TW201706265A - 做為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）抑制劑之內醯胺 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物， □或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中所有變量係如本文中定義。該等化合物係選擇性Rho激酶(ROCK)抑制劑。本發明亦關於包括該等化合物之醫藥組合物及使用其治療心血管、平滑肌、腫瘤學、神經病理學、自體免疫、纖維變性及/或發炎性病症之方法。

Description

做為Rho激酶(ROCK)抑制劑之內醯胺 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2015年3月9日提出申請之美國臨時申請案第62/130,104號之優先權，該申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
本發明係關於新穎內醯胺衍生物、含有其之組合物及使用其(例如)治療或預防與異常Rho激酶活性有關之病症之方法。
Rho激酶(ROCK)係絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶家族之成員。ROCK以兩種同型異構體ROCK1及ROCK2存在(Ishizaki,T.等人，EMBO J.,15：1885-1893(1996))。ROCK已鑑別為RhoA(在多個細胞信號傳導路徑中發揮關鍵作用之小GTP結合蛋白(G蛋白))之效應分子。ROCK及RhoA廣泛性表現於組織中。RhoA/ROCK信號傳導路徑涉及諸多細胞功能，例如肌動蛋白組織、細胞黏附、細胞遷移及細胞***(Riento,K.等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,4：446-456(2003))。其亦直接涉及調控平滑肌收縮(Somlyo,A.P.,Nature,389：908-911(1997))。在活化其受體後，RhoA發生活化，且其繼而活化ROCK。經活化ROCK磷酸化肌球蛋白輕鏈磷酸酶之肌球蛋白結合亞單元，此抑制磷酸酶之活性且引起收縮。脈管系統中之平滑肌收縮增加血壓，從而引起高血壓。
在文獻中已充分證明，Rho A/ROCK信號傳導路徑在由若干血管活性因子引發之信號轉導中發揮重要作用，該等血管活性因子係(例如)血管緊張素II(Yamakawa,T.等人，Hypertension,35：313-318(2000))、尾加壓素II(Sauzeau,V.等人，Circ.Res.,88：1102-1104(2001))、內皮素-1(Tangkijvanich,P.等人，Hepatology,33：74-80(2001))、血清素(Shimokawa,H.,Jpn.Circ.J.,64：1-12(2000))、去甲腎上腺素(Martinez,M.C.等人，Am.J.Physiol.,279：H1228-H1238(2000))及血小板源生長因子(PDGF)(Kishi,H.等人，J.Biochem.,128：719-722(2000))。許多該等因子與心血管疾病之發病機制有關。
文獻中之其他研究(一些使用已知ROCK抑制劑法舒地爾(fasudil)(Asano,T.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,241：1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata,M.等人，Nature,389：990-994(1997)))進一步闡釋ROCK與心血管疾病之間之關聯。舉例而言，已展示ROCK之表現及活性在自發性高血壓大鼠中有所身高，從而表明其與該等動物中高血壓之發生具有關聯(Mukai,Y.等人，FASEB J.,15：1062-1064(2001))。ROCK抑制劑Y-27632(Uehata,M.等人，Nature，同上)展示顯著降低三種大鼠高血壓模型(包含自發性高血壓大鼠、腎臟高血壓大鼠及去氧皮質素乙酸鹽高血壓大鼠模型)中之血壓，而對對照大鼠中之血壓僅具有微小效應。此增強了ROCK與高血壓之間之關聯。
其他研究表明ROCK與動脈粥樣硬化之間具有關聯。舉例而言，顯性陰性形式之ROCK之基因轉移阻抑豬骨動脈中泡沫化損傷後之新生內膜形成(Eto,Y.等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.,278：H1744-H1750(2000))。在類似模型中，ROCK抑制劑Y-27632亦抑制大鼠中之新生內膜形成(Sawada,N.等人，Circulation,101：2030-2033(2000))。在IL-1 β誘導之冠狀動脈狹窄之豬模型中，已展示使用ROCK抑制劑法舒地爾進行長期治療會逐漸減輕冠狀動脈狹窄且促進 冠狀動脈狹窄重塑之消退(Shimokawa,H.等人，Cardiovasc.Res.,51：169-177(2001))。
其他探究者提出，ROCK抑制劑可用於治療其他心血管疾病。舉例而言，在大鼠中風模型中，法舒地爾展示會減小梗塞大小及神經缺陷(Toshima,Y.,Stroke,31：2245-2250(2000))。ROCK抑制劑Y-27632已展示在Dahl鹽敏感性大鼠之充血性心臟衰竭模型中改良心室肥大、纖維化及功能(Kobayashi,N.等人，Cardiovasc.Res.,55：757-767(2002))。
其他動物或臨床研究涉及其他疾病中之ROCK，該等疾病包含冠狀動脈血管痙攣(Shimokawa,H.等人，Cardiovasc.Res.,43：1029-1039(1999))、腦血管痙攣(Sato,M.等人，Circ.Res.,87：195-200(2000))、缺血/再灌注損傷(Yada,T.等人，J.Am.Coll.Cardiol.,45：599-607(2005))、肺高血壓(Fukumoto,Y.等人，Heart,91：391-392(2005))、心絞痛(Shimokawa,H.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.,39：319-327(2002))、腎病(Satoh,S.等人，Eur.J.Pharmacol.,455：169-174(2002))及***功能障礙(Gonzalez-Cadavid,N.F.等人，Endocrine,23：167-176(2004))。
在另一研究中，已證實抑制RhoA/ROCK信號傳導路徑容許形成多個破壞單核球之生產性遷移之競爭性片足(Worthylake,R.A.等人，J.Biol.Chem.,278：13578-13584(2003))。亦已報導，Rho激酶之小分子抑制劑能夠在活體外抑制MCP-1調介之趨化作用(Iijima,H.,Bioorg.Med.Chem.,15：1022-1033(2007))。因免疫細胞遷移對RhoA/ROCK信號傳導路徑之依賴性，預計抑制Rho激酶應亦對諸如類風濕性關節炎、牛皮癬及發炎性腸病等疾病提供益處。
上述研究證實了ROCK與心血管疾病(包含高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀動脈血管痙攣、腦血管痙攣、缺 血/再灌注損傷、肺高血壓及心絞痛)以及腎病及***功能障礙之間之關聯。考慮到ROCK對平滑肌之所顯示效應，ROCK抑制劑亦可用於其他涉及平滑肌高反應性之疾病(包含哮喘及青光眼)(Shimokawa,H.等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,25：1767-1775(2005))。另外，Rho激酶已指示為用於治療各種其他疾病之藥物靶，該等疾病包含氣道發炎及高反應性(Henry,P.J.等人，Pulm.Pharmacol.Ther.,18：67-74(2005))、癌症(Rattan,R.等人，J.Neurosci.Res.,83：243-255(2006)；Lepley,D.等人，Cancer Res.,65：3788-3795(2005))、纖維變性疾病(Jiang,C.等人，Int.J.Mol.Sci.,13：8293-8307(2012)；Zhou,L.等人，Am.J.Nephrol.,34：468-475(2011))以及神經學病症(例如脊柱損傷、阿茲海默氏病(Alzheimer disease)、多發性硬化、中風及神經病性疼痛(Mueller,B.K.等人，Nat.Rev.Drug Disc.,4：387-398(2005)；Sun,X.等人，J.Neuroimmunol.,180：126-134(2006)))。
存在對於用於治療心血管疾病之新藥物之仍未滿足醫學需要。在來自美國心臟協會(American Heart Association)之心臟病及中風統計數據(Heart Disease and Stroke Statistics)2012更新版(Circulation,125：e2-e220(2012))中，據報導，心血管疾病造成美國所有死亡數之32.8%，其中冠狀動脈心臟疾病造成美國總死亡數之約1/6。對該等數值作出貢獻的是，已發現約33.5%之美國成人群體患有高血壓，且據估計在2010年約660萬美國成人患有心臟衰竭。因此，儘管存在諸多可用於治療心血管疾病(CVD)之醫藥(包含利尿劑、β阻斷劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素阻斷劑及鈣通道阻斷劑)，但CVD仍具有較差控制或抵抗用於許多患者之當前醫藥。
儘管存在許多處於探究下之ROCK抑制劑之報導(例如參見美國公開案第2008/0275062 A1號)，法舒地爾係當前之唯一市場化ROCK抑制劑。靜脈內調配物在日本批准用於治療腦血管痙攣。仍需要用於 治療心血管疾病、癌症、神經學疾病、腎病、纖維變性疾病、支氣管哮喘、***功能障礙及青光眼之新治療劑(包含ROCK抑制劑)。
本發明提供可用作Rho激酶之選擇性抑制劑新穎內醯胺衍生物，包含其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之製程及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明化合物可用於治療及/或預防與異常ROCK活性有關之病狀。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用以製造用於治療及/或預防與異常ROCK活性有關之病狀之醫藥。
在另一態樣中，本發明係關於治療心血管或相關疾病之方法，該方法包括向需要該治療之患者投與如上文所闡述之本發明化合物。該等可治療疾病之實例包含(例如)高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、腎衰竭、冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、冠狀動脈血管痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺高血壓、心絞痛、***功能障礙及腎病。
在另一態樣中，本發明係關於治療涉及平滑肌高反應性之疾病(包含哮喘、***功能障礙及青光眼)之方法，該方法包括向需要該治療之患者投與如上文所闡述之本發明化合物。
在另一態樣中，本發明係關於治療至少部分地由Rho激酶介導之疾病(包含纖維變性疾病、腫瘤學疾病、脊柱損傷、阿茲海默氏病、多發性硬化、中風、神經病性疼痛、類風濕性關節炎、牛皮癬及發炎 性腸病)之方法，該方法包括向需要該治療之患者投與如上文所闡述之本發明化合物。
在其他態樣中，本發明係關於包括上述化合物之醫藥組合物、製備上述化合物之製程及用於該等製程之中間體。
本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種、較佳地一至兩種其他藥劑組合使用。
隨著本揭示內容之繼續以展開形式陳述本發明之該等及其他特徵。
I.本發明化合物
在一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環A獨立地選自 J1、J2、J3及J4獨立地選自N、CR3及CR4；限制條件係J1、J2、J3及J4中不超過兩者係N；K獨立地選自N、CR1及CR2； L獨立地選自O及NR6(CR7R7)m；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、經0至3個Re取代之-OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、F、Cl、Br、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R3獨立地選自H。F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基、NRaRa及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基； R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；另一選擇為，R7與R7形成=O；R8獨立地選自C3-6環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其各自經0至5個R9取代；另一選擇為，在m為0時，R8及R6與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環；R9獨立地選自H、=O、F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CRdRd)rS(O) p Rc、-(CRdRd)rS(O) p NRaRa、-(CRdRd)rNRaS(O) p Rc、-(CRdRd)rORb、-(CRdRd)rCN、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)NRaRa、-(CRdRd)r-環烷基、-(CRdRd)r-雜環基、-(CRdRd)r-芳基及-(CRdRd)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0 至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；m獨立地選自0、1及2；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環A獨立地選自 J1、J2、J3及J4獨立地選自N、CR3及CR4；限制條件係J1、J2、J3及J4中不超過兩者係N； K獨立地選自N、CR1及CR2；L獨立地選自O、NR6(CR7R7)m及(CR7R7)n；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、經0至3個Re取代之-OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基、NRaRa及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基； R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；另一選擇為，R7及R7形成=O；R8獨立地選自芳基及雜芳基，其各自經0至5個R9取代；另一選擇為，在m為0時，R8及R6與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CRdRd)rS(O) p Rc、-(CRdRd)rS(O) p NRaRa、-(CRdRd)rNRaS(O) p Rc、-(CRdRd)rORb、-(CRdRd)rCN、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)NRaRa、-(CRdRd)r-環烷基、-(CRdRd)r-雜環基、-(CRdRd)r-芳基及-(CRdRd)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0 至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；m獨立地選自0、1及2；n獨立地選自0、1、2及3；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且限制條件係R9並非經取代六氫吡嗪。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L獨立地選自O、NR6(CR7R7)m及(CR7R7)n；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、經0至3個Re取代之-OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、 -(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa及-(CH2)rNRaS(O)pRc；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、經0至3個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R8獨立地選自 R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O) p Rc、-(CHRd)rS(O) p NRaRa、-(CHRd)rNRaS(O) p Rc、 -(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)rOC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-環烷基、-(CHRd)r-雜環基、-(CHRd)r-芳基及-(CHRd)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；m獨立地選自0、1及2； n獨立地選自0、1、2及3；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且限制條件係R9並非經取代六氫吡嗪。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中L獨立地選自O及NR6(CR7R7)m；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、經0至3個Re取代之-OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、F、Cl、Br、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa及-(CH2)rNRaS(O)pRc；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、經0至3個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、經0至3個Re 取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R8獨立地選自 R9獨立地選自H、=O、F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O) p Rc、-(CHRd)rS(O) p NRaRa、-(CHRd)rNRaS(O) p Rc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)rOC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-環烷基、-(CHRd)r-雜環基、-(CHRd)r-芳基及-(CHRd)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；R9a獨立地選自H、C1-4烷基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、 -(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CH；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基及-(CH2)rORb；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基及-(CH2)rORb；另一選擇為，R7及R7形成=O；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷 基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；m獨立地選自0、1及2；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之 C1-4烷基；R2獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NRaRa、C(=O)NRaRa及經0至3個Re取代之C3-6環烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基及-(CH2)rORb；另一選擇為，R7及R7形成=O；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0 至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；m獨立地選自0、1及2；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CH；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基 及-(CH2)rORb；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NRaRa、C(=O)NRaRa及經0至3個Re取代之C3-6環烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、 -(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1獨立地選自H； R3獨立地選自H、F、Cl、C1-4烷基及-OC1-3烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-ORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R9獨立地選自F、Cl、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-ORb及經0至3個Re取代之雜環基；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH及OC1-4烷基；r在每次出現時獨立地選自0、1、2及3；且其他變量係如上文式(III)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1獨立地選自H及C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、CN、經0至3個Re取代之C1-3烷基、經0至3個Re取代之-OC1-3烷基、NRaRa、C(=O)NRaRa及C3-6環烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6係H；R9獨立地選自F、Cl、C1-4烷基、-ORb、CN、S(O) p NRaRa、 NHS(O) p Rc、NRaRa、C(=O)NRaRa、NRaC(=O)Rb、C3-6環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-6烷基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C3-6環烷基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH及OC1-4烷基；r在每次出現時獨立地選自0、1、2及3；且其他變量係如上文式(III)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CH；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基及-ORb；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r- 環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基； R3獨立地選自H、F、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基及-ORb；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CH；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基及-ORb；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、CN、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環； Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n獨立地選自0、1及2；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CH；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基； R3獨立地選自H、F、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基及-ORb；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6及R8與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基及-ORb；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6及R8與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環；R9獨立地選自H、=O、F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基； Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R6及R8與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環，其中該雜環係選自 R9獨立地選自H、=O、F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷 基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；R9a獨立地選自H、C1-4烷基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且其他變量係如上文式(VI)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(VII)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基； R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf； Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(VIII)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CR4；K獨立地選自N及CR1；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基及-(CH2)rORb；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、 -(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(IX)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基及-(CH2)rORb；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取 代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在另一態樣中，本發明提供式(X)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J2獨立地選自N、CR3及CR4； 環A獨立地選自 K獨立地選自N、CR1及CR2；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NRaRa、C(=O)NRaRa及經0至3個Re取代之C3-6環烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6係H；R8獨立地選自 R6及R8與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環，其中該雜環係選自 R9獨立地選自H、F、Cl、C1-4烷基、-ORb、CN、S(O) p NRaRa、NHS(O) p Rc、NRaRa、C(=O)NRaRa、NRaC(=O)Rb、C3-6環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基經0至4個Re取代；R9a獨立地選自H、C1-4烷基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代； Ra在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-6烷基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH及OC1-4烷基；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(X)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J2係N；且其他變量係如上文式(X)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(X)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中J2係CR3或CR4；且其他變量係如上文式(X)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(XI)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1獨立地選自H及C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Me及Et； R4獨立地選自H、OMe、Me、Et及NHMe；R6係H；R8獨立地選自 另一選擇為，R6及R8與其連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： R9獨立地選自=O、F、Cl、C1-4烷基、-ORb、CN、S(O) p NRaRa、NHS(O) p Rc、NRaRa、C(=O)NRaRa、NRaC(=O)Rb、C3-6環烷基、芳基 及雜環基，其中該烷基、環烷基、芳基或雜環基經0至4個Re取代；R9a獨立地選自H、C1-4烷基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-6烷基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH及OC1-4烷基；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(XII)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1獨立地選自H及C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、-(CH2)rORb、NRaRa、C(O)NRaRa、環丙基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、OMe、Me及Et；R6係H；R8獨立地選自 另一選擇為，R6及R8與其連接之氮原子一起形成選自以下之雜環： R9獨立地選自F、Cl、C1-4烷基、-ORb、CN、S(O) p NRaRa、NHS(O) p Rc、NRaRa、C(=O)NRaRa、NRaC(=O)Rb、C3-6環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基經0至4個Re取代；R9a獨立地選自H、C1-4烷基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-6烷基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基； Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、OC1-4烷基及NRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；且r在每次出現時獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供選自本申請案中所例示化合物之任一子組列表之化合物。
