CN117486874A - 苯并杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用。具体地，本发明公开了一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物具有良好的PARG抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及苯并杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用。
背景技术
癌症是由不受控制和不受调节的细胞增殖引起的。这种通常快速增殖的结果是肿瘤内高水平的氧化应激，其破坏DNA并导致DNA突变率大大增加。因此，肿瘤细胞的存活严重依赖于DNA损伤修复机制。
DNA单链断裂(SSBs)是细胞中最常见的损伤类型，在单链断裂修复(SSBR)机制和碱基切除修复(BER)的修复机制中，PARG(聚ADP-核糖水解酶Poly ADP-riboseGlycohydrolase)和PARP(聚ADP-核糖聚合酶Poly ADP-ribose Polymerase)与许多其他蛋白都有参与修复。当其它DNA修复机制不起作用时，癌细胞可能会对特定的DNA修复途径上瘾。携带参与双链断裂修复的蛋白质突变的肿瘤通常对SSBR的PARP抑制剂更敏感。
PARP抑制剂目前正在进行大量的临床试验，其中正在探索合成致死性或化学致敏的概念。现已有报道显示PARP抑制剂具有临床耐药性，因此需要找到靶向DNA损伤修复机制的替代抑制剂。由于PARG敲除导致SSBR速率降低至与PARP1敲除相同的程度，因此PARG抑制可在PARP抑制剂耐药细胞中具有治疗优势。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中PARG抑制剂种类不足的缺陷，提供一种结构新颖的苯并杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用。本发明化合物具有良好的PARG抑制活性。
本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供一种如式(I)所示的化合物或其药物上可接受的盐，
其中，
X1和X2独立地为N或CR7；
R7独立地为氢、氘、卤素、CN、OH、NRaRb、C1-C6烷基或被1个或多个R7-1取代的C1-C6烷基；
Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；
R7-1独立地为氘、卤素、CN、OH或NRaRb；
R8为氢或卤素；
R1为氢、氘、卤素、OH、CN、NRaRb、C2-C4炔基、C1-C6烷基或被1个或多个R1-2取代的C1-C6烷基；
R1-2独立地为氘、卤素、OH或NRaRb；
R2为氢、氘、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个或多个R2-1取代的C1-C6烷基或被1个或多个R2-2取代的C3-C6环烷基；
R2-1和R2-2独立地为氘、OH、卤素或NRaRb；
R3为氢、氘、OH、NRaRb、C1-C6烷基或被1个或多个R3-1取代的C1-C6烷基；
R3-1独立地为氘、OH、NRaRb或卤素；
R5和R6独立地为氢、氘、卤素、OH、CN、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个或多个R5-1取代的C1-C6烷基或被1个或多个R5-2取代C3-C6环烷基；
R5-1和R5-2独立地为氘、OH、NRaRb或卤素；
或者，R5和R6与其相连的碳原子共同形成C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、被1个或多个R5-3取代的C3-C6环烷基或被1个或多个R5-4取代的3-6元杂环烷基，每一“3-6元杂环烷基”中，杂原子的个数独立地为1个或2个，杂原子的种类独立地选自N、O和S的一种或多种；
R5-3和R5-4独立地为氘、羟基、NRaRb或卤素。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂合物的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)。
在本发明某一方案中，每一“卤素”可独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，每一“C1-C6烷基”可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明某一方案中，每一“C2-C4炔基”可独立地为乙炔基、丙炔基或炔丙基。
在本发明某一方案中，每一“C3-C6环烷基”可独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明某一方案中，每一“3-6元杂环烷基”可独立地为杂原子的个数为1个或2个，杂原子的种类为N和/或O的3-6元杂环烷基，例如氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
在本发明某一方案中，X1为N。
在本发明某一方案中，R7独立地为氢或卤素，例如氢。
在本发明某一方案中，R8为氢。
在本发明某一方案中，R1为氢、CN、C2-C4炔基或C1-C6烷基，优选为CN、C2-C4炔基或C1-C6烷基，进一步优选为CN或C1-C6烷基。
在本发明某一方案中，R2为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R2-1取代的C1-C6烷基，优选为甲基或被1个、2个或3个R2-1取代的甲基，进一步优选为1个、2个或3个R2-1取代的甲基。
在本发明某一方案中，R2-1独立地为卤素。
在本发明某一方案中，R2为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R2-1取代的C1-C6烷基，R2-1独立地为卤素；
较佳地，R2为甲基或被1个、2个或3个R2-1取代的甲基，R2-1独立地为卤素；
更佳地，R2为被1个、2个或3个R2-1取代的甲基，R2-1为卤素。
在本发明某一方案中，R3为氢、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R3-2取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R3-2取代的C1-C6烷基，进一步优选为甲基或被1个、2个或3个R3-2取代的甲基。
