TW201625592A - 苯甲基取代吲唑 - Google Patents

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湯瑪士 慕勒
安妮 明格
瑪利安 伊奇庫克
亞維得 克里夫
漢斯 布萊恩
傑爾哈德 希梅斯特
威漢 柏恩
萌塔薇 安無瑞 安斯托 佛安茲
珍斯 施羅德
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Abstract

本發明提供式(I)化合物 □ 及其作為藥物之用途。

Description

苯甲基取代吲唑
本發明係關於經取代之苯甲基取代之吲唑化合物，其製備方法及其用途。
癌細胞之最基本特徵之一為其維持慢性增殖的能力，而在正常組織中細胞***週期之進入及細胞***週期之進程受到嚴格控制以確保細胞數目內穩定且維持正常組織功能。喪失增殖控制被強調作為癌症之六個標誌之一[Hanahan D及Weinberg RA,Cell 100,57,2000；Hanahan D及Weinberg RA,Cell 144,646,2011]。
真核細胞***週期(或細胞週期)藉由經過協同及經調節之一系列事件來確保基因組之複製及其向子細胞之分配。細胞週期分為四個連續時期：
1. G1期表示DNA複製前之時期，其中細胞生長且對外部刺激敏感。
2. 在S期中，細胞複製其DNA，及
3. 在G2期中，為進入有絲***做準備。
4. 在有絲***(M期)中，所複製之染色體藉由自微管建構之紡錘體(spindle device)的支撐而分離，且完成細胞向兩個子細胞之***。
為了確保染色體向子細胞之精確分配中所需的極高保真性，嚴格調節並控制細胞週期之經過。週期進程所必需之酶必須在恰當時間 被活化且亦在相應時期一旦過去後就再次被去活化。若偵測到DNA損傷或DNA複製或紡錘體建造尚未完成，則相應控制點(「檢查點(checkpoint)」)終止或延遲細胞週期之進程。有絲***檢查點(亦稱為紡錘體檢查點或紡錘體總成檢查點)控制紡錘體之微管精確連接至所複製之染色體之著絲點(微管之連接位點)。只要存在未連接之著絲點，則有絲***檢查點具有活性且產生等待信號以給予***細胞以時間，從而確保各著絲點連接至紡錘體極並校正連接錯誤。因此，有絲***檢查點阻止有絲***細胞在未連接或錯誤地連接之染色體情況下完成細胞***[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochem.Biophys.Acta 1786,24,2008；Musacchio A及Salmon ED,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8,379,2007]。一旦所有著絲點均以正確雙極(兩極性)方式與有絲***紡錘體極連接，則滿足檢查點且細胞進入***後期並進行有絲***。
有絲***檢查點係由多種必需蛋白質之複雜網路建立，包括MAD(有絲***停滯缺陷蛋白，MAD 1-3)及Bub(不受苯并咪唑抑制之出芽蛋白(Budding)，Bub 1-3)家族成員、Mps1激酶、cdc20以及其他組分[綜述於Bolanos-Garcia VM及Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010中]，其中多者在增殖性細胞(例如癌細胞)及組織中過度表現[Yuan B等人，Clin.Cancer Res.12,405,2006]。未滿足之有絲***檢查點之主要功能為使促進***後期之複合物/細胞週期體(APC/C)處於非活性狀態。檢查點一旦得到滿足，APC/C泛素連接酶(ubiquitin-ligase)即靶向週期素(cyclin)B及緊固素(securin)以便蛋白水解降解，導致成對染色體分離且自有絲***退出。
當用微管去穩定化藥物處理釀酒酵母(yeast S.cerevisiae)細胞時，Ser/Thr激酶Bub1之非活性突變阻止有絲***進程延遲，導致Bub1被識別為有絲***檢查點蛋白[Roberts BT等人，Mol.Cell Biol., 14,8282,1994]。多個近期公開案提供以下證據，Bub1在有絲***期間起多種作用，其已由Elowe[Elowe S,Mol.Cell.Biol.31,3085,2011]綜述。特定言之，Bub1為第一有絲***檢查點蛋白中之一者，其結合至所複製之染色體之著絲點且很可能充當骨架蛋白以構成有絲***檢查點複合物。此外，經由組蛋白H2A之磷酸化，Bub1將shugoshin蛋白定位於染色體之著絲粒區以阻止成對染色體過早分離[Kawashima等人Science 327,172,2010]。另外，shugoshin蛋白與Thr-3磷酸化組蛋白H3一起充當染色體過客複合物之結合位點，該複合物包括蛋白存活素(survivin)、borealin、INCENP及Aurora B。染色體過客複合物被視為有絲***檢查點機制內之張力感應器，其使錯誤地形成之微管-著絲點連接(諸如同極型(syntelic)(兩個姊妹著絲點均連接至一個紡錘體極)或單極向型(merotelic)(單個著絲點連接至兩個紡錘體極)連接)溶解[Watanabe Y,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.75,419,2010]。當前資料表明Thr 121處組蛋白H2A由Bub1激酶磷酸化足以定位AuroraB激酶而實現連接錯誤校正檢查點[Ricke等人，J.Cell Biol.199,931-949,2012]。
不完全有絲***檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性有關[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Res.67,10103,2007；King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008]。相比之下，完全抑制有絲***檢查點被視為會導致嚴重染色體誤分離且誘導腫瘤細胞之細胞凋亡[Kops GJ等人，Nature Rev.Cancer 5,773,2005；Schmidt M及Medema RH,Cell Cycle 5,159,2006；Schmidt M及Bastians H,Drug Res.Updates 10,162,2007]。因此，經由藥理學抑制有絲***檢查點之組分(諸如Bub1激酶)來廢除有絲***檢查點代表一種用於治療與不受控細胞增殖相關之增殖性病症(包括實體腫瘤，諸如癌、肉瘤；白血病及淋巴惡性腫瘤，或其他病症)的新穎方法。
本發明係關於抑制Bub1激酶之化學化合物。
現有抗有絲***藥物(諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉烷或埃博黴素(epothilone))活化有絲***檢查點，藉由穩定化或去穩定化微管動態誘導有絲***停滯。此停滯阻止所複製之染色體分離形成兩個子細胞。有絲***停滯延長迫使細胞在無細胞質***下經歷有絲***退出(有絲***滑脫或適應)；抑或經歷有絲***失敗，導致細胞死亡[Rieder CL及Maiato H,Dev.Cell 7,637,2004]。相比之下，Bub1之抑制劑阻止有絲***檢查點及/或微管-著絲點連接錯誤校正機制建立及/或起作用，最終導致嚴重染色體誤分離，誘導細胞凋亡及細胞死亡。
此等研究結果表明，Bub1抑制劑將對治療溫血動物(諸如人類)中的與不受控的增殖性細胞過程增強相關之增生性病症(諸如癌症、發炎、關節炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌疾病)具有治療價值。
WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698分別揭示經取代之苯甲基吲唑、經取代之苯甲基吡唑及經取代之苯甲基環烷基吡唑，其為Bub1激酶抑制劑。
此外，WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO2014202590、WO2014202588、WO2014202584、WO2014202583及WO2015/063003揭示經取代之吲唑、經取代之吡唑及經取代之環烷基吡唑，其為Bub1激酶抑制劑。
在人類身體或動物體之不同器官組織中尤其由不受控的增殖性細胞過程表現之癌症疾病仍不被視為受控制疾病，由於這一事實，所以雖然已存在充足的藥物療法，但強烈需要提供其他新穎的治療上適用藥物，從而較佳抑制新目標且提供新治療選擇(例如具有改良之藥理學特性(諸如改良之標靶Bub1抑制效能)的藥物)。
因此，Bub1之抑制劑代表將以單一藥劑形式或與其他藥物組合之形式補充治療選擇的有價值化合物。
根據第一態樣，本發明係關於式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C6烷基)-S-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C6烷基)-N(R11)R12、-(C1-C6烷基)-N(R17)R18、5或6員雜芳基、5至7員含氧雜環烷基，(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C6烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-， 其中5或6員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5至7員含氧雜環烷基經由該5至7員含氧雜環烷基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5或6員雜芳基視情況經選自以下之取代基取代一或兩次：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基，C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-，C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、(C3-C4環烷基)甲基-C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12、C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(=O)2-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R19，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基，且C3-C6環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧 基)-(C1-C6烷基)-、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、(C2-C6-羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、C3-C6環烷氧基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷氧基)-及R8，其中該等羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R8表示選自以下之基團：-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，其中該等C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R9及R10彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：CH3(丙胺酸)、C(H)(CH3)2(纈胺酸)、(CH2)2CH3(正纈胺酸)、CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、(CH2)3CH3(正白胺酸)、C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、(CH2)3NH2(鳥胺酸)、(CH2)4NH2(離胺酸)、(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、CH2OH(絲胺酸)、(CH2)2OH (高絲胺酸)、C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、CH2SH(半胱胺酸)、(CH2)2SH(高半胱胺酸)、(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基及苯甲基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個選自以下之群的相同或不同取代基取代：羥基、鹵素及-NR11R12，R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16
R16表示選自以下之基團：C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成
氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷 基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，R19表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據本發明之第一態樣的變化形式，本發明係關於式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3， 或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C6烷基)-S-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C6烷基)-N(R11)R12、-(C1-C6烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C6烷基)-5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12、C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子 連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(=O)2-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R19，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基， R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、(C2-C6-羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、C3-C6環烷氧基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷氧基)-及R8，其中該等羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R8表示選自以下之基團：-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，其中該等C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R9及R10彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：CH3(丙胺酸)、C(H)(CH3)2(纈胺酸)、(CH2)2CH3(正纈胺酸)、CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、(CH2)3CH3 (正白胺酸)、C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、(CH2)3NH2(鳥胺酸)、(CH2)4NH2(離胺酸)、(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、CH2OH(絲胺酸)、(CH2)2OH(高絲胺酸)、C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、CH2SH(半胱胺酸)、(CH2)2SH(高半胱胺酸)、(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基及苯甲基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個選自以下之群的相同或不同取代基取代：羥基、鹵素及-NR11R12，R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16
R16表示選自以下之基團：C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成
氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代： C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，R19表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之第二態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或， V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5或6員雜芳基、5至7員含氧雜環烷基、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中5或6員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5至7員含氧雜環烷基經由該5至7員含氧雜環烷基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5或6員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)甲基-C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12、-C(=O)OH及-N(H)C(=O)- (C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(=O)2-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R19，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基， 該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-、C3-C4環烷氧基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷氧基)-及R8，其中該等羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R8表示選自以下之基團：-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，其中該等C2-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯， R9及R10彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：CH3(丙胺酸)、C(H)(CH3)2(纈胺酸)、(CH2)2CH3(正纈胺酸)、CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、(CH2)3CH3(正白胺酸)、C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、(CH2)3NH2(鳥胺酸)、(CH2)4NH2(離胺酸)、(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、CH2OH(絲胺酸)、(CH2)2OH(高絲胺酸)、C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、CH2SH(半胱胺酸)、(CH2)2SH(高半胱胺酸)、(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基、C3-C4環烷基、苯基及苯甲基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個選自以下之群的相同或不同取代基取代：羥基、鹵素及-NR11R12，R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16
R16表示選自以下之基團：C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基， 該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，R19表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據本發明之第二態樣的變化形式，本發明係關於如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或， V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12、-C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分， 或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(=O)2-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R19，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟， R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-、C3-C4環烷氧基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷氧基)-及R8，其中該等羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R8表示選自以下之基團：-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，其中該等C2-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R9及R10彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：CH3(丙胺酸)、C(H)(CH3)2(纈胺酸)、(CH2)2CH3(正纈胺酸)、CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、(CH2)3CH3(正白胺酸)、C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥 基苯甲基(酪胺酸)、(CH2)3NH2(鳥胺酸)、(CH2)4NH2(離胺酸)、(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、CH2OH(絲胺酸)、(CH2)2OH(高絲胺酸)、C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、CH2SH(半胱胺酸)、(CH2)2SH(高半胱胺酸)、(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基、C3-C4環烷基、苯基及苯甲基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個選自以下之群的相同或不同取代基取代：羥基、鹵素及-NR11R12，R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16
R16表示選自以下之基團：C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1- C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，R19表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之第三態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3， R1表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分， 或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-(C1-C3烷基)，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-及R8，R7表示氫或2-羥基乙基，或， R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R8表示選自以下之基團：-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，R9及R10彼此獨立地表示選自以下之基團：CH3(丙胺酸)、C(H)(CH3)2(纈胺酸)、(CH2)2CH3(正纈胺酸)、(CH2)3NH2(鳥胺酸)、(CH2)4NH2(離胺酸)及(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基、C3-C4環烷基，R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16
R16表示選自以下之基團：C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代： C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、鹵素，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及鹵素原子，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據本發明第三態樣之變化形式，本發明係關於如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12及-(C1-C5烷基)-N(R17)R18，R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)- N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：鹵素、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、 C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-(C1-C3烷基)，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-及R8，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R8表示選自以下之基團：-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，R9及R10彼此獨立地表示選自以下之基團：CH3(丙胺酸)、C(H)(CH3)2(纈胺酸)、(CH2)2CH3(正纈胺酸)、(CH2)3NH2(鳥胺酸)、(CH2)4NH2(離胺酸)及(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團： C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基、C3-C4環烷基，R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16
R16表示選自以下之基團：C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、鹵素，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及鹵素原子，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之第四態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3， 或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1表示氫或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、環丙基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-及5至7員雜環烷基，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(2,2,2-三氟乙基)、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-(C1-C3烷基)，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團： C2-C3鹵烷基及-C(=O)H，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基，R15表示氫或選自以下之基團：-C(=O)R16
R16表示選自以下之基團：C1-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有另一選自O之雜原子，該氮雜環丁烷基經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代兩次：鹵素原子，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據本發明第四態樣之變化形式，本發明係關於如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3， R1表示氫或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14及-(C1-C5烷基)-N(R17)R18，R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-及5至7員雜環烷基，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點， 且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-(C1-C3烷基)，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C2-C3鹵烷基及-C(=O)H，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基，R15表示氫或選自以下之基團：-C(=O)R16
R16表示選自以下之基團：C1-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成： 氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有另一選自O之雜原子，該氮雜環丁烷基經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代兩次：鹵素原子，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之第五態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z表示CH，R1表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、三氟甲基、C1-C2羥基烷基、甲氧基甲基-、-(CH2)-S-R14、-(CH2)-S(=O)2-R14、-(CH2)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，該5員雜芳基係選自：1,3-噻唑基及吡唑基，該等基團視情況經甲基取代一或兩次，該5或6員含氧雜環烷基係選自：四氫呋喃基及四氫-2H-哌喃基， R2表示氫、氟、氯或選自以下之基團：C1-C2烷基、環丙基、-(CH2)3OH、甲氧基-(C2-C3烷基)-、-(C1-C3烷基)-S-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)2-R14、-(CH2)2-S=O)(=NR15)R14、-(CH2)3-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(CH2)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(CH2)-及哌啶基，其中氮雜環丁烷基及哌啶基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該哌啶基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，其中哌啶基視情況經選自以下之取代基取代：2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-乙基、N-(2,2,2-三氟乙基)、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3表示氟、氯或選自以下之基團：羥基、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲 氧基、-N(H)C(=O)-CH3、-N(H)C(=O)-環丙基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-CH3，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C2烷氧基、(2-羥基乙基)-O-及2-甲氧基乙氧基-，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：2,2,2-三氟乙基及C(=O)H，R14表示甲基，R15表示氫或選自以下之基團：-C(=O)R16
R16表示三氟甲基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或6員雜環烷基，該6員雜環烷基視情況含有另一選自O之雜原子，該氮雜環丁烷基經兩個氟原子取代，該6員雜環烷基視情況經兩個氟原子取代，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據本發明第五態樣之變化形式，本發明係關於如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z表示CH，R1表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲氧基甲基-、-(CH2)-S-R14、-(CH2)-S(=O)2-R14及-(CH2)-N(R17)R18，R2表示氫、氟、氯、或選自以下之基團：C1-C2烷基、(CH2)3OH、甲氧基-(C2-C3烷基)-、-(C1-C3烷基)-S-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)2-R14、-(CH2)3-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(CH2)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(CH2)-及哌啶基，其中氮雜環丁烷基及哌啶基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該哌啶基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，其中哌啶基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或， R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-乙基、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3表示氟、氯或選自以下之基團：羥基、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3、-N(H)C(=O)-環丙基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-CH3，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C2烷氧基、(2-羥基乙基)-O-及甲氧基-乙氧基-，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：2,2,2-三氟乙基及C(=O)H，R14表示甲基， R15表示氫或選自以下之基團：-C(=O)R16
R16表示三氟甲基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或6員雜環烷基，該6員雜環烷基視情況含有另一選自O之雜原子，該氮雜環丁烷基經兩個氟原子取代，該6員雜環烷基視情況經兩個氟原子取代，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在本發明之另一態樣中，如上文所定義之式(I)化合物係選自由以下組成之群：2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{2-[(R)-甲基亞磺醯基]乙基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{3-[(R)-甲基亞磺醯基]丙基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(甲基硫基)丙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[(甲基硫基)甲基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}甲基)甲醯胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-甲氧基乙基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基}胺基)菸鹼酸，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(嗎啉-4-基)丁基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丁基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(甲基磺醯基)丙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-[3-(甲基磺醯基)丙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[5-{3-[(R)-甲基亞磺醯基]丙基}-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[(甲基磺醯基)甲基]嘧啶-4-基)(吡啶-4-基)胺基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并(cyclopenta)[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{4-[(3-{4-[(2-胺基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-[(1S)-1-羥基乙基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(噠嗪-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇與鹽酸之鹽
