TW201639828A - ４ｈ－吡咯［３，２－ｃ］吡啶－４－酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物 □ 其製造方法及其作為藥物之用途。

Description

4H-吡咯[3,2-C]吡啶-4-酮衍生物
本發明係關於經取代之4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮化合物、其製造方法及其用途。
癌細胞之最基本特徵之一為其維持慢性增殖的能力，而在正常組織中，進入細胞***週期及細胞***週期進程均受到嚴格控制以確保細胞數目穩定及維持正常組織功能。著重指出，喪失增殖控制為癌症之六個標誌之一[Hanahan D及Weinberg RA,Cell 100,57,2000；Hanahan D及Weinberg RA,Cell 144,646,2011]。
真核細胞***週期(或細胞週期)藉由經過一系列經協同且調節之事件來確保基因組之複製及其在子細胞中之分配。細胞週期分為四個連續階段：
1. G1階段表示DNA複製前之時間，其中細胞生長且對外部刺激敏感。
2. 在S階段中，細胞複製其DNA，及
3. 在G2階段中，準備好進入有絲***。
4. 在有絲***(M階段)中，所複製之染色體在自微管構建之紡錘體裝置之支持下得到分離，且細胞***進入兩個子細胞中。
為確保將染色體精確分配至子細胞中所需之非常高的保真性，嚴格地調節並控制經由細胞週期之繼代。週期進程所必需之酶必須在 正確時間得到活化且亦在相應階段一過去後就再次去活化。若偵測到DNA損壞，或DNA複製或紡錘體裝置之產生尚未完成，則相應控制點(「檢查點(checkpoint)」)終止或延遲細胞週期進程。有絲***檢查點(亦稱為紡錘體檢查點或紡錘體總成檢查點)控制紡錘體裝置之微管精確連接至所複製之染色體之著絲點(微管之連接位點)。只要存在未連接之著絲點，有絲***檢查點即具有活性且產生等待信號，給予***細胞用於確保各著絲點連接至紡錘極且校正連接錯誤的時間。因此，有絲***檢查點可防止有絲***細胞在染色體未連接或錯誤連接之情況下完成細胞***[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochem.Biophys.Acta 1786,24,2008；Musacchio A及Salmon ED,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8,379,2007]。一旦所有著絲點均以正確的雙極(兩極性)方式與有絲***紡錘極連接，則檢查點得到滿足且細胞進入後期且進行有絲***。
有絲***檢查點係由多種必需蛋白質之複雜網狀結構建立，該等蛋白質包括MAD(有絲***停滯缺陷(mitotic arrest deficient)，MAD 1-3)及Bub(不受苯并咪唑抑制之出芽(Budding)，Bub 1-3)家族成員、Mps1激酶、cdc20以及其他組分[綜述於Bolanos-Garcia VM及Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010中]，其中多者在增殖性細胞(例如癌細胞)及組織中被過度表現[Yuan B等人，Clin.Cancer Res.12,405,2006]。未得到滿足之有絲***檢查點之主要功能為使後期促進複合物/細胞週期體(APC/C)處於失活狀態。檢查點一得到滿足，APC/C泛素連接酶就靶向週期素B及保全素(securin)以便蛋白水解降解，導致成對染色體分離且自有絲***退出。
在用微管去穩定化藥物處理酵母釀酒酵母(S.cerevisiae)之細胞之後，Ser/Thr激酶Bub1之失活突變防止延遲有絲***進程，其導致將Bub1識別為有絲***檢查點蛋白質[Roberts BT等人，Mol.Cell Biol., 14,8282,1994]。多個最新公開案提供證據表明，Bub1在有絲***期間起多種作用，已由Elowe[Elowe S,Mol.Cell.Biol.31,3085,2011]綜述。特定言之，Bub1為一種第一有絲***檢查點蛋白，其結合至所複製之染色體之著絲點且可能充當骨架蛋白以構成有絲***檢查點複合物。此外，經由組蛋白H2A之磷酸化，Bub1將著絲粒處黏著蛋白(protein shugoshin)定位於染色體之著絲粒區以防止成對染色體過早分離[Kawashima等人Science 327,172,2010]。另外，著絲粒處黏著蛋白與Thr-3磷酸化組蛋白H3一起充當染色體過客複合物(chromosomal passenger complex)之結合位點，該複合物包括蛋白存活素、borealin、INCENP及Aurora B。染色體過客複合物視為有絲***檢查點機制內之張力感應器，其使錯誤地形成之微管-著絲點連接(諸如同極性(syntelic)(兩個姊妹著絲點均連接至一個紡錘極)或部分極性(merotelic)(一個著絲點連接至兩個紡錘極)連接)溶解[Watanabe Y,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.75,419,2010]。當前資料表明Thr 121處組蛋白H2A由Bub1激酶磷酸化足以定位AuroraB激酶而實現連接誤差校正檢查點[Ricke等人J.Cell Biol.199,931-949,2012]。
不完全有絲***檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性有關[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Res.67,10103,2007；King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008]。相比之下，公認完全抑制有絲***檢查點會導致嚴重染色體誤分離且誘導腫瘤細胞之細胞凋亡[Kops GJ等人，Nature Rev.Cancer 5,773,2005；Schmidt M及Medema RH,Cell Cycle 5,159,2006；Schmidt M及Bastians H,Drug Res.Updates 10,162,2007]。因此，經由藥理學抑制有絲***檢查點之組分(諸如Bub1激酶)來廢除有絲***檢查點代表一種用於治療與不受控細胞增殖相關之增生性病症(包括實體腫瘤，諸如癌、肉瘤、白血病及淋巴惡性病或其他病症)的新穎方法。
本發明係關於抑制Bub1激酶之化合物。
現有抗有絲***藥物(諸如長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉烷或埃博黴素(epothilone))活化有絲***檢查點，藉由穩定化或去穩定化微管動力學誘導有絲***停滯。此停滯防止所複製之染色體分離形成兩個子細胞。有絲***停滯延長迫使細胞在無細胞質***下退出有絲***(有絲***滑移或適應)；或有絲***失敗，導致細胞死亡[Rieder CL及Maiato H,Dev.Cell 7,637,2004]。
相比之下，Bub1之抑制劑防止有絲***檢查點及/或微管-著絲點連接誤差校正機制之建立及/或功能，其最後導致嚴重染色體誤分離，誘導細胞凋亡及細胞死亡。
此等發現表明，Bub1抑制劑應具有治療溫血動物(諸如人類)中與增強之不受控增殖細胞過程相關之增生性病症(諸如癌症、發炎、關節炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌疾病)的治療價值。
WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO2014202590、WO2014202588、WO2014202584、WO2014202583揭示經取代之吲唑、經取代之吡唑、經取代之環烷基吡唑，其為Bub1激酶抑制劑。
WO 2010/145998揭示嘧啶基吡咯并吡啶酮衍生物，其可以用作激酶抑制劑。
特別言之，仍然認為，如藉由人類或動物體內不同器官組織中之不受控增殖細胞過程表現的癌症疾病在已存在之足夠多的藥物療法中並非可控疾病，歸因於這一事實，強烈需要提供較佳抑制新目標且提供新的治療選擇的進一步新穎的治療學上有用的藥物(例如，藥理學性質改善之藥物)。
因此，Bub1之抑制劑代表應以單一藥劑形式或與其他藥物組合 來補充治療選擇的有價值化合物。
根據第一態樣，本發明係關於式(I)化合物，
其中：R1 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；R2 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-、R11O-C(O)-或苯基-C1-C3烷基-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基-；RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次且視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、4至7員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R9、R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次，或R9及R10連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有一個選自O、NH及S之額外雜原子或含雜原子基團的3至6員含氮雜環，且其可視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6鹵環烷基；m 代表0、1、2或3；n 代表0、1或2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在第二態樣中，本發明係關於如上文所述之式(I)化合物，其中R1 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基； R2 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基-；RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表以下基團
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、4至7員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多 次；R9、R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次，或R9及R10連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有一個選自O、NH或S之額外雜原子或含雜原子基團的3至6員含氮雜環，且其可視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6鹵環烷基；m 代表0、1、2或3；n 代表0或1；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在第三態樣中，本發明係關於如上文所述之式(I)化合物，其中：R1 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；R2 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基；RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表以下基團
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、5至6員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R9、R10 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵環烷基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在第四態樣中，本發明係關於如上文所述之式(I)化合物，其中：R1 代表氫或C1-C4烷基；R2 代表氫或C1-C4烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環； R3 代表氫、C1-C4烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基；RA 代表氫；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表以下基團
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表鹵素；E 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、甲氧基、(CH3)2N-、環丙基、5員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況經R5取代一次；R9、R10 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵環烷基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據第五態樣，本發明係關於如上文所述之式(I)化合物，其中：R1 代表氫或甲基；R2 代表氫或甲基；R3 代表氫、甲基、異丙基-C(O)-或第三丁基-O-C(O)-；R4 代表氫、乙基或2-甲氧基-乙基；RA 代表氫；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表視情況經一個或兩個氟原子取代之苯基；E 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R6 代表氫、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R7 代表氫、氟、甲基、甲氧基、環丙基甲氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基、丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、丁氧基、3,3-二甲基丁氧基或苯甲氧基，R9、R10 彼此獨立地代表氫或乙基；R11 彼此獨立地代表甲基、異丙基、第三丁基、環丙基或氟環丙基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據第六態樣，本發明係關於如上文所述之式(I)化合物，其具 有式(Ia)，
其中R1 代表氫或甲基；R2 代表氫或甲基；R3 代表氫、甲基、異丙基-C(O)-或第三丁基-O-C(O)-；R4 代表氫、乙基或2-甲氧基-乙基；RA 代表氫；A 代表視情況經一個或兩個氟原子取代之苯基；E 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R6 代表氫、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R7 代表氫、氟、甲基、甲氧基、環丙基甲氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基、丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、丁氧基、3,3-二甲基丁氧基或苯甲氧基，R9、R10 彼此獨立地代表氫或乙基；R11 彼此獨立地代表甲基、異丙基、第三丁基、環丙基或氟環丙基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該 N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在第七態樣中，本發明係關於如上文所定義之式(I)化合物，其具有式(Ic)，
其中：R1 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；R2 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-、R11O-C(O)-或苯基-C1-C3烷基，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基；RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表以下基團
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基； E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R9、R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次，或R9及R10連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有一個選自O、NH及S之額外雜原子或含雜原子基團的3至6員含氮雜環，且其可視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6鹵環烷基；m 代表0、1、2或3；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之式(I)化合物，其具有上述式(Ic)，其中R1 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；R2 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-； R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基；RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R9、R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次，或R9及R10連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有一個選自O、NH或S之額外雜原子或含雜原子基團的3至6員含氮雜環，且其可視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基或 C3-C6鹵環烷基；m 代表0、1、2或3；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之式(I)化合物，其具有上述式(Ic)，其中：R1 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；R2 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基；RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R9、R10 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之式(I)化合物，其具有上述式(Ic)，其中：R1 代表氫或C1-C4烷基；R2 代表氫或C1-C4烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基；RA 代表氫；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表鹵素； E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、C1-C4烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R9、R10 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之式(I)化合物，其具有上述式(Ic)，其中R1 代表氫或甲基；R2 代表氫或甲基；R3 代表氫、甲基、異丙基-C(O)-或第三丁基-O-C(O)-；R4 代表氫、乙基或2-甲氧基-乙基；RA 代表氫；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表視情況經一個氟原子取代之苯基；E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；且 R6 代表氫、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R7 代表氫、氟或甲基；R9、R10 彼此獨立地代表氫或乙基；R11 代表甲基或異丙基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在本發明之另一態樣中，如上所述之式(I)化合物選自由以下組成之群：6,6-二甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-6,6-二甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡咯[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯，3-[(4-氟苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，1-(2-甲氧基乙基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮， 1-乙基-3-[(4-氟苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，N-{4-[4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[1-乙基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5-二氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，1-乙基-3-{4-[4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}脲，5-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-(2-胺基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-甲基-N-{4-[5-(2-甲氧基丙醯基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}丙醯胺，2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮， N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺，N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺，(1R,2R)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺，2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，5-甲基-3-(苯胺基)-2-(3-丙氧基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，5-甲基-3-(苯胺基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，5-甲基-3-(苯胺基)-2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，5-甲基-3-(苯胺基)-2-{3-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮， 2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，(1S,2S)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺，2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，2-{3-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-4-基}-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，3-[(4-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，及3-[(3-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之一個態樣為如實例中所述之式(I)化合物，其特徵在於，其如技術方案6中所主張之標題之名稱及/或其特定揭示於實例之化合物中之結構以及所有殘基之子組合。
本發明之另一態樣為用於其合成之中間物。
本發明之一個特定態樣為中間物(1-2)，
其中R1、R2、R3、RA、RB、A及E具有本文所述之態樣及實施例中所提供或根據技術方案1至6中任一項之含義。
本發明之另一態樣係關於中間物(1-2)之用途
其中R1、R2、R3、RA、RB、A及E具有本文所述之態樣及實施例中所提供或根據技術方案1至6中任一項之含義，其用於製備如本文所定義之式(I)化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣係關於本文所述之中間物中之任一者的用途，其用於製備如本文所定義之式(I)化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，
其中：R1 代表氫、C1-C6烷基；R2 代表氫、C1-C6烷基；R3 代表氫、C1-C4烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基；RA 代表氫；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表以下基團