在另一態樣中，本發明提供選自下文列表之化合物：1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(1)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(間甲苯基胺基)吡咯啶-2-酮(2)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(3)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(4)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(5)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-乙氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(6)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(7)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(8)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(吡啶-3-基胺基)吡咯啶-2-酮(9)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-異丙氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(10)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(11)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-羥乙基)(3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(12)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(13)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(14)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(15)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(16)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(17)；1-(4-(1H-吡唑-4- 基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(18)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(19)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(20)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(21)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(22)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(23)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2,4-二氟苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(24)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2,4-二氟苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(25)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮，對映異構體-1(26)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮，對映異構體-II(27)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(28)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(29)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-酮(30)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-酮(31)；1-(3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(32)；1-(3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(33)；1-(3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(34)；1-(3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(35)；1-(3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(36)；1-(3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(37)；1-(3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(38)；1-(3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(39)；1-(3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(40)；1-(3-乙氧基-4- (1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(41)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(5-甲氧基二氫吲哚-1-基)吡咯啶-2-酮(42)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(苯基胺基)吡咯啶-2-酮(43)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(苯基胺基)吡咯啶-2-酮(44)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(45)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(46)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(47)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(48)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(49)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(50)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(7-甲氧基二氫吲哚-1-基)吡咯啶-2-酮(51)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(7-甲氧基二氫吲哚-1-基)吡咯啶-2-酮(52)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)胺基)吡咯啶-2-酮(53)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)胺基)吡咯啶-2-酮(54)；3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(55)；3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(56)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(苄基胺基)吡咯啶-2-酮(57)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(苯基胺基)吡咯啶-2-酮(58)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(苯乙基胺基)吡咯啶-2-酮，2 TFA(59)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(((R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)胺基)吡咯啶-2-酮，TFA(60)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟苄基)胺基)吡咯啶-2-酮，TFA(61)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(62)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(63)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-苯氧基吡咯啶-2-酮(64)；N-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺 (65)；3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(66)；1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(苯基胺基)吡咯啶-2-酮(67)；1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(68)；3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(69)；1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(70)；3-((3-異丙氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮，TFA(71)；3-((3-氟苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(72)；N-(3-((1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲烷磺醯胺(73)；1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(74)；1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(75)；1-(4-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(76)；1-(4-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(77)；1-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(78)；1-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(79)；1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(80)；1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(81)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(82)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(83)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(84)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(85)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(86)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(87)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯 基)胺基)吡咯啶-2-酮(88)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(89)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(90)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-氟苄基)吡咯啶-2-酮(91)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-苄基吡咯啶-2-酮(92)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苄基)吡咯啶-2-酮(93)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(2,6-二氟苄基)吡咯啶-2-酮(94)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(2-氯苄基)吡咯啶-2-酮(95)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(2-氟苄基)吡咯啶-2-酮(96)；3-((1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)苯甲腈(97)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(4-氟苄基)吡咯啶-2-酮(98)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯乙基)吡咯啶-2-酮(99)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(2-氯苯乙基)吡咯啶-2-酮(100)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-苯基吡咯啶-2-酮(101)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-氟苯基)吡咯啶-2-酮(102)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮(103)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(104)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(2-氯苯基)吡咯啶-2-酮(105)；1-[3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(4-氟-3-甲氧基苯基)胺基]吡咯啶-2-酮(106)；1-[3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(4-氟-3-甲氧基苯基)胺基]吡咯啶-2-酮(107)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮，TFA(108)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(間甲苯基氧基)吡咯啶-2-酮(109)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(2-氯苯氧基)吡咯啶-2-酮(110)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮(111)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮(112)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-胺基苯氧基)吡咯啶-2-酮，TFA(113)；1-(3-(二氟甲氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(114)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-甲基苯并 [d]噻唑-6-基)胺基)吡咯啶-2-酮(115)；2-((1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)異菸鹼甲腈(116)；3-((3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(117)；1-(3'-氟-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(118)；3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(119)；3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(120)；1-(3'-氟-2-甲基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(121)；1-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(122)；1-(5-(1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮(123)；1-(5-(1H-吲唑-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮(124)；1-(5-(1H-吲唑-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮(125)；1-(2'-氟-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(127)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(128)；1-(6-甲氧基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(129)；5-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺(130)；1-(4-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(132)；(3R,4S)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(133)；1-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]-3-[(3-甲氧基苯基)胺基]吡咯啶-2-酮(134)；3-((2-氟-6-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(135)；3-((2-氟-6-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(136)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(137)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)- 1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(138)；3-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(139)；3-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(140)；3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(141)；3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(142)；3-((4-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(143)；3-((4-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(144)；3-((3,5-二氟苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(145)；3-((3,5-二氟苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(146)；3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(147)；3-((5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(148)；3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(149)；3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(150)；3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(151)；3-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(152)；3-((2-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(153)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(154)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(155)；1-(3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(156)；1-(3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(157)；1-(3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(158)；1-(3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡 咯啶-2-酮(159)；1-(3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮，對映異構體-I(160)；1-(3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮，對映異構體-II(161)；1-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(162)；1-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(163)；1-(3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(164)；1-(3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(165)；1-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(166)；1-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(167)；1-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(168)；1-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(169)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮(170)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮(171)；3-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(172)；3-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(173)；1-(3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(175)；1-(3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(176)；1-(3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(177)；1-(3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(178)；1-(3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(179)；1-(3-(二氟甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(180)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(181)；3-((4-氟-3-甲 氧基苯基)胺基)-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(182)；1-(3-(甲氧基甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(183)；1-(3-(甲氧基甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(184)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(185)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-(甲氧基甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(186)；1-(3-(羥甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(187)；3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(188)；3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(189)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(190)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(191)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(192)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(193)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(194)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(195)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(196)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(197)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(198)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(199)；3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(200)；3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(201)；3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-1-(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡 啶-2-基)吡咯啶-2-酮(202)；1-(4-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(203)；1-(4-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(204)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(205)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(206)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(207)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(208)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(209)；1-(4-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(210)；3-((3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)胺基)-1-(6-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(211)；3-((3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)胺基)-1-(6-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(212)；3-((3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)胺基)-1-(4-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(213)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(214)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(215)；3-((3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(216)；3-((3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(217)；3-((3-乙氧基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(218)；3-((3-乙氧基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(219)；3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(220)；3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(221)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((6-甲氧基 吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-2-酮(223)；3-((2-氟苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(224)；3-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(225)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(吡嗪-2-基胺基)吡咯啶-2-酮(226)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(嘧啶-5-基胺基)吡咯啶-2-酮(227)；3-(3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(228)；3-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(229)；3-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(230)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(231)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(232)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(233)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(235)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(237)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(238)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(239)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(240)；1-(3-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(241)；1-(3-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(242)；1-(3-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(243)；1-(3-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(244)；1-(3-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(245)；1-(3-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(246)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(3-乙基-4-(1H-吡唑-4- 基)苯基)吡咯啶-2-酮(247)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(3-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(248)；3-((3-乙氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(249)；3-((3-乙氧基苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(250)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-(甲基胺基)-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(251)；3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-(甲基胺基)-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(252)；3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-(甲基胺基)-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(253)；3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-(甲基胺基)-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(254)；3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(255)；3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(256)；3-((1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲腈(257)；3-((1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(258)；3-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(259)；N-(3-((1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(260)；3-((2-氯-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(261)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-(噁唑-5-基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(262)；3-((2,2-二側氧基-1,3-二氫苯并[c]噻吩-5-基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(263)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-(嗎啉基磺醯基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(264)；N-(3-((1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯基)甲烷磺醯胺(265)；3-((3-(1H-四唑-5-基)苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(266)；3-((3- 異丙氧基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(267)；3-((1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯磺醯胺(268)；3-((4-(第三丁基)噻唑-2-基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(269)；3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(270)；3-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(271)；3-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(272)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-嗎啉基吡咯啶-2-酮(273)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((R)-3-甲基嗎啉基)吡咯啶-2-酮(274)；3-(2,6-二甲基嗎啉基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(275)；3-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(276)；3-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(277)；3-(3,3-二甲基六氫吡啶-1-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(278)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-(甲基(1-甲基六氫吡啶-4-基)胺基)吡咯啶-2-酮(279)；3-(1,1-二側氧基硫代嗎啉基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(280)；3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(281)；3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(282)；3-(3-氟六氫吡啶-1-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(283)；3,3-二氟-1'-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-[1,3'-聯吡咯啶]-2'-酮鹽酸鹽(284)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(285)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基) 