JP7313331B2 - Rock阻害剤としてのスピロヘプタニルヒダントイン - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の定めにより、2017年7月12日に提出された米国仮出願番号第62/531,604号の利益を享受するものであって、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的には、Rhoキナーゼ阻害剤である新規のスピロヘプタニルヒダントインおよびそれらのアナログ、それらを含有する組成物およびそれらを使用する方法、例えば、異常なRhoキナーゼ活性と関連のある疾患を治療または予防するための方法に関する。
Rhoキナーゼ(ROCK)は、セリン-スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ROCKは、2つの異性体形態、ROCK1およびROCK2の形態で存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996))。ROCKは、複数の細胞性シグナル伝達経路において重要な役割を担う低分子GTP-結合タンパク質(Gタンパク質)であるRhoAのエフェクター分子として同定されている。ROCKおよびRhoAは、複数の組織にわたり普遍的に発現している。RhoA/ROCKシグナル伝達経路は、様々な細胞機能、例えばACTIN(登録商標)組織化、細胞付着、細胞移動およびサイトカイン生成に関与している(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003))。それは、平滑筋収縮を調節する際にも直接的に関与している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911(1997))。その受容体の活性化により、RhoAは活性化されて、その後にROCKを活性化する。活性化したROCKは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン-結合サブユニットをリン酸化して、ホスファターゼ活性を阻害して、収縮をもたらす。血管系における平滑筋の収縮により、血圧が上昇して、高血圧症へと至る。
本発明は、Rhoキナーゼの選択的阻害剤として有用である新規のスピロヘプタニルヒダントインおよびその誘導体、例えばその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供するものであり、これらは、Rhoキナーゼの選択的阻害剤として有用である。
I.本発明の化合物
一態様において、本発明は、特に、式(I):
[式中、
環Aは、炭素および1~2個の窒素原子を含むヘテロアリールであり;
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、-(CR4R4)nNR5R5、-(CR4R4)nC3-10炭素環および-(CR4R4)n-4~15員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されており;
R2は、Hであるか;または、R1およびR2が、一緒になって=Oを形成するか;または、R1およびR2は、それらに双方結合している炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環を形成し、前記炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されており;
R3は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、-(CR4R4)1-4-NR5R5、-(CR4R4)nC3-10炭素環および-(CR4R4)n-4~15員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されているが;但し、R1、R2およびR3は、全てHではない;あるいは、
R1およびR3は、一緒になって縮合環を形成しており;
R4は、各々独立して、H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4ハロアルキル、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、CH2OH、CH2O(C1-4アルキル)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択される、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R5およびR5は、それらに結合している窒素原子と共に、1~4個のR7で置換された4~15員ヘテロ環を形成しており;
R6は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-S(O)2-炭素環、-S(O)2-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-NHCOO(CH2)n炭素環、-NHCOO(CH2)n-ヘテロ環、-CONH-炭素環、-CONH-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)炭素環、-(CH2)n-C(O)ヘテロ環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n炭素環、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n-ヘテロ環、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)nSO2炭素環、-(CH2)n-SO2ヘテロ環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;あるいは、
R8およびR8は、それらに結合している窒素原子と共に、0~4個のR9で置換された4~10員ヘテロ環を形成しており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4アルキル)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4アルキル)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4アルキル、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n炭素環、-O(CHR10)nヘテロ環、-O(CHR10)nNRaRaおよび-(CR10R10)n-4~10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環ヘテロ環は、0~4個のRbで置換されており;
R10は、各々独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
R11は、独立して、H、および所望によりハロゲン、C1-4アルコキシ、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)および-CON(C1-4アルキル)2 で置換されていてもよいC 1-3 アルキルから選択され;
R12およびR13は、独立して、H、OH、0~4個のRdで置換された-OC1-3アルキルならびに0~4個のRdで置換されたC1-3アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらに結合している窒素原子と共に、4~10員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0~4個のRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、OH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1-4アルキル、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-NH(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、-C1-4アルキレン-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4アルキル)、-Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、Rdで置換されており;
Rcは、各々独立して、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニルおよび-(CH2)n-5~6員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は0~2個のRdで置換されており;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、-OH、C1-4アルキル、NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシおよび-NHCO(C1-4アルキル)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、-(CR4R4)nNR5R5、-(CR4R4)nC3-10炭素環および-(CR4R4)n-4~15員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されており;
R2は、Hであるか;または、R1およびR2が、一緒になって=Oを形成するか;または、R1およびR2は、それらに双方結合している炭素原子と一緒になって、1~4個のR7で置換されたC3-6シクロアルキルを形成しており;
R3は、Hであり;
R4は、各々独立して、H、および0~4個のR9で置換されたC1-4アルキルから選択され;
R5およびR5は、それらに結合している窒素原子と共に、1~4個のR7で置換された4~15員ヘテロ環を形成しており;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-S(O)2-炭素環、-S(O)2-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-CONH-炭素環、-CONH-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子、ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)炭素環、-(CH2)n-C(O)ヘテロ環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O-炭素環、-(CH2)n-C(O)O-ヘテロ環、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)nSO2炭素環、-(CH2)n-SO2ヘテロ環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4アルキル)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4アルキル)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4アルキル、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n炭素環、-O(CHR10)nヘテロ環、-O(CHR10)nNRaRaおよび-(CR10R10)n-4~10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環ヘテロ環は、0~4個のRbで置換されており;
R10は、各々独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらに結合している窒素原子と共に、4~10員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0~4個のRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、OH、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1-4アルキル、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-NH(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、-C1-4アルキレン-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4アルキル)、-Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、Rdで置換されており;
Rcは、各々独立して、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニルおよび-(CH2)n-5~6員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は0~2個のRdで置換されており;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、-OH、C1-4アルキル、NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシおよび-NHCO(C1-4アルキル)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、Hおよび-(CH2)1-4-フェニルから選択され;
R2は、Hであるか;または、R1およびR2が、一緒になって=Oを形成しており;
R3は、C1-7アルキル、-(CH2)1-4NR5R5、-(CH2)nC3-8炭素環から選択され、前記-(CH2)nC3-8炭素環は、
から選択され;
R5およびR5は、それらに結合している窒素原子と共に、
