inertsil ODS-3(150 x 4.6mm)
移動相：A：0.1% TFA-水 B：0.1% TFA-乙腈
溫度：40℃
流速：1.0mL/min
梯度：0.01分(B10%)、20.00分(B70%)
HPLC條件3
管柱：Inertsil ODS-3(150 x 4.6mm)
移動相：A：0.1% TFA-水 B：0.1% TFA-乙腈
溫度：40℃
流速：1.5mL/min
梯度：0.01分(B25%)、8.00分(B70%)
HPLC條件4
管柱：Inertsil ODS-3(150 x 4.6mm)
移動相：A：0.1% TFA-水 B：0.1% TFA-乙腈
溫度：40℃
流速：1.5mL/min
梯度：0.01分(B5%)、8.00分(B70%)
又將獲得的目的物之質量分析以下列條件，利用LC-MS或MALDI-TOF-MS來進行。將各大環狀多肽之MS實測值示於表5~7。
LC-MS條件
使用Agilent 6530 Accurate-Mass Q-TOF LC/MS(Agilent Tecnology公司)來測定。
管柱：Kinetex 1.7u XB-C18(50 x 2.1mm)
移動相：A：0.1% TFA-水 B：0.1% TFA-乙腈
溫度：40℃
流速：0.6ml/min
梯度：0.01分(B10%)、0.33分(B10%)、0.34分(B20%)、0.66分(B20%)、0.67分(B30%)、0.99分(B30%)、1.00分(B40%)、1.33分(B40%)、1.34分(B50%)、1.66分(B50%)、1.67分(B80%)、2.50分(B80%)
MALDI-TOF-MS條件
使用4800 MALDI TOF/TOF(ABSCIEX公司)來測定。基質使用α-氰基-4-羥基桂皮酸(CHCA)。
(試驗例1)細胞黏著抑制試驗 I.材料‧試藥
‧96井未處理之白色底部透明盤(96 well Non-treated White with clear bottom)(Coster,3632)
‧BrightMax黏著密封薄膜(BrightMax adhesive sealing films)(EXCEL Scientific WT50)
‧Proteosave(註冊商標)SS 15mL(Sumitomo Bakelite MS-52150)
‧血小板反應素人類血小板(Thrombospondin human platelet)(Calbiochem 605225)
‧HUVEC(KURABO KE-4109P10)
‧EGM-2MV(Lonza,CC-3202)：HUVEC繼代用
‧塗覆膠原蛋白的皿(Collagen coated dish)(IWAKI 4020-010)：HUVEC繼代用
‧Lipidure(註冊商標)-BL802(日油)5%溶液
‧DMEM低葡萄糖(DMEM low glucose)(GIBCO 11054-020)
‧來自牛的白蛋白溶液(35%)級分V(Albumin solution(35%)fraction V from Bovine)(Sigma A7979)
‧CellTiter-Glo(Promega G7572)
II.試驗 <培養盤塗覆>
血小板反應素1小瓶(25μg)溶解於TBS(+2mM CaCl2，以下全部相同)，調製200μg/ml溶液，於Proteosave(註冊商標)15mL管中以TBS稀釋成10μg/mL。將10μg/mL溶液以50μL/井分注於96井盤(因容易吸附而未使用貯器)，於4℃靜置一晚。
<培養盤阻隔(Plate blocking)>
將Lipidure(註冊商標)以TBS稀釋10倍，並調製0.5%溶液。將於上述<培養盤塗覆>塗覆的盤中的緩衝液丟棄，於使用的全部井中以100μL/井分注0.5%溶液，並於室溫靜置1小時。
<樣品的稀釋>
使用稀釋緩衝液(DMEM+0.5% BSA)，對各樣品調製0.2μM溶液。將0.2μM溶液2μL以稀釋緩衝液500μL進行稀釋，調製稀釋樣品。使用DMSO作為媒劑對照組，與樣品同樣地稀釋。
<樣品分注>
將上述<培養盤阻隔>之盤的阻隔液丟棄，以TBS 150μL/井洗淨3次。第3次的洗淨液以吸引器完全地吸出，將稀釋樣品以50μL/井分注，於室溫靜置15~30分鐘。
<HUVEC播種>
於HUVEC之維持，使用EGM2-MV，塗覆膠原蛋白的皿(因於10~11繼代，增殖降低，故使用終止)。將細胞以0.05%胰蛋白酶EDTA分散，以DMEM 0.5% BSA回收，以1000rpm離心3分鐘。去除上清液，將細胞以DMEM緩衝液洗淨1次。將細胞再次懸浮於DMEM緩衝液，計數細胞數，稀釋為10000個細胞/50μL。於分注樣品的盤中，分注細胞懸浮液50μL/井，輕輕混合，於37℃培育2.5小時。
<洗淨‧檢測>
確認細胞的黏著後，以吸引器完全吸除培養基，溫和地分注100μL/井之DMEM 0.5% BSA。以吸引器完全吸除DMEM 0.5% BSA，分注50μL/井之DMEM 0.5% BSA。於平盤底部，貼附白色封條，分注CellTiter-Glo(註冊商標)50μL/井，攪拌2分鐘後，於室溫靜置8分鐘。利用EnVision Xcite Multilabel Reader(Perkin Elmer公司)檢測發光。
III.結果
由發光的測定值，對於各大環狀多肽所致的細胞黏著抑制算出IC50(nM)。將獲得的結果示於表1~4。由上述試驗結果顯示，實施例1~104之化合物具有TSP1之對血管內皮細胞的黏著抑制作用，有用於嚴重下肢缺血或末梢動脈疾病之治療或預防。
(試驗例2)利用SPR的相互作用解析
利用SPR的相互作用解析係使用Biacore T200(GE Healthcare)來進行。
I.重組物-hTSP1之固定化
於NTA-Chip(GE Healthcare：BR100532)，以1分鐘流速5μL/min注入500μM NiCl2，使NTA活性化。接著，將EDC/NHS混合物，以7分鐘流速10μL/min注入，使聚葡萄糖之羧基活性化。對NTA及羧基經活性化的基板表面，將重組物-hTSP1以流速10μL/min注入7分鐘而固定化。藉由將乙醇胺以流速10μL/min注入7分鐘，使未反應的活性化羧基不活化。
又，將10xHBS-P+(GE Healthcare：BR100671)作1x稀釋，且使用添加5mM CaCl2者作為固定化緩衝液。
就EDC/NHS/乙醇胺而言，使用由GE Healthcare販售的胺偶合套組(Amine-coupling kit)(BR100050)所含的試藥。
II.檢體之測定
測定緩衝液以下述所示組成進行調製。
50mM Tris-HCl pH7.5/150mM NaCl/5mM CaCl2/0.05% Tween20/5% DMSO
測定係以下列順序來實施。1)起始
為了基板表面的平衡化，將測定緩衝液以下述條件注入。
接觸時間：60sec，解離時間：120sec，流速50ul/min，溫度：25℃
重複5次相同條件而使平衡化。2)溶劑校正
因Biacore T200對DMSO濃度的變化敏感地反應，為了校正DMSO所致的影響，注入4%-4.4%-4.8%-5.2%-5.6%-6%之DMSO溶液。
3)樣品測定
採用對具有低解離性舉動的檢體有效的單循環動力學(Single-Cycle kinetics)法。本手法係將各濃度區域於同一循環過程中注入，因而可無視於解析伴隨低解離的循環過程間的影響的點為優異的。
檢體係以3倍稀釋系列作5濃度(100、33、11、3.7及1.2nM)調製，由濃度低的順序，以流速50μL/min於3分鐘連續地注入。又，注入最高濃度的稀釋液後，解離時間設定為20~30分鐘。
又，於檢體之測定前，於相同條件下僅注入用以作成基線的測定緩衝液。
III.解析
使用附屬於Biacore T100及T200的評價軟體，進行解析。應用藉由溶劑校正測定所獲得的DMSO補正曲線。對自檢體測定數據減去基線數據，實施動力學擬合(kinetics fitting)。
由結合速率常數(ka)及解離速率常數(kd)算出KD值。將獲得的結果示於表1~4。由上述試驗結果，確認實施例1~7、9~13、24、28、40~45、58、75之化合物藉由對TSP1直接結合而顯示TSP1之對血管內皮細胞的黏著抑制活性。因此，本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽顯示有用於嚴重下肢缺血或末梢動脈疾病之治療或預防。
(試驗例3)血流改善測定試驗
自日本Charles River股份有限公司購入7-9週齡的雄性C57BL/6小鼠，供給FR-2固形飼料(Funabashi Farm股份有限公司)而使馴化1週以上。飼育室係進行午後7點熄燈，午前7點點燈的12小時周期的明暗切換。異氟醚(isoflurane)吸入麻醉下，將小鼠左大腿部切開，將淺股動脈及靜脈(自深部股動脈底下至膕動 脈及靜脈為止)結紮，並切除。製作模型後，將被驗物質(化合物24、28、40~45、58)溶解於20mM乳酸及5%(w/v)Lutrol溶液，1日1次進行腹腔內投予。
(血流改善測定試驗1)
媒劑投予組
化合物24(10mg/kg)投予組
(血流改善測定試驗2)
媒劑投予組
化合物28(10mg/kg)投予組
(血流改善測定試驗3)
媒劑投予組
化合物40(10mg/kg)投予組
化合物41(10mg/kg)投予組
(血流改善測定試驗4)
媒劑投予組
化合物42(10mg/kg)投予組
化合物43(10mg/kg)投予組
化合物44(10mg/kg)投予組
化合物45(10mg/kg)投予組
(血流改善測定試驗5)
媒劑投予組
化合物58(10mg/kg)投予組
將缺血肢(左)及非缺血肢(右)之血流，使用雷射都卜勒血流計(LDPI、PIM III、Perimed、Inc.)來測定。血流之值係以缺血肢相對於非缺血肢的比進行評價。
小鼠的血流於手術結束後立即顯示最低值，之後，緩緩回復。以本動物模型檢討的全部被驗物質，與媒劑處置進行比較，手術後之血流回復較為改善。手術後第7日中的被驗物質投予組織血流係較媒劑處置小鼠為高。將結果示於表13。