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表鹵素；E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)- NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R9、R10 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基，R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵環烷基；m 代表0或1；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；R2 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；R2 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1 代表氫或甲基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2 代表氫或甲基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環，較佳3至4員環烷基環。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-、R11O-C(O)-或苯基-C1-C3烷基，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R3 代表氫、C1-C4烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R3 代表氫、甲基、異丙基-C(O)-或第三丁基-O-C(O)-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R4 代表氫、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基-C2-C3烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R4 代表氫、乙基或2-甲氧基-乙基-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：RA 代表氫；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：RA 代表氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：RA 代表氫或羥基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：RA 代表氫。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：RB 代表氫。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：RB及R2一起形成額外鍵。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A 代表苯基，其視情況經一或多個氟原子取代，較佳視情況經一個氟原子取代。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A 代表苯基，其視情況經一或多個氟原子取代，較佳視情況經一個或兩個氟原子取代。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5 代表鹵素。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5 代表氟。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點； 在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中R6、R7具有如在技術方案3至6中任一項中關於通式(I)所給出之含義，R8彼此獨立地具有技術方案1或2中關於通式(I)所給出之含義，且m為0、1或2。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-； m為0、1或2。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、C1-C4烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；m為0、1或2。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；其中R6 代表氫、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R7 代表氫、氟或甲基；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、 R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；m為0、1或2。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、C1-C4烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、4至7員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多 次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、4至7員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6 代表氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6 代表氫、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7 代表氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7 彼此獨立地代表氫、鹵素或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7 代表氫、氟或甲基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7 代表氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、4至7員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C6烷氧基，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、5至6員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7 代表氫、氟、甲基或C1-C6烷氧基，其中該C1-C6烷氧基視情況經氟取代一次、兩次或三次或視情況 經羥基、甲氧基、(CH3)2N-、環丙基、四氫呋喃-3-基或苯基取代一次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7 代表氫、氟、甲基、甲氧基、環丙基甲氧基-、四氫呋喃-3-基甲氧基-、2-羥基乙氧基-、2-甲氧基乙氧基-、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基、丙氧基、丁氧基、3,3-二甲基丁氧基或苯甲氧基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R8 彼此獨立地代表氫、鹵素、C1-C4烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次且視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、4至7員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R8 彼此獨立地代表鹵素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、4至7員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R8 彼此獨立地代表鹵素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、5至6員雜環烷基或苯基取代一次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9、R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次，或R9及R10連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有一個選自O、NH及S之額外雜原子或含雜原子基團的3至6員含氮雜環，且其可視情況彼此獨立地經R5取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9、R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵 烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況經R5取代。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9、R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基或C1-C4鹵烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9、R10 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9、R10 彼此獨立地代表氫或乙基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9及R10連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有一個選自O、NH或S之額外雜原子或含雜原子基團的3至6員含氮雜環，且其可視情況彼此獨立地經R5取代一或多次。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況經R5取代。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R9 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環 烷基或C1-C4鹵烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況經R5取代。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R10 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基或C1-C4鹵烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6鹵環烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵環烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、環丙基或氟環丙基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11 彼此獨立地代表甲基、異丙基、第三丁基、環丙基或氟環 丙基；在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11 彼此獨立地代表甲基或異丙基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11 彼此獨立地代表甲基、異丙基或第三丁基。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：m 代表0、1、2或3。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：m 代表0、1或2。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：m 代表0或1。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：m 代表0。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：n 代表0、1或2。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合 物，其中：n 代表0或1。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：n 代表0。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中該等式(I)化合物為式(Ia)化合物
其中R1、R2、R3、R4、RA、A及E具有如上述態樣及實施例中所述之含義；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中該等式(I)化合物為式(Ib)化合物
其中R1、R3、R4、RA、A及E具有如上述態樣及實施例中所述之含義；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣係關於上述式(Ib)化合物其中： R1 代表氫；且R3 代表氫；且R4 代表氫；且A 代表苯基；且E 代表以下基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；且R6、R7 彼此獨立地代表氫或鹵素；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其以其鹽形式存在。
應理解，本發明係關於上述通式I化合物之本發明任何實施例或態樣內的任何子組合。
再更特定言之，本發明涵蓋本文實例部分(見下文)中所揭示之通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所述之步驟。
本發明之另一實施例為根據申請專利範圍如申請專利範圍部分中所揭示之化合物，其中根據下文所揭示之較佳或更佳定義或特定揭示之例示化合物之殘基及其子組合來限制定義。
定義
除非另外指出，否則如本文所述視情況經取代之組分可彼此獨立地在任何可能位置處經取代一或多次。當任何變數在任何組分上出現一次以上時，各定義為獨立的。舉例而言，當R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8、R9、R10及/或R11在任何式(I)化合物中出現一次以上時，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11之各定義為獨立的。
若組分由一個以上部分組成，例如C1-C4烷氧基-C2-C4烷基，則可能取代基之位置可在此等部分中之任一者之任何適合位置處。組分開頭或結尾處之連字符表示與分子其餘部分之連接點。若環經取代，則取代基可在環之任何適合位置處，適合時亦在環氮原子上。
術語「包含」當用於本說明書中時包括「由......組成」。
若在說明書內提及「如上文所提及」或「上文所提及」、「上述」，則係指在本說明書內任何前述頁中所作出之任何揭示內容。
若在說明書內提及「如本文所提及」、「本文所述」、「本文所提供」或「本文所陳述」，則係指在本說明書內任何前述頁或後續頁中所作出之任何揭示內容。
本發明意義內之「適合」意謂化學上可能藉由熟習此項技術者之知識範圍內的方法來製造。
本文中提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「Hal-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例 如為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更特定言之具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1-C6鹵烷基」應理解為意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換，亦即一個鹵素原子獨立於另一鹵素原子。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C6鹵烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH(CH2F)2。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4鹵烷基」)。
術語「C1-C4烷氧基」應理解為意謂式-O-烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基或第二丁氧基，或其異構體。
術語「C1-C4鹵烷氧基」應理解為意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C4烷氧基，其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C4鹵烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C4烷氧基-C2-C4烷基」應理解為意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價烷基，其中一或多個氫原子經如上文所定義之C1-C4烷氧基相同或不同地置換，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基或第二丁氧基烷基，其中術語「C2-C4烷基」如上文所定義，或其異構體。
術語「C3-C6環烷基」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環或雙環烴環(「C3-C6環烷基」)。該C3-C6環烷基為例如 單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；或雙環烴環。
術語「C3-C6鹵環烷基」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環或雙環烴環，其中術語「C3-C6環烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換，亦即一個鹵素原子獨立於另一鹵素原子。特定言之，該鹵素原子為F、Cl、Br或I。更特定言之，該鹵素為F。
術語「3至6員環烷基環」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環或雙環烴環。該3至6員環烷基環為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；或雙環烴環。
術語「3至6員含氮雜環」應理解為意謂含有2、3、4、5或5個碳原子及一個氮原子，視情況含有選自由O、S及NH組成之群之另一雜原子(或含雜原子基團)的飽和或部分不飽和單價單環或雙環烴環。當R9及R10連同其所連接之氮原子一起形成3至6員含氮雜環時，該雜環經由氮原子連接至分子其餘部分。
特定言之，該3至6員雜環烷基可含有2、3、4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子基團(「3至6員雜環烷基」)，更特定言之，該雜環烷基可含有4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子基團(「5至6員雜環烷基」)。
特定言之且並非限制，該雜環烷基可為4員環，諸如氮雜環丁烷基；或5員環，諸如四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯啉基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基。視情況，該雜環烷基可經苯并稠合。
術語「4至7員雜環烷基」或「4至7員雜環」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子及一或多個選自O、S、S(=O)、S(=O)2及NR10之含雜原子基團的飽和或部分不飽和單價單環或雙環烴環，其中R10如本文所定義；視情況，一個環碳原子經C(=O)基團置換，該雜環烷基 可能經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子其餘部分。
特定言之，該4至7員雜環烷基可含有3、4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子基團(「4至6員雜環烷基」)，更特定言之，該雜環烷基可含有4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子基團(「5至6員雜環烷基」)。
特定言之且並非限制，該雜環烷基可為例如4員環，諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；或5員環，諸如四氫呋喃基、二氧雜環戊二烯基(dioxolinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯啉基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7員環，諸如二氮雜環庚烷基環。視情況，該雜環烷基可經苯并稠合。
如上文所提及，該含氮原子環例如可為部分不飽和的，亦即其可含有一或多個雙鍵，諸如且不限於2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基環，或其例如可經苯并稠合，諸如且不限於二氫異喹啉基環。
如本文通篇所使用之術語「C1-C6」，例如在「C1-C6烷基」或「C1-C6鹵烷基」之定義之情況下，應理解為意謂具有1至6之有限數目個碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)之烷基。應進一步理解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含的任何子範圍，例如C1-C6、C2-C6、C3-C6、C1-C2、C1-C3，特定言之C1-C2、C1-C3、C1-C4。
如本文通篇所使用之術語「C1-C4」，例如在「C1-C4烷基」、「C1-C4鹵烷基」、「C1-C4烷氧基」或「C1-C4鹵烷氧基」之定義之情況下，應理解為意謂具有1至4之有限數目個碳原子(亦即1、2、3或4個碳原子)之烷基。應進一步理解，該術語「C1-C4」應解釋為其中所包含的任何子範圍，例如C1-C4、C2-C4、C3-C4、C1-C2、C1-C3，特定言之C1-C2、C1-C3、C1-C4，在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C4鹵烷氧基」之情況 下，甚至更特定言之C1-C2。
此外，如本文所使用，如本文通篇所使用之術語「C3-C6」，例如在「C3-C6環烷基」之定義之情況下，應理解為意謂具有3至6之有限數目個碳原子(亦即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C6」應解釋為其中所包含的任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特定言之C3-C6。
為免生疑問，在化學式中，存在於烷基殘基之末端或作為取代基之甲基可以由*-CH3或*—表示，其中*代表與分子其餘部分(或烷基部分)之連接點，如熟習此項技術者所知曉。
為免生疑問，當R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環時，RB代表氫(亦即RB及R2一起不形成額外鍵)。
為免生疑問，當RB及R2一起形成額外鍵時，式(I)化合物為式(Ib)化合物
其中R1、R3、R4、RA、A及E具有如上述態樣及實施例中所述之含義；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自指定基團之基團置換，其限制條件為在當前情況下不超過指定原子之正常原子價，且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才得到容許。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團或部分取代。
環系統取代基意謂連接至芳環系統或非芳環系統之取代基，其例如置換環系統上之可用氫。
如本文所用，例如在本發明通式化合物之取代基之定義中，術語「一或多個」應理解為意謂「一、二、三、四或五個，特定言之，一、二、三或四個，更特定言之，一、二或三個，甚至更特定言之一個或兩個」。
通式(I)化合物可以同位素變體形式存在。因此，本發明包括通式(I)化合物之一或多種同位素變體，特定言之通式(I)之含氘化合物。
術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為展現構成此類化合物之同位素中之一或多者的非天然比例的化合物。
術語「通式(I)化合物之同位素變體」定義為展現構成此類化合物之同位素中之一或多者的非天然比例的通式(I)化合物。
表述「非天然比例」應理解為意謂此類同位素之高於其天然豐度的比例。在此情況下，待應用之同位素之天然豐度描述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」,Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
此類同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之穩定的放射性同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及131I。
關於本文中所指定病症之治療及/或預防，通式(I)化合物之同位素變體較佳含有氘(「通式(I)之含氘化合物」)。通式(I)化合物之併入有一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)之同位素變體適用於例如藥物及/或受質組織分佈研究。為方便同位素之併入及可偵測性，此等同 位素為尤其較佳的。諸如18F或11C之正電子發射同位素可以併入通式(I)化合物中。通式(I)化合物之此等同位素變體適用於活體內成像應用。在臨床前研究或臨床研究之情況下，含氘及含13C之通式(I)化合物可以用於質譜分析中(H.J.Leis等人，Curr.Org.Chem.,1998,2,131)。
通式(I)化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如本文流程及/或實例中所述之彼等方法，藉由用某一試劑之同位素變體、較佳含氘試劑取代該試劑。視所要氘化位點而定，在一些情況下，可將來自D2O之氘直接併入化合物中或併入適用於合成此等化合物之試劑中(Esaki等人，Tetrahedron,2006,62,10954；Esaki等人，Chem.Eur.J.,2007,13,4052)。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵(H.J.Leis等人，Curr.Org.Chem.,1998,2,131；J.R.Morandi等人，J.Org.Chem.,1969,34(6),1889)及炔鍵(N.H.Khan,J.Am.Chem.Soc.,1952,74(12),3018；S.Chandrasekhar等人，Tetrahedron,2011,52,3865)之催化氘化為併入氘之快速途徑。可以在氘氣存在下，使用金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)直接將含官能基之烴中之氫交換為氘(J.G.Atkinson等人，美國專利3966781)。各種氘化試劑及合成構建塊可購自各公司，諸如C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；及CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。關於氘-氫交換之目前先進技術的進一步資訊給出在例如Hanzlik等人，J.Org.Chem.55,3992-3997,1990；R.P.Hanzlik等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.160,844,1989；P.J.Reider等人，J.Org.Chem.52,3326-3334,1987；M.Jarman等人，Carcinogenesis 16(4),683-688,1993；J.Atzrodt等人，Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,7744；K.Matoishi等人，J.Chem.Soc,Chem.Commun.2000,1519-1520；K.Kassahun等人，WO2012/112363 中。
術語「通式(I)之含氘化合物」定義為一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且通式(I)化合物之各氘化位置之氘的豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)的通式(I)化合物。特定言之，在通式(I)之含氘化合物中，通式(I)化合物之各氘化位置之氘的豐度高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳地，在該(等)位置高於98%或99%。應理解，各氘化位置處之氘豐度與其他氘化位置處之氘豐度無關。