から選択される4~15員ヘテロ環を形成しており;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-7アルケニルおよびC2-7アルキニルから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1~4個のR7で置換されており;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、0~4個のR9で置換されており;および
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
R1は、
から選択された-(CH2)1-4-C3-6炭素環であり;
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)から選択され、前記アルキル、アルコキシは、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2HおよびCO2(C1-4アルキル)から選択され;および
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は、-(CH2)1-4-4~15員ヘテロ環であって、該炭素環が、
から選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、および0~4個のR9で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2HおよびCO2(C1-4アルキル)から選択され;ならびに
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は、-(CH2)1-4NR5R5であり;
R5およびR5は、それらに結合している窒素原子と共に、
から選択される4~15員ヘテロ環を形成し;
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2HおよびCO2(C1-4アルキル)から選択され;および
nは、各々独立して、1、2、3および4から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
[式中、
R1およびR2は、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成し、前記シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、1~4個のR7で置換されており;
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、0~4個のR9で置換されたフェニルから選択され;ならびに、
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される]
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
R1は、1~4個のR7で置換されたC1-7アルキルであり;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、0~4個のR9で置換されており;ならびに
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は、C1-7アルキル、C2-4アルケニルおよび-(CH2)nC3-10炭素環および-(CH2)n-4~15員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されており;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
R3は、1~4個のR7で置換されたC1-7アルキル、ならびに、
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CNおよびC1-4アルキル、C1-4アルコキシから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
[式中、
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3,-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
であり;R3は、-(CH2)1-2-C3-6シクロアルキル、-(CH2)0-2-フェニルおよびC1-6アルキル(所望によりF、OH、C1-4アルコキシ(所望によりFで置換されていてもよい)、NHCO2(C1-4アルキル)、SC1-4アルキル、S(O)2NH2、OCH2-フェニルで置換されていてもよい)から選択される。
であり;
別の実施態様において、本発明の化合物は、ROCK IC50値<1μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ROCK IC50値<0.1μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ROCK IC50値<0.05μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ROCK IC50値<0.01μMを有する。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物の範囲内に存在し得、かかる全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス-およびトランス-(またはE-およびZ-)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は、本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。処理条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく;塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく;本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)。
インビトロアッセイ
ROCK阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、20mM HEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、0.015% Brij-35、4mM DTT、5μm ATPおよび1.5μm ペプチド基質(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)(配列番号1)を含むアッセイ(30μL)で決定できる。DMSO中の終濃度が<2%となるように、化合物をDMSOに溶解して、Rhoキナーゼのバリアントを用いて反応を開始した。インキュベーション後に、反応を、EDTAを加えてクエンチし、リン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを、LABCHIP(登録商標) 3000 Reader(Caliper Life Sciences)を用いて分離した。コントロールは、化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは、酵素および基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からEDTAを含むアッセイで構成される。化合物を、用量反応形式で試験して、キナーゼ活性の阻害を、化合物の各濃度で計算した。阻害データを、曲線適合プログラムを用いて適合させてIC50;即ち、50%のキナーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度を決定した。
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々には、徐放性放出または時間放出性製剤)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液としてかかる経口投薬形態で投与できる。それらは、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態、医薬品分野において当業者に周知の様々な投薬形態を用いる全ての形態において投与され得る。それらは、単独で投与されるが、一般的には、投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用できる方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37(1981))。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは、説明のためのものであり、本明細書に開示した化合物を製造するために使用できる当分野の技術の可能性を制限することを意味しない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。さらに、合成における様々な工程を、目的とする化合物または化合物を得るために別の順番で実施してもよい。
スキーム2は、中間体1aからヒダントイン(IV)の製造のための別法を示す。アミン1aを、購入可能なBoc保護されたアミノ酸、アミン塩基(例えば、TEAまたはヒューニッヒ塩基)および既知のアミド形成試薬(例えば、BOP-ClまたはT3P(登録商標))を用いる処理に続いて、HCl/ジオキサンを用いたBoc基の除去を行い、HCl塩としてのアミン24の形成に至る。この塩のピリジン中のトリホスゲンによる処理により、式(IV)のヒダントインの形成をもたらす。
スキーム3は、式IV(式中、R2=H)のヒダントインを如何にして製造するかを示す。中間体37bを、グリシンメチルエステル(R1=R2=R3=H)を用いるスキーム1に概説した方法に従って製造した。中間体37bを、メチルマグネシウムカーボネートおよび適切なアルカン担持脱離基を用いる処理、次いでHClを用いる後処理により、ヒダントインIVを得る。酸素が徹底的に除外されていない場合には、これらの反応によりイミダゾールトリオンIも生成され得て、それに応じてこれらの付加化合物が製造された。
スキーム4は、式IVのヒダントインが如何にして、中間体37bから得ることができるかを示す。ヒダントインIVを、KOAcまたはNaOAcいずれかの存在下において適切なアルデヒドRCHOで処理して、DMF中で加熱した。得られるアルドール縮合生成物を、次いで、CoCl2の存在下において、NaBH4を用いて還元して、ヒダントインIVを得る。
方法B:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0~100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流量:1.11mL/min。
中間体1-1.ベンジル(6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメートの製造
購入可能なtert-ブチル(6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(0.150g,0.666mmol)を、HCl(ジオキサン中で4M)(5.0mL,20mmol)に溶解した。2時間攪拌後に、反応混合物を、濃縮して、Et2O(4x10mL)と共に共蒸留し、更に高真空下において乾燥させた。脱保護アミノスピロケトン,HCl塩を、無水THF(5mL)中に懸濁して、0℃に冷却した。その後、Cbz-Cl(0.105mL,0.732mmol)を滴加して、次いでDIEA(0.291mL,1.66mmol)を直ぐに添加した。反応混合物を、0℃で30分間攪拌して、次いで氷浴を外して、除去して、反応混合物を、室温で攪拌した。1時間後に、反応混合物を、MeOH(0.5mL)を添加することによりクエンチして、減圧下で濃縮して、残留物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル(6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(0.15g,89%収率)を無色シロップとして得た。MS(ESI)m/z:260.1(M+H)+.1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.36(s, 5H), 5.10(s, 2H), 4.95(br s, 1H), 4.31 - 4.15(m, 1H), 3.14(br d, J=2.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.04(m, 2H), 2.71 - 2.50(m, 2H), 2.27 - 2.13(m, 2H).
ベンジル(6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(0.153g,0.590mmol)を、無水THF(3mL)/MeOH(3mL)に溶解して、0℃に冷却した。NaBH4(0.033g,0.89mmol)を、一度に加えて、0℃で30分間攪拌して、その後反応混合物を室温に昇温させた。さらに30分後に、この反応を、飽和NH4Cl(1mL)の添加によりクエンチした。有機相を、減圧下で濃縮して、除去した。生じた残渣を、EtOAc(50mL)に溶解して、飽和NH4Cl(25mL)で処理した。5分後に、有機相を分離して、ブライン(25mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、ベンジル(6-ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(0.154g,0.589mmol,100%収率)を白色固体として得た。この物質を、更なる精製をせずに、次工程で使用した。MS(ESI)m/z:262.1(M+H)+.1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.27(s, 5H), 5.10 - 4.95(m, 2H), 4.08 - 3.95(m, 1H), 3.74(br s, 3H), 2.47 - 2.13(m, 4H), 1.94 - 1.70(m, 4H).