2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(噠嗪-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(6-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，3,5-二氟-4-[(3-{5-[3-(甲基磺醯基)丙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，3,5-二氟-4-({3-[5-{3-[(R)-甲基亞磺醯基]丙基}-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)酚，{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基}甲醇，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，N-[4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，3,5-二氟-4-({3-[4-(噠嗪-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)酚，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(6-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚， 3,5-二氟-4-({3-[4-(嘧啶-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)酚，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(S-甲基磺醯亞胺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[(2-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}乙基)(甲基)側氧基(oxido)-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺，5-(氮雜環丁烷-3-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(胺基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N- (吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(胺基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(胺基甲基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(胺基甲基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，N-[4-({5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺與鹽酸之鹽，N-[4-({5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]- N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺與鹽酸之鹽，N-[4-({5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基 丙基)嘧啶-4-基}胺基)菸鹼醯胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]嘧啶-4-胺，N-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3d]嘧啶-5-基}甲基)-2,2,2-三氟乙胺，N-{4-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(丙-2-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-氟-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-乙基-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，7-苯甲基-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，7-苯甲基-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-[(甲基硫基)甲基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-氟-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，5-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 5-氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}噠嗪-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(5-甲基嘧啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺， N-[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基]噠嗪-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，6-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}胺基)嘧啶-4-醇，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-醇，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-(甲氧基甲基)-6-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-(甲氧基甲基)-6-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-(甲氧基甲基)-6-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(1,3,5-三嗪-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，3-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}丙-1-醇，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(噠嗪-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(3-環丙基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺6,6-二氧化物，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺6,6-二氧化物，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-胺，5-環丙基-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇， 2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嘧啶-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{6,6-二甲基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{5-[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{7,7-二甲基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-甲基-6-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-異丙基-6-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇， 2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-異丙基-6-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-6-異丙基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-5,6-二甲基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-氟-4-甲基-6-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6-甲基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-(3,5-二氟-4-{[3-(4-甲基-6-{[3-(三氟甲氧基)吡啶-4-基]胺基}嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯氧基)乙醇，2-{4-[(3-{5-環丙基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-6-(噠嗪-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-6-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嘧啶-4-基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6-(2,2,2-三氟乙 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并(cyclohepta)[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N- (2,5-二甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6,6-二甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-N-(2- 甲基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-異丙基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-異丙基-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-異丙基嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-氟-6-甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基嘧啶-4-胺
2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基-N-[3-(三 氟甲氧基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-醇，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，6-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，6-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-6-[(2rac)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-[(2rac)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-[(2rac)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-6- (四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-6-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲 唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-(4-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基]胺基}吡啶-2-基)乙醯胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}嘧啶-4-胺，N-{4-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(嘧啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，及2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或， W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中V、W、Y表示CH，且Z表示CR3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中V、W、Z表示CH，且Y表示CR3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中Z、W、Y表示CH，且V表示CR3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中V表示N，W表示CR3，Y及Z表示CH。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中V表示N，W及Z彼此獨立地表示CR3，Y表示CH。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中V表示N，W及Y彼此獨立地表示CR3，Z表示CH。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1- C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C6烷基)-S-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C6烷基)-N(R11)R12、-(C1-C6烷基)-N(R17)R18、5或6員雜芳基、5至7員含氧雜環烷基、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C6烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中5或6員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5至7員含氧雜環烷基經由該5至7員含氧雜環烷基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5或6員雜芳基視情況經選自以下之取代基取代一或兩次：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、(C3-C4環烷基)甲基-C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12、C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)， 其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C6烷基)-S-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C6烷基)-N(R11)R12、-(C1-C6烷基)-N(R17)R18、5或6員雜芳基、5至7員含氧雜環烷基、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C6烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中5或6員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5至7員含氧雜環烷基經由該5至7員含氧雜環烷基之碳原子 連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5或6員雜芳基視情況經選自以下之取代基取代一或兩次：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、(C3-C4環烷基)甲基-C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12、C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自： NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5或6員雜芳基，5至7員含氧雜環烷基、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中5或6員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5至7員含氧雜環烷基經由該5至7員含氧雜環烷基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5或6員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代， 其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)甲基-C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12、-C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5或6員雜芳基， 5至7員含氧雜環烷基、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中5或6員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5至7員含氧雜環烷基經由該5至7員含氧雜環烷基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5或6員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)甲基-C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12、-C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1- C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、三氟甲基、C1-C2羥基烷基、甲氧基甲基-、-(CH2)-S-R14、-(CH2)-S(=O)2-R14、-(CH2)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，該5員雜芳基係選自：1,3-噻唑基及吡唑基，該等基團視情況經甲基取代一或兩次，該5或6員含氧雜環烷基係選自：四氫呋喃基及四氫-2H-哌喃基，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2- 基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、環丙基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-及5至7員雜環烷基，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基取代： C1-C4鹵烷基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2表示氫、氟、氯或選自以下之基團：C1-C2烷基、環丙基、-(CH2)3OH、甲氧基-(C2-C3烷基)-、-(C1-C3烷基)-S-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)2-R14、-(CH2)2-S(=O)(=NR15)R14、-(CH2)3-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(CH2)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(CH2)-及哌啶基，其中氮雜環丁烷基及哌啶基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該哌啶基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，其中哌啶基視情況經選自以下之取代基取代：2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(2,2,2-三氟乙基)、N-苯甲基、O、S及S(=O)2， 且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2一起表示如下基團，其選自：R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-乙基、N-(2,2,2-三氟乙基)、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-(C1-C3烷基)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R3表示氟、氯或選自以下之基團：羥基、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3、-N(H)C(=O)-環丙基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-CH3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團： 羥基、C1-C2烷氧基、(2-羥基乙基)-O-及2-甲氧基-乙氧基-。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C6烷基)-S-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C6烷基)-N(R11)R12、-(C1-C6烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C6烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12、C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C6烷基)-S-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C6烷基)-N(R11)R12、-(C1-C6烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C6烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次： 羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12、C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C6烷基)-S-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C6烷基)-N(R11)R12、-(C1-C6烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C6烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分， 其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次：C1-C4鹵烷基，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12及-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1表示氫或選自以下之基團： C1-C5烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14及-(C1-C5烷基)-N(R17)R18，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲氧基甲基-、-(CH2)-S-R14、-(CH2)-S(=O)2-R14及-(CH2)-N(R17)R18，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲氧基甲基-及-(CH2)-N(R17)R18，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代： 鹵素原子、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：鹵素、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：鹵素、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2表示氫、鹵素或選自以下之基團： C1-C5烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-及5至7員雜環烷基，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次：C1-C4鹵烷基，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-及5至7員雜環烷基，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一次： C1-C4鹵烷基，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2表示氫、氟、氯、或選自以下之基團：C1-C2烷基、-(CH2)3OH、甲氧基-(C2-C3烷基)-、-(C1-C3烷基)-S-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)2-R14、-(CH2)3-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(CH2)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(CH2)-及哌啶基，其中氮雜環丁烷基及哌啶基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該哌啶基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，其中哌啶基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點， 且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(=O)2-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R19，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(=O)2-(C1-C3烷基)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-(C1-C3烷基)，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R3表示氟、氯或選自以下之基團：羥基、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3、-N(H)C(=O)-環丙基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-CH3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R4及R5彼此獨立地表示氫或氟。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、(C2-C6-羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2- C6-烷氧基)-、C3-C6環烷氧基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷氧基)-及R8，其中該等羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C6烷氧基、(C2-C6-羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、(C2-C6-羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、C3-C6環烷氧基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷氧基)-，其中該等羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6表示選自R8之基團。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-及R8。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6表示R8。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中 R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C2烷氧基、(2-羥基乙基)-O-及甲氧基-乙氧基-。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R7表示氫或2-羥基乙基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點。
且#表示R7與分子之其餘部分的連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R8表示選自以下之基團：-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，其中該等C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R8表示選自以下之基團：-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R9及R10彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、-(CH2)3CH3(正白胺酸)、-C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、-CH2OH(絲胺酸)、-(CH2)2OH(高絲胺酸)、-C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、-CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、-(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、-CH2SH(半胱胺酸)、-(CH2)2SH(高半胱胺酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、-CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及-(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R9及R10彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C2-C3鹵烷基及-C(=O)H。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：2,2,2-三氟乙基及C(=O)H。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基及苯甲基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個選自以下之群的相同或不同取代基取代：羥基、鹵素及-NR11R12。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基、C3-C4環烷基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基，較佳表示甲基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R15表示氫或-C(=O)R16。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R16表示選自以下之基團：C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R16表示C1-C3鹵烷基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中 R16表示三氟甲基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R17及R18與其所連接之氮一起形成
氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代： C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、鹵素，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及鹵素原子。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：兩個鹵素原子，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代兩次：鹵素。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或6員雜環烷基，該6員雜環烷基視情況含有另一選自O之雜原子，該氮雜環丁烷基經兩個氟原子取代，該6員雜環烷基視情況經兩個氟原子取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R19表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-。
根據另一態樣，本發明係關於式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、-(C1-C6烷基)-N(R11)R12、-(C1-C6烷基)-N(R17)R18、5或6員雜芳基、5至7員含氧雜環烷基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C6烷基)-及5至7員雜環烷基，其中5或6員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5或6員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基及(C3-C4環烷基)甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子 連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)及O，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，R4及R5表示氟原子，R6表示選自以下之基團：C1-C6烷氧基、(C2-C6-羥基烷基)-O-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-，R7表示氫，R11及R12彼此獨立地表示氫或C2-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成
5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O之另一雜原子或含雜原子基團，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據另一態樣，本發明係關於式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1表示氫或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、環丙基、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-及5至7員雜環烷基，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基及環丙基甲基-， 其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)及O，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，R4及R5表示氟原子，R6表示選自以下之基團：C1-C4烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-，R7表示氫，R11及R12彼此獨立地表示氫或C2-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成嗎啉基，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據另一態樣，本發明係關於式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、三氟甲基、-(CH2)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，該5員雜芳基係選自：1,3-噻唑基及吡唑基，該等基團視情況經甲基取代一或兩次，該5或6員含氧雜環烷基係選自：四氫呋喃基及四氫-2H-哌喃基，R2表示氫、氟或選自以下之基團：甲基、環丙基、-(C1-C2烷基)-N(R11)R12、氮雜環丁烷基-(CH2)-及哌啶基，其中氮雜環丁烷基及哌啶基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該哌啶基環之碳原子連接於分子之其餘部分， 其中哌啶基視情況經選自以下之取代基取代：2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示如下基團，其選自： 其中A表示如下基團，其選自：NH、N-(乙基)、N-(2,2,2-三氟乙基)及O，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：羥基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基及-N(H)C(=O)-CH3，R4及R5表示氟原子，R6表示選自以下之基團：乙氧基、2-羥基乙氧基及2-甲氧基乙氧基，R7表示氫，R11及R12彼此獨立地表示氫或2,2,2-三氟乙基，R17及R18與其所連接之氮一起形成嗎啉基，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據另一態樣，本發明係關於以上式(I)化合物，其中： V及Y表示CH，W表示CH或CR3，Z表示CH或C(甲基)，R1表示氫，R2表示哌啶基，其中哌啶基經由該哌啶基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中哌啶基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，R3表示選自以下之基團：甲基、甲氧基及-N(H)C(=O)-CH3，R4及R5表示氟，R6表示選自以下之基團：C1-C2烷氧基，R7表示氫，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據另一態樣，本發明係關於以上式(I)化合物，其中：V及Y表示CH，W表示CR3，Z表示CH或C(甲基)，R1表示氫，R2表示哌啶基，其中哌啶基經由該哌啶基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中哌啶基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，R3表示選自以下之基團：甲基、甲氧基及-N(H)C(=O)-CH3，R4及R5表示氟， R6表示選自以下之基團：C1-C2烷氧基，R7表示氫，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之一個態樣為如實例中所述之式(I)化合物，其特徵為其如技術方案6中所主張之標題的名稱及其結構以及實例之化合物中特定揭示之所有殘基之子組合。
本發明之另一態樣為用於其合成之中間物。
根據另一態樣，本發明係關於一種製備通式(I)化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式(1-16)之中間化合物：
其中R1、R2、R4、R5、R6如本文中對於通式(I)化合物所定義，且X表示Cl或Br，與通式(1-12)之化合物反應，
其中V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義，從而得到通式(I)化合物：
其中R1、R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義。
詳言之，本發明係關於一種通式(1-16)化合物：
其中R1、R2、R4、R5及R6如本文中對於通式(I)化合物所定義，且X表示Cl或Br。
根據另一態樣，本發明係關於如本文所定義之式1-16化合物之用途，其用於獲得式(I)化合物，用於製備通式(I)化合物
其中R1、R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其以其鹽形式存在。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
應瞭解，本發明係關於上述通式(I)化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。
再更特定言之，本發明涵蓋本文實例部分(見下文)中所揭示之通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所述之步驟。
本發明之另一實施例為如申請專利範圍部分中所揭示的根據申請專利範圍之化合物，其中根據下文所揭示之較佳或更佳定義或特定揭示之例示性化合物之殘基及其子組合來限制定義。
定義
除非另外說明，否則如本文所述視情況經取代之組分可彼此獨立地在任何可能位置處經取代一或多次。當任何變數在任何組分中出現一次以上時，各定義係獨立的。舉例而言，不論何時R1、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、V、W、Y及/或Z在任何式(I)化合物中出現一次以上，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、V、W、Y及Z之各定義均為獨立的。
若組分由多於一個部分構成(例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-)，則可能的取代基之位置可在此等部分中之任一者之任何適合位置處。組分開頭或末尾處之連字符標誌與分子之其餘部分之連接點。若環經取代，則取代基可在環之任何適合位置處，適合時亦在環氮原子上。
術語「包含」當用於本說明書中時包括「由……組成」。
若在說明書內提及「如上文所提及」或「上文所提及」，則係指在本說明書內任何前述頁中所給出之任何揭示內容。
在本發明意義內之「適合」意謂化學上可能藉由熟習此項技術者知曉之方法來製造。