在本发明某一方案中，R3-2独立地为卤素。
在本发明某一方案中，R3为氢、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R3-2取代的C1-C6烷基，R3-2独立地为卤素；
较佳地，R3为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R3-2取代的C1-C6烷基，R3-2独立地为卤素；
更佳地，R3为甲基或被1个、2个或3个R3-2取代的甲基，R3-2独立地为卤素。
在本发明某一方案中，R5和R6独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个R5-1取代的C1-C6烷基或被1个、2个或3个R5-2取代C3-C6环烷基；
较佳地，R5和R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R5-1取代的C1-C6烷基；
更佳地，R5和R6独立地为氢、卤素、甲基或被1个、2个或3个R5-1取代的甲基。
在本发明某一方案中，R5-1和R5-2独立地为氘、OH或卤素，优选为氘。
在本发明某一方案中，R5和R6独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个、2个或3个R5-1取代的C1-C6烷基或被1个、2个或3个R5-2取代C3-C6环烷基，R5-1和R5-2各自独立地为氘、OH或卤素；
较佳地，R5和R6独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R5-1取代的C1-C6烷基，R5-1独立地为氘、OH或卤素；
更佳地，R5和R6独立地为氢、卤素、甲基或被1个、2个或3个R5-1取代的甲基，R5-1独立地为氘。
在本发明某一方案中，R5为氢或卤素。
在本发明某一方案中，R5为氢或卤素，R6为氢、卤素、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R5-1取代的C1-C6烷基，R5-1独立地为氘、OH或卤素；
较佳地，R5为氢或卤素，R6为氢、卤素、甲基或被1个、2个或3个R5-1取代的甲基，R5-1独立地为氘。
在本发明某一方案中，X2为N或CH。
在本发明某一方案中，为/> 例如/>进一步例如/>
在本发明某一方案中，R1为CN或甲基。
在本发明某一方案中，R2为甲基或被1个、2个或3个F取代的甲基，例如甲基或CHF2。
在本发明某一方案中，R3为氢或甲基。
在本发明某一方案中，为/>例如为/>
在本发明某一方案中，R5和R6独立地为氢、氟、甲基或CD3。
在本发明某一方案中，R5为氢或氟。
在本发明某一方案中，R5为氢或氟，R6为氢、氟、甲基或CD3。
在本发明某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-1)所示的化合物：
其中，“*”标注的碳原子表示当其为手性碳原子时，其独立地为R构型、S构型或它们的混合物，X1、X2、R8、R1、R2、R3、R5和R6的定义如前任一方案所述；
较佳地，所述如式(I-1)所示的化合物满足以下条件的一种或两种：
I：R2为CHF2；
II：R1为CN。
在本发明某一方案中，所述的如式(I-1)所示的化合物为如式(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)或(I-1-4)所示的化合物：
在本发明某一方案中，所述的如式(I)所示的化合物为以下化合物中的任一种：
本发明还提供一种药物组合物，其包含物质X和药学上可接受的辅料，所述的物质X为上述任一方案所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种上述物质X或上述药物组合物在制备PARG抑制剂中的应用。
本发明还提供一种上述物质X或上述药物组合物在制备预防和/或治疗与PARG相关的疾病的药物中的应用，较佳地，所述的与PARG相关的疾病为卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、***癌或胃癌。
本发明还提供一种上述物质X或上述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途，较佳地，所述的癌症为卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、***癌或胃癌。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本文中，所用的取代基可以加单破折号“-”，表明被命名取代基与母体部分之间通过单键相连。
术语“多个”是指2个、3个或4个。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C1-C6)的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基及其类似烷基。
术语“炔基”是指具有特定碳原子数(例如，C2-C4)的一个或多个叁键的直链或支链的烃基。该一个或多个碳碳叁键可以是内部的也可以是末端的。
术语“环烷基”是指具有指定的环碳原子数(例如，C3-C6)、环原子仅由碳原子组成的饱和环状基团。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3-6元)的、指定杂原子数(例如1个或2个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的1种、2种或3种)的饱和环状基团。杂环烷基的实例包括但不限于氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。
当任意变量(例如R2-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。
术语“药学上可接受的辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009SixthEdition)。
本发明中，所述的“抑制剂”可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物对于PARG具有较好的抑制活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