吡咯啶-2-酮(286)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)六氫吡嗪-1-基)吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽(287)；3-(4-(4-羥基苯基)六氫吡嗪-1-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(288)；3-(4-(羥甲基)六氫吡啶-1-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(289)；(3S)-3-氟-1'-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-[1,3'-聯吡咯啶]-2'-酮鹽酸鹽(290)；1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基六氫吡啶-1-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(291)；1-(1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)六氫吡啶-4-酮鹽酸鹽水合物(292)；(3R)-3-(二甲基胺基)-1'-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-[1,3'-聯吡咯啶]-2'-酮(293)；N-((3S)-1'-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2'-側氧基-[1,3'-聯吡咯啶]-3-基)乙醯胺(294)；(3S)-3-羥基-1'-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-[1,3'-聯吡咯啶]-2'-酮(295)；3-(4-氟六氫吡啶-1-基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(296)；1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(297)；1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(298)；1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(299)；1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(300)；1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(301)；1-(6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(302)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(303)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(304)；1-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(305)；1-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(306)；1-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧 基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(307)；1-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(308)；1-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(309)；1-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(310)；1-(3,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(311)；1-(3,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(312)；1-(6-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(313)；1-(6-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(314)；1-(6-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(315)；1-(6-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(316)；1-(6-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(317)；1-(6-乙基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(318)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(319)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(320)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(321)；1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(322)；(3S,4R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(323)；2-((1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)-4-甲氧基苯甲醯胺(324)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(325)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(326)；2-胺基-4-甲氧基苯甲酸1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(327)；1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(328)；1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4- 基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(329)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(330)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(331)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(332)；3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(333)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(334)；1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(335)；3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(336)；3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(337)；1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(338)；1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(339)；1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(340)；1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(341)；3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(342)；3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(343)；1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(344)；1-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(345)；1-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(346)；1-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(347)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)-3-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(348)；1-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(349)；1-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮 (350)；1-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(351)；1-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(352)；1-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(353)；1-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(354)；3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(355)；3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(356)；1-(3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(357)；1-(3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(358)；1-(3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(359)；1-(3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(360)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(361)；3-((3-(環丙基甲氧基)苯基)胺基)-1-(3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(362)；1-(3-環丙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(363)；3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮，對映異構體-II(364)；3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(365)；3-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-1-(3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮(366)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(367)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(368)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(369)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(370)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(371)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)- 3-(三氟甲基)苯基)-3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(372)；1-(4-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((2-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(373)；5-(3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈(374)；5-(3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈(375)；5-(3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈(376)；5-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈(377)；5-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈(378)；5-(3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈(379)；5-(3-((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈(380)；(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2,4-二甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(384)；(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2,3-二甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(385)；(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基)吡咯啶-2-酮(386)；(R)-3-((1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲腈(387)；3-((1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(388)；(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(389)；(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-(二甲基胺基)苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(390)；N-(3-((1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(391)；(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2,2-二側氧基-1,3-二氫苯并[c]噻吩-5-基)胺基)吡咯啶-2-酮(392)；(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(二氫吲哚-1-基)吡咯啶-2-酮(393)；(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)吡咯啶-2-酮(394)；(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((2,4-二甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(395)；及(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基胺基)吡咯啶- 2-酮(396)。
在另一實施例中，本發明化合物具有10μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有1μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有0.1μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有0.05μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有0.01μM之ROCK IC50值。
II.本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供包括至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供製備本發明化合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防與異常ROCK活性有關之病狀之方法，其包括向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。本文所用之術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
本文所用之「治療」(treating或treatment)涵蓋治療哺乳動物(特定而言係人類)中之疾病狀態，且包含：(a)抑制該疾病狀態，亦即，阻止其發展；及/或(b)減輕該疾病狀態，亦即，使該疾病狀態消退。
如本文中所使用，「預防」係藉由向患者投與治療有效量之至少 一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物來保護性治療疾病狀態以減小及/或最小化疾病狀態之風險及/或減小疾病狀態之復發風險。基於已知與一般群體相比患有臨床疾病狀態之風險有所增加之因子來選擇用於預防性療法之患者。對於預防性治療而言，臨床疾病狀態之病狀可能已呈現或可能尚未呈現。「預防性治療」可分為(a)初級預防及(b)二級預防。初級預防定義為經治療以減小或最小化尚未呈現臨床疾病狀態之患者中之疾病狀態之風險，而二級預防定義為最小化或減小相同或類似臨床疾病狀態之復發或二次發生之風險。
本發明可以其他特定形式體現，此並不背離其精神或基本特徵。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任一其他實施例或多個實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身獨立之實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述其他實施例。
III.化學
在說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體及光學異構體及存在該等異構體之其外消旋物。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式皆屬本發明範圍內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之許多幾何異構體，且所有該等穩定異構體皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E-及Z-)幾何異構體且可分離成異構體混合物或分開之異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。用於製備本發明化合物及其中製得之中間體之所有製程皆視為本發明之一部分。在製備對映異構體或非 對映異構體產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。端視製程條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明之最終產物。該等最終產物之游離形式及鹽皆屬本發明範圍內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化成另一形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一鹽；可將本發明異構體化合物之混合物分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此分子原子之間之化學鍵發生重排。應理解，可存在之所有互變異構體形式皆包含於本發明內。
術語「立體異構體」係指空間中之原子配置有所不同之相同成份之異構體。對映異構體及非對映異構體係立體異構體之實例。術語「對映異構體」係指彼此係鏡像且不可疊合之分子物質對中之一者。術語「非對映異構體」係指並非鏡像之立體異構體。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種對映異構體物質構成之組合物，其中該組合物並無光學活性。
符號「R」及「S」代表對掌性碳原子周圍之取代基之構形。異構體描述語「R」及「S」係如本文所闡述用於指示相對於核心分子之原子構形，且意欲如文獻中所定義來使用(IUPA CRecommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68：2193-2222(1996))。
術語「對掌性」係指分子之使得其不可能與其鏡像疊合之結構特性。術語「純對掌性」係指對映異構體純度之狀態。術語「光學活性」係指純對掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物在偏振光平面上旋轉之程度。
如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包含具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，「C1-C10烷基」或「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5、 C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，舉例而言，「C1-C6烷基」或「C1-6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代(其中至少一個氫由另一化學基團代替)。烷基之實例包含但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。
「烯基」或「伸烯基」意欲包含具有指定碳原子數及一或多個、較佳地一至兩個碳-碳雙鍵(其可存在於沿鏈之任一穩定點處)之直鏈或具支鏈構形之烴鏈。舉例而言，「C2-C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包含但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包含具有直鏈或具支鏈構形且具有一或多個、較佳地一至三個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳三鍵之烴鏈。舉例而言，「C2-C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。舉例而言，「C1-C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例性烷氧基包含但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷基」代表指定數量之碳原子經由硫橋進行連接之如上文所定義之烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包含氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。「鹵代烷基」意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。鹵代烷基之實例包含但不限於氟甲基、二氟 甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵代烷基之實例亦包含意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團之「氟烷基」。
「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」代表指定數量之碳原子經由氧橋進行連接之如上文所定義之鹵代烷基。舉例而言，「C1-C6鹵代烷氧基」或「C1-6鹵代烷氧基」意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基之實例包含但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵代烷硫基」或「硫代鹵代烷氧基」代表指定數量之碳原子經由硫橋進行連接之如上文所定義之鹵代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「環烷基」係指環狀烷基，其包含單環、雙環或多環系統。「C3-C7環烷基」或「C3-7環烷基」意欲包含C3、C4、C5、C6及C7環烷基。環烷基之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰烷基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包含於「環烷基」之定義中。
如本文中所使用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」意指任何穩定之3-、4-、5-、6-、7-或8員單環狀或雙環或7、8、9、10、11、12或13員雙環或三環烴環，其中之任一者可為飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳香族。該等碳環之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(萘烷)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所展示，橋接環亦包含於碳環之定義內(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳之碳環係環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、苯基及二氫茚基。在使用術語「碳環基」時，其意欲包含「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，則產生橋接環。較佳之橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環橋接時，針對環列舉之取代基亦可存於橋上。
如本文中所使用，術語「雙環碳環基」或「雙環碳環基團」意指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9-或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5-或6員碳環。雙環碳環基團可在任一碳原子處連接至其懸垂基團以得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環碳環基團可在任一碳上經取代。雙環碳環基團之實例係但不限於萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「芳基」係指單環或多環芳香族烴，其包含(例如)苯基、萘基及菲基。芳基部分已眾所周知且闡述於(例如)Lewis,R.J.編輯，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary(第13版),John Wiley & Sons,Inc.,New York(1997)中。「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」係指苯基及萘基。除非另外指明，否則「芳基」、「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」或「芳香族殘基」可未經取代或經1至5個以下基團、較佳地1至3個基團取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本文所用之術語「苄基」係指一個氫原子由苯基代替之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個以下基團、較佳地1至3個基團取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
如本文中所使用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環環」意指 穩定的3、4、5、6或7員單環或雙環或7、8、9、10、11、12、13或14員多環雜環，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包含任一上文所定義雜環稠合至苯環之任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況發生氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R係H或另一在雜環取代之定義內之取代基)。雜環可在任何雜原子或碳原子處與其懸垂基團連接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所述雜環基可在碳或在氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。若雜環基中之S及O原子總數超過1，則該等雜原子較佳彼此不毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。在使用術語「雜環基」時，其意欲包含雜芳基。
橋接環亦包含於雜環之定義中。在一或多個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳或氮原子時，則產生橋接環。橋接環之實例包含但不限於一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環橋接時，針對環列舉之取代基亦可存於橋上。
雜環之實例包含但不限於吖啶基、氮雜環丁基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、哢啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻 唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、視啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基及呫噸基。亦包含含有(例如)上述雜環基之稠合環及螺環化合物。
5員至10員雜環之實例包含但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環之實例包含但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及***基。亦包含含有(例如)上述雜環基之稠合環及螺環化合物。
如本文中所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」意指穩定9-或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係5或6員單環芳香族環，其包括5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環且各自稠合至第二環。第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5-或6員單環，且包括5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件係在第二環係碳環時第一環並非苯并環)。
雙環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處與其懸垂基團連接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環雜環基團可在碳或氮原子上經取代。若雜環基中之S及O原子總數超過1，則該等雜原子較佳彼此不相鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。
雙環雜環基團之實例係但不限於喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
如本文中所使用，術語「芳香族雜環基團」或「雜芳基」係指在至少一個環中至少一個雜原子(O、S或N)之經取代及未經取代芳香族5-或6員單環基團、9-或10員雙環基團及11-至14員三環基團，該含雜原子環較佳地具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。含有雜原子 之雜芳基之每一環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，限制條件係每一環中之雜原子總數為4或更小且每一環具有至少一個碳原子。雜芳基可經取代或未經取代。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R係H或在雜環取代之定義內之另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p)且氮原子可視情況四級銨化。
雙環或三環雜芳基必須包含至少一個完全芳香族環，但一或多個其他稠合環為芳香族或非芳香族。雜芳基可連接於任一環之任一可用氮或碳原子處。雜芳基環系統可含有零個、一個、兩個或三個取代基。雜芳基包含但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。
術語「抗衡離子」用於表示帶負電物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
在環結構內使用虛環時，此表明該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。
如本文中所提及，術語「經取代」意指至少一個氫原子經非氫基團代替，限制條件係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。在取代基係酮基(亦即=O)時，則原子上之2個氫可被代替。酮基取代基不存在於芳香族部分上。在提及環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲係環之一部分(亦即在環內)。本文所用之環雙鍵係形成於兩個毗鄰環原子之間的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)進行處理而將該等氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明之其他化合物。因此，所展示及主張之氮原子視為涵蓋所展示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
在任何變量在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0-3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立地選自R之定義。另外，取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才允許存在。
在鍵結至取代基之鍵展示為與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環之任一原子上。在列示取代基但未指明該取代基中鍵結至具有給定式之化合物的其餘部分上之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才允許存在。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於係指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫療判斷之範圍內，其適用於接觸人類及動物之組織而無過高毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症並與合理的效益/風險比率相稱。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包含但不限於鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包含自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包含彼等源自無機酸者，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂 酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由在水或有機溶劑或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸進行反應來製備該等鹽；通常，如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
此外，式I化合物可呈前藥形式。本發明之範圍及精神內之前藥係在活體內轉化以提供生物活性劑(亦即式I化合物)之任一化合物。前藥之各種形式在業內已眾所周知。該等前藥衍生物之實例可參見如下：a)Bundgaard, H.編輯，Design of Prodrugs, Elsevier (1985)及Widder, K.等人編輯，Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；b)Bundgaard, H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」 , A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen, P.等人編輯，Harwood Academic Publishers (1991)；c)Bundgaard, H., Adv.Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；d)Bundgaard, H.等人，J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；及e)Kakeya, N.等人，Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)。
含有羧基之化合物可形成生理學可水解之酯，該等酯藉由在機 體中自身水解以得到式I化合物來用作前藥。較佳地經口投與該等前藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或彼等在血液中發生水解之情形。式I化合物之生理學可水解酯之實例包含C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基-甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知生理學可水解酯。可藉由業內已知之習用技術來製備該等酯。
前藥之製備已眾所周知且闡述於(例如)以下文獻中：King,F.D.編輯，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA及Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)。
