TW201524980A - 吡唑并吡咯啶衍生物及其治療疾病之用途 - Google Patents

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TW201524980A
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Jutta Blank
Vincent Bordas
Simona Cotesta
Vito Guagnano
Heinrich Rueeger
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Novartis Ag
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； □一種用於製造該等本發明化合物之方法；及其治療用途。本發明進一步提供藥理學上之活性劑與醫藥組合物的組合。

Description

吡唑并吡咯啶衍生物及其治療疾病之用途
本發明提供吡唑并吡咯啶衍生物及其作為BET抑制劑，用於治療諸如癌症之病狀或疾病之用途。
BET蛋白質為由基因BRD2、BRD3、BRD4或BRDT中之任一者編碼的蛋白質。此等蛋白質中之每一者攜有兩個N末端溴結構域。溴結構域包含見於至少42種不同蛋白質中的含約110個胺基酸之保守片段，該等蛋白質特定地與例如出現在組蛋白尾部上的乙醯化離胺酸相互作用(Filippakopoulos及Knapp,FEBS Letters,586(2012),2692-2704)。組蛋白為染色質之組成部分，且其共價修飾(包括離胺酸乙醯化)調控基因轉錄。因此咸信溴結構域藉由向由特定模式之離胺酸乙醯化標記的基因補充蛋白質來調控轉錄。
若干出版之報告已將BET蛋白質家族與包括癌症、代謝疾病及炎症之疾病相聯繫。由染色體易位造成的BRD4或BRD3與睾丸中核蛋白質(NUT)基因之致癌融合為稱為NUT中線癌瘤之侵襲性癌症的基礎(French等人，J Clin Oncol,22(2004),4135-9；French等人，J Clin Pathol,63(2008),492-6)。BRD3/4溴結構域在此等融合蛋白中得以保留，且其藉由阻斷基因表現或用選擇性BET溴結構域抑制劑JQ1之抑制導致活體外及動物腫瘤模型中的此等癌細胞之死亡及/或分化 (Filippakopoulos等人，Nature,468(2010),1067-73)。已顯示JQ1及若干其他選擇性BET抑制劑結合至BET溴結構域且藉此阻止乙醯基-離胺酸結合，由此阻止BET蛋白質與染色質相互作用且藉此調控轉錄。亦自RNAi篩檢將BRD4鑑別為急性骨髓白血病(AML)中之標靶(Zuber等人，Nature,478(2011),524-8)。此發現使用BET抑制劑JQ1及另一種與JQ1化學上無關之選擇性BET抑制劑(稱為I-BET151)在活體外及活體內證實(Dawson等人，Nature,478(2011),529-33)。此等研究及其他研究顯示BET抑制劑在急性白血病、多發性骨髓瘤及其他血液學惡性病中具有廣泛抗癌活性。在若干癌症模型中，已觀測到致癌轉錄因子Myc在BET抑制時之急劇下調(Delmore等人，Cell,146(2011),90417；Mertz等人，Proc Natl Acad Sci U S A,108(2011),16669-74)。更近期之研究表明BET抑制劑之治療潛能擴展至其他癌症適應症，例如肺癌及腦癌。
據報告，另一種在化學結構及其結合至BET溴結構域之方式方面與JQ1緊密相關的BET抑制劑(稱為I-BET762)調節關鍵發炎性基因之表現且藉此在小鼠模型中針對內毒素休克及細菌誘發之敗血症進行保護(Nicodeme等人，Nature,468(2010),1119-23)。此組資料已用於支持BET抑制劑RVX-208在罹患動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、血脂異常、糖尿病及其他心血管疾病之患者的臨床試驗中的臨床評估(McNeill,Curr Opin Investig Drugs,3(2010),357-64及www.clinicaltrials.gov)。已顯示RVX-208及I-BET762兩者皆上調載脂蛋白A-I，該載脂蛋白關鍵性地牽涉於減少組織膽固醇水準中。最後，已將BET蛋白質與若干病毒之傳播及轉錄調控相聯繫，且因此咸信BET抑制劑可具有抗病毒活性(Weidner-Glunde,Frontiers in Bioscience 15(2010),537-549)。
總體而言，BET溴結構域之抑制劑在若干人類疾病中具有治療潛 能。
仍持續需要用於治療癌症之新治療及療法。本發明提供作為BET抑制劑之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物、及其組合。本發明進一步提供治療、預防或改善癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之BET抑制劑。
本文描述本發明之各種實施例。本發明中尤其關注之化合物在本文所描述之生物學分析中具有良好效能。在另一個態樣中，其應具有有利之安全概況。在另一個態樣中，其應具有有利之藥物代謝動力學特性。
WO2013/08014A1揭示吡唑并吡咯啶化合物，其能夠抑制在p53或其變異體與MDM2及/或MDM4之間的相互作用。
根據本發明之第一態樣，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中環C係選自i.及ii.； A係選自 B係選自 R3係選自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、異丙基、-OH、乙氧基、甲氧基、環丙基、-CH2OCH3及-CH2OH；R4a係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、 R4b係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、-(CH2)-CH(OH)-CF3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、 R5為H；R1係選自H、甲基、氯及氟；R2係選自溴、氯、氟、-O-CF3及-CF3；R2a為氟；R8為甲基；R15、R16、R18及R21均為甲氧基；R17為甲基或甲氧基；R22、R23、R26、R27、R28、R30、R32及R33均為甲基；R24為甲基或-CHF2；R25為甲基或-NR9R10；R29為H或甲基；R31為H、甲基或甲氧基；R34為H或甲基；R9為H或甲基；R10為H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；R35為H、甲基、-C(O)CH3或-C(O)OCH2CH3； 及*指示附接至分子之其餘部分的點；其限制條件為當環C為i： A為： R1係選自甲基、氯及氟，B為：
R2為氯、氟或-CF3，且其餘取代基如本文所定義時，則R3係選自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、-CH2OCH3及-CH2OH。
在另一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如式(I)定義之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其子式，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一個實施例中，本發明提供一種組合，尤其一種醫藥組合，其包含治療有效量的如式(I)定義之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其子式，及一或多種治療學上之活性劑。
因此，根據本發明之第一態樣，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有下式：
揭示於WO2013/08014A1中之資料顯示，吡唑并吡咯啶化合物之一個對映異構體具有更大p53-MDM2及p53-MDM4活性。對實例139、140、141、142、143及144而言，(S)-對映異構體顯示明顯更大之活性。出人意料地，對本發明之化合物而言，發現作為較佳p53-MDM2抑制劑之光學對映體具有作為BRD4抑制劑之明顯更大活性。
舉例而言，(S)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例48)及(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例49)之IC50分別為>6.7μM及0.017μM(參見下表1)。
下文描述本發明之第一態樣的多個實施例(E)，其中為方便起見，E1與其相同。
E1 如上文所定義之式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
E1.1 如E1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
其中環C係選自i.及ii.；A係選自 B係選自 R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、異丙基、-OH、乙氧基、甲氧基、環丙基、-CH2OCH3及-CH2OH，或R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、異丙基、-OH、乙氧基、甲氧基及環丙基；R4a係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、 R4b係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、 R5為H；R1係選自H、甲基、氯及氟；R2係選自氯、-O-CF3、-CF3；R8為甲基；R15、R16、R18及R21均為甲氧基；R17為甲基或甲氧基；R22、R23、R24、R26、R27、R28、R30、R32及R33均為甲基；R25為甲基或-NR9R10；R29為H或甲基；R31為H、甲基或甲氧基；R34為H或甲基；R9為H或甲基；R10為H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；及*指示附接至分子之其餘部分的點；其限制條件為當環C為i： A為： R1係選自甲基、氯及氟，B為：
R2為氯或-CF3，且其餘取代基如本文所定義時，則R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、CH2OCH3及-CH2OH，或R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基及甲氧基。
E1.2 如E1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
其中環C係選自i.及ii.； A係選自 B係選自 R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、異丙基、-OH、乙氧基、甲氧基及環丙基；R4a係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、 R4b係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、 R5為H；R1係選自H、甲基、氯及氟；R2係選自氯、-O-CF3、-CF3；R8為甲基；R15、R16、R18及R21均為甲氧基；R17為甲基或甲氧基；R22、R23、R24、R26、R27、R28、R30、R32及R33均為甲基；R25為甲基或-NR9R10；R29為H或甲基；R31為H、甲基或甲氧基；R34為H或甲基；R9為H或甲基；R10為H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；及 *指示附接至分子之其餘部分的點；其限制條件為當環C為i： A為： R1係選自甲基、氯及氟，B為：
R2為氯或-CF3，且其餘取代基如本文所定義時，則R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基及甲氧基。
E2 如E1、E1.1或E1.2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自 或A係選自
E3 如E1或E1.1或E1.2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
E4 如E1或E1.1或E1.2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
E5 如E1或E1.1或E1.2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
E6 如E1或E1.1或E1.2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自
E7 如E1、E1.1、E1.2、E2、E3、E4、E5或E6中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為
E8 如E1、E1.1、E1.2、E2、E3、E4、E5或E6中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係選自 或B係選自
E9 如E1、E1.1、E1.2及E2至E8中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、異丙基、-OH、乙氧基、甲氧基及環丙基，或R3係選自甲基、乙基、異丙基及甲氧基，或R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基及甲氧基。
E10 如E1、E1.1、E1.2及E2至E9中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
E11 如E1、E1.1、E1.2及E2至E10中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a係選自甲基、異丙基、環丙基及
E12 如E1、E1.1、E1.2及E2至E11中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a係選自環丙基及
E13 如E1、E1.1、E1.2及E2至E10中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a係選自H、甲基、乙基、環丙基、異丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、
E14 如E1、E1.1、E1.2及E2至E10中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b係選自乙基、異丙基、環丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、
E15 如E1、E1.1、E1.2、E2至E10及E14中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b為環丙基。
E16 如E1、E1.1、E1.2及E2至E10中之任一者的式(I)化合物或 其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b係選自H、甲基、乙基、環丙基、異丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、環丁基、-(CH2)2-O-CH2-CF3、
E17 如E1、E1.1、E1.2、E2、E3及E7至E16中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基或氯。
E18 如E1、E1.1、E1.2、E2、E3及E7至E17中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
E19 如E1、E1.1、E1.2、E2、E3及E7至E18中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氯。
E20 如E1、E1.1、E1.2、E2至E13及E17至E19中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C為i：
E21 如E1、E1.1、E1.2、E2至E10及E14至E19中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C為ii：
E22 如E1、E1.1、E1.2及E2至E21中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中立體化學如式(Ia)中所示：
E23 如E1、E1.1、E1.2及E2至E21中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物以本文所揭示之2種對映異構形式(Ia)及(Ib)的外消旋體形式存在。
E24 如E1、E1.1、E1.2、E2至E3及E6至E23中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為當環C係選自i.或ii.，且A為： R1係選自甲基、氯及氟， B為：
R2為氯或-CF3，且其餘取代基如本文所定義時，則R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基及甲氧基，或R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、CH2OCH3及CH2OH，或R3係選自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、-CH2OCH3及-CH2OH。
E25 如E1、E1.1、E1.2、E2、E3、E7、E11至E20、E22及E23中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為當環C為i： A為： R1係選自甲基、氯及氟，B為：
R2為氯或-CF3，且其餘取代基如本文所定義時，則R3係選自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基及甲氧基。
E26 如E1、E1.1、E1.2及E2至E10中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH及-(CH2)2-O-CH3；或R4a係選自
E27 如E1、E1.1、E1.2及E2至E10中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3及-(CH2)2-O-CH2-CF3；或R4b係選自
E28 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中環C係選自i.及ii.；A係選自 B係選自 R3係選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、-CH2OCH3及-CH2OH；R4a係選自(C1-C4)烷基，較佳甲基或異丙基；(C3-C6)環烷基，較佳地環丙基；及 R4b係選自H；(C1-C4)烷基，較佳乙基或異丙基；(C3-C6)環烷基，較佳環丙基；-(CH2)2-OH；-(CH2)2-O-CH3；-C(O)-N(CH3)2； R5為H；R2係選自氯及氟；R2a為氟；及*指示附接至分子之其餘部分的點；其限制條件為當環C為i： A為： B為： R2為氯或氟，且其餘取代基如本文所定義時，則R3係選自甲基、乙基、甲氧基、-CH2OCH3及-CH2OH。
E29 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中環C係選自 i.及ii.； A係選自 B為 R3係選自甲基、乙基、異丙基、-CH2OCH3及-CH2OH；R4a係選自(C3-C6)環烷基，較佳環丙基，及 R4b係選自H及(C3-C6)環烷基，R4b較佳為H或環丙基；R5為H；及*指示附接至分子之其餘部分的點； 其限制條件為當環C為i： A為： 且其餘取代基如本文所定義時，則R3係選自甲基、乙基、-CH2OCH3及-CH2OH。
E30 如E1、E1.1、E1.2、E2、E4、E7、E9、E10、E15及E21中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 B為 C為ii： R2為氯、-OCF3或-CF3；R3係選自甲基、乙基、異丙基及甲氧基，或R3為甲基；R4b為環丙基；R30為甲基；及R31為H、甲基或甲氧基。
E31 如E1、E1.1、E1.2、E2、E3、E7、E9、E10、E15及E21中之任一者的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 B為 C為ii： R2為氯、-OCF3或-CF3；R3係選自甲基、乙基、異丙基及甲氧基，或R3為甲基；R4b為環丙基；R1係選自H、甲基、氯及氟；及R8為甲基。
E32 如E1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自：
實例1：4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例2：4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例3：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例4：4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例5：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例6：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例7：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例9：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例10：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例11：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例13：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例14：4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例16：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例17：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例19：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例20：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例21：(R)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例23：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例24：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例25：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例26：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例27：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例28：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例30：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例31：4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例32：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例33：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例34：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例35：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例36：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例37：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例38：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例39：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例40：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例41：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例42：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例43：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例44：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例45：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例46：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例47：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例49：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例51：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例52：4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例53：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例54：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-5-(3- 甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例55：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例56：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例57：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例58：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例59：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例60：4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例62：(R)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例63：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例64：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例65：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例66：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例67：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例68：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例69：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例70：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例71：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例72：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例73：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-羥基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例74：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例76：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙氧基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例77：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例78：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例79：4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例80：4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-乙基-2-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例81：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例82：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例83：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例84：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例85：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例86：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例87：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例88：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例89：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例90：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例91：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例92：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例93：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例94：4-(4-氯苯基)-1-環丁基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例95：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例96：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例97：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例98：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例100：(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例101：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例102：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]三 唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例104：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例105：4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例107：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例108：4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例109：4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例110：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例111：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例113：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲胺基)-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例114：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例115：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例116：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶- 6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例117：4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例119：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例120：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例122：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例125：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例126：N-(6-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)乙醯胺
實例128：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例129：4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例130：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例131：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例132：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例133：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例134：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例135：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例136：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例137：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例138：1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例139：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例140：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例141：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
實例142：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
實例143：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3- 基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
實例144：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
實例145：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
實例146：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
實例147：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
實例148：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
實例149：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
實例150：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
實例151：1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例152：2-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例153：1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例154：1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例155：3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸乙酯
實例156：3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸乙酯
實例157：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例158：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例159：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例160：4-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例161：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲胺基)-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例162：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例163：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]*** 并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例164：(R)-4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例165：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例166：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例167：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例168：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例169：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例170：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例171：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例172：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例173：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例174：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例175：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例176：1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例177：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例178：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例179：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例180：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例181：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例182：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例183：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例184：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例185：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例186：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例187：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例188：(S)-1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例189：(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例190：(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例191：(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例192：(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例193：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例194：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例195：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
及
實例196：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮。
E33 如E1或E32之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選 自
實例19：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例21：(R)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例49：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例51：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例63：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例64：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例67：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例69：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例77：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例78：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例85：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例87：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例90：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例93：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例100：(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例101：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例107：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例110：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例111：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例116：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例119：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例120：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例122：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]*** 并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例133：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例137：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例149：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
實例162：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例163：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例165：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例166：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例174：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例185：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
及
實例191：(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。
E34 如E1、E32或E33之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其選自
實例49：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例67：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例93：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
實例107：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例119：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例122：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例133：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例163：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
實例165：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
及
實例166：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。
本發明包括立體化學如式(Ib)中所示之化合物：
除非另外規定，否則術語「本發明之化合物」係指式(I)及其子式之化合物、及其鹽，以及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、旋轉異構體、互變異構體及同位素標記之化合物(包括氘取代)，以及固有地形成之部分。
本文描述本發明之各種實施例。應認識到在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能異構體之一的形式或以其混合物形式存在，例如以純光學異構體形式或以異構體混合物形式存在，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子之數目而定)。本發明意欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)及(S)異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備，或使用習知技術來解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「鹽」係指本發明之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本發明之化合物的生物學有效性及特性且通常在生物學上或其他方面合乎需要的鹽。在許多情況下，本發明之化合物能夠憑藉胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
可用無機酸及有機酸來形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
可自其衍生得到鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。
可自其衍生得到鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似物。
在另一個態樣中，本發明提供呈乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽(caprate)、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸酯、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽(mucate)、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽(sebacate)、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽(trifenatate)、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽形式的式I化合物。
本文給出之任何式亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有如本文給出之式所描繪的結構，除了一或多個原子由具有選定原子質量或質量數之原子替換之外。可併入本發明之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本發明包括如本文所定義的各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3H 及14C)之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如2H及13C)之彼等化合物。此等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，18F或經標記之化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究之需要。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者所已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等方法類似的方法，使用經適當同位素標記之試劑替代先前採用之未標記試劑來製備。
此外，用較重的同位素，尤其氘(亦即，2H或D)取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，在此情形下，氘視為式(I)化合物之取代基。該較重同位素(特定言之氘)之濃度可藉由同位素增濃因素來定義。如本文所用之術語「同位素增濃因素」意謂在指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明之化合物中的取代基表示為氘，則該化合物所具有的指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500(在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
根據本發明的醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代的彼等溶劑合物，該等溶劑例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本發明之化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的式(I)化合物可能能夠用適合之共晶形成劑形成共晶。此等共晶可藉 由已知共晶形成程序來自式(I)化合物製備。該等程序包括使式I之化合物與共晶形成劑在結晶條件下經研磨、加熱、共昇華、共熔融或在溶液中接觸，及分離藉此形成之共晶。適合之共晶形成劑包括描述於WO 2004/078163中之彼等共晶形成劑。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料，及其類似物及其組合(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除了在任何習知載劑與活性成分不相容的情況下之外，包涵其在治療或醫藥組合物中之用途。
術語本發明之化合物的「治療有效量」係指將引起個體之生物學或醫學響應的本發明之化合物的量，該等響應例如降低或抑制酵素或蛋白活性，或改善症狀、緩解病狀、減緩或延緩疾病進程，或預防疾病等。在一個非限制性實施例中術語「治療有效量」係指在向個體投與時，對以下各者有效的本發明之化合物的量：(1)至少部分地緩解、抑制、預防及/或改善病狀或病症或疾病，該病狀或病症或疾病(i)由BET蛋白質介導或(ii)與BET蛋白質活性相關聯或(iii)特徵在於BET蛋白質之活性(正常或異常)；或(2)降低或抑制BET蛋白質之活性；或(3)減少或抑制BET之表現。在另一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞或組織或非細胞生物材料或介質投與時，對以下各者有效的本發明之化合物的量：至少部分地降低或抑制BET蛋白質之活性；或至少部分地減少或抑制BET蛋白質之表現。
「BET蛋白質」為由基因BRD2、BRD3、BRD4或BRDT中之任一 者編碼的蛋白質。除非另外指示，否則呈單數及複數形式之「BET蛋白質」在本文可互換使用，且其中之任一者的使用均不受限制。除非另外指示，否則「BET蛋白質」包括所有該等經編碼之蛋白質或其任何組合。
如本文所用，術語「(C3-C6)環烷基」係指3-6個碳原子之飽和單環烴基。例示性C3-6環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，術語「(C1-C4)烷基」係指具有1至4個碳原子之完全飽和分支鏈或非分支鏈烴類部分。C1-4烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。
如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如，人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似者。在某些實施例中，個體為靈長類。在又其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指減少或遏止既定病狀、症狀、或病症或疾病，或顯著減少生物活動或過程之基線活性。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即，減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施例中，「治療」係指減輕或改善至少一個生理參數，該等生理參數包括患者可能無法辨別之彼等參數。在又另一個實施例中，「治療」係指在身體上(例如，可辯別之症狀的穩定化)、生理上(例如生理參數之穩定化)或其兩方面上調節疾病或病症。在又另一個實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之起始或發展或進程。
如本文所用，若個體在生物學、醫學或生活質量上將受益於治 療，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用的術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法可以任何適合之次序進行。使用本文提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲較好地闡明本發明，而不對以其他方式主張的本發明之範疇造成限制。
本發明之化合物的任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可以外消旋或對映異構性增濃之形式存在，例如(R)組態、(S)組態或(R,S)組態。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)組態或(S)組態中具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基(若可能)以順-(Z)或反-(E)形式存在。
相應地，如本文所用，本發明之化合物可呈可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如呈實質上純幾何(順或反)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。
任何所得異構體之混合物可基於成分之物理化學差異(例如藉由層析及/或分步結晶)而分離為純的或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
任何所得終產物或中間體之外消旋體可藉由已知方法而解析為光學對映體，例如藉由分離其非對映異構體鹽(該鹽用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析為其光學對映體，例如藉由使由光學活性酸 (例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析來解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或經設計以與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。此等溶劑分子為醫藥技術中常用的已知對接受者無害之彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
本發明之化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或經設計以形成多晶型物。
組合物：
在另一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在另一個實施例中，組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文所描述之彼等載劑。出於本發明之目的，除非另外指定，否則溶劑合物及水合物一般視為組合物。醫藥學上可接受之載劑較佳為無菌的。醫藥組合物可經調配以用於特殊投藥途徑，諸如經口投藥、非經腸投藥及經直腸投藥等。另外，本發明之醫藥組合物可製成固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)，且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。
醫藥組合物通常為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分與以下各者中之一或多者一起：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽、及/或聚乙二醇；對錠劑而言亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要亦包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽，或起泡混合物；及e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
根據此項技術中已知之方法，錠劑可經薄膜包覆或經腸溶包衣包覆。
用於經口投藥的適合之組合物包括有效量的呈以下形式之本發明之化合物：錠劑、***錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。欲用於經口使用之組合物根據此項技術中已知用於醫藥組合物之製造的任何方法來製備，去該等組合物可含有一或多種選自由以下各者組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑一起形成混雜物。舉例而言，此等賦形劑為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑為未經包覆或藉由已知技術包覆的，以在胃腸道中延遲崩解及吸收，且藉此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 用於經口使用之調配物可以硬明膠膠囊形式或軟明膠膠囊形式呈現，在該等硬明膠膠囊中，活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，在該等軟明膠膠囊中，活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌，且/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療學上有價值之物質。該等組合物根據習知混合、粒化或包覆方法分別製備，且含有約0.1%-75%之活性成分或含有約1%-50%之活性成分。
適合用於透皮施用之組合物包括有效量的本發明之化合物與適合之載劑。適合於透皮遞送之載劑包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑，以輔助穿過宿主之皮膚。舉例而言，透皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物(視情況與載劑一起)之儲集器、視情況經延長之時間段以受控及預定速率遞送宿主皮膚化合物的速率控制障壁、及將裝置固定在皮膚上之構件。