將一或多個氘原子選擇性併入通式(I)化合物中可更改分子之物理化學性質(諸如酸性[A.Streitwieser等人，J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2759；C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]、鹼性[C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.,2003,125,15008；C.L.Perrin,Advances in Physical Organic Chemistry,44,144；C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]、親脂性[B.Testa等人，Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])及/或代謝型態且可導致母體化合物與代謝物之比率或所形成之代謝物之量改變。此類改變可產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。在代謝物比率改變之情況下，代謝速率及代謝轉換速率降低已有報導(D.J.Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,1999,77,79；A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在曝露於母體藥物及代謝物時此等改變可具有關於通式(I)之含氘化合物之藥效學、耐受性及功效之重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除不合需要或毒性代謝物之形成且增強所要代謝物之形成(例如，奈韋拉平(Nevirapine)：A.M.Sharma等人，Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；Uetrecht等人，Chemical Research in Toxicology,2008,21,9,1862；依法韋侖(Efavirenz)：A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情況下，氘化 之主要作用為降低全身性清除率。因此，化合物之生物半衰期增加。潛在臨床益處將包括在降低之峰值含量及增加之最低含量下維持類似的全身性曝露量之能力。此舉可視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，減少副作用及增強功效。茚地普隆(Indiplon)(A.J.Morales等人，摘要285,The 15th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics,San Diego,CA,2008年10月12-16日)、ML-337(C.J.Wenthur等人J.Med.Chem.,2013,56,5208)及奧當卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人，WO2012/112363)為此氘化作用之實例。另外報導有其他情況，其中代謝速率降低導致在不改變全身性清除率之情況下藥物之曝露量增加(例如，羅非考昔(Rofecoxib)：F.Schneider等人，Arzneim.Forsch.Drug.Res.,2006,56,295；特拉匹偉(Telaprevir)：F.Maltais等人，J.Med.Chem.,2009,52,7993)。展示此作用之氘化藥物可具有降低之給藥要求(例如，用於達成所要作用之劑量數目減少或劑量降低)及/或可產生較低之代謝物負載。
通式(I)化合物可具有多個潛在的代謝攻擊位點。為使上述對物理化學性質及代謝型態之影響最佳化，可選擇具有某種模式之一或多個氘-氫交換的通式(I)之含氘化合物。特定言之，通式(I)之含氘化合物之氘原子連接至碳原子及/或位於通式(I)化合物之彼等位置處，該等位置為用於代謝諸如細胞色素P450之酶的攻擊位點。
若本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物，則其亦意謂單個化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離得到適用純度且調配為有效治療劑。
視各種所要取代基之位置及性質而定，本發明化合物可含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在，在單個不 對稱中心之情況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦可由於圍繞既定鍵(例如與指定化合物之兩個經取代芳族環鄰接之中心鍵)限制性旋轉而存在。
環上之取代基亦可以順式或反式存在。預期所有此類組態(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明之範疇內。
較佳化合物為產生較合乎需要之生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析法或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構鹽釋放光活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法涉及在進行或不進行習知衍生之情況下使用對掌性層析(例如對掌性HPLC管柱)，最佳選擇習知衍生以使對映異構體之分離最大化。適合對掌性HPLC管柱由Daicel(尤其例如Chiracel OD及Chiracel OJ)製造，其均可常規選擇。在進行或不進行衍生之情況下的酶學分離亦適用。本發明之光活性化合物亦可藉由利用光活性起始物質對掌性合成獲得。
為彼此限制不同類型之異構體，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構體，其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體(例如R或S異構體或E或Z異構體) 之任何比率之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離可藉由任何適合之目前先進技術(諸如層析法，尤其例如對掌性層析法)達成。
此外，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體或2H互變異構體或甚至任何量之兩種互變異構體之混合物的形式存在，或者含有***部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或甚至任何量之該等1H、2H及4H互變異構體之混合物的形式存在，即：
本發明之互變異構體之實例顯示如下(此等互變異構體可單獨存在或以三種互變異構體之任何比率之任何混合物形式存在)。
本發明之互變異構體之實例顯示如下(此等互變異構體可單獨存在或以三種互變異構體之任何比率之任何混合物形式存在)。
本發明之互變異構體之實例顯示如下(此等互變異構體可單獨存在或以三種互變異構體之任何比率之任何混合物形式存在)。
關於本發明化合物，本發明之互變異構體之另一實例顯示如下，其中E代表：
含有以上E基團之化合物可單獨存在或按以下互變異構體之任何比率之任何混合物形式存在：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
本發明包括本發明化合物之所有可能的互變異構體，其呈單獨互變異構體形式或該等互變異構體的任何比率之任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有此類可能的N-氧化物。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽，特定言之醫藥學上可接受之鹽，及共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(特定言之水、甲醇或乙醇)例如作為化合物之晶格的結構要素。極性溶劑(特定言之水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半(hemi-/semi-)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物分別為可能的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式，例如游離鹼或游離酸或兩 性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可為藥學中慣用之任何鹽，有機或無機加成鹽，尤其任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之醫藥學上可接受之適合鹽可為例如本發明化合物之在例如鏈或環中具有氮原子之酸加成鹽，其具有足夠鹼性，諸如與無機酸或與有機酸之酸加成鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸或硝酸，有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸(itaconic acid)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
此外，本發明化合物之具有足夠酸性的另一醫藥學上可接受之適合鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與以下各者之鹽：N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-還原葡糖胺、離胺酸、二環己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、sovak鹼、1-胺基-2,3,4-丁 三醇。另外，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化：諸如低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯；及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物；及其他。
熟習此項技術者應進一步瞭解，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機酸或有機酸經由許多已知方法中之任一者反應製備。或者，本發明之酸性化合物的鹼及鹼土金屬鹽藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種已知方法反應製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或該等鹽之任何比率之任何混合物形式。
在本發明正文中，特定言之在實驗部分中，對於本發明之中間物及實例之合成而言，當以與對應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由個別製備及/或純化方法獲得，該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外規定，否則化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」不應理解為化學計量說明，而是僅僅呈鹽形式。
此類似地適用於已藉由所述製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
鹽包括水不溶性及尤其水溶性鹽。
此外，本發明涵蓋可在生物系統(生物前驅體或前藥)中轉化為式(I)化合物或其鹽的式(I)化合物之衍生物及其鹽。該生物系統為例如哺乳動物生物體，尤其人類個體。生物前驅體例如藉由代謝過程而轉化為式(I)化合物或其鹽。
如本文所用，術語「活體內可水解之酯」應理解為意謂本發明化合物之含有羧基或羥基的活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解產生母體酸或醇的醫藥學上可接受之酯。適用於羧基之醫藥學上可接受之酯包括例如烷基、環烷基及視情況經取代之苯烷基之酯，特定言之苯甲酯；C1-C6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-C6烷醯氧基甲酯，例如特戊醯氧基甲酯；酞基酯；C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯，例如1-環己基羰基氧基乙酯；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯；及C1-C6烷氧基羰氧基乙酯，例如1-甲氧基羰氧基乙酯，且可在本發明化合物中之任何羧基基團處形成。
本發明化合物之含有羥基之活體內可水解酯包括無機酯，諸如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，其由於酯的活體內水解而分解產生母體羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。用於羥基之活體內可水解酯形成基團之選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(得到胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有此類酯。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多晶型物，其呈單一多晶型物形式或呈一種以上多晶型物之任何比率之混合物形式。
在本發明化合物之性質之情況下，術語「藥物動力學概況」意謂在適合實驗中量測之一個單一參數或其組合，包括滲透性、生物可用性、曝露及藥效學參數(諸如持續時間)或藥理作用量值。具有改良之藥物動力學概況之化合物可例如以較低劑量使用而達成相同作用，可達成較長作用持續時間，或可達成兩種作用之組合。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所已知般使用，且可以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所已知般使用，且定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起存在於一個單位劑量或單一實體中之組合。「固定組合」之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分以用於同時投藥之混雜物(諸如調配物)形式存在的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於一個單位中而未經混雜之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」係如熟習此項技術者所已知般使用，且定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於一個以上單位中的組合。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分單獨地存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組之組分可單獨、依序、同時、並行或時間上錯開地投與。本發明式(I)化合物與如下文所定義之抗癌劑之任何此類組合為本發明之一實施例。
術語「(化學治療)抗癌劑」包括(但不限於)131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、曲阿多妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺磷汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯(Hexyl aminolevulinate)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯酮(anethole dithiolethione)、血管收縮素II、抗凝血酶III、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西 替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、布妥昔單抗酯(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、克盤利西布(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾比星(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮、屈***酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮抑制素 (endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、澤塔依伯汀(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、***(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸甲葡胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、穀卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125種子、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班磷酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、伊雅 索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、***(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲睪酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加母株單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡鹼(morphine hydrochloride)、硫酸嗎啡鹼(morphine sulfate)、***隆(nabilone)、那比昔莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、納武單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、尼沃單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧馬他辛美匹辛雷(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞介白素 (oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧利莫德(orilotimod)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧加米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派立珠單抗(pembrolizumab)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹克生瓊(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸***(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉、多醣-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼昔利(roniciclib)、釤 (153Sm)來昔決南(lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龍(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、鎝(99mTc)諾非單抗(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉莫斯特(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α(thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷(trifluridine)+替匹雷賽(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司替拉姆(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸 (zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
現已發現，本發明之該等化合物具有驚人且有利之性質，且此構成本發明之基礎。
特定言之，已意外發現，該等本發明化合物可有效抑制Bub1激酶，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發發炎反應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病；尤其其中不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發發炎反應係由Bub1激酶介導之疾病，諸如血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
用於合成如下文所描述之技術方案1-6之化合物之中間物以及其用於合成技術方案1-6之化合物之用途為本發明之另一態樣。較佳中間物為如下文所揭示之中間物實例。
通用程序
可根據以下流程1至4來製備本發明化合物。
下文所述之流程及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成途徑且並不意欲具有限制性。熟習此項技術者顯而易知，可以多種方式修改如流程中所例示之轉化次序。因此，流程中所例示之轉化次序並不意欲具有限制性。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、RA及RB中之任一者之相互轉化。此等修改可為諸如保護基引入、保護基***、官能基還原或氧化、脫氫、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允 許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及***為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
流程1：通式(I)化合物之製備途徑，其中R1、R2、R3、R4、RA、RB、A及E具有如上文關於通式(I)所給出之含義。
試劑A、試劑B及試劑C可在市面上購得或可根據可獲自公共領域、熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
具有通式之經適當取代之哌啶-2,4-二酮(試劑A)(諸如哌啶-2,4-二酮)可與經適當取代之異硫氰酸酯(試劑B)(諸如苯基異硫氰酸酯)在諸如乙腈之適合溶劑系統中，在諸如三乙胺或DBU之適合鹼存在下，在 介於-78℃至+100℃範圍內之溫度下反應。該反應較佳在0℃或+100℃下進行，得到通式(1-1)之化合物。類似反應已在文獻中進行(D.E.Worrall,J.Am.Chem.Soc.,1940,62,675)。
通式(1-1)之中間物可藉由與諸如1-(吡啶-4-基)甲胺之適合胺在諸如乙醇及乙酸乙酯之適合溶劑系統中在介於室溫與各別溶劑之沸點之間的溫度下反應而轉化為通式(1-2)之中間物，該反應較佳在各別溶劑之沸點下進行，藉此反應中形成之水藉由熟習此項技術者已知之方法自反應中移除，該等方法諸如水之共沸移除(迪恩-斯塔克條件(Dean-Stark condition))或使用分子篩，從而得到通式(1-2)之中間物。
通式(1-2)之中間物與鹼及/或氧化試劑在諸如甲醇之適合溶劑系統中在自-30℃至各別溶劑之沸點之溫度範圍中反應，較佳與氧化劑，諸如過氧化氫或SIBX(經穩定之二氧碘基苯甲酸)反應。該反應較佳在各別溶劑之沸點下進行，得到通式(I')之中間物。
通式(I')之中間物與含有適合離去基之烷基化劑(諸如Cl、Br、芳基磺酸鹽(諸如對甲苯磺酸鹽)或烷基磺酸鹽(諸如甲烷磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽))在諸如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫之鹼存在下於諸如二甲基甲醯胺之適合溶劑系統中在0℃至各別溶劑之沸點之溫度範圍中反應，得到通式(I)化合物。
流程2：通式(Ib)化合物之製備途徑，其中R1、R2、R3、R4、RA、RB、A及E具有如上文關於通式(I)所給出之含義。
使通式(1-2)之中間物在脫氫條件下反應，此類反應為已知的(J. H.Hutchinson等人，J.Med.Chem.,1996,39,4583-4591,N.L.Subasinghe等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,1063-1069,C.F.Jones等人，Synlett,2010,654-658,M.Noguchi等人，Bull.Chem.Soc.Japan,1986,59,1355-1362)。此等條件可使用例如金屬催化(諸如鈀/木炭)，在諸如二甲基乙醯胺之適合溶劑系統中在0℃至各別溶劑之200℃之溫度範圍中，較佳在高溫下進行，得到通式(Ib)化合物。
流程3：通式(III)化合物之製備途徑，其中R1、R2、R3、R4、RA、RB、R7及A具有如上文關於通式(I)所給出之含義，且R13代表R11-C(O)-、R11O-C(O)-或R9R10N-C(O)-。
通式(II)之中間物與醯化試劑(可當場產生之醯化劑)反應，得到通式(III)化合物。此等反應類型為熟知的(所選文獻實例為：S.Miwatashi等人，J.Med.Chem.,2005,48,5966-5979；J.Zhao等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2014,24,.2802-2806；M.P.Hay等人，J.Med.Chem.,2010,53,787-797；J.M.Keith等人，Med.Chem.Lett,2012,3,823-827；J.Liang等人，Eur.J.Med.Chem.,2013,67,175-187)。
此等類型試劑之非限制實例為：
i)羧酸與通常在醯胺鍵形成中所用之脫水試劑，諸如(HBTU、HATU、PyBOP、BOP、T3P、EDC、DIC、DCC)
ii)酸氟化物、酸氯化物、酸溴化物，較佳在鹼存在下
iii)酸酐，較佳在鹼存在下
iv)氯甲酸酯，較佳在鹼存在下
v)異氰酸酯，較佳在鹼存在下
vi)異硫氰酸酯，較佳在鹼存在下
流程4：通式(I)化合物之製備途徑，其中R1、R2、R3、R4、R5、RB、A及E具有如上文關於通式(I)所給出之含義。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、R5、RB、A及E中之任一者之相互轉化。試劑D中之R可為氫，代表酸；或可為烷基，代表酸酯，視情況兩個R基可彼此連接，代表例如頻哪醇酸酯。通式4-1、4-4及4-6之中間物中之取代基Z可為適合離去基，諸如Cl、Br、I、芳基磺酸根(諸如對甲苯磺酸根)或烷基磺酸根(諸如甲烷 磺酸根或三氟甲烷磺酸根)。
此等修改可為諸如保護基之引入、保護基之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的彼等轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
通式(IV)之中間物可在市面上購得或在公開領域中報導，參見以下各者之教示內容：例如Menichincheri等人，WO2014/72220 A1；Clark等人，J.Heterocyclic Chem.,1993,30,829-831；Clark等人，J.Med.Chem.,1993,36,2645-2657；Schneller等人，J.Med.Chem.,1978,21,990-993。
可使通式(IV)之中間物或式4-3之中間物反應，引入取代基Z，該取代基較佳為鹵化物，此類反應為熟習此項技術者所已知(參見Menichincheri等人，WO2014/72220 A1(引入溴化物及碘化物)；Smith等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,673-678(引入溴化物)；Cee等人，WO2014/22752 A1(引入溴化物))，從而自式(IV)得到式4-1之中間物或自式4-3得到式4-4之中間物。
可使通式(IV)之中間物或式4-2之中間物反應，引入R4基團，諸如經由在鹼性條件下烷基化(Marchionni等人，WO2009/40399 A1)或使用光延反應(Mitsunobu reaction)(US2007/142414 A1)或第三丁氧羰基(Boc)(Kim等人，WO2013/62344 A1；Voss等人，WO2015/22073 A1)引入烷基，從而自通式(IV)得到式4-3之中間物或自式4-1得到式4-4之中間物或自式4-2得到式4-5之中間物。