本發明意欲包含在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數的原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包含氘及氚。氘在其原子核中具有一個質子及一個中子且具有兩倍於普通氫之質量的質量。氘可由諸如「2H」或「D」等符號代表。本文中之術語「氘化」(本身或用於修飾化合物或基團)係指使用氘原子代替一或多個連接至碳之氫原子。碳之同位素包含13C及14C。
同位素標記之本發明化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已 知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所述方法類似之方法使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物具有各種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力之標準及試劑，或用於使在活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示化合物足夠強健從而可自反應混合物中分離出達到可用純度，且可將其調配成有效治療劑。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包含氫鍵結。在某些情況下，溶劑化物應能夠分離，例如在將一或多個溶劑分子納入結晶固體中晶格中時。溶劑合物中之溶劑分子可以規則配置及/或無序配置存在。溶劑合物可包括化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物。實例性溶劑合物包含但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在業內已眾所周知。
本文所用之縮寫定義如下：「1×」係一次，「2×」係兩次，「3×」係三次，「℃」係攝氏度，「eq」係當量(equivalent或equivalents，「g」係克(gram或grams)，「mg」係毫克(milligram或milligrams)，「L」係升(liter或liters)，「mL」係毫升(milliliter或milliliters)，「μL」係微升(microliter或microliters)，「N」係正常，「M」係莫耳濃度，「mmol」係毫莫耳(millimole或millimoles)，「min」係分鐘(minute或minutes)，「h」係小時(hour或hours)，「rt」係室溫，「RT」係滯留時間，「atm」係大氣壓，「psi」係磅/立方英吋，「conc.」係濃縮物，「sat」或「saturated」係飽和，「MW」係分子量，「mp」係熔點，「ee」係對映異構體過量，「MS」或「Mass Spec」係質譜，「ESI」係電噴射離子化質譜，「HR」係高解析度，「HRMS」係高解析度質 譜，「LCMS」係液相層析質譜，「HPLC」係高壓液相層析，「RP HPLC」係反相HPLC，「TLC」或「tlc」係薄層層析，「NMR」係核磁共振光譜，「nOe」係核歐沃豪斯效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1H」係質子，「δ」係德耳塔(delta)，「s」係單峰，「d」係雙重峰，「t」係三重峰，「q」係四重峰，「m」係多重峰，「br」係寬峰，「Hz」係赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟知之立體化學符號。
可以熟習有機合成技術者已知之諸多方式來製備本發明化合物。
IV.生物性質
活體外分析
可在30μL含有20mM pH 7.5 HEPES、20mM MgCl2、0.015% Brij-35、4mM DTT、5μM ATP及1.5μM肽受質(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH(SEQ ID NO：1))之分析液中測定本發明化合物做為ROCK抑制劑之有效性。將化合物溶於DMSO中，從而DMSO之最終濃度<2%，且使用Rho激酶變體來引發反應。在培育之後，藉由添加EDTA來終止反應且使用LABCHIP® 3000讀數儀(Caliper Life Sciences)分離磷酸化及非磷酸化肽。對照係由並不含有化合物之分析液組成，且背景係由 含有酶及受質但自反應開始具有EDTA以抑制激酶活性之分析液組成。以劑量-反應形式測試化合物，且在化合物之每一濃度下計算激酶活性之抑制。使用曲線擬合程式擬合抑制數據以測定IC50；亦即抑制50%之激酶活性所需之化合物濃度。
在上文所闡述之ROCK分析中測試代表性實例且發現其具有ROCK抑制活性。下表A列示針對實例所量測之ROCK IC50值範圍：A=0-10nM；B=10.01-100nM；C=100.01-2200nM。
V.醫藥組合物、調配物及組合
本發明化合物可以諸如錠劑、膠囊(每一者包含持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液等口服劑型投與。其亦可以靜脈內(濃注或輸注)、腹膜腔內、皮下或肌內形式投與，所有此等形式均使用彼等醫藥領域之技術人員所熟知之劑型。其可單獨投與，但通常使用基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑投與。
術語「醫藥組合物」意指包括本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑之組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指業 內通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(特定而言係哺乳動物)之介質，包含(亦即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此取決於投與模式及劑型之性質。根據彼等熟習此項技術者範圍內之諸多因素來調配醫藥上可接受之載劑。該等因素包含但不限於：所調配活性劑之類型及性質；含有活性劑之組合物擬投與之個體；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包含水性及非水性液體介質以及各種固體及半固體劑型。該等載劑除活性劑外亦可包含諸多不同成份及添加劑，該等其他成份出於彼等熟習此項技術者所熟知之各種原因包含於調配物中，例如穩定活性劑、黏合劑等。關於適宜醫藥上可接受之載劑及載劑選擇中所涉及之因素的描述可參見多個容易獲得之來源，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
當然，本發明化合物之劑量方案端視已知因素而有所變化，例如特定試劑之藥效動力學特性及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀及體重；症狀之性質及程度；同時治療之種類；治療頻率；投與途徑、患者之腎及肝功能及期望效應。醫師或獸醫可確定及開出預防、抵製或阻止病症進展所需藥物之有效量。
做為一般導則，在用於指定效應時，各活性成份之日口服劑量應介於約0.001mg/kg體重至約1000mg/kg體重之間，較佳地介於約0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天之間，且最佳地介於約0.1mg/kg/天至20mg/kg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量介於約0.001mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘之間。本發明化合物可以單一日劑量投與，或可以每日兩次、三次或四次之分開劑量投與總日劑 量。
亦可藉由非經腸投與(例如靜脈內、動脈內、肌內或皮下)投與本發明化合物。在經靜脈內或動脈內投與時，可連續或間歇性給予劑量。另外，可研發用於經肌內及皮下遞送以確保逐步釋放活性醫藥成份之調配物。
本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適宜鼻內媒劑或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片投與。在以經皮遞送系統形式投與時，在整個劑量方案期間當然應連續而非間斷性地投與劑量。
該等化合物通常以與根據預期投與形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習用醫藥實踐相符合之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物形式進行投與。
舉例而言，對於錠劑或膠囊形式之經口投與而言，活性藥物組份可與口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑進行組合，例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及諸如此類；對於液體形式之經口投與而言，口服藥物組份可與任一口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)進行組合。另外，在期望或需要時，適宜黏合劑、潤滑劑崩解劑及著色劑亦可納入混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如***膠、黃蓍膠、或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括(不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統形式投與，例如小單室囊泡、大單室囊泡及多室囊泡。脂質體可自各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。
本發明化合物亦可與做為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天門冬醯胺苯酚或經棕櫚醯殘基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。另外，本發明化合物可與用於達成控制釋放藥物之生物可降解聚合物種類偶合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸及聚乙醇酸之共聚物、聚胺基己酸己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
適於投與之劑型(醫藥組合物)可含有約1毫克至約1000毫克活性成份/劑量單位。在該等醫藥組合物中，以組合物之總重計，活性成份之存在量通常為約0.1重量%至95重量%。
明膠膠囊可含有活性成份及粉末化載劑，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。可使用類似稀釋劑來製備經壓製錠劑。可將錠劑及膠囊製成持續釋放產物以經數小時時間連續釋放醫藥。可對經壓製錠劑實施糖包覆或膜包覆以掩蔽任何不良氣味並保護錠劑免受大氣影響，或實施腸包覆以在胃腸道中選擇性地崩解。
用於經口投與之液體劑型可含有著色劑及矯味劑以提高患者接受性。
通常，水、適宜油、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液及二醇(例如聚丙二醇或聚乙二醇)係用於非經腸溶液之適宜載劑。用於非經腸投與之溶液較佳含有活性成份之水溶性鹽、適宜穩定劑及(視需要)緩衝物質。諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸等抗氧化劑(單獨或組合)係適宜穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。此外，非經腸溶液可含有防腐劑，例如苯紮氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。在一實施例中，本發明之化合物或組合物可與其他ROCK抑制劑(包含但不限於Y27632、Wf536、法舒地爾、H-1152P及/或CID5056270)組合用於治療方法中。「組合投與」或「組合療法」意指向所治療哺乳動物同時投與本發明化合物及一或多種其他治療劑。在組合投與時，每一組份可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，可單獨投與每一組份但時間足夠接近以提供期望治療效應。
本發明化合物亦可用作涉及ROCK抑制之測試或分析中之標準或參考化合物，例如用作品質標準或對照。該等化合物可提供於商業套組中以(例如)用於涉及ROCK之醫藥研究。舉例而言，本發明化合物可用作分析中之參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此將確保實驗者合理實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物之情形下。在研發新分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。
本發明亦涵蓋製品。本文所用之製品意欲包含但不限於套組及封裝。本發明製品包括：(a)第一容器；(b)醫藥組合物，其位於第一容器內，其中該組合物包括：第一治療劑，該第一治療劑包括：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式；及(c)封裝插頁，其陳述該醫藥組合物可用於治療心血管及/或發炎性病症(如前文所定義)。在另一實施例中，封裝插頁陳述醫藥組合物可與第二治療劑組合用於(如前文所定義)治療心血管及/或發炎性病症。該製品可進一步包括：(d)第二容器，其中組份(a)及(b)位於第二容器內且組份(c)位於第二容器內或位於其外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將物品容納於其邊界內。
第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、 燒瓶、注射器、管(例如用於乳霜製備)或用於製造、容納、儲存或分佈醫藥產物之任一其他容器。
第二容器用於容納第一容器及視情況封裝插頁。第二容器之實例包含但不限於盒(例如紙板或塑膠)、簍、紙板箱、袋(例如紙袋或塑膠袋)、小袋及包。封裝插頁可經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可在與第一容器並無任一物理附接方式下置於第二容器內側。另一選擇為，封裝插頁位於第二容器外側。在位於第二容器外側時，較佳地，封裝插頁經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法發生物理附接。另一選擇為，其可毗鄰或接觸第二容器外側且並無物理附接。
封裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常由管理出售製品之區域之管理機構(例如美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，封裝插頁具體列舉已批准使用醫藥組合物之適應症。封裝插頁可由任一材料製得，人們可在該材料上閱讀其中或其上所含有之資訊。較佳地，封裝插頁係上面形成(例如印刷或施加)有期望資訊之可印刷材料(例如紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。
在下文闡述實例性實施例之過程中將明瞭本發明之其他特徵，給予該等實例性實施例以用於闡釋本發明且並不意欲限制本發明。使用本文所揭示之方法來製備、分離及表徵下列實例。
VI.包含反應圖之一般合成
可藉由彼等熟習有機化學技術者可使用之方法來合成本發明化合物(Maffrand,J.P.等人，Heterocycles,16(1)：35-37(1981))。下文闡述用於製備本發明化合物之一般合成反應圖。該等反應圖係用於闡釋性且並不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可 能技術。彼等熟習此項技術者將明瞭製備本發明化合物之不同方法。另外，可以替代順序實施合成中之各種步驟以得到一或多種期望化合物。
藉由一般反應圖中所闡述之方法所製得本發明化合物之實例在下文所闡述之中間體及實例部分中給出。可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備純對掌性實例。舉例而言，可藉由使用對掌相製備型HPLC分離外消旋產物來製備純對掌性化合物。另一選擇為，可藉由已知得到對映異構體富含產物之方法來製備實例性化合物。該等方法包含但不限於在外消旋中間體中納入對掌性輔助官能基以用於控制轉變之非鏡像選擇性，從而在裂解對掌性輔助官能基後提供對映異構體富含產物。
可以熟習有機合成技術者已知之諸多方式來製備本發明化合物。可使用下述方法以及合成有機化學技術已知之合成方法或藉由彼等熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合成本發明化合物。較佳方法包含但不限於彼等闡述於下文中者。在適用於所用試劑及材料且適用於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中實施反應。熟習有機合成之人員應理解，分子上存在之官能團應與建議轉化保持一致。有時此需要進行判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案而非另一種以獲得本發明之期望化合物。
亦應認識到，在計劃此領域中之任一合成途徑時的另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應官能團的保護基團。闡述用於經培訓從業人員之許多替代方式之權威性報告係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
反應圖1
反應圖1展示自苯胺1a及二鹵基丁醯氯1b(市面有售或經由已知方法製得)來合成化合物1f。在鹼性條件下處理該兩種反應物以提供鹵代內醯胺1c。另一選擇為，經由兩步驟序列來製備1c，其中使1a及1b在鹼性條件下進行偶合以形成醯胺，隨後在鹼性條件下使用氫化鈉實施環化。使用經取代胺處理1c以提供胺基內醯胺1d。經由Pd催化偶合使用適當雜芳基酸或酯將中間體1d轉變成1f。另一選擇為，將芳基鹵1d轉化成酸/酯1e，在Pd催化條件下使用雜芳基鹵偶合以提供1f。
反應圖2展示自經鹵基取代之內醯胺1c來製備2c。使1c與氨進行 反應以提供胺2a。藉由烷基化經由使用適當醛及還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)進行還原胺化或使用鹼(例如Cs2CO3)及親電試劑進行處理來將2a轉化成2b。可重複該等烷基化步驟中之任一者以提供二取代胺。使用適當雜芳基酸或酯實施Pd催化偶合以提供化合物2c。
反應圖3展示自酯3a來合成內醯胺3e。使3a與鹵代縮醛/鹵代縮酮3b在鹼(例如KHMDS)存在下進行反應，隨後使用酸進行處理以提供中間體3c。利用酮/醛3c使用還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)對苯胺/胺雜環1a實施還原胺化以提供胺，在酸性條件下環化以提供內醯胺3d。使用適當雜芳基酸或酯實施Pd催化偶合以提供化合物3e。
反應圖4展示自苯胺1a及鹵基丁醯氯4a(市面有售或經由已知方法製得)來合成化合物4d。在鹼性條件下處理該兩種反應物以提供鹵代內醯胺4b。另一選擇為，經由兩步驟序列來製備4b，其中使1a及4a 在鹼性條件下進行偶合以形成醯胺，隨後在鹼性條件下使用氫化鈉實施環化。藉由以下方式來對內醯胺4b實施烷基化：使用強鹼(例如LiHMDS)進行處理，隨後添加親電試劑。可重複此序列以引入第二親電試劑。使用適當雜芳基酸或酯實施Pd催化偶合以提供化合物4d。
反應圖5展示自硝基起始材料5a來合成化合物5f。使用適當雜芳基酸或酯實施Pd催化偶合以提供化合物5b。使用諸如Zn或H2/Pd-C等試劑對5b之硝基官能基實施還原以提供苯胺5c。使用鹵基丁醯氯5d在鹼性條件下處理苯胺5c以提供鹵基內醯胺5e。另一選擇為，經由兩步驟序列來製備5e，其中使5c及5d在鹼性條件下進行偶合以形成醯胺，隨後在鹼性條件下使用氫化鈉實施環化。使用胺置換鹵基官能基以提供化合物5f。
反應圖6展示自鹵基內醯胺1c來合成化合物6b。使用醇在鹼(例如 NaH)存在下處理1c以提供醚6a。使用適當雜芳基酸或酯實施Pd催化偶合以提供化合物6b。
反應圖7展示自化合物7a(其本身係根據上述反應圖製得)來合成化合物7c。使用鹼(例如LiHMDS或LDA)處理7a，隨後使用親電試劑處理以提供中間體7b。使用適當雜芳基酸或酯實施Pd催化偶合以提供化合物7c。
反應圖8展示自中間體1c來合成化合物1d。使用乙酸鹽(例如乙酸鉀)處理1c以提供8a。接下來，經由使用氫氧化物進行水解或使用醇鹽(例如NaOMe或NaOEt)進行置換來裂解乙酸酯以提供醇中間體。此繼而可藉由使用MsCl或Ms2O及鹼(例如TEA或吡啶)進行處理來轉化成甲磺酸鹽8b。使用胺處理甲磺酸鹽8b以提供中間體1d。如上文所概述，將此化合物進一步轉化成諸如1f等化合物。
經由正相或反相層析來純化中間體及最終產物。除非另外指 明，否則使用預先充填之SiO2柱(使用己烷及EtOAc或DCM及MeOH之梯度洗脫)實施正相層析。使用以下條件來實施反相製備型HPLC：C18管柱，該等管柱使用以下梯度進行洗脫：溶劑A(90% H2O，10% MeOH，0.1% TFA)及溶劑B(10% H2O，90% MeOH，0.1% TFA，UV 220nm)之梯度或溶劑A(90% H2O，10% ACN，0.1% TFA)及溶劑B(10% H2O，90% ACN，0.1% TFA，UV 220nm)之梯度或溶劑A(98% H2O，2% ACN，0.05% TFA)及溶劑B(98% ACN，2% H2O，0.05% TFA，UV 220nm)之梯度；(或)SunFire Prep C18 OBD 5μ 30×100mm，0-100% B之25min梯度。A=H2O/ACN/TFA，90：10：0.1。B=ACN/H2O/TFA，90：10：0.1；(或)Waters XBridge C18,19×200mm，5-μm顆粒；Guard管柱：Waters XBridge C18,19×10mm，5-μm顆粒；溶劑A：含有20-mM乙酸銨之水；溶劑B：95：5乙腈：水，含有20-mM乙酸銨；梯度：在20分鐘內25-65% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20mL/min。
除非另有所述，否則藉由反相分析型HPLC來分析最終產物。
方法A：SunFire C18管柱(3.5μm C18,3.0×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0mL/min)：在12min內10-100%溶劑B且然後在3min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
方法B：XBridge Phenyl管柱(3.5μm C18,3.0×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0mL/min)：在12min內10-100%溶劑B且然後在3min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
方法C：Ascentis Express C18,2.1×50mm,2.7-μm顆粒；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.1% TFA；溫度：50℃；梯度：在4分鐘內0-100% B，然後在1分鐘內保持 於100% B；流速：1.1mL/min。
方法D：Ascentis Express C18,2.1×50mm,2.7-μm顆粒；溶劑A：95%水、5%乙腈，含有10mM乙酸銨；溶劑B：95%乙腈、5%水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：在4分鐘內0-100% B，然後在1分鐘內保持於100% B；流速：1.1mL/min。
方法E：Ascentis Express C18,2.1×50mm,2.7-μm顆粒；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.1% TFA；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0-100% B，然後在1分鐘內保持於100% B；流速：1.1mL/min。
方法F：Ascentis Express C18,2.1×50mm,2.7-μm顆粒；溶劑A：95%水、5%乙腈，含有10mM乙酸銨；溶劑B：95%乙腈、5%水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：在3分鐘內0-100% B，然後在1分鐘內保持於100% B；流速：1.1mL/min。
方法G：SunFire C18管柱(3.5μm C18,3.0×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0mL/min)：在25min內10-100%溶劑B且然後在5min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
方法H：XBridge Phenyl管柱(3.5μm C18,3.0×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0mL/min)：在25min內10-100%溶劑B且然後在5min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
方法I：SunFire C18管柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0mL/min)：在12min內10-100%溶劑B且然後在3min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
方法J：XBridge Phenyl管柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯 度洗脫(1.0mL/min)：在12min內10-100%溶劑B且然後在3min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
方法K；SunFire C18管柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0mL/min)：在25min內10-100%溶劑B且然後在5min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
方法L：XBridge Phenyl管柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0mL/min)：在25min內10-100%溶劑B且然後在5min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
方法M：SunFire C18管柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0mL/min)：在18min內10-100%溶劑B且然後在5min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
方法N：XBridge Phenyl管柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脫(1.0mL/min)：在18min內10-100%溶劑B且然後在5min內100%溶劑B。溶劑A係95%水、5%乙腈、0.05% TFA且溶劑B係5%水、95%乙腈、0.05% TFA，UV 220nm。
SFC及對掌性純度方法
方法I：CHIRALPAK® AD-H(250×4.6mm)，5.0-μm顆粒；CO2 %：60%，共溶劑%：40%[存於IPA：CH3CN(1：1)中之0.2% DEA]，總流速：4.0g/min，背壓：100巴，溫度：25℃，UV：218nm。
方法II：CHIRALPAK® OD-H(250×4.6mm)，5.0-μm顆粒；CO2 %：60%，共溶劑%：40%[存於IPA：CH3CN(1：1)中之0.2% DEA]，總流速：4.0g/min，背壓：104巴，溫度：24.9℃，UV：287nm。
方法III：CHIRALPAK® OJ-H(250×4.6mm)，5.0-μm顆粒；CO2 %：60%，共溶劑%：30%(存於甲醇中之0.3% DEA)，總流速：4.0g/min，背壓：101巴，溫度：23.6℃，UV：272nm。
方法IV：CHIRALPAK® AS-H(250×4.6mm)，5.0-μm顆粒；CO2 %：60%，共溶劑%：40%(存於甲醇中之0.3% DEA)，總流速：4.0g/min，背壓：102巴，溫度：25.4℃，UV：272nm。
方法V：CHIRALCEL® OJ-H(250×4.6mm)，5.0-μm顆粒；CO2 %：60%，共溶劑%：40%(存於甲醇中之0.2% DEA)，總流速：4.0g/min，背壓：102巴，溫度：24.6℃，UV：272nm。
方法VI：Lux Cellulose-2(250×4.6mm)，5.0-μm顆粒；CO2 %：60%，共溶劑%：35%(存於甲醇中之0.2% DEA)，總流速：3.0g/min，背壓：101巴，溫度：23.6℃，UV：260nm。
方法VII：CHIRALCEL® AS-H(250×4.6mm)，5.0-μm顆粒；CO2 %：60%，共溶劑%：40%(存於甲醇中之0.2% DEA)，總流速：4.0g/min，背壓：101巴，溫度：24.4℃，UV：270nm。
方法VIII：CHIRALPAK® I(250×4.6mm)，5.0-μm顆粒；CO2 %：60%，共溶劑%：40%(存於甲醇中之0.2% DEA)，總流速：4.0g/min，背壓：101巴，溫度：24.4℃，UV：270nm。
方法IX：CHIRALPAK® IF(250×4.6mm),5μ，流動相：存於EtOH中之0.2% DEA，流速：1.0ml/min。
方法X：Lux Amylose 2(250×4.6mm),5μ，流動相：存於正己烷：乙醇(5：95)中之0.2% DEA，流速：1.0ml/min。
方法XI：CHIRALCEL® OD-H(250×4.6mm),5μ，流動相：存於正己烷：乙醇(70：30)中之0.2% DEA，流速：1.0ml/min。
方法XII：CHIRALPAK®(250×4.6mm),5μ，流動相：存於MeOH中之0.1% DEA，流速：1.0ml/min。
中間體1
3-溴-1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮
在0℃下，向存於乙腈(100mL)中之4-溴苯胺(2.0g,11.6mmol)及磷酸三鉀(1.013g,5.81mmol)之懸浮液中添加2,4-二溴丁醯氯(1.54mL,11.6mmol)。使混合物達到室溫並攪拌50min。添加NaOH水溶液(40%)(3mL,11.63mmol)，且將混合物在室溫下攪拌4h。經由CELITE®過濾反應混合物並使用乙腈沖洗，然後濃縮濾液以得到褐色固體。藉由急驟層析(0-40% EtOAc/Hex梯度)純化產物以獲得褐色固體形式之中間體1(3.5g，產率為74%)。MS(ESI)m/z：319.9(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.56-7.71(m,4 H)4.90(dd,J=7.20,3.75Hz,1 H)3.81-3.99(m,2 H)2.76(dq,J=14.43,7.26Hz,1 H)2.33(ddt,J=14.32,7.02,3.61,3.61Hz,1 H)。
中間體2
4-(4-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
中間體2A
4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯之製備
在存於二噁烷(20mL)及水(2mL)中之1-溴-4-硝基苯(5.0g,24.8 mmol)、K2CO3(10.26g,74.3mmol)之溶液中，使用氮將反應混合物吹掃10min且然後裝填4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxa-borolan)-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(8.01g,27.2mmol)及PdCl2(dppf)(1.08g,1.48mmol)，使用氮再次吹掃5min並在80℃下加熱3h。將反應混合物冷卻至室溫且然後使用乙酸乙酯稀釋，使用鹽水溶液洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-25% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物以獲得黃色固體形式之中間體2a(4.8g，產率67%為)。MS(ESI)m/z：231.0[M+H-(t-Bu)]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.01(s,1 H)8.47(s,1 H)8.26(d,J=8.92Hz,2 H)8.07(d,J=8.97Hz,2 H)1.62(s,9 H)。
中間體2B
4-(4-胺基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯之製備
使用氮將存於乙醇(80mL)及THF(20mL)中之中間體2A(2.7g,9.33mmol)之溶液吹掃5min且然後裝填10% Pd/C(4.97g,4.67mmol)並在室溫及氫(氣囊)下攪拌4h。經由CELITE®過濾反應混合物，使用甲醇(2×20mL)沖洗。濃縮濾液以得到灰白色固體形式之中間體2b(2.15g，產率為89%)。MS(ESI)m/z：261.1(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.41(s,1 H)8.11(s,1 H)7.38(d,J=8.45Hz,2 H)6.58(d,J=8.50Hz,2 H)5.19(s,2 H)1.59(s,9 H)。
中間體2：
在0℃下，向存於乙腈(100mL)中之中間體2B(1.6g,6.2mmol)及磷酸三鉀(0.537g,3.1mmol)之懸浮液中添加2,4-二溴丁醯氯(0.816 mL,6.2mmol)。使反應混合物達到室溫並攪拌50min。添加NaOH水溶液(40%)(3mL,6.17mmol)，且將混合物在室溫下攪拌30min。經由CELITE®過濾反應混合物，使用乙腈沖洗。濃縮濾液以得到黃色固體形式之中間體2(2.1g，產率為84%)。MS(ESI)m/z：406.1(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.73(s,1 H)8.31(s,1 H)7.77-7.84(m,2 H)7.69-7.76(m,2 H)4.91(dd,J=7.22,3.73Hz,1 H)3.87-4.03(m,2 H)2.71-2.88(m,1 H)2.28-2.45(m,1 H)1.61(s,9 H)。
中間體3
3-胺基-1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮
向存於乙腈中之中間體1(1.02g,3.20mmol)之溶液中添加氨水溶液(25%)(10mL)。將混合物在45℃下於密封管中加熱14h。冷卻反應混合物，使用氮吹掃15min並分配於水與DCM之間。使用水及鹽水洗滌合併之DCM有機層，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。將固體溶於DCM中並藉由添加己烷來使其沈澱。藉由過濾收集沈澱物並在真空下乾燥以獲得灰白色固體形式之中間體3(0.5g，產率為57%)。MS(ESI)m/z：257.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.64-7.72(m,2 H)7.52-7.60(m,2 H)3.65-3.74(m,2 H)3.53(dd,J=10.20,8.31Hz,1 H)2.35(dddd,J=12.13,8.45,6.04,2.46Hz,1 H)1.95(br.s.,2 H)1.64-1.82(m,1 H)。
中間體4
3-溴-1-(4-溴-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-酮
在0℃下，向存於乙腈(40mL)中之4-溴-3-甲氧基苯胺(2.5g,12.4mmol)及磷酸三鉀(1.08g,6.19mmol)之懸浮液中添加2,4-二溴丁醯氯(1.64mL,12.4mmol)。使混合物達到室溫並攪拌1h。添加NaOH水溶液(50%)(5mL,12.37mmol)，且將混合物在室溫下攪拌4h。經由CELITE®過濾反應混合物，使用乙腈沖洗。濃縮濾液。藉由急驟層析(0-50% EtOAc/Hex梯度)純化產物以獲得粉紅色固體形式之中間體4(3.5g，產率為66%)。MS(ESI)m/z：350.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.77(d,J=2.27Hz,1 H)7.53(d,J=8.69Hz,1 H)6.82(dd,J=8.69,2.27Hz,1 H)4.61(dd,J=7.18,3.40Hz,1 H)4.05(dt,J=9.73,7.22Hz,1 H)3.94(s,3 H)3.85(ddd,J=10.01,7.55,2.83Hz,1 H)2.69-2.83(m,1 H)2.48(ddt,J=14.35,6.70,3.26,3.26Hz,1 H)。
中間體5
3-((3-甲氧基苯基)胺基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)吡咯啶-2-酮
中間體5A
1-(4-溴苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於THF(10mL)中之中間體1(2.0g,6.3mmol)之溶液中添加3-甲氧基苯胺(1.16g,9.40mmol)、K2CO3(1.73g,12.5mmol)及水(1.0 mL)。將混合物在100℃下攪拌14h。將反應混合物冷卻至室溫，然後使用乙酸乙酯稀釋。使用水及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。將產物溶於DCM中並藉由添加己烷來使其沈澱。藉由過濾收集沈澱物，使用己烷洗滌並乾燥以獲得白色固體形式之中間體5A(1.8g，產率為70%)。MS(ESI)m/z：361.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.67-7.74(m,2 H)7.55-7.64(m,2 H)6.94-7.02(m,1 H)6.26-6.33(m,2 H)6.13-6.20(m,1 H)5.94(d,J=7.55Hz,1 H)4.32-4.43(m,1 H)3.76-3.86(m,2 H)3.68(s,3 H)2.56-2.65(m,1 H)1.80-1.97(m,1 H)。