第1步
EVO29038M-1(3.0g,6.96mmol)，(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(2.1g,10.39mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(2.6g,5.60mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(2.3g,2.78mmol)，碳酸铯(11.3g,34.60mmol)的1,4-二氧六环(45mL)的混合物在100摄氏度搅拌反应2小时,反应完全。反应液冷却至室温，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝3:1)分离纯化得到EVO29038M-2(3.0g，收率72.46％)。LCMS(ESI)m/z＝595.2[M+H]+。
第2步
化合物EVO29038M-2(3.0g,5.00mmol)的甲醇(10ml)的混合物在冰浴下加入6M盐酸/甲醇(10mL)，反应2小时。反应液浓缩，向残留物中加入EA(50mL)和水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至9～10，静置分液，水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝3:1)分离纯化得到化合物EVO29038M(2.4g,收率为96.38％)。LCMS(ESI)m/z＝495.1[M+H]+
第3步
室温下，向化合物EVO29038M(20.0mg,0.040mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(23.07mg，0.060mmol)，N,N-二异丙基乙胺(15.68mg,0.121mmol)，2-环丙基丙酸(6.92mg,0.060mmol)反应液在25摄氏度下搅拌2小时。反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，剩余物通过液相制备色谱分离纯化得到EVO29354(13.0mg,收率55.68％)。LCMS(ESI)m/z＝590.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.38(s,1H),7.32(s,1H),7.05(t,J＝54.0Hz,1H),5.08–3.90(m,1H),3.78–3.69(m,3H),3.33–3.14(m,2H),1.72-1.69(m,2H),1.52-1.49(m，6H),1.31-1.14(m，5H),0.63-0.56(m，2H),0.23-0.18(m，2H)。
实施例2
第1步：
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的EVO29369A1(120mg,0.26mmol)，环丙乙酸(39.3mg,0.39mmol)，N,N-二异丙基乙胺(202.8mg,1.57mmol)，分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(149mg,0.39mmol),反应在室温搅拌1.5小时,加入水(60mL),用乙酸乙酯(20mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝70：1)分离纯化得类白色固体EVO29369(16.5mg,收率11.66％)。LCMS(ESI)m/z＝541.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.32(s,1H),6.94(s,1H),4.55(s,1H),4.15(s,1H),3.57(dd,J＝31.6Hz,3H),3.10(d,J＝2.9Hz,2H),3.01(s,1H),2.59(d,J＝8.8Hz,3H),2.17(s,1H),1.31–1.26(m,2H),1.13(d,J＝12.8Hz,5H),0.85(s,1H),0.32(d,J＝7.5Hz,2H),0.01(d,J＝4.2Hz,2H)。
实施例3
第1步：
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的EVO29370A1(70mg,0.16mmol),环丙乙酸(18.7mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(120.7mg,0.94mmol)，分批加入1-羟基苯并***(26mg,0.18mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg,0.20mmol)，反应在室温搅拌1.5小时，加入水(70mL)，用乙酸乙酯(50mL*2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝70：1)分离纯化得类白色固体EVO29370(40mg,收率48.30％)。LCMS(ESI)m/z＝530.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.55(s,1H),8.28(s,1H),8.12(s,1H),6.93(s,1H),4.55(s,1H),4.13(s,1H),3.58(dd,J＝10.3Hz,3H),3.09(dd,J＝3.3Hz,2H),3.03–2.76(m,1H),2.59(d,J＝6.7,3H),2.17(s,1H),1.11(d,J＝23.4Hz,3H),0.92(s,3H),0.85(s,1H),0.50(s,2H),0.32(d,J＝7.7Hz,2H),0.25(d,J＝5.6Hz,2H),0.1(d,J＝4.4Hz,2H)。
实施例4
第1步：
将环丙基乙酸(2.0g,19.98mmol)，N-Boc-哌嗪(3.1g,16.65mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，降温至0摄氏度，依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(9.5g,24.97mmol)，二异丙基乙胺(6.5g,49.94mmol)，室温反应2小时。反应完毕，体系中加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mLx2)，合并有机相，减压浓缩，粗品柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得EVO29590A1(3.8g,收率85％)，LCMS(ESI)m/z＝213.2[M+H-56]+。