適合用於局部應用(例如對皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或可噴射之調配物(例如藉由噴霧劑或其類似物而遞送的可噴射之調配物)。該等局部遞送系統將尤其適合於經皮施用，例如用於治療皮膚癌，例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑及其類似物中用於預防性用途。因此，其尤其適用於此項技術中熟知之局部(包括化妝)調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可涉及吸入或鼻內施用。其可宜以乾粉形式(單獨、作為混合物(例如與乳糖之無水摻和物)或混合組分粒子(例如與磷脂))自乾粉吸入器遞送，或以噴霧劑噴霧形式，在使用或不 使用適合之推進劑的情況下，自加壓容器(pressurised container)、泵、噴射器、霧化器或噴霧器遞送。
呈自由形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物展現有價值之藥理學特性，例如在隨後部分中所提供之測試中所指示的BET蛋白質調節特性，且因此指定用於治療或用作研究化學品(例如作為工具化合物)。
考慮到其作為BET抑制劑之活性，呈自由形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)化合物適用於治療由BET蛋白質之活性介導及/或響應(尤其意謂以治療學上有益之方式響應)於BET蛋白質之抑制的病狀(諸如癌症)，最尤其如下文中所提及之疾病或病症。
咸信本發明之化合物適用於治療諸如癌症之疾病或病症。詳言之，該等癌症包括良性或惡性腫瘤、軟組織肉瘤或諸如脂肉瘤、橫紋肌肉瘤或骨癌(例如骨肉瘤)之肉瘤、癌瘤(諸如腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、***癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、***癌、胰腺癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、***癌或甲狀腺癌)、神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、間皮瘤、神經內分泌腫瘤(諸如神經母細胞瘤)、多發性骨髓瘤、胃腸癌(尤其結腸癌瘤或結腸直腸腺瘤)、頭頸腫瘤、黑色素瘤、***增生、贅瘤、上皮細胞特性之贅瘤、源自血液或骨髓之贅瘤、白血病(諸如急性骨髓白血病(AML)或急性淋巴母細胞白血病(ALL)或B細胞慢性淋巴球性白血病)、淋巴瘤(諸如來源於B細胞或T細胞之淋巴瘤，諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、NUT中線癌瘤或具有BET基因之染色體重組的任何其他贅瘤、及其他器官中之癌轉移。
詳言之，本發明之化合物可適用於治療選自以下各者之疾病或病症：源自血液或骨髓之贅瘤；白血病，諸如急性骨髓白血病(AML)或急性淋巴母細胞白血病(ALL)或B細胞慢性淋巴球性白血病；淋巴 瘤，諸如來源於B細胞或T細胞之淋巴瘤，諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；NUT中線癌瘤或具有BET基因之染色體重組的任何其他贅瘤；神經內分泌腫瘤，諸如神經母細胞瘤；多發性骨髓瘤；肺癌(包括小細胞肺癌)；及結腸癌。
本發明之化合物亦可適用於治療動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、血脂異常、糖尿病及其他心血管疾病，及/或用作抗病毒劑。
因此，作為另一個實施例，本發明提供式(I)之化合物或其鹽在治療中之用途。在另一個實施例中，治療係選自可藉由抑制BET蛋白質來治療之疾病。在另一個實施例中，疾病為選自前述列表之癌病。
因此，作為另一個實施例，本發明提供式(I)之化合物或其鹽，其用於治療。在另一個實施例中，治療係選自可藉由抑制BET蛋白質來治療之疾病。在另一個實施例中，疾病為選自前述列表之癌病。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療藉由抑制BET蛋白質來治療之疾病的方法，其包含投與治療學上可接受之量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施例中，疾病為選自前述列表之癌病。
因此，作為另一個實施例，本發明一種式(I)化合物或其鹽之用途，其用於製造藥劑。在另一個實施例中，藥劑用於治療可藉由抑制BET蛋白質來治療之疾病。在另一個實施例中，疾病為選自前述列表之癌病。
對約50-70kg之個體，本發明之醫藥組合物或組合可為約1-1000mg、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成份之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合的治療上有效之劑量視個體之物種、體重、年齡及個別條件、病症或疾病或其嚴重性而定。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地測定預防、治療或抑制病症或疾病之進程所必需的各活性成分之有效量。
上文所引用之劑量性質可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或經分離之器官、組織及其標本經活體外及活體內測試來論證。本發明之化合物可在活體外以溶液形式(例如水溶液)施用，及在活體內經腸、非經腸、有利地靜脈內(例如以懸浮液之形式或在水溶液中)施用。活體外之劑量可在介於約10-3莫耳與10-9莫耳濃度之間的範圍內。活體內之治療有效量可視投藥途徑而定，在介於約0.1-500mg/kg之間或介於1-100mg/kg之間的範圍內。
本發明之化合物可與至少一種其他治療劑同時、或在其之前、或在其之後投與。本發明之化合物可藉由相同或不同投藥途徑單獨投與，或與其他試劑在同一醫藥組合物一起投與。治療劑為例如化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，其為治療學上活性的或在與本發明之化合物組合向患者投與時增強治療活性。
分析
本發明之化合物的活性可藉由以下方法來評估。
對BRD2、BRD3及BRD4之TR-FRET活體外結合分析：
所有分析均在384孔微量滴定培養板中進行。各分析培養板含有40種測試化合物之8點連續稀釋液，加16個高對照組及16個低對照組。液體處理及培育步驟在配備有機械臂之Innovadyne Nanodrop Express(Thermo CatX,Perkin Elmer/Caliper Twister II)及培育箱(Liconic STX40,Thermo Cytomat 2C450)中進行。藉由在90%DMSO HummingBird奈米分配器(Zinsser Analytic)中每孔添加50nl化合物溶液來製備分析培養板。分析藉由逐步添加每孔4.5μL溴結構域蛋白質(50mM HEPES，pH值7.5，0.005% Tween20、0.1% BSA、50mM NaCl、45nM His-Brd2(60-472)或45nM His-Brd3(20-477)或45nM His-Brd4(44-477)，所有蛋白質均為內部生產的)及每孔4.5μL肽溶液(50mM HEPES，pH 7.5，0.005% Tween20、0.1% BSA、50mM NaCl、60nM乙醯基-組蛋白H4(AcK 5,8,12,16)(Biosyntan GmbH))來開始。反應物在30℃下培育35分鐘。隨後添加每孔4.5μL偵測混合物(50mM HEPES，pH 7.5，0.005% Tween20、0.1% BSA、50mM NaCl、3nM Eu標記之抗His6抗體、21nM抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白)。在30℃下培育35分鐘之後，在Perkin Elmer EnVision多標記讀取器中量測培養板。造成50%抑制之濃度(IC50值)藉由非線性回歸分析自不同化合物濃度下之抑制百分比值來測定。
對CREBBP之AlphaScreen活體外結合分析
為評估溴結構域選擇性，吾等使用由CREBBP基因編碼之溴結構域設置結合分析。化合物在CREBBP分析中用類似方案測試，但使用AlphaScreen(光激化學發光免疫分析(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay),Perkin Elmer)作為偵測讀數而非TR-FRET。分析藉由逐步添加每孔4.5μL之溴結構域蛋白質(50mM HEPES，pH值7.5，0.005% Tween20、0.02% BSA、150mM NaCl、324nM His-CREBBP(1081-1197)(在Viva Biotech Ltd.定製))及每孔4.5μL肽溶液(50mM HEPES，pH值7.5，0.005% Tween20、0.02% BSA、150mM NaCl、120nM乙醯基-組蛋白H4(AcK 5,8,12)(Biosyntan GmbH))來開始。反應在30℃下培育35分鐘。隨後添加每孔4.5μL偵測混合物(50mM HEPES，pH值7.5，0.005% Tween20、0.02% BSA、150mM NaCl、45μg/ml Ni螯合物受體珠、45μg/mL抗生蛋白鏈菌素供體珠(Perkin Elmer))。在於室溫下培育60分鐘之後，在Perkin Elmer EnVision多標記讀取器中量測培養板。IC50值藉由非線性回歸分析自不同化合物濃度下之抑制值百分比來測定。
對溴結構域選擇性之進一步分析而言，使用具有針對個別分析之特定少量修改的類似方案，使用TR-FRET或AlphaScreen之一用於偵測來進行另外之組的分析。
化合物稀釋液之製備
將測試化合物溶解於DMSO(10mM)中，且轉移至帶有獨特2D基質之1.4mL平底或V形基質管中。若不立即使用，則將儲備溶液在+2℃下儲存。用於測試程序中時，將小瓶解凍且藉由掃描儀來識別，藉此生成引導後續工作步驟之工作表單。
化合物稀釋液在96孔培養板中製得。此形式使得若需要，則能夠最多在8個濃度(單個點)下分析40個個別測試化合物(包括4個參考化合物)(來自先前技術之已知BET抑制劑用於此分析及本文所揭示之類型的其他分析)。稀釋方案包括產生「預稀釋培養板」、「母培養板」及「分析培養板」。
預稀釋培養板：使用聚丙烯96孔培養板作為預稀釋培養板。製備總共4個預稀釋培養板，在培養板上，在位置A1-A10處各自包括10個測試化合物，在A11處為一個標準化合物，且在A12處為一個DMSO對照。所有稀釋步驟在HamiltonSTAR自動機上進行。
母培養板：將4個「預稀釋培養板」的30μL之個別化合物稀釋液(包括標準化合物及對照)轉移至384孔「母培養板」中，該「母培養板」分別在90% DMSO中包括以下濃度：10000、3003、1000、300、100、30、10及3μM。
分析培養板：相同「分析培養板」隨後藉由將50nL的「母培養板」化合物稀釋液中之每一者藉助於HummingBird 384通道分配器吸至384孔「分析培養板」中來製備。此等培養板直接用於分析，該分析以13.55μL之總體積進行。此在分析中得到37、11、3.7、1.1、0.37、0.11、0.037及0.011μM之最終化合物濃度及0.37%之最終DMSO濃度。
細胞生長抑制分析
採用人類白血病細胞系MV-4-11、THP-1及K K562來表徵BET抑 制劑對細胞增殖及存活性之影響。細胞自美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection，ATCC)獲得且在37℃下於潮濕之5%CO2培育箱中在以下介質中培養：MV-4-11：DMEM高葡萄糖(Animed # 1-26F01-I)、10% FCS(Animed # 2-01F26-I)、4mM L-麩醯胺酸(Animed # 5-10K50)、1mM丙酮酸鈉(Animed # G03625P)、1×青黴素-鏈黴素(Animed # F12478P)；K-562：伊思考夫氏MEM(Iscove's MEM)(Animed # 1-28F16-I)、10% FCS(Animed # 2-01F26-I)、4mM L-麩醯胺酸(Animed # 5-10K50)、1×青黴素-鏈黴素(Animed # F12478P)；THP-1：RPMI-1640(Animed # 1-41F01-I)、10% FCS(Animed # 2-01F26-I)、2mM L-麩醯胺酸(Animed # 5-10K50)、10mM HEPES(Animed # 5-31F100)、1mM丙酮酸鈉(Animed # G03625P)、1×青黴素-鏈黴素(Animed # F12478P)。AML系MV-4-11及THP-1對BET抑制劑極敏感，且在BET抑制後顯示大規模細胞死亡(Zuber等人，Nature,478(2011),524-8)。化合物介導的細胞增殖/存活性之遏止藉由使用CellTiter-Glo(CTG)試劑(Promega)量化細胞ATP水準來評估。簡言之，將20μl新鮮介質中之細胞接種於384孔培養板中，繼而添加5μL含有濃度為其最終預定濃度5倍之化合物稀釋液的介質。劑量響應效果藉由測試化合物之3倍連續稀釋液(以10μM開始)來評估。在於37℃及5% CO2下培育細胞4天後，抑制劑對細胞存活性之影響在添加20μl CTG及按照供應商手冊發光量化(積分時間：100ms)後，使用相應配備之Tecan M200多模式培養板讀取器(TECAN，瑞士)來量化。對資料分析，自所有資料點減去在含有介質但無細胞之孔中測定的分析背景值。為使得能夠區別來自細胞生長抑制化合物之細胞毒性，相對於在化合物添加時觀測到之細胞數目(第0天)使用各別細胞培養板來評估活細胞之數目。特定測試化合物濃度對細胞增殖/存活性之影響表示為僅用媒劑(DMSO，0.1%最終濃度)處理細胞而獲得之經背景校 正及第0天校正之發光讀數的百分比，該發光讀數設定為100%，而含有介質之孔的發光讀數設定為-100%。導致半最大(IC50)及總生長抑制(TGI)之化合物濃度使用標準四參數曲線擬合來測定。
Nut變異區形成分析
HCC2494 NUT中線癌瘤細胞(表現BRD4-NUT融合)自University of Texas Southwestern獲得，且在37℃下於潮濕之5% CO2培育箱中在含有10%胎牛血清之RPMI-1640介質中培養。
化合物介導的BRD4活性之抑制藉由使用自動免疫螢光顯微鏡量化核BRD4-NUT變異區之數目及強度來監測。簡言之，將20μL新鮮介質中之5000個細胞接種於聚D-Lysine預塗之384孔培養板中，且在37℃及5% CO2下培育隔夜，繼而添加5μl含有濃度為其最終預定濃度5倍之化合物稀釋液的介質。劑量響應效果藉由測試化合物之3倍連續稀釋液(以10μM開始)來評估。在於37℃及5% CO2下培育細胞24小時後，藉由與3.7%甲醛一起培育10分鐘來固定細胞，繼而使用家兔抗NUT(Cell Signaling Technologies,Cat#3625)作為一級抗體及AlexaFluor488標記之山羊抗家兔(Invitrogen,Cat#A11008)作為二級抗體(後者補充有1μg/mL Hoechst33342作為DNA染料)來進行免疫螢光染色。分析培養板在Cellomics VTi自動螢光顯微鏡平台(ThermoFisher Scientific)上使用適當濾光集合來成像，且每細胞核中NUT變異區之數目的種群平均值使用Cellomics Spot Detection BioApplication影像分析演算法(ThermoFisher Scientific)來量化。特定測試化合物濃度對NUT變異區數目及強度之影響表示為僅用媒劑(DMSO，0.1%最終濃度)處理細胞而獲得之值的百分比，該值設定為100。導致前述讀出參數之半最大(IC50)抑制的化合物濃度使用標準四參數曲線擬合來測定。
使用如上文所描述之生物化學及細胞分析，本發明之化合物展現 如表1及表2中所示之抑制功效。
#指示參考實例
組合
在一個實施例中，本發明提供一種產品，其包含式(I)化合物及至少一種其他治療劑，作為在治療中同時、單獨或依序使用的經組合之製劑。在一個實施例中，治療(therapy)為由BET蛋白質介導之疾病或病狀的治療(treatment)。以經組合之製劑形式提供的產品包括組合物，該組合物以同一醫藥組合物形式包含式(I)化合物及其他治療劑一起，或該組合物以各別形式(例如以套組形式)包含式(I)化合物及其他治療劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及另一種或多種治療劑。如上文所述，醫藥組合物視情況可包含醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或兩種以上各別醫藥組合物，其中之至少一者含有式(I)化合物。在一個實施例中，套組包含用於單獨保留該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔箔片封包。該套組之一個實例為泡殼包裝，如通常用於錠劑、膠囊及其類似物之包裝。
本發明之套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸)，用於以不同劑量區間投與各別組合物，或用於針對彼此滴定各別組合物。為 輔助遵從性，本發明之套組通常包含用於投藥之指導。
在本發明之組合療法中，本發明之化合物及另一種治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明之化合物及另一種治療劑可在以下情況中結合為組合療法：(i)在將組合產品交給醫師之前(例如在套組包含本發明之化合物及其他治療劑的情況下)；(ii)由醫師本人(或在醫師指導下)在投藥之前不久；(iii)由患者本人，例如在依序投與本發明之化合物及其他治療劑期間。
相應地，本發明提供一種式(I)化合物之用途，其用於治療由BET蛋白質介導之疾病或病狀，其中製備藥劑以用於與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑之用途，其用於治療由BET蛋白質介導之疾病或病狀，其中藥劑與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供一種式(I)化合物，其用於一種治療由BET蛋白質介導之疾病或病狀的方法，其中製備該式(I)化合物以用於與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑，其用於一種治療由BET蛋白質介導之疾病或病狀的方法，其中製備該另一種治療劑以用於與式(I)化合物一起投與。本發明亦提供一種式(I)化合物，其用於一種治療由BET蛋白質介導之疾病或病狀的方法，其中該式(I)化合物與另一種治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑，其用於一種治療由BET蛋白質介導之疾病或病狀的方法，其中該另一種治療劑與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供一種式(I)化合物之用途，其用於治療由BET蛋白質介導之疾病或病狀，其中患者先前(例如在24小時內)已用另一種治療劑治療。本發明亦提供另一種治療劑之用途，其用於治療由BET蛋白質介導之疾病或病狀，其中患者先前(例如在24小時內)已用式(I)化合物治療。
在一個實施例中，另一種治療劑為抗癌劑。
在另一個實施例中，另一種治療劑為在後生學領域中之標靶的調節劑，諸如組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)之抑制劑或組蛋白甲基轉移酶(HMT)之抑制劑。
通用流程
式(I)化合物通常可根據下文提供之流程來製備。
流程1展示一種用於製備本發明之化合物(例如實例1)的方法。使5-烷基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯與N-碘丁二醯亞胺(NIS)反應以提供4-碘-吡唑衍生物，該衍生物之吡唑NH藉由用氫化鈉(NaH)脫質子化及用4-甲氧基-苯甲基氯烷基化來保護。所得碘衍生物可藉由與氯化異丙基鎂氯化鋰複合物於THF中之1.3M溶液(TurboGrignard)反應來轉化為相 應氯化鎂。此新製有機金屬試劑與醛反應以生成相應二級醇加合物。將醇轉化為例如甲磺酸酯基之離去基藉由在諸如吡啶(與催化量之4-二甲胺基吡啶一起)或三乙胺之有機鹼的存在下與甲磺酸酐反應來實現。甲磺酸酯基可藉由與胺反應來置換。環化為內醯胺可以兩個步驟實現，藉由首先在室溫下於諸如濕環烷基醚或醇(例如二噁烷/水或甲醇/水)之溶劑中在用諸如鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)之鹼處理時使酯基皂化來進行。在用酸(諸如無機酸，例如鹽酸)中和反應混合物、萃取及蒸發至乾燥之後所獲得的游離胺基酸中間物隨後藉由在0℃下用1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺處理來進行分子內環化。吡唑部分之脫除保護基藉由在100℃下於微波照射下用諸如三氟乙酸(TFA)之有機酸處理來達成(例如實例2)。R4之引入可藉由用DMF中之NaH處理，繼而烷基化來實現(例如實例3)。特定烷基(例如環丙基)及芳基R4亦可藉由在乙酸銅(II)及吡啶存在下於二氯乙烷中(例如實例81)或在乙酸銅(II)、碳酸鈉及2,2'-聯吡啶存在下於乙腈中在65℃-70℃下(例如實例85)與酸偶合反應來引入。
流程2展示一種用於製備本發明之化合物的替代性合成途徑(例如實例57)。胺、醛及二酮酯在乙酸中於125℃下反應。對R3=H，使用(E)-4-(二甲胺基)-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯而非二酮酯(例如實例34)。所得3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮中間物與所需肼一起進行縮合，通常在 乙酸中或在乙醇及甲苯之混合物中於加熱下進行。用於縮合步驟的經修改之實驗條件描述於實例60及69中。
流程3展示一種引入A之替代性方法(例如實例25)。根據流程1(例如步驟23.8)或流程2(例如步驟71.3)中所描述之方法製備5-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮或5-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮中間物，藉由在140℃下於微波照射下用TFA處理該等中間物來脫除保護基。所得化合物在1)磷酸三鉀、碘化銅(I)及N,N'-二甲基伸乙基二胺存在下於二噁烷中在介於100℃-120℃之範圍內的溫度下(例如實例23、24)，或在2)Pd2(dba)3、氧雜蒽膦及Cs2CO3存在下於二噁烷中在100℃下，與鹵化物A-X反應。
流程4
流程4展示一種用於製備本發明之化合物的方法(例如實例73、76-77)。醛BCHO及胺ANH2在乙醇中於85℃下之反應產生相應腙，該腙在乙酸中於110℃下與二乙基草醯乙酸鈉鹽反應。所得中間物根據涉及以下各者之方案用甲基肼處理：1)在110℃下於甲苯及乙醇之溶劑混合物中加熱兩個反應物，2)藉由濃縮移除溶劑，3)在乙酸中稀釋殘餘物及在100℃下加熱所得混合物，以將自第一步驟獲得之中間物轉化為3-羥基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮。羥基可藉由與DMF中之NaH反應，繼而添加有機鹵化物來烷基化(例如實例76、77)。羥基亦可藉由在二氯甲烷中用三氟甲磺酸酐及三乙胺處理來轉化為相應三氟甲磺酸酯。三氟甲磺酸酯在鈀催化劑及鹼(例如K3PO4)存在下於二噁烷中在110℃下與酸之偶合反應允許引入各種R3基團。
本發明進一步包括本發明之方法的任何變型，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行其餘步驟，或其中起始物質在反應條件下當場形成，或其中反應組分以其鹽或光學純物質之形式使 用。本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知之方法而轉化為彼此。
合成方法
以下實例意欲說明本發明，而不應解釋為將本發明限制為該等實例。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，通常在約15mm Hg及100mm Hg之間(=20-133毫巴)進行。終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜表徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明之化合物的所有起始物質、建構組元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售可得的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。此外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。
縮寫
aq. 水溶液
Ar 氬氣
Boc 第三丁氧羰基
brine 飽和(在室溫下)氯化鈉溶液
br.s 寬單峰
CAN 硝酸鈰銨
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CPS 在1L水中：10g Ce(SO4)2*4H2O、25g磷鉬酸及60mL100%硫酸
d 二重峰
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DIEA 二異丙基乙基胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDCI 1-[3-(二甲胺基)丙基]3-乙基碳化二亞胺
eq. 當量
ESI-MS 電噴霧質譜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h或hr 小時
H2O 水
HATU O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲-六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
HOBt 1-羥基苯并***
HPLC 高效液相層析
iPrOH 丙-2-醇
K2CO3 碳酸鉀
K3PO4 磷酸鉀
m 多重峰
Me 甲基
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸鎂
min 分鐘
mL 毫升
MS 質譜
Ms2O 甲磺酸酐
MW 微波
NaH 氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaOAc 乙酸鈉
NaOH 氫氧化鈉
Na2SO4 硫酸鈉
Na2S2O3 硫代硫酸鈉
NH4Cl 氯化銨
NMR 核磁共振
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)鈀(0)
Ph 苯基
PPU 丙基-吡啶基-脲
Rf 比移值(ratio of fronts)
rt(或RT) 室溫
s 單峰
scCO2 超臨界二氧化碳
SFC 超臨界流體層析
t 三重峰
tR 滯留時間
TBAF 氟化四丁基銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TurboGrignard 氯化異丙基鎂氯化鋰複合物於THF中之1.3M溶液
氧雜蒽膦 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽
XthalFluor-E 乙醇銨，N-(二氟-λ4-亞硫基)-N-乙基-，四氟硼酸鹽(1-)(1：1)
HPLC方法：
HPLC 1：管柱：Nucleosil 100-3 C18 HD，4.6×70mm。流速：1mL/min。管柱溫度：30℃。梯度：5分鐘內20%至100% B，100% B持續1.5分鐘，0.5分鐘內100%至20% B；A=TFA於水中之0.1%溶液，B=TFA於乙腈中之0.1%溶液
LC-MS方法：
LC-MS 1：
管柱：Waters Acquity HSS T3，1.8μm，2.1×50mm，烘箱處於50℃下。流速：1.2mL/min。梯度：1.40分鐘內2%至98% B，隨後98% B持續0.40分鐘，0.10分鐘內98%至2% B，2% B持續0.10分鐘；A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。偵測UV/VIS(DAD)、ESI(+/-)。質譜儀範圍：100-1600Da。
LC-MS 2：
管柱：Waters Acquity HSS T3，1.8μm，2.1×50mm，烘箱處於60℃下。流速：1.0mL/min。梯度：1.40分鐘內5%至98% B，隨後98% B持續0.40分鐘，0.10分鐘內98%至5% B，5% B持續0.10分鐘；A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸。偵測UV/VIS(DAD)、ESI(+/-)。質譜儀範圍：100-1200Da。
實例1：4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在Ar下於0℃下向4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟1.5)(125mg，0.254mmol)於CH2Cl2(2mL)中之攪拌溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.047mL，0.355mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，用飽和NaHCO3水溶液(75mL)淬滅，且用CH2Cl2萃取。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發除去溶劑。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 0.5%-3.5%)來純化粗殘餘物，得到呈淺綠色固體狀之標題產物(92mg，0.194mmol，產率76%)。tR：4.32min(HPLC 1)；tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：475[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.65(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟1.1：4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在Ar下於0℃下向3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(3.11g，20.17mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液中添加NIS(5.90g，26.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，且用500mL水淬滅。收集所得沈澱，得到呈白色固體狀之標題產物(5.61g，20.03mmol，產率99%)。tR：3.75min(HPLC 1)；tR：0.78min(LC-MS 2)；ESI-MS：281[M+H]+(LC-MS 2)
步驟1.2：4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在Ar下於0℃下向4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟1.1)(7.60g，27.1mmol)於DMF(50mL)中之攪拌溶液中添加NaH(1.302g，32.6mmol)。在15分鐘之後，添加4-甲氧基苯基氯(3.70mL，27.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅，且用EtOAc(100mL)萃取。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發除去溶劑。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-40%)來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題產物(6.23g，15.57mmol，產率57%)。tR：5.24min(HPLC 1)；tR：1.12min(LC-MS 2)；ESI-MS：401[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.66(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟1.3：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在Ar下於-10℃下向4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟1.2)(6.23g，15.57mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加TurboGrignard(15.57mL，20.24mmol)。在15分鐘之後，添加4-氯苯甲醛(2.188g，15.57mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌 30分鐘，用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅，用EtOAc(2×50mL)萃取。用飽和NH4Cl水溶液(75mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 20%-50%)來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題產物(4.50g，10.85mmol，產率70%)。tR：5.34min(HPLC 1)；tR：1.15min(LC-MS 2)；ESI-MS：415[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟1.4：4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在Ar下於-10℃下向4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟1.3)(423mg，1.020mmol)及三乙胺(1.42mL，10.20mmol)於CH2Cl2中之攪拌溶液中添加Ms2O(355mg，2.039mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘。在30℃下添加5-胺基-1-甲基-2(1H)-吡啶酮乙二酸鹽(218mg，1.020mmol)。在1小時之後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-2%)來純化粗物質，得到呈淺綠色固體狀之標題產物(147mg，0.282mmol，產率28%)。tR：4.68min(HPLC 1)；tR：1.06min(LC-MS 2)；ESI-MS：521[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.56(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟1.5：4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
在25mL燒瓶中引入於二噁烷(2.5mL)及H2O(1.0mL)中之4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟1.4)(140mg，0.269mmol)及LiOH.H2O(33.8mg，0.806mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，用0.5N HCl(50mL)淬滅，且用EtOAc萃取。用0.5N HCl洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發至乾燥，得到呈綠色固體狀之標題產物(128mg，0.260mmol，產率97%)。tR：3.94min(HPLC 1)；tR：0.90min(LC-MS 2)；ESI-MS：493[M+H]+(LC-MS 2)。
實例2：4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在2-5mL MW燒瓶中引入4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例1)(85mg，0.179mmol)及TFA(1379μL，17.90mmol)。將反應混合物在100℃下於MW照射下攪拌30分鐘，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-8%)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(32mg，0.090mmol，產率50%)。tR：3.13min(HPLC 1)；tR：0.69 min(LC-MS 2)；ESI-MS：355[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.03(s,3 H)3.34(s,3 H)6.09(s,1 H)6.30(d,J=9.4Hz,1 H)7.22(d,J=8.2Hz,2 H)7.35(d,J=8.6Hz,2 H)7.44(dd,J=9.8,2.74Hz,1 H)7.88(d,J=3.1Hz,1 H)13.35(br.s.,1 H)。
實例3：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在Ar下向4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例2)(25mg，0.070mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加NaH(3.38mg，0.085mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，且添加MeI(6.61μL，0.106mmol)。在室溫下1小時之後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由製備型HPLC(Gilson gx-281；管柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm；流速：30mL/min；梯度：20分鐘內5%至100% B；A=TFA於H2O中之0.1%溶液，B=CH3CN；偵測：UV)來純化粗物質，得到標題產物(10mg，0.027mmol，產率38%)。tR：3.39min(HPLC 1)；tR：0.74min(LC-MS 2)；ESI-MS：369[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.05(s,3 H)3.34(s,3 H)3.83(s,3 H)6.10(s,1 H)6.30(d,J=9.8Hz,1 H)7.23(d,J=8.6Hz,2 H)7.35(d,J=8.6Hz,2 H)7.44(dd,J=9.8,2.7Hz,1 H)7.89(d,J=2.7Hz,1 H)。除標題化合物之外，在此純化過程期間分離 第二產物，且該第二產物描述於實例4中。
實例4：4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在實例3中藉由製備型HPLC(Gilson gx-281；管柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm；流速：30mL/min；梯度：20分鐘內5%至100% B；A=TFA於H2O中之0.1%溶液，B=CH3CN；偵測：UV)來純化粗物質後獲得標題產物(10mg，0.027mmol，產率38%)。tR：3.55min(HPLC 1)；tR：0.79min(LC-MS 2)；ESI-MS：369[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.91(s,3 H)3.34(s,3 H)3.91(s,3 H)6.06(s,1 H)6.31(d,J=9.4Hz,1 H)7.25(d,J=8.2Hz,2 H)7.36(d,J=8.2Hz,2 H)7.41(dd,J=9.5,2.9Hz,1 H)7.86(d,J=2.7Hz,1 H)。
實例5：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例2中所描述之程序的方式使用5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步驟5.5)來製備。tR：3.55min(HPLC 1)；tR：0.78min(LC-MS 2)；ESI-MS：389/391[M+H]+(LC- MS 2)；Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.03(s,3 H)3.43(s,3 H)6.13(s,1 H)7.25(d,J=8.2Hz,2 H)7.36(d,J=8.2Hz,2 H)7.90(d,J=2.4Hz,1 H)7.94(d,J=2.7Hz,1 H)13.38(s,1 H)。
步驟5.1：3-氯-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
在Ar下於0℃下向3-氯-2-羥基-5-硝基吡啶(10g，57.3mmol)及K2CO3(15.84g，115mmol)於DMF(100mL)中之攪拌懸浮液中添加MeI(5.37mL，86mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮，用水稀釋，且用EtOAc萃取。用水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發，得到呈黃色固體狀之標題產物(10.38g，55.0mmol，產率96%)。tR：2.90min(HPLC 1)。
步驟5.2：5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
向3-氯-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.1)(10.38g，55.0mmol)、EtOH(200mL)及NH4Cl(79mL，550mmol)之攪拌溶液中添加鐵(9.22g，165mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌1小時，經由矽藻土襯墊過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 2%-10%)來純化粗物質，得到呈黑色固體狀之標題產物(6.77g，42.7mmol，產率78%)。tR：0.29min(LC-MS 1)；ESI-MS：159[M+H]+(LC-MS 1)；Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟5.3：4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯 基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.4中所描述之步驟的程序使用5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。tR：5.14min(HPLC 1)；tR：1.14min(LC-MS 2)；ESI-MS：555/557[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟5.4：4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟5.3)來製備。tR：4.35min(HPLC 1)；tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：527/529[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟5.5：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟5.4)來製備。tR：4.74min(HPLC 1)；tR：1.04min(LC-MS 2)；ESI-MS：509/511[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.64(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
實例6：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例3中所描述之程序的方式使用5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例5)來製備。在處理之後，藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 0.5%-2.5%)來純化粗物質，得到標題產物。tR：3.83min(HPLC 1)；tR：0.84min(LC-MS 2)；ESI-MS：403/405[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.43(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.05(s,3 H)3.43(s,3 H)3.83(s,3 H)6.14(s,1 H)7.24-7.29(m,2 H)7.34-7.39(m,2 H)7.91(d,J=2.7Hz,1 H)7.95(d,J=2.7Hz,1 H)。
實例7：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例6)(120mg，0.298mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralcel OD-H 30×250mm；移動相：scCO2/EtOH 60：40(等度(isocratic))；流速：80mL/min；偵測UV：220nm)且在Et2O中濕磨所得殘餘物之後，獲得呈白色固體狀的對映異構性純(ee>99%)之標題化合物(40mg，0.099mmol，產率33.3%)。tR：3.82min(HPLC 1)；tR：0.86min(LC-MS 2)；ESI-MS：403/405[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例8：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例6)(120mg，0.298mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralcel OD-H 30×250mm；移動相：scCO2/EtOH 60：40(等度)；流速：80 mL/min；偵測UV：220nm)且在Et2O中濕磨所得殘餘物之後，獲得呈白色固體狀的對映異構性純(ee>99%)之標題化合物(43mg，0.107mmol，產率36%)。tR：3.82min(HPLC 1)；tR：0.86min(LC-MS 2)；ESI-MS：403/405[M+H]+(LC-MS 2)。
實例9：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例2中所描述之程序的方式使用5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步驟9.6)來製備。tR：3.39min(HPLC 1)；tR：0.74min(LC-MS 2)；ESI-MS：375/377[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.30(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.44(s,3 H)6.19(s,1 H)7.24(d,J=8.6Hz,2 H)7.35(d,J=8.6Hz,2 H)7.77-7.85(m,1 H)7.89-7.93(m,1 H)7.94-7.97(m,1 H)13.70(br.s,1 H)。
步驟9.1：4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在Ar下向1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5g，35.7mmol)於CH3CN(120mL)中之攪拌溶液中添加NIS(8.83g，39.2mmol)及TFA(0.825mL，10.70mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時，濃縮，用飽和 NaHCO3水溶液稀釋，且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 10%-50%)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題產物(8.31g，31.2mmol，產率88%)。tR：3.47min(HPLC 1)；tR：0.72min(LC-MS 2)；ESI-MS：267[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.55(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟9.2：4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.2中所描述之程序的方式使用4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟9.1)來製備。tR：5.01min(HPLC 1)；tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：387[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.86(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟9.3：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟9.2)來製備。tR：5.05min(HPLC 1)；tR：1.10min(LC-MS 2)；ESI-MS：401[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.42(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟9.4：4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯 基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.4中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟9.3)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。tR：4.91min(HPLC 1)；tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：541/543[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.32(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟9.5：4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟9.4)來製備。tR：4.19min(HPLC 1)；tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：513/515[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟9.6：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(步驟9.5)來製備。tR：4.58min(HPLC 1)；tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：495/497[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
實例10：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟10.4)來製備。tR：3.65min(HPLC 1)；tR：0.82min(LC-MS 2)：ESI-MS：389/391[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.56(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.45(s,3 H)3.98(s,3 H)6.21(s,1 H)7.26(d,J=8.4Hz,2 H)7.38(d,J=8.4Hz,2 H)7.79(s,1 H)7.90-8.04(m,2 H)。
步驟10.1：4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在Ar下向1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g，32.4mmol)於CH3CN(200mL)中之攪拌溶液中添加I2(4.94g，19.46mmol)，且在5分鐘之後添加CAN(10.67g，19.46mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時，濃縮，用10% Na2S2O3水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 25%-45%)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題產物(9.04g，32.3mmol，產率100%)。tR：3.78min(HPLC 1)；tR：0.80min(LC-MS 2)；ESI-MS：281[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.45(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟10.2：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在Ar下於-10℃下向4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟10.1)(2g，7.14mmol)於THF(40mL)中之攪拌溶液中添加TurboGrignard(5.77mL，7.50mmol)。在30分鐘之後，添加4-氯苯甲醛(1.004g，7.14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌60分鐘，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用飽和NH4Cl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 35%-55%)來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題產物(1.73g，5.87mmol，產率 82%)。tR：4.10min(HPLC 1)；tR：0.89min(LC-MS 2)；ESI-MS：277/279[M-18](LC-MS 2)；Rf=0.15(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟10.3：4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在Ar下於-10℃下向4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟10.2)(346mg，1.174mmol)及三乙胺(0.818mL，5.87mmol)於CH2Cl2(4mL)中之攪拌溶液中添加Ms2O(409mg，2.348mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘。在30℃下添加5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)(186mg，1.174mmol)。在室溫下20小時之後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-3.5%)來純化粗物質，得到呈黑色固體狀之標題產物(110mg，0.253mmol，產率21%)。tR：4.15min(HPLC 1)；tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：435/437[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟10.4：4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟10.3)來製備。tR：3.36min(HPLC 1)；tR：0.77min(LC-MS 2)；ESI-MS：407/409[M+H]+(LC-MS 2)。
實例11：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例10)(45mg，0.116mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralcel OD-H 30×250mm；移動相：scCO2/EtOH 70：30(等度)；流速：90mL/min；偵測UV：215nm)之後，獲得對映異構性純(ee>99.5%)之標題化合物(18.5mg，0.048mmol，產率41%)。tR：3.66min(HPLC 1)；tR：0.81min(LC-MS 2)；ESI-MS：389/391[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例12：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例10)(45mg，0.116mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：SFC-PicLab-Prep 100；管柱：Chiralcel OD-H 30×250mm；移動相：scCO2/EtOH 70：30(等度)；流速：90mL/min；偵測UV：215nm)之後，獲得對映異構性純(ee>99.5%)之標題化合物(18mg，0.046mmol，產率40.0%)。tR：3.69min(HPLC 1)；tR：0.81min(LC-MS 2)；ESI-MS：389/391[M+H]+(LC-MS 2)。
實例13：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟13.2)來製備。tR：3.44min(HPLC 1)；tR：0.77min(LC-MS 2)；ESI-MS：369[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.46(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92(s,3 H)3.37(s,3 H)3.95(s,3 H)6.15(s,1 H)7.22(d,J=8.6Hz,2 H)7.38(d,J=8.6Hz,2 H)7.40 (m,1 H)7.81(m,1 H)7.86(s,1 H)。
步驟13.1：4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟10.2)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。在藉由矽膠管柱層析來純化之後，藉由製備型HPLC(Gilson gx-281；管柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm；流速：30mL/min；梯度：20分鐘內5%至100% B；A=TFA於H2O中之0.1%溶液，B=CH3CN；偵測：UV)來進一步純化所得殘餘物。tR：3.91min(HPLC 1)；tR：0.90min(LC-MS 2)；ESI-MS：415[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.46(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟13.2：4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟13.1)來製備。tR：3.12min(HPLC 1)；tR：0.71 min(LC-MS 2)；ESI-MS：387[M+H]+(LC-MS 2)。
實例14：4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用使用4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟14.4)來製備。Et2O中之濕磨在於矽膠上純化之後進行。tR：3.46min(HPLC 1)；tR：0.76min(LC-MS 2)；ESI-MS：373[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.44(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.46(s,3 H)3.98(s,3 H)6.21(s,1 H)7.26(d,J=7.3Hz,2 H)7.38(d,J=7.3Hz,2 H)7.66(d,J=11.4Hz,1 H)7.76-7.87(m,2 H)。
步驟14.1：3-氟-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
在Ar下向3-氟-2-羥基-5-硝基吡啶(2.03g，12.84mmol)及K2CO3(3.55g，25.7mmol)於DMF(20mL)中之攪拌懸浮液中添加MeI(1.20mL，19.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮，用水(100mL)稀釋，且用CH2Cl2(2×150mL)萃取。用水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發，得到呈黃色固體狀之粗標題產物(2.06g，11.97mmol，產率93%)。tR：2.22min(HPLC 1)；tR：0.49min (LC-MS 2)；ESI-MS：173[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟14.2：5-胺基-3-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟5.2中所描述之程序的方式使用3-氟-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(步驟14.1)來製備。tR：0.22min(LC-MS 2)；ESI-MS：143[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟14.3：4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用5-胺基-3-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟14.2)來製備。tR：3.95min(HPLC 1)；tR：0.88min(LC-MS 2)；ESI-MS：419[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟14.4：4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟14.3)來製備。tR：3.22min(HPLC 1)；tR：0.71min(LC-MS 2)；ESI-MS：391[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例15：(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例13)(430mg，1.166mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Thar/Waters SFC-100 MS；管柱：Novartis OD-I 30×250mm；移動相：8分鐘中之6分鐘內scCO2/EtOH 25%-35%；流速：100mL/min；偵測UV：250nm及偵測MS：SIR，ESI+)，繼而對所得(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮進行第二對掌性製備型層析(SFC：Thar 100；管柱：DIOL，25cm， 3cm，5μm，60Å；梯度：22% B持續1分鐘，6分鐘內22%-27% B，1分鐘內27%-50% B，50% B持續1.5分鐘，1分鐘內50%-22% B，22% B持續0.5分鐘；A：scCO2，B：MeOH；流速：100mL/min)，且藉由在Et2O中濕磨之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(80mg，0.217mmol，產率58%)。tR：0.79min(HPLC 1)；ESI-MS：369[M+H]+(LC-MS 2)。