中間体1-2(0.48g,1.8mmol)/無水THF(14mL)の溶液に、0℃で、60%NaH(0.162g,4.04mmol)を加えた。反応混合物を、ほぼ均一になるまで(~30分間)rtで攪拌して、その後2-クロロニコチノニトリル(0.5g,4mmol)を一度に加えて、反応混合物を、16時間攪拌させた。反応混合物を、飽和NH4Clの添加によりクエンチして、エバポレートした。残留物を、水(20mL)および酢酸エチル(50mL)の間に分配した。水層を、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3およびブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル(6-((3-シアノピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(0.52g,78%収率)を透明な油状物として得た。MS(ESI)m/z:364.1(M+H)+;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.31(dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.29(m, 5H), 6.95(dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 4.83(br. s., 1H), 2.74 - 2.61(m, 1H), 2.59 - 2.38(m, 3H), 2.27(dt, J=11.8, 7.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.91(m, 2H).
中間体1-3(0.52g,1.4mmol)/DMSO(12mL)の溶液に、K2CO3(0.593g,4.29mmol)および酸化マグネシウム(0.288g,7.15mmol)を加えた。反応混合物に、30%過酸化水素水溶液(1.61mL,15.7mmol)を、5分かけて滴加して(若干発熱)、反応混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を、EtOAc(80mL)および希HCl(25mL)で希釈した。有機相を分離して、飽和NaHCO3(2x25mL)およびブライン(1x25mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過した。溶媒を、減圧下に除去した。ラセミ生成物を、キラルprep HPLC(Instrument:Berger MGII Prep SFC(Column:Chiralpak IC,21x250mm,5μ;移動相:35%MeOH/65%CO2;フロー条件:45mL/min,110バール,40℃;検出波長:220 nm;インジェクション情報:0.5mL,メタノール中で12mg/mL)にかけて、第二ピークを回収して、中間体1-4(229mg,42.0%収率)を得た。MS(ESI)m/z:382.1(M+H)+.
中間体1~4(229mg,0.601mmol)/MeOH/EtOHおよび90mg(50%水)Pd/Cを、50psiで水素化した。混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、中間体1a(146mg,98.0%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z:248.1(M+H)+.
2-(((αR)-6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(2.0g,8.1mmol)を、無水THF(210mL)に懸濁して、DIEA(2.1mL,12mmol)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、4-ニトロフェニルクロロホルメート(2.0g,9.7mmol)を一度に加えた。反応混合物を、30分かけて室温まで昇温させた。反応混合物を、メンブレンフィルターを介して濾過して、中間体1bを、その後の尿素形成ステップにおいて更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 413.1(M+H)
メチル L-ロイシン塩化水素塩(1.5g,8.1mmol)およびDIEA(5.7mL,32mmol)の混合物を、無水THF(50mL)に溶解して、4-ニトロフェニル((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(210mL,8.1mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で5分間攪拌して、次いで50℃に14時間攪拌した。冷却した反応溶液を、EtOAcおよび1M リン酸塩緩衝液(pH7)の間に分配して、有機層を減圧下で濃縮して、メチル(((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-L-ロイシン(3.4g,8.1mmol,100%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 419.1(M+H).
MeOH(40mL)に溶解したメチル(((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)-L-ロイシネート(5.1g,12mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(3.0mL,13mmol)を加えて、反応混合物を、50℃に2時間加熱した。この反応を、減圧下で濃縮して、残留物を、1M NaOHでトリチュレートして、濾過して、水で洗い、真空下において乾燥させて、2-(((αR)-6-(4-イソブチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(3.7g,9.5mmol,79%収率)をジアステレオマー混合物として得た。1H NMR(500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52(dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 8.28(dd, J=4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.06(dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.81(br s, 1H), 5.42 - 5.28(m, 2H), 4.53(quin, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.93(m, 1H), 3.09 - 2.96(m, 2H), 2.84 - 2.76(m, 1H), 2.71(dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.36(m, 1H), 2.34 - 2.20(m, 3H), 1.85 - 1.74(m, 2H), 1.53(dd, J=9.5, 8.1 Hz, 1H), 1.00(dd, J=7.3, 6.5 Hz, 6H). MS(ESI) m/z 387.1(M+H).
中間体24a.tert-ブチル((S)-1-(((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメートの製造
THF(0.7mL)中でスラリー化した2-(((αR)-6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(0.017g,0.069mmol)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(0.018g,0.069mmol)およびEt3N(0.057mL,0.41mmol)の混合物に、T3P(登録商標)(0.12mL,0.21mmol)を加えて、16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcおよび1M リン酸塩(二塩基)の間に分配して、有機相を、減圧下で濃縮して、tert-ブチル((S)-1-(((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(0.034g,0.069mmol,100%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 395.2(M+H-Boc).
tert-ブチル((S)-1-(((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(0.033g,0.067mmol)に、HCl(0.34mL,1.3mmol)/ジオキサンの溶液を加えて、16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc/1M リン酸塩緩衝液に分配して、濃縮して、2-(((αR)-6-((S)-2-アミノ-3-フェニルプロパンアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド塩酸塩(0.030g,0.067mmol,100%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 395.2(M+H).
DCM(0.7mL)に溶解し、0℃に冷却したピリジン(0.092mL,1.1mmol)および2-(((αR)-6-((S)-2-アミノ-3-フェニルプロパンアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド塩酸塩(0.030g,0.069mmol)の溶液に、DCM(0.5mL)に溶解したトリホスゲン(0.008g,0.03mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温まで30分間温めて、次いで50℃まで2時間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:Column:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて12~52%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。実施例24を含有する分画を合わせて、乾燥させて、遠心蒸発により精製して、2-(((αR)-6-((S)-4-ベンジル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(1.8mg,4.3μmol,6.2%収率)を得た:1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.22(m, 1H), 8.20 - 8.11(m, 2H), 7.71 - 7.54(m, 2H), 7.31 - 7.18(m, 3H), 7.14(br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.10(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.16(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.27(br t, J=4.3 Hz, 1H), 4.10(quin, J=8.9 Hz, 1H), 2.94(br d, J=4.3 Hz, 2H), 2.58(br d, J=10.1 Hz, 3H), 2.47 - 2.37(m, 1H), 2.24 - 2.12(m, 2H), 2.11 - 1.95(m, 2H). MS(ESI) m/z 421.1(M+H).