第2步：
氩气保护下，将EVO29590A1(3.8g,14.16mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，降温至-65摄氏度，缓慢滴加二异丙基氨基锂的正己烷溶液(2.0M,14.0mL,28.32mmol)；滴完保温搅拌30分钟，再缓慢加入碘甲烷(8.0g,56.64mmol)，滴完缓慢升至室温搅拌12小时。反应完毕，体系加冰水(60mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(60mLx2)，合并有机相，减压浓缩，粗品柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得EVO29590A2(3.5g,收率87％)，LCMS(ESI)m/z＝227.2[M+H-56]+。
第3步：
向EVO29590A2(3.5g,12.38mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4N,5.0mL,60.00mmol)，室温反应1小时；减压浓缩，加二氯甲烷(60mL)，碳酸氢钠水溶液调pH至8-10，分液，水相用二氯甲烷萃取(40mLx2)，合并有机相，减压浓缩，粗品柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得EVO29590A3(2.0g,收率90％)，LCMS(ESI)m/z＝183.2[M+H]+。
第4步：
氩气保护下，将EVO29001A6(1.6g,3.01mmol)，EVO29590A3(0.8g,4.52mmol)，碳酸铯(4.9g,15.07mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(0.6g,1.21mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.5g,0.61mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液，95摄氏度反应4小时。反应完毕，体系加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(60mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品直接用于下一步。
第5步：
向EVO29590A4粗品(1.8g)的二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(3.0g,26.60mmol)，室温搅拌2小时。反应完毕，体系加二氯甲烷(50mL)稀释，加碳酸氢钠水溶液调体系pH至8-10，分液，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，得产品0.8g，再通过高效液相色谱制备分离纯化，得EVO29590(0.6g,收率43％)。LCMS(ESI)m/z＝577.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.99(s,1H),8.53(s,1H),7.63(t,J＝52Hz,1H),7.19(s,1H)，3.82-3.78(m,4H)，3.50-3.48(m,4H)，2.33-2.08(m,1H)，1.48-1.46(m,2H),1.36-1.32(m,2H),1.14(d,J＝4Hz,3H),1.01-0.97(m,1H),0.52-0.40(m,2H),0.26-0.16(m,2H)。将50.0mg化合物EVO29590经超临界流体色谱(SFC)拆分(柱型:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A for CO2 and B for Methanol(0.1％ NH3·H2O)，梯度：B40％；流速：80mL/min,压力:100bar，柱温38℃，波长：220nm，运行时间：6min，进样体积：2.00μL)得到24.1mg化合物EVO29590P1(保留时间3.881分钟),LCMS(ESI)m/z＝577.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.01(s，1H),8.53(s,1H),7.64(t,J＝52Hz,1H),7.20(s,1H),3.82-3.78(m,4H),3.50-3.47(m,4H),2.34-2.28(m,1H),1.48-1.44(m,2H),1.35-1.32(m,2H),1.14(d,J＝4Hz,3H),1.01-0.97(m,1H),0.52-0.40(m,2H),0.26-0.16(m,2H)。得到24.4mg化合物EVO29590P2(保留时间4.832分钟)。LCMS(ESI)m/z＝577.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.40(s,1H),9.01(s,1H),8.53(s,1H),7.64(t,J＝52Hz,1H),7.20(s,1H),3.82-3.78(m,4H),3.50-3.47(m,4H),2.33-2.28(m,1H),1.48-1.45(m,2H),1.35-1.32(m,2H),1.14(d,J＝4Hz,3H),1.06-0.97(m,1H),0.52-0.39(m,2H),0.26-0.16(m,2H)。
实施例5
室温下，向化合物EVO29417M(100.0mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(158.3mg，0.42mmol)，N,N-二异丙基乙胺(134.5mg,1.04mmol)，2-环丙基-2,2-二氟乙酸(42.5mg,0.31mmol)反应液在25摄氏度下搅拌2小时。反应液加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，剩余物柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)分离纯化得到淡黄色固体，再通过高效液相色谱制备分离纯化，得EVO29636(26.7mg,收率26％)。LCMS(ESI)m/z＝599.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.01(s,1H),8.55(s,1H),7.64(t,J＝52Hz,1H),7.21(s,1H),3.98(s,2H),3.87(s,2H),3.58-3.56(m,4H),1.80-1.73(m,1H),1.48-1.46(m,2H),1.36-1.32(m,2H),0.79-0.74(m,2H),0.72-0.68(m,2H)。