本文中提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「Hal-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更特定言之具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、 乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1-C6鹵烷基」應理解為意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上所定義，且其中一或多個氫原子經之鹵素原子相同或不同地置換，亦即一個鹵素原子獨立於另一鹵素原子。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C6鹵烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH(CH2F)2。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為意謂式-O-烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。
術語「C1-C6鹵烷氧基」應理解為意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C6鹵烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6羥基烷基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義且其中一或多個氫原子經羥基置換，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基。
術語「C3-C6環烷基」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環烴環(「C3-C6環烷基」)。該C3-C6環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。
術語「C3-C6環烷基氧基」應理解為式-O-環烷基之意謂飽和單價單環烴基，其中術語「環烷基」如上文所定義，例如環丙氧基、環丁 氧基、環戊氧基或環己氧基。
術語「5至7員雜環烷基」應理解為意謂飽和或部分不飽和單價、單環環，其含有一個N原子或一個NH-基團及4至6個碳原子，其中一個碳原子視情況經C(=O)置換，且其中一個碳原子視情況經選自由N、O及S組成之群的另一雜原子或含雜原子基團NH、S(=O)或S(=O)2置換。該雜環烷基為例如吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基；氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基或氧氮雜環庚烷基。
術語「5至7員含氧雜環烷基」應理解為意謂飽和單價單環環，其含有一個O原子及4至6個碳原子，其中一個碳原子視情況經C(=O)置換。該含氧雜環烷基為例如四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基或氧雜環庚烷基。
術語「雜芳基」理解為意謂具有5或6個環原子之單價單環芳族環系統(「5或6員雜芳基」)，其含有至少一個環雜原子及視情況存在之一個、兩個或三個來自系列N、NH、O及/或S之其他環雜原子，且其經由環碳原子或視情況經由環氮原子結合(當價數允許時)。
該雜芳基可為「5員雜芳基」，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基或四唑基；或「6員雜芳基」，諸如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
一般而言且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能異構形式，例如互變異構體及關於與分子其餘部分之鍵聯點的位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。
如本文通篇所使用之術語「C1-C6」，例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6羥基烷基」、「C1-C6烷氧基」或「C1-C6鹵烷氧基」 之情形下，應理解為意謂具有1至6個有限數目之碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。另外應瞭解，該術語「C1-C6」應解釋為其中包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；尤其C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下，甚至更尤其C1-C2。
此外，如本文所使用，如本文通篇所使用之術語「C3-C6」，例如在定義「C3-C6環烷基」之情況下，應理解為意謂具有3至6個有限數目之碳原子(亦即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。此外應瞭解該術語「C3-C6」應解釋為其中包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其C3-C6。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經來自指定群之所選基團置換，其限制條件為在現有情況下不超出指定原子之正常價數且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團或部分取代。
環系統取代基意謂連接於芳環系統或非芳環系統之取代基，其例如置換環系統上之可用氫。
如本文所用，例如在本發明通式化合物之取代基的定義中，術語「一或多個」理解為意謂「一個、兩個、三個、四個或五個，尤其一個、兩個、三個或四個，更尤其一個、兩個或三個，甚至更尤其一個或兩個」。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合之同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子經具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子置換的化合物。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、 硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多個放射性同位素(諸如3H或14C)者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳-14(亦即14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，因此在某些情況下為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之製法)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
若本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物，則亦意謂單個化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離得到適用純度且調配為有效治療劑。
視各種適宜取代基之位置及性質而定，本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子以(R)或(S)構型存在，在單個不對稱中心之情況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦可由於圍繞既定鍵(例如與指定化合物之兩個經取代芳族環鄰接之中心鍵)限制性旋轉而存在。
本發明化合物視情況含有不對稱硫原子，諸如以下結構之不對稱亞碸：，例如其中*表示分子其餘部分可結合之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式存在。預期所有此類構型(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明範疇內。
較佳化合物為產生較多所要生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構鹽釋放光活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法包括在進行或不進行習知衍生之情況下使用對掌性層析(例如對掌性HPLC管柱)，最佳選擇習知衍生以使對映異構體之分離達最大。適合之對掌性HPLC管柱由Daicel製造，例如尤其Chiracel OD及Chiracel OJ均可常規選用。在進行或不進行衍生之情況下的酶學分離亦適用。本發明之光活性化合物亦可藉由利用光活性起始物質對掌性合成獲得。
為了彼此限制不同類型之異構體，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能立體異構體，其為單一立體異構體形式或任何比率之該等立體異構體(例如R或S-異構體或E或Z-異構體)之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離藉由任何適合之現有技術方法(諸如層析法，尤其例如對掌性層析)進行。
此外，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。
本發明包括本發明化合物之所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或任何比率之該等互變異構體的任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能N-氧化物。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽及共沈物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(尤其水、甲醇或乙醇)例如作為化合物之晶格的結構要素。極性溶劑(尤其水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況中，可分別為半、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式，例如游離鹼或游離酸或兩性離子形式存在或可以鹽形式存在。該鹽可為藥學中習用之任何鹽，其為有機或無機加成鹽，尤其任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之醫藥學上可接受之適合鹽可為例如在例如鏈或環中具有氮原子之本發明化合物之酸加成鹽，其具有足夠鹼性，諸如與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸或硝酸)或與有機酸(諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、 3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸)之酸加成鹽。
此外，本發明化合物之具有足夠酸性的另一醫藥學上可接受之適合鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-還原葡糖胺、離胺酸、二環己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、sovak鹼、1-胺基-2,3,4-丁三醇之鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物；及其他。
熟習此項技術者應進一步瞭解所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機酸或有機酸經由許多已知方法中之任一者反應製備。或者，本發明之酸性化合物的鹼及鹼土金屬鹽藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種已知方法反應製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其為單一鹽或任何比率之該等鹽之任何混合物形式。
在本發明正文中，尤其在實驗部分中，對於本發明之中間物及實例之合成，當以與相應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由 各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外規定，否則化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」不應理解為化學計量說明，而僅理解為鹽形式。
鹽包括水不溶性及尤其水溶性鹽。
此類似地適用於已藉由所述製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
此外，本發明涵蓋可在生物系統中轉化為式(I)化合物或其鹽的式(I)化合物及其鹽之衍生物(生物前驅物或前藥)。該生物系統為例如哺乳動物生物體，尤其人類個體。生物前驅物例如藉由代謝過程轉化為式(I)化合物或其鹽。
如本文所用，術語「活體內可水解之酯」應理解為意謂本發明化合物之含有羧基或羥基的活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解產生母酸或醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之醫藥學上可接受之適合酯包括例如烷酯、環烷酯及視情況經取代之苯基烷酯，尤其苯甲酯，C1-C6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯，C1-C6烷醯氧基甲酯，例如特戊醯氧基甲酯，酞酯，C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷酯，例如1-環己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯；及C1-C6烷氧基羰氧基乙酯，例如1-甲氧基羰氧基乙酯，且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯(諸如磷酸酯)及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，其藉由活體內水解酯分解得到母羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。羥基之活體內可水解酯形成基團之所選基團包括烷醯基、苯 甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基、烷氧基羰基(得到碳酸烷酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(得到胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有此類酯。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其為單一多晶型物或任何比率之一種以上多晶型物之混合物形式。
在本發明之化合物之特性之情況下，術語「藥物動力學概況」意謂在適合實驗中量測之一個單一參數或其組合，包括滲透性、生物可用性、曝露及藥力學參數(諸如持續時間)或藥理學作用量值。具有改良之藥物動力學概況之化合物可例如以更低劑量使用而達成相同作用，可達成更長作用持續時間，或可達成兩種作用之組合。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所知般使用，且可以固定組合、非固定組合或部分套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所知般使用，且被定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起存在於一個單位劑量或單一實體中的組合。「固定組合」之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分以混雜形式(以便同時投與)存在於諸如調配物中的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於一個單位中而未經混雜之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所知般使用，且被定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於多於一個單位中的組合。非固定組合或部分套組之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分單獨地存在之組合。非固定組合或部分套組之組分可單獨、依序、同時、並行或在時間上錯開投與。本發明式(I)化合物與如下文所定義之抗癌劑之任何此類組合為本發明之一 實施例。
術語「(化學治療)抗癌劑」包括(但不限於)131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、ado-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管緊張素II、抗凝血酶III、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、蔲潘立布(copanlisib)、 克里沙納塔斯蛋白酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d(dactinomycin)、達貝汀α(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、雙脫水半乳糖醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈***酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑制素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、艾伯汀α(epoetin alfa)、艾伯汀β(epoetin beta)、艾伯汀ξ(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾瑞布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、***(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟***(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、穀卡匹 酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125籽(I-125 seed)、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊派利單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、美司鈉(mesna)、***(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、***(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫戈木單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭 (molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹽酸鹽、嗎啡硫酸鹽、***隆(nabilone)、那比西莫(nabiximol)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、納武單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼曲吖啶(nitracrine)、尼沃單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞替莫(orilotimod)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧加米辛(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103籽(palladium-103 seed)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-艾伯汀β(甲氧基PEG-艾伯汀β)、派立珠單抗(pembrolizumab)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲唑(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、皮西板尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸***(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉、多醣-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、 普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223(radium-223 chloride)、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷諾莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、偌尼西布(roniciclib)、來昔決南釤鈣(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龍(stanozolol)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、諾非單抗美皮坦鎝(99mTc)(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西+奧特拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦西莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲馬多(tramadol)、曲妥 珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替皮拉西(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、範得它尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體(yttrium-90 glass microsphere)、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
現已發現且構成本發明之基礎的是，該等本發明化合物具有出人意料及有利的特性。
特定言之，已意外發現，該等本發明化合物可有效抑制Bub1激酶，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；尤其是其中不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由Bub1激酶介導之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
用於合成如下文所述之技術方案1-6之化合物之中間物以及其用 於合成如技術方案1-6之化合物之用途為本發明之另一態樣。較佳中間物為如下文所揭示之中間物實例。
通用程序
可根據以下流程1至32來製備本發明化合物。
下文所述之流程及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成途徑且並不欲具限制性。熟習此項技術者顯而易知，可以多種方式來修飾如流程中所例示之轉化次序。因此流程中所例示之轉化次序並不欲具限制性。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R14、R15、V、W、Y及Z中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入與裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
一種用於製備通式(Ia)化合物之途徑描述於流程1中。
流程1(若R 1 =H)
流程1：製備通式(Ia)化合物之途徑，其中R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯，且X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R2、R4、R5、R6、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步 相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-3、1-6及1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至各別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(Broensted acid)(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-3))反應轉化為通式(1-4)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-4)中間物，該反應較佳在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成所要通式(1-5)中間物。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如哌啶)存在下，於適合溶劑系統(諸如3-甲基丁-1-醇)中，與經適當取代之通式(1-6)之3,3-雙(二甲基胺基)丙腈反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳在100℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與經適當取 代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(Ia)之化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2- 基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基 (2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，在適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-7)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(Ia)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(Ia)化合物。
流程2：製備通式(I-13)化合物之途徑，其中R1、R4、R5、R6、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。X1表示F、Cl、Br、I、磺酸三氟甲基酯或磺酸4-甲基苯酯，且X表示Cl或Br。
另外，取代基R1、R4、R5、R6、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技 術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-3、1-9及1-12可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至各別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
可在0℃至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在肽偶合劑(諸如HATU(六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨)存在下，在適合鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)存在下，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-3))反應轉化為通式(1-4)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-4)中間物，該反應較佳在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成所要通式(1-5)中間物。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中與經適當取代之通式(1-9)之β-酮酯(諸如2-甲基-3-側氧基丁酸甲酯)反應轉化為 通式(1-10)中間物，該反應較佳在80℃下進行。
通式(1-10)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中與磷酸三鹵化物(諸如磷酸三氯化物)反應轉化為通式(1-11)中間物，該反應較佳在120℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-11)中間物與經適當取代之通式(1-12)之六員雜環(諸如4-胺基吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(I-13)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲 基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯 苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸 如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-11)中間物與經適當取代之通式(1-12)之六員雜環(諸如4-胺基吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(I-13)化合物。
流程3：製備通式(I-17)化合物之途徑，其中R1、R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，且X表示Cl或Br。
另外，取代基R1、R2、R4、R5、R6、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如 保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-3、1-12及1-14可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至各別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
可在0℃至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在肽偶合劑(諸如HATU(六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨)存在下，在適合鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)存在下，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-3))反應轉化為通式(1-4)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-4)中間物，該反應較佳在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成所要通式(1-5)中間物。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中與經適當取代之通式(1-14)之β-酮酯(諸如2-氟-2-甲基-3-側氧基丁酸甲酯)反應轉化為通式(1-15)中間物，該反應較佳在80℃下進行。
通式(1-15)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中與磷酸三鹵化物(諸如磷酸三氯化物)反應轉化為通式(1-16)中間物，該反應較佳在120℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-16)中間物與經適當取代之通式(1-12)之六員雜環(諸如4-胺基吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(I-17)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞 基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基 [2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯 萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-16)中間物與經適當取代之通式(1-12)之六員雜環(諸如4-胺基吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(I-17)化合物。
流程4：製備通式(I-21)中間物之途徑，其中R4、R5、R6、V、 W、Y及Z具有對於上文通式(I)所給之含義，且M表示選自(CH2)3、(CH2)4、CH2-A-CH2、(CH2)2-A-CH2及CH2-A-(CH2)2之基團，其中A如對於上文通式(I)所給，X表示Cl或Br，且X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯。
另外，取代基R4、R5、R6、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-3、1-12及1-18可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至各別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
可在0℃至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在肽偶合劑(諸如HATU(六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨)存在下，在適合鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)存在下，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統 (諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-3))反應轉化為通式(1-4)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-4)中間物，該反應較佳在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成所要通式(1-5)中間物。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中與經適當取代之通式(1-18)之β-酮酯(諸如2-氟-2-甲基-3-側氧基丁酸甲酯)反應轉化為通式(1-19)中間物，該反應較佳在80℃下進行。
通式(1-19)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中與磷酸三鹵化物(諸如磷酸三氯化物)反應轉化為通式(1-20)中間物，該反應較佳在120℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-20)中間物與經適當取代之通式(1-12)之六員雜環(諸如4-胺基吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(I-21)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞 基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2- (2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二- 第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-20)中間物與經適當取代之通式(1-12)之六員雜環(諸如4-胺基吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(I-21)化合物。
通式(1-1)化合物可根據流程5中所描繪之程序轉化為通式(1-2)化合物。
流程5：製備式(1-2)化合物之途徑。X表示Cl及Br。
或者，經取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸可藉由在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中用亞硫醯基鹵化物(例如亞硫醯氯)處理轉化為相應經取代之通式(1-22)之1H-吲唑-3-羰基鹵化物，該反應較佳在120℃下進行。可在-20℃至各別溶劑之沸點的溫度下，在鹼(諸如三乙胺)存在下，於適合溶劑系統(諸如二氯甲 烷)中使經取代之1H-吲唑-3-羰基鹵化物與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在0℃下進行，得到通式(1-2)之所要1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
流程6：製備以上式(1-2)化合物之途徑。
或者，隨後，如上文所提及，在-10℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在肽偶合劑(例如六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨)存在下，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下使通式(1-1)化合物與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-2)化合物。
適當肽合成方法及其應用為熟習此項技術者所熟知(參見例如N.Leo Benoitin,Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press 2005；John Jones,Amino Acids and Peptide Synthesis,Oxford University Press,2002以及Norbert Sewald及Hans-Dieter Jakubke,Peptides：Chemistry and Biology,Wiley-VCH,2009)。
流程7
流程7：製備通式(1-5)化合物之途徑，其中R4、R5及R6具有如上文對於通式(I)給出之含義。另外，取代基R4、R5及R6中之任一者的相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
通式(1-4)中間物可藉由在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中與氨反應轉化為通式(1-23)中間物，該反應較佳在50℃下在1至10巴(bar)之壓力下進行，該反應較佳於密封容器中進行。
在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如四氫呋喃)中，在適合鹼(諸如吡啶)存在下用三氟甲磺酸酐處理通式(1-23)中 間物，該反應較佳在室溫下進行，形成所要通式(1-24)中間物。
通式(1-24)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合溶劑系統(諸如相應醇(例如甲醇))中與適合醇化物(諸如甲醇鈉)反應，該反應較佳在室溫下進行，隨後在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合酸(諸如乙酸)存在下用適合銨源(諸如氯化銨)處理轉化為通式(1-5)中間物，該反應較佳在50℃下進行。
通式(1-26)化合物可根據流程8a中所描繪之程序轉化為通式(1-6)化合物。
流程8a：通式(1-26)化合物轉化為通式(1-6)化合物之途徑，其中R2具有如上文對於通式(I)給出之含義。
通式(1-25)化合物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中與經適當取代之通式(1-26)之乙腈衍生物(諸如甲氧基乙腈)反應轉化為通式(1-6)化合物，該反應較佳在80℃下進行。
通式(1-26)化合物可根據流程8b中所描繪之程序轉化為通式(1-53)化合物。
流程8b：通式(1-26)化合物轉化為通式(1-53)化合物之途徑，其 中R2具有如上文對於通式(I)給出之含義。
通式(1-26)化合物可藉由於適合溶劑系統(諸如DMF)中且在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中與經適當取代之通式(1-26)之乙腈衍生物(諸如4-(氰基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯)反應轉化為通式(1-53)化合物，該反應較佳在110℃下進行。
通式(1-27)化合物可根據流程9中所描繪之程序轉化為通式(1-3)化合物。
9：通式(1-27)化合物轉化為通式(1-3)化合物之途徑，其中R4、R5及R6具有如上文對於通式(I)給出之含義。X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯。
通式(1-27)化合物可藉由在-78℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如四氫呋喃)中與適合還原劑(諸如硼烷)反應轉化為通式(1-28)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-28)化合物可藉由在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如乙酸)中與適合鹵化或磺醯化劑(諸如氫溴酸)反應轉化為通式(1-3)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-29)化合物可根據流程10中所描繪之程序轉化為通式(1-32)化合物。