實例16：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3- 基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例13)(430mg，1.166mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Thar/Waters SFC-100 MS；管柱：Novartis OD-I 30×250mm；移動相：8分鐘中之6分鐘內scCO2/EtOH 25%-35%；流速：100mL/min；偵測UV：250nm及偵測MS：SIR，ESI+)，繼而對所得(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮進行第二對掌性製備型層析(SFC：Thar 100；管柱：PFP，25cm， 3cm，5μm，120Å；梯度：5% B持續1分鐘，6分鐘內5%-10% B，1分鐘內10%-50% B，50% B持續1.5分鐘，1分鐘內50%-5% B，5% B持續0.5分鐘；A：scCO2，B：MeOH；流速：100mL/min)，且藉由在Et2O中濕磨之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(83mg，0.225mmol，產率61.5%)tR：0.79min(HPLC 1)；ESI-MS：369[M+H]+(LC-MS 2)。
實例17：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟17.7)來製備。tR：4.28min(HPLC 1)；tR：0.96min(LC-MS 2)；ESI-MS：429/431[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.56(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.19(m,4 H)2.14(s,3 H)3.43(s,3 H)3.57-3.68(m,1 H)6.13(s,1 H)7.27(d,J=8.6Hz,2 H)7.36(d,J=8.6Hz,2 H)7.89(d,J=2.3Hz,1 H)7.92(d,J=2.3Hz,1 H)。
步驟17.1：1-環丙基肼-1,2-二甲酸二-第三丁酯
在Ar下於-78℃下向溴化環丙基鎂於THF(104mL，52.1mmol)中之攪拌溶液中添加THF(50mL)中之偶氮二甲酸二-第三丁酯(12g，52.1mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用飽和NH4Cl水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2%-10%)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題產物(11.84g，43.5mmol，產率83%)。Rf=0.12(CPS染色)(己烷/EtOAc 9：1)。
步驟17.2：環丙基肼
將1-環丙基肼-1,2-二甲酸二-第三丁酯(步驟17.1)(11.84g，43.5mmol)與HCl於二噁烷(109mL，435mmol)中之4N溶液的混合物在室溫下攪拌24小時。藉由過濾來收集所得沈澱，得到呈白色固體狀之標題產物(4.90g，43.5mmol，產率100%)。
步驟17.3：1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向環丙基肼(步驟17.2)(4.90g，45.1mmol)於甲苯(30mL)及EtOH(30mL)中之攪拌溶液中添加2,4-二側氧基戊酸乙酯(6.34mL，45.1mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。合併有機層，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2.5%-30%)來純化粗物質，得到標題產物(3.74g，19.26mmol，產率43%)。tR：3.84min(HPLC 1)；tR：0.84min(LC-MS 2)；ESI-MS：195[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.50(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟17.4：1-環丙基-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用1-環丙 基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟17.3)來製備。tR：4.73min(HPLC 1)；tR：1.03min(LC-MS 2)；ESI-MS：321[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.69(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟17.5：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用1-環丙基-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟17.4)來製備。tR：4.94min(HPLC 1)；tR：1.09min(LC-MS 2)；ESI-MS：335[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.35(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟17.6：4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟17.5)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。tR：4.81min(HPLC 1)；tR：1.09min(LC-MS 2)；ESI-MS：475/477[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.52(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟17.7：4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯 基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟17.6)來製備。tR：3.94min(HPLC 1)；tR：0.89min(LC-MS 2)；ESI-MS：447/449[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例18：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例17)(125mg，0.291mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralcel OD-H 5μm，250×4.6mm；移動相：庚烷/EtOH/MeOH 70：20：10；產物溶解於MeOH/EtOH(1：2)中；流速：12mL/min；偵測UV：230nm)且在Et2O中濕磨之後，獲得呈白色固體狀的對映異構性純(ee>99.5%)之標題化合物(54mg，0.126mmol，產率43.2%)。tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：429/431[M+H]+(LC-MS 2)。
實例19：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯 基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例17)(125mg，0.291mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralcel OD-H 5μm，250×4.6mm；移動相：庚烷/乙醇/MeOH 70：20：10；產物溶解於MeOH/EtOH(1：2)中；流速：12mL/min；偵測UV：230nm)之後，獲得呈白色固體狀的對映異構性純(ee>99.5%)之標題化合物(54mg，0.126mmol，產率43.2%)。tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：429/431[M+H]+(LC-MS 2)。
實例20：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟20.4)來製備。tR：4.06min(HPLC 1)；tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：409.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.39 (CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94-1.17(m,4 H)1.91(s,3 H)2.13(s,3 H)3.34(s,3 H)3.60-3.67(m,1 H)6.09(s,1 H)7.20-7.26(m,2 H)7.32-7.43(m,3 H)7.70(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟20.1：1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟5.1中所描述之程序的方式使用3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇來製備。過濾反應混合物且乾燥，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發，得到呈黃色粉末狀之標題產物。tR：0.59min(LC-MS 2)；ESI-MS：169[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟20.2：5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在室溫下於氫氣氛圍(0.1巴)下將1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.1)(16.4g，98mmol)、Pd/C 10%(2.0g)、THF(200mL)及MeOH(200mL)之混合物攪拌3小時。經矽藻土過濾反應混合物，且濃縮。藉由層析(CH2Cl2/MeOH/NH3 98/1/1)來純化粗物質，得到呈綠色油狀之標題產物(10.3g，70.8mmol，產率73%)。在***中濕磨綠色油狀物，得到粉末。tR：0.21min(LC-MS 2)；ESI-MS：139[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟20.3：4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟17.5)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.59min(HPLC 1)；tR：1.05min(LC-MS 2)；ESI-MS：455[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟20.4：4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟20.3)來製備。tR：3.64min(HPLC 1)；tR：0.85min(LC-MS 2)；ESI-MS：427[M+H]+(LC-MS 2)。
實例21：(R)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例20)(122mg，0.298mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralcel OD-H 5μm，250×4.6mm；移動相：庚烷/乙醇/MeOH 70：20：10；流速：12mL/min；偵測UV：230nm)且在Et2O中濕磨之後，獲得呈白色固體狀的對映異構性純(ee>99.5%)之標題化合物(37mg，0.090mmol，產率30.3%)。tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：409[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例22：(S)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例20)(122mg，0.298mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralcel OD-H 5μm，250×4.6mm；移動相：庚烷/乙醇/MeOH 70：20：10；流速：12mL/min；偵測UV：230nm)，繼而進行非對掌性製備型層析(SFC：管柱Reprosil 70 NH2(250×30mm，5μm)-Dr Maisch；梯度：6分鐘內 17%-22%流速：100mL/min)，且在Et2O中濕磨之後，獲得呈白色固體狀的對映異構性純(ee>99.5%)之標題化合物(22mg，0.054mmol，產率18.03%)。tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：409[M+H]+(LC-MS 2)。
實例23：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在2mL螺旋蓋小瓶中引入4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟23.9)(100mg，0.348mmol)、5-碘-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟23.2)(104mg，0.417mmol)、磷酸三鉀(148mg，0.695mmol)、碘化銅(I)(6.62mg，0.035mmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(7.48μL，0.070mmol)及二噁烷(2mL)。反應混合物在120℃下攪拌6小時，濃縮，用水稀釋，且用EtOAc萃取。用水洗滌經合併之有機層一次，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-3%)，繼而藉由使所得殘餘物在Et2O中結晶來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題產物(85mg，0.208mmol，產率69%)。tR：4.22min(HPLC 1)；tR：0.96min(LC-MS 2)；ESI-MS：409[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.42(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92-1.15(m,2 H)1.18-1.33(m,2 H)1.86-2.01(m,6 H)3.39(br.s.,3 H)3.75-3.90(m,1 H)6.08(br.s.,1 H)7.30(d,J=8.2Hz,2 H)7.36-7.47(m,3 H)7.75(br.s.,1 H)。
步驟23.1：5-碘-3-甲基吡啶-2-醇
在0℃下向5-碘-3-甲基-吡啶-2-基胺(2g，8.55mmol)與H2SO4(12mL)之混合物中添加亞硝酸鈉(0.708g，10.25mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌15分鐘，使之冷卻，且傾於碎冰上。添加硼酸(1.057g，17.09mmol)，且將溶液快速加熱至100℃。冷卻反應混合物，且用飽和NH4OH水溶液中和。過濾懸浮液，得到呈棕色固體狀之粗標題產物(1.67g，7.11mmol，產率83%)。tR：2.85min(HPLC 1)；tR：0.62min(LC-MS 2)；ESI-MS：236[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟23.2：5-碘-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在室溫下於Ar下向5-碘-3-甲基吡啶-2-醇(步驟23.1)(1.67g，7.11mmol)及K2CO3(1.964g，14.21mmol)於DMF(20mL)中之攪拌懸浮液中添加MeI(0.666mL，10.66mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮，用水稀釋，且用EtOAc萃取。合併有機層，用水洗滌一次，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 50-65)來純化粗物質，得到呈棕色固體狀之標題產物(1.40g，5.62mmol，產率79%)。tR：3.31min(HPLC 1)；tR：0.71min(LC-MS 2)；ESI-MS：250[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.31(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟23.3：1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向環丙基肼(步驟17.2)(4.90g，45.1mmol)於甲苯(30mL)及EtOH(30mL)中之攪拌溶液中添加2,4-二側氧基戊酸乙酯(6.34mL，45.1mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2.5%-30%)來純化粗物質，得到標題產物(3.01g，15.50mmol，產率34%)。tR：4.70min(HPLC 1)；tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：195[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(己烷/EtOAc 9：1)。
步驟23.4：1-環丙基-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在Ar下向1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟23.3)(3g，15.45mmol)於CH3CN(80mL)中之攪拌溶液中添加I2(2.352g，9.27mmol)，且在5分鐘之後添加CAN(5.08g，9.27mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時，濃縮，用10% Na2S2O3水溶液淬滅，且用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2.5%-5%)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之標題產物(4.33g，13.53mmol，產率80%)。tR：5.62min(HPLC 1)；tR：1.20min(LC-MS 2)；ESI-MS：321[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.34(己烷/EtOAc 9：1)。
步驟23.5：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在Ar下於-10℃下向1-環丙基-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟23.4)(4.33g，13.53mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加TurboGrignard(14.88mmol)。在15分鐘之後，添加4-氯苯甲醛(1.901g，13.53mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘，用飽和NH4Cl水溶液(150mL)淬滅，用EtOAc(2×150mL)萃取。用飽和NH4Cl水溶液(75mL)洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-25%)來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題產物(2.12g，6.33mmol，產率46.8%)。tR：1.16min(LC-MS 2)；ESI-MS：335[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.62(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟23.6：4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在Ar下於-10℃下向4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟23.5)(2.12g，6.33mmol)及三乙胺(4.41mL，31.7mmol)於CH2Cl2(4mL)中之攪拌溶液中添加Ms2O(2.206g，12.66mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘。在30℃下添加4- 甲氧基苯甲基胺(0.827mL，6.33mmol)。在於室溫下15小時之後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅，且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-20%)來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題產物(2.22g，4.89mmol，產率77%)。tR：1.12min(LC-MS 2)；ESI-MS：454[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.85(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟23.7：4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
在100mL燒瓶中引入二噁烷(15mL)及H2O(6mL)中之4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯(步驟23.6)(2.22g，4.89mmol)及LiOH.H2O(0.616g，14.67mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，用0.5N HCl(100mL)淬滅，且用EtOAc(100mL)稀釋。過濾所得懸浮液，得到呈無色固體狀之標題化合物(2.30g，4.59mmol，產率94%)。tR：3.86min(HPLC 1)；tR：0.87min(LC-MS 2)；ESI-MS：426[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟23.8：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在Ar下於0℃下向4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(步驟23.7)(2.30g，4.59mmol)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.846mL，6.43mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用飽和NaHCO3水溶液(75mL)淬滅，且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-30%)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之標題產物(1.82g，4.24mmol，產率92%)。tR：5.76min(HPLC 1)；tR：1.27min(LC-MS 2)；ESI-MS：408[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.66(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟23.9：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在20mL MW小瓶中引入(步驟23.8)(1.82g，4.46mmol)及TFA(10.31mL，134mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時，且在120℃ MW照射下再攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液 淬滅，且用CH2Cl2萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 20%-55%)來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題產物(713mg，2.478mmol，產率55%)。tR：4.20min(HPLC 1)；tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：288[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.32(己烷/EtOAc 1：1)。
實例24：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例23中所描述之程序的方式(100℃而非120℃)使用3-氯-5-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟24.1)來製備。在藉由矽膠管柱層析來純化之後，在己烷中濕磨所得殘餘物。tR：4.45min(HPLC 1)；tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：429/431[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.48(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.06(m,2 H)1.20-1.25(m,2 H)1.91(s,3 H)3.45(s,3 H)3.76-3.85(m,1 H)6.10(s,1 H)7.27-7.34(m,2 H)7.36-7.43(m,2 H)7.90(d,J=2.7Hz,1 H)7.94(d,J=2.74Hz,1 H)。
步驟24.1：3-氯-5-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟23.2中所描述之程序的方式使用3-氯-5- 碘-吡啶-2-醇來製備。tR：3.30min(HPLC 1)；tR：0.71min(LC-MS 2)；ESI-MS：270[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.79(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
實例25：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例24中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步驟25.6)及6-溴-3-甲基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶來製備。在藉由矽膠管柱層析來純化之後，藉由SFC(Thar 100；管柱：PFP，25cm， 3cm，5μm，60Å；梯度：10% B持續1分鐘，6分鐘內10%-15% B，1分鐘內15%-50% B，50% B持續1.5分鐘，1分鐘內50%-10% B，10% B持續0.5分鐘；A：scCO2，B：MeOH；流速：100mL/min)來純化所得殘餘物。在Et2O中濕磨殘餘物。tR：3.26min(HPLC 1)；tR：0.77min(LC-MS 2)；ESI-MS：393[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.11(s,3 H)2.64(s,3 H)3.88(s,3 H)6.49(s,1 H)7.35(s,4 H)7.47-7.52(m,1 H)7.65-7.70(m,1 H)8.64(s,1 H)。
步驟25.1：4-碘-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式(用EtOAc萃取而非CH2Cl2)使用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯來製備。tR：4.06min(HPLC 1)；tR：0.88min(LC-MS 2)；ESI-MS：295.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟25.2：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用4-碘-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟25.1)來製備。tR：4.44min(HPLC 1)；tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：291[M+H-18]+(LC-MS 2)；Rf=0.51(EtOAc)。
步驟25.3：4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.4中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟25.2)及4-甲氧基苯甲基胺來製備。tR：3.99min(HPLC 1)；tR：0.86min(LC-MS 2)；ESI-MS：428[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.59(EtOAc)。
步驟25.4：4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟25.3)來製備。將反應混合物用0.5N HCl淬滅，用EtOAc稀釋，且冷卻至0℃。過濾懸浮液，得到呈白色固體狀之粗產物。tR：3.38min(HPLC 1)；tR：0.73min(LC-MS 2)；ESI-MS：400[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟25.5：4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟25.4)來製備。tR：5.07min(HPLC 1)；tR：1.11min(LC-MS 2)；ESI-MS：382.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.46(EtOAc)。
步驟25.6：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑- 6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例2中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步驟25.5)來製備。tR：3.61min(HPLC 1)；tR：0.78min(LC-MS 2)；ESI-MS：262[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
實例26：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例2中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步驟26.3)來製備。在藉由矽膠管柱層析來純化之後，在Et2O中濕磨產物。tR：3.18min(HPLC 1)；Rf=0.36(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.95(s,3 H)3.39(s,3 H)6.18(s,1 H)7.24(d,J=8.2Hz,2 H)7.38(d,J=8.6Hz,2 H)7.42-7.45(m,1 H)7.75(d,J=2.7Hz,1 H)7.83(s,1 H)13.69(s,1 H)。
步驟26.1：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟9.3)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.72min(HPLC 1)；tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：521[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.16(EtOAc)。
步驟26.2：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟26.1)來製備。tR：3.96min(HPLC 1)；tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：493[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟26.3：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(步驟26.2)來製備。tR：4.40min(HPLC 1)；tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：475[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
實例27：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例2中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步驟27.3)來製備。tR：3.34min(HPLC 1)；tR：0.76min(LC-MS 2)；ESI-MS：369[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(s,3 H)2.02(s,3 H)3.35(s,3 H)6.08(s,1 H)7.22(d,J=8.2Hz,2 H)7.31-7.42(m,3 H)7.71(d,J=2.7Hz,1 H)13.33(br.s.,1 H)。
步驟27.1：4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟1.3)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.94min(HPLC 1)；tR：1.13min(LC-MS 2)；ESI-MS：535[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟27.2：4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(步驟27.1)來製備。將反應混合物用0.5N HCl淬滅，且用EtOAc稀釋。過濾懸浮液，得到呈白色固體狀之粗產物。tR：4.07min(HPLC 1)；tR：0.96min(LC-MS 2)；ESI-MS：507[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟27.3：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟27.2)來製備。tR：4.54min(HPLC 1)；tR：1.03min(LC-MS 2)；ESI-MS：489[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
實例28：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟28.4)來製備。tR：3.62min(HPLC 1)；tR：0.81min(LC-MS 2)；ESI-MS：383[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92(s,3 H)2.05(s,3 H)3.35(s,3 H)3.83(s,3 H)6.10(s,1 H)7.24(d,J=8.6Hz,2 H)7.33-7.41(m,3 H)7.72(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟28.1：4-碘-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯來製備。tR：4.07min(HPLC 1)；tR：0.87min(LC-MS 2)；ESI-MS：295[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟28.2：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用4-碘-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟28.1)來製備。tR：4.42min(HPLC 1)；tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：291[M-18+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.51(EtOAc)。
步驟28.3：4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟28.2)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.17min(HPLC 1)；tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：429[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟28.4：4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟28.3)來製備。tR：3.27min(HPLC 1)；tR：0.76min(LC-MS 2)；ESI-MS：401[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例29：(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例28)(67mg，0.175mmol)之外消旋混合物進行製備型對掌性層析(Chiralcel OD-H 30×250mm；移動相：scCO2/EtOH 70：30(等度)；流速：80 mL/min；偵測UV：215nm；循環時間：12分鐘)，且在Et2O中濕磨之後，獲得呈白色固體狀的對映異構性純(ee>99.5%)之標題化合物(23mg，0.060mmol，產率34.3%)。tR：0.83min(LC-MS 2)；ESI-MS：383[M+H]+(LC-MS 2)。
實例30：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例28)(67mg，0.175mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralcel OD-H 30×250mm；移動相：scCO2/EtOH 70：30(等度)；流速：80mL/min；偵測UV：215nm；循環時間：12分鐘)，且在Et2O中濕磨之後，獲得呈白色固體狀的對映異構性純(ee>99.5%)之標題化合物(24mg，0.063mmol，產率35.8%)。tR：0.83min(LC-MS 2)；ESI-MS：383[M+H]+(LC-MS 2)。
實例31：4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟31.2)來製備。tR：3.64min(HPLC 1)；tR：0.80min(LC-MS 2)；ESI-MS：387[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.06(s,3 H)3.43(s,3 H)3.83(s,3 H)6.13(s,1 H)7.23-7.29(m,2 H)7.33-7.40(m,2 H)7.57-7.67(m,1 H)7.79(br.s,1 H)。
步驟31.1：4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.4中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟28.2)及5-胺基-3-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟14.2)來製備。tR：4.17min(HPLC 1)；tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.77(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟31.2：4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟31.1)來製備。tR：3.40min(HPLC 1)；tR：0.75min(LC-MS 2)；ESI-MS：405[M+H]+(LC-MS 2)。
實例32：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟32.3)來製備。tR：3.94min(HPLC 1)；tR：0.87min(LC-MS 2)；ESI-MS：370[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.56(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.05(s,3 H)3.44(s,3 H)3.84(s,3 H)6.29(s,1 H)6.96(d,J=9.8Hz,1 H)7.29-7.41(m,4 H)8.21(d,J=9.8Hz,1 H)。
步驟32.1：6-胺基-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮
在85℃下於Ar下將6-胺基噠嗪-3-醇(2g，18.00mmol)、NaOH(0.720g，18.00mmol)及MeI(1.126mL，18.00mmol)之混合物攪拌2.5小時。為反應混合物。藉由矽膠管柱層析(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 4%-7%)來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題產物(538mg，4.30mmol，產率24%)。tR：0.25min(LC-MS 2)；ESI-MS：126[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.36(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟32.2：4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.4中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟28.2)及6-胺基-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(步驟32.1)來製備。tR：4.25min(HPLC 1)；tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：416[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.43(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟32.3：4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟32.2)來製備。tR：3.51min(HPLC 1)；tR：0.78min(LC-MS 2)；ESI-MS：388[M+H]+(LC-MS 2)。
實例33：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟33.5)來製備。tR：4.70min(HPLC 1)；tR：1.03min(LC-MS 2)；ESI-MS：393[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.50(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(s,3 H)2.44-2.57(m,3 H)3.85(s,3 H)6.52(s,1 H)7.29(s,4 H)7.63(d,J=9.0Hz,1 H)7.73(dd,J=9.0,2.0Hz,1 H)8.01(d,J=1.6Hz,1 H)。
步驟33.1：2-(1-亞胺基乙基)-4-硝基苯酚
將2-羥基-5-硝基苯乙酮(2.96g，16.34mmol)及氨於MeOH(11.67mL，82mmol)中之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗標題產物(2.94g，16.32mmol，產率100%)。tR：0.53min(LC-MS 2)；ESI-MS：181[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟33.2：3-甲基-5-硝基苯并[d]異噁唑
在Ar下向2-(1-亞胺基乙基)-4-硝基苯酚(步驟33.1)(2.94g，16.32mmol)於THF(40mL)中之攪拌懸浮液中添加N-氯丁二醯亞胺(3.27g，24.48mmol)及K2CO3(4.51g，32.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，用鹽水淬滅，且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-15%)來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題產物(2.8g，15.72mmol，產率96%)。tR：4.31min(HPLC 1)；tR：0.86min(LC-MS 2)；ESI-MS：179[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.85(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟33.3：3-甲基苯并[d]異噁唑-5-胺
向3-甲基-5-硝基苯并[d]異噁唑(步驟33.2)(1.8g，10.10mmol)於AcOH(40mL)中之攪拌溶液中添加二水合氯化錫(II)(6.84g，30.3mmol)於HCl(15mL，494mmol)中之溶液。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用水稀釋，且用CH2Cl2萃取。用飽和NH4Cl水溶液洗滌經合併之有機層一次，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 20-50)來純化粗物質，得到呈粉紅色固體狀之標題產物(458mg，3.09mmol，產率31%)。tR：0.50min(LC-MS 2)；ESI-MS：149[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.45(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟33.4：4-((4-氯苯基)(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基胺基)甲基)-1,5-二 甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.4中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟28.2)及3-甲基苯并[d]異噁唑-5-胺(步驟33.3)來製備。tR：5.40min(HPLC 1)；tR：1.20min(LC-MS 2)；ESI-MS：439[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.77(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟33.5：4-((4-氯苯基)(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基胺基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟33.4)來製備。tR：4.40min(HPLC 1)；tR：0.99min(LC-MS 2)；ESI-MS：411[M+H]+(LC-MS 2)。
實例34：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸(步驟34.5)來製備。藉由矽膠管柱層析(EtOAc)來純化粗產物。tR：4.08min(HPLC 1)；tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：395[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.12(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03-1.08(m,2 H)1.19-1.26(m,2 H)1.91(s,3 H)3.34(s,3 H)3.85-3.93(m,1 H)6.07(s,1 H)7.20-7.26(m,2 H)7.32-7.38(m,3 H)7.40(s,1 H)7.70(d,J=2.4Hz,1 H)。
步驟34.1：1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟17.3中所描述之程序的方式使用環丙基肼(步驟17.2)及4-(二甲胺基)-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯在125℃下持續8小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2.5%-45%)來純化粗產物。tR：4.40min(HPLC 1)；tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：181[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.85(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟34.2：1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟34.1)來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2%-10%)來純化粗產物。tR：5.32min(HPLC 1)；tR：1.12min(LC-MS 2)；ESI-MS：307[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.37(己烷/EtOAc 9：1)。
步驟34.3：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟34.2)在室溫下持續20小時來製備。tR：5.00min(HPLC 1)；tR：1.11min(LC-MS 2)；ESI-MS：321[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.71(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟34.4：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟34.3)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.78min(HPLC 1)；tR：1.10min(LC-MS 2)；ESI-MS：441[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.31 (EtOAc)。
步驟34.5：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟34.4)來製備。tR：3.76min(HPLC 1)；tR：0.83min(LC-MS 2)；ESI-MS：413[M+H]+,ESI-MS：411.1[M-H]-(LC-MS 2)。
實例35：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸(步驟35.2)來製備。tR：4.30min(HPLC 1)；tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：415/417[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99-1.10(m,2 H)1.17-1.30(m,2 H)3.42(s,3 H)3.83-3.94(m,1 H)6.11(s,1 H)7.21-7.29(m, 2 H)7.32-7.38(m,2 H)7.41(s,1 H)7.88(d,J=2.4Hz,1 H)7.92(d,J=2.4Hz,1 H)。
步驟35.1：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟34.3)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。tR：5.04min(HPLC 1)；tR：1.13min(LC-MS 2)；ESI-MS：461[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.47(EtOAc)。
步驟35.2：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟35.1)來製備。tR：4.04min(HPLC 1)；tR：0.87min(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M+H]+,ESI-MS：431[M-H]-(LC-MS 2)。
實例36：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸(步驟36.5)來製備。tR：4.31min(HPLC 1)；tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：397[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.22(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.47-1.56(m,6 H)1.91(s,3 H)3.34(s,3 H)4.73-4.87(m,1 H)6.09(s,1 H)7.18-7.25(m,2 H)7.32-7.38(m,3 H)7.40(s,1 H)7.71(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟36.1：1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟17.3中所描述之程序的方式使用異丙基肼鹽酸鹽及4-(二甲胺基)-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯在120℃下持續18小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2.5%-40%)來純化粗產物。tR：4.74min(HPLC 1)；tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：183[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.95(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟36.2：4-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用使用1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟36.1)來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2%-10%)來純化粗產物。tR：5.64min(HPLC 1)；tR：1.20min(LC-MS 2)；ESI-MS：309[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.41(己烷/EtOAc 9：1)。
步驟36.3：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用4-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟36.2)在室溫下持續20小時來製備。tR：5.20min(HPLC 1)；tR：1.16min(LC-MS 2)；ESI-MS：323[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.74(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟36.4：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟36.3)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.94min(HPLC 1)；tR：1.14min(LC-MS 2)；ESI-MS：443[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.23(EtOAc)。
步驟36.5：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟36.4)來製備。tR：3.86min(HPLC 1)；tR：0.87min(LC-MS 2)；ESI-MS：415[M+H]+,ESI-MS：413.1[M-H]-(LC-MS 2)。
實例37：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟37.5)來製備。tR：4.08min(HPLC 1)；tR：0.92min (LC-MS 2)；ESI-MS：415[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.22(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.05(m,2 H)1.09-1.15(m,2 H)3.43(s,3 H)3.84-3.94(m,1 H)6.17(s,1 H)7.20-7.26(m,2 H)7.33-7.38(m,2 H)7.87-7.95(m,3 H)。
步驟37.1：1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟17.3中所描述之程序的方式使用環丙基肼(步驟17.2)及4-(二甲胺基)-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯在125℃下持續8小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2.5%-45%)來純化粗產物。tR：3.45min(HPLC 1)；tR：0.74min(LC-MS 2)；ESI-MS：181[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.59(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟37.2：1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟37.1)來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-20%)來純化粗產物。tR：4.43min(HPLC 1)；tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：307[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.70(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟37.3：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用1-環丙基-4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟37.2)在室溫下持續1小時來製備。tR：4.58min(HPLC 1)；tR：1.02min(LC-MS 2)；ESI-MS：303[M-18]+(LC-MS 2)；Rf=0.47(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟37.4：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟37.3)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。tR：4.54min(HPLC 1)；tR：1.03min(LC-MS 2)；ESI-MS：461[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.18(EtOAc)。
步驟37.5：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟37.4)來製備。tR：3.73min(HPLC 1)；tR：0.85min(LC-MS 2)；ESI-MS：433/435[M+H]+,ESI-MS：431/433[M-H]-(LC-MS 2)。
實例38：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸(步驟38.2)來製備。tR：4.55min(HPLC 1)；tR：1.02min(LC-MS 2)；ESI-MS：417[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.41(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.47-1.55(m,6 H)3.43(s,3 H)4.75-4.86(m,1 H)6.13(s,1 H)7.21-7.28(m,2 H)7.34-7.40(m,2 H)7.42(s,1 H)7.89(d,J=2.7Hz,1 H)7.94(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟38.1：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟36.3)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。tR：5.17min(HPLC 1)；tR：1.17min(LC-MS 2)；ESI-MS：463[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.53(EtOAc)。
步驟38.2：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟38.1)來製備。tR：4.17min(HPLC 1)；tR：0.90min(LC-MS 2)；ESI-MS：435[M+H]+,ESI-MS：433[M-H]-(LC-MS 2)。
實例39：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟39.2)來製備。tR：3.88min(HPLC 1)；tR：0.88min(LC-MS 2)；ESI-MS：395[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.04(m,2 H)1.08-1.14(m,2 H)1.90(s,3 H)3.34(s,3 H)3.83-3.91(m,1 H)6.11(s,1 H)7.18-7.23(m,2 H)7.30-7.38(m,3 H)7.68-7.71(m,1 H)7.88(s,1 H)。
步驟39.1：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸酯甲酸乙酯(步驟37.3)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.31min(HPLC 1)；tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：441[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.06(EtOAc)。