可使通式4-1之中間物或式4-4之中間物反應，引入取代基E，諸如使用金屬催化之反應(諸如鈴木反應(Suzuki reaction))引入芳基或雜 芳基。此類反應為熟習此項技術者所已知(WO2007/39740 A2；Cee等人，WO2014/22752 A1；Smith等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,673-678)且可用於自通式4-1得到式4-2之中間物或自式4-4得到式4-5之中間物。
通式(4-5)之中間物可與諸如溴化銅(I)及N-溴代丁二醯亞胺、較佳N-溴代丁二醯亞胺之適合鹵化試劑在諸如乙腈之適合溶劑系統中在0℃至各別溶劑之沸點之溫度範圍中反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(4-6)。用於使吡咯溴化之類似實例先前已使用內醯胺公開(Aiello,E.等人，J.Heterocyclic Chem.,1982,19,977-979；Duranti,A.等人，Bioorg.Med.Chem.,2003,11,3965-3973)。
通式(4-6)之中間物可與適合一級胺(諸如一級芳胺及一級胺，較佳一級芳胺，諸如苯胺或3-胺基噻吩)在諸如雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LHMDS)之鹼存在下在催化劑(諸如適合配位體，較佳2-(二第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯(tBuBrettPhos))存在下且在預催化劑(諸如鈀預催化劑，較佳氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物))存在下，於諸如四氫呋喃(THF)之適合溶劑系統中在0℃至200℃之溫度範圍中反應，該反應較佳在80℃下進行，得到通式(I')化合物。
通式(I')之中間物與含有適合離去基之烷基化劑(諸如Cl、Br、芳基磺酸鹽(諸如對甲苯磺酸鹽)或烷基磺酸鹽(諸如甲烷磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽))在諸如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫之鹼存在下於諸如二甲基甲醯胺之適合溶劑系統中在0℃至各別溶劑之沸點之溫度範圍中反應，得到通式(I)之中間物。
流程5
流程5：通式(I)化合物之製備途徑，其中R1、R2、R3、R4、R5、RB、A及E具有如上文關於通式(I)所給出之含義。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、R5、RB、A及E中之任一者之相互轉化。通式4-6之中間物中之取代基Z可為適合離去基，諸如Cl、Br、I、芳基磺酸鹽(諸如對甲苯磺酸鹽)或烷基磺酸鹽(諸如甲烷磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽)。此等修改可為諸如保護基引入、保護基***、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及***為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
式(I)化合物亦可使用流程3之情況下所述之合成方法製備。試劑E及試劑F可在市面上購得或可根據可獲自公共領域、熟習此項技術者可理解之程序製備。
通式(V)之經適當取代之1,3-二羰基可與經適當取代之通式化合物(試劑F，其中Z為適合離去基，諸如溴化物、氯化物)在諸如乙酸銨之銨鹽存在下反應，可得到通式(4-5)之中間物。以此方式形成吡咯環 之類似實例先前已使用內醯胺公開(Anderson,D.R.等人，J.Med.Chem.,2007,50,2647-2654；Amici,R.等人，J.Med.Chem.,2008,51,487-501；Bargiotti,A.等人，J.Med.Chem.,2009,52,293-307；Voss等人，WO 2015/022073 A1)。
通式(4-5)之中間物可與諸如溴化銅(I)及N-溴代丁二醯亞胺、較佳N-溴代丁二醯亞胺之適合鹵化試劑在諸如乙腈之適合溶劑系統中在0℃至各別溶劑之沸點之溫度範圍中反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(4-6)。用於使吡咯溴化之類似實例先前已使用內醯胺公開(Aiello,E.等人，J.Heterocyclic Chem.,1982,19,977-979；Duranti,A.等人，Bioorg.Med.Chem.,2003,11,3965-3973)。
通式(4-6)之中間物可與適合一級胺(諸如一級芳胺及一級胺，較佳一級芳胺，諸如苯胺或3-胺基噻吩)在諸如雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LHMDS)之鹼存在下在催化劑(諸如適合配位體，較佳2-(二第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯(tBuBrettPhos))存在下且在預催化劑(諸如鈀預催化劑，較佳氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(BrettPhos-PreCat MTBE醚加合物))存在下，於諸如四氫呋喃(THF)之適合溶劑系統中在0℃至200℃之溫度範圍中反應，該反應較佳在80℃下進行，得到通式(I')化合物。
通式(I')之中間物與含有適合離去基之烷基化劑(諸如Cl、Br、芳基磺酸鹽(諸如對甲苯磺酸鹽)或烷基磺酸鹽(諸如甲烷磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽))在諸如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫之鹼存在下於諸如二甲基甲醯胺之適合溶劑系統中在0℃至各別溶劑之沸點之溫度範圍中反應，得到通式(I)之中間物。
熟習此項技術者已知，若在起始或中間化合物上存在多個反應中心，則可能需要藉由保護基暫時阻斷一或多個反應中心以允許反應 特定在所要反應中心處進行。有關大多數經證實保護基之使用的詳細描述可見於例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
以本身已知之方式，例如藉由在真空中蒸餾出溶劑及使所獲得之殘餘物自適合溶劑中再結晶或使其進行慣用純化方法(諸如在適合載體材料上進行層析)中之一者來分離及純化本發明化合物。此外，可應用逆相製備型HPLC。具有足夠鹼性或酸性功能之本發明化合物可產生鹽，諸如在本發明化合物具有足夠鹼性之情況下，例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽；或在本發明化合物具有足夠酸性之情況下，例如銨鹽。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法而分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或用作隨後生物分析中之鹽。另外，分離本發明化合物期間之乾燥過程可能未完全移除痕量共溶劑(尤其諸如甲酸或三氟乙酸)，從而得到溶劑合物或包含錯合物。熟習此項技術者公認，溶劑合物或包含錯合物就用於隨後生物分析中而言為可接受的。應理解，如本文中分離且描述之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼、游離酸、溶劑合物、包合錯合物)未必為該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
本發明式(I)化合物之鹽可藉由將游離化合物溶解於適合溶劑(例如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如***、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中來獲得，該溶劑含有所要酸或鹼或隨後添加所要酸或鹼至其中。視涉及一元或多元酸或鹼而定且視需要何種鹽而定，酸或鹼可以等莫耳比或不同於此之比率用於鹽製備中。鹽係藉由用非鹽溶劑過濾、再沈澱、沈澱或藉由蒸發溶劑而獲得。所獲得之鹽可轉化為游離化合物，該等游離化合物又可轉化為鹽。以此方 式，例如可以工業規模製造中之製程產物形式獲得的醫藥學上不可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為醫藥學上可接受之鹽。尤其較佳為鹽酸鹽及用於實例部分中之方法。
本發明化合物及鹽之純非對映異構體及純對映異構體可例如藉由不對稱合成，藉由在合成中使用對掌性起始化合物且藉由分離合成中所獲得之對映異構及非對映異構混合物來獲得。
對映異構及非對映異構混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法分離為純對映異構體及純非對映異構體。非對映異構混合物較佳係藉由結晶(尤其分步結晶)或層析來分離。對映異構混合物可例如藉由與對掌性輔劑形成非對映異構體、解析所得非對映異構體且移除對掌性輔劑來分離。關於對掌性輔劑，舉例而言，藉由形成非對映異構鹽，可使用對掌性酸(諸如杏仁酸)來分離對映異構鹼且使用對掌性鹼來分離對映異構酸。此外，諸如非對映異構酯之非對映異構衍生物可分別使用對掌性酸或對掌性醇作為對掌性輔劑分別由醇之對映異構混合物或酸之對映異構混合物來形成。另外，非對映異構錯合物或非對映異構籠形物可用於分離對映異構混合物。或者，對映異構混合物可在層析中使用對掌性分離管柱來分離。用於分離對映異構體之另一適合方法為酶促分離。
本發明之一個較佳態樣為根據實例製備技術方案1至6之化合物的方法以及用於其製備之中間物。
式(I)化合物可視情況轉化為其鹽，或式(I)化合物之鹽可視情況轉化為游離化合物。相應方法為熟習此項技術者所慣用。
商業效用
如上文所提及，已意外發現，本發明化合物可有效抑制Bub1最終導致之細胞死亡(例如細胞凋亡)，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發發炎反 應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病；尤其其中不受控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發發炎反應係由Bub1介導之疾病，諸如良性及惡性瘤形成，更特定言之血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移，尤其***、膀胱、骨骼、大腦、中樞及周邊神經系統、子宮頸、結腸、內分泌腺(例如，甲狀腺及腎上腺皮質)之血液學腫瘤、實體腫瘤及/或轉移、內分泌腫瘤、子宮內膜、食道、胃腸腫瘤、生殖細胞、腎臟、肝臟、肺、喉及下嚥、間皮瘤、卵巢、胰臟、***、直腸、腎、小腸、軟組織、胃、皮膚、睪丸、輸尿管、***及外陰以及惡性瘤形成，包括該等器官中之原發性腫瘤及遠端器官中之相應繼發性腫瘤(「腫瘤轉移」)。血液學腫瘤可例如例示為白血病及淋巴瘤之侵襲性及惰性形式，亦即非霍奇金氏病(non-Hodgkins disease)、慢性骨髓白血病及急性骨髓白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤。亦包括骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群及未知原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性病。
本發明之另一態樣為根據式(I)之化合物用於治療子宮頸、***、非小細胞肺、***、結腸及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移之用途，尤其較佳用於其治療，以及治療子宮頸、***、非小細胞肺、***、結腸及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移之方法，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。
因此，根據本發明之一態樣，本發明係關於通式I化合物；或該 化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體；或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽；或其混合物，如本文所描述及定義，其適用於治療或預防疾病，尤其適用於治療疾病。
因此，本發明之另一特定態樣為上文所述之通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於預防或治療對細胞死亡(亦即細胞凋亡)之誘導具反應性之過度增生性病症或病症。
如本文所用，術語「不當」在本發明之情形內，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應」之情況下，應理解為較佳意謂反應低於或高於正常，且反應與該等疾病之病變有關、造成或引起該等疾病之病變。
用途較佳為治療或預防疾病，尤其為治療，其中疾病為血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
另一態樣為式(I)化合物用於預防及/或治療子宮頸、***、非小細胞肺、***、結腸及黑素瘤腫瘤及/或其轉移之用途，尤其較佳用於其治療。
本發明之另一態樣為如本文所述之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於製造治療或預防疾病的藥物，其中此類疾病為對細胞死亡(例如細胞凋亡)之誘導具反應性之過度增生性病症或病症。在一實施例中，疾病為血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。在另一實施例中，疾病為子宮頸、***、非小細胞肺、***、結腸及黑素瘤腫瘤及/或其轉移。
治療過度增生性病症之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物 之過度增生性病症之方法。化合物可用於使細胞增殖及/或細胞***受到抑制、阻斷、降低、減少等及/或產生細胞死亡，例如細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與可有效治療病症之量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及侵襲皮膚之其他增生；良性***增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
***官腫瘤包括(但不限於)：***癌及睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、***癌及外陰癌以及子宮內瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口胺癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係按照慣例使用，例如管理或護理個體以便對抗、減輕、減少、緩解、改良疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供用於治療與異常有絲***原細胞外激酶活性相關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異種移植排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。
有效量之本發明化合物可用於治療該等病症，包括上文【先前技術】部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論作用機制及/或激酶與病症之間的關係如何，該等癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激 酶之基因或該基因所編碼之多肽的任何異常表現或活性。此類異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過度表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其有絲***原細胞外激酶活性之方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現可對生物體有害。大量病理學病狀與額外血管生長相關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈堵塞及早產兒視網膜病[Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關性黃斑變性[AMD；參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、炎症、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤增大及癌轉移。此外，腫瘤中新血管及***之生長向反叛細胞提供逃脫途徑，從而促進癌轉移及隨後之癌擴散。因此，本發明化合物可用於治療及/或預防上述血管生成病症中之任一者，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使血管生成中所涉及之內皮細胞增殖或其他類型受到抑制、阻擋、降低、減少等，以及致使該等細胞類型之細胞死亡，例如細胞凋亡。
較佳地，該方法之疾病為血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention/prophylaxis)，尤其用於治療腫瘤生長及轉移，尤其用於在有或無預治療腫瘤生長之情況下治療所有適應症及階段之實體腫瘤。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。可利用此等組合物藉由對需要其之患者投藥來達成所要藥理作用。出於本發明之目的，患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。
因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑或輔劑及醫藥學上有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。
本發明之另一態樣為包含醫藥學上有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之輔劑的醫藥組合物，其用於治療上文提及之疾病，尤其用於治療血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
醫藥學上可接受之載劑或輔劑較佳為在符合活性成分之有效活性之濃度下對患者無毒且無害之載劑，以使得任何可歸因於載劑之副作用不會使活性成分之有益作用失效。載劑及輔劑為可幫助組合物變得適用於投與之所有種類之添加劑。
化合物之醫藥學上有效量較佳為對所治療之特定病狀產生結果或施加預期影響之量。
本發明化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑或輔劑一起，使用包括立即釋放、緩釋及延時釋放製劑之任何有效習知單位劑型，經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼、舌下、經直腸、經***及其類似途徑投與。
對於經口投與，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、***錠、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或 乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑(諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉)之輔劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)及以下各物之組合一起製成錠劑：黏合劑，諸如***膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投藥後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、***膠；旨在改良錠劑顆粒之流動且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭之表面的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其較能為患者接受之染料、著色劑及調味劑(諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑)。適用於口服液體劑型之賦形劑包括磷酸二鈣；及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者包覆。
分散性散劑及顆粒適用於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混雜物。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之試劑例示。亦可存在上文所述之附加賦形劑，例如彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如***膠及黃蓍膠；(2)天然存生之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山 梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以較佳於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中之化合物的可注射劑型非經腸(亦即，皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜間)投與，該醫藥載劑可為添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物，諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之說明性油為石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂及礦物油。適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。適合皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽且適合清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡錠鹵化物及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸鹽， 烷基、烯烴、醚及單甘油酯硫酸鹽，及磺基丁二酸鹽；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物通常在溶液中含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦宜使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除注射部位處之刺激，該等組合物可含有具有較佳約12至約17之親水親油平衡值(HLB)的非離子界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有上述HLB之單一組分或可為兩種或兩種以上具有所要HLB之組分的混合物。
用於非經腸調配物中之說明性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及環氧乙烷與藉由環氧丙烷與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑諸如為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠，分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用 包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明組合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合無刺激性賦形劑混合來製備此等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放藥物。該等物質為例如可可脂及聚乙二醇。
用於非經腸投與之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質聚合微球及聚合凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械傳遞裝置向患者引入醫藥組合物。用於傳遞藥劑之機械傳遞裝置之建構及使用為此項技術中所熟知。例如向腦直接投與藥物之直接投與技術通常涉及將藥物傳遞導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦障壁。一種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖學區域的此類可植入式傳遞系統描述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
本發明組合物視需要或必需時亦可含有其他習知醫藥學上可接受之混配成分(一般稱為載劑或稀釋劑)。可採用用於製備呈適當劑型之此類組合物之習知程序。
此類成分及程序包括以下各自以引用的方式併入本文中之參考文獻中所述者：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預期投與途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine/trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末纖維素及活性炭)；推噴劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑：實例包括(但不限於)氮氣及氬氣；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)； 載劑(實例包括(但不限於)***膠糖漿、芳族糖漿、芳族酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、D&C紅8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)***膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；水磨劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟脂、親水性石蠟脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；穿透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)； 塑化劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬挺劑(實例包括(但不限於)十六醇、十六酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10(nonoxynol 10)、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)***膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)； 錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根據本發明之醫藥組合物可說明如下：無菌靜脈內溶液：可使用無菌可注射水製造所要本發明化合物之5mg/ml溶液，且視需要調整pH。將溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2mg/ml以供投與且以靜脈內輸注形式經約60分鐘投與。
用於靜脈內投與之凍乾粉末：可用以下各者製備無菌製劑：(i)100-1000mg呈凍乾粉末形式之所要本發明化合物、(ii)32-327mg/ml檸檬酸鈉及(iii)300-3000mg聚葡萄糖40。調配物經無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖復原至10至20mg/ml之濃度，其經生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/ml且經15-60分鐘藉由靜脈內推注 或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液用於肌肉內注射： 50mg/ml所要水不溶性本發明化合物