实施例6
第一步：
将环丙基乙酸(2.00g,19.98mmol)，(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪(3.30g,16.65mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，降温至0摄氏度，依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(9.49g,24.97mmol)，二异丙基乙胺(6.45g,49.94mmol)，室温反应2小时。反应完毕，体系中加入水(60mL)，加乙酸乙酯(60mL)分两次萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品柱纯化(PE:EA＝1:1)，得产品EVO29447A1(3.50g,收率74.4％)，LCMS(ESI)m/z＝227.2[M+H-56]+。
第二步：
氩气保护下，将EVO29447A1(500.00mg,1.77mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，降温至零下65摄氏度；缓慢滴加二异丙基氨基锂2.0M/正己烷溶液(1.8mL,3.54mmol)；滴完保温搅拌30分钟，再缓慢加入氘代碘甲烷(770.00mg,5.31mmol)；滴完缓慢升至室温搅拌12小时。反应完毕，体系加冰水(20mL)淬灭反应，加乙酸乙酯(30mL)分两次萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品柱纯化(PE:EA＝1:1)得EVO29447A2(280.00mg,收率52.8％)，LCMS(ESI)m/z＝244.3[M+H-56]+。
第三步：
向EVO29447A2(280.00mg,0.93mmol)的1，4-二氧六环(2mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,2.0mL,8.0mmol)，室温反应1小时；减压浓缩，EVO29447A3粗品直接用于下一步，LCMS(ESI)m/z＝200.2[M+H]+。
第四步：
氩气保护下，将EVO29001A6(500.00mg,0.94mmol)，EVO29447A3(0.28mg,1.41mmol)，碳酸铯(1.53g,4.71mmol)，RuPhos(175.70mg,0.38mmol)，RuPhosPd.G3(157.50mg,0.19mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液，95摄氏度反应4小时。反应完毕，体系加入水(20mL)，乙酸乙酯(40mL)分两次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品直接用于下一步。
第五步：
向EVO29447A4粗品(705.00mg)的二氯甲烷(2mL)中，滴加三氟乙酸(0.50g,4.32mmol)，室温搅拌2小时。反应完毕，体系加二氯甲烷(30mL)稀释，加碳酸氢钠水溶液调体系pH至8-10，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸干得粗品，柱纯化(PE:EA＝1:2)，得产品500.30mg，再pre-HPLC纯化，得EVO29447(320.30mg,收率49.0％)。LCMS(ESI)m/z＝594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.35(s,1H),8.88(s,1H),8.50(s,1H),7.63(t,J＝52Hz,1H),7.17(s,1H),4.76-4.33(m,2H),3.89-3.73(m,3H),3.19-3.09(m,2H),2.36-2.22(m,1H),1.49-1.44(m,2H),1.42-1.26(m,5H),1.00-0.95(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.26-0.16(m,2H)。将140.00mg化合物EVO29447经超临界流体色谱(SFC)拆分(柱型:Cellulose-2,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A for CO2 and B for Methanol(0.1％NH3.H2O)，梯度：B40％；流速：80mL/min,压力:100bar，柱温38℃，波长：220nm，运行时间：6min，进样体积：2.00μL)得到54.30mg化合物EVO29447P1(保留时间3.801minutes)。LCMS(ESI)m/z＝594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.37(s,1H),8.88(s,1H),8.50(s,1H),7.63(t,J＝52Hz,1H),7.17(s,1H),4.74-4.32(m,2H),3.89-3.73(m,3H),3.21-3.11(m,2H),2.36-2.22(m,1H),1.49-1.44(m,2H),1.42-1.26(m,5H),1.00-0.95(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.26-0.16(m,2H)。得到58.21mg化合物EVO29447P2(保留时间4.732minutes)。LCMS(ESI)m/z＝594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.37(s,1H),8.88(s,1H),8.50(s,1H),7.63(t,J＝52Hz,1H),7.17(s,1H),4.74-4.32(m,2H),3.89-3.73(m,3H),3.21-3.11(m,2H),2.36-2.22(m,1H),1.49-1.44(m,2H),1.42-1.26(m,5H),1.00-0.95(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.26-0.16(m,2H)。