中間體5：
向存於二噁烷(20mL)中之中間體5A(1.5g,4.15mmol)之溶液中添加雙(戊醯)二硼(1.26g,4.98mmol)及乙酸鉀(1.22g,12.5mmol)。使用氮將反應混合物吹掃10min，且然後裝填PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.203g,0.249mmol)並在100℃下加熱14h。將反應液冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，且使用乙酸乙酯萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(0-35% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物以獲得黃色固體形式之中間體5(1.6g，產率為78%)。MS(ESI)m/z：409.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.66-7.78(m,4 H)6.94-7.02(m,1 H)6.26-6.33(m,2 H)6.13-6.20(m,1 H)5.94(d,J=7.18Hz,1 H)4.34-4.45(m,1 H)3.76-3.88(m,2 H)3.68(s,3 H)2.56-2.65(m,1 H)1.81-1.98(m,1 H)1.30(s,12 H)。
中間體6
4-溴-3-(二氟甲氧基)苯胺
中間體6A
2-溴-5-硝基苯酚之製備
在室溫下，向存於乙酸(10mL)中之3-硝基苯酚(1.00g,7.19mmol)之溶液中逐滴添加溴(0.37mL,7.19mmol)。將反應混合物在120℃下加熱1.5h，然後冷卻至室溫並濃縮。將產物分配於水與EtOAc之間。使用Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-8% EtOAc/石油醚)純化粗產物以提供淺黃色固體形式之中間體6A(0.86g,3.53mmol，產率為49.1%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.89(d,J=2.3Hz,1H),7.76-7.64(m,2H),5.91(s,1H)。
中間體6B
1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯之製備
向存於DMF(15mL)及水(0.5mL)中之中間體6A(0.625g,2.87mmol)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(0.437g,2.87mmol)之溶液中添加氫氧化鈉(0.115g,2.87mmol)。將反應混合物在120℃下加熱1h，然後冷卻至室溫並濃縮。藉由急驟層析(0-6% EtOAc/石油醚)純化粗產物以提供淺黃色液體形式之中間體6B(0.505g,1.88mmol，產率為66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=2.6Hz,1H),8.06-7.96(m, 1H),7.85(d,J=9.1Hz,1H),6.95-6.39(m,1H)。
中間體6：
將存於甲醇(10mL)中之中間體6b(0.500g,1.87mmol)之溶液添加至存於水(20mL)中之鐵(0.521g,9.33mmol)及氯化銨(0.499g,9.33mmol)的混合物中。在80℃下將反應混合物加熱3h。將反應混合物冷卻至室溫並經由CELITE®過濾。濃縮濾液，然後使用水稀釋粗產物並使用EtOAc(2×)萃取。使用Na2SO4乾燥合併之有機相，並濃縮以提供淺黃色液體形式之中間體6(0.419g,1.76mmol，產率為94%)。LCMS：MS(ESI)m/z：236.1(M-H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36-7.25(m,1H),6.77-6.21(m,3H),3.81(br.s.,2H)。
中間體7
3-溴-1-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)吡咯啶-2-酮之製備
中間體7A
2,4-二溴-N-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)丁醯胺之製備
在0℃下，經5min向存於DCM(10mL)中之中間體6(0.419g,1.76mmol)之溶液中逐滴添加2,4-二溴丁醯氯(0.233mL,1.76mmol)。 將反應混合物升溫至室溫並攪拌2h。使用DCM稀釋反應混合物且然後使用1.5N HCl、10% NaHCO3及鹽水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相，並濃縮以得到淺黃色固體形式之中間體7A(0.76g,1.63mmol，產率為93%)。LCMS：MS(ESI)m/z：464.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.83(s,1H),7.78-7.65(m,2H),7.53-6.97(m,2H),4.72(dd,J=7.9,6.0Hz,1H),4.48(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),3.76-3.47(m,2H),2.40-2.34(m,1H)。
中間體7：
向存於DCM(10mL)中之中間體7A(0.76g,1.63mmol)之溶液中逐滴添加存於水(0.5mL)中之氫氧化鈉(0.261g,6.52mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物傾倒至冰冷水中。分離有機層。使用DCM(80ml×2)萃取水層。使用Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並濃縮以提供淺黃色半固體形式之中間體7(0.354g,0.919mmol，產率為56.4%)。LCMS：MS(ESI)m/z：384.1(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.81-7.73(m,1H),7.56-7.01(m,2H),4.92(dd,J=7.2,3.8Hz,1H),4.02-3.84(m,2H),2.77(dq,J=14.4,7.3Hz,1H),2.35(ddt,J=10.9,7.1,3.5Hz,1H)。
中間體8
4-溴-3-乙氧基苯胺之製備
中間體8A
1-溴-2-乙氧基4-硝基苯之製備
向存於DMF(10mL)中之2-溴-5-硝基苯酚(1.0g,4.59mmol)及碳酸鉀(1.59g,11.5mmol)之混合物中添加碘甲烷(1.79g,11.5mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌4h，然後冷卻至室溫。使用水(100mL)稀釋混合物並使用EtOAc(2×75mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到中間體8A(1.10g,4.18mmol，產率為91%)。MS(ESI)m/z：248.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.90(d,J=8.6Hz,1 H),7.81(d,J=2.5Hz,1 H),7.78-7.73(m,1 H),4.27(q,J=7.0Hz,2 H),1.40(t,J=7.0Hz,3 H)。
中間體8：
向存於水(30mL)中之鐵(0.851g,15.2mmol)及氯化銨(0.815g,15.2mmol)之混合物中添加存於甲醇(15mL)中之中間體8A(0.61g,2.62mmol，產率為86%)之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫，經由CELITE®過濾，且濃縮濾液。將所獲得殘餘物溶於EtOAc(75mL)中，使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到中間體8(0.61g,2.62mmol，產率為86%)。MS(ESI)m/z：217.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.09(d,J=8.5Hz,1 H),6.29(d,J=2.4Hz,1 H),6.09(dd,J=2.4,8.5Hz,1 H),5.25(s,2 H),3.96(q,J=7.0Hz,2 H),1.32(t,J=7.0Hz,3 H)。
中間體9
3-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮之製備
中間體9A
2,4-二溴-N-(5-溴吡啶-2-基)丁醯胺之製備
在0℃下，經20min向存於DCM(60mL)中之5-溴吡啶-2-胺(2g,11.56mmol)之溶液中逐滴添加2,4-二溴丁醯氯(0.764mL,5.78mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌4h。使用DCM稀釋反應混合物，且然後使用1.5N HCl溶液、10% NaHCO3及鹽水洗滌有機相。使用Na2SO4乾燥有機相並濃縮以提供淺黃色液體形式之中間體9A(2.1g,5.24mmol，產率為45%)。MS(ESI)m/z：399.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.20(s,1H),8.49(t,J=1.5Hz,1H),8.06(d,J=1.5Hz,2H),4.97-4.89(m,1H),4.48(dd,J=8.7,5.3Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),2.40-2.34(m,1H)。
中間體9：
向存於DCM(25mL)中之化合物中間體9A(2.1g,5.24mmol)之溶液中添加存於水(1.6mL)中之氫氧化鈉(0.838g,20.95mmol)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2h，然後傾倒至冰冷水中。分離有機層。使用DCM(2×100ml)萃取水層。使用Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由急驟層析(0-12% EtOAc/石油醚)純化粗產物以提供淺黃色固體形式之中間體9(1.17g,3.66mmol，產率為70%)。MS(ESI) m/z：319.1(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.59-8.54(m,1H),8.29-8.22(m,1H),8.11(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),4.97(dd,J=7.2,3.8Hz,1H),4.11-3.93(m,2H),2.82-2.68(m,1H),2.38-2.26(m,1H)。
中間體10
4-((4-溴苯基)胺基)-2-(3-氟苯基)丁酸乙酯
中間體10A
2-(3-氟苯基)-4-側氧基丁酸乙酯之製備
向存於THF(20mL)中之2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(2.0g,10.98mmol)之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(存於THF中之1.0M溶液；12.1mL,12.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15min，且然後逐滴添加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.38g,12.1mmol)。將混合物在45℃下加熱1h，然後冷卻至0℃且使用飽和NH4Cl溶液(10mL)及水(50mL)處理。使用MTBE(3×50mL)萃取混合物。使用水及鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將此產物吸收於水(7.5mL)中並使用氯仿(25mL)及TFA(25mL)之混合物處理且在0℃至10℃下攪拌2h。將反應混合物傾倒至1M K2CO3溶液(125mL)及二氯甲烷(200mL)之混合物中。添加固體K2CO3直至達到pH 7.5為止。分離有機層，使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(10%-15% EtOAc/己烷梯度)純化粗產物以得到中間體10A(0.95g, 4.24mmol，產率為39%)。GCMS m/z=224；NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 9.78(s,1 H),7.35-7.26(m,1 H),7.12-6.94(m,3 H),4.23-4.04(m,3 H),3.40(dd,J=9.8,18.6Hz,1 H),2.83(dd,J=4.7,18.3Hz,1 H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)。
中間體10B
4-((4-溴苯基)胺基)-2-(3-氟苯基)丁酸乙酯之製備
向存於1,2-二氯乙烷(10mL)中之中間體10A(0.20g,0.89mmol)及4-溴苯胺(0.153g,0.892mmol)之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.416g,1.962mmol)，隨後添加乙酸(0.02mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後使用NaHCO3飽和水溶液鹼化並使用二氯甲烷(2×15mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(存於己烷中之10-15% EtOAc梯度)純化粗產物以得到中間體10B(0.185g,0.487mmol，產率為55%)。MS(ESI)m/z：382.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.36-7.29(m,1 H),7.27-7.21(m,2 H),7.12-6.94(m,4 H),6.47-6.41(m,2 H),4.22-4.07(m,2 H),3.69(t,J=7.5Hz,2 H),3.17-3.05(m,1 H),2.47-2.32(m,1 H),2.13-1.98(m,1 H),1.25-1.18(m,3 H)。
中間體10：4-((4-溴苯基)胺基)-2-(3-氟苯基)丁酸乙酯之製備
將存於乙酸(8mL,0.263mmol)中之中間體10B(100mg,0.263mmol)之溶液在70℃下攪拌6h。將反應混合物冷卻至室溫，然後濃 縮。使用NaHCO3飽和水溶液(5mL)鹼化所獲得殘餘物並使用EtOAc(2×10mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(存於己烷中之10-20% EtOAc梯度)純化粗製物以得到中間體10(60mg,0.180mmol，產率為68%)。MS(ESI)m/z：336.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.62-7.56(m,2 H),7.52-7.47(m,2 H),7.33(dd,J=6.0,7.9Hz,1 H),7.11(dd,J=0.7,7.7Hz,1 H),7.07-6.94(m,2 H),3.95-3.84(m,3 H),2.72-2.61(m,1 H),2.35-2.24(m,1 H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ ppm -112.37。
中間體11
1-(4-溴苯基)-3-(3-氟苄基)吡咯啶-2-酮
中間體11A
N-(4-溴苯基)-4-氯丁醯胺之製備
在0℃下，向存於THF(50mL)中之4-溴苯胺(2.5g,14.5mmol)及三乙胺(3.04mL,21.8mmol)之溶液中逐滴添加4-氯丁醯氯(1.96mL,17.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，然後使用水(100mL)稀釋並使用EtOAc(2×50mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到灰白色固體形式之中間體11A(4.1g,13.9mmol，產率為96%)。MS(ESI)m/z：278.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.38(m,4 H),7.15(br.s.,1 H),3.71-3.59(m,2 H),2.61-2.52(m,2 H),2.27-2.08(m,2 H)。
中間體11B
1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，向存於THF(75mL)中之中間體11A(4.0g,14.5mmol)之溶液中添加氫化鈉(存於礦物油中之60%懸浮液)(0.868g,21.70mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2h。使用NH4Cl飽和水溶液(100mL)將反應混合物驟冷，使用水(50mL)稀釋並使用EtOAc(2×75mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。使用己烷研磨粗產物，且藉由過濾收集沈澱物並乾燥以得到灰白色固體形式之中間體11B(3.1g,12.9mmol，產率為89%)。MS(ESI)m/z：241.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.59-7.45(m,4 H),3.86(t,J=7.0Hz,2 H),2.67-2.59(t,J=10.8Hz,2 H),2.25-2.13(m,2 H)。
中間體11：
在-78℃下，向存於THF(12mL)中之中間體11B(0.30g,1.25mmol)之溶液中逐滴添加二異丙基醯胺鋰(存於THF中之2.0M溶液；1.37mL,2.75mmol)。經30min時段將反應混合物升溫至-30℃，然後冷卻至-78℃。向此混合物逐滴添加存於THF(3mL)中之1-(溴甲基)-3-氟苯(0.709g,3.75mmol)之溶液。經2h時段將反應混合物升溫至15℃，然後使用NH4Cl飽和水溶液(20mL)驟冷。使用水(20mL)稀釋混合物並使用EtOAc(2×30mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(存於己烷中之10-15% EtOAc梯度)純化粗產物以得到灰白色固體形式之中間體11(0.365g,1.05mmol，產率為84%)。MS(ESI)m/z：349.9(M+H)+；1H NMR (300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.57-7.44(m,4 H),7.28-7.24(m,1H),7.05-6.88(m,3 H),3.77-3.55(m,2 H),3.29(dd,J=3.9,13.5Hz,1 H),2.99-2.72(m,2 H),2.28-2.11(m,1 H),1.95-1.74(m,1 H)。
中間體12
1-(4-溴苯基)-3-(3-甲氧基苯乙基)吡咯啶-2-酮之製備
在-78℃下，向存於THF(10mL)中之中間體11B(0.20g,0.833mmol)之溶液中逐滴添加二異丙基醯胺鋰(存於THF中之2.0M溶液)(0.625mL,1.25mmol)。經45min時段將反應混合物升溫至-45℃，然後冷卻至-78℃。向此混合物中逐滴添加存於THF(3mL)中之1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯(0.538g,2.499mmol)之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌1h且然後升溫至室溫並攪拌3h。使用NH4Cl飽和水溶液(10mL)將反應混合物驟冷，然後使用水(20mL)稀釋並使用EtOAc(2×25mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(存於己烷中之10-15% EtOAc梯度)純化粗產物以得到無色油狀物形式之中間體12(0.11g,0.249mmol，產率為30%)。MS(ESI)m/z：374.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.56-7.52(m,2 H),7.49-7.44(m,2 H),7.21(t,J=7.8Hz,1 H),6.85-6.81(m,1 H),6.80-6.70(m,2 H),3.80(s,3 H),3.79-3.71(m,2 H),2.85-2.68(m,2 H),2.59(dd,J=4.8,8.8Hz,1 H),2.40-2.25(m,2 H),1.90-1.71(m,2 H)。
中間體13
4-溴-3-環丙基苯胺
中間體13a
3-環丙基苯胺之製備
在室溫下，向存於甲苯(20mL)中之3-溴苯胺(4.0g,23.3mmol)之脫氣溶液中添加環丙基酸(3.99g,46.5mmol)、三環己基-膦(1.30g,4.65mmol)、磷酸二氫鉀(8.10g,46.5mmol)及乙酸Pd(II)(0.522g,2.33mmol)。將反應液在氬及90℃攪拌6h。將反應混合物冷卻至室溫，使用DCM稀釋，使用水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮以得到粗製化合物。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash(矽膠60-120，使用0-80%石油醚/乙酸乙酯做為流動相)純化粗製化合物以提供3-環丙基苯胺(2.0g,45%)。MS(ESI)m/z：135.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.87(t,J=7.72Hz,1 H)6.32(ddd,J=7.91,2.23,0.97Hz,1 H)6.25-6.28(m,1 H)6.21-6.25(m,1 H)4.88(s,2 H)1.68-1.77(m,1 H)0.81-0.88(m,2 H)0.52-0.58(m,2 H)。
中間體13b
(3-環丙基苯基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
向存於DCM(20mL)中之3-環丙基苯胺(2.0g,15.0mmol)之溶液中添加TEA(5.23mL,37.5mmol)及BOC2O(4.18mL,18.0mmol)。將反應混合物攪拌4.5h。使用DCM稀釋反應混合物，使用水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash(矽膠60-120，使用0-80%石油醚/乙酸乙酯做為流動相)純化粗製化合物。在真 空中濃縮所收集部分以提供(3-環丙基苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.8g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.17-7.23(m,2 H)7.07-7.13(m,1 H)6.64-6.70(m,1 H)1.78-1.89(m,1 H)1.40-1.50(s,9 H)0.89-0.95(m,2 H)0.57-0.62(m,2 H)。
中間體13c
(4-溴-3-環丙基苯基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
向存於DMF(20mL)中之(3-環丙基苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.8g,7.72mmol)之溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.37g,7.72mmol)且將反應混合物攪拌3h。使用DCM稀釋反應混合物，使用水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash(矽膠60-120，使用0-80%石油醚/乙酸乙酯做為流動相)純化粗製化合物。在真空中濃縮所收集部分以提供(4-溴-3-環丙基苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.8g)。MS(ESI)m/z：312.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1 H)7.42(d,J=8.59Hz,1 H)7.23(m,1 H)7.12(m,1 H)1.46(s,9 H)0.99(d,J=8.26Hz,2 H)0.57(d,J=5.05Hz,2 H)。
中間體13：4-溴-3-環丙基苯胺之製備
向存於二噁烷(20mL)中之(4-溴-3-環丙基苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.8g,7.72mmol)之溶液中添加3M HCl溶液(5mL)。將反應混合物攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，然後分配於DCM與水之間。分離有機層，使用水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash(矽膠60-120，使用0-100%石油醚/乙酸乙酯做為流動相)純化粗製化合物。將所收集部分在真空中濃縮成4-溴-3-環 丙基苯胺(1.0g)。MS(ESI)m/z：212.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.13(d,J=8.47Hz,1 H)6.31(dd,J=8.50,2.73Hz,1 H)6.20(d,J=2.70Hz,1 H)5.12(br.s.,2 H)1.90-2.01(m,1 H)0.89-0.95(m,2 H)0.52-0.57(m,2 H)。
中間體14
4-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯胺
中間體14a
2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺之製備。
向存於DMF(2mL)中之2-(二甲基胺基)乙醇(2.5g,28.0mmol)之溶液中添加NaH(0.729g,30.4mmol)及1-溴-2-氟-4-硝基苯(5.14g,23.4mmol)。將反應混合物攪拌1h。使用水將反應混合物驟冷並濃縮。將殘餘物分配於DCM與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。分離有機層並使用DCM(2×)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並在濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash(存於石油醚中之0-100%乙酸乙酯)純化粗製化合物以提供2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(2.8g,41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 17.86-7.90(m,1 H)7.77(d,J=2.55Hz,1 H)7.74(d,J=2.55Hz,1 H)4.30(t,J=5.55Hz,2 H)2.71(t,J=5.55Hz,2H)2.26(s,6H)。
中間體14：4-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯胺之製備
向存於乙醇(35mL)中之2-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(2.0g,6.92mmol)之溶液中添加鐵(3.86g,69.2mmol)。將反應混合物在80℃下加熱10h。將反應液冷卻至室溫並經由CELITE®墊過濾。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash(存於氯仿中之2-20%甲醇)純化粗製化合物以提供4-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯胺(1.2g,66%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.14(d,J=8.50 Hz,1 H),6.33(d,J=2.36Hz,1 H),6.16(dd,J=8.52,2.38Hz,1 H)5.34-5.40(bs,2 H)4.28-4.35(m,2 H)3.51(t,J=4.77Hz,8 H)2.88(s,6 H)。
中間體15
1-(5-胺基-2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇
中間體15a
(1-(2-氯-5-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)三甲基矽烷之製備
在0℃下，向存於10ml THF中之2-氯-5-硝基苯甲醛(6g,32.3mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(11.49g,81mmol)之溶液中添加四丁基氟化銨(1.691g,6.47mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌4小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶於DCM中並使用水洗滌，隨後使 用鹽水洗滌。藉由Na2SO4乾燥DCM層，過濾並濃縮以得到粗製(1-(2-氯-5-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)三甲基矽烷，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 8.59(d,J=2.64Hz,1 H)8.21(dd,J=8.81,2.76Hz,1 H)7.60(d,J=8.78Hz,1 H)7.28(m,1 H)5.56(q,J=5.84Hz,1 H)0.22(s,9 H)。
中間體15b
1-(2-氯-5-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醇之製備
使用80ml存於THF(75mL)中之1N HCl處理(1-(2-氯-5-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)三甲基矽烷(9g,27.5mmol)並攪拌4h。使用DCM稀釋反應混合物，使用水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析使用CombiFlash(存於石油醚中之20-60%乙酸乙酯)純化粗製化合物以提供1-(2-氯-5-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(6.5g,85%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.61(d,J=2.64Hz,1 H)8.21(dd,J=8.82,2.73Hz,1 H)7.61(d,J=8.85Hz,1 H)7.26(s,1 H)5.67(q,J=5.98Hz,1 H)。
中間體15：1-(5-胺基-2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇之製備
向存於乙醇(5mL)及水(1mL)中之1-(2-氯-5-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(3g,11.74mmol)之溶液中添加鐵(5.24g,94mmol)及氯化銨(3.77g,70.4mmol)。將反應混合物在80℃下加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫，經由CELITE®墊過濾。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(存於石油醚中之20-60%乙酸乙酯)純化粗製化合物以提供1-(5-胺基- 2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇(2.5g,94%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.07(d,J=8.59Hz,1 H)6.86-6.92(m,2 H)6.57(dd,J=8.62,2.81Hz,1 H)5.40(s,2 H)5.30(dd,J=6.73,5.64Hz,1 H)。
中間體16
3-溴-1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)吡咯啶-2-酮
中間體16a
1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基苯之製備
在0℃下，向存於二氯甲烷(50mL)中之2-溴-5-硝基苯甲醛(1.0g,4.35mmol)之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(3.45mL,26.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用10% NaHCO3溶液鹼化反應混合物並使用二氯甲烷(2×50mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(使用存於己烷中之5-10% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色油狀物形式之1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基苯(0.97g，產率為89%)。GCMS m/z：253.0；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.52(d,J=2.6Hz,1 H),8.21(dd,J=2.7,8.8Hz,1 H),7.84(d,J=8.8Hz,1 H),7.08-6.79(m,1 H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ ppm -115.82。
中間體16b
4-溴-3-(二氟甲基)苯胺之製備
向存於水(40mL)中之鐵(1.33g,23.8mmol)及氯化銨(1.274g,23.81mmol)之混合物中添加存於甲醇(20mL)中之1-溴-2-(二氟甲基)-4-硝基苯(1.2g,4.76mmol)之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫，經由CELITE®過濾，且濃縮濾液。將所獲得殘餘物溶於EtOAc(100mL)中，使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到黃色固體形式之4-溴-3-(二氟甲基)苯胺(0.96g，產率為90%)。MS(ESI)m/z：224.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.29(d,J=8.6Hz,1 H),7.09-6.80(m,2 H),6.66-6.61(m,1 H),5.59(s,2 H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -113.95。
中間體16：3-溴-1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，向存於乙腈(15mL)中之4-溴-3-(二氟甲基)苯胺(0.4g,1.80mmol)及磷酸三鉀(0.191g,0.901mmol)之溶液中逐滴添加2,4-二溴丁醯氯(0.571g,2.16mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將存於水(0.8mL，50%溶液)中之氫氧化鈉(0.4g,10.00mmol)添加至反應混合物中並在室溫下攪拌3h。經由CELITE®過濾反應混合物，使用乙腈沖洗。濃縮濾液。藉由急驟層析(使用存於己烷中之15-30% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到灰白色固體形式之3-溴-1-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)吡咯啶-2-酮(0.58g，產率為85%)。MS(ESI)m/z：369.9(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.92(dd,J=8.8,2.8Hz,1 H),7.77(d,J=3.0Hz,1 H),7.62(d,J=9.0Hz,1 H),7.05-6.75(m,1 H),4.59(dd,J=7.0,2.5Hz,1 H),4.12-4.04(m,1 H),3.89-3.83 (m,1 H),2.82-2.70(m,1 H),2.54-2.45(m,1 H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ ppm -114.73。
中間體17
3-溴-1-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-2-酮
中間體17a
(2-溴-5-硝基苯基)甲醇之製備
在0℃下，向存於THF(10mL)及甲醇(10mL)中之2-溴-5-硝基苯甲醛(0.75g,3.26mmol)之溶液中添加硼氫化鈉(0.247g,6.52mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，然後使用10% NaHCO3溶液(50mL)及水(50mL)稀釋並使用EtOAc(2×50mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到灰白色固體形式之(2-溴-5-硝基苯基)甲醇(0.7g，產率為86%)。MS(ESI)m/z：231.9(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.31(d,J=2.3Hz,1 H),8.05(dd,J=8.7,3.0Hz,1 H),7.89(d,J=8.7Hz,1 H),5.84(t,J=5.5Hz,1 H),4.58(d,J=5.7Hz,2 H)。
中間體17b
1-溴-2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯之製備
