JP2006506327A - プロスタグランジンe2の受容体サブタイプep4のアンタゴニスト・ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロスタグランジンEP2の受容体サブタイプEP4のアンタゴニスト・ポリペプチドに関する。より具体的に本発明は、プロスタグランジンE2の受容体サブタイプEP4のポリペプチド・アンタゴニストに関し、そして減尿性腎症、骨吸収、腸内クリプト(crypt)細胞の異常な増殖又は動脈管開存症と関連した疾患の医薬的症状の治療に、これらを使用することに関する。
プロスタグランジンE2の受容体サブタイプEP4の選択的ペプチド・アンタゴニストを記載する。これらのペプチド・アンタゴニストが、急性及び進行性腎臓疾患、骨粗鬆症、歯の疾患、及び動脈管開存症と診断された患者、又はこうした疾患を発症する危険性のある患者を治療する医薬組成物を生成するために使用することができる。
本明細書に使用される用語を明確にそして矛盾無く理解できるよう下記の多くの用語の定義を提供する。
本明細書に使用される用語「患者」は、ヒト及び任意の動物を含めヒトに対し特に言及していると理解される。
Yは、ペプチドのカルボキシ末端に結合され、そして水素原子、1乃至5のL-リシン残基、リン酸、硫酸及びエチレングリコール(1乃至5残基)から成る群から選択され;
nは整数で9に等しく;
Rは、ペプチドのN-末端から開始しR1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8及びR9として指定され、ここで、
R1は、L-(4,4)ビフェニール及びD-(4,4)ビフェニールから成る群から選択され;
R2は、CH3,OH及びCH2OHから成る群から選択され;
R3は、CH3,OH及びCH2OHから成る群から選択され;
R4は、フェニール、チロシール、ベンゾイル、及び関係する芳香族基から成る群から選択され;
R5は、CH2COOH,CH2CH2COOH及び関連カルボン酸基から成る群から選択され;
R6は、CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,及び1乃至6の炭素原子を範囲とする比較的短鎖の脂肪族アルキル基から成る群から選択され;
R7は、CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3から成る群から、そして1乃至6の炭素原子から成る比較的短鎖の脂肪族アルキル基の群から選択され;
R8は、リシンで;そして
R9は、リシンである。
本発明において、1組のペプチドが、213.15(配列番号1)の配列に基づいて合成された。溶解性が低いことにより治療剤としての本ペプチドの効能が制限される。ペプチド213.15の各種修飾を含むペプチドライブラリーが合成され、そして通常の動物及び急性腎臓不全のラットのモデルの血清の分解、溶解性、及び医薬効能及び効力の点で特徴付けられた。これらの分析法に基づいて幾つかのペプチド類、より具体的には配列番号2乃至13の一覧に記載されるペプチド類が同定された。
本発明のペプチド誘導化合物の治療効果を改良するペプチドの幾つか修飾が、1方のアミノ酸と関連するアミノ酸との置換により、又はペプチドのカルボキシ末端へのアミノ酸の付加により行われた。本発明のEP4ペプチド・アンタゴニストのアミノ酸の置換が、ポリペプチドにおける少なくとも1のアミノ酸残基が、構造体の官能基、又は側鎖の官能基(芳香族、脂肪族、そして正又は負に荷電された)のいずれかに関連付けられる異なったアミノ酸にて置換されたバリアントを含むがそれに限定されない。こうした置換体は、アミノ酸関係の以下の記載に従って行なわれることが好ましい。
EP4が、異種性細菌、酵母、又は哺乳動物の発現系で、組み換え的に発現される組織又は細胞から、EP4の精製によるか、粗製のいずれかによる調製物のEP4を(細胞-フリーアッセイ;以下を参照)を用いて生物活性を評価する多くの公開された方法がある。