步驟39.2：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺 基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟39.1)來製備。tR：3.47min(HPLC 1)；tR：0.81min(LC-MS 2)；ESI-MS：413[M+H]+,ESI-MS：411[M-H]-(LC-MS 2)。
實例40：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(步驟40.4)在室溫下持續30分鐘來製備。tR：1.12min(LC-MS 2)；ESI-MS：483[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.69(CH2Cl2/5%MeOH/1%氨)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.22(m,2 H)1.22-1.38(m,2 H)3.41(s,3 H)3.86-4.00(m,1 H)6.36(s,1 H)7.26(m,J=8.6Hz,2 H)7.36(m,J=8.6Hz,2 H)7.90(d,J=2.7Hz,1 H)7.87(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟40.1：1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟17.3中所描述之程序的方式使用環丙基肼(步驟17.2)及5,5,5-三氟-2,4-二側氧基戊酸乙酯在100℃下持續2小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 9：1)來純化粗產物。tR：1.10min(LC-MS 2)；ESI-MS：249[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.17(己烷/EtOAc 9：1)。
步驟40.2：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟40.1)(1.18g，4.75mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LDA(3.70mL，6.66mmol)。在於-78℃下15分鐘之後，緩慢添加4-氯苯甲醛(668mg，4.75mmol)於THF(5mL)中之溶液。將反應在-78℃下攪拌15分鐘，用1mL飽和NH4Cl溶液淬滅，分配於EtOAc與水之間，且分離兩相。用EtOAc萃取水相，且用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/20% EtOAc)來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題產物(1.5g，3.40mmol，產率71%)。tR：1.27min(LC-MS 2)；ESI-MS：389[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.22(己烷/EtOAc 8：2)。
步驟40.3：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟40.2)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)在室溫下持續3天來製備。tR：1.24min(LC-MS 2)；ESI-MS：529[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.52(5% MeOH/CH2Cl2)。
步驟40.4：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
向4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟40.3)(350mg，0.569mmol)於THF(3mL)及MeOH(3mL)中之溶液中添加2M NaOH(2.84mL，5.69mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發揮發物，且用2N HCl將所得水相調節至pH值5，用EtOAc萃取兩次，且用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。在EtOAc中濕磨粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題產物(222mg，0.443mmol，產率78%)。tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：501/ 503[M+H]+,ESI-MS：499/501[M-H]-(LC-MS 2)。
實例41：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟41.5)來製備。tR：4.05min(HPLC 1)；tR：0.90min(LC-MS 2)；ESI-MS：397[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.60(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38-1.47(m,6 H)1.90(s,3 H)3.34(s,3 H)4.54-4.65(m,1 H)6.12(s,1 H)7.17-7.24(m,2 H)7.30-7.39(m,3 H)7.69(d,J=2.7Hz,1 H)7.85(s,1 H)。
步驟41.1：1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟17.3中所描述之程序的方式使用異丙基肼鹽酸鹽及4-(二甲胺基)-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯在120℃下持續18小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 2.5%-40%)來純化粗產物。tR：3.73min(HPLC 1)；tR：0.80min(LC-MS 2)；ESI-MS：183[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.69(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟41.2：4-碘-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟41.1)來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-25%)來純化粗產物。tR：4.62min(HPLC 1)；tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：309[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.75(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟41.3：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用4-碘-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟41.2)在室溫下持續1小時來製備。tR：4.71min(HPLC 1)；tR：1.05min(LC-MS 2)；ESI-MS：305[M-18]+(LC-MS 2)；Rf=0.42(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟41.4：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟41.3)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.40min(HPLC 1)；tR：1.02min(LC-MS 2)；ESI-MS：443[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.06(EtOAc)。
步驟41.5：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟41.4)來製備。tR：3.56min(HPLC 1)；tR：0.84min(LC-MS 2)；ESI-MS：415[M+H]+,ESI-MS：413[M-H]-(LC-MS 2)。
實例42：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟42.2)來製備。tR：4.25min(HPLC 1)；tR：0.95min (LC-MS 2)；ESI-MS：417[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.46(m,6 H)3.43(s,3 H)4.54-4.67(m,1 H)6.16(s,1 H)7.20-7.27(m,2 H)7.32-7.38(m,2 H)7.87(s,1 H)7.88-7.90(m,1 H)7.91-7.93(m,1 H)。
步驟42.1：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟41.3)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。tR：4.65min(HPLC 1)；tR：1.07min(LC-MS 2)；ESI-MS：463[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.30(EtOAc)。
步驟42.2：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟42.1)來製備。tR：3.84min(HPLC 1)；tR： 0.88min(LC-MS 2)；ESI-MS：435/437[M+H]+,ESI-MS：433/435[M-H]-(LC-MS 2)。
實例43：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(步驟43.2)在室溫下持續30分鐘來製備。tR：1.10min(LC-MS 2)；ESI-MS：463[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.43(CH2Cl2/5%MeOH/1%氨)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08-1.21(m,2 H)1.21-1.37(m,2 H)1.89(s,3 H)3.33(s,3 H)3.87-3.97(m,1 H)6.32(s,1 H)7.23(d,J=8.6Hz,2 H)7.29-7.39(m,3 H)7.68(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟43.1：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟 40.2)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)在室溫下持續4天來製備。tR：1.22min(LC-MS 2)；ESI-MS：509[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.32(5%MeOH/CH2Cl2)。
步驟43.2：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟40.4中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟43.1)來製備。tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：481[M+H]+,ESI-MS：479[M-H]-(LC-MS 2)。
實例44：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(步驟44.4)來製備。；tR：1.16min(LC-MS 2)；ESI-MS：483[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.61(CH2Cl2/5%MeOH)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08-1.17(m,2 H)1.27-1.38 (m,2 H)3.40(s,3 H)3.89-4.09(m,1 H)6.27(s,1 H)7.25-7.42(m,4 H)7.90(d,J=2.7Hz,1 H)7.86(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟44.1：1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟17.3中所描述之程序的方式使用環丙基肼(步驟17.2)及5,5,5-三氟-2,4-二側氧基戊酸乙酯在100℃下持續2小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 9：1)來純化粗產物。tR：1.23min(LC-MS 2)；ESI-MS：249.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.34(己烷/EtOAc 9：1)。
步驟44.2：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟40.2中所描述之程序的方式使用1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟44.1)及4-氯苯甲醛來製備。tR：1.29min(LC-MS 2)；ESI-MS：389[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.12(己烷/15% EtOAc)。
步驟44.3：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟44.2)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)在室溫下持續60小時來製備。tR：1.27min(LC-MS 2)；ESI-MS：529[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.34(EtOAc/CH2Cl2 1：1)。
步驟44.4：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸
標題化合物以類似於步驟40.4中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟44.3)來製備。tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：501/503[M+H]+,ESI-MS：499/501[M-H]-(LC-MS 2)。
實例45：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(步驟45.2)來製備。tR：1.13min(LC-MS 2)；ESI-MS：463[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.61(CH2Cl2/5%MeOH)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.07-1.17(m,2 H)1.27-1.40(m,2 H)1.89(s,3 H)3.32(s,3 H)3.95-4.05(m,1 H)6.24(s,1 H)7.21-7.40(m,5 H)7.69(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟45.1：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟44.2)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)在室溫下持續40小時來製備。tR：1.29min(LC-MS 2)；ESI-MS：509[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.19(5%MeOH/CH2Cl2)。
步驟45.2：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸
標題化合物以類似於步驟40.4中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟45.1)來製備。tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：481/483[M+H]+,ESI-MS：479/501[M-H]-(LC-MS 2)。
實例46：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟46.13)來製備。tR：1.25min(LC-MS 2)；ESI-MS：559[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.50(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.48(d,J=6.8Hz,3 H)1.17(d,J=6.7Hz,3 H)2.45(s,3 H)2.52(s,3 H)2.61-2.71(m,1 H)3.96(s,3 H)4.01(s,3 H)6.69(s,1 H)7.33-7.42(m,4 H)7.67(s,1 H)7.84(d,J=1.5Hz,1 H)8.64(s,1 H)。
步驟46.1：1-(2-羥基-3-甲基苯基)乙酮
向處於氬氣下且冷卻至0℃的3-甲基-水楊酸(1g，6.57mmol)於Et2O(50mL)中之無色溶液中經20分鐘逐滴添加甲基鋰於Et2O中之1.6M溶液(12.32mL，19.72mmol)。將所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘，隨後使之升溫且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物緩慢傾入100g冰及4N HCl(50mL)之攪拌混合物中，且用EtOAc萃取兩次。用10% NaHCO3溶液及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題產物(920mg，5.94mmol，產率90%)。tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：481/483[M+H]+,ESI-MS：479/501[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.55(己烷/EtOAc 3：1)。
步驟46.2：(E)-1-(2-羥基-3-甲基苯基)乙酮肟
將1-(2-羥基-3-甲基苯基)乙酮(步驟46.1)(900mg，5.87mmol)溶解於MeOH(15mL)中，且逐一添加NaOAc(771mg，9.40mmol)及羥胺鹽酸鹽(612mg，8.81mmol)。加熱所得混合物，且在60℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入鹽水中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色固體狀之標題產物(964mg，5.25mmol，產率89%)。tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：166[M+H]+,ESI-MS：164[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.66(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟46.3：(E)-1-(2-羥基-3-甲基苯基)乙酮O-乙醯基肟
在氬氣下向Ac2O(48.1mL，509mmol)中添加(E)-1-(2-羥基-3-甲基苯基)乙酮肟(步驟46.2)(5.5g，30mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下將反應濃縮至10mL體積；用冷水稀釋所得懸浮液，且在室溫下攪拌直至發生細顆粒沈澱。過濾所得固體，用水洗滌，且乾燥，得到呈無色固體狀之標題產物(6.03g，28.8mmol，產率96%)。tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：208[M+H]+；Rf=0.60(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟46.4：3,7-二甲基苯并[d]異噁唑
將(E)-1-(2-羥基-3-甲基苯基)乙酮O-乙醯基肟(步驟46.3)(6.0g，29.0mmol)溶解於吡啶(60mL)中，且加熱所得混合物且在130℃下攪拌40小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 0%-50% EtOAc)來純化粗產物，得到呈淺黃色油狀之標題產物(3.62g，23.12mmol，產率80%)。tR：0.96min(LC-MS 2)；ESI-MS：148[M+H]+；Rf=0.56(己烷/EtOAc 3：1)。
步驟46.5：3,7-二甲基-5-硝基苯并[d]異噁唑
將3,7-二甲基苯并[d]異噁唑(步驟46.4)(2g，12.77mmol)溶解於 H2SO4(5mL)中，冷卻且在0℃下攪拌。緩慢添加HNO3(0.878mL，12.77mmol)，且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。用水(60mL)稀釋反應，且用CH2Cl2萃取三次。用NaHCO3溶液及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用Et2O濕磨所得黃色固體，過濾，用Et2O洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題產物(1.86g，9.29mmol，產率73%)。tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：193[M+H]+。
步驟46.6：3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-胺
向3,7-二甲基-5-硝基苯并[d]異噁唑(步驟46.5)(50mg，0.260mmol)於乙酸(1.5mL)中之懸浮液中逐滴添加SnCl2.2H2O(176mg，0.781mmol)於濃HCl(0.316mL，10.41mmol)中之溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應傾入冷4N NaOH溶液中，且用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 0%-55%)來純化粗產物，得到呈米色固體狀之標題產物(25mg，0.153mmol，產率59%)。tR：0.57min(LC-MS 2)；ESI-MS：163[M+H]+；Rf=0.23(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟46.7：1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)肼-1,2-二甲酸二-第三丁酯
向處於氬氣下且冷卻至0℃的5-溴-2,4-二甲氧基嘧啶(400g， 1.826mol)於無水THF(3L)中之攪拌溶液中逐滴添加TurboGrignard(1.821L，2.367mol)。將所得混合物在0℃下攪拌，直至放熱停止，隨後使之升溫且在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二-第三丁酯於無水THF(1L)中之溶液，且將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NH4Cl水溶液(2L)緩慢淬滅，用EtOAc(2L)及水(2L)稀釋，且分離兩相。用EtOAc(3L)萃取水相，用鹽水(3L)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得黃色油狀物溶解於己烷(3L)中，且將懸浮液在0℃下攪拌3小時，過濾且乾燥，得到第一批次之白色晶體。在減壓下濃縮母液，且純化，得到第二批次之白色晶體。合併兩個批次，得到呈白色晶體狀之標題產物(507g，1.369mol，產率75%)。tR：1.03min(LC-MS 1)；ESI-MS：371[M+H]+,ESI-MS：369[M-H]-(LC-MS 1)。
步驟46.8：5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶
將1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)肼-1,2-二甲酸二-第三丁酯(步驟46.7)(453g，1.223mol)溶解於MeOH(2.5L)中，且冷卻至0℃。添加HCl於二噁烷中之4N溶液(2.5L，10mol)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應，添加4N NH3(2L)，將所得混合物攪拌1小時，且在減壓下濃縮。添加CH2Cl2(2L)，過濾懸浮液，且在減壓下濃縮濾液。將粗產物與Et2O(2L)一起在0℃下攪拌30分鐘。過濾所得懸浮液，且乾燥，得到呈淡米色固體狀之標題產物(150g，864mmol，產率70%)。tR：0.32min(LC-MS 1)；ESI-MS：171[M+H]+(LC-MS 1)。
步驟46.9：1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下將5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶(步驟46.8)(140g，823mmol)溶解於甲苯(3L)中，且經15分鐘逐滴添加2,4-二側氧基-5-甲基己酸乙酯(230g，1234mmol)。加熱反應混合物，且在110℃下攪拌1小時。將棕色溶液用飽和NaHCO3水溶液(2L)淬滅，且用EtOAc(2×2L)萃取。用鹽水(2L)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在室溫下於己烷(1L)中攪拌粗物質，且過濾所得懸浮液且乾燥，得到呈白色晶體狀之標題產物(193g，596mmol，產率72%)。tR：1.01min(LC-MS 1)；ESI-MS：321[M+H]+(LC-MS 1)。
步驟46.10：1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟46.9)在80℃下持續6小時來製備。藉由矽膠管柱層析(庚烷/EtOAc 0%-100%)來純化，得到呈白色晶體狀之標題產物。tR：1.14min(LC-MS 1)；ESI-MS：4477[M+H]+(LC-MS 1)。
步驟46.11：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異 丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟46.10)在-20℃下持續1小時來製備。tR：1.21min(LC-MS 2)；ESI-MS：461[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟46.12：4-((4-氯苯基)((3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向冷卻至0℃的4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟46.11)(500mg，1.085mmol)及三乙胺(0.756mL，5.42mmol)於CH2Cl2(10mL)中之攪拌溶液中添加Ms2O(378mg，2.170mmol)，且將反應在此溫度下攪拌1小時。為3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-胺(步驟46.6)(194mg，1.193mmol)，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將反應用NaH2PO4水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 10%-100%)來純化粗產物，得到呈黃色非晶形固體狀之標題產物(460mg，0.684mmol，產率 63%)。tR：1.38min(LC-MS 2)；ESI-MS：605[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.25(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟46.13：4-((4-氯苯基)((3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸
向冷卻至0℃的4-((4-氯苯基)((3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟46.12)(455mg，0.677mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4M NaOH(2.54mL，10.15mmol)。使反應混合物升溫，且在室溫下攪拌45分鐘，用4N HCl酸化，且在減壓下移除MeOH。用EtOAc萃取水層，用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈米色非晶形固體狀之標題產物(450mg，0.663mmol，產率98%)。tR：1.20min(LC-MS 2)；ESI-MS：577[M+H]+,ESI-MS：575[M-H]-(LC-MS 2)。
實例47：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(步驟47.4)在室溫下持續1小時來製備。藉由矽膠層析(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)來純化粗產物，且在Et2O中濕磨。tR：1.11min(LC-MS 2)；ESI-MS：581[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.21(CH2Cl2/5%MeOH/1%氨)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.43(s,3 H)3.92(s,3 H)3.99(s,3 H)6.49(s,1 H)7.24-7.46(m,4 H)7.86-8.01(m,2 H)8.74(s,1 H)。
步驟47.1：1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟17.3中所描述之程序的方式使用5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶(步驟46.8)及5,5,5-三氟-2,4-二側氧基戊酸乙酯在100℃下持續2小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/30% EtOAc)來純化粗產物。tR：1.09min(LC-MS 2)；ESI-MS：347[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.31(己烷/30% EtOAc)。
步驟47.2：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟40.2中所描述之程序的方式使用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟47.1)來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/35% EtOAc)來純化粗產物。tR：1.24min(LC-MS 2)；ESI-MS：487[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.28(己烷/35% EtOAc)。
步驟47.3：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟40.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟47.2)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。藉由矽膠層析(50% EtOAc/CH2Cl2)來純化粗產物。tR：1.21min(LC-MS 2)；ESI-MS：627[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.20(50% EtOAc/CH2Cl2)。
步驟47.4：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟40.4中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟47.3)來製備。tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：599[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：597[M-H]-(LC-MS 2)。
參考實例48：(S)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例23)(67mg，0.164mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 30×250mm；移動相：scCO2/MeOH 20%等度，在4.5-5分鐘時升至30%，直至結束；流速：100mL/min；偵測DAD(250nm))之後，獲得對映異構性純(ee>99%)之標題化合物(26mg，0.064mmol，產率38%)。tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：409[M+H]+(LC-MS 2)。
實例49：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例23)(67mg，0.164mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 30×250mm；移動相：scCO2/MeOH 20%等度，在4.5-5分鐘時升至30%，直至結束；流速：100mL/min；偵測DAD(250nm))之後，獲得對映異構性純(ee>99.0%)之標題化合物(20mg，0.049mmol，產率29.9%)。tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：409[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例50：(S)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例24)(57mg，0.133mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Thar/Waters SFC-100 MS；管柱：Chiralpak AD-H 30×250mm；移動相：在6分鐘(總計8分鐘)內scCO2/MeOH 20%-30%；流速：100mL/min；偵測DAD(250nm))之後，獲得對映異構性純(ee>99.0%)之標題化合物(19mg，0.044mmol，產率33.3%)。tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：429[M+H]+(LC-MS 2)。
實例51：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例24)(57mg，0.133mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 30×250mm；移動相：在6分鐘(總計8分鐘)內scCO2/MeOH 20%-30%；流速：100mL/min；偵測DAD(250nm))之後，獲得對映異構性純(ee>99%)之標題化合物(17mg，0.040mmol，產率30%)。tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：429[M+H]+(LC-MS 2)。
實例52：4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(步驟52.4)來製備。tR：4.25min(HPLC 1)；tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：507[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.11(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.89(s,3 H)1.99(s,3 H)3.33(s,3 H)3.93(s,3 H)3.96(s,3 H)6.17(s,1 H)7.27-7.32(m,2 H)7.34-7.41(m,3 H)7.69-7.71(m,1 H)8.56(s,1 H)。
步驟52.1：1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟17.3中所描述之程序的方式使用5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶(步驟46.8)及2,4-二側氧基戊酸乙酯在110℃下持續1小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 10%-60%)來純化粗產物。tR：4.26min(HPLC 1)；tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：293[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.5(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟52.2：1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟52.1)來製備。tR：5.09min(HPLC 1)；tR：1.12min(LC-MS 2)；ESI-MS：419[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.75(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟52.3：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟52.2)及4-氯苯甲醛在室溫下持續30分鐘來製備。tR：5.02min(HPLC 1)；tR：1.11min(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.38(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟52.4：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟52.3)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.74min(HPLC 1)；tR：1.09min(LC-MS 2)；ESI-MS：553[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟52.5：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟52.4)來製備。tR：3.73min(HPLC 1)；tR：0.82min(LC-MS 2)；ESI-MS：525.2[M+H]+,ESI-MS：523[M-H]-(LC-MS 2)。
實例53：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(步驟52.4)來製備。tR：4.45min(HPLC 1)；tR：1.02min(LC-MS 2)；ESI-MS：527/529[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.41(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.99(s,3 H)3.41(s,3 H)3.93(s,3 H)3.96(s,3 H)6.21(s,1 H)7.30-7.36(m,2 H)7.38-7.44(m,2 H)7.87(d,J=2.7Hz,1 H)7.92 (d,J=2.7Hz,1 H)8.56(s,1 H)。
步驟53.1：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟52.3)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。tR：4.89min(HPLC 1)；tR：1.12min(LC-MS 2)；ESI-MS：573/575[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.21(EtOAc)。
步驟53.2：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟53.1)來製備。tR：4.05min(HPLC 1)；tR：0.85min(LC-MS 2)；ESI-MS：545/547[M+H]+,ESI-MS：543/545[M-H]-(LC-MS 2)。
實例54：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-5-(3-甲基 苯并[d]異噁唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟54.2)來製備。；tR：1.21min(LC-MS 2)；ESI-MS：545[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.50(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.48(d,J=6.8Hz,3 H)1.17(d,J=7.0Hz,3 H)2.54(s,3 H)2.61-2.71(m,1 H)3.96(s,3 H)4.01(s,3 H)6.71(s,1 H)7.31-7.42(m,4 H)7.67(d,J=8.9Hz,1 H)7.80(dd,J=8.9,2.0Hz,1 H)8.04(d,J=1.8Hz,1 H)。
步驟54.1：4-((4-氯苯基)((3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題產物以類似於步驟46.12中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟46.11)及3-甲基-5-硝基苯并[d]異噁唑(步驟33.3)來製備。tR：1.34min(LC-MS 2)；ESI-MS：591[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.25(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟54.2：4-((4-氯苯基)((3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸
標題產物以類似於步驟46.13中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟54.1)來製備。tR：1.16min(LC-MS 2)；ESI-MS：563[M+H]+；ESI-MS：561[M-H]-(LC-MS 2)。
實例55：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟55.5)來製備。tR：4.30min(HPLC 1)；tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：527/529[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(s,3 H)3.44(s,3 H)3.92(s,3 H)3.96(s,3 H)6.24(s,1 H)7.29-7.42(m,4 H)7.93(d,J=2.7Hz,1 H)7.97(d,J=2.4Hz,1 H)8.53(s,1 H)。
步驟55.1：1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟17.3中所描述之程序的方式使用5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶(步驟46.8)及2,4-二側氧基戊酸乙酯在110℃下持續1小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 10%-60%)來純化，得到標題產物。tR：3.98min(HPLC 1)；tR：0.88min(LC-MS 2)；ESI-MS：293[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.36(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟55.2：1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟52.1)來製備。tR：5.09min(HPLC 1)；tR：1.12min(LC-MS 2)；ESI-MS：419[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.75(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟55.3：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟55.2)及4-氯苯甲醛在室溫下持續30分鐘來製備。tR：4.92min(HPLC 1)；tR：1.09min(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.24(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟55.4：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟55.3)及5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)來製備。tR：4.76min(HPLC 1)；tR：1.09min(LC-MS 2)；ESI-MS：573/575[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.18(EtOAc)。
步驟55.5：4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-(((5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)(4-氯苯基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟55.4)來製備。tR：3.99min(HPLC 1)；tR：0.85min(LC-MS 2)；ESI-MS：545/547[M+H]+,ESI-MS：543/545[M-H]-(LC-MS 2)。
實例56：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟56.2)來製備。tR：4.10min(HPLC 1)；tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：507[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.44(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.88-1.95(m,6 H)3.35(s,3 H)3.92(s,3 H)3.96(s,3 H)6.21(s,1 H)7.26-7.33(m,2 H)7.35-7.44(m,3 H)7.75(d,J=2.7Hz,1 H)8.53(d,J=0.8Hz,1 H)。
步驟56.1：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺 基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟55.3)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.59min(HPLC 1)；tR：1.06min(LC-MS 2)；ESI-MS：553[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟56.2：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟56.1)來製備。tR：3.75min(HPLC 1)；tR：0.87min(LC-MS 2)；ESI-MS：525[M+H]+,ESI-MS：523[M-H]-(LC-MS 2)。
實例57：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟57.1)(500mg，1.341mmol)於甲苯(5mL)及EtOH(5mL)中之攪拌溶液中添加甲基肼(0.353mL，6.71mmol)，且加熱反應混合物且在110℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應。用AcOH(10mL)稀釋所得混合物，加熱且在100℃下攪拌1小時，在減壓下濃縮，且用飽和NaHCO3水溶液淬滅。用CH2Cl2萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下蒸發。藉由用EtOAc溶離之矽膠管柱層析來純化粗產物。在Et2O中濕磨，得到呈白色固體狀之標題產物(191mg，0.499mmol，產率37%)。tR：3.83min(HPLC 1)；tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：383[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.09(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.83-1.97(m,6 H)3.33(s,3 H)3.89(s,3 H)6.04(s,1 H)7.24(d,J=8.2Hz,2 H)7.30-7.37(m,3 H)7.69(d,J=2.7,Hz,1 H)。
步驟57.1：5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
向圓底燒瓶中裝入AcOH(50mL)中之5-胺基-1,3-二甲基吡啶- 2(1H)-酮(步驟20.2)(3g，21.71mmol)、4-氯苯甲醛(2.348g，16.70mmol)及2,4-二側氧基戊酸乙酯(3.17g，20.04mmol)，加熱反應混合物且在125℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用EtOAc萃取。棄去有機層，且將水相調節至pH值1-2，用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮，得到呈黑色固體狀之標題產物(3.82g，8.71mmol，產率52%)。tR：3.54min(HPLC 1)；tR：0.75min(LC-MS 2)；ESI-MS：373[M+H]+(LC-MS 2)。
實例58：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟57.1)(300mg，0.763mmol)於AcOH(5mL)中之攪拌溶液中添加甲基肼(0.201mL，3.81mmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下蒸發。藉由用EtOAc溶離之矽膠管柱層析來純化粗產物。在Et2O/CH2Cl2(9：1)中濕磨，得到呈白色固體狀之標題產物(60mg，0.149mmol，產率20%)。tR：4.05min(HPLC 1)；tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：403/405[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.24(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.89(s,3 H)3.41(s,3 H)3.89(s,3 H)6.07(s,1 H)7.26(d,J=8.2Hz,2 H)7.35(d,J=8.2Hz,2 H)7.86 (d,J=2.0Hz,1 H)7.90(d,J=2.3Hz,1 H)。
步驟58.1：5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式使用5-胺基-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟5.2)、4-氯苯甲醛及2,4-二側氧基戊酸乙酯在120℃下持續1小時來製備。tR：3.73min(HPLC 1)；tR：0.74min(LC-MS 2)；ESI-MS：393/395[M+H]+(LC-MS 2)。
實例59：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(步驟59.2)來製備。藉由製備型非對掌性SFC(矽石，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度20%-25%)來純化。tR：4.24min(HPLC 1)；tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：477[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.44(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(s,3 H)2.02(s,3 H)3.36(s,3 H)4.04(s,3 H)6.18(s,1 H) 7.29-7.42(m,5 H)7.69-7.76(m,2 H)8.64-8.70(m,1 H)。
步驟59.1：4-肼基-2-甲氧基嘧啶
在Ar下向4-氯-2-甲氧基嘧啶(5.7g，39.4mmol)於EtOH(100mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(3.83mL，79mmol)，且加熱反應混合物且在85℃下攪拌1小時。在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH/1%-5%/NH3 1%)來純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之標題產物(4.40g，31.4mmol，產率80%)。ESI-MS：141[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟59.2：1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題產物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-肼基-2-甲氧基嘧啶(步驟59.1)來製備。tR：4.28min(HPLC 1)；tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：263[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.58(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟59.3：4-碘-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.1中所描述之程序的方式使用1-(2-甲 氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟59.2)在85℃下持續18小時來製備。tR：5.27min(HPLC 1)；tR：1.18min(LC-MS 2)；ESI-MS：389[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.81(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟59.4：4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟1.3中所描述之程序的方式使用4-碘-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟59.3)及4-氯苯甲醛在室溫下持續60分鐘來製備。tR：5.20min(HPLC 1)；tR：1.18min(LC-MS 2)；ESI-MS：403[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.44(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟59.5：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟59.4)及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)來製備。tR：4.90min(HPLC 1)；tR：1.15min(LC-MS 2)；ESI-MS：523[M+H]+(LC- MS 2)；Rf=0.47(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟59.6：4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
標題化合物以類似於步驟1.5中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)甲基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(步驟59.5)在室溫下持續2小時來製備。tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：493[M+H]+,ESI-MS：491[M-H]-(LC-MS 2)。
實例60：4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向5-肼基-2,4-二甲氧基嘧啶鹽酸鹽(步驟46.8)(413mg，2mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加NaOAc(123mg，1.5mmol)、胺磺酸(99mg，1mmol)及5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟60.1)(204mg，0.5mmol)，且將反應混合物在MW中於100℃下攪拌2.5小時。將反應混合物添加至飽 和NaHCO3水溶液中，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc/MeOH 80：20：2至0：10：1)，繼而藉由製備型HPLC來純化粗物質，在自THF/Et2O結晶之後，得到呈固體狀之標題產物(68mg，0.124mmol，產率25%)。tR：1.03min(LC-MS 2)；ESI-MS：521[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.36(EtOAc/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(t,J=7.8Hz,3H)1.92(s,3H)2.36(m,1H)2.44(m,1H)3.33(s,3H)3.96(s,3H)3.99(s,3H)6.24(m,1H)7.34(m,2H)7.37-7.45(m,3H)7.72(s,1H)8.59(s,1H)。
步驟60.1：5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮
標題化合物以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式使用5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)、4-氯苯甲醛及2,4-二側氧基己酸乙酯在回流下持續7小時來製備。藉由矽膠層析(己烷/CH2Cl2/MeOH 40：60：10至0：60：10)來純化粗產物。tR：0.82min(LC-MS 2)；ESI-MS：387[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例61：(S)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例46)(320mg，0.572mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralcel OD-H，250×30mm I.D；移動相：scCO2/EtOH，在5分鐘內40%等度；流速：45mL/min；偵測220nm)之後，獲得對映異構性純(ee>99.5%)之標題化合物(153mg，0.271mmol，產率47%)。tR：1.25min(LC-MS 2)；ESI-MS：559[M+H]+(LC-MS 2)。
實例62：(R)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例46)(320mg，0.572mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralcel OD-H，250×30mm I.D；移動相：scCO2/EtOH，在5分鐘內40%等度；流速：45mL/min；偵測220nm)之後，獲得對映異構性純(ee>99.6%)之標題化合物(159mg，0.282mmol，產率49%)。tR：1.25min(LC-MS 2)；ESI-MS：559[M+H]+(LC-MS 2)。
實例63：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例58中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟57.1)及異丙基肼鹽酸鹽來製備。藉由製備型非對掌性SFC(管柱4-乙基-吡啶，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度6%-11%)來純化粗物質。tR：4.45min(HPLC 1)；tR：1.02min(LC-MS 2)；ESI-MS：411[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.30(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43-1.54(m,6 H)1.93(s,6 H)3.36(s,3 H)4.66-4.80(m,1 H)6.07(s,1 H)7.25(d,J=8.2Hz,2 H)7.34-7.42(m,3 H)7.73(d,J=2.7Hz,1 H)。
實例64：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例58中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟57.1)及異丙基肼鹽酸鹽來製備。藉由製備型非對 掌性SFC(管柱NH2，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度16%-21%)來純化粗物質。tR：4.22min(HPLC 1)；tR：0.96min(LC-MS 2)；ESI-MS：411[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.12(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.45(m,6 H)1.92(s,3 H)2.08(s,3 H)3.36(s,3 H)4.52-4.62(m,1 H)6.09(s,1 H)7.25(d,J=8.6Hz,2 H)7.33-7.41(m,3 H)7.70(d,J=2.0Hz,1 H)。