在0℃下，向存於THF(20mL)中之(2-溴-5-硝基苯基)甲醇(0.7g,3.02mmol)之溶液中添加氫化鈉(存於礦物油中之60%懸浮液，0.241 g,6.03mmol)。將反應混合物在10℃下攪拌30min。將碘甲烷(1.13mL,18.1mmol)逐滴添加至反應混合物中並將反應液在室溫下攪拌2h。使用水(20mL)將反應混合物驟冷並使用EtOAc(2×25mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到灰白色固體形式之1-溴-2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯(0.71g，產率為89%)。MS(ESI)m/z：245.8(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.23(d,J=2.5Hz,1 H),8.08(dd,J=8.5,3.0Hz,1 H),7.94(d,J=9.0Hz,1 H),4.54(s,2 H),3.45(s,3 H)。
中間體17c
4-溴-3-(甲氧基甲基)苯胺之製備
向存於水(30mL)中之鐵(0.806g,14.4mmol)及氯化銨(0.772g,14.4mmol)之混合物中添加存於甲醇(20mL)中之1-溴-2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯(0.71g,2.89mmol)之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，經由CELITE®過濾且濃縮濾液。將所獲得殘餘物溶於EtOAc(75mL)中，使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以得到淺褐色油狀物形式之4-溴-3-(甲氧基甲基)苯胺(0.605g，產率為95%)。MS(ESI)m/z：217.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.15(d,J=8.5Hz,1 H),6.69(d,J=2.5Hz,1 H),6.41(dd,J=8.5,3.0Hz,1 H),5.28(s,2 H),4.29(s,2 H),3.33(s,3 H)。
中間體17：3-溴-1-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，向存於乙腈(25mL)中之4-溴-3-(甲氧基甲基)苯胺(0.6g,2.78mmol)及磷酸三鉀(0.295g,1.39mmol)之溶液中逐滴添加2,4-二溴丁醯氯(0.88g,3.33mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1h。向反應混合物中添加NaOH(0.6g,15.0mmol)(存於1.2mL水中，50%水溶液)，在室溫下攪拌3h。過濾反應混合物，使用乙腈沖洗固體，且濃縮濾液。藉由急驟層析(使用存於己烷中之20-30% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到淺褐色油狀物形式之3-溴-1-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基)吡咯啶-2-酮(0.71g，產率為70%)。MS(ESI)m/z：363.8(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.69-7.64(m,1 H),7.63-7.60(m,1 H),7.57-7.53(m,1 H),4.59(dd,J=6.8,3.0Hz,1 H),4.52(s,2 H),4.12-4.01(m,1 H),3.90-3.79(m,1 H),3.50(s,3 H),2.80-2.67(m,1 H),2.55-2.41(m,1 H)。
中間體18
3-溴-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，向存於乙腈(20mL)中之5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(0.5g,2.67mmol)及磷酸三鉀(0.284g,1.34mmol)之混合物中逐滴添加2,4-二溴丁醯氯(0.85g,3.21mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。向此混合物中添加NaOH(0.5g,12.5mmol)(存於1.0mL水中，50%水溶液)且將混合物在室溫下攪拌3h。過濾反應混合物，使用乙腈沖洗固體，且濃縮濾液。藉由急驟層析(使用存於己烷中之10-20% EtOAc洗 脫)純化粗產物以得到灰白色固體形式之3-溴-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(0.725g，產率為80%)。MS(ESI)m/z：334.8(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 8.05(s,2 H),4.95(dd,J=7.0,4.0Hz,1 H),4.10-3.95(m,2 H),2.80-2.67(m,1 H),2.55(s,3 H),2.35-2.26(m,1 H)。
中間體19
3-溴-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
中間體19a
5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺之製備
向存於乙腈(150mL)中之6-甲氧基吡啶-2-胺(10g,81mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(7.17g,40.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌90min。添加存於乙腈(35mL)中之額外N-溴琥珀醯亞胺(7.17g,40.3mmol)，且將反應混合物在室溫下再攪拌90min。使用水(250mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc(2×250mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(使用存於己烷中之10-15% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到灰白色固體形式之5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(12.1g，產率為74%)。MS(ESI)m/z：205.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49(d,J=8.0Hz,1 H),5.99(d,J=8.0Hz,1 H),4.31(br.s.,2 H),3.91(s,3 H)。
中間體19：3-溴-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，向存於乙腈(100mL)中之5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(2.5g,12.3mmol)及磷酸三鉀(1.31g,6.16mmol)之溶液中逐滴添加2,4-二溴丁醯氯(3.91g,14.78mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。添加存於水(5.0mL)中之氫氧化鈉(2.5g,62.5mmol)(50%溶液)並將反應混合物在室溫下攪拌3h。過濾反應混合物，使用乙腈沖洗固體，且濃縮濾液。藉由急驟層析(使用存於己烷中之10-15% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到灰白色固體形式之3-溴-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(3.55g，產率為80%)。MS(ESI)m/z：350.8(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.05(d,J=8.3Hz,1 H),7.80(d,J=8.7Hz,1 H),4.96(dd,J=6.8,3.8Hz,1 H),4.17-4.09(m,1 H),4.08-4.01(m,1 H),3.94(s,3 H),2.83-2.70(m,1 H),2.35-2.26(m,1 H)。
中間體20
3-溴-1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮
中間體20a
1-(4-溴苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸之製備
將存於水(250mL)中之4-溴苯胺(10.0g,58.1mmol)及2-亞甲基琥珀酸(8.32g,63.9mmol)之混合物在110℃下加熱24h。將反應混合物 冷卻至0℃以提供淺黃色沈澱物，將其攪拌30min。過濾懸浮液且使用***將所收集固體洗滌數次以提供白色固體形式之1-(4-溴苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(15.78g，產率為83%)。MS(ESI)m/z：283.8(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.80(br.s.,1 H)7.39-7.78(m,4 H)3.91-4.11(m,2 H)3.34-3.42(m,1 H)2.58-2.90(m,2 H)。
中間體20b
1-(4-溴苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯之製備
向存於甲醇(350mL)中之1-(4-溴苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(15.5g,54.6mmol)之溶液中逐滴添加硫酸(0.291mL,5.46mmol)。將反應混合物在70℃下加熱過夜，然後蒸發。使用10% NaHCO3鹼化粗產物並使用DCM萃取。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供1-(4-溴苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(14.8g,49.7mmol，產率為91%)。MS(ESI)m/z：299.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46-7.56(m,4 H)3.97-4.23(m,2 H)3.80(s,3 H)3.27-3.46(m,1 H)2.80-3.07(m,2 H)。
中間體20c
1-(4-溴苯基)-4-(羥甲基)吡咯啶-2-酮之製備
將甲醇(25mL)逐滴添加至存於回流THF(100mL)中之1-(4-溴苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(6g,20.13mmol)及NaBH4(1.14g,30.2mmol)之懸浮液中。將反應混合物回流3h，然後冷卻至室溫並濃 縮。藉由急驟層析(存於己烷中之0%-50% EtOAc)純化粗產物。濃縮所收集部分以提供1-(4-溴苯基)-4-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(4.65g，產率為78%)。MS(ESI)m/z：299.9(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.42-7.59(m,4 H)3.82-3.99(m,1 H)3.66-3.81(m,3 H)2.62-2.79(m,2 H)2.32-2.50(m,1 H)1.74(t,J=4.52Hz,1 H)。
中間體20d
1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，向存於DMF(75mL)中之1-(4-溴苯基)-4-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(4.50g,16.66mmol)之溶液中添加TBDMS-Cl(3.01g,20.0mmol)，隨後添加咪唑(1.70g,25.0mmol)。將反應液在0℃下攪拌30min且然後升溫至室溫並攪拌過夜。向反應混合物中添加冰冷水，且使用EtOAc(3×)萃取水溶液。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(5.40g,84%)。MS(ESI)m/z：384.1(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.59-7.69(m,2 H)7.50-7.59(m,2 H)3.92(dd,J=9.82,7.93Hz,1 H)3.50-3.69(m,3 H)2.54-2.74(m,2 H)2.21-2.33(m,1 H)0.83(s,9 H)0.03(d,J=3.40Hz,6 H)。
中間體20：3-溴-1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮之製備
在-78℃下，向存於THF(40mL)中之1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(1g,2.60mmol)之溶液中逐滴 添加1M LiHMDS(5.72mL,5.72mmol)。在5min之後，逐滴添加存於THF(20mL)中之NBS(0.556g,3.12mmol)且將反應液在-78℃下攪拌1hr。使用NH4Cl飽和水溶液將反應液驟冷。分離各層並使用EtOAc(3×)萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(存於己烷中之10%-35% EtOAc)純化粗產物。濃縮所收集部分以提供3-溴-1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(0.352g，產率為19%)。MS(ESI)m/z：384.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.64-7.72(m,2 H)7.56-7.63(m,2 H)4.71(d,J=6.02Hz,1 H)4.06(dd,J=10.04,8.03Hz,1 H)3.73-3.86(m,2 H)3.61-3.68(m,1 H)2.79(dt,J=7.78,5.15Hz,1 H)0.84(s,9 H)0.06(d,J=3.40Hz,6 H)。
中間體21
甲烷磺酸1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯
中間體21a
乙酸1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯之製備
向存於乙腈(12mL)中之3-溴-1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮(1.0g,3.13mmol)之溶液中添加乙酸鉀(1.23g,12.5mmol)及18-冠-6(0.033g,0.125mmol)。將反應混合物在85℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，經由CELITE®床過濾，使用乙腈沖洗。濃縮濾液以得到褐色固體，使用急驟層析(在5min內100%己烷，然後在25min內60% EtOAc/Hex)純化以提供白色固體形式之乙酸1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(750mg,41%)。MS(ESI)m/z：300.0(M+H)+；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.64-7.71(m,2 H)7.55-7.63(m,2 H)5.49(t,J=8.69Hz,1 H)3.75-3.89(m,1 H)2.54-2.62(m,1 H)2.11(s,3 H)2.04(dd,J=12.46,9.07Hz,1 H)。
中間體21b
1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮之製備
向存於甲醇(10mL)中之乙酸1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(0.75g,2.52mmol)之懸浮液中添加K2CO3(0.035g,0.252mmol)。 將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中去除甲醇以得到黃色固體，使用丙酮懸浮並攪拌10分鐘。過濾混合物並濃縮濾液以提供白色固體形式之1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(620mg,96%)。MS(ESI)m/z：258.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.64-7.72(m,2 H)7.51-7.60(m,2 H)5.80(s,1 H)4.30(dd,J=9.07,8.31Hz,1 H)3.61-3.81(m,2 H)2.40(dddd,J=12.13,8.26,6.42,2.27Hz,1 H)1.84(dq,J=12.46,9.07Hz,1 H)。
中間體21：甲烷磺酸1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯之製備
在0℃下，向存於DCM(10mL)中之1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(200mg,0.781mmol)之溶液中添加DIPEA(0.409mL,2.34mmol)及甲烷磺醯氯(0.091mL,1.17mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2h。使用DCM稀釋反應混合物並使用10% NaHCO3(水溶液)、水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到褐色固體形式之甲烷磺酸1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(270mg,98%)。MS(ESI)m/z：332.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.65-7.73 (m,2 H)7.54-7.65(m,2 H)5.46(t,J=8.69Hz,1 H)3.74-3.92(m,2 H)3.35(s,3 H)2.69(dddd,J=12.70,8.64,6.61,2.27Hz,1 H)2.10-2.31(m,1 H)。
中間體22
1-(4-溴苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於THF(5mL)中之甲烷磺酸1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(100mg,0.299mmol)之溶液中添加3-甲氧基苯胺(55.3mg,0.449mmol)及K2CO3(83mg,0.60mmol)。將反應混合物在90℃下加熱過夜，然後冷卻至室溫並使用乙酸乙酯稀釋。使用水及鹽水洗滌乙酸乙酯層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供褐色膠狀物質形式之1-(4-溴苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(160mg,76%)。MS(ESI)m/z：363.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.65-7.75(m,2 H)7.54-7.62(m,2 H)6.98(t,J=8.03Hz,1 H)6.25-6.33(m,2 H)6.13-6.20(m,1 H)5.93(d,J=7.53Hz,1 H)4.38(dt,J=9.66,7.72Hz,1 H)3.75-3.87(m,2 H)3.68(s,3 H)2.53-2.64(m,1 H)1.82-1.96(m,1 H)。
中間體23
甲烷磺酸(S)-1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯
中間體23a
(S)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮之製備
向存於DCM(10mL)中之(S)-3-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮(0.36mL,4.90mmol)之溶液中添加咪唑(0.834g,12.2mmol)。將混合物冷卻至0℃，然後經10min逐滴添加第三丁基氯二苯基矽烷(1.62mL,5.88mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌24h。蒸發DCM並藉由急驟層析(0-12% EtOAc/己烷之梯度洗脫)純化粗製材料以提供白色固體形式之(S)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮(1.4g,84%)。MS(ESI)m/z：341.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,CHCl3-d)δ ppm 7.79-7.87(m,2 H)7.68-7.76(m,2 H)7.38-7.52(m,6 H)4.28-4.44(m,2 H)4.03(td,J=9.48,6.49Hz,1 H)2.14-2.31(m,2 H)1.12(s,9 H)；100% ee(rt=3.53)[藉由對掌性HPLC分析測定，管柱：CHIRALCEL® AD-H(250×4.6mm),5μ，流動相：0.2% DEA正己烷：乙醇：70：30)流速：1ml/min]；[α]25 D=-40.00(c 0.1,MeOH)。
中間體23b
(S)-N-(4-溴苯基)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-4-羥基丁醯胺之製備
在室溫下，向存於DCM(20mL)中之4-溴苯胺(0.303g,1.762mmol)之溶液中逐滴添加三甲基鋁(1.101mL,2.203mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40min。逐滴添加存於DCM(12mL)中之(S)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮(0.500g,1.468mmol)之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至酒石酸鈉鉀之飽和溶液中並攪拌15min。分離各層，且使用DCM(3×20mL)洗滌水層。使用0.1M HCl(10mL)、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥。藉由急驟層析(0-35% EtOAc/己烷之 梯度洗脫)純化粗製材料以提供白色固體形式之(S)-N-(4-溴苯基)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-4-羥基丁醯胺(0.72g,96%)。MS(ESI)m/z：510.2(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.64(s,1 H)7.61-7.71(m,4 H)7.33-7.50(m,10 H)4.43(dd,J=7.08,4.49Hz,1 H)3.56-3.75(m,2 H)2.28(dd,J=7.25,4.84Hz,1 H)1.86-2.08(m,2 H)1.19(br.s.,9 H)；100% ee(rt-18.83),[藉由對掌性HPLC分析，管柱：Amylose A2(250×4.6mm),5μ，流動相：0.2% DEA正己烷：乙醇：70：30)流速：1ml/min]；[α]25 D=-88.00(c 0.1,MeOH)。
中間體23c
(S)-1-(4-溴苯基)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，向存於THF(10mL)中之偶氮二甲酸二-第三丁基酯(0.359g,1.561mmol)之溶液中逐滴添加三-正丁基膦(0.226mL,1.561mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌20min，然後冷卻至0℃。逐滴添加存於THF(5mL)中之(S)-N-(4-溴苯基)-2-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-4-羥基丁醯胺(0.200g,0.390mmol)之溶液。將反應混合物升溫至室溫並攪拌45min。將反應混合物傾倒至中水並使用EtOAc(3×30mL)萃取。使用水(2×10mL)、鹽水洗滌合併之有機物，藉由MgSO4乾燥並蒸發。藉由急驟層析(0-20% EtOAc/己烷之梯度洗脫)純化殘餘物以提供白色固體形式之(S)-1-(4-溴苯基)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)吡咯啶-2-酮(0.166g,86%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.85-7.92(m,2 H)7.72-7.79(m,2 H)7.54-7.62(m,2 H)7.38-7.51(m,8 H)4.44(dd,J=9.16,7.93Hz,1 H)3.62-3.73(m,1 H)3.53(td,J=9.38,6.78Hz,1 H)2.11-2.26(m,2 H)1.14(br.s.,9 H)； 100% ee(rt=9.32)[藉由對掌性HPLC分析，CHIRALCEL® OJ-H(250×4.6mm),5μ，流動相：0.2% DEA正庚烷：EtOH：70：30)流速：2ml/min]；[α]24.7 D=-86.00(c 0.1,MeOH)。
中間體23：(S)-1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，向存於THF(5mL)中之(S)-1-(4-溴苯基)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)吡咯啶-2-酮(0.150g,0.303mmol)之溶液中逐滴添加TBAF(1M，存於THF中，0.607mL,0.607mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h，然後傾倒至水中並使用EtOAc(2×20mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機物。藉由急驟層析(0-8% MeOH/DCM)純化粗產物以提供白色固體形式之(S)-1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(0.065g,84%)。MS(ESI)m/z：258.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.65-7.71(m,2 H)7.53-7.61(m,2 H)5.78(d,J=5.90Hz,1 H)4.24-4.36(m,1 H)3.61-3.79(m,2 H)2.34-2.46(m,1 H)1.84(dq,J=12.33,9.09Hz,1 H)；99.69% ee(rt=3.55)[藉由對掌性SFC分析測定，管柱：WHELK-O1®(R,R)(250×4.6mm),5μ，流動相：CO2：70%，共溶劑%：30%(存於甲醇中之0.2% DEA)，流速：3ml/min,UV：252nm]；[α]25 D=-46.00(c 0.1,MeOH)。
中間體24
甲烷磺酸(S)-1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯
中間體24a
(R)-1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(對映異構體1)及(S)-1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(對映異構體2)之製備
向於甲醇(100mL)中之乙酸1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(10.5g,35.2mmol)之懸浮液中添加K2CO3(0.487g,3.52mmol)。將混合物在室溫攪拌3h。在真空中去除甲醇，得到黃色固體，使用丙酮稀釋並在室溫攪拌10分鐘。過濾所形成沈澱物，使用丙酮(2×)洗。在真空中濃縮濾液，提供褐色固體(9.0g)。使用DCM及石油醚使褐色固體結晶，過濾，使用石油醚洗，得到黃色固體(7.5g)。使用超臨界流體層析(SFC)[管柱：WHELK-O1®(R,R)(250×4.6mm),5μ，共溶劑係30%(於甲醇中之0.25% DEA)]對黃色固體實施對掌性分離，得到(R)-1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(對映異構體1)(黃色固體，2.6g)；MS(ESI)m/z：258.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.64-7.72(m,2 H)7.51-7.60(m,2 H)5.80(s,1 H)4.30(dd,J=9.07,8.31Hz,1 H)3.61-3.81(m,2 H)2.40(dddd,J=12.13,8.26,6.42,2.27Hz,1 H)1.84(dq,J=12.46,9.07Hz,1 H)；99.52% ee(rt=2.87[管柱：WHELK-O1®(R,R)(250×4.6mm),5μ，流動相：於MeOH中之0.2% DEA，CO2流速：2.1ml/min]；[α]24.7 D=+38.0(c 0.1,MeOH)及(S)-1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(對映異構體2；使用中間體23證實立體化學)(黃色固體，1.0g)；MS(ESI)m/z：258.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.64-7.70(m,2 H)7.51-7.60(m,2 H)5.80(s,1 H)4.30(dd,J=9.07,8.31Hz,1 H)3.60-3.80(m,2 H)2.42(dddd,J=12.13,8.26,6.42,2.27Hz,1 H)1.81(dq,J=12.46,9.07Hz,1 H)；98.2% ee(rt=3.3)[管柱：WHELK-O1®(R,R)(250×4.6mm),5μ，流動相：於MeOH中之0.2% DEA，CO2流速：2.1ml/min]；[α]24.8 D=-46.0(c 0.1,MeOH)。
中間體24：甲烷磺酸(S)-1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯
在0℃下，向存於DCM(10mL)中之1-(4-溴苯基)-3-羥基吡咯啶-2-酮(150mg,0.586mmol)之溶液中添加DIPEA(0.307mL,1.76mmol)。逐滴添加甲烷磺醯氯(0.068mL,0.879mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。使用DCM稀釋反應混合物並使用10% NaHCO3(水溶液)、水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供褐色固體形式之(R)-甲烷磺酸1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(190mg,97%)。MS(ESI)m/z：336.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.65-7.73(m,2 H)7.54-7.65(m,2 H)5.46(t,J=8.69Hz,1 H)3.74-3.92(m,2 H)3.35(s,3 H)2.69(dddd,J=12.70,8.64,6.61,2.27Hz,1 H)2.10-2.31(m,1 H)。
實例1
1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮
實例1A
1-(4-溴苯基)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於THF(6.0mL)中之中間體1(150mg,0.47mmol)之溶液中添加3-氟-2-甲氧基苯胺(100mg,0.705mmol)、K2CO3(130mg,0.94mmol)及水(0.60mL)。將混合物在95℃下攪拌30h，然後冷卻至室溫。使用乙酸乙酯稀釋混合物，使用鹽水溶液洗滌，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(0-35% EtOAc/Hex梯度)純化產物以獲得灰白色固體形式之實例1A(0.075g，產率為36%)。MS(ESI)m/z：379.5(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68-7.75(m,2 H)7.56-7.63(m,2 H)6.88(td,J=8.22,6.23Hz,1 H)6.59(d,J=8.31Hz,2 H)6.47(ddd,J=11.14,8.31,1.32Hz,1 H)5.63(d,J=7.18Hz,1 H)3.78-3.83(m,5 H)2.54-2.65(m,1 H)1.97-2.13(m,1 H)。
實例1：
向存於DMF(3mL)中之實例1A(75mg,0.198mmol)之溶液中添加K2CO3(82mg,0.593mmol)及水(0.5mL)。使用氮將混合物吹掃10min且然後裝填4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(87mg,0.30mmol)及第2代XPhos預觸媒(9.3mg,0.012mmol)且使用氮再次吹掃10min。將混合物在90℃下加熱14h，然後冷卻至室溫並使用水稀釋。使用乙酸乙酯萃取混合物。使用水及鹽水洗滌合併之乙酸乙酯層，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由製備型LC/MS純化殘餘物以提供實例1(13mg，產率為17%)。MS(ESI)m/z：367.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.92(s,1 H)8.18(br.s.,1 H)7.92(br.s.,1 H)7.69-7.74(m,2 H)7.62-7.67(m,2 H)6.90(td,J=8.28,6.21Hz,1 H)6.61(d,J=8.41Hz,1 H)6.49(ddd,J=11.06,8.33,1.32Hz,1 H)5.60(d,J=7.03Hz,1 H)4.39-4.47(m,1 H)3.82-3.88(m,2 H)3.81(s,3 H)2.59-2.69(m,1 H)2.00-2.12(m,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -133.173,HPLC RT=1.56min,95.47%(方法E),1.55min,95.70%(方法F)。
使用類似於彼等用於合成實例1之程序的程序來製備表1中之下列實例。
實例13
1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(對映異構體-1)
實例13A
1-(4-溴苯基)-3-((3-氟-4-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(對映異構體-1)之製備，及
實例13B
1-(4-溴苯基)-3-((3-氟-4-甲氫基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(對映異構體-2)
向存於THF(6mL)中之3-溴-1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮(400mg,1.25mmol)之溶液中添加3-氟-4-甲氧基苯胺(265mg,1.88mmol)、K2CO3(347mg,2.51mmol)及水(0.6mL)。將混合物在90℃下攪拌14h。冷卻反應混合物，使用乙酸乙酯稀釋，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將固體溶於DCM中並藉由添加己烷來使其沈澱。藉由過濾收集沈澱物並乾燥。藉由超臨界流體層析(管柱：CHIRALPAK® AS-H(250×21mm),5μ，共溶劑係45%甲醇)純化固體以獲得褐色固體形式之實例13A(150mg，產率為31%)及實例13B(160mg，產率為30%)。
實例13A之分析數據：MS(ESI)m/z：381.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.66-7.72(m,2 H)7.56-7.61(m,2 H)6.89-6.95(m,1 H)6.61(dd,J=14.05,3.01Hz,1 H)6.42-6.48(m,1 H)5.84(d,J=7.03Hz,1 H)4.31(dt,J=9.66,7.72Hz,1 H)3.75-3.84(m,2 H) 3.71(s,3 H)2.58(dddd,J=12.17,8.28,6.15,2.01Hz,1 H)1.86(dq,J=12.30,9.45Hz,1 H),100% ee，使用對掌性HPLC，RT=7.72min(方法IV)，[α]24.9 D=-26.0(c 0.1,MeOH)。
實例13B之分析數據：MS(ESI)m/z：381.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.65-7.72(m,2 H)7.55-7.62(m,2 H)6.89-6.96(m,1 H)6.61(dd,J=14.31,2.76Hz,1 H)6.45(dt,J=8.91,1.32Hz,1 H)5.84(d,J=7.03Hz,1 H)4.31(dt,J=9.79,7.91Hz,1 H)3.74-3.85(m,2 H)3.71(s,3 H)2.54-2.63(m,1 H)1.80-1.92(m,1 H),100% ee，使用對掌性HPLC，RT=13.28min(方法IV)，[α]24.7 D=+24.0(c 0.1,MeOH)。
實例13：