中間体37a.メチル((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)グリシネートの製造
無水THF(80mL)に溶解したメチルグリシン塩酸塩(2.0g,16mmol)およびDIEA(11mL,65mmol)の混合物に、4-ニトロフェニル(αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(430mL,16mmol)を加えた。反応混合物を、rtで5分間攪拌して、次いで50℃で16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcおよび1M リン酸塩緩衝液の間に分配して、有機層を減圧下で濃縮して、メチル((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)グリシネート(5.9g,16mmol,100%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 363.1(M+H).
MeOH(54mL)に溶解したメチル((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)グリシネート(5.9g,16mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(4.1mL,18mmol)を加えて、50℃に2時間加熱した。得られた粘性懸濁液を濾過して、固体を水で洗浄して、オフホワイトの固体である2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(3.7g,11mmol,69%収率)を得た:1H NMR(500 MHz, メタノール-d4) δ 8.38(dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.7, 5.0 Hz, 1H), 5.33(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.42(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.01(t, J=10.2 Hz, 2H), 2.79(dt, J=11.6, 6.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.63(m, 1H), 2.45 - 2.36(m, 1H), 2.34 - 2.24(m, 3H). MS(ESI) m/z 331.1(M+H).
2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(33mg,0.10mmol)およびヨウ化ナトリウム(15mg,0.10mmol)の混合物を入れた窒素雰囲気にてセプタムでカバーした密封容器に、炭酸メチルマグネシウム/DMF(0.1mL,0.2mmol)を加えて、80℃に90分加熱した。反応混合物に、DMF(0.1mL)に溶解した(2-ブロモエチル)シクロプロパン(15mg,0.10mmol)溶液を加えて、さらに16時間加熱した。反応混合物を、氷浴で冷却して、濃HCl(0.05mL)を加えた。残留物を、以下の条件を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した:Column:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて17~57%B、次いで4分間100%Bで保持;流量:20mL/min。実施例37を含有する画分を合わせて、乾燥させて、遠心蒸発により乾燥させて、ジアステレオマー2-(((αR)-6-(4-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(0.015g,0.038mmol,38.0%収率)の混合物を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28(dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.52(m, 2H), 7.12(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.33(quin, J=8.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.96(m, 1H), 2.92 - 2.77(m, 2H), 2.68(dt, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 2.51 - 2.45(m, 1H), 2.37 - 2.13(m, 4H), 1.86 - 1.72(m, 1H), 1.59(dq, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.27 - 1.15(m, 2H), 0.71 - 0.58(m, 1H), 0.40(br d, J=8.2 Hz, 2H), 0.10 - -0.07(m, 2H). MS(ESI) m/z 399.4(M+H).
中間体68a.2-(((αR)-6-((Z)-4-((アダマンタン-1-イル)メチレン)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
DMF(0.4mL)中の2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(33mg,0.10mmol)、アダマンタン-1-カルバルデヒド(16mg,0.10mmol)および酢酸ナトリウム(16mg,0.20mmol)の溶液を、密封容器内で、160℃に終夜加熱した。次いで、反応混合物を、rtに冷却して、濃縮した。残留物である2-(((αR)-6-((Z)-4-((アダマンタン-1-イル)メチレン)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(47.6mg,0.100mmol,100%収率)を、更なる精製をせずに使用した。
2-(((αR)-6-((Z)-4-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルメチレン)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(45mg,0.10mmol)/EtOH(2.0mL)の溶液を、塩化コバルト(II)六水和物(24mg,0.10mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(7.6mg,0.20mmol)で処理して、14時間攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮して、残留物を、ブラインおよびEtOAcの間に分配した。有機層を、減圧濃縮して、残留物を、プレパラティブHPLCにより精製して、2-(((αR)-6-(4-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(2.5mg,5.3μmol,5.3%収率)を、ジアステレオマーの~1:1の混合物として得た。MS(ESI)m/z:453.0(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.23(m, 1H), 8.16(br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.71 - 7.58(m, 2H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.21(br t, J=7.0 Hz, 1H), 4.32(quin, J=8.5 Hz, 1H), 3.96(br d, J=9.2 Hz, 1H), 2.82(q, J=9.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.60(m, 1H), 2.34 - 2.12(m, 4H), 1.56(br s, 1H), 1.54 - 1.43(m, 7H), 1.34(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.23(s, 2H). 分析HPLCRT=1.698分(方法A)および1.529分(方法B),純度=100%.
2-(((αR)-6-((S)-3-アミノ-5-フェニルペンタンアミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(42.3mg,0.100mmol)/DCM(1.0mL)の溶液を、ヒューニッヒ塩基(0.09,0.5mmol)および4-ニトロフェニルクロロホルメート(24.2mg,0.120mmol)を用いて処理して、14時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:Column:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分かけて、21~61%B、次いで100%Bで4分保持;流量:20mL/min。実施例74を含有する画分を集めて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(((αR)-6-((S)-2,6-ジオキソ-4-フェネチルテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(7.0mg,0.014mmol,14%収率)を得た。MS(ESI) m/z:449.4(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.13(m, 2H), 7.74(br s, 1H), 7.53(br s, 2H), 7.34 - 7.01(m, 6H), 5.31 - 5.19(m, 1H), 4.69(quin, J=8.7 Hz, 1H), 3.41(br s, 1H), 3.29(br d, J=6.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.60(m, 5H), 2.45(br dd, J=16.4, 9.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.29(m, 1H), 2.28 - 2.13(m, 3H), 1.86 - 1.60(m, 2H). 分析HPLC RT=1.64分(方法A),純度=90%.
中間体79aを、先に特定したα-アミノ酸メチルエステルの代りに保護されていないβ-アミノ酸を用いて、中間体1cと同様に、中間体1bから製造した。
2-((3-((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ウレイド)メチル)-4-メチルペンタン酸(41.8mg,0.100mmol)/トルエン(1.0mL)の溶液を、塩化チオニル(0.02mL,0.2mmol)で処理して、溶液を110℃に14時間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を、以下の条件を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した:Column:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;
移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分かけて15~55%B、次いで100%Bで5分間保持;流量:20mL/min。実施例79を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、2-(((αR)-6-(5-イソブチル-2,6-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(1.7mg,4.1μmol,4.1%収率)を1:1のジアステレオマー混合物として得た。MS(ESI) m/z:401.2(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8 .36 - 8.09(m, 2H), 7.66 - 7.47(m, 3H), 7.10(dd, J=7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.24(quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.66(quin, J=8.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.86(m, 1H), 2.78 - 2.61(m, 3H), 2.42 - 2.31(m, 1H), 2.29 - 2.15(m, 3H), 1.73 - 1.51(m, 2H), 1.26(ddd, J=13.4, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.00 - 0.80(m, 6H). 分析HPLC RT=1.51分(方法A),純度=97%.