實例65：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例58中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟58.1)及異丙基肼鹽酸鹽來製備。藉由製備型非對掌性SFC(管柱4-乙基-吡啶。在6分鐘(總計11分鐘)內梯度17%-22%)來純化粗物質。tR：4.45min(HPLC 1)；tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：431[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.31(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.42(m,6 H)2.07(s,3 H)3.43(s,3 H)4.52-4.62(m,1 H)6.12(s,1 H)7.23-7.30(m,2 H)7.34-7.40(m,2 H)7.87-7.90(m,1 H)7.90-7.93(m,1 H)。
實例66：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例58中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟58.1)及異丙基肼鹽酸鹽來製備。tR：4.69min(HPLC 1)；tR：1.09min(LC-MS 2)；ESI-MS：431/433[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.55(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45-1.57(m,6 H)1.93(s,3 H)3.44(s,3 H)4.67-4.79(m,1 H)6.11(s,1 H)7.28(d,J=8.2Hz,2 H)7.40(d,J=8.2Hz,2 H)7.91(d,J=2.0Hz,1 H)7.95(d,J=2.4Hz,1 H)。
實例67：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例1中所描述之程序的方式使用混合物CH2Cl2/DMF 20：1中之4-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸(步驟67.6)在室溫下持續30分鐘來製備。藉由製備型非對掌性SFC(二乙基-胺基，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度11%-16%)來純化。 tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：559[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 10：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.49(d,J=6.8Hz,3 H)1.16(d,J=6.8Hz,3 H)2.46(s,3 H)2.66(m,4 H)3.96(s,3 H)4.01(s,3 H)6.65(s,1 H)7.22-7.68(m,5 H)8.49(s,1 H)8.64(s,1 H)。
步驟67.1：2-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶
向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(35g，200mmol)於EtOH(400mL)中之溶液中添加水合肼(30.0g，600mmol)，且將所得反應混合物在60℃下攪拌1小時。用冰浴冷卻反應混合物，過濾所得沈澱，用冷H2O及Et2O洗滌，且在50℃下於減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題產物(25.40g，113mmol，98%)。tR：0.43min(LC-MS 2)；ESI-MS：169[M+H]+；ESI-MS：167[M-H]-(LC-MS 2)。
步驟67.2：N'-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙醯肼
向2-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶(步驟67.1)(33.2g，198mmol)於二噁烷(175mL)中之懸浮液中添加Ac2O(20.5mL，217mmol)，且將反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物傾於冰-水上，且在0℃下攪拌1小時。藉由過濾來收集沈澱，用H2O及Et2O洗滌，且在減壓下於50℃下乾燥，得到呈淡米色固體狀之標題產物(41.5g，198mmol，產率99.5%)。tR：0.45min(LC-MS 2)；ESI-MS：211[M+H]+；ESI-MS：209[M-H]-(LC-MS 2)。
步驟67.3：3,8-二甲基-6-硝基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶
向N'-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙醯肼(步驟67.2)(41.5g，198mmol)於二噁烷(180mL)中之懸浮液中添加AcOH(35mL)，且將反應混合物在100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，且藉由經3小時之時間段添加Et2O(700mL)來促進結晶。在將懸浮液於0℃下攪拌3小時之後，收集晶體，用Et2O洗滌，且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題產物(23.4g，119mmol，產率60%)。tR：0.51min(LC-MS 2)；ESI-MS：193[M+H]+(LC-MS 2)；TLC(EtOAc/MeOH 9：1)Rf=0.35；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60(s,3H)2.80(s,3H)7.87(d,J=1.9Hz,1H)9.45(d,J=1.8Hz,1H)。
步驟67.4：3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-胺
將3,8-二甲基-6-硝基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶(步驟67.3)(14.1g，71.9mmol)及10% Pd/C(2.75g，25.9mmol)於MeOH(300mL)中之懸浮液在4巴氫氣氛圍下於室溫下振盪5小時。再添加10% Pd/C，且將反應混合物在氫氣氛圍下再振盪1小時。經由矽藻土過濾混合物。用MeOH洗滌矽藻土襯墊，且在減壓下濃縮所得濾液。藉由矽膠管柱層析(己烷/(CH2Cl2-MeOH 19：1)50%-100%(CH2Cl2-MeOH 19：1))來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題產物。tR：0.29min(LC-MS 2)；ESI-MS：163[M+H]+(LC-MS 2)；TLC(CH2Cl2-MeOH 9：1)Rf=0.26； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(s,3H)2.54(s,3H)5.05(br.s,2H)6.75(br.s,1H)7.18(br.s,1H)。
步驟67.5：4-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物以類似於步驟10.3中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)(羥基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟46.11)及3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-胺(步驟67.4)在室溫下持續隔夜來製備。tR：1.02min(LC-MS 2)；ESI-MS：605[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟67.6：4-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸
標題產物以類似於步驟46.13中所描述之程序的方式使用4-((4-氯苯基)((3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)胺基)甲基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步驟67.6)來製備。tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：577[M+H]+；ESI-MS：575[M-H]-(LC-MS 2)。
實例68：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
向5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟60.1)(300mg，0.698mmol)於EtOH(1.5mL)中之溶液中添加環丙基肼鹽酸鹽(99mg，0.907mmol)及三乙胺(0.126mL，0.907mmol)，且將反應混合物在70℃下加熱0.5小時且在90℃下加熱0.5小時。向混合物中添加胺磺酸(102mg，1.047mmol)及AcOH(1.5mL)，且使反應在120℃下經受MW照射2小時。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物添加至飽和NaHCO3水溶液中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷/EtOAc/MeOH(20：80：8至10：1)溶離之矽膠管柱層析來純化粗產物。藉由製備型非對掌性SFC(管柱丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度12%-17%)來進一步純化所得產物，得到呈黃色固體狀之標題產物(16mg，0.037mmol，產率5%)。tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：423[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.24(EtOAc/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89(t,J=7.6Hz,3 H)1.03-1.24(m,4 H)1.94(s,3 H)2.53-2.62(m,1 H)2.66-2.81(m,1 H)3.37(s,3 H)3.66-3.75(m,1 H)6.17(s,1 H)7.24(d,J=8.3Hz,2 H)7.38(d,J=8.3Hz,3 H)7.71(d,J=2.6Hz,1 H)。
實例69：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例68中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟60.1)及環丙基肼鹽酸鹽來製備。藉由製備型非對掌性SFC(管柱丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度7%-12%)來進一步純化，得到呈黃色發泡體狀之標題產物。tR：1.03min(LC-MS 2)；ESI-MS：423[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.43(EtOAc/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.87(t,J=7.6Hz,3 H)1.04(dd,J=7.2,1.7Hz,2 H)1.19-1.29(m,2 H)1.94(s,3 H)2.21-2.31(m,1 H)2.31-2.41(m,1 H)3.37(s,3 H)3.82(dt,J=7.3,3.6Hz,1 H)6.11(s,1 H)7.28(d,J=8.3Hz,2 H)7.39(d,J=8.3Hz,3 H)7.73(d,J=2.5Hz,1 H)。
實例70：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於對實例68所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟70.1)及環丙基肼鹽酸鹽來製備。藉由製備型非對掌性 SFC((4-乙基-吡啶，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度13%-18%)來進一步純化，得到呈無色發泡體狀之標題產物。tR：1.02min(LC-MS 2)；ESI-MS：447[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.36(EtOAc/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.91(t,J=7.6Hz,3 H)1.03-1.11(m,2 H)1.21-1.32(m,2 H)2.29(dt,J=15.0,7.6Hz,1 H)2.38(dt,J=15.1,7.7Hz,1 H)2.45(s,3 H)2.64(s,3 H)3.85(tt,J=7.4,3.8Hz,1 H)6.48(s,1 H)7.28-7.42(m,5 H)8.45(s,1 H)。
步驟70.1：5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮
標題化合物以類似於步驟60.1中所描述之程序的方式使用3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-胺(步驟67.4)、4-氯苯甲醛及2,4-二側氧基己酸乙酯在110℃下持續4小時來製備。tR：0.79min(LC-MS 2)；ESI-MS：411[M+H]+,ESI-MS：409[M-H]-(LC-MS 2)。
實例71：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於對實例23所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟71.4)及5-碘-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟23.2)在100℃下持續16小時來製備。藉由製備型非對掌性SFC(管柱矽石，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度22%-27%)來進一步純化。tR：4.34min(HPLC 1)；tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：476[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟71.1：3-肼基-2-甲氧基吡啶
在0℃下向3-胺基-2-甲氧基吡啶(5g，40.3mmol)於6N HCl(80mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaNO2(2.78g，40.3mmol)於(50mL)水中之溶液。在於此溫度下30分鐘之後，在0℃下逐滴添加SnCl2.2H2O(22.72g，101mmol)於6N HCl(80mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌90分鐘。用KOH於水中之40%溶液將反應混合物調節至pH值約10-11，且用EtOAc萃取。用水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發，得到呈紅色油狀之標題產物(4.97g，33.9mmol，產率84%)。tR：0.31min(LC-MS 2)；ESI-MS：140[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟71.2：4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-3-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
標題化合物以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式使用4-甲氧基苯甲基胺、4-氯苯甲醛及2,4-二側氧基戊酸乙酯在120℃下持續3小時來製備。在室溫下沈澱標題產物。tR：4.90min(HPLC 1)；tR：1.03min(LC-MS 2)；ESI-MS：372[M+H]+,ESI-MS：370[M-H]-(LC-MS 2)。
步驟71.3：4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-3-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟71.2)及3-肼基-2-甲氧基吡啶(步驟71.1)來製備。tR：5.79min(HPLC 1)；tR：1.29min(LC-MS 2)；ESI-MS：475[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.60(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟71.4：4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟71.3)(2.8g，5.90mmol)於CH3CN(80mL)及H2O(20mL)中之攪拌溶液中添加CAN(9.70g，17.69mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用鹽水淬滅，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-2.5%)來純化粗物質。在CH2Cl2中濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(1.06g，2.93mmol，產率50%)。tR：4.36min(HPLC 1)；tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：355[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.39(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
實例72：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟57.1)(250mg，0.636mmol)及TEA(0.115mL，0.827mmol)於EtOH(2mL)中之攪拌溶液中添加3-肼 基-2-甲氧基吡啶(步驟71.1)(115mg，0.827mmol)，且將反應混合物在90℃下攪拌1小時。添加胺磺酸(93mg，0.954mmol)及AcOH(2mL)，且將反應混合物在115℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下蒸發。藉由用EtOAc溶離之矽膠管柱層析來純化粗產物。藉由SFC(管柱丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度13%-18%)來進一步純化殘餘物，且在己烷/Et2O(2：1)中濕磨，得到呈白色固體狀之標題產物(13mg，0.026mmol，產率4%)。tR：4.55min(HPLC 1)；tR：1.04min(LC-MS 2)；ESI-MS：496[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.41(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.02(s,3 H)3.43(s,3 H)3.89(s,3 H)6.24(s,1 H)7.15-7.22(m,1 H)7.32-7.37(m,2 H)7.40-7.45(m,2 H)7.88-7.96(m,3 H)8.28-8.33(m,1 H)。
實例73：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-羥基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於對實例57所描述之程序的方式使用2-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二側氧基吡咯啶-3-甲酸乙酯(步驟73.2)及甲基肼在回流下持續32小時來製備。tR：0.68min(LC-MS 2)；ESI-MS：385[M+H]+,ESI-MS：383[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.23(CH2Cl2/7.5%MeOH/1%AcOH)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.90(s,3 H)3.34(s,3 H)3.44(m,3 H)5.62(s,1 H)7.09(d, J=8.6Hz,2 H)7.17-7.34(m,3 H)7.60(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟73.1：(E)-5-((4-氯苯亞甲基)胺基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
向5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)(5.2g，37.6mmol)於EtOH(100mL)中之攪拌溶液中添加4-氯苯甲醛(5.04g，35.8mmol)及AcOH(0.410mL，7.17mmol)。加熱所得混合物，且在85℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應，且在Et2O中濕磨所得粗混合物，得到呈米色固體狀之標題產物(7.6g，29.2mmol)。tR：0.92min(LC-MS 2)。
步驟73.2：2-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二側氧基吡咯啶-3-甲酸乙酯
向(E)-5-((4-氯苯亞甲基)胺基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟73.1)(4g，15.34mmol)於AcOH(40mL)中之攪拌溶液中添加二乙基草醯乙酸鈉鹽(6.45g，30.7mmol)，且加熱所得混合物且在110℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應，用CH2Cl2及水稀釋，且分離兩相。用CH2Cl2萃取水層兩次，用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在Et2O中濕磨粗產物，得到呈米色固體狀之標題產物(4.42g，8.34mmol，產率54%)。tR：0.86min(LC-MS 2)；ESI-MS：403[M+H]+,ESI-MS：401[M-H]-(LC-MS 2)。
實例74：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3- 甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例58中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟57.1)及5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步驟74.2)來製備。首先藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-4%)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱4-乙基-吡啶，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度11%-16%)來純化粗物質。tR：4.09min(HPLC 1)；tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：449[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.94(s,3 H)2.06(s,3 H)3.37(s,3 H)3.86(s,3 H)6.22(s,1 H)6.61(d,J=2.0Hz,1 H)7.33-7.47(m,5 H)7.57(d,J=2.0Hz,1 H)7.75(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟74.1：1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)肼-1,2-二甲酸二-第三丁酯
標題化合物以類似於對步驟46.7所描述之程序的方式使用1-甲基-5-溴吡唑來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-30%)來純化粗產物。tR：4.46min(HPLC 1)；tR：1.04min(LC-MS 2)；ESI-MS：496[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.51(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟74.2：5-肼基-1-甲基-1H-吡唑
標題化合物以類似於對步驟17.2所描述之程序的方式使用1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)肼-1,2-二甲酸二-第三丁酯(步驟74.1)來製備。ESI-MS：113[M+H]+(LC-MS 2)。
實例75：空白 實例76：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙氧基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在0℃下向4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-羥基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例73)(142mg，0.369mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加NaH(19.19mg，0.48mmol)，且將反應在0℃下攪拌20分鐘。添加碘乙烷(0.036mL，0.443mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。用EtOAc及水稀釋反應，且分離兩相。用EtOAc萃取水層，且經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(1%氨/7.5%MeOH/CH2Cl2)來純化粗物質，在於Et2O中濕磨之後得到呈白色固體狀之標題產物(77mg，0.186mmol，產率50%)。tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：413[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.39(1%氨/7.5%MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(t,J=6.8Hz,3 H)1.91(s,3 H)3.35(s,3 H)3.60-3.77(m,4 H)3.89-4.03(m,1 H)6.20 (s,1 H)7.25(d,J=8.6Hz,2 H)7.30-7.44(m,3 H)7.66(d,J=2.7Hz,1 H)。
實例77：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例76中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-羥基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例73)及碘甲烷來製備。tR：0.86min(LC-MS 2)；ESI-MS：399[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(1%氨/7.5%MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(s,3 H)3.34(s,3 H)3.59(s,3 H)3.67(s,3 H)6.24(s,1 H)7.19-7.42(m,5 H)7.64(d,J=2.7Hz,1 H)。
實例78：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向2-肼基乙醇(76mg，1.0mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟60.1)(204mg，0.5mmol)，且將反應混合物在MW 中於70℃下加熱1小時且於90℃下加熱0.5小時。將MeOH之體積減少至1mL，且添加AcOH(2mL)及胺磺酸(97mg，1.0mmol)。將反應混合物在MW中於110℃下加熱1小時。在減壓下濃縮反應混合物。用20% K2CO3溶液使殘餘物鹼化，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。首先藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc/MeOH 80：20：2至0：10：1)來純化粗物質，隨後藉由製備型非對掌性SFC(管柱丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度15%-20%)來進一步純化，得到呈無色發泡體狀之標題產物(97mg，0.225mmol，產率45%)。tR：0.84min(LC-MS 2)；ESI-MS：427[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.21(EtOAc/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.91(t,J=7.6Hz,3 H)2.01(s,3 H)2.25-2.48(m,2 H)3.37(s,3 H)3.44(t,J=6.3Hz,1 H)3.95-4.05(m,2 H)4.43(dd,J=5.6,3.7Hz,2 H)5.50(s,1 H)6.91-7.03(m,4 H)7.25(d,J=8.3Hz,2 H)。
實例79：4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例78中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-1-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟79.1)及2-肼基乙醇來製備。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc/MeOH 90：10：1至50：50：5至0：10：1)來純化粗物質。tR：1.10min(LC-MS 2)；ESI-MS： 451[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟79.1：5-(4-氯苯基)-1-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮
標題化合物以類似於步驟60.1中所描述之程序的方式使用3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-胺(步驟46.6)在110℃下持續5小時來製備。藉由矽膠層析(己烷/CH2Cl2/MeOH 20：80：8至0：100：10)，繼而藉由在EtOAc/己烷中再結晶來純化粗物質。tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：411[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.18(EtOAc)。
實例80：4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-乙基-2-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例79中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-1-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟9.1)及2-肼基乙醇。tR：1.04min(LC-MS 2)；ESI-MS：451[M+H]+(LC-MS 2)。
實例81：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在Ar下向4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟81.1)(200mg，0.542mmol)於CAN(4mL)與分子篩(4g)一起中之攪拌溶液中添加2-甲基吡啶-3-酸(166mg，1.085mmol)、吡啶(0.088mL，1.085mmol)及乙酸銅(II)(148mg，0.813mmol)，且將反應混合物在65℃下攪拌10分鐘。經1小時之時間段分批添加2-甲基吡啶-3-酸(1.485g，10.85mmol)。在減壓下濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1.5%-5%)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱4-乙基-吡啶，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度13%-18%)來純化粗產物，且在己烷/Et2O(1：1)中濕磨，得到標題產物(11mg，0.024mmol，產率4%)。tR：3.20min(HPLC 1)；tR：0.87min(LC-MS 2)；ESI-MS：460[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.53(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.89(s,3 H)1.93(s,3 H)2.18(s,3 H)3.37(s,3 H)6.23(s,1 H)7.28-7.49(m,6 H)7.77(d,J=2.7Hz,1 H)7.88(dd,J=7.8,1.56Hz,1 H)8.63(dd,J=4.9,1.4Hz,1 H)。
步驟81.1：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟57.1)來製備。tR：3.36min(HPLC 1)。
實例82：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例81中所描述之程序的方式來製備。tR：3.37min(HPLC 1)；tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：460[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.53(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.90(s,3 H)2.03(s,3 H)2.47(s,3 H)3.34(s,3 H)6.19(s,1 H)7.30-7.46(m,6 H)7.71(d,J=2.3Hz,1 H)7.91(dd,J=7.8,1.6Hz,1 H)8.56(dd,J=4.7,1.6Hz,1 H)。
實例83：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟57.1)及5-肼基-1-甲基-1H-咪唑(步驟83.2)來製備。首先藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 2%-5%)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱NH2，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度22%-27%)，及在己烷/Et2O(1：1)中濕磨來純化粗物質。tR：3.13min(HPLC 1)；tR：0.80min(LC-MS 2)；ESI-MS：449[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(s,3 H)2.01(s,3 H)3.34(s,3 H)3.56(s,3 H)6.16(s,1 H)7.15(d,J=1.2Hz,1 H)7.31-7.43(m,5 H)7.69-7.75(m,2 H)。
步驟83.1：1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)肼-1,2-二甲酸二-第三丁酯
標題化合物以類似於對步驟46.7所描述之程序的方式使用5-溴-1-甲基咪唑來製備。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-4%)來純化粗產物。tR：3.29min(HPLC 1)；tR：0.72min(LC-MS 2)；ESI-MS：313[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟83.2：5-肼基-1-甲基-1H-咪唑
標題化合物以類似於對步驟17.2所描述之程序的方式使用1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)肼-1,2-二甲酸二-第三丁酯(步驟83.1)在室溫下持續2小時來製備。ESI-MS：113[M+H]+(LC-MS 2)。
實例84：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例68中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-1-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟84.5)及MeOH中之環丙基肼鹽酸鹽來製備。藉由製備型非對掌性SFC(丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度15%-20%)來進一步純化。tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：463[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟84.1：2-肼基-3-甲氧基-5-硝基吡啶
標題化合物以類似於步驟67.1中所描述之程序的方式使用2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶來製備。tR：0.46min(LC-MS 2)；ESI-MS：185.0[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：183[M-H]-(LC-MS 2)。
步驟84.2：N'-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙醯肼
在室溫下向2-肼基-3-甲氧基-5-硝基吡啶(步驟84.1)(20g，106mmol)於二噁烷(170mL)中之懸浮液中添加Ac2O(13.1mL，138mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾於冰-水(700mL)上，且在0℃下攪拌1小時。藉由過濾來收集沈澱，用H2O及Et2O洗滌，且在減壓下於50℃下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題產物(23.3g，101mmol，產率95%)。tR：0.45min(LC-MS 2)；ESI-MS：227[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：225[M-H]-(LC-MS 2)。
步驟84.3：8-甲氧基-3-甲基-6-硝基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶
向N，-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙醯肼(步驟84.2)(23.3g，84mmol)於CH3CN(200mL)中之懸浮液中添加DIEA(11.1mL，63.3mmol)且逐滴添加POCl3(11.8mL，127mmol)，且將反應混合物在90℃下攪拌3.5小時。將經冷卻之混合物緩慢添加至水(600mL)中，攪拌30分鐘，隨後用固體NaHCO3將混合物中和至pH值6.5。用CH2Cl2/MeOH 6：1萃取產物。用H2O洗滌經合併之萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc/MeOH 50：50：5至0：50：5)，繼而藉由自CH2Cl2/EtOAc/Et2O再結晶來純化粗物質。tR：0.49min(LC-MS 2)；ESI-MS：209[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.79(s,3H)4.10(s,3H)7.29(d,J=1.7 Hz,1H)9.25(d,J=1.7Hz,1H)。
步驟84.4：8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-胺
標題化合物以類似於步驟67.4中所描述之程序的方式使用8-甲氧基-3-甲基-6-硝基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶(步驟84.3)來製備。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2-MeOH 9：1)來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題產物。TLC(CH2Cl2-MeOH 10：1)Rf=0.16；tR：0.31min(LC-MS 2)；ESI-MS：179[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.45(s,3H)3.91(s,3H)5.08(s,2H)6.36(d,J=1.2Hz,1H)6.97(d,J=1.2Hz,1H)。
步驟84.5：5-(4-氯苯基)-1-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮
標題化合物以類似於步驟60.1中所描述之程序的方式使用8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-胺(步驟84.4)在110℃下持續2小時來製備。在減壓下濃縮反應混合物；用0.5N NaOH稀釋殘餘物，且用EtOAc萃取。用0.1N NaOH洗滌經合併之有機層。用4N HCl使經合併之水層酸化，用NaCl飽和，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。tR：0.77min(LC-MS 2)；ESI-MS：427[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：425[M-H]-(LC-MS 2)。
實例85：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例23中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟85.6)及6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***(步驟85.3)在100℃下持續16小時來製備。藉由製備型非對掌性SFC(管柱丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度11%-16%)來進一步純化。tR：4.95min(HPLC 1)；tR：1.12min(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.84(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟85.1：5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺
在MW小瓶中裝入5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯(500mg，2.137mmol)及甲胺於THF中之2M溶液(5mL，10.0mmol)。密封MW小瓶，且使反應混合物在100℃下經受MW照射30分鐘。將反應冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題產物(520mg，2.122mmol，產率99%)。tR：1.19min(LC-MS 2)；ESI-MS：no ionisation(LC-MS 2)。
步驟85.2：5-溴-N1,3-二甲苯-1,2-二胺
向5-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(步驟85.1)(2.7g，11.02mmol)於THF(100mL)及MeOH(100mL)中之溶液中添加阮尼鎳(Raney Nickel)(189mg，2.203mmol)，且將所得混合物在氫氣氛圍下於室溫下攪拌16小時。經由矽藻土襯墊來過濾反應，且在減壓下濃縮所得濾液，得到呈灰白色固體狀之標題產物(2.5g，10.56mmol，產率96%)。tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：214[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟85.3：6-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***
向冷卻至0℃的5-溴-N1,3-二甲基苯-1,2-二胺(步驟85.2)(2.5g，11.62mmol)於濃HCl(15mL，494mmol)中之溶液中緩慢添加NaNO2(0.962g，13.95mmol)於水(25mL)中之溶液。使所得混合物升溫，且在室溫下攪拌2小時。添加NaOH，直至pH值鹼性，出現沈澱。過濾所得固體，用水洗滌，且在減壓下乾燥得到呈米色固體狀之標題產物(2.5g，9.95mmol，產率86%)。tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：228[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟85.4：4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-3-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟71.2)及水合肼在100℃下持續16小時來製備。tR：4.75min(HPLC 1)；tR：1.05min(LC-MS 2)；ESI-MS：368[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：366[M-H]-(LC-MS 2)。
步驟85.5：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟85.4)(8.76g，23.82mmol)於1,2-二氯乙烷(100mL)中之攪拌溶液中添加環丙基酸(4.09g，47.6mmol)、乙酸銅(II)(5.19g，28.6mmol)、Na2CO3(5.05g，47.6mmol)及2,2'-聯吡啶(3.72g，23.82mmol)，且將所得混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠 管柱層析(己烷/EtOAc 15%-30%)來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題產物(3.27g，7.62mmol，產率32%)。tR：5.77min(HPLC 1)；tR：1.27min(LC-MS 2)；ESI-MS：408[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.65(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟85.6：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟23.9中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟85.5)在MW照射140℃下持續2小時來製備。tR：4.22min(HPLC 1)；tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：288[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.31(己烷/EtOAc 1：1)。
實例86：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例78中所描述之程序的方式用5-(4-氯苯基)-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟60.1)、2-甲氧基乙基肼來製備。首先藉由矽膠層析(己烷 /EtOAc/MeOH 80：20：2至0：10：1)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(4-乙基-吡啶，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度8%-13%)來純化粗物質。tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：411[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93(t,J=7.6Hz,3 H)2.26-2.44(m,2 H)2.45(s,3 H)2.64(s,3 H)3.26(s,3 H)3.83(t,J=5.7Hz,2 H)4.35-4.52(m,2 H)6.51(s,1 H)7.33-7.40(m,5 H)8.47(s,1 H)。
實例87：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例86中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟70.1)來製備。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc/MeOH 75：25：5至5：1)來純化粗物質。tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：465[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93(t,J=7.6Hz,3 H)2.23-2.44(m,2 H)2.45(s,3 H)2.64(s,3 H)3.26(s,3 H)3.83(t,J=5.7Hz,2 H)4.35-4.52(m,2 H)6.51(s,1 H)7.32-7.40(m,5 H)8.47(s,1 H)。
實例88：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於實例87中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟70.1)來製備。tR：0.90min(LC-MS 2)；ESI-MS：465[M+H]+(LC-MS 2)。
實例89：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用5-(2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-3-丙醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟89.1)及5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步驟74.2)來製備。首先藉由矽膠管柱層析(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱4-乙基-吡啶，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度10%-15%)，及在Et2O中濕磨來純化粗物質。tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：463[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.42(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(t,J=7.6Hz,3 H)1.94(s,3 H)2.35-2.48(m,2 H)3.37(s,3 H)3.86(s,3 H)6.25(s,1 H)6.63(d,J=2.0Hz,1 H)7.34-7.48(m,5 H)7.58(d,J=1.9Hz,1 H)7.75(d, J=2.4Hz,1 H)。
步驟89.1：5-(2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-3-丙醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟84.5中所描述之程序的方式使用5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)在100℃下持續2小時來製備。tR：0.83min(LC-MS 2)；ESI-MS：387[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 0.81-0.97(m,3 H)1.92(s,3 H)2.59-2.88(m,2 H)3.36(s,3 H)5.81(s,1 H)7.14-7.38(m,4 H)7.44(dd,J=2.8,1.0Hz,1 H)7.81(d,J=2.6Hz,1 H)11.97(br.s.,1 H)。
實例90：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟90.1)及5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步驟74.2)來製備。藉由矽膠管柱層析(1%氨/7.5%MeOH/CH2Cl2)來純化粗物質，且在Et2O中濕磨。tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：473[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.34(1%氨/7.5%MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.06(s,3 H)2.43(s,3 H)2.60(s,3 H)3.85(s,3 H)6.55(s,1 H)6.58-6.68(m,1 H)7.31(s,1 H)7.37(m,J=8.6Hz,2 H)7.45(m,J=8.6Hz,2 H)7.56(d,J=2.4Hz,1 H)8.44(s,1 H)。
步驟90.1：4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮
標題化合物以類似於步驟84.5中所描述之程序的方式使用3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-胺(步驟67.4)、4-氯苯甲醛及2,4-二側氧基戊酸乙酯來製備。tR：0.70min(LC-MS 2)；ESI-MS：397[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.36(s,3 H)2.44(s,3 H)2.63(s,3 H)6.14(s,1 H)7.27(d,J=8.4Hz,2 H)7.33-7.40(m,3 H)8.53(s,1 H)。
實例91：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向4-乙醯基-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-2,3-二酮(步驟91.1)(50mg，0.118mmol)於二 噁烷(1mL)中之溶液中添加環丙基肼鹽酸鹽(步驟17.2)(25.7mg，0.237mmol)及TEA(0.082mL，0.592mmol)，且加熱所得混合物且在120℃下攪拌2小時。添加AcOH以使反應混合物酸化，且在100℃下攪拌30分鐘。將反應冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH 19：1NH3)0%-100%)來純化粗物質，得到呈黃色發泡體狀之標題產物(10mg，0.021mmol，產率18.1%)。tR：1.03min(LC-MS 2)；ESI-MS：459[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(d,J=6.3Hz,2 H)1.24(br.s.,3 H)1.93(s,6 H)3.37-3.39(m,1 H)3.81(br.s.,1 H)6.13(s,1 H)7.22-7.57(m,5 H)7.76(br.s.,1 H)。
步驟91.1：4-乙醯基-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-2,3-二酮
標題化合物以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式使用5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)、3-三氟甲氧基-苯甲醛及乙醯丙酮酸乙酯在110℃下持續4小時來製備。tR：0.79min(LC-MS 2)；ESI-MS：423[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：421[M-H]-(LC-MS 2)。
實例92：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
將4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟92.1)(630mg，1.588mmol)及環丙基肼鹽酸鹽(517mg，4.76mmol)於EtOH(8mL)及甲苯(8mL)中之混合物在回流下攪拌2小時。濃縮反應混合物，用CH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液稀釋，且用CH2Cl2萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)來純化粗物質，得到呈黃色泡沫狀之標題產物(412mg，0.952mmol，產率59.9%)。tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.28(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.11(m,2 H)1.18-1.29(m,2 H)1.92(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)3.75-3.87(m,1 H)6.41(s,1 H)7.27-7.39(m,5 H)8.33-8.48(m,1 H)。
步驟92.1：4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮
將3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-胺(步驟67.4)(2g，12.33mmol)、4-氯苯甲醛(1.576g，11.21mmol)及2,4-二側氧基戊酸乙酯(1.773g，11.21mmol)於乙酸(10mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，用CH2Cl2/1N NaOH稀釋，且用CH2Cl2萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，蒸發，且因其不含有所需產物而棄去。用6N HCl使水溶液酸化至pH值3，且用CH2Cl2萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物，且濃縮，得到呈米色發泡體狀之標題化合 物(3.88g，8.80mmol，產率79%)。tR：0.70min(LC-MS 2)；ESI-MS：397[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.36(s,3 H)2.44(s,3 H)2.63(s,3 H)6.14(s,1 H)7.27(d,J=8.44Hz,2 H)7.33-7.40(m,3 H)8.53(s,1 H)。
實例93：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於對實例92所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例98)來製備。tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.20(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.24(m,4 H)2.20(s,3 H)2.45(s,3 H)2.63(s,3 H)3.62-3.79(m,1 H)6.49(s,1 H)7.36(s,5 H)8.46(s,1 H)。
實例94：4-(4-氯苯基)-1-環丁基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例23中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯 基)-1-環丁基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟94.1)及5-碘-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟23.2)在100℃下持續16小時來製備。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 0.5%-2%)，繼而在己烷/Et2O(3：1)中濕磨來純化粗物質。tR：4.74min(HPLC 1)；tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：423[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.50(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.70-1.84(m,2 H)1.90-1.94(m,6 H)2.34-2.45(m,2 H)2.57-2.73(m,2 H)3.35(s,3 H)4.91-5.04(m,1 H)6.06(s,1 H)7.25(d,J=8.6Hz,2 H)7.33-7.40(m,3 H)7.72(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟94.1：4-(4-氯苯基)-1-環丁基-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在Ar下向4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟85.4)(1g，2.72mmol)、PPh3(0.792g，3.02mmol)及環丁醇(0.321mL，4.11mmol)於THF(25mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲苯中之DEAD(1.424mL，3.13mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。進一步添加PPh3(0.792g，3.02mmol)及甲苯中之DEAD(1.424mL，3.13mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 10%-30%)來純化粗物質，得到 呈白色固體狀之標題產物(899mg，2.024mmol，產率75%)。tR：6.24min(HPLC 1)；tR：1.37min(LC-MS 2)；ESI-MS：422[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.83(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟94.2：4-(4-氯苯基)-1-環丁基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟23.9中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-1-環丁基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟94.1)在MW照射140℃下持續2小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 15%-35%)來純化粗物質。tR：4.75min(HPLC 1)；tR：1.05min(LC-MS 2)；ESI-MS：302[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.61(己烷/EtOAc 1：1)。