实施例7
第1步：
将环丙乙酸(2.62g,26.21mmol)溶于DMF(40mL)，加入EVO29709A1(5.00g,24.97mmol)，DIPEA(9.68g,74.90mmol)，HATU(10.44g,27.46mmol)，室温反应17小时。加入水，乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，减压浓缩，中压制备(PE：EA 1：1)，馏分蒸干得黄色固体EVO29709A2(5.60g，收率79％)。LCMS(ESI)m/z＝283.2[M+H]+。
第2步：
向250mL三口烧瓶中，依次加入EVO29709A2(2.40g,8.50mmol)，THF(40mL)，氩气保护，体系冷却至零下70摄氏度，缓慢加入LDA(2.0M in THF，8.50mL,17.00mmol)，加毕保温继续搅拌30分钟，缓慢加入N-氟代双苯磺酰胺(4.02g,12.75mmol)的THF溶液，加毕，恢复至室温，继续搅拌1小时。加水，乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，减压浓缩，中压制备(PE：EA 2：1)，馏分蒸干得黄色油状物EVO29709A3(1.28g，收率50％)。LCMS(ESI)m/z＝301.2[M+H]+。
第3步：
将EVO29709A3(1.28g,4.47mmol)溶于HCl(4.0M in 1,4-dioxane，5mL,22.35mmol)，室温反应2小时。减压蒸干得黄色固体EVO29709A4(1.07g，粗品)。LCMS(ESI)m/z＝201.1[M+H]+。
第4步：
将EVO29001A6(1.49g,2.80mmol)，EVO29709A4(995.00mg,4.20mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入RuPhos(523.05mg,1.12mmol)，RuPhos Pd G3(468.75mg,560.45μmol)，Cs2CO3(7.30g,22.42mmol)，氩气保护，100摄氏度反应4小时。加水，乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，减压浓缩，中压制备(PE：EA1：1)，馏分蒸干得黄色油状物EVO29709A5(2.52g，TM+(TM-Boc))。直接进行下步反应。
第5步：
将EVO29709A5(2.52g,3.63mmol)溶于DCM(2mL)，加入TFA(7.45g,65.34mmol)，室温反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相，饱和盐水洗1遍，减压蒸干得黄色固体1.90g。通过高效液相色谱制备分离纯化得到黄色固体EVO29709(841.00mg，收率39％)。经超临界流体色谱(SFC)拆分(柱型:Whelk O1(S,S),300×50mm I.D.,10μm；流动相：A for CO2 and B for Ethanol(0.1％NH3H2O)，梯度：B30％；流速：150mL/min,压力：100bar，柱温38℃，波长：220nm，运行时间：9min，进样体积：1mL)得EVO29709P1(230.00mg，保留时间3.178minutes)，LCMS(ESI)m/z＝595.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.87(s,1H),8.49(s,1H),7.61(t,J＝53.1Hz,1H),7.15(s,1H),4.95–4.57(m,2H),4.44(s,1H),4.04–3.80(m,2H),3.74(d,J＝12.6Hz,2H),3.12(d,J＝63.3Hz,1H),1.52–1.24(m,8H),0.67(s,2H),0.52(s,2H)。得EVO29709P2(300.00mg,保留时间3.447minutes)，LCMS(ESI)m/z＝595.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.91(s,1H),8.52(d,J＝11.8Hz,1H),7.64(t,J＝53.1Hz,1H),7.18(d,J＝11.5Hz,1H),5.09–4.61(m,2H),4.47–4.28(m,1H),4.05–3.82(m,2H),3.75(d,J＝35.4Hz,2H),3.26–3.04(m,1H),1.55–1.30(m,8H),0.69(d,J＝8.2Hz,2H),0.54(d,J＝5.2Hz,2H)。
实施例8
第1步：
化合物EVO29726A0(230.00mg,0.43mmol)，EVO29726B0(201.20mg,0.86mmol)，Cs2CO3(1.10g，3.46mmol)，RuPhos(161.40mg，0.34mmol)，RuPhosPd.G3(144.60mg，0.17mmol)加入到1，4-二氧六环(10mL)中，氩气保护，100摄氏度搅拌4小时。往体系中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相减压浓缩得到粗品，粗品中压制备纯化得EVO29726A1(188.00mg，收率62.8％)。
第2步：