コンデンサー、窒素インレットおよびブリーチスクラバーに連結されたスパージラインを備えた3首フラスコに、エタノール:水 1:1(60mL)に溶解した4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタノール(5.0g,18mmol)、炭酸アンモニウム(8.6g,89mmol)およびKCN(2.3g,36mmol)を入れた。反応混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留水溶液を、ブリーチスクラバーによりガスの発生を補足するよう注意しながら、12M HCl(7.4mL)を用いて中和した。形成した沈殿物を、濾過して、水で洗い、高真空にて12時間乾燥させて、5-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(3.8g,18mmol,100%収率)をジアステレオマー混合物として得た。
5-(-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオンのジアステレオマーを、以下の条件:カラム:Chiralpak AD-H, 4.6 x 250mm;5ミクロン, 10% MeOH/90% CO2, 2.0mL/分;150バール;40℃を用いるプレパラティブSFCにより分離して、ピーク1(92a)を得た:1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 5.31(br t, J=5.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.14(m, 1H), 2.58 - 2.45(m, 1H), 2.09 - 1.97(m, 2H), 1.24(d, J=6.9 Hz, 3H), tR = 4.30 min and ピーク 3(93a):1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 5.31(br s, 1H), 4.26 - 4.15(m, 1H), 2.58 - 2.44(m, 1H), 2.09 - 1.99(m, 2H), 1.24(d, J=6.9 Hz, 3H) tR = 7.57.
中間体92a(0.63g,3.0mmol)を入れたマイクロウェーブ容器に、2M 水酸化ナトリウム溶液(7.5mL)を加えて、マイクロウェーブにて150℃に30分間加熱した。この反応を、1M HClで中和して、pH4~6の物質の懸濁液を得て、これを濾過して、洗い、終夜乾燥させて、中間体92b(260mg,1.4mmol,49%収率)をジアステレオマー混合物として得た:MS(ESI)m/z 186.0(M+H)+, 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 3.61(br dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.75(br dd, J=5.4, 2.6 Hz, 0.5H), 2.58(br dd, J=6.3, 3.6 Hz, 0.5H), 2.21(ddd, J=13.5, 9.5, 3.7 Hz, 0.5H), 2.12 - 1.94(m, 1H), 1.79 - 1.67(m, 0.5H), 1.24(dd, J=10.5, 6.9 Hz, 3H).
MeOH(11mL)に溶解した中間体92b(0.26g,1.4mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.21mL,2.8mmol)を加えて、35℃に60時間加熱した。この反応溶液を、減圧濃縮して乾燥させて、中間体92cを得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 200.0(M+H)+
中間体93a(0.63g,3.0mmol)を含有するマイクロウェーブ容器に、2Mの水酸化ナトリウム(7.5mL)溶液を加えて、マイクロウェーブ内において150℃で30分間加熱した。反応混合物を、1M HClで中和して、pH4~6の物質の懸濁液を得て、これを濾過して、洗い、12時間乾燥させて、中間体93b(220mg,1.2mmol,40%収率)を、ジアステレオマー混合物として得た:MS(ESI)m/z 186.0(M+H)+, 1H NMR(500 MHz, メタノール-d4) δ 3.61(br dd, J=9.1, 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.69(m, 0.5H), 2.58(br d, J=2.2 Hz, 0.5H), 2.21(ddd, J=13.3, 9.6, 3.4 Hz, 0.5H), 2.13 - 1.94(m, 1H), 1.72(ddd, J=13.8, 9.4, 5.0 Hz, 0.5H), 1.24(br dd, J=10.5, 6.9 Hz, 3H).
MeOH(10mL)に溶解した中間体93b(0.22g,1.2mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.17mL,2.4mmol)を加えて、35℃で60時間加熱した。この反応溶液を、減圧下で濃縮して、乾燥させて、中間体93cを得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 200.0(M+H)+
中間体80a.2-(((αR)-6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチノニトリルの製造
EtOH(150mL)に溶解した中間体1~3(5.4g,15mmol)の溶液に、10%Pd-C(0.79g,0.74mmol)を加えて、大気圧下にて、空気を水素に置換した。反応混合物を、16時間攪拌した後に、反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、中間体80a(3.4g,15mmol,100%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 230.2(M+H)+.
中間体80b(1.5g,12mmol)およびDIEA(8.4mL,48mmol)の混合物を、無水THF(60mL)に溶解して、メチルグリシネート塩化水素塩(320mL,12mmol)の溶液を加えて、次いで50℃に16時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、得られる溶液を、EtOAcおよび1Mリン酸塩(pH7)緩衝液に分配して、有機層を減圧下で濃縮して、中間体80c(4.1g,12mmol,100%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 345.2(M+H)+.
Cs2CO3(0.066g,0.20mmol)および1-クロロ-3-ヨードベンゼン(0.024g,0.10mmol)の混合物に、ジオキサン(0.40mL)に懸濁した中間体80d(0.047g,0.15mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(11μL,0.10mmol)およびヨウ化銅(I)(10mg,0.05mmol)の事前に調整したスラリーを加えた。反応混合物を、80℃に16時間、密封容器内で加熱した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcと分配して、有機層を濃縮して、中間体80eを得て、これを更なる精製をせずに使用した。MS(ESI)m/z 423.2(M+H)+.
DMSO(0.4mL)に溶解した中間体80e(43mg,0.10mmol)の溶液に、K2CO3(14mg,0.10mmol)、H2O2(0.031mL,0.35mmol)およびH2O(0.050mL)を加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。得られる物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18,200mmx19mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:0分間30%Bで保持し、20分かけて30~70%B、次いで4分間100%Bで保持した;流速:20mL/min;カラム温度:25℃、を用いるプレパラティブLC/MSにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、乾燥させて、遠心蒸発により、実施例80(14mg,0.031mmol,31%収率)を得た。MS(ESI)m/z 441.0(M+H)+.1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.23(m, 1H), 8.17(dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.72 - 7.57(m, 2H), 7.51(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.19(br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.24(quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.34(m, 3H), 2.90(br t, J=10.1 Hz, 2H), 2.70(dt, J=11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.53(m, 1H), 2.44 - 2.35(m, 1H), 2.33 - 2.21(m, 3H). 分析HPLCRT=1.851分(方法A)および1.887分(方法B),純度=100%.