5mg/ml羧甲基纖維素鈉
4mg/ml TWEEN 80
9mg/ml氯化鈉
9mg/ml苯甲醇
硬殼膠囊：大多數膠囊單元藉由各自用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充標準兩片硬明膠膠囊來製備。
軟明膠膠囊：製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正排量泵將其注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。將膠囊洗滌且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：大多數錠劑藉由習知程序製備，以使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠態二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加可口性，改良美觀性及穩定性或延遲吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製造之固體口服劑型。此等單元經口服用，不用水直接溶解及傳送藥物。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。此等液體藉由冷凍乾燥及固態提取技術固化成固體錠劑或囊片。藥物化合物可與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或泡騰組分壓縮產生無需水即可立即釋放的多孔性基質。
劑量及投與
基於已知用於評估可用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，且藉由比較此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果，可容易地確定本發明化合物用於治療各種所要適應症的有效劑量。治療此等病狀中之一者所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療階段、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
待投與之活性成分之總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每日每公斤體重約0.01mg至約20mg。臨床上適用之給藥時程之範圍為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「藥物假期」(其中，在一定時間段內不給與患者藥物)可有益於藥理作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分，且可每天投與一或多次或少於一天一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之每日平均劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每天經直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日經***給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日局部給藥方案較佳為0.1至200mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每天吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之***速率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或其組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試 來確定。
組合療法
本發明化合物可以單一藥劑形式或與一或多種其他藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。彼等組合之藥劑可為具有抗增生作用(諸如用於治療血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移)之其他藥劑，及/或用於治療不當副作用之藥劑。本發明亦關於該等組合。
適用於與本發明組合物一起使用之其他抗過度增生劑包括(但不限於)已在以下文獻中確認可用於治療贅生性疾病之彼等化合物：Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，編者Molinoff等人，由McGraw-Hill出版，第1225-1287頁，(1996)，該文獻在此以引用的方式併入，尤其為如上文所定義之(化學治療)抗癌劑。視具體情況而定，組合可為非固定組合或固定劑量組合。
特定藥理學或藥物特性之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所述之實例測試實驗用來說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
如熟習此項技術者將瞭解，本發明不限於本文所述之特定實施例，但涵蓋屬於如所附申請專利範圍所定義之本發明精神及範疇內之該等實施例之所有修改。
下列實例更詳細說明本發明而非限制本發明。製備方法未明確描述之其他本發明化合物可以類似方式製備。
實例中所提及之化合物及其鹽代表本發明之較佳實施例以及涵蓋如特定實例所揭示之式(I)化合物之所有殘基子組合的技術方案。
實驗部分內之術語「根據」係以所提及之程序「與......類似地」使用的意義使用。
實驗部分
下表列舉此段及中間物實例及實例部分中所用之縮寫，其在本文主體中就不再說明。
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之含義。
由下列決不意欲限制本發明之實例來說明本申請案中所描述之本發明之各種態樣。
特定實驗描述
以下特定實驗描述中之NMR波峰形式係如其在光譜中呈現來描述，尚未考慮可能之更高級效應。
採用微波照射之反應可用視情況配備有機器人單元之Biotage Initator®微波烘箱來進行。所報導之採用微波加熱的反應時間意欲理解為達到指定反應溫度後之固定反應時間。
根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且同一化合物可存在若干純化方式。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，可使用適合溶劑攪拌去雜質。在一些情況 下，化合物可藉由層析、尤其急驟管柱層析，使用例如預裝填矽膠濾筒(例如來自Separtis，諸如Isolute®急驟矽膠或Isolute®急驟NH2矽膠)以及Isolera®自動純化器(Biotage)及溶離劑(諸如例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)來純化。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC來純化，該製備型HPLC使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或聯機電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器，以及適合預裝填逆相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的諸如水及乙腈之梯度之溶離劑。
在一些情況下，如上文所述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能基之呈鹽形式的彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物具有足夠鹼性之情況下，例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽；或在本發明化合物具有足夠酸性之情況下，例如銨鹽。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或用作隨後生物分析中之鹽。應理解，呈如本文所述之分離形式之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
以下實例中所報導之產率百分比係基於以最低莫耳量使用之起始組分。空氣及水分敏感性液體及溶液係經由注射器或套管轉移，且經由橡膠隔墊引入反應容器中。商業級試劑及溶劑不經進一步純化即使用。術語「真空濃縮」係指在約15mm Hg之最小壓力下使用Buchi旋轉蒸發器。所有溫度均未經校正以攝氏度(℃)報導。
為了能更好地理解本發明，陳述以下實例。此等實例僅為達成說明之目的，且並不應視為以任何方式限制本發明之範疇。本文所提及之所有公開案均以全文引用的方式併入。
分析型LC-MS條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中給出之LC-MS資料係指 以下條件：
製備型HPLC條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中之「藉由製備型HPLC純化」係指以下條件：
分析(預分析及後分析：方法A)：
分析(預分析及後分析：方法B)：
製備型HPLC(方法酸性)：
製備型HPLC(方法鹼性)：
急驟管柱層析條件
如隨後特定實驗描述中所陳述之「藉由(急驟)管柱層析來純化」係指使用Biotage Isolera純化系統。關於技術規範，參見www.biotage.com上之「Biotage product catalogue」。
合成實例1 中間物1-1-1 (4-羥基-6,6-二甲基-2-側氧基-N-苯基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-硫代碳醯胺)
向6,6-二甲基-哌啶-2,4-二酮(5g，35.4mmol)及苯基異硫氰酸酯(4.79g，35.4mmol)於MeCN(35ml)中之用冰浴冷卻至0℃之溶液中緩慢地逐滴添加DBU(9g，8.8mmol)。攪拌反應物16h且隨後將其傾入含有濃HCl(6ml)之冰水中，且收集所形成之所得固體且在80℃下真空乾燥。該固體自EtOH再結晶，得到所要產物(7.8g，80%)。
中間物1-2-1 (6,6-二甲基-2-側氧基-N-苯基-4-[(吡啶-4-基甲基)胺基]-1,2,5,6-四氫吡啶-3-硫代碳醯胺)
加熱回流中間物1-1-1(13.14g，47.7mmol)及1-(吡啶-4-基)甲胺於EtOH(40ml)及EtOAc(40ml)中之溶液60h。冷卻時，沈澱出產物且藉由過濾收集產物(8g，46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(s,6H),2.69(s,2H),4.77-4.83(d,2H),7.16-7.22(m,1H),7.31-7.40(m,4H),7.42-7.49(m,2H),7.64(s,1H),8.56-8.60(m,2H),14.02(s,1H),14.96(s,1H)
實例1 (6,6-二甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在100℃下加熱中間物1-2-1(5.26g，14.4mmol)、過氧化氫(34%水溶液，2.5ml，28.7mmol)於MeOH(20ml)中之混合物4h。藉由矽膠層析(EtOAc：MeOH)純化，得到所要產物(1.6g，32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(s,6H),2.86(s,2H),6.62-6.76(m,3H),7.09(t,2H),7.19(s,1H),7.55-7.61(d,2H),7.68(s,1H),8.40-8.47(d,2H),12.11(s,1H)。
合成實例2 中間物1-1-2
向哌啶-2,4-二酮(5g，44mmol)及苯基異硫氰酸酯(5.98g，44mmol)於MeCN(40ml)中之用冰浴冷卻至0℃之溶液中緩慢地逐滴添加DBU(11.24g，74mmol)。攪拌反應物16h且隨後將其傾入含有濃HCl(6ml)之冰水中，且收集所形成之所得固體。使用Biotage(SNAP矽膠340g(EtOAc：己烷))純化固體，得到所要產物(1.75g，16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.62(t,1 H)2.76(t,1 H)3.29(td,1 H)3.42(td,1 H)7.18-7.34(m,1 H)7.34-7.56(m,4 H)8.14(br.s.,1 H)14.58(s,1 H)16.51(br.s,1 H)
中間物1-2-2
加熱回流中間物1-1-2(1.7g，6.8mmol)及1-(吡啶-4-基)甲胺(888mg，8.2mmol)於EtOH(7.25ml)及EtOAc(7.25ml)中之溶液48h。濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc：MeOH)純化，得到所要產物(1.13g， 49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.65-2.77(m,2 H)3.14(dt,2 H)4.77(d,2 H)7.14-7.26(m,1 H)7.29-7.49(m,6 H)7.70(br.s.,1 H)8.54-8.65(m,2 H)13.77(br.s.,1 H)14.78(s,1 H)
實例2 (3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在室溫下攪拌中間物1-2-2(2.13g，6.8mmol)、過氧化氫(34%水溶液，3.47ml，34mmol)於EtOH：DCM(2：1，138ml)中之混合物16h。使用Biotage(SNAP NH 28g(EtOH：DCM))純化固體，得到所要產物(1.04g，50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.85(t,2 H)3.36-3.45(m,2 H)6.53-6.68(m,3 H)7.05(t,2 H)7.13(br.s.,1 H)7.38(s,1 H)7.40-7.49(m,2 H)8.27-8.47(m,2 H)11.78(s,1 H)
合成實例3 中間物1-2-3
在氬氣下在100℃下於密封管中加熱中間物1-1-2(450mg，1.8mmol)及1-(3-甲基吡啶-4-基)甲胺(310mg，2.5mmol)於EtOH(2ml)及EtOAc(2ml)中之溶液24h。添加另一份4-(甲胺基)-3-甲基吡啶(44mg，0.365mmol)且在100℃下加熱溶液16h。冷卻反應物且藉由過濾 收集固體且用EtOH、***及己烷洗滌，且在60℃下真空乾燥，得到所要產物(258mg，40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.28-2.34(m,3 H)2.72(t,2 H)3.15(td,2 H)4.73(d,2 H)7.15-7.22(m,1 H)7.24(d,1 H)7.32-7.40(m,2 H)7.40-7.46(m,2 H)7.70(br.s.,1 H)8.39(s,1 H)8.42(d,1 H)13.72(br.s.,1 H)14.79(s,1 H)
實例3 (2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在60℃下攪拌中間物1-2-3(123mg，0.35mmol)、過氧化氫(34%水溶液，71μl，0.7mmol)於MeOH(1.3ml)中之混合物1h。藉由添加飽和硫代硫酸鈉(水溶液)淬滅反應物。有機物用EtOAc萃取且隨後濃縮。使用Biotage(SNAP矽膠2×25g(MeOH：DCM))純化固體，得到所要產物(14mg，13%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20(s,3 H)2.82(t,2 H)3.42(td,2 H)6.39-6.55(m,3 H)6.79-6.94(m,2 H)7.06(s,1 H)7.23(d,1 H)7.34(s,1 H)8.25-8.34(m,2 H)11.30(s,1 H)
合成實例4 實例4 (1-乙基-6,6-二甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在0℃下，向實例1(96mg，0.29mmol)、K2CO3(135mg，0.87mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加碘乙烷(120mg，0.87mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌5天。2天後，再添加一份碘乙烷(24mg，0.15mmol)。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。合併EtOAc層且用NaCl飽和水溶液洗滌且濃縮。藉由Biotage(SNAP矽膠25g(EtOAc：Hex))純化，得到所要產物(14mg，13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(t,3 H)1.29(s,6 H)2.52(br.s.,2 H)2.89(s,2 H)3.99(q,J2 H)6.41-6.54(m,3 H)6.86-6.96(m,2 H)6.99(s,1 H)7.12(s,1 H)7.26-7.40(m,2 H)8.38-8.63(m,2 H)
合成實例5 實例5 (1-乙基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在0℃下，向實例2(450mg，1.5mmol)、Cs2CO3(2.4g，7.4mmol)於DMF(25ml)中之混合物中添加碘乙烷(692mg，4.4mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌2天。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。合併EtOAc層且用NaCl飽和水溶液洗滌且濃縮。藉由Biotage(SNAP NH 28g(EtOH：DCM))純化，得到所要產物(192mg，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03-1.18(t,3 H)2.90(t,2 H)3.42(td,2 H)4.00(q,2 H)6.42-6.56(m,3 H)6.85-6.96(m,2 H)7.07(br.s.,1 H)7.11(s,1 H)7.29-7.38(m,2 H)8.34-8.59(m,2 H)
合成實例6 中間物1-1-3
向N-第三丁氧羰基-哌啶-2,4-二酮(5g，23.4mmol)及苯基異硫氰酸酯(3.33g，24.6mmol)於MeCN(50ml)中之冷卻至-10℃之溶液中緩慢地逐滴添加DBU(5.36g，35.2mmol)。反應物在-10℃下攪拌1h且隨後在室溫下攪拌16h。形成沈澱且藉由過濾收集且用MeCN及己烷洗滌。將固體溶解於***：MeOH(95：5)中且用半飽和NH4Cl(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)洗滌三次，經由疏水性過濾器過濾且濃縮，得到所要產物(1.0g，11%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42-1.54(m,9 H)2.81(t,2 H)3.77(t,2 H)7.27-7.35(m,1 H)7.40-7.50(m,2 H)7.58(d2 H)12.82(br.s.,1 H)15.25(br.s.,1 H)
中間物1-2-4
在氬氣下加熱回流中間物1-1-3(1g，2.9mmol)及1-(吡啶-4-基)甲胺(466mg，4.3mmol)於EtOH(20ml)及EtOAc(20ml)中之溶液40h。過濾反應物且用DCM：MeOH(10：1)稀釋，用半飽和NH4Cl(水溶液)洗滌且濃縮。藉由Biotage(SNAP矽膠50g(EtOAc：Hex))純化，得到所要產物(310mg，25%)。
實例6 (4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡咯[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯)
在室溫下攪拌中間物1-2-4(300mg，0.68mmol)、過氧化氫(34%水溶液，349μl，3.4mmol)於MeOH：DCM(1：2，22.5ml)中之混合物16h。藉由添加飽和NaHCO3(水溶液)淬滅反應物且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)洗滌有機物且濃縮。使用Biotage(SNAP矽膠25g(MeOH：DCM))純化固體，得到所要產物(30mg，11%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.44(s,9 H)2.97(t,2 H)3.96(t,2 H)6.54-6.72(m,3 H)7.05(t,2 H)7.43(s,1 H)7.47(d2 H)8.41(d,2 H)12.01(s,1 H)
合成實例7 中間物1-1-4
向哌啶-2,4-二酮(3.692g，32.6mmol)及4-氟苯基-異硫氰酸酯(5g，32.6mmol)於MeCN(20ml)中之混合物中添加TEA(231mg，0.32mmol)且加熱回流16h。反應混合物用***稀釋且用半飽和NaHCO3(水溶液)洗滌三次。使有機物通過20g SNAP矽膠濾筒且濃縮。用DCM：MeOH(10：1)萃取水層且使有機物通過10g SNAP矽膠濾筒且與另一份合併且濃縮。使固體自EtOH結晶兩次，得到所要產物(2.4g，28%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.61(t,1 H)2.77(t,1 H)3.22-3.31(m,1 H)3.36-3.50(m,1 H)6.83-7.01(m,1 H)7.18-7.34 (m,2 H)7.37-7.51(m,2 H)8.14(br.s.,1 H)14.50(s,1 H)
中間物1-2-5
用含有分子篩(4Å)之截留器，使中間物1-1-4(0.8g，3.0mmol)及1-(吡啶-4-基)甲胺(497mg，4.5mmol)於EtOAc(40ml)中之溶液加熱回流16h，使其冷卻且濃縮。藉由Biotage(SNAP矽膠50g(DCM：MeOH))純化，得到固體，用異丙醇攪拌。收集固體，得到所要產物(470mg，44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.67-2.77(m,2 H)3.14(td,2 H)4.77(d2 H)7.15-7.27(m,2 H)7.30-7.38(m,2 H)7.38-7.47(m,2 H)7.69(br.s.,1 H)8.48-8.67(m,2 H)13.73(t,1 H)14.72(s,1 H)
實例7 (3-[(4-氟苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在室溫下攪拌中間物1-2-5(630mg，1.77mmol)、過氧化氫(34%水溶液，903μl，8.84mmol)於MeOH：DCM(1：2，30ml)中之混合物60h且隨後濃縮。使用Biotage(SNAP NH 55g(MeOH：DCM))純化固體，得到呈鹽形式之所要產物。將此固體溶解於EtOH中且用Amberlyst攪拌16h，過濾且濃縮。另一Biotage純化(SNAP NH 28g(MeOH：DCM))得到所要產物(260mg，46%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.85(t,2 H)3.40(td,2 H) 6.55-6.66(m,2 H)6.83-6.93(m,2 H)7.10(s,1 H)7.31-7.38(m,1 H)7.40-7.45(m,2 H)8.31-8.41(m,2 H)11.76(br.s.,1 H)
合成實例8 中間物1-2-6
在120℃下於密封管中加熱中間物1-1-2(1.35g，5.4mmol)及(2-胺基吡啶-4-基)甲胺(1.339g，10.9mmol)於DMA(15.5ml)中之混合物90min。濃縮反應物且使用Biotage(SNAP矽膠100g(EtOH：DCM))純化，得到所要產物(778mg，40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.68(t,J=6.59Hz,2 H)3.14(td,2 H)4.56(d,2 H)5.99(s,2 H)6.34(s,1 H)6.42(dd1 H)7.15-7.23(m,1 H)7.31-7.41(m,2 H)7.41-7.47(m,2 H)7.68(br.s.,1 H)7.87(d,1 H)13.64-13.80(m,1 H)14.78(s,1 H)
實例8 (2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在氬氣下，向中間物1-2-6(774mg，2.19mmol)於DMA(45ml)及TFA(250mg，2.19mmol)中之溶液中添加鈀/木炭(10%，2.33g，2.19mmol)且在120℃下加熱4h。添加TEA(0.5ml)且用DCM稀釋混合物且過濾。用DMA及DCM/MeOH洗滌固體。濃縮濾液。使用Biotage(SNAP NH 28g(EtOH：DCM))純化，得到所要產物(230mg，33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.81(t,2 H)3.34-3.42(m,2 H)5.63(s,2 H)6.53-6.65(m,4 H)6.68(dd,1 H)6.97-7.08(m,3 H)7.17(s,1 H)7.73(d,1 H)11.52(s,1 H)
合成實例9 實例9 (1-(2-甲氧基乙基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在0℃下，向實例2(100mg，0.33mmol)、K2CO3(454mg，3.3mmol)於DMF(6ml)中之混合物中添加2-氯乙基甲基醚(155mg，1.6mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌16h。隨後在100℃下加熱反應物1h。添加額外的2-氯乙基甲基醚(78mg，0.8mmol)及K2CO3(227mg，1.6mmol)且使用微波在120℃下加熱反應物2h。使反應物冷卻，用水稀釋且用EtOAc萃取。合併EtOAc層且用NaCl飽和水溶液洗滌且濃縮。藉由Biotage(SNAP矽膠10g(EtOH：DCM))純化，得到所要產物(21mg，18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.90(t,2 H)3.11(s,3 H)3.33-3.46(m,4 H)4.15(t,2 H)6.44-6.56(m,3 H)6.86-6.96(m,2 H)7.06(s,1 H)7.10(s,1 H)7.31-7.40(m,2 H)8.39-8.60(m,2 H)
合成實例10 實例10 (2-甲基-N-{4-[5-(2-甲氧基丙醯基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}丙醯胺)
在室溫下，向實例8(37mg，0.12mmol)及吡啶(161μl，1.16mmol)於THF(3.3ml)中之溶液中添加異丙醯氯(62mg，0.58mmol)且攪拌溶液30min。添加另一份異丙醯氯(44mg，0.56mmol)且在室溫下攪拌溶液16h。藉由添加MeOH及甲苯淬滅反應物且濃縮。藉由製備型TLC(矽膠，(MeOH：DCM))純化，得到所要產物(3mg，5%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(dd,12 H)2.74(m,1 H)2.93(t,2 H)3.53(m,1 H)4.07(t,2 H)6.55-6.65(m,3 H)6.99-7.06(m,2 H)7.19(dd,1 H)7.39(s,1 H)8.08(d,1 H)8.26-8.32(m,1 H)10.29(s,1 H)12.13(br.s.,1 H)