產業上之可利用性
本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係可與TSP1結合，並抑制血管內皮細胞等之細胞對TSP1的黏著。因此，本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係有用於因TSP1之表現亢進而被誘發的疾病或症狀之治療或預防。又本發明之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽係有用於作為血管生成促進劑。
[序列表之非關鍵詞文字]
序列識別號1~104：實施例1~104之化合物的胜肽區域
序列識別號1~104：C末端羧基的醯胺化
<110> 第一三共股份有限公司肽夢想股份有限公司
<120> 血小板反應素1結合肽
<130> FA1511-17119
<150> JP 2016-178955
<151> 2016-09-13
<160> 104
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例1之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_特徵
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<221> MISC_特徵
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_特徵
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<212> PRT
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<221> MISC_特徵
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<221> MISC_特徵
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<220>
<221> MISC_特徵
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<220>
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<221> MISC_特徵
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<221> MISC_特徵
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<221> MISC_特徵
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<221> MISC_特徵
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_特徵
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<220>
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<223> HF
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例33之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_特徵
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_特徵
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<220>
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<220>
<221> MISC_特徵
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<221> MISC_特徵
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<212> PRT
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<220>
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<220>
<221> MISC_特徵
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_特徵
<222> (10)..(10)
<223> 6CW
<220>
<221> MISC_特徵
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<223> 實施例37之化合物的胜肽區
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<221> MISC_特徵
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<221> MISC_特徵
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<221> MISC_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
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<221> MISC_特徵
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<221> MISC_特徵
<222> (12)..(12)
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<212> PRT
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<220>
<223> 實施例41之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
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<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
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<223> 實施例42之化合物的胜肽區
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<221> MISC_特徵
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<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
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<220>
<223> 實施例43之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
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<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例44之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例45之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 45
<210> 46
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例46之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> 3MH
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 46
<210> 47
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例47之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> AMF
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 47
<210> 48
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例48之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 48
<210> 49
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例49之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> Phg
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 49
<210> 50
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例50之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> Tle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 50