EtOH(1mL)に溶解した実施例90(47mg,0.10mmol)の溶液に、10重量%のPd/C(5mg,5μmol)を加えて、空気を窒素でフラッシュして、次に55(psig)にて2日間水素で置き換えた。この反応溶液を、濾過して、以下の条件:Column:XBridge C18,200mmx19mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:0分間30%Bで保持し、20分かけて30~70%B、次いで4分間100%Bで保持した;流速:20mL/min;カラム温度:25℃を用いてプレパラティブLC/MSにより精製した。画分の回収は、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、乾燥させて、遠心蒸発して、実施例91を得た:MS(ESI)m/z 463.4(M+H)+.1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25(br d, J=4.7 Hz, 1H), 8.17(br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.41(m, 2H), 7.26(q, J=7.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.13(m, 3H), 7.10(dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.23(br t, J=6.9 Hz, 1H), 4.32(quin, J=8.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.96(m, 1H), 3.88 - 3.72(m, 1H), 3.29 - 3.06(m, 1H), 2.92 - 2.77(m, 2H), 2.75 - 2.59(m, 2H), 2.44 - 2.16(m, 5H), 2.13 - 1.88(m, 1H), 1.74 - 1.37(m, 1H), 0.90 - 0.73(m, 3H)b. 分析HPLC RT=1.84分,1.86分 (方法A)および1.86分,1.89分(方法B),純度=97.5%。
ベンジル((αR)-6-ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)カルバメート(1.21g,4.60mmol)を、THF(15mL)に加えて、溶液を冷却した(0℃)。この溶液に、KOtBu(0.62g,4.6mmol)を加えて、反応混合物を、この温度で0.5時間攪拌して、その後2-クロロ-6-メトキシニコチノニトリル(0.78g,4.60mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で攪拌して、12時間かけてrtまで昇温させた。反応混合物を、水(20mL)で処理して、有機画分をEtOAc(2x25mL)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。LCMSm/z=394.08(M+H)+.残留物を、DMSO(2mL)に再度溶解して、この溶液に、K2CO3(3.18g,23mmol)、次いでH2O2(35%,0.41mL)を添加して、溶液を、rtで12時間攪拌した。反応混合物を、水(25mL)を添加することでクエンチし、有機部分を、EtOAc(2x25mL)により抽出して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下で油状物となるまでエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(12g)により精製して、ヘキサン/酢酸エチルで溶出して、中間体102aを白色固体として得た(1.0g,54%)。LCMSm/z=412.08(M+H)+.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.32(d, 1H), 7.57(br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.30(m, 5H), 6.51 - 6.37(d, 1H), 5.25(quin, J=7.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.03(m, 2H), 3.96(s, 3H), 2.34 - 2.19(m, 1H), 2.12 - 1.96(m, 2H), 1.60(s, 5H)
メタノール(10mL)、EtOAc(2mL)の溶液に溶解した中間体102aを、パールボトルに移した。パラジウム炭素(10wt%,0.1g)を加えて、反応混合物を、60psiで4時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、過剰EtOAcで洗浄した。減圧下において溶媒を蒸発させて、中間体102bを固体として得た。LCMSm/z=278.08(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) Shift 8.27(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.21(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.48 - 3.37(m, 1H), 2.78 - 2.14(m, 6H), 2.03 - 1.91(m, 2H)
2-(((αR)-6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)-6-メトキシニコチンアミド(28mg,0.10mmol)を、THF(2mL)中で攪拌した。この溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(20mg,0.10mg)、次いでヒューニッヒ塩基(13mg,0.10mmol)を順に加えて、反応混合物をrtで0.5時間攪拌した。メチル(2S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-メチルペンタノエート(中間体91c,20mg,0.10mmol)のTHF(1mL)溶液を加えて、得られる反応混合物を、rtで0.5時間攪拌した。LCMSm/z=503((M+H)+).反応混合物を、濃縮して、残留物をMeOH(3mL)に溶解して、次いでNaOMe(0.5mL,25%)を加えて、40℃で45時間加熱した。反応混合物を、HCl(5mL,1N)の添加によりクエンチして、有機部分をEtOAc(2x20mL)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下で油状物となるまでエバポレートした。残留物を、キラルSFCにより精製して(Column:Chiralpak IA SFC,21x250mm,5μ;移動相:25%MeOH/75%CO2;フロー条件:45mL/min 150バール,40℃.検出波長:285nm.インジェクション情報:MeOH(2mL)中で54mg,1.0mL)、実施例92を得た。
ジアステレオマーA(6.0mg,12%):HPLC純度95%(Sunfire C18 3.5um, 3.0x150mm;溶媒A=0.05% TFA/H2O:CH3CN(95:5). 溶媒B=0.05% TFA/CH3CN:H2O(95:5)). LCMS m/z = 471.08(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.27(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.31(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.50(quin, J=8.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.00(t, J=10.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.78(m, 1H), 2.70(dt, J=12.2, 5.9 Hz, 1H), 2.57 - 2.29(m, 5H), 1.92 - 1.81(m, 2H), 1.21(d, J=6.8 Hz, 3H).
ジアステレオマーB,実施例92(6.1mg,13%).HPLC純度95%(Sunfire C18 3.5um, 3.0x150mm;溶媒A=0.05% TFA/H2O:CH3CN(95:5). 溶媒B=0.05% TFA/CH3CN:H2O(95:5)). LCMS m/z = 471.08(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.27(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.46(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.31(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.49(quin, J=8.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.09(m, 1H), 3.99 - 3.96(m, 3H), 3.02 - 2.94(m, 2H), 2.85 - 2.75(m, 1H), 2.72 - 2.49(m, 2H), 2.45 - 2.23(m, 5H), 2.14(dt, J=14.3, 6.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.60(m, 1H), 1.18(d, J=6.9 Hz, 3H).
実施例97(0.115g,0.200mmol)、10重量% Pd/C(0.021g,0.020mmol)およびEtOH(2.0ml)のスラリーを、H2(バルーン)で覆い、終夜攪拌した。混合物を、次いでセライトにより濾過して、濃縮した。残留物を、DCM(2mL)に溶解して、0.1M 溶液として使用した。1mLのこの溶液を、次いで、ヒューニッヒ塩基(50μl,0.30mmol)および塩化ベンゾイル(12μl,0.10mmol)で処理して、終夜攪拌した。生じた混合物を、次いで濃縮して、プレパラティブHPLCにより精製して、2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソ-4-((trans-4-ベンジルアミノシクロヘキサ-1-イル)メチレン)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド(2.0mg,3.6mmol,4%)を、1:1のジアステレオマー混合物として得た。MS(ESI)m/z:546.4(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31(s, 1H), 8.28 - 8.24(m, 1H), 8.22(br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.16(dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.82(br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.58(m, 2H), 7.54 - 7.42(m, 4H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.21(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.33(quin, J=8.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.99(m, 1H), 3.81 - 3.66(m, 1H), 2.91 - 2.77(m, 2H), 2.67(dt, J=11.4, 5.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.12(m, 5H), 1.90 - 1.77(m, 3H), 1.69(br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.56(br d, J=4.9 Hz, 2H), 1.45 - 1.29(m, 1H), 1.15 - 0.87(m, 2H). 分析HPLC RT=1.492分(方法A)および1.526分(方法B),純度=99%.