さらにEP4の生物活性は、細菌、酵母、両生類若しくは哺乳類の全体にわたる細胞(下記の細胞を基礎とするアッセイ(cell-based assays))にて、EP4タンパク質が、天然タンパク質又は融合タンパク質として組み換え発現される(たとえば、抗体エピトープ・タグ、緑色蛍光タンパク質、Gα又はβ-アレスチンに接合したEP4)前記細胞を用いて測定することができる。融合タンパク質は、天然のタンパク質より特定の利点がある、即ち融合タンパク質が、細胞、組織、及び生体内のEP4ポリペプチド又はEP4の生物活性を直接検出できる。エピトープ(FLAG,HA,polyHIS,c-myc等)にて標識化(tagged)されたEP4は、免疫化学染色法による細胞及び組織内タンパク質のトラッキングに有効であり、そして免疫親和性クロマトグラフィーを介し純粋か又は実質的に純粋なEP4タンパク質の単離の支援となり得る。EP4タンパク質に融合される緑色蛍光タンパク質(GFP)は、たとえば生きた細胞又は固定細胞において他の細胞タンパク質との凝集又は会合、エンドサイトシース小胞内での内在化、移動(trafficking)、分解などのEP4タンパク質の位置付け、そしてその移動の追跡に使用することができる。GFP及び葉酸の融合EP4を、ダイマー及びオイゴマーの形成、及び他のシグナル分子との会合を研究し、そしてモニターするために使用することができる。EP4-Gαタンパク質の融合体が、アゴニスト又はアンタゴニストに応答するGタンパク質によりGTPの結合及び加水分解を測定するために使用され、そして当業者に知られたこれらの方法を使用し、アゴニスト活性又はアンタゴニスト活性に関する小分子化合物ライブラリーのスクリーニング、及び試験に使用される。これらの例は、基礎及び応用科学研究において有効な融合パートナー及びそれらの使用を明示しているがそれに限定する意図はない。
本発明は、尿排出の減少及び急性又は慢性の腎障害と診断された治療患者の予防方法と治療方法との両方を提供する。医療的な症状及びその発病が、阻害されるかあるいはそれぞれその進行が遅延されるようにEP4の異常を特徴付ける症状が明示される前に、予防薬の投与を行なうことができる。一般的に、予防方法又は治療方法は、EP4アンタゴニストの有効量を必要な対象物に治療として投与することを含む。本発明に記載されているように、適切なEP4アンタゴニスト及びその誘導体の例は、ペプチド、ペプチド擬体及び小分子擬体を含むがそれに限定されない。
LD50(集団の50%までの致死投与量)及びED50(集団の50%の治療有効投与量)などの本発明のEP4アンタゴニストの毒性及び治療の有効性は、実験動物において標準的な医薬方法により決定することができる。毒性と治療効果との投与量比は、治療指数として知られ、そしてそれが、LD50/ED50比として表すことができる。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。こうした化合物の投与量(dosage)は、ED50を含むが毒性をほとんど含まないか、全く含まない循環濃度の範囲内であることが好ましい。この投与量(dosage)は、用いられる投与量(dosage)の形式、及び投与経路に基づいてこの範囲内にて変化してよい。in vitro及びex vivo分析法、及び動物の研究において決定されるようなIC50(その症状の50%阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を得るための動物のモデルにおいて、その投与量(dose)を処方することができる。次ぎにこうした情報を用いて、ヒトに有効な投与量を正確に決定することができる。EP4アンタゴニストの血漿レベルを、たとえば、質量分光分析と連結した高速液体クロマトグラフィー(HPLC-MS)により測定することができる。EP4アンタゴニストの有効投与量は、0.01μg乃至100mg/kgにて可能で、そして投与経路、医薬物の調製、及び導入モデルにより決定される。
213.15(配列番号1)の構造に基づく幾つかのペプチドを、F-moc化学及び固相メリフィルド(Merrifield)ペプチド法を用いて合成した。これらペプチドの構造は、化学表3(配列番号2乃至13)に1覧として記載されている。これらペプチド類のトリフルオロ酢酸塩の純度を、HPLCと質量分析にて分析した。一般的合成法は、以下の文献(「固相ペプチド合成」Stewart & Young,W.H.Freeman Co.San Francisco,1969;「タンパク質」,Erikson and Merrifield,Vol.2.(ed.Neurath & Hill))に言及することにより十分に理解されるであろう。さらに水へのペプチド溶解度を、一覧として化学表3に記載する。