化合物EVO29726A1(188.00mg,0.27mmol)加入到DCM(1mL)中，再加入TFA(2mL)，室温搅拌2小时。往体系中加入碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，用DCM(10mL x 2)萃取，有机相减压浓缩得到粗品，粗品液相色谱制备纯化得消旋体(114.00mg)；经超临界流体色谱(SFC)拆分(柱型:Whelk O1(S,S),300×50mm I.D.,10μm；流动相：A for CO2 and B forEthanol(0.1％NH3H2O)，梯度：B 30％；流速：80mL/min,压力:100bar，柱温38℃，波长：220nm，运行时间：9min，进样体积：4.00mL)，得到EVO29726P1(保留时间3.957minutes)12.40mg，LCMS(ESI)m/z＝592.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.20(s,1H),7.72(t,J＝52.9Hz,1H),7.20(s,1H),4.89–4.31(m,3H),3.62(d,J＝13.4Hz,2H),3.41(d,J＝12.1Hz,1H),3.27(s,1H),2.38(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),1.53–1.44(m,2H),1.37–1.19(m,5H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H),1.05–0.92(m,1H),0.57–0.33(m,2H),0.21(s,2H)。得EVO29726P2(保留时间4.582minutes)48.70mg，LCMS(ESI)m/z＝592.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.72(t,J＝52.9Hz,1H),7.21(s,1H),4.40(s,3H),3.62(d,J＝12.8Hz,2H),3.25(s,1H),2.19(d,J＝64.3Hz,1H),1.55–1.45(m,2H),1.38–0.96(m,10H),0.49(s,2H),0.20(s,2H)。
实施例9
第1步：
化合物EVO29727A0(300.00mg,0.56mmol),EVO29727B0(267.00mg,1.13mmol)，Cs2CO3(1.40g，4.51mmol)，RuPhos(210.50mg，0.45mmol)，RuPhosPd.G3(188.60mg，0.22mmol)加入到1，4-二氧六环(10mL)中，氩气保护，100摄氏度搅拌4小时。往体系中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相减压浓缩得到粗品，粗品中压制备纯化得EVO29727A1(308.00mg，收率78.5％)。
第2步：
化合物EVO29727A1(308.00mg,0.44mmol)加入到DCM(1mL)中，再加入TFA(2mL)，室温搅拌2小时。往体系中加入碳酸氢钠溶液调节pH至中性，用DCM(10mL x 2)萃取，有机相减压浓缩得到粗品，粗品液相色谱制备纯化得消旋体(135.00mg)。经超临界流体色谱(SFC)拆分(柱型:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A for CO2 and B for Ethanol(0.1％NH3H2O)，梯度：B 25％；流速：150mL/min,压力：100bar，柱温38℃，波长：220nm，运行时间：8.60min，进样体积：2.00mL)，得EVO29727P1(保留时间2.973minutes)23.60mg，LCMS(ESI)m/z＝596.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.22(s,1H),7.72(t,J＝52.9Hz,1H),7.22(s,1H),4.58(d,J＝122.0Hz,4H),3.82–3.36(m,2H),3.33(td,J＝2.2,1.4Hz,2H),1.55–1.19(m,8H),0.78–0.63(m,2H),0.57(s,2H)。得EVO29727P2(保留时间3.191minutes)20.00mg，LCMS(ESI)m/z＝596.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.22(d,J＝9.7Hz,1H),7.72(t,J＝52.9Hz,1H),7.23(d,J＝15.8Hz,1H),5.08–4.36(m,4H),3.69(d,J＝3.7Hz,3H),3.26(dd,J＝23.4,11.2Hz,1H),1.50–1.23(m,8H),0.68(d,J＝8.4Hz,2H),0.62–0.45(m,2H)。
效果实施例PARG体外测定实验
PARG体外测定实验在总体积为15μL的标准384孔板中进行。在含待测化合物的384孔板中加入5μL酶反应混合物(50mM Tris-HCL 7.5、50mM KCL、Triton X-100 0.01％、BSA0.01％、4pM的His-GST标签的PARG，室温孵育10分钟后，加入5μL底物混合物(50mM Tris-HCL pH7.5、50mM KCL、Triton X-100 0.01％、BSA 0.01％、30nM Bio PARylated PARP1)启动反应，室温下孵育20分钟，添加5μL检测试剂终止反应。检测试剂由缓冲液(50mM Tris-HCL pH7.5、50mM KCL、Triton X-100 0.01％、BSA 0.01％)、3μM化合物PDD00017273和1.5XMab抗-6HIS XL665(Cisbio:61HISXLA)和1.5X链霉素亲和素铽穴状化合物(cryptate)(Cisbio:610SATLA)配制组成，化合物PDD00017273和1.5X Mab抗-6HIS XL665(Cisbio:61HISXLA)和1.5X链霉素亲和素铽穴状化合物三者终浓度分别为1μM，0.5X和0.5X。在室温下暗处孵育120分钟后，在Ex 340和Em 665和Em 615处测量TR-FRET信号。每个孔的比例计算为Em 665/Em 615(此处的比例对应波长处的荧光信号比)，根据所得数据计算化合物抑制率，结果见表1。
表1
其中，A表示IC50＜0.1μM；B表示0.1μM≤IC50＜0.5μM；C表示0.5μM≤IC50＜1.0μM；D表示1.0μM≤IC50＜10.0μM。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X1和X2独立地为N或CR7；
R7独立地为氢、氘、卤素、CN、OH、NRaRb、C1-C6烷基或被1个或多个R7-1取代的C1-C6烷基；
Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；
R7-1独立地为氘、卤素、CN、OH或NRaRb；
R8为氢或卤素；
R1为氢、氘、卤素、OH、CN、NRaRb、C2-C4炔基、C1-C6烷基或被1个或多个R1-2取代的C1-C6烷基；
R1-2独立地为氘、卤素、OH或NRaRb；