Claims (19)
- 式(I):
[式中、
環Aは、炭素および1~2個の窒素原子を含むヘテロアリールであり;
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、-(CR4R4)nNR5R5、-(CR4R4)nC3-10炭素環および-(CR4R4)n-4~15員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されており;
R2は、Hであるか;または、R1およびR2は、一緒になって=Oを形成するか;または、R1およびR2は、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、炭素環またはヘテロ環を形成しており、前記炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されている;
R3は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、-(CR4R4)1-4-NR5R5、-(CR4R4)nC3-10炭素環および-(CR4R4)n-4~15員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されているが;但し、R1、R2およびR3は、全てがHではない;あるいは、
R1およびR3は、一緒になって、縮合環を形成しており;
R4は、各々独立して、H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4ハロアルキル、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、CH2OH、CH2O(C1-4アルキル)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R5およびR5は、それらに結合している窒素原子と共に、1~4個のR7で置換された4~15員ヘテロ環を形成しており;
R6は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-S(O)2-炭素環、-S(O)2-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-NHCOO(CH2)n炭素環、-NHCOO(CH2)n-ヘテロ環、-CONH-炭素環、-CONH-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)炭素環、-(CH2)n-C(O)ヘテロ環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n炭素環、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n-ヘテロ環、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)nSO2炭素環、-(CH2)n-SO2ヘテロ環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;あるいは、
R8およびR8は、それらに結合している窒素原子と共に、0~4個のR9で置換された4~10員ヘテロ環を形成しており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4アルキル)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4アルキル)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4アルキル、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n炭素環、-O(CHR10)nヘテロ環、-O(CHR10)nNRaRaおよび-(CR10R10)n-4~10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のRbで置換されており;
R10は、各々独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
R11は、独立して、H、および所望によりハロゲン、C1-4アルコキシ、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-CO(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)および-CON(C1-4アルキル)2で置換されていてもよいC1-3アルキルから選択され;
R12およびR13は、独立して、H、OH、0~4個のRdで置換された-OC1-3アルキルおよび0~4個のRdで置換されたC1-3アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらに結合している窒素原子と共に、4~10員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0~4個のRbで置換されている;
Rbは、各々独立して、=O、OH,ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1-4アルキル、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-NH(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、-C1-4アルキレン-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4アルキル)、-Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、Rdで置換されており;
Rcは、各々独立して、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニルおよび-(CH2)n-5~6員のヘテロ環(炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、各環は0~2個のRdで置換されており;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、-OH、C1-4アルキル、NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシおよび-NHCO(C1-4アルキル)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(II):
[式中、
R1は、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、-(CR4R4)nNR5R5、-(CR4R4)nC3-10炭素環および-(CR4R4)n-4~15員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されており;
R2は、Hであるか;または、R1およびR2は、一緒になって=Oを形成するか;または、R1およびR2は、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、1~4個のR7で置換されたC3-6シクロアルキルを形成しており;
R3は、Hであり;
R4は、各々独立して、H、および0~4個のR9で置換されたC1-4アルキルから選択され;
R5およびR5は、それらに結合している窒素原子と共に、1~4個のR7で置換された4~15員ヘテロ環を形成しており;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2,ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-S(O)2-炭素環、S(O)2-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-CONH-炭素環、-CONH-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)炭素環、-(CH2)n-C(O)ヘテロ環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O-炭素環、-(CH2)n-C(O)O-ヘテロ環、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)nSO2炭素環、-(CH2)n-SO2ヘテロ環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4アルキル)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4アルキル)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4アルキル、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n炭素環、-O(CHR10)nヘテロ環、-O(CHR10)nNRaRaおよび-(CR10R10)n-4~10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のRbで置換されており;
R10は、各々独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1-4アルキル、-(CH2)nOH、CO(C1-4アルキル)、COCF3、CO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH-C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキレン-CO2(C1-4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらに結合している窒素原子と共に、4~10員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は0~4個のRbで置換されている;
Rbは、各々独立して、=O、OH,ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OCF3、OC(O)C1-4アルキル、NH2、NO2、N(C1-4アルキル)2、CO(C1-4アルキル)、CO(C1-4ハロアルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、-CONH-C1-4アルキレン-O(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-NH(C1-4アルキル)、-CONH-C1-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2、-C1-4アルキレン-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4アルキル)、-Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され、前記アルキルおよびアルコキシは、Rdで置換されており;
Rcは、各々独立して、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-フェニルおよび-(CH2)n-5~6員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NH、N(C1-4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、各環は0~2個のRdで置換されており;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、-OH、C1-4アルキル、NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシおよび-NHCO(C1-4アルキル)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(III):
[式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-7アルケニルおよびC2-7アルキニルから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、1~4個のR7で置換されており;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、0~4個のR9で置換されており;および
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される]
の請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(III):
[式中、
R1は、-(CH2)1-4-C3-8炭素環であって、前記炭素環は、
から選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)から選択され、前記アルキル、アルコキシは、0~4個のR9で置換され;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2HおよびCO2(C1-4アルキル)から選択され;および
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択される]
の請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(III):
R1は、
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、Hおよび0~4個のR9で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2HおよびCO2(C1-4アルキル)から選択され;および
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択される]
の請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(III):
[式中、
R1は、-(CH2)1-4NR5R5であり;
R5およびR5は、それらに結合している窒素原子と共に、
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4アルキル)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、CO2HおよびCO2(C1-4アルキル)から選択され;および
nは、各々独立して、1、2、3および4から選択される]
の請求項2記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(II):
[式中、
R1は、Hおよび-(CH2)1-4-フェニルから選択され;
R2は、Hであるか;あるいは、R1およびR2は、一緒になって=Oを形成し;
R3は、C1-4アルキル、-(CH2)1-4NR5R5および-(CH2)nC3-8炭素環から選択され、該-(CH2)nC3-8炭素環が、
R5およびR5は、それらに結合している窒素原子と共に、
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(IV):
[式中、
R1およびR2は、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成しており、前記シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、1~4個のR7で置換されている;
R7は、各々独立して、H、=O、ハロゲン、0~4個のR9で置換されたフェニルから選択され;および
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される]
の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(V):
[式中、
R1は、1~4個のR7で置換されたC1-7アルキルであり;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)2(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシは、0~4個のR9で置換されており;および
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される]
の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(VI):
[式中、
R1は、C1-7アルキルおよび-(CH2)nC3-10炭素環および-(CH2)n-4~15員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、1~4個のR7で置換されており;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)炭素環、-(CH2)n-C(O)ヘテロ環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n炭素環、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n-ヘテロ環、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)nSO2炭素環、-(CH2)n-SO2ヘテロ環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(VII):
[式中、
R3は、1~4個のR7で置換されたC1-4アルキルおよび-(CH2)nC3-8炭素環から選択され、該-(CH2)nC3-8炭素環が、
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(C1-4アルキル)、-NHSO2(C1-4アルキル)、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)炭素環、-(CH2)n-C(O)ヘテロ環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)C1-4アルキル、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n炭素環、-(CH2)n-C(O)O(CH2)n-ヘテロ環、-(CH2)n-SO2アルキル、-(CH2)nSO2炭素環、-(CH2)n-SO2ヘテロ環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CNおよびC1-4アルキル、C1-4アルコキシから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(VIII):