向存於二噁烷(10mL)中之實例13A(160mg,0.42mmol)之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(186mg,0.63mmol)、磷酸三鉀(224mg,1.05mmol)及水(1mL)。使用氮將反應混合物吹掃10min，然後裝填第2代XPhos預觸媒(19.9mg,0.025mmol)並使用氮再次吹掃10min。將混合物在70℃下加熱2h。冷卻反應混合物並使用乙酸乙酯稀釋。使用水及鹽水洗滌溶液，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。將固體溶於DCM(10mL)中且裝填TFA(0.198mL,2.57mmol)並在室溫下攪拌3h。濃縮混合物，且使用己烷及二***洗滌殘餘物。藉由製備型LC/MS純化固體以提供灰白色固體形式之實例13(6mg，產率為3.0%)。MS(ESI)m/z：367.2 (M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.92(s,1 H)8.15(br.s.,1 H)7.99(br.s.,1 H)7.67-7.72(m,2 H)7.60-7.65(m,2 H)6.90-6.96(m,1 H)6.62(dd,J=14.18,2.70Hz,1 H)6.47(dd,J=8.88,1.54Hz,1 H)5.84(d,J=6.84Hz,1 H)4.30(dt,J=9.63,7.67Hz,1 H)3.82(dd,J=9.63,6.31Hz,2 H)3.72(s,3 H)2.60(td,J=5.73,3.04Hz,1 H)1.80-1.90(m,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -134.261,HPLC RT=1.395min,98.10%(方法E)，HPLC RT=1.447min,97.07%(方法F)，100% ee，使用對掌性HPLC，RT=8.37min(方法V)。
使用類似於彼等用於合成實例13之程序的程序來製備表2中之下列實例。
實例57
1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(苄基胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於THF(2.0mL)中之中間體2(50mg,0.12mmol)之溶液中添加苄基胺(19.8mg,0.185mmol)、K2CO3(34.0mg,0.246mmol)及水(0.2mL)。將反應混合物在90℃下於微波反應器中攪拌1h。濃縮反應混合物並使用甲苯共蒸發兩次。將固體溶於DCM中並使用TFA處理且在室溫下攪拌4h。濃縮混合物，且使用己烷洗滌產物，然後藉由製備型LC/MS純化以提供實例57(14mg，產率為33%)。MS(ESI)m/z：333.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.90(s,1 H)8.17(s,1 H)7.91(s,1 H)7.64-7.69(m,2 H)7.59-7.64(m,2 H)7.37-7.42(m,2 H)7.31-7.37(m,2 H)7.22-7.29(m,1 H)4.09(q,J=5.27Hz,1 H)3.90(d,J=1.82Hz,2 H)3.69-3.84(m,2 H)3.53(t,J=8.75Hz,1 H)2.30-2.39(m,1 H)1.84(dq,J=12.27,9.11Hz,1 H)；HPLC RT=1.24min,96.15%(方法E),HPLC RT=1.83min,95.69%(方法F)。
使用類似於彼等用於合成實例57之程序的程序來製備表3中之下列實例。
實例65
N-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
實例65A
N-(1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺之製備
向存於DMF(2mL)中之中間體1(100mg,0.39mmol)及3-甲氧基苯甲酸(71.6mg,0.47mmol)之溶液中添加TEA(0.273mL,1.96mmol)及HATU(194mg,0.510mmol)。將混合物在室溫下攪拌14h。使用冰冷水稀釋反應混合物且輕微攪拌10min。過濾沈澱物並使用水及己烷洗滌以得到白色固體形式之實例65A(120mg，產率為73%)。MS(ESI)m/z：391.1(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.92(d,J=7.93Hz,1 H)7.66-7.76(m,2 H)7.55-7.63(m,2 H)7.36-7.50(m,3 H)7.12(ddd,J=8.03,2.55,1.13Hz,1 H)4.74-4.90(m,1 H)3.77-3.91(m,5 H)2.37-2.47(m,1 H)2.06-2.23(m,1 H)。
實例65：
向存於DMF(3mL)中之實例4A(120mg,0.308mmol)之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(136mg,0.462mmol)、K2CO3(128mg,0.925mmol)及水(0.5 mL)。使用氮將混合物吹掃10min且然後裝填第2代XPhos預觸媒(14.6mg,0.018mmol)並使用氮再次吹掃10min。將混合物在90℃下加熱14h，然後冷卻至室溫並使用水稀釋。使用乙酸乙酯萃取混合物。使用水及鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由製備型LC/MS純化殘餘物以提供實例65(6mg，產率為5%)。MS(ESI)m/z：377.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.92(s,1 H)8.90(d,J=8.35Hz,1 H)8.18(br.s.,1 H)7.92(br.s.,1 H)7.67-7.73(m,2 H)7.60-7.66(m,2 H)7.38-7.51(m,3 H)7.12(ddd,J=8.13,2.60,1.00Hz,1 H)4.85(dt,J=10.27,8.73Hz,1 H)3.86(dd,J=9.54,4.52Hz,2 H)3.82(s,3 H)2.39-2.46(m,1 H)2.08-2.21(m,1 H),HPLC RT=0.963min,99.49%(方法E),HPLC RT=1.069min,99.69%(方法F)。
實例66
3-((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯啶-2-酮
實例66A
1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-((3-乙氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於THF(5.0mL)中之中間體4(300mg,0.86mmol)之溶液中添加3-乙氧基苯胺(177mg,1.29mmol)及K2CO3(297mg,2.15mmol)。將混合物在100℃下攪拌14h，然後冷卻並分配於乙酸乙酯與水之間。使用水及鹽水洗滌乙酸乙酯層，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。 藉由急驟層析(0-50% EtOAc/Hex梯度)純化固體以獲得黃色固體形式之實例66A(0.200g，產率為52%)。MS(ESI)m/z：407.1(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.65(d,J=2.27Hz,1 H)7.58(d,J=8.69Hz,1 H)7.16(dd,J=8.69,2.64Hz,1 H)6.93-7.01(m,1 H)6.24-6.31(m,2 H)6.13-6.18(m,1 H)5.91(d,J=7.18Hz,1 H)4.39(dt,J=9.73,7.79Hz,1 H)3.75-4.00(m,7 H)2.54-2.65(m,1 H)1.80-1.96(m,1 H)1.26-1.33(t,J=5.1,3 H)。
實例66：
向存於DMF(3mL)中之實例66A(120mg,0.281mmol)之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(124mg,0.421mmol)、K2CO3(116mg,0.843mmol)及水(0.5mL)。使用氮將反應混合物吹掃10min且然後裝填第2代XPhos預觸媒(13.3mg,0.017mmol)並使用氮再次吹掃10min。將反應混合物在90℃下加熱14h。冷卻反應混合物並分配於乙酸乙酯與水之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由製備型LC/MS純化產物以提供淺黃色固體形式之實例66(70mg，產率為58%)。MS(ESI)m/z：415.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.95(br.s.,1 H)8.03(br.s.,2 H)7.60-7.65(m,2 H)6.93-7.33(m,3 H)6.59(dd,J=8.16,1.63Hz,1 H)6.50(t,J=2.20Hz,1 H)6.35(dd,J=7.97,1.95Hz,2 H)4.41-4.47(m,1 H)3.91(s,3 H)3.80-3.88(m,2 H)2.56-2.65(m,1 H)1.90(dq,J=12.20,9.51Hz,1 H)。19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ ppm -80.908,HPLC RT=1.498min,97.24%(方法E),HPLC RT=1.541min,97.39%(方法F)。
使用類似於彼等用於合成實例66之程序的程序來合成表4中之下列實例。
實例76
1-(4-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(對映異構體-1)及
實例77
1-(4-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(對映異構體-2)之製備
向存於二噁烷(8mL)及乙醇(2mL)中之中間體5(300mg,0.735mmol)及4-溴吡啶-2-胺(191mg,1.10mmol)之溶液中添加K2CO3(305mg,2.20mmol)及水(1mL)。使用氮將反應混合物吹掃10min，裝填PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(36.0mg,0.044mmol)，並使用氮再次吹掃3分鐘。將混合物在90℃下加熱14h。冷卻反應液，然後使用乙酸乙酯稀釋，使用水及鹽水洗滌溶液，藉由Na2SO4乾燥，並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供外消旋產物。藉由超臨界流體層析[管柱：CHIRALPAK® AD-H,250×4.6mm,5μ；共溶劑係40%(存於IPA：ACN(1：1)中之0.20% DEA)]分離對映異構體以依次獲得黃色固體形式之實例76(26mg，產率為9.3%)及實例77(34mg，產率為12%)。
實例76之分析數據：MS(ESI)m/z：375.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.95(d,J=5.33Hz,1 H)7.84(d,J=8.78Hz,2 H)7.69(d,J=8.85Hz,2 H)6.99(t,J=8.00Hz,1 H)6.80(dd,J=5.36,1.47Hz,1 H)6.71(s,1 H)6.27-6.33(m,2 H)6.17(dd,J=7.97,1.95Hz,1 H)5.91-5.98(m,3 H)4.36-4.45(m,1 H)3.80-3.92(m,2 H)3.68(s,3 H)2.56-2.65(m,1 H)1.85-1.97(m,1 H)。HPLC RT=6.25min,98.86%(方法A),HPLC RT=7.53min,98.39%(方法B),98.28% ee，使用對掌性HPLC，RT=6.64min(方法I),[α]24.9 D=-22.0(c 0.1,THF)。
實例77之分析數據：MS(ESI)m/z：375.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.95(d,J=5.40Hz,1 H)7.84(d,J=8.78Hz,2 H)7.69(d,J=8.78Hz,2 H)6.99(t,J=7.97Hz,1 H)6.80(dd,J=5.40,1.51Hz,1 H)6.71(s,1 H)6.27-6.34(m,2 H)6.17(dd,J=8.09,1.82Hz,1 H)5.92-5.98(m,3 H)4.36-4.44(m,1 H)3.80-3.91(m,2 H)3.68(s,3 H)2.56-2.65(m,1 H)1.85-1.98(m,1 H),HPLC RT=6.27min,98.92%(方法A),HPLC RT=7.55min,98.95%(方法B)；98.14% ee，使用HPLC，RT=10.08min(方法I),[α]25.0 D=+8.0(c 0.1,THF)。
使用類似於彼等用於合成實例76之程序的程序來合成表5中之下列實例。
實例82
1-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
實例82A
1-(5-溴吡啶-2-基)-3-((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於DMF(5mL)中之中間體9(0.200g,0.625mmol)之溶液中添加K2CO3(0.259g,1.88mmol)，隨後添加3-氟-5-甲氧基苯胺(0.176g,1.25mmol)。將混合物在100℃下加熱14h。向反應混合物中添加水，使用EtOAc(2×)萃取。使用Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-15% EtOAc/石油醚)純化粗製物以提供白色固體形式之實例82A(0.021g,0.055mmol，產率為8.8%)。MS(ESI)m/z：380.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=8.55(d,J=2.3Hz,1H),8.33-8.26(m,1H),8.08(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),6.33(d,J=7.9Hz,1H),6.17-6.08(m,2H),6.00(dt,J=11.0,2.3Hz,1H),4.59-4.46(m,1H),4.09(t,J=8.9Hz,1H),3.84-3.72(m,1H),3.68(s,3H),2.64-2.54(m,1H),1.95-1.79(m,1H)。
實例82：
向存於DMF(1.4mL)及水(0.2mL)中之實例82A(0.021g,0.055mmol)之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.041g,0.138mmol)及K2CO3(0.023g,0.166mmol)。將反應液脫氣，然後添加第2代XPhos預觸媒(8.7mg,0.011mmol)。將反應液再次脫氣，然後在100℃下加熱過夜。經由CELITE®過濾反應混合物，且濃縮濾液。經由製備型LC/MS純化粗製材料以提供淺黃色固體形式之實例82(6mg,0.016mmol，產率為29%)。MS(ESI)m/z：368.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.04(br.s.,1H),8.71(d,J=2.5Hz,1H),8.32-8.24(m,2H),8.07(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.99(br.s.,1H),6.32(d,J=7.5Hz,1H),6.17-6.09(m,2H),6.00(td,J=2.0,11.0Hz,1H),4.56-4.47(m,1H),4.13(t,J=9.3Hz,1H),3.82(dt,J=6.5,10.3Hz,1H),3.69(s,3H),2.62-2.53(m,1H),1.94-1.81(m,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -112.555。
使用類似於彼等用於合成實例82之程序的程序來合成表6中之下列實例。
實例91
1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-氟苄基)吡咯啶-2-酮之製備
使用氮將存於DMF(10mL)及水(5mL)中之中間體11(100mg,0.287mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(253mg,0.862mmol)及碳酸鉀(159mg,1.15mmol)之混合物脫氣，然後添加第2代XPhos預觸媒(22.6mg,0.029mmol)。將混合物在100℃下攪拌15h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到實例91(12.5mg,0.037mmol，產率為13%)。MS(ESI)m/z：336.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.88(br.s.,1H),8.15(br.s.,1 H),7.89(br.s.,1 H),7.68-7.56(m,4 H),7.38-7.30(m,1 H),7.18-7.10(m,2 H),7.08-6.99(m,1 H),3.81-3.63(m,2 H),3.16(dd,J=4.5,13.6Hz,1 H),3.03-2.88(m,1 H),2.80-2.69(m,1 H),2.13-2.00(m,1 H),1.83-1.70(m,1 H)；HPLC方法A：RT=9.54min,99.50%純度；HPLC方法B：RT=9.23min,99.31%純度。
使用類似於彼等用於合成實例91之程序的程序來合成表7中之下列實例。
實例108
1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮，TFA
實例108A
1-(4-溴苯基)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-酮
將中間體1(0.20g,0.627mmol)、K2CO3(0.130g,0.940mmol)及3-甲氧基苯酚(0.389g,3.13mmol)之混合物在90℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，然後將其分配於乙酸乙酯與水之間。使用水、10% NaOH、水及鹽水洗滌有機相，藉由無水Na2SO4乾燥，並濃縮。將產物溶於DCM(2mL)中並藉由添加石油醚來使其沈澱。藉由過濾收集沈澱物並乾燥以提供灰白色固體形式之實例108A(175mg，產率為73%)。MS(ESI)m/z：362.0(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.67-7.75(m,2 H)7.56-7.64(m,2 H)7.16-7.24(m,1 H)6.61-6.68(m,2 H)6.53-6.60(m,1 H)5.24(t,J=8.12Hz,1 H)3.79-3.92(m,2 H)3.74(s,3 H)2.64-2.77(m,1 H)2.07(dq,J=12.55,8.55Hz,1 H)。
實例108：
向存於DMF(3mL)中之實例108A(100mg,0.276mmol)之溶液中添加K2CO3(114mg,0.828mmol)及水(0.5mL)。使用氮將混合物吹掃10分鐘，且然後裝填4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(122mg,0.414mmol)及第2代XPhos預觸媒(13.0mg,0.017mmol)。使用氮再次吹掃混合物，然後在90℃下加熱 過夜。藉由製備型LCMS直接純化混合物以提供實例108(10mg,0.021mmol，產率為7.8%)。MS(ESI)m/z：350.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.31(s,2 H)7.67-7.72(m,2 H)7.62-7.67(m,2 H)7.18-7.23(m,1 H)6.63-6.67(m,2 H)6.54-6.59(m,1 H)5.24(t,J=7.97Hz,1 H)3.80-3.93(m,2 H)3.75(s,3 H)2.68-2.75(m,1 H)2.01-2.12(m,1 H)；HPLC方法C：RT=2.34min,99.3%純度；HPLC方法D：RT=2.34min,99.4%純度。
使用類似於彼等用於合成實例108之程序的程序來合成表8中之下列實例。
實例116
2-((1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)異菸鹼甲腈
實例116A
2-((1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)異菸鹼甲腈
向存於NMP(2mL)中之中間體4、TFA鹽(50mg,0.135mmol)之溶液中添加2-氟異菸鹼甲腈(33.1mg,0.271mmol)及DIEA(0.118mL,0.677mmol)。將反應液在220℃下於微波反應器中加熱30min。由製備型HPLC純化粗產物藉以提供白色固體形式之實例116A(48mg,0.134mmol，產率為99%)。MS(ESI)m/z：356.9；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 10.19(br.s.,1H),7.96(dd,J=6.2,0.7Hz,1H),7.58-7.46(m,4H),7.41(s,1H),6.90(dd,J=6.2,1.5Hz,1H),4.63-4.37(m,1H),4.03-3.80(m,2H),2.78(dddd,J=12.8,8.8,6.6,2.6Hz,1H),2.46(dq,J=13.0,9.0Hz,1H)。
實例116：
向存於二噁烷(1.5mL)及水(0.3mL)中之實例116A(20mg,0.056mmol)之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(24.7mg,0.084mmol)、K3PO4(59.4mg,0.280mmol)及第2代XPhos預觸媒(4.4mg,5.6μmol)。將反應液在N2及90℃下攪拌1h。去除溶劑。將產物溶於DCM(1.5mL)中且添加TFA(0.5mL)。在室溫下攪拌30min之後，去除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗 產物以提供實例116(15.7mg,0.043mmol，產率為77%)。MS(ESI)m/z：345.35；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.09(br.s.,2H),7.72-7.66(m,2H),7.66-7.60(m,2H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.16(br.s.,1H),6.98(s,1H),6.87(d,J=5.2Hz,1H),4.96-4.76(m,1H),3.95-3.76(m,2H),2.14-1.91(m,1H)；HPLC RT=1.08min(方法E),HPLC RT=1.32min(方法F)。
實例117
3-((3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
實例117a
1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
將存於THF(6mL)及水(1.5mL)中之3-溴-1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(50mg,0.143mmol)、3-甲氧基-2-甲基苯胺(98mg,0.714mmol)及碳酸鉀(99mg,0.714mmol)之溶液在95℃下於密封管中攪拌24h。將混合物冷卻至室溫，使用水(20mL)稀釋並使用EtOAc(2×25mL)萃取。使用0.75N HCl溶液(2×25mL)、水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(存於己烷中之5-10% EtOAc梯度)純化粗產物以得到灰白色固體形式之1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(26mg，產率為44%)。MS(ESI)m/z：406.2(M+H)+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.03(d,J=8.5Hz,1 H),7.87(d,J=8.4Hz,1 H),6.97(t,J=8.3Hz,1 H),6.40(d,J=8.5Hz,1 H),6.34(d,J=8.0Hz,1 H),5.06(d,J=7.5Hz,1 H),4.58-4.48(m,1 H),4.23-4.13(m,1 H),3.95(s,3 H),3.88-3.78(m,1 H),3.73(s,3 H),2.63-2.54(m,1 H),2.04-1.93(m,4 H)。
實例117：3-((3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮之製備
將存於DMF(2mL)及水(1mL)中之1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(25mg,0.062mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(32.6mg,0.111mmol)及碳酸鉀(29.8mg,0.215mmol)之溶液置於密封管中。使用氮將反應混合物脫氣，然後添加第2代XPhos預觸媒(7.26mg,9.23μmol)。將反應混合物在95℃下加熱5h。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到3-((3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)-1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(12.7mg，產率為52%)。MS(ESI)m/z：394.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm12.93(br.s.,1 H),8.15(br.s.,1 H),8.09(d,J=8.3Hz,1 H),7.99(br.s.,1 H),7.93(d,J=8.3Hz,1 H),6.98(t,J=8.2Hz,1 H),6.42(d,J=8.1Hz,1 H),6.36(d,J=8.1Hz,1 H),5.03(d,J=7.1Hz,1 H),4.56-4.47(m,1 H),4.27-4.18(m,1 H),4.00(s,3 H),3.87(dd,J=10.5,3.9Hz,1 H),3.73(s,3 H),2.66-2.57(m,1 H),2.06-1.94(m,4 H)；HPLC：RT=2.04min,99.5%(方法E)及RT=2.08min,99.5%(方法F)。
實例118
1-(3'-氟-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮
實例118a
1-(4-溴苯基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
將存於NMP(3.5mL)中之3-胺基-1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮(75mg,0.294mmol)、2-溴-6-甲氧基吡啶(111mg,0.588mmol)、碳酸銫(287mg,0.882mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(17.0mg,0.029mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加合物(15.2mg,0.015mmol)之溶液置於密封管中。使用氮將反應混合物脫氣，然後在100℃下攪拌7h。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(60mL)稀釋並使用EtOAc(2×50mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(使用存於己烷中之10-20% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到灰白色固體形式之1-(4-溴苯基)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)吡咯啶-2-酮(24mg，產率為21%)。MS(ESI)m/z：362.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.74-7.67(m,2 H),7.61-7.53(m,2 H),7.34-7.28(m,1 H),7.03(br.s.,1 H),6.11(d,J=7.5Hz,1 H),5.89(d,J=7.5Hz,1 H),4.63-4.55(m,1 H),3.86-3.78(m,2 H),3.60(s,3 H),3.32-3.23(m,1 H),2.29-2.24(m,1 H)。
實例118：1-(3'-氟-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
將存於1,4-二噁烷(4mL)及水(1.2mL)中之1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(50mg,0.127mmol)、3-氟吡啶-4-酸頻哪醇酯(42.6mg,0.191mmol)及磷酸三鉀(67.6mg,0.319mmol)之溶液置於密封管中。使用氮將反應混合物脫氣，然後添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(12.5mg,0.015mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌6h，然後冷卻至室溫，使用水(30mL)稀釋並使用EtOAc(2×25mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化產物以得到1-(3'-氟-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-6-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(27.6mg，產率為53%)。MS(ESI)m/z：409.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.63(d,J=2.0Hz,1 H),8.48(dd,J=4.9,1.0Hz,1 H),8.06-8.02(m,1 H),7.87(dd,J=8.2,0.9Hz,1 H),7.54(dd,J=6.4,4.9Hz,1 H),7.03-6.97(m,1 H),6.36-6.28(m,2 H),6.22-6.15(m,1 H),5.99(d,J=7.3Hz,1 H),4.58-4.47(m,1 H),4.30-4.20(m,1 H),3.92(s,3 H),3.91-3.84(m,1 H),3.69(s,3 H),2.63-2.57(m,1 H),1.96-1.83(m,1 H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -129.17；HPLC：RT=1.82min,99.4%(方法E)及RT=1.74min,99.8%(方法F)。
藉由使用與實例117及118中所展示相同之程序來製備表9中之下列實例。
實例130
5-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
實例130a
2-溴-5-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯之製備
在0℃下，向存於乙腈(100mL)中之5-胺基-2-溴苯甲酸甲酯(2.5g,10.9mmol)及磷酸三鉀(1.15g,5.43mmol)之溶液中逐滴添加2,4-二溴丁醯氯(3.45g,13.0mmol)。將反應混合物在5℃-10℃下攪拌3h。使用水(150mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc(2×150mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將淺黃色油狀物吸收於DMF(60mL)中並冷卻至0℃。添加碳酸鉀(6.01g,43.5mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌2h。使用水(500mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc(2×200mL)萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(使用存於己烷中之30-40% EtOAc洗脫)純化粗產物以得到灰白色固體形式之2-溴-5-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯(3.4g，產率為79%)。MS(ESI)m/z：378.4(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.15(d,J=2.1Hz,1 H),7.83-7.75(m,2 H),4.93(dd,J=3.9,7.2Hz,1 H),4.00-3.91(m,2 H),3.88(s,3 H),2.83-2.71(m,1 H),2.40-2.30(m,1 H)。
實例130b
2-溴-5-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯之製備
將於DMF(20mL)中之2-溴-5-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.5g,6.63mmol)、3-甲氧基苯胺(2.04g,16.6mmol)及碳酸鉀(2.75g,19.9mmol)之溶液於密封管中在95℃加熱15h。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(250mL)稀釋並使用EtOAc(2×250mL)萃取。使用0.75N HCl溶液(2×200mL)、水及鹽水洗合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到褐色油狀之2-溴-5-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.55g，產率為89%)。MS(ESI)m/z：421.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.20(s,1 H),7.77(d,J=1.2Hz,2 H),6.98(t,J=8.0Hz,1 H),6.32-6.25(m,2 H),6.17(dd,J=1.9,8.0Hz,1 H),5.95(d,J=7.3Hz,1 H),4.46-4.35(m,1 H),3.87(s,3 H),3.86-3.78(m,2 H),3.67(s,3 H),2.57-2.53(m,1 H),1.95-1.85(m,1 H)。
實例130c
4-(2-(甲氧基羰基)-4-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯之製備
使用氮將於1,4-二噁烷(15mL)及水(0.2mL)中之2-溴-5-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯(0.5g,1.19 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.526g,1.79mmol)及磷酸三鉀(0.633g,2.98mmol)之溶液脫氣。添加第2代XPhos預觸媒(0.056g,0.072mmol)並將反應混合物在75℃加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(150mL)稀釋並使用EtOAc(2×200mL)萃取。使用水及鹽水洗合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗製物。藉由急驟層析(使用於己烷中之50-60% EtOAc洗脫)純化粗產物，得到灰白色固體之4-(2-(甲氧基羰基)-4-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.52g，產率為85%)。MS(ESI)m/z：507.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.39(d,J=0.7Hz,1 H),8.19(d,J=2.3Hz,1 H),7.91-7.85(m,2 H),7.62(d,J=8.6Hz,1 H),7.03-6.95(m,1 H),6.34-6.27(m,2 H),6.20-6.15(m,1 H),5.97(d,J=7.2Hz,1 H),4.47-4.37(m,1 H),3.92-3.83(m,2 H),3.78(s,3 H),3.68(s,3 H),2.62-2.55(m,1 H),1.97-1.87(m,1 H),1.60(s,9 H)。
實例130
將存於甲醇(12mL)中之4-(2-(甲氧基羰基)-4-(3-((3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.2g,0.395mmol)之溶液置於密封管中。將溶液冷卻至-50℃且添加存於MeOH中之氨(4mL,0.395mmol)。將反應混合物在80℃下加熱42h，然後冷卻至室溫。蒸發溶劑。藉由急驟層析(使用存於氯仿中之7-9%甲醇洗脫)純化粗產物以得到100mg外消旋產物。藉由製備型超臨界流體層析[CHIRALCEL® OD-H(250×21mm),5μ，共溶劑係45%(存 於甲醇中之0.25% DEA)]分離對映異構體以提供灰白色固體形式之對映異構體1(實例130)(6.5mg，產率為4%)；MS(ESI)m/z：392.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.74(br.s.,1 H),7.84(s,2 H),7.77-7.66(m,3 H),7.55(d,J=8.5Hz,1 H),7.47(s,1 H),6.99(t,J=8.0Hz,1 H),6.34-6.28(m,2 H),6.17(dd,J=2.0,7.7Hz,1 H),5.95(d,J=7.1Hz,1 H),4.43-4.35(m,1 H),3.90-3.79(m,2 H),3.68(s,3 H),2.66-2.55(m,1 H),1.97-1.84(m,1 H)。對掌性HPLC RT=4.79min，純度=100%(100% ee)。