<210> 51
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例51之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Phg
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 51
<210> 52
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例52之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (11)..(11)
<223> Phg
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 52
<210> 53
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例53之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (11)..(11)
<223> Tle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 53
<210> 54
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例54之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> Hcy
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 54
<210> 55
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例55之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 55
<210> 56
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例56之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (7)..(7)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 56
<210> 57
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例57之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 57
<210> 58
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例58之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 58
<210> 59
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例59之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 59
<210> 60
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例60之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Ahp
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 60
<210> 61
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例61之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Aoc
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 61
<210> 62
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例62之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 62
<210> 63
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例63之化合物的胜肽區3
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 63
<210> 64
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例64之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 64
<210> 65
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例65之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 65
<210> 66
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例66之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 66
<210> 67
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例67之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (5)..(5)
<223> MS
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 67
<210> 68
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例68之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 68
<210> 69
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例69之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (5)..(5)
<223> Hyp
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 69
<210> 70
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例70之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (5)..(5)
<223> MO1
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 70
<210> 71
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例71之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (5)..(5)
<223> MO2
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 71
<210> 72
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例72之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (5)..(5)
<223> Alb
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 72
<210> 73
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例73之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (5)..(5)
<223> Cit
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 73
<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例74之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (5)..(5)
<223> HCt
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 74
<210> 75
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例75之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 75
<210> 76
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例76之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 76
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例77之化合物的胜肽
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C(0)
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 77