R2为氢、氘、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个或多个R2-1取代的C1-C6烷基或被1个或多个R2-2取代的C3-C6环烷基；
R2-1和R2-2独立地为氘、OH、卤素或NRaRb；
R3为氢、氘、OH、NRaRb、C1-C6烷基或被1个或多个R3-1取代的C1-C6烷基；
R3-1独立地为氘、OH、NRaRb或卤素；
R5和R6独立地为氢、氘、卤素、OH、CN、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个或多个R5-1取代的C1-C6烷基或被1个或多个R5-2取代C3-C6环烷基；
R5-1和R5-2独立地为氘、OH、NRaRb或卤素；
或者，R5和R6与其相连的碳原子共同形成C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、被1个或多个R5-3取代的C3-C6环烷基或被1个或多个R5-4取代的3-6元杂环烷基，每一“3-6元杂环烷基”中，杂原子的个数独立地为1个或2个，杂原子的种类独立地选自N、O和S的一种或多种；
R5-3和R5-4独立地为氘、羟基、NRaRb或卤素。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药物上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)每一“卤素”独立地为F、Cl、Br或I，例如F；
(2)每一“C1-C6烷基”独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(3)每一“C2-C4炔基”独立地为乙炔基、丙炔基或炔丙基；
(4)每一“C3-C6环烷基”独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(5)每一“3-6元杂环烷基”独立地为杂原子的个数为1个或2个，杂原子的种类为N和/或O的3-6元杂环烷基，例如氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)X1为N；
(2)R7独立地为氢或卤素，例如氢；
(3)R8为氢；
(4)R1为氢、CN、C2-C4炔基或C1-C6烷基，优选为CN、C2-C4炔基或C1-C6烷基，进一步优选为CN或C1-C6烷基；
(5)R2为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R2-1取代的C1-C6烷基，优选为甲基或被1个、2个或3个R2-1取代的甲基，进一步优选为1个、2个或3个R2-1取代的甲基；
(6)R2-1独立地为卤素；
(7)R3为氢、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R3-2取代的C1-C6烷基，优选为C1-C6烷基或被1个、2个或3个R3-2取代的C1-C6烷基，进一步优选为甲基或被1个、2个或3个R3-2取代的甲基；
(8)R3-2独立地为卤素；
(9)R5为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个或多个R5-1取代的C1-C6烷基或被1个、2个或3个R5-2取代C3-C6环烷基，例如为氢、卤素、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R5-1取代的C1-C6烷基，进一步例如氢、卤素、甲基或被1个、2个或3个R5-1取代的甲基，优选为氢或卤素；
(9)R6氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1个或多个R5-1取代的C1-C6烷基或被1个、2个或3个R5-2取代C3-C6环烷基，例如为氢、卤素、C1-C6烷基或被1个、2个或3个R5-1取代的C1-C6烷基；
(10)R5-1和R5-2独立地为氘、OH或卤素，优选为氘。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)X2为N或CH；
(2)R1为CN或甲基；
(3)R2为甲基或被1个、2个或3个F取代的甲基，例如甲基或CHF2；
(4)R3为氢或甲基；
(5)R5为氢、氟、甲基或CD3，例如氢或氟；
(6)R6为氢、氟、甲基或CD3。
5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)为/>例如/>进一步例如/>
(2)为/>例如为/>
6.如权利要求1-5任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-1)所示的化合物：
其中，“*”标注的碳原子表示当其为手性碳原子时，其独立地为R构型、S构型或它们的混合物，X1、X2、R8、R1、R2、R3、R5和R6的定义如权利要求1-5任一项所述；
较佳地，所述如式(I-1)满足以下条件的一种或两种：
I：R2为CHF2；
II：R1为CN；
较佳地，所述的如式(I-1)所示的化合物为如式(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)或(I-1-4)所示的化合物：
7.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物为以下化合物中的任一种：
8.一种药物组合物，其包含物质X和药学上可接受的辅料，所述的物质X为如权利要求1-7任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种物质X或如权利要求8所述的药物组合物在制备PARG抑制剂中的应用，所述的物质X为如权利要求1-7任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种物质X或如权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物为预防和/或治疗癌症或与PARG相关的疾病的药物中的应用，所述的癌症较佳地为卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、***癌或胃癌，所述的与PARG相关的疾病较佳地为卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、***癌或胃癌。
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