合成實例11 實例11 (1-乙基-3-[(4-氟苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
向實例7(260mg，0.8mmol)、K2CO3(669mg，4.8mmol)於DMF(10ml)中之混合物中添加碘乙烷(503mg，3.2mmol)且在室溫下攪拌16h。濃縮反應物，添加水且用DCM：MeOH(100：1)萃取混合物。合併有機層且濃縮。相繼藉由Biotage(SNAP NH 28g(MeOH：DCM))、Biotage(SNAP矽膠25g(MeOH：DCM))純化，得到所要產物(80mg，28%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(t,3 H)2.90(t,2 H)3.42(td,2 H)3.99(q,2 H)6.41-6.59(m,2 H)6.70-6.84(m,2 H)7.00-7.16(m,2 H)7.25-7.39(m,2 H)8.44-8.63(m,2 H)
合成實例12 中間物1-2-7
在氬氣下，加熱回流中間物1-1-2(500mg，2mmol)及1-(2-甲基吡啶-4-基)甲胺(1.13g，9.1mmol)於EtOAc(50ml)中之溶液5天。冷卻且濃縮反應物。藉由Biotage(SNAP矽膠50g(MeOH：DCM))純化，得到所要產物(380mg，53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.46(s,3 H)2.65-2.74(m,2 H)3.13(td,2 H)4.71(d,2 H)7.10-7.22(m,2 H)7.31-7.39(m,2 H)7.39-7.45(m,2 H)7.67(br.s.,1 H)8.25-8.39(m,1 H)8.42(d,1 H)13.75(br.s.,1 H)14.77(s,1 H)
實例12 (2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在室溫下攪拌中間物1-2-7(375mg，1.06mmol)、過氧化氫(34%水溶液，543μl，5.32mmol)於MeOH：DCM(1：2，21ml)中之混合物16h。用EtOAc稀釋反應物且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌且隨後濃縮。用EtOH：DCM攪拌固體且過濾，得到所要產物(120mg，35%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(s,3 H)2.85(t,2 H)3.36-3.45(m,2 H)6.59(d,2 H)6.64(t,1 H)7.05(dd,2 H)7.09(s,1 H)7.24(dd,1 H)7.32(s,1 H)7.36(s,1 H)8.22(d,1 H)11.71(s,1 H)
合成實例13 實例13 (1-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在0℃下，向實例12(75mg，0.24mmol)、Cs2CO3(384mg，1.18mmol)於DMF(4ml)中之混合物中添加碘乙烷(110mg，0.71mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌16h。藉由Biotage(SNAP矽膠10g(MeOH：DCM))純化，得到所要產物(28mg，34%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.15(m,3 H)2.34-2.42(m,3 H)2.89(t,2 H)3.41(td,2 H)3.90-4.10(m,2 H)6.36-6.56(m,3 H)6.91(t,2 H)7.00-7.09(m,2 H)7.13(d,1 H)7.18(s,1 H)8.35(d,1 H)
合成實例14 實例14 (N-{4-[4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺)
在0℃下，向實例8(150mg，0.47mmol)於吡啶(10ml)中之溶液 中添加乙醯氯(44mg，0.56mmol)且攪拌溶液30min。添加另一份乙醯氯(44mg，0.56mmol)且在0℃下攪拌溶液1h。添加另一份乙醯氯(44mg，0.56mmol)且在0℃下攪拌溶液1h。添加另一份乙醯氯(44mg，0.56mmol)且在0℃下攪拌溶液1h。添加另一份乙醯氯(88mg，1.1mmol)且在室溫下攪拌溶液1h。添加另一份乙醯氯(88mg，1.1mmol)且在室溫下攪拌溶液1h。用DCM：MeOH稀釋反應物且用半飽和NaHCO3(水溶液)洗滌且濃縮。藉由Biotage(SNAP矽膠10g(MeOH：DCM))純化，繼之以另一Biotagc純化(SNAP NH 28g(MeOH：DCM))，得到所要產物(100mg，59%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.01-2.13(m,3 H)2.78-2.88(m,2 H)3.34-3.45(m,2 H)6.53-6.65(m,3 H)7.02(t,2 H)7.06-7.15(m,2 H)7.30(s,1 H)8.03(d1 H)8.19(s,1 H)10.29(s,1 H)11.75(s,1 H)
合成實例15 實例15 (N-{4-[1-乙基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺)
在室溫下，向實例14(85mg，0.24mmol)、Cs2CO3(307mg，0.94mmol)於DMF(3ml)中之混合物中添加碘乙烷(55mg，0.35mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。添加另一份碘乙烷(28mg，0.18mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。用水稀釋反應物且用DCM：MeOH(100：1)萃取。合併有機層，濃縮且藉由Biotage(SNAP NH 28g(MeOH：DCM))純化。在熱EtOH中攪拌經分離固體且過濾，得到所要 產物(60mg，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(t,3 H)2.08(s,3 H)2.90(t,2 H)3.43(td,2 H)4.00(q,2 H)6.44-6.56(m,3 H)6.88-6.96(m,2 H)7.01(dd,1 H)7.05(br.s.,1 H)7.08(s,1 H)8.10(s,1 H)8.15(d,1 H)10.45(s,1 H)
合成實例16 中間物1-2-8
在120℃下於密封管中加熱中間物1-1-2(200mg，0.8mmol)及3-氟吡啶-4-基甲胺(203mg，1.6mmol)於DMA(2.5ml)中之混合物90min。濃縮反應物且使用Biotage(SNAP矽膠25g(EtOH：DCM))純化，得到所要產物(124mg，43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.74(t,2 H)3.12-3.19(m,2 H)4.84(d,2 H)7.15-7.22(m,1 H)7.32-7.40(m,2 H)7.40-7.48(m,3 H)7.72(br.s.,1 H)8.47(dd,1 H)8.58(d,1 H)13.64-13.84(m,1 H)14.77(s,1 H)
實例16 (2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5-二氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在氬氣下，於密封管中，向中間物1-2-8(121mg，0.34mmol)於DMA(7ml)中之溶液中相繼添加TFA(26.1μl，38.7mg，0.34 mmol)、10% Pd/C(361mg，0.34mmol)。在120℃下加熱反應物5h。使反應物冷卻，用DCM稀釋且過濾。用MeOH：DCM洗滌催化劑且濃縮有機物。相繼藉由Biotage(SNAP NH 11g(EtOH：DCM))、製備型TLC(矽膠，20×20cm，MeOH：DCM 5：95)純化，得到所要產物(10mg，9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.43(d,1 H)6.54-6.63(m,3 H)6.95-7.09(m,3 H)7.47-7.64(m,2 H)8.19-8.30(m,1 H)8.55(d,1 H)10.79(d,1 H)11.59(br.s.,1 H)
合成實例17 中間物1-2-9
使用微波在130℃下加熱中間物1-1-5(250mg，0.95mmol)及(3-氟吡啶-4-基)甲胺(240mg，1.91mmol)於DMA(2.5ml)中之溶液30min。過濾混合物且藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(126mg，34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.79(t,2 H)2.94(s,3 H)3.31-3.35(m,2 H)4.84(d,2 H)7.14-7.24(m,1 H)7.33-7.40(m,2 H)7.40-7.48(m,3 H)8.47(m,1 H)8.58(d,1 H)13.59(br.s.,1 H)14.68(s,1 H)
實例17 (2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮))
在90℃下加熱中間物1-2-9(124mg，0.34mmol)、過氧化氫(34%水溶液，60.5μl，0.67mmol)於EtOH(5ml)中之混合物2h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(50mg，44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.84-2.91(m,3 H)2.95(t,2 H)3.56(t,2 H)6.56(d,2 H)6.61(t,1 H)7.00(m,2 H)7.40(m,m 1 H)7.54(s,1 H)8.18(m,1 H)8.48(d,1 H)11.43(s,1 H)
合成實例18 實例18 (2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在氬氣下，於密封管中，向中間物1-2-9(121mg，0.34mmol)於DMA(7ml)中之溶液中相繼添加TFA(26.1μl，38.7mg，0.34mmol)、10% Pd/C(361mg，0.34mmol)。在120℃下加熱反應物5h。使反應物冷卻，用DCM稀釋且過濾。用MeOH：DCM洗滌催化劑且濃縮有機物。相繼藉由Biotage(SNAP NH 11g(EtOH：DCM))、製備型TLC(矽膠，20×20cm，MeOH：DCM 5：95)純化，得到所要產物(16mg，13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.86(t,2 H)3.40(td,2 H)6.50-6.65(m,3 H)7.00(t,2 H)7.14(br.s.,1 H)7.40(dd,1 H)7.45-7.52(m,1 H)8.18(d,1 H)8.48(d,1 H)11.45(br.s.,1 H)
合成實例19 實例19 (1-乙基-3-{4-[4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}脲)
向實例8(45mg，141μmol)於吡啶(1ml)中之溶液中添加異氰酸乙酯(30mg，423μmol)。在室溫下攪拌混合物16h且濃縮。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(30mg，51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(t,3 H)2.83(t,2 H)3.09-3.22(m,2 H)3.39(td,2 H)5.76(s,1 H)6.53-6.59(m,2 H)6.62(t,1 H)6.97-7.06(m,3 H)7.08(s,1 H)7.27(s,1 H)7.42(s,1 H)7.94(d,1 H)8.10(br.s.,1 H)9.02(s,1 H)11.69(br.s.,1 H)
合成實例20 中間物1-1-5
向N-甲基-哌啶-2,4-二酮(1.408mg，11.1mmol)及苯基異硫氰酸酯(1.497g，11.1mmol)於MeCN(15ml)中之冰冷卻之混合物中緩慢地逐滴添加DBU(2.697g，17.7mmol)且攪拌混合物16h。將反應物傾入含有濃HCl(2.6ml)之冰水中。用EtOAc萃取混合物。用飽和NaCl洗滌有機層，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。使用Biotage(SNAP矽膠340g(EtOAc：己烷))純化，得到所要產物(1.68g，55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.82(t,2 H)2.96(s,3 H)3.47(t,2 H)7.22-7.35(m,1 H)7.36-7.51(m,4 H)14.57(br.s.,1 H)16.48(br.s.,1 H)
中間物1-2-10
用含有分子篩(4Å)之截留器，加熱回流中間物1-1-5(860mg，3.3mmol)及1-(吡啶-4-基)甲胺(709mg，6.6mmol)於EtOH(25ml)及EtOAc(25ml)中之溶液16h。使混合物冷卻，濃縮且藉由製備型HPLC(方法：Waters XBridge C18 5μ 100×30mm；溶劑A：水+0.2體積%氫氧化銨(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 20% B(25至70ml/min)，0.51-5.50min 20-80% B；流速：70ml/min)純化，得到所要產物(322mg，28%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.75(t,2 H)2.93(s,3 H)3.32-3.37(m,2 H)4.77(d,2 H)7.16-7.22(m,1 H)7.32-7.39(m,4 H)7.41-7.47(m,2 H)8.50-8.64(m,2 H)13.66(br.s.,1 H)14.68(s,1 H)
實例20 (5-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在80℃下於密封管中加熱中間物1-2-10(17mg，48μmol)、過氧化氫(34%水溶液，9μl，96μmol)於EtOH(1ml)中之混合物1h。藉由 製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(9mg，58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.87(s,3 H)2.95(t,2 H)3.55(t,2 H)6.54-6.68(m,3 H)7.05(dd,2 H)7.38-7.46(m,3 H)8.33-8.41(m,2 H)11.76(br.s.,1 H)
合成實例21 中間物1-2-11
用含有分子篩(4Å)之截留器，加熱回流中間物1-1-5(860mg，3.3mmol)及4-(胺甲基)吡啶-2-胺(807mg，6.6mmol)於EtOH(25ml)及EtOAc(25ml)中之溶液16h。使混合物冷卻，濃縮且藉由製備型HPLC(方法：Waters XBridge C18 5μ 100×30mm；溶劑A：水+0.2體積%氫氧化銨(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 27% B(25至70ml/min)，0.51-5.50min 27-77% B；流速：70ml/min)純化，得到所要產物(230mg，19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.74(t,2 H)2.94(s,3 H)3.27-3.38(m,2 H)4.56(d,2 H)5.98(s,2 H)6.34(s,1 H)6.41(dd,1 H)7.15-7.22(m,1 H)7.32-7.39(m,2 H)7.41-7.46(m,2 H)7.87(d,1 H)13.63(br.s.,1 H)14.69(s,1 H)
實例21 (2-(2-胺基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮)
在80℃下於密封管中加熱中間物1-2-11(11mg，30μmol)、過氧化氫(34%水溶液，5μl，60μmol)於EtOH(1ml)中之混合物1h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(5mg，51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.85(s,3 H)2.90(t,2 H)3.53(t,2 H)5.64(s,2 H)6.53-6.59(m,3 H)6.62(t,1 H)6.68(dd,1 H)7.02(dd,2 H)7.22(s,1 H)7.73(d,1 H)11.51(s,1 H)
合成實例22-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-12
使用微波，在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.95mmol)及1-(3-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(263mg，1.9mmol)於DMA(2.5mL)中之溶液30min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(135mg，37%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.53-2.58(2H),2.79(2H),2.94(3H),3.31-3.36(8H),3.94(3H),4.65(2H),7.16-7.22(1H),7.28-7.46(5H),8.25(1H),8.39(1H),13.58(1H),14.68(1H)。
實例22 2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-12(133mg，348μmol)、過氧化氫(34%水溶液，63μl，695μmol)於MeOH(10mL)中之混合物1h。藉由製備型HPLC(方法：Waters XBridge C18 15μ 100×30mm；溶劑A：水+0.2體積%氫氧化銨(32%)，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 26% B(25至70mL/min)，0.51-5.50min 26-40% B；流速：70mL/min)純化，得到所要產物(27.5mg，23%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.88(3H),2.96(2H),3.55(2H),3.93-3.97(3H),6.52-6.63(3H),7.00(2H),7.35(1H),7.48(1H),7.95(1H),8.33(1H),11.12(1H)。
實例23-N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
向實例21(50mg，150μmol)於吡啶(2ml)中之溶液中添加乙醯氯(23.5mg，300μmol)。在室溫下攪拌反應物16h且濃縮。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化殘餘物，得到所要產物(15mg，25%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.04-2.10(3H),2.84-2.96(6H),3.55(2H),6.55-6.70(4H),7.02(2H),7.13(1H),7.34(1H),8.04(1H),8.20(1H),10.29(1H),11.74(1H)。
實例24-N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺
向實例21(50mg，150μmol)於吡啶(2ml)中之溶液中添加環丙醯氯(31.4mg，300μmol)。在室溫下攪拌反應物16h且濃縮。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化殘餘物，得到所要產物(15mg，25%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.80(4H),1.99(1H),2.84-2.95(5H),3.54(2H),6.54-6.65(3H),7.02(2H),7.12(1H),7.34(1H),8.04(1H),8.20(1H),10.61(1H),11.72(1H)。
實例25-rel-(1R,2R)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺
向順-2-氟環丙烷甲酸(20.3mg，195μmol)於DMF(0.5ml)中之溶液中相繼添加HATU(74mg，195μmol)、DIPEA(25.2mg，195μmol)，且在室溫下攪拌10min。向此溶液中添加實例21(50mg，150μmol)於DMF(1.5ml)中之溶液且在室溫下攪拌反應物16h。向反應物中添加順-2-氟環丙烷甲酸(20.3mg，195μmol)、HATU(74mg，195μmol)及DIPEA(25.2mg，195μmol)於DMF(0.5ml)中之溶液，且在室溫下攪拌24h。在50℃下加熱反應物24h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化反應混合物，得到所要產物(22mg，31%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=1.07-1.28(1H),1.57-1.70(1H),2.16-2.23(1H),2.52-2.55(1H),2.85-2.98(5H),3.54(2H),4.74-5.14(1H),4.85(1H),5.01(1H),6.55-6.65(3H),7.03(2H),7.13(1H),7.30-7.39(1H),8.05(1H),8.24(1H),10.69(1H),11.79(1H)。
合成實例26-2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)- 1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-13
使用微波，在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.95mmol)及2-{[4-(胺甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醇(192mg，1.14mmol)於DMA(2.5mL)中之溶液3h。使其冷卻。藉由製備型HPLC(酸性方法)純化，得到所要產物(73mg，17%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.75-2.84(2H),2.89-2.99(3H),3.27-3.33(2H),3.72-3.80(2H),4.18(2H),4.69(2H),4.92(1H),7.17-7.45(7H),8.23(1H),8.38(1H),13.60(1H),14.69(1H)。
實例26 2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-13(70mg，170μmol)、過氧化氫(34%水溶液，30.6μl，339μmol)於MeOH(1mL)中之混合物24h。藉由矽膠層析純化，得到所要產物(7mg，10%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.82-2.97(5H),3.38-3.45(2H),3.51-3.61(2H),3.87(2H),4.21-4.33(2H),5.57-5.61 (1H),6.54-6.64(3H),6.97-7.08(2H),7.23-7.43(2H),7.45-7.58(1H),7.96(1H),8.40(1H),11.33(1H)。
合成實例27-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-14
使用微波，在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(126mg，0.468mmol)及1-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(100mg，0.561mmol)於DMA(2mL)中之溶液3h。使其冷卻。藉由製備型HPLC(酸性方法)純化，得到所要產物(31mg，15%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.34-0.42(2H),0.52-0.61(2H),1.23-1.33(1H),2.83(2H),2.94(3H),3.29-3.32(2H),4.02(2H),4.67(2H),7.07-7.22(1H),7.26-7.49(5H),8.22(1H),8.35(1H),13.57(1H),14.68(1H)。
實例27 2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-14(29mg，69μmol)、過氧化氫(34%水溶液，12.4μl，137μmol)於MeOH(1mL)中之混合物24h。藉由製備 型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(9mg，30%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.27-0.44(2H),0.51-0.63(2H),1.28-1.39(1H),2.87-3.00(5H),3.50-3.61(2H),3.87-4.04(2H),6.52-6.61(3H),6.98(2H),7.22-7.38(1H),7.38-7.54(1H),7.98(1H),8.31(1H),11.01(1H)。
合成實例28-5-甲基-3-(苯胺基)-2-(3-丙氧基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-15
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.952mmol)及1-[3-(丙氧基)吡啶-4-基]甲胺(190mg，1.14mmol)於DMA(2.5mL)中之溶液3h。使其冷卻。藉由製備型HPLC(酸性方法)純化，得到所要產物(58mg，13%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=1.01(3H),1.79(2H),2.75-2.85(2H),2.94(3H),3.30-3.33(2H),4.12(2H),4.65(2H),7.05-7.21(1H),7.24-7.49(5H),8.22(1H),8.37(1H),13.57(1H),14.68(1H)。
實例28 5-甲基-3-(苯胺基)-2-(3-丙氧基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-15(56mg，136μmol)、過氧化氫(34%水溶液，24.6μl，273μmol)於MeOH(1mL)中之混合物24h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(14mg，26%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.96(4H),1.81(2H),2.86-3.05(5H),3.48-3.62(2H),3.97-4.13(2H),6.50-6.60(3H),6.97(2H),7.30(1H),7.41-7.49(1H),7.98(1H),8.32(1H),10.99(1H)。