流程10
流程10：通式(1-29)化合物轉化為通式(1-32)化合物之途徑，其中R4及R5具有如上文對於通式(I)給出之含義，R20表示C1-C3烷基或醇保護基，如例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，且X1及X3表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯。
隨後如上文所提及，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如DMF)中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下使通式(1-29)化合物與通式(1-30)化合物反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-31)化合物。
通式(1-31)化合物可藉由在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如乙酸)中與適合鹵化或磺醯化劑(諸如氫溴酸)反應轉化為通式(1-32)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-8)化合物可根據流程11中所描繪之程序轉化為通式(1-12)化合物。
流程11：製備通式(1-12)化合物之途徑，其中V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。X2表示F、Cl、Br及I。
通式(1-8)中間物可藉由在室溫至120℃之溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如2-丙醇)中與胺衍生物(諸如氨)反應轉化為通式(1-12)中間物，該反應較佳在120℃下進行。
或者，通式(1-8)化合物可根據流程12中所描繪之程序轉化為通式(1-12)化合物。
流程12：製備通式(1-12)化合物之途徑，其中V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。X2表示F、Cl、Br及I。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如碳酸銫)及適合鈀催化劑(諸如雙(二苯亞甲基丙酮)-鈀(0))存在下，在適合配體(諸如(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦))存在下，於適合溶劑系統(諸如1,4-二噁烷)中使通式(1-8)中間物與適合胺基甲酸酯(諸如胺基甲酸第三丁酯(1-33))反應，該反應較佳在110℃下進行，得到通式(1-34)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲 基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'- 胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)- N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
通式(1-34)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如1,4-二噁烷)中與布朗斯特酸(諸如鹽酸)反應轉化為通式(1-12)中間物，該反應較佳在100℃下進行。
製備通式(I-38)及(I-39)之化合物的途徑描述於流程13中。
流程13：用於製備通式(I-38)及(I-39)化合物之途徑，其中R2、R4、R5、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。R20表示C1-C3烷基或醇保護基，例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯 基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯，且X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R2、R4、R5、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至各別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-32))反應轉化為通式(1-35)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-35)中間物，較佳該反應在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成所要通式(1-36)中間物。
通式(1-36)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如哌啶)存在下，於適合溶劑系統(諸如3-甲基丁-1- 醇)中，與經適當取代之通式(1-6)之3,3-雙(二甲基胺基)丙腈反應轉化為通式(1-37)中間物，該反應較佳在100℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-37)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(1-38)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪 唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環 己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，於適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1- 37)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-38)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-37)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(1-38)化合物。
通式(1-38)化合物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用適合去烷化劑(諸如三氯化硼)處理轉化為通式(I-39)化合物，該反應較佳在40℃下進行。
製備通式(I-43)及(I-44)之化合物的途徑描述於流程14中。
流程14
流程14：用於製備通式(I-43)及(I-44)化合物之途徑，其中R1、R2、R4、R5、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義，且R20表示C1-C3烷基或醇保護基，例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基、X1表示F、Cl、Br、I或a磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯，且X表示Cl或Br。
另外，取代基R1、R2、R4、R5、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護 基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至各別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，較佳該反應在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-32))反應轉化為通式(1-35)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-35)中間物，較佳該反應在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成所要通式(1-36)中間物。
通式(1-36)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中與經適當取代之通式(1-40)之β-酮酯(諸如2-氟-2-甲基-3-側氧基丁酸甲酯)反應轉化為通式(1-41)中間物，該反應較佳在80℃下進行。
通式(1-41)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中與磷酸三鹵化物(諸如磷酸三氯化物)反應轉化為通式(1-42)中間物，該反應較佳在120℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲 基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-42)中間物與經適當取代之通式(1-12)之六員雜環(諸如4-胺基吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(1-43)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯 -2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁 基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-42)中間物與經適當取代之通式(1-12)之六員雜環(諸如4-胺基吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(1-43)化合物。
通式(1-43)化合物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用適合去烷化劑(諸如三氯化硼)處 理轉化為通式(I-44)化合物，該反應較佳在40℃下進行。
製備通式(I-44)化合物的替代途徑描述於流程15中。
流程15：製備通式(I-44)化合物之途徑，經由將通式(1-17)化合物(其中R6表示C1-C6烷氧基)去烷基化，得到通式(1-45)化合物，隨後醚化且去除保護基，得到通式(I-44)化合物，其中R1、R2、R4、R5、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義，且o表示1至5之整數，X3表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯，且R20表示C1-C3烷基或醇保護基，例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基。另外，取代基R1、R2、R4、R5、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互 轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
通式(1-30)化合物，其中X1表示離去基，諸如Cl、Br或I，或X1表示芳基磺酸酯(諸如對甲苯磺酸酯)或烷基磺酸酯(諸如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯))，可購得或可根據可獲自公共領域之如熟習此項技術者可瞭解之程序製備。特定實例描述於後續段落中。
通式(1-17)化合物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用適合去甲基化劑(諸如三氯化硼)處理轉化為通式(1-45)化合物，該反應較佳在40℃下進行。
隨後如上文所提及，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如DMF)中，在適合鹼(諸如碳酸鉀)存在下使通式(1-45)化合物與通式(1-30)化合物反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-43)化合物。
隨後，於適合溶劑(諸如二噁烷)中，在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中使通式(1-43)化合物與適合布朗斯特酸(諸如鹽酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(I-44)化合物。
或者，通式(I)化合物可自通式(I-45)化合物經由根據流程16中所描繪之程序去苯甲基化隨後苯甲基化合成。
流程16
流程16：製備通式(I)化合物之途徑，其中R1、R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯。另外，取代基R1、R2、R4、R5、R6、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
通式(1-45)化合物藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如二氯乙烷)中用適合酸系統(諸如三氟乙酸與三氟甲烷磺酸之混合物)處理轉化為通式(1-46)中間物，該反應較佳在室溫下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如四氫呋喃)中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下使通式(1-46)中間物與通式(1-3)之經適當取代之苯甲基鹵化物或磺酸苯甲酯(諸如苯甲基溴)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(I)化合物。
通式(I-44)化合物可根據流程17中所描繪之程序轉化為通式(I-52)化合物。
流程17：經由通式(1-49)化合物製備通式(I-52)化合物之途徑，其中R1、R2、R4、R5、R9、R10、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義，PG表示胺基保護基，例如茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基。另外，取代基R1、R2、R4、R5、R9、R10、V、W、Y或Z中任一者之相互轉化可在所例示轉變之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉變包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉變。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
使通式(I-44)化合物與通式(1-47)化合物與肽偶合劑(例如六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨)於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下，在-10℃至各別溶劑沸點的溫度範圍內反應，該反應較佳在室溫進行，得到通式(1-48)化合物。
適當肽合成方法及其應用為熟習此項技術者所熟知(參見例如N.Leo Benoitin,Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press 2005；John Jones,Amino Acids and Peptide Synthesis,Oxford University Press,2002以及Norbert Sewald及Hans-Dieter Jakubke,Peptides：Chemistry and Biology,Wiley-VCH,2009)。
通式(1-48)中間物可藉由與布朗斯特酸(諸如三氟乙酸)於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中在室溫至各別溶劑沸點的溫度範圍內反應轉化為通式(1-49)中間物，該反應較佳在室溫進行。
然後使通式(1-49)化合物與通式(1-50)化合物如上文所提及與肽偶合劑(例如六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶- 3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨)於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下，在-10℃至各別溶劑沸點的溫度範圍內反應，該反應較佳在室溫進行，得到通式(1-51)化合物。
適當肽合成方法及其應用為熟習此項技術者所熟知(參見例如N.Leo Benoitin,Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press 2005；John Jones,Amino Acids and Peptide Synthesis,Oxford University Press,2002以及Norbert Sewald及Hans-Dieter Jakubke,Peptides：Chemistry and Biology,Wiley-VCH,2009)。
通式(1-51)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中與布朗斯特酸(諸如三氟乙酸)反應轉化為通式(I-52)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-5)化合物可根據流程18中所描繪之程序轉化為通式(Ia)化合物。
流程18
流程18：製備通式(Ia)化合物之替代途徑，其中其中R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R2、R4、R5、R6、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯)存在下，於適合溶劑系統(諸如吡啶)中與經適當取代之通式(1-53)之(二甲基胺基)亞甲基烷腈衍生物反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳在110℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(Ia)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞 基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基 [2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯 萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，在適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-7)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(Ia)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(Ia)化合物。
通式(1-5)化合物轉化為通式(Ia)化合物之替代途徑描繪於流程19中。
流程19
流程19：製備通式(Ia)化合物之替代途徑，其中R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R2、R4、R5、R6、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中，與經適當取代之通式(1-53-1)之3-甲氧基丙烯腈反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳在65℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(Ia)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3- 雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)- 二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，在適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-7)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(Ia)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(Ia)化合物。
通式(1-5)化合物可根據流程20中所描繪之程序轉化為通式(1-54)化合物。
流程20
流程20：製備通式1-54化合物之途徑，其中R4、R5、R6、R11、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。p表示1至5之整數，PG表示胺基保護基，如例如茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基。X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R4、R5、R6、R11、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項 技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯)存在下，於適合溶劑系統(諸如吡啶)中與經適當取代之通式(1-62)之(二甲基胺基)亞甲基烷腈衍生物反應轉化為通式(1-63)中間物，該反應較佳在110℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-63)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(1-54)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、 {1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環 己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己 基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，於適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-63)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-54)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-63)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(1-54)化合物。
通式(1-5)化合物轉化為通式(1-54)化合物之替代途徑描繪於流程21中。
流程21
流程21：製備通式1-54化合物之替代途徑，其中R4、R5、R6、R11、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。p表示1至5之整數，PG表示胺基保護基，例如茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基。X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R4、R5、R6、R11、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項 技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中，與經適當取代之通式(1-62-1)之3-甲氧基丙烯腈反應轉化為通式(1-63)中間物，該反應較佳在65℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-63)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(1-54)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲 基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'- 胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)- N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，於適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-63)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-54)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-63)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(1-54)化合物。
製備通式(I-55)及(I-57)之化合物的一個途徑描述於流程22中。
流程22(R 2 =胺基烷基-)
流程22：用於製備通式(I-55)及(I-57)化合物之途徑，其中R4、R5、R6、R11、R12、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。p表示1至5之整數，X表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯。
另外，取代基R4、R5、R6、R11、R12、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後 續段落中。
化合物1-56可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
通式(1-54)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中與布朗斯特酸(諸如三氟乙酸)反應轉化為通式(I-55)中間物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(I-55)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如碳酸鉀)存在下，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中與通式(1-56)之磺酸酯(諸如三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯)反應轉化為通式(I-57)中間物，該反應較佳在室溫下進行。
製備通式(I-57)化合物的替代途徑描述於流程23中。
流程23
流程23：製備通式(I-57)化合物之替代途徑，R4、R5、R6、R11、R12、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。p表示1至5之整數，X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R4、R5、R6、R11、R12、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯)存在下，於適合溶劑系統(諸如吡啶)中與經適當取代之通式(1-64)之(二甲基胺基)亞甲基烷腈衍生物反應轉化為通式(1-65)中間物，該反應較佳在110℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-65)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(I-57)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲 基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'- 胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)- N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，於適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-65)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(I-57)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-65)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(I-57)化合物。
製備通式(I-57)化合物的替代途徑描述於流程24中。
流程24
流程24：製備通式(I-57)化合物之替代途徑，R4、R5、R6、R11、R12、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。p表示1至5之整數，X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R4、R5、R6、R11、R12、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中，與經適當取代之通式(1-64-1)之3-甲氧基丙烯腈反應轉化為通式(1-65)中間物，該反應較佳在65℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-65)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(I-57)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪 唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2- 基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯 苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，於適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-65)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(I-57)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-65)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(I-57)化合物。
製備通式(I-58)化合物之途徑描述於流程25中。
流程25
流程25：製備通式(I-58)化合物之途徑，R4、R5、R6、R17、R18、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。p表示1至5之整數，X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R4、R5、R6、R11、R12、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯)存在下，於適合溶劑系統(諸如吡啶)中與經適合取代之通式(1-66)之(二甲基胺基)亞甲基烷腈衍生物反應轉化為通式(1-67)中間物，該反應較佳在110℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-67)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(I-58)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲 基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'- 胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)- N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，於適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-67)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(I-58)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-67)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(I-58)化合物。
製備通式(I-58)化合物的替代途徑描述於流程26中。
流程26
流程26：製備通式(I-58)化合物之替代途徑，R4、R5、R6、R17、R18、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。p表示1至5之整數，X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R4、R5、R6、R11、R12、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中，與經適當取代之通式(1-66-1)之3-甲氧基丙烯腈反應轉化為通式(1-67)中間物，該反應較佳在65℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-67)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(I-58)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪 唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2- 基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯 苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，於適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-67)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(I-58)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-67)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(I-58)化合物。
通式(1-5)化合物可根據流程27中所描繪之程序轉化為通式(I-59)化合物。
流程27
流程27：製備通式(I-59)化合物之途徑，R4、R5、R6、R14、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。p表示1至5之整數，X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R4、R5、R6、R14、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯)存在下，於適合溶劑系統(諸如吡啶)中與經適合取代之通式(1-68)之(二甲基胺基)亞甲基烷腈衍生物反應轉化為通式(1-69)中間物，該反應較佳在110℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-69)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(I-59)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲 基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'- 胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)- N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，於適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-69)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(I-59)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-69)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(I-59)化合物。
製備通式(I-59)化合物的替代途徑描述於流程28中。
流程28
流程28：製備通式(I-59)化合物之替代途徑，R4、R5、R6、R14、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。p表示1至5之整數，X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R4、R5、R6、R14、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中，與經適當取代之通式(1-68-1)之3-甲氧基丙烯腈反應轉化為通式(1-69)中間物，該反應較佳在65℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-69)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(I-59)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪 唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2- 基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯 苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，於適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-69)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(I-59)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-69)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(I-59)化合物。
流程29
流程29：製備通式(I-60)及(I-61)化合物之方法，R4、R5、R6、R14、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義，且p表示1至5之整數。另外，取代基R4、R5、R6、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
通式(I-59)化合物可藉由在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如氯仿)中用適合氧化劑(諸如間氯過苯甲酸)處理轉化為通式(I-60)化合物，該反應較佳在0℃下進行。
通式(I-60)化合物可藉由在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如四氫呋喃)中用適合氧化劑(諸如過氧化氫)及試劑偶氮二甲酸二乙酯處理轉化為通式(I-61)化合物，該反應較佳在50℃下進行。
通式(I-62)及(I-63)化合物可根據流程30中所述之程序自通式(I-60)化合物合成。
流程30
流程30：用於製備通式(I-62)及(I-63)化合物之途徑，R4、R5、R6、R14、R15、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義，且p為1至5之整數。另外，取代基R4、R5、R6、R15、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解 為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合試劑混合物(諸如2,2,2-三氟乙醯胺、碘-苯二乙酸酯及氧化鎂)及適合催化劑(諸如乙酸銠(II)二聚物)存在下，於適合溶劑系統(諸如DCM)中使通式(I-60)化合物與經保護之磺醯亞胺反應，該反應較佳在室溫下進行，得到經保護之化合物。去除保護基可在適合條件下完成，諸如在三氟乙酸酯之情況下，為適合鹼(諸如碳酸鉀)，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中，在0℃至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(I-63)化合物。通式(1-63)之磺醯亞胺可藉由數種方法N-官能化，得到通式(I-62)之磺醯亞胺。
為製備N-官能化磺醯亞胺，已知多種方法：
-烷基化：參見例如：a)U.Lücking等人，US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolm等人，Synthesis 2009,10,1601。
-醯基化：參見例如：a)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolm等人，Synthesis 2002,7,879；c)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2001,7,1118。
-芳基化：參見例如：a)C.Bolm等人，Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolm等人，Synthesis 2000,7,911；d)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lücking等人，WO2007/71455。
-與異氰酸酯反應：參見例如：a)V.J.Bauer等人，J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmark等人，Acta Chem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U. Lücking等人，US2007/0191393。
-與磺醯氯反應：參見例如：a)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnson等人，J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craig等人，Tet.1995,51,6071；e)U.Lücking等人，US2007/191393。