(式中、R1およびR3は、5~6員縮合環を形成する)
の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R3が、
R7が、各々独立して、H、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-4アルコキシ、CN、OH、CHF2、CF3、-S(O)p(C1-4アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-O(CH2)n-炭素環、-O(CH2)n-ヘテロ環、-NHCO-炭素環、-NHCO-ヘテロ環、-(CH2)n-炭素環および-(CH2)n-ヘテロ環(炭素原子ならびにN、NR8、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0~4個のR9で置換されており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の請求項7記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 下記:
2-(((αR)-6-(4-イソブチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(シクロヘキシルメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[6-(2,5-ジオキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(2-シクロヘキシルエチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(2-フェニルエチル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-(4-シクロヘキシルメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-(4-tert-ブチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-(4-tert-ブトキシメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[6-(3-ベンジル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-3-(2-フェニルエチル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-(4-(2-フェニルエチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[3-(2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(プロパ-2-イン-1-イル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
tert-ブチル N-(3-{2,5-ジオキソ-1-[(αR)-6-[(3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]イミダゾリジン-4-イル}プロピル)カルバメート;
2-{[(αR)-6-{6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{1,3-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピペリジノ[1,2-c]イミダゾリジン-2-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(1-メチル-4-イミダゾリルメチル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
tert-ブチル N-(2-{2,5-ジオキソ-1-[(αR)-6-[(3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]イミダゾリジン-4-イル}エチル)カルバメート;
tert-ブチル N-(2-{2,5-ジオキソ-1-[(αR)-6-[(3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]イミダゾリジン-4-イル}エチル)カルバメート;
2-{[(αR)-6-{4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{1,3-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾリジン-2-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-(((αR)-6-((S)-4-ベンジル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-4-(2,2-ジメチルプロピル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-4-(シクロプロピルメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-4-[(2S)-ブタン-2-イル]-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-4-ブチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-4-[2-(メチルスルファニル)エチル]-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-2,5-ジオキソ-4-プロピルイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-2,5-ジオキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-({6-[(4R)-4-ベンジル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}オキシ)ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-4-エチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4S)-4-(メトキシメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-(((αR)-6-(4-(2-シクロプロピルエチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(2-エチルブチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(2-メチルペンチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(シクロペンチルメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(2-メチルブチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(2-シクロヘプチルエチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(シクロペンチルメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{4-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{4-[(3,3,3,3’,3’,3’-ヘキサフルオロイソブチル]-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(2-エチルブチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{2,5-ジオキソ-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]イミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(ペンタン-3-イル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(シクロペンチルメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(2-シクロヘプチルエチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(3-メチルブチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{2,5-ジオキソ-4-[(オキソラン-2-イル)メチル]イミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{2,5-ジオキソ-4-[3,3,3-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロピル]イミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{2,5-ジオキソ-4-[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]イミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{2,5-ジオキソ-4-[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]イミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{2,5-ジオキソ-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]イミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[3-(シクロブチルメチル)-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{2,5-ジオキソ-4-[(オキソラン-2-イル)メチル]イミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[3-(3-メチルブチル)-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(3-スルファモイルプロピル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[3-(2-メチルプロピル)-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-(((αR)-6-(4-((1-アダマンチル)メチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-{[(αR)-6-[4-({ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル}メチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[4-({ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル}メチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[2,5-ジオキソ-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチル)イミダゾリジン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{4-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-{2,5-ジオキソ-4-[(ピリジン-4-イル)メチル]イミダゾリジン-1-イル}スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-(((αR)-6-((S)-2,6-ジオキソ-4-フェネチルテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド
2-{[(αR)-6-[(4R)-4-[(2S)-ブタン-2-イル]-2,6-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-(4-ベンジル-2,6-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4R)-4-(3-ブロモフェニル)-2,6-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-{[(αR)-6-[(4R)-2,6-ジオキソ-4-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,3-ジアジナン-1-イル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキシアミド;
2-(((αR)-6-(5-イソブチル-2,6-ジオキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(3-(3-クロロフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(3-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソ-3-(4-フェノキシフェニル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(3-(4-ベンジルフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(3-(3-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(3-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(3-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(4-((E)-2-メチル-3-フェニルアリル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(4-(2-メチル-3-フェニルプロピル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-((S)-2,5-ジオキソ-4-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-((S)-2,5-ジオキソ-4-((S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソ-4-(2-フェニル-2-メチルプロピル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-((S)-2,5-ジオキソ-4-(2-フェニル-プロピル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-((R)-2,5-ジオキソ-4-(2-フェニル-プロピル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-((R)-2,5-ジオキソ-4-(trans-4-(ベンジルカルバモイル)-シクロヘキサン-1-イルメチル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソ-4-(N-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
ベンジル 3-((1-((αR)-6-((3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート;
2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソ-4-((trans-4-ベンジルアミノシクロヘキサン-1-イル)メチレン)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;
2-(((αR)-6-(2,5-ジオキソ-4-(N-ベンゾイルピペリジン-4-イルメチル)イミダゾリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)ニコチンアミド;および
2-(((αR)-6-((3R)-2,5-ジオキソ-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピル)ピロリジン-1-イル)スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)オキシ)-6-メトキシニコチンアミド;
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 1以上の請求項1~14のいずれか1項記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、薬剤。
- 請求項1~14のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、異常なRhoキナーゼ活性に関連した疾患の予防および/または治療のための医薬組成物。
- 疾患が、心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害性疾患、腫瘍疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項17記載の医薬組成物。
- 心血管疾患が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管痙攣、高血圧症および肺高血圧症からなる群から選択される、請求項18記載の医薬組成物。
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