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例78之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C(O2)
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 78
<210> 79
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例79之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> PEN
<220>
<221> misc_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 79
<210> 80
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例80之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 80
<210> 81
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例81之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 81
<210> 82
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例82之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 82
<210> 83
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例83之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 83
<210> 84
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例84之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 84
<210> 85
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例85之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 85
<210> 86
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例86之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 86
<210> 87
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例87之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 87
<210> 88
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例88之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 88
<210> 89
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例89之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 89
<210> 90
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例90之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 90
<210> 91
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例91之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 91
<210> 92
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例92之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 92
<210> 93
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例93之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 93
<210> 94
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例94之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 94
<210> 95
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例95之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 95
<210> 96
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例96之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 96
<210> 97
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例97之化合物的胜肽區
<220>
<221> misc_特徵
<222> (2)..(2)
<223> 2Nal
<220>
<221> misc_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Nle
<220>
<221> misc_特徵
<222> (13)..(13)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 97
<210> 98
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例98之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 98
<210> 99
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例99之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 99
<210> 100
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例100之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(2)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 100
<210> 101
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例101之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 101
<210> 102
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例102之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Phg
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(2)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 102
<210> 103
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例103之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Phg
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 103
<210> 104
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 實施例104之化合物的胜肽區
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (1)..(1)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (8)..(8)
<223> Nle
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (9)..(9)
<223> Phg
<220>
<221> MISC_特徵
<222> (12)..(12)
<223> C端羧基之醯胺化
<400> 104

Claims (32)