両側の腎臓動脈を30乃至60分間固定することにより腎臓の再潅流となり、そして糸球体の濾過率の劇的な減少、尿の排出、及び管細胞の死などの関連した余後疾患が生ずる。このモデルは、ヒトの欠乏尿腎不全という特定の重大な結果を再現する。腎損傷の復帰における種々の213.15誘導体の効能が測定された。
スプレイグ・ダウレイ・ラット(Sprague-Dawley rats(250-300g))に麻酔をかけ、そして頚静脈にカニューレを挿入し、ペプチド又は生理食塩水を注入する。それに加え頚動脈にカニューレを挿入し、圧変換器(Gould)にて動脈の血圧測定し、そして血液試料を採集した。膀胱にカニューレを挿入し尿を採取した。導尿管の挿入の後、[3H]インスリン(8μCi/hr),[14C]アミノ馬尿酸(0.8μCi/hr)及び麻酔薬(ケタミンとキラジン(Ketamine and xylazine),9:1 w:w;0.095ml/ml)混合液の注入(1.6ml/hr)を開始した。さらにその動物を40分間にて安定化させた。2個の尿試料を、10分間にわたって採取(40から50分、と50から60分)し、基本GFRの安定性を評価した。45分と55分にて血液試料のそれぞれを採取した。次ぎに左右の腎動脈の鉗子止め(clamped)を60分間行い、急性虚血性腎症状を誘発させた。虚結症状の期間後その動物を、ペプチド,213.19-213.30,(ボウラス(bolus)の1mg/kgの静注)、又は頚静脈を介した生理食塩水にて処理した。次ぎに血液及び尿試料を、さらに2時間の間に20分毎に採取した。糸球体濾過速度(GFR)及び尿流量率度([3H]ドックリン法にて測定)、及び腎血漿流量([14C]アミノ馬尿酸法にて測定)を、異なる時間にて、そして60分間を平均して(薬剤投与して20-30分後)決定した。
*:溶解性が水中にて決定される。
213.29(1,2,3,4,5,10mg/kg ボルス静注(bolus iv)の投与応答が、麻酔にかけられ雌のビーグル・ドックにて試験された。少なくとも1週間の馴化と1昼夜の絶食の後、それぞれの動物を、チオペンタール(5mg/kg)による静脈注射にて麻酔にかけ、その麻酔をイソフルラン下にて持続した。その動物を保温し、そしてその体内温度を15分毎にモニターした。血圧をモニターする頚動脈カテーテル、及び尿を採取する導尿管を取り付けた。5時間の導入として十分な全投与量0.05mCiの[3H]のドックリン及び0.005mCiの[14C]パラアミノ馬尿酸(PAH)を含む、生理食塩水(10mL/kg/h)の静注による一定量の注入を開始した。試料としての尿を10分毎に採取した。各10分間の中間点にて血液試料を採取した。放射性標識による60分間の平衡化の後、逐次増加(incremental)による213.29の投与量(doses)が、頭部静脈を経由して静脈内に注入された。
動物
Animal Care Committee of the Research Center of the St.-Justine Hospitalにて受け入れられ方法により、ヨークシャ種(Yorkshhire)の仔ブタ(2乃至4日経過)が、この研究に用いられた。簡単にいうと、動物をハロセーン((holothane)(1.5%))にて麻酔にかけ、そして底部の外部伏在の静脈を取り出し、以下の組成物を有し、すなわちNaCl 120,KCl 4.5,CaCl 2.5,MgSO4 1.0,NaHCO3 27,KH2PO4 1.0,グルコース 10を含み、そこに1.5U/mlのヘパリンを添加した組成物(mM)を有する冷却したクレブス・緩衝液(Krebs buffer)(pH7.4)内の所定の位置に置いた。
伏在静脈を、外生組織から清浄にし、4mmのリングに切断し、それをKrebs緩衝液を含む個々に被覆された(jackted)器官バス(15ml;Radnoti Glass,Monrovia,CA)に置いて、さらに37℃に維持した。その溶液を、O2/CO2の混合ガス(95/5)にて泡立たせた。各実験に8個のリングを使用し(各伏在静脈から4つ)、そして頻繁な洗浄に伴う2.0grの受動張力(passive tension)、及びその張力の調整下にて60分間平衡状態にした。その張力を、張力変位転換装置により測定し、Work Benchソフトウエア(Kent Scientific,Litchfield,CTから共に)を用いて、計算データ獲得システムにて記録した。