實例95：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例91中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-2,3-二酮(步驟95.1)來製備。tR：1.03min(LC-MS 2)；ESI-MS： 459[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟95.1：4-乙醯基-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-2,3-二酮
標題化合物以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式使用5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)、4-三氟甲氧基-苯甲醛及乙醯丙酮酸乙酯來製備。tR：0.79min(LC-MS 2)；ESI-MS：423[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：421[M-H]-(LC-MS 2)。
實例96：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例91中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2,3-二酮(步驟96.1)來製備。tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：443[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.09(m,2 H)1.19-1.29(m,2 H)1.92(d,J=10.7Hz,9 H)3.82(dt,J=7.4,3.6Hz,1 H)6.20(s,1 H)7.41(d,J=1.2Hz,1 H)7.50-7.60(m,2 H) 7.64-7.81(m,3 H)。
步驟96.1：4-乙醯基-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2,3-二酮
標題化合物以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式使用5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)、3-三氟甲基苯甲醛及乙醯丙酮酸乙酯來製備。tR：0.76min(LC-MS 2)；ESI-MS：407[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：405[M-H]-(LC-MS 2)。
實例97：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例91中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2,3-二酮(步驟97.1)在120℃下持續4小時來製備。tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：443[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(dd,J=7.4,2.1Hz,2 H)1.17-1.28(m,2 H)1.93(d,J=13.7Hz,6 H)3.36(br.s.,3 H)3.82(dt,J=7.4,3.7Hz,1 H)6.21 (s,1 H)7.44(d,J=1.3Hz,1 H)7.51(d,J=8.1Hz,2 H)7.71(d,J=8.2Hz,2 H)7.79(d,J=2.4Hz,1 H)。
步驟97.1：4-乙醯基-1-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2,3-二酮
標題化合物以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式使用5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)、4-三氟甲基苯甲醛及乙醯丙酮酸乙酯來製備。tR：0.76min(LC-MS 2)；ESI-MS：407[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：405[M-H]-(LC-MS 2)。
實例98：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟90.1)及水合肼來製備。藉由矽膠管柱層析(7.5%MeOH/CH2Cl2)來純化粗物質，且在Et2O中濕磨。tR：0.75min(LC-MS 2)；ESI-MS：393[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.23(7.5%MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(s,3 H)2.46(s,3 H)2.64(s,3 H)6.48(s,1 H)7.19-7.46(m,5 H)8.47(s,1 H)13.49(br.s.,1 H)。
參考實例99：(S)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例52)(630mg，1.243mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 30×250mm；移動相：scCO2/MeOH 70：30，6.5分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測270nm)，藉由對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 20×250mm；移動相：EtOH/MeOH 50：50，在17分鐘內等度；流速：12mL/min；偵測270nm)進行第二純化之後，獲得對映異構性純(ee>99%)之標題化合物(206mg，0.406mmol，產率32.7%)。tR：4.24min(HPLC 1)；tR：0.99min(LC-MS 2)；ESI-MS：507[M+H]+(LC-MS 2)。
實例100：(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例52)(630mg，1.243mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Thar/Waters SFC-100 MS；管柱：Chiralpak AD-H 30×250mm；移動相：scCO2/MeOH 70：30，6.5分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測270nm)，藉由對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 20×250mm；移動相：EtOH/MeOH 50：50，在17分鐘內等度；流速：12mL/min；偵測270nm)進行第二純化之後，獲得對映異構性純(ee=98.8%)之標題化合物(199mg，0.393mmol，產率31.6%)。tR：4.24min(HPLC 1)；tR：0.99min(LC-MS 2)；ESI-MS：507[M+H]+(LC-MS 2)。
實例101：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基- 1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟90.1)及3-肼基-2-甲氧基吡啶(步驟71.1)來製備。藉由矽膠管柱層析(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度12%-17%)來純化粗物質，且在Et2O中濕磨。tR：0.99min(LC-MS 2)；ESI-MS：500[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.33(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.07(s,3 H)2.45(s,3 H)2.62(s,3 H)3.92(s,3 H)6.59(s,1 H)7.21(dd,J=7.6,5.01Hz,1 H)7.34(s,1 H)7.37-7.48(m,4 H)8.00(dd,J=7.6,1.71Hz,1 H)8.33(dd,J=4.9,1.6Hz,1 H)8.47(s,1 H)。
實例102：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在燒瓶中裝入二噁烷(3mL)中之5-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶(步驟102.3)(132mg，0.782mmol)、4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟85.6)(150mg，0.521mmol)、Pd2(dba)3(47.7mg，0.052mmol)、氧雜蒽膦(60.3mg，0.104mmol)及Cs2CO3(340mg，1.043mmol)，且加熱所得混合物且在100℃下攪拌16小時。用EtOAc及水稀釋反應，且分離兩相。用EtOAc萃取水層，用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用Varian PL-Thiol MP SPE濾筒移除鈀，且藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，在於Et2O中濕磨之後，得到呈白色固體狀之標題產物(153mg，0.357mmol，產率 68%)。tR：1.20min(LC-MS 2)；ESI-MS：420[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.24(50% EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99-1.16(m,2 H)1.21-1.35(m,2 H)1.95(d,J=3.6Hz,3 H)3.87(td,J=7.3,3.6Hz,1 H)4.14(d,J=3.7Hz,3 H)6.63(d,J=3.6Hz,1 H)7.26-7.42(m,2 H)7.42-7.58(m,2 H)8.30-8.48(m,1 H)8.54(dt,J=9.2,3.2Hz,1 H)。
步驟102.1：6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃下向2,6-二氯-3-硝基吡啶(12.93g，67mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加甲胺於THF中之2M溶液(67mL，134mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應；將殘餘物分配於水與EtOAc之間，且分離兩相。用EtOAc萃取水層，用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題產物(10.54g，53.4mmol，產率80%)。tR：0.96min(LC-MS 2)；ESI-MS：187[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.72(25% EtOAc/己烷)。
步驟102.2：6-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺
標題化合物以類似於步驟85.2中所描述之程序的方式使用6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(步驟102.1)在室溫下持續23小時來製備。藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到紫色固體。tR：0.64min(LC-MS 2)；ESI-MS：158[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.12(25% EtOAc/己烷)。
步驟102.3：5-氯-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶
在0℃下向6-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(步驟102.2)(800mg，5.08mmol)於2N HCl(8mL)中之攪拌溶液中添加NaNO2(350mg，5.08mmol)，將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘。用2N NaOH使反應鹼化，且用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到呈米色固體狀之標題產物(545mg，3.23mmol，產率64%)。tR：0.69min(LC-MS 2)；ESI-MS：168/170[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.46(50% EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.25(s,3 H)7.44-7.62(m,1 H)8.62(d,J=8.6Hz,1 H)。
參考實例103：(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例63)(446mg，1.085mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 30×250mm ID；移動相：scCO2/MeOH 78：22等度；流速：60mL/min；偵測270nm)，且在己烷/Et2O(3：1)中濕磨之後，獲得對映異 構性純(ee=100%)之標題化合物(163mg，0.397mmol，產率36.5%)。tR：4.45min(HPLC 1)；tR：0.99min(LC-MS 2)；ESI-MS：411[M+H]+(LC-MS 2)。
實例104：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例63)(446mg，1.085mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 30×250mm ID；移動相：scCO2/MeOH 78：22等度；流速：60mL/min；偵測270nm)，且在己烷/Et2O(3：1)中濕磨之後，獲得對映異構性純(ee>99.1%)之標題化合物(172mg，0.419mmol，產率38.6%)。tR：4.45min(HPLC 1)；tR：0.99min(LC-MS 2)；ESI-MS：411[M+H]+(LC-MS 2)。
實例105：4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例68中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯 基)-1-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟84.5)及MeOH中之甲基肼來製備。首先藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc/MeOH 75：25：5至5：1)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度13%-18%)來純化粗物質。tR：0.89min(LC-MS 2)；ESI-MS：437[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例106：(S)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例71)(250mg，0.559mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/EtOH/異丙胺70：30：0.3等度，在10分鐘之後50：50，循環時間20分鐘；流速：160mL/min；偵測265nm)之後，獲得對映異構性純(ee=99.2%)之標題化合物(112mg，0.246mmol，產率44%)。tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：447[M+H]+(LC-MS 2)。
實例107：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例71)(250mg，0.559mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/EtOH/異丙胺70：30：0.3等度，在10分鐘之後50：50，循環時間20分鐘；流速：160mL/min；偵測265nm)之後，獲得對映異構性純(ee=98.8%)之標題化合物(109mg，0.239mmol，產率43%)。tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：447[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.91(t,J=7.6Hz,3 H)1.00-1.11(m,2 H)1.20-1.30(m,2 H)2.21-2.43(m,2 H)2.45(s,3 H)2.64(s,3 H)3.85(m,1 H)6.48(s,1 H)7.26-7.41(m,5 H)8.45(s,1 H)。
實例108：4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例68中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-1-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙醯基吡咯 啶-2,3-二酮(步驟84.5)及MeOH及TEA中之(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)肼鹽酸鹽來製備。首先藉由矽膠層析(己烷/EtOAc/MeOH 75：25：5至5：1)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度13%-18%)來純化粗物質。tR：1.04min(LC-MS 2)；ESI-MS：549[M+H]+(LC-MS 2)。
實例109：4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例102中所描述之程序的方式使用5-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶(步驟109.4)及4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟71.4)來製備。首先藉由矽膠層析(40% EtOAc/己烷)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱4-乙基-吡啶，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度6%-11%)來純化粗物質。tR：1.25min(LC-MS 2)；ESI-MS：501[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.19(40% EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.04(s,3 H)2.66(s,3 H)3.92(s,3 H)4.10(s,3 H)6.74(s,1 H)7.14-7.26(m,1 H)7.36(m,J=8.6Hz,2 H)7.49(m,J=8.6Hz,2 H)7.96-8.05(m,1 H)8.14(d,J=0.8Hz,1 H)8.28-8.38(m,1 H)。
步驟109.1：2,6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶
向冷卻至0℃的2,6-二氯-4-甲基吡啶(1g，6.17mmol)於三氟乙酸酐(5mL，35.4mmol)中之懸浮液中逐滴添加硝酸(0.579mL，12.96mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物添加緩慢至偏亞硫酸氫鈉(1.183g，6.17mmol)於水(8mL)中之冷卻溶液中，且在室溫下攪拌2小時。使用8N NaOH溶液將反應混合物中和至pH值7，且用CH2Cl2萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題產物(1.187g，5.73mmol，產率93%)。tR：1.07min(LC-MS 2)；ESI-MS：208[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)7.90(s,1 H)。
步驟109.2：6-氯-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺
標題化合物以類似於步驟102.2中所描述之程序的方式使用2,6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶(步驟109.1)在室溫下持續30分鐘來製備。tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：202[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.72(25% EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H)2.90(d,J=4.6Hz,3 H)6.73(s,1 H)7.95(d,J=3.9Hz,1 H)。
步驟109.3：6-氯-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺
在燒瓶中裝入6-氯-N,4-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺(步驟109.2)(1g，4.96mmol)、鐵(1.385g，24.80mmol)及NH4Cl於EtOH(40mL)中之7N溶液(21.26mL，149mmol)，且加熱所得混合物且在85℃下攪拌30分鐘。經由矽藻土襯墊過濾反應，且在減壓下移除揮發物。用CH2Cl2萃取所得水層，用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到呈米色油狀之標題產物(660mg，3.85mmol，產率78%)。tR：0.74min(LC-MS 2)；ESI-MS：172[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.39(50% EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.98(s,3 H)2.77(d,J=4.7Hz,3 H)4.46(s,2 H)5.91(d,J=4.3Hz,1 H)6.28(s,1 H)。
步驟109.4：5-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶
標題化合物以類似於步驟102.3中所描述之程序的方式使用6-氯-N2,4-二甲基吡啶-2,3-二胺(步驟109.3)來製備。藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到呈米色固體狀之標題產物(545mg，3.23mmol，產率64%)。tR：0.78min(LC-MS 2)；ESI-MS：183[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.41(25% EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.75(s,3 H)4.25(s,3 H)7.39-7.53(m,1 H)。
實例110：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例102中所描述之程序的方式使用5-氯-3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶(步驟109.4)及4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟85.6)來製備。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(75mL)淬滅，且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。首先藉由矽膠層析(己烷/EtOAc 25%-45%)來純化粗物質。tR：5.69min(HPLC 1)；tR：1.26min(LC-MS 2)；ESI-MS：434[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.58(EtOAc/己烷1：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.11(m,2 H)1.19-1.27(m,2 H)1.91(s,3 H)2.68(s,3 H)3.78-3.87(m,1 H)4.08(s,3 H)6.58(s,1 H)7.31(d,J=8.6Hz,2 H)7.43(d,J=8.2Hz,2 H)8.21(s,1 H)。
實例111：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題產物以類似於實例110中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)- 酮(步驟71.4)及6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪(步驟111.2)來製備。首先藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-5%)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱丙基-吡啶基-脲，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度9%-14%)來純化粗物質。tR：4.71min(HPLC 1)；tR：1.10min(LC-MS 2)；ESI-MS：501[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.44(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.03(s,3 H)2.51-2.57(m,6 H)3.92(s,3 H)6.61(s,1 H)7.20(dd,J=7.8,5.1Hz,1 H)7.37-7.44(m,2 H)7.47-7.54(m,2 H)7.97-8.06(m,2 H)8.32(d,J=4.3Hz,1 H)。
步驟111.1：6-氯-3-肼基-4-甲基噠嗪
加熱3,6-二氯-4-甲基噠嗪(5g，30.7mmol)於水合肼(30.4mL，153mmol)中之混合物，且在80℃下攪拌24小時。將反應冷卻至室溫；過濾所得固體，用水洗滌，且在減壓下乾燥。在熱EtOH中再結晶，繼而在EtOH及超聲中濕磨，得到呈白色固體狀之標題產物(721mg，4.55mmol，產率14.8%)。tR：0.34min(LC-MS 2)；ESI-MS：159[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟111.2：6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪
將6-氯-3-肼基-4-甲基噠嗪(步驟111.1)(721mg，4.55mmol)溶解於AcOH(15mL，262mmol)中，且加熱所得混合物且在115℃下攪拌1小時。將反應冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，且傾入飽和NaHCO3溶液中。用CH2Cl2萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減 壓下濃縮，得到呈灰色固體狀之標題產物(752mg，3.91mmol，產率84%)。tR：0.59min(LC-MS 2)；ESI-MS：183[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例112：(6-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於實例110中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟85.6)及(6-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(步驟112.5)來製備。tR：5.60min(HPLC 1)；tR：1.29min(LC-MS 2)；ESI-MS：549[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.56(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03-1.09(m,2 H)1.19-1.25(m,2 H)1.43(s,9 H)1.90(s,3 H)2.52(s,3 H)3.44(s,3 H)3.79-3.88(m,1 H)6.45(s,1 H)7.33-7.38(m,2 H)7.43-7.48(m,2 H)8.30(s,1 H)。
步驟112.1：3,6-二氯噠嗪-4-胺
在MW小瓶中裝入3,4,6-三氯噠嗪(5g，27.3mmol)及NH3於MeOH 中之7N溶液(19.47mL，136mmol)。密封MW小瓶，且使所得混合物在100℃下經受MW照射30分鐘。將反應冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 35%-60%)來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題產物(1.49g，8.63mmol，產率32%)。tR：1.61min(HPLC 1)；tR：0.45min(LC-MS 2)；ESI-MS：163[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟112.2：6-氯-3-肼基噠嗪-4-胺
向3,6-二氯噠嗪-4-胺(步驟112.1)(1.49g，9.09mmol)於EtOH(15mL)中之攪拌懸浮液中添加水合肼(11.04mL，227mmol)，且加熱所得混合物且在100℃下攪拌3小時。將反應冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。用水(25mL)濕磨粗產物，得到呈黃色固體狀之標題產物(478mg，3mmol，產率33%)。tR：0.24min(LC-MS 2)；ESI-MS：160[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：158[M-H]-(LC-MS 2)。
步驟112.3：6-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-胺
在MW小瓶中裝入6-氯-3-肼基噠嗪-4-胺(步驟112.2)(475mg，2.98mmol)及AcOH(5mL)中之乙酸鉀(467mg，4.76mmol)。密封MW小瓶，且加熱所得混合物且在170℃下攪拌4小時。將反應冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 1%-3%)來純化粗產物，得到標題產物(450mg，2.451mmol，產率 82%)。tR：2.32min(HPLC 1)；tR：0.55min(LC-MS 2)；ESI-MS：184[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：182[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟112.4：(6-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)胺基甲酸第三丁酯
在Ar下向6-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-胺(步驟112.3)(308mg，1.678mmol)、TEA(0.935mL，6.71mmol)及DMAP(205mg，1.678mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加Boc2O(1.168mL，5.03mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將反應用鹽水(50mL)淬滅，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 40%-50%)來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題產物(307mg，1.117mmol，產率66%)。tR：4.71min(HPLC 1)；tR：1.04min(LC-MS 2)；ESI-MS：284[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：282[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.35(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟112.5：(6-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在Ar下向(6-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)胺基甲酸第三丁酯(步驟112.4)(202mg，0.712mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液 中添加NaH(34.2mg，0.854mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中添加MeI(0.053mL，0.854mmol)，且再攪拌30分鐘。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 25%-40%)來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題產物(208mg，0.699mmol，產率98%)。tR：4.45min(HPLC 1)；tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：298[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.45(己烷/EtOAc 1：1)。
實例113：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲胺基)-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向(6-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(實例112)(200mg，0.364mmol)於CH2Cl2(4mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.561mL，7.29mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用CH2Cl2萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-4%)，繼而在Et2O中濕磨來純化粗產物，得到標題產物(130mg，0.290mmol，產率79%)。tR：4.73min(HPLC 1)；tR：1.09min(LC-MS 2)；ESI-MS：449[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.08(m,2 H)1.19-1.26(m,2 H)1.90(s,3 H) 2.45(s,3 H)2.85-2.94(m,3 H)3.77-3.84(m,1 H)6.41(s,1 H)7.03(s,1 H)7.31-7.36(m,2 H)7.37-7.42(m,2 H)8.01-8.10(m,1 H)。
實例114：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例110中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟114.2)及6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪(步驟111.2)來製備。首先藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-5%)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱NH2，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度9%-14%)，及在Et2O中濕磨來純化粗物質。tR：4.37min(HPLC 1)；tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：474[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：472[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.05(s,3 H)2.53(s,3 H)2.56(s,3 H)3.85(s,3 H)6.60(s,1 H)6.65(d,J=2.0Hz,1 H)7.39(d,J=8.2Hz,2 H)7.54-7.60(m,3 H)8.02-8.05(m,1 H)。
步驟114.1：4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向4-乙醯基-5-(4-氯苯基)-3-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟71.2)(3g，8.07mmol)於EtOH(50mL)及甲苯(50mL)中之攪拌溶液中添加5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步驟74.2)(1.941g，10.49mmol)，且加熱所得混合物且在115℃下攪拌20小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 40%-50%)來純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題產物(3.15g，6.89mmol，產率85%)。tR：5.60min(HPLC 1)；tR：1.24min(LC-MS 2)；ESI-MS：448[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.41(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟114.2：4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟85.6中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟114.1)來製備。tR：4.14min(HPLC 1)；tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：328[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS： 326[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.61(EtOAc)。
實例115：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在0℃下向4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例98)(160mg，0.407mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液中添加NaH(21.18mg，0.529mmol)，且將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加碘乙烷(0.039mL，0.489mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用水淬滅，用EtOAc稀釋，且分離兩相。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型非對掌性SFC(管柱NH2，在6分鐘內梯度19-24%，總計11分鐘)來純化粗物質，在於Et2O中濕磨之後得到呈白色固體狀之31mg，0.074mmol，產率18%)。tR：0.88min(LC-MS 2)；ESI-MS：421[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(t,J=7.2Hz,3 H)2.13(s,3 H)2.46(s,3 H)2.63(s,3 H)4.20(q,J=7.2Hz,2 H)6.49(s,1 H)7.33-7.40(m,5 H)8.46(s,1 H)。
實例116：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例115中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例98)來製備。tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：421[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45(t,J=7.2Hz,3 H)1.95(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)4.28(q,J=7.4Hz,2 H)6.43(s,1 H)7.26-7.41(m,5 H)8.44(s,1 H)。
實例117：4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟114.1中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-4-(環丙羰基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟117.1)及5-肼基-1-甲基-1H-吡唑(步驟74.2)來製備。首先藉由矽膠層析(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱矽石，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度23%-28%)來純化粗物質。第三純化藉由製備型HPLC(Gilson gx-281；管柱：Sunfire C18，30×100mm，5mm；流速：30mL/min；梯度：18 分鐘內30%至60% B；A=TFA於H2O中之0.1%溶液，B=CH3CN；偵測：UV)來進行。合併溶離份，用NaHCO3使之鹼化，在減壓下移除CH3CN，且用CH2Cl2萃取所得水層，用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，在於Et2O中濕磨之後得到白色固體。tR：0.99min(LC-MS 2)；ESI-MS：499[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.03-0.14(m,1 H)0.67-0.80(m,2 H)0.80-0.92(m,1 H)1.78-1.85(m,1 H)2.42(s,3 H)2.61(s,3 H)3.85(s,3 H)6.55(s,1 H)6.63(d,J=2.0Hz,1 H)7.30(s,1 H)7.37(d,J=8.6Hz,2 H)7.46(d,J=8.6Hz,2 H)7.56(d,J=1.6Hz,1 H)8.39(s,1 H)。
步驟117.1：5-(4-氯苯基)-4-(環丙羰基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮
標題化合物以類似於步驟84.5中所描述之程序的方式使用3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-胺(步驟67.4)、4-氯苯甲醛及4-環丙基-2,4-二側氧基丁酸乙酯來製備。tR：0.82min(LC-MS 2)；ESI-MS：483[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.60-0.97(m,4 H)2.41(s,3 H)2.55-2.68(m,3 H)2.85-2.93(m,1 H)6.12(s,1 H)7.11-7.28(m,2 H)7.28-7.41(m,3 H)8.50(s,1 H)-OH缺失。
參考實例118：(S)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例92)(66mg，0.152mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Thar SFC200；管柱：Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/MeOH 50：50，在14分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測300nm)，且在Et2O中濕磨之後，獲得對映異構性純(ee>99.0%)之標題化合物(25mg，0.058mmol，產率37.9%)。tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M+H]+(LC-MS 2)。
實例119：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例92)(66mg，0.152mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Thar SFC200；管柱：Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/MeOH 50：50，在14分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測300nm)，且在Et2O中濕磨之後，獲得對映異構性純(ee>99.0%)之標題化合物(25 mg，0.058mmol，產率37.9%)。tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M+H]+(LC-MS 2)。
實例120：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例74)(112mg，0.249mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/MeOH 50：50，在12分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測300nm)，且在己烷/Et2O(3：1)中濕磨之後，獲得對映異構性純(ee=98.3%)之標題化合物(45mg，0.100mmol，產率40%)。tR：4.09min(HPLC 1)；tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：449[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例121：(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例74)(112mg，0.249mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/MeOH 50：50，在12分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測300nm)，且在己烷/Et2O(3：1)中濕磨之後，獲得對映異構性純(ee>99%)之標題化合物(47mg，0.105mmol，產率42%)。tR：4.09min(HPLC 1)；tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：449[M+H]+(LC-MS 2)。
實例122：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟122.1)(77mg，0.177mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/MeOH 50：50，在15分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測270nm)之後，獲得對映異構性純(ee> 99%)之標題化合物(20mg，0.046mmol，產率26%)。tR：4.67min(HPLC 1)；tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：434[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟122.1：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例110中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟85.6)及6-氯-3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪(步驟111.2)來製備。首先藉由矽膠管柱層析(EtOAc/MeOH 0.5%-1%)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱4-乙基-吡啶，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度9%-14%)來純化粗物質。tR：4.66min(HPLC 1)；tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：434[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.14(EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04-1.08(m,2 H)1.21-1.26(m,2 H)1.90(s,3 H)2.51(s,3 H)2.57(d,J=1.2Hz,3 H)3.82(dt,J=7.4,3.7Hz,1 H)6.45(s,1 H)7.32-7.37(m,2 H)7.42-7.47(m,2 H)8.08-8.14(m,1 H)。
參考實例123：(S)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟122.1)(77mg，0.177mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/MeOH 50：50，在15分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測270nm)之後，獲得對映異構性純(ee=98.7%)之標題化合物(19mg，0.044mmol，產率24.7%)。tR：4.67min(HPLC 1)；tR：1.08min(LC-MS 2)；ESI-MS：434[M+H]+(LC-MS 2)。
參考實例124：(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例90)(164mg，0.347mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Gilson PLC 2020 HPLC系統；管柱：Chiralpak AD-H 20×250mm 5μm；移動相：EtOH/MeOH 60：40等度；流速：10mL/min；偵測210nm)之後，獲得對映異構性純(ee>99.0%)之標題化合物(73mg，0.154mmol，產率44.5%)。tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：473[M+H]+(LC-MS 2)。
實例125：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑- 6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例90)(164mg，0.347mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 20×250mm 5μm；移動相：EtOH/MeOH 60：40等度；流速：10mL/min；偵測210nm)之後，獲得對映異構性純(ee>99%)之標題化合物(77mg，0.163mmol，產率47%)。tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：473[M+H]+(LC-MS 2)。
實例126：N-(6-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)乙醯胺
於Ar下在燒瓶中裝入5-(8-胺基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟126.3)(40mg，0.092mmol)及吡啶(2mL)中之Ac2O(0.434mL，4.60mmol)，且加熱所得混合物且在115℃下攪拌20小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用飽和 NaHCO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-4%)來純化粗產物，且在Et2O中濕磨，得到呈白色固體狀之標題產物(27mg，0.057mmol，產率62%)。tR：4.73min(HPLC 1)；tR：1.07min(LC-MS 2)；ESI-MS：477[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：475[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.50(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.11(m,2 H)1.17-1.30(m,2 H)1.90(s,3 H)2.25(s,3 H)2.51(s,3 H)3.76-3.88(m,1 H)6.43(s,1 H)7.29-7.37(m,2 H)7.38-7.48(m,2 H)9.12(s,1 H)11.07(s,1 H)。
步驟126.1：(6-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物以類似於步驟112.5中所描述之程序的方式使用(6-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)胺基甲酸第三丁酯(步驟112.4)及4-甲氧基苯甲基氯在80℃下持續1小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 10%-25%)來純化粗產物。tR：5.35min(HPLC 1)；tR：1.19min(LC-MS 2)；ESI-MS：404[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.74(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟126.2：(6-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5
標題化合物以類似於實例110中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟85.6)及(6-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(步驟126.1)來製備。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 0.5%-2.5%)來純化粗產物。tR：6.05min(HPLC 1)；tR：1.37min(LC-MS 2)；ESI-MS：655[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：653[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟126.3：5-(8-胺基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟23.9中所描述之程序的方式使用(6-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(步驟126.2)在室溫下持續30分鐘隨後在80℃下持續10分鐘來製備。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1.5%-4%)來純化粗產物。tR： 4.33min(HPLC 1)；tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：435[M+H]+(LC-MS 2)；ESI-MS：433[M-H]-(LC-MS 2)；Rf=0.54(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.07(m,2 H)1.20-1.25(m,2 H)1.89(s,3 H)2.45(s,3 H)3.77-3.85(m,1 H)6.40(s,1 H)7.21(s,1 H)7.30-7.41(m,4 H)7.49(br.s.,2 H)。
參考實例127：(S)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例71)(170mg，0.357mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/MeOH 60：40，在12分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測290nm)，繼而在己烷/Et2O(3：1)中濕磨之後，獲得對映異構性純(ee>99%)之標題化合物(75mg，0.158mmol，產率44%)。tR：4.33min(HPLC 1)；tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：476[M+H]+(LC-MS 2)。
實例128：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例71)(170mg，0.357mmol)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(Chiralpak AD-H 50×250mm；移動相：scCO2/MeOH 60：40，在12分鐘內等度；流速：100mL/min；偵測290nm)，繼而在己烷/Et2O(3：1)中濕磨之後，獲得對映異構性純(ee>99.0%)之標題化合物(36mg，0.076mmol，產率21.2%)。tR：4.33min(HPLC 1)；tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：476[M+H]+(LC-MS 2)。
實例129：4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟112.5中所描述之程序的方式使用4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟129.1)及MeI在室溫下持續30分鐘來製備。藉由製備型非對掌性SFC(管柱NH2，在6分鐘(總計11分鐘)內梯度19%-24%)來純化粗產物。tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：433.2[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.10- 0.07(m,1 H)0.50-0.78(m,3 H)1.59-1.76(m,1 H)1.92(s,3 H)3.36(s,3 H)3.92(s,3 H)6.09(s,1 H)7.27(d,J=8.4Hz,2 H)7.32-7.45(m,3 H)7.68(d,J=2.7Hz,1 H)。
步驟129.1：4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-4-(環丙羰基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟117.1)及水合肼來製備。藉由矽膠管柱層析(7.5% MeOH/CH2Cl2)來純化粗產物。tR：0.83min(LC-MS 2)；ESI-MS：419[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.00-0.11(m,1 H)0.44-0.65(m,1 H)0.65-0.78(m,1 H)0.80-0.90(m,1 H)1.68-1.88(m,1 H)2.42(s,3 H)2.61(s,3 H)6.44(s,1 H)7.16-7.45(m,5 H)8.38(d,J=0.8Hz,1 H)13.55(br.s.,1 H)。
實例130：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物使用類似於實例23中所描述者之程序使用4-(4-氯苯 基)-1-環丙基-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟130.4)及6-溴-3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶(步驟130.6)來製備。將反應混合物在110℃下攪拌16小時。在藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-5.5%)來純化之後，藉由SFC(管柱：PPU，25cm， 3cm，5μm，100Å；梯度：12% B持續1分鐘，在6分鐘內12%-17% B，在1分鐘內17%-50% B，50% B持續1.5分鐘，在1分鐘內50%-12% B，12% B持續0.5分鐘；A：scCO2，B：MeOH；流速：100mL/min)中來純化所得殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(151mg)。tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：463.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03-1.11(m,2 H)1.23-1.31(m,2 H)2.42(s,3 H)2.61(s,3 H)3.06(s,3 H)3.84-3.92(m,1 H)3.99(d,J=12.12Hz,1 H)4.23(d,J=12.51Hz,1 H)6.46(s,1 H)7.28-7.35(m,4 H)7.37(br.s,1 H)8.48(br.s,1 H)。
步驟130.1：5-甲氧基-2,4-二側氧基戊酸乙酯
在氬氣氛圍下向乙醇鈉(於EtOH中之21%溶液，20.2g，62.4mmol)與EtOH(50mL)之冷(0℃)攪拌溶液中逐滴添加甲氧基丙酮(5.22mL，56.8mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。隨後，添加乙二酸二乙酯(7.71mL，56.8mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌16小時，藉由添加1N HCl(75mL)來淬滅，且用CH2Cl2萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，且在減壓下蒸去溶劑。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5%-10%)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.21g)。tR：0.70min(LC-MS 2)；ESI-MS：189.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.25(己烷/EtOAc 1：1,CPS染色)。
步驟130.2：5-(4-氯苯基)-3-羥基-4-(2-甲氧基乙醯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