  1. 一種式(I)所表示的大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽， [式中，A係選自連結基 其中， 表示對X aa1之N末端胺基的結合點，或於不存 有X aa1的情形，表示對X aa2之N末端胺基的結合點， 表示對X aa12之C末端羰基的結合點， 表示對X aa1之α碳的結合點，或於不存有X aa1 的情形，表示對X aa2之α碳的結合點， R 1及R 2各自獨立為氫原子或C 1-3烷基，R 10係胺基或羥基，n係0~3之整數，i及j各自獨立為1~3之整數，k及l各自獨立為0~3之整數，m係1~7之整數；X aa1係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、鹼性胺基酸、中性胺基酸、或酸性胺基酸之殘基，或不存在；X aa2係芳香族胺基酸或中性胺基酸之殘基；X aa3係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基；X aa4係Ser、Thr、Ala、或 mS；X aa5係Gly或Ser；X aa6係鹼性胺基酸或中性胺基酸之殘基；X aa7係中性胺基酸或酸性胺基酸之殘基；X aa8係芳香族胺基酸之殘基；X aa9係脂肪族胺基酸、中性胺基酸、或芳香族胺基酸之殘基；X aa10係鹼性胺基酸、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或中性胺基酸之殘基；X aa11係芳香族胺基酸之殘基；X aa12係脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、或鹼性胺基酸之殘基；其中，脂肪族胺基酸係式(IIa)所表示的胺基酸 (式中，R 3係C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 3-6環烷基)；芳香族胺基酸係式(IIb)所表示的胺基酸 (式中，R 4係選自苯基、噻吩基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、及苯并噻吩基的芳香族基，該芳香族基係可經一個以上獨立地選自包含C 1-3烷基、鹵素原子、羥基、C 1-3烷氧基的群組的取代基取代，p係0~3之整數)；鹼性胺基酸係式(IIc)所表示的胺基酸 [式中，R 5係式-(CH 2) qaNH 2所表示的基(式中，qa係1~6之整數)、式 所表示的基 (式中，R 6係氫原子或C 1-3烷基，qb係1~6之整數)、式-(CH 2) qcNHC(=NH)NH 2所表示的基(式中，qc係1~6之整數)、或 式 所表示的基 (式中，qd及qe各自獨立為1~3之整數)]；中性胺基酸係式(IId)所表示的胺基酸、Gly、Met、MO1、MO2、Pro、3HyP、Asn、Gln、Ser、 mS、MS、Thr、C(O)、C(O2)、或Pen， [式中，R 7係式-(CH 2) raNHCONH 2所表示的基(式中，ra係1~6之整數)或式-(CH 2) rbSH所表示的基(式中，rb係1~3之整數)]；酸性胺基酸係式(IIe)所表示的胺基酸 [式中，R 8係式-(CH 2) sCOOH所表示的基(式中，s係1~6之整數)]]。
  2. 如請求項1之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa4為Ser。
  3. 如請求項1或2之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa5為Gly。
  4. 如請求項1至3中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa8為Trp、2Nal、或6CW。
  5. 如請求項4之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa8為Trp。
  6. 如請求項1至5中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa11為Trp或2Nal。
  7. 如請求項6之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa11為Trp。
  8. 如請求項1至7中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa1為Arg、Lys、His、Gly、Ala、Asn、Thr、Ser、Met、Leu、Ile、Val、Gln、Phe、Tyr、Trp、或Cys，或不存在。
  9. 如請求項8之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa1為Arg、Lys、或Gly，或不存在。
  10. 如請求項1至9中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa2為Phe、Tyr、Trp、2Nal、4CF、或DCF。
  11. 如請求項10之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa2為2Nal。
  12. 如請求項1至11中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa3為Ile、Leu、Nle、Tle、Trp、2Nal、4CF、或Arg。
  13. 如請求項12之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa3為Ile、或Arg。
  14. 如請求項1至13中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa6為Arg、Lys、His、Ser、Cit、或MO2。
  15. 如請求項14之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa6為Arg、Lys、His、或Ser。
  16. 如請求項1至15中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa7為Asn或Asp。
  17. 如請求項1至16中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa9為Val、Nle、Ahp、或Met。
  18. 如請求項17之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa9為Val、Nle、或Ahp。
  19. 如請求項1至18中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa10為Arg、Lys、His、AMF、Phg、或Val。
  20. 如請求項19之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa10為Arg、Lys、His、Phg、或Val。
  21. 如請求項1至20中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa12為Val、Tle、或Phe。
  22. 如請求項21之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa12為Val。
  23. 如請求項1至22中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中A為連結基
  24. 如請求項23之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中A為
  25. 如請求項1之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa1為Arg、Lys、His、Gly、Ala、Asn、Thr、Ser、Met、Leu、Ile、Val、Gln、Phe、Tyr、Trp、或Cys，或不存在；X aa2為Phe、Tyr、Trp、2Nal、4CF、或DCF；X aa3為Ile、Leu、Nle、Tle、Trp、2Nal、4CF、或Arg；X aa4為Ser；X aa5為Gly；X aa6為Arg、Lys、His、Ser、Cit、或MO2；X aa7為Asn或Asp； X aa8為Trp、2Nal、或6CW；X aa9為Val、Nle、Ahp、或Met；X aa10為Arg、Lys、His、AMF、Phg、或Val；X aa11為Trp或2Nal；X aa12為Val、Tle、或Phe；A為連結基
  26. 如請求項25之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其中X aa1為Arg、Lys、或Gly，或不存在；X aa2為2Nal；X aa3為Ile、或Arg；X aa4為Ser；X aa5為Gly；X aa6為Arg、Lys、His、或Ser；X aa7為Asn或Asp；X aa8為Trp；X aa9為Val、Nle、或Ahp； X aa10為Arg、Lys、His、Phg、或Val；X aa11為Trp；X aa12為Val；A為
  27. 如請求項26之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽，其選自包含下列所表示的化合物的群組：
  28. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至27中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
  29. 如請求項28之醫藥組成物，其係用於嚴重下肢缺血或末梢動脈疾病之治療或預防。
  30. 一種血管生成促進劑，其包含如請求項1至27中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
  31. 一種用以治療或預防疾病或症狀之方法，其包含對人類投予治療或預防有效量之如請求項1至27中任一項之大環狀多肽或其藥理學上可容許的鹽。
  32. 如請求項31之方法，其中疾病或症狀為嚴重下肢缺血或末梢動脈疾病。
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