PGE2に対する低部外性伏在静脈の血管拡張応答が、EP2(30%)とEP4(70%)の刺激からの結果と見受けられる。この組織が、1.5乃至2.0grの張力の増大を誘発したU46619(2x10-7M)(トロンボキサンA2擬体)により、最初にチャレンジされた。応答のないリングを廃棄した。U46619への応答が定常状態に達する時に薬剤を添加した。薬剤に対する応答が観察されない時、30分間にて、組織内に薬剤の適切な分散を確実なものとした。次ぎにPGE2(10-10-10-6M)への投与量応答曲線が、各試験薬剤の存在又は非存在下にて得られた。
213.29ペプチドが、血清プロテアーゼを活性にすると考えられるL-アミノ酸を含む。213.29の変性生成物を特徴付けるための等分量(aliquots)(100μg)を、ヒトの血清中にて時間を変えて、37℃にてインキュベートした。その反応物をトリフルオロ酢酸(0.24ml;1M)にて急冷し、10分間氷上にてインキュベートし、さらにその後TFA(0.25ml;0.05%)を添加し、そして遠心分離にかけて羊毛塊状物を沈殿させた。上清物をSepPak C18カートリッジ上で固相抽出により精製した。0.05%のTFA中でそのペプチドを、80%のアセトニトリルにて希釈し、溶離物を凍結乾燥した。次ぎにそのペプチドを酢酸(0.1Nにて400μl)で再溶解し、逆相HPLCのC18カラム上にて分離した。画分を含むピーク物質を採集し、ペプチド断片の質量をMALDI-TOFにて決定した。
眼杯を調製するために、鋸状縁(ora serrata)より3乃至4mm後部に円形状の切開が行なわれ、網膜への手動操作を最少限にし内部節及び硝子体を取り出した。留まっている眼杯を、20mlのKreb'sの緩衝液(pH 7.35乃至7.45)を含む20mlの組織浴槽中でワックス・ベースに合わせピンにて固定し、そして21%の酸素と5%の2酸化炭素にて、37℃で平衡しにした。その調製物を30分間にて安定化した。
フェノルドパム(Fenoldopam)は、ドパーミン受容体のサブタイプの1アゴニストであり、そして限定されるが臨床的に及び動物実験において尿排出の増大を示した(Singer,I.and Epstein,M.1998;Am.J.Kidney Dis.31(5):743-55)。虚血性腎症のラットのモデルの腎機能の改良におけるフェノルドパム(Fenoldopam)と213.29との効能(実施例2に記載)を比較した。213.29が、静注する1mg/kgのボルス(iv bolus)として与えられ、一方フェノルドパム(Fenoldopam)が、静注する0.6μg/kgのボルス(iv bolus)として、続いて実験期間中0.6μg/kg/hとして与えられた。図6Aに示すように、フェノルドパム(Fenoldopam)と213.29が共に同程度の尿排出を増大させるばかりか、213.29は、腎機能としての潅流、及びGFRを有意に改良することができる。血液尿素窒素(BUN)及び血清のクレアチニン・レベルを、72時間後に測定し、そして図6Bに示すようにフェノルドパム(Fenoldopam)と213.29が共に、BUN及びクレアチニン・レベルの減少における効果が同じであった。
腎動脈への鉗子止めを解きそして薬剤を投与して24時間又は72時間後に、実施例7にて使用した動物から腎臓を採取した。切断した組織により実験を行なった。
213.29の投与頻度の増大が、ラットRAO-モデルの腎機能に良好な効果を及ぼすかどうかの決定するために、1mg/kgの213.29の静注を1日1回と1日2回注入し、そして1日目と5日目とを比較した。得られた結果を図8に示す。日4までの糸球体濾過速度(GFR)、腎血漿流度(RPF)及び尿の流量率(UV)が、1日1回(qd)と1日2回(bid)の投与の場合同じ程度に改良された。しかしながら、これらの腎機能パラメータは、薬剤が1日1回よりむしろ1日2回投与された場合に1日目に劇的な改良を示した。従って、薬剤の薬物動態学と結びつけて213.29の投与頻度が、腎機能の機能不良な場合における腎機能を改良することができる。