-與氯甲酸酯反應：參見例如：a)P.B.Kirby等人，DE2129678；b)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人，WO2005/37800。
製備通式(Ia)化合物的替代途徑描述於流程31中。
流程31
流程31：製備通式(Ia)化合物之途徑，R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義、X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯，且X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R2、R4、R5、R6、V、W、Y或Z中之任一者之相互 轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-3、1-6及1-8可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至各別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(Bronsted acid)(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使通式(1-1)之經適當取代之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，較佳該反應在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-64))反應轉化為通式(1-65)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至各別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-65)中間物，該反應較佳在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成所要通式(1-66)中間物。
通式(1-66)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如哌啶)存在下，於適合溶劑系統(諸如3-甲基丁-1-醇)中與經適當取代之通式(1-6)之3,3-雙(二甲基胺基)丙腈(諸如3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈)反應轉化為通式(1-67)中間物，該反應較佳在100℃下進行。
通式(1-67)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中與適合布朗斯特酸(諸如甲烷磺酸及三氟乙酸)反應轉化為通式(1-68)中間物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-68)中間物可藉由在-20℃至各別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-3))反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(Ia)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪 唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2- 基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯 苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，在適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-7)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(Ia)化合物。
或者，可在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟-2-甲基-吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(Ia)化合物。
通式(1-69)化合物可根據流程32中所描繪之程序轉化為通式(1-71)化合物。
流程32：製備通式(1-71)化合物之途徑，V、W、Y及R19具有如上文對於通式(I)給出之含義。X2表示F、Cl、Br及I。
通式(1-69)中間物可藉由在室溫至各別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如THF)中與異氰酸酯衍生物(1-70)反應轉化為通式(1-71)中間物，該反應較佳在70℃下進行。
熟習此項技術者已知，若在起始或中間化合物上存在多個反應 中心，則可能需要藉由保護基暫時阻斷一或多個反應中心以使反應特定在所要反應中心處進行。關於許多經證實保護基之用途的詳細描述可見於例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版；或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
本發明化合物以本身已知之方式，例如藉由在真空中蒸餾出溶劑及使獲得之殘餘物自適合溶劑再結晶或使其經受習用純化方法(諸如在適合載體材料上進行層析)中之一者來分離及純化。此外，具有充足鹼性或酸性官能基之本發明化合物之逆相製備型HPLC可導致形成鹽，諸如在本發明化合物具有充分鹼性之情況下，形成例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽；或在本發明化合物具有充分酸性之情況下，形成例如銨鹽。此類型鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，抑或在隨後生物分析中以鹽形式使用。另外，分離本發明化合物期間之乾燥製程不能完全移除痕量共溶劑(尤其諸如甲酸或三氟乙酸)，從而得到溶劑合物或包合錯合物。熟習此項技術者將認識到，何種溶劑合物或包合錯合物可為隨後生物分析中使用所接受。應理解，如本文所述分離的本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼、溶劑合物、包合錯合物)不一定為其中該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
本發明之式(I)化合物之鹽可藉由將游離化合物溶解於適合溶劑(例如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如***、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中來獲得，該溶劑含有所要酸或鹼或隨後添加所要酸或鹼至其中。視牽涉一元抑或多元酸或鹼而定且視需要何種鹽而定，酸或鹼可以等莫耳定量比或不同於此之比率用於鹽製備中。鹽係藉由過濾、再沈澱、用鹽之非溶劑沈澱或藉由蒸發溶劑而 獲得。所獲得之鹽可轉化為游離化合物，該等游離化合物又可轉化為鹽。以此方式，例如可作為工業規模製造中之製程產物獲得的醫藥學上不可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為醫藥學上可接受之鹽。尤其較佳為鹽酸鹽及用於實例部分中之方法。
本發明化合物及鹽之純非對映異構體及純對映異構體可例如藉由不對稱合成藉由在合成中使用對掌性起始化合物且藉由分離合成中所獲得之對映異構與非對映異構混合物來獲得。
對映異構及非對映異構混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法分離為純對映異構體及純非對映異構體。非對映異構混合物較佳藉由結晶(尤其是分步結晶)或層析來分離。對映異構混合物可例如藉由與對掌性助劑形成非對映異構體、解析所得非對映異構體且移除對掌性助劑來分離。經由形成非對映異構鹽，例如作為對掌性助劑的對掌性酸可用於分離對映異構鹼(諸如杏仁酸)且對掌性鹼可用於分離對映異構酸。此外，諸如非對映異構酯之非對映異構衍生物可分別使用對掌性酸或對掌性醇作為對掌性助劑分別由醇之對映異構混合物或酸之對映異構混合物來形成。另外，非對映異構錯合物或非對映異構籠形物可用於分離對映異構混合物。或者，對映異構混合物可在層析中使用對掌性分離管柱來分離。用於分離對映異構體之另一適合方法為酶促分離。
本發明之一個較佳態樣為用於根據實例製備如技術方案1-6之化合物之方法。
式(I)化合物可視情況轉化為其鹽，或式(I)化合物之鹽可視情況轉化為游離化合物。相應方法為熟習此項技術者所習用。
式(I)化合物可視情況轉化為其N-氧化物。N-氧化物亦可經由中間物來引入。N-氧化物可藉由用諸如間氯過苯甲酸之氧化劑在諸如DCM之適當溶劑中在適合溫度(諸如0℃至40℃)下處理適當前驅體來 製備，其中室溫一般較佳。用於形成N-氧化物之其他相應方法為熟習此項技術者所習用。
本發明之一個較佳態樣為根據實例製備如技術方案1至6之化合物的方法以及用於其製備之中間物。
視情況，式(I)化合物可轉化為其鹽，或視情況，式(I)化合物之鹽可轉化為游離化合物。相應方法為熟習此項技術者所習用。
商業效用
如上文所提及，已意外地發現，本發明化合物可有效抑制Bub1，最終導致細胞死亡，例如細胞凋亡，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；尤其是其中不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由Bub1介導之疾病，諸如良性及惡性瘤形成，更特定言之為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移，尤其是血液腫瘤、實體腫瘤及/或***、膀胱、骨、腦、中樞及周邊神經系統、子宮頸、結腸、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)之轉移、內分泌腫瘤、子宮內膜、食道、腸胃腫瘤、生殖細胞、腎、肝、肺、喉及舌、間皮瘤、卵巢、胰臟、***、直腸、腎、小腸、軟組織、胃、皮膚、睾丸、輸尿管、***及外陰以及惡性瘤形成，包括該等器官中之原發性腫瘤及遠端器官中之相應繼發性腫瘤(「腫瘤轉移」)。血液腫瘤可例如例示為侵襲性及無痛形式之白血病及淋巴 瘤，亦即非霍奇金氏病(non-Hodgkins disease)、慢性骨髓白血病及急性骨髓白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤。亦包括骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群、及未知原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性腫瘤。
本發明之另一態樣為式(I)之化合物用於治療子宮頸腫瘤、***腫瘤、非小細胞肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移(尤其較佳用於其治療)之用途；以及治療子宮頸腫瘤、***腫瘤、非小細胞肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移之方法，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。
本發明之一個態樣為式(I)之化合物用於治療子宮頸腫瘤之用途；以及治療子宮頸腫瘤之方法，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。
因此，根據本發明之一個態樣，本發明係關於通式I化合物，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽(尤其是其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物，如本文中所述及定義，其適用於治療或預防疾病，尤其適用於治療疾病。
因此，本發明之另一特定態樣為上文所述之通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其是其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物之用途，其用於預防或治療過度增生性病症或對誘導細胞死亡，亦即細胞凋亡具反應性之病症。
如本文中所用，術語「不當」在本發明之情形內，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應」之情況下，應理解為較佳意謂反應低於或高於正常，且牽涉於、造成或引起該疾病病變。
用途較佳為治療或預防疾病，尤其為治療，其中疾病為血液腫 瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
另一態樣為式(I)化合物用於治療子宮頸腫瘤、***腫瘤、非小細胞肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移(尤其較佳用於其治療)之用途。一較佳態樣為式(I)化合物用於預防及/或治療子宮頸腫瘤、尤其較佳用於其治療的用途。
本發明的另一態樣為如本文所述之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於製造治療或預防疾病的藥物，其中此類疾病為過度增生性病症或對誘導細胞死亡，例如細胞凋亡具反應性之病症。在一個實施例中，疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。在另一實施例中，疾病為子宮頸腫瘤、***腫瘤、非小細胞肺部腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤及/或其轉移，在一較佳態樣中，疾病為子宮頸腫瘤。
治療過度增生性病症之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生性病症之方法。化合物可用於使細胞增殖及/或細胞***得以抑制、阻斷、減少、降低等及/或產生細胞死亡，例如細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及累及皮膚之其他增生；良性***增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移癌。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
***官腫瘤包括(但不限於)***癌及睾丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、***癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，而在其他哺乳動物中亦以類似病因存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating或treatment)」係按習知方式使用，例如處理或護理個體以便對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供治療與異常有絲***原細胞外激酶活性相關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝臟腫大、心臟肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異種移植排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。
有效量之本發明化合物可用於治療該等病症，包括上文先前技術部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論作用機制及/或激酶與病症之間的關係如何，該等癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或該基因所編碼之多肽的任何異常表現或活性。該異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過度表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其是有絲***原細胞外激酶活性之方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其是需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病 的方法。
血管生成之不當及異位表現可對生物體有害。大量病理學病狀與額外血管生長相關。其包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈堵塞及早產兒視網膜病[Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關之黃斑部變性[AMD；參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、炎症、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管支架內再狹窄、血管移植物再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，造成腫瘤快速增大及癌轉移。此外，腫瘤中新血管及***之生長向反叛細胞提供逃脫途徑，從而促進癌轉移及隨後之癌擴散。因此，可使用本發明化合物例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使內皮細胞增殖或牽涉於血管生成中之其他類型細胞增殖得以抑制、阻斷、減少、降低等；以及促使該等細胞類型之細胞死亡，例如細胞凋亡來治療及/或預防任何前述血管生成病症。
該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention，亦即prophylaxis)，尤其用於治療腫瘤生長及轉移，尤其用於在有或無預治療腫瘤生長之情況下治療所有徵兆及階段之實體腫瘤。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。此等組合物可用於藉由投與有需要之患者來達成所要藥理學效應。在本發明中，患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。
因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑或助劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。
本發明之另一態樣為包含醫藥學上有效量之式(I)化合物及醫藥 學上可接受之助劑之醫藥組合物，其用於治療上文所提及之疾病，尤其用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
醫藥學上可接受之載劑或助劑較佳為在符合活性成分之有效活性之濃度下對患者無毒且無害使得任何可歸因於載劑之副作用不會使活性成分之有益效應失效的載劑。載劑及助劑為可幫助組合物變得適用於投與之所有種類之添加劑。
化合物之醫藥學上有效量較佳為對所治療之特定病狀產生結果或施加預期影響之量。
本發明化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑或助劑一起，使用包括立即釋放、緩慢釋放及定時釋放製劑之任何有效習知單位劑型經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、舌下、經直腸、經***及其類似途徑來投與。
就經口投與而言，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、***錠、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑(諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉)之助劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)及以下各物之組合一起製成錠劑：黏合劑，諸如***膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、***膠；旨在改良錠劑顆粒之流動且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其更能 為患者所接受之染料、著色劑及調味劑(諸如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑)。適用於口服液體劑型之賦形劑包括磷酸二鈣；及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式修飾劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或其二者包衣。
分散性散劑及顆粒適用於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混雜物。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之試劑例示。亦可存在上文所述之其他賦形劑，例如彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如***膠及黃蓍膠；(2)天然存在之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以較佳於生理學上可接受之稀釋劑及醫藥載 劑中的化合物之可注射劑型非經腸(亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜間)投與，該醫藥載劑可為添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物，該液體為諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之油之實例為石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂及礦物油。適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及十四烷酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯。適合皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽且適合清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡錠及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚及單甘油脂硫酸鹽，及磺基丁二酸鹽；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸鹽及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物典型地含有約0.5重量%至約25重量%之呈溶解狀態之活性成分。亦宜使用防腐劑及緩衝劑。為了最小化或消除注射部位處之刺激，該等組合物可含有具有較佳約12至約17之親水親油平衡值(HLB)的非離子界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有高於HLB的單一組分或可為兩種或兩種以上具有所要HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之界面活性劑之實例為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及氧化乙烯與疏水性基質藉由氧化丙烯與丙二醇縮合所形成之的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑為諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠，分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；氧化烯與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明組合物亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合來製備此等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中融化以釋放藥物。該等材料為例如可可脂及聚乙二醇。
用於非經腸投與之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質體聚合微球及聚合凝膠調配物。
可需要或必須經由機械傳遞裝置來向患者引入醫藥組合物。用於傳遞藥劑之機械傳遞裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。例如 向腦直接投與藥物之直接投藥技術通常涉及將藥物傳遞導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦障壁。一該種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖區域的可植入式傳遞系統描述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
本發明組合物視需要或必要時亦可含有其他習知的醫藥學上可接受之混配成分(一般稱為載劑或稀釋劑)。可使用將該等組合物製備成為適當劑型之習知程序。
該等成分及程序包括以下文獻中所述之成分及程序，該等文獻各自以引用之方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預期投與途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine、trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC- CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)***膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)； 乳化劑(實例包括(但不限於)***膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；膠囊封裝劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精(vanillin))；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；水磨劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；增塑劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚 10(nonoxynol 10)、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)***膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)； 錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本發明之醫藥組合物可說明如下：無菌靜脈內溶液：可使用無菌可注射水製造所要本發明化合物之5mg/mL溶液，且視需要調節pH值。將溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2mg/mL以供投與且以靜脈內輸注形式經約60分鐘投與。
用於靜脈內投與之凍乾粉末：無菌製劑可用以下各物製備：(i)100-1000mg呈凍乾粉末形式之所要本發明化合物，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300-3000mg葡聚糖40。調配物經無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖復原至10至20mg/mL之濃度，經生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL且經15-60分鐘藉由靜脈內推注或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射：50mg/mL所要水不溶性本發明化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL吐溫80(TWEEN 80)
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：藉由各用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50 mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充標準兩件式硬明膠膠囊來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正位移泵將其注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。洗滌膠囊並乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠態二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來提高可口性，改良美觀性及穩定性或延遲吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製造之固體口服劑型。此等單位可在無水之情況下經口服用以使藥物立即溶解並傳遞。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化為固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或發泡組分一起壓縮以產生預期用於在無需水之情況下立即釋放的多孔基質。
劑量及投藥
基於已知用於評估適用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，且藉由比較此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果，可容易地測定用於治療各種預期適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀中之一者所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、療程、所治療患者之年齡及性別、及所治療病狀之性質及程度。
欲投與之活性成分之總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每日每公斤體重約0.01mg至約20mg。臨床上適用之給藥時程之範圍為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「藥物假期(drug holiday)」(其中在一定時間段內不給予患者藥物)可有益於藥理學效應與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分且可每日投與一或多次或一天投與不到一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均每日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日***給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日局部給藥方案較佳為0.1至200mg，每天投與次數介於一次與四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每日吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之***率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
組合療法
本發明化合物可以單一藥劑之形式或與一或多種其他藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。彼等組合之藥劑可為具有抗增生作用(諸如用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移)之其他藥劑，及/或用於治療不當副作用之藥劑。本發明亦係關於該等組合。
適用於與本發明組合物一起使用之其他抗過度增生性藥劑包括 (但不限於)已在以下文獻中確認可用於治療贅生性疾病之彼等化合物：Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，編者Molinoff等人，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁，(1996)，該文獻在此以引用的方式併入，尤其為如上文所定義之(化學治療)抗癌劑。組合可為非固定組合或視具體情況而為固定劑量組合。
特定藥理學或醫藥性質之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所述之實例測試實驗用來說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
如熟習此項技術者所瞭解，本發明不限於本文中所述之特定實施例，而是涵蓋屬於如所附申請專利範圍所定義之本發明精神及範疇內之該等實施例之所有修改。
下列實例更詳細說明本發明而非限制其。製備未明確描述之其他本發明化合物可以類似方式來製備。
實例中所提及之化合物及其鹽表示本發明之較佳實施例以及涵蓋如特定實例所揭示之式(I)化合物之殘基之所有子組合的申請專利範圍。
實驗部分內之術語「根據」係以所提及之程序「與……類似地」使用的意義使用。
實驗部分
下表列舉用於此段及中間物實例及實例部分中之縮寫，只要其未在本文主體中說明。
其他縮寫具有熟習此項技術者本身所習用之含義。
由下列決不意欲限制本發明之實例來說明本申請案中所描述之本發明之各種態樣。
特定實驗描述
以下特定實驗描述中之NMR峰形式係如其在光譜中所呈現的來描述，尚未考慮可能之更高級效應。採用微波輻射之反應可用視情況 配備有機器人單元之Biotage Initator®微波烘箱來進行。所報導之使用微波加熱的反應時間意欲理解為達到指定反應溫度後之固定反應時間。根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在純化同一化合物之若干方式。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，可使用適合溶劑攪拌去雜質。在一些情況下，化合物可藉由層析、尤其是急驟管柱層析來純化，該急驟管柱層析使用例如預裝填矽膠濾筒(例如來自Separtis，諸如Isolute®急驟(Flash)矽膠或Isolute®急驟NH2矽膠)，並與Isolera自動純化器(autopurifier)(Biotage)及溶離劑(諸如例如己烷/EE或DCM/甲醇之梯度)組合。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC來純化，該製備型HPLC使用(例如)配備有二極體陣列偵測器及/或聯機電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器，並與適合預裝填逆相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的溶離劑(諸如水及ACN之梯度)組合。在一些情況下，如上文所述之純化方法可提供具有充足鹼性或酸性官能基的呈鹽形式的彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物具充分鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽；或在本發明化合物具充分酸性之情況下，例如呈銨鹽。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法而分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，抑或在隨後生物分析中作為鹽來使用。應理解，呈如本文所述的分離形式之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)不一定為其中該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
以下實例中所報導之產率百分比係基於以最低莫耳量使用之起始組分。空氣及水分敏感性液體及溶液係經由注射器或套管轉移，且經橡膠隔墊引入反應容器中。商業級試劑及溶劑不經進一步純化即使用。術語「在真空中濃縮」係指在約15mm Hg之最小壓力下使用 Buchi旋轉蒸發器。所有溫度係未經校正以攝氏度(℃)報導。
為了能更好地理解本發明，陳述以下實例。此等實例僅為達成說明之目的，且並不應視為以任何方式限制本發明之範疇。本文中所提及之所有公開案均以全文引用的方式併入。
分析型LC-MS條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中給出之LC-MS資料係指以下條件：
製備型HPLC條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中之「藉由製備型HPLC純化」係指以下條件：
分析(預分析及後分析：方法B)：
製備：
對掌性HPLC條件
後續特定實驗描述中給出之對掌性HPLC資料係指以下條件：
分析：
製備：
急驟管柱層析條件
如隨後特定實驗描述中所陳述之「藉由(急驟)管柱層析來純化」係指使用Biotage Isolera純化系統。關於技術規範，參見www.biotage.com上之「Biotage product catalogue」。
測定旋光條件
以二甲亞碸在589nm波長、20℃、濃度1.0000g/100mL、積分時間10秒、膜厚度100.00mm下量測旋光度。
實例 合成中間物 中間物1-1-1 製備1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-甲脒鹽酸鹽1：1
在氮氣氛圍下將58g氯化銨(1083mmol，5.0eq.)懸浮於1L無水甲苯中且冷卻至0℃浴溫。逐滴添加541mL 2M三甲基鋁之甲苯溶液(1083mmol，5.0eq.)。在室溫下攪拌混合物直至產氣消失。將75g 1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯1-2-1(59.8mmol，1.0eq.)溶解於1L無水甲苯中，逐滴添加至反應混合物且在80℃浴溫下攪拌隔夜。用冰浴冷卻混合物至0℃浴溫，添加1.4L甲醇且在室溫下攪拌一小時。經矽藻土過濾所得懸浮液且用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液，在真空中在50℃下乾燥且粗產物不經任何進一步純化即使 用：67.3g(183mmol，84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.26(t,3H),4.01(q,2H),5.75(s,2H),6.68-6.78(m,2H),7.34-7.43(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.93(dd,2H),9.29(br.s,4H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-2-1 製備1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
將185g 1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1050mmol，1.0eq.)溶解於3l無水THF中且冷卻至5℃。添加411g碳酸銫(1260mmol，1.2eq.)且攪拌15分鐘。在5℃下逐滴添加290g溶解於250ml THF中之2-(溴甲基)-5- 乙氧基-1,3-二氟苯(1155mmol，1.1eq.)。濾出沈澱物。在真空中濃縮濾液。將殘餘物自EE/己烷(1：1)結晶，得到310g(895mmol，85%)分析純目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.27(t,3H),3.86(s,3H),4.01(q,2H),5.68(s,2H),6.70-6.76(m,2H),7.32(t,1H),7.50(t,1H),7.84(d,1H),8.00-8.12(m,1H)。
中間物1-3-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙基]嘧啶-4-胺
將7.42g 1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-甲脒鹽酸鹽1：11-1-1(20.2mmol，1.0eq.)、6.89g(2Z)-2-[(二甲基胺基)亞甲基]-5-(甲基硫基)戊腈1-4-1(40.5mmol，2.0eq.)及3.02mL 1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(20.2mmol,1.0eq.)溶解於180mL吡啶中。在110℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物倒入冰水中且用DCM萃取三次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下乾燥濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到96%純度之所需化合物：940mg，2.0mmol，9.8%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),2.08(s,3H),2.63-2.79(m,4H),4.03(q,2H),5.64(s,2H),6.67-6.80(m,2H),6.87 (br.s.,2H),7.22(t,1H),7.35-7.51(m,1H),7.73(d,1H),8.09(s,1H),8.59(d,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-4-1 製備(2Z)-2-[(二甲基胺基)亞甲基]-4-(甲基硫基)丁腈
將5.9g 4-(甲基硫基)丁腈1-5-1(51.7mmol，1.0eq.)溶解於99mL DMF中，添加13.5g 1-第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺(77.5mmol，1.5eq.)且在140℃下攪拌混合物隔夜。第二次添加13.5g 1-第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺(77.5mmol，1.5eq.)且在140℃下再次攪拌混合物隔夜。在110℃下繼續再攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化粗產物，得到95%純度之目標化合物：6.9g，5.8mmol，74%。