標題化合物使用類似於步驟57.1中所描述者之程序但使用等莫耳量之5-甲氧基-2,4-二側氧基戊酸乙酯(步驟130.1)、4-氯苯甲醛及4-甲氧基苯甲基胺來製備。將反應混合物在120℃下攪拌2小時，且使之冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱，得到呈無色固體狀之標題化合物(5.21g)。tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：402.1[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟130.3：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向5-(4-氯苯基)-3-羥基-4-(2-甲氧基乙醯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(5g，12.4mmol)(步驟130.2)於EtOH及甲苯之混合物(60mL，1：1，v/v)中的溶液中添加環丙基肼(2.71g)(步驟17.2)。將反應混合物在115℃下攪拌16小時，濃縮，用飽和NaHCO3水溶液淬滅，且用EtOAc(2×100mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層， 且在減壓下蒸去溶劑。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 20%-50%)來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.62g)。tR：1.24min(LC-MS 2)；ESI-MS：438.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.50(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟130.4：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物使用類似於步驟23.9中所描述者之程序但使用4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟130.3)且將反應混合物在MW照射下於110℃下攪拌3小時來製備。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 40%-65%)來純化粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(933mg)。tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：318.0[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.19(己烷/EtOAc 1：1)。
步驟130.5：5-溴-2-肼基-3-甲基吡啶
向5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(50g，242mmol)於2-甲氧基乙醇(250mL)中之懸浮液中添加水合肼(119mL，2422mmol)。將所得溶液在120℃下攪拌30小時，且濃縮。藉由用H2O濕磨來純化黃色殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(24g)。tR：0.39min(LC-MS 2)；ESI- MS：201.9[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟130.6：6-溴-3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶
在室溫下，經10分鐘時間段向5-溴-2-肼基-3-甲基吡啶(25g，118mmol)(步驟130.5)於二噁烷(125mL)及乙酸(25mL)中之懸浮液中添加乙酸酐(12.22mL，129mmol)於THF(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，加熱至100℃，在此溫度下攪拌7小時，且濃縮。藉由用TBME濕磨來純化固體殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(25.7g)。tR：0.39min(LC-MS 2)；ESI-MS：225.9[M+H]+(LC-MS 2)。
實例131：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在氬氣氛圍下向4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(130mg，0.281mmol)(實例130)於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加BBr3(CH2Cl2中之1M溶液，0.337mL，0.337mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用鹽水(100mL)淬滅，且用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，在Na2SO4上乾燥， 且在減壓下蒸去溶劑。在藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 2%-8%)來純化之後，在***中濕磨所得殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(28mg)。tR：0.77min(LC-MS 2)；ESI-MS：449.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.29(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.02-1.09(m,2 H)1.19-1.28(m,2 H)2.42(s,3 H)2.61(s,3 H)3.80-3.90(m,1 H)4.06(dd,J=12.90,5.87Hz,1 H)4.30(dd,J=12.90,4.30Hz,1 H)5.10(dd,J=5.87,4.30Hz,1 H)6.46(s,1 H)7.26-7.41(m,5 H)8.49(s,1 H)。
實例132：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物使用類似於實例23中所描述者之程序使用4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟130.4)及5-溴-1,3-二甲基-2-吡啶酮來製備。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 0.5%-3.5%)來純化粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(286mg)。tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：439.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.48(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.00-1.07(m,2 H)1.20-1.27(m,2 H)1.91(s,3 H)3.02(s,3 H)3.34(s,3 H)3.81-3.89(m,1 H)3.97(d,J=12.51Hz,1 H)4.20(d,J=12.51Hz,1 H)6.09(s,1 H)7.20-7.28(m,2 H)7.31-7.37(m,2 H)7.40-7.45(m,1 H)7.76(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例133：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡 啶-3-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物根據類似於實例131中所描述者之程序但在0℃下進行BBr3之添加且在使反應混合物淬滅之前將該反應混合物在此溫度下攪拌10分鐘來製備。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 0.5%-3.5%)來純化粗物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(286mg)。tR：0.78min(LC-MS 2)；ESI-MS：425.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.30(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.00-1.05(m,2 H)1.20-1.24(m,2 H)1.91(s,3 H)3.36(s,3 H)3.79-3.86(m,1 H)4.04(dd,J=13.10,6.06Hz,1 H)4.26(dd,J=12.90,4.30Hz,1 H)5.01(dd,J=5.87,4.69Hz,1 H)6.07(s,1 H)7.21-7.26(m,2 H)7.30-7.36(m,2 H)7.38-7.42(m,1 H)7.74(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例134：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在Ar下於0℃下向4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例27)(100mg，0.271mmol)於DMF(3mL)中之攪拌溶液中添加NaH(13.01mg， 0.325mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加3-碘氧雜環丁烷(0.030mL，0.352mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)淬滅，且用EtOAc(2×75mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)洗滌經合併之有機層，在Na2SO4上乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-4%)，繼而藉由製備型非對掌性SFC(管柱：PPU，250×30mm，5μm，100Å，Princeton；溶離劑：MeOH/scCO2；梯度：1分鐘20% MeOH，在6分鐘內20%-25% MeOH，在1分鐘內25%-50% MeOH，1.5分鐘50% MeOH；流速：100mL/min)來純化殘餘物，得到27mg 4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例135)及十個含有不純標題化合物之溶離份。收集此等溶離份且蒸發，在第二SFC純化之後得到16mg 4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(標題化合物)。tR：0.81min(LC-MS 2)；ESI-MS：425.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.92(s,3 H)2.02(s,3 H)3.36(s,3 H)4.84-5.03(m,4 H)5.56-5.69(m,1 H)6.12(s,1 H)7.14-7.29(m,2 H)7.31-7.38(m,2 H)7.39-7.42(m,1 H)7.73(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例135：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物之製備描述於實例134中。tR：0.87min(LC-MS 2)；ESI-MS：425.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.42(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.91(s,3 H)1.97(s,3 H)3.35(s,3 H)4.88-4.96(m,2 H)4.97-5.06(m,2 H)5.65-5.73(m,1 H)6.09(s,1 H)7.23-7.31(m,2 H)7.33-7.42(m,3 H)7.70(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例136：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物使用類似於實例134中所描述者之程序使用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例98)(200mg，0.509mmol)且在添加3-碘氧雜環丁烷之後將反應混合物在80℃下攪拌30分鐘來製備。純化粗產物，得到50mg 4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例137)及31mg 4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑- 6(2H)-酮(標題化合物)。tR：0.79min(LC-MS 2)；ESI-MS：449.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.05(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)4.85-5.00(m,4 H)5.60-5.70(m,1 H)6.49(s,1 H)7.25-7.38(m,5 H)8.45(s,1 H)。
實例137：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物之製備描述於實例136中。tR：0.86min(LC-MS 2)；ESI-MS：449.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.00(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)4.91-4.99(m,2 H)5.00-5.08(m,2 H)5.68-5.79(m,1 H)6.46(s,1 H)7.26-7.42(m,5 H)8.43(s,1 H)。
實例138：1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步驟138.1：a)3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶- 3-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及b)3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物使用類似於實例134中所描述者之程序，在添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之後將反應混合物在80℃下攪拌30分鐘來製備。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-4.5%)來純化粗物質，得到： 283mg 3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。tR：1.12min(LC-MS 2)；ESI-MS：524.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.54(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
65mg 3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。tR：1.04min(LC-MS 2)；ESI-MS：524.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.48(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟138.2：1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
向3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1.,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(步驟138.1a)(280mg，0.534mmol)於CH2Cl2(4mL)中之攪拌溶液中添加TFA(0.412mL，5.34mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅，且用CH2Cl2萃取。在Na2SO4上乾燥經合併之有機層，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 1%-4%)來純化殘餘物，得到200mg呈無色固體狀之標題化合物。tR：0.66min(LC-MS 2)；ESI-MS：424.1[M+H]+(LC- MS 2)；Rf=0.09(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.91(s,3 H)1.94(s,3 H)3.35(s,3 H)3.70-3.78(m,2 H)4.06-4.14(m,2 H)5.26-5.37(m,1 H)6.07(br.s,1 H)7.23-7.29(m,2 H)7.34-7.40(m,3 H)7.71(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例139：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
步驟139.1：2-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物使用類似於步驟138.2中所描述者之程序使用3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(步驟138.1b)來製備。tR：0.61min(LC-MS 2)；ESI-MS：424.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.05(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟139.2：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
在氬氣下向2-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(步驟139.1)(35mg，0.083mmol)於MeOH(1mL)中之攪拌溶液中添加甲醛(0.023mL，0.248mmol)。在於室溫下30分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(87mg，0.413mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用水(75mL)稀釋，且用EtOAc(2×100mL)萃取。
用水(100mL)洗滌經合併之有機萃取物，在Na2SO4上乾燥，且蒸發。藉由矽膠管柱層析(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 4%-6%)來純化殘餘物，得到21mg呈無色固體狀之標題化合物。tR：0.61min(LC-MS 2)；ESI-MS：438.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.92(s,3 H)2.03(s,3 H)2.32(s,3 H)3.32-3.38(m,4 H)3.41-3.47(m,1 H)3.69-3.79(m,2 H)4.93-5.02(m,1 H)6.10(s,1 H)7.24(d,J=8.60Hz,2 H)7.33-7.42(m,3 H)7.71(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例140：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物使用類似於步驟139.2中所描述者之程序使用1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟138.2)來製備。tR：0.61min(LC-MS 2)；ESI-MS：438.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.29(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.83-1.96(m,6 H)2.33(s,3 H)3.35(s,3 H)3.45-3.59(m,2 H)3.66-3.78(m,2 H)4.97-5.10(m,1 H)6.07(s,1 H)7.26(d,J=8.60Hz,2 H)7.33-7.42(m,3 H)7.71(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例141：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例27)(200mg，0.542mmol)及二甲基胺基甲醯氯(0.06mL，0.651mmol)於吡啶(2mL)中之混合物在100℃下持續8小時。濃縮反應混合物，在CH2Cl2/水中稀釋，且用CH2Cl2萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。
藉由層析(1%氨/5%MeOH/CH2Cl2)，隨後藉由製備型非對掌性SFC(管柱：Reprosil 70 NH2，250×30mm，5μm，Dr Maisch；溶離劑：MeOH/scCO2；梯度：1分鐘15% MeOH，在6分鐘內15%-20% MeOH，在1分鐘內20%-50% MeOH，1.5分鐘50% MeOH；流速：100mL/min)及將所得產物在***中濕磨來純化殘餘物，得到68mg 4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺(實例142)及62mg標題化合物。tR：0.85min(LC-MS 2)；ESI-MS：440.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.95(s,3 H)2.15(s,3 H)2.95(s,3 H)3.08(s,3 H)3.38(s,3 H)6.22(s,1 H)7.33(d,J=8.42Hz,2 H)7.37-7.48(m,3 H)7.79(d,J=2.64Hz,1 H)。
實例142：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
標題化合物之製備描述於實例141中。tR：0.88min(LC-MS 2)；ESI-MS：440.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.92(s,3 H)1.98(s,3 H)3.05(s,6 H)3.35(s,3 H)6.13(s,1 H)7.20-7.34(m,2 H)7.34-7.48(m,3 H)7.73(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例143：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
將4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例27)(150mg，0.407mmol)、N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺[Duspara,Petar A.；Islam,Md.Sadequl；Lough,Alan J.；Batey,Robert A.Journal of Organic Chemistry(2012),77(22),10362-10368](50.9mg，0.407mmol)及三乙胺(0.057mL，0.407mmol)於CH2Cl2(4mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。添加N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(50mg)。將反應混合物在室溫下攪拌3天，用CH2Cl2/水稀釋，且用CH2Cl2萃取兩次。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。藉由層析(1%氨/5% MeOH/DCM)，隨後藉由製備型非對掌性SFC(管柱：Reprosil 70 NH2，250×30mm，5μm，Dr Maisch；溶離劑：MeOH/scCO2；梯度：1分鐘21% MeOH，在6分鐘內21%-26% MeOH，在1分鐘內26%-50% MeOH，1.5分鐘50% MeOH；流速：100mL/min)及將所得產物在***中濕磨來純化殘餘物，得到57mg 4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺(實例144)及26mg標題化合物。tR：0.84min(LC-MS 2)；ESI-MS：426.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.24(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.92(s,3 H)1.98(s,3 H)2.83(d,J=4.30Hz,3 H)3.35(s,3 H)6.17(s,1 H)7.26-7.45(m,5 H)7.74(br.s.,1 H)8.53(d,J=4.30Hz,1 H)。
實例144：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
標題化合物之製備描述於實例143中。tR：0.89min(LC-MS 2)；ESI-MS：426.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.29(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.92(s,3 H)2.29(s,3 H)2.77(d,J=4.69Hz,3 H)3.35(s,3 H)6.22(s,1 H)7.24-7.33(m,2 H)7.33-7.48(m,3 H)7.76(d,J=2.74Hz,1 H)8.73(d,J=4.69Hz,1 H)。
實例145：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
標題化合物使用類似於實例143中所描述者之程序使用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例98)來製備。純化粗產物，得到65mg 4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺(實例146)及26mg標題化合物。tR：0.82min(LC-MS 2)；ESI-MS：450.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.22(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.04(s,3 H)2.46(s,3 H)2.64(s,3 H)2.87(d,J=4.40Hz,3 H)6.55(s,1 H)7.23-7.41(m,3 H)7.41-7.50(m,2 H)8.44-8.60(m,2 H)。
實例146：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
標題化合物之製備描述於實例145中。tR：0.88min(LC-MS 2)；ESI-MS：450.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.19(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.32(s,3 H)2.44(s,3 H)2.62(s,3 H)2.79(d,J=4.69Hz,3 H)6.57(s,1 H)7.29-7.42(m,5 H) 8.48(s,1 H)8.77(d,J=4.69Hz,1 H)。
實例147：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
步驟147.1：5-(2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-3-丙醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
將5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)(1.77g，12.78mmol)、4-氯苯甲醛(1.63g，11.62mmol)及4-環丙基-2,4-二側氧基丁酸乙酯(2g，11.62mmol)於乙酸(10mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，用CH2Cl2/1N NaOH稀釋，且用CH2Cl2萃取。棄去經合併之有機萃取物。用6N HCl將水層酸化至pH值3，且用CH2Cl2萃取兩次。乾燥(Na2SO4)經合併之有機萃取物，且濃縮，得到3.06g呈米色發泡體狀之標題化合物。tR：0.83min(LC-MS 2)；ESI-MS：387.0[M+H]+(LC-MS 2)。
步驟147.2：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
將5-(2-(4-氯苯基)-4-羥基-5-側氧基-3-丙醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟147.1)(1.5g，3.88mmol)、單水合肼(0.942mL，19.39mmol)、乙醇(8mL)及甲苯(8mL)之混合物在回流下攪拌18小時。濃縮反應混合物，用乙酸(50mL)稀釋，在回流下攪拌1小時，用CH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液稀釋，且用CH2Cl2萃取兩次。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，且濃 縮。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 7.5%)及隨後將所得產物在***中濕磨來純化殘餘物，得到961mg呈黃色固體狀之標題化合物。tR：0.82min(LC-MS 2)；ESI-MS：383.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.19(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.90(t,J=7.64Hz,3 H)1.94(s,3 H)2.35-2.47(m,2 H)3.38(s,3 H)6.15(s,1 H)7.25(d,J=8.44Hz,2 H)7.31-7.51(m,3 H)7.73(d,J=2.69Hz,1 H)13.41(br.s.,1 H)。
步驟147.3：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
標題化合物使用類似於實例141中所描述者之程序使用4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺(步驟147.2)(100mg，0.261mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌4小時來製備。純化粗產物，得到22mg 4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺(實例148)及28mg標題化合物。tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：454.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.44(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.91(t,J=7.62Hz,3 H)1.91(s,3 H)2.27-2.41(m,2 H)3.05(s,6 H)3.35(s,3 H)6.18(s,1 H)7.29(d,J=8.60Hz,2 H)7.31-7.47(m,3 H)7.72(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例148：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
標題化合物之製備描述於實例147中。tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：454.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.54(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 5%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.83(t,J=7.62Hz,3 H)1.92(s,3 H)2.37-2.47(m,1 H)2.55-2.72(m,1 H)2.89(s,3 H)3.07(s,3 H)3.35(s,3 H)6.23(s,1 H)7.23-7.33(m,2 H)7.30-7.44(m,3 H)7.73(d,J=2.74Hz,1 H)。
實例149：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺
標題化合物使用類似於實例141中所描述者之程序使用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例98)(200mg，0.509mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌4小時來製備。藉由矽膠管柱層析(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 7.5%)及隨後對掌性層析來純化粗產物。對掌性製備型層析(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralpak AD-H 5μm，20×250mm；移動相：庚烷/iPrOH 20%-50%；流速：11mL/min；偵測UV：220nm)得到20mg(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并 [4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺(標題化合物)、24mg(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺、42mg(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺(實例150)及39mg(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺(實例150)。獲得對映異構性純(>99% ee)之四種異構體。
(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺。tR：40min(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralpak AD-H 5μm，4.6×250mm；移動相：庚烷/iPrOH 20%-50%；流速：1mL/min；偵測UV：220nm)；tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：464.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.01(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)3.07(s,6 H)6.50(s,1 H)7.22-7.46(m,5 H)8.45(s,1 H)。
(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺。tR：17.9min(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralpak AD-H 5μm，4.6×250mm；移動相：庚烷/iPrOH 20%-50%；流速：1mL/min；偵測UV：220nm)。
實例150：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺
標題化合物之製備描述於實例149中。
(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺。tR：100.7min(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralpak AD-H 5μm，4.6×250mm；移動相：庚烷/iPrOH 20%-50%；流速：1mL/min；偵測UV：220nm)；tR：0.83min(LC-MS 2)；ESI-MS：464.1[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.15(s,3 H)2.44(s,3 H)2.61(s,3 H)2.93(s,3 H)3.07(s,3 H)6.53(s,1 H)7.27-7.45(m,5 H)8.48(s,1 H)。
(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺。tR：26.8min(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralpak AD-H 5μm，4.6×250mm；移動相：庚烷/iPrOH 20%-50%；流速：1mL/min；偵測UV：220nm)。
實例151：1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步驟151.1：a)3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及b)3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物使用類似於實例134中所描述者之程序使用4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例98)(750mg，1.909mmol)且在添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之後將反應混合物在80℃下攪拌30分鐘來製備。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-4%)，繼而藉由製備型HPLC(Gilson gx-281；管柱：Sunfire C18，30×100mm，5μm；流速：30mL/min；梯度：在20分鐘內5%至60% B；A=TFA於H2O中之0.1%溶液，B=CH3CN；偵測：UV)來純化粗物質，得到： 641mg 3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(標題化合物)。tR：1.09min(LC-MS 2)；ESI-MS：548.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.40(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
228mg 3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。tR：1.02min(LC-MS 2)；ESI-MS：548.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH 9：1)。
步驟151.2：1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物(405mg)使用類似於步驟138.2中所描述者之程序使用3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第 三丁酯(步驟151.1a)(640mg，1.168mmol)來製備。tR：0.63min(LC-MS 2)；ESI-MS：448.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.06(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.97(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)3.79(t,J=8.21Hz,2 H)4.08-4.23(m,2 H)5.30-5.41(m,1 H)6.46(s,1 H)7.29-7.40(m,5 H)8.45(s,1 H)。
實例152：2-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物(90mg)使用類似於步驟138.2中所描述者之程序使用3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(步驟151.1b)(220mg，0.401mmol)來製備。tR：0.59min(LC-MS 2)；ESI-MS：448.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.05(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.06(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)3.72-3.85(m,2 H)3.99-4.12(m,2 H)5.22-5.31(m,1 H)6.48(s,1 H)7.29-7.37(m,5 H)8.44(d,J=0.78Hz,1 H)。
實例153：1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在氬氣下向1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟138.2)(70mg，0.165mmol)於CH2Cl2(1mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.092mL，0.661mmol)及乙酸酐(0.031mL，0.330mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用水(75mL)稀釋，且用EtOAc(2×100mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機萃取物，且濃縮。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-5%)及隨後在***中濕磨所得物質來純化殘餘物，得到50mg呈無色固體狀之標題化合物。tR：0.81min(LC-MS 2)；ESI-MS：466.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.46(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.79(d,J=2.74Hz,3 H)1.91(s,3 H)1.95(s,3 H)3.35(s,3 H)4.16-4.25(m,1 H)4.28-4.35(m,1 H)4.48-4.56(m,1 H)4.57-4.64(m,1 H)5.32-5.41(m,1 H)6.09(s,1 H)7.26-7.31(m,2 H)7.34-7.41(m,3 H)7.70(d,J=2.35Hz,1 H)。
實例154：1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物(79mg)使用類似於實例153中所描述者之程序使用1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟151.2)(100mg，0.223mmol)來製備。tR：0.79min(LC-MS 2)；ESI-MS：490.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(d,J=4.30Hz,3 H)1.98(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)4.18-4.38(m,2 H)4.49-4.67(m,2 H)5.36-5.47(m,1 H)6.46(s,1 H)7.29-7.41(m,5 H)8.43(s,1 H)。
實例155：3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸乙酯
在氬氣下向1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步 驟138.2)(50mg，0.118mmol)於CH2Cl2(1mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.066mL，0.472mmol)及氯甲酸乙酯(0.023mL，0.236mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用水(75mL)稀釋，且用EtOAc(2×100mL)萃取。用水(100mL)洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH 1%-3.5%)及在***中濕磨所得物質來純化殘餘物，得到37mg呈無色固體狀之標題化合物。tR：0.99min(LC-MS 2)；ESI-MS：496.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.49(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.16(t,J=7.04Hz,3 H)1.91(s,3 H)1.95(s,3 H)3.35(s,3 H)4.02(q,J=7.04Hz,2 H)4.22-4.45(m,4 H)5.32-5.43(m,1 H)6.08(s,1 H)7.25-7.31(m,2 H)7.34-7.42(m,3 H)7.70(d,J=2.35Hz,1 H)。
實例156：3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸乙酯
標題化合物(50mg)使用類似於實例155中所描述者之程序使用1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟151.2)(80mg，0.179mmol)來製備。tR：0.96min(LC-MS 2)；ESI-MS：520.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.60(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.17(t,J=7.04Hz,3 H)1.98(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)4.03(q,J=7.04Hz,2 H)4.40(br.s.,4 H)5.34-5.45(m,1 H)6.45(s,1 H)7.27-7.44(m,5 H)8.43(s,1 H)。
實例157：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物(53mg)使用類似於步驟139.2中所描述者之程序使用1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟151.2)(100mg，0.223mmol)及3當量之三乙醯氧基硼氫化鈉來製備。藉由矽膠管柱層析(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 2%-3%)及在己烷/***(1：1)中濕磨所得物質來純化粗產物。tR：0.66min(LC-MS 2)；ESI-MS：462.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.24(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.96(s,3 H)2.34(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)3.47-3.61(m,2 H)3.72-3.81(m,2 H)5.02-5.13(m,1 H)6.44(s,1 H)7.28-7.41(m,5 H)8.44(s,1 H)。
實例158：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物(48mg)使用類似於步驟139.2中所描述者之程序使用2-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例152)(75mg，0.167mmol)及3當量之三乙醯氧基硼氫化鈉來製備。藉由矽膠管柱層析(NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 2%-3.5%)，繼而藉由在***中濕磨所得物質來純化粗產物。tR：0.60min(LC-MS 2)；ESI-MS：462.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.06(s,3 H)2.33(s,3 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)3.35-3.41(m,1 H)3.42-3.48(m,1 H)3.71-3.80(m,2 H)4.96-5.06(m,1 H)6.46(s,1 H)7.28-7.36(m,5 H)8.43(s,1 H)。
實例159：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在0℃下於氬氣下向4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例131)(218mg，0.486mmol)於CH2Cl2(4mL)中之攪拌溶液中添加DBU(0.110mL，0.728mmol)及Xthal-Fluor-E(167mg， 0.728mmol)。將反應混合物在0℃(內部溫度)下攪拌1小時，在室溫下攪拌36小時，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)來淬滅，且用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。藉由Combiflash Isco上之矽膠層析(溶離劑：MeOH/CH2Cl2；梯度：1分鐘1% MeOH，在11.7分鐘內1%-3.4% MeOH，1.8分鐘3.4% MeOH；流速：40mL/min)來純化殘餘物。藉由製備型非對掌性SFC(管柱：CN-Diol，250×30mm，5μm，60Å，Princeton；溶離劑：MeOH/scCO2；梯度：1分鐘7% MeOH，在12分鐘內7%-12% MeOH，在1分鐘內12%至50% MeOH，1.5分鐘50% MeOH；流速：100mL/min)來進一步純化所得物質，得到16mg呈無色固體狀之標題化合物。tR：0.95min(LC-MS 2)；ESI-MS：451.2[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.53(CH2Cl2/MeOH 9：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm .06-1.13(m,2 H)1.26-1.32(m,2 H)2.43(s,3 H)2.61(s,3 H)3.90-3.97(m,1 H)4.93-5.33(m,2 H)6.53(d,J=1.56Hz,1 H)7.27-7.39(m,5 H)8.46(d,J=1.17Hz,1 H)。
實例160：4-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
步驟160.1：4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(63g，0.27mol)[Zhang,Zhongxing；Yang,Zhong；Meanwell,Nicholas A.；Kadow,John F.；Wang,Tao Journal of Organic Chemistry(2002),67(7),2345-2347]溶解 於乙腈/水(1：1，1260mL)中，且添加碘化鉀(36.84g，0.22mol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。在室溫下逐滴添加三甲基氯矽烷(52.7mL，0.41mol)。在添加完成之後，將反應混合物加熱至70℃且攪拌20小時。藉由使用DCM：MeOH(9.3：0.7)作為移動相之TLC來監測反應之完成。在反應完成之後，在減壓下移除有機溶劑。濾出所得固體，且用水(1000mL)、己烷(1000mL)洗滌，且在真空中乾燥，得到50g純標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.40(s,3 H)6.21(dd,J=2.6,J=2.0,1 H)7.37(t,J=2.8,1 H)11.18(s,1 H)12.36(s,1 H)。
步驟160.2：4-溴-6-甲基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在0℃下向4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(步驟160.1)(200mg，0.881mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(49.3mg，1.233mmol)，且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。添加苯磺醯氯(0.124mL，0.969mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，在EtOAc/水中稀釋，且用EtOAc萃取兩次。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。藉由Combiflash Isco上之矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷；梯度：在11.1分鐘內30%-51% EtOAc；流速：30mL/min)來純化殘餘物，得到298mg呈無色固體狀之標題化合物。tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：367.1/369.1[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.19(EtOAC/己烷1：1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.15-7.95(m,3 H),7.79(s,1 H),7.75-7.68(m,1 H),7.65-7.57(m,2 H),6.60(d,J=3.5Hz,1 H),3.37(s,3 H)。
步驟160.3：4-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟23.9)(100mg，0.348mmol)、4-溴-6-甲基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(步驟160.2)(140mg，0.382mmol)、碘化銅(I)(66.2mg，0.348mmol)、K3PO4(148mg，0.695mmol)及N,N'-二甲基伸乙基二胺(0.056mL，0.521mmol)於二噁烷(3mL)中之混合物在100℃下攪拌14小時。在CH2Cl2/水中稀釋反應混合物，且用CH2Cl2萃取兩次。乾燥(Na2SO4)經合併之有機萃取物，且濃縮，得到280mg呈黃色油狀之標題化合物(純度31%)。tR：1.14min(LC-MS 2)；ESI-MS：574.2。
步驟160.4：4-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將4-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(步驟160.3)(280mg，0.151mmol)及第三丁醇鉀(33.9mg，0.302mmol)於二噁烷(3mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時，在CH2Cl2/水中稀釋，且用CH2Cl2萃取兩次。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，且濃縮。藉由Combiflash Isco上之矽膠層析(溶離劑：MeOH/DCM；梯度：在15.0分鐘內0%至5% MeOH；流速：30mL/min)來純化殘餘物。藉由製備型非對掌性SFC(管柱：矽石，250×30mm，5μm，60Å，Princeton；溶離劑：MeOH/scCO2；梯度：1分鐘18% MeOH，在6分鐘內18%-23% MeOH，在1分鐘內23%至50% MeOH，1.5分鐘50% MeOH；流速：100mL/min)及隨後在***濕磨中來進一步純化所得產物，得到26mg呈黃色固體狀之標題化合物。tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：434.3[M+H]+(LC-MS 2)；Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 95：5)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.05(s,1H),7.39-7.07(m,6H),6.37-6.15(m,1H),6.07(s,1H),3.95-3.66 (m,1H),3.41(s,3H),1.91(s,3H),1.39-0.83(m,4H)。
實例161：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲胺基)-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲胺基)-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例113)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralpak ID 5μm，20×250mm；移動相：庚烷/CH2Cl2/EtOH 70：25：5；流速：10mL/min；偵測UV：275nm)之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(38mg，產率34%)。
(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲胺基)-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：12.76min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralpak ID 5μm，4.6×250mm；移動相：庚烷/CH2Cl2/EtOH 70：25：5；流速：1mL/min；偵測UV：275nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲胺基)-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：9.62min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralpak ID 5μm，4.6×250mm；移動相：庚烷/CH2Cl2/EtOH 70：25：5；流速：1mL/min；偵測UV：275nm)。
實例162：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例132)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralcel OD-H 5μm，20×250mm；移動相：庚烷/iPrOH 80：20；流速：10mL/min；偵測UV：210nm)之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(32mg，產率42%)。
(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：7.51min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralcel OD-H 5μm，4.6×250mm；移動相：庚烷/iPrOH 60：40；流速：1mL/min；偵測UV：210nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：5.34min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralcel OD-H 5μm，4.6×250mm；移動相：庚烷/iPrOH 60：40；流速：1mL/min；偵測UV：210nm)。
實例163：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例129)之外消旋混合物進行對掌性製備型SFC(系統：Mg II製備型SFC；管柱：Chiralpak AD-H，30×250mm；移動相scCO2/EtOH 60：40；流速：50mL/min；溫度：38℃；偵測UV：220nm)及隨後Combiflash Isco上之矽膠層析(溶離劑：CH2Cl2/MeOH；梯度：在12.0分鐘內1.5%-10% MeOH，3分鐘10% MeOH；流速：18mL/min)之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(134mg，產率39%)。
(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：5.15min(系統：Thar分析型SFC；管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；移動相：scCO2/EtOH+0.05% DEA 60：40；流速：2.4mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：2.87min(系統：Thar分析型SFC；管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；移動相：scCO2/EtOH+0.05% DEA 60：40；流速：2.4mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
實例164：(R)-4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例129)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：VWR製備型HPLC；管柱：Chiralpak AD-H 20μm，76.5×393mm；移動相：庚烷/EtOH 60：40；流速：80mL/min；偵測UV：240nm，繼而在***中濕磨之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(26mg，產率34%)。
(R)-4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：8.80min(系統：Shmadzu HPLC；管柱：Chiralpak AD-H 5μm，4.6×250mm；移動相：庚烷/EtOH 50：50；流速：0.8mL/min；偵測UV：240nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：5.48min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralcel OD-H 5μm，20×250mm；移動相：庚烷/iPrOH 60：40；流速：1mL/min；偵測UV：210nm)。
實例165：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例129)之外消旋混合物進行對掌性製備型SFC(系統：Thar SFC200；管柱：Chiralpak OD-H，30×250mm；移動相：scCO2/MeOH 70：30；流速：120g/min；偵測UV：265nm及隨後在***中濕磨之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(133mg，產率44%)。
(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：6.72min(系統：Thar/Waters SFC Investigator MS(ZQ)；管柱：Chiralpak OD-H，4.6×250mm；移動相：scCO2/MeOH+1% IPA 5%-50%；流速：4mL/min；偵測UV：DAD(200-350nm))。