合成實例29-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-16
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.952mmol)及1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(215mg，1.14mmol)於DMA(2.5mL)中之溶液3h。使其冷卻。藉由製備型HPLC(酸性方法)純化，得到所要產物(69mg，16%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.78(2H),2.94(3H),3.25-3.31(2H),4.55(2H),4.69(2H),6.44(1H),7.07-7.22(1H),7.26-7.50(5H),7.28(1H),8.30(1H),8.46(1H),13.58(1H),14.69(1H)。
實例29 2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-16(68mg，157μmol)、過氧化氫(34%水溶液，28.3μl，314μmol)於MeOH(1mL)中之混合物24h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(21mg，30%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.52-2.55(2H),2.86-3.00(5H),3.57(2H),4.33-4.47(2H),6.45(1H),6.41-6.61(4H),6.97(2H),7.44-7.55(1H),8.06(1H),8.37(1H),11.03(1H)。
合成實例30-5-甲基-3-(苯胺基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-17
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.952mmol)及1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(236mg，1.14mmol)於DMA(2.5mL)中之溶液3h。使其冷卻。藉由製備型HPLC(酸性方法)純化，得到所要產物(76mg，17%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.77(2H),2.94(3H),3.29-3.33(2H),4.70(2H),5.00(2H),7.17-7.22(1H),7.33-7.46 (5H),8.34(1H),8.50(1H),13.57(1H),14.68(1H)。
實例30 5-甲基-3-(苯胺基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-17(75mg，166μmol)、過氧化氫(34%水溶液，30μl，333μmol)於MeOH(1mL)中之混合物24h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(24mg，33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.88(3H)2.93(2H),3.56(2H),4.84(2H),6.49-6.60(3H),6.96(2H),7.24-7.51(3H),8.10(1H),8.44(1H),11.06(1H)。
合成實例31-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-18
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(864mg，3.29mmol)及1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(500mg，2.74mmol)於DMA(10mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由矽膠層析(DCM：MeOH)純化，得到所要產物(507mg，43%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.75-2.84(2H), 2.90-2.97(3H),3.32-3.34(5H),3.69-3.74(2H),4.26-4.32(2H),4.65(2H),7.13-7.22(1H),7.30-7.46(5H),8.18-8.26(1H),8.37-8.43(1H),13.58(1H),14.68(1H)。
實例31 2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-18(507mg，1.19mmol)、過氧化氫(34%水溶液，214.3μl，2.38mmol)於MeOH(9mL)中之混合物3h。藉由矽膠層析(DCM：MeOH)純化且自MeOH結晶，得到所要產物(70mg，15%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.86-2.96(5H),3.39-3.42(3H),3.56(2H),3.79(2H),4.30-4.35(2H),6.54-6.63(3H),7.00(2H),7.33(1H),7.49(1H),7.97(1H),8.38(1H),10.94(1H)。
合成實例32-2-[3-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-19
在120℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.953mmol)及 1-[3-(苯甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(204mg，0.953mmol)於DMA(1mL)中之溶液90min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(116mg，25%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.67-2.77(2H),2.88-2.95(3H),3.27(2H),4.72(2H),5.32(2H),7.19(1H),7.30-7.45(8H),7.52(2H),8.24(1H),8.44(1H),13.58(1H),14.70(1H)。
實例32 2-[3-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-19(116mg，0.253mmol)、過氧化氫(34%水溶液，45.6μl，0.51mmol)於MeOH(4mL)中之混合物3h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(24mg，21%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.88(3H),2.95(2H),3.37-3.59(2H),5.36(2H),6.50(2H),6.58(1H),6.96(2H),7.30-7.49(8H),7.94(1H),8.31(1H),11.17(1H)。
合成實例33-5-甲基-3-(苯胺基)-2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-20
在120℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.953mmol)及1-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]甲胺(210mg，0.953mmol)於DMA(1mL)中之溶液90min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(111mg，24%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.74-2.95(7H),3.31-3.35(2H),4.42(2H),4.63(2H),7.19(1H),7.31-7.45(5H),8.27(1H),8.44(1H),13.57(1H),14.68(1H)。
實例33 5-甲基-3-(苯胺基)-2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-20(111mg，0.239mmol)、過氧化氫(34%水溶液，43.1μl，0.48mmol)於MeOH(4mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(32mg，30%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.86-3.00(7H),3.56(2H),4.31(2H),6.51-6.61(3H),6.97(2H),7.33(1H),7.51(1H),8.02(1H),8.36(1H),10.93(1H)。
合成實例34-5-甲基-3-(苯胺基)-2-{3-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]吡 啶-4-基}-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-21
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.953mmol)及[3-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-4-吡啶基]甲胺(198mg，0.953mmol)於DMA(3.5mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(40mg，9%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=1.67-1.75(1H),1.99-2.08(1H),2.66-2.82(3H),2.89-2.95(3H),3.31-3.38(2H),3.58-3.69(2H),3.74-3.84(2H),4.05-4.17(2H),4.65(2H),7.19(1H),7.29-7.44(5H),8.24(1H),8.39(1H),13.55(1H),14.68(1H)。
實例34 5-甲基-3-(苯胺基)-2-{3-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-21(40mg，88μmol)、過氧化氫(34%水溶液，65μl，160μmol)於MeOH(0.65mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(10mg，27%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=1.74(1H),2.07 (1H),2.71-2.82(1H),2.85-2.95(4H),3.51-3.77(5H),3.87(1H),4.03-4.21(2H),6.51-6.62(3H),6.99(2H),7.36(1H),7.46(1H),7.97(1H),8.33(1H),11.03(1H)。
合成實例35-2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-22
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.953mmol)及1-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]甲胺(198mg，0.953mmol)於DMA(3.5mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(45mg，11%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.96-1.05(9H),1.74(2H),2.78(2H),2.94(3H),3.31-3.35(2H),4.21(2H),4.62(2H),7.19(1H),7.29-7.45(5H),8.22(1H),8.42(1H),13.54(1H),14.68(1H)。
實例35 2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-22(43mg，95μmol)、過氧化氫(34%水 溶液，70μl，172μmol)於MeOH(0.7mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(20mg，50%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.84-1.03(9H),1.74(2H),2.85-2.94(5H),3.54(2H),4.12(2H),6.48-6.58(3H),6.89-7.01(2H),7.29(1H),7.44(1H),7.97(1H),8.33(1H),10.99(1H)。
合成實例36-2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-23
在120℃下於密封管中加熱中間物1-1-5(250mg，0.953mmol)及1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲胺(141mg，0.953mmol)於DMA(1.1mL)中之溶液90min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(22mg，5%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.85-2.96(5H),3.29-3.32(2H),5.08(2H),7.16-7.24(2H),7.33-7.46(4H),8.37(1H),8.48(1H),13.15(1H),13.73(1H),14.70(1H)。
實例36 2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在50℃下加熱中間物1-2-23(18mg，46μmol)、脲過氧化氫(6.4 mg，69μmol)於MeOH(1.8mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(酸性方法)純化，得到所要產物(2.5mg，15%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.89(3H),2.99-3.12(2H),3.58(2H),6.59-6.71(3H),6.99-7.15(3H),7.98(1H),8.09(1H),8.54(1H),11.84(1H),13.27(1H)。
合成實例37-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-1-6
在氬氣下，向N-第三丁氧羰基-2,4-哌啶酮(7.48g，35.1mmol)及3,4-二氟苯基異硫氰酸酯(6.19g，35.1mmol)於MeCN(35mL)中之冷卻至0℃之混合物中緩慢地逐滴添加DBU(6.67g，43.8mmol)。形成固體且再添加MeCN(10mL)且在室溫下攪拌反應物16h。將反應物傾至含有濃HCl(5mL)之冰水上。形成沈澱且藉由過濾收集，真空乾燥，得到所要產物(11.36g，84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ ppm 1.56(9 H),2.80-2.84(2 H),3.83-3.87(2 H),7.11-7.14(1 H),7.14-7.26(1 H),7.37-7.42(1 H),13.61(1 H)。
中間物1-1-7
向中間物1-1-6(11.35g，29.5mmol)於DCM(60mL)中之溶液中添加TFA(13.6mL，177mmol)且在室溫下攪拌3h。濃縮反應混合物 且殘餘物自EtOAc結晶，得到所要產物(7.48g，89%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.62-2.77(2 H),3.27-3.43(2 H),7.22(1 H),7.44-7.64(2 H),9.15(0.5 H),9.34(0.5 H),14.26(0.5 H),14.61(0.5 H),16.36(1 H)。
中間物1-2-24
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-7(250mg，0.879mmol)及1-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(188mg，1.06mmol)於DMA(2.6mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(70mg，18%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.31-0.42(2H),0.52-0.62(2H),1.22-1.32(1H),2.78(2H),3.12-3.31(2H),4.02(2H),4.67(2H),7.14(1H),7.30(1H),7.41(1H),7.64-7.77(2H),8.21(1H),8.34(1H),13.61(1H),14.88(1H)。
實例37 2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-24(130mg，292μmol)、過氧化氫(34% 水溶液，52.7μl，585μmol)於MeOH(9.9mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(40mg，33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.25-0.40(2H),0.48-0.61(2H),1.22-1.33(1H),2.84(2H),3.36-3.44(2H),3.96(2H),6.32-6.45(2H),6.98-7.10(2H),7.29(1H),7.48(1H),8.05(1H),8.33(1H),11.16(1H)。
合成實例38-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-25
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-7(250mg，0.879mmol)及1-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(201mg，1.13mmol)於DMA(2.8mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(50mg，12%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.30-0.42(2H),0.51-0.62(2H),1.22-1.32(1H),2.77(2H),3.12-3.31(2H),3.96-4.08(2H),4.66(2H),7.19(2H),7.28-7.42(3H),7.69(1H),8.11-8.35(2H),13.64(1H),14.70(1H)。
實例38 2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-25(60mg，141μmol)、過氧化氫(34%水溶液，25.4μl，281μmol)於MeOH(4.8mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(30mg，54%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.29-0.42(3H),0.51-0.61(3H),1.22-1.38(1H),2.84(2H),3.36-3.43(2H),3.94-4.01(3H),6.51-6.57(2H),6.82(2H),7.07(1H),7.28(1H),7.33(1H),7.99(1H),8.31(1H),11.04(1H)。
合成實例39-2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-1-8
在氬氣下，向N-第三丁氧羰基-2,4-哌啶酮(7g，32.8mmol)及3-氟苯基異硫氰酸酯(5.03g，32.8mmol)於MeCN(37mL)中之冷卻至0℃之混合物中緩慢地逐滴添加DBU(6.31g，41.5mmol)且隨後在室溫下攪拌16h。將反應物傾至含有濃HCl(5mL)之冰水上。形成沈澱且藉由過濾收集，真空乾燥，得到所要產物(11.99g，99%)。
中間物1-1-9
向中間物1-1-8(11.9g，32.5mmol)於DCM(80mL)中之溶液中添 加TFA(20mL)且在室溫下攪拌3h。濃縮反應混合物且殘餘物自EtOAc結晶，得到所要產物(5.1g，59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.81-2.84(2 H),3.43-3.48(2 H),5.67(1 H),6.98-7.01(1 H),7.32-7.40(2 H),14.10(1 H)。
中間物1-2-26
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-9(250mg，0.939mmol)及1-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]甲胺(201mg，1.13mmol)於DMA(2.8mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(60mg，15%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.31-0.43(2H),0.52-0.61(2H),1.22-1.33(1H),2.78(2H),3.12-3.31(2H),4.02(2H),4.68(2H),7.02(1H),7.16(1H),7.29-7.42(2H),7.53(1H),7.74(1H),8.22(1H),8.35(1H),13.64(1H),14.97(1H)。
實例39 2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-26(100mg，234μmol)、過氧化氫(34% 水溶液，42.3μl，469μmol)於MeOH(8mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(30mg，33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=0.28-0.39(2H),0.50-0.60(2H),1.22-1.34(1H),2.84(2H),3.35-3.44(2H),3.93-4.01(2H),6.21(1H),6.30(1H),6.40(1H),6.95-7.09(2H),7.31(1H),7.55(1H),8.04(1H),8.33(1H),11.15(1H)。
實例40-(1S,2S)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺
向(1S,2S)-2-氟環丙烷甲酸(71.8mg，690μmol)於DMF(0.5ml)中之溶液中相繼添加HATU(262mg，690μmol)、DIPEA(167mg，1.29mmol)，且在室溫下攪拌10min。向此溶液中添加實例21(100mg，300μmol)於DMF(1.5ml)中之溶液且在50℃下攪拌反應物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)及矽膠層析(MeOH：DCM+0.1% NH3)純化反應混合物，得到所要產物(45mg，34%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=1.10-1.29(1H),1.57-1.69(1H),2.15-2.23(1H),2.52-2.54(1H),2.84-2.95(5H),3.54(2H),4.73-5.17(1H),4.84(1H),5.00(1H),6.55-6.64(3H),7.02(2H),7.13(1H),7.35(1H),8.04(1H),8.23(1H),10.68(1H),11.78(1H)。
合成實例41-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-27
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-9(250mg，0.939mmol)及1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(201mg，1.13mmol)於DMA(2.8mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(100mg，24%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.53-2.76(1H),2.69-2.80(1H),3.11-3.31(2H),4.46-4.63(2H),4.69(2H),6.43(1H),7.02(1H),7.16(1H),7.30-7.42(2H),7.54(1H),7.76(1H),8.30(1H),8.46(1H),13.65(1H),14.97(1H)。
實例41 2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-27(120mg，275μmol)、過氧化氫(34%水溶液，49.6μl，550μmol)於MeOH(9.3mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(30mg，27%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.84(2H),3.35-3.43(2H),4.39(2H),6.19-6.42(3H),6.41(1H),6.94-7.01(1H),7.07(1H),7.33(1H),7.60(1H),8.12(1H),8.39(1H),11.18(1H)。
合成實例42-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-28
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-4(250mg，0.939mmol)及1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(212mg，1.13mmol)於DMA(2.8mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(100mg，22%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.64-2.78(2H),3.10-3.31(2H),4.46-4.62(2H),4.68(2H),6.43(1H),7.19(2H),7.32(1H),7.37-7.43(2H),7.71(1H),8.30(1H),8.46(1H),13.65(1H),14.71(1H)。
實例42 2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-28(110mg，252μmol)、過氧化氫(34%水溶液，45.4μl，504μmol)於MeOH(8.6mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(40mg，39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.84(2H),3.35-3.43 (2H),4.40(2H),6.46(1H),6.44-6.60(2H),6.80(2H),7.00-7.19(1H),7.30(1H),7.38(1H),8.07(1H),8.37(1H),11.06(1H)。