急性尿細管の壊死が、1日目Sprague-Dawley オスのラットに17.5mg/kgのシスプラチンを注入することで誘発された。5日目まで、腎臓機能のパラメータすなわちGFR,RPF及びUVが、無視される量まで劇的に減少した(図9AにおけるSal[サリン」カラム)。これは、シスプラチンで治療したラットにおいて以後50%の死亡率であった。血液尿素窒素(BUN)及びクレアチニンのレベルが、5日目まで劇的に増大した(データを明示していない)。
Claims (35)
- 下記の一般式:
X-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-Y
[式中Xは、水素原子及びカルバメイト基及びアシル基などの保護基からなる群から選択され;
Yは、水素原子、1乃至3のL-リシン残基、グリシン、リン酸塩、硫酸塩、及びアミドから成る群から選択され;
R1は、L-(4,4)ビフェニール・アラニン及びD-(4,4)ビフェニール・アラニンからなる群から選択され;
R2は、Thrで;
R3は、Serで;
R4は、Tyr及びPheから成る群から選択され;
R5は、Glu及びAspから成る群から選択され;
R6は、Ala,Gly及びSerから成る群から選択され;
R7は、Leu,lle,Val及びLysから成る群から選択される]
を有するプロスタグランジンE2の受容体EP4のペプチド・アンタゴニスト。 - アシル基は、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル及び短い直鎖及び分岐鎖にて1乃至8の炭素原子を単位とするアルキル基から成る群から選択される疎水性成分から構成される請求項1記載のペプチド・アンタゴニスト。
- アシル基がアセチル基である請求項2記載のペプチド・アンタゴニスト。
- アシル基がベンゾイル基である請求項2記載のペプチド・アンタゴニスト。
- プロスタグランジンE2の受容体EP4の生物活性を阻害できる請求項1乃至4のいずれか1項記載のペプチド・アンタゴニスト。
- プロスタグランジンE2の受容体EP4の生物活性を阻害できる請求項5記載のペプチド・アンタゴニストのペプチド擬体。
- 請求項5記載の約0.1乃至約100mgのペプチド・アンタゴニストを含む医薬組成物。
- 請求項6記載の約0.1乃至約100mgのペプチド擬体を含む医薬組成物。
- 末期の腎疾患と診断された患者を治療するための請求項7及び8のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
- 急性腎不全と診断された患者を治療するための請求項7及び8のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
- 腎不良(insufficiency)と診断された患者を治療するための請求項7及び8のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
- 糸球体の濾過を改良するための請求項9乃至11のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
- 尿排出を改良するための請求項12記載の医薬組成物の使用。
- 動脈管開存症と診断された患者を治療するための請求項7及び8のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
- 動脈管を閉鎖するための請求項14記載の医薬組成物の使用。
- Bipが、L-(4,4)ビフェニルアラニンであり、そしてbipが、D-(4,4)ビフェニルアラニンであり、ここでD-アミノ酸を小文字にて定義し、そしてL-アミノ酸を大文字にて定義した、213.15(bip)tsyeal(配列番号1)、213.19(bip)tsyealk(配列番号2)、213.20(bip)tsyeglK(配列番号3)、213.21(bip)tsyealKK(配列番号4)、213.22(bip)tsyeglKK(配列番号5)、213.23(bip)tsyeslK(配列番号6)、213.24(bip)tsyeslKK(配列番号7)、213.25(bip)tsyeaK(配列番号8)、213.26(bip)tsyesK(配列番号9)、213.27(Bip)tsyealKK(配列番号10)、213.28(bip)tsyeaLKK(配列番号11)、213.29(Bip)tsyeaLKK(配列番号12)及び213.30(bip)tsyealGKK(配列番号13)から成る群から選択される請求項2記載のペプチド・アンタゴニスト。