1H-NMR(500MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=2.13(s,3H),2.28-2.36(m,2H),2.63(t,2H),3.05(s,6H),6.27(s,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-5-1 製備4-(甲基硫基)丁腈
將8.9g甲硫醇鈉(126mmol，1.25eq.)溶解於510mL甲醇中。向此溶液中逐滴添加10mL 4-溴丁腈(101mmol，1.0eq.)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌三次。使用耐水濾紙乾燥有機層且在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即使用：99%純度，11g，94mmol，93%。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.98(quin,2H),2.13(s,3H),2.54(t,2H),2.66(t,2H)。
以下中間物根據相同程序由市售化合物製備：
中間物1-6-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基嘧啶-4-胺
將500mg 1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-甲脒鹽酸鹽1：1 1-1-1(1.36mmol，1.0eq.)、225mg 2-(哌啶甲基)丙烯腈(1.50mmol，1.1eq.)及7.4mg甲醇鈉(0.14mmol，0.1eq.)溶解於1.4mL乙醇中。在回流下攪拌反應混合物隔夜。再次添加306mg 2-(哌啶甲基)丙烯腈(2.05mmol，1.5eq.)及7.4mg甲醇鈉(0.14mmol，0.1eq.)且在回流下攪拌反應混合物隔夜。藉由添加水及乙醇稀釋反應混合物。濾出沈澱物，用水洗滌且用DCM溶解。用DCM萃取水層三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，使用耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮濾液。藉由HPLC純化粗產物，得到93%純度之目標化合物：42mg，0.11mmol，8%。
LC-MS：滯留時間：0.94min；MS ES+：397.1[M+H]+。
中間物1-7-1 製備3-(氰基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將2.60g 3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯1-8-1(13.9mmol，1.0eq.)溶解於130mL甲醇中且用513mg 10%鈀/碳及50%水(0.48mmol，0.036eq.)處理。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌兩小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液，得到2.63g目標化合物，13.3mmol，98%。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=. 1.47(s,9 H)2.66(d,J=7.07Hz,2 H)2.83-2.93(m,1 H)3.71(dd,J=9.09,5.05Hz,2 H)4.15(t,J=8.59Hz,2 H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-8-1 製備3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下將0.81g氫化鈉(55%純度，18.6mmol，1.1eq.)懸浮於96mL THF中。在4℃浴溫下逐滴添加3.45g(氰基甲基)膦酸二乙酯(19.5mmol，1.15eq.)。在室溫下45分鐘後，逐滴添加2.90g溶解於15mL THF中之市售起始物質3-氧氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(16.9mmol，1.0eq.)。在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入半濃縮之 氯化鈉溶液中且用EE萃取三次，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到2.40g目標化合物：12.36mmol，73%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.34-1.43(m,9 H)4.57(br.s.,2 H)4.64(br.s.,2 H)5.79-5.86(m,1 H)。
以下中間物根據相同程序由市售化合物製備：
中間物1-9-1 製備4-(二甲基胺基)丁腈
用14.0g碳酸鉀(101mmol，1.5eq.)及1.12g碘化鉀(6.75mmol，0.1eq.)處理5.51g N-甲基甲胺鹽酸鹽(67.5mmol，1.0eq.)於150mL ACN中之溶液。在50℃浴溫下，逐滴添加溶解於50mL ACN中之4-溴丁腈。在此溫度下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且用***萃取四次，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。得到7.35g 95%純度之目標化合物：65.5mmol，97%。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.75-1.90(m,2H),2.24(s,6H),2.42(dt,4H)。
以下中間物根據相同程序由市售化合物製備：
中間物1-10-1 製備3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙腈
在室溫下，將10.0g市售2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷(55.2mmol，1.0eq.)溶解於25mL DMSO中，且在室溫下用3.90g氰化鈉(79.5mmol，1.4eq.)處理1小時且在80℃下處理5小時，且在室溫下在氬氣氛圍下隔夜。將濃稠反應混合物倒入冰水中且攪拌10分鐘。用***萃取一次且用DCM萃取三次，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到7.42g目標化合物(105%)，其不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=2.06(m,2 H)2.49(m,2 H)3.92(m,2 H)4.01(m,2 H)5.01(m,1 H)。
中間物1-11-1 製備3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丙腈
將2.65g丙-2-烯腈(50.0mmol，1.5eq.)溶解於16mL乙腈中且用4.32g市售3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1：1)(33.3mmol，1.0eq.)及7.46mL 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(50.0mmol，1.5eq.)逐滴處理。由於放熱，將其用冰浴冷卻且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化，得到3.04g目標化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=2.47(t,2H),2.88(t,2H),3.72(t,4H)。
中間物1-12-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-醇
將500mg 1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-甲脒鹽酸鹽(1：1)1-1-1(1.36mmol，1.0eq.)懸浮於5mL甲苯中且用0.20mL 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.36mmol，1.0eq)及0.15mL 3-側氧基丁酸甲酯(1.36mmol，1.0eq.)處理。在110℃下於密封容器中攪拌6小時且進一步攪拌隔夜。用亞甲基氯/2-丙醇稀釋反應混合物。用水及鹽水洗滌有機層且經耐水濾紙乾燥，在減壓下濃縮且藉由急驟層析純化，得到205mg 96%純度目標化合物：0.52mmol 38%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(t,3H),2.32(s,3H), 4.04(q,2H),5.73(s,2H),6.20(br.s.,1H),6.65-6.88(m,2H),7.35(t,1H),7.54(ddd,1H),7.83(d,1H),8.40(d,1H),12.02(br.s.,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-13-1 製備3-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑
將652mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-醇1-12-2(1.54mmol，1.0eq.)懸浮於15mL甲苯中且用0.34mL氯化磷(3.70mmol，2.4eq.)及0.01mL DMF(0.15mmol，0.1eq.)處理。在90℃下攪拌5小時。冷卻反應混合物至室溫且用乙酸乙酯稀釋。用水及鹽水洗滌一次，經耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到408mg目標化合物，60%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),2.14(quin,2H),2.99(t,2H),3.12(t,2H),4.03(q,2H),5.73(s,2H),6.76(d,2H),7.32(t,1H),7.51(t,1H),7.82(d,1H),8.48(d,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-14-1 製備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}胺基)菸鹼酸甲酯
將56mg 3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑1-13-2(0.13mmol，1.0eq.)溶解於1.7mL二噁烷中，且添加22mg 4-胺基吡啶-3-甲酸甲酯(0.15mmol，1.1eq.)、3.0mg乙酸鈀(II)(0.01mmol，0.1eq)、11mg(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.02mmol，0.15eq)及132mg碳酸銫(0.40mmol，3.0eq.)。在105℃下在氬氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。經由HPLC-濾紙過濾反應混合物且用DCM/2-丙醇洗滌。在減壓下濃縮濾液且自甲醇結晶，得到100mg目標化合物與副產物羧酸之混合物。粗產物不經進一步純化即使用。
甲酯：LC-MS(方法6)：滯留時間：1.53min；MS ES+：531[M+H]+。
酸：LC-MS(方法6)：滯留時間：0.86min；MS ES+：517[M+H]+。
中間物1-15-1 製備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}胺基)菸鹼酸鋰
將100mg 4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸甲酯1-14-1(0.19mmol，1.0eq.)溶解於0.5mL甲醇及2ml THF中且用0.25mL氫氧化鋰溶液c=1mol/L(0.25mmol，1.3eq.)處理。在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到120mg目標化合物。粗產物不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法6)：滯留時間：0.86min；MS ES+：517[M+H]+
中間物1-16-1 製備5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}戊腈
在室溫下將5.0g市售第三丁基(4-氯丁氧基)二甲基矽烷(22.4mmol，1.0eq.)溶解於45mL DMF中且在40℃下於封閉容器中用1.65g氰化鈉(33.7mmol，1.5eq.)及3.36g碘化鈉(22.4mmol，1.0eq.)處理15小時。添加0.6g氰化鈉(12.2mmol，0.5eq.)且在45℃下再攪拌12小 時。將反應混合物倒於鹽水上且用己烷萃取三次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到90%純之目標化合物：2.8g，13.1mmol，58%。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=0.03-0.11(m,6H),0.92(s,9H),1.68(dd,2H),1.72-1.83(m,2H),2.41(t,2H),3.68(t,2H)。
中間物1-17-1 製備4-(嗎啉-4-基)-3-側氧基丁酸甲酯
標題化合物之合成可如美國專利公開案US2003/0232842中所述執行。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=2.49-2.55(m,4H),3.28(s,2H),3.54(s,2H),3.73-3.76(m,4H),3.76(s,3H)。
以下中間物根據相同程序由市售起始物質製備
中間物1-18-1 製備三氟甲烷磺酸2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基酯
向250mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇1-12-12(0.537mmol，1.0eq.)於2.5mL二氯甲烷中之溶液中添加112μL三乙胺(0.806mmol，1.5eq.)。在冰冷卻下逐滴添加644μL三氟甲烷磺酸酐(1M二氯甲烷溶液，0.644mmol，1.2eq)。在氬氣氛圍下攪拌反應混合物1小時。隨後，添加濃碳酸氫鈉溶液、水及二氯甲烷。分離各層且用EE萃取兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下乾燥濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到119mg(理論值之37%)目標化合物。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=2.60-2.74(m,2H),2.88(br.s.,2H),3.11(t,2H),3.65(br.s.,2H),3.97-4.10(m,2H),5.76(s,2H),6.66-6.87(m,2H),7.23-7.43(m,1H),7.54(ddd,1H),7.87(d,1H),8.46(d,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-19-1 製備1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
將20.2g 1H-吲唑-3-甲酸甲酯(114mmol，1.0eq.)溶解於123mL無水DMF中且冷卻至0℃。添加59.7g碳酸銫(183.1mmol，1.6eq.)且攪拌10分鐘。在0℃下逐滴添加23.3g 1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(148mmol，1.3eq.)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物1小時。隨後使反應混合物分配於水與乙酯之間。經矽濾紙乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到20.9g(60mmol，52%)85%純之目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=3.66(s,3H),3.89(s,3H),5.67(s,2H),6.79-6.90(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.84(d,1H),8.05(dt,1H)。
中間物1-20-1 製備3-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑
在惰性氛圍下將3.29g(7.47mmol)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-醇1-12-17懸浮於6.36mL(44.82mmol)苯基亞膦醯二氯中。加熱懸浮液至150℃後維持4小時。冷卻反應混合物至室溫且用二氯甲烷及水萃取。用二氯甲烷萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，4：1己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到1.21g(35%產率)經分離4-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.30(s,3 H)4.05(q,2 H)4.32(s,2 H)4.49(s,2 H)5.75(s,2 H)6.77(s,1 H)6.79(s,1 H)7.36(t,1 H)7.54(ddd,1 H)7.86(d,1 H)8.49(d,1 H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-21-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-醇6,6-二氧化物
將1.2g(2.72mmol，1.0eq.)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-醇1-12-17溶解於2mL氯仿中且冷卻至4℃。緩慢添加1.69g溶解於1.5mL氯仿中之3-氯苯過氧甲酸(65%，6.0mmol，2.2eq.)。在室溫下攪拌反應物12小時。添加氯仿後，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌反應混合物，經矽濾紙乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物自甲醇結晶，得到1.1g(2.25mmol，83%)96%純之目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.30(t,3H),4.05(q,2H),4.33(s,2H),4.63(s,2H),5.75(s,2H),6.68-6.82(m,2H),7.36(t,1H),7.56(ddd,1H),7.86(d,1H),8.26-8.45(m,1H),12.81(br.s.,1H)。
中間物1-22-1 製備氯化2-[(環丙基羰基)胺基]吡啶-4-銨
將450mg(1.62mmol){2-[(環丙基羰基)胺基]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯1-23-1溶解於12.6mL 4M溶解於二噁烷中之鹽酸中。在室溫下攪拌懸浮液且隔夜，在減壓下濃縮至體積之三分之一且過濾。用***洗滌經分離之晶體且在空氣中乾燥。得到420mg(98%產率，81%純度，含有NH4Cl)氯化2-[(環丙基羰基)胺基]吡啶-4-銨。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.81-1.06(m,4 H)1.95-2.11(m,1 H)6.52-6.70(m,2 H)7.24-7.37(m,1 H)7.92(br.s.,1 H)8.12(br.s.,1 H)12.35(s,1 H)12.95(br.s.,1 H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-23-1 製備{2-[(環丙基羰基)胺基]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯
在惰性氛圍下將316mg(2.70mmol)胺基甲酸第三丁酯、500mg(2.07mmol)N-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺1-24-1、2.03g(6.22mmol)乙酸鈀(II)、47mg(0.21mmol)乙酸鈀(II)及180mg(0.31mmol)4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃溶解於20.00mL二噁烷中。加熱懸浮液至90℃後維持2小時，冷卻至室溫且用二氯甲烷及水萃取。經由矽濾紙過濾有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，3：2至0：100己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到450mg(78%產率){2-[(環丙基羰基)胺基]吡啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.61-0.90(m,4 H)1.38-1.52(m,9 H)1.94-2.02(m,1 H)7.08(dd,1 H)8.04(d,1 H)8.28(d,1 H)9.77(s,1 H)10.55(s,1 H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-24-1 製備N-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
將1.00g(5.78mmol)2-胺基-4-溴吡啶及0.96mL(6.89mmol)三乙胺溶解於5.56mL二氯甲烷中且冷卻至0℃(冰浴)。將0.64mL(6.94mmol)環丙烷羰基氯添加至反應混合物中且在室溫下攪拌溶液隔夜。在真空中蒸發反應混合物且將殘餘物溶解於水及乙酸乙酯中。經硫酸鈉乾燥有機層且在真空中蒸發，得到1.49g(93%產率)N-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.83-1.10(m,4 H)1.74-2.13(m,1 H)7.33(dd,1 H)8.21(d,1 H)8.32(d,1 H)11.03(s,1 H)。
中間物1-25-1 製備3-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑
將1.00g(2.68mmol)3-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑1-28-1溶解於7.10mL DMF中。在惰性氛圍下逐份添加163mg(4.06mmol)氫化鈉(60%，分散於礦物油中)且在室溫下攪拌15分鐘。 冷卻反應混合物至0℃，隨後添加136mg(0.37mmol)碘化四正丁基銨及1.20g(4.06mmol)溶解於1mL DMF中2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯1-26-1。攪拌混合物隔夜，隨後倒入水中且用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，4：1至1：1己烷/乙酸乙酯)純化粗產物且於甲醇中再結晶，得到0.18g(8.5%產率)3-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.04-2.23(m,2 H)2.99(t,2 H)3.06-3.19(m,2 H)3.26(s,3 H)3.52-3.68(m,2 H)4.06-4.19(m,2 H)5.72(m,2 H)6.78(s,1 H)6.81(s,1 H)7.32(t,1 H)7.51(ddd,1 H)7.82(d,1 H)8.48(d,1 H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-26-1 製備2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
將8.40g(30.80mmol，約80%純度)[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇1-27-1溶解於9.79mL 47%氫溴酸水溶液中且攪拌隔夜。將橙色溶液倒入100mL***中且將經分離之有機層逐滴添加至飽和碳酸氫鈉溶液中(氣體釋放！)。用***萃取水層兩次，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離到呈油狀之6.30g(80%產率)2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2,2-二氟乙氧基)苯且其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=3.28(s,3 H)3.55-3.68(m,2 H)4.09-4.17(m,2 H)4.60(s,2 H)6.80(s,1 H)6.82(s,1 H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-27-1 製備[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇
在惰性氛圍下將5.00g(31.23mmol)3,5-二氟-4-(羥基甲基)酚、5.21g(37.47mmol)2-溴乙基甲醚及21.58g(156.13mmol)碳酸鉀懸浮於240mL DMF中。在60℃下攪拌混合物隔夜，冷卻至室溫，用冰水溶解且用乙酸乙酯萃取。用鹽水萃取有機層，乾燥且在減壓下濃縮。 分離到8.40g(98%產率，約80%純度)[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇且不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=3.30(s,3 H)3.57-3.70(m,2 H)4.06-4.20(m,2 H)4.41(d,2 H)5.09(t,1 H)6.71(s,1 H)6.73(s,1 H)。
中間物1-28-1 製備[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇
將1.58g(4.04mmol)3-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑1-13-13溶解於16mL 1,2-二氯乙烷中，且在室溫下添加9.34mL(121.27mmol)三氟乙酸及3.58mL(40.42mmol)三氟甲烷磺酸。加熱溶液至75℃後維持2小時，冷卻至室溫且逐滴添加至半飽和碳酸氫鈉溶液中。攪拌混合物1小時且濾出沈澱之白色固體。藉由用甲醇滴定純化粗產物，過濾且在50℃下在真空中乾燥。分離到1.50g(90%產率；63%純度)3-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.14(quin,2 H)2.99(t,2 H)3.12(t,2 H)7.23-7.32(m,2 H)7.38-7.47(m,1 H)7.62(d,1 H)8.47(d,1 H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-29-1 製備1-[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-3-[4-氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑
將460mg 4-({3-[4-氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-3,5-二氟酚1-28-3(1.1mmol，1.0eq.)溶解於25.5mL DMF中。添加763mg碳酸鉀(5.52mmol，5.0eq.)及0.36mL(2-溴乙氧基)(第三 丁基)二甲基矽烷(1.66mmol，1.5eq.)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下藉由旋轉蒸發乾燥濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到192mg(0.29mmol，26%)87%純之目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.03(s,6H),0.82(s,9H),3.45(s,3H),3.82-3.91(m,2H),3.99-4.10(m,2H),4.65(s,2H),5.74(s,2H),6.71-6.82(m,2H),7.34(t,1H),7.45-7.55(m,2H),7.82(d,1H),8.48(d,1H)。
中間物1-30-1 製備4-{6-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
在惰性氛圍下將1.00g(2.07mmol)3-[4-氯-6-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基]-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑1-20-4及0.29mL(2.07mmol)三乙胺溶解於20mL四氫呋喃中。冷卻溶液至0℃且一次性添 加451mg(2.07mmol)二碳酸二第三丁酯。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，9：1至1：1己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到300mg(24%產率)經分離4-{6-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.29(t,3 H)1.44(s,9 H)1.65-1.72(m,2 H)1.93-1.99(m,2 H)2.76-2.93(m,2 H)3.06(m,1 H)3.96-4.25(m,4 H)5.76(d,2 H)6.76(s,1 H)6.78(s,1 H)7.34(t,1 H)7.53(td,1 H)7.58(s,1 H)7.84(d,1 H)8.48(d,1 H)。
中間物1-31-1 製備4-側氧基四氫呋喃-3-甲酸甲酯
根據WO 2004/94400 A2；WO 2005/40109 A1；WO 2008/21456 A2；Tetrahedron 1991,47,4847及Tetrahedron Letters 1989,30,6129製備中間物1-31-1。
中間物1-32-1 製備(4S)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-側氧基戊酸甲酯
抽空該裝置且用氬氣沖洗兩次。將2.7mL乙酸甲酯(51.6mmol，2.4eq.)溶解於50mL THF中且冷卻至-78℃。在20分鐘內添加43mL胺基雙(三甲基矽烷基)-鋰(43mmol，2.0eq.)。在此溫度下攪拌20分鐘，隨後在20分鐘內逐滴添加5.7mL溶解於75mL THF中之(S)-(-)-2- (第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙酸乙酯(21.5mmol，1.0eq.)。在-78℃下攪拌1小時，隨後使反應混合物達到-20℃，隨後室溫。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物。用乙酸乙酯萃取三次，用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下乾燥。粗產物不經純化即使用：90%純，5.1g，17.7mmol，82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.08(s,6H),0.88(s,9H),1.24(d,3H),3.62(s,3H),3.65-3.73(m,2H),4.31(q,1H)。
中間物1-33-1 製備1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
將5.0g 1H-吲唑-3-甲酸甲酯(28.4mmol，1.0eq.)溶解於45mL DMF中，蒸發且用氬氣沖洗。重複此程序三次。隨後分批添加1.25g氫化鈉(60%，31.2mmol，1.1eq.)，蒸發反應混合物且用氬氣沖洗三次。在室溫下在氬氣氛圍下攪拌一小時。隨後添加1.05g碘化四正丁基銨(2.8毫莫耳，0.1eq.)且冷卻混合物至0℃。蒸發反應混合物且用氬氣沖洗三次，隨後經由隔片逐滴添加8.8g溶解於10mL DMF中之2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯1-34-1(31.2mmol，1.1eq.)且在室溫下攪拌隔夜。用水及亞甲基氯處理反應混合物。萃取三次且用水及鹽水洗滌一次。經由塗有聚矽氧之濾紙過濾有機層且在減壓下乾燥。用甲醇處理粗產物，但不形成沈澱物。蒸發混合物且用乙酸乙酯、己烷及***重複該程序，但完全不形成沈澱物。藉由急驟層析純化粗產物，得到所要目標化合物：3.2g(97%純度，29%，8.3mmol)及4.4g(80%純度，33%，9.3mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.27(s,3H),3.58-3.64(m,2H),3.88(s,3H),4.08-4.14(m,2H),5.70(s,2H),6.75-6.83(m,2H),7.31-7.40(m,1H),7.49-7.56(m,1H),7.86(d,1H),8.07(d,1H)。
中間物1-34-1 製備2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
將6.0g[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇1-27-1(27.4mmol，1.0eq.)溶解於22mL二氯甲烷中。將1.9mL三溴化磷(20.5mmol，0.75eq.)溶解於二氯甲烷中且添加至起始物質中。在室溫下在氬氣氛圍下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物倒入冰水中且藉由添加碳酸氫鈉飽和溶液調節pH值至8。用二氯甲烷萃取三次，用水及鹽水洗滌，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下乾燥，得到粗產物，其不經進一步純化即使用：8.2g，19.2mmol，107%產率。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.28(s,3H),3.58-3.70(m,2H),4.10-4.18(m,2H),4.60(s,2H),6.73-6.90(m,2H)
中間物1-35-1 製備4-氯-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
將2.3g 2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-羥基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯1-12-28(3.95mmol，95%純度)溶解於46mL N,N-二甲基甲醯胺中。將0.58mL亞硫醯氯(7.89mmol，2eq.)添加至溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加固體碳酸鉀後，將反應混合物倒入冰水中。濾出沈澱物，用水沖洗，用二氯甲烷溶解且在減壓下蒸發，得到粗產物，其不經進一步純化即使用：2.21g，3.67mmol，93%產率，95%純度。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.48(s,9H),3.27(s,3H),3.62(m,2H),4.12(m,2H),4.67(d,2H),4.75(d,2H),5.75(s,2H),6.82(m,2H),7.36(m,1H),7.54(dd,1H),7.86(d,1H),8.48(d,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例化合物 實例2-1-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{2-[(R)-甲基亞磺醯基]乙基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將355mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-2-1(0.6mmol，1.0eq.)溶解於1.6mL氯仿中且冷卻至0℃。在此溫度下，將148mg3-氯苯過氧甲酸(77%，0.66mmol，1.1eq.)溶解於1.5ml氯仿中。逐滴添加該溶液。在冷卻下攪拌混合物30分鐘。用DCM稀釋反應混合物且用10%硫代硫酸鈉水溶液淬滅。分離各層且用DCM萃取水層兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌經合併之有機層且使用耐水濾紙乾燥。在減壓下在真空下濃縮濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到100%純之目標化合物：310mg，0.56mmol，94%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(t,3H),2.64(s,3H),2.98-3.09(m,1H),3.09-3.25(m,3H),4.04(q,2H),5.71(s,2H),6.74-6.86(m,2H),7.27(t,1H),7.50(t,1H),7.88(d,1H),8.01-8.18(m,2H),8.37-8.49(m,3H),8.51(s,1H),9.20(s,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-2-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將930mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙基]嘧啶-4-胺1-3-1(2.04mmol，1.0eq.)溶解於8mL DMF中，且添加436mg 4-溴吡啶鹽酸鹽(1：1)(2.25mmol，1.1eq.)、46mg乙酸鈀(II)(0.20mmol，0.1eq)、177mg(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.31mmol，0.15eq)及2.0g碳酸銫(6.13mmol，3.0eq.)。在105℃下在氬氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。用水及EE稀釋反應混合物。分離各層且用EE萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下乾燥濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到716mg(1.18mmol，58%)90%純之目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),2.11(s,3H),2.75-2.84(m,2H),2.98-3.09(m,2H),4.03(q,2H),5.69(s,2H),6.68-6.86(m,2H),7.25(t,1H),7.43-7.55(m,1H),7.85(d,1H),8.02-8.12(m,2H),8.37-8.51(m,4H),8.97(s,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-3-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將355mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-2-1(90%，0.6mmol，1.0eq.)溶解於1.6mL氯仿中且冷卻至0℃。在此溫度下逐滴添加296mg溶解於1.5mL氯仿中之3-氯苯過氧甲酸(77%，1.32mmol，2.2eq.)。在 室溫下攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物。在真空下濾出黃色沈澱物且用DCM洗滌濾餅。用10%硫代硫酸鈉水溶液淬滅濾液。分離各層且用DCM萃取水層兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌經合併之有機層且使用耐水濾紙乾燥。在減壓下在真空下濃縮濾液。將濾餅與粗產物組合。藉由急驟層析純化，得到90%純之目標化合物：171mg，0.27mmol，46%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(t,3H),3.08(s,3H),3.14-3.27(m,2H),3.49-3.66(m,2H),4.04(q,2H),5.71(s,2H),6.74-6.84(d,2H),7.27(t,1H),7.50(t,1H),7.82-7.90(m,1H),7.99-8.15(m,2H),8.39-8.49(m,3H),8.51(s,1H),9.04(s,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-4-1 製備2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇
將51mg 2-{1-[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-5-1(96%，0.071，1.0eq.)溶解於二噁烷中。隨後添加0.071mL鹽酸之二噁烷溶液(4M，0.28mmol，4.0eq.)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。用EE及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物且攪拌30分鐘。在真空下濾出白色沈澱且在50℃下在真空乾燥烘箱(fc)中乾燥隔夜。分離濾液之層且用EE萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮濾液(粗產物)。藉由HPLC(鹼性)純化分離濾餅及粗產物。合併產物溶離份且凍乾：8.9mg，0.02mmol，21%的98%純之目標化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.07(s,3H),3.15-3.23(m,2H),3.55(t,2H),3.66(br.S.,2H),4.00(t,2H),4.81-4.94(m,1H),5.70(s,2H),6.73-6.86(m,2H),7.20-7.31(m,1H),7.44-7.54(m,1H),7.85(d,1H),7.96-8.10(m,2H),8.38-8.55(m,4H),9.03(s,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-5-1 製備2-{1-[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將71mg 3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚2-6-1(0.13mmol，1.00eq.)溶解於3mL DMF中。隨後添加91mg碳酸鉀(0.66mmol，5.0eq.)及48mg(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.20mmol，1.50eq.)。在60℃下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯萃取兩次，經耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到51mg 96%純之目標化合物(0.07mmol，53%)。
LC-MS(使用NH3之方法)：滯留時間：1.55min
MS ES+：695.3[M+H]+
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-6-1 製備3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚
將150mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-3-1(0.26mmol，1.00eq.)溶解於6.8mL二氯甲烷中。逐滴添加1.06mL三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，1.06mmol，4.0eq.)。在室溫下攪拌30分鐘。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷稀釋。使用2M氫氧化鈉水溶液，pH值變為1至10。分離各層。用DCM萃取水層兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層且使用耐水濾紙乾燥，在真空中濃縮，但不含產物。
在真空下濃縮水層且用乙酸乙酯萃取三次。在減壓下在真空下濃縮經合併之有機層。將第二粗產物懸浮於二氯甲烷/甲醇1：1中。濾出白色固體，得到334mg目標化合物，93%純度，234%。
LC-MS(使用NH3之方法)：滯留時間：0.72min
MS ES+：537.2[M+H]+
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-7-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(S-甲基磺醯亞胺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將38mg N-[(2-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}乙基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺2-8-1(0.05mmol，1.0eq.)懸浮於1.2mL甲醇中且用39mg(30.5mmol，5eq)碳酸鉀處理。在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯及鹽水稀釋反應混合物且攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取一次且用二氯甲烷/2-丙醇萃取兩次。用耐水濾紙乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由HPLC層析純化粗產物，得到7mg目標化合物，99%純度，21%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),3.01(s,3H), 3.13-3.23(m,2H),3.39-3.51(m,2H),3.98-4.11(m,3H),5.70(s,2H),6.74-6.84(m,2H),7.25(t,1H),7.49(t,1H),7.86(d,1H),8.03(d,2H),8.36-8.57(m,4H),9.33(s,1H)。
實例2-8-1 製備N-[(2-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}乙基)(甲基)側氧基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺
將215mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-1-1(0.33mmol，1.0eq，85%純度)、75mg 2,2,2-三氟乙醯胺(0.66mmol，2.0eq.)、161mg二乙酸碘苯甲醯(0.50mmol，1.5eq.)、7mg乙酸銠(II)二聚物(0.03mmol，0.1eq.)及54mg氧化鎂(1.33mmol，4.0eq)在10mL二氯甲烷中組合。在室溫下攪拌隔夜。再次添加所有試劑且在室溫下攪拌3小時。濾出所有未溶解化合物且用二氯甲烷洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析純化，得到38mg目標化合物，17%。
LC-MS(方法6)：滯留時間：1.38min
MS ES+：660[M+H]+
實例2-9-1 製備5-(氮雜環丁烷-3-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽
將154mg 3-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯2-2-6(0.25mmol，1.0eq.)溶解於1.4mL乙醇及1.6mL二氯甲烷中且用1.2mL鹽酸(4N二噁烷溶液，5.02mmol，20eq.)處理。在室溫下攪拌隔夜。濾出沈澱之晶體，用乙醇洗滌且於真空烘箱中乾燥，得到109mg 95%純度目標化合物：74%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6以及3滴TFA-d)：δ[ppm]=1.27(t,3H),3.21-3.38(m,2H),3.96-4.09(m,3H),4.29-4.50(m,2H),5.75(s,2H),6.68-6.85(m,2H),7.33-7.41(m,1H),7.50-7.59(m,1H),7.85(d,1H),8.39-8.52(m,3H),8.79(d,2H),8.85(d,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-10-1 製備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基}胺基)菸鹼醯胺
將68mg 4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基}胺基)菸鹼酸2-2-10(0.11mmol，1.0eq.)溶解於1.3mL DMF中，添加0.13mL氨溶液(7N甲醇溶液，0.89mmol，7.5eq)、68mg六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯啶鏻(0.13mmol，1.1 eq.)及0.08mL N,N-二異丙基乙胺(0.47mmol，4.0eq.)。在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物且形成黃色沈澱物。將其濾出，在減壓下濃縮濾液。合併兩種產物且藉由急驟層析純化，得到42mg 85%純度之目標化合物：53%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),1.84-1.95(m,2H),2.64-2.74(m,2H),3.24(s,3H),3.41(t,2H),4.03(q,2H),5.64-5.80(m,2H),6.74-6.87(m,2H),7.29(s,1H),7.45-7.56(m,1H),7.88(d,1H),8.02(s,1H),8.43-8.59(m,4H),8.98(s,1H),9.33(d,1H),12.30(s,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-11-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}嘧啶-4-胺
將80mg 5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺二鹽酸鹽2-9-4(0.11mmol，1.0eq.)、86mg碳酸鉀(0.61mmol，4.6eq.)及2mg碘化鉀(0.01mmol，0.1eq.)懸浮於1.5mL乙腈中。添加19μL三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.13mmol，1.0eq.)且在室溫下攪拌48小時。經由HPLC濾紙過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析純化，得到33mg 99%純度之目標化合物：40%。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),2.78-2.91(m,1H),3.00(d,2H),3.11(t,2H),3.14-3.21(m,2H),3.51(t,2H),4.03(q,2H),5.69(s,2H),6.73-6.83(m,2H),7.24(t,1H),7.49(ddd,1H),7.86(d,1H),8.03-8.12(m,2H),8.37(s,1H),8.39-8.47(m,3H),8.89(s,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-12-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
添加64mg溶解於2mL二噁烷中之3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑1-13-2(0.15mmol，1.0eq.)及17mg吡啶-4-胺(0.18mmol，1.2eq.)、3mg乙酸鈀(II)(0.01mmol，0.1eq)、13mg(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.02mmol，0.15eq)及150mg碳酸銫(0.46mmol，3.0eq.)。在105℃下在氬氣氛圍下於密封容器中攪拌反應混合物隔夜。濾出所有未溶解之化合物且用二氯甲烷/2-丙醇洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析純化，得到19mg 92%純度之目標化合物：26%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=1.29(t,3H),2.49(s,3H),4.05(q,2H),5.72(s,2H),6.32-6.50(m,1H),6.70(s,1H),6.76-6.88(m,2H),7.30(t,1H),7.51(td,1H),7.89-7.93(m,2H),8.34-8.47(m,2H),8.56(d,1H),9.99(s,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-13-1 製備3-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}丙-1-醇
將125mg 5-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-2-22(0.20mmol，1.0eq.)溶解於3mL THF中。在0℃浴溫下，添加0.8mL 氟化四丁銨(1N THF溶液，0.8mmol，4.0eq.)。在室溫下攪拌4小時。在冰浴冷卻下，添加半濃縮之碳酸氫鈉溶液。用二氯甲烷/2-丙醇4：1萃取混合物四次且經由耐水濾紙過濾。在減壓下濃縮濾液且自甲醇結晶，得到70mg 96%純度之目標化合物：69%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),1.70-1.84(m,2H),2.77(t,2H),3.49(t,2H),4.03(q,2H),4.84(br.s.,1H),5.69(s,2H),6.71-6.87(m,2H),7.25(t,1H),7.49(ddd,1H),7.85(d,1H),7.93-8.11(m,2H),8.34-8.49(m,4H),8.99(br.s.,1H)。
實例2-14-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺
在惰性氛圍下將150mg(0.34mmol，1.0eq.)3-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑1-13-1、38mg(0.34mmol，1.0eq.)4-胺基-3-氟吡啶、166mg(0.51mmol，1.5eq.)碳酸銫、4mg(0.02mmol，0.05eq.)乙酸鈀及12mg(0.02mmol，0.056eq.)(rac)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘溶解於2.0mL N,N-二甲基甲醯胺中。加熱懸浮液至100℃隔夜，冷卻至室溫且用二氯甲烷及水萃取。經由矽濾紙過濾有機層且在減壓下濃縮。藉由 HPLC純化粗產物，得到42mg(22%產率)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.28(t,3 H)2.10(quin,2 H)2.82-3.07(m,4 H)4.03(q,2 H)5.67(s,2 H)6.76(s,1 H)6.78(s,1 H)7.16(dd,1 H)7.45(ddd,1 H)7.79(d,1 H)8.22-8.40(m,3 H)8.54(d,1 H)8.92(s,1 H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-15-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺
將115mg(0.192mmol)三氟甲烷磺酸2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基酯1-18-1、20mg(0.212mmol)4-胺基吡啶、4.3mg(0.02mmol)乙酸鈀(II)、16.7mg(0.03mmol)4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 及188mg(0.02mmol)碳酸銫置於微波小瓶中。在惰性氛圍下添加2.5mL二噁烷且在115℃之環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。用二氯甲烷/異丙醇(4/1)稀釋反應混合物且穿過沃特曼濾紙(Whatman filter)。在減壓下濃縮所得有機層且藉由HPLC純化，得到20mg(理論值之17%產率)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19(t,3H),1.30(t,3H),2.64-2.71(m,2H),2.75-2.85(m,2H),2.88-2.99(m,2H),3.59(s,2H),4.05(q,2H),5.72(s,2H),6.74-6.86(m,2H),7.25(t,1H),7.49(ddd,1H),7.85(d,1H),7.97-8.08(m,2H),8.36-8.44(m,2H),8.48(d,1H),8.75(s,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-16-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}嘧啶-4-胺
將135mg 5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-9-2(0.27mmol，0.86eq.)溶解於1.2mL DMF中。添加121μL N,N-二異丙基乙胺(0.70mmol，2.2eq.)及94mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.40mmol，1.3eq.)。在室溫下 攪拌反應混合物20小時。使反應混合物分配於二氯甲烷與稀碳酸氫鈉溶液之間。用二氯甲烷萃取水層兩次。用水及鹽水洗滌經合併之有機層且經耐水濾紙乾燥，繼而在減壓下蒸發。藉由層析純化粗產物，得到99%純度之所需化合物：14mg，0.02mmol，9%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(t,3H),2.82-2.96(m,4H),3.26-3.40(m,3H),4.02(q,2H),5.69(s,2H),6.73-6.82(m,2H),7.25(t,1H),7.43-7.52(m,1H),7.84(d,1H),7.97-8.08(m,2H),8.36-8.49(m,4H),9.49(br.s,1H)。
實例2-17-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將182mg 68%純之4-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯2-2-30(0.14mmol，1.0eq.)溶解於0.88mL二噁烷中。添加0.21mL鹽酸之二噁烷溶液(4M，0.82mmol，4.8eq.)。在室溫下攪拌反應混合物72小時。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物且攪拌5分鐘。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下蒸發濾液。藉由HPLC(鹼性)純化粗產物，得到98%純度 之目標化合物：38mg，0.07mmol，50%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),1.48-1.65(m,2H),1.75(br.s.,2H),2.73(br.t,2H),3.06(d,4H),4.03(q,2H),5.69(s,2H),6.70-6.84(m,2H),7.23(t,1H),7.48(t,1H),7.85(d,1H),7.99-8.09(m,2H),8.36-8.46(m,3H),8.49(s,1H),8.92(s,1H)
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-18-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
將72mg 7-苯甲基-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺2-12-15(0.119mmol，1.0eq.)溶解於1.00mL二氯甲烷中。隨後，在冰冷卻下添加17μL氯甲酸1-氯乙酯(0.155mmol，1.3eq.)。HPLC分析表明轉化率低。藉由使用旋轉蒸發儀移除揮發性組分。隨後，添加1.00mL二氯甲烷、83μL二異丙基乙胺(0.477mmol，4.0eq.)及39μL氯甲酸1-氯乙酯(0.358mmol，3.0eq.)，且在環境溫度下攪拌反應混合物45分鐘。再次，HPLC分析表明轉化率低，且藉由使用旋轉蒸發儀移除揮發性組分。將剩餘混合物溶解於1mL甲醇中，且添加179μL鹽酸之二噁烷溶液(4M，0.716mmol，6eq.)。在回流溫度下攪拌反應混合物45分鐘。濃縮反應混合物且藉由HPLC(鹼性)純化粗產物，得到5mg 90%純度之目標化合物(理論值之8%)(HPLC面積%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(t,3H),3.08(t,2H),3.90(s,2H),4.05(q,2H),5.71(s,2H),6.81(d,2H),7.21-7.32(m,1H),7.49(t,1H),7.85(d,1H),8.09(d,2H),8.19(s,1H),8.41(d,2H),8.48(d,1H),8.79(s,1H),2H未指定。
實例2-19-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)- 5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在惰性氛圍下將100mg(0.22mmol)4-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶1-20-1、23mg(0.24mmol)4-胺基吡啶、139mg(0.65mmol)磷酸鉀、7mg(0.03mmol)乙酸鈀及20mg(0.03mmol)(rac)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘溶解於1.68mL N,N-二甲基甲醯胺中。加熱懸浮液至100℃隔夜，冷卻至室溫且用二氯甲烷及水萃取。經由矽濾紙過濾有機層且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化粗產物，得到33mg(28%產率，純度94%)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(t,3 H)4.05(q,2 H)4.26(s,2 H)4.35(s,2 H)5.72(s,2 H)6.80(s,1 H)6.82(s,1 H)7.14-7.41(m,1 H)7.42-7.72(m,2 H)7.83-7.98(m,1 H)8.01-8.20(m,2 H)8.40-8.61(m,2 H)9.27(s,1 H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-20-1 製備N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺
將56mg N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺2-17-2(64%純，0.06mmol，0.86eq.)溶解於0.3mL DMF中。添加27μL N,N-二異丙基乙胺(0.16mmol，2.2eq.)及13μL三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.09mmol，1.3eq.)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用二氯甲烷及半飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物。分離各層且用二氯甲烷萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下乾燥濾液。藉由HPLC純化粗產物，得到99%純之目標化合物：21mg，0.03mmol，51%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),1.63-1.86(m,4H),2.08(s,3H),2.55-2.67(m,2H),2.97-3.28(m,5H),4.02(q,2H),5.67(s,2H),6.70-6.82(m,2H),7.19(t,1H),7.46(t,1H),7.81(d,1H),8.05-8.16(m,2H),8.22(s,1H),8.39(d,1H),8.52(s,1H),9.11(s,1H),10.35(s,1H)。
以下化合物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-21-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺
將150mg(0.34mmol)3-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑、41mg(0.37mmol)6-甲基嘧啶-4-胺、166mg(0.51mmol)碳酸銫、8mg(0.03mmol)乙酸鈀及39mg(0.07mmol)(rac)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘在惰性氛圍下溶解於1.58mL N,N-二甲基甲醯胺及1.58mL二噁烷中。加熱懸浮液至100℃隔夜，冷卻至室溫且用二氯甲烷及水萃取。經由矽濾紙過濾有機層且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化粗產物，得到46mg(25%產率，純度94%)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.40(t,3 H)2.20-2.33(m,2 H)2.60(s,3 H)2.96(t,2 H)3.19(t,2 H)3.98(q,2 H)5.77(s,2 H)6.46(s,1 H)6.48(s,1 H)7.20(s,1 H)7.28(t,1 H)7.45(ddd,1 H)7.61(d,1 H)8.63(d,1 H)8.75(d,2 H)。
實例2-22-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺
將66mg 2-17-5 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺(82%純度，95.0μmol，1.0eq.)溶解於0.75mL乙腈中且添加20mg碳酸鉀(142μmol，1.5eq.)。逐滴添加12μL 1,1,1-三氟-3-碘丙烷(100μmol，1.1eq.)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。再次逐滴添加12μL 1,1,1-三氟-3-碘丙烷(100μmol，1.1eq.)且繼續在70℃下攪拌隔夜。再次逐滴添加4μL 1,1,1-三氟-3-碘丙烷(23μmol，0.25eq.)且繼續在70℃下攪拌隔夜。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到97%純之目標化合物：34.0mg，0.05mmol，52%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(t,3H),1.69-1.82(m,2H),1.87-1.97(m,2H),2.12-2.26(m,2H),2.53-2.57(m,2H),2.57-2.66(m,2H),2.71-2.82(m,1H),3.03-3.15(m,2H),3.99(s,3H),4.04(q,2H),5.70(s,2H),6.74-6.85(m,2H),7.18-7.28(m,1H),7.44-7.54(m,1H),7.86(d,1H),8.07(s,1H),8.21(d,1H),8.34(d,1H),8.38(s,1H),8.50(s,1H),8.62(d,1H)
參考化合物 參考3-1-1 製備2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇
2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇根據WO 2013050438化合物13-1製備。
參考3-2-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺根據WO 2013050438化合物36-1製備。
參考3-3-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺根據WO 2013050438化合物37-1製 備。
參考3-4-1 製備5-(2-胺基乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
5-(2-胺基乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺根據WO 2013050438化合物38-1製備。
參考3-5-1 製備1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酮
1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酮根據WO 2013050438化合物4-15製備。
生物研究
可使用以下分析來說明本發明化合物之商業效用。
在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式或以中值形式報導，其中˙平均值(亦稱為算術平均值)表示所得值之總和除以所測試次數，且˙中值表示該組值當以升序或降序排列時的中間數。若資料集中之值的數目為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值的數目為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，生物分析資料代表利用獲自測試一或多個合成批次之資料集所計算之平均值。
生物分析1.0： Bub1激酶分析
使用時差式螢光能量轉移(TR-FRET)激酶分析來定量本發明中所述之化合物之Bub1抑制活性，其量測藉由在Hi5昆蟲細胞中表現的具有N端His6標籤且藉由親和-(Ni-NTA)及尺寸排外層析法純化的人類Bub1之(重組)催化功能域(胺基酸704-1085)對購自例如Biosyntan(Berlin,Germany)之合成肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(SEQ ID No.1)(C端呈醯胺形式)之磷酸化。
在典型分析中，在相同微量滴定盤內一式兩份地測試11種不同濃度之各化合物(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此目的，藉由將2mM儲備液於透明低容量384孔源微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen,Germany)中連續稀釋(1：3.4)事先製備100倍濃縮的化合物溶液(於DMSO中)，自其中轉移50nL化合物至來自相同供應商之黑色低容量測試微量滴定盤中。隨後，添加2μL Bub1(視酶批次活性而調節Bub1之最終濃度，以便處於分析之線性動態範圍內：典型地使用約200ng/mL)之水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl(pH 7.5)、10mM氯化鎂(MgCl2)、200mM氯化鉀(KCl)、1.0mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mM原釩酸鈉、1%(v/v)甘油、0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma)、1×完全無EDTA蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]至測試盤中之化合物中，且在22℃下培育混合物15分鐘，以允許推定之酶-抑制劑複合物在激酶反應開始之前預平衡，該激酶反應係藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，10μM最終濃度)及肽受質(1μM最終濃度)之1.67倍濃縮的溶液(於分析緩衝液中)來起始。在22℃下培育所得混合物(5μL最終體積)60分鐘，且藉由添加5μL EDTA水溶液(50mM EDTA，於100mM HEPES(pH 7.5)及0.2%(w/v)牛血清白蛋白中)來終止反應，該EDTA水溶液亦含有TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗磷酸化絲胺酸抗體(anti-phosho-Serine antibody)[Merck Millipore，目錄號35-001]及0.4nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，或者可使用來自Cisbio Bioassays之穴狀鋱(Terbium-cryptate)標記之抗小鼠IgG抗體])。在22℃下進一步培育終止反應混合物1小時，以使得肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自識別磷酸化絲胺酸殘基的Eu螯合劑-抗體複合物至結合至肽之生物素部分之抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估產物之量。為此目的，在TR-FRET盤讀取器(例如Rubystar或Pherastar(兩者均來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在330-350nm下激勵之後在620nm及 665nm下之螢光發射，且將發射之比率(665nm/622nm)作為磷酸化之受質之量的指示。使用高(=不具有抑制劑情況下之酶反應=0%=最小抑制)及低(=不具有酶情況下之所有分析組分=100%=最大抑制)Bub1活性之兩組(典型地32個)對照孔來使資料標準化。藉由將標準化抑制資料擬合4參數對數方程(最小值、最大值、IC50值、Hill；Y=最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50值)Hill))來計算IC50值。
生物分析2.0： 增殖分析：
將培養之腫瘤細胞(細胞係自ATCC訂購，但HeLa-MaTu及HeLa-MaTu-ADR係自EPO-GmbH,Berlin訂購)於200μL補充有10%胎牛血清之相應生長培養基中以視相應細胞株之生長速率而為每孔1000至5000個細胞之密度塗佈於96孔多孔滴定盤中。24小時之後，用結晶紫將一個盤(零點盤)之細胞染色(參見下文)，同時用新鮮培養基(200μL)更換其他盤之培養基，以多個濃度(0μM，以及在0.001-10μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.5%)向其中添加測試物質。在測試物質存在下培育細胞4天。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由每量測點添加20μL 11%戊二醛溶液在室溫下固定細胞15分鐘。用水洗滌固定之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100μL 0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。用水洗滌染色之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100μl 10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595nm波長下進行測光法來測定吸光度。藉由將量測值針對零點盤之吸光度值(=0%)及未處理(0μm)細胞之吸光度(=100%)標準化來計算細胞數目之變化(以百分比為單位)。藉助於4參數擬合來測定IC50值。
生物分析3.0： 增殖分析(HeLa+太平洋紫杉醇)：
將培養之HeLa人類子宮頸腫瘤細胞(DSMZ ACC-57)以每孔3000個細胞之密度塗佈於96孔多孔滴定盤中之200μL補充有10%胎牛血清之生長培養基中。24小時後，用結晶紫將一個盤(零點盤)之細胞染色(參見下文)。用3nM太平洋紫杉醇(Sigma-Aldrich)補充另一培養盤且在37℃下培育細胞。4小時後，使用Hewlett-Packard HP D300數位分配器以各種濃度(0μM，以及在0.001-10μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度調節為0.1%)添加測試物質。在37℃下，在測試物質存在下再培育細胞92小時。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由每量測點添加20μL 11%戊二醛溶液在室溫下固定細胞15分鐘。用水洗滌固定之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100μL 0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。用水洗滌染色之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100μL 10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595nm波長下進行測光法來測定吸光度。藉由將量測值標準化為零點盤(=0%)之吸光度值及未處理(0μm)細胞(=100%)之吸光度，來計算細胞數目之變化(以百分比為單位)。藉助於4參數擬合來測定IC50值。
生物分析4.1：形成分析 基於細胞之機制分析：由抑制Bub1之激酶活性改變組蛋白2A之磷酸化狀態
此分析確定在用諾考達唑(Nocodazole)共處理期間藉由Bub1激酶 抑制劑抑制組蛋白2A磷酸化。在37℃將25000個細胞(細胞訂購自ATCC)接種於96孔培養盤中5小時。用諾考達唑(1μg/ml)及不同濃度(3nM至10μM)之測試化合物處理細胞16小時。固定細胞(20分鐘，固定溶液R&D)，用PBS洗三次且用Odyssey阻斷緩衝液阻斷，隨後與針對磷酸化H2A(5μg/ml ABIN482721)之初級抗體在2-8℃培育隔夜。洗後，添加二級IRDye標記之抗體與細胞染色劑之混合物歷經1小時且再用PBS洗。培養盤係用LiCor Odyssey紅外線成像儀CLx在800nm對於P-H2A掃描，且在700nm對於細胞染色劑Draq5/Sapphire掃描。僅用諾考達唑處理細胞的800nm與700nm之商設定為100%，且未處理細胞之800nm與700nm之商設定為0%。結果以相較於對照反映Bub1激酶活性之抑制百分比給出且根據細胞數標準化。藉由4參數擬合來測定IC50值。
生物分析4.2：終止(Abrogation)分析 基於細胞之機制分析：由抑制Bub1之激酶活性改變預誘發之磷酸化組蛋白2A之磷酸化狀態
此分析測量Bub1激酶抑制劑對組蛋白2A磷酸化之抑制，該磷酸化係用諾考達唑預處理細胞誘發。在37℃將25000個細胞(細胞訂購自ATCC)接種於96孔培養盤中5小時。用諾考達唑(1μg/ml)處理細胞。16小時後，添加不同濃度(3nM至10μM)測試化合物且再培育細胞1小時。固定細胞(20分鐘，固定溶液R&D)，用PBS洗三次且用Odyssey阻斷緩衝液阻斷，隨後與針對磷酸化H2A(5μg/ml ABIN482721)之初級抗體在2-8℃培育隔夜。洗後，添加二級IRDye標記之抗體與細胞染色劑之混合物歷經1小時且再用PBS洗。培養盤係用LiCor Odyssey紅外線成像儀CLx在800nm對於P-H2A掃描，且在700nm對於細胞染色劑Draq5/Sapphire掃描。僅用諾考達唑處理之細胞的800nm與700nm之商設定為100%，且未處理細胞之800nm與700nm之商設定為0%。結 果以相較於對照反映Bub1激酶活性之抑制百分比給出且根據細胞數標準化。藉由4參數擬合來測定IC50值。
組蛋白H2A為Bub1激酶之直接胞內受質。組蛋白H2A之磷酸化狀態的測定提供Bub1激酶之胞內活性的直接量度。在類似於對於WO 2013050438之化合物所述之生物化學分析中，本發明化合物抑制Bub1激酶活性，其IC50值在奈莫耳範圍中。令人驚訝地，在抑制組蛋白H2A磷酸化方面，現發現本發明化合物(IC50[M]，範圍：10-6至10-9)抑制胞內Bub1激酶活性比WO 2013050438之化合物(IC50[nM]，範圍：10-6至10-7)強得多。
生物分析5.0： 與太平洋紫杉醇之藥物間相互作用可能性的評估
為評估測試化合物在活體內與太平洋紫杉醇之藥物間相互作用可能性，向NMRI裸鼠之尾部靜脈注射8mg/kg太平洋紫杉醇一次。之後立即藉由管飼法向小鼠投與50mg/kg測試化合物。注射太平洋紫杉醇後1、3、7及24小時斷頭術後，自小鼠採集血液。測試化合物及太平洋紫杉醇之血漿濃度分別藉由LC/MSMS測定。比較太平洋紫杉醇單一處理組、測試化合物單一處理組及組合處理組之資料以評估藥物間相互作用可能性。
下表提供本發明實例之生物分析1及2的資料：
nd-未測定
本發明化合物對HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2及B16F10細胞增殖的抑制如生物學分析2.0所述測定。證明了本發明化合物對前述細胞株之增殖的抑制。
下表提供本發明實例之生物分析3及4.1的資料：
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 苯甲基取代吲唑
<130> BHC133091 WO
<150> EP14185839.9
<151> 2014-09-22
<150> EP14185599.9
<151> 2014-09-19
<160> 1
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成生物體
<400> 1