實例132
1-(4-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮
實例132a
3-溴-1-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，經10min向存於DCM(50mL)中之5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-胺(1.5g,7.35mmol)及Et3N(1.13mL,8.09mmol)之溶液中逐滴添加2,4-二溴丁醯氯(2.138g,8.09mmol)。去除冷浴且將反應物質在室溫下攪拌2h。將反應混合物蒸發至乾燥且添加存於水(10mL)中之K2CO3(1.32g,9.56mmol)。將混合物加熱至100℃保持1h，然後冷卻且使用乙酸乙酯(100mL)稀釋。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到黃色半固體形式之粗製3-溴-1-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡咯啶-2-酮(350mg)。MS(ESI)m/z：350.2(M+H)+。所獲得產物 未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例132b
1-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於THF(3mL)及水(3mL)之混合物中之3-溴-1-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡咯啶-2-酮(300mg,0.291mmol)及3-甲氧基苯胺(143mg,1.16mmol)之經攪拌溶液中添加K2CO3(201mg,1.45mmol)。將反應混合物加熱至90℃保持12h，然後冷卻至室溫並使用乙酸乙酯(10mL)萃取。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮以提供黃色半固體形式之粗製1-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(200mg)。MS(ESI)m/z：393.1(M+H)+。所獲得產物未經純化即用於下一步驟中。
實例132：1-(4-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於DMF(4mL)中之1-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(200mg,0.071mmol)之溶液中添加K2CO3(9.84mg,0.071mmol)及水(1mL)。使用氮將混合物吹掃10min且然後裝填4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(20.9mg,0.071mmol)及第2代XPhos預觸媒(56.0mg,0.071 mmol)。使用氮將反應混合物吹掃10min，然後在95℃下加熱4h。冷卻反應混合物，使用水稀釋並使用乙酸乙酯萃取。使用水及鹽水洗滌合併之乙酸乙酯層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC使用下列條件純化殘餘物：Waters XBridge C18,19×150mm,5μm；Guard管柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm；流動相A：5：95乙腈：水，含有10mM NH4OAc；流動相B：95：5乙腈：水，含有10mM NH4OAc；梯度：在25分鐘內10-35% B且在5分鐘內保持於100% B；流速：15ml/min。濃縮含有期望產物之部分以提供淺黃色固體形式之1-(4-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(6mg，產率為22%)。MS(ESI)m/z：381.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.99(bs,1 H)8.76-8.84(m,1 H)8.01-8.25(m,2 H)6.95-7.03(m,1 H)6.26-6.35(m,2 H)6.14-6.20(m,1 H)5.89-6.00(m,1 H)4.38-4.47(m,1 H)4.06(s,3 H)3.80-3.95(m,2 H)3.68(s,3 H)1.80-1.95(m,2 H)。HPLC RT=1.50min,100%(方法E),1.35min,95.8%(方法F)。
實例133
(3R,4S)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮
實例133a
1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於THF(25mL)中之3-溴-1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(0.720g,1.55mmol)及3-甲氧基苯胺(0.522mL,4.66mmol)之溶液中添加碳酸鉀(0.644g,4.66mmol)及水(2.0mL)。將反應混合物在90℃下於密封管中加熱2天。使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用水及鹽水溶液洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將所得油狀物溶於DCM中並藉由添加己烷來使其沈澱。藉由過濾收集所得固體並使用己烷洗滌以獲得1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(0.300g,0.590mmol，產率為38%)。MS(ESI)m/z：381.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.69(d,J=9.04Hz,2 H)7.59(d,J=9.04Hz,2 H)6.96(t,J=8.28Hz,1 H)6.22-6.30(m,2 H)6.12-6.20(m,1 H)6.03(d,J=8.53Hz,1 H)4.24(t,J=8.78Hz,1 H)3.85-3.92(m,1 H)3.80(d,J=3.51Hz,2 H)3.67(s,3 H)3.61(t,J=9.04Hz,1 H)0.88(s,9 H)0.05(d,J=3.40Hz,6 H)。
實例133b
(3R,4S)-1-(4-溴苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮及(3S,4R)-1-(4-溴苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
在0℃下，向存於THF(15mL)中之1-(4-溴苯基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(0.300g, 0.593mmol)之溶液中逐滴添加存於THF中之1.0M TBAF溶液(1.780mL,1.780mmol)。然後將反應混合物升溫至室溫並攪拌2h。使用水將反應混合物驟冷且分離各相。使用EtOAc(3×)萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮以提供非對映異構體混合物。藉由製備型HPLC分離非對映異構體以提供95：5比率(反式：順式)之順式及反式非對映異構體。
使用對掌性SFC方法(管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6mm),5μ,60% CO2；40%(存於MeOH中之0.2% DEA)；250nm UV：流速：70g/min；溫度：35℃；對映異構體-1：RT=6.50及對映異構體-2：RT=9.50)對反式非對映異構體實施對掌性分離。
濃縮所獲得分離對映異構體部分並凍乾以獲得(3R,4S)-1-(4-溴苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(0.070g,0.165mmol，產率為27.7%)。MS(ESI)m/z：393.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.71-7.65(m,2H),7.60-7.55(m,2H),6.99-6.92(m,1H),6.31-6.24(m,2H),6.18-6.12(m,1H),6.01(d,J=8.0Hz,1H),4.94(t,J=5.0Hz,1H),4.26-4.19(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.70-3.55(m,4H)；100% ee(RT：5.85)，藉由對掌性SFC分析測定，管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6mm),5μ，流動相：存於MeOH中之0.2% DEA，含有共溶劑40%CO2]；[α]25.1 D=+88.0(c 0.05,DMSO)及(3S,4R)-1-(4-溴苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(0.065g,0.130mmol，產率為22%)。MS(ESI)m/z：393.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.72-7.64(m,2H),7.62-7.53(m,2H),6.95(t,J=7.7Hz,1H),6.31-6.23(m,2H),6.18-6.11(m,1H),6.02(d,J=7.9Hz,1H),4.95(s,1H),4.23(t,J=9.3Hz,1H),3.91-3.80(m,1H),3.71-3.53(m,4H)；99% ee(RT：9.90)，藉由對掌性SFC分析測定，管柱：Lux Cellulose-4(250×4.6mm),5μ，流 動相：存於MeOH中之0.2% DEA，含有共溶劑40%CO2]；[α]25.1 D=-92.0(c 0.05,DMSO)。
實例133：(3R,4S)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於二噁烷(3mL)中之(3R,4S)-1-(4-溴苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(0.060g,0.153mmol)之溶液中添加1-Boc-吡唑-4-酸頻哪醇酯(0.054g,0.184mmol)、磷酸三鉀(0.065g,0.307mmol)及水(0.6mL)。使用氮將反應混合物鼓泡5min。向反應混合物中添加第2代XPhos預觸媒(7.2mg,9.2μmol)且使用氮再次鼓泡5min。將反應混合物在70℃下加熱3h。將反應混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋，並使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物溶於DCM(3mL)中，且添加TFA(0.1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑以提供膠狀產物，藉由製備型HPLC純化以提供(3R,4S)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(羥甲基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(7.7mg,95%)。MS(ESI)m/z：379.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.90(br.s.,1 H)8.16(s,1 H)7.90(br.s.,1 H)7.68(d,J=8.80Hz,2 H)7.62(d,J=9.05Hz,2 H)6.95(t,J=7.95Hz,1 H)6.25-6.31(m,2 H)6.14(d,J=8.31Hz,1 H)6.00(d,J=8.56Hz,1 H)4.93(t,J=4.89Hz,1 H)4.22(t,J=8.93Hz,1 H)3.87(t,J=9.05Hz,1 H)3.65-3.69(m,1 H)3.66(s,3 H)3.55-3.65(m,2 H)；100% ee(RT：4.03)，藉由對掌性SFC分析測定，管柱：CHIRALCEL® OJ-H(250×4.6mm),5μ，流動相：存於MeOH中之0.2% DEA，使用共溶劑40% CO2]；[α]25.1 D=+27.2(c 0.05, DMSO)。
實例134
1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮
實例134a
3-溴-1-(5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-基)吡咯啶-2-酮之製備
在-10℃下，向存於THF(2mL)中之5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-胺(300mg,1.47mmol)及Et3N(266μl,1.91mmol)之經攪拌溶液中逐滴添加存於THF(1mL)中之2,4-二溴丁醯氯(233μl,1.76mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2h。經10min逐份添加NaH(176mg,4.41mmol)。將混合物在0℃下攪拌20min，然後使用冰水(20mL)驟冷並使用乙酸乙酯(20mL)萃取。藉由Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮以得到紅色半固體形式之3-溴-1-(5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-基)吡咯啶-2-酮(100mg，產率為19%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：351.9(M+H)+。
實例134b
1-(5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於THF(2mL)及水(2mL)之混合物中之3-溴-1-(5-溴-6-甲氧 基吡嗪-2-基)吡咯-2-酮(100mg,0.285mmol)及3-甲氧基苯胺(140mg,1.14mmol)之經攪拌溶液中添加K2CO3(197mg,1.43mmol)。將反應混合物在90℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至室溫並使用乙酸乙酯(10mL)萃取。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供黃色半固體形式之1-(5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(100mg，產率為89%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：395.0(M+H)+。
實例134：1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
使用Ar將存於DMF(3mL)及水(0.5mL)中之1-(5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(100mg,0.254mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(82mg,0.28mmol)及K2CO3(105mg,0.763mmol)之溶液鼓泡5min。添加第2代XPhos預觸媒(20.0mg,0.025mmol)，然後將混合物在95℃下加熱4h。將反應混合物冷卻，使用水稀釋，並使用乙酸乙酯萃取。使用水及鹽水溶液洗滌合併之乙酸乙酯層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之1-(6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(37.2mg，產率為38%)。MS(ESI)m/z：381.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.15(br.s,1 H)9.08(s,1 H)8.31(s,1 H)8.12(s,1 H)7.00(t,J=8.07Hz,1 H)6.28-6.36(m,2 H)6.19 (dd,J=8.44,2.08Hz,1 H)6.01(d,J=7.58Hz,1 H)4.48-4.59(m,1 H)4.16(t,J=9.05Hz,1 H)4.07(s,3 H)3.85(td,J=10.33,6.72Hz,1 H)3.69(s,3 H)2.61(dd,J=12.72,6.36Hz,1 H)1.88-2.03(m,1 H)。HPLC RT=1.47min,99.0%(方法E),1.67min,100%(方法F)。
藉由使用與如實例130-134中所展示相同之程序來製備表10中之下列實例。
實例383
(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮
實例383a
(R)-1-(4-溴苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於THF(4mL)中之甲烷磺酸(S)-1-(4-溴苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基酯(190mg,0.569mmol)之溶液中添加3-甲氧基苯胺(140mg,1.137mmol)、三水合乙酸鈉(232mg,1.71mmol)及水(4mL)。將反應混合物在80℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯稀釋，使用水、0.75N HCl及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到褐色膠狀固體，藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化以提供白色固體形式之(R)-1-(4-溴苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(80mg,63%)。MS(ESI)m/z：362.8(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.65-7.75(m,2 H)7.54-7.62(m,2 H)6.98(t,J=8.03 Hz,1 H)6.25-6.33(m,2 H)6.13-6.20(m,1 H)5.93(d,J=7.53Hz,1 H)4.38(dt,J=9.66,7.72Hz,1 H)3.75-3.87(m,2 H)3.68(s,3 H)2.53-2.64(m,1 H)1.82-1.96(m,1 H)；100% ee(rt=9.62)[方法：管柱：CHIRALCEL® OJ-H(250×4.6mm),5μ；流動相：存於甲醇中之0.2% DEA]；[α]20.9 D=+4.0(c 0.05,MeOH)。
實例383：(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮之製備
向存於二噁烷(6mL)中之(R)-1-(4-溴苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺 基)吡咯啶-2-酮(75mg,0.208mmol)之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(92mg,0.311mmol)、磷酸三鉀(88mg,0.415mmol)及水(1mL)。使用N2將混合物鼓泡10分鐘，然後添加第2代XPhos預觸媒(9.8mg,0.012mmol)。使用N2將混合物鼓泡10分鐘，然後將反應混合物在70℃下加熱2.5h。將反應液冷卻至室溫並使用乙酸乙酯稀釋，使用水及鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗製固體溶於DCM(10mL)中，然後添加TFA(0.2mL,2.60mmol)且將混合物在室溫下攪拌3h。在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之(R)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯啶-2-酮(25mg,34%)。MS(ESI)m/z：349.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.92(br.s.,1 H)8.17(br.s.,1 H)7.92(br.s.,1 H)7.60-7.71(m,4 H)6.99(t,J=8.03Hz,1 H)6.26-6.34(m,2 H)6.17(dd,J=7.53,2.01Hz,1 H)5.93(d,J=7.03 Hz,1 H)4.32-4.41(m,1 H)3.80-3.87(m,2 H)3.68(s,3 H)2.56-2.65(m,1 H)1.82-1.95(m,1 H)；HPLC：RT=10.31min,98.2%(方法A)及RT=8.46min,97.0%(方法B)；98.6% ee(RT=5.59)[CHIRALCEL® AS-H(250×4.6mm),5μ，流動相：存於MeOH中之0.2% DEA，CO2流速：2.1ml/min]；[α]24.8 D=+4.0(c 0.05,MeOH)。
藉由使用與如實例383中所展示相同之程序來製備表11中之下列實例。
<110> 美商必治妥美雅史谷比公司
<120> 做為Rho激酶(ROCK)抑制劑之內醯胺
<130> 12412-WO-PCT
<150> US 62/130104
<151> 2015-03-09
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 經螢光素異硫氰酸酯標記
<400> 1

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中環A獨立地選自 J1、J2、J3及J4獨立地選自N、CR3及CR4；限制條件係J1、J2、J3及J4中不超過兩者係N；K獨立地選自N、CR1及CR2；L獨立地選自O及NR6(CR7R7)m；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、經0至3個Re取代之-OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、F、Cl、Br、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、 -(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基、NRaRa及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、 -(CH2)rNRaS(O)pRc、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或者，R7及R7形成=O；R8獨立地選自C3-6環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，各經0至5個R9取代；或者，當m為0時，R8及R6與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環；R9獨立地選自H、=O、F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CRdRd)rS(O) p Rc、-(CRdRd)rS(O) p NRaRa、-(CRdRd)rNRaS(Q) p Rc、-(CRdRd)rORb、-(CRdRd)rCN、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)NRaRa、-(CRdRd)r-環烷基、-(CRdRd)r-雜環基、-(CRdRd)r-芳基及-(CRdRd)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Ra取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環 基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；m獨立地選自0、1及2；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  2. 如請求項1之化合物或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中R1獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、經0至3個Re取代之-OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、F、Cl、Br、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa及-(CH2)rNRaS(O)pRc；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS (O)pNRaRa、經0至3個Re取代之-(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)fC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、經0至3個Re取代之(CH2)r-C3-6碳環基及經0至3個Re取代之-(CH2)r-雜環基；R8獨立地選自 R9獨立地選自H、=O、F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O) p Rc、-(CHRd)rS(O) p NRaRa、-(CHRd)rNRaS(O) p Rc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)rOC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-環烷基、-(CHRd)r-雜環基、-(CHRd)r-芳基及-(CHRd)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；R9a獨立地選自H、C1-4烷基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式(II)： 或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NRaRa、C(=O)NRaRa及經0至3個Re取代之C3-6環烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、 -(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R7獨立地選自H、經0至4個Re取代之C1-4烷基及-(CH2)rORb；或者，R7及R7形成=O；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、 Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；m獨立地選自0、1及2；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  4. 如請求項3之化合物，其具有式(III)： 或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NRaRa、C(=O)NRaRa及經0至3個Re取代之C3-6環烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基； R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷 基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  5. 如請求項4之化合物或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中R1獨立地選自H及C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、CN、經0至3個Re取代之C1-3烷基、經0至3個Re取代之-OC1-3烷基、NRaRa、C(=O)NRaRa及C3-6環烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6係H；R9獨立地選自F、Cl、C1-4烷基、-ORb、CN、S(O) p NRaRa、NHS(O) p Rc、NRaRa、C(=O)NRaRa、NRaC(=O)Rb、C3-6環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-6烷基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C3-6環烷基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH及OC1-4烷基；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2及3。
  6. 如請求項2之化合物，其具有式(IV)： 或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基，及-ORb；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至 5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  7. 如請求項2之化合物，其具有式(VI)： 或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基，及-ORb； R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6及R8與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環；R9獨立地選自H、=O、F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷 基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  8. 如請求項7之化合物或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中R6及R8與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環，其中該雜環係選自 R9獨立地選自H、=O、F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；R9a獨立地選自H、C1-4烷基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、 芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  9. 如請求項2之化合物，其具有式(VII)： 或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、 -(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環； p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  10. 如請求項2之化合物，其具有式(VIII)： 或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中J4獨立地選自N及CR4；K獨立地選自N及CR1；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基，及-(CH2)rORb；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、 -(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  11. 如請求項2之化合物，其具有式(IX)： 或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中J4獨立地選自N及CR4；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基，及-(CH2)rORb；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6獨立地選自H及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R9獨立地選自F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O) p Rc、-(CH2)rS(O) p NRaRa、-(CH2)rNRaS(O) p Rc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、 經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10環烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-芳基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-10碳環基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之C2-6烯基、經0至5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6環烷基、-(CH2)r-C4-6雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf及-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6環烷基及苯基；或Rf及Rf與其連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；p在每次出現時獨立地選自0、1及2；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
  12. 如請求項2之化合物，其具有式(X)： 或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體、互變異構 體、醫藥上可接受之鹽，其中J2獨立地選自N、CR3及CR4；環A獨立地選自 K獨立地選自N、CR1及CR2；R1獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R2獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa及經0至4個Re取代之C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、經0至3個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NRaRa、C(=O)NRaRa及經0至3個Re取代之C3-6環烷基；R4獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CN、經0至3個Re取代之OC1-4烷基及經0至3個Re取代之C1-4烷基；R5獨立地選自H、=O、經0至4個Re取代之C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(=O)Rb及-C(=O)ORb；R6係H；R8獨立地選自 R6及R8與其連接之氮原子一起形成經0至5個R9取代之雜環，其中該雜環係選自 R9獨立地選自H、F、Cl、C1-4烷基、-ORb、CN、S(O) p NRaRa、NHS(O) p Rc、NRaRa、C(=O)NRaRa、NRaC(=O)Rb、C3-6環烷基及雜環基，其中該烷基、環烷基或雜環基經0至4個Re 取代；R9a獨立地選自H、C1-4烷基、-S(O) p Rc、-S(O) p NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-環烷基、-(CH2)r-雜環基、-(CH2)r-芳基及-(CH2)r-雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基經0至4個Re取代；Ra在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re取代之C1-6烷基；或Ra及Ra與其連接之氮原子一起形成經0至5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re取代之C1-6烷基、經0至5個Re取代之-(CH2)r-C3-6環烷基及經0至5個Re取代之-(CH2)r-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0至5個Re取代之C1-6烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf取代之C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH及OC1-4烷基；及r在每次出現時獨立地選自0、1、2及3。
  13. 一種醫藥組合物，其包括一或多種如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  14. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於預防及/或治療與異常Rho激酶活性有關之病症。
  15. 如請求項14之用途，其中該病症係選自由以下組成之群：心血管病症、平滑肌相關病症、纖維變性疾病、發炎性疾病、神經病性病症、腫瘤學病症及自體免疫病症。
  16. 如請求項15之用途，其中該心血管病症係選自由以下組成之群：心絞痛、動脈粥樣硬化、中風、腦血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、周邊血管疾病、狹窄、血管痙攣、高血壓及肺高血壓。
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