- プロスタグランジンE2の受容体EP4の生物活性を阻害できる請求項16記載のペプチド・アンタゴニスト。
- プロスタグランジンE2の受容体EP4の生物活性を阻害できる請求項16記載のペプチド擬体。
- 請求項17記載の約0.1乃至約100mgのペプチド・アンタゴニストを含む医薬組成物。
- 請求項18記載の約0.1乃至約100mgのペプチド擬体を含む医薬組成物。
- 末期の腎疾患と診断された患者を治療するための請求項19及び20の何れか1項記載の医薬組成物の使用。
- 急性腎不全と診断された患者を治療するための請求項19及び20の何れか1項記載の医薬組成物の使用。
- 腎不良と診断された患者を治療するための請求項19及び20の何れか1項記載の医薬組成物の使用。
- 糸球体濾過を改良するための請求項21乃至23の何れか1項記載の医薬組成物の使用。
- 尿排出を改良するための請求項24記載の医薬組成物の使用。
- 動脈管開存症と診断された患者を治療するための請求項19及び20のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
- 動脈管の閉鎖のための請求項26に記載された医薬組成物の使用。
- a) プロスタグランジンE2の受容体EP4を天然に又は組み換え的に発現させる細胞又は組織を培養する工程;
b) 前記受容体における周知濃度のアゴニストの存在又は非存在下で、請求項1記載の所定量の化合物にて前記培養した細胞又は組織を処理する工程;
c) Gαタンパク質によるGTPの結合及び加水分解、環状アデノシン1リン酸の合成、細胞中のカルシウムの変化、細胞の増殖そして/又は分化、変更された遺伝子発現、及び平滑筋の収縮又は弛緩から成る群から選択される、前記受容体の生物活性の1又は複数の観点を測定する工程、
を含むアッセイにおける請求項5記載のペプチドを使用する方法。 - a) プロスタグランジンE2の受容体EP4を天然に又は組み換え的に発現させる細胞又は組織を培養する工程;
b) 周知の濃度の前記受容体のアゴニストの存在又は非存在下で、請求項6記載の所定量の化合物にて前記培養された細胞又は組織を処理する工程;
c) Gαタンパク質によるGTPの結合及び加水分解、環状アデノシン1リン酸の合成、細胞中のカルシウムの変化、細胞の増殖そして/又は分化、変更された遺伝子発現、及び平滑筋の収縮又は弛緩から成る群から選択される前記受容体の生物活性の1又は複数の観点を測定する工程、
を含むアッセイにおける請求項6記載のペプチド擬体を使用する方法。 - ペプチドが、放射性同位体、ビオチン又は酵素から成る群から選択されたマーカーにより標識とされた請求項2又は16のいずれか1項記載のペプチドを含むプロスタグランジンE2の受容体EP4の生物活性を評価するためのキット。
- ペプチドが、放射性同位体、ビオチン又は酵素から成る群から選択されるマーカーにより標識される請求項6及び17のいずれか1項記載のペプチド擬体を含むプロスタグランジンE2の受容体EP4の生物活性を評価するためのキット。
- 医薬剤が、請求項1記載の前記ペプチドの治療としての効果量を含んで成る、末期段階の腎疾患の治療用前記医薬剤を製造するための請求項1記載のペプチド・アンタゴニストの使用。
- 医薬剤が、請求項1記載の前記ペプチドの治療としての効果量を含んで成る、急性腎臓不全の治療用前記医薬剤を製造するための請求項1記載のペプチド・アンタゴニストの使用。
- 医薬剤が、請求項1記載の前記ペプチドの治療としての効果量を含んで成る腎臓不良(insufficiency)の治療用前記医薬剤を製造するための請求項1記載のペプチド・アンタゴニストの使用。
- 医薬剤が、請求項1記載の前記ペプチドの治療としての効果量を含んで成る、腎動脈開存症の治療用前記医薬剤を製造するための請求項1記載のペプチド・アンタゴニストの使用。
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