(S)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：3.59min(系統：Thar/Waters SFC Investigator MS(ZQ)；管柱：Chiralpak OD-H，4.6×250mm；移動相：scCO2/MeOH+1% IPA 5%-50%；流速：4mL/min；偵測UV：DAD(200-350nm))。
實例166：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例131)之外消旋混合物進行製備型SFC(系統：Mg II製備型SFC；管柱： Chiralpak AS-H，30×250mm；移動相：scCO2/iPrOH 60：40；流速：50mL/min；溫度：38℃；偵測UV：220nm)及隨後在***中濕磨之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(48mg，產率37%)。
(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：4.33min(系統：Thar分析型SFC；管柱：Chiralpak AS-H，4.6×250mm；移動相：scCO2/iPrOH+0.05% DEA 60：40；流速：2.4mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
(S)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：2.91min(系統：Thar分析型SFC；管柱：Chiralpak AS-H，4.6×250mm；移動相：scCO2/iPrOH+0.05% DEA 60：40；流速：2.4mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
實例167：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於對實例68所描述之程序的方式使用5-(4-氯苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-丙醯基吡咯啶-2,3-二酮(步驟70.1)及(S)-1,1,1-三氟-3-肼基丙-2-醇來製備。藉由製備型非對掌性SFC(管柱NH2，在18分鐘(總計22分鐘)內10%等度)及在己 烷/Et2O(1：1)中濕磨來分離非對映異構體之粗混合物，得到所需(R,S)-非對映異構體。tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：505[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.00(s,3 H)2.46(s,3 H)2.64(s,3 H)4.40(dd,J=13.9,8.9Hz,1 H)4.55(dd,J=13.9,3.9Hz,1 H)4.65(m,1 H)6.51(s,1 H)6.81(d,J=6.4Hz,1 H)7.20-7.48(m,5 H)8.48(s,1 H)及(S,S)-非對映異構體。tR：0.93min(LC-MS 2)；ESI-MS：505[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.99(s,3 H)2.46(s,3 H)2.64(s,3 H),4.40(m,1 H)4.55(m,1 H)4.66(m,1 H)6.50(s,1 H)6.79(d,J=6.4Hz,1 H)7.32-7.40(m,5 H)8.47(s,1 H)。
實例168：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步驟168.1：4-乙醯基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮
標題化合物除使用2-氟,4-氯苯甲醛及3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-胺(步驟67.4)作為起始物質之外以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式來製備。tR：0.71min(LC-MS 2)；ESI-MS：415.3[M+H]+(LC-MS 2)；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.46(s,3 H)2.57(s,3 H)2.75(s,3 H)7.01-7.17(m,2 H)7.30(t,J=8.01Hz,1 H)7.71(br.s,1 H)8.67(s,1 H)。
步驟168.2：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟168.1)及異丙基肼作為起始物質來製備。純化粗產物，得到16mg 4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例169)及185mg標題化合物。tR：1.04min(LC-MS 2)；ESI-MS：453.2[M+H]+,ESI-MS：451.2[M-H]-(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.49(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.78(p,J=6.7Hz,1H),2.64(s,3H),2.47(s,3H),2.02(s,3H),1.53(t,J=6.2Hz,6H)。
實例169：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物之製備描述於實例168中。tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：452.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例170：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步驟170.1：5-(3-乙醯基-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物除使用2-氟,4-氯苯甲醛及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)作為起始物質之外以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式來。tR：0.74min(LC-MS 2)；ESI-MS：391.2[M+H]+/389.2[M-H](LC-MS 2)。
步驟170.2：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟170.1)及乙基肼作為起始物質來製備。純化粗產物，得到18mg 4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例171)及45mg標題化合物。tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：415.2[M+H](LC-MS 2)。
實例171：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物之製備描述於實例170中。tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：415.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例172：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
步驟172.1：4-乙醯基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮
標題化合物除使用2,4-二氟苯甲醛及5-胺基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟20.2)作為起始物質之外以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式來。tR：0.64min(LC-MS 2)；ESI-MS：399.2[M+H]+(LC-MS 2)/397.2[M-H](LC-MS 2)。1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ ppm 2.46(s,3 H)2.53(s,3 H)2.71(s,3 H)6.24(s,1 H)6.75-6.93(m,2 H)7.21-7.39(m,1 H)7.48(s,1 H)。
步驟172.2：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於步驟147.2中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟172.1)及單水合肼作為起始物質來製備。藉由急驟層析來純化粗產物，得到147mg標題化合物。tR：0.70min(LC-MS 2)；ESI-MS：395.3[M+H]/393.2[M-H](LC-MS 2)。
實例173：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
將4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例172；80mg，0.203mmol)溶解於CH2Cl2(4.2mL)中，添加2-甲氧基-3-吡啶酸(62mg，0.402mmol)、吡啶(21μL，0.304mmol)及Cu(OAc)2(73mg，0.406mmol)，且使反應混合物在室溫下攪拌4.5天。用CH2Cl2及水對其進行稀釋。分離各相，且乾燥(Na2SO4)有機層，過濾且濃縮。藉由SFC(Thar 100；管柱：PFP，25cm， 3cm，5μm，60Å；梯度：18% B持續1分鐘，在6分鐘內18%-23% B，在1分鐘內23%-50% B，50% B持續1分鐘，在1分鐘內50%-18% B，10% B持續0.5分鐘；A：scCO2，B：MeOH；流速：100mL/min)來純化所得殘餘物，得到8mg 4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例193)及10mg標題化合物。tR：0.94min(LC-MS 2)；ESI-MS：503.2[M+H]/500.3[M-H](LC-MS 2)。
實例174：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟172.1)及異丙基肼作為起始物質來製備。純化粗產物，得到12mg 4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例175)及104mg標題化合物。tR：0.96min(LC-MS 2)；ESI-MS：437.3[M+H](LC-MS 2)。
實例175：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物之製備描述於實例174中。tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：437.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例176：1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於步驟57.1中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟172.1)及環丙基肼作為起始物質來製備。 純化粗產物，得到138mg標題化合物。tR：0.91min(LC-MS 2)；ESI-MS：435.3[M+H]/433.3[M-H](LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.41(s,1H),7.35(s,1H),7.33-7.18(m,1H),6.96(dd,J=22.4,11.5Hz,2H),6.53(s,1H),3.88-3.70(m,1H),2.70(s,2H),2.53(s,3H),2.04(s,2H),1.30(d,J=15.2Hz,4H)。
實例177：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟172.1)及2-甲氧基苯基肼作為起始物質來製備。純化粗產物，得到呈白色粉末狀之標題化合物。tR：0.97min(LC-MS 2)；ESI-MS：501.4[M+H]/499.3[M-H](LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 8.40(s,1H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.40-7.29(m,2H),7.22(d,J=10.0Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.05-6.90(m,2H),6.63(s,1H),3.85(s,3H),2.69(s,3H),2.52(s,3H),2.15(s,3H)。
實例178：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟168.1)及環丙基肼作為起始物質來製備。純化粗產物，得到208mg標題化合物。tR：0.99min(LC-MS 2)；ESI-MS：451.3[M+H]/449.3[M-H]；(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.45(s,1H),7.47-7.35(m,2H),7.31(s,1H),7.25-7.13(m,1H),6.59(s,1H),3.93-3.72(m,1H),2.60(s,3H),2.44(s,3H),1.96(s,3H),1.21(d,J=11.7Hz,2H),1.04(d,J=8.8Hz,2H)。
實例179：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟170.1)及環丙基肼作為起始物質來製備。純化粗產物，得到87mg標題化合物。tR：1.00min(LC-MS 2)；ESI-MS：427.2[M+H]+/425.2[M-H]-(LC-MS 2)。
實例180：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3- 基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用5-(3-乙醯基-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步驟170.1)及異丙基肼作為起始物質來製備。純化粗產物，得到82mg標題化合物。tR：1.05min(LC-MS 2)；ESI-MS：429.2[M+H]+/427.3[M-H]-(LC-MS 2)。
實例181：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物以類似於實例57中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟172.1)及乙基肼作為起始物質來製備。純化粗產物，得到34mg 4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例182)及34mg標題化合物。tR：0.89min(LC-MS 2)；ESI-MS：423.3[M+H]+,ESI-MS：421.2[M-H]-(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.41(s,1H),7.36(s,1H),7.29(q,J=8.4Hz,1H),6.96 (dd,J=23.8,8.9Hz,2H),6.55(s,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),2.70(s,3H),2.53(s,3H),2.07(s,3H),1.53(t,J=7.2Hz,3H)。
實例182：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物之製備描述於實例181中。tR：0.84min(LC-MS 2)；ESI-MS：423.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例183：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物除使用4-乙醯基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟168.1)作為起始物質之外以類似於對步驟172.2所描述之程序的方式來製備。純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物。tR：0.76min(LC-MS 2)；ESI-MS：411.3[M+H]+/ESI-MS：409.2[M-H]-(LC-MS 2)。
實例184：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑- 6(1H)-酮
標題化合物除使用4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例183)作為起始物質之外以類似於對步驟172.3所描述之程序的方式來製備。純化粗產物，得到7mg 4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例194)及9mg標題化合物。tR：1.01min(LC-MS 2)；ESI-MS：518.2[M+H]+,ESI-MS：516.2[M-H]-(LC-MS 2)。
實例185：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物除使用4-乙醯基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟168.1)及乙基肼作為起始物質之外以類似於對實例57所描述之程序的方式來製備。純化粗產物，得到34mg 4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮(實例186)及119mg標題化合物。tR：0.96min(LC-MS 2)；ESI-MS：439.3[M+H]+/437.2[M-H]-(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 7.91-7.38(m,1H),6.56(s,1H),6.44(d,J=8.1Hz,2H),6.35(d,J=8.5Hz,1H),5.75(s,1H),3.57(q,J=7.3Hz,2H),1.90(s,3H),1.73(s,3H),1.27(s,3H),0.79-0.65(m,3H)。
實例186：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物之製備描述於實例185中。tR：0.90min(LC-MS 2)；ESI-MS：439.3[M+H]+(LC-MS 2)。
實例187：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
標題化合物除使用4-乙醯基-5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟168.1)及2-甲氧基苯肼作為起始物質以類似於對實例57所描述之程序的方式來製備。純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物。tR：1.06min(LC-MS 2)；ESI-MS：517.2[M+H]+/515.2[M-H]-(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.18(s,1H),7.50(d,J=9.4Hz,1H),7.46- 7.35(m,1H),7.17(d,J=10.1Hz,1H),7.09(d,J=9.1Hz,3H),7.04-6.90(m,2H),6.36(s,1H),3.86(s,3H),2.66(s,3H),2.59(s,3H),2.19(s,3H)。
實例188：(S)-1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例176)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralpak AD-H，20×250mm；移動相：庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10；流速：10mL/min；溫度：38℃；偵測UV：220nm)之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(54mg，產率44%)。
(S)-1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：10.47min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；移動相：正庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10；流速：1mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
(R)-1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：8.24min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；移動相：正庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10；流速：1mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
實例189：(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例168)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：MGII製備型SFC；管柱：Chiralpak AD-H，30×250mm；移動相：scCO2/iPrOH 75：25；流速：50mL/min；溫度：38℃；偵測UV：220nm)之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(65mg，產率43%)。
(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。rR：3.68min(系統：Thar分析型SFC系統；管柱：Pheno Lux纖維素-2，4.6×250mm；移動相：scCO2/iPrOH 60：40；流速：2.4mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
(R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：6.01min(系統：Thar分析型SFC系統；管柱：Pheno Lux纖維素-2，4.6×250mm；移動相：scCO2/iPrOH 60：40；流速：2.4mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
實例190：(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例178)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：MGII製備型SFC；管柱：Chiralpak AD-H，30×250mm；移動相：scCO2/iPrOH 65：35；流速：50mL/min；溫度：38℃；偵測UV：220nm)之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(82mg，產率43%)。
(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：7.6min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；移動相：正庚烷/EtOH/MeOH 60：20：20；流速：1mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
(R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：5.01min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；移動相：正庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10；流速：1mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
實例191：(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例181)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：Gilson PLC 2020；管柱：Chiralpak AD-H，20×250mm；移動相：庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10；流速：12mL/min；溫度：38℃；偵測UV：220nm)之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(34mg，產率48%)。
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：8.95min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；移動相：正庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10；流速：1mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：6.40min(系統：Agilent HPLC；管柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm；移動相：正庚烷/EtOH/MeOH 80：10：10；流速：1mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
實例192：(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在對4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(實例185)之外消旋混合物進行對掌性製備型層析(系統：MGII製備型SFC；管柱：Chiralpak AD-H，30×250mm；移動相：scCO2/iPrOH 60：40；流速：50mL/min；溫度：38℃；偵測UV：220nm)之後，獲得對映異構性純(>99% ee)之標題化合物(52mg，產率47%)。
(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：3.07min(系統：Thar分析型SFC系統；管柱：Chiral Pak AD-3，4.6×250mm；移動相：scCO2/iPrOH 70：30；流速：2.4mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
(R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮。tR：2.24min(系統：Thar分析型SFC系統；管柱：Chiral Pak AD-3，4.6×250mm；移動相：scCO2/iPrOH 70：30；流速：2.4mL/min；溫度：35℃；偵測UV：220nm)。
實例193：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物之製備描述於實例173中。tR：0.92min(LC-MS 2)；ESI-MS：503.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例194：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物之製備描述於實例183中。tR：0.98min(LC-MS 2)；ESI-MS：518.2[M+H]+(LC-MS 2)。
實例195：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
步驟195.1：6-氯-3-肼基-4-甲基噠嗪 將3,6-二氯-4-甲基噠嗪(Combi-Blocks)(60g，361mmol)溶解於單水合肼(Aldrich)(335mL，5411mmol)中，且將溶液在80℃下攪拌1小時，形成白色沈澱。用水 稀釋反應混合物，且藉由過濾來分離沈澱產物。將固體粗產物懸浮於ErOH中，且超音波浴中維持1小時。在過濾及於真空下乾燥之後，獲得呈米色固體狀之所需產物(22.4g)。tR：0.31min(LC-MS 2)；ESI-MS：160.0[M+H]+(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ ppm 7.83(br.s,1 H)7.32(s,1 H)4.49(br.s,2 H)2.05(s,3 H)。
步驟195.2：6-氯-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪向6-氯-3-肼基-4-甲基噠嗪(步驟195.1)(22.44g，127mmol)於二噁烷(250mL)中之米色懸浮液中添加二氟乙酸(Aldrich)(9.40mL，146mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，隨後加熱至120℃持續2.5小時。在加熱之情況下，懸浮液變為橙紅色溶液。將反應混合物冷卻至室溫。添加Et2O(80mL)，且將懸浮液在0℃下攪拌2小時。藉由過濾來分離沈澱固體，懸浮於己烷中，且再次過濾。在用己烷重複洗滌之後，獲得呈橙色固體狀之標題化合物。
tR：0.72min(LC-MS 2)；ESI-MS：219.2[M+H]+(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ ppm 7.66(t,1 H)7.60(s,1 H)2.71(s,3H)2.51(s,3H)。
步驟195.3：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
在氬氣下將4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮(步驟23.9)(200mg,0.695mmol)、6-氯-3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪(步驟195.2)(190mg，0.869mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich)(63.6mg，0.070mmol)、氧雜蒽膦(Aldrich)(97mg，0.167mmol)及碳酸銫(Fluka)(453mg，1.390mmol)溶解於二噁烷(3.5mL)中。將黑色溶液在100℃下攪拌5.5小時。將反應混合物用10mL NaHCO3淬滅。添加EtOAc，且分離有機層。用EtOAc萃取水相兩次。乾燥經合併之萃取物，且濃縮。藉由急驟層析(ISCO flashmaster系統；管柱40g；溶劑A：己烷；溶劑B：EtOAc，梯度(%B)：0%持續2分鐘，0%-25%持續13分鐘，25%持續5分鐘，25%-50%持續15分鐘，50%持續10分鐘；流速：40mL/min；偵測：254nm，280nm)來純化粗物質。收集含有產物之溶離份，濃縮，且在真空下乾燥。隨後使所得產物經受製備型HPLC(管柱：Waters Sunfire C18，5μm，30×100mm；溶劑A：水+0.1% TFA；溶劑B：乙腈+0.1% TFA；梯度(%B)：在16分鐘內50%-70%；流速：每分鐘50mL)。收集含有產物之溶離份，蒸發，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物。tR：1.18min(LC-MS 2)；ESI-MS：470.3[M+H]+(LC-MS 2)。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ ppm 1.10-1.21(m,2 H)1.28-1.40(m,2 H)1.99(s,3 H)2.72(s,3 H)3.86(tt,J=7.24,3.70Hz,1 H)6.41(s,1 H)7.24-7.46(m,5 H)8.47(s,1 H)。
實例196：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
標題化合物以類似於步驟147.2中所描述之程序的方式使用4-乙醯基-5-(2,4-二氟苯基)-1-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-羥基-1H-吡咯-2(5H)-酮(步驟170.1)及單水合肼作為起始物質來製備。藉由SFC(Thar 100；管柱：PFP，25cm， 3cm，5μm，60Å；梯度：15% B持續1分鐘，在6分鐘內15%-20% B，在1分鐘內20%-50% B，50% B持續1.5分鐘，在1分鐘內50%-15% B，15% B持續0.5分鐘；A：scCO2，B：MeOH；流速：100mL/min)來純化所得殘餘物，得到 147mg標題化合物。tR：0.70min(LC-MS 2)；ESI-MS：395.3[M+H]/393.2[M-H](LC-MS 2)。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中環C係選自i.及ii.；A係選自 B係選自 R3係選自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、異丙基、-OH、乙氧基、甲氧基、環丙基、-CH2OCH3及-CH2OH；R4a係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、 R4b係選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-O-CH2-CF3、-(CH2)-CH(OH)-CF3、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-N(CH3)2、 R5為H；R1係選自H、甲基、氯及氟；R2係選自溴、氯、氟、-O-CF3及-CF3；R2a為氟；R8為甲基；R15、R16、R18及R21均為甲氧基；R17為甲基或甲氧基；R22、R23、R26、R27、R28、R30、R32及R33均為甲基；R24為甲基或-CHF2；R25為甲基或-NR9R10；R29為H或甲基；R31為H、甲基或甲氧基；R34為H或甲基；R9為H或甲基；R10為H、甲基或-C(O)-(C1-C3)烷基；R35為H、甲基、-C(O)CH3或-C(O)OCH2CH3；及 *指示附接至分子之其餘部分的點；其限制條件為當環C為i： A為： R1係選自甲基、氯及氟，B為： R2為氯、氟或-CF3，且其餘取代基如本文所定義時，則R3係選自H、甲基、乙基、-CH2F、-CF3、-OH、乙氧基、甲氧基、-CH2OCH3及-CH2OH。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自
  3. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為
  4. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3係選自甲基、乙基、異丙基及甲氧基，或係選自H、甲基、乙基、-CF3、-OH、乙氧基及甲氧基。
  5. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a係選自甲基、異丙基、環丙基及
  6. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R4b係選自乙基、異丙基、環丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-O-CH3、
  7. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基或氯。
  8. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氯。
  9. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C為i：
  10. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環C為ii：
  11. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中立體化學如式(Ia)中所示：
  12. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自：實例1：4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例2：4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例3：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例4：4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例5：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例6：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例7：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例9：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例10：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例11：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4- (4-氯苯基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例13：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例14：4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例16：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例17：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例19：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例20：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例21：(R)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例23：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例24：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例25；4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例26：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例27：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例28：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶- 3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例30：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例31：4-(4-氯苯基)-5-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例32：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例33：4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例34：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例35：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例36：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例37：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例38：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例39：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例40：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-環丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例41：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮 實例42：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例43：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例44：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例45：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例46：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例47：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例49：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例51：(R)-5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例52：4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例53：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c] 吡唑-6(1H)-酮實例54：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-異丙基-5-(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例55：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例56：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例57：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例58：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例59：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例60：4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例62：(R)-4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例63：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例64：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮 實例65：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例66：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例67：4-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例68：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例69：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例70：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例71：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例72：5-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例73：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-羥基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例74：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例76：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙氧基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮 實例77：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例78：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例79：4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-乙基-1-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例80：4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-3-乙基-2-(2-羥基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例81：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例82：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例83：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例84：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例85：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例86：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮 實例87：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例88：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例89：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例90：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例91：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例92：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例93：4-(4-氯苯基)-2-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例94：4-(4-氯苯基)-1-環丁基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例95：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例96：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑- 6(1H)-酮實例97：1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例98：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例100：(R)-4-(4-氯苯基)-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例101：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例102：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例104：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例105：4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例107：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-乙基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例108：4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-(8-甲氧基-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例109：4-(4-氯苯基)-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-5-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c] 吡唑-6(1H)-酮實例110：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例111：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例112：(6-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯實例113：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲胺基)-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例114：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例115：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例116：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例117：4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例119：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮 實例120：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例122：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例125：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例126：N-(6-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-8-基)乙醯胺實例128：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例129：4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例130：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例131：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例132：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮 實例133：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例134：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例135：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例136：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例137：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例138；1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例139：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例140：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例141：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺 實例142：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺實例143：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺實例144：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺實例145：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺實例146：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,3-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺實例147：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺實例148：4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-乙基-N,N-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-甲醯胺實例149：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-甲醯胺實例150：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-N,N,3-三甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑- 2(4H)-甲醯胺實例151：1-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例152：2-(氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例153：1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例154：1-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例155：3-(4-(4-氯苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸乙酯實例156：3-(4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-6-側氧基-5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸乙酯實例157：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例158：4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-2-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例159：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并 [4,3-a]吡啶-6-基)-3-(氟甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例160：4-(4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-6-側氧基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮實例161：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-3-甲基-5-(3-甲基-8-(甲胺基)-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例162：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例163：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(甲氧基甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例164：(R)-4-(4-氯苯基)-3-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例165：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例166：(R)-4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-(羥甲基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例167：(R)-4-(4-氯苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例168：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3- a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例169：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例170：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例171：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例172：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例173：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例174：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例175：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例176：1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例177：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例178：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)- 酮實例179：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例180：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例181：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例182：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例183：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例184：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例185：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例186：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例187：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例188：(S)-1-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例189：(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-異丙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑- 6(1H)-酮實例190：(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-環丙基-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例191：(S)-4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例192：(S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-1-乙基-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮實例193：4-(2,4-二氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例194：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮實例195：4-(4-氯苯基)-1-環丙基-5-(3-(二氟甲基)-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪-6-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮及實例196：4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-甲基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮。
  13. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1至12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  14. 一種組合，其包含治療有效量的如請求項1至12中任一項之化合 物、或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種治療學上之活性劑，尤其抗癌劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於調節個體中BET蛋白質活性之藥劑。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  17. 如請求項1、2及12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  18. 如請求項1、2及12中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症。
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