合成實例43-2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-29
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-7(250mg，0.879mmol)及1-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(199mg，1.06mmol)於DMA(2.6mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(90mg，18%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.66-2.77(2H),3.11-3.31(2H),4.55(2H),4.69(2H),6.43(1H),7.11-7.18(1H),7.32(1H),7.42(1H),7.67(1H),7.76(1H),8.30(1H),8.46(1H),13.62(1H),14.88(1H)。
實例43 2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-29(140mg，308μmol)、過氧化氫(34% 水溶液，55.5μl，616μmol)於MeOH(10.5mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(30mg，23%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.82-2.88(2H),3.36-3.44(2H),4.41(2H),6.29-6.45(3H),6.97-7.10(2H),7.32(1H),7.52(1H),8.13(1H),8.40(1H),11.19(1H)。
合成實例44-2-{3-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-4-基}-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-30
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-4(250mg，0.939mmol)及2-{[4-(胺甲基)吡啶-3-基]氧基}-N,N-二甲基乙胺(220mg，1.13mmol)於DMA(2.8mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(60mg，14%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.22(6H),2.64-2.77(4H),3.10-3.29(2H),4.23(2H),4.64(2H),7.14-7.24(2H),7.29(1H),7.40(2H),7.69(1H),8.22(1H),8.40(1H),13.62(1H),14.70(1H)。
實例44 2-{3-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-4-基}-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-30(110mg，248μmol)、過氧化氫(34%水溶液，44.7μl，496μmol)於MeOH(8.4mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(4mg，4%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.32(6H),2.73(2H),2.85(2H)3.32-3.34(2H),4.39(2H),6.59(2H),6.78-6.94(2H),7.02-7.20(2H),7.33-7.37(1H),7.45(1H),7.94(1H),8.41(1H),12.18(1H)
合成實例45-3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-31
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-7(250mg，0.879mmol)及1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(192mg，1.06mmol)於DMA(2.6mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(90mg，23%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.76(2H),3.14(2H),3.31(3H),3.71(2H),4.30(2H),4.66(2H),7.12-7.17(1H),7.30 (1H),7.41(1H),7.64-7.77(2H),8.24(1H),8.40(1H),13.61(1H),14.88(1H)。
實例45 3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-31(120mg，268μmol)、過氧化氫(34%水溶液，44.2μl，535μmol)於MeOH(9.1mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(30mg，27%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.84(2H),3.35-3.43(5H),3.72-3.78(2H),4.27-4.35(2H),6.31-6.38(1H),6.42-6.48(1H),6.99-7.13(2H),7.34(1H),7.51(1H),8.06(1H),8.40(1H),11.08(1H)。
合成實例46-3-[(4-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-32
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-4(250mg，0.939mmol)及 1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(205mg，1.13mmol)於DMA(2.8mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(80mg，20%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.66-2.77(2H),3.14(2H),3.32(3H),3.68-3.73(2H),4.27-4.32(2H),4.65(2H),7.19(2H),7.30(1H),7.37-7.43(2H),7.69(1H),8.23(1H),8.39(1H),13.64(1H),14.70(1H)。
實例46 3-[(4-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-32(120mg，279μmol)、過氧化氫(34%水溶液，50.2μl，557μmol)於MeOH(9.4mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(30mg，27%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.84(2H),3.36-3.45(5H),3.73-3.82(2H),4.26-4.36(2H),6.54-6.56(1H),6.58(1H),6.84(2H),7.11(1H),7.31(1H),7.36-7.45(1H),8.00(1H),8.38(1H),10.97(1H)。
合成實例47-3-[(3-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 中間物1-2-33
在130℃下於密封管中加熱中間物1-1-9(250mg，0.939mmol)及1-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲胺(205mg，1.13mmol)於DMA(2.8mL)中之溶液60min。使其冷卻。藉由製備型HPLC(鹼性方法)純化，得到所要產物(80mg，20%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.76(2H),3.14(2H),3.32(3H),3.69-3.73(2H),4.28-4.32(2H),4.66(2H),7.02(1H),7.16(1H),7.29-7.42(2H),7.54(1H),7.74(1H),8.24(1H),8.40(1H),13.64(1H),14.97(1H)。
實例47 3-[(3-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮
在90℃下加熱中間物1-2-33(140mg，325μmol)、過氧化氫(34%水溶液，58.6μl，650μmol)於MeOH(11mL)中之混合物16h。藉由製備型HPLC(鹼性方法)及矽膠層析純化，得到所要產物(20mg，16%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)，位移[ppm]=2.85(2H),3.36-3.43 (5H),3.74-3.78(2H),4.31(2H),6.24(1H),6.30-6.42(2H),6.97-7.09(2H),7.36(1H),7.59(1H),8.04(1H),8.40(1H),11.08(1H)。
生物學研究
可使用以下分析來說明根據本發明之化合物之商業效用。
在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式或以中位值形式報導，其中‧平均值(亦稱為算術平均值)代表所得值之總和除以測試次數，且‧中位值代表該組值當以升序或降序排列時的中間數。若資料集中之值數目為奇數，則中位值為中間值。若資料集中之值數目為偶數，則中位值為兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，生物分析資料代表利用獲自一或多個合成批次之測試的資料集所計算之平均值。
Bub1激酶分析
使用時差式螢光能量轉移(TR-FRET)激酶分析來定量本發明中所述之化合物之Bub1抑制活性，該分析藉由人類Bub1之(重組)催化區(胺基酸704-1085)來量測購自例如Biosyntan(Berlin,Germany)之合成肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(醯胺形式中之C端)之磷酸化，該催化區表現於Hi5昆蟲細胞中，具有N端His6標籤，且藉由親和-(Ni-NTA)及尺寸排阻層析純化。
在典型分析中，在相同微量滴定盤內一式兩份地測試11種不同濃度之各化合物(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此目的，藉由將2mM儲備液連續稀釋(1：3.4)於透明低容量384孔源微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，來預先製備100倍濃縮化合物溶液(於DMSO中)，自其中轉移50nl化合物至來自相同供應商之黑色低 容量測試微量滴定盤中。隨後，添加2μl Bub1(視酶批次活性而調節Bub1之最終濃度，以便在分析之線性動態範圍內：通常使用約200μg/ml)之分析緩衝液水溶液[50mM Tris/HCl pH 7.5、10mM氯化鎂(MgCl2)、200mM氯化鉀(KCl)、1.0mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mM鄰釩酸鈉、1%(v/v)甘油、0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma)、1×完全不含EDTA蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]至測試盤中之化合物中，且在22℃下培育混合物15min，以允許假定的酶-抑制劑複合物在激酶反應開始之前預平衡，該激酶反應係藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，10μM最終濃度)及肽受質(1μM最終濃度)之1.67倍濃縮溶液(於分析緩衝液中)來起始。在22℃下培育所得混合物(5μl最終體積)60min，且藉由添加5μl EDTA水溶液(50mM EDTA，於100mM HEPES pH 7.5及0.2%(w/v)牛血清白蛋白中)終止反應，該EDTA水溶液亦含有TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗磷酸絲胺酸抗體[Merck Millipore，目錄號35-002]及0.4nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，或者可使用來自Cisbio Bioassays之鋱穴狀化合物標記之抗小鼠IgG抗體])。在22℃下進一步培育已終止之反應混合物1h，以使得在肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑-抗體複合物之共振能量轉移來評估產物之量，該複合物識別結合至肽之生物素部分之抗生蛋白鏈菌素-XL665的磷絲胺酸殘基。為此目的，在TR-FRET盤讀取器(例如Rubystar或Pherastar(兩者均來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在330-350nm下激勵之後在620nm及665nm下之螢光發射，且將發射比(665nm/622nm)視為磷酸化受質之量的指示。使用針對高(=不具有抑制劑情況下之酶反應=0%=最小抑制)及低(=不具有酶情況下之所有分析組分=100%=最大抑 制)Bub1活性之兩組對照孔來使資料標準化。藉由將標準化抑制資料擬合4參數對數方程式(最小值、最大值、IC50、Hill；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)Hill))來計算IC50值。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；R2 代表氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-、R11O-C(O)-或苯基-C1-C3烷基-，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基-；RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次且視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、4至7員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R9、R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次，或R9及R10連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有一個選自O、NH及S之額外雜原子或含雜原子基團的3至6員含氮雜環，且其可視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6鹵環烷基；m 代表0、1、2或3；n 代表0、1或2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中 R1 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；R2 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基-；RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R8 彼此獨立地代表鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩 次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、4至7員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R9、R10 彼此獨立地代表氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6鹵環烷基或苯基，其中該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次，或R9及R10連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有一個選自O、NH或S之額外雜原子或含雜原子基團的3至6員含氮雜環，且其可視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6鹵環烷基；m 代表0、1、2或3；n 代表0或1；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中：R1 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；R2 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；或R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基；RA 代表氫、羥基或C1-C4烷基；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；E 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-、R11O-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、C1-C4烷氧基、R9R10N-、C3-C6環烷基、5至6員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R9、R10 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵環烷基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R1 代表氫或C1-C4烷基；R2 代表氫或C1-C4烷基；或 R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成3至6員環烷基環；R3 代表氫、C1-C4烷基、R11-C(O)-或R11O-C(O)-；R4 代表氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-C2-C4烷基；RA 代表氫；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表以下基團 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點且該基團視情況彼此獨立地經R5取代一或多次；R5 代表鹵素；E 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R6、R7 彼此獨立地代表氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、R9R10N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-，其中該C1-C6烷氧基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、兩次或三次或視情況經羥基、甲氧基、(CH3)2N-、環丙基、5員雜環烷基或苯基取代一次，該苯基視情況經R5取代一次；R9、R10 彼此獨立地代表氫或C1-C4烷基；R11 彼此獨立地代表C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵環烷基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或 該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中R1 代表氫或甲基；R2 代表氫或甲基；R3 代表氫、甲基、異丙基-C(O)-或第三丁基-O-C(O)-；R4 代表氫、乙基或2-甲氧基-乙基；RA 代表氫；RB 代表氫；或RB及R2一起形成額外鍵；A 代表視情況經一個或兩個氟原子取代之苯基；E 代表選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點；R6 代表氫、甲基、H2N-、R11-C(O)-NH-或R9R10N-C(O)-NH-；R7 代表氫、氟、甲基、甲氧基、環丙基甲氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基、丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、丁氧基、3,3-二甲基丁氧基或苯甲氧基，R9、R10 彼此獨立地代表氫或乙基；R11 彼此獨立地代表甲基、異丙基、第三丁基、環丙基或氟環丙基；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其選自由以下組成之群：6,6-二甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮1-乙基-6,6-二甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮1-乙基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮4-側氧基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡咯[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯3-[(4-氟苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮1-(2-甲氧基乙基)-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮1-乙基-3-[(4-氟苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮1-乙基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 N-{4-[4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺N-{4-[1-乙基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5-二氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-(3-氟吡啶-4-基)-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮1-乙基-3-{4-[4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}脲5-甲基-3-(苯胺基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-(2-胺基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-甲基-N-{4-[5-(2-甲氧基丙醯基)-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}丙醯胺2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺(1R,2R)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺 2-[3-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮5-甲基-3-(苯胺基)-2-(3-丙氧基吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮5-甲基-3-(苯胺基)-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-[3-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮5-甲基-3-(苯胺基)-2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮5-甲基-3-(苯胺基)-2-{3-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲氧基]吡啶-4-基}-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-4-基]-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-3-(苯胺基)-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 2-[3-(環丙基甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(1S,2S)-2-氟-N-{4-[5-甲基-4-側氧基-3-(苯胺基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-[3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮2-{3-[2-(二甲胺基)乙氧基]吡啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)胺基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮3-[(3,4-二氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮3-[(4-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮3-[(3-氟苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-1,5,6,7-四氫-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  7. 一種如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疾病。
  8. 如請求項7之通式(I)化合物之用途，其中該等疾病為對細胞死亡之誘導具反應性之過度增生性疾病及/或病症。
  9. 如請求項8之通式(I)化合物之用途，其中對細胞死亡之誘導具反應性之該等過度增生性疾病及/或病症為血液學腫瘤、實體腫瘤 及/或其轉移。
  10. 如請求項9之式(I)化合物之用途，其中該等腫瘤為子宮頸腫瘤、***腫瘤、非小細胞肺腫瘤、***腫瘤、結腸腫瘤及黑素瘤腫瘤及/或其轉移。
  11. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物以及至少一種醫藥學上可接受之輔劑。
  12. 如請求項11之組合物，其用於治療血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  13. 一種組合，其包含一或多種第一活性成分，其選自如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物；及一或多種第二活性成分，其選自化學治療抗癌劑及標靶專一性抗癌劑。
  14. 一種式1-2化合物， 其中R1、R2、R3、RA、RB、A及E具有如請求項1至6中任一項之含義。
  15. 一種式1-2化合物之用途， 其中R1、R2、R3、RA、RB、A及E具有如請求項1至6中任一項 之含義，其用於製備如請求項1至6中任一項之式(I)化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
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