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C6烷基)-S-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C6烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C6烷基)-N(R11)R12、-(C1-C6烷基)-N(R17)R18、5或6員雜芳基、5至7員含氧雜環烷基、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C6烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C6烷基)-、5至7員雜環烷基 及(5至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中5或6員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5至7員含氧雜環烷基經由該5至7員含氧雜環烷基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5或6員雜芳基視情況經選自以下之取代基取代一或兩次：羥基、一個鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵烷氧基，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、一個鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、(C3-C4環烷基)甲基-C3-C6環烷氧基、-N(R11)R12、C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或， R1及R2一起表示一個基團，其選自： 其中A表示選自以下之基團：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(=O)2-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R19，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C6環烷基及C3-C6環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟， R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、(C2-C6-羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、C3-C6環烷氧基、(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷氧基)-及R8，其中該等羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R8表示選自以下之基團：-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，其中該等C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R9及R10彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：CH3(丙胺酸)、C(H)(CH3)2(纈胺酸)、(CH2)2CH3(正纈胺酸)、CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺 酸)、(CH2)3CH3(正白胺酸)、C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、(CH2)3NH2(鳥胺酸)、(CH2)4NH2(離胺酸)、(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、CH2OH(絲胺酸)、(CH2)2OH(高絲胺酸)、C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、CH2C(=O)NH2(天冬醯胺酸)、CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、CH2SH(半胱胺酸)、(CH2)2SH(高半胱胺酸)、(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基及苯甲基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個選自以下之群的相同或不同取代基取代：羥基、鹵素及-NR11R12，R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16 R16表示選自以下之基團：C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及 S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、羥基、一個鹵素原子、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，R19表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或， W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1及R2彼此獨立地表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5或6員雜芳基、5至7員含氧雜環烷基、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中5或6員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5至7員含氧雜環烷基經由該5至7員含氧雜環烷基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5或6員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：羥基、一個鹵素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，或經兩個鹵素原子取代， 其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)甲基-C3-C4環烷氧基、-N(R11)R12、-C(=O)OH及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示一個基團，其選自： 其中A表示選自以下之基團：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)、S(=O)2及S(=O)(=NR15)R14，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(=O)2-(C1-C3烷基)、-N(H)C (=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R19，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：一個鹵素原子、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-、C3-C4環烷氧基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷氧基)-及R8，其中該等羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點， 且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R8表示選自以下之基團：-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，其中該等C2-C4烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R9及R10彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：CH3(丙胺酸)、C(H)(CH3)2(纈胺酸)、(CH2)2CH3(正纈胺酸)、CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、(CH2)3CH3(正白胺酸)、C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(***酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、(CH2)3NH2(鳥胺酸)、(CH2)4NH2(離胺酸)、(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、CH2OH(絲胺酸)、(CH2)2OH(高絲胺酸)、C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、CH2C(=O)NH2(天冬醯胺酸)、CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、CH2SH(半胱胺酸)、(CH2)2SH(高半胱胺酸)、(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基、C3-C4環烷基、苯基及苯甲基， 其中該基團視情況經一個、兩個或三個選自以下之群的相同或不同取代基取代：羥基、鹵素及-NR11R12，R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16 R16表示選自以下之基團：C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C4烷基)-、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、羥基、一個鹵素原子、氰基、-C(=O)H、(C1-C4烷基)-C(=O)-、-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-C(=O)N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-C(=O)N(R11)R12及-C(=O)OH，R19表示氫或選自以下之基團： C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)- S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-、5至7員雜環烷基及(5至7員雜環烷基)-(C1-C5烷基)-，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：一個鹵素原子、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基，或經兩個鹵素原子取代，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示一個基團，其選自： 其中A表示選自以下之基團：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(C2-C3鹵烷基)、N-苯甲基、O、S、S(=O)及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點， R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-(C1-C3烷基)，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-及R8，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R8表示選自以下之基團：-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2及-O-(C2-C4烷基)-OC(=O)-C(H)(R9)-N(H)C(=O)-C(H)(R10)-NH2，R9及R10彼此獨立地表示選自以下之基團：CH3(丙胺酸)、C(H)(CH3)2(纈胺酸)、(CH2)2CH3(正纈胺酸)、(CH2)3NH2(鳥胺酸)、(CH2)4NH2(離胺酸)及(CH2)3N(H)C (=NH)NH2(精胺酸)，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C2-C3鹵烷基、-C(=O)H及-C(=O)-(C1-C3烷基)，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基、C3-C4環烷基，R15表示氫或選自以下之基團：氰基及-C(=O)R16 R16表示選自以下之基團：C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有選自O、NH、S、S(=O)及S(=O)2之另一雜原子或含雜原子基團，該氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、鹵素，或經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二、三、四或五次：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及一個鹵素原子，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3， 或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR3，R1表示氫或選自以下之基團：C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，其中5員雜芳基視情況經甲基取代一或兩次，R2表示氫、鹵素或選自以下之基團：C1-C5烷基、環丙基、C1-C5羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-、-(C1-C5烷基)-S-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)2-R14、-(C1-C5烷基)-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C5烷基)-N(R11)R12、-(C1-C5烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(C1-C5烷基)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(C1-C5烷基)-及5至7員雜環烷基，其中氮雜環丁烷基及5至7員雜環烷基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該5至7員雜環烷基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基，其中5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基取代：C1-C4鹵烷基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之 碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示一個基團，其選自： 其中A表示選自以下之基團：NH、N-(C1-C3烷基)、N-(2,2,2-三氟乙基)、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-(C1-C3烷基)，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C4烷氧基、(C2-C4羥基烷基)-O-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷氧基)-，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示 基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：C2-C3鹵烷基及-C(=O)H，R14彼此獨立地表示選自以下之基團：C1-C4烷基，R15表示氫或選自以下之基團：-C(=O)R16 R16表示選自以下之基團：C1-C3鹵烷基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或5至7員雜環烷基，該5至7員雜環烷基視情況含有另一選自O之雜原子，該氮雜環丁烷基經兩個鹵素原子取代，該5至7員雜環烷基視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代兩次：鹵素原子，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或， V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V及Y表示N，且W及Z表示CH，R1表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、三氟甲基、C1-C2羥基烷基、甲氧基甲基-、-(CH2)-S-R14、-(CH2)-S(=O)2-R14、-(CH2)-N(R17)R18、5員雜芳基及5或6員含氧雜環烷基，其中5員雜芳基經由該雜芳基之碳原子連接於分子之其餘部分，該5員雜芳基係選自：1,3-噻唑基及吡唑基，該等基團視情況經甲基取代一或兩次，該5或6員含氧雜環烷基係選自：四氫呋喃基及四氫-2H-哌喃基，R2表示氫、氟、氯或選自以下之基團：C1-C2烷基、環丙基、-(CH2)3OH、甲氧基-(C2-C3烷基)-、-(C1-C3烷基)-S-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)2-R14、-(CH2)2-S(=O)(=NR15)R14、-(CH2)3-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(CH2)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(CH2)-及哌啶基，其中氮雜環丁烷基及哌啶基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該哌啶基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經2,2,2-三氟乙基取代， 其中哌啶基視情況經選自以下之取代基取代：2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基及環丙基甲基-，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示一個基團，其選自： 其中A表示選自以下之基團：NH、N-乙基、N-(2,2,2-三氟乙基)、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點，R3表示氟、氯或選自以下之基團：羥基、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3、-N(H)C(=O)-環丙基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-CH3，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C2烷氧基、(2-羥基乙基)-O-及2-甲氧基乙氧基-，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示 基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：2,2,2-三氟乙基及C(=O)H，R14表示甲基，R15表示氫或選自以下之基團：-C(=O)R16 R16表示三氟甲基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或6員雜環烷基，該6員雜環烷基視情況含有另一選自O之雜原子，該氮雜環丁烷基經兩個氟原子取代，該6員雜環烷基視情況經兩個氟原子取代，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或，W表示N，且V、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR3，或， V及Y表示N，且W及Z表示CH，R1表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲氧基甲基-、-(CH2)-S-R14、-(CH2)-S(=O)2-R14及-(CH2)-N(R17)R18，R2表示氫、氟、氯、或選自以下之基團：C1-C2烷基、-(CH2)3OH、甲氧基-(C2-C3烷基)-、-(C1-C3烷基)-S-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)-R14、-(C1-C3烷基)-S(=O)2-R14、-(CH2)3-S(=O)(=NR15)R14、-(C1-C4烷基)-N(R11)R12、-(C1-C4烷基)-N(R17)R18、(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-(CH2)-、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷基-(CH2)-及哌啶基，其中氮雜環丁烷基及哌啶基經由該氮雜環丁烷基環之碳原子或經由該哌啶基環之碳原子連接於分子之其餘部分，其中氮雜環丁烷基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，其中哌啶基視情況經2,2,2-三氟乙基取代，其中R1及R2中之至少一者表示如下基團，其經由該基團之碳原子連接於分子之其餘部分，或，R1及R2一起表示一個基團，其選自： 其中A表示選自以下之基團：NH、N-乙基、N-苯甲基、O、S及S(=O)2，且，其中*表示R1與分子之其餘部分的連接點，且#表示R2與分子之其餘部分的連接點， R3表示氟、氯或選自以下之基團：羥基、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3、-N(H)C(=O)-環丙基、-C(=O)OH、-C(=O)NH2及-S(=O)2-CH3，R4及R5彼此獨立地表示氫或氟，R6表示選自以下之基團：羥基、C1-C2烷氧基、(2-羥基乙基)-O-及甲氧基-乙氧基-，R7表示氫或2-羥基乙基，或，R2及R7一起表示基團，其中*表示R2與分子之其餘部分的連接點，且#表示R7與分子之其餘部分的連接點，R11及R12彼此獨立地表示氫或選自以下之基團：2,2,2-三氟乙基及C(=O)H，R14表示甲基，R15表示氫或選自以下之基團：-C(=O)R16 R16表示三氟甲基，R17及R18與其所連接之氮一起形成：氮雜環丁烷基或6員雜環烷基，該6員雜環烷基視情況含有另一選自O之雜原子，該氮雜環丁烷基經兩個氟原子取代，該6員雜環烷基視情況經兩個氟原子取代， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  7. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其選自由以下組成之群：2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{2-[(R)-甲基亞磺醯基]乙基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{3-[(R)-甲基亞磺醯基]丙基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基(sulfanyl))乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(甲基硫基)丙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[(甲基硫基)甲基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}甲基)甲醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-甲氧基乙基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基}胺基)菸鹼酸，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[4-(嗎啉-4-基)丁基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丁基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[3-(甲基磺醯基)丙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇， 2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-[3-(甲基磺醯基)丙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[5-{3-[(R)-甲基亞磺醯基]丙基}-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[(甲基磺醯基)甲基]嘧啶-4-基)(吡啶-4-基)胺基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并(cyclopenta)[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{4-[(3-{4-[(2-胺基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-[(1S)-1-羥基乙基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(噠嗪-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇與鹽酸之鹽，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(噠嗪-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(6-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲基磺醯基)乙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧 啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，3,5-二氟-4-[(3-{5-[3-(甲基磺醯基)丙基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，3,5-二氟-4-({3-[5-{3-[(R)-甲基亞磺醯基]丙基}-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)酚，{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-4-基}甲醇，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，N-[4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，3,5-二氟-4-({3-[4-(噠嗪-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)酚，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(6-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，3,5-二氟-4-({3-[4-(嘧啶-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)酚，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]酚，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(S-甲基磺醯亞胺醯基)乙基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[(2-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶 -4-基胺基)嘧啶-5-基}乙基)(甲基)側氧基(oxido)-λ6-亞硫基(sulfanylidene)]-2,2,2-三氟乙醯胺，5-(氮雜環丁烷-3-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(胺基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(胺基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(胺基甲基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(胺基甲基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺， N-[4-({5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺與鹽酸之鹽，N-[4-({5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲 唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺與鹽酸之鹽，N-[4-({5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基}胺基)菸鹼醯胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)- 5-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]嘧啶-4-胺，N-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3d]嘧啶-5-基}甲基)-2,2,2-三氟乙胺，N-{4-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(丙-2-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-氟-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-乙基-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺， N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，7-苯甲基-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，7-苯甲基-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-[(甲基硫基)甲基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-氟-6-甲基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，5-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-氟-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺， N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(6-氯嘧啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}噠嗪-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(5-甲基嘧啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基]噠嗪-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺， 2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，6-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}胺基)嘧啶-4-醇，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-醇，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-(甲氧基甲基)-6-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-(甲氧基甲基)-6-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-(甲氧基甲基)-6-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(1,3,5-三嗪-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(6-氯噠嗪-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺， 3-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}丙-1-醇，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(噠嗪-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(3-環丙基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-乙基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(哌啶-1-基甲基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺6,6-二氧化物，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-[2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]環丙烷甲醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺6,6-二氧化物，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，N-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-胺，5-環丙基-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環 戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嘧啶-4-基胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{6,6-二甲基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{5-[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{7,7-二甲基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-甲基-6-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-異丙基-6-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-異丙基-6-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-6-異丙基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇， 2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-5,6-二甲基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-氟-4-甲基-6-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6-甲基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-(3,5-二氟-4-{[3-(4-甲基-6-{[3-(三氟甲氧基)吡啶-4-基]胺基}嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯氧基)乙醇，2-{4-[(3-{5-環丙基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-6-(噠嗪-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-6-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嘧啶-4-基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3- 基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并(cyclohepta)[d]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，5-(2-胺基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺， 2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6,6-二甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-異丙基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-異丙基-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-異丙基嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-氟-6-甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-6-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺， 4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-醇，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，6-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，6-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-6-[(2rac)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-[(2rac)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-[(2rac)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺，N-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(嘧啶-4-基)-6-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H- 吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，N-(4-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基]胺基}吡啶-2-基)乙醯胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}嘧啶-4-胺，N-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}嘧啶-4-胺，N-{4-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基}嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(嘧啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，及2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  8. 一種如請求項1至7中任一項之通式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疾病。
  9. 如請求項8之通式(I)化合物之用途，其中該疾病為過度增生性疾病及/或對誘導細胞死亡具反應性之病症。
  10. 如請求項9之通式(I)化合物之用途，其中該過度增生性疾病及/或對誘導細胞死亡具反應性之病症為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  11. 如請求項10之通式(I)化合物之用途，其中該過度增生性疾病為子宮頸癌。
  12. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或助劑。
  13. 如請求項12之組合物，其用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  14. 一種組合，其包含一或多種第一活性成分，選自如請求項1至7中任一項之通式(I)化合物；及一或多種第二活性成分，選自化學治療抗癌劑及標靶特異性抗癌劑。
  15. 一種製備通式(I)化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式(1-16)之中間化合物： 其中R1、R2、R4、R5、R6如請求項1至7中任一項所定義，且X表示Cl或Br，與通式(1-12)之化合物反應， 其中V、W、Y及Z如請求項1至7中任一項所定義，從而得到通式(I)化合物： 其中R1、R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z如請求項1至7中任一項所定義。
  16. 一種式(1-16)化合物， 其中R1、R2、R4、R5及R6如請求項1至7中任一項所定義，且X表示Cl或Br。
  17. 一種如請求項16之式1-16化合物之用途，其係用於製備通式(I)化 合物 其中R1、R2、R4、R5、R6、V、W、Y及Z如請求項1至7中任一